CZ20002867A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002867A3 CZ20002867A3 CZ20002867A CZ20002867A CZ20002867A3 CZ 20002867 A3 CZ20002867 A3 CZ 20002867A3 CZ 20002867 A CZ20002867 A CZ 20002867A CZ 20002867 A CZ20002867 A CZ 20002867A CZ 20002867 A3 CZ20002867 A3 CZ 20002867A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- methanol
- cyclopentene
- cyclopropylamino
- purin
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 19
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 13
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 8
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 8
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 abstract description 21
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 for example Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 7
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 6
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 6
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 6
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 6
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 6-n-cyclopropyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CNC2=NC(N)=NC=1NC1CC1 IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- SOBNLNFGXSMUPV-LBPRGKRZSA-N FC1=CC=C2CC([C@@H](N(C2=C1)C(=O)OC(C)C)CC)=O Chemical compound FC1=CC=C2CC([C@@H](N(C2=C1)C(=O)OC(C)C)CC)=O SOBNLNFGXSMUPV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 description 1
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 1
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004283 Sodium sorbate Substances 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(ethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound CCNC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(OC)C=C3C=2)CC1 UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006463 atevirdine Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMYOLOWXQDLHKQ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-ylmethanol Chemical compound OCC1CCC=C1 LMYOLOWXQDLHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N n-butyl para-hydroxybenzoate Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical class C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M sodium sorbate Chemical compound [Na+].C\C=C\C=C\C([O-])=O LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 235000019250 sodium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu
Dosavadní stav techniky (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 methanol a jeho použití, zejména proti infekcím HIV je popsáno v Evropské patentové přihlášce 0434450. Sukcinátová sůl (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu je popsána ve WO96/06844. Hemisulfátová sůl (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu je popsána ve WO98/52949.
(1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 methanol (rovněž známý jako 1592U89) je průběžně zkoumán jako farmaceutické činidlo proti HIV. Existuje potřeba pro přípravu sloučeniny ve formě roztoku, například pro pediatrické použití.
Roztoky (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten1-methanolu jsou hořké chuti a proto vyžadují přidání sladidel a činidel maskujících chuť. Nicméně formulace (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1-methanolu je obtížná, jelikož materiály obsahující skupinu -COOH představují problémy s kompatibilitou (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu. Například glukóza tvoří adukt se sloučeninou náhradou methanolové funkce na cyklopentylovém kruhu (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1methanolu. (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2cyklopenten-1-methanol byl nalezen jako nekompatibilní se sacharózou (která se degraduje na glukózu a fruktózu) a rovněž glukózou.
• · · ·
9 99
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9
• 9
Roztoky (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten1-methanolu obsahující sorbitol vedou při pH 4,5 až 6,5 k barevným změnám a k tvorbě tmavě zbarvených pevných částic.
Dále, koncentrace poJypropyienglykolu má vliv na tvorbu barvy a vyšší koncentrace polypropylenglykolu (10 %) způsobuje tvorbu barvy.
Zjistili jsme, že sorbitol nebo sacharin nebo kombinace sorbitolu a sacharinu jsou kompatibilní s (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolem a nevede k tvorbě aduktů s ním. Dále, snížení pH na pH okolo 4,0 eliminuje barevnou změnu a tvorbu pevných částic. Také jsme zjistili, že kombinace fruktózy, acesulfamu a sacharinu jsou kompatibilní s (1S, 4R)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolem. Dále jsme zjistili, že abakavir je stabilní při pH v rozsahu okolo 2,0 do okolo 4,5 a od okolo 6,6 do 7,5. Výhodně může být pH 3,8 až 4,5. Také jsme zjistili, že přídavek kovového chelátoru zvyšuje stabilitu abakaviru v roztoku.
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu vynález poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanol a sorbitol v rozsahu pH od okolo 2,0 do okolo 4,5, výhodně pH 4,0. V alternativním provedení vynález poskytuje (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol a sacharin v rozsahu pH od okolo 2,0 do okolo 4,5, výhodně pH 4,1. Farmaceutický prostředek může zahrnovat jak sorbitol tak sacharin v rozsahu pH od okolo 2 do okolo 4,5, výhodně pH 4,1.
V dalším aspektu vynález zahrnuje prostředky zahrnující (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol a sorbitol a/nebo sacharin při pH v rozsahu od okolo 6,6 do okolo 7,5, výhodně pH 7,0. Prostředky při pH okolo 7 mohou zahrnovat propylenglykol nebo jiný vhodný solubilizér ke zlepšení rozpustnosti.
• « · · ·· fefe · ·· ···· · · · · · • fefefefe · · fe · · · • fefefe · · · · · • fe fefe fefefe fefefe fefe
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol a sladidlo, které je kompatibilní s uvedeným (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylarriino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolem při pH v rozsahu od okolo 2,0 do okolo 4,5.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanol a fruktózu, acesulfam a sacharin v rozsahu pH od okolo 2,0 do okolo 4,5, výhodně pH 4,0. Alternativně prostředky mohou být formulovány při pH v rozsahu od okolo 6,6 do 7,5, výhodně pH 7,0.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol, sorbitol, sacharin a citrát v rozsahu od okolo 2,0 do okolo 4,5. Koncentrace citrátového iontu může být výhodně v rozsahu od okolo 0,01 M do okolo 0,13 M. Výhodně mohou být použity citrát sodný a kyselina citrónová.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědel, například propylenglykol, polypropylenglykol, polyethylenglykol a podobně; farmaceuticky přijatelné alkoholy, například ethanol nebo 2-(2-ethoxy)ethanol a podobně; antioxidanty, například edetát disodný, kyselina jablečná, kyselina fumarová nebo metadisiřičitan sodný a podobně; farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina sírová, a podobně; a oleje nebo povrchově aktivní látky a podobně.
Prostředky podle vynálezu mohou také zahrnovat další farmaceuticky přijatelná sladidla a/nebo aromatizační přísady, například aspartam, sukralóza a podobně a/nebo ochucovadla dodávající třešňovou příchuť, banánovou příchuť, čokoládovou příchuť, mátovou příchuť, grepovou příchuť, příchuť planých třešní, malinovou příchuť, jahodovou příchuť, citrusovou příchuť, pomerančovou příchuť, jablečnou • · ·· · · · · · *
4····· · ······ ···· · · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ·· příchuť, švestkovou příchuť, lípovou příchuť, krémovou příchuť, vanilkovou příchuť, mentolovou příchuť a podobně.
