CZ20002395A3

CZ20002395A3 - Nový polyethoxylovaný ricinový olej, způsob jeho přípravy a formulace z něj připravené

Info

Publication number: CZ20002395A3
Application number: CZ20002395A
Authority: CZ
Inventors: Aleksandr Nikolayev; Sayeed Fakrul; Rupa IYAR; Mitchell Garber; Robert C. Butterhof; Todd M. Hoyer; Marvin Samson
Original assignee: Schein Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1998-04-28
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Nárokuje se polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým ,f obsahem kationtů spolu se specifickými způsoby získání tohoto polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů. Jeden způsob přípravy takového polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů spočívá v úpravě polyethoxylovaného ricinového oleje silnou katexovou pryskyřicí pro odstranění podstatného podílu kationtů přítomných v neupraveném polyethoxylovaném ricinovém oleji. Polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů se potom může použít pro přípravu formulací různých činidel, u kterých se zjistila citlivost k dříve komerčně dostupnému polyethoxylovanému ricinovému oleji (CREMAPHOR3 EL).

Description

Oblast techniky

Tak

Vynález se t se tvká iont ká polyethoxylovaných ricinových olejů, měnových způsobů snižování koncentrace kovových kationtů. Kromě toho se vynález týká formulaci, zvláště farmaceutických formulací polyethoxylovaných ricinových olejů. Ve výhodných provedeních se vynález týká ahtineoplastických formulací obsahujících nové_._ polyethoxylované ricinové oleje.

Dosavadní stav techniky

Polyethoxylovaný ricinový olej je povrchově aktivní prostředek běžně používaný v četných výrobcích pro své ernulgační vlastnosti. V mnoha případech je nezbytnou přísadou pro solubilizaci určtých aktivních činidel, zvláště činidel, jež jsou pouze málo nebo omezeně rozpustné ve vodě. Zatímco je polyethoxylovaný ricinový olej vhodným solubiizátorem pro řadu činidel, v mnoha případech má přítomný polyethoxylovaný ricinový olej na tato činidla nežádoucí degradačni účinek.

Ir

Patent USA 4,960.799 od Nagy z 2.10.1990 popisuje formulaci obsahující ricinový olej, v níž je aktivní činidlo degradováno v přítomnosti polyethoxylovaného ricinového oleje více než za jeho nepřítomnosti. V onom vynálezu se tvrdí, že se problém vyřešil účinkem stabilizátoru, jměnovítě ethylendiamintetraoctov?

.ny (EDTA) . EDTA se používá pro mnohé farmaceutické účely ve vodném prostředí, například jako sekvestrant pro vícemocné ionty.

V jiné farmaceutické formulaci se polyethoxylovaný ricinový olej používá jako solublizátor pro koncentrát paklitaxelu (paclitaxel) ve formě nevodné formulace,jež se

pro aplikaci jako infúze zřeďuje též vodným nosičem.

Formulace připravené za dodrženi deklarovaného obsahu tohoto výrobku za použiti standardního a komerčně dosažitelného polyethoxylovaného ricinového oleje (CREMOPHOR® EL od firmy BASF) a přírodního paklitaxelu vykazují velmi rychlý průběh degradace aktivní -skupiny.

Formulace paklitaxelu, jež je v současné době v USA na trhu, (od firmy Bristol Myers Squibb) nevykazuje tak rychlou degradaci jako výše uvedené formulace, ale produkt firmy B r i s t o l^Myexs—Squibb—se-^o-rmuiuje—ze—semřsyntetitrkeho aktivního činidla. Rozbor výrobku Bristol-Myers Squibb též zjistil nižší obsah kationtů ve srovnání s formulací, jejíž příprava se popisuje výše.

Podstata vynálezu

Proto je cílem vynálezu poskytnout polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů pro použití při formulaci různých kompozic, zvláště farmaceutických produktů.

Dále je cílem vynálezu poskytnout způsob přípravy takového polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout farmaceutické formulace obsahující polyethoxylovaný ricinový olej se zlepšenou stabilitou proti degradaci aktivního činidla.

Ještě jiným cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy zlepšených formulací polyethoxylovaného ricinového oleje pro případy, kdy formulace má složky citlivé vůči poiyethoxylovanému ricinovému oleji s vysokým obsahem kationtů.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy farmaceutických formulací (a samotné formulace) polyethoxylovaného ricinového oleje společně se složkami citlivými vůči kationtům alkalických kovů.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy farmaceutických formulací (a samotné formulace) polyethoxylovaného ricinového oleje společně se složkami citlivými vůči kationtům kovů^lkalických zemin.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy farmaceutických formulací (a samotné formulace) polyethoxylovaného ricinového oleje se složkami citlivými vůči určitým vícemocným kationtům.

