CZ20002676A3

CZ20002676A3 - Naftylsubstituované a anilidsubstituované , sulfonamidy, způsob jejich výroby, jejich použití a léčivo tyto látky obsahující

Info

Publication number: CZ20002676A3
Application number: CZ20002676A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang Bender; Jürgen Reefschläger; Peter Eckenberg; Sigfried Goldmann; Michael Härter; Sabine Hallenberger; Jörg Trappe; Olaf Weber
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-01-09
Filing date: 1999-01-09
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Řešení se týká nových naftylsubstituovaných a anilidsubstituovaných sulfonamidů obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, způsobu jejich výroby, jejich použití jako antivirálních prostředků, obzvláště proti cytomegalievirům a léčiv tyto látky obsahujících.

Description

Naftylsubstituované a anilidsubstituované sulfonamidy, způsob jejich výroby, jejich použití a léčivo tyto látky obsahuj ící

Oblast techniky

Vynález se týká nových naftylsubstituovaných a anilidsubstituovaných sulfonamidů, způsobu jejich výroby, jejich použití jako antivirálních prostředků, obzvláště proti cytomegalievirům a léčiv tyto látky obsahujících.

Dosavadní stav technikyα,β-naftyl vázané.fenylsulfonamidy jsou známé převážně z fototechnických publikací (viz například JP-06 122 669 A2, EP-684 515-A1, JP-59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-3 482 971 a EP-284 130).

VO 90/09 787 popisuje sulfonamidy jako radiosěnsibilační a chemosensibilační činidla a jejich použití při ošetření nádorů.

Kromě toho je známá sloučenina N-[4-[[[5-(dimethylamino) -l-naftalenyl ] sulf onyl Jamino] fenyl ] -acetamid (J. Inst. Chem. (Indie)(1976), 48, Pt 6, 280-285).

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou naftylsubstituo> 'ί' • ·· · ·· • · · • · · váné a anilidsubstituované sulfonamidy obecného vzorce I

NR—CO—R³ (1), ve kterém

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, formylovou skupinu, popřípadě jedním až třemi atomy halogenu substituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy; přičemž alkylová nebo acylová skupina'může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty ze skupiny zahrnující atom halohenu a hydroxyskupinu,

A, D, E a G jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která popřípadě nese aminoskupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinou aminoskupiny, nebo je alkylová skupina popřípadě jednou až třikrát ί

·· ·· ·· ···· ··

stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R³ značí zbytky vzorců

/CH₃

--1 nebo -L-O-CO-Q , —O přičemž

L značí přímou nebo rozvětvenou alkandiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a ť·

Q značí alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná karboxylovou skupinou, nebo zbytky vzorců

nebo

R\ R⁶ ^^NR⁷R⁸ značí číslo 1 nebo 2 , ·· ·· ·· ···· ·· ·· > · 9 9 ··*··.· ·

R³ značí vodíkový atom,

A

R° . značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, methylthioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR⁹R⁴^ nebo R⁴⁴-OC- , přičemž

R⁹ a Κ⁴θ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R⁴⁴ značí hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo výše uvedenou skupinu -NR⁹R¹⁰, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama je substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinou -NR⁹R⁴® , přičemž R⁹ a R⁴^ mají výše uvedený význam, • · • · <4 ‘

nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná pětičlenným až šestičlenným dusíkatým heterocyklem nebo indolylem, přičemž odpovídající NH-funkce jsou popřípadě substituované alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo jsou chráněné ochrannou skupinou aminoskupiny a

8· o

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu aminoskupiny, značí vodíkový atom nebo zbytek vzorce

V

OWR⁸ c ’ A » 7 » o i přičemž R^J , R° , R' a R° mají významy uvedéné výše c 7 q.

pro RR°, R^z a R° a jsou s nimi stejné nebo různé

X má význam uvedený výše pro R⁴ a tento význam je s ním stejný nebo různý, a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli, s výjimkou N-[4-[[[5-(dimethylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl] amino]fenyl]-acetamidu.

Při výhodné formě provedení jsou předmětem předloženého vynálezu sulfonamidy výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

0· 0

2

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

A, D, E a G jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která popřípadě nese aminoskupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinou aminoskupiny, nebo je alkylová skupina popřípadě jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R~ značí zbytky vzorců

CH

L—O nebo

-L-O-CO-Q , značí přímou nebo rozvětvenou alkandiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a značí alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná karboxylovou skupinou, nebo zbytky vzorců

přičemž a značí číslo 1 nebo 2 ,

S ' ’ · -

R značí vodíkový atom, r6 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, methylthioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR^R^O nebo R^-OC- , přičemž

R^ a R-Ιθ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R¹¹ značí hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo výše uvedenou skupinu -NR^R^O, nebo je alkylová skupina popřípadě’ substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama je substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinou -NR^R-’-θ , přičemž a R¹® mají výše uvedený význam, ‘ nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná pětičlenným až šestičlenným dusíkatým heterocyklem nebo indolylem, přičemž odpovídající NH-funkce jsou popřípadě substituované alkylovou skupinou s až 6 / uhlíkovými atomy nebo jsou chráněné ochrannou skupinou aminoskupiny a β ,

R a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu aminoskupiny ,

R⁴ značí vodíkový atom nebo zbytek vzorce

r\ r⁵'

V —CO NR R' přičemž R^J , R° , R' a R° mají významy uvedené výše pro , R^, R⁷ a R& a jsou s nimi stejné nebo různé značí vodíkový atom, a jejich stereoisomery, stereoisomemí směsi a soli, s výjimkou N-[4-[[[5-(dimethylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl] amino]fenyl]-acetamidu.

Obzvláště výhodné jsou sulfonamidy výše uvedeného obecného vzorce I , ve kterém v

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlí- . kovými atomy, která nese aminoskupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinou aminoskupiny, nebo je alkylová skupina popřípadě jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

• φ φ φ φ φ φ φ

R značí zbytky vzorců ,CH, ,CHL nebo

L-O přičemžm L a Q maj i výše uvedený

-L-O-CO-Q , význam a značí výhodně vodíkový atom.

Dále jsou obzvláště výhodné sulfonamidy výše uvedeného obecného vzorce I , ve kterém

2

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy,

A, D, E a G jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, která popřípadě nese aminoskupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo je alkylová skupina popřípadě jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoί ά 3 5

O o

& o o <s <S ů o $

ru nebo chloru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou .skupinou, , která sama může být substituovaná až dvakrát ,.<stejně nebo různě nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo přímou nebo:^!rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až '3^uhlíkovými atomy, nebo

R značí zbytky vzorců

nebo -L-O-CO-Q , přičemž

L značí přímou nebo rozvětvenou alkandiylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

Q značí alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná karboxylovou skupinou, nebo zbytky vzorců

nebo

přičemž značí číslo 1 nebo 2 ,

značí vodíkový atom, • · ft · ·· ·· ···· ·· ·· • ·< · ··'·.· • · · · »-·.»♦ · ·'· · · · « '·* · • ··’··· ···· ···* ·· ·· · *· ·· r6 značí cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, methylthioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidýlovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou h₂n-co- , nebo je alkylová skupina substituovaná cyklohexylovou skupinou, naftylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou ,s až 4 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina substituovaná indolylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou nebo pyrazolylovou skupinou, přičemž odpovídající NH-funkce jsou popřípadě substituované alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo jsou popřípadě chráněné terč.-butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou a a R³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo terč.-butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, d ^ř' ·· ··«·

R⁴ značí vodíkový atom nebo zbytek vzorce __ c· 6'

V

-CO^NíťR⁸ přičemž R*³ ,R° ,R^Z a R° mají významy uvedené výše pro ₍ R? _a R®. a jsou s nimi stejné nebo různé značí výhodně vodíkový atom, a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli, •S výjimkou N-[4-[[[5-(dimethylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]-acetamidu.