Podle vynálezu se může použít jakýkoliv ester hydroxybenzoátu (parabeny) nebo může být použita kombinace takových esterů, zahrnující methyl a propylparaben a butyl a propylparaben. Benzoát sodný (0,02 až 0,5 % hmotn./objem) nebo sorbát sodný (0,05 až 0,2 %) mohou být také použity jako konzervační činidla.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolové prostředky obsahující methylparaben a propylparaben. Pro orální roztoky a suspenze může být rozsah koncentrace methylparabenu 0,15 až 0,2 % (1 mg/ml až 2 mg/ml) a rozsah koncentrace propyiparabenu může být 0,01 % až 0,02 % (0,1 ž 0,2 mg/ml).
Podle dalšího aspektu vynálezu se může použít jakýkoliv vhodný pufr, aby bylo dosaženo pH > 5,5. Výhodně se může použít citrát nebo fosfát sodný. K dosažení pH v rozsahu od okolo 2,0 do okolo 4,5 se výhodně může použít citrát, fumarát, glutarát, malát, maleát, tartarát nebo acetát.
Vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo soli takových esterů (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 methanolu nebo jakoukoliv další sloučeninu, která po podání bezpečného a terapeuticky účinného množství sloučeniny lidskému subjektu je schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) protivirově aktivní metabolit nebo jeho zbytek.
Výhodné estery podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny, která zahrnuje: (1) estery karboxylových kyselin, ve kterých je nekarbonylová část části karboxylové kyseliny esterového seskupení vybrána ze skupiny zahrnující alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například methyl, n-propyl, terc.butyl nebo n-butyl), cykloalkyl, alkoxyalkyl ( například methoxymethyl), aralkyl (například benzyl), aryloxyalkyl (například fenoxymethyl), aryl (například fenyl případně substituovaný například halogenem, C1-4 alkylem nebo C1-4 alkoxylem) nebo amino; (2) sulfonátové estery, jako alkyl- nebo aralkylsulfonyl (například methansulfonyl); (3) estery aminokyslin (například L-valyl nebo L-isoleucyl); a (4) fosfonátové estery. V takových esterech, pokud není uvedeno jinak, alkylová část výhodně obsahuje 1 až 18 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Jakákoliv cyklbalkylová část takových esterů výhodně obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku. Jakákoliv arylová část takových esterů výhodně zahrnuje fenylovou skupinu. Jakýkoliv odkaz na kterékoliv shora uvedené sloučeniny také zahrnuje odkaz na jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné deriváty 1592U89 jsou mono-, di- a trifosfátové estery (1R, 4S)-9-[4(hydroxymethyl)-2-cyklopenten-1-yl]guaninu (carbovir).
Příklady fyziologicky přijatelných solí 1592U89 a jejich fyziologicky přijatelných derivátů zahrnují sofi odvozené od vhodné báze, jako je alkalický kov (například sodík), kov alkalické zeminy (například hořčík), amonium a NX4 + (kde X je Cm alkyl). Fyziologicky přijatelné soli atomu vodíku nebo aminové skupiny zahrnují soli organických karboxylových kyselin, jako je kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, isothienová, laktobionová a kyselina jantarová, organické sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová a p-toluensulfonová a anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová. Fyziologicky přijatelné soli sloučeniny hydroxylové skupiny zahrnují anion uvedené sloučeniny v kombinaci s vhodným kationem, jako je Na+, NH/ a NX4 + (kde X je Cm alkylová skupina).
Pro terapeutické použití by soli 1592U89 měly být fyziologicky přijatelné, tj. měly by být odvozeny od fyziologicky přijatelné kyseliny nebo báze. Nicméně, soli kyselin nebo bází, které nejsou fyziologicky přijatelné mohou být také použity, například při přípravě a čištění fyziologicky přijatelné sloučeniny. Všechny soli, bez ohledu na to, zda jsou nebo nejsou odvozeny od fyziologicky přijatelné kyseliny nebo báze jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Výhodné soli 1592U89 jsou sukcinátová sůl a hemisulfátová sůl.
Formulace podle vynálezu mohou být přítomné v různých formách, upravených pro přímé orální podání, zahrnující kapalné formy, například sirupy, suspenze nebo roztoky. Formulace podle vynálezu mohou zahrnovat jiné farmaceuticky přijatelné nosiče a excipienty používané v takových formulacích.
• · · · · · • · · 9 9 · 9 9 • · · · 9 · • 9 9 9 · · · • 9 9 9 · · • 9 ·· 999 ··· • »9 ·
9 9 9 • 9 9 · • · ··
Prostředky podle vynálezu mohou být formulovány za použití způsobů a technik vhodných pro fyzikální a chemické charakteristiky prostředků a které jsou odborníkům známé při přípravě orálních dávkových forem (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, 1995).
Prostředky podle vynálezu mohou být použity při léčbě v kombinaci s jinými činidly vhodnými pro léčbu infekcí HIV, jako jsou nukleosidové inhibitory reverzní trankriptázy, například zidovudin, zalcitabin, didanosin, stavudin, 5-chlor-2',3'dideoxy-3'-fluoruridin, lamivudin a (2R,5S)-5-fluor-1-[2-(hydroxymethyl-1,3oxathiolan-5-yl]cytosin; nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, například HEPT, deriváty TIBO, atevirdin, L-ofloxacin, L-697,639, L-697-661, nevirapin (BI-RG587), lovirid (a-APA), delavuridin (BHAP), kyselina fosfonomravenčí, (-)-6-chlor-4cyklopropyíethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (L 743,726 nebo DMP-266) a isopropyl (2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-1-(2H)chinolinkarboxylát (HBY 1293); inhibitory HIV proteázy, například saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir a 141W94; další činidla proti HIV, například rozpustný CD4; iminomodulátory, například interleukin II, erythropoetin, tucaserol; a interferony, například a-interferon.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje způsob léčení infekce HIV u infikovaného živočicha jako je například savec včetně člověka, který zahrnuje léčbu uvedeného živočicha prostředkem podle vynálezu.
Odkazy zde uvedené na léčbu jsou také rozšířeny na profylaxi a rovněž léčbu tradičních infekcí, symptomů a spojených klinických stavů, jako je komplex spojený s AIDS (ARC), Kaposiho sarkom a demence způsobená AIDS.
0000 00 00 0*0« • 0 00 0 · ·0·· • 0 0 0 0 0 #0000 0
00 0 0 0 · 0 000
00 000 ··· 00 00
Předkládaný vynález rovněž poskytuje použití prostředku popsaného shora pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi infekcí HIV a spojených klinických stavů popsaných shora.
