CZ20002395A3

CZ20002395A3 - Novel polyethoxylated castor oil, process of its preparation and formulation prepared therefrom

Info

Publication number: CZ20002395A3
Application number: CZ20002395A
Authority: CZ
Inventors: Aleksandr Nikolayev; Sayeed Fakrul; Rupa IYAR; Mitchell Garber; Robert C. Butterhof; Todd M. Hoyer; Marvin Samson
Original assignee: Schein Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1998-04-28
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Nárokuje se polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým ,f obsahem kationtů spolu se specifickými způsoby získání tohoto polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů. Jeden způsob přípravy takového polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů spočívá v úpravě polyethoxylovaného ricinového oleje silnou katexovou pryskyřicí pro odstranění podstatného podílu kationtů přítomných v neupraveném polyethoxylovaném ricinovém oleji. Polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů se potom může použít pro přípravu formulací různých činidel, u kterých se zjistila citlivost k dříve komerčně dostupnému polyethoxylovanému ricinovému oleji (CREMAPHOR3 EL).A low cationic polyethoxylated castor oil is claimed, along with specific methods for obtaining this low cationic polyethoxylated castor oil. One method of preparing such low cationic low-cethoxylated castor oil is by treating the polyethoxylated castor oil with a strong cation exchange resin to remove a substantial proportion of the cations present in the untreated polyethoxylated castor oil. The low cationic low cation polyethoxylated oil can then be used to prepare formulations of various agents which have been found to be sensitive to previously commercially available polyethoxylated castor oil (CREMAPHOR3 EL).

Description

Oblast technikyTechnical field

TakSo

Vynález se t se tvká iont ká polyethoxylovaných ricinových olejů, měnových způsobů snižování koncentrace kovových kationtů. Kromě toho se vynález týká formulaci, zvláště farmaceutických formulací polyethoxylovaných ricinových olejů. Ve výhodných provedeních se vynález týká ahtineoplastických formulací obsahujících nové_._ polyethoxylované ricinové oleje.The invention relates to polyethoxylated castor oils, methods for reducing the concentration of metal cations. Furthermore, the invention relates to formulations, in particular pharmaceutical formulations, of polyethoxylated castor oils. In preferred embodiments, the invention relates to anti-neoplastic formulations comprising the novel polyethoxylated castor oils.

Dosavadní stav technikyState of the art

Polyethoxylovaný ricinový olej je povrchově aktivní prostředek běžně používaný v četných výrobcích pro své ernulgační vlastnosti. V mnoha případech je nezbytnou přísadou pro solubilizaci určtých aktivních činidel, zvláště činidel, jež jsou pouze málo nebo omezeně rozpustné ve vodě. Zatímco je polyethoxylovaný ricinový olej vhodným solubiizátorem pro řadu činidel, v mnoha případech má přítomný polyethoxylovaný ricinový olej na tato činidla nežádoucí degradačni účinek.Polyethoxylated castor oil is a surfactant commonly used in numerous products for its emulsifying properties. In many cases, it is a necessary ingredient for the solubilization of certain active agents, especially agents that are only slightly or limitedly soluble in water. While polyethoxylated castor oil is a suitable solubilizer for a number of agents, in many cases the presence of polyethoxylated castor oil has an undesirable degrading effect on these agents.

IrIr

Patent USA 4,960.799 od Nagy z 2.10.1990 popisuje formulaci obsahující ricinový olej, v níž je aktivní činidlo degradováno v přítomnosti polyethoxylovaného ricinového oleje více než za jeho nepřítomnosti. V onom vynálezu se tvrdí, že se problém vyřešil účinkem stabilizátoru, jměnovítě ethylendiamintetraoctov?U.S. Patent 4,960,799 to Naga, issued October 2, 1990, describes a formulation containing castor oil in which the active agent is degraded more in the presence of polyethoxylated castor oil than in its absence. That invention claims that the problem is solved by the effect of a stabilizer, namely ethylenediaminetetraacetic acid.

.ny (EDTA) . EDTA se používá pro mnohé farmaceutické účely ve vodném prostředí, například jako sekvestrant pro vícemocné ionty.EDTA is used for many pharmaceutical purposes in aqueous media, for example as a sequestrant for polyvalent ions.

V jiné farmaceutické formulaci se polyethoxylovaný ricinový olej používá jako solublizátor pro koncentrát paklitaxelu (paclitaxel) ve formě nevodné formulace,jež se In another pharmaceutical formulation, polyethoxylated castor oil is used as a solubilizer for a paclitaxel concentrate (paclitaxel) in the form of a non-aqueous formulation, which

pro aplikaci jako infúze zřeďuje též vodným nosičem.For application as an infusion, it is also diluted with an aqueous carrier.

Formulace připravené za dodrženi deklarovaného obsahu tohoto výrobku za použiti standardního a komerčně dosažitelného polyethoxylovaného ricinového oleje (CREMOPHOR® EL od firmy BASF) a přírodního paklitaxelu vykazují velmi rychlý průběh degradace aktivní -skupiny.Formulations prepared according to the declared content of this product using standard and commercially available polyethoxylated castor oil (CREMOPHOR® EL from BASF) and natural paclitaxel show a very rapid degradation of the active -group.

Formulace paklitaxelu, jež je v současné době v USA na trhu, (od firmy Bristol Myers Squibb) nevykazuje tak rychlou degradaci jako výše uvedené formulace, ale produkt firmy B r i s t o l^Myexs—Squibb—se-^o-rmuiuje—ze—semřsyntetitrkeho aktivního činidla. Rozbor výrobku Bristol-Myers Squibb též zjistil nižší obsah kationtů ve srovnání s formulací, jejíž příprava se popisuje výše.The paclitaxel formulation currently on the market in the United States (from Bristol Myers Squibb) does not degrade as rapidly as the above formulations, but the Bristol-Myers Squibb product is formulated from a semi-synthetic active agent. Analysis of the Bristol-Myers Squibb product also revealed a lower cation content compared to the formulation described above.

Podstata vynálezuThe essence of the invention

Proto je cílem vynálezu poskytnout polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů pro použití při formulaci různých kompozic, zvláště farmaceutických produktů.Therefore, it is an object of the invention to provide a polyethoxylated castor oil with a low cation content for use in the formulation of various compositions, particularly pharmaceutical products.

Dále je cílem vynálezu poskytnout způsob přípravy takového polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů.It is further an object of the invention to provide a method for preparing such a polyethoxylated castor oil with a low cation content.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout farmaceutické formulace obsahující polyethoxylovaný ricinový olej se zlepšenou stabilitou proti degradaci aktivního činidla.Yet another object of the invention is to provide pharmaceutical formulations containing polyethoxylated castor oil with improved stability against degradation of the active agent.