Jiným cílem vynálezu je poskytnout formulace diklo_fena_ku_(-dicl-ofenae-)—se—z-lepšenou—stabílitOut

Jiným cílem vynálezu je poskytnout formulace paklitaxelu se zlepšenou stabilitou.

Ještě další cíle vynálezu budou odborníkům zřejmé.

Tyto a další cíle vynálezu se mohou uskutečnit přípravou formulací obsahujících polyéthoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů. Pro účely tohoto vynálezu nejsou, pokud není výslovně uvedeno jinak, v celkovém obsahu kationtů v čistém polyethoxylovaném ricinovém oleji podle vynálezu uvažovány kationty s koncentrací pod 2 ppm. Kationty, které nás zajímají ve vztahu k tomuto vynálezu, zahrnují nejméně jeden člen ze skupiny NH₄, A1,B, Ca, K, Mg, Na, Sn a Zn (příslušná mocenství jsou pro jednoduchost vynechána). Jeden způsob přípravy takového polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů podle vynálezu spočívá v předběžné úpravě polyethoxylovaného ricinového oleje (výhodně CREMOFOR® EL, který je též znám jako ricinový olej polyoxyl 35) silnou katexovou pryskyřicí pro odstranění podstatné části kationtů přítomných v neupraveném nebo částečně upraveném polyethoxylovaném ricinovém oleji. Polyéthoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů podle vynálezu se může použít pro přípravu formulací různých činidel, o nichž bylo zjištěno, že jsou citlivé k dříve komerčně dosažitelnému polyethoxylovanému ricinovému oleji (CREMOFOR® EL) .

Tento vynález se primárně zaměřuje, na :

1. Polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů;

2. Formulace obsahující polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů;

3. Způsoby výroby polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů;

4. Způsoby výroby formulací obsahujících polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů;

5. ZpůsobvoJS-O-U-ěi-t-í—polyehhox-y-iov-aflého—ricinového oiej-e^-s nízkým obsahem kationtů;

6. Polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů získaný způsobem podle vynálezu; a

7. Formulace polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů získané způsobem podle vynálezu.

Polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů podle vynálezu má obsah nejméně jednoho z následujících kationtů přítomných v množství nepřekračujícím' množství uvedené v následující tabulce a vypočtené'z celkového obsahu čistého- polyethoxylovaného ricinového oleje (včetně uvedených kationtů).

Kation	Množství (ppm) nepřekračující
	všeobecně	výhodně	výhodněji
NH₄	50	40	30
Al	20	10	4
B	20	15	10
Ca	80	⁵⁰	24
K	20	15	6
Mg	6	4	2
Na	50	24	12

Sn	6 '	4	2
Zn	21	18	14

Je výhodné, když polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů podle vynálezu (v dalším Icpricinový olej) má obsah alkalického kovu (vypočítaný na základě čistého polyethoxylovaného ricinového oleje včetně všech přítomných kationtů) nepřekračující asi 200 ppm, raději ne více než asi 120 ppm, ještě raději ne více než asi ppin,_j_eň±ě_raděj-i—ne—vice—ne-ž— a-si— 4-0—ppm—a—neýradějiynepřekračující asi. 20 ppm.

Je výhodné, když Icp-ricinový olej má obsah kationtů kovů alkalických zemin (vypočítaný.na základě čistého polyethoxylovaného ricinového oleje včetně všech přítomných kationtů) nepřekračující asi 200 ppm, raději ne více než asi 120 ppm, ještě raději ne více než asi 90 ppm, ještě raději ne více než asi, 60 ppm a nejraději nepřekračující asi 30 ppm.

Je výhodné, když icp-ricinový olej má obsah vícemocných (2 nebo více,.náboj ů). kationtů. (vypočítaný -na základě čistého polyethoxylovaného ricinového oleje včetně všech přítomných kationtů) nepřekračující asi 200 ppm, raději ne více než asi 160 ppm, ještě raději ne více než asi 110 ppm a nejraději nepkřekračující asi 60 ppm.

