JPH04244091A - ホスホノピロリジン−およびピペリジン−含有スタチン型偽ペプチド類、それらの製造方法、およびレトロウイルスに対する薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents
ホスホノピロリジン−およびピペリジン−含有スタチン型偽ペプチド類、それらの製造方法、およびレトロウイルスに対する薬剤としてのそれらの使用Info
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- JPH04244091A JPH04244091A JP3229749A JP22974991A JPH04244091A JP H04244091 A JPH04244091 A JP H04244091A JP 3229749 A JP3229749 A JP 3229749A JP 22974991 A JP22974991 A JP 22974991A JP H04244091 A JPH04244091 A JP H04244091A
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- A61P31/12—Antivirals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、新規なホスホノピロリジン−お
よびピペリジン−含有偽ペプチド類、それらの製造方法
、および薬剤、特にヒトおよび獣医学的薬剤中の抗ウイ
ルス剤としてのそれらの使用に関する。
よびピペリジン−含有偽ペプチド類、それらの製造方法
、および薬剤、特にヒトおよび獣医学的薬剤中の抗ウイ
ルス剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】エイズ撲滅における、ある場合にはレニン
抑制活性も有する偽ペプチドの使用は既に試みられてき
ている［ＧＢ Ａ２ ２０３，７４０； ＥＰ３３７，
７１４； ＥＰ ３４２，５４１； ＥＰ ３４６，８
４７およびＥＰ ３５２，０００； ＥＰ ３５４，５
２２； ＥＰ ３５７，３３２； ＥＰ ３５６，２２
３参照］。
抑制活性も有する偽ペプチドの使用は既に試みられてき
ている［ＧＢ Ａ２ ２０３，７４０； ＥＰ３３７，
７１４； ＥＰ ３４２，５４１； ＥＰ ３４６，８
４７およびＥＰ ３５２，０００； ＥＰ ３５４，５
２２； ＥＰ ３５７，３３２； ＥＰ ３５６，２２
３参照］。
【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化５】
【０００５】｛式中、
Ｗは、−水素または典型的なアミノ保護基を表すか、或
は −各場合共６〜１０個の炭素原子を有するアリールで任
意に置換されている６個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルまたはアルケニルを表すか、或は
−式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−また
はＲ６−ＳＯ２−［式中、Ｒ３は、−水素、トリフルオ
ロメチル、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシ、或は１８個以下の炭素原子を有する
アルキル（これらの各々は、６〜１０個の炭素原子を有
するアリール、或はピリジルで任意にモノ置換またはジ
置換されている）を表すか、或は −６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルで任意に置換されている）を表すか、或は−３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、或は −キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたは
ピペラジニルを表すか、或は −式
は −各場合共６〜１０個の炭素原子を有するアリールで任
意に置換されている６個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルまたはアルケニルを表すか、或は
−式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−また
はＲ６−ＳＯ２−［式中、Ｒ３は、−水素、トリフルオ
ロメチル、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシ、或は１８個以下の炭素原子を有する
アルキル（これらの各々は、６〜１０個の炭素原子を有
するアリール、或はピリジルで任意にモノ置換またはジ
置換されている）を表すか、或は −６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルで任意に置換されている）を表すか、或は−３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、或は −キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたは
ピペラジニルを表すか、或は −式
【０００６】
【化６】
【０００７】（式中、Ｒ７は、フェニルまたはナフチル
を表し、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくは異な
り、１７個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル（これは、フェニルまたはナフチルで任意に置換
されている）を表すか、或は６〜１０個の炭素原子を有
するアリール（これは、４個以下の炭素原子を有するア
ルキルで置換されている）を表し、ｍは、数０、１また
は２を表し、Ｔは、モルホリノまたはシクロヘキシルを
表し、ｐは、数１、２または３を表し、ＹおよびＹ’は
、同一もしくは異なり、ＣＯまたはＳＯ２基を表し、ｔ
は、数０または１を表し、Ｒ１１およびＲ１１’は、同
一もしくは異なり、ヒドロキシル、或は８個以下の炭素
原子を有するアルコキシを表し、ｓは、数１または２を
表す）の基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異
なり、 −水素を表すか、或は −６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルま
たはハロゲンで任意に置換されている）を表すか、或は
−３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか
、或は −１８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、 Ｒ６は、−４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキル、或はメチルで置換されていてもよいフェニ
ルを表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤは、同一もしく
は異なり、 −直接結合を表すか、或は −式
を表し、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくは異な
り、１７個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル（これは、フェニルまたはナフチルで任意に置換
されている）を表すか、或は６〜１０個の炭素原子を有
するアリール（これは、４個以下の炭素原子を有するア
ルキルで置換されている）を表し、ｍは、数０、１また
は２を表し、Ｔは、モルホリノまたはシクロヘキシルを
表し、ｐは、数１、２または３を表し、ＹおよびＹ’は
、同一もしくは異なり、ＣＯまたはＳＯ２基を表し、ｔ
は、数０または１を表し、Ｒ１１およびＲ１１’は、同
一もしくは異なり、ヒドロキシル、或は８個以下の炭素
原子を有するアルコキシを表し、ｓは、数１または２を
表す）の基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異
なり、 −水素を表すか、或は −６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルま
たはハロゲンで任意に置換されている）を表すか、或は
−３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか
、或は −１８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、 Ｒ６は、−４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキル、或はメチルで置換されていてもよいフェニ
ルを表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤは、同一もしく
は異なり、 −直接結合を表すか、或は −式
【０００８】
【化７】
【０００９】［式中、ｘは、数１または２を表し、そし
てｒは、数０または１を表す］の基を表すか、或は−式
てｒは、数０または１を表す］の基を表すか、或は−式
【００１０】
【化８】
【００１１】［式中、ｚは、数０または１を表し、Ｒ１
２は、水素、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルを表し、Ｒ１３は、水素、或は３〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル、或は６〜１０個
の炭素原子を有するアリールを表すか、或は−８個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル｛これは
、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル
か、或は式−ＮＲ１４Ｒ１５またはＲ１６−ＯＣ−（式
中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一もしくは異なり、水素
、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ル、或はフェニルを表し、そしてＲ１６は、ヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ、６個以下の炭素原子を有するアル
コキシ、或は上述した基−ＮＲ１４Ｒ１５を表す）、の
基で任意に置換されているか、或は、これは、３〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキルか、或は６〜１０個
の炭素原子を有するアリール（これは、ヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、８個以下の炭素原子を有するアルコ
キシ、または基−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４および
Ｒ１５は、上述した意味を有する）で置換されている）
で任意に置換されているか、或は、これは、５員もしく
は６員の窒素含有複素環またはインドリル（ここで、相
当する−ＮＨ官能基は６個以下の炭素原子を有するアル
キルで任意に保護されているか、或はアミノ保護基で任
意に保護されている）で任意に置換されている｝を表す
］の基を表し、Ｒ１は、−１０個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニル［これら
は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルで任意
に置換されているか、或は６〜１０個の炭素原子を有す
るアリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ
ル、アミノ、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシで置換されていてもよい）で任意に
置換されている］を表し、ｎは、−数１または２を表し
、Ｒ２およびＲ２’は、同一もしくは異なり、 −ヒドロキシル、或は８個の以下の炭素原子を有するア
ルコキシを表し、そして ４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
を表す］の基を表す｝の新規ホスホノピロリジン−およ
びピペリジン−含有偽ペプチド類、およびそれらの生理
学的に許容される塩類に関する。
２は、水素、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルを表し、Ｒ１３は、水素、或は３〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル、或は６〜１０個
の炭素原子を有するアリールを表すか、或は−８個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル｛これは
、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル
か、或は式−ＮＲ１４Ｒ１５またはＲ１６−ＯＣ−（式
中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一もしくは異なり、水素
、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ル、或はフェニルを表し、そしてＲ１６は、ヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ、６個以下の炭素原子を有するアル
コキシ、或は上述した基−ＮＲ１４Ｒ１５を表す）、の
基で任意に置換されているか、或は、これは、３〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキルか、或は６〜１０個
の炭素原子を有するアリール（これは、ヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、８個以下の炭素原子を有するアルコ
キシ、または基−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４および
Ｒ１５は、上述した意味を有する）で置換されている）
で任意に置換されているか、或は、これは、５員もしく
は６員の窒素含有複素環またはインドリル（ここで、相
当する−ＮＨ官能基は６個以下の炭素原子を有するアル
キルで任意に保護されているか、或はアミノ保護基で任
意に保護されている）で任意に置換されている｝を表す
］の基を表し、Ｒ１は、−１０個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニル［これら
は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルで任意
に置換されているか、或は６〜１０個の炭素原子を有す
るアリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ
ル、アミノ、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシで置換されていてもよい）で任意に
置換されている］を表し、ｎは、−数１または２を表し
、Ｒ２およびＲ２’は、同一もしくは異なり、 −ヒドロキシル、或は８個の以下の炭素原子を有するア
ルコキシを表し、そして ４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
を表す］の基を表す｝の新規ホスホノピロリジン−およ
びピペリジン−含有偽ペプチド類、およびそれらの生理
学的に許容される塩類に関する。
【００１２】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は、数
個の不斉炭素原子を有している。
個の不斉炭素原子を有している。
【００１３】それらは、互いに独立してＤ−またはＬ−
型で存在し得る。本発明には、光学的対せき物、並びに
異性体混合物またはラセミ化合物が含まれる。好適には
、基Ａ、ＢおよびＤは、互いに独立して、光学的な純粋
型、好適にはＬ−型で存在している。
型で存在し得る。本発明には、光学的対せき物、並びに
異性体混合物またはラセミ化合物が含まれる。好適には
、基Ａ、ＢおよびＤは、互いに独立して、光学的な純粋
型、好適にはＬ−型で存在している。
【００１４】一般式（ＶＩＩＩ）
【００１５】
【化９】
【００１６】の基は、基Ｅの意味に応じて、３または４
個の不斉炭素原子（＊）を有しており、これは、互いに
独立して、Ｒ−またはＳ−配置で存在し得る。
個の不斉炭素原子（＊）を有しており、これは、互いに
独立して、Ｒ−またはＳ−配置で存在し得る。
【００１７】本発明に関連して、アミノ保護基は、ペプ
チド化学で通常のアミノ保護基である。これらには、好
適には下記のものが含まれる：ベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３
，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−
ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニル、第三ブトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボ
ニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、３，４，
５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニル、シ
クロヘキシオキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキ
シカルボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロ−第三ブトキシカルボニル、メンチルオ
キシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフ
ェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカル
ボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイ
ル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２，２
，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロ
アセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブ
ロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド
、イソバレロイルまたはベンジルオキシメチレン。
チド化学で通常のアミノ保護基である。これらには、好
適には下記のものが含まれる：ベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３
，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−
ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニル、第三ブトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボ
ニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、３，４，
５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニル、シ
クロヘキシオキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキ
シカルボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロ−第三ブトキシカルボニル、メンチルオ
キシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフ
ェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカル
ボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイ
ル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２，２
，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロ
アセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブ
ロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド
、イソバレロイルまたはベンジルオキシメチレン。
【００１８】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は、そ
れらの塩の形態で存在し得る。これらは、無機もしくは
有機の酸もしくは塩基との塩であり得る。
れらの塩の形態で存在し得る。これらは、無機もしくは
有機の酸もしくは塩基との塩であり得る。
【００１９】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、｛式中、
Ｗが、−水素、第三ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）
、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ
）またはベンジルオキシカルボニルを表すか、或は−各
場合共フェニルで任意に置換されている４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニ
ルを表すか、或は −式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−ま
たはＲ６−ＳＯ２−［式中、 Ｒ３は、−水素、トリフルオロメチル、或は４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、或は１
６個以下の炭素原子を有するアルキル（これらの各々は
、フェニル、ナフチルまたはピリジルで任意にモノ置換
またはジ置換されている）を表すか、或は−フェニルま
たはナフチル（これらは、フッ素、塩素、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、或は６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで任意に置換され
ている）を表すか、或は −シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたはピ
ペラジニルを表すか、或は −式
Ｗが、−水素、第三ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）
、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ
）またはベンジルオキシカルボニルを表すか、或は−各
場合共フェニルで任意に置換されている４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニ
ルを表すか、或は −式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−ま
たはＲ６−ＳＯ２−［式中、 Ｒ３は、−水素、トリフルオロメチル、或は４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、或は１
６個以下の炭素原子を有するアルキル（これらの各々は
、フェニル、ナフチルまたはピリジルで任意にモノ置換
またはジ置換されている）を表すか、或は−フェニルま
たはナフチル（これらは、フッ素、塩素、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、或は６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで任意に置換され
ている）を表すか、或は −シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたはピ
ペラジニルを表すか、或は −式
【００２０】
【化１０】
【００２１】（式中、Ｙは、ＣＯまたはＳＯ２基を表し
、Ｒ７は、フェニルまたはナフチルを表し、Ｒ８、Ｒ９
およびＲ１０は、同一もしくは異なり、１５個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、トリル、フ
ェニルまたはナフチルを表し、ｍは、数１または２を表
す）の基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異な
り、 −水素を表すか、或は −フェニルまたはナフチル（これらは、４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、フッ素または
塩素で任意に置換されている）を表すか、或は−シクロ
プロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
か、或は −１６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すし、Ｒ６は、メチルで置換されているフェニ
ルを表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤが、同一もしく
は異なり、 −直接結合を表すか、或は −プロリンを表すか、或は −式
、Ｒ７は、フェニルまたはナフチルを表し、Ｒ８、Ｒ９
およびＲ１０は、同一もしくは異なり、１５個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、トリル、フ
ェニルまたはナフチルを表し、ｍは、数１または２を表
す）の基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異な
り、 −水素を表すか、或は −フェニルまたはナフチル（これらは、４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、フッ素または
塩素で任意に置換されている）を表すか、或は−シクロ
プロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
か、或は −１６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すし、Ｒ６は、メチルで置換されているフェニ
ルを表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤが、同一もしく
は異なり、 −直接結合を表すか、或は −プロリンを表すか、或は −式
【００２２】
【化１１】
【００２３】［式中、ｒは、数０または１を表す］の基
を表すか、或は−式
を表すか、或は−式
【００２４】
【化１２】
【００２５】［式中、ｚは、数０または１を表し、Ｒ１
２は、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ１３は、水
素、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを
表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキル｛これは、任意に、メチルチオ、ヒドロキ
シル、メルカプト、グアニジル、アミノ、カルボキシル
またはＨ２Ｎ−ＣＯ−で置換されているか、或はシクロ
ヘキシル、ナフチルまたはフェニル（これらの各々は、
フッ素、ヒドロキシル、ニトロ、或は４個以下の炭素原
子を有するアルコキシで置換されていてもよい）で置換
されているか、或は、インドリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、トリアゾリルまたはピラゾリル（ここで、相当す
る−ＮＨ官能基は４個以下の炭素原子を有するアルキル
で任意に保護されているか、或はアミノ保護基で任意に
保護されている）で置換されている｝を表す］の基を表
し、Ｒ１が、−８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルまたはアルケニル［これらは、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニル（これらの各々は、
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミ
ノで置換されている）で任意に置換されている］を表し
、ｎが、−数１または２を表し、Ｒ２およびＲ２’が、
同一もしくは異なり、 −ヒドロキシル、或は６個以下の炭素原子を有するアル
コキシを表し、そして ［式中、Ｒ１７は、水素、或は４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表す］の基を表す｝化
合物、およびそれらの生理学的に許容される塩類である
。
２は、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ１３は、水
素、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを
表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキル｛これは、任意に、メチルチオ、ヒドロキ
シル、メルカプト、グアニジル、アミノ、カルボキシル
またはＨ２Ｎ−ＣＯ−で置換されているか、或はシクロ
ヘキシル、ナフチルまたはフェニル（これらの各々は、
フッ素、ヒドロキシル、ニトロ、或は４個以下の炭素原
子を有するアルコキシで置換されていてもよい）で置換
されているか、或は、インドリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、トリアゾリルまたはピラゾリル（ここで、相当す
る−ＮＨ官能基は４個以下の炭素原子を有するアルキル
で任意に保護されているか、或はアミノ保護基で任意に
保護されている）で置換されている｝を表す］の基を表
し、Ｒ１が、−８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルまたはアルケニル［これらは、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニル（これらの各々は、
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミ
ノで置換されている）で任意に置換されている］を表し
、ｎが、−数１または２を表し、Ｒ２およびＲ２’が、
同一もしくは異なり、 −ヒドロキシル、或は６個以下の炭素原子を有するアル
コキシを表し、そして ［式中、Ｒ１７は、水素、或は４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表す］の基を表す｝化
合物、およびそれらの生理学的に許容される塩類である
。
【００２６】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、｛式
中、 Ｗが、−水素、第三ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）
またはベンジルオキシカルボニルを表すか、或は−アリ
ルまたはベンジルを表すか、或は −式Ｒ３
−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−またはＲ６−ＳＯ２−［
式中、Ｒ３は、−水素、トリフルオロメチル、或は１４
個以下の炭素原子を有するアルキル（これらの各々は、
フェニル、ナフチルまたはピリジルで任意にモノ置換ま
たはジ置換されている）を表すか、或は−フェニルまた
はナフチル（これらは、フッ素、塩素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、或は４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルで任意に置換されて
いる）を表すか、或は −シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたはピ
ペラジニルを表すか、或は −式
中、 Ｗが、−水素、第三ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）
またはベンジルオキシカルボニルを表すか、或は−アリ
ルまたはベンジルを表すか、或は −式Ｒ３
−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−またはＲ６−ＳＯ２−［
式中、Ｒ３は、−水素、トリフルオロメチル、或は１４
個以下の炭素原子を有するアルキル（これらの各々は、
フェニル、ナフチルまたはピリジルで任意にモノ置換ま
たはジ置換されている）を表すか、或は−フェニルまた
はナフチル（これらは、フッ素、塩素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、或は４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルで任意に置換されて
いる）を表すか、或は −シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたはピ
ペラジニルを表すか、或は −式
【００２７】
【化１３】
【００２８】（式中、Ｙは、ＣＯまたはＳＯ２基を表し
、Ｒ７は、フェニルまたはナフチルを表し、Ｒ８および
Ｒ１０は、同一もしくは異なり、１４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキル、トリル、フェニル
またはナフチルを表し、ｍは、数１または２を表す）の
基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異なり、−
水素を表すか、或は −フェニルまたはナフチル（これらは、メチル、フッ素
または塩素で任意に置換されている）を表すか、或は−
シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
を表すか、或は −１４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、Ｒ６は、メチルで置換されているフェニル
を表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤが、同一もしくは
異なり、 −直接結合を表すか、或は −プロリンを表すか、或は −式
、Ｒ７は、フェニルまたはナフチルを表し、Ｒ８および
Ｒ１０は、同一もしくは異なり、１４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキル、トリル、フェニル
またはナフチルを表し、ｍは、数１または２を表す）の
基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異なり、−
水素を表すか、或は −フェニルまたはナフチル（これらは、メチル、フッ素
または塩素で任意に置換されている）を表すか、或は−
シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
を表すか、或は −１４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、Ｒ６は、メチルで置換されているフェニル
を表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤが、同一もしくは
異なり、 −直接結合を表すか、或は −プロリンを表すか、或は −式
【００２９】
【化１４】
【００３０】の基を表すか、或は−式
【００３１】
【化１５】
【００３２】［式中、ｚは、数０または１を表し、Ｒ１
２は、水素またはメチルを表し、Ｒ１３は、水素、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或は、４個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル｛こ
れは、任意に、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト
、グアニジル、アミノ、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−Ｃ
Ｏ−で置換されているか或は、シクロヘキシル、ナフチ
ルまたはフェニル（これらの各々は、ヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、或は４個以下の炭素原子を有するアルコキ
シで置換されていてもよい）で置換されているか、或は
、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル
またはピラゾリル（ここで、ＮＨ官能基はメチル、ベン
ジルオキシメチレンまたは第三ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）で任意に置換されている）で置換されている
｝を表す］の基を表し、Ｒ１が、−６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキル［これは、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニ
ル（これらの各々は、ヒドロキシルで置換されていても
よい）で任意に置換されている］を表し、ｎが、−数１
または２を表し、Ｒ２およびＲ２’が、同一もしくは異
なり、 −ヒドロキシル、或は４個以下の炭素原子を有するアル
コキシを表し、そして 化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩類であ
る。
２は、水素またはメチルを表し、Ｒ１３は、水素、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或は、４個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル｛こ
れは、任意に、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト
、グアニジル、アミノ、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−Ｃ
Ｏ−で置換されているか或は、シクロヘキシル、ナフチ
ルまたはフェニル（これらの各々は、ヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、或は４個以下の炭素原子を有するアルコキ
シで置換されていてもよい）で置換されているか、或は
、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル
またはピラゾリル（ここで、ＮＨ官能基はメチル、ベン
ジルオキシメチレンまたは第三ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）で任意に置換されている）で置換されている
｝を表す］の基を表し、Ｒ１が、−６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキル［これは、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニ
ル（これらの各々は、ヒドロキシルで置換されていても
よい）で任意に置換されている］を表し、ｎが、−数１
または２を表し、Ｒ２およびＲ２’が、同一もしくは異
なり、 −ヒドロキシル、或は４個以下の炭素原子を有するアル
コキシを表し、そして 化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩類であ
る。