Ještě jiným cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy zlepšených formulací polyethoxylovaného ricinového oleje pro případy, kdy formulace má složky citlivé vůči poiyethoxylovanému ricinovému oleji s vysokým obsahem kationtů.Yet another object of the invention is to provide a method for preparing improved polyethoxylated castor oil formulations for cases where the formulation has components sensitive to polyethoxylated castor oil with a high cation content.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy farmaceutických formulací (a samotné formulace) polyethoxylovaného ricinového oleje společně se složkami citlivými vůči kationtům alkalických kovů.Yet another object of the invention is to provide a method for preparing pharmaceutical formulations (and the formulations themselves) of polyethoxylated castor oil together with alkali metal cation-sensitive components.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy farmaceutických formulací (a samotné formulace) polyethoxylovaného ricinového oleje společně se složkami citlivými vůči kationtům kovů^lkalických zemin.Yet another object of the invention is to provide a method for preparing pharmaceutical formulations (and the formulations themselves) of polyethoxylated castor oil together with alkaline earth metal cation-sensitive components.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy farmaceutických formulací (a samotné formulace) polyethoxylovaného ricinového oleje se složkami citlivými vůči určitým vícemocným kationtům.Yet another object of the invention is to provide a method for preparing pharmaceutical formulations (and the formulations themselves) of polyethoxylated castor oil with components sensitive to certain multivalent cations.

Jiným cílem vynálezu je poskytnout formulace diklo_fena_ku_(-dicl-ofenae-)—se—z-lepšenou—stabílitOutAnother object of the invention is to provide diclofenac (-dicl-ofenae-) formulations with improved stability.

Jiným cílem vynálezu je poskytnout formulace paklitaxelu se zlepšenou stabilitou.Another object of the invention is to provide paclitaxel formulations with improved stability.

Ještě další cíle vynálezu budou odborníkům zřejmé.Still other objects of the invention will be apparent to those skilled in the art.

Tyto a další cíle vynálezu se mohou uskutečnit přípravou formulací obsahujících polyéthoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů. Pro účely tohoto vynálezu nejsou, pokud není výslovně uvedeno jinak, v celkovém obsahu kationtů v čistém polyethoxylovaném ricinovém oleji podle vynálezu uvažovány kationty s koncentrací pod 2 ppm. Kationty, které nás zajímají ve vztahu k tomuto vynálezu, zahrnují nejméně jeden člen ze skupiny NH₄, A1,B, Ca, K, Mg, Na, Sn a Zn (příslušná mocenství jsou pro jednoduchost vynechána). Jeden způsob přípravy takového polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů podle vynálezu spočívá v předběžné úpravě polyethoxylovaného ricinového oleje (výhodně CREMOFOR® EL, který je též znám jako ricinový olej polyoxyl 35) silnou katexovou pryskyřicí pro odstranění podstatné části kationtů přítomných v neupraveném nebo částečně upraveném polyethoxylovaném ricinovém oleji. Polyéthoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů podle vynálezu se může použít pro přípravu formulací různých činidel, o nichž bylo zjištěno, že jsou citlivé k dříve komerčně dosažitelnému polyethoxylovanému ricinovému oleji (CREMOFOR® EL) .These and other objects of the invention can be achieved by preparing formulations comprising a polyethoxylated castor oil with a low cation content. For the purposes of the present invention, cations with a concentration below 2 ppm are not considered in the total cation content of the pure polyethoxylated castor oil of the invention, unless otherwise expressly stated. The cations of interest in relation to the present invention include at least one member of the group NH ₄ , Al, B, Ca, K, Mg, Na, Sn and Zn (the relevant valences are omitted for simplicity). One method of preparing such a polyethoxylated castor oil with a low cation content of the invention consists in pre-treating the polyethoxylated castor oil (preferably CREMOFOR® EL, which is also known as polyoxyl 35 castor oil) with a strong cation exchange resin to remove a substantial portion of the cations present in the untreated or partially treated polyethoxylated castor oil. The low cationic polyethoxylated castor oil of the invention can be used to prepare formulations of various agents that have been found to be sensitive to the previously commercially available polyethoxylated castor oil (CREMOFOR® EL).

Tento vynález se primárně zaměřuje, na :This invention primarily focuses on:

1. Polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů;1. Polyethoxylated castor oil with low cation content;

2. Formulace obsahující polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů;2. A formulation comprising polyethoxylated castor oil with low cation content;

3. Způsoby výroby polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů;3. Methods for producing polyethoxylated castor oil with low cation content;

4. Způsoby výroby formulací obsahujících polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů;4. Methods of making formulations containing low cationic polyethoxylated castor oil;

5. ZpůsobvoJS-O-U-ěi-t-í—polyehhox-y-iov-aflého—ricinového oiej-e^-s nízkým obsahem kationtů;5. Method of producing polyhydroxylated castor oil ^- with low cation content;

6. Polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů získaný způsobem podle vynálezu; a6. Polyethoxylated castor oil with low cation content obtained by the method of the invention; and

7. Formulace polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů získané způsobem podle vynálezu.7. A formulation of polyethoxylated castor oil with a low cation content obtained by the method of the invention.

Polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů podle vynálezu má obsah nejméně jednoho z následujících kationtů přítomných v množství nepřekračujícím' množství uvedené v následující tabulce a vypočtené'z celkového obsahu čistého- polyethoxylovaného ricinového oleje (včetně uvedených kationtů).The low cation polyethoxylated castor oil of the invention has at least one of the following cations present in an amount not exceeding the amount shown in the following table and calculated from the total content of the pure polyethoxylated castor oil (including the cations shown).

Kation Cation Množství (ppm) nepřekračující Quantity (ppm) not exceeding všeobecně generally výhodně advantageously výhodněji more advantageous NH₄ _NH4 50 50 40 40 30 30 Al Al 20 20 10 10 4 4 B B 20 20 15 15 10 10 Ca About 80 80 ⁵⁰⁵⁰ 24 24 K To 20 20 15 15 6 6 Mg Mg 6 6 4 4 2 2 Na On 50 50 24 24 12 12

Sn Sn 6 ' 6 ' 4 4 2 2 Zn Zn 21 21 18 18 14 14

Je výhodné, když polyethoxylovaný ricinový olej s nízkým obsahem kationtů podle vynálezu (v dalším Icpricinový olej) má obsah alkalického kovu (vypočítaný na základě čistého polyethoxylovaného ricinového oleje včetně všech přítomných kationtů) nepřekračující asi 200 ppm, raději ne více než asi 120 ppm, ještě raději ne více než asi ppin,_j_eň±ě_raděj-i—ne—vice—ne-ž— a-si— 4-0—ppm—a—neýradějiynepřekračující asi. 20 ppm.It is preferred that the low cation polyethoxylated castor oil of the invention (hereinafter referred to as castor oil) has an alkali metal content (calculated on the basis of pure polyethoxylated castor oil including all cations present) not exceeding about 200 ppm, more preferably not more than about 120 ppm, even more preferably not more than about 100 ppm, more preferably not more than about 40 ppm, and most preferably not exceeding about 20 ppm.