Ve vysoce výhodném provedení má Icp-ricinový olej podle vynálezu obsah (vypočtený na základě čistého polyethoxylovaného ricinového oleje včetně všech přítomných kationtů) nepřekračující přibližně:

Kation	Množství (ppm) nepřekračující ač/
	všeobecně	výhodně	výhodněji

cbai tťwaowftrsťs taa

nh₄	50	40	30
Ca	80	50	24
TZ	20	25	6
Na	50	24	12

Lcp-riclnový olej podle tohoto vynálezu má pH nepřekračující asi 5,0,. výhodně méně než 4,7, výhodněji méně než asi 4,4, nejvýhodněji méně než asi 4,2 při měření za těchto okolností:

_ ~-527—hmotnostních—d-iíů—iep=-ri-ei-nového—o-iej-e—podíevynálezu se rozpustí v dostatečném množství dehydratovaného alkoholu s výslednou koncentrací. 527 mg/ml roztoku.

Alikvotní množství roztoku se 2-r&ct\ s 13,29násobkem alikvotní hmotnosti_:vody a změří se pH tohoto vodného roztoku.

Lcp-ricinový olej se připravuje způsobem podle vynálezu, který je v dalším blíže popsán, a všeobecně se jako vstupu používá komerčně dostupného ricinového oleje od firmy BASF pod jménem CREMOPHOR®. Dva běžně dostupné kvalitativní stupně extrémně důležité v tomto vynálezu jsou CREMOPHOR® EL a CREMOPHOR® EL-P. Ostatní polyethoxylované ricinové oleje od firmy BASF a jiných jsou v rámci tohoto vynálezu rovněž vhodné; avšak CREMOPHOR® EL je výhodný _t polyethoxylovaný ricinový olej používaný pro farmaceutické formulace. Je řeba konstatovat,že volba nej vhodnějšího '· ricinového oleje pro použití v rámci tohoto patentu záleží výhradně na konečném užiti výrobku z tohoto vstupního materiálu, zda bude v oblasti léčiv, kosmetiky, potravin, průmyslové aplikace a podobně.

Lcp-ricinový olej se při__pravuje způsobem podle tohoto vynálezu, při němž se zpravidla a výhodně vstupní materiál vystaví působení, katexové pryskyřice. Je výhodné, když je tato katexová pryskyřice silnou katexovou pryskyřicí (jak se tomuto označení v oboru rozumí s ohledem na použití katexu s vodnými roztoky) . I.ze použít, i směsí katexových pryskyřic bez opuštěni rozsahu tohoto vynálezu, i když se účinnost iontové výměny může snížit, jsou-li ve směs příliš slabé Latexové pryskyřice. Rovněž jsou možné směsi katexových a anexových pryskyřic, ale zapojení anexové pryskyřice omezí účinnost a zpravidla je méně výhodná.

Pro použiti v rámci tohoto vynálezu je sice vhodná,jak uvedeno výše, jakákoliv katexová pryskyřice, ale, silná._ katexová pryskyřice je preferována. Nej výhodnějši je, když iontoměničem je sulfátovaná styrendivinylbenzenová pryskyřice. Z těchto pryskyřic je nejvhodnější Dowex

Monosphere 650c od Dow Chemical·. I řadoví pracovnici oboru znají však i·další katexové pryskyřice vhodné pro použiti podle tohoto vynálezu.

Je výhodné, když iontoměničová pryskyřice je při styku s polyethoxylovaným ricinovým olejem v podstatě bezvodá; nejlépe.je, když je zcela bezvodá. Pro účely tohoto vynálezu se pryskyřice definuje jako bezvodá, když má. obsah, vody·.....

odpovídající obsahu vody, jehož se dociluje v peci zahříváním při asi 50 °C (45 °C - 55 °C) na konstantní hmotnost, nebo nižší. Také je výhodné, když vstupní polyethoxylovaný ricinový olej je v podstatě bezvodý (to znamená, že neobsahuje více než asi.1 % vody, výhodně ne více než 0,6 °C vody), a nejlépe když je při kontaktu s katexovou pryskyřicí bezvodý. Je výhodné, když se během styku polyethoxylovaného ricinového oleje s iontoměničovou pryskyřicí zachová v podstatě bezvodý charakter polyethoxylovaného ricinového oleje i katexové pryskyřice.

Pryskyřice a vstupní polyethoxylovaný ricinový olej se mohou sušit na v podstatě bezvodý (to znamená pod asi 1,0 %) nebo

..........................

asass

SB8 zcela bezvodý stav za pomoci způsobů dobře známých v oboru. Pro zajištění styku vstupního polyethoxylováného ricinového oleje s iontoměničovou pryskyřicí.je zapotřebí vhodného rozpouštědla. Je výhodné, když je rozpouštědlo v podstatě bezvodé, nejvýhodšjší je, když je zcela bezvodé.

