PL194558B1 - Nowe farmaceutyczne kompozycje zawierające (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol - Google Patents

Nowe farmaceutyczne kompozycje zawierające (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol

Info

Publication number
PL194558B1
PL194558B1 PL99342628A PL34262899A PL194558B1 PL 194558 B1 PL194558 B1 PL 194558B1 PL 99342628 A PL99342628 A PL 99342628A PL 34262899 A PL34262899 A PL 34262899A PL 194558 B1 PL194558 B1 PL 194558B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
cis
purin
cyclopentene
methanol
Prior art date
Application number
PL99342628A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342628A1 (en
Inventor
Nikki Thoennes Brooks
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL342628A1 publication Critical patent/PL342628A1/xx
Publication of PL194558B1 publication Critical patent/PL194558B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Farmaceutyczna kompozycja, znamienna tym, ze zawiera (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cy- klopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol lub jego dopuszczaln a farmaceutycznie pochodn a, srodek chelatuj acy metal i co najmniej jeden srodek s lodz acy wybrany z grupy obejmuj acej sorbitol, sacharyn e, acesulfam, fruktoz e, sukraloz e (1',4,6'-trichlorogalaktosacharoz e) i aspartam, przy pH w zakresie 2,0 do 4,5. 14. Farmaceutyczna kompozycja w formie roztworu, znamienna tym, ze zawiera (1S,4R)-cis-4- -[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol lub jego dopuszczaln a farmaceutycznie pochodn a razem z co najmniej jednym srodkiem s lodz acym wybranym z sorbitolu i sacharyny przy pH w granicach 6,6 do 7,5. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych farmaceutycznych kompozycji zawierających (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną.
Nowe kompozycje farmaceutyczne są stabilne i dobrze maskują bardzo gorzki smak środka aktywnego (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu, mają formę roztworów o dobrym smaku, dlatego są stosowane jako doustne kompozycje, zwłaszcza w pediatrii.
(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol i jego zastosowanie przeciwwirusowe, szczególnie w przypadkach infekcji HIV zostało ujawnione w europejskim opisie patentowym nr 0 434 450, gdzie związkiem aktywnym jest (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol i roztwór sorbitolu, w postaci syropu, z zastrzeżeniem, że nie może zawierać grupy karboksylowej.
Bursztynian (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu jako substancja czynna został ujawniony w opisie WO96/06844, w postaci roztworu do podawania doustnego z roztworem sorbitolu.
Hemisiarczan (półsiarczan) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu został ujawniony w opisie WO98/52949.
(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol (znany również jako 1592U89) znajduje się obecnie w badaniach klinicznych jako środek farmaceutyczny przeciw infekcji HIV.
W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na otrzymywanie tego związku w postaci roztworu, na przykład do stosowania w pediatrii.
Roztwory (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (zwanego również abacavirem) odznaczają się gorzkim smakiem i dlatego wymagają dodawania środków słodzących i maskujących (modyfikujących) smak.
Wytwarzanie jednak (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu w roztworze jest trudne, ponieważ środki zawierające grupę karboksylową nie są kompatybilne z (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolem i środki takie jak sorbitol i glikol propylenowy powodują zmiany koloru nie dając wystarczającego maskowania gorzkiego smaku preparatu.
Na przykład glukoza tworzy addukt ze związkiem poprzez podstawienie grupy metanolowej pierścieniem cyklopentylowym (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu.
Stwierdzono, że (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol jest niekompatybilny z sacharozą (która ulega degradacji do glukozy i fruktozy), jak również z glukozą.
Roztwory (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu zawierające sorbitol przy pH 4,5-6,5 zmieniają kolor i tworzą ciemno zabarwione cząstki. Dodatkowo, stężenie glikolu propylenowego wywiera wpływ na pojawienie się koloru, wyższe stężenia glikolu propylenowego (10%) powodują pojawienie się koloru.
Stwierdziliśmy, że sorbitol lub sacharyna, lub kombinacja sorbitolu i sacharyny są kompatybilne z (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1 -metanolem i nie tworzą z nim adduktów. Dodatkowo obniżenie pH do około 4,0 eliminuje zmianę koloru i tworzenie cząstek.
Stwierdziliśmy również, że kombinacje fruktozy, acesulfamu i sacharyny są kompatybilne z (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolem.
Ponadto stwierdziliśmy, że abacavir jest trwały w zakresie pH około 2,0 do około 4,5 oraz w zakresie około 6,6 do 7,5. Korzystnie, pH może wynosić 3,8 do 4,5.
Stwierdziliśmy również, że dodatek środka chelatującego metal, na przykład cytrynianu podnosi trwałość abacaviru w roztworze.
W pierwszym aspekcie wynalazku farmaceutyczna kompozycja zawiera (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, zwłaszcza hemisiarczan i środek chelatujący metal oraz co najmniej jeden środek
PL 194 558 B1 słodzący wybrany z grupy obejmującej sorbitol, sacharynę, acesulfam, fruktozę, sukralozę i aspartam, w zakresie pH od około 2,0 do około 4,5, korzystnie 4,0.
Farmaceutyczna kompozycja może zawierać (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol i sacharynę (jako środek słodzący) w zakresie pH od około
2,0 do około 4,5, korzystnie 4,1.
Kompozycja farmaceutyczna może zawierać zarówno sorbitol, jak i sacharynę w zakresie pH od około 2,0 do około 4,5, korzystnie 4,1.
W następnym aspekcie wynalazku, kompozycje w formie roztworu zawierają (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol i sorbitol i/lub sacharynę (jako środek słodzący) w zakresie pH około 6,6 do około 7,5, korzystnie 7,0. Kompozycje o pH około 7 mogą zawierać glikol propylenowy lub inny odpowiedni środek zwiększający rozpuszczalność (solubilizator).
Kompozycje według niniejszego wynalazku to farmaceutyczne kompozycje zawierające (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol i środek słodzący kompatybilny z wymienionym (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolem w zakresie pH od około 2,0 do około 4,5, jak również farmaceutyczne kompozycje zawierające (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol i fruktozę, acesulfam i sacharynę w zakresie pH od około 2,0 do około 4,5, korzystnie pH wynosi 4,0, alternatywnie kompozycje mogą być w zakresie pH około 6,6 do 7,5, korzystnie pH wynosi 7,0.
Według pierwszego aspektu niniejszego wynalazku dostarczona jest farmaceutyczna kompozycja zawierająca (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol, sorbitol, sacharynę (jako środki słodzące) i cytrynian (jako związek chelatujący) w zakresie pH od około 2,0 do około 4,5.