Je výhodné, když Icp-ricinový olej má obsah kationtů kovů alkalických zemin (vypočítaný.na základě čistého polyethoxylovaného ricinového oleje včetně všech přítomných kationtů) nepřekračující asi 200 ppm, raději ne více než asi 120 ppm, ještě raději ne více než asi 90 ppm, ještě raději ne více než asi, 60 ppm a nejraději nepřekračující asi 30 ppm.It is preferred that the Icp-castor oil has an alkaline earth metal cation content (calculated on the basis of pure polyethoxylated castor oil including all cations present) not exceeding about 200 ppm, more preferably not more than about 120 ppm, more preferably not more than about 90 ppm, still more preferably not more than about 60 ppm, and most preferably not exceeding about 30 ppm.

Je výhodné, když icp-ricinový olej má obsah vícemocných (2 nebo více,.náboj ů). kationtů. (vypočítaný -na základě čistého polyethoxylovaného ricinového oleje včetně všech přítomných kationtů) nepřekračující asi 200 ppm, raději ne více než asi 160 ppm, ještě raději ne více než asi 110 ppm a nejraději nepkřekračující asi 60 ppm.It is preferred that the icp-castor oil has a polyvalent (2 or more charges) cation content (calculated on the basis of pure polyethoxylated castor oil including all cations present) not exceeding about 200 ppm, more preferably not exceeding about 160 ppm, even more preferably not exceeding about 110 ppm, and most preferably not exceeding about 60 ppm.

Ve vysoce výhodném provedení má Icp-ricinový olej podle vynálezu obsah (vypočtený na základě čistého polyethoxylovaného ricinového oleje včetně všech přítomných kationtů) nepřekračující přibližně:In a highly preferred embodiment, the Icp-castor oil of the invention has a content (calculated on the basis of pure polyethoxylated castor oil including all cations present) not exceeding approximately:

Kation Cation Množství (ppm) nepřekračující ač/ Quantity (ppm) not exceeding všeobecně generally výhodně advantageously výhodněji more advantageous

cbai tťwaowftrsťs taacbai tťwaowftrsťs taa

nh₄ nh ₄ 50 50 40 40 30 30 Ca About 80 80 50 50 24 24 TZ T.Z. 20 20 25 25 6 6 Na On 50 50 24 24 12 12

Lcp-riclnový olej podle tohoto vynálezu má pH nepřekračující asi 5,0,. výhodně méně než 4,7, výhodněji méně než asi 4,4, nejvýhodněji méně než asi 4,2 při měření za těchto okolností:The Lcp-castor oil of the present invention has a pH not exceeding about 5.0, preferably less than 4.7, more preferably less than about 4.4, most preferably less than about 4.2 when measured under the following circumstances:

_ ~-527—hmotnostních—d-iíů—iep=-ri-ei-nového—o-iej-e—podíevynálezu se rozpustí v dostatečném množství dehydratovaného alkoholu s výslednou koncentrací. 527 mg/ml roztoku._ ~-527—weight—di-i-e—iep=-ri-e-ine—o-iej-e—part of the invention is dissolved in a sufficient amount of dehydrated alcohol with a resulting concentration of 527 mg/ml of solution.

Alikvotní množství roztoku se 2-r&ct\ s 13,29násobkem alikvotní hmotnosti_:vody a změří se pH tohoto vodného roztoku.An aliquot of the solution is diluted with 13.29 times the aliquot _weight of water and the pH of this aqueous solution is measured.

Lcp-ricinový olej se připravuje způsobem podle vynálezu, který je v dalším blíže popsán, a všeobecně se jako vstupu používá komerčně dostupného ricinového oleje od firmy BASF pod jménem CREMOPHOR®. Dva běžně dostupné kvalitativní stupně extrémně důležité v tomto vynálezu jsou CREMOPHOR® EL a CREMOPHOR® EL-P. Ostatní polyethoxylované ricinové oleje od firmy BASF a jiných jsou v rámci tohoto vynálezu rovněž vhodné; avšak CREMOPHOR® EL je výhodný _t polyethoxylovaný ricinový olej používaný pro farmaceutické formulace. Je řeba konstatovat,že volba nej vhodnějšího '· ricinového oleje pro použití v rámci tohoto patentu záleží výhradně na konečném užiti výrobku z tohoto vstupního materiálu, zda bude v oblasti léčiv, kosmetiky, potravin, průmyslové aplikace a podobně.Lcp-castor oil is prepared by the method of the invention, which is described in more detail below, and generally commercially available castor oil from BASF under the name CREMOPHOR® is used as the input. Two commonly available quality grades of extreme importance in this invention are CREMOPHOR® EL and CREMOPHOR® EL-P. Other polyethoxylated castor oils from BASF and others are also suitable in the present invention; however, CREMOPHOR® EL is _the preferred polyethoxylated castor oil used in pharmaceutical formulations. It should be noted that the selection of the most suitable '· castor oil for use in the present invention depends solely on the end use of the product from this input material, whether it will be in the field of pharmaceuticals, cosmetics, food, industrial applications and the like.

Lcp-ricinový olej se při__pravuje způsobem podle tohoto vynálezu, při němž se zpravidla a výhodně vstupní materiál vystaví působení, katexové pryskyřice. Je výhodné, když je tato katexová pryskyřice silnou katexovou pryskyřicí (jak se tomuto označení v oboru rozumí s ohledem na použití katexu s vodnými roztoky) . I.ze použít, i směsí katexových pryskyřic bez opuštěni rozsahu tohoto vynálezu, i když se účinnost iontové výměny může snížit, jsou-li ve směs příliš slabé Latexové pryskyřice. Rovněž jsou možné směsi katexových a anexových pryskyřic, ale zapojení anexové pryskyřice omezí účinnost a zpravidla je méně výhodná.Lcp-castor oil is prepared by the process of the present invention, in which the feedstock is generally and preferably exposed to a cation exchange resin. It is preferred that the cation exchange resin is a strong cation exchange resin (as this term is understood in the art with respect to the use of cation exchange resins with aqueous solutions). Mixtures of cation exchange resins may also be used without departing from the scope of the present invention, although the ion exchange efficiency may be reduced if the latex resins are too weak in the mixture. Mixtures of cation exchange and anion exchange resins are also possible, but the inclusion of anion exchange resin will limit the efficiency and is generally less advantageous.

Pro použiti v rámci tohoto vynálezu je sice vhodná,jak uvedeno výše, jakákoliv katexová pryskyřice, ale, silná._ katexová pryskyřice je preferována. Nej výhodnějši je, když iontoměničem je sulfátovaná styrendivinylbenzenová pryskyřice. Z těchto pryskyřic je nejvhodnější DowexAlthough any cation exchange resin is suitable for use in the present invention, as mentioned above, a strong cation exchange resin is preferred. Most preferably, the ion exchange resin is a sulfated styrene divinylbenzene resin. Of these resins, Dowex is the most suitable.