Obecně, vhodná dávka 1592U89 pro podání člověku při léčbě HIV pomocí injekcí může být v rozsahu 0,1 až 120 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně v rozsahu 3 až 90 mg/kg tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozsahu 5 až 60 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Pokud není uvedeno jinak, všechny hmotnosti aktivních složek jsou počítány v termínech léčiva jako takového. V případě fyziologicky funkčního derivátu 1592U89 nebo solvátu budou příslušné údaje přiměřeně zvýšeny. Požadovaná dávka může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do dvou, tří, čtyř, pěti, šesti nebo více dílčích dávek, které jsou podávány v příslušných intervalech během dne. Tyto dílčí dávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách, například obsahující 1 až 1500 mg, výhodně 5 až 1000 mg, nejvýhodněji od 10 do 700 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu. Alternativně, pokud to stav příjemce vyžaduje, dávka může být podána jako kontinuální infuze.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo excipientů a případně ostatních terapeutických činidel. Nosiče musí přijatelné ve smyslu kompatibility s ostatními složkami formulace a nesmí být škodlivé vůči příjemci.
Předkládaný vynález může být výhodně ve formě farmaceutického prostředku v jednotkové dávkové formě. Konvenční jednotková dávka prostředku obsahuje aktivní složky v množství od 50 mg do 3 g, například 100 mg až 2 g.
Koncentrace hemisulfátové soli 1592U89 může být 1 až 90 mg/ml při pH.pd okolo 2,0 do okolo 4,5.
Jednotková dávka se může připravit způsoby, které jsou v oboru farmacie známé. Tyto metody představují další rysy předkládaného vynálezu a zahrnují stupeň, při kterém se spojí aktivní složky s nosičem, který tvoří jednu nebo více přídavných • · ·· • · · • · ·· • · · • · · • · ·♦ složek. Obecně, prostředky se připraví rovnoměrným a důkladným spojením aktivních složek s kapalnými nosiči nebo jemně rozdělenými pevnými nosiči nebo obojím a je-li to nezbytné tvářením produktu.
Výhodné jednotkové dávkové prostředky jsou ty, které obsahují denní dávku nebo denní dílčí dávku aktivních složek jak bylo uvedeno shora nebo její vhodnou frakci.
Farmaceutické prostředky jsou často předepisovány pacientům v tak zvaných „balíčcích pro pacienta“, obsahujících celou dávku pro vyléčení v jednom obalu, obvykle jako blistr nebo foliový váček. Tyto balíčky pro pacienty mají výhodu před tradičními předpisy, kde lékárník oddělí pacientovi dávku léčiva z hromadného balení. Výhoda spočívá v tom, že pacient má kdykoliv přístup k příbalovému letáku, který chybí u tradičních předpisů. Bylo prokázáno, že příbaíový leták zlepšuje pacientovu komplianci s pokyny lékaře a tudíž vede obecné k úspěšnější léčbě.
Mělo by být vzato v úvahu, že vedle složek zvlášť zde uvedených shora mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnovat další činidla známá v oboru, například prostředky pro orální podání mohou zahrnovat další činidla, jako jsou sladidla, zahušťovadla a aromáty.
1592U89 se může připravit podle způsobu popsaném v evropské patentové specifikaci č. 0434450 nebo přihlášce PCT č. GB95/00225, které jsou zde uváděné jako odkaz.
Sukcinátová sůl 1592U89 se může připravit podle způsobu popsaném v přihlášce PCT č. GB95/02014, uváděné zde jako odkaz.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu
Míchaná směs vody (25 ml) a isopropanolu (IPA) (100 ml) se zahřívá na 45 až 55 °C a přidá se sukcinátová sůl (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9ylj-2-cyklopenten-1-methanolu (WO 96/06844) (50 g) a promyje se IPA (12,5 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 0,5 hodiny a získá se čirý roztok, který se potom ochladí na 65 až 75 °C a přidá se roztok koncentrované kyseliny sírové (6,07 g) ve vodě (12,5 ml). Přidá se směs IPA (37,5 ml) a vody (12,5 ml) a roztok se ochladí na 45 až 55 °C, přidá se očkovací krystal autentické hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu. Směs se míchá při téže teplotě okolo 1 hodiny, aby se uvedla do chodu krystalizace, přidá se další IPA (300 ml) a teplota reakční směsi se udržuje v rozsahu 45 až 55 °C. Suspenze se ochladí během 2 hodin na 0 až 5 °C, produkt se filtruje, promyje se IPA (2 x 75 ml) a suší se ve vakuu při 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutohnědě zbarvený prášek (34,3 g, 90 %); teplota tání 224 až 225 °C (rozklad; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,76 (br m, 1, purinový NH), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, purinový CH), 6,67 (br m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 5,8 HZ, 2, OCH2), 2,96 (br, m, 1 CH cyklopropylu), 2,87 (m, 1, CH), 2,67 - 2,57 (M, 1, CH), 1,65 - 1,55 (m, 1, CH), 0,84 0,64 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu)
Příklad 2
Orální roztok (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu ( Hemisulfát1592U89)
φ 9 9 9 · 99 » · • 99 9 99 99 9 99 9
9 99 9 · 9 9 9 9 • 99 99 9 » 99 *9 9
9999 9 9 9*99
99 999 9*9 99 99
Á. Kompozice A
| Složka | Stupeň (USP/NF) | Množství/dávkovou jednotku | Funkce |
| Hemisulfát 1592U89 | 23,41 | Aktivní | |
| Sorbitol2·3 | NF | 344,4 | Sladidlo |
| Sodný sacharin3 | USP | 0,3 | Sladidlo |
| Umělá jahodová příchuť3 | 2,0 | Příchuť | |
| Umělá banánová příchuť3 | 2,0 | Příchuť | |
| Citrát sodný (dihydrát) | USP | 10,0 | k úpravě pH |
| Kyselina citrónová | USP | Λ0 | k úpravě pH |
| (bezvodá) Methylparaben | NF | 1-5 | Konzervační čin. |
| Propylparaben | NF | 0,18 | Konzervační čin. |
| Propylenglykol | USP | 50,0 | Zvýšení |
| Zředěná kyselina | NF | do pH 4,05 | rozpustnosti k úpravě pH |
| chlorovodíková/roztok hydroxidu sodného Čištěná voda4 | USP | do 1,0 ml | vehikulum |
Poznámky:
1Hemisulfátová sůl přepočtená na bázi za použití faktoru 1,17 může být upravena s ohledem na čistotu.