RozpouštědJ se vybere z polárních a nepolárních rozpouštědel, v nichž se polyethoxylovaný ricinový olej rozpouští. Tato rozpouštědla jsou v oboru všeobecně známa, nebo je lze nalézt nahlédnutím do firemní literatury výrobce polyethoxylovaného ricinového oleje nebo 1 ze_prey-ésf_ jednoduché zkoušky rozpustností. Je výhodné, když toto rouzpouštědlo je nízkpraolekulární' alkohol jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol; výhodněji ethanol nebo isopropanol, nej výhodněji ethanol. Zvláště vhodný je komerčně dosažitelný bezvodý ethanol.

Polyethoxylovaný ricinový olej jako vstupní materiál (výhodně po sušeni na vhodný obsah vlhkosti) se smísí s rozpouštědlem (výhodně zbaveným vody) a směs (roztok) se kontaktuje s předem vysušenou katexovou pryskyřicí. Pokud se vstupní surovina ani rozpouštědlo nezbavily vody na potřebnou úroveň, může se roztok dále sušit na vhodnou koncentraci vody. V podstatě bezvodý roztok polyethoxylovaný ricinový olej/rozpouštědlo se uvede do styku s katexovou pryskyřicí, jež se užije ve formě kolony nebo jako suspenzní lože, jak je v oboru známo.

Doba styku vstupního polyethoxylovaného ricinového oleje a iontoměničové pryskyřice se mění v závislosti na sile iontoměničové pryskyřice a její kapacitě způsobem, který všichni pracovnici oboru dobře znají. Všobecně řečeno, když se použije Dowex Monosphere 650c jako iontoměničová pryskyřice, CREMOPHOR EL jako vstupní polyethoxylovaný ricinový olej a dehydratovaný alkohol jako rozpouštědlo pří esctfMai

TacaseaassssssESSSSSSST

Q ·· · · · ···· .zL · · · · ··· · · · · suspenznim způsobu, a poměr pryskyřice k polyethoxylovanému ricinovému oleji je asi 1:9, kontaktní doba mezi polyethoxylovaným ricinovým olejem a pryskyřicí se udržuje na asi 2 hodinách a průběh iontové výměny se sleduje, až pH klesne pod asi 5,0, výhodně pod asi 4,7, výhodněji pod asi 4,4, nejvýhodněji pod asi 4,2 při nejméně trojím odebírání vzorů po 20 minutách, výhodně nejméně 25 minutách, výhodněji nejméně po 30 minutách, přičemž se první vzorky odeberou po nejméně 45 minutách, výhodně po asi 1 hodině kontaktní doby.

_Na základě těchto paramterů.budou i pracovníci s běžnými___ znalostmi v oboru schopni modifikovat kontaktní dobu, kapacitu pryskyřice, sílu pryskyřice,, rozpouštědlo a specifický pojyethoxylovaný ricinový olej, a přitom zůstat na půdě tohoto patentu.

Po ukončení kontaktní doby se roztok z iontoměniče oddělí způsoby v oboru dobře známými. Pro -promyti suspenze pryskyřice nebo eluci reziduálního materiálu z kolony lze použít, dodatečně vysušeného rozpouštědla. Takto získaný Icpricinový olej se může použít v tomto stavu (to znamená v recyklovaném rozpouštědle), nebo se rozpouštědlo může z roztoku odstranit známými způsoby a získat v podstatě bezvodý nebo zcela bezvodý lcp-ricinový olej. Všeobecně se používá přímo roztok znovuzískaný z iontoměničového stupně, pokud není rozpouštědlo problémem z hlediska konečného užití lcp-ricinového oleje.

Získaný lcp-ricinový olej (v roztoku nebo ne) se potom může použít pro přípravu formulací různých materiálů jako vstupní.polyethoxylovaný ricinový olej, jak je v oboru známo. Kromě toho formulace z výchozího polyethoxylovaného ricinového oleje, které vyžadovaly určité stabilizátory vyznačující se vlastními nedostatky, se nyní mohou formulovat bez takových stabilizátorů nebo s podstatně

• · · · · · · menšími množstvími takových stabilizátorů. Navíc tento lcpricinový olej podle vynálezu nvni umožňuje formulování různých aktivních činidel, která byla nesnášenlivá vůči známým polyethoxylovaným vstupním materiálům obsahujícím lcp-ricinový olej, aby využila emulgačních a solubilizačních vlastností polyethoxylovaného ricinového oleje.