Monosphere 650c od Dow Chemical·. I řadoví pracovnici oboru znají však i·další katexové pryskyřice vhodné pro použiti podle tohoto vynálezu.Monosphere 650c from Dow Chemical. However, those skilled in the art will be aware of other cation exchange resins suitable for use in the present invention.

Je výhodné, když iontoměničová pryskyřice je při styku s polyethoxylovaným ricinovým olejem v podstatě bezvodá; nejlépe.je, když je zcela bezvodá. Pro účely tohoto vynálezu se pryskyřice definuje jako bezvodá, když má. obsah, vody·.....It is preferred that the ion exchange resin is substantially anhydrous when in contact with the polyethoxylated castor oil; most preferably, it is completely anhydrous. For the purposes of this invention, a resin is defined as anhydrous when it has a water content of .....

odpovídající obsahu vody, jehož se dociluje v peci zahříváním při asi 50 °C (45 °C - 55 °C) na konstantní hmotnost, nebo nižší. Také je výhodné, když vstupní polyethoxylovaný ricinový olej je v podstatě bezvodý (to znamená, že neobsahuje více než asi.1 % vody, výhodně ne více než 0,6 °C vody), a nejlépe když je při kontaktu s katexovou pryskyřicí bezvodý. Je výhodné, když se během styku polyethoxylovaného ricinového oleje s iontoměničovou pryskyřicí zachová v podstatě bezvodý charakter polyethoxylovaného ricinového oleje i katexové pryskyřice.corresponding to the water content achieved in an oven at about 50°C (45°C-55°C) to constant weight, or less. It is also preferred that the input polyethoxylated castor oil is substantially anhydrous (i.e., contains no more than about .1% water, preferably no more than 0.6°C water), and most preferably is anhydrous upon contact with the cation exchange resin. It is preferred that the substantially anhydrous character of both the polyethoxylated castor oil and the cation exchange resin is maintained during contact of the polyethoxylated castor oil with the ion exchange resin.

Pryskyřice a vstupní polyethoxylovaný ricinový olej se mohou sušit na v podstatě bezvodý (to znamená pod asi 1,0 %) neboThe resin and the polyethoxylated castor oil feed may be dried to substantially anhydrous (i.e., below about 1.0%) or

....................................................

asassassassin

SB8 zcela bezvodý stav za pomoci způsobů dobře známých v oboru. Pro zajištění styku vstupního polyethoxylováného ricinového oleje s iontoměničovou pryskyřicí.je zapotřebí vhodného rozpouštědla. Je výhodné, když je rozpouštědlo v podstatě bezvodé, nejvýhodšjší je, když je zcela bezvodé.SB8 is completely anhydrous using methods well known in the art. A suitable solvent is required to ensure contact of the input polyethoxylated castor oil with the ion exchange resin. It is preferred that the solvent is substantially anhydrous, most preferred that it is completely anhydrous.

RozpouštědJ se vybere z polárních a nepolárních rozpouštědel, v nichž se polyethoxylovaný ricinový olej rozpouští. Tato rozpouštědla jsou v oboru všeobecně známa, nebo je lze nalézt nahlédnutím do firemní literatury výrobce polyethoxylovaného ricinového oleje nebo 1 ze_prey-ésf_ jednoduché zkoušky rozpustností. Je výhodné, když toto rouzpouštědlo je nízkpraolekulární' alkohol jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol; výhodněji ethanol nebo isopropanol, nej výhodněji ethanol. Zvláště vhodný je komerčně dosažitelný bezvodý ethanol.The solvent is selected from polar and non-polar solvents in which the polyethoxylated castor oil is soluble. These solvents are generally known in the art or can be found by consulting the company literature of the manufacturer of the polyethoxylated castor oil or by performing a simple solubility test. It is preferred that the solvent is a low molecular weight alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol; more preferably ethanol or isopropanol, most preferably ethanol. Commercially available anhydrous ethanol is particularly suitable.

Polyethoxylovaný ricinový olej jako vstupní materiál (výhodně po sušeni na vhodný obsah vlhkosti) se smísí s rozpouštědlem (výhodně zbaveným vody) a směs (roztok) se kontaktuje s předem vysušenou katexovou pryskyřicí. Pokud se vstupní surovina ani rozpouštědlo nezbavily vody na potřebnou úroveň, může se roztok dále sušit na vhodnou koncentraci vody. V podstatě bezvodý roztok polyethoxylovaný ricinový olej/rozpouštědlo se uvede do styku s katexovou pryskyřicí, jež se užije ve formě kolony nebo jako suspenzní lože, jak je v oboru známo.The polyethoxylated castor oil feedstock (preferably dried to a suitable moisture content) is mixed with a solvent (preferably dewatered) and the mixture (solution) is contacted with a pre-dried cation exchange resin. If neither the feedstock nor the solvent has been dewatered to the required level, the solution can be further dried to a suitable water concentration. The substantially anhydrous polyethoxylated castor oil/solvent solution is contacted with a cation exchange resin, which is used in the form of a column or as a slurry bed, as is known in the art.

Doba styku vstupního polyethoxylovaného ricinového oleje a iontoměničové pryskyřice se mění v závislosti na sile iontoměničové pryskyřice a její kapacitě způsobem, který všichni pracovnici oboru dobře znají. Všobecně řečeno, když se použije Dowex Monosphere 650c jako iontoměničová pryskyřice, CREMOPHOR EL jako vstupní polyethoxylovaný ricinový olej a dehydratovaný alkohol jako rozpouštědlo pří esctfMaiThe contact time of the feed polyethoxylated castor oil and the ion exchange resin varies depending on the strength of the ion exchange resin and its capacity in a manner well known to those skilled in the art. Generally speaking, when using Dowex Monosphere 650c as the ion exchange resin, CREMOPHOR EL as the feed polyethoxylated castor oil and dehydrated alcohol as the solvent for the esctfMai

TacaseaassssssESSSSSSSTTacaseaassssssESSSSSSST

Q ·· · · · ···· .zL · · · · ··· · · · · suspenznim způsobu, a poměr pryskyřice k polyethoxylovanému ricinovému oleji je asi 1:9, kontaktní doba mezi polyethoxylovaným ricinovým olejem a pryskyřicí se udržuje na asi 2 hodinách a průběh iontové výměny se sleduje, až pH klesne pod asi 5,0, výhodně pod asi 4,7, výhodněji pod asi 4,4, nejvýhodněji pod asi 4,2 při nejméně trojím odebírání vzorů po 20 minutách, výhodně nejméně 25 minutách, výhodněji nejméně po 30 minutách, přičemž se první vzorky odeberou po nejméně 45 minutách, výhodně po asi 1 hodině kontaktní doby.Q ·· · · · ··· .zL ·

_Na základě těchto paramterů.budou i pracovníci s běžnými___ znalostmi v oboru schopni modifikovat kontaktní dobu, kapacitu pryskyřice, sílu pryskyřice,, rozpouštědlo a specifický pojyethoxylovaný ricinový olej, a přitom zůstat na půdě tohoto patentu.Based on these parameters, those of ordinary skill in the art will be able to modify the contact time, resin capacity, resin strength, solvent, and specific ethoxylated castor oil while remaining within the scope of this patent.