【００３３】［Ａ］ 一般式（Ｉａ）
【００３４】
【化１６】
【００３５】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’
、Ｅおよびｎは、上述した意味を有する］の化合物と、
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
、Ｅおよびｎは、上述した意味を有する］の化合物と、
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【００３６】
【化１７】
Ｗ−Ｘ （ＩＩ）
（Ｗ’）２Ｏ （ＩＩＩ）［式中、Ｗは、上
述した意味を有し、Ｘは、ハロゲン、好適には塩素を表
し、そしてＷ’は、基ＣＦ３ＣＯまたはＣＨ３ＣＯを表
す］の化合物とを、不活性溶媒中塩基の存在下、ペプチ
ド化学に通常の条件下で反応させるか、或は ［Ｂ］ 一般式（Ｉｂ）
（Ｗ’）２Ｏ （ＩＩＩ）［式中、Ｗは、上
述した意味を有し、Ｘは、ハロゲン、好適には塩素を表
し、そしてＷ’は、基ＣＦ３ＣＯまたはＣＨ３ＣＯを表
す］の化合物とを、不活性溶媒中塩基の存在下、ペプチ
ド化学に通常の条件下で反応させるか、或は ［Ｂ］ 一般式（Ｉｂ）
【００３７】
【化１８】
【００３８】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｅおよびｎ
は、上述した意味を有する］の化合物と、一般式（ＩＶ
）
は、上述した意味を有する］の化合物と、一般式（ＩＶ
）
【００３９】
【化１９】Ｗ−Ａ’−Ｂ’−Ｄ’−ＯＨ （ＩＶ
）［式中、Ｗは、上述した意味を有し、Ａ’、Ｂ’また
はＤ’は、Ａ、ＢまたはＤの上述した意味を有し、そし
て同時には結合を表さない］の化合物とを、直接反応さ
せるか、或は一般式（Ｉｃ）
）［式中、Ｗは、上述した意味を有し、Ａ’、Ｂ’また
はＤ’は、Ａ、ＢまたはＤの上述した意味を有し、そし
て同時には結合を表さない］の化合物とを、直接反応さ
せるか、或は一般式（Ｉｃ）
【００４０】
【化２０】
【００４１】［式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｅおよ
びｎは、上述した意味を有する］の化合物と、一般式（
ＩＶａ）
びｎは、上述した意味を有する］の化合物と、一般式（
ＩＶａ）
【００４２】
【化２１】Ｗ−Ａ’−Ｂ’−ＯＨ （ＩＶａ）［
式中、Ｗ、Ａ’およびＢ’は、上述した意味を有する］
の化合物とを、不活性溶媒中、適宜塩基および助剤の存
在下、カルボン酸を活性化させながら反応させるか、或
は ［Ｃ］ 一般式（Ｖ）および（ＶＩ）
式中、Ｗ、Ａ’およびＢ’は、上述した意味を有する］
の化合物とを、不活性溶媒中、適宜塩基および助剤の存
在下、カルボン酸を活性化させながら反応させるか、或
は ［Ｃ］ 一般式（Ｖ）および（ＶＩ）
【００４３】
【化２２】
【００４４】［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは
、上述した意味を有し、そしてＷ”は、アミノ保護基、
好適にはＢＯＣを表す］の化合物と、一般式（ＶＩＩ）
、上述した意味を有し、そしてＷ”は、アミノ保護基、
好適にはＢＯＣを表す］の化合物と、一般式（ＶＩＩ）
【００４５】
【化２３】
【００４６】［式中、Ｒ２、Ｒ２’およびｎは、上述し
た意味を有する］の化合物とを、適宜塩基および助剤の
存在下、カルボン酸を活性化させながら反応させた後、
一般式（Ｖ）の化合物の場合、該保護基Ｗ”を通常の方
法で除去し、そして適宜、方法［Ｂ］の下で記述した方
法により、一般式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物と
更に反応させること、を特徴とする、一般式（Ｉ）
た意味を有する］の化合物とを、適宜塩基および助剤の
存在下、カルボン酸を活性化させながら反応させた後、
一般式（Ｖ）の化合物の場合、該保護基Ｗ”を通常の方
法で除去し、そして適宜、方法［Ｂ］の下で記述した方
法により、一般式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物と
更に反応させること、を特徴とする、一般式（Ｉ）
【０
０４７】
０４７】
【化２４】
【００４８】［式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
２’、Ｅおよびｎは、上述した意味を有する］の本発明
に従う化合物の製造方法を更に見い出した。
２’、Ｅおよびｎは、上述した意味を有する］の本発明
に従う化合物の製造方法を更に見い出した。
【００４９】本発明に従う方法は、例として下記の方程
式で説明され得る：
式で説明され得る：
【００５０】
【化２５】
【００５１】
【化２６】
【００５２】
【化２７】
【００５３】全ての工程段階のために適切な溶媒は、こ
の反応条件下で変化しない通常の不活性溶媒である。こ
れらには、好適には、有機溶媒、例えばエーテル類、例
えばジエチルエーテル、グリコールモノメチルエーテル
またはグリコールジメチルエーテル、ジオキサンまたは
テトラヒドロフラン、或は炭化水素類、例えばベンゼン
、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または鉱物油
溜分、或はハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素、或はジメチルスルホキサ
イド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたは
ピコリン類が含まれる。上述した溶媒の混合物の使用も
可能である。ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチル
ホルムアミドまたはテトラヒドロフランが特に好適であ
る。
の反応条件下で変化しない通常の不活性溶媒である。こ
れらには、好適には、有機溶媒、例えばエーテル類、例
えばジエチルエーテル、グリコールモノメチルエーテル
またはグリコールジメチルエーテル、ジオキサンまたは
テトラヒドロフラン、或は炭化水素類、例えばベンゼン
、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または鉱物油
溜分、或はハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素、或はジメチルスルホキサ
イド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたは
ピコリン類が含まれる。上述した溶媒の混合物の使用も
可能である。ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチル
ホルムアミドまたはテトラヒドロフランが特に好適であ
る。
【００５４】一般式（ＩＶ）および（ＩＶａ）の化合物
は従来から知られており、そして適宜活性化された形態
で存在している遊離のカルボキシル基を有する１種以上
のアミノ酸基から成る適切なフラグメントと、適宜活性
化された形態のアミノ基を有する１種以上のアミノ酸基
から成る補足的フラグメントとを反応させた後、適当な
フラグメントと一緒にこの工程を繰り返し、そしてその
後、適宜保護基を除去するか、或は他の保護基で置換す
るかすることによって製造できる［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ著、「有機化学の方法、ペプチド類の合成ＩＩ」（
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣ
ｈｅｍｉｅ、 Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｎ ＩＩ）、 第４版、 １５／１、 １５／２巻
、 Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、 Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ参照］。
は従来から知られており、そして適宜活性化された形態
で存在している遊離のカルボキシル基を有する１種以上
のアミノ酸基から成る適切なフラグメントと、適宜活性
化された形態のアミノ基を有する１種以上のアミノ酸基
から成る補足的フラグメントとを反応させた後、適当な
フラグメントと一緒にこの工程を繰り返し、そしてその
後、適宜保護基を除去するか、或は他の保護基で置換す
るかすることによって製造できる［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ著、「有機化学の方法、ペプチド類の合成ＩＩ」（
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣ
ｈｅｍｉｅ、 Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｎ ＩＩ）、 第４版、 １５／１、 １５／２巻
、 Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、 Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ参照］。
【００５５】置換基Ｗ（式（ＩＩ）および（ＩＩＩ））
およびホスホノピロリジンおよびピペリジン環（式（Ｖ
ＩＩ））の導入のためのペプチド連成で用いられる助剤
は、好適には、特にカルボキシル基が無水物として活性
化されている場合、塩基でもあり得る縮合剤である。こ
こで好適な通常の縮合剤は下記のものである：カルボジ
イミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジ
プロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−およびＮ，Ｎ
’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−（３−
ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジ
イミド、或はカルボニル化合物、例えばカルボニルジイ
ミダゾール、或は１，２−オキサゾリウム化合物、例え
ば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム
−３−スルフェートまたは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−５−メチル−イソオキサゾリウム、或はアシルアミ
ノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン、或は無水プロパンホス
ホン酸、或はクロロ蟻酸イソブチル、或はヘキサフルオ
ロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウム。
およびホスホノピロリジンおよびピペリジン環（式（Ｖ
ＩＩ））の導入のためのペプチド連成で用いられる助剤
は、好適には、特にカルボキシル基が無水物として活性
化されている場合、塩基でもあり得る縮合剤である。こ
こで好適な通常の縮合剤は下記のものである：カルボジ
イミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジ
プロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−およびＮ，Ｎ
’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−（３−
ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジ
イミド、或はカルボニル化合物、例えばカルボニルジイ
ミダゾール、或は１，２−オキサゾリウム化合物、例え
ば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム
−３−スルフェートまたは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−５−メチル−イソオキサゾリウム、或はアシルアミ
ノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン、或は無水プロパンホス
ホン酸、或はクロロ蟻酸イソブチル、或はヘキサフルオ
ロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウム。
【００５６】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ
）の化合物を用いたペプチド連成および上述した反応の
両方で用いられ得る塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは炭酸水
素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、或は有機塩基
、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン
、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたは
Ｎ−メチルモルホリンである。Ｎ−メチルモルホリンが
好適である。
）の化合物を用いたペプチド連成および上述した反応の
両方で用いられ得る塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは炭酸水
素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、或は有機塩基
、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン
、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたは
Ｎ−メチルモルホリンである。Ｎ−メチルモルホリンが
好適である。
【００５７】助剤および塩基は、一般式（ＩＩ）、（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＶＩＩ）の化合
物１モル当たり、各場合共、０．５〜４モル、好適には
１〜１．５モルの量で用いられる。
ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＶＩＩ）の化合
物１モル当たり、各場合共、０．５〜４モル、好適には
１〜１．５モルの量で用いられる。
【００５８】ペプチド連成、置換基Ｗ（ＩＩ、ＩＩＩ）
の導入および一般式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、０
〜１００℃、好適には０〜３０℃の範囲の温度および常
圧で行われる。
の導入および一般式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、０
〜１００℃、好適には０〜３０℃の範囲の温度および常
圧で行われる。
【００５９】これらの反応は、常圧および加圧もしくは
減圧下（例えば０．５〜５バール）の両方で行われ得る
が、好適には常圧である。
減圧下（例えば０．５〜５バール）の両方で行われ得る
が、好適には常圧である。
【００６０】一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）
の化合物はまた新規であり、そして個々の工程［Ａ］ま
たは［Ｂ］の下で上述した方法により製造できる。
の化合物はまた新規であり、そして個々の工程［Ａ］ま
たは［Ｂ］の下で上述した方法により製造できる。
【００６１】一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物
は公知であるか、或は通常の方法で製造できる。
は公知であるか、或は通常の方法で製造できる。
【００６２】一般式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物はあ
る場合には公知であるか、或は新規であり、そして後者
の場合、通常の方法に従う加水分解によって、相当する
エステルから出発して製造できる［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃ
ｈｅｍ． ２８、 １７７９ （１９８５）、 Ｊ．Ｏ
．、 ４３、 ３６２４ （１９７８）、 Ｊ． Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ． ２３、 ２７ （１９８０）； Ｊ
． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２９、 ２０８０ （１９
８６）； ＥＰ１８４ ８５５；ＰＣＴ ＷＯ ８７
０４３４９参照］。
る場合には公知であるか、或は新規であり、そして後者
の場合、通常の方法に従う加水分解によって、相当する
エステルから出発して製造できる［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃ
ｈｅｍ． ２８、 １７７９ （１９８５）、 Ｊ．Ｏ
．、 ４３、 ３６２４ （１９７８）、 Ｊ． Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ． ２３、 ２７ （１９８０）； Ｊ
． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２９、 ２０８０ （１９
８６）； ＥＰ１８４ ８５５；ＰＣＴ ＷＯ ８７
０４３４９参照］。
【００６３】一般式（ＶＩＩ）の化合物も公知である［
ｎ＝１：ＵＳ ４，１８６，２６８；Ｙ． Ｎｏｍｕｒ
ａ他、 Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ６９３ （１９７７
）参照； ｎ＝２：Ｖ．Ａ． Ｓｏｌｏｄｅｎｋｏ他、
Ｚｈ． Ｏｂｓｈｃｈ． Ｋｈｉｍ． ５７、 ２３
９２ （１９８７）参照］。
ｎ＝１：ＵＳ ４，１８６，２６８；Ｙ． Ｎｏｍｕｒ
ａ他、 Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ６９３ （１９７７
）参照； ｎ＝２：Ｖ．Ａ． Ｓｏｌｏｄｅｎｋｏ他、
Ｚｈ． Ｏｂｓｈｃｈ． Ｋｈｉｍ． ５７、 ２３
９２ （１９８７）参照］。
【００６４】驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物が
レトロウイルスに対して極めて強力な作用を有している
ことを見い出した。これは、ＨＩＶに特異的なプロテア
ーゼ酵素試験を用いて確認される。
レトロウイルスに対して極めて強力な作用を有している
ことを見い出した。これは、ＨＩＶに特異的なプロテア
ーゼ酵素試験を用いて確認される。
【００６５】以下に挙げる実施例に関する結果は、下記
の文献報告中に記述されているＨＩＶ試験システムによ
り測定された［Ｈａｎｓｅｎ、 Ｊ．、 Ｂｉｌｌｉｃ
ｈ、 Ｓ．、 Ｓｃｈｕｌｚｅ、 Ｔ．、 Ｓｕｋｒｏ
ｗ、 Ｓ．およびＭｏｅｌｌｉｎｇ、 Ｋ． （１９８
８）、 ＥＭＧＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、 ７巻、 Ｎｏ．
６、 １７８５−１７９１頁参照］：ギャグ先駆蛋白
質中で開裂部位を模擬しそしてＨＩＶプロテアーゼの開
裂部位をインビトロで表すところの、合成ペプチドと一
緒に、精製ＨＩＶプロテアーゼを培養した。結果として
得られる合成ペプチド開裂生成物を、逆相高性能液体ク
ロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）で分析した。示し
たＩＣ５０値は、上述した試験条件下でプロテアーゼの
活性を５０％抑制するところの基質濃度を指している。
の文献報告中に記述されているＨＩＶ試験システムによ
り測定された［Ｈａｎｓｅｎ、 Ｊ．、 Ｂｉｌｌｉｃ
ｈ、 Ｓ．、 Ｓｃｈｕｌｚｅ、 Ｔ．、 Ｓｕｋｒｏ
ｗ、 Ｓ．およびＭｏｅｌｌｉｎｇ、 Ｋ． （１９８
８）、 ＥＭＧＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、 ７巻、 Ｎｏ．
６、 １７８５−１７９１頁参照］：ギャグ先駆蛋白