Další výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sulfonamidy výše uvedeného obecného vzorce I , ve kterém a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, která nese aminoskupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, terč. -butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo je alkylová skupina jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxyíovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo

0 ·· 0 0 0 0·0 ·· ··

0 0 0 0 0 0 0 « '0 0

0 * 0 0 ft 0 .0 .0 0

Rznačí zbytky vzorců ,CH, nebo -L-O-CO-Q , přičemžm L a Q mají výše uvedený význam a

X značí výhodně vodíkový atom.

Další obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sulfonamidy výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

12·

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo. přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,

A, D, E a G jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, α

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která popřípadě nese aminoskupinu, která může být substituovaná terč.-butoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo je alkylová skuιφφ

Φ Φ Φ

Φ Φ · ·· ΦΦ ·9, ΦΦΦΦ • · φ Φ * · · .φ · <Φ Φ Φ ,Φ pina popřípadě jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, methylovou, ethylovou, methoxylovou nebo ethoxylovou skupinou, nebo

R³ značí zbytky vzorců .CH,

ch₃

--j nebo -L-O-CO-Q , —O přičemž

7'

L značí přímou nebo rozvětvenou alkándiylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a ř’ značí alkylovou skupinu s až 3. uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná karboxylovou skupinou, nebo zbytek vzorce t·?

R⁶ 'NR⁷R^s přičemž

R³ značí vodíkový atom a r6 značí cyklopentylovou nebo cyklohexylovou •4, 9944 • ♦ ·· • 4 .4 9 4 skupinu nebo vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, methylthioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou h₂n-co- , nebo je alkylová skupina substituovaná cyklohexylovou skupinou, naftylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo alkoxyskupinou s až. 4 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina substituovaná indolylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou nebo pyrazolylovou skupinou, přičemž odpovídající NH-funkce jsou popřípadě substituované methylovou skupinou nebo jsou popřípadě chráněné terc.-butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou a

R a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo terč.-butyloxykarbonylovou skupinu,

R⁴ značí vodíkový atom nebo zbytek vzorce

8’ přičemž R , R , R' a R mají významy uvedené výše pro R^, r6, R⁷ a r8 a jsou s nimi stejné nebo různé značí výhodně vodíkový atom, a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli, s výjimkou N-[4-[[[5-(dimethylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl] amino]fenyl]-acetamidu.

Další výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sulfonamidy výše uvedeného obecného vzorce I , ve kterém '

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která nese aminoskupinu, která může být substituovaná terč.-butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo je alkylová skupina jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, azidoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, methylovou, ethylovou, methoxylovou nebo ethoxylovou skupinou, nebo

- 18 ·· φ« ·» ··«· ·» ··

Φ ·· Φ Φ · » Φ · 9 9 9 • 9 · Φ Φ · · ·· ·

R~ značí zbytky vzorců

CH₃ .CH, nebo ^L0 přičemžm L a Q mají výše uvedený

-L-O-CO-Q , význam a značí výhodně vodíkový atom a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli.

R a R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

A, D, E a G značí vodíkový atom,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou, nebo

R značí zbytek vzorce

-L-O-CO-Q , přičemž

L značí přímou nebo rozvětvenou alkandiylovou ·· • V β * · • ti ti · titi • ti · · '· • ti¹·· ·· ·» · ·· titi • · · · • ti · · « titi ti • · · ti • ti t · skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

Q značí zbytek vzorce ^RV⁵ ^%r⁷r⁸ ve kterém r5 a R⁸ značí vodíkový atom a

R

R a R značí vodíkový atom,

R⁴ značí vodíkový atom a

X značí výhodně vodíkový atom, a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli.

Zcela obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sulfonamidy, zvolené zě skupiny sloučenin, zahrnuj ící

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sulfonamidů výše uvedeného obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se [A] sloučeniny obecného vzorce II

(Π), ve kterém mají A, D, E, G, R¹ a R² výše uvedený význam, nejprve převedou katalytickou hydrogenací na palladium/C nebo redukcí chloridem cínatým v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce III

-i 9 ve kterém mají A, D, E, G, R* a R výše uvedený vyznám, ···· • ·· · ·· a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV

T-CO-R³ (IV), ve kterém má R výše uvedený význam a

T značí hydroxyskupinu nebo atom halogenu, výhodně chloru, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku, nebo se

(V) ve kterém maj í

E, G, R³ a R⁴ výše uvedený význam, nejprve převedou stejně jako je popsáno v odstavci [A] hydrogenací na Pd/C nebo redukcí pomocí chloridu cínatého v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce VI ,E

J-NR⁴-CO-R³ h₂n (VI)

Ο Λ ve kterém mají E, G, R^-3 a R výše uvedený význam, a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII

A D

9 ve kterém mají A, D, R a R výše uvedený význam a

V značí atom halogenu, výhodně chloru, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku, nebo se

4 [C] v případě, že R a/nebo R značí zbytek vzorce

-L-O-CO-Q , nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Ia

ve kterém mají R¹, R², R⁴, A, D, E, G a L výše uvedený význam, s estery aminokyselin obecného vzorce VIII ·· ·· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · ·

- 23 -	··· · · * · ♦ · · ·»· · · · ···· ······ · · · ·· ··
HO-CO-Q’	(VIII)
ve kterém
Q’ má význam uvedený výše pro Q uvedených koncových zbytků na	, přičemž některý ze zde dusíku značí některou z

výše uvedených ochranných skupin, výhodně terč.-butylkarbonylovou skupinu, popřípadě za aktivace karboxylové kyseliny pomocí obvyklých metod, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a pomocné látky, a potom se ochranné skupiny odštěpí pomocí metod, obvyklých v chemii peptidů, a v případě, že X, neznačí vodíkový atom, nechá se reagovat se 2 nebo více ekvivalenty sloučenin obecného vzorce VIII, popřípadě se stereoisomery dělí pomocí o sobě známých metod a popřípadě se volné base převedou na soli nebo se soli převedeou na volné base.

Předmětem předloženého vynálezu jsou dále sulfonamidy výše uvedeného obecného vzorce I pro profylaxi nebo léčení nemocí.

Dále je předmětem předloženého vynálezu použití sulfonamidů výše uvedeného obecného vzorce I pro výrobu léčiv, obzvláště léčiv pro ošetření virálních onemocnění a výhodně léčiv pro potírání cytomegalieviru.

Konečně je předmětem vynálezu léčivo, obsahující sulfonamidy výše uvedeného obecného vzorce I .

* Látky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat '&· * ' ’ také ve formě solí. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová nebo kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.

Fyziologicky neškodné soli mohou být také kovové nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Obzvlá„ ště vhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amonné, které jsou odvozené od * amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.

s

Pod pojmem alkandiylová skupina jsou zde označeny uhlovodíkové skupiny, které jsou spojeny ve dvou polohách s dalšími zbytky. Výhodně se nacházejí tato místa připojení •· · • · na různých uhlíkových atomech. Jako příklady alkandiylových skupin je možno uvést skupiny -CH2CH2- , -CH₂-CH₂-CH₂- , -C(CH₃)₂-CH₂- , -CH(CH₃)-CH₂- , -C(eH₃)-CH₂-CH₂ a podobně.

Ochranné skupiny aminokyselin jsou v rámci předloženého vynálezu obvyklé, v chemii peptidů používané ochranné skupiny aminokyselin.