Po ukončení kontaktní doby se roztok z iontoměniče oddělí způsoby v oboru dobře známými. Pro -promyti suspenze pryskyřice nebo eluci reziduálního materiálu z kolony lze použít, dodatečně vysušeného rozpouštědla. Takto získaný Icpricinový olej se může použít v tomto stavu (to znamená v recyklovaném rozpouštědle), nebo se rozpouštědlo může z roztoku odstranit známými způsoby a získat v podstatě bezvodý nebo zcela bezvodý lcp-ricinový olej. Všeobecně se používá přímo roztok znovuzískaný z iontoměničového stupně, pokud není rozpouštědlo problémem z hlediska konečného užití lcp-ricinového oleje.After the contact period, the solution is separated from the ion exchanger by methods well known in the art. The dried solvent may be used to wash the resin suspension or to elute residual material from the column. The lcp-castor oil thus obtained may be used in this state (i.e., in recycled solvent), or the solvent may be removed from the solution by known methods to obtain substantially anhydrous or completely anhydrous lcp-castor oil. Generally, the solution recovered from the ion exchanger stage is used directly unless the solvent is a problem for the end use of the lcp-castor oil.

Získaný lcp-ricinový olej (v roztoku nebo ne) se potom může použít pro přípravu formulací různých materiálů jako vstupní.polyethoxylovaný ricinový olej, jak je v oboru známo. Kromě toho formulace z výchozího polyethoxylovaného ricinového oleje, které vyžadovaly určité stabilizátory vyznačující se vlastními nedostatky, se nyní mohou formulovat bez takových stabilizátorů nebo s podstatněThe obtained lcp-castor oil (in solution or not) can then be used to prepare formulations of various materials as starting polyethoxylated castor oil, as is known in the art. In addition, formulations from starting polyethoxylated castor oil, which required certain stabilizers with their own drawbacks, can now be formulated without such stabilizers or with substantially less

• · · · · · · menšími množstvími takových stabilizátorů. Navíc tento lcpricinový olej podle vynálezu nvni umožňuje formulování různých aktivních činidel, která byla nesnášenlivá vůči známým polyethoxylovaným vstupním materiálům obsahujícím lcp-ricinový olej, aby využila emulgačních a solubilizačních vlastností polyethoxylovaného ricinového oleje.• · · · · · · smaller amounts of such stabilizers. In addition, this lcp-castor oil of the invention nvni allows the formulation of various active agents that were incompatible with known polyethoxylated lcp-castor oil-containing feedstocks to take advantage of the emulsifying and solubilizing properties of polyethoxylated castor oil.

Je třeba poznamenat, ze způsob podle vynálezu snižuje obsah řady kationtu, jež se nalézají v dnes komerčně dostupném polyethoxylovaném ricinovém oleji. Při použití lcp-ricinověho oleje podle tohoto vynálezu je prospěšné_ zabránit návratu (reíntrodukci) těchto katíontů do formulačního procesu. Je-li však známo, že problematická je jen určitá podskupina kationtu, potom může dojit k reíntrodukci kationtu, které do této problematické skupiny nepatří, aniž by se překročil rozsah patentu. Jednoduše se může zjistit, které kationty v určité formulaci, jsou problematické a které nejsou tak, že se připrav! jednak formulace bez reintrodukce takových kationtu, jednak vzorek s těmito kationty a srovná se stabilita obou formulací.It should be noted that the method of the invention reduces the content of a number of cations found in the currently commercially available polyethoxylated castor oil. When using the lcp-castor oil of the invention, it is beneficial to prevent the return (reintroduction) of these cations into the formulation process. However, if it is known that only a certain subgroup of cations is problematic, then a cation that does not belong to this problematic group can be reintroduced without exceeding the scope of the patent. It is simple to determine which cations in a particular formulation are problematic and which are not by preparing a formulation without reintroducing such cations and a sample with these cations and comparing the stability of both formulations.

Jednotlivé složky formulace, s kterými lze formulovat lcp-ricinový olej (samotný nebo rozpuštěný v rozpouštědle), zahrnuji bez omezeni:Individual formulation components with which lcp-castor oil (alone or dissolved in a solvent) can be formulated include, but are not limited to:

1. Aktivní činidla:1. Active agents:

- farmaceuticky aktivní činidla jako například: vitaminy jako A, D, E a K, esenciální oleje (to znamená příchutě a vonné přísady), anestetika jako benzokain, fungicidnl látky jako mikonazol (miconazole) a klotrimazol (clotrimazole), baktericidni látky jako hexidin, nesteroidní protizánětlivá činidla jako je diklofenak, protirakovinná činidla jako paklitaxel, dezodoranty a antiperspiranty (prostředky proti poceni) jako chlorid hlinitozirkoničitý (aluminumzirkoniumchlorid), chlorid hlinitý, hydrogenuhličitan sodný a další. Zvláště výhodná aktivní činidla představuje diklofenak a paklitaxel. Nejvýhodnějším provedením je při použití lcp-ricinového oleje formulace s paklitaxelem;- pharmaceutically active agents such as: vitamins such as A, D, E and K, essential oils (i.e. flavors and fragrances), anesthetics such as benzocaine, fungicidal agents such as miconazole and clotrimazole, bactericidal agents such as hexidine, nonsteroidal anti-inflammatory agents such as diclofenac, anticancer agents such as paclitaxel, deodorants and antiperspirants such as aluminum zirconium chloride, aluminum chloride, sodium bicarbonate and others. Particularly preferred active agents are diclofenac and paclitaxel. The most preferred embodiment when using lcp-castor oil is a formulation with paclitaxel;

2. vehikula jako jsou rozpouštědla, zahuštovadla, barviva, ogicke přísady, maziva, netěkavé silikony jako například cyklomethikon, hlinky jako bentonity a podobně. Když je aktivním činidlem paklitaxel, je koncentrát obvykle zředěn na asi 0,3 až asi 1,2 mg paklitaxelu na ml,2. excipients such as solvents, thickeners, colorants, organic additives, lubricants, non-volatile silicones such as cyclomethicone, clays such as bentonites, and the like. When the active agent is paclitaxel, the concentrate is usually diluted to about 0.3 to about 1.2 mg paclitaxel per ml,

Ředidlo se může vybrat z jakéhokoliv fyziologicky přijatelného ředidla včetně isotonického solného roztoku, isotonické dextrózy, Ringersova roztoku a jejich různých směsí. Kromě toho se pH zředěného roztoku může upravit na fyziologické pH různými pufry a/nebo bázemi, o nichž je známo, že jsou přijatelné pro intravenózní infúze. Pufry a/nebo báze se mohou do ředidla přidat před zředěním koncentrátu. I když je důležité snížit obsah kationtů v roztoku, roztok 0,3 až 1,2 mg/ml se obvykle použije během asi 30 hodin, výhodně během asi 25 hodin po přípravě, a proto může obsahovat podstatně více. kationtů, než udávají limity výše uvedené pro lcp-ricinový olej a pro koncentrát paklitaxelu.The diluent may be selected from any physiologically acceptable diluent including isotonic saline, isotonic dextrose, Ringer's solution and various mixtures thereof. In addition, the pH of the diluted solution may be adjusted to physiological pH with various buffers and/or bases known to be acceptable for intravenous infusions. The buffers and/or bases may be added to the diluent prior to dilution of the concentrate. While it is important to reduce the cation content of the solution, a 0.3 to 1.2 mg/ml solution is typically used within about 30 hours, preferably within about 25 hours of preparation, and therefore may contain substantially more cations than the limits given above for lcp-castor oil and for the paclitaxel concentrate.

Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention

V předchozím popsaný vynález se snáze znázorní a pochopí odkazem r>a následující příklady, které jen exemplifikují, ale nelimitují vynález nárokovaný v nárocích uvedených později.The invention described above will be more readily illustrated and understood by reference to the following examples, which are intended to exemplify but not limit the invention claimed in the claims set forth later.

PŘÍKLAD IEXAMPLE I

Pokud se výslovně nestanoví jinak, použitá množství ···· »« ·«·'« · · · ·Unless otherwise expressly stated, the quantities used ···· »« ·«·'« · · · ·

materiálů hmotnostní i objemová se měří při pokojové teplotě.Both mass and volume of materials are measured at room temperature.

Pryskyřice.Resin.

Styrendivinylbenzenová pryskyřice (Dowex 650c v nukleární kvalitě od Dow Chemical) se získává v protonované formě vStyrene divinylbenzene resin (Dowex 650c nuclear grade from Dow Chemical) is obtained in protonated form in

Surové kuličky se připravují pro užití zvlhčením v koloně vodou pro injekci a následným Vymytím kolony, nejdříve 4% roztokem hydroxidu sodného (ve vodě pro Injekci), pak jednou vodou pro injekci, pak 5% HC1 ve vodě pro injekci, pak znova vodou pro injekci, a nakonec 5% roztokem HC1 ve vodě pro injekci, po němž následuje výplach vodou pro injekci (2). Promytá pryskyřice se potom suší při asi 50 °C na konstantní hmotnost a získá se pryskyřice připravená pro použiti.The crude beads are prepared for use by wetting the column with water for injection and then washing the column, first with 4% sodium hydroxide solution (in water for injection), then once with water for injection, then 5% HCl in water for injection, then again with water for injection, and finally with 5% HCl in water for injection, followed by a rinse with water for injection (2). The washed resin is then dried at about 50°C to constant weight to obtain the resin ready for use.

Vysušená pryskyřice se potom podrobí bobtnání přidáním dostatečného množství dehydratovaného alkoholu k vysušené pryskyřici za účelem bobtnání pryskyřice. Použije se počáteční alikvotní množství dehydratovaného alkoholu odpovídající objemem nejméně objemu pryskyřice, a pak se přidá další dávka bezvodého alkoholu tak, aby byla veškerá pryskyřice pokryta dehydratovaným alkoholem po dobu asi 2 hodin. Potom se alkohol sleje z pryskyřičných kuliček.The dried resin is then subjected to swelling by adding sufficient dehydrated alcohol to the dried resin to swell the resin. An initial aliquot of dehydrated alcohol is used, at least equal in volume to the resin, and then another portion of anhydrous alcohol is added so that all of the resin is covered with dehydrated alcohol for about 2 hours. The alcohol is then drained from the resin beads.

Polyethoxylovaný ricinový olej.Polyethoxylated castor oil.

CREMOPHOR' EL (polyethoxylovaný ricinový olej od firmyCREMOPHOR' EL (polyethoxylated castor oil from the company

BASE) se nastřikuje pod suchým dusíkem a zahřeje na asi 50 °C (45 °C — 55 °C) až obsah vody klesne pod 0,6 %.BASE) is sprayed under dry nitrogen and heated to about 50 °C (45 °C — 55 °C) until the water content drops below 0.6%.

Výměna iontůIon exchange

Pro každých 100 g CREMOPHOR® EL upraveného podle výše uvedených instrukcí se přidá 74,3 g bezvodého alkoholu k vysušenému CREMOPHOR® EL, potom za míchání následuje 9,35 ml pryskyřičných kuliček po dekantaci. Míchání pokračuje 1 hodinu, načež se níže popsaným způsobem změří pH. Potom se každých 30 minut provádí měření pH do doby, kdy nejméně tři měření stabilně ukazují pH pod asi 4,2. Roztok se dekantuje a sfiltruje pro znovuzískání polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů v bezvodém alkoholu. Potom je možno podle přání odstranit rozpouštědlo nástřikem se suchým dusíkem při zahřívání na přibližně 50 °C a tím se získá materiál v podstatě zbavený_ro_zpjouš-t-ědla_._-:Měření pHFor every 100 g of CREMOPHOR® EL prepared according to the above instructions, 74.3 g of anhydrous alcohol is added to the dried CREMOPHOR® EL, followed by 9.35 ml of resin beads after decantation, with stirring. Stirring is continued for 1 hour, after which the pH is measured as described below. pH measurements are then taken every 30 minutes until at least three measurements consistently show a pH below about 4.2. The solution is decanted and filtered to recover the low cation polyethoxylated castor oil in anhydrous alcohol. The solvent can then be removed, if desired, by sparging with dry nitrogen while heating to about 50°C, thereby obtaining a material substantially free of solvent._-: pH Measurement

Výše uvedené měření pH se provádí tak, že se oddělí alikvot roztoku, ale bezpodmínečně bez pryskyřice. Přidá se 13,29násobek tohoto alikvotního množství vody a změří se pH vodného roztoku.The above pH measurement is carried out by separating an aliquot of the solution, but without the resin. 13.29 times this aliquot of water is added and the pH of the aqueous solution is measured.

PŘIKLAD IIEXAMPLE II

Příklad 1 se opakuje za použití CREMOPHOR® EL-P od firmy BASF namísto CREMOPHOR® EL použitého v příkladu I.Example 1 is repeated using CREMOPHOR® EL-P from BASF instead of CREMOPHOR® EL used in Example I.

