CZ2000295A3 - Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují - Google Patents

Abstract

Deriváty streptograminů skupiny A obecného vzorce I, kde R, je NR?R??, kde R?je vodík nebo methyl aR??je vodík nebo alkyl, cykloalkyl, allyl, propinyl, benzyl nebo -OR???, kde R???je vodík nebo alkyl, cykloalkyl, allyl, propinyl nebo benzyl nebo NR3R4, kdy Rg aR,jsoumethyl, nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterémujsou připojeny, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 nebo 6 cleny, kteiý může dále obsahovatjiné heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra; R2je vodík nebo methyl nebo ethyl a vazba a další symboly mají specifický význam, jejich směsi ajejich soli. Derivátyjsou vhodnéjako antimikrobiální činidla, popřípadě v kombinaci se složkami streptograminů skupiny B.

Description

Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují

Oblast techniky '

Předkládány vynález se týká derivátu streptograminu, způsobu jejich přípravy a prostředků, které je obsahují.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se přesněji týká derivátů streptograminu skupiny A obecného vzorce I:

kde

Ri je skupina -NR R, kde R je atom vodíku nebo methylová skupina a R je atom vodíku nebo alkylová skupina, cykloalkylova skupina, allylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR, .kde Ř--- j_e atom vodíku nebo alkylová skupina, cykloalkylová skupina, allylová skupina, propinylová skupina nebo benzylová skupina nebo R je skupina -NR₃R₄, kdy R₃ a R₄ jsou methylová skupina, nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený čtyřčlenný nebo pětičlenný heterocyklus, který může dále obsahovat, jiné heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,

R₂ je atom vodíku nebo methylová skupina nebo ethylová skupina a vazba je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a take jejich soli, které mají zvláště výhodnou antibakteriální aktivitu a dobrý stupeň metabolické stability.

Mezi známými streptograminy byl poprvé v roce 1955 izolován pristinamycin (RP 7293), což je antibakteriální činidlo přírodního původů produkované Streptomyces pristinaespiralis. Pristinamycin prodávaný pod obchodním jménem Pyrostacine⁷ obsahuje zejmena pristinamycin II_A v kombinaci s pristinamycinem Ia.

Další antibakteriální činidlo ze třídy streptograminů, virginiamycin, byl připraven pomocí Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, .632 (1955) Virginiamycm (Staphylomycin⁷) obsahuje zejména faktor M₁ kombinovaný s faktorem S.

Polosyntetické deriváty streptograminů struktury:

kde n je 0 až 2, jsou popsány v patentech EP 135410 a EP 131662. V kombinaci s polosyntetickou složkou streptograminů skupiny B vykazují synergistické působení a mohou se použít injekční cestou.

ťokud není uvedeno jinak, v obecném vzorci I je alkylová skupina přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkylové skupiny obsahují- 3 až 4 atomy uhlíku/ řetězec v poloze. 16- znamená: pokud R je jiné než -OR''' nebo

-NR,R₄, r epimer nebo qmpci o = c ~ · ^{ť ϋΟ} směsi R as epimeru, kde R epimer převažuje, 'a pokud R j_e -OR' nebo -NR R R . c ^J nk₃k_v R a S epimery. a jejich směsi.

^P°^{kUd ]e R Skupina} -^NR=^R- ^R3 a R. společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený 4- nebo 5-členný heterocyklus, kterým muže být zejména azecidxn, azolidin nebo imidazolyl.

Deriváty streptograminu obecného vzorce I _se mohou připravit ze složek přírodního pristinamycinu obecného vzorce II:

kde R₂ je definováno výše, působením aminu obecného vzorce III: H₂N-R (III) kde R j_e definováno výše, potom působením činidla pro redukci získaného enaminového (nebo oximového) meziproduktu a potom, pokud je to vhodné pro přípravu derivátu streptograminu vzorce I, kde R' je methylová skupina, pomocí druhé redukční aminace působením formaldehydu nebo derivátu generujícího Eormaldehyd in situ a redukcí enaminového meziproduktu.

Působení aminu se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, lako je alkohol (například methanol nebo ethanol), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, drchlorethan nebo chloroform), nitril (například acetonitril nebo pyridin, při teplotě o až 30 °C a popřípadě v přítomnosti dehydrataoního činidla, jako je například síran horečnatý, síran sodný nebo molekulová síta. Způsob se s výhodou provádí v atmosféře inertního plynu (například argonu). Reakci je také možné provádět se soli aminu. Pro přípravu derivátu, kde vazba ___ je dvojná vazba, je výhodné provádět způsob v organickém rozpouštědle, jako je nitril (například acetonitril) v přítomnosti kyseliny, jako je organická kyselina (například kyselina octová); v tomto případě není přidání dehydratačního činidla nutné. Když se připravují deriváty streptograminu obecného vzorce I, kde R je skupina -OR', je možné izolovat oximový meziprodukt obecného vzorce IV:

kde R₂ a R ' jsou definovány výše a potom redukovat tento produkt na derivát vzorce I, kde R' je atom vodíku a popřípadě jej použít při následné reduktivní aminační reakci.

Redukce se provádí působením redukčního činidla, například borohydridu alkalického kovu (například kyanoborohydridu sodného nebo triacetoxyborohydridu) v přítomnosti organické kyseliny (například kyseliny octové) v organickém rozpouštědle, jako je uvedeno výše pro aminační reakci.

Pokud je to vhodné, následná reduktivní aminační reakce, kterou sé získá disubstituovaný amin, se provádí za podobných podmínek.

ťodle předkládaného vynálezu se mohou deriváty streptograminu obecného vzorce I také připravit . působením ketonu odpovídajícího požadovanému R na derivát obsahující amin obecného vzorce V:

kde R₂ je definováno výše a potom, pokud je to vhodné pro přípravu derivátu streptograminu obecného vzorce I, kde R' je methylová skupina, pomocí druhé reduktivní aminace působením formaldehydu nebo derivátu generujícího formaldehyd in situ a redukce enaminového meziproduktu.

Reakce se provádí za podobných podmínek, jako je popsáno výše.

Amin obecného vzorce I se může připravit tak, jak je popsáno výše, z derivátu streptograminu obecného vzorce II.

Deriváty pristinamycinu obecného vzorce II odpovídají pristinamycinu II_A (Mi,) , pristinamycinu II₈ (PII₈), pristinamycinu II_C (Plic) , pristinamycinu II„ (pi_Id), pristinamycinu n_p (_PIIp) a pristinamycinu II_G (PII₀) , které jsou .složkami přírodního prostinamycinu. složky Pl_{Ip a} PII_G jsou popsány v evropské patentové přihlášce EP 614910,.

Pristinamycin II_C (PII_C) a pristinamycm II_D (_W se mohou tiskat tak, jak je popsáno v J.c. Barriére a kol., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115-131 (1994).

Příprava a izolace složek přírodních streptograminů skupiny A (streptograminů obecného vzorce II) se provádí pomocí fermentace a izolace složek z fermentačního bujónu podle postupu (nebo analogicky), který je popsán v J. Preuďhomme a kol. , Bull. Soc. Chim. Fr. , díl '2, 585 (1968).

Alternativně se příprava přírodních složek skupiny A může provádět pomocí specifické fermentace, jak je popsáno v patentové přihlášce FR 2,689,518.

Deriváty streptograminu obecného vzorce I se mohou čistit, pokud je to vhodné, pomocí fyzikálních způsobů, jako je například krystalizace nebo chromatografie.

Deriváty obecného vzorce I se mohou získat zejména ve formě 16R epimeru. Rozdělení formy 16R' epimeru a 16S epimeru se může provést.pomocí velmi rychlé chromatografie, pomocí kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC) nebo pomocí odstředovací partiční chromatografie (CPC), ze směsi epimeru 16R a 163.

Deriváty streptograminu obecného vzorce I se mohou pomocí známých postupů převést do formy adičních solí s kyselinami. Rozumí se, že tyto soli tvoří také součást podle předkládaného vynálezu. .

Jako příklady adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami je možné uvést soli vzniklé s anorganickými kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty) nebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tartráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, fenylsulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty, naftylsulfonáty nebo kafrsulfonáty nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin).

Deriváty streptograminu podle předkládaného, vynálezu mají antibakteriální vlastnosti a vlastnosti synergizující antibakteriální aktivitu derivátů streptograminu skupiny B. Jsou zvláště výhodné z důvodu jejich aktivity, samotné v kombinaci, a také z důvodu jejich zvýšené metabolické stability ve srovnání s dříve známými deriváty skupiny A.

Pokud se kombinují se složkami nebo deriváty streptograminů skupiny B, mohou se v závislosti na tom, zda požadujeme orální nebo parenterální dávkovači formu, vybrat z přírodních složek: pristinamycin I_A, pristinamycin' I_B, pristinamycin i_c pristi ^namyCin ©' P^ristiaWcin I_E, pristinamycin I_F, pristinamycin Ig, virgmiamycm S_1z S₃ nebo S_4/ vernamycin B nebo C, etamycin nebo z polosyntetických derivátů, které jsou popsány v patencech nebo patentových přihláškách US 4,618,599, US 4,798,827US 5,326,782, EP 772630 nebo EP 770132, zejména z derivátů súirsptogirsminu obecného vzorce A·

kde

1. Rb, Rc, Re a Rf jsou atom vodíku, Rd je atom vodíku nebo dimethylaminoskupina a Ra je skupina vzorce -CH₂R'a, kde R'a je 3-pyrrolidinylthioskuplna nebo 3- nebo 4-piperidylthioskupina, která muže být substituovaná alkylovou skupinou nebo alkylthioskupina substituovaná 1 nebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami, alkylaminoskuplnami, dialkylaminoskupinami (které jsou samotné popřípadě substituované merkaptoskupinou nebo dialkylaminoskupinou) , nebo substituovaná 1 nebo 2 popřípadě substituovanými piperazinovými kruhy, morfolinoskupinami, thiomorfo1 inoskupinami, piperidmoskupinami, 1-pyrrolidinylovými skupia’'¹' ²·' ³‘ ^{nebo 4}-piperidylovými skupinami nebo 2- nebo 3pyrrolidinylovými skupinami (které mohou být substituované alkylovou skupinou), nebo alternativně Ra je skupina vzorce -CHR a, kde R'a je 3-pyrrolldlnylaminoskupina, 3- nebo 4- ⁸ piperidylaminoskupina., 3-pyrrolidinyloxyskupina, 3- nebo 4piperidyloxyskupina, 3-pyrrolidinylthioskupina, 3- nebo 4piperidylthioskupina, která může být substituovaná alkylovou skupinou nebo R a je alkylaminoskupina, alkyloxyskupina nebo alkylthioskupina substituovaná 1 nebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (které jsou samotné popřípadě substituované dialkylaminoskupinou), nebo trialkylamonioskupinami, 4- nebo 5-imidazolylovými skupinami, nebo 1 nebo 2 popřípadě substituovanými piperazinovými kruhy, morfolinoskupinami, thiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrrolidinylovými skupinami, 2-, 3- nebo 4piperidylovými skupinami nebo 2- nebo 3-pyrrolidinylovými skupinami (které mohou být substituované alkylovou skupinou), nebo

Ra je 3- nebo 4-chinuklidinylthiomethylová skupina nebo alternativně

Ra je atom vodíku a

a) bud Rb, Re a Rf jsou atom vodíku, Rd je skupina -NHCH₃ nebo -N(CH₃)₂ a Rc je atom chloru nebo atom bromu, nebo je to alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku [pokud Rd je skupina -N(CH₃)₂],

b) nebo Rb, Rd, Re a Rf jsou atom vodíku a Rc j e atom halogenu, nebo aminomnoalkylová skupina, aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethoxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 ·až 3 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylová skupina,

c) nebo Rb, Rc, Re a Rf jsou atom vodíku a Rd je atom halogenu, nebo ethylaminoskupina, diethylaminoskupina nebo methylethylaminoskupina, alkyloxyskupina nebo trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo trihalogenmethylová skupina,

d) nebo Rb, Re a Rf jsou atom vodíku a Rc je atom halogenu nebo aminomonoalkylová skupina nebo aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina nebo trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina nebo alkylová skupina obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku, a Rd je atom halogenu nebo aminoskupina, aminomonoalkylová skupina nebo aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina nebo trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trihalogenmethylová skupina,

e) nebo Rc, Re a Rf jsou atom vodíku a Rb a Rd jsou methylová skupina.