Stężenie jonu cytrynianowego może korzystnie być w zakresie około 0,01 M do około 0,13 M. Korzystnie, mogą być zastosowane cytrynian sodu i kwas cytrynowy.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą również zawierać jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie rozpuszczalników organicznych, na przykład glikol propylenowy, glikol polipropylenowy, glikol polietylenowy i tym podobne; dopuszczalne farmaceutycznie alkohole, np. etanol lub 2-(2-etoksyetoksy)etanol i tym podobne; przeciwutleniacze, na przykład sól disodowa EDTA, kwas jabłkowy, kwas fumarowy lub pirosiarczyn sodu i tym podobne; dopuszczalne farmaceutycznie kwasy, na przykład kwas solny, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas siarkowy i tym podobne i oleje lub środki powierzchniowo czynne i tym podobne.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą również zawierać inne dopuszczalne farmaceutycznie środki słodzące i/lub środki smakowe, na przykład aspartam, sucralose (1',4,6'-trichlorogalaktosachroza) i im podobne, i/lub substancję smakową wiśniową, sztuczną substancję smakową bananową, karmel, substancję smakową czekoladowo-miętową, substancję smakową winogronową, substancję smakową dzikiej wiśni, substancję smakową malinową, substancję smakową truskawkową, substancję smakową cytrynową, substancję smakową pomarańczową, substancję smakową ananasową, substancję smakową limonową, substancję smakową krem cytrusowy, substancję smakową wiśniowo-waniliową, substancję smakową krem miętowy i im podobne.
Według niniejszego wynalazku może być użyty jakikolwiek ester hydroksybenzoesowy (paraben) lub kombinacja takich estrów, obejmując kombinację parabenu metylu i parabenu propylu oraz parabenu butylu i parabenu propylu.
Jako środki konserwujące mogą być użyte benzoesan sodu (0,02-0,5% wag./obj.) lub sorbitol potasowy (0,05-0,2% wag./obj.).
Według niniejszego wynalazku otrzymuje się farmaceutyczne kompozycje zawierające (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol i zawierające paraben metylu i paraben propylu.
Do doustnych roztworów i zawiesin zakres stężenia parabenu metylu może wynosić 0,15-0,2% (1,5 mg/ml do 2 pH > 5,5. Korzystnie, może być użyty cytrynian sodu lub fosforan sodu. Do osiągnięcia pH w zakresie około 2 do około 4,5 może być zastosowany korzystnie cytrynian, fumaran, glutaran, jabłczan, maleinian, winian lub octan.
Niniejszy wynalazek obejmuje dopuszczalne farmaceutycznie sole, estry lub sole takich estrów (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu lub jakiegokolwiek innego związku, który po podaniu człowiekowi bezpiecznej i terapeutycznie efektywnej ilo4
PL 194 558 B1 ści jest zdolny dostarczyć (pośrednio lub bezpośrednio) aktywnego przeciwwirusowo metabolitu lub jego pozostałości.
Korzystne estry według niniejszego wynalazku są niezależnie wybrane z następującej grupy:
(1) estrykwasu karboksylowego, w których nie karbonylowe ugrupowanie kwasukarboksylowego części ugrupowania estrowego jest wybrana z alkilu o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym (na przykład metyl, n-propyl, t-butyl, lub n-butyl), cykloalkilu, alkoksyalkilu (na przykład metoksymetyl) aryloalkilu (na przykład benzyl), aryloksyalkilu (na przykład fenoksymetyl), arylu (na przykład fenyl, ewentualnie podstawiony przez na przykład chlorowiec, C1-4 alkil, lub C1-4 alkoksyl), lub grupy aminowej;
(2) estry sulfonowe, takie jak alkilo- lub aryloalkilosulfonyl (na przykład metanosulfonyl);
(3) estry aminokwasów (na przykład L-walil lub L-izoleucyl); i (4) estry fosfonowe.
W takich estrach, jeśli nie jest to w inny sposób określone, obecne każde ugrupowanie alkilowe korzystnie zawiera od 1 do 18 atomów węgla, szczególnie od 1 do 6 atomów węgla, bardziej szczegółowo od 1 do 4 atomów węgla. Każde ugrupowanie cykloalkilowe obecne w takich estrach korzystnie zawiera od 3 do 6 atomów węgla. Każde ugrupowanie arylowe obecne w takich estrach korzystnie zawiera grupę fenylowa. Każda informacja o jakimkolwiek z powyższych związków odnosi się także do ich dopuszczalnych fizjologicznie soli.
Korzystne pochodne 1592U89 to estry mono-, di- i trifosforanowe (1R,4S)-9-[4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten-1-ylo]guaniny (carbovir).
Przykłady dopuszczalnych fizjologicznie soli 1592U89 i ich dopuszczalnych fizjologicznie pochodnych obejmują sole pochodnych z odpowiednia zasadą, takiej jak zawierającej metal alkaliczny (na przykład sód), ziem alkalicznych (na przykład magnez), amoniak lub NX4+ (gdzie X jest C1-4 alkilem). Dopuszczalne fizjologicznie sole z atomem wodoru lub grupą aminową zawierają sole organicznych kwasów karboksylowych takich jak kwas octowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, 2-hydroksyetanosulfonowy (isethionicacid), (1',4,6'-trichlorogalaktosacharoza)lactobionowy i kwas bursztynowy; organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwasy metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy oraz kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy solny, siarkowy, fosforowy i amidosulfonowy. Dopuszczalne fizjologicznie sole związku z grupą hydroksy zawierają anion wymienionego związku w połączeniu z odpowiednim kationem takim jak Na+, NH4+ i NX4+ (w którym X jest grupą alkilową C1-4).
W zastosowaniu do celów leczniczych, sole 1592U89 są dopuszczalnymi fizjologicznie, tj. są to sole otrzymane z dopuszczalnego fizjologicznie kwasu lub zasady. Jednak sole kwasów lub zasad, które nie są dopuszczalne fizjologicznie mogą również znaleźć zastosowanie, na przykład w otrzymywaniu lub oczyszczaniu związku dopuszczalnego fizjologicznie. Wszystkie sole, niezależnie od tego czy są pochodnymi czy nie dopuszczalnego fizjologicznie kwasu lub zasady, mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Korzystne sole 1592U89 to bursztynian i hemisiarczan (półsiarczan).
Preparaty według wynalazku mogą występować w różnych postaciach odpowiednich do bezpośredniego podawania doustnego, obejmujących postacie płynne, na przykład syropy, zawiesiny lub roztwory. Preparaty według wynalazku mogą zawierać inne, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki jako zaróbki zwykle używane w takich preparatach.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane przy zastosowaniu sposobów i metod odpowiednich do charakterystyki chemicznej i fizycznej kompozycji i które są zwykle stosowane przez fachowców w dziedzinie otrzymywania postaci doustnych dawek (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, wyd. 19, 1995).
Kompozycje według wynalazku mogą być zastosowane w terapii medycznej w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi odpowiednimi do leczenia infekcji HIV, takimi jak nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, na przykład zydowudyna, zalcytabina, didanozyna, stawudyna, 5-chloro2',3'-dideoksy-3'-fluorourydyna, lamiwudyna i (2R,5S)-5-fluoro-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]-cytozyna; nie nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, na przykład HEPT, pochodne TIBO, atevirdyna, L-ofloksacyna, L-697 639, L-697 661, newirapina (BL-RG-587), loviryda (α-APA), delawirydyna (BHAP) , kwas fosfonomrówkowy, (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynyl-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-on (L-743, 726 lub DMP-266) i (2S)-7-fluoro-3,4-dihydro-2-etylo-3-okso-1-(2H)-chinoksalinokarboksylan izopropylu (HBY 1293); inhibitory proteinazy HIV, na przykład sakwinawir, indynawir, rytonawir. nelfinavir i 141W94; inne środki przeciw infekcji HIV, na przykład rozpuszczalne CD4; modulatory odpornościowe, na przykład interleukina II, erytropoetyna, tucaresol; i interferony, na przykład α-interferon.