K těmto patří výhodně : benzyloxykarbonylová skupina,

3,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina, isobutoxykarbonylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, allyloxýkářbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, cyklohexyloxykarbonylová skupina, 1 ,.1-dimethylethoxykarbonylová skupina,· adamantylkarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina,

2.2.2- trichlor-terc.-butoxykarbonylová skupina, menthyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, 4-nitrofenoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-methoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, pivaloylová skupina, 2-chloracetylová skupina, 2-bromacetylová skupina, 2,2,2-trifluoracetylová skupina,

2.2.2- trichloracetylová skupina, benzoylová skupina,

4-chlorbenzoylová skupina, 4-brombenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidová skupina, isovaleroylová skupina, benzyloxymethylenová skupina, 4-nitrobenzylová

skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina nebo 4-nitrofenylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat v různých stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou se zřetelem na zbytek aminokyseliny vyskytovat jak v D- nebo L-formě a R- nebo S-konfiguraci. Vynález zahrnuje optické antipody, stejně jako isomerní směsi nebo racemáty.

V rámci vynálezu mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se zřetelem na skupinu -SO2NX vázány v a- nebo β-poloze na naftylovou strukturu a skupina -NH-CO-R^ může být spojena v o-, m- nebo p-poloze s fenylovým kruhem.

α

Výhodně je skupina -SC^-NX vázána na naftylovou strukturu v poloze a- nebo β- a skupina -NR^-CO-R^ v poloze m- nebo p- na fenylový zbytek.

·· ····

Obzvláště výhodně je skupina -S0₂-NX vázána v poloze a- na naftylový zbytek a skupina -NR⁴-CO-R³ v p-poloze na fenylový zbytek.

Obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce A .

tr !* ' ...... - . _____ ______ . i..

- 28 Tabulka Α • · φφ φφφφ φ φφφ φ • Φ ···· φφφ φφφ φφφφ φφ Φ· φ <·

• ti ti ti ti ti • · · ti Iti ti ti· titititi ·· ·· • ti ti · ti ti . ti ti ti ti

• · · · · · ·' ti ti ti ··'·· ·· ·· ti ·· ··

V tabulce A uvedené, obzvláště výhodné sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě base, jako farmaceuticky přijatelné soli, obzvláště hydrochloridy, nebo popřípadě jako obojetné ionty.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se [A] sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém mají A, D, E, G, R a R výše uvedený význam, nejprve převedou katalytickou hydrogenaci na palladium/C nebo redukcí chloridem cínatým v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce III

(III), ve kterém mají A, D, E, G, R a R výše uvedený význam, a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV

··· ·· » · · « » · .· 1 • · '.·

T-CO-R³ (IV), α

ve kterém má R výše .uvedený význam a

T značí hydroxyskupinu nebo atom halogenu, výhodně chloru, v inertních' rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base a/nebó pomocného prostředku, nebo se [B] sloučeniny obecného vzorce V

ve kterém mají E, G, R’ a R^ výše uvedený význam, nejprve převedou stejně jako je popsáno v odstavci [A] hydrogenací na Pd/C nebo redukcí pomocí chloridu cínatého v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce VI

E

NR⁴-CO-R³ (VI) ve kterém maj i

E, G, R³ a R⁴ výše uvedený význam, a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce «*

VII

(VII) ti· ί·· • titi · • ti · • · · • ti · ···· '·· • ti tititi« • ti tititi • ti titi » titi <

> titi I • ti ti « ve kterém mají A, D, R¹ a

V značí atom halogenu,

XV

R^ výše uvedený význam výhodně chloru, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku, nebo se [C] v případě, že R³ a/nebo R⁴ značí zbytek vzorce

-L-O-CO-Q , nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce la

NR¹R

II

SO_rNH

NR-CO-L-OH

G (la), ve kterém mají R¹, R², R⁴, A, D, E, G a L výše uvedený význam, s estery aminokyselin obecného vzorce VIII

HO-CO-Q’ (VIII)

»· ··· · * · · • 99 9 ··

9 99 <· 9 · 9 9

9 9 9 9

9 9 9 <9 9

9 9 9 9

99 99 ve kterém

Q’ má význam uvedený výše pro Q , přičemž některý ze zde uvedených koncových zbytků na dusíku značí některou z výše uvedených ochranných skupin, výhodně terč.-butylkarbonylovou skupinu, popřípadě za aktivace karboxylové kyseliny pomocí obvyklých metod, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a pomocné látky, a potom se ochranné skupiny odštěpí pomocí metod, obvyklých v chemii peptidů, a v případě, že X, neznačí vodíkový atom, nechá se reagovat se 2 nebo více ekvivalenty sloučenin obecného vzorce VIII .

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :

·· »· ···· »· ···· 99 ·» • · V · · · · • · · · · · · • · 9 ·· 9

99 [A] h₂

Pd/C . nebo

SnCI₂

N(CH₃)

3'2

NH,

N(CH₃)

3'2

Cl—CO-C(CH₃)

3'3

N(CH₃)

3'2 [B]

CH.

°2ⁿ^\ /)— Lj^-C0_|—\ ^/ ch₃ Cl h₂

Pd/C nebo ->SnCi,

H₂N

CH, λ^-N-COλ

CH. Cl

N(CH₃),

SO₂-CI

CH, ch₃ Cl • » · * '

Ο Φ V 4 φ φ φ • φ « φ · · φφφφ φφ

ΦΦ ··<·♦ • φ φ · φ φ Φ 9 9

ΦΦΦ ΦΦ Φ

Φφ • Φ · 9

9 9 9

Φ Φ · Φ • Φ Φ 9

9 99

IC]

Jako rozpouštědla jsou pro všechny kroky způsobu vhodná obvyklá inertní rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně organická rozpouštědla, jako jsou ethery, například diethylether, glykolmonomethylether, glykoldimethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, ethylester kyseliny octové, pyridin, triethylamin nebo pikolin. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel, popřípadě také s vodou. Obzvláště výhodný je methylenchlorid, tetrahydrofuran, pyridin a

v.

dioxan.

Jako base jsou vhodné organické aminy, obzvláště trialkylaminy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je pyridin, methylpiperidin, piperidin nebo N-methylmorfolin. Obzvláště výhodný je pyridin, triethylamin a N-methylmorfolin.

Base se všeobecně používají v množství 0,1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vždy vztaženo na 1 mol sloučenin obecného vzorce III a IV .

Jako pomocné prostředky jsou vhodné karbodiimidy, jako je například dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové sloučeniny, jako je karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazoliům-3-sulfonát, anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti basí, jako je triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo dicyklohexylkarbodiimid a N-hydroxysukcinimid.

Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, ale také při zvýšenén nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa. Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.

Reakce se provádějí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Redukce se mohou všeobecně provádět vodíkem ve vodě

’ nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy,, ethery a halogenované uhlovodíky, nebo jejich směsi, za použití katalysátoorů, jako je Raneyův nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí nebo platina, nebo hydridy, jako je chlorid cínatý, nebo borany v inertních _Ý - rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátoru.

Výhodným katalysátorem je palladium na živočišném uhlí nebo chlorid cínatý.

Reakce se může provádět při normálním tlaku, ale také při zvýšenén nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa. Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.

Redukce se všeobecně provádí při teplotě .v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodně v rozmezí 10 °C až 40 °C .

Jako rozpouštědla pro acylaci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, nebo uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, nebo halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen a chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acectonitril, aceton a nitromethan. Stejně tak je možné pou, žít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan a pyridin.

Acylace se ve výše uvedených rozpouštědlech provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C a při normálním tlaku.

i

Jako rozpouštědla pro způcob [C] jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně organická rozpouštědla, jako jsou alkoholy, například methylalkohol, ethylalkohol nebo n-propylalkohol, ethery, jako je diethylether, glykolmonoethylether, glykoldimethylether, dioxan a tetrahydrofuran, nebo uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, nebo halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, dichlorethan (DCE), trichlormethan, tetrachlormethan, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné a pikolin. Stejně tak je možné. použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan, dichlorethan, dimethylformamid a n-propylalkohol.