Je třeba poznamenat, ze způsob podle vynálezu snižuje obsah řady kationtu, jež se nalézají v dnes komerčně dostupném polyethoxylovaném ricinovém oleji. Při použití lcp-ricinověho oleje podle tohoto vynálezu je prospěšné_ zabránit návratu (reíntrodukci) těchto katíontů do formulačního procesu. Je-li však známo, že problematická je jen určitá podskupina kationtu, potom může dojit k reíntrodukci kationtu, které do této problematické skupiny nepatří, aniž by se překročil rozsah patentu. Jednoduše se může zjistit, které kationty v určité formulaci, jsou problematické a které nejsou tak, že se připrav! jednak formulace bez reintrodukce takových kationtu, jednak vzorek s těmito kationty a srovná se stabilita obou formulací.

Jednotlivé složky formulace, s kterými lze formulovat lcp-ricinový olej (samotný nebo rozpuštěný v rozpouštědle), zahrnuji bez omezeni:

1. Aktivní činidla:

- farmaceuticky aktivní činidla jako například: vitaminy jako A, D, E a K, esenciální oleje (to znamená příchutě a vonné přísady), anestetika jako benzokain, fungicidnl látky jako mikonazol (miconazole) a klotrimazol (clotrimazole), baktericidni látky jako hexidin, nesteroidní protizánětlivá činidla jako je diklofenak, protirakovinná činidla jako paklitaxel, dezodoranty a antiperspiranty (prostředky proti poceni) jako chlorid hlinitozirkoničitý (aluminumzirkoniumchlorid), chlorid hlinitý, hydrogenuhličitan sodný a další. Zvláště výhodná aktivní činidla představuje diklofenak a paklitaxel. Nejvýhodnějším provedením je při použití lcp-ricinového oleje formulace s paklitaxelem;

2. vehikula jako jsou rozpouštědla, zahuštovadla, barviva, ogicke přísady, maziva, netěkavé silikony jako například cyklomethikon, hlinky jako bentonity a podobně. Když je aktivním činidlem paklitaxel, je koncentrát obvykle zředěn na asi 0,3 až asi 1,2 mg paklitaxelu na ml,

Ředidlo se může vybrat z jakéhokoliv fyziologicky přijatelného ředidla včetně isotonického solného roztoku, isotonické dextrózy, Ringersova roztoku a jejich různých směsí. Kromě toho se pH zředěného roztoku může upravit na fyziologické pH různými pufry a/nebo bázemi, o nichž je známo, že jsou přijatelné pro intravenózní infúze. Pufry a/nebo báze se mohou do ředidla přidat před zředěním koncentrátu. I když je důležité snížit obsah kationtů v roztoku, roztok 0,3 až 1,2 mg/ml se obvykle použije během asi 30 hodin, výhodně během asi 25 hodin po přípravě, a proto může obsahovat podstatně více. kationtů, než udávají limity výše uvedené pro lcp-ricinový olej a pro koncentrát paklitaxelu.

Příklady provedení vynálezu

V předchozím popsaný vynález se snáze znázorní a pochopí odkazem r>a následující příklady, které jen exemplifikují, ale nelimitují vynález nárokovaný v nárocích uvedených později.

PŘÍKLAD I

Pokud se výslovně nestanoví jinak, použitá množství ···· »« ·«·'« · · · ·

materiálů hmotnostní i objemová se měří při pokojové teplotě.

Pryskyřice.

Styrendivinylbenzenová pryskyřice (Dowex 650c v nukleární kvalitě od Dow Chemical) se získává v protonované formě v

Surové kuličky se připravují pro užití zvlhčením v koloně vodou pro injekci a následným Vymytím kolony, nejdříve 4% roztokem hydroxidu sodného (ve vodě pro Injekci), pak jednou vodou pro injekci, pak 5% HC1 ve vodě pro injekci, pak znova vodou pro injekci, a nakonec 5% roztokem HC1 ve vodě pro injekci, po němž následuje výplach vodou pro injekci (2). Promytá pryskyřice se potom suší při asi 50 °C na konstantní hmotnost a získá se pryskyřice připravená pro použiti.