PL 194 558 B1
Według innego aspektu, niniejszy wynalazek dostarcza sposób leczenia infekcji HIV u zainfekowanego zwierzęcia, na przykład ssaka, włączając w to człowieka, który to sposób obejmuje leczenie wymienionego zwierzęcia kompozycją według wynalazku.
Niniejsze informacje o leczeniu odnoszą się zarówno do profilaktyki, jak i do leczenia ustalonych infekcji, symptomów i związanych z tym stanów klinicznych, takich jak zespół związany z AIDS (AIDS related complex - ARC), mięsak Kaposiego i demencja AIDS.
Niniejszy wynalazek dostarcza również zastosowanie kompozycji, jak ujawniono powyżej, do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki infekcji HIV i związanych z tym stanów klinicznych ujawnionych powyżej.
Ogólnie, odpowiednia dawka 1592U89 do podawania ludziom w celu leczenia infekcji HIV może wynosić w zakresie 0,1 do 120 mg na kilogram wagi ciała pacjenta dziennie, korzystnie w zakresie 3 do 90 mg na kilogram wagi ciała dziennie i najbardziej korzystnie w zakresie 5 do 60 mg na kilogram wagi ciała dziennie.
Jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie wagi aktywnych składników są obliczone w odniesieniu do leku per se (samego w sobie). W przypadku fizjologicznie czynnej pochodnej 1592U89 lub jakiegokolwiek jej solwatu, liczby te będą proporcjonalnie większe. Żądana dawka może być korzystnie przedstawiona jako jedna, dwie, trzy, cztery, pięć, sześć lub więcej dawek cząstkowych (pod-dawek), podawanych w odpowiednich odstępach czasowych w ciągu dnia. Takie dawki cząstkowe (pod-dawki) mogą być podawane w postaci dawki jednostkowej, na przykład zawierającej od 1 do 1500 mg, korzystnie od 5 do 1000 mg dziennie i najbardziej korzystnie w zakresie 10 do 700 mg składnika aktywnego na dawkę jednostkową. Alternatywnie, jeśli stan przyjmującego lek tego wymaga, dawka może być podawana metodą ciągłej infuzji.
Farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie nośników lub zaróbek i ewentualnie inne środki terapeutyczne. Nośnik(i) musi być dopuszczalny w sensie bycia kompatybilnym z innymi składnikami preparatu i nie szkodliwym dla przyjmującego preparat.
Niniejszy wynalazek może być dogodnie przedstawiony jako farmaceutyczna kompozycja w postaci dawki jednostkowej. Odpowiednia kompozycja dawki jednostkowej zawiera składniki aktywne w ilości od 50 mg do 3 g każda, na przykład 100 mg do 2 g.
Stężenie hemisiarczanu (półsiarczanu) 1592U89 może wynosić 1-90 mg/ml przy pH około 2 do około 4,5.
Postać dawki jednostkowej może być otrzymana w jakimkolwiek ze sposobów dobrze znanych w dziedzinie farmacji. Takie sposoby dotyczą następnej cechy niniejszego wynalazku i obejmują etap połączenia składników aktywnych z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej składników pomocniczych. Zazwyczaj kompozycje otrzymuje się przez jednorodne i dokładne połączenie aktywnych składników z ciekłymi nośnikami lub rozdrobnionymi nośnikami stałymi, względnie obydwoma, a następnie jeśli to konieczne formowanie produktu.
Korzystne kompozycje dawki jednostkowej zawierają dzienną dawkę lub dzienną dawkę cząstkową (pod-dawkę) składników aktywnych, jak wspomniano powyżej lub ich odpowiednią część.
Farmaceutyczne kompozycje są często przepisywane pacjentowi jako „pakiety pacjenta” zawierające całkowity tryb leczenia w pojedynczym opakowaniu, zazwyczaj w postaci opakowania listkowego (blister) lub torebki foliowej. Pakiety pacjenta mają tę przewagę nad tradycyjnymi receptami, w których farmaceuta dzieli część farmaceutyku dla pacjenta od całości tym, że pacjent zawsze ma dostęp do zawartości opakowania w pakiecie pacjenta, czego normalnie brakuje w tradycyjnych receptach. Stwierdzono, że załączenie zawartości opakowania polepsza zdyscyplinowanie chorego względem wskazówek lekarza i z tego powodu prowadzi zazwyczaj do bardziej skutecznego leczenia.
Zrozumiałe jest, że kompozycje według niniejszego wynalazku oprócz składników szczególnie wspomnianych powyżej mogą zawierać inne środki, zwykle stosowane w tej dziedzinie, na przykład te odpowiednie do podawania doustnego mogą zawierać także inne środki, takie jak środki słodzące, środki zagęszczające i środki poprawiające (modyfikujące) smak.
1592U89 może być otrzymane według sposobu ujawnionego w europejskim opisie patentowym numer 0434450 lub zgłoszeniu PCT nr GB95/00225, które są włączone jako odnośnik.
Bursztynian 1592U89 może być otrzymany według sposobu ujawnionego w zgłoszeniu PCT nr GB95/02014, który jest włączony jako odnośnik.
Następujące przykłady są jedynie dla zilustrowania, ale nie ograniczenia zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.
PL 194 558 B1
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie hemisiarczanu (półsiarczanu)(1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Mieszaninę wody (25 ml) i izopropanolu (IPA) (100 ml) mieszano ogrzewając do 45-55°C i dodano bursztynian (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (WO96/06844) (50 g) i przemyto alkoholem izopropylowym (IPA) (12,5 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia (refluks) w czasie około 0,5 godz. do otrzymania przezroczystego roztworu i następnie ochłodzono do 65-75°C i dodano roztwór stężonego kwasu siarkowego (6,07 g) w wodzie (12,5 ml). Dodano mieszaninę alkoholu izopropylowego (IPA) (37,5 ml) i wody (12,5 ml) i roztwór oziębiono do 45-55°C, do niego dodano kryształ zaszczepiający autentycznego hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu. Po mieszaniu w takim zakresie temperatur przez około 1 godzinę do ustalenia rozpoczęcia krystalizacji, następnie dodano ponownie alkohol izopropylowy (IPA) (300 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny w zakresie 45-55°C. Zawiesinę chłodzono do 0-5°C w czasie ponad około 2 godzin, produkt odsączono, przemyto alkoholem izopropylowym (IPA) (2 x 75 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy jako proszek w kolorze jasnożółto-brązowym (34,3 g, 90%); tt. 224-225°C (rozkład);
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,76 (szer. m, 1, purynowe NH), 8,53 (b. szer. m, 1, NH), 7,80 (s, 1, purynowe CH), 6,67 (szer. m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 5, 8Hz, 2, OCH2), 2,96 (szer. m, 1, CH cyklopropylu), 2,87 (m, 1, CH), 2,67-2,57 (m, 1, CH), 1,65-1,55 (m, 1, CH), 0,84-0,64 (m, 4,2 x CH2 cyklopropylu).