Rozumí se, že kombinace derivátů podle předkládaného vynálezu a streptograminů skupiny B tvoří také součást podle předkládaného vynálezu.

Při in vivo pokusné infekci myší pomocí Staphylococcus aureus IP 8203 při dávkách 25 až 150 mg/kg orálně a/nebo podkožně (CD₅₀) , synergizují antimikrobiální aktivitu pristinamycinu I_B, prostinamycinů I_A nebo chinupristinu (kombinace 30/70)

Konečně, produkty podle předkládaného vynálezu jsou zvláště výhodné, protože mají nízkou toxicitu. Žádný z produktů nevykazoval toxicitu při dávkách 300 mg/kg nebo vyšší než 300 mg/kg při podkožním způsobu podávání.

Zvláště výhodné jsou produkty obecného vzorce Ί, kde R_x je skupina -NR R , kde R je atom vodíku nebo methylová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, allylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR , kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, allylová skupina nebo propinylová skupina nebo R je skupina -NR₃R₄, kdy R₃ a R₄ jsou methylová skupina nebo mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený čtyřčlenný nebo pětičlenný heterocyklus, který může dále obsahovat jiné heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, R₂ je atom vodíku nebo methylová skupina nebo ethylová skupina a vazba —je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a také jejich soli, a kde řetězec —WVl/ _v poloze 16znamená: pokud R je jiné než -OR nebo -NR₃R₄, R epimer nebo směs R a S epimerů, kde R epimer převažuje a pokud R je skupina -OR nebo -NR₃R₄, R a S epimery a jejich směsi; a mezi těmito produkty jsou nejvýhodnější deriváty obecného vzorce I, kde R_x je skupina -NR R , kde R' je atom vodíku nebo methylová skupina .a R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, allylova skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR , kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo allylová nebo propinylová skupina nebo R je skupina -NR₃R₄, kde R₃ a R₄ mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvořit pětičlenný nasycený heterocyklus, R₂ je methylová skupina nebo ethylová skupina a vazba je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a také jejich soli, a kde řetězec -40/0 v poloze 16- je definován výše. '

Mezi těmito produkty jsou nejvýhodnější následující deriváty:

• (16R)-16-dimethylamino-16-deoxopristinamycin HA;

• (1SR)-16-methoxyamino-16-deoxopristinamycin IIB;

• (16R)-16-ethoxyamino-16-deoxopristinamycin IIB;

• (16R)-16-allyloxyamino-16-deoxopristinamycin'IIB;

• (16R)-16-methoxyamino-16-deoxopristinamycin IIA..:

Vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů, které neomezují jeho rozsah.

· · · · ·*····

V následujících příkladech znamena označeni 16-deoxypristinamycin IIa, ze se ketonová funkční skupina v poloze 16- nahradí 2 atomy vodíku.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (16R)-16-Benzylamino-16-deoxopristinamycin II_B g síranu horečnatého a 0,328 ml benzylaminu se přidá asi při 20 °C v argonové atmosféře k 1,06 g pristinamycinu II_B v 15 ml methanolu. Po 24 hodinách míchání se přidá 0,151 g kyanoborohydridu,sodného a 0,5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 1 hodinu a potom se filtruje přes křemelinu. Křemelina se promyje 100 ml methanolu, filtrát se odpaří· za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání zbytku, který se zředí 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se dvakrát promyje 100 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se slije a vodná vrstva se dvakrát zpracuje pomocí 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání 1,3 g zbytku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol/acetonitril (84/8/8)]. Takto se získá 0,424 g směsi (16R)/(16S) izomerů =65/35 16-benzylamino-16-deoxopristinamycinu II_B, ve formě žlutého prášku a 0,144 g směsi (16R)/(16S) izomeru > 95/5 16-benzylamino-16-deoxopristinamycinu II_B, ve formě žlutého prášku. Každá z těchto směsí se čistí pomocí HPLC [kolona 018 (15-20 μπι) , (λ = 254 nm), eluent: acetonitril/voda (80/20 objemově)] za získání celkem 0,250 g 16-benzylamino-16-deoxopristinamycinu II_B, ve formě světle žlutého prášku o teplotě tání asi 130 °C (za rozkladu).

¹H NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform,, δ v ppm) : 0,95 a 1,00 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32),-1,43 (mt,. 1H, IH skupiny CH₂ v poloze 15),-1,68 (s, 3H, CH₃ v poloze 33); 1,70 až 2,00 (mt, 5H, IH skupiny CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - IH skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29); 2,12 (mt, IH, IH skupiny CH₂ v poloze 26),- 2,65 až 2,80 (mt, IH, CH v poloze 4) ,· 2,78 a 3,18 (2-dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, IH každý: CH₂ v poloze 17); 3,25 (mt, IH: CH v poloze 16); 3,47 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze .9); 3,80 (mt, IH: IH skupiny CH₂. v poloze 24); 3,81 a 4,02 (2 d, J = 14 Hz, IH každý: CH₂N) ; 3,96 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 24); 4,38 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 9); 4,66 (mt, IH: CH v poloze 14); 4,70 až 4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze. 27); 5,36 (d, J = 9 Hz, IH: CH v poloze 13); 5,64 (mt, IH: CH v poloze 10); 5,78 (dd, J = 16 a 2 Hz, IH: CH v poloze 6); 6,00 (mt, IH: CONH); 6,14 .(d, 'J = 16 Hz, IH: CH v poloze 11); 6,50 (dd, J = 16 a 5 Hz, IH:.' CH v poloze 5); 7,25 až 7,40 (mt, 5H; aromatické Η benzylové skupiny) ,· 8,0 9 (s, IH: CH v poloze 20)

Příklad 2 (16R) 16 Cyklopropylamino-16-deoxopristinamycin II_B g síranu horečnatého a 0,6 ml cyklopropylaminu se při 20 °C pod argonovou atmosférou přidá k 3 g pristinamycin II_B v 3 0 ml methanolu. Po 17 hodinách a 30 minutách míchání se přidá 0,43 g kyanoborohydridu sodného a potom, po 30 minutách, 0,5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom se filtruje na křemelině. Křemelina se promyje methanolem a potom se filtrát odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání.4,64 g žluté pěny, která se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a 5 ml methanolu a potom se třikrát promyje 25 ml destilované vody. Organické vrstvy se spojí, suší se nad síra.nem horečnatým, filtrují se a potom se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) za ,··. í··· ·· · ·· • · · ·.··· , , .

.····..; ; · · · · * * ** * *··

13získání 2,2 g žluté pěny, která se' čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: - dichlormethan/methanol/acetonitril (84/8/8 objemově)]. Izoluje se 0,61 g žlutého prášku, který se míchá v 15 ml ethyletheru, filtruje se a potom se suší za sníženého tlaku (2,7 kPa), při 30 °C, za získání 0,508 g (16R)-16-cyklopropylamino-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě krémově zabarveného prášku o teplotě tání 135 °C (za rozkladu).

^τΗ NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, . δ v ppm): 0,35 až 0,60 (mt, 4H: CH₂ cyklopropylové skupiny); 0,97 a 1,00 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,33 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 15) ; 1,70 až 2,00' (mt, 5H: IH skupiny CH₂ v poloze 15 - CH₂ v polbze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,77 (s, 3H: CH₃ v poloze . 33); 2,13 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 2 6) ; 2,2 9 (mt, IH: CH cyklopropylové skupiny) ; 2,74 (mt, IH: CH v poloze 4) ; 2,82 a 3,25 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, IH každý: CH₂ v poloze 17); 3,33 (mt, IH: CH v poloze 16) ; 3,51 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 9) ; 3,83 a 3,99 (2 mt, IH každý: CH₂ v poloze 24); 4,35 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 9); 4,65 (mt, IH: CH v poloze 14); 4,70 až 4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze 27); 5,39 (d, J = 9 Hz, IH: CH v poloze 13); 5,65 (mt, IH: CH v poloze 10); 5,79 (dd, J = 17 a 2 Hz, IH: CH v poloze 6); 5,97 (mt, IH: CONH) ; 6,17 (d, J = 16 Hz,. IH: CH v poloze 11),- 6,53 (dd, J = 17 a 5 Hz, IH: CH v poloze 5) ; 8,12 (s, IH:‘ CH v poloze 20) .

Příklad 3 (16R)-16-AIlylamino-16-deoxopristinamycin II_B

Za použití podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 1, ale z 5 g pristinamycinu II_B rozpuštěného v 70 ml methanolu, 15 g síranu horečnatého a 1,45 ml allylaminu a po 24 hodinách po ··· přidání 0,714 g kyanoborohydridu sodného a 5 ml kyseliny octové, se po další 1 hodině míchání a po čištění, pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (95/5 objemově)] se získá 0,975 g (16R)-16-allylamino-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě světle žlutého prášku o teplotě tání 122-124 °C.

NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,96 a 1,00 (.2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,38 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 15); 1,65 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 26 a 10 CH v poloze 29); 1,77 (s, 3H: CH₃ v poloze 33) ; 2,12 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 26) ; 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,74 a 3,13 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 5 Hz,

1H každý: CH₂ v poloze 17); 3,20 až 3,35 (mt, 2H: CH v poloze 16 a 1H CH₂N) ; 3,45 až 3,55 (mt, 2H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9 a 1H skupiny CH₂N) ; 3,83 a 3,98 (2 mt, 1H každý: CH₂ v poloze

24); 4,38 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,70 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,65 až 4,80 (mt, 2H: CH· v poloze 3 a CH v poloze 27); 5,15 a 5,24 (2 dd, J = '10 a 1,5 Hz a J = 18 a 1,5 Hz, 1H každý: =CH₂ allylové skupiny); 5,40 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,66 (mt,. 1H: CH v poloze 1.0); 5,80 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, 1H: CH. v poloze 6) ; 5,85 až 6,00 (mt, 2H: CH= allylové skupiny a CONH) ; 6,16 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,52 (dd, J = 17 á 5 Hz, 1H: CH v poloze 5) ; 8,10 (s, 1H: CH v poloze 20) .