Vysušená pryskyřice se potom podrobí bobtnání přidáním dostatečného množství dehydratovaného alkoholu k vysušené pryskyřici za účelem bobtnání pryskyřice. Použije se počáteční alikvotní množství dehydratovaného alkoholu odpovídající objemem nejméně objemu pryskyřice, a pak se přidá další dávka bezvodého alkoholu tak, aby byla veškerá pryskyřice pokryta dehydratovaným alkoholem po dobu asi 2 hodin. Potom se alkohol sleje z pryskyřičných kuliček.

Polyethoxylovaný ricinový olej.

CREMOPHOR' EL (polyethoxylovaný ricinový olej od firmy

BASE) se nastřikuje pod suchým dusíkem a zahřeje na asi 50 °C (45 °C — 55 °C) až obsah vody klesne pod 0,6 %.

Výměna iontů

Pro každých 100 g CREMOPHOR® EL upraveného podle výše uvedených instrukcí se přidá 74,3 g bezvodého alkoholu k vysušenému CREMOPHOR® EL, potom za míchání následuje 9,35 ml pryskyřičných kuliček po dekantaci. Míchání pokračuje 1 hodinu, načež se níže popsaným způsobem změří pH. Potom se každých 30 minut provádí měření pH do doby, kdy nejméně tři měření stabilně ukazují pH pod asi 4,2. Roztok se dekantuje a sfiltruje pro znovuzískání polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů v bezvodém alkoholu. Potom je možno podle přání odstranit rozpouštědlo nástřikem se suchým dusíkem při zahřívání na přibližně 50 °C a tím se získá materiál v podstatě zbavený_ro_zpjouš-t-ědla_._-:Měření pH

Výše uvedené měření pH se provádí tak, že se oddělí alikvot roztoku, ale bezpodmínečně bez pryskyřice. Přidá se 13,29násobek tohoto alikvotního množství vody a změří se pH vodného roztoku.

PŘIKLAD II

Příklad 1 se opakuje za použití CREMOPHOR® EL-P od firmy BASF namísto CREMOPHOR® EL použitého v příkladu I.

PŘÍKLAD III

Upravený CREMOPHOR® EL z příkladu I, upravený CREMOPHOR EL-P z příkladu II a komerčně dostupný Taxol (527 mg/ml CREMOPHOR, roztok 6 mg/ml paklitaxelu a bezvodý alkohol 49,7 % obj./obj. roztoku) se analyzovaly na následující kationty. Níže uvedená množství jsou z roztoků příslušného polyethoxylovaného ricinového oleje (527 mg/ml) v bezvodém alkoholu (49,7 % obj./obj. finálního roztoku) a vztahují se na všechen roztok.

• 4 ···£ * «·· · • · · ·

999 9

99

9 9 9 · · · • · * · • 9 9 9

99

	Obsah kationtu v ppm	roztoku
Kation	materiál z	materiál z	Taxol
	přikl. I	přikl. II
Al	2	1	38
B	1	<1	3
Ca	12	7	4
K	3	2	1
Mrr	<1	/ 1	> η
- -tj
Na	6	4	26
Sn	<1	1	6
Zn	7	1	<1

PŘÍKLAD IV

Formulace s diklofenakem se připraví za použití polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů získaného v příkladu I a prakticky bez použití rozpouštědla takto: Pod dusíkem se do nádobky přidá 9 ml vody. Pak se postupně do nádobky přidají přísady v uvedeném množství a za míchání, při kterém se každá přísada rozpustí dříve než se přidá další. '

lcp-ricinový olej	250,	0	mg
hydrogenfosforečnan sodný	36,	8	mg
dihydrogenfosforečnan sodný	109,	2	mg
thimerosal	o,	4	mg
mannit	89,	0	mg
sodná sůl diklofenaku	10,	0	mg
voda, doplnit na	10		ml

PŘÍKLADY V - VII

Formulace paklitaxelu (protirakovinný lék) obsahující polyéthoxylovaný ricinový olej jako solubilizátor paklitaxelu se připravuje takto:

K danému množství polyethoxylovaného ricinového oleje, v bezvodém alkoholu se za míchání, pří.dá paklitaxel podle následujícího předpisu:

polyethoxylovaný ricinový olej 527mg/ml finálního roztoku bezvodý alkohol 49,7 % obj./obj.

paklitaxel 6 mg/ml za použití následujících polyethoxylováných ricinových olejů:

Příklad__Polyethoxylovaný ricinový olej

V CREMOPHOR® EL-P

VI materiál z přikladu I

VII komerční Taxol

Všechny tři formulace se urychleně stabilizovaly a v různých místech testovaly na přítomnost paklitaxelu, bakati.nu (baccatin) III a 7-epipaklitaxelu (dva známé degradační produkty paklitaxelu). Výsledky jsou uvedeny níže v tabulkách I-III.