質中で開裂部位を模擬しそしてＨＩＶプロテアーゼの開
裂部位をインビトロで表すところの、合成ペプチドと一
緒に、精製ＨＩＶプロテアーゼを培養した。結果として
得られる合成ペプチド開裂生成物を、逆相高性能液体ク
ロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）で分析した。示し
たＩＣ５０値は、上述した試験条件下でプロテアーゼの
活性を５０％抑制するところの基質濃度を指している。
【００６６】
本発明に従う化合物は、追加的に、レンチウイルス
に感染させた細胞培養中で活性を示した。これをＨＩＶ
ウイルスの例として示すことが可能であった。
に感染させた細胞培養中で活性を示した。これをＨＩＶ
ウイルスの例として示すことが可能であった。
【００６７】このＨＩＶ試験は、Ｐａｕｗｅｌｓ他（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ ２０ （１９８８）３０９−３２１）の方法
を若干修正した方法で行った。
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ ２０ （１９８８）３０９−３２１）の方法
を若干修正した方法で行った。
【００６８】Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅの方法によ
り、正常なヒトの血液リンパ球（ＰＢＬｓ）を濃縮した
後、ＲＰＭＩ １６４０および２０％のウシの胎児の血
清中の植物性血液凝集素（９０μｇ／ｍＬ）およびイン
ターロイキン２（４０Ｕ／ｍＬ）で刺激した。感染性Ｈ
ＩＶによる感染に関して、ＰＢＬｓをペレット化した後
、この細胞ペレットを、ＨＩＶウイルス吸着溶液１ｍＬ
中に懸濁させ、そして３７℃で１時間培養した。
り、正常なヒトの血液リンパ球（ＰＢＬｓ）を濃縮した
後、ＲＰＭＩ １６４０および２０％のウシの胎児の血
清中の植物性血液凝集素（９０μｇ／ｍＬ）およびイン
ターロイキン２（４０Ｕ／ｍＬ）で刺激した。感染性Ｈ
ＩＶによる感染に関して、ＰＢＬｓをペレット化した後
、この細胞ペレットを、ＨＩＶウイルス吸着溶液１ｍＬ
中に懸濁させ、そして３７℃で１時間培養した。
【００６９】このウイルス吸着溶液を遠心分離した後、
１ｍＬ当たり１ｘ１０５個の細胞濃度が得られるように
、この感染させた細胞ペレットを増殖用媒体中に取り上
げた。このようにして感染させた細胞を、１ｘ１０４個
細胞／ウエルの濃度で、９６個のウエルを有するミクロ
タイタープレートのウエル中にピペットで移した。
１ｍＬ当たり１ｘ１０５個の細胞濃度が得られるように
、この感染させた細胞ペレットを増殖用媒体中に取り上
げた。このようにして感染させた細胞を、１ｘ１０４個
細胞／ウエルの濃度で、９６個のウエルを有するミクロ
タイタープレートのウエル中にピペットで移した。
【００７０】このミクロタイタープレートの第一垂直列
に、増殖用媒体と、感染させていないがそれ以外は上述
したのと全く同様に処理した細胞と、のみを入れた（細
胞対照区）。このミクロタイタープレートの第二垂直列
に、増殖用媒体中のＨＩＶ感染細胞（ウイルス対照区）
のみを入れた。このミクロタイタープレートの第三垂直
列のウエルから出発して、そこから、試験化合物を２段
階で１０２倍に希釈して、その他のウエルに異なる濃度
で本発明に従う化合物を入れた。
に、増殖用媒体と、感染させていないがそれ以外は上述
したのと全く同様に処理した細胞と、のみを入れた（細
胞対照区）。このミクロタイタープレートの第二垂直列
に、増殖用媒体中のＨＩＶ感染細胞（ウイルス対照区）
のみを入れた。このミクロタイタープレートの第三垂直
列のウエルから出発して、そこから、試験化合物を２段
階で１０２倍に希釈して、その他のウエルに異なる濃度
で本発明に従う化合物を入れた。
【００７１】未処理のウイルス対照区においてＨＩＶに
典型的な合胞体の形成が生じるまで、この試験用バッチ
を３７℃で培養した後、顕微鏡で評価した。この未処理
のウイルス対照区において、この試験条件下で約２０個
の合胞体が生じたが、未処理の細胞対照区はいかなる合
胞体も示さなかった。
典型的な合胞体の形成が生じるまで、この試験用バッチ
を３７℃で培養した後、顕微鏡で評価した。この未処理
のウイルス対照区において、この試験条件下で約２０個
の合胞体が生じたが、未処理の細胞対照区はいかなる合
胞体も示さなかった。
【００７２】本発明に従う化合物の処理によってウイル
ス誘導合胞体の５０％（約１０個の合胞体）が抑制され
たときの、処理しそして感染した細胞の濃度として、Ｉ
Ｃ−５０値を測定した。
ス誘導合胞体の５０％（約１０個の合胞体）が抑制され
たときの、処理しそして感染した細胞の濃度として、Ｉ
Ｃ−５０値を測定した。
【００７３】
本発明に従う化合物は、ＨＩＶ感染細胞をウイルス
誘発細胞崩壊から保護することを見い出した。
誘発細胞崩壊から保護することを見い出した。
【００７４】本発明に従う化合物は、レトロウイルスに
よって引き起こされる病気の治療および予防のためのヒ
トおよび獣医学的薬剤中の活性化合物として適切である
。
よって引き起こされる病気の治療および予防のためのヒ
トおよび獣医学的薬剤中の活性化合物として適切である
。
【００７５】ヒト用の薬剤に関して挙げられる指示領域
の例は下記の通りである： １．） ヒトのレトロウイルス感染の治療または予防
。
の例は下記の通りである： １．） ヒトのレトロウイルス感染の治療または予防
。
【００７６】２．） ＨＩＶ Ｉ（ヒトの免疫不全ウ
イルス：最初はＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれてい
た）およびＨＩＶ ＩＩ、並びにこれに関連した段階、
例えばＡＲＣ（エイズ関連群）およびＬＡＳ（リンパ節
症症候群）によって引き起こされる病気（エイズ）そし
てまたこのウイルスによって引き起こされる免疫不全お
よび脳症の治療または予防用。
イルス：最初はＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれてい
た）およびＨＩＶ ＩＩ、並びにこれに関連した段階、
例えばＡＲＣ（エイズ関連群）およびＬＡＳ（リンパ節
症症候群）によって引き起こされる病気（エイズ）そし
てまたこのウイルスによって引き起こされる免疫不全お
よび脳症の治療または予防用。
【００７７】３．） ＨＴＬＶ ＩまたはＨＴＬＶ
ＩＩ感染の治療または予防用。
ＩＩ感染の治療または予防用。
【００７８】４．） エイズ保持段階（エイズ伝達段
階）の治療または予防用。
階）の治療または予防用。
【００７９】獣医学的薬剤において挙げられる指示の例
は下記の通りである： ａ） ヒツジ慢性進行性肺炎−ビスナウイルス病（ヒ
ツジおよびヤギ） ｂ） 進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよび
ヤギ） ｃ） ヤギの関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギ
）ｄ） Ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅウイルス（ヒツ
ジ）ｅ） 感染性アナエミア（ａｎａｅｍｉａ）ウイ
ルス（ウマ）ｆ） ネコの白血病ウイルスによって引
き起こされる感染 ｇ） ネコの免疫不全ウイルスによって引き起こされ
る感染による感染。
は下記の通りである： ａ） ヒツジ慢性進行性肺炎−ビスナウイルス病（ヒ
ツジおよびヤギ） ｂ） 進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよび
ヤギ） ｃ） ヤギの関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギ
）ｄ） Ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅウイルス（ヒツ
ジ）ｅ） 感染性アナエミア（ａｎａｅｍｉａ）ウイ
ルス（ウマ）ｆ） ネコの白血病ウイルスによって引
き起こされる感染 ｇ） ネコの免疫不全ウイルスによって引き起こされ
る感染による感染。
【００８０】上述した項目２、３および４は、ヒトの薬
剤における指示領域から好適である。
剤における指示領域から好適である。
【００８１】本発明には、式（Ｉ）の化合物の１種以上
を含有しているか、或は無毒で不活性な薬学的に適切な
賦形剤に加えて、式（Ｉ）の活性化合物の１種以上を含
む薬学的調剤、並びにこれらの調剤の製造方法が含まれ
る。
を含有しているか、或は無毒で不活性な薬学的に適切な
賦形剤に加えて、式（Ｉ）の活性化合物の１種以上を含
む薬学的調剤、並びにこれらの調剤の製造方法が含まれ
る。
【００８２】上述した薬学的調剤中に、好ましくは、こ
の全体の混合物の約０．１〜９９．５の濃度、好適には
０．５〜９５重量％の濃度で、式（Ｉ）の活性化合物を
存在させることを意図したものである。
の全体の混合物の約０．１〜９９．５の濃度、好適には
０．５〜９５重量％の濃度で、式（Ｉ）の活性化合物を
存在させることを意図したものである。
【００８３】上述した薬学的調剤はまた、この式（Ｉ）
の化合物に加えて他の薬学的に活性を示す化合物を含有
していてもよい。
の化合物に加えて他の薬学的に活性を示す化合物を含有
していてもよい。
【００８４】この上述した薬学的調剤は、公知の方法、
例えば活性化合物または化合物類と賦形剤または賦形剤
類とを混合することによる通常の方法で製造される。
例えば活性化合物または化合物類と賦形剤または賦形剤
類とを混合することによる通常の方法で製造される。
【００８５】一般に、ヒトおよび獣医学的薬剤の両方に
おいて、所望の結果を達成するため、望まれるならば、
数種の個々の服用の形態で、２４時間毎、体重１ｋｇ当
たり全量で約０．５〜約５００、好適には５〜１００ｍ
ｇの量で、この活性化合物または化合物類を投与するの
が優位であることが分かった。個々の服用には、体重１
ｋｇ当たり約１〜約８０、特に１〜３０ｍｇの量で該活
性化合物または化合物類が入っている。しかしながら、
特に、治療すべき対象体の種類および体重、病気の性質
およびひどさ、薬剤の調合および投与の種類、並びに投
与を行う期間または間隔に応じて、この上述した服用量
から逸脱することも必要であり得る。
おいて、所望の結果を達成するため、望まれるならば、
数種の個々の服用の形態で、２４時間毎、体重１ｋｇ当
たり全量で約０．５〜約５００、好適には５〜１００ｍ
ｇの量で、この活性化合物または化合物類を投与するの
が優位であることが分かった。個々の服用には、体重１
ｋｇ当たり約１〜約８０、特に１〜３０ｍｇの量で該活
性化合物または化合物類が入っている。しかしながら、
特に、治療すべき対象体の種類および体重、病気の性質
およびひどさ、薬剤の調合および投与の種類、並びに投
与を行う期間または間隔に応じて、この上述した服用量
から逸脱することも必要であり得る。
【００８６】実験項に対する補足
Ｉ． クロマトグラフィーに用いた溶離剤混合物の表
：Ｉ ジクロロメタン：メタノールＩＩ
トルエン：酢酸エチル ＩＩＩ アセトニトリル：水 ＩＶ ジクロロメタン：メタノール：アンモニア
９：１：０．１ ＩＩ． アミノ酸 一般に、この配置は、アミノ酸の省略形の前にＬまたは
Ｄを置くことによって示され、ラセミ混合物の場合には
、Ｄ，Ｌで表され、そして簡単にするため、Ｌ−アミノ
酸の場合には、この配置の表示を省略することが可能で
あり、そしてＤ−型またはＤ，Ｌ−混合物の場合にのみ
明白な表示を置くこともあり得る。
：Ｉ ジクロロメタン：メタノールＩＩ
トルエン：酢酸エチル ＩＩＩ アセトニトリル：水 ＩＶ ジクロロメタン：メタノール：アンモニア
９：１：０．１ ＩＩ． アミノ酸 一般に、この配置は、アミノ酸の省略形の前にＬまたは
Ｄを置くことによって示され、ラセミ混合物の場合には
、Ｄ，Ｌで表され、そして簡単にするため、Ｌ−アミノ
酸の場合には、この配置の表示を省略することが可能で
あり、そしてＤ−型またはＤ，Ｌ−混合物の場合にのみ
明白な表示を置くこともあり得る。
【００８７】Ａｌａ Ｌ−アラニンＡｒｇ
Ｌ−アルギニン Ａｓｎ Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ Ｌ−アスパラギン酸Ｃｙｓ
Ｌ−システイン Ｇｌｎ Ｌ−グルタミン Ｇｌｕ Ｌ−グルタミン酸 Ｇｌｙ Ｌ−グリシン Ｈｉｓ Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ Ｌ−リジン Ｍｅｔ Ｌ−メチオニン Ｐｒｏ Ｌ−プロリン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニンＳｅｒ
Ｌ−セリン Ｔｈｒ Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ Ｌ−トリプトファンＴｙｒ
Ｌ−チロシン Ｖａｌ Ｌ−バリン ＩＩＩ． 省略形 ＡＩＢ アミノイソブチリルＺ
ベンジルオキシカルボニルＢＯＣ
第三ブトキシカルボニルＣＭＣＴ メト−Ｐ−ト
ルエンスルホン酸１−シクロヘキシル−３−（２−モル
ホリノエチル）−カルボジイミド ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミドＤ
ＭＦ ジメチルホルムアミドＨＯＢＴ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｉｒ
ミリストイル Ｐｈ フェニル ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｌ−アルギニン Ａｓｎ Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ Ｌ−アスパラギン酸Ｃｙｓ
Ｌ−システイン Ｇｌｎ Ｌ−グルタミン Ｇｌｕ Ｌ−グルタミン酸 Ｇｌｙ Ｌ−グリシン Ｈｉｓ Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ Ｌ−リジン Ｍｅｔ Ｌ−メチオニン Ｐｒｏ Ｌ−プロリン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニンＳｅｒ
Ｌ−セリン Ｔｈｒ Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ Ｌ−トリプトファンＴｙｒ
Ｌ−チロシン Ｖａｌ Ｌ−バリン ＩＩＩ． 省略形 ＡＩＢ アミノイソブチリルＺ
ベンジルオキシカルボニルＢＯＣ
第三ブトキシカルボニルＣＭＣＴ メト−Ｐ−ト
ルエンスルホン酸１−シクロヘキシル−３−（２−モル
ホリノエチル）−カルボジイミド ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミドＤ
ＭＦ ジメチルホルムアミドＨＯＢＴ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｉｒ
ミリストイル Ｐｈ フェニル ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００８８】
【実施例】出発化合物
実施例Ｉ
Ｂｏｃ−Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＣＨ３無水ジクロ
ロメタン１４０ｍＬ中の１０．１７ｇ（５０．０ミリモ
ル）の２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ−２−メチル−プロピオン酸および７．０９ｇ（５
２．５ミリモル）のＨＯＢＴから成る０℃に冷却した溶
液を、撹拌しながら、１０．８３ｇ（５２．５ミリモル
）のＤＣＣで処理した。冷却用浴槽を取り外した後、こ
の混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、これを再
び０℃に冷却し、ジクロロメタン１４０ｍＬ中の１７．
４７ｇ（５５．５ミリモル）のＨＣｌ ｘ Ｈ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−ＯＣＨ３および１３．７５ｍＬ（１２５．０
ミリモル）のＮ−メチルモルホリンから成る溶液を加え
た後、この混合物を、溶解している氷浴中で１５時間撹
拌した。沈澱した尿素を濾過で除いた後、濾液を２ｘ１
００ｇのＮａＨＣＯ３溶液そして１００ｍＬの水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させ
た後、粗生成物を、２７０ｇのシリカゲル（トルエン：
酢酸エチル ３：２）を用いたクロマトグラフィーにか
け、無色の泡状物として標題の化合物が２０．０ｇ（理
論値の８６％）得られた。
ロメタン１４０ｍＬ中の１０．１７ｇ（５０．０ミリモ
ル）の２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ−２−メチル−プロピオン酸および７．０９ｇ（５
２．５ミリモル）のＨＯＢＴから成る０℃に冷却した溶
液を、撹拌しながら、１０．８３ｇ（５２．５ミリモル
）のＤＣＣで処理した。冷却用浴槽を取り外した後、こ
の混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、これを再
び０℃に冷却し、ジクロロメタン１４０ｍＬ中の１７．
４７ｇ（５５．５ミリモル）のＨＣｌ ｘ Ｈ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−ＯＣＨ３および１３．７５ｍＬ（１２５．０
ミリモル）のＮ−メチルモルホリンから成る溶液を加え
た後、この混合物を、溶解している氷浴中で１５時間撹
拌した。沈澱した尿素を濾過で除いた後、濾液を２ｘ１
００ｇのＮａＨＣＯ３溶液そして１００ｍＬの水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させ
た後、粗生成物を、２７０ｇのシリカゲル（トルエン：
酢酸エチル ３：２）を用いたクロマトグラフィーにか
け、無色の泡状物として標題の化合物が２０．０ｇ（理
論値の８６％）得られた。
【００８９】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（トルエン：酢酸
エチル １：１） ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＳＦ（ＭＷ）：Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ６（４６３．５８）
実施例ＩＩ Ｂｏｃ−ＡＩＢ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＨＴＨＦ１０ｍＬ
中の実施例Ｉで得られた化合物１３．０ｇ（２８．０ミ
リモル）から成る溶液を、水５５ｍＬ中の２．３５ｇ（
５６．０ミリモル）の水素化水酸化リチウム溶液で処理
した後、この混合物を０℃で３時間更に撹拌した。その
後、この反応混合物を、６０ｍＬの水、４０ｇの氷およ
び１００ｍＬの酢酸エチルから成る混合物に注いだ後、
１Ｎの塩酸を添加することによってｐＨ３に調整した。 有機相を分離し、水相を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し
た後、有機抽出液を一緒にして、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させた後、この残留物を
１０ｍＬのエーテルおよび３０ｍＬのｎ−ペンタンで処
理して、無色の結晶として標題の化合物が１０．３ｇ（
理論値の８２％）得られた。
エチル １：１） ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＳＦ（ＭＷ）：Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ６（４６３．５８）
実施例ＩＩ Ｂｏｃ−ＡＩＢ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＨＴＨＦ１０ｍＬ
中の実施例Ｉで得られた化合物１３．０ｇ（２８．０ミ
リモル）から成る溶液を、水５５ｍＬ中の２．３５ｇ（
５６．０ミリモル）の水素化水酸化リチウム溶液で処理
した後、この混合物を０℃で３時間更に撹拌した。その
後、この反応混合物を、６０ｍＬの水、４０ｇの氷およ