2Sorbitolový roztok USP nebo nekrystalizující sorbitolový roztok NF může být nahrazen za Sorbitol NF.
3 Množství se může lišit od uvedeného v hodnotách ±10 %.
4 V průběhu výrobního postupu může být použita voda pro injekce místo čištěné vody USP.
5pH může být v rozsahu 3,8 až 4,5.
B. Příprava
« 4 4 4 • 4 4 4 : ί,··.
• 4 4 4
4 4 4
4 44 44 •4 4 4 * * 4 «
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4·· • 44 · 4 4 4 4 44
Velikost vsázky 500 I, 20 mg (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin9-ylj-2-cyklopenten-1-methanolu na ml
1. Použití roztoku sorbitolu
40% propylenglykol se vloží do pomocné nádoby přiměřené velikosti.
K propylenglykolu USP se přidá za míchání methylparaben NF a propylparaben NF a směs se míchá dokud se nerozpustí. Do nerezové nádoby opatřené míchadlem se nadávkuje čištěná voda USP v množství přibližně na 40 % objemu konečné vsázky. Do této nerezové nádoby se nadávkuje příslušný objem sorbitolového roztoku USP. Za míchání se přidá hemisulfát 1592U89 a směs se míchá dokud se nerozpustí. Za pokračujícího míchání se přidá paraben/glykolový roztok, zbývající propylenglykol USP, umělá jahodová příchuť, umělá banánová příchuť, sacharin sodný NF, bezvodá kyselina citrónová USP a dihydrát citrátu sodného USP a směs se míchá do rozpuštění. Mixér se vypne a roztok se doplní na objem 500 I a míchá se dokud se nedosáhne homogenního roztoku. Odebere se vzorek a změří se pH. Potom se upraví pH na 3,8 až 4,5 použitím roztoku NaOH nebo HCI. Konečný roztok se filtruje přes čistící filtr do přiměřeně velké nádoby. Potom se hemisulfát 1592U89 pro orální podání plní do nádobek, které byly profoukány čistým, stlačeným a filtrovaným vzduchem a nádobky se uzavřou a zašroubují.
Alternativně se může v pracovním postupu použít voda pro injekce USP místo čištěné vody USP.
2. Použití sorbitolu NF
Alternativně se může použít sorbitol NF místo sorbitolového roztoku USP. Čištěná voda USP se přidá na objem v množství přibližně 70 % vsázky do nerezové nádoby opatřené vhodným míchadlem. Za míchání se přidá sorbitol NF a míchá se dokud se nerozpustí. Za míchání se přidá hemisulfát 1592U89 a směs se míchá dokud se nerozpustí. Za pokračování míchání se přidá paraben/glykolový roztok, zbývající propylenglykol USP, umělá jahodová příchuť, umělá banánová příchuť, sacharin sodný NF, bezvodá kyselina citrónová USP a dihydrát citrátu sodného USP a směs se míchá do rozpuštění. Mixér se vypne a roztok se doplní na objem 5001 a míchá se dokud se nedosáhne homogenního roztoku. Odebere se vzorek a změří se pH.
Potom se upraví pH na 4,0 použitím roztoku NaOH nebo HCl. Konečný roztok se filtruje přes čistící filtr do přiměřeně velké nádoby. Potom se hemisulfát 1592U89 pro orální podání plní do nádobek, které byly profoukány čistým, stlačeným a filtrovaným vzduchem a nádobky se uzavřou a zašroubují.
Příklad 3
Orální roztok (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu ( Hemisulfát1592U89)
A. Kompozice B
| Složka | Množství/dávkovou jednotku (mg/ml) |
| Hemisulfát 1592U89 | 23,41 |
| Fruktóza | 200,0 |
| Sodný sacharin | 1,0 |
| Acesulfam K | 5,0 |
| Umělá jahodová příchuť | 2,0 |
| Umělá banánová příchuť | 2,0 |
| Citrát sodný (dihydrát) | 10,0 |
| Kyselina citrónová (bezvodá) | 7,0 |
| Methylparaben | 1,5 |
| Propylparaben | 0,18 |
| Propylenglykol | 50,0 |
| Zředěná kyselina chlorovodíková a/nebo | do pH 4,0 |
| roztok hydroxidu sodného4 | |
| Čištěná voda | do 1,0 ml |
1Hemisulfátová sůl přepočtená na bázi za použití faktoru 1,17 může být upravena s ohledem na čistotu.
B. Příprava
I ř « 44 • 4 44 ♦ * · ♦ · 4 ·
4 * · · * 4 ·
4. * ·
40% propylenglykol se vloží do pomocné nádoby přiměřené velikosti.
K propylenglykolu IISP se přidá za míchání methylparaben NF a propylparaben NF a směs se míchá dokud se nerozpustí. Do nerezové nádoby opatřené míchadlem se nadávkuje čištěná voda USP v množství přibližně na 70 % objemu vsázky. Za míchání, se přidá fruktóza USP, a míchá se dokud se nerozpustí. Za míchání se přidá hemisulfát 1592U89 a směs se míchá, dokud se nerozpustí. Za pokračujícího míchání se přidá paraben/glykolový roztok, zbývající propylenglykol USP, umělá jahodová příchuť, umělá banánová příchuť, sacharin sodný NF, acesulfam, bezvodá kyselina citrónová USP a dihydrát citrátu sodného USP a směs se míchá do rozpuštění. Mixér se vypne a roztok se doplní na objem 500 I a míchá se dokud se nedosáhne homogenního roztoku. Odebere se vzorek a změří se pH. Potom se upraví pH na 3,8 až 4,5 použitím roztoku NaOH nebo HCI. Konečný roztok se filtruje přes čistící filtr do přiměřeně velké nádoby. Potom se hemisulfát 1592U89 pro orální podání plní do nádobek, které byly profoukány čistým, stlačeným a filtrovaným vzduchem a nádobky se uzavřou a zašroubují.
Alternativně se může v pracovním postupu použít voda pro injekce USP místo čištěné vody USP.