P r z y k ł a d 2
Roztwór doustny (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu [1592U89 Hemisiarczanu, (półsiarczanu)]
A. Kompozycja A
Składnik Klasa (USP/NF) Ilość/jednostka dawki Funkcja
1592U89 Hemisiarczan (półsiarczan) 23,41 Aktywny
Sorbit23 NF 344,4 Środek słodzący
Sól sodowa sacharyny3 USP 0,3 Środek słodzący
Sztuczna substancja smakowa truskawkowa3 2,0 Środek smakowy
Sztuczna substancja smakowa bananowa3 2,0 Środek smakowy
Cytrynian sodu (dihydrat) USP 10,0 Ustalenie pH
Kwas cytrynowy (bezwodny) USP 7,0 Ustalenie pH
(Nipagina M) metyloparaben (p-hydroksybenzoesan metylu) NF 1,5 Środek konserwujący
(Nipagina P) propyloparaben (p-hydroksybenzoesan propylu) NF 0,18 Środek konserwujący
Glikol propylenowy USP 50,0 Środek polepszający rozpuszczalność
Rozcieńczony kwas solny/roztwór wodorotlenku sodu NF do pH 4,05 Ustalenie pH
Woda oczyszczona4 USP do 1,0 ml Nośnik
Uwagi:
Hemisiarczan (półsiarczan) przeprowadzony w zasadę przy użyciu czynnika 1,17 może być dostosowany do czystości 2Roztwór sorbitu USP lub nie krystalizujący roztwór sorbitu NF może być użyty zamiast sorbitu NF 3Ilość może różnić się ± 10% od przedstawionej 4Woda do wstrzyknięć USP może być użyta zamiast wody oczyszczonej USP w całym procesie wytwarzania 5Zakres pH może wynosić 3,8-4,5
PL 194 558 B1
B. Otrzymywanie
Szarża wielkości 500 l, 20 mg (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu na ml.
1. Zastosowanie roztworu sorbitu
W pomocniczym zbiorniku o odpowiednich wymiarach umieszczono 40% glikolu propylenowego USP. Do glikolu propylenowego USP mieszając dodano metyloparaben (Nipaginę M) NF i propyloparaben (Nipaginę P) NF i mieszano aż do rozpuszczenia. Wodę oczyszczoną USP dozowano do zbiornika produkcyjnego ze stali nierdzewnej, wyposażonego w odpowiednie mieszadło do w przybliżeniu 40% końcowej objętości szarży. Odpowiednią objętość roztworu sorbitu USP dodano do zbiornika produkcyjnego. Stosując mieszanie dodano hemisiarczan (półsiarczan)1592U89 i mieszano aż do rozpuszczenia. Utrzymując mieszanie dodano roztwór paraben/glikol, pozostały glikol propylenowy USP, sztuczną substancję smakową truskawkową, sztuczną substancję smakową bananową, sól sodową sacharyny NF, bezwodny kwas cytrynowy USP i dihydrat cytrynianu sodu USP i mieszano aż do rozpuszczenia. Wyłączono mieszadło i roztwór doprowadzono do objętości 500 l i mieszano do otrzymania homogenicznego roztworu. Pobrano próbkę roztworu i zmierzono pH. Używając roztworu NaOH lub HCl ustalono pH na 3,8-4,5. Roztwór końcowy przesączono przez filtr klarujący do naczyń odbierających o odpowiedniej wielkości. Do butelek wdmuchano czyste, sprężone, przefiltrowane powietrze i butelki napełniono roztworem doustnym hemisiarczanu (półsiarczanu) 1592U89, założono nakrętki i zakręcono.
Alternatywnie, zamiast wody oczyszczonej USP można użyć wody do wstrzyknięć w czasie całego procesu wytwarzania.
2. Zastosowanie sorbitu NF
Alternatywnie sorbit NF może być zastosowany zamiast roztworu sorbitu USP. Oczyszczoną wodę USP dodano do objętości około 70% szarży w zbiorniku produkcyjnym ze stali nierdzewnej, wyposażonym w odpowiednie mieszadło. Stosując mieszanie dodano sorbit NF i mieszano aż do rozpuszczenia. Utrzymując mieszanie dodano hemisiarczan (półsiarczan) 1592U89 i mieszano aż do rozpuszczenia. Utrzymując mieszanie dodano roztwór paraben/glikol, pozostały glikol propylenowy USP, sztuczną substancję smakową truskawkową, sztuczną substancję smakową bananową, sól sodową sacharyny NF, bezwodny kwas cytrynowy USP, dihydrat cytrynianu sodu USP i mieszano aż do rozpuszczenia. Wyłączono mieszadło i roztwór doprowadzono do objętości 500 l i mieszano do otrzymania homogenicznego roztworu. Pobrano próbkę roztworu i zmierzono pH. Używając roztworu NaOH/HCl ustalono pH na 4,0. Roztwór końcowy przesączono przez filtr klarujący do naczyń odbierających o odpowiedniej wielkości. Do butelek wdmuchano czyste, sprężone, przefiltrowane powietrze i butelki napełniono roztworem doustnym hemisiarczanu (półsiarczanu) 1592U89, założono nakrętki i zakręcono.
P r z y k ł a d 3
Roztwór doustny (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu [1592U89 Hemisiarczanu, (półsiarczanu)]
A. Kompozycja B
Składnik Ilość/jednostka dawki (mg/ml)
1 2
1592U89 Hemisiarczan (półsiarczan) 23,41
Fruktoza 200,0
Sól sodowa sacharyny 1,0
Acesulfam K 5,0
Sztuczna substancja smakowa truskawkowa 2,0
Sztuczna substancja smakowa bananowa 2,0
Cytrynian sodu (dihydrat) 10,0
Kwas cytrynowy (bezwodny) 7,0
(Nipagina M) metyloparaben (p-hydroksybenzoesan metylu) 1,5
PL 194 558 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2
(Nipagina P) propyloparaben p-Hydroksybenzoesan propylu 0,18
Glikol propylenowy 50,0
Rozcieńczony kwas solny i/lub roztwór wodorotlenku sodu4 do pH 4,0
Woda oczyszczona do 1,0 ml
1 Hemisiarczan (półsiarczan) przeprowadzony w zasadę przy użyciu czynnika 1,17 może być dostosowany do czystości
B. Otrzymywanie
W pomocniczym zbiorniku o odpowiednich wymiarach umieszczono 40% glikolu propylenowego USP. Do glikolu propylenowego USP stosując mieszanie dodano metyloparaben (Nipaginę M) NF i propyloparaben (Nipaginę P) NF i mieszano aż do rozpuszczenia. Wodę oczyszczoną USP dodano do objętości w przybliżeniu 70% szarży w zbiorniku produkcyjnym ze stali nierdzewnej, wyposażonym w odpowiednie mieszadło. Stosując mieszanie dodano fruktozę USP i mieszano do rozpuszczenia. Utrzymując mieszanie dodano hemisiarczan (półsiarczan) 1592U89 i mieszanie aż do rozpuszczenia. Utrzymując mieszanie dodano roztwór paraben/glikol, pozostały glikol propylenowy USP, sztuczną substancję smakową truskawkową, sztuczną substancję smakową bananową, sól sodową sacharyny NF, acesulfam, bezwodny kwas cytrynowy USP i dihydrat cytrynianu sodu USP i mieszano aż do rozpuszczenia. Wyłączono mieszadło i roztwór doprowadzono do objętości 500 l i mieszano do otrzymania homogenicznego roztworu. Pobrano próbkę roztworu i zmierzono pH. Używając roztworu NaOH lub HCl ustalono pH na 3,8-4,5. Roztwór końcowy przesączono przez filtr klarujący do naczyń odbierających o odpowiedniej wielkości. Do butelek wdmuchano czyste, sprężone, przefiltrowane powietrze i butelki napełniono roztworem doustnym hemisiarczanu (półsiarczanu) 1592US9, założono nakrętki i zakręcono.