び１００ｍＬの酢酸エチルから成る混合物に注いだ後、
１Ｎの塩酸を添加することによってｐＨ３に調整した。 有機相を分離し、水相を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し
た後、有機抽出液を一緒にして、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させた後、この残留物を
１０ｍＬのエーテルおよび３０ｍＬのｎ−ペンタンで処
理して、無色の結晶として標題の化合物が１０．３ｇ（
理論値の８２％）得られた。
【００９０】融点：１５７℃
ＨＰＬＣ純度：＞９６％
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（アセトニトリル：水 ９：１
）ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、４７
２（Ｍ＋Ｎａ）＋ ＳＦ（ＭＷ）：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（４４９．５５）
実施例ＩＩＩ Ｂｏｃ−ＡＩＢ−Ｖａｌ−ＯＣＨ３ 実施例Ｉと同様にして、１０．１７ｇ（５０．０ミリモ
ル）の２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ−２−メチル−プロピオン酸を用い、９．１９ｇ（
５５．５ミリモル）のＨＣｌ ｘ Ｈ−Ｖａｌ−ＯＣＨ
３を用いて、粗生成物を、３００ｇのシリカゲル（トル
エン：酢酸エチル １：１）を用いたクロマトグラフィ
ーにかけて、無色の結晶として標題の化合物が１０．３
ｇ（理論値の７９％）得られた。
）ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、４７
２（Ｍ＋Ｎａ）＋ ＳＦ（ＭＷ）：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（４４９．５５）
実施例ＩＩＩ Ｂｏｃ−ＡＩＢ−Ｖａｌ−ＯＣＨ３ 実施例Ｉと同様にして、１０．１７ｇ（５０．０ミリモ
ル）の２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ−２−メチル−プロピオン酸を用い、９．１９ｇ（
５５．５ミリモル）のＨＣｌ ｘ Ｈ−Ｖａｌ−ＯＣＨ
３を用いて、粗生成物を、３００ｇのシリカゲル（トル
エン：酢酸エチル １：１）を用いたクロマトグラフィ
ーにかけて、無色の結晶として標題の化合物が１０．３
ｇ（理論値の７９％）得られた。
【００９１】融点：１０８℃
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（トルエン：酢酸エチル １：
１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋ＳＦ（Ｍ
Ｗ）：Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５（３１６．４０）実施例Ｉ
Ｖ Ｂｏｃ−ＡＩＢ−Ｖａｌ−ＯＨ 実施例ＩＩと同様にして、実施例ＩＩＩで得られる化合
物５．０ｇ（１５．８ミリモル）から、無色の粉体とし
て標題の化合物が４．０ｇ（理論値の８４％）得られた
。
１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋ＳＦ（Ｍ
Ｗ）：Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５（３１６．４０）実施例Ｉ
Ｖ Ｂｏｃ−ＡＩＢ−Ｖａｌ−ＯＨ 実施例ＩＩと同様にして、実施例ＩＩＩで得られる化合
物５．０ｇ（１５．８ミリモル）から、無色の粉体とし
て標題の化合物が４．０ｇ（理論値の８４％）得られた
。
【００９２】融点：１６２℃
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５（アセトニトリル：水 ９：１）
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３０９（Ｍ＋Ｌｉ）＋、６１
７（２Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）＋ ＳＦ（ＭＷ）：Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（３０２．３８）
製造実施例 実施例１ １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタノイル｝−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニ
ル）−ホスホン酸ジエチル
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３０９（Ｍ＋Ｌｉ）＋、６１
７（２Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）＋ ＳＦ（ＭＷ）：Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（３０２．３８）
製造実施例 実施例１ １−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタノイル｝−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニ
ル）−ホスホン酸ジエチル
【００９３】
【化２８】
【００９４】無水ＤＭＦ１００ｍＬ中の１６．５７ｇ（
５２．５３ミリモル）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ吉草酸［Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ：
Ｂｏｇｅｒ他、 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２８、
１７７９（１９８５）］から成る溶液を、撹拌しなが
ら、０℃で、７．８０ｇ（５７．７８ミリモル）のＨＯ
ＢＴおよび２３．３６ｇ（５５．１６ミリモル）のＣＭ
ＴＣで処理した。冷却用浴槽を取り外した後、この混合
物を室温で１時間撹拌した。その後、これを再び０℃に
冷却した後、ＤＭＦ３０ｍＬ中の１１．９７ｇ（５５．
７９ミリモル）の２（Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）
−ホスホン酸ジエチル［ＵＳ ４，１８６，２６８］お
よび１４．００ｍＬ（１２７．１４ミリモル）のＮ−メ
チルモルホリンから成る溶液を滴下した。冷却用浴槽を
取り外した後、この混合物を室温で１７時間撹拌した。 その後、この反応混合物を真空中で濃縮した後、残留物
を、２００ｍＬの水と２００ｍＬの酢酸エチルとの間で
分配させた。水相を、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した
後、抽出液を一緒にして１００ｍＬの水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させた後、粗
生成物を、８００ｇのシリカゲル（ジクロロメタン：メ
タノール ９５：５）を用いたクロマトグラフィーにか
け、油状物として標題の化合物が１７．９１ｇ（理論値
の６８％）得られた。
５２．５３ミリモル）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ吉草酸［Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ：
Ｂｏｇｅｒ他、 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２８、
１７７９（１９８５）］から成る溶液を、撹拌しなが
ら、０℃で、７．８０ｇ（５７．７８ミリモル）のＨＯ
ＢＴおよび２３．３６ｇ（５５．１６ミリモル）のＣＭ
ＴＣで処理した。冷却用浴槽を取り外した後、この混合
物を室温で１時間撹拌した。その後、これを再び０℃に
冷却した後、ＤＭＦ３０ｍＬ中の１１．９７ｇ（５５．
７９ミリモル）の２（Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）
−ホスホン酸ジエチル［ＵＳ ４，１８６，２６８］お
よび１４．００ｍＬ（１２７．１４ミリモル）のＮ−メ
チルモルホリンから成る溶液を滴下した。冷却用浴槽を
取り外した後、この混合物を室温で１７時間撹拌した。 その後、この反応混合物を真空中で濃縮した後、残留物
を、２００ｍＬの水と２００ｍＬの酢酸エチルとの間で
分配させた。水相を、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した
後、抽出液を一緒にして１００ｍＬの水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させた後、粗
生成物を、８００ｇのシリカゲル（ジクロロメタン：メ
タノール ９５：５）を用いたクロマトグラフィーにか
け、油状物として標題の化合物が１７．９１ｇ（理論値
の６８％）得られた。
【００９５】Ｒｆ＝０．１２溶離剤混合物Ｉ（９５：５
） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、５２７
（Ｍ＋Ｎａ）＋ 実施例２ 塩酸１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシペンタノイル］−（２Ｒ，Ｓ）
−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、５２７
（Ｍ＋Ｎａ）＋ 実施例２ 塩酸１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシペンタノイル］−（２Ｒ，Ｓ）
−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
【００９
６】
６】
【化２９】
【００９７】無水ジオキサン中のガス状塩化水素の４Ｎ
溶液１７８ｍＬ中の、実施例１からの化合物１７．９５
ｇ（３５．５７ミリモル）の溶液を、室温で３０分間撹
拌した。次に、２０ｍＬのトルエンを加えた後、この混
合物を真空中で濃縮した。この操作を更に２回繰り返し
た後、残留物を少量のエーテルと一緒にすりつぶし、吸
引濾別した後、高真空中ＫＯＨ上で乾燥した。吸湿性の
粉末として標題の化合物が１４．７５ｇ（理論的の８７
％）得られた。
溶液１７８ｍＬ中の、実施例１からの化合物１７．９５
ｇ（３５．５７ミリモル）の溶液を、室温で３０分間撹
拌した。次に、２０ｍＬのトルエンを加えた後、この混
合物を真空中で濃縮した。この操作を更に２回繰り返し
た後、残留物を少量のエーテルと一緒にすりつぶし、吸
引濾別した後、高真空中ＫＯＨ上で乾燥した。吸湿性の
粉末として標題の化合物が１４．７５ｇ（理論的の８７
％）得られた。
【００９８】Ｒｆ＝０．５４、Ｉ（４：１）ＭＳ（ＤＣ
Ｉ、ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋実施例３ １−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアスパラギニル）−アミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシペンタノイル］−（２Ｒ，Ｓ）−２−
（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
Ｉ、ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋実施例３ １−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアスパラギニル）−アミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシペンタノイル］−（２Ｒ，Ｓ）−２−
（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
【００９９】
【化３０】
【０１００】無水ＤＭＦ３０ｍＬ中の３．４８ｇ（１５
．００ミリモル）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアス
パラギンおよび２．２３ｇ（１６．５０ミリモル）のＨ
ＯＢＴから成る溶液を、撹拌しながら、０℃で、６．６
７ｇ（１５．７５ミリモル）のＣＭＴＣで処理した後、
この混合物を２時間撹拌した。これにこの温度で、ＤＭ
Ｆ１５ｍＬ中の実施例２で得られる化合物４．７７ｇ（
１０．００ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン４．
４ｍＬ（４０．００ミリモル）から成る溶液を滴下した
後、この混合物を、溶解している氷浴中で１７時間撹拌
した。その後、この反応混合物を真空中で濃縮した後、
残留物を、５０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの水との間
で分配させた。水相を、３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し
た後、抽出液を一緒にして５０ｍＬの水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残
留物を、８０ｇのシリカゲル（ジクロロメタン：メタノ
ール ９：１）を用いたクロマトグラフィーにかけ、泡
状物として標題の化合物が３．８８ｇ（理論値の６３％
）得られた。
．００ミリモル）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアス
パラギンおよび２．２３ｇ（１６．５０ミリモル）のＨ
ＯＢＴから成る溶液を、撹拌しながら、０℃で、６．６
７ｇ（１５．７５ミリモル）のＣＭＴＣで処理した後、
この混合物を２時間撹拌した。これにこの温度で、ＤＭ
Ｆ１５ｍＬ中の実施例２で得られる化合物４．７７ｇ（
１０．００ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン４．
４ｍＬ（４０．００ミリモル）から成る溶液を滴下した
後、この混合物を、溶解している氷浴中で１７時間撹拌
した。その後、この反応混合物を真空中で濃縮した後、
残留物を、５０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの水との間
で分配させた。水相を、３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し
た後、抽出液を一緒にして５０ｍＬの水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残
留物を、８０ｇのシリカゲル（ジクロロメタン：メタノ
ール ９：１）を用いたクロマトグラフィーにかけ、泡
状物として標題の化合物が３．８８ｇ（理論値の６３％
）得られた。
【０１０１】Ｒｆ＝０．３０、Ｉ（９５：５）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）＋、６４１（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）＋、６４１（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
【表２】
【０１０４】実施例１４
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルスルホニル）−２−（１−ナフチルメチル）
プロパノイル］−バリニルアミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシペンタノイル｝−（２ＲまたはＳ）−
２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
ｔ−ブチルスルホニル）−２−（１−ナフチルメチル）
プロパノイル］−バリニルアミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシペンタノイル｝−（２ＲまたはＳ）−
２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
【０１０５
】
】
【化３１】
【０１０６】無水ジクロロメタン５ｍＬ中の１５９ｍｇ
（０．４８ミリモル）の（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルスルホニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン
酸［Ｈ． Ｂｕｅｈｌｍａｙｅｒ他、 Ｊ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ． ３１、 １８３９ （１９８８）と同様
に製造］および７１ｍｇ（０．５３ミリモル）のＨＯＢ
Ｔから成る溶液を、撹拌しながら、０℃に冷却し、１０
４ｍｇ（０．５０ミリモル）のＤＣＣで処理した後、こ
の混合物を５分間撹拌した。ジクロロメタン５ｍＬ中の
実施例５から得られる化合物２５０ｍｇ（０．４３ミリ
モル）およびＮ−メチルモルホリン０．１７ｍＬ（１．
５ミリモル）から成る溶液を滴下した。冷却用浴槽を取
り外した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。 この反応の終点は、薄層クロマトグラフィーで測定した
。生じる尿素を濾過で除き、この濾液を真空中で濃縮し
た後、粗生成物を、４１ｇのシリカゲル（ジクロロメタ
ン：メタノール ９５：５）を用いたクロマトグラフィ
ーで精製した。無色の泡状物として標題の化合物が２２
３ｍｇ（理論値の６３％）得られた。
（０．４８ミリモル）の（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルスルホニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン
酸［Ｈ． Ｂｕｅｈｌｍａｙｅｒ他、 Ｊ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ． ３１、 １８３９ （１９８８）と同様
に製造］および７１ｍｇ（０．５３ミリモル）のＨＯＢ
Ｔから成る溶液を、撹拌しながら、０℃に冷却し、１０
４ｍｇ（０．５０ミリモル）のＤＣＣで処理した後、こ
の混合物を５分間撹拌した。ジクロロメタン５ｍＬ中の
実施例５から得られる化合物２５０ｍｇ（０．４３ミリ
モル）およびＮ−メチルモルホリン０．１７ｍＬ（１．
５ミリモル）から成る溶液を滴下した。冷却用浴槽を取
り外した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。 この反応の終点は、薄層クロマトグラフィーで測定した
。生じる尿素を濾過で除き、この濾液を真空中で濃縮し
た後、粗生成物を、４１ｇのシリカゲル（ジクロロメタ
ン：メタノール ９５：５）を用いたクロマトグラフィ
ーで精製した。無色の泡状物として標題の化合物が２２
３ｍｇ（理論値の６３％）得られた。
【０１０７】Ｒｆ＝０．３９、Ｉ（９５：５）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝８２０（Ｍ＋Ｈ）＋、８４２（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ ＨＰＬＣ：純粋なジアステレオマー 実施例１５ １−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパノイル］
−バリニルアミノ］−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタノイル｝−（２ＲまたはＳ）−２−（ピロリ
ジニル）−ホスホン酸ジエチル
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝８２０（Ｍ＋Ｈ）＋、８４２（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ ＨＰＬＣ：純粋なジアステレオマー 実施例１５ １−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロパノイル］