Jako pomocné látky pro odpovídající peptidové*kopulace se používají výhodně kondensační činidla, která mohou být také base, obzvláště když se karboxylová slupina vyskytuje aktivovaná jako anhydrid. Výhodně se zde používají obvyklá kondensační činidla, jako jsou karbodiimidy, například Ν,N’-diethylkarbodiimid, Ν,N’-dipropylkarbodiimid, N,N’-diisopropylkarbodiimid, N,N’-dicyklohexylkarbodiimid a N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, nebo karbonylové sloučeniny, jako je karbonyldiimidazol, nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfát a 2-terc.-butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorát, nebo acylaminosloučeniny, jako je 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin a dále anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tri-(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfát nebo l-hydroxybenzotriazol a jako base uhličitany alkalických • ·· · kovů jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, nebo organické base, jako jsou trialkylaminy, například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo diisopropylethylamin. Obzvláště výhodný je dicyklohexylkarbodiimid, N-methylmorfolin a 1-hydroxybenztriazol.

Odštěpení ochranných skupin aminoskupin se provádí pomocí o sobě známých způsobů za kyselých nebo basických podmínek nebo reduktivně katalytickou hydrogenací, například pomocí Pd/C v organických rozpouštědlech, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo alkoholy, například methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol.

Odštěpování ochranných skupin aminoskupin se může provádět také pomocí obvyklých metod kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová.

Reakce se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 80 °C , výhodně 0 °C až 60 °C .

Reakce se může provádět při normálním tlaku, ale také při zvýšenén nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé.

Sloučeniny obecného vzorce la jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše uvedených postupů [A] a [B] .

Sloučeniny obecných vzorců II, III, IV, V, VI a VII jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí z literatury známých metod.,

Předmětem předloženého vynálezu je také použití N-[4-[[[5-(dimethylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl ] -acetamidu jako antivirálního prostředku, obzvláště proti cytomegalievirům.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecných vzorců I a Ia vykazují nepředpokládatelné překvapivé spektrum účinku. Vykazují antivirální účinek proti zástupcům skupiny Herpes viridae, obzvláště proti lidskému cytomegalieviru (HCMV). Jsou tedy vhodné pro ošetření a profylaxi onemocnění, která jsou vyvolána herpes-viry, obzvláště onemocnění, vyvolaných lidským cytomegalievirem (HCMV).

Anti-HCMV-účinek se zjišťuje ve scrěeningovém těsto-, vacím systému na mikrotitrační desce s 96 jamkami za pomoci humáních embryonálních plicních fibroblastů ((HELF)-buněčné kultury). Vliv zkoušených látek na rozšíření cytopatogenního efektu se určuje ve srovnání s referenční látkou ganciclovirem (Cymevene^-Natrium), klinicky’přípustným anti-HCMV-chemoterapeutikem.

Zkoušené látky (50 mM) , rozpuštěné v dimethylsulfoxidu se zkoušejí na mikrotitrační desce (96 jamek) dvojnásobným stanovením (4 látky/deska) . Toxické a cytotoxické vlastnosti látek jsou při tom chápány společně. Po odpovídajícím zředění látky (1 : 2) na mikrotitrační desce se do každé jamky dá suspense 50 až 100 HCMV-infikovaných HELF-buněk a 3 x 10^ neinfikovaných HELF-buněk v Eaglesově MEM s 10 % fetálního telecího séra a desky se inkubuji při teplotě 37 °C v CC^-inkubačním boxu po dobu několika dní.

Po této době je buněčný vysev ve virové kontrole bez zkoušené látky, vycházeje z 50 až 100 infekčních center, cytopatogenním efektem HCMV zcela zničen (100% CPE) Po' zbarvení neutrální červení a fixaci směsí formaldehyd/methylalkohol se desky vyhodnotí pomocí projekčního mikroskopu (Plaque-Viewer). Výsledky jsou přo některé sloučeniny uvedené v následuj ící tabulce

Tabulka

Příklad	HCMV EC₅₀
1	0,16
2	·. . 0,27
13	0,064
16	0,0,28
24	0,88 Λ . ..'
25; . '· .	, - . 0,64 — —. A .

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibuji množení HCMV v HELF-buňkách v desetkrát až padesátkrát nižších koncentracích než Cymeven^-natřium a vykazují mnohonásobně vyšší index selektivity.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu představují tedy cenné účinné látky pro ošetření a profylaxi onemocnění, vyvolaných lidským cytomegalievirem. Jako indikační oblasti je možno například uvést :

1) ošetření a profylaxe HCMV-infekcí u AIDS-pacientů (retinitis, pneumonitis, gastrointestinální infekce);

- 43 2) ošetření a profylaxe HCMV-infekcí u pacientů při tranplantacích kostní dřeně a orgánů, kteří často životu nebezpečně onemocní HCMV-pneumotitidou, HCMVencefalitidou, jakož i gastrointestinálními a systemickými HCMV-infekcemi;

3) ošetření a profylaxe HCMV-infekcí u novorozenců a malých dětí;

4) ošetření akutních HCMV-infekcí u těhotných žen.

Účinek in vivo

Zvířata týdnů staré samčí myši kmene NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J se vezmou z komerčního chovu (The Jackson Lab., Bar Harbor). Zvířata se udržují za sterilních podmínek (zahrnující stelivo a krmivo) v isolátorech.

Virus/infekce

Murines Cytomegalievirus (MCMV), kmen Smith se pasážuje in vivo (BALB/c) a čistí se pomocí frakcionované centrifugace. titr se zkouší pomocí plaque-pokusu na primárních embryonálních myších fibroplastech. Infekce myší se provádí dávkou 5 x 10^ pfu v celkovém objemu 0,2 ml intraperitoneálně. Tato dávka vede u 100 % infikovaných zvířat po asi 11 dnech ke smrti.

Ošetření/vyhodnocení hodin po infekci se myším po dobu 8 dnů dvakrát • ·

Dávka 10 ml/kg denně (ráno a večer) podává per os zkoušená látka, činí 25 mg/kg tělesné hmotnosti a aplikační objem tělesné hmotnosti. Formulace zkoušené látky se provádí ve formě 0,5% suspeňše v tylose. 16 hodin po poslední aplikaci zkoušené látky se zvířata bezbolestně usmrtí a odeberou se slinné žlázy, játra a ledviny.

Ze 25 mg tkáně se fenol/chloroformovou extrakcí vyčistí genomická DNA. Kvantifikace DNA se provádí fotometricky pomocí vzorce ^^260 ^x ~ ^mg/^ml·

Čistota DNA se kontroluje přes kvocienty 0^260/^280 a hodnota pH DNA se potom nastaví pomocí EDTA na 8,0 .

Kvantifikace MCMV-DNA se provádí pomocí DNA-Dot-Blot hybridisace. Jako sonda se použije digoxygenin-gelabeltes (Boehringer Mannheim, rovněž uvedený pufr, pokud není uvedeno jinak) 1,2 kb fragment z oblasti MCMV, Smith,

HindiII J. Detekce signálu se provádí pomocí chemoluminescence. Pro to se membrány promyjí jedenkrát po dobu 3 minut dioxygeninovým promývacím pufrem. Potom se filtr po dobu 30 minut při teplotě místnosti za třepání inkubuje jedenkrát dioxygeninovým blokovacím pufrem. Filtr se potom po dobu 30 minut inkubuje ve 20 ml/100 cm membránové plochy pomocí anti-DIG-alkalická fosfatáza-konjugátového roztoku (1 : 20000 v 1 x digoxygenin blokovací roztok).