Příklad 4 (16R)-16-Propin-2-ylamino-16-deoxopristinamycin II_B

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, ale z 5 g pristinamycinu II_B.v 70 ml methanolu, 10 g síranu horečnatého a 1,3 ml propargylaminu a po 22 hodinách po přidání 0,714 g kyanoborohydridu sodného a 5 ml kyseliny octové, po dalších

3,5 hodinách míchání se získá 5,5 zpracování pevné látky pomocí velmi [eluent: dichlormethan/methanol (95/4

g. pevné látky a po rychlé .chromatografie objemově)], se získá

0,266 g (16R) 16 propin-2-ylamino-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě okrového prášku o teplotě tání okolo 124 °C (za rozkladu).

^XH NMR spektrum (4 00 MHz, deuterochloróform, δ v ppm) : 0,95 a 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,53 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 15); 1,60 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,79 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 2,13 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 26); 2,26 (t, ' J = 2 Hz, 1H· CH propinylová skupina); 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze4);

2,76 a 3,16 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý:CH v poloze 17); 3,36 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,48 (mt, 1H:1H skupiny CH₂ v poloze 9) ; 3,56 (limitující AB, 2H: NCH₂ propinylové skupiny); 3,84 a 3,99 (2 mt, 1H každý: CH₂ v polouze 24); 4,40 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,65 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 - CH v poloze 14 a CH v poloze

27); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,69 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,80 (dd, J = Í6 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6) ; δ, 11 (mt, 1H: CONH) ; 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11);

6,52 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H; CH v poloze 5); 8,08 (s, 1H: CH v poloze 20) .

Příklad 5 (16R) 16-[(R)-sek-Butylamino]-16-deoxopristinamycin II_B

Pomocí podobného způsobu, jako je popsáno v příkladu 1, ale z 5 g pristinamycinu IIb v 70 ml methanolu, 10 g síranu horečnatého a,1,92 ml (R)-sek-butylaminu a po 20 hodinách míchání po přidání 0,714 g kyanoborhydridu sodného a 5 ml kyseliny octové se po dalších 2,5 hodinách míchání získá 5,6 g pevné

JU·.·-.·-! . .

látky, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (96/4 objemově)] za získání 0,680 g (16R)-16-[(R)-sek-butylamino]-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě žlutého prášku o teplotě tání okolo 156 °C (za rozkladu).

^XH NMR spektrum (400'MHz, deuterochloróform, δ v ppm) : 0,90 až 1,15 (mt, 15H: CH₃ v poloze 30 - CH₃ v poloze 31 - CH₃ v poloze 32 a 2 CH₃ skupiny (N-2-butyl)); 1,28 (mt, 2H: CH₂ skupiny (N1-methylpropyl)) ; 1,50 až 2,2 0 (mt, 7H: CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,79 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 2,74 (mt, 1H: CH v poloze 4); 3,00 až 3,10 (mt, 2H: CH skupiny (Ν-1-methylpropyl) a 1H skupiny ČH₂ v poloze 17); 3,25 (dd, J = 16 ,a 4 Hz, 1H skupiny CH₂ v poloze 17); 3,50 až 3,60 (mt, 2H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9 a CH v poloze 16);. 3,80 a 3,95 (2 mt, 1H každý: CH₂ v poloze 24); 4,28 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,70 až 4,85 (mt, 3H: CH v poloze 3 CH v poloze 4 a CH v poloze 27); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,68 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,80 (d,· J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 6) ; 6,10 až 6,25 (široký nerozlišený komplex, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11) ; 6,55 (dd, J = 17 .a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5) ; 8,11 (s, 1H: CH v poloze 20) .

Příklad 6 (16Rj-16-[(S)-sek-Butylamino]-16-deoxopristinamycin II_B

Reakce se provádí podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 5 g pristinamycinu II_B v 70 ml methanolu, 10 g síranu horečnatého a 1,92 ml (S)-sek-butylaminu a po 20 hodinách míchání se přidá 0,714 g kyanoborohydridu sodného a 5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny a získá se pevná látka, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatograf ie [eluent: dichlormethan/methajiol (96/4 objemově).) . Získaná pevná látka se rekrystalizuje z horkého acetonitrilu a získá se 0,590 g .(16R)-16-[(S)-sek-butylamino)16-deoxopristinamycinu II_B ve formě žlutého prášku o teplotě tání 150 °C za rozkladu.

^XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,09 až 1,15 (mt, 15H: CH₃ v poloze 30 - CH₃ v poloze 31 - CH₃ v poloze 32 a 2 CH₃ skupiny (N-1-methylpropyl)); 1,44 (kvintuplet, J = 7 Hz, 2H: CH₂ skupiny (N-1-methylpropyl)); 1,60 až 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 - . CH₂ v poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 26 a CH .v poloze 29); 1,76 (s, 3H: CH₃. v poloze 33); 2,04 (široký d, J = 14 Hz, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 15); 2,11 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 26); 2,65 až 2,85 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,70 a 3,12 (2 dd, J = 16 a 11 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH₂ v poloze 17),-.2,80 (mt, 1H: CH skupiny (N-l-methylpropyl) ) ; 3,35 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,50 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 3,81 a 3,98 (2 mt, 1H každý: CH₂ v poloze 24) ; 4,3 3 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9) ; 4,65 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 - CH v poloze 14 á CH v poloze 27); 5,43 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,62 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,78 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6); 5,86 (mt, 1H: CONH) ; 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,53 (dd, J· = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,12 (s, 1H: CH v poloze 20) . 'i

Příklad 7 / 16-Amino-16-deoxopristinamycin II_B

[směs (16R)/(16S) isomerů = 75/25]

200 g síranu horečnatého, 74 g octanu amonného a 28 g kyanoborohydridu sodného se přidá při 20 °C pod argonem k 100 g roztoku pristinamycinu II_B v 1400 ml methanolu. Po 20 hodinách míchání se reakční směs filtruje přes křemelinu a křemelina se potom promyje methanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání kaštanově zabarveného oleje, který se rozdělí na dvě stejné frakce, každá se zředí 1000 ml dichlormethanu a potom se zpracuje pomocí ' 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy se slijí a vodné vrstvy se extrahují 1000 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodné, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání 97,5 g tmavě žlutého prášku. Prášek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (70/30 objemově)] za získání 21,7 g 16-amino-16-deoxopristinamycinu II_B (směs izomerů (16R)/(16S) = 75/25) ve formě béžovo žlutého prášku.

H NMR spektrum [syn (16R) isomer 75% anti (16S) isomer 25%] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,94 a 0,98 (2d, J .= 6,5 Hz: CH3 v poloze 30 a CH₃ v poloze 31 syn isomeru); 0,90 až 1,15 (mt: CH₃ v poloze 30 - CH₃ v poloze 31 a CH₃ v poloze 32 anti isomeru); 1,07 (d, J = 6,5 Hz: CH₃ v poloze 32 syn isomeru); 1,46 (mt: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 syn isomeru) ; 1,65 až 2,00 (mt: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 syn isomeru - 1H skupiny CH₂ v poloze 15 anti isomeru - CH₂ v poloze 25 1H skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,73 a 1,78 (2s: CH₃ v poloze 33 anti isomeru a CH₃ v poloze 33 syn isomeru); 2,00 až 2,30 (mt: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 anti isomeru a 1H skupiny CH₂ v poloze 26); 2,65 až 2,80 (mt: CH v poloze 4 a 1H skupiny CH₂ v poloze 17 syn isomeru); 2,80 až 2,90 (mt: CH₂ v poloze 17 anti isomeru); 2,95 (dd, J = 16 a 5 Hz : 1H skupiny CH₂ v poloze 17 syn. isomeru); 3,30 až 3,45 (mt: 1H skupiny CH₂ v poloze 9 anti isomeru a CH v poloze 16 syn isomeru) ; 3,48 (mt·: 1H skupiny CH₂ v poloze 9 syn isomeru) ; 3,63 (mt: CH v poloze 16 anti isomeru); 3,80 a 3,91 (2 mt: CH₂ v poloze 24 anti isomeru a CH₂ v poloze 24 syn isomeru) ; 4,37 (mt: 1H skupiny CH₂ v poloze 9 syn isomeru); 4,45 (mt: 1H skupiny CH₂ at position 9'of the anti isomer) ; from 4,65 to 4,80 (mt . CH

v poloze 3 - CH v poloze 27 a CH v poloze 14. syn isomeru) ; 4,85 (mt: CH v poloze 14 anti isomeru); 5,40 (d, J = 9 Hz: CH v poloze 13 syn isomeru) ; 5,65. (mt: CH v poloze 10); 5,70 až 5,85 (mt: CH v poloze 6 a CH v poloze 13 anti isomeru) ; 6,00 až 6,15 (mt: CONH); 6,18a 6,22 (2d, J = 16 Hz, CH v poloze 11 syn isomeru a CH. v poloze 11 anti isomeru); 6,45 a 6,52 (2 dd, J = 16 a 5 Hz: CH v poloze 5 anti isomeru a CH v poloze 5 syn isomeru) ; 8,09 a 8,10 (s: CH v poloze 20 syn isomeru a CH v poloze 20 anti isomeru).

Po vysokotlaké kapalinové chromatografii směsi 16-amino-16deoxopristinamycinu II_B ((16R)/(16S) isomery = 75/25), se získá (16R)-16-amino-16-deoxopristinamycin II_B ve formě bílého prášku o teplotě tání 130 °C.

^1r NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 a 0,99 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze

31) ; 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32) ; 1,45 (mt, IH:

IH skupiny CH₂ v poloze .15); 1,65 až 2,00 (mt, 5H: IH skupiny CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - IH skupiny CH₂ v poloze 26 a

CH v poloze 29); 1.,79 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 2,12 (mt, IH:

IH skupiny CH₂ v poloze 26); 2,70 až 2,80 (mt, IH: CH v poloze 4) ; 2,76 a 2,98 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 5 Hz, IH každý: CH₂ v poloze 17) ; 3,42 (mt, IH: CH v poloze 16) ; 3,48 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze .9); 3,93 (mt, 2H: CH₂ v poloze 24); 4,40 (mt, IH: IH skupiny CH₂. v poloze 9); 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 - CH v poloze 14 a CH v poloze 27) ;

5,42 (d, J = 9 Hz, 1Ή:· CH v poloze 13); 5,67 (mt, IH:CH v poloze 10) ; 5,79 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, IH: CH v poloze 6) ; 5,93 (mt, IH: CONH) ; 6,18 (d, J = 16 Hz, IH: CH v poloze11) ;

6,52 (dd, J = 17 a 5 Hz, IH: CH v poloze 5); 8,12 (s, IH:CH v poloze 20).

·····* • · · · · ' · · · · .······· · · 20

Příklad 8

16-Methylamino-16-deoxopristinamycin II_B [směs (16R) / (16S). = 70/30] :

g síranu horečnatého a 9,46 ml methylaminu v ethanolu (asi 8M) se při 20 °C přidá pod argonem k 20 g roztoku pristinamycinu II_B v 280 ml methanolu. Reakční směs se míchá při 20 C 24 hodin. Reakční směs se potom filtruje přes křemelinu a potom se křemelina promyje několikrát methanolem. K filtrátu se potom přidá 2,8 6 g kyanoborohydridu sodhého a 9,46 ml kyseliny octové. Po 5 hodinách míchání reakční směsi se získaný roztok odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 3 0 °C. Zbytek se rozpustí v 200 ml dichlormethanu a potom se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se slije a potom se extrahuje 3x100 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a potom se odpaří za sníženého tlaku (2,7. kPa) za Získání 17,8 g oranžového prášku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (70/30 potom 60/40 objemově)]. Izoluje se 10,5 g 16methylamino-16-deoxopristinamycinu II_B (směs izomerů (16R)/(16S) = 70/30) ve formě žlutého prášku.