Příklad 4
Příprava (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten1-methanolu
Hydrochloridová sůl (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-chlor-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1methanolu (EP 0434450 (80 g)) se zahřívá při zpětném toku v průmyslovém methylovaném alkoholu (IMS, 800 ml) s cyklopropylaminem (110 ml) po dobu okolo 5 hodin. Směs se ochladí na 70 až 75 °C a po kapkách se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (10M, 55 ml, 2 molární ekvivalenty). Vzniklá suspenze se ochladí na 20 až 25 °C a sebrané pevné látky se promyjí IMS (2 x 60 ml). Spojené filtráty a promývací kapaliny se zpracují aktivním uhlím (8 g) a prostředkem pro usnadnění filtrace Harborlit J2 (4 g) a potom se zahřejí na 40 až 50 °C. Po 0,5 hodině se směs ochladí na 15 až 20 °C a pevné látky se odstraní filtrací, promyjí se s IMS (2 x 160 ml a 1 x 80 ml) a spojené filtráty a promývací kapaliny se koncentrují destilací za
*9 ·9 • · · 9 • * 99 · · 9 · • '* « · • 9 9* sníženého tlaku na zbytkový objem 240 ml. Přidá se IMS (560 ml) a směs se koncentruje za sníženého tlaku na konečný objem 240 ml. Zředění a opětná koncentrace se opakuje a výsledný koncentrát se ředí IMS (240 ml) a zahřívá se a získá se kompletní roztok, který se rozdělí do 4 stejných částí.
Jedna část se koncentruje destilací za sníženého tlaku na zbytkový objem okolo 60 ml. Přidá se aceton (140 ml) a směs se znovu koncentruje na okolo 60 ml. Toto ředění a opětná koncentrace se opakuje dvakrát a získá se kapalina o objemu 80 ml. Vzniklá suspenze se ochladí na 0 až 5 °C a produkt se filtruje, promyje se studeným (0 až 5 °C) acetonem (2 x 40 ml) a suší se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako oranžová pevná látka (16,8 g, 90 %); 1H-NMR (D2O) δ: 7,71 (s, 1, purinový CH), 6,22 (m, 1, =CH), 5,93 (m, 1, =CH), 5,37 (m, 1, NCH), 3,61 (m,
2,0CH2), 3,04 (brm, 1, CH cycklopropylu), 2,82 (br m, 1, CH), 2,80-2,70 (m, 1, CH), 1,58 - 1,50 (m, 1, CH), 0,90 - 0,60 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
Příklad 5
Příprava hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1-methanolu
Míchaná směs vody (25 ml) a IPA (100 ml) se zahřívá na 45 až 55 °C a přidá se sukcinátová sůl (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu (WO96/06844 (50 g)) a směs es promyje s IPA (12,5 mí). Směs se zahřívá při zpětném toku okolo 0,5 hodiny a získá se čirý roztok, ten se potom ochladí na 65 až 75 °C a přidá se roztok koncentrované kyseliny sírové (6,07 g) ve vodě (12,5 ml). Potom se přidá směs IPA (37,5 ml) a vody (12,5 ml) a roztok se ochladí na 45 až 55 °C načež se přidá očkovací krystal autentické hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 methanolu. Směs se míchá při tomto teplotním rozsahu po dobu 1 hodiny a nechá se krystalizovat, přidá se další IPA (300 ml), přičemž se teplota udržuje v rozsahu 45 až 55 °C. Suspenze se ochladí na 0 až 5 °C v průběhu 2 hodin, produkt se filtruje, promyje se s IPA (2 x 75 ml) a suší se ve vakuu při 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako prášek světle žlutohnědé barvy (34,3 g, 90 %);
tt* tttt tttt • * ·
9
9 9 • 9 9 9 • 9 9« • 9
teplota tání 224 až 225 °C (rozklad); 1H-NMR (DMSO-Ó6) 5: 10,76 (br m, 1, purinový NH), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, purinový CH), 6,67 (br m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 5,8 Hz, 2, OCH2), 2,96 (br m,
1, CH cyklopropylu), 2,87 (m, 1, CH), 2,67 - 2,57 (m, 1 CH), 1 ;65 - 1,55 (m, 1, CH), 0,84 - 0,64 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
Příklad 6
Příprava hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9 yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu
Míchaná suspenze sukcinátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu (WO96/06844 (1000 g)) v průmyslovém methylovaném alkoholu (IMS) (7000 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 0,5 hodiny a získá se čirý roztok. Roztok se ochladí na okolo 70 °C a přidá se roztok koncentrované kyseliny sírové (121 g) v IMS (1000 ml). Přidá se očkovací krystal autentické hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin· 9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu, směs se míchá při teplotě okolo 70 °C a nechá se krystalizovat. Po okolo 0,5 hodině se směs ochladí během 2 hodin na 20 až 30 °C. Směs se filtruje, koláč se promyje IMS (2 x 2000 ml) a suší se ve vakuu při 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutohnědě zbarvený prášek (764 g, 92 %), spektra jsou shodná se spektry produktu příkladu 5.
Příklad 7
Příprava hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9· yl]-2-cyklopenten-1-methanolu
Suspenze sukcinátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9· yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (10 g) v průmyslovém methanolovém alkoholu (IMS) (30 ml) a vodě (5 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu okol 0,5 hodiny a získá se čirý roztok. Tento roztok se ochladí na 55 až 65 °C a přidá se roztok koncentrované kyseliny sírové (1,21 g) ve vodě (2,5 ml) a poté směs IMS (7,5 ml) a vody (2,5 ml).
·»
Roztok se dále ochladí na 45 až 55 °C a během 0,25 hodiny se přidá při této teplotě aceton (80 ml). Vzniklá suspenze se ochladí během 1 hodiny na 0 až 5 °C. Produkt se filtruje, promyje se acetonem (2 x 10 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 40 až 55 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle hnědožlutý prášek (6,28 g, 82
%), který je stereospecificky shodný s produktem příkladu 5.
Příklad 8
Příprava hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 methanol (meziprodukt 1) (5,98 g) se suspenduje v IMS (40 ml) a suspenze se zahřívá při zpětném toku po dobu okolo 0,5 hodiny. Směs se ochladí na 70 až 75 °C a po kapkách se přidá směs roztoku koncentrované kyseliny sírové v IMS (10M, 1,03 ml, 0,5 molárních ekvivalentů) a IMS (10 ml). Kyselina se promyje dalším IMS (10 ml) a vzniklá suspenze se ochladí na 0 až 5 °C. Produkt se izoluje filtrací, promyje se IMS (2 x 12 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka (6,15 g, 88 %), spektra jsou identická se spektry produktu příkladu 5.