Alternatywnie, zamiast wody oczyszczonej USP można użyć wody do wstrzyknięć w czasie całego procesu wytwarzania.
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Chlorowodorek (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1 -metanolu [EP0434450 (80 g)] ogrzewano do wrzenia pod chłodnica zwrotną (refluks) w przemysłowym skażonym spirytusie (lMS, 600 ml) z cyklopropyloaminą (110 ml) w czasie około 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 70-75°C i wkroplono roztwór wodny wodorotlenku sodu (10 M, 55 ml, 2 równoważniki molowe). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 20-25°C i przesączono, zebrane osady przemyto przemysłowym skażonym spirytusem (IMS, 2 x 60 ml). Połączone przesączę i roztwory z przemycia potraktowano węglem (8 g) i pomocniczym materiałem filtracyjnym Harborlite J2 (4 g), następnie podgrzano do 40-50°C. Po około 0,5 godz. mieszaninę ochłodzono do 15-20°C i osady odsączono, przemyto przemysłowym skażonym spirytusem (IMS, 2 x 160 ml i 1 x 80 ml), a połączone przesączę i roztwory z przemycia zatężono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości o objętości około 240 ml. Dodano przemysłowy, skażony spirytus (IMS, 560 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 240 ml. Rozcieńczanie i ponowne zatężanie powtórzono i otrzymany koncentrat rozcieńczono przemysłowym skażonym spirytusem (IMS, 240 ml) i ogrzano otrzymując ostateczny roztwór, który podzielono na cztery równe porcje.
Jedna porcję zatężono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 60 ml. Dodano aceton (140 ml) i mieszaninę ponownie zatężono do około 60 ml. Takie rozcieńczanie i ponowne zatężanie powtórzono dwukrotnie otrzymując płynną pozostałość o objętości około 60 ml. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0-5°C, produkt odsączono, przemyto zimnym (0 do 5°C) acetonem (2 x 40 ml) i wysuszono pod próżnią otrzymując związek tytułowy w postaci pomarańczowego ciała stałego (16,8 g, 90%);
1H-NMR(D2O) δ: 7,71 (s, 1, purynowe CH), 6,22 (m, 1, =CH),5,93 (m, 1, =CH), 5,37 (m, 1, NCH), 3,61 (m, 2, OCH2), 3,04 (szer. m, 1, CH cyklopropyl), 2,82 (szer. m, 1, CH), 2,80-2,70 (m, 1, CH), 1,58-1,50 (m, 1, CH), 0,90-0,60 (m, 4,2 x CH2 cyklopropyl).
PL 194 558 B1
P r z y k ł a d 5
Otrzymywanie hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Mieszaninę wody (25 ml) i izopropanolu (IPA) (100 ml) mieszano, ogrzewając do 45-55°C, dodano bursztynian (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (WO96/06844) (50 g) i przemyto alkoholem izopropylowym (IPA) (12,5 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia (refluks) w czasie około 0,5 godz. do otrzymania przezroczystego roztworu i następnie ochłodzono do 65-75°C i dodano roztwór stężonego kwasu siarkowego (6,07 g) w wodzie (12,5 ml). Dodano mieszaninę alkoholu izopropylowego (IPA) (37,5 ml) i wody (12,5 ml) i roztwór oziębiono do 45-55°C, dodano do niego kryształ zaszczepiający autentycznego hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu. W takim zakresie temperatur mieszano około 1 godzinę do ustalenia rozpoczęcia krystalizacji, następnie dodano ponownie alkohol izopropylowy (IPA) (300 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny w zakresie 45-55°C. Zawiesinę chłodzono do 0-5°C w czasie ponad około 2 godzin, produkt odsączono, przemyto alkoholem izopropylowym (IPA) (2 x 75 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy jako proszek w kolorze jasnożółto-brązowym (34,3 g, 90%); tt. 224-225°C (rozkład);
1H NMR(DMSO-d6) δ: 10,76 (szer. m, 1, purynowe NH), 8,53 (b. szer. m, 1, NH), 7,80 (s, 1, purynowe CH), 6, 67 (szer. m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, =CH) ,5,87 (m, 1, =CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 5,8 Hz, 2,0 CH2), 2,9(3 (szer. m, 1, CH cyklopropylu), 2,87 (m, 1, CH), 2,67-2,57 (m, 1, CH), 1,65-1,55 (m, 1, CH), 0,84-0,64 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
P r z y k ł a d 6
Otrzymywanie hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo] -2-cyklopenteno-1-metanolu
Zawiesinę bursztynianu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (WO96/06844 (1000 g) mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (refluks) w przemysłowym skażonym spirytusie (IMS, 7000 ml) w czasie około 0,5 godziny, do uzyskania przezroczystego roztworu. Mieszaninę ochłodzono do około 70°C i dodano roztwór stężonego kwasu siarkowego (121 g) w przemysłowym skażonym spirytusie (IMS, 1000 ml). Po zaszczepieniu kryształem autentycznego hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu mieszaninę mieszano w temperaturze około 70°C pozwalając na wykrystalizowanie produktu. Po około 0,5 godziny mieszaninę chłodzono do 20-30°C przez około 2 godziny. Mieszaninę przesączono, osad przemyto przemysłowym skażonym spirytusem (IMS, 2 x 2000 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy jako proszek w kolorze jasnożółto-brązowym (764 g, 92°%), widma identyczne jak dla produktu z przykładu 5.
P r z y k ł a d 7
Otrzymywanie hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Zawiesinę bursztynianu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (10 g) w przemysłowym skażonym spirytusie (IMS, 30 ml) i wodzie (5 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (refluks) w czasie około 0,5 godziny do uzyskania przezroczystego roztworu. Roztwór ochłodzono do 55-65°C i dodano roztwór stężonego kwasu siarkowego (1,21 g) w wodzie (2,5 ml), następnie mieszaninę przemysłowego, skażonego spirytusu (IMS) (7,5 ml) i wody (2,5 ml). Następnie roztwór ochłodzono do 45-55°C i do mieszaniny dodano aceton (80 ml) w czasie około 0,25 godziny w tym zakresie temperatur. Otrzymaną zawiesinę chłodzono do 0-5°C przez około 1 godzinę. Produkt odsączono, przemyto acetonem (2 x 10 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy jako proszek w kolorze jasnożółto-brązowym (6,28 g, 82%), który spektralnie był identyczny z produktem z przykładu 5.