Tabulka I

BAKATIN III

	Příklad V	Příklad VI	Příklad VII
Přibližná doba	CREMOPHOR	vynález	komerční
skladování vzorku			Taxol
počáteční	0,01	<lod
5 dní při 60 °C			0,05
12 hodin při 60 °C	9,16

1 týden při 60 °C		0,02
4 týdny při 60 °C		0,12
3 týdny při 40 °C			0,04
4 týdny při 40 °C	4,23	0, 02
3 týdny při 25 °C			0,03
4 týdny při 25 °C	0,83 .......	<lod _

Tabulka II

-7—EPT-PAKtíTAX-Eir

	Příklad V	Příklad VI	Příklad VII
Přibližná doba skladováni vzorku	CREMOPHOR	vynález	komerční Taxol
počáteční	0, 06	0, 07
12 hodin při 60 ’C	2,52
5 dní při 60 °C			0,07
1 týden při 60 °C		0,09
4 týdny při 60 °C		0,14
3 týdny při 40 °C			0,03
4 týdny při 40 °C	0, 61	0, 08
3 týdny při 25 °C			0,02
4 týdny při 25 °C	0, 13	0, 07

Tabulka III

Chromatografická čistota PAKLITAXELu

	Příklad V	Přiklad VI	Příklad VII
Přibližná doba skladování vzorku	CREMOPHOR	vynález	komerční Taxol

• ·'

Á.

počáteční	99,7	99, 5
5 dni při 60 °C			98., 9
12 hodin při 60 °C	87, 3
1 týden při. 60 °C		99,4
4 týdny při 60 °C		99, 1
3 týdny při 40 °C			99,2
4 týdny při 40 °C	94,6	99, 4
3 týdny při 25 °C			99,2
4 týdny při 25 °C	98, 7	99, 5

Tyto výsledky ukazují, že úprava CREMOPHOR EL podle vynálezu a formulace s paklitaxelem podle údajů na štítku komerčních injekci Taxol vedou k získáni produktu stabilnějšímu, než je komerčně dostupný Taxol nebo odpovídající produkt formulovaný z vysoce čistého CREMOPHORu EL-P, který nebyl upraven podle vynálezu. Produkt na bázi paklitaxelu připravený v souladu s vynálezem se může bez problémů skladovat do nejméně 30 °C; chlazení je výhodné, ale ne nutné.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů (lcp-ricinový olej), mající obsah kationtů Al, Ca, K a Na ne větší než:

Kation ppm

Al 20

K 20

Na_12_a__;_

Ca 80, vztaženo na čistý lcp-ricinový olej.
2. Lcp-ricinový olej podle nároku 1, kde obsah kationtů Al, Ca, K a Na není větší než:

Kation

Al

K

Na

CA

PPm

12 a 80, vztaženo na čistý lcp-ricinový olej.
3. Lcp-ricinový olej podle nároku 1, mající pH ne větší než asi 5,0, měřeno tak, že se 527 mg čistého Icp-ricinového oleje rozpustí v dostatečném množství bezvodého alkoholu, aby vznikl 1 ml roztoku a výsledný roztok se zředí vodou v množství hmotnostního 13,29násobku tohoto roztoku.

5. Stabilizovaná formulace polyethoxylovaného
4. Stabilizovaná formulace polyethoxylovaného ricinového oleje, vyznačující se tím, že zahrnuje lcp-ricinový olej podle nároku 1.

<W»Bg3SWggÍSm*W3WS*g$SS^«SWqg!^^ seg&ws^ ιΡ ricinového oleje, vyznačující se tím, že zahrnuje lcp-ricinový olej podle nároku 2.
6. Formulace podle nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje aktivní činidlo vybrané ze skupiny zahrnující diklofenak a paklitaxel..
7. Formulace podle nároku 6, vyznačuj ící se t í m, že aktivním činidlem je paklitaxel.
8. Formulace podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m, že na ml roztoku obsahuje asi 527 mg lcpricinového oleje, asi 6 mg paklitaxelu a asi 49,7 % obj./obj. bezvodého alkoholu.
9. Způsob přípravy lcp-ricinového oleje podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje expozici neupraveného nebo částečně upraveného polyethoxylovaného ricinového oleje s aktivovanou katexovou pryskyřicí v rozpouštědle pro uvedený polyethoxylovaný ricinový olej po dostatečnou dobu, aby došlo ke snížení obsahu v něm obsažených kovových kationtů a vzniku lcp-ricinového oleje podle nároku 1.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že uvedený neupravený nebo částečně upravený polyethoxylovaný ricinový olej a uvedené rozpouštědlo jsou v podstatě bezvodé.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m, že uvedený v podstatě bezvodý polyethoxylovaný ricinový olej má obsah vody ne vyšší než asi 1 % a uvedený bezvodý alkohol má obsah vody ne vyšší než asi 1 %.