Příklad 9
Příprava hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu
Další část IMS roztoku meziproduktu 1 se zahřívá na 75 až 80 °C aby se dosáhlo úplného rozpuštění. Roztok se potom ochladí na 70 až 75 °C a po kapkách se přidá roztok koncentrované kyseliny sírové (3,90 g) v IMS (30 ml) a získá se oranžově zbarvená suspenze. Směs se ochladí na 0 až 5 °C v průběhu 2 hodin a produkt se filtruje, promyje se IMS (2 x 40 ml) a suší se ve vakuu při 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá/oranžová pevná látka (17,7 g, 76 %), spektra jsou identická se spektry produktu příkladu 5.
• » φφ φφ φφφφ · φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ • ΦΦΦ φ
Z tohoto produktu se 5 g suspenduje ve směsi isopropanolu (IPA) (40 ml) vody (10 ml) a směs se zahřívá při zpětném tlaku okolo 0,5 hodiny a potom se nechá ochladit na 55 až 60 °C, načež se přidají zárodečné krystaly autentické hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 methanolu. Suspenze se ochladí dále na 0 až 5 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 1 hodiny. Pevná látka se filtruje, promyje se IPA (2 x 5 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutohnědý prášek (4,4 g, 88 %), spektra jsou identická se spektry produktu příkladu 5.
Příklad 10
Příprava benzoátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu
Hydrochloridová sůl (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu EP 0434450 (70 g) se zahřívá při zpětném toku v IMS (700 ml) s cyklopropylaminem (94,5 ml) po dobu 4 hodiny. Roztok se ochladí na 45 až 50 °C a zpracuje se filtrační pomůckou Harborlit J2 (3,5 g) a aktivním uhlím (7 g). Po okolo 0,5 hodině se směs ochladí na 20 až 25 °C a filtruje se. Pevné látky se promyjí IMS (2 x 140 ml) a spojené filtráty a promývací kapaliny se koncentrují destilací za sníženého tlaku na objem okolo 210 ml. Po zředění IMS (490 ml) se roztok znovu koncentruje na okolo 210 ml. Ředění a koncentrace se opakuje ještě jednou a finální koncentrát se rozdělí do sedmi stejných částí. Jedna část se zředí s IMS (80 ml) a zahřívá se dokud se nezíská kompletní roztok. V jedné dávce se přidá kyselina benzoová (4,85 g) a směs se zahřívá na 70 až 75 °C a získá se kompletní roztok, který se potom nechá pomalu ochladit. Při 40 až 45 °C se směs očkuje autentickým krystalem benzoátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1-methanolu a směs se dále ochladí na 0 až 5 °C. Pevná látka se odfiltruje, promyje se s IMS (2 x 20 ml) a suší se ve vakuu při 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (8,7 g, 64 %); teplota tání 156 až 157 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,95 (m, 2, benzoátový CH), 7,61 (s, 1, purinový CH), 7,50 (m, 2, benzoátový CH), 7,28 (br m, 1, NH), 6,11(m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), » 00 0 0 0
00 0 0 0
0 0 · ·* 00 ·· 0 0 0 0
0 0 0 0 0 * * 0 0 0 » • Φ 0 0 0 0
000 000 00 00
5,81 (br, m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 6,0 Hz, 2, OCH2), 3,04 (br m, 1,
CH cyklopropylu), 2,87 (br m, 1, CH), 2,65 - 2,55 (m, 1, CH), 1,63 - 1,53 (m, 1, CH), 0,70 - 0,54 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
Příklad 11
Příprava hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu
Suspenze benzoátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (5 g) v IPA (25 ml) se zahřívá na 60 až 65 °C. Potom se přidá roztok koncentrované kyseliny sírové (0,64 g) ve vodě (1,25 ml) a vzniklá zakalená suspenze se zahřívá na 70 až 75 °C. Směs se ochladí na 20 až 25 °C a filtruje se. Pevná látka se promyje IPA (2 x 10 ml) a suší se ve vakuu při 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (3,57 g, 87 %), spektra jsou identická se spektry produktu příkladu 5.
Příklad 12
Příprava glutarátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu
Hydrochloridová sůl (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1 -methanolu (EP 0434450) (80 g) se zahřívá při zpětném toku v IMS (800 ml) s cyklopropylaminem (108 ml) po dobu 3,5 hodiny. Roztok se ochladí na 45 až 50 °C a zpracuje se aktivním uhlím (8 g) a filtrační pomůckou Harborlit J2 (4 g).
Po okolo 1 hodině se směs ochladí na 20 až 25 °C a filtruje se. Pevné látky se promyjí IMS (2 x 160 ml) a spojené filtráty a promývací kapaliny se koncentrují destilací za sníženého tlaku na objem okolo 240 ml. Po zředění IMS (560 ml) se roztok znovu koncentruje na okolo 240 ml. Ředění a koncentrace se opakuje ještě dvakrát a finální koncentrát se rozdělí do čtyř stejných částí. Jedna část se zahřívá na 70 až 75 °C a získá se roztok. K tomuto roztoku se přidá roztok kyseliny gíutarové (8,75 g) ve vodě (144 ml), která byla předehřátá na 70 až 75 °C. Směs se ochladí na
• 0 0 0
00 0 00 · · 0 0 0 »
0 0 0 0 0 t « t 0 0 0 0
000 000 00 0 0 až 65 °C a očkuje se krystalem autentické glutarátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanolu. Směs se ochladí na 0 až 5 °C a filtruje se. Produkt se promyje směsí vody a IMS (4:1,2 x 36 ml) a suší se ve vakuu při 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle hnědá pevná látka (19,9 g, 80 %); teplota tání 184 až 188 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,60 (s, 1, purinový CH), 7,27 (br m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,86 (m, l, =CH), 5,82 (br m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,44 (d, J = 5,9 Hz, 1, OCH2), 3,04 (br m, 1, CH cyklopropylu), 2,87 (brm, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 4, glutarátový 2 x CH2), 1,70 (m, J = 7,2 Hz, 2, glutarátový CH2), 1,62 - 1,54 (m, 1, CH), 0,68 - 0,54 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
Příklad 13
Příprava hemisulfátové soli glutarátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu
Suspenze glutarátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1-methanolu (10 g) v IPA (50 ml) se zahřívá na 60 až 65 °C a přidá se roztok koncentrované kyseliny sírové (1,18 g) ve vodě (2,5 ml). Vzniklá suspenze se zahřívá dále na 70 až 75 °C a potom se ochladí na 20 až 25 °C. Produkt se filtruje, promyje se s IPA (2 x 20 ml) a suší se ve vakuu při 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle hnědá pevná látka (6,78 g, 85 %), spektra jsou identická se spektry produktu příkladu 5.