Následují dva patnáctiminutové promývací kroky s 1 x digoxygeninovým promývacím pufrem. Dále následuje pětiminutová ekvilibrace filtru v 1 x digoxygeninovém detekčním pufru a detekce pomocí 1 ml/100 cm membránové plochy CDP-Star-roztoku, zředěného 1 : 100 . Po vypuštění CDP-Star-roztoku a pětiminutové inkubaci ve tmavém boxu se provede důkaz chemoluminescencí, popřípadě vyhodnocení ·· ···· • · • ·

pomocí rentgenového filmu (Kodak) nebo lumilmageru (Boehringer Mannheim).

Všechny výsledky jsou zajištěny statisticky (varianční analysa pomocí statistiky; StatSoft lne.).

Nové účinné látky ae mohou převést pomocí známých způsobů na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inetrních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Při tom je účinná látka přítomná v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, to znamená v množství, které je dostatečné k dosažení uvedeného rozmezí dávky.

Přípravky se mohou například vyrobit smísením účinné látky s rozpouštědlem a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebó dispergačních činidel, přičemž například při použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně, parenterálně nebo topicky, obzvláště perlinguálně, intravenosně nebo intravitálně, popřípadě jako depot v implantátu.

Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně bylo zjištěno jako výhodné aplikovat k dosažení účinných výsledků při intravenosní aplikaci množství ·«·· ·· ♦ ♦ ···· asi 0,001 až 10 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávka asi 0,01 až 25 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být popřípadě potřebné se od uvedených množství odchýlit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě druhu aplikace, na individuální snášenlivosti medikamentu, na druhu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém podávání probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné vycházet z menších než jsou výše uvedená minimální množství, zatímco v jiných případech se musí uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení těchto dávek na více jednotlivých dávek během dne.

Popřípadě může být účelné kombinovat sloučeniny podle předloženého vynálezu s jinými účinnými látkami.

Příklady provedení vynálezu

Směsi	pohyblivých fází
A	methylenchlorid	methylalkohol	100	0
B	methylenchlorid	methylalkohol	100	1
C	methylenchlorid	methylalkohol	100	2
D	methylenchlorid	methylalkohol	100	3
E	methylenchlorid	methylalkohol	100	5
F	methylenchlorid	methylalkohol	10 :	1
G	methylenchlorid 0,1	methylalkohol	amoniak
H I	methylenchlorid :· cyklohexan 1 cyklohexan : ethylacetát 95 : 5	1

	- 47 -
K	cyklohexan	ethylacetát 90	10
L	cyklohexan	ethylacetát 85	15
M	cyklohexan	ethylacetát 80	20
N	cyklohexan	ethylacetát 75	25
0	cyklohexan	ethylacetát 70	30
P	cyklohexan	ethylacetát 60	40
Q	cyklohexan	ethylacetát 50	50
R	. . cyklohexan	ethylacetát 40	60
S	cyklohexan	ethylacetát 30	70
T	butylalkohol : ledová kyselina octová
U	4:1:1 methylenchlorid : methylalkohol 9 :
V V	acetonitril cyklohexan	: voda 9:1 ethylacetát 1 :	10
X	acetonitril	: voda 95 : 5
Y	methylenchlorid : methylalkohol 95 :
z	petrolether	: ethylacetát 1	1
ZA	petrolether	: ethylacetát 1	2
ZB	petrolether	: ethylacetát 1	3 .

Výchozí sloučeniny

Příklad I

4-[5-N,N-dimethylamino-naftyl-1-sulfonylamino]nitrobenzen

N(CH₃)₂

0«

0 0000

0. 0 ι*

51,2 g (0,37 mol) p-nitroanilinu se pod argonovou atmosférou a za chlazení ledovou lázní předloží do 700 ml pyridinu a po částech se smísí se 100 g (0,37 mol)’ dansylchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. DC-kontrola za použití směsi petrolether : ethylacetát 7 : 3 prokazuje jednotnou reakci. Pro zpracování se reakční směs ve vakuu zbaví pyridinu a získaný zbytek se vyjme do 1 N hydroxidu sodného. Vodná fáze se znovu ve vakuu zbaví zbytkového pyridinu a potom se pomocí kyseliny chlorovodíkové upraví hodnota pH na 4 . Vysrážený produkt se odsaje a po sušení v horkovzdušné sušárně při teplotě 60 °C se získá 82 g (60 %) sulfonamidu ve formě citrónově žluté pevné látky.

MS (CI, NH₃, m/z): 372 ([M+H]⁺, 100 %).

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.46 (d, J = 9.0 Hz; 1H). 8.40 - 8.31 (m; 2H), 8.05 (d, J = 10 Hz; 2H), 7.65 (dt, J, = 7.5 Hz, J₂ = 5 Hz; 2H), 7.28 - 7.18 (m; 3H), 2.80 (s; 6H).

Přikladli

4- [ 5-N,N-dimethylamino-naftyl-1-sulfonylamino]anilin ΐ?

6,3 g (0,17 mol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 400 ml ethylalkoholu, smísí se s 1,5 g 10% ·· titi » · · 4 » · · <

palladia na aktivním uhlí a při tlaku vodíku 0,3 MPa se hydrogenuje po dobu 25 hodin. DC-kontrola za použití směsi petrolether : ethylacetát (PE : EE) 1 : 1 (R^ = 0,28) ukazuje úplnou reakci. Pro zpracování se odfiltruje katalysátor a filtrát se za vakua zbaví rozpouštědla. Takto získaná tvrdá pěnovitá látka se rozpustí v 1 N kyselině sírové a potom se zesterifikuje. Pomocí 2,5 N hydroxidu sodného se směs zneutralisuje a sraženina se odsaje. Produkt se suší při teplotě 60 °C v teplovzdušné sušárně, přičemž se získá 50 g (86 %) aminu ve formě bílé pevné látky. R_f=0,29(E)

MS (Cl, NH₃, m/z): 342 ([M+H]⁺, 100 %). . , .

Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.80 (s; 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 7.60 (t, J = 7:5 Hz; 1H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz; 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz; 2H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz; 2H), 4.90 (s; 2H), 2.80 (s; 6H).

Příklad III

N-(nitrofenyl)-pivaloylamid

C(CH₃)

3'3

O₂N

20,0 g (0,14 mol) 4-nitroanilinu se v jednolitrové tříhrdlé baňce rozpustí ve 400 ml methylenchloridu a 100 ml dioxanu, načež se smísí se 23,4 ml pyridinu. Za chlazení ledem se přikape 19,2 g (0,16 mol) chloridu kyseliny pivalové a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vytřepe třikrát 200 ml vody, organická fáze se oddělí a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Potom se organická fáze odpaří, získaný zbytek se dobře míchá po dobu 2 hodin se 100 ml diisopropyletheru, odsaje se, promyje se diisopropyletherem a pentanem a získaný zbytek se usuší.

Výtěžek činí 30 g (93 % teorie).

Př i k 1 a d IV

N-(4-aminofenyl)-pivaloylamid

C(CH,)

3'3

H₂N g (0,11 mol) sloučeniny z příkladu.III se v jednolitrové kulaté baňce za míchání rozpustí v 500 ml dioxanu a potom se převrství argonem a přidá se 5 g 10% palladia na aktivním uhlí. Hydrogenuje se při teplotě místnosti a za normálního tlaku. Katalysátor se odsaje přes křemelinu a filtrát se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se dobře promíchá ve 200 ml heptanu po dobu 2 hodin, odsaje se, promyje se heptanem a krystaly se usuší.

Výtěžek činí 19,6 g (90,6 %).