P r z y k ł a d 8
Otrzymywanie hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol (związek pośredni 1) (5,98 g) zawieszono w przemysłowym, skażonym spirytusie (IMS, 40 ml) i zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (refluks) w czasie około 0,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 70-75°C i wkroplono mieszaninę roztworu stężonego kwasu siarkowego w przemysłowym, skażonym spirytusie (IMS) (10 M, 1,03 ml, 0,5 równoważnika molowego) i IMS (10 ml). Kwas przemy10
PL 194 558 B1 to przemysłowym skażonym spirytusem (IMS) (10 ml) i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0-5°C.
Produkt odsączono, przemyto przemysłowym skażonym spirytusem (IMS) ( 2 x 12 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy jako jasnożółte ciało stałe (6,15 g, 88%), widma identyczne jak dla produktu z przykładu 5.
P r z y k ł a d 9
Otrzymywanie hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Kolejną porcję roztworu związku pośredniego 1 w przemysłowym, skażonym spirytusie (IMS) ogrzewano do 75-80°C w celu zapewnienia całkowitego rozpuszczenia. Ochłodzono do 70-75°C i wkroplono roztwór stężonego kwasu siarkowego (3,90 g) w przemysłowym, skażonym spirytusie (IMS) (30 ml), otrzymując pomarańczowa zawiesinę. Mieszaninę chłodzono do 0-5°C w czasie około ponad 2 godziny i produkt odsączono, przemyto przemysłowym skażonym spirytusem (IMS) (2 x 40 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy jako żółte/pomarańczowe ciało stałe (17,7 g, 76%), widma identyczne jak dla produktu z przykładu 5.
Z tego produktu 5,0 g zawieszono w mieszaninie izopropanolu (IPA) (40 ml) i wody (10 ml) i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną (refluks) w czasie około 0,5 godziny i następnie pozwolono na ochłodzenie do 55-60°C, po czym dodano kryształy zaszczepiające autentycznego hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu. Zawiesinę ponownie oziębiono około 0-5°C i temperaturę utrzymywano przez około 1 godzinę. Osad odsączono, przemyto izopropanolem (IPA) (2 x 5 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy jako proszek w kolorze brunatnym (4,4 g, 88%), widma identyczne jak dla produktu z przykładu 5.
P r z y k ł a d 10
Benzoesan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Chlorowodorek (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu [EP0434450 (70 g)] ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (refluks) w przemysłowym, skażonym spirytusie (IMS, 700 ml) z cyklopropyloamina (94,5 ml) w czasie około 4 godzin. Roztwór ochłodzono do 45-50°C i potraktowano pomocniczym materiałem filtracyjnym Harborlite J2 (3,5 g) i węglem (7 g). Po około 0,5 godz. mieszaninę ochłodzono do 20-25°C i przesączono. Osady przemyto przemysłowym skażonym spirytusem (IMS, 2 x 140 ml), a połączone przesącze i roztwory z przemycia zatężono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości o objętości około 210 ml. Po rozcieńczeniu przemysłowym skażonym spirytusem (IMS) (490 ml) roztwór ponownie zatężono do około 210 ml. Rozcieńczanie i ponowne zatężanie powtórzono i otrzymany koncentrat podzielono na siedem równych porcji. Jedną porcję rozcieńczono przemysłowym skażonym spirytusem (IMS) (80 ml) i ogrzano otrzymując roztwór końcowy. Dodano w pojedynczej porcji kwas benzoesowy (4,85 g) i mieszaninę ogrzewano do 70-75°C otrzymując roztwór końcowy, który pozostawiono do powolnego ochłodzenia. W 40-45°C mieszaninę zaszczepiono kryształem autentycznego benzoesanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu i mieszaninę dalej ochłodzono do 0-5°C. Osad odsączono, przemyto przemysłowym skażonym spirytusem (IMS, 2 x 20 ml) wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (8,7 g, 64%), tt. 156-157°C;
1IH Nmr (DMSO-d6) δ: 7,95 (m, 2, benzoesanowe CH) 7,63 (m, 1, benzoesanowe CH) 7,61 (s, 1, purynowe CH), 7,50 (m, 2, benzoesanowe CH), 7,28 (szer. m, 1, NH), 6,11 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,81 (szer. m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 6,0 Hz, 2, OCH2), 3,04 (szer. m, 1, CH cyklopropylowe), 2,87 (szer. m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 1,63-1,53 (m, 1, CH), 0,70-0,54 (m, 4, x CH2 cyklopropylowe).
P r z y k ł a d 11
Otrzymywanie hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Zawiesinę benzoesanu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (5 g) w izopropanolu (IPA) (25 ml) ogrzewano do 60-65°C. Dodano roztwór stężonego kwasu siarkowego (0,64 g) w wodzie (1,25 ml) i otrzymaną mętną zawiesinę ogrzewano do 70-75°C. Mieszaninę oziębiono do 20-25°C i przesączono. Osad przemyto alkoholem izopropylowym (IPA) (2 x 10 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (3,57 g, 87%), widma identyczne jak dla produktu z przykładu 5.
PL 194 558 B1
P r z y k ł a d 12
Otrzymywanie glutaranu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Chlorowodorek (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-chloro-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu [EP0434450 (80 g)] ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (refluks) w przemysłowym skażonym spirytusie (IMS, 800 ml) z cyklopropyloaminą (108 ml) w czasie około 3,5 godziny. Roztwór ochłodzono do 45-50°C i potraktowano węglem (8 g) i pomocniczym materiałem filtracyjnym Harborlite J2 (4 g). Po około 1 godz. mieszaninę ochłodzono do 20-25°C i przesączono. Osady przemyto przemysłowym skażonym spirytusem (IMS, 2 x 160 ml), a połączone przesącze i roztwory z przemycia zatężono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości o objętości około 240 ml. Mieszaninę rozcieńczono przemysłowym skażonym spirytusem (IMS, 560 ml) i ponownie zatężono do około 240 ml. Rozcieńczanie i ponowne zatężanie powtórzono dwukrotnie. Otrzymany koncentrat podzielono na cztery równe porcje. Jedną porcję ogrzano do 70-75°C do otrzymania roztworu. Dodano do niej roztwór kwasu glutarowego (8,75 g) w wodzie (144 ml), uprzednio ogrzane do 70-75°C. Mieszaninę ochłodzono do 60-65°C i zaszczepiono kryształem autentycznego glutaranu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu. Mieszaninę ochłodzono do 0-5°C i przesączono. Produkt przemyto mieszaniną wody i przemysłowego skażonego spirytusu (IMS, 4:1,2 x 36 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy w postaci jasnobrązowego ciała stałego (19,9 g, 80%), tt. 184-188°C;
1H NMR(DMSO-d6) δ: 7,60 (s, 1, purynowe CH), 7,27 (szer. m, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,86 (m, 1, =CH), 5,82 (szer. m, 1, OH), 5,39 (m, 1, NCH), 3,44 (d, J = 5, 9Hz, 2, OCH2), 3,04 (szer. m, 1, CH cyklopropylowe), 2,87 (szer. m, 1, CH), 2,65-2,55 (m, 1, CH), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 4, glutaranowe 2 x CH2), 1,70 (m, J = 7,2 Hz, 2, glutaranowe CH2), 1,62-1,54 (m, 1, CH), 0,68-0,54 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylowe).