Příklad 14
Příprava hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1-methanolu ze sukcinátové soli v přítomnosti jejího enantiomeru
Směs sukcinátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]2-cyklopenten-1-methanolu a jejího enantiomeru (134 g) mající enantiomerní poměr 97,5:2,5, jak bylo prokázáno chirální HPLC ( eluent 1,0 objem./objem. acetonitrilu ve vodném 0,05M pufru fosforečnanu draselného, pH 6,5; kolona ChromTech Chiral20 • v »·
0 * 0 0 · 00 0 0 0 · 0 0 0 0
00 «0 00
0 0 0 • 0 0 *
0 0 0 • 0 ··
AGP, 100 x 4,0 mm; průtok 1,0 ml/min; detekce při 220 nm) se suspenduje v isopropanolu (IPA) (302 ml) a vodě (67 ml) a zahřívá se při zpětném toku a získá se čirý roztok. Roztok se ochladí na 75 až 80 °C a přidá se roztok koncentrované kyseliny sírové (16,26 g) ve vodě (33,5 ml) a roztok se čistí filtrací za horka a následně se filtr promyje směsí IPA a vody (3:1, 134 ml). Filtráty a promývací kapaliny se ochladí na 45 až 50 °C a očkují se zárodečným krystalem autentické hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu. Dále se při tomto teplotním rozsahu přidá IPA (804 ml) a vzniklá suspenze se ochladí na 0 až 5 °C. Suspenze se filtruje a produkt se promyje IPA (2 x 200 ml) a suší se ve vakuu při 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá krystalická pevná látka (75 g, 68 %).
Analýzou produktu chirální HPLC (podmínky uvedené shora) bylo zjištěn poměr enantiomerů 99,2:0,8.
Byla provedena řada podobných experimentů při 8 g škále za použití různých poměrů enantiomerů vstupní sukcinátové soli se stejným experimentálním protokolem. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
| Poměr enantiomerů vstupní sukcinátové soli | Poměr enantiomerů získané hemisulfátové soli |
| 99,5 : 0,5 | 99,87 : 0,1 |
| 99,0:1,0 | 99,72 : 0,3 |
| 98,0 : 2,0 | 99,47 : 0,5 |
| 96,0 : 4,0 | 98,97: 1,0 |
Příklad 15
Příprava hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-1-methanolu z glutarátové soli v přítomnosti jejího enantiomerů
Směs glutarátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu a jejího enantiomerů (100 g) mající enantiomerní poměr
·
00 0 0 0 0 0 00 ♦
0 00 0
0 · 0 0 0 • 0 0 0 0 ·· 00 0·0 ·
98,6:1,4, jak bylo prokázáno chirální HPLC (podmínky jsou uvedeny shora) se suspenduje v isopropanolu (IPA) (400 ml) a vodě (100 ml) a zahřívá se při zpětném toku a získá se čirý roztok. Roztok se ochladí na 75 až 80 °C a přidá se roztok koncentrované kyseliny sírové (12,01 g) ve vodě (25 ml) a potom směs IPA a vody (4:1, 100 ml) a potom IPA (100 ml). Roztok se ochladí na 50 až 55 °C a očkuje se zárodečným krystalem autentické hemisulfátové soli (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu. Dále se při tomto teplotním rozsahu přidá IPA (800 ml) a vzniklá suspenze se ochladí na 0 až 5 °C. Suspenze se filtruje a produkt se promyje IPA (2 x 200 ml) a suší se ve vakuu při 40 až 45 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá krystalická pevná látka (72 g, 90%).
Analýzou produktu chirální HPLC (podmínky uvedené shora v příkladu 14) byl zjištěn poměr enantiomerů 99,2:0,8.
Přihláška vynálezu, jejíž součástí je tento popis a nároky může být použita jako základ pro přiznání priority s ohledem na jakoukoliv následující přihlášku. Nároky takové následující přihlášky mohou být zaměřeny na jakýkoliv rys nebo kombinaci rysů popsaných v předkládané přihlášce. Tyto nároky mohou zahrnovat produkt, prostředek, postupu nebo použití a mohou zahrnovat jako příklad, nikoliv však s omezením, následující nároky.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje (1S, 4R)-cis4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanol nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, s alespoň jedním sladidlem vybraným ze sorbitolu a sacharinu při pH v rozsahu 2,0 až 4,5.
- 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje (1S, 4R)-cis4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanol nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, s alespoň jedním sladidlem vybraným ze sorbitolu a sacharinu při pH v rozsahu 6,6 až 7,5.
- 3. Farmaceutický prostředek jak je nárokován v nároku 1 pro orální podání, vyznačující se t í m, že sladidlo je sacharin a prostředek dále zahrnuje fruktózu a acesulfam.
- 4. Farmaceutický prostředek jak je nárokován v nároku 2 pro orální podání, vyznačující se tím, že sladidlo je sacharin a prostředek dále zahrnuje fruktózu a acesulfam.
- 5. Farmaceutický prostředek jak je nárokován v kterémkoliv nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný derivát (1S, 4R)-cis-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanolu je hemisulfátová sůl.
- 6. Farmaceutický prostředek jak je nárokován v nároku 1,vyznačující se t í m, že dále zahrnuje citrát.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje (1S, 4R)cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a sladidlo kompatibilní s uvedeným (1S, 4R)-cis4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cykíopenten-1 -methanolem při pH v rozsahu 2,0 až 4,5.0·0 • 00 • · ·0 0 0« • 0 0 • · · · ·# 0000 00 0 0 00 0 00 «09 0 0 •
- 8. Farmaceutický prostředek jak je nárokován v nároku 7, vyznačující se t í m, že dále zahrnuje kovový chelátor.
- 9. Farmaceutický prostředek jak je nárokován v nároku 8, vyznačující se t í m, že kovový chelátor je citrát.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozsah pH je 3,8 až 4,5.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nárokul 0, v y z n a č u j í c í se t í m, že pH je4,1.
- 12. Farmaceutický prostředek jak je nárokován v nárocích 7 až 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že sladidlo je vybráno ze skupiny zahrnující sorbital, sacharin, acesulfam, fruktózu, sucralózu a aspartam.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že koncentrace citrátového iontu je v rozsahu od 0,01 M do 0,13 M.
- 14. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro orální podání.