^^¾¾¾¾¾ ·: / : / . : =..· : --./=..:

*?
12. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se t í m, že uvedená katexová pryskyřice je styrendivinylbenzenová pryskyřice.
13. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se t í m, že uvedená ionexová pryskyřice se užívá v množstevním poměru k uvedenému polyethoxylovanému ricinovému oleji asi 1 díl pryskyřice k 9 dílům polyethoxylovaného ricinového oleje.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, .že uvedený stupeň expozice trvá po dobu ne menší než asi 1 hodinu 25 minut za monitorování pH roztoku po alespoň 45 minutách a stupeň expozice pokračuje do té doby, než alespoň tři po sobě následující odečty pH v intervalech alespoň 20 minut ukazují pH ne vyšší než asi 5,0, měřeno zředěním podílu polyethoxylovaného ricinového oleje v roztoku v bezvodém alkoholu hmotnostním 13,29násobkem vody.
15. Způsob přípravy stabilizovaných formulací polyethoxylovaného ricinového oleje, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje získání lcp-ricinového oleje podle nároku 1 spojením uvedeného lcp-ricinového oleje s vhodným aktivním činidlem a nejméně jedním nosičem.
16. Způsob použití lcp-ricinového oleje podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu stabilních formulací aktivních činidel s ním.
17. Způsob použití lcp-ricinového oleje podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění lcp-ricinového oleje podle nároku 1 v dostatečném množství bezvodého alkoholu a přidání k němu dostatečného množství paklitaxelu pro získání formulace obsahující na ml asi 527 mg lcp-ricinového oleje podle nároku 1, asi 6 mg paklitaxelu a asi 49,7 % obj./obj. bezvodého alkoholu.
18. Polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů, získaný .způsobem podle nároku 9.
19. Formulace polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů, vyznačující se tím, že zahrnuje polyethoxylovaný ricinový olej s ní zkým_obsaheTn_kationtů podle nároku 18, aktivní činidlo a nosič pro něj.
20. Formulace podle nároku 19, vyznačuj ící se t í m, žé uvedený nosič je rozpouštědlo.
21. Formulace podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedený nosič je dehydratovaný alkohol a uvedené aktivní činidlo je paklitaxel.

22. Lcp-ricinový olej podle nároku 1, obsahující alespoň jeden další kation vybraný ze skupiny zahrnující NH₄, B, Mg, Sn a Zn, přítomný v množství ne vyšším než:

Kation ppm nh₄ 50 B 20 Mg 6 Sn 6 Zn 21, vztaženo na čistý lcp-ricinový olej. 23. Lcp-ricinový olej podle nároku 22, kde Mg je přítomen v množství ne vyšším než uvedeno v nároku 22

· ···· ·♦ ···« > · « • · ·

24. Lcp-ricinový olej podle nároku 22, kde každý z kationtu, vybraných z NH₄, Al, B, Ca, Mg, Na a Zn, je přítomen v množství nepřesahujícím množství uvedené v nároku 22 .
25. Stabilizovaná formulace polyethoxylovaného ricinového oleje, vyznačující se tím, že zahrnuje lcp-ricinový olej podle nároku 24.

_2_6_.__Lcp^r_i_cino:vý_ol-eg—podle—nároku 2,obsahujícíalespoň jeden další kation, vybraný ze skupiny zahrnující NH₄, B, Mg, Sn a Zn, přítomný v množství ne větším než:

Kation ppm NH₄ 30 B 10 Mg 2 Sn 2 , Zn 14,

nebo obsah vápníkového iontu nepřesahuje 24 ppm, vztaženo na čistý lcp-ricinový olej .
27. Lcp-ricinový olej podle nároku 26, kde každý z kationtu, vybraných z NH₄, Al, B, Ca, Mg, Na a Zn, je přítomen v množství, nepřesahujícím hodnotu uvedenou v nároku 26.
28. Stabilizovaná formulace polyethoxylovaného ricinového oleje, vyznačující se tím, že zahrnuje lcp-ricinový olej podle nároku 27.