^XH NMR spektrum [syn (16R) isomer 70 %, anti (16S) isomer 30 %] (4 0 0 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,90 až 1,10 (mt, 9H · CH₃ v poloze 30 - CH₃ v poloze 31 a CH₃ v poloze 32); 1,20 až 1,40 (mt: IH skupiny'CH₂ v poloze 15 syn isomeru) ; 1,65 až 2,00 (mt: IH skupiny CH₂ v poloze 15 syn isomeru - IH skupiny CH₂ v poloze 15 anti isomeru - CH₂ v poloze 25 IH skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,73 a 1,77 (2s: CH₃ v poloze 33 anti isomeru a CH₃ v poloze 33 syn isomeru); 2,05 až 2,15 (mt: IH skupiny CH₂ v poloze 26); 2,18 (dt, J. = 15 a 3 Hz, IH skupiny CH₂ v poloze 15 anti isomeru); 2,20 až 2,60 (široký nerozlišený komplex: NH) ; 2,51 a 2,52 (2s: NCH₃ anti isomeru a izomerů

NCH₃ syn isomeru); 2,60 (dd, J = 16 a 11 Hz: IH skupiny CH₂ v poloze 17 anti isomeru) ; 2,70 až 2,80 (mt: CH v poloze 4) _; 2,75 (dd, J = 16 a 8 Hz: IH skupiny CH₂ v poloze 17 syn isomeru); 3,05 až 3,20 (mt: IH. skupiny CH₂ v poloze 17 a CH v poloze 16 syn isomeru); 3,30 až 3,40 (mt: IH skupiny CH₂ v poloze 9 anti isomeru a CH v poloze 16 anti isomeru); 3,48 (mt: IH skupiny CH₂ v poloze 9 syn isomeru) ; 3,83 a 3,98 (2 mt, 2H celkem: CH₂ v poloze 24); 4,37 (mt: IH skupiny CH₂ v poloze 9 syn isomeru); 4,50 (mt: IH skupiny CH₂ v poloze 9 . anti isomeru); 4,65 až 4,80 (mt: CH v poloze 3 - CH v poloze 27 a CH v poloze 14 syn isomeru); 4,83 (mt: CH v poloze 14 anti isomeru); 5,39 (d, J = 9 Hz: CH v poloze 13 syn isomeru); 5,65 (mt, IH: CH v poloze 10); 5,70 až 5,85 (mt: CH v poloze 6 a CH v poloze 13 anti isomeru); 5,96 (mt, IH: CONH); 6,16 a 6 23 (2d, J = 16 Hz, IH celkem: CH v poloze 11 syn isomeru a CH v poloze 11 anti isomeru); 6,45 a 6,52 (2'dd, J = 16 a 5 Hz, IH celkem: CH v poloze 5 anti isomeru a CH v poloze 5 syn isomeru); 8,10 a 8,12 (s: CH v poloze 20 syn isomeru 'a CH v poloze 20 anti isomeru).

Po vysokotlaké kapalinové chromatografii 16-methylamino-16deoxopristinamycinu II_B (směs izomerů (16R)/(16S) = 70/30), se získá (16R)-16-methylamino-16-deoxopristinamycin II_B ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 128 °C (za rozkladu).

^XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,96 a 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,33 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 15); 1,60 až 2,05 (mt, 5H: IH skupiny CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - IH skupiny CH₂ v poloze 26 a -CH v poloze 29) ; 1,75 (s, 3H: CH₃ v poloze 33) ; 2,11 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 26) ; 2,53 (s, 3H: NCH₃) ; 2,70 až 2,80 (mt, IH: CH v poloze 4); 2,75 a 3,12 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16~a 4 Hz, IH každý: CH₂ v poloze 17); 3,10 až 3,20 (mt, IH: CH v poloze 16); 3,48 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 9); 3,82 • · ··· · · · · · · · · - ♦ · · · · * · « · · · a 3,98 (2 mt, 1H každý: CH₂ v poloze 24); 4,37 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,65 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 CH v poloze 14 a CH y poloze 27); 5,40 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,64 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,78 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, 1H: CH v poloze 6); 5,96 (mt,.lH: CONH); 6,16 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,52 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5'),; 8,10 (s, 1H: CH v poloze 20).

Příklad 9

Hydrochlorid (16R)-16-isopropylamino-16-deoxopristinamycinu II_B g síranu horečnatého, 8,8 g octanu amonného a 3,3 g kyanoborohydridu sodného se asi při 20 °C pod argonem přidá k 12 g roztoku pristinamycinu II_B v 120 ml methanolu. Po 20 hodinách míchání se k reakční směsi přidá 33,5 ml acetonu a reakční směs se míchá 7 hodin asi při 20 °C a potom se filtruje přes křemelinu. Křemelina se několikrát promyje dichlormethanem a spojené filtráty se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 30 °C. Zbytek se' rozpustí v 400 ml dichlormethanu a takto získaný roztok se promyje 3x200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 30 °C za získání 11,3 g oranžového prášku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [gradient: n-butanol/ethylacetát/ethanol/voda (10/60/15/15 potom 20/50/15/15 potom 30/40/15/15 objemově)] za získání 2,92 g 16-isopropylamino-16-deoxopristinamycinu II_B (směs izomerů (16R)/(16S) = 75/25) ve formě žlutého prášku.

Dva epimery se rozdělí pomocí odstřeďovací partiční chromatografie [eluent: ethylacetát/hexan/methanol/voda (2/1/1/1,8 objemově)] za získání 0,77 g (16R)-16 - isopropylamino-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě bílého prášku. Prášek se rozpustí ve směsi 10,8 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové a 27,7 ml vody. Takto získaný roztok se filtruje a filtrát se suší za zmrazení za získání 0,72 g hydrochloridu (16R)-16-isopropylamino-1623 deoxopristinamycinu II_B ve formě bílého prášku o teplotě tání 135 °C za rozkladu.

^τΗ NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 6H: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1,07 (d, J =

6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,44 a 1,54 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: 2 CH₃ isopropylové skupiny); 1,70 až' 2,25 (mt, 7H: CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - CH₂ v poloze 26 a CH v poloze

29); 1,85 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 2,74 (mt, 1H: CH v poloze

4) , 3,34 (mt, 2H: CH₂ v poloze 17) ; 3,45 (mt, 1H: CH isopropylové skupiny); 3,56 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9).; 3,67 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,82 a 3,95 (2 mt, 1H každý: CH₂ v poloze 24) ; 4,31 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,70 až 4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze 27); 4,85 (mt, 1H: CH v poloze 14); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CHv poloze 13); 5,75 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,83 (dd, J = 16a

Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,22 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze

11) ; 6,46 (mt, 1H: CONH) ; 6,54 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CHv poloze 5); 8,10 (s: CH v poloze 20).

Příklad 10 (16R)-16-Dimethylamino-16-deoxopristinamycin II_B g síranu horečnatého a 9,5 ml methylaminu se při 20 °C pod argonem přidá k roztoku 20 g pristinamycinu II_B v 300 ml methanolu. Po 22 hodinách míchání se reakční směs ochladí na -5 °C a přidá se 16,1 g triacetoxyborohydridu sodného. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě mezi -5 °C až 0 °C a potom se teplota nechá během 12 hodin vystoupit na 20 °C. Potom se přidá 11,35 g paraformaldehydu a potom, po 6 hodinách míchání se přidá 16,1 g triacetoxyborohydridu sodného. Směs se potom míchá 1 hodinu a přidá se 2,2 7 g paraf ormaldehydu. Po 16 hodinách míchání se reakční směs filtruje přes křemelinu. Křemelina se promyje 300 ml methanolu, filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání zbyteku, který

se zředí 500 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje 600 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se slije a vodná fáze se dvakrát extrahuje 500 ml dichlormethanu. Organické- fáze se spojí, filtrují a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání 23 g kaštanově zbarveného prášku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol/acetomtnl (90/5/5 objemově)]. Získá se 3,4 g (16R) -16-dimethyl amino-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě kaštanově zbarveného prášku o teplotě tání 122 °C (za rozkladu).

^XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,95 a 0,98 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1.,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,60 až 2,00 (mt, 6H: CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,78 /s, 3H: CH₃ v poloze 33);

2,11 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 26) 2,36 (s, 6H:

N(CH₃)₂); 2,61 (dd, J = 16 a 10 Hz, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 17); 2,72 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,98 (dd, J = 16 a 4 Hz,

1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 17); 3,21 (mt, 1H: CH v poloze 16);

3,52 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 3,83 a 3,92 (2 mt, 1H každý: CH₂ v poloze 24); 4,32 (mt, 1H._: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,67 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,74 (dd, J = 9 a 3 Hz, 1H: CH v poloze 27); 4,79 (dd, J = 10 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 3); 5,35 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,65 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,78 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,07 (mt, 1H: CONH); 6,17 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,53 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,06 (s: CH v poloze 20) .

Příklad 11 (16R)-16-(Allyl)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin II_B g síranu horečnatého a 2,3 ml allylaminu se při 20 °C pod dusíkovou atmosférou přidá k roztoku 7 g pristinamycinu II_B v

WW9

100 ml methanolu. Po 21 hodinách 45 minutách míchání se přidá 0,5 . tni allylaminu a potom, po 4 hodinách 45 minutách se přidá 1,67 g kyanoborohydridu sodného a potom 7 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 4 hodiny 3 0 minut a potom se přidá dalších 100 mg kyanoborohydridu sodného. Po dalších 25 hodinách míchání se přidá 2,39 g paraformaldehydu a míchání pokračuj e . V půlhodinových intervalech se přidá třikrát stejné množství paraformaldehydu a jednu hodinu po posledním přidání se přidá 450 mg kyanoborohydridu sodného, 3,5 ml kyseliny octové a znovu 2,39 g paraformaldehydu. Po 19,5 hodinách míchání se směs filtruje přes křemelinu a -potom se křemelina promyje methanolem. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 30 °C a získaný zbytek se převede do 3Ό0 ml dichlormethanu a 600 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se slije a extrahuje se 200 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 300 ml destilované vody, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a odpaří se do suchá za sníženého tlaku (2,7 kPa) za získání pevné látky, která se suší za sníženého tlaku (90 Pa) při 20 °C a potom se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol (95/5 objemově)]. Získá se 1,25 g (1.6R)-16(allyl)(methyl)amino-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě bělavé pevné látky o teplotě tání'124 °C (za rozkladu).

^XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,95 a 0,99 (2d, J = 6.,5 Hz, 3H každý: ' CH3 v poloze 30 a CH3 v poloze 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,65 až 2,00. (mt, 6H: CH2 v poloze 15 - CH2 v poloze 25 - 1H skupiny CH2 · v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,78 (s, 3H: CH3 v poloze 33) ; 2,12 (mt, 1H: 1H skupiny CH2 v poloze 26) ; 2,32 (s,: 3H: NCH3) ; 2,64 a 2,98 (2 dd, J = 16 a 10 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH2 v poloze 17); 2,73 (mt, 1H: CH v poloze 4); 3,05 a 3,28 (2 ^dd' ^J = ^{14 a 7 Hz a} J = 14 a 6 Hz, 1H každý: CH2 skupiny N(allyl)); 3,35 (mt, 1H: CH v' poloze 16); 3,52 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9) ; 3,84 a 3,93 (2 mt, 1H každý: CH₂ v poloze 24); 4,34 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9) ; 4,67 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,75 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H: CH v poloze 27) ; 4,80 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, 1H: CH v poloze' 3) ; 5,19 a 5,23 (d, J = 10 Hz a dd, J = 18 a 1,5 Hz, 1H každý: =CH₂ allylové skupiny); 5,36. (d, J = 9. Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,67 (mt,

1H: CH v poloze 10); 5,80 (dd, J = 17 a 2,5 Hz, 1H:CH v poloze 6); 5,80 až 5,95. (mt, 1H: CH= allylové skupiny); 6,02 (mt,lH: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11);6,53 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5) ; 8, 07 (s, 1H:CH v poloze 20).

Příklad 12

16-Propin-2-ylamino-16-deoxopristinamycin II_A

[směs izomerů (16R/(16S) = 65/35]

0,130 ml propargylaminu a potom 0,053 ml kyseliny octové se při teplotě 20 °C pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 0,5 g pristihamycinu II_A v 70 ml bezvodého acetonitrilu. Směs se míchá 18 hodin při' teplotě okolo 20 °C a potom se přidá dalších 0,13 ml propargylaminu. - Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 20 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C dokud se neobjeví nerozpustná látka. Při teplotě 20 °C v argonové atmosféře se přidá 0,072 g kyanoborohydridu sodného a potom 1,2 ml koncentrované kyseliny octové. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se převede do dichlormethanu a organická fáze se promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodné fáze se spojí a extrahují se dichlormethanem. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se přes fritu a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na preparativní desce (Merck silikagel 60 F₂₅₄ ; tlouštíka = 2 mm

2Ί

20x20 cm), za sluce směsí dichlormethan/methanol/acetonitril (90/5/5 objemově) za získání 0,205 g 16-propin-2-ylamino-16deoxopristinamycinu II_A (směs (16R)/(16S) isomeru = 65/35) ve formě béžového, prášku.

^τΗ NMR spektrum [syn (16R) isomeru 65 % a anti (16S) isomeru 35 %] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 6H: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1,05 až 1,20 (mt, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,50 až 2,10 (mt, CH₂ v poloze 15 a CH v poloze 29); 1,64 a 1,74 (2 s: CH₃ v poloze 33 anti isomeru a CH₃ v poloze 33 syn isomeru); 2,27 a 2,32 (2 t, J = 2,5 Hz: CH 2-propinylové skupiny syn isomeru a CH 2-propinylové skupiny anti isomeru); 2,55 až 2,95 (mt: CH₂ v poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 17 - CH v poloze 16 syn isomeru a CH v poloze 4) ; 3,00 (dd, J = 14 a 2,5 Hz: 1H skupiny CH₂ v poloze 17 syn isomeru) ; 3,22 (dd, J = 14 a 2,5 Hz: 1H skupiny CH₂ v poloze 17 anti isomeru); 3,36 (mt: 1H skupiny CH₂ v poloze 9 anti isomeru); 3,45 až 3,60 (mt: NCH₂ 2-propinylové skupiny a CH v poloze 16 anti isomeru); 3,82 (široký d, J = 18 Hz: 1H skupiny CH₂ v poloze 9 syn isomeru); 4,10 až 4,60 (mt: CH₂ v poloze 24

1H skupiny CH₂ v poloze 9 a CH v poloze 14 syn isomeru); 4,75 az 4,85 (mt: CH v poloze 14 anti isomeru. a CH v poloze 13 syn isomeru); 4,90 až 5,00 (mt, 1H: CH v poloze 3); 5,45 až 5,60 (mt: CH v poloze 10 anti isomeru); 5,50 (d, J = 8 Hz: CH v poloze 13 anti isomeru); 5,64 (mt: CH v poloze 10 syn isomeru) ; 5,80 až 6,10 (mt: CH v poloze 6 - CH v poloze 11 a CH v poloze 26 anti isomeru); 6,13 (t, J = 3 Hz: CH v poloze 26 syn isomeru); 6,53 (dd, J = 16 a 6 Hz: CH v poloze 5 anti isomeru); 6,55 až 6,70 (mt: CONH anti isomeru); 6,61 (dd, J = 16 a 7 Hz ; CH v poloze 5 syn. isomeru); 7,48 (mt: CONH syn isomeru); 7,87 a 8,08 (2 s: CH v poloze 20 syn isomeru a CH v poloze 20 anti isomeru).

Příklad 13

16-Allylamino-16-deoxopristinamycin II_A

[směs izomeru (16R)/(16S) = 65/35]

0,054 ml kyseliny octově se přidá k suspenzi 0,5 g pristinamycinu II_A v 15 ml acetonitrilu a 0,143 ml allylaminu, a udržuje se při teplotě 20 °C. Po 1 hodině při teplotě okolo 20 °C se postupně přidá 0,072 g kyanoborohydridu sodného a potom 1 ml kyseliny octové. Po 1 hodině při teplotě okolo 20 °C se k reakční směsi přidá 7 ml vody a 15 ml dichlormethanu. Organická fáze se slije a potom se dvakrát promyje 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje 10 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem horečnatým, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Takto získaná žlutá pěna se čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě: 6 Merck preparativní desky, silikagel 60 F₂₅₄ ,' 20x20 cm, tlouštíka 2 mm, nanesení v roztoku dichlormethanu, eluce směsí dichlormethan/methanol/acetonitril (80/10/10 objemově) za získání 0,179 g 16-allylamino-16-deoxopristinamycinu Ha (směs (16R)/(16S) isomeru = 65/35) ve formě krémově zbarvené pěny.

NMR spektrum [směs isomeru (16R)/(16S) = 65/35] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 až 1,05 (mt, 6H: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31),-1,10 až 1,20 (mt, 3H: CH₃ vpoloze 32); 1,64 a 1,71 (2 s, 3H celkem: CH₃ v poloze 33 anti isomeru a CH₃ v poloze 33 syn isomeru); 1,70 až 2,10 (mt, 3H: CH₂ v poloze 15 a CH v poloze 29) ; 2,60 až 2,90 (mt : CH₂ v poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 17 CH v poloze 16 syn isomeru aCH v poloze 4); 3,06 (široký d, J = 14 Hz: IH skupiny CH₂ v poloze 17 syn isomeru); 3,22 (široký d, J = 15 Hz: IH skupiny CH₂v poloze 17 anti isomeru); 3,30 až 3,55 (mt: IH skupiny CH₂v poloze 9 anti isomeru NCH₂ allylové skupiny a CH v poloze 16 anti isomeru) ; 3,85 (široký d, J = 18' Hz: 1H skupiny. CH₂ v poloze 9 syn isomeru); 4-,10 až 4,60 (mt: CH₂ v poloze 24 - 1H skupiny CH₂ v poloze 9 a CH v poloze 14 syn isomeru); 4,80 (mt: CH v poloze 14 anti isomeru); 4,87 (široký d, J = 8 Hz: CH v poloze 13 syn isomeru); 4,90 až 5,00 (mt, 1H: CH v poloze 3),· 5,15 až 5,30 (mt: =CH₂ allylové skupiny); 5,45 až 5,60 (mt: CH v poloze 10 anti isomeru); 5,55 (d, J = 9 Hz: CH v poloze 13 anti isomeru) ; 5,63 . (mt: CH v poloze 10 syn isomeru) ; 5,85 až 6,10 (mt: CH v poloze 6 - CH v poloze 11 - CH v poloze 26 anti isomeru a =CH allylové skupiny); 6,14 (široký s: , CH v poloze 26 syn isomeru); 6,45 až 6,60 (mt: CH v poloze 5 anti isomeru a CONH anti isomeru); 6,62 (dd, J = 16 a 7 Hz: CH v poloze 5 syn isomeru) ; 7,3 9 (mt: CONH syn isomeru).; 7,8 8 a 8,07 (2 š, CH v poloze 20 syn isomeru a CH v poloze 20 anti isomeru).

Příklad 14 (16R) -16-Dimethylamino-16-deoxopristina'mycin II_A

6,9 ml methylaminu (8M v ethanolu) a potom 1,43 ml kyseliny octové se při teplotě 3 0 °C, pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 28,5 g pristinamycinu II_A v 780 ml. bezvodého acetonitrilu. Směs se míchá. 48 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se pod argonovou atmosférou přidá 3,8 g kyanoborohydridu sodného a . 12 ml kyseliny octové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se přidá dlaších 11 ml kyseliny octové. Reakční směs se znovu míchá 7,5 hodiny při teplotě 2 0 °C. Potom se přidá 6 g paraformaldehydu a směs se míchá 17 hodin při teplotě 20 °C. Získaná bílá suspenze se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého- tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Zbylý hustý olej se převede do 800 ml ethylacetátu a 300 ml vody. Po 15 minutách míchání se pH získaného roztoku upraví nejprve na 9 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom na 11 přidáním 150 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Získaná směs se míchá asř 1 hodinu před ³⁰ dalším přidáním 50 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a potom míchání pokračuje ještě další hodinu.. Výsledná., směs se po usazení rozdělí a organická fáze se promyje dvakrát 100 ml vody a potom se extrahuje třikrát 1N kyselinou chlorovodíkovou (1000 ml, 100 ml a 50 ml). Spojené kyselé vodné fáze se extrahují 200 ml etheru a potom se pH upraví na 10 až 11 přidáním 23 ml koncentrovaného, roztoku hydroxidu sodného. Získaná vodná fáze se extrahuje dvakrát 300 ml dichlormethanu. a organické fáze se spojí, promyjí se 100 ml vody, suší se -nad síranem horečnatým, filtrují se přes fritu a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C za získání bílé pevné látky. Ta se míchá v 200 ml etheru a potom· filtruje a susí do konstantní hmotnosti (90 Pa při 20 °C) za získání 20 g bílého prášku. Prášek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent: dichlormethan/methanol/acetonitril (92/.4/4 potom, 84/8/8 objemově)] za získání 5,2 g (16R) 16-dimethylamino-16-deoxopristinamycinu II_A ve formě bílé pevné látky. 4,5 g této pevné látky se . rekrystalizuje ze směsi acetonitril/voda (18 ml/9 ml) za získání (po filtraci a sušení za sníženého tlaku 90 kPa a při 20 °C) 3,46 g bílého prášku o teplotě okolo 212 °C.

^XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 6H: CH₂ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31.); 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,63 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 15); 1,73 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 1,95 až 2,10 (mt, 2H: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 a CH v poloze 29); 2,36 (s, 6H: N(CH₃)₂); 2,50 až 2,65 (mt, 2H: 1H skupiny CH₂ v poloze 17 a CH v poloze 16); 2,65 až 2,75 (mt, 2H: CH v poloze 4 a 1H skupiny CH₂ v poloze 25); 2,80 až 2,95 (mt, 1H: 1H skupiny CH_Z v poloze 25) ; 2,97 (d, J = 11 Hz, 1H, 1H skupiny CH₂ v poloze 17) ; 3,79 (široký d, J = 18 Hz, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9) ; 4,21 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 24); 4,30 až 4,50 (mt, 3H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9 - 1H skupiny CH₂ v poloze 24 a CH v poloze 14) ; 4,79 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13) ; 4,97 (dd, J = 10 a 1,5 Hz, 1H: CH v.poloze 3); 5,64 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,90 (široký d, J = 16 Hz., 1H: CH v poloze 11);- 6,04 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 6) ; 6,13 (t, J = 3 Hz, 1H: CH v poloze 26) ; 6.,62 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5) ; 7,51 (mt, 1H: CONH); 7,87 (s: CH v poloze 20).