- 15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 ve formě roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9802472.2A GB9802472D0 (en) | 1998-02-06 | 1998-02-06 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002867A3 true CZ20002867A3 (cs) | 2001-02-14 |
| CZ299608B6 CZ299608B6 (cs) | 2008-09-17 |
Family
ID=10826520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002867A CZ299608B6 (cs) | 1998-02-06 | 1999-02-04 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6641843B1 (cs) |
| EP (1) | EP1051156B1 (cs) |
| JP (1) | JP3560550B2 (cs) |
| KR (1) | KR100564854B1 (cs) |
| CN (2) | CN1296406A (cs) |
| AP (1) | AP1212A (cs) |
| AR (1) | AR017455A1 (cs) |
| AT (1) | ATE237309T1 (cs) |
| AU (1) | AU754255B2 (cs) |
| BR (1) | BR9907649A (cs) |
| CA (1) | CA2319010C (cs) |
| CO (1) | CO5070673A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299608B6 (cs) |
| DE (1) | DE69906934T2 (cs) |
| DK (1) | DK1051156T3 (cs) |
| EA (1) | EA002916B1 (cs) |
| EE (1) | EE04217B1 (cs) |
| ES (1) | ES2196779T3 (cs) |
| GB (1) | GB9802472D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20000530B1 (cs) |
| HU (1) | HU228315B1 (cs) |
| ID (1) | ID26215A (cs) |
| IL (2) | IL137403A0 (cs) |
| IS (1) | IS2200B (cs) |
| MA (1) | MA26604A1 (cs) |
| MY (1) | MY121043A (cs) |
| NO (1) | NO329041B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505811A (cs) |
| PE (1) | PE20000271A1 (cs) |
| PL (1) | PL194558B1 (cs) |
| PT (1) | PT1051156E (cs) |
| RS (1) | RS49953B (cs) |
| SI (1) | SI1051156T1 (cs) |
| SK (1) | SK284397B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002293T2 (cs) |
| TW (1) | TWI222878B (cs) |
| WO (1) | WO1999039691A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA99890B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2080511A3 (en) * | 2000-08-22 | 2009-09-30 | Shire LLC | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| EP2085397A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| EP2305680A3 (en) * | 2009-09-30 | 2011-05-18 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol |
| CN104788451A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种阿巴卡韦的制备方法 |
| CN105315280A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5567703A (en) | 1988-01-20 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| GB9417249D0 (en) * | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| BR9709951A (pt) * | 1996-06-25 | 1999-08-10 | Glaxo Group Ltd | Combinação formulação farmacêutica processo de tratamento de uma infecção por hiv em um animal infectado uso de éster de tetraidro-3-furilanila do ácido 3s[3r*(1r,2s*)]-[3-[[4-amino-enil)sulfonil](2-metilpropil]-2-hiroxi-1-fenilmetil)propil]-carbânico, zidovudino,e (1s,4r)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9h-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol e pacote para paciente |
| US6124319A (en) * | 1997-01-21 | 2000-09-26 | Merck & Co., Inc. | 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6177464B1 (en) * | 1997-03-14 | 2001-01-23 | Sepracor, Inc. | Ring opening metathesis of alkenes |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
-
1998
- 1998-02-06 GB GBGB9802472.2A patent/GB9802472D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-02 TW TW088101534A patent/TWI222878B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 PE PE1999000088A patent/PE20000271A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 AR ARP990100439A patent/AR017455A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-04 WO PCT/EP1999/000663 patent/WO1999039691A2/en not_active Ceased
- 1999-02-04 SI SI9930271T patent/SI1051156T1/xx unknown
- 1999-02-04 TR TR2000/02293T patent/TR200002293T2/xx unknown
- 1999-02-04 EP EP99907477A patent/EP1051156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 CN CN99804843A patent/CN1296406A/zh active Pending
- 1999-02-04 EE EEP200000459A patent/EE04217B1/xx unknown
- 1999-02-04 AT AT99907477T patent/ATE237309T1/de active
- 1999-02-04 CA CA002319010A patent/CA2319010C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 AU AU27221/99A patent/AU754255B2/en not_active Expired
- 1999-02-04 NZ NZ505811A patent/NZ505811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 ES ES99907477T patent/ES2196779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 CZ CZ20002867A patent/CZ299608B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 DK DK99907477T patent/DK1051156T3/da active
- 1999-02-04 PT PT99907477T patent/PT1051156E/pt unknown
- 1999-02-04 US US09/601,671 patent/US6641843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 IL IL13740399A patent/IL137403A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-04 CN CNA2008100838827A patent/CN101239063A/zh active Pending
- 1999-02-04 ID IDW20001507A patent/ID26215A/id unknown
- 1999-02-04 KR KR1020007008595A patent/KR100564854B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 HU HU0100802A patent/HU228315B1/hu unknown
- 1999-02-04 CO CO99006407A patent/CO5070673A1/es unknown
- 1999-02-04 DE DE69906934T patent/DE69906934T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 RS YUP-482/00A patent/RS49953B/sr unknown
- 1999-02-04 JP JP2000530191A patent/JP3560550B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 PL PL99342628A patent/PL194558B1/pl unknown
- 1999-02-04 MY MYPI99000389A patent/MY121043A/en unknown
- 1999-02-04 BR BR9907649-7A patent/BR9907649A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-04 SK SK1168-2000A patent/SK284397B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 MA MA25452A patent/MA26604A1/fr unknown
- 1999-02-04 ZA ZA9900890A patent/ZA99890B/xx unknown
- 1999-02-04 EA EA200000736A patent/EA002916B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 HR HR20000530A patent/HRP20000530B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 AP APAP/P/2000/001878A patent/AP1212A/en active
-
2000
- 2000-07-19 IL IL137403A patent/IL137403A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-20 IS IS5569A patent/IS2200B/is unknown
- 2000-08-04 NO NO20003962A patent/NO329041B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL167097B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych enancjomerycznych analogów nukleozydów purynowych PL PL | |
| JP3150711B2 (ja) | 炭素環式ヌクレオシドヘミスルフェートおよびウイルス感染症の治療におけるその使用 | |
| CZ20002867A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| US20050130930A1 (en) | Adenosine derivatives and use thereof | |
| RU2706688C2 (ru) | Фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине | |
| US20070191481A1 (en) | Sulphonic acid salt of sibutramine | |
| EP0979082A1 (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
| HK1030552B (en) | Pharmaceutical compositions | |
| MXPA00007620A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US11878994B1 (en) | Compositions for treatment of inflammation | |
| US20140031386A1 (en) | Novel anti-platelet compound addition salt | |
| CN118591529A (zh) | 氘代rock抑制剂、药物组合物和治疗应用 | |
| HK40086425A (zh) | 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190204 |