Výrobní příklady

ΦΦ φφφφ • φ φ · φφφφ Φ·

Příklad 1

Ν-[4-(5-N,N-dimethylamino-naftyl-l-sulforiylamino)fenyl]-2,2-dimethylpropionamid

N(CH₃),

17,8 g (0,09 mol) sloučeniny z příkladu IV se pod argonovou atmosférou předloží do pyridinu a po částech se přidá 25 g (0,09 mol) dansylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti (DC-kontroIa PE : EE 7:3). Pro zpracování se pyridin ve vakuu, získaný zbytek se vyjme do dioxanu a vodou se opět vysráží. Produkt nejprve vypadává ve formě olejovité látky, oddělí se od vodného rozpouštědla, olej ovitá látka se rozmíchá s diethyletherem a krystalická sraženina se odsaje. Získá se takto lehce žlutavá pevná látka.

T.t. = 174 °C .

Příklad 2

N-[4-(5-(N,N-dimethylamino)naftyl-l-sulfonylamino)fenyl]-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionamid

H,C

« * «· ·*·· « · • · 944 9 ·t

4

O 9

O

g (0,15 mol) sloučeniny z příkladu II se v 800 ml methylenchloridu smísí se 203 ml (1,46 mol) triethylaminu a 51,9 g (0,44 mol) kyseliny 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionové. Za chlazení se v průběhu 30 minut přikape 200 ml 1,7 M roztoku anhydridu kyseliny n-propanfosfono- vé v ethylesteru kyseliny octové tak, aby vnitřní teplota nepřesáhla 15 °C a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. DC-kontrola ve směsi methylenchlorid/ methylalkohol 100 : 5 (Rf = 0,29) vykazuje úplnou reakci.

Pro zpracování se zředí 800 ml methylenchloridu, promyje se čtyřikrát vodou a jednou zředěnou kyselinou octovou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zbaví rozpouštědla. Získaná tvrdá pěnovitá látka se čistí na sloupci silikagelu (pohyblivá fáze : D, E, F, G) a takto získaná tvrdá pěnovitá látka se překrystalisuje z toluenu. Získá se takto 33 g (51 %) amidu ve formě bílé pevné látky.

MS (Cl. NH_J? m/z): 442 ([M+H]\ 100 %).

‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dó, δ/ppm): 10.46 (s; 1H), 9.10 (s; IH), S.40 (t breit; J = 7.5 Hz; 2H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz; IH), 7.62 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz; IH), 7.36 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz; IH), 6.92 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 5.04 (t, J = 5.0 Hz; IH), 3.42 (d, J = 5.0 Hz; 2H), 2.80 (s; 6H), 1.07 (s; 6H).

Příklad 3 a 4

N-[4-(5-Ν,N-dimethylaminonaftyl-l-sulfonylamino)fenyl]-3-((2S)-2-(N-terc.-butyloxykarbonylamino)- 2-isopropylacetoxy)-2,2-dimethýlpropionamid (příklad 3) a

N-[4-(5-N,N-dimethylaminonaftyl-l-sulfonylamino)fenyl]-N53 ·· ··

-[(2S)-2-(N-terc.-butyloxykarbonylamino)-2-isopropylacetyl]-3-(2S)-2-(N-terc.-butyloxykarbonylamino)-2-isopropylacetoxy)-2,2-dimethylpropionamid (příklad 4)

H₃C

(př. 3) (př. 4)

10,0 g (0,02 mol) sloučeniny z 'příkladu 2 , 6,4 g (0,03 mol) N-Boc-L-valinu a 1,1 g (é,0+ mol) dimethyl- ’ aminopyridinui se předloží do 170 ml methylenchloridu a přidá se 6,1 g (0,03 mol) (0,03 mol) EDC a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí ethylesterem kyseliny octové, dvakrát se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Čištění se provádí na sloupci silikagelu za použití směsi petrolether/ ethylacetát 2:1.

Výtěžek :

Příklad 3 : 10,8 g (74,4 %) R_f = 0,55 (Z)

Příklad 4 : 1,7 g (8,9 %) = 0,65 (Z).

Příklad

N-[4-(5-N,N-dimethylaminonaftyl-l-sulfonylamino)fenyl]-3

• 9

9999 ··

-((2S)-2-amino-2-isopropylacetoxy)-2,2-dimethylpropionamid dihydrochlorid

10,5 g (0,02 mol) sloučeniny z příkladu 3 se smísí se 200 ml' 4 N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a míchá se po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří, získaný zbytek se dvakrát rozpustí ve 100 ml vody a, znovu se odpaří. Potom se dvakrát smísí se 100 ml acetonitrilu, za vakua se odpaří a dvakrát se smísí s diethyletherem a znovu se ve vakuu odpaří. Suší se přes noc za vakua olejové vývěvy.

Získá se takto 9,7 g (96 %) světle žluté práškovité látky (t.t. 130 °C , rozklad).

Příklad 6

N-[4-(5-N,N-dimethylaminonaftyl-l-sulfonylamino)fenyl]-3-(2-(N-terc.-butyloxykařbonylamino)-2-acetoxy)-2,2-dimethylpropionamid

14,3 g (0,08 mol) BOC-glycinu ve 300 ml methylenchloridu se předloží při teplotě místnosti do 300 ml methylenchloridu, smísí se se 13,2 g (0,08 mol) karboxydiimidazolu a míchá se po dobu 2 hodin při této teplotě.

Po DC-kontrole se přidá 30,0 g (0,07 mol) sloučeniny z příkladu 2 a míchá se přes noc při teplotě místnosti.

Pro zpracování se směs zředí 500 ml methylenchloridu, promyje se dvakrát 300 ml 0,01 N kyselinou sírovou a jednou vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a za vakua se odpaří. Získá se zelenavá tvrdá pěnovitá látka, která se překrystalisuje z toluenu.

Získá se takto 43,0 g (88 % teorie) sloučeniny podle příkladu 43 ve formě zelenavých krystalů.

MS (Cl, NH,, m/z): 616 ([M+H]⁺, 100%).

Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ?/ppm): 10.50 (s; 1H), 9.Ί2 (s; 1H), 8.40 (t, J = 8.0 Hz; 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 7.68 - 7.52 (m; 2H), 7.35 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 6.94 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 4.12 (s; 2H), 3.62 (d, J = 6.0 Hz; 2H), 2.80 (s; 6H), 1.32 (s; 9H) 1.15 (s; 6H).

Příklad 7

N-[4-(5-N,N-dimethylaminonaftyl-1-sulfonylamino)fenyl]-3-(2-aminoacetoxy)-2,2-dimethylpropionamid hydrochlorid

Cl

39,5 g (0,07 mol) sloučeniny z·příkladu 6 se předloží do 200 ml dichlormethanu a pomalu se za míchání smísí s 80 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se míchá až do ukončení, vývinu plynu .(asi 3 hodiny). Produkt, vyskytující se ve formě suspense, se jemně rozemele, odsaje se, promyje se 100 ml dichlormethanu a přes noc se suší za vysokého vakua.

Získá se takto 35,4 g (98 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

MS (CI, NH₃, m/z): 442 ([M-Glycin+H]’, 100 %), 499 ([M+H]⁺, 20 %)’H-NMR (400 MHz, D,O-d2, ?/ppm): 8.80 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz; 1H), 7.82 (dd, J, = 7.0 Hz, J, = 8.0 Hz; IH), 7.15 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 6.98 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 4.34 (s; 2H), 3.94 (s; 2H), 3.50 (s; 6H), 1.32 (s; 6H).