Příklad 15 (16R)-16-Methylamino-16-deoxopristinamycin II_A

Za použití způsobu popsaného v příkladu 12 a 13, ale z pristmamycinq II_A, se získá (16R)-16-methylamino-16-deoxopristinamycin II_A ve formě krémově zbarvené pěny o teplotě tání 130 °C za rozkladu.

X NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 6H: CH₃. v poloze 3 0 a CH₃ v poloze 31) ; 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 v poloze 32); 1,72 (s, 3H: CH3 v poloze 33); 1,80 až 2,10 (mt, 3H: CH₂ v poloze 15 a CH v poloze 29); 2,58 (s, 3H: NCH₃) ; 2,60 až 2,90 (mt, 4H: CH v poloze 4 -. 1H skupiny CH₂ v poloze 17 a CH₂ v poloze 25); 3,12 (dd, J = 14 a 1,5 Hz,

1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 17).; 3,35 až 3,45 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,86 (široký d, J = 18 Hz, 1H: 1H. skupiny CH₂ v poloze 9); 4,18 až 4,40 (mt, 3H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9 a CH₂ v poloze 24); 4,55 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,89 (d, J =9

Hz, 1H: CH v poloze 13); 4,93 (dd, J = 10 a 1,5 Hz, 1H: CHv poloze 3); 5,62 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,90 (d, J =16Hz,

1H: CH v poloze 11); 6,01 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 6);

6,14 (t, J = 3 Hz, 1H: CH v poloze 26); 6,61 (dd, J = 17 a5

Hz, 1H.: CH v poloze 5); 7,38 (mt, 1H: CONH); 7,90 (s, 1H: CHv poloze 20) .

Příklad 16

16-Bjenzylamino-16-deoxopristinamycin II_A

[směs isomerů (16R)/(16S) = 50/50]

Za použití .způsobu popsaného v příkladu 12 a 13, z pristinamycinu II_A, se získá 16-benzylamino-16-deoxopristinamycin II_A [směs isomerů. (16R)/(16S) = 50/50] ve formě bílého prášku.

^XH NMR spektrum [syn (16R) isomer 50 % a anti (16S) isomer 50 %] (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 až 1,05 (mt, 6H: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1,05 až 1,20 (mt, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,45 a 1,63 (2 s: CH₃ v poloze 33 anti isomeru a CH₃ v poloze 33 syn isomeru); 1,50 až 2,15 (mt, 3H odpovídající: CH₂ v poloze 15 a CH v poloze 29); 2,60 až 2,95 (mt: CH₂ v poloze 25 - · IH skupiny CH₂ v poloze 17 anti isomeru - CH₂ v poloze 17 syn isomeru a CH v poloze .4) ; 3,12 (mt: CH v poloze 16 syn isomeru); 3,29 (široký d, J = 15. Hz: IH skupiny CH₂ v poloze 17 anti isomeru) ; 3,35 (mt: IH skupiny CH₂ v poloze 9 anti isomeru);- 3,47 (mt: CH v poloze 16 anti isomeru); 3,80 až 4,10 (mt: IH skupiny CH₂ v poloze 9 syn isomeru a NCH₂ benzylové skupiny) ;. 4,10 až 4,45 (mt: CH₂ v poloze 24 - IH skupiny CH₂ v poloze 9 syn isomeru a CH v poloze 14 syn isomeru); 4,54 (mt: IH skupiny CH₂ ·ν poloze 9 anti isomeru); 4,75 až 4,85 (mt: CH v poloze 14 anti isomeru a CH v poloze 13 syn isomeru); 4,90 až 5,00 (mt, IH: CH v poloze 3); 5,40 (d, J = 8 Hz: CH v poloze 13 anti isomeru) ; 5,45 až 5,65 (mt, IH: CH v poloze 10); 5,80 až 6,05 (mt,' 2H v poloze 6a CH v poloze 11); 6,08 a 6,14 (2t, J = 3 Hz, IH celkem: CH v poloze 26 anti isomeru a CH v poloze 26 syn isomeru) ; 6,45 až 6,55 (mt: CONH anti isomeru); 6,54 (dd, J = 16 a 6 Hz: CH v poloze 5 anti' isomeru); 6,61 (dd, J = 16 a 7 Hz: CH v poloze 5 syn isomeru); 7,25 až 7,45 (mt: 5H fenylové skupiny a CONH syn isomeru) ; 7,86 a 8,09 (2 s: CH v poloze 20 syn isomeru a CH v poloze 20 anti isomeru).

Příklad 17 (16R) -16-Methoxyamino-1.6-deoxopristinamycin II_B g O-methyloximu pristinamycinu II_B (směs Z a E izomerů 70/30) v 300 ml methanolu a 100 ml kyseliny octové se umístí do baňky s kulatým dnem a uzavře se v argonové atmosféře. Směs se ochladí na -70 °C a potom se přidá 10,3 g kyanoborohydridu sodného. Teplota se pomalu nechá vystoupit na 20 °C a reakční směs se nechá bez míchání 48 hodin. 1 hodinu se reakčním roztokem nechá probublávat proud argonu a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 20 °C a zbytek se převede do 200 ml dichlormethanu a 100 ml destilované vody. Vodná vrstva se zalkalizuje na pH 8 přidáním 30 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 30 minut a potom se převede do dělící nálevky. Organická fáze se slije a potom se dvakrát promyje 100 ml destilované vody. Organická fáze se slije, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a potom se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 20 °C za získání bezbarvého oleje, který se míchá v diethyletheru; získaná sraženina se odfiltruje. Takto se získá 9,1 g bílého prášku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent: dichlormethan/methanol 97/3 objemově). Získá se 1,88 g (16R)-16-methoxyamino-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě bílého prášku o teplotě tání 195 °c.

^XH NMR spektrum (600 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 a 1,00 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze

31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,60 až2,00 (mt, 6H: CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,80 (s, 3H: CH₃ v poloze33)

2,15 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 26); 2,70 až 2,80(mt,

1H: CH v poloze 4); .2,76 a 3,24 (2 dd, J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH₂ v poloze 17) ; 3,45 až 3,55 (mt, 2H: CHv poloze 16 a 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 3,60 (s, 3H; OCH₃) ; 3,92 (mt,2H: CH₂ v poloze 24); 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 - CH v poloze 14 a CH v poloze 27) ; 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13) ;

5,70 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,80(dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,14 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,51 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,09 (s, 1H: CH v poloze 20) .

O-methyloxim pristinamycinu II_B (70/30 směs Z a E.isomerů) se může připravit následujícím způsobem:

g pristinamycin II_B v 800 ml bezvodého pyridinu se umístí do tříhrdlé baňky a přidá se 4,2 g hydrochloridu methoxyaminu. Po 21 hodinách míchání se pyridin odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C a získaný zbytek se převede do 500 ml dichlormethanu a 1 litru destilované vody. Organická fáze se slije, promyje se dvakrát 1 litrem destilované vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C za získání zbyteku, který se míchá v 300 ml diethyletheru. Sraženina se odfiltruje, suší se za sníženého tlaku (90 Pa) a potom se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent: dichlormethan/methanol 95/5 objemově). Získá se 16,9 g O-methyloximu pristinamycinu II_B (70/30 směs Z a E isomerů) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198-199 °C za rozkladu, která se použije v dalších krocích.

^TH NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform,, δ v ppm): 0,90 až 1,10 (mt, 9H: CH₃ v poloze 30 - CH₃ v poloze 31 a CH₃ v poloze 32); 1,73 a 1,74 (2 s, 3H celkem: CH₃ v poloze 33 E isomeru a CH₃ v poloze 33 Z isomeru); 1,75 až. 2,35 (mt: CH₂ v poloze 25 CH₂ v poloze 2 6 - CH v poloze 29 a 1H skupiny CH₂ v poloze E isomeru); 2,51 a 2,65 (2 dd, J = 17 a 6 Hz a J = 17 a 5 Hz: CH₂ v poloze 15 Z isomeru) ; 2,65 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4) ; 3,00 (dd, J = 13 a 6 Hz: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 E isomeru); 3,22 (d, J = 6 Hz: OH Z isomeru); 3,30 až 3,45 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 3,58 a 3,68 (2d, J = 15 Hz: CH₂ v poloze 17 E isomeru) ; 3,65 az 3,80 (mt, 1H : 1H skupiny CH₂ v ·· ···· ·· · ·· • . · · · · · · ·* ········· • · · · · · · ·· • · · · · ·· ···· ··· ·· ··· ··

5 poloze 24); 3,62 a 4,04 (2 d, J =16,5 Hz: CH₂ v poloze 17 Z isomeru) ; 3,92 a 3,94 (2 s, 3H celkem: OCH₃ Z isomeru a OCH₃ E isomeru) ; 3,95 až 4,20 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 24) ; 4,35 až 4,55 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze.9); 4,60 až 4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze 27); 4,80 až 4,90 (mt: CH v poloze 13 E isomeru a CH v poloze 14 Z isomeru) ; 5,06 (mt: CH v poloze 14 E isomeru); 5,57 (d, J = 9 Hz: CH v poloze 13 Z isomeru); 5,60 až 5,90 (mt, 2H: CH v poloze 10 a CH v poloze 6); 6,05 a 6,14 (2 d, J = 16 Hz, IH celkem: CH v poloze 11 E isomeru a CH v poloze 11 Z isomeru); 6,28 (mt: CONH Z isomeru) ; 6,47 (d, J = 16 a 5 Hz, IH: CH v poloze 5) ; 7,47 (mt: CONH E isomeru); 7,77 (s: CH v poloze E isomeru); 8,08 (s: CH v poloze 20 Z isomeru).

Příklad 18 (16R)-16-Ethoxyamino-16-deoxopristinamycin II_B

Pomocí stejného postupu jako v příkladu 17, ale z 1,53 g 0ethyloximu pristinamycinu II_B (50/50 směs E a Z isomeru) v 45 ml methanolu, 15 ml kyseliny octové a 1,67 g kyanoborohydridu s.odněho a po 67 hodinách reakční doby, se získá 1,4 g bílé pevné látky, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent dichlormethan/methanol 97/3 objemově) za získání 360 mg (16R)-16-ethoxyamino-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 205 °C.