−バリニルアミノ］−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタノイル｝−（２ＲまたはＳ）−２−（ピロリ
ジニル）−ホスホン酸ジエチル
【０１０８】
【化３２】
【０１０９】実施例１４と同様にして、１１１ｍｇ（０
．３９ミリモル）の（Ｓ）−２−ベンジル−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルホニル）プロピオン酸［Ｈ． Ｂｕｅ
ｈｌｍａｙｅｒ他、 Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３１
、 １８３９ （１９８８）］および２０５ｍｇ（０．
３６ミリモル）の実施例５で得られる化合物を用い、粗
生成物を、３２ｇのシリカゲル（Ｉ、９５：５）を用い
たクロマトグラフィーにかけて、無色の泡状物として標
題の化合物が１４６ｍｇ（理論値の５３％）得られた。
．３９ミリモル）の（Ｓ）−２−ベンジル−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルホニル）プロピオン酸［Ｈ． Ｂｕｅ
ｈｌｍａｙｅｒ他、 Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３１
、 １８３９ （１９８８）］および２０５ｍｇ（０．
３６ミリモル）の実施例５で得られる化合物を用い、粗
生成物を、３２ｇのシリカゲル（Ｉ、９５：５）を用い
たクロマトグラフィーにかけて、無色の泡状物として標
題の化合物が１４６ｍｇ（理論値の５３％）得られた。
【０１１０】Ｒｆ＝０．４１、Ｉ（９５：５）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝７７０（Ｍ＋Ｈ）＋、７９２（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝７７０（Ｍ＋Ｈ）＋、７９２（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋
【０１１１】
【表３】
【０１１２】
【表４】
【０１１３】
【表５】
【０１１４】実施例１６
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−４−［（１−ナフチル−アミノカルボニル）フ
ェニルアラニニル］アミノペンタノイル｝−（２Ｒまた
はＳ）−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
ロキシ−４−［（１−ナフチル−アミノカルボニル）フ
ェニルアラニニル］アミノペンタノイル｝−（２Ｒまた
はＳ）−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
【
０１１５】
０１１５】
【化３３】
【０１１６】無水ジクロロメタン７ｍＬ中の実施例７で
得られる化合物６５０ｍｇ（１．０３ミリモル）および
トリエチルアミン２９０μＬ（２．０７ミリモル）から
成る溶液に、撹拌しながら、１６０μＬ（１．１４ミリ
モル）の１−ナフチルイソシアネートを滴下した。室温
で１５分後、５ｍＬのトルエンを加え、そしてこの反応
混合物を真空中で濃縮した。残留物を、４０ｇのシリカ
ゲル（ジクロロメタン：メタノール ９５：５）を用い
たクロマトグラフィーにかけて、無色の硬い泡状物とし
て標題の化合物が５３０ｍｇ（理論値の７１％）得られ
た。
得られる化合物６５０ｍｇ（１．０３ミリモル）および
トリエチルアミン２９０μＬ（２．０７ミリモル）から
成る溶液に、撹拌しながら、１６０μＬ（１．１４ミリ
モル）の１−ナフチルイソシアネートを滴下した。室温
で１５分後、５ｍＬのトルエンを加え、そしてこの反応
混合物を真空中で濃縮した。残留物を、４０ｇのシリカ
ゲル（ジクロロメタン：メタノール ９５：５）を用い
たクロマトグラフィーにかけて、無色の硬い泡状物とし
て標題の化合物が５３０ｍｇ（理論値の７１％）得られ
た。
【０１１７】Ｒｆ＝０．１０、Ｉ（９５：５）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝７２１（Ｍ＋Ｈ）＋、７４３（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ ＨＰＬＣ：純粋な極性を示すジアステレオマー実施例１
６と同様にして、種々のイソシアネートと適当なアミン
類とを反応させることによって下記の生成物が得られた
（表４）：
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝７２１（Ｍ＋Ｈ）＋、７４３（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ ＨＰＬＣ：純粋な極性を示すジアステレオマー実施例１
６と同様にして、種々のイソシアネートと適当なアミン
類とを反応させることによって下記の生成物が得られた
（表４）：
【０１１８】
【表６】
【０１１９】
【表７】
【０１２０】実施例２４
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［［（２−ナフトイル）フ
ェニルアラニニル］−バリニルアミノ］−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシペンタノイル｝−（２Ｒ，Ｓ）
−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
ェニルアラニニル］−バリニルアミノ］−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシペンタノイル｝−（２Ｒ，Ｓ）
−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
【０１２
１】
１】
【化３４】
【０１２２】無水ジクロロメタン１ｍＬ中の実施例８ａ
から得られる化合物１４８ｍｇ（０．２０ミリモル）お
よびＮ−メチルモルホリン７７μＬ（０．７ミリモル）
から成る溶液に、撹拌しながら、０℃に冷却し、４６ｍ
ｇ（０．２４ミリモル）の塩化２−ナフトイルを滴下し
た。１５分後、この混合物を、２０ｍＬの冷重炭酸ナト
リウム溶液と１０ｍＬの酢酸エチルとから成る混合物に
注いだ後、完全に撹拌した。有機相を分離し、水相を１
０ｍＬの酢酸エチルで抽出した後、有機相を一緒にして
、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この溶液を真空中で
蒸発させた後、粗生成物を、２０ｇのシリカゲル（ジク
ロロメタン：メタノール ９５：５）を用いたクロマト
グラフィーにかけ、無色の泡状物として標題の化合物が
９１ｍｇ（理論値の５６％）得られた（極性および非極
性ジアステレオマーの混合物）。
から得られる化合物１４８ｍｇ（０．２０ミリモル）お
よびＮ−メチルモルホリン７７μＬ（０．７ミリモル）
から成る溶液に、撹拌しながら、０℃に冷却し、４６ｍ
ｇ（０．２４ミリモル）の塩化２−ナフトイルを滴下し
た。１５分後、この混合物を、２０ｍＬの冷重炭酸ナト
リウム溶液と１０ｍＬの酢酸エチルとから成る混合物に
注いだ後、完全に撹拌した。有機相を分離し、水相を１
０ｍＬの酢酸エチルで抽出した後、有機相を一緒にして
、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この溶液を真空中で
蒸発させた後、粗生成物を、２０ｇのシリカゲル（ジク
ロロメタン：メタノール ９５：５）を用いたクロマト
グラフィーにかけ、無色の泡状物として標題の化合物が
９１ｍｇ（理論値の５６％）得られた（極性および非極
性ジアステレオマーの混合物）。
【０１２３】Ｒｆ＝０．１３、Ｉ（９５：５）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝８０６（Ｍ＋Ｈ）＋、８２８（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝８０６（Ｍ＋Ｈ）＋、８２８（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋
【０１２４】
【表８】
【０１２５】実施例２８
１−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタノイル｝−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニ
ル）−ホスホン酸ジエチル
ルボニル）アミノ］−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタノイル｝−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニ
ル）−ホスホン酸ジエチル
【０１２６】
【化３５】
【０１２７】実施例１と同様にして、３．１２ｇ（９．
８９ミリモル）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ吉草酸［Ｂｏｇｅｒ他、 Ｊ． Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ． ２８、 １７７９ （１９８５）］
および２．２５ｇ（１０．８８ミリモル）の２（Ｒ，Ｓ
）−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル［ＵＳ
４，１８６，２６８］を用い、粗生成物を、１６０ｇ
のシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール ９５：５
）を用いたクロマトグラフィーにかけて、無色の泡状物
として標題の化合物が３．２４ｇ（理論値の６５％）得
られた。
８９ミリモル）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ吉草酸［Ｂｏｇｅｒ他、 Ｊ． Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ． ２８、 １７７９ （１９８５）］
および２．２５ｇ（１０．８８ミリモル）の２（Ｒ，Ｓ
）−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル［ＵＳ
４，１８６，２６８］を用い、粗生成物を、１６０ｇ
のシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール ９５：５
）を用いたクロマトグラフィーにかけて、無色の泡状物
として標題の化合物が３．２４ｇ（理論値の６５％）得
られた。
【０１２８】Ｒｆ＝０．１８、Ｉ（９５：５）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、５２７（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ 実施例２９ 塩酸１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシペンタノイル］−（２Ｒ，Ｓ）
−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、５２７（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ 実施例２９ 塩酸１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシペンタノイル］−（２Ｒ，Ｓ）
−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
【０１２
９】
９】
【化３６】
【０１３０】実施例２と同様にして、実施例２９で得ら
れる化合物３．１４ｇ（６．２０ミリモル）を用い、泡
状物として標題の化合物が２．０４ｇ（理論値の８３％
）得られた。
れる化合物３．１４ｇ（６．２０ミリモル）を用い、泡
状物として標題の化合物が２．０４ｇ（理論値の８３％
）得られた。
【０１３１】Ｒｆ＝０．１８、ＩＶ
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋実施例３
０ １−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルバリニル）アミノ）−５−シクロヘキシル−３−
ヒドロキシペンタノイル］−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロ
リジニル）−ホスホン酸ジエチル
０ １−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルバリニル）アミノ）−５−シクロヘキシル−３−
ヒドロキシペンタノイル］−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロ
リジニル）−ホスホン酸ジエチル
【０１３２】
【化３７】
【０１３３】実施例３と同様にして、実施例２９で得ら
れる化合物１．７０ｇ（３．５６ミリモル）およびｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルバリン０．８５ｇ（３．９２
ミリモル）を用い、粗生成物を、２５０ｇのシリカゲル
（ジクロロメタン：メタノール ９５：５）を用いたク
ロマトグラフィーにかけて、無色の泡状物として標題の
化合物が１．３８７ｇ（理論値の６５％）得られた。
れる化合物１．７０ｇ（３．５６ミリモル）およびｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルバリン０．８５ｇ（３．９２
ミリモル）を用い、粗生成物を、２５０ｇのシリカゲル
（ジクロロメタン：メタノール ９５：５）を用いたク
ロマトグラフィーにかけて、無色の泡状物として標題の
化合物が１．３８７ｇ（理論値の６５％）得られた。
【０１３４】Ｒｆ＝０．０６、Ｉ（９５：５）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋、６２６（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ 実施例３１ 塩酸１−［（３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−
ヒドロキシ−４−バリニルアミノペンタノイル］−（２
Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋、６２６（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ 実施例３１ 塩酸１−［（３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−
ヒドロキシ−４−バリニルアミノペンタノイル］−（２
Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）−ホスホン酸ジエチル
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】実施例２と同様にして、実施例３１で得ら
れる化合物１．３０４ｇ（２．１６ミリモル）を用い、
粉体として標題の化合物が１．２２５ｇ（理論値の９７
％）得られた。
れる化合物１．３０４ｇ（２．１６ミリモル）を用い、
粉体として標題の化合物が１．２２５ｇ（理論値の９７
％）得られた。
【０１３７】Ｒｆ＝０．３９、ＩＶ
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋本発明の
特徴および態様は以下のとおりである。
特徴および態様は以下のとおりである。
【０１３８】１． 一般式（Ｉ）
【０１３９】
【化３９】
【０１４０】｛式中、
Ｗは、−水素または典型的なアミノ保護基を表すか、或
は −各場合共６〜１０個の炭素原子を有するアリールで任
意に置換されている６個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルまたはアルケニルを表すか、或は
−式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−また
はＲ６−ＳＯ２−［式中、 Ｒ３は、−水素、トリフルオロメチル、或は８個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、或は１
８個以下の炭素原子を有するアルキル（これらの各々は
、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、或はピリジ
ルで任意にモノ置換またはジ置換されている）を表すか
、或は −６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルで任意に置換されている）を表すか、或は−３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、或は −キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたは
ピペラジニルを表すか、或は −式
は −各場合共６〜１０個の炭素原子を有するアリールで任
意に置換されている６個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルまたはアルケニルを表すか、或は
−式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−また
はＲ６−ＳＯ２−［式中、 Ｒ３は、−水素、トリフルオロメチル、或は８個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、或は１
８個以下の炭素原子を有するアルキル（これらの各々は
、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、或はピリジ
ルで任意にモノ置換またはジ置換されている）を表すか
、或は −６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルで任意に置換されている）を表すか、或は−３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、或は −キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたは
ピペラジニルを表すか、或は −式
【０１４１】
【化４０】
【０１４２】（式中、Ｒ７は、フェニルまたはナフチル
を表し、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくは異な
り、１７個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル（これは、フェニルまたはナフチルで任意に置換
されている）を表すか、或は６〜１０個の炭素原子を有
するアリール（これは、４個以下の炭素原子を有するア
ルキルで置換されている）を表し、ｍは、数０、１また
は２を表し、Ｔは、モルホリノまたはシクロヘキシルを
表し、ｐは、数１、２または３を表し、ＹおよびＹ’は
、同一もしくは異なり、ＣＯまたはＳＯ２基を表し、ｔ
は、数０または１を表し、Ｒ１１およびＲ１１’は、同
一もしくは異なり、ヒドロキシル、或は８個以下の炭素
原子を有するアルコキシを表し、ｓは、数１または２を
表す）の基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異
なり、 −水素を表すか、或は −６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルま
たはハロゲンで任意に置換されている）を表すか、或は
−３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか
、或は −１８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、 Ｒ６は、−４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキル、或はメチルで置換されていてもよいフェニ
ルを表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤは、同一もしく
は異なり、 −直接結合を表すか、或は −式
を表し、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくは異な
り、１７個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル（これは、フェニルまたはナフチルで任意に置換
されている）を表すか、或は６〜１０個の炭素原子を有
するアリール（これは、４個以下の炭素原子を有するア
ルキルで置換されている）を表し、ｍは、数０、１また
は２を表し、Ｔは、モルホリノまたはシクロヘキシルを
表し、ｐは、数１、２または３を表し、ＹおよびＹ’は
、同一もしくは異なり、ＣＯまたはＳＯ２基を表し、ｔ
は、数０または１を表し、Ｒ１１およびＲ１１’は、同
一もしくは異なり、ヒドロキシル、或は８個以下の炭素
原子を有するアルコキシを表し、ｓは、数１または２を
表す）の基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異
なり、 −水素を表すか、或は −６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルま
たはハロゲンで任意に置換されている）を表すか、或は
−３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか
、或は −１８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、 Ｒ６は、−４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキル、或はメチルで置換されていてもよいフェニ
ルを表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤは、同一もしく
は異なり、 −直接結合を表すか、或は −式
【０１４３】
【化４１】
【０１４４】［式中、ｘは、数１または２を表し、そし
てｒは、数０または１を表す］の基を表すか、或は−式
てｒは、数０または１を表す］の基を表すか、或は−式
【０１４５】
【化４２】
【０１４６】［式中、ｚは、数０または１を表し、Ｒ１
２は、水素、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルを表し、Ｒ１３は、水素、或は３〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル、或は６〜１０個
の炭素原子を有するアリールを表すか、或は−８個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル｛これは
、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル
か、或は式−ＮＲ１４Ｒ１５またはＲ１６−ＯＣ−（式
中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一もしくは異なり、水素
、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ル、或はフェニルを表し、そしてＲ１６は、ヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ、６個以下の炭素原子を有するアル
コキシ、或は上述した基−ＮＲ１４Ｒ１５を表す）、の
基で任意に置換されているか、或は、これは、３〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキルか、或は６〜１０個
の炭素原子を有するアリール（これは、ヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、８個以下の炭素原子を有するアルコ
キシ、または基−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４および
Ｒ１５は、上述した意味を有する）で置換されている）
で任意に置換されているか、或は、これは、５員もしく
は６員の窒素含有複素環またはインドリル（ここで、相
当する−ＮＨ官能基は６個以下の炭素原子を有するアル
キルで任意に保護されているか、或はアミノ保護基で任
意に保護されている）で任意に置換されている｝を表す
］の基を表し、Ｒ１は、−１０個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニル［これら
は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルで任意
に置換されているか、或は６〜１０個の炭素原子を有す
るアリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ
ル、アミノ、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシで置換されていてもよい）で任意に
置換されている］を表し、 ｎは、−数１または２を表し、Ｒ２およびＲ２’は、同
一もしくは異なり、 −ヒドロキシル、或は８個の以下の炭素原子を有するア
ルコキシを表し、そして Ｅは、−式ＣＨ２、ＣＦ２、またはＣＨ−ＯＲ１７［式
中、Ｒ１７は、水素、或は４個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表す］の基を表す｝のホス
ホノピロリジン−およびピペリジン−含有偽ペプチド類
、およびそれらの生理学的に許容される塩類。
２は、水素、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルを表し、Ｒ１３は、水素、或は３〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル、或は６〜１０個
の炭素原子を有するアリールを表すか、或は−８個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル｛これは
、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル
か、或は式−ＮＲ１４Ｒ１５またはＲ１６−ＯＣ−（式
中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一もしくは異なり、水素
、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ル、或はフェニルを表し、そしてＲ１６は、ヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ、６個以下の炭素原子を有するアル
コキシ、或は上述した基−ＮＲ１４Ｒ１５を表す）、の
基で任意に置換されているか、或は、これは、３〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキルか、或は６〜１０個
の炭素原子を有するアリール（これは、ヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、８個以下の炭素原子を有するアルコ
キシ、または基−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４および
Ｒ１５は、上述した意味を有する）で置換されている）
で任意に置換されているか、或は、これは、５員もしく
は６員の窒素含有複素環またはインドリル（ここで、相
当する−ＮＨ官能基は６個以下の炭素原子を有するアル
キルで任意に保護されているか、或はアミノ保護基で任
意に保護されている）で任意に置換されている｝を表す
］の基を表し、Ｒ１は、−１０個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニル［これら
は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルで任意
に置換されているか、或は６〜１０個の炭素原子を有す
るアリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ
ル、アミノ、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルコキシで置換されていてもよい）で任意に
置換されている］を表し、 ｎは、−数１または２を表し、Ｒ２およびＲ２’は、同
一もしくは異なり、 −ヒドロキシル、或は８個の以下の炭素原子を有するア
ルコキシを表し、そして Ｅは、−式ＣＨ２、ＣＦ２、またはＣＨ−ＯＲ１７［式
中、Ｒ１７は、水素、或は４個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表す］の基を表す｝のホス
ホノピロリジン−およびピペリジン−含有偽ペプチド類
、およびそれらの生理学的に許容される塩類。
【０１４７】２． ｛式中、
Ｗが、−水素、第三ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）
、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ
）またはベンジルオキシカルボニルを表すか、或は−各
場合共フェニルで任意に置換されている４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニ
ルを表すか、或は −式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−ま
たはＲ６−ＳＯ２−［式中、 Ｒ３は、−水素、トリフルオロメチル、或は４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、或は１
６個以下の炭素原子を有するアルキル（これらの各々は
、フェニル、ナフチルまたはピリジルで任意にモノ置換
またはジ置換されている）を表すか、或は−フェニルま
たはナフチル（これらは、フッ素、塩素、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、或は６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで任意に置換され
ている）を表すか、或は −シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたはピ
ペラジニルを表すか、或は −式
、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ
）またはベンジルオキシカルボニルを表すか、或は−各
場合共フェニルで任意に置換されている４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニ
ルを表すか、或は −式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−ま
たはＲ６−ＳＯ２−［式中、 Ｒ３は、−水素、トリフルオロメチル、或は４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、或は１
６個以下の炭素原子を有するアルキル（これらの各々は
、フェニル、ナフチルまたはピリジルで任意にモノ置換
またはジ置換されている）を表すか、或は−フェニルま
たはナフチル（これらは、フッ素、塩素、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、或は６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで任意に置換され
ている）を表すか、或は −シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたはピ
ペラジニルを表すか、或は −式
【０１４８】
【化４３】
【０１４９】（式中、Ｙは、ＣＯまたはＳＯ２基を表し
、Ｒ７は、フェニルまたはナフチルを表し、Ｒ８、Ｒ９
およびＲ１０は、同一もしくは異なり、１５個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、トリル、フ
ェニルまたはナフチルを表し、ｍは、数１または２を表
す）の基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異な
り、 −水素を表すか、或は −フェニルまたはナフチル（これらは、４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、フッ素または
塩素で任意に置換されている）を表すか、或は−シクロ
プロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
か、或は −１６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すし、Ｒ６は、メチルで置換されているフェニ
ルを表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤが、同一もしく
は異なり、 −直接結合を表すか、或は −プロリンを表すか、或は −式
、Ｒ７は、フェニルまたはナフチルを表し、Ｒ８、Ｒ９
およびＲ１０は、同一もしくは異なり、１５個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、トリル、フ
ェニルまたはナフチルを表し、ｍは、数１または２を表
す）の基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異な
り、 −水素を表すか、或は −フェニルまたはナフチル（これらは、４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、フッ素または
塩素で任意に置換されている）を表すか、或は−シクロ
プロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
か、或は −１６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すし、Ｒ６は、メチルで置換されているフェニ
ルを表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤが、同一もしく
は異なり、 −直接結合を表すか、或は −プロリンを表すか、或は −式
【０１５０】
【化４４】
【０１５１】［式中、ｒは、数０または１を表す］の基
を表すか、或は−式
を表すか、或は−式
【０１５２】
【化４５】
【０１５３】［式中、ｚは、数０または１を表し、Ｒ１
２は、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ１３は、水
素、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを
表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキル｛これは、任意に、メチルチオ、ヒドロキ
シル、メルカプト、グアニジル、アミノ、カルボキシル
またはＨ２Ｎ−ＣＯ−で置換されているか、或はシクロ
ヘキシル、ナフチルまたはフェニル（これらの各々は、
フッ素、ヒドロキシル、ニトロ、或は４個以下の炭素原
子を有するアルコキシで置換されていてもよい）で置換
されているか、或は、インドリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、トリアゾリルまたはピラゾリル（ここで、相当す
る−ＮＨ官能基は４個以下の炭素原子を有するアルキル
で任意に保護されているか、或はアミノ保護基で任意に
保護されている）で置換されている｝を表す］の基を表
し、Ｒ１が、−８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルまたはアルケニル［これらは、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニル（これらの各々は、
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミ
ノで置換されている）で任意に置換されている］を表し
、 ｎが、−数１または２を表し、 Ｒ２およびＲ２’が、同一もしくは異なり、−ヒドロキ
シル、或は６個以下の炭素原子を有するアルコキシを表
し、そして ［式中、Ｒ１７は、水素、或は４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表す］の基を表す｝の
第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの生
理学的に許容される塩類。
２は、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ１３は、水
素、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを
表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキル｛これは、任意に、メチルチオ、ヒドロキ
シル、メルカプト、グアニジル、アミノ、カルボキシル
またはＨ２Ｎ−ＣＯ−で置換されているか、或はシクロ
ヘキシル、ナフチルまたはフェニル（これらの各々は、
フッ素、ヒドロキシル、ニトロ、或は４個以下の炭素原
子を有するアルコキシで置換されていてもよい）で置換
されているか、或は、インドリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、トリアゾリルまたはピラゾリル（ここで、相当す
る−ＮＨ官能基は４個以下の炭素原子を有するアルキル
で任意に保護されているか、或はアミノ保護基で任意に
保護されている）で置換されている｝を表す］の基を表
し、Ｒ１が、−８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルまたはアルケニル［これらは、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはフェニル（これらの各々は、
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミ
ノで置換されている）で任意に置換されている］を表し
、 ｎが、−数１または２を表し、 Ｒ２およびＲ２’が、同一もしくは異なり、−ヒドロキ
シル、或は６個以下の炭素原子を有するアルコキシを表
し、そして ［式中、Ｒ１７は、水素、或は４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表す］の基を表す｝の
第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの生
理学的に許容される塩類。
【０１５４】３． ｛式中、
Ｗが、−水素、第三ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）
またはベンジルオキシカルボニルを表すか、或は−アリ
ルまたはベンジルを表すか、或は −式Ｒ３
−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−またはＲ６−ＳＯ２−［
式中、 Ｒ３は、−水素、トリフルオロメチル、或は１４個以下
の炭素原子を有するアルキル（これらの各々は、フェニ
ル、ナフチルまたはピリジルで任意にモノ置換またはジ
置換されている）を表すか、或は −フェニルまたはナフチル（これらは、フッ素、塩素、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、或は４個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで任
意に置換されている）を表すか、或は −シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたはピ
ペラジニルを表すか、或は −式
またはベンジルオキシカルボニルを表すか、或は−アリ
ルまたはベンジルを表すか、或は −式Ｒ３
−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−またはＲ６−ＳＯ２−［
式中、 Ｒ３は、−水素、トリフルオロメチル、或は１４個以下
の炭素原子を有するアルキル（これらの各々は、フェニ
ル、ナフチルまたはピリジルで任意にモノ置換またはジ
置換されている）を表すか、或は −フェニルまたはナフチル（これらは、フッ素、塩素、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、或は４個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで任
意に置換されている）を表すか、或は −シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたはピ
ペラジニルを表すか、或は −式
【０１５５】
【化４６】
【０１５６】（式中、Ｙは、ＣＯまたはＳＯ２基を表し
、Ｒ７は、フェニルまたはナフチルを表し、Ｒ８および
Ｒ１０は、同一もしくは異なり、１４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキル、トリル、フェニル
またはナフチルを表し、ｍは、数１または２を表す）の
基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異なり、−
水素を表すか、或は −フェニルまたはナフチル（これらは、メチル、フッ素
または塩素で任意に置換されている）を表すか、或は−
シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
を表すか、或は −１４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、Ｒ６は、メチルで置換されているフェニル
を表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤが、同一もしくは
異なり、 −直接結合を表すか、或は −プロリンを表すか、或は −式
、Ｒ７は、フェニルまたはナフチルを表し、Ｒ８および
Ｒ１０は、同一もしくは異なり、１４個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキル、トリル、フェニル
またはナフチルを表し、ｍは、数１または２を表す）の
基を表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異なり、−
水素を表すか、或は −フェニルまたはナフチル（これらは、メチル、フッ素
または塩素で任意に置換されている）を表すか、或は−
シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
を表すか、或は −１４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、Ｒ６は、メチルで置換されているフェニル
を表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤが、同一もしくは
異なり、 −直接結合を表すか、或は −プロリンを表すか、或は −式
【０１５７】
【化４７】
【０１５８】の基を表すか、或は−式
【０１５９】
【化４８】
【０１６０】［式中、ｚは、数０または１を表し、Ｒ１
２は、水素またはメチルを表し、Ｒ１３は、水素、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或は、４個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル｛こ
れは、任意に、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト
、グアニジル、アミノ、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−Ｃ
Ｏ−で置換されているか或は、シクロヘキシル、ナフチ
ルまたはフェニル（これらの各々は、ヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、或は４個以下の炭素原子を有するアルコキ
シで置換されていてもよい）で置換されているか、或は
、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル
またはピラゾリル（ここで、ＮＨ官能基はメチル、ベン
ジルオキシメチレンまたは第三ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）で任意に置換されている）で置換されている
｝を表す］の基を表し、Ｒ１が、−６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキル［これは、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニ
ル（これらの各々は、ヒドロキシルで置換されていても
よい）で任意に置換されている］を表し、ｎが、−数１
または２を表し、Ｒ２およびＲ２’が、同一もしくは異
なり、 −ヒドロキシル、或は４個以下の炭素原子を有するアル
コキシを表し、そして の第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの
生理学的に許容される塩類。
２は、水素またはメチルを表し、Ｒ１３は、水素、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或は、４個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル｛こ
れは、任意に、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト
、グアニジル、アミノ、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−Ｃ
Ｏ−で置換されているか或は、シクロヘキシル、ナフチ
ルまたはフェニル（これらの各々は、ヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、或は４個以下の炭素原子を有するアルコキ
シで置換されていてもよい）で置換されているか、或は
、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル
またはピラゾリル（ここで、ＮＨ官能基はメチル、ベン
ジルオキシメチレンまたは第三ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）で任意に置換されている）で置換されている
｝を表す］の基を表し、Ｒ１が、−６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキル［これは、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニ
ル（これらの各々は、ヒドロキシルで置換されていても
よい）で任意に置換されている］を表し、ｎが、−数１
または２を表し、Ｒ２およびＲ２’が、同一もしくは異
なり、 −ヒドロキシル、或は４個以下の炭素原子を有するアル
コキシを表し、そして の第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの
生理学的に許容される塩類。
【０１６１】４． ［Ａ］ 一般式（Ｉａ）
【０１
６２】
６２】
【化４９】
【０１６３】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’
、Ｅおよびｎは、上述した意味を有する］の化合物と、
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
、Ｅおよびｎは、上述した意味を有する］の化合物と、
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【０１６４】
【化５０】
Ｗ−Ｘ （ＩＩ）
（Ｗ’）２Ｏ （ＩＩＩ）［式中、Ｗは、上
述した意味を有し、Ｘは、ハロゲン、好適には塩素を表
し、そしてＷ’は、基ＣＦ３ＣＯまたはＣＨ３ＣＯを表
す］の化合物とを、不活性溶媒中塩基の存在下、ペプチ
ド化学に通常の条件下で反応させるか、或は ［Ｂ］ 一般式（Ｉｂ）
（Ｗ’）２Ｏ （ＩＩＩ）［式中、Ｗは、上
述した意味を有し、Ｘは、ハロゲン、好適には塩素を表
し、そしてＷ’は、基ＣＦ３ＣＯまたはＣＨ３ＣＯを表
す］の化合物とを、不活性溶媒中塩基の存在下、ペプチ
ド化学に通常の条件下で反応させるか、或は ［Ｂ］ 一般式（Ｉｂ）
【０１６５】
【化５１】
【０１６６】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｅおよびｎ
は、上述した意味を有する］の化合物と、一般式（ＩＶ
）
は、上述した意味を有する］の化合物と、一般式（ＩＶ
）
【０１６７】
【化５２】Ｗ−Ａ’−Ｂ’−Ｄ’−ＯＨ （ＩＶ
）［式中、Ｗは、上述した意味を有し、Ａ’、Ｂ’また
はＤ’は、Ａ、ＢまたはＤの上述した意味を有し、そし
て同時には結合を表さない］の化合物とを、直接反応さ
せるか、或は一般式（Ｉｃ）
）［式中、Ｗは、上述した意味を有し、Ａ’、Ｂ’また
はＤ’は、Ａ、ＢまたはＤの上述した意味を有し、そし
て同時には結合を表さない］の化合物とを、直接反応さ
せるか、或は一般式（Ｉｃ）
【０１６８】
【化５３】
【０１６９】［式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｅおよ
びｎは、上述した意味を有する］の化合物と、一般式（
ＩＶａ）
びｎは、上述した意味を有する］の化合物と、一般式（
ＩＶａ）
【０１７０】
【化５４】Ｗ−Ａ’−Ｂ’−ＯＨ （ＩＶａ）［
式中、Ｗ、Ａ’およびＢ’は、上述した意味を有する］
の化合物とを、不活性溶媒中、適宜塩基および助剤の存
在下、カルボン酸を活性化させながら反応させるか、或
は ［Ｃ］ 一般式（Ｖ）および（ＶＩ）
式中、Ｗ、Ａ’およびＢ’は、上述した意味を有する］
の化合物とを、不活性溶媒中、適宜塩基および助剤の存
在下、カルボン酸を活性化させながら反応させるか、或
は ［Ｃ］ 一般式（Ｖ）および（ＶＩ）
【０１７１】
【化５５】
【０１７２】［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは
、上述した意味を有し、そしてＷ”は、アミノ保護基、
好適にはＢＯＣを表す］の化合物と、一般式（ＶＩＩ）
、上述した意味を有し、そしてＷ”は、アミノ保護基、
好適にはＢＯＣを表す］の化合物と、一般式（ＶＩＩ）
【０１７３】
【化５６】
【０１７４】［式中、Ｒ２、Ｒ２’およびｎは、上述し
た意味を有する］の化合物とを、適宜塩基および助剤の
存在下、カルボン酸を活性化させながら反応させた後、
一般式（Ｖ）の化合物の場合、該保護基Ｗ”を通常の方
法で除去し、そして適宜、方法［Ｂ］の下で記述した方
法により、一般式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物と
更に反応させること、を特徴とする、一般式（Ｉ）
た意味を有する］の化合物とを、適宜塩基および助剤の
存在下、カルボン酸を活性化させながら反応させた後、
一般式（Ｖ）の化合物の場合、該保護基Ｗ”を通常の方
法で除去し、そして適宜、方法［Ｂ］の下で記述した方
法により、一般式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物と
更に反応させること、を特徴とする、一般式（Ｉ）
【０
１７５】
１７５】
【化５７】
【０１７６】［式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
２’、Ｅおよびｎは、上述した意味を有する］の化合物
の製造方法。
２’、Ｅおよびｎは、上述した意味を有する］の化合物
の製造方法。
【０１７７】５． 第１、２または３項の化合物の１
種以上を含有する薬剤。
種以上を含有する薬剤。
【０１７８】６． 第１、２または３項の化合物の１
種以上を含有する抗ウイルス剤。
種以上を含有する抗ウイルス剤。
【０１７９】７． 抗ウイルス剤製造のための、第１
、２または３項の化合物の使用。
、２または３項の化合物の使用。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、 Ｗは、−水素または典型的なアミノ保護基を表すか、或
は −各場合共６〜１０個の炭素原子を有するアリールで任
意に置換されている６個以下の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルまたはアルケニルを表すか、或は
−式Ｒ３−ＣＯ−、Ｒ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−また
はＲ６−ＳＯ２−［式中、Ｒ３は、−水素、トリフルオ
ロメチル、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシ、或は１８個以下の炭素原子を有する
アルキル（これらの各々は、６〜１０個の炭素原子を有
するアリール、或はピリジルで任意にモノ置換またはジ
置換されている）を表すか、或は −６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルで任意に置換されている）を表すか、或は−３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、或は −キノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノまたは
ピペラジニルを表すか、或は −式 【化２】 （式中、Ｒ７は、フェニルまたはナフチルを表し、Ｒ８
、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくは異なり、１７個以
下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル（これ
は、フェニルまたはナフチルで任意に置換されている）
を表すか、或は６〜１０個の炭素原子を有するアリール
（これは、４個以下の炭素原子を有するアルキルで置換
されている）を表し、ｍは、数０、１または２を表し、
Ｔは、モルホリノまたはシクロヘキシルを表し、ｐは、
数１、２または３を表し、ＹおよびＹ’は、同一もしく
は異なり、ＣＯまたはＳＯ２基を表し、ｔは、数０また
は１を表し、Ｒ１１およびＲ１１’は、同一もしくは異
なり、ヒドロキシル、或は８個以下の炭素原子を有する
アルコキシを表し、ｓは、数１または２を表す）の基を
表し、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異なり、−水素
を表すか、或は −６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、６
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルま
たはハロゲンで任意に置換されている）を表すか、或は
−３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか
、或は −１８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、 Ｒ６は、−４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキル、或はメチルで置換されていてもよいフェニ
ルを表す］の基を表し、Ａ、ＢおよびＤは、同一もしく
は異なり、 −直接結合を表すか、或は −式 【化３】 ［式中、ｘは、数１または２を表し、そしてｒは、数０
または１を表す］の基を表すか、或は−式【化４】 ［式中、ｚは、数０または１を表し、Ｒ１２は、水素、
或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、Ｒ１３は、水素、或は３〜８個の炭素原子
を有するシクロアルキル、或は６〜１０個の炭素原子を
有するアリールを表すか、或は −８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ル｛これは、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、
グアニジルか、或は式−ＮＲ１４Ｒ１５またはＲ１６−
ＯＣ−（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一もしくは異
なり、水素、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキル、或はフェニルを表し、そしてＲ１６は、
ヒドロキシル、ベンジルオキシ、６個以下の炭素原子を
有するアルコキシ、或は上述した基−ＮＲ１４Ｒ１５を
表す）、の基で任意に置換されているか、或は、これは
、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルか、或は
６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは、ヒド
ロキシル、ハロゲン、ニトロ、８個以下の炭素原子を有
するアルコキシ、または基−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ
１４およびＲ１５は、上述した意味を有する）で置換さ
れている）で任意に置換されているか、或は、これは、
５員もしくは６員の窒素含有複素環またはインドリル（
ここで、相当する−ＮＨ官能基は６個以下の炭素原子を
有するアルキルで任意に保護されているか、或はアミノ
保護基で任意に保護されている）で任意に置換されてい
る｝を表す］の基を表し、Ｒ１は、−１０個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニ
ル［これらは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キルで任意に置換されているか、或は６〜１０個の炭素
原子を有するアリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、
ヒドロキシル、アミノ、或は４個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルコキシで置換されていてもよい
）で任意に置換されている］を表し、ｎは、−数１また
は２を表し、Ｒ２およびＲ２’は、同一もしくは異なり
、 −ヒドロキシル、或は８個の以下の炭素原子を有するア
ルコキシを表し、そして Ｅは、−式ＣＨ２、ＣＦ２、またはＣＨ−ＯＲ１７［式
中、Ｒ１７は、水素、或は４個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表す］の基を表す｝のホス
ホノピロリジン−およびピペリジン−含有偽ペプチド類
、およびそれらの生理学的に許容される塩類。
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|---|---|---|---|
| DE4026614.1 | 1990-08-23 | ||
| DE4026614A DE4026614A1 (de) | 1990-08-23 | 1990-08-23 | Phosphonopyrrolidin- und piperidin-haltige pseudopeptide vom statintyp, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren |
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|---|---|
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