Příklad 8

N-[4-(N-2,2-dimethylpropanoyl)aminofenyl]-amid kyseliny 4-acetamidonaf talen-1-sulfonové • ·

Roztok 3,46 g (18,00 mmol) 4-(N-2,2-dimethylpropanoyl)-aminoanilinu (příklad IV) ve 72 ml bezvodého pyridinu se smísí s roztokem 5,87 g (20,70 mmol) 4-acetamidonaftalen-1-sulfonylchloridu ve 72 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs rozpouštědel na rotační odparce odpaří a získaný zbytek se smíchá se směsí 20 ml ethylesteru kyseliny octové a 150 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové. Při tom vypadlá pevná látka se odsaje a promyje se vodou, malým množstvím ethylacetátu a diethyletherem.

Po sušení za vysokého vakua se získá ž,0 g (76 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě slabě růžově zbarvené látky, která se nechá překrystalisovat z ethylalkoholu .

T.t. > 240 °C

R_f: 0.13 (CH₂Cl₂/MeOH, 100:5).

MS (Cl, NH„ m/z): 457 (M+NH/), 440 (M+H⁺).

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 5/ppm): 10.39 (IH, s), 10.11 (IH, s), 8.98 (IH, s), 8.74 (IH, dd), 8.28 (IH, dd), 8.12 (IH, d), 7.91 (IH, d), 7.73 (IH, dt), 7.68 (IH, dt), 7.33 (2H, d), 6.90 (2H, d), 2.21 (3H, s), 1.13 (9H, s).

·· j · · · ·

Příklad 9

N-[4-(N-2,2-dimethylpropanoyl)aminofenyl]-amid kyseliny 4-aminonaftalen-1-sulforiové

5,83 g (13,26 mmol). N-[4-(N-2,2-dimethylpropanoyl)aminófenyl]amidu kyseliny 4-acetamidonaftalen-l-sulfonové (příklad 8) se rozpustí ve 165 ml 5% vodného roztoku hydroxidu lithného a zahřívá se po dobu 14 hodin na teplotu 60 °C . Po ochlazení se reakční směs okyselí pomocí 2 M ' . kyseliny chlorovodíkové na pH 4, přičemž vypadne·bledě růžově zbarvená sraženina, která se odsaje a promyje se vodou'.

Po vysušení za vysokého vakua se získá 5,0 g (12,58’ mmol, 91 % výtěžek) v názvu uvedené sloučeniny: ·,

R_f: 0.28 (CH₂Cl₂/MeOH, 100:5).

MS (Cl, NH₃, m/z): 415.1 (M+NH/), 398 (M+H*).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d_s, δ/ppm): 9.98 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.31 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.69 (2H, s), 6.57 (1H, d), 1.13 (9H,s).

Příklad 10

N- [4-(N-(N-2,2-dimethylpropanoyl)-aminófenyl]-amid kyseliny

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Naftylsubstituované a anilidsubstituované sulfonamidy obecného vzorce I

NR—CO-R³ (I), ve kterém

R a R^z jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, formylovou skupinu, popřípadě jedním až třemi atomy halogenu substituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová nebo acylová skupina může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty ze skupiny zahrnující atom halohenu a hydroxyskupinu,

A, D, E a G jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy,

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo

přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která popřípadě nese aminoskupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinou aminoskupiny, nebo je alkylová skupina popřípadě jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R značí zbytky vzorců nebo -L-O-CO-Q přičemž

L značí přímou nebo rozvětvenou alkandiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

Q značí alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná karboxylovou skupinou, nebo zbytky vzorců

N nebo • · přičemž a značí číslo 1 nebo 2 , značí vodíkový atom, značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, methylthioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR^R⁴® nebo R⁴⁴-0C- , přičemž a R⁴0 nezávisle na sobě značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R⁴⁴ značí hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo výše uvedenou skupinu -NR^R^, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama je substituovaná hydroxyskupinou, • · • · • ♦ · >

*d ·» atomem halogenu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinou -NR^R-LQ , přičemž R^ a mají výše uvedený význam, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná pětičlenným až šestičlenným dusíkatým heterocyklem nebo indolylemý přičemž odpovídající NH-funkce jsou popřípadě substituované alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo jsou chráněné ochrannou skupinou aminoskupiny a

R⁷ a R³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu aminoskupiny ,

R⁴ značí vodíkový atom nebo zbytek vzorce R⁵\ R⁶'

X 7' 3’ —CO NR R přičemž R³ ,R , R a R mají významy uvedené výše pro r5, R^, R⁷ a R& a jsou s nimi stejné nebo různé a

X má význam uvedený výše pro R⁴ a tento význam je s ním stejný nebo různý, a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli, s výjimkou N-[4-[[[5-(dimethylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl ] amino ] fenyl ] -acetamidu .

• ·· · ·· • · • · ·
2. Sulfonamidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

R⁴ a R² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

A, D, E a G jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy,

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která popřípadě nese aminoskupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinou aminoskupiny, nebo je alkylová skupina popřípadě jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí zbytky vzorců

9 · * • 99 9 ·'·

XH, nebo

-L-O-CO-Q , přičemž

L značí přímou nebo rozvětvenou alkandiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a značí alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná karboxylovou skupinou, nebo zbytky vzorců nebo

R\ R^s

NR⁷R^a přičemž a značí číslo 1 nebo 2 , značí vodíkový atom, značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, methylthioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupiJ ···· ·· nou, guanidylovou skupinou nebo skupinou vzorce -NR⁹R⁴0 nebo R⁴⁴-OC- , přičemž

R⁹ a RlO nezávisle na sobě značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a rH značí hydróxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo výše uvedenou skupinu -NR⁹R¹⁰, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama je substituovaná hydroxyskupinou,' atomem halogenu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinou -NR⁹r10 , přičemž R⁹ a mají výše uvedený význam, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná pětičlenným až šestičlenným dusíkatým heterocyklem nebo indolylem, přičemž odpovídající NH-funkce jsou popřípadě substituované alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo jsou chráněné ochrannou skupinou aminoskupiny a

7 8 o

R a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu amino·· ·· ř · ·

83 skupiny, značí vodíkový atom nebo zbytek vzorce

R^s\ R⁶'

V

CO NR⁷R^s přičemž , R⁷ pro R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸

O ’ . _z ' , _z a R° maj i významy uvedené výše a jsou s nimi stejné nebo různé

X značí vodíkový atom, a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli, s výjimkou N-[4-[[[5-(dimethylamino)-l-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]-acetamidu. . ,
3. Sulfonamidy podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém '

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až

6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která nese aminoskupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinou aminoskupiny, nebo je alkylová skupina popřípadě jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem haloí«ř genu, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxyíovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R~

značí zbytky vzorců ch₃ ch₃ - ^0 —i nebo 1 L-0

přičemžm L a Q maj i výše uvedený význam.
4. Sulfonamidy podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ o _t a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy,

A, D, E a G jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxyíovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, ^{3 * 5} ·£

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až
5 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, která popřípadě nese aminoskupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo je alkylová skupina popřípadě jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 3.uhlíkovými atomy, nebo ·

R' značí zbytky vzorců ^cH₃

--—j nebo -L-O-CO-Q , —O přičemž značí přímou nebo rozvětvenou alkandiylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

Q značí alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná karboxylovou skupinou, nebo zbytky vzorců

4fí (H₂C)_a—A

V nebo

PÁ R¹

-XXip⁷

NR R přičemž značí číslo 1 nebo 2 ,

0' jd >0 j -> 9 ? 5 7 .i y o *>

o •jv ftOOO

O

O *> ó -9 o O > ό o >

Í5č^— --'•O3 (J O j b 0 >

□ 7> rí ' 3

-> ® O Tr

J.J >0

R^ značí vodíkový atom,’ 1 ¹ r6 značí cyklopentylovounebo cyklohexylovou c skupinu, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom, * nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, / i . v -- t. . · přičemž alkylová skupina je'popřípadě substituovaná kyanoskupinou, methylthioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidýlovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou h₂n-co- , nebo je alkylová skupina substituovaná cyklohexylovou skupinou, naftylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, / nebo je alkylová skupina substituovaná ί 3 )··ή indolylovou, imidazolylovou, pyridylovou,

A triazolylovou nebo pyrazolylovou skupinou, = přičemž odpovídající NH-funkce jsou popří·; , pádě substituované alkylovou skupinou s až

4 uhlíkovými atomy nebo jsou popřípadě chráněné terč.-butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou a

R^z a R jsou stejné nebo různé a značí vodíko4· 'i • · · ♦ · • · φ β' >··· ·· ·· vý atom nebo terč.-butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo zbytek vzorce v .