¹HNMR spektrum (400 MHz, deutero.chlorof orm, δ v ppm) : 0,96 a 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH₃. v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H: CH₃ et-hylové skupiny); 1,60 až 2,00 - (mt, 6H: CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - IH skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29) ; 1,80 (s, 3H: CH₃ v poloze 33) ; 2,14 (mt, IH: IH s kup i ny CH₂ v poloze 26); 2,70 az 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4) ; 2,76 a 3,26 (2 dd,,J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, IH každý: CH₂ v poloze 17); 3,45 až 3,55 (mt, 2H: CH v poloze · 16 a IH

6 skupiny CH₂ v poloze 9); 3,79 (kv, J = 7 Hz,. 2H:.CH₂ ethylové skupiny) ; 3,93 (mt, 2H: CH₂ v poloze 24); 4,43 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze .9); 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 CH v poloze 14 a CH v poloze 27) ,- 5,34 (d, J = 9 Hz', IH: CH v poloze 13); 5,70 (mt, IH: CH v poloze 10); 5,80 (dd, J = 16a

Hz, IH: CH v poloze 6); 6,13 (mt, IH: CONH); 6,17 (d, J= 16

Hz, IH: CH v poloze 11); 6,51 (dd, J = 16 a 5 Hz, IH:. CHv poloze 5) ,· .8,0 8 (s, IH: CH v poloze 20) .

O-ethyloxim pristinamycinu II_B (70/30 směs Z a E isomerů) se může připravit pomocí postupu popsaného v příkladu 17, ' ale z 12 g pristinamycinu II_B, 2,44 g hydrochloridu O-ethylhydroxylaminu v 400 ml pyridinu. Po extrakci a míchání v diethyletheru se získá 11,28 g O-ethyloxim pristinamycinu II_B (70/30 směs Z.a E isomerů) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 114 °C (za rozkladu), který se použije v následných operacích.

^XH NMR spektrum směsi Z/E isomerů 70/30 (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,10 20 (mt, 9H: CH₃ v poloze 30 CH₃ v poloze 31 a CH₃ v poloze _;32); 1,25 až 1,35 (mt, 3H: CH₃ ethylové skupiny); 1,70 a 1,75 (2 s, 3H celkem: CH₃ v poloze 33 E isomeru a CH₃ v poloze 33 Z isomeru); 1,75 až 2,35 (mt: CH₂ v poloze 25 - CH₂ v poloze 26 - CH v poloze 29 a IH skupiny CH₂v poloze 15 E isomeru); 2,52 a 2,68 (2 dd, J = 16,5 a' 6 Hz a J = 16,5 a 5 Hz: CH₂ v poloze 15 Z isomeru); 2,70 až 2,80 (mt, IH: CH v poloze 4) _;. 3,02 (dd, J = 13 a 5 Hz: IH skupiny CH₂v poloze 15 E isomeru); 3,25 (d, J = 6 Hz: OH Z isomeru);3,30 až 3,45 (mt, IH: IH skupiny.CH₂ v poloze 9); 3,61 a 3,72 (2 d, J = 15 Hz: CH₂ v poloze 17 E isomeru) ;· 3,7.0 až 3,80 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 24); 3,63 a 4,07 (2 d, J = 16 Hz: CH₂v poloze 17 Z isomeru); 4,00 až 4,25 (mt, 3H: IH skupiny CH₂v poloze. 24 a OCH₂) ; 4,40 až 4,55 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 9); 4,65 až 4,90 (mt: CH v poloze 27 - CH v poloze 3 a CH v poloze 14 Z isomeru); 4,91 (d, J = 9 Hz: CH v poloze 13E isomeru) ; 5,08 (mt: CH v poloze 14 E isomeru) ; 5,59 (d, J =9

Hz: CH v poloze 13 Z isomeru) ; 5,65 až 5,80 (mt, 1H: CH v poloze 10) ; 5,79 a 5,85 (2 .dd, J = 17 a 2 Hz a J = 17 a 1,5 Hz, 1H celkem: CH v poloze 6 Z isomeru a CH v poloze 6 E isomeru); 6,06 a 6,15 (2 d, J = 20 16 Hz, 1H celkem: CH v poloze 11 E isomeru a CH v poloze 11 Z isomeru) ; 6,24 (mt: CONH Z isomeru) ; 6,40 až 6,55 (mt, 1H: CH v poloze 5); 7,43 (mt: CONH E isomeru); 7,79 (s: CH v poloze 20 E isomeru); 8-,09 (s: CH v poloze 20 Z isomeru).

Příklad 19 (16R)-16-Allyloxyamino-16-deoxopristinamycin II_B

Podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 1,46 g 0allyloximu pristinamycinu II_B (směs Z/E izomerů 65/35) v 42 ml methanolu, 14 ml kyseliny octové a 1,57 g kyanoborohydridu sodného a po 96 hodinách reakční doby se získá 1,3 g bílé pevné látky, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (eluent dichlormethan/methanol 97/3 objemové) za získání 0,31 g (16R)-16-allyloxyamino-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě bílé pevné látky o teplotě tání.130 °C.

^XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,95 a 1,00 (2d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze

31); 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,60 až2,05 (mt, 6H: CH₂ v poloze 15 - CH₂ v- poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29) ; 1,80 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 2,14 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 26) ,- 2,24 (široký s,1H:

OH); 2,70 až 2,85 (mt, 1H: CH v poloze 4); 2,77 a 3,27 (2dd,

J = 16 a 8 Hz a J = 16 a 4 Hz, · 1H každý: CH2 v poloze 17); 3,45 až 3,55 (mt, 2H: CH v poloze 16 a 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 3,92 (mt, 2H: CH₂ v poloze 24); 4,25 (mt, 2H: CH₂O); 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9) ; 4,70 až 4,80 (mt, 3H: CH v poloze 3 - CH v poloze 14 a CH v poloze 27); 5,23 a 5,30 (2 dd, J = 10 a 1,5 Hz a J = 18 a. 1,5 Hz, 1H každý: =CH₂ allylové skupiny) ; 5,34 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13) ; 5,60 ·* ··*· · * · - ·.

(nerozlišený komplex, 1H: NH) ; 5,70· (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,80 (dd, J = 16 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6); 5,95 (mt, 1H: CH allylové skupiny) ; 6,12 (mt, 1H: CONH) ; 6,18 (d, J = 16 Hz,

1H: CH v poloze 11); 6,51 (dd, J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v poloze

5) ; 8,0 9 (s, 1H: CH v poloze 20) .

O-allyloxim pristinamycinu II_B (65/55 směs Z a E isomerů) se může připravit podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 5 g pristinamycinu II_B, 1,14 g hydrochlorid O-allylhydroxylaminu v 200 ml pyridinu. Po extrakci a míchání v diethyletheru se získá 4,2 g O-allyloximu pristinamycinu II_B (65/55 směs Z a E isomerů) ve formě okrově zbarvené pevné látky o. teplotě tání 102-104 °C, která se použije, v dalších operacích.

^XH NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,10 (mt, 9H: CH₃ v poloze 30 - CH₃ v poloze 31 a CH₃ v poloze

32); 1,73 a 1,74 (2 s, 3H celkem: CH₃ v poloze 33 E isomerůa

CH₃ v poloze 33 Z isomerů); 1,75 až 2,35 (mt: CH₂ v poloze 25CH₂ v poloze 26 - CH v poloze 29 a 1H skupiny CH₂ v poloze 15E isomerů); 2,51 a 2,65 (2 dd, J = 17 a 6 Hz a J = 17 a 5 Hz: CH₂ v poloze 15' Z isomerů); 2,65 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4); 3,00 (dd, J = 13 a 6 Hz: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 E isomerů) ; 3,22 (d, J = 6 Hz: OH Z isomerů) ; 3,3 0 až 3,45 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 3,58 a 3,68 (2 d, J = 15 Hz: CH₂ v poloze 17 E isomerů); 3,65 až 3,80 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 24); 3,62 a 4,04 (2 d, J = 16,5 Hz: CH₂ v poloze 17 Z isomerů); 3,92 a 3,94 (2 s, 3H celkem: OCH₃ Z isomerů a OCH₃ E isomerů); 3,95 až 4,20 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 24); 4,35 až 4,55 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,60 až

4,80 (mt, 2H: CH v poloze 3 a CH v poloze 27); 4,80 až4,90 (mt: CH v poloze 13 E isomerů a CH v poloze 14 Z isomerů); 5,06 (mt: CH v poloze 14 E isomerů) ; 5,57 (d, J = 9 Hz:CH v poloze 13 Z isomerů); 5,60 až 5,90 (mt, 2H: CH v poloze10 a

CH v poloze 6); 6,05 a 6,14 (2 d, J = 16 Hz, 1H celkem: CH v poloze 11 E isomerů a CH v poloze 11 Z isomerů); 6,28 (mt:

9

CONH Z isomerů); 6,47 (d, J = 16 a. 5 Hz, 1H: CH v poloze 5) _; 7,47 (mt: CONH E isomerů); 7,77 25 (s: CH v poloze 20 E isomerů); 8,08 (s: CH v poloze 20 Z isomerů). /

Příklad 20 (16R)-16-Propyloxyamino-16-deoxopristinamycin II_B

Pomocí stejného postupu, jako je popsáno v příkladu 17, ale z 1/5 g O-propyloximu pristinamycinu II_B (50/50 směs Z a E isomerů) v 45 ml methanolu, 15 ml kyseliny octové a 1,61 g kyanoborohydridu sodného a po 50 hodinách reakce se získá 1,4 g bílé pevné látky, která se čistí pomocí velmi rychlé chromatograf ie (eluent dichlormethan/methanol 97/3 objemově) za získání 0,31 g (16R)-16-propyloxyamino-16-deoxopristinamycinu II_B ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 135 °C.

^XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 9H: CH₃ v poloze 30 - CH₃ v'poloze 31 a CH₃ propylové skupiny) ; 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3Ή: CH₃ v poloze 32) ; 1,55 až 1,70 (mt, 3H: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 a centrální skupina CH₂ propylové skupiny); 1,70 až 20 2,00 (mt, 5H: 1H skupiny CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze. 26 a CH v poloze 29); 1,80 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 2,14 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 26) ; 2,20 až 2,35 (široký nerozlišený komplex, 1H: OH) ; 2,70 až 2,80 (mt, 1H: CH v poloze 4) ; 2,75 (dd, J = 16 a 8 Hz, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 17); 3,27 (dd,

J = 16 a 4 Hz, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 17); 3,40 až3,5.5 (mt, 2H: CH v poloze 16 a 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 3,69 (t,

J = 6,5 Hz, 2H: OCH₂); 3,85 až 4,00 (mt, 2H: CH₂ v poloze24);

4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,65 až 4,80 (mt,3H:

CH v poloze 3 - CH v poloze 14 a CH v poloze 27); 5,36 (d,J =

Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,40 až 5,60 (široký nerozlišený komplex, 1H: NH); 5,70 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,80 (dd,J = a 1,5 Hz, 1H: CH v poloze ,6) ; 6,14 (mt, 1H: CONH); 6,17(d,

J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,51 (dd,. J = 16 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,08 (s, 1H: CH v poloze 20).

O-propyloxim pristinamycinu II_B (85/15 směs Z a E isomeru) se může připravit podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 4 g pristinaniycinu II_B, 2,6 g hydrochloridu 0-propylhydroxylaminu v 60 ml pyridinu. Po extrakci a sušení za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 20 °C se získá pevná látka, která se míchá v acetonitrilu, a po filtraci sraženiny se získá 2,75 g opropyloximu pristinamycinu II_B (85/15 směs Z a E isomerú) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 130-132 °C, která se použije v následujících operacích.

^XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,10 (mt, 12H: CH₃ v poloze 30 - CH₃ v poloze 31 -. CH₃ v poloze 32 a CH₃ propylové skupiny); 1,60 až 1,75 (mt, 2H: centrální skupina CH₂ propylové skupiny); 1,75 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 1,75 až 2,00 (mt, 4H: CH₂ v poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 2 9); 2,15 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 26); 2,51 a 2,65 (2 dd, J = 17 a 6 Hz5 a J = 17,5 a 5 Hz, 1H každý: CH₂ v poloze 15); 2,74 (mt, 1H: CH v poloze 4); 3,20 (d, J = 6 Hz, 1H: OH); 3,38 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9) ; 3,65 (d, J = 15 Hz, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 17); 3,74 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 24) ; 3,95 až 4,10 (mt, 4H: 1H skupiny CH₂ v poloze 24 - 1H skupiny CH₂ v poloze 17 a OCH₂) ; 4,43 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,67 (dd, J = 10. a 3 Hz, 1H: CH v poloze 27); 4,72 (široký d, J = 10 Hz, 1H: CH v poloze 3); 4,83 (mt, 1H: CH v poloze 14); 5,55 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,69 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,78 (dd, J = 17 a 1,5 Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,13 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,26 (mt, 1H: CONH) ,-.6,46 (dd, J = 17 _a .5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,07 (s, 1H: CH v poloze 20).

Příklad 21 (16R)-16-Methoxyamino-16-deoxopristinamycin II_A

Tato sloučenina se může připravit podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 3 g 0-methyloximu pristinamycinu II_A (65/25 směs Z a E isomerů) v 90 ml methanolu, 30 ml kyseliny octové a 3,4 g kyanoborohydridu sodného a po jednom týdnu reakční doby při asi 20 °C a jednom týdnu při teplotě 30 až ³³ °C. Získají se 3 g bílé pevné látky, která se čistí pomocívelmi rychlé chromatografie (eluent dichlormethan/methanol 97/3 objemově) za získání 0,36 g (16R)-16-methoxyamino-16deoxopristinamycinu II_A ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 150 °C.

^XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,90 až 1,05 (mt, 6H: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,59 (široký s, 1H: OH); 1,65 až 1,85 (mt, 2H: CH₂ v poloze 15),-1,73 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 2,03 (mt, 1H: CH v poloze 29); 2,60 až 2,85 (mt, 2H: CH v poloze 4 a 1H skupiny CH₂ v poloze 25); 2,64 (dd, J = 14 a 11 Hz, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 17); 2,85 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 25),- 2,95 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,20 (dd, J = 14 a 2,5 Hz, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 17); 3,60 (s, 3H:

OCH₃) ; 3,81 (široký d, J = 18 Hz, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9),- 4,22 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 24); 4,30 až 4,55 (mt, 3H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9 - 1H skupiny CH₂ v poloze 24 a CH v poloze 14); 4,83 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v-poloze 13);

4,96 (široký d, J = 10 Hz, 1H: CH v poloze 3); 5,47 (široký s, 1H. NH); 5,65 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,90 (široký d, J =16 Hz, 1H: CH v poloze 11) ; 6,03 (široký d, J = 17 Hz, -1H: CH v poloze 6); 6,14 (t, J = 3 Hz, 1H: CH v poloze 26); 6,62 (dd, J = 17 a 7 Hz, 1H: CH v poloze 5); .7,48 (mt, 1H: CONH) ; 7,87 (s, 1H: CH v poloze 20) . .

O-methyloxim pristinamycinu II_A (směs Z a E izomerů 65/35) se může získat podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 8 g pristinamycinu II_A a 1,43 g hydroxhloridu methoxyalminu v 80 ml pyridinu. Po odpaření pyridinu za sníženého tlaku (2,7 kPa)

při 45 °C, extrakci, míchání produktu v 300 ml diethyletheru, filtraci, promytí diethyletherem a sušení za sníženého tlaku (90 Pa) při 40 °C se získá 7,51 g O-methyloximu pristinamycinu II_A (směs Z a E izomerů 65/35;) ve formě bílé pevné látky o teplotě- tání 204 °C, která se použije v následujících operacích.

Příklad 22 (16R) 16 (1 Pyrrolidinyl) amino-16-deoxopristinamycin II_B

Podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 3 g pristinamycinu II_B v 30 ml methanolu, 9 g síranu horečnatého, 1,6 ml triethylaminu a 1,4 g hydroxhloridu 1-aminopyrrolidinu a po 18 hodinách míchání po přidání 0,43 g kyanoboróhydridu sodného a 1,5 ml kyseliny octové, se reakční směs míchá 4 hodiny a získá se 3,5 g žlutého prášku, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol/acetonitril 90/5/5 objemově]. Pevná látka se míchá v diethyletheru a odfiltruje se a získá se 0,56 g (16R)-16 -(1-pyrrolidinyl)amino16-deoxopristinamycin II_B ve formě béžového prášku o teplotě tání 130 °C.

^1r NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 0,95 a 1,00 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H každý: CH₃ v poloze 30 a CH₃ v poloze 31); 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,53 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 15); 1,70 až 2,20 (mt, 10H: IH skupiny CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - CH₂ v poloze 26 - CH v poloze 29 a 2 CH₂ pyrrolidinylové skupiny); 1,83 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 2,70 až 2,90 (mt, 6H: CH v poloze 4 - IH skupiny CH₂ v poloze 17 a 2 CH₂N pyrrolidinylové skupiny); 3,06 (dd, J = 16 a '4 Hz, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 17); 3,40 až 3,50 (mt, 2H: IH skupiny CH₂ v poloze 9 a CH v poloze 16); 3,82 a 3,97 (2 mt, IH každý: CH₂ v poloze 24); 4,37 (mt, IH: IH skupiny CH₂ v poloze 9),--4.,57 (mt, IH: CH v poloze 14); 4,73 (dd, J = 9 a 3

Hz, 1H: CH v poloze 27); 4,77 '(dd/· J = 10. a 2 Hz, 1H: CH v poloze 3); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,68 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,78 (dd, J = 17 a 2 Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,01 (mt, 1H: CONH) ; 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,50 (dd, J = 17 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,10 (s, 1H: CH v poloze 20) .

Příklad 23 (16R)-16-Dimethylamino-16-deoxypristinamycin II_F

0,069 ml methylaminu (8M v ethanolu) a potom 0,015 ml kyseliny octové se při teplotě okolo 20 °C, pod. argonem přidá k 0,27 g pristinamycinu II_F v 7 ml bezvodého acetonitrilu. Směs se míchá 17 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se v argonové atmosféře přidá 0,038 g kyanoborohydridu sodného a 0,13 ml kyseliny octové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C, a potom se přidá dalších 0,1 ml kyseliny octové. Reakční směs se znovu míchá 7 hodin při teplotě okolo 20 °C. Potom se přidá 0,9 g paraformaldehydu a reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě okolo 20 °C. Získaná bílá suspenze se filtruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Zbylý hustý olej se převede do 15 ml ethylacetátu a 3 ml vody. Po 15 minutách míchání se pH roztoku upraví nejprve na 9 přidáním koncentrovaného hydroxidu sodného a potom na 11 přidáním 1,5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Získaná směs se míchá 1 hodinu, po usazení se rozdělí a organická fáze se dvakrát promyje 1 ml vody a potom se třikrát extrahuje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml, 1 ml a 0,5 ml) . Spojené kyselé vodné fáze se promyj í 3 ml etheru a potom se zalkalizují na pH 10-11 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Získaná vodná fáze se extrahuje dvakrát 4 ml dichlormethanu a organické fáze se spojí, promyj í se 2 ml vody, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se přes fritu a potom se odpaří do sucha za sníženého

tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C, za získání bílé pevné látky. Ta se míchá v 5 ml etheru a potom se filtruje a suší do konstantní hmotnoati (90 Pa, 20 °C) za získání 0,17 g bílého prášku. Prášek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie [eluent: dichlormethan/methanol/acetonitril (92/4/4) ' _za získání 0,067 g (16R)-16-dimethylamino-16-deoxypristinamycinu lip ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 132 °C.

^XH NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 0,90 až 1,00 (mt, 6H: CH₃ v poloze 30 a CH₃ ethylové skupiny v poloze 29),-1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H: CH₃ v poloze 32); 1,18 a 1,50 (2 mt, 1H každý: CH₂ ethylové skupiny v poloze 29); 1,60 až 2,00 (mt, 6H: CH₂ v poloze 15 - CH₂ v poloze 25 - 1H skupiny CH₂ v poloze 26 a CH v poloze 29); 1,78 (s, 3H: CH₃ v poloze 33); 2,12 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 26); 2,37 (s, 6H: N(CH₃) ₂) ; 2,62 a 2,99 (2 dd, J = 16 a 10 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H každý: CH₂ v poloze 17); 2,76 (mt, 1H: CH v poloze 4) ; 3,22 (mt, 1H: CH v poloze 16); 3,51 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9) ; 3,83 a 3,94 (2 mt, 1H každý: CH₂ v poloze 24) ; 4,35 (mt, 1H: 1H skupiny CH₂ v poloze 9); 4,67 (mt, 1H: CH v poloze 14); 4,75 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H: CH v poloze 27); 4,91 (dd, J = 9,5 a 1,5 Hz, 1H: CH v poloze 3); 5,35 (d., J = 9 Hz, 1H: CH v poloze 13); 5,66 (mt, 1H: CH v poloze 10); 5,80 (dd, J = 16 a 1,5 Hz, 1H: CH v poloze 6); 6,02 (mt, 1H: CONH); 6,18 (d, J = 16 Hz, 1H: CH v poloze 11); 6,54 (dd, J. = 16 a 5 Hz, 1H: CH v poloze 5); 8,07 (s, 1H: CH v poloze 20).

Příklad 24

Za použití analogických postupů, jako je popsáno výše, připraví následující produkty:

(16R)-16-(methoxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin II_B (16R)-16-(methoxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin II_A (16R)-16-(ethoxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin II_B (16R)-16-(ethoxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin II_A . (16R)-16-(methyl) (propoxyl)amino-16-deoxopristinamycin II_B (16R)-16 -(methyl) (propoxyl) amino-16-deoxopristinamycin II_A (16R)-16-(allyloxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin II_B (16R)-16-(allyloxy)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin IT_A (16R)-16-(cyklopropyl)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin II_B (16R)-16-(cyklopropyl)(methyl)amino-16-deoxopristinamycin II_A (16R)-16-(methyl)(prppin-2-yl)amino-16-deoxopristinamycin II_B (16R)-16-(methyl) (propin-2-yl) amino-16-deoxopristinamycin II_A (16R)-16-(methyl)(1-pyrrolidinyl)amino-16-deoxopristinamycin Hb .

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících nejméně jeden derivát streptograminu' podle předkládaného vynálezu, v čistém stavu, v kombinaci s derivátem streptograminu skupiny B, pokud je to vhodné, ve formě soli, a/nebo ve formě kombinace s jedním nebo více kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo adjuvanty.

Prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou použít- ve formě pro orální, parenterální, místní nebo rektální podávání nebo ve formě aerosolu.

Jako pevné prostředky pro orální podávání se mohou použít tablety, pilulky,, prášky, želatinové tobolky nebo granule.. V těchto prostředcích jsou aktivní složky podle předkládaného vynálezu smíseny s jedním nebo více inertními ředidly nebo adjuvanty, jako je škrob, sacharóza nebo laktóza. Tyto prostředky