PŘÍKLAD IIIEXAMPLE III

Upravený CREMOPHOR® EL z příkladu I, upravený CREMOPHOR EL-P z příkladu II a komerčně dostupný Taxol (527 mg/ml CREMOPHOR, roztok 6 mg/ml paklitaxelu a bezvodý alkohol 49,7 % obj./obj. roztoku) se analyzovaly na následující kationty. Níže uvedená množství jsou z roztoků příslušného polyethoxylovaného ricinového oleje (527 mg/ml) v bezvodém alkoholu (49,7 % obj./obj. finálního roztoku) a vztahují se na všechen roztok.The modified CREMOPHOR® EL from Example I, the modified CREMOPHOR EL-P from Example II and the commercially available Taxol (527 mg/ml CREMOPHOR, 6 mg/ml paclitaxel solution and anhydrous alcohol 49.7% v/v solution) were analyzed for the following cations. The amounts given below are from solutions of the respective polyethoxylated castor oil (527 mg/ml) in anhydrous alcohol (49.7% v/v final solution) and are based on the entire solution.

• 4 ···£ * «·· · • · · ·• 4 ···£ * «·· · • · · ·

999 9999 9

9999

9 9 9 · · · • · * · • 9 9 99 9 9 · · · • · * · • 9 9 9

9999

Obsah kationtu v ppm Cation content in ppm roztoku solution Kation Cation materiál z material from materiál z material from Taxol Taxol přikl. I ex. I přikl. II Example II Al Al 2 2 1 1 38 38 B B 1 1 <1 <1 3 3 Ca About 12 12 7 7 4 4 K To 3 3 2 2 1 1 Mrr Mrrr <1 <1 / 1 / 1 > η > η - -tj - -ie Na On 6 6 4 4 26 26 Sn Sn <1 <1 1 1 6 6 Zn Zn 7 7 1 1 <1 <1

PŘÍKLAD IVEXAMPLE IV

Formulace s diklofenakem se připraví za použití polyethoxylovaného ricinového oleje s nízkým obsahem kationtů získaného v příkladu I a prakticky bez použití rozpouštědla takto: Pod dusíkem se do nádobky přidá 9 ml vody. Pak se postupně do nádobky přidají přísady v uvedeném množství a za míchání, při kterém se každá přísada rozpustí dříve než se přidá další. 'The diclofenac formulation is prepared using the low cationic polyethoxylated castor oil obtained in Example I and with virtually no solvent as follows: Under nitrogen, 9 ml of water is added to the vial. The ingredients are then added to the vial in the amounts indicated and with stirring, allowing each ingredient to dissolve before the next is added. '

lcp-ricinový olej lcp-castor oil 250, 250, 0 0 mg mg hydrogenfosforečnan sodný sodium hydrogen phosphate 36, 36, 8 8 mg mg dihydrogenfosforečnan sodný sodium dihydrogen phosphate 109, 109, 2 2 mg mg thimerosal thimerosal o, oh, 4 4 mg mg mannit mannitol 89, 89, 0 0 mg mg sodná sůl diklofenaku diclofenac sodium 10, 10, 0 0 mg mg voda, doplnit na water, add to 10 10 ml ml

PŘÍKLADY V - VIIEXAMPLES V - VII

Formulace paklitaxelu (protirakovinný lék) obsahující polyéthoxylovaný ricinový olej jako solubilizátor paklitaxelu se připravuje takto:A formulation of paclitaxel (an anticancer drug) containing polyethoxylated castor oil as a paclitaxel solubilizer is prepared as follows:

K danému množství polyethoxylovaného ricinového oleje, v bezvodém alkoholu se za míchání, pří.dá paklitaxel podle následujícího předpisu:Paclitaxel is added to a given amount of polyethoxylated castor oil in anhydrous alcohol with stirring according to the following recipe:

polyethoxylovaný ricinový olej 527mg/ml finálního roztoku bezvodý alkohol 49,7 % obj./obj.polyethoxylated castor oil 527mg/ml of final solution anhydrous alcohol 49.7% v/v.

paklitaxel 6 mg/ml za použití následujících polyethoxylováných ricinových olejů:paclitaxel 6 mg/ml using the following polyethoxylated castor oils:

Příklad__Polyethoxylovaný ricinový olejExample__Polyethoxylated castor oil

V CREMOPHOR® EL-PIn CREMOPHOR® EL-P

VI materiál z přikladu IVI material from example I

VII komerční TaxolVII commercial Taxol

Všechny tři formulace se urychleně stabilizovaly a v různých místech testovaly na přítomnost paklitaxelu, bakati.nu (baccatin) III a 7-epipaklitaxelu (dva známé degradační produkty paklitaxelu). Výsledky jsou uvedeny níže v tabulkách I-III.All three formulations were rapidly stabilized and tested at various sites for the presence of paclitaxel, baccatin III, and 7-epipaclitaxel (two known degradation products of paclitaxel). The results are shown in Tables I-III below.

Tabulka ITable I

BAKATIN IIIBAKATIN III

Příklad V Example V Příklad VI Example VI Příklad VII Example VII Přibližná doba Approximate time CREMOPHOR CREMOPHOR vynález invention komerční commercial skladování vzorku sample storage Taxol Taxol počáteční initial 0,01 0.01 <lod <ship 5 dní při 60 °C 5 days at 60°C 0,05 0.05 12 hodin při 60 °C 12 hours at 60°C 9,16 9.16

1 týden při 60 °C 1 week at 60°C 0,02 0.02 4 týdny při 60 °C 4 weeks at 60°C 0,12 0.12 3 týdny při 40 °C 3 weeks at 40°C 0,04 0.04 4 týdny při 40 °C 4 weeks at 40°C 4,23 4.23 0, 02 0.02 3 týdny při 25 °C 3 weeks at 25°C 0,03 0.03 4 týdny při 25 °C 4 weeks at 25°C 0,83 ....... 0.83 ....... <lod _ <ship _

Tabulka IITable II

-7—EPT-PAKtíTAX-Eir-7—EPT-PAKTITAX-Eir

Příklad V Example V Příklad VI Example VI Příklad VII Example VII Přibližná doba skladováni vzorku Approximate sample storage time CREMOPHOR CREMOPHOR vynález invention komerční Taxol commercial Taxol počáteční initial 0, 06 0.06 0, 07 0.07 12 hodin při 60 ’C 12 hours at 60’C 2,52 2.52 5 dní při 60 °C 5 days at 60°C 0,07 0.07 1 týden při 60 °C 1 week at 60°C 0,09 0.09 4 týdny při 60 °C 4 weeks at 60°C 0,14 0.14 3 týdny při 40 °C 3 weeks at 40°C 0,03 0.03 4 týdny při 40 °C 4 weeks at 40°C 0, 61 0.61 0, 08 0.08 3 týdny při 25 °C 3 weeks at 25°C 0,02 0.02 4 týdny při 25 °C 4 weeks at 25°C 0, 13 0.13 0, 07 0.07

Tabulka IIITable III

Chromatografická čistota PAKLITAXELuChromatographic purity of PAKLITAXEL

Příklad V Example V Přiklad VI Example VI Příklad VII Example VII Přibližná doba skladování vzorku Approximate sample storage time CREMOPHOR CREMOPHOR vynález invention komerční Taxol commercial Taxol

• ·'• ·'

Á.AND.