-co^nr⁷r⁸ t 2 t 7 t o ’ přičemž R , R , R a R mají významy uvedené výše pro R⁵, R⁶, R^ a R³ a jsou s nimi stejné nebo různé, a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli, s výjimkou N-[4-[[[5-(dimethylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]-acetamidu.

5. Sulfonamidy podle nároku 4 obecného vzorce I , ve kterém

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, která nese aminoskupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, terč.-butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo je alkylová skupina jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou ftft ftft ► ·' ft ► · · » ft '» • ft · « • ft ftft

R~ s až 3 uhlíkovými atomy, nebo značí zbytky vzorců „CHC^H3 nebo

-L-O-CO-Q , —O přičemžm L a Q mají výše uvedený význam.
6. Sulfonamidy podle nároku 1, 2 nebo 4 obecného vzorce I, ve kterém

1 2

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový, atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,

A, D, E a G jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až

4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která popřípadě nese aminoskupinu, která může být substituovaná terč.-butoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo je alkylová skupina popřípadě jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně • · < · '· ft nebo různě nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, methylovou, ethylovou, methoxylovou nebo ethoxylovou skupinou, nebo

R~ značí zbytky vzorců ft . · · .CH. A ·»

CH.

A ·>

__nebo -L-O-CO-Q , —O přičemž

L značí přímou nebo rozvětvenou alkandiylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

Q značí alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná karboxylovou skupinou, nebo zbytek vzorce přičemž

R^ značí vodíkový atom a r6 značí cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu nebo vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina je popřípadě

I ••'i.

substituovaná kyanoskupiriou, methylthioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou h₂n-co- , nebo je alkylová skupina substituovaná cyklohexylovou skupinou, naftylovou skupinou nebo fenylovou skupinou*, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina substituovaná indolylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou nebo pyrazolylovou skupinou, přičemž odpovídající NH-funkce jsou popřípadě substituované methylovou skupinou nebo jsou popřípadě chráněné terc.-butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou a
7 8 . o

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo terč.-butyloxykarbonylovou skupinu,

R⁴ značí vodíkový atom nebo zbytek vzorce

91 «?

zr 7 o pro R , R° , R^z a R° a jsou s nimi stejné nebo různé, a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli, s výjimkou N-[4-[[[5-(dimethylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]-acetamidu.

7. Sulfonamidy podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I , ve kterém o

R značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až

4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která nese aminoskupinu, která může být substituovaná terč.-butyloxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo je alkylová skupina jednou až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, azidoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná až dvakrát, stejně nebo různě nitroskupinou, atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, methylovou, ethylovou, methoxylovou nebo ethoxylovou skupinou, nebo

R~ značí zbytky vzorců

CH₃

--j nebo -L-O-CO-Q , —O přičemžm L a Q mají výše uvedený význam ·», ^κ·· '· · · ·' a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli.
8. Sulfonamidy podle některého z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, ve kterém

1 2

R^x a R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

A, D, E a G značí vodíkový atom,

R . značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou, nebo

R značí zbytek vzorce

-L-O-CO-Q , přičemž

L značí přímou nebo rozvětvenou alkandiylovou

skupinu s až 4 uhlíkovými atomy -ý Q značí zbytek vzorce i ^r5\R⁶ ^^nr⁷r⁸ * ve kterém R³ a r6 značí vodíkový atom a y o R a R značí vodíkový atom a

R⁴ značí vodíkový atom, «ί· ί <· · » ./· • 9 a jejich stereoisomery, stereoisomerní směsi a soli.
9. Sulfonamidy podle některého z nároků 1 až 8 obecného vzorce I, zvolené ze skupiny sloučenin, zahrnující
10. Způsob výroby sulfonamidů výše uvedeného obecného vzorce I , vyznačující se tím, že se [A] sloučeniny obecného vzorce II •j Q ve kterém mají A, D, E, G, R a R výše uvedený význam, nejprve převedou katalytickou hydrogenaci na palladium/C nebo redukcí chloridem cínatým v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce III ve kterém mají A, D, E, G, R a R výše uvedený význam, a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV

T-CO-R³ (IV), a

ve kterém má R výše uvedený význam a

T značí hydroxyskupinu nebo atom halogenu, výhodně chloru , v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného prostředku, nebo se ··, <4 4

44 ··«« • i'· Ί • '· *

4 i4 4 ý4 [B] sloučeniny obecného vzorce V ia nr⁴-co-r³ (V) o₂n ve kterém mají E, G, R³ a R⁴ výše uvedený význam, nejprve převedou stejně jako je popsáno v odstavci [A] hydrogenací na Pd/C nebo redukcí pomocí chloridu cínatého v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce VI

H₂N /O

G nr⁴-co-r³ (VI) ve kterém mají E, G, R³ a R⁴ výše uvedený význam, a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII

NR^² so₂-v (VII)

1 2 ve kterém mají A, D, R a R výše uvedený význam a značí atom halogenu, výhodně chloru, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base ., :«· ·* ·«»· ·· ·'» . .. ’· · ·· '·

J . '· · :· » · ·· * • . . . · · · · · · · ,· _% . -· -· '.· ·

Γ ed a/nebo pomocného prostředku, nebo se [C] v případě, že a/nebo R⁴ značí zbytek vzorce

-L-O-CO-Q , nechaji, reagovat sloučeniny obecného'vzorce Ia '

NR¹R² ° ztAnríco-l-oh

SOjNhAJv ^Ι&’

G

194 ve kterém mají R , R , R , A, D, E, G a L výše uvedený význam, s estery aminokyselin obecného vzorce VIII

HO-CO-Q’ (VIII) ve kterém

Q’ má význam uvedený výše pro Q , přičemž některý ze zde uvedených koncových zbytků na dusíku značí některou z výše uvedených ochranných skupin, výhodně terč.-butylkarbonylovou skupinu, popřípadě za aktivace karboxylové kyseliny pomocí obvyklých metod, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a pomocné látky, a potom se ochranné skupiny odštěpí pomocí metod, obvyklých

·· «« ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · · · · · · · .* ϊ : ϊ * « a * · · · · · · >· $

v chemii peptidů, a v případě, že X, R^ neznačí vodíkový atom, nechá se reagovat se 2 nebo více ekvivalenty sloučenin obecného vzorce VIII, popřípadě se stereoisomery dělí pomocí o sobě známýchJmetod a popřípadě se volné base převedou na soli nebo se soďi převedeou na volné base.
11. Sulfonamidy obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro profylaxi nebo léčení nemocí.
12. Použití sulfonamidů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiv.
13. Použití podle nároku 12 , přičemž léčiva jsou pro ošetření virálních onemocnění.
14. použití podle nároku 12 nebo 13 , přičemž léčiva jsou pro potírání cytomegalieviru.
15. Léčivo, obsahující sulfonamidy obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 .