P r z y k ł a d 13
Otrzymywanie hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu
Zawiesinę glutaranu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu (10 g) w izopropanolu (IPA) (50 ml) ogrzano do 60-65°C i dodano roztwór stężonego kwasu siarkowego (1,18 g) w wodzie (2,5 ml). Otrzymaną zawiesinę ponownie ogrzano do 70-75°C i następnie ochłodzono do 20-25°C. Produkt odsączono, przemyto alkoholem izopropylowyrm (IPA) (2 x 20 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C, otrzymując związek tytułowy jako jasnobrązowe ciało stale (6,78 g, 85%), widma identyczne jak dla produktu z przykładu 5.
P r z y k ł a d 14
Otrzymywanie hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu z bursztynianu w obecności jego enancjomeru
Mieszaninę bursztynianu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu i jego enancjomeru (134 g) w stosunku enacjomerycznym 97,5:2,5 według analiz z chiralnego HPLC (eluent (1,0 obj./obj. acetonitryl w wodnym 0,05 M buforze fosforanowopotasowym, pH 6,5; kolumna ChromTech Chiral-AGP, 100 x 4,0 mm; przepływ 1,0 ml/min; detekcja przy 220 nm) zawieszono w izopropanolu (IPA) (302 ml) i wodzie (67 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (refluks) do otrzymania przezroczystego roztworu. Roztwór ochłodzono do 75-80°C i dodano roztwór stężonego kwasu siarkowego (16,26 g) w wodzie (33,5 ml), roztwór sklarowano przez sączenie na gorąco, przez filtr z mieszaniną izopropanolu (IPA) i wody (3:1, 134 ml). Przesącze i roztwory z przemycia ochłodzono do 45-50°C i zaszczepiono kryształem autentycznego hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu. W tym zakresie temperatur dodano następnie izopropanol (IPA) (804 ml) i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0-5°C. Zawiesinę przesączono i produkt przemyto alkoholem izopropylowym (IPA) (2 x 200 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy jako białe, krystaliczne ciało stałe (75 g, 68%).
Analiza produktu przy pomocy HPLC (warunki jak wyżej) wykazała, że stosunek enancjomerów wynosi 99,2:0,8.
Przeprowadzono szereg podobnych doświadczeń w skali 8 gramowej stosując różny stosunek enancjomerów wyjściowego bursztynianu, przebiegających według tego samego schematu. Wyniki przedstawiono poniżej w postaci tabeli.
PL 194 558 B1
Stosunek enanzjomerów wyjściowego bursztynianu Stosunek enanzjomerów otrzymanego hemisiarzzanu (półsiarzzanu)
99,5:0,5 99,87:0,1
99,0:1,0 99,72:0,3
98,0:2, 0 99,47:0,5
96,0:4,0 98,97:1,0
P r z y k ł a d 15
Otrzymywanie hemisiarczanu (półsiarczanu) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu z glutaranu w obecności jego enancjomeru
Mieszaninę glutaranu (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu i jego enancjomeru (100 g) w stosunku enacjomerycznym 98,6:1,4 według analiz z chiralnego HPLC (warunki jak wyżej w przykładzie 14) zawieszono w izopropanolu (IPA) (400 ml) i wodzie (100 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (refluks) do otrzymania przezroczystego roztworu. Roztwór ochłodzono do 70-75°C i dodano roztwór stężonego kwasu siarkowego (12,01 g) w wodzie (25 ml), następnie mieszaninę izopropanolu (IPA) i wody (4:1,100 ml) i znowu izopropanol IPA (100 ml). Roztwór ochłodzono do 50-55°C i zaszczepiono kryształem autentycznego hemisiarczanu (półsiarczan) (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu. W tym zakresie temperatur dodano następnie izopropanol (IPA) (800 ml) i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0-5°C. Zawiesinę przesączono i produkt przemyto alkoholem izopropylowym (IPA) (2 x 200 ml) i wysuszono pod próżnią w 40-45°C otrzymując związek tytułowy jako białe, krystaliczne ciało stałe (72 g, 90%).
Analiza produktu przy pomocy chiralnego HPLC (warunki jak wyżej w przykładzie 14) wykazała, że stosunek enancjomerów wynosi 99,6:0,4.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Farmaacutyycna komppozcja, zznmieenn tym, że zzwiera ((S,4R))Cis-4-[2-amino-6--ccklopropyloamino)-9H-puryn- 9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie pochodną, środek chelatujący metal i co najmniej jeden środek słodzący wybrany z grupy obejmującej sorbitol, sacharynę, acesulfam, fruktozę, sukralozę (1',4,6'-trichlorogalaktosacharozę) i aspartam, przy pH w zakresie 2,0 do 4,5.
  2. 2. Farmaacutyycna komapozyja weeług zzs-ya. 1, zznmieenn tym, że j jaki środde stoddącc zawiera co najmniej jeden środek słodzący, korzystnie wybrany z sorbitolu i sacharyny.
  3. 3. Farmaacutyycna komapdzyja weeług zzss'z. zznmieenn tym, że j jes do apclto/wnia doustnego, środkiem słodzącym jest sacharyna i dodatkowo zawiera fruktozę i acesulfam.
  4. 4. Farmaacutyycna komapdzyja weeług zzs-ya. ty zznmieenn tym, że dodugzzczlna jarmaceutycznie pochodną jest sól hemisiarczan (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-cyklopropyloamino-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu.
  5. 5. Farmaacutyycna Zomapdzyja weeług zzs-ya. zznmieenn tym, Zż Zrad0iem chela-ytąccm metal jest cytrynian.
  6. 6. Farmaacutyycna komapdzyja weeług zzs-ya. ty zznmieenn tym, że Κοι^^ο zz-ore pH wynosi 3,8 do 4,5.
  7. 7. Farmaceutyczna kompozycja według zastrz. 6, znamienna yym, że pH wynosi 4,1.
  8. 8. Farmaacutyycna domapdzyja weeług zzs-ta. zznmieenn tym, de ζωο^ ztoddącc zzwiera sorbitol i pH wynosi 4,0.
  9. 9. Farmaacutyycna komapdzyja we^ełL^u zzs-ya. 8, zznmieenn tym, że dodoryowo zzwiera sacharynę.
  10. 10. Farmaacutyycnadomapdzyja weeług dzs-ya. Z1 zznmieenn tym, ze Zro-toe ztoddącc zzwiera fruktozę, sacharynę i acesulfam i pH wynosi 4,0.
  11. 11. Farmaacutyycna komppdzyja weeług zzs-ya. 5, zznmieenn tym, że d-yężnie j j-in ρζ-ϊΎ-ϊρnowego jest w zakresie 0,01 M do 0,13 M.
  12. 12. Farmaacutyycna komapdzyja weeług zzs-ya. ty zznmieenn tym, że Zjes do pcsd^^n^^r^ić^ doustnego.
  13. 13. Farmaceutyczna kompozycja według zastrz. 1, znamienna yym, że jest w postaci roztworu.