počáteční initial 99,7 99.7 99, 5 99.5 5 dni při 60 °C 5 days at 60°C 98., 9 98., 9 12 hodin při 60 °C 12 hours at 60°C 87, 3 87, 3 1 týden při. 60 °C 1 week at 60 °C 99,4 99.4 4 týdny při 60 °C 4 weeks at 60°C 99, 1 99, 1 3 týdny při 40 °C 3 weeks at 40°C 99,2 99.2 4 týdny při 40 °C 4 weeks at 40°C 94,6 94.6 99, 4 99, 4 3 týdny při 25 °C 3 weeks at 25°C 99,2 99.2 4 týdny při 25 °C 4 weeks at 25°C 98, 7 98, 7 99, 5 99.5

Tyto výsledky ukazují, že úprava CREMOPHOR EL podle vynálezu a formulace s paklitaxelem podle údajů na štítku komerčních injekci Taxol vedou k získáni produktu stabilnějšímu, než je komerčně dostupný Taxol nebo odpovídající produkt formulovaný z vysoce čistého CREMOPHORu EL-P, který nebyl upraven podle vynálezu. Produkt na bázi paklitaxelu připravený v souladu s vynálezem se může bez problémů skladovat do nejméně 30 °C; chlazení je výhodné, ale ne nutné.These results show that the treatment of CREMOPHOR EL according to the invention and the formulation with paclitaxel according to the label of commercial Taxol injections result in a product that is more stable than the commercially available Taxol or the corresponding product formulated from high purity CREMOPHOR EL-P that has not been treated according to the invention. The paclitaxel product prepared in accordance with the invention can be stored without problems up to at least 30°C; refrigeration is preferred but not required.

Claims

PATENT CLAIMS

1. Low cation polyethoxylated castor oil (lcp-castor oil), having a cation content of Al, Ca, K and Na not greater than:

Cation ppm

Al 20

To 20

On_12_a_ _; _

About 80, based on pure lcp-castor oil.

2. Lcp-castor oil according to claim 1, wherein the content of Al, Ca, K and Na cations is not greater than:

Cation

Al

TO

On

CA

PPm

12 and 80, based on pure lcp-castor oil.

3. The Lcp-castor oil of claim 1, having a pH of no greater than about 5.0, measured by dissolving 527 mg of pure Icp-castor oil in sufficient anhydrous alcohol to produce 1 mL of solution and diluting the resulting solution with water to a volume of 13.29 times the weight of the solution.

5. Stabilized formulation of polyethoxylated

4. A stabilized polyethoxylated castor oil formulation comprising the lcp-castor oil of claim 1.

<W»Bg3SWggÍSm*W3WS*g$SS^«SWqg!^^ seg&ws^ ιΡ castor oil, characterized in that it comprises lcp-castor oil according to claim 2.

6. The formulation according to claim 4, characterized in that it comprises an active agent selected from the group consisting of diclofenac and paclitaxel.

7. The formulation of claim 6, wherein the active agent is paclitaxel.

8. The formulation of claim 7, characterized in that it contains about 527 mg of lycopene oil, about 6 mg of paclitaxel and about 49.7% v/v of anhydrous alcohol per ml of solution.

9. A method for preparing lcp-castor oil according to claim 1, characterized in that it comprises exposing unmodified or partially modified polyethoxylated castor oil to an activated cation exchange resin in a solvent for said polyethoxylated castor oil for a sufficient time to reduce the content of metal cations contained therein and to form lcp-castor oil according to claim 1.

10. The method of claim 9, wherein said unmodified or partially modified polyethoxylated castor oil and said solvent are substantially anhydrous.

11. The method of claim 10, wherein said substantially anhydrous polyethoxylated castor oil has a water content of no more than about 1% and said anhydrous alcohol has a water content of no more than about 1%.

^^¾¾¾¾¾ ·: / : / . : =..· : --./=..:

*?

12. The method of claim 9, wherein said cation exchange resin is a styrene divinylbenzene resin.

13. The method of claim 9, wherein said ion exchange resin is used in a quantitative ratio to said polyethoxylated castor oil of about 1 part resin to 9 parts polyethoxylated castor oil.

14. The method of claim 13, wherein said exposure step lasts for a period of not less than about 1 hour and 25 minutes with monitoring of the pH of the solution after at least 45 minutes, and the exposure step continues until at least three consecutive pH readings at intervals of at least 20 minutes indicate a pH of not greater than about 5.0, as measured by diluting the proportion of polyethoxylated castor oil in the solution in anhydrous alcohol with 13.29 times the weight of water.

15. A method for preparing stabilized polyethoxylated castor oil formulations, comprising obtaining the lcp-castor oil of claim 1 by combining said lcp-castor oil with a suitable active agent and at least one carrier.

16. A method of using lcp-castor oil according to claim 1, characterized in that it comprises preparing stable formulations of active agents therewith.

17. A method of using the lcp-castor oil of claim 1, comprising dissolving the lcp-castor oil of claim 1 in a sufficient amount of anhydrous alcohol and adding thereto a sufficient amount of paclitaxel to obtain a formulation containing per ml about 527 mg of the lcp-castor oil of claim 1, about 6 mg of paclitaxel and about 49.7% v/v of anhydrous alcohol.

18. Polyethoxylated castor oil with low cation content, obtained by the process according to claim 9.

19. A formulation of low cationic polyethoxylated castor oil comprising the low cationic polyethoxylated castor oil of claim 18, an active agent and a carrier therefor.

20. The formulation of claim 19, wherein said carrier is a solvent.

21. The formulation of claim 20, wherein said carrier is a dehydrated alcohol and said active agent is paclitaxel.

22. The Lcp-castor oil of claim 1, comprising at least one additional cation selected from the group consisting of NH ₄ , B, Mg, Sn and Zn, present in an amount not greater than:

Cation ppm nh ₄ 50 B 20 Mg 6 Sn 6 Zn 21, related to pure lcp-castor oil. 23. The Lcp-castor oil according to claim 22, wherein Mg is present in an amount not greater than that stated in the claim 22

· ···· ·♦ ···« > · « • · ·

24. The Lcp-castor oil of claim 22, wherein each of the cations selected from NH ₄ , Al, B, Ca, Mg, Na and Zn is present in an amount not exceeding the amount set forth in claim 22.

25. A stabilized polyethoxylated castor oil formulation comprising the lcp-castor oil of claim 24.

_2_6_.__Lcp^r_i_cino:vý_ol-eg—according to—claim 2, containing at least one additional cation, selected from the group consisting of NH ₄ , B, Mg, Sn and Zn, present in an amount not greater than:

Cation ppm _NH4 30 B 10 Mg 2 Sn 2 , Zn 14,

or the calcium ion content does not exceed 24 ppm, based on pure lcp-castor oil.

27. The Lcp-castor oil of claim 26, wherein each of the cations selected from NH ₄ , Al, B, Ca, Mg, Na and Zn is present in an amount not exceeding the value stated in claim 26.

28. A stabilized polyethoxylated castor oil formulation comprising the lcp-castor oil of claim 27.