    PL 194 558 B1
  14. 14. Farmaceutyczna kompozycjaw formieroztworu, znamiennatym, że zawiera (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol lub jugz dzpusnznclaą farmaceutycnnie pochodną ranem n co najmniej jednym środkiem słodzącym wybranym n sorbitolu i sacharyny prny pH w granicach 6,6 do 7,5.
  15. 15. Farmaceutyccna komppoy,cja według zaa-tz. 14, znamienna tym, że (ee- do podawania doustnego i gdnie środkiem słodnącym jest sacharyna i komponycja dodatkowo nawiera fruktonę i acesulfam.
PL99342628A 1998-02-06 1999-02-04 Nowe farmaceutyczne kompozycje zawierające (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol PL194558B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9802472.2A GB9802472D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Pharmaceutical compositions
PCT/EP1999/000663 WO1999039691A2 (en) 1998-02-06 1999-02-04 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342628A1 PL342628A1 (en) 2001-06-18
PL194558B1 true PL194558B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=10826520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99342628A PL194558B1 (pl) 1998-02-06 1999-02-04 Nowe farmaceutyczne kompozycje zawierające (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6641843B1 (pl)
EP (1) EP1051156B1 (pl)
JP (1) JP3560550B2 (pl)
KR (1) KR100564854B1 (pl)
CN (2) CN1296406A (pl)
AP (1) AP1212A (pl)
AR (1) AR017455A1 (pl)
AT (1) ATE237309T1 (pl)
AU (1) AU754255B2 (pl)
BR (1) BR9907649A (pl)
CA (1) CA2319010C (pl)
CO (1) CO5070673A1 (pl)
CZ (1) CZ299608B6 (pl)
DE (1) DE69906934T2 (pl)
DK (1) DK1051156T3 (pl)
EA (1) EA002916B1 (pl)
EE (1) EE04217B1 (pl)
ES (1) ES2196779T3 (pl)
GB (1) GB9802472D0 (pl)
HR (1) HRP20000530B1 (pl)
HU (1) HU228315B1 (pl)
ID (1) ID26215A (pl)
IL (2) IL137403A0 (pl)
IS (1) IS2200B (pl)
MA (1) MA26604A1 (pl)
MY (1) MY121043A (pl)
NO (1) NO329041B1 (pl)
NZ (1) NZ505811A (pl)
PE (1) PE20000271A1 (pl)
PL (1) PL194558B1 (pl)
PT (1) PT1051156E (pl)
RS (1) RS49953B (pl)
SI (1) SI1051156T1 (pl)
SK (1) SK284397B6 (pl)
TR (1) TR200002293T2 (pl)
TW (1) TWI222878B (pl)
WO (1) WO1999039691A2 (pl)
ZA (1) ZA99890B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2080511A3 (en) * 2000-08-22 2009-09-30 Shire LLC Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
EP2305680A3 (en) * 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
CN104788451A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿巴卡韦的制备方法
CN105315280A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567703A (en) 1988-01-20 1996-10-22 Regents Of The University Of Minnesota Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
BR9709951A (pt) * 1996-06-25 1999-08-10 Glaxo Group Ltd Combinação formulação farmacêutica processo de tratamento de uma infecção por hiv em um animal infectado uso de éster de tetraidro-3-furilanila do ácido 3s[3r*(1r,2s*)]-[3-[[4-amino-enil)sulfonil](2-metilpropil]-2-hiroxi-1-fenilmetil)propil]-carbânico, zidovudino,e (1s,4r)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9h-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol e pacote para paciente
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6177464B1 (en) * 1997-03-14 2001-01-23 Sepracor, Inc. Ring opening metathesis of alkenes
GB9709945D0 (en) * 1997-05-17 1997-07-09 Glaxo Group Ltd A novel salt

Also Published As

Publication number Publication date
PE20000271A1 (es) 2000-04-17
AR017455A1 (es) 2001-09-05
BR9907649A (pt) 2000-10-31
EP1051156B1 (en) 2003-04-16
NO20003962L (no) 2000-09-27
ID26215A (id) 2000-12-07
IS5569A (is) 2000-07-20
HUP0100802A3 (en) 2001-12-28
AP1212A (en) 2003-11-12
ATE237309T1 (de) 2003-05-15
JP2002502808A (ja) 2002-01-29
IL137403A (en) 2007-07-24
HUP0100802A2 (hu) 2001-08-28
NO20003962D0 (no) 2000-08-04
HRP20000530A2 (en) 2001-02-28
DE69906934T2 (de) 2004-02-12
RS49953B (sr) 2008-09-29
CZ20002867A3 (cs) 2001-02-14
MA26604A1 (fr) 2004-12-20
IL137403A0 (en) 2001-07-24
CO5070673A1 (es) 2001-08-28
JP3560550B2 (ja) 2004-09-02
IS2200B (is) 2007-02-15
WO1999039691A3 (en) 1999-10-28
AP2000001878A0 (en) 2000-09-30
MY121043A (en) 2005-12-30
PL342628A1 (en) 2001-06-18
CA2319010A1 (en) 1999-08-12
US6641843B1 (en) 2003-11-04
ZA99890B (en) 2000-08-04
KR20010040714A (ko) 2001-05-15
EP1051156A2 (en) 2000-11-15
CZ299608B6 (cs) 2008-09-17
EA200000736A1 (ru) 2001-04-23
DE69906934D1 (de) 2003-05-22
CN101239063A (zh) 2008-08-13
TWI222878B (en) 2004-11-01
SK11682000A3 (sk) 2001-04-09
HK1030552A1 (en) 2001-05-11
HRP20000530B1 (en) 2003-10-31
PT1051156E (pt) 2003-09-30
GB9802472D0 (en) 1998-04-01
ES2196779T3 (es) 2003-12-16
WO1999039691A2 (en) 1999-08-12
NZ505811A (en) 2002-09-27
EA002916B1 (ru) 2002-10-31
EE200000459A (et) 2002-02-15
AU2722199A (en) 1999-08-23
AU754255B2 (en) 2002-11-07
CA2319010C (en) 2008-06-10
SK284397B6 (sk) 2005-03-04
HU228315B1 (en) 2013-03-28
NO329041B1 (no) 2010-08-02
KR100564854B1 (ko) 2006-03-30
TR200002293T2 (tr) 2000-11-21
EE04217B1 (et) 2004-02-16
YU48200A (sh) 2003-02-28
SI1051156T1 (en) 2003-08-31
CN1296406A (zh) 2001-05-23
DK1051156T3 (da) 2003-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022256216B2 (en) Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
JP2015531399A (ja) 新規な化合物、それらの調製及びそれらの使用
US20240058307A1 (en) Chlorinated tetralin compounds and pharmaceutical compositions
PL194558B1 (pl) Nowe farmaceutyczne kompozycje zawierające (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol
US9751840B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
MXPA00007620A (en) Pharmaceutical compositions
CN114929682B (zh) 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途
HK1030552B (en) Pharmaceutical compositions
US11878994B1 (en) Compositions for treatment of inflammation
US20260062432A1 (en) Novel benfotiamine choline salt
JP2024511376A (ja) Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミドのシクロプロパン類似体および関連化合物
HK40048071A (en) Novel form of isoquinolinesulfonamide
CN113195453A (zh) 异喹啉磺酰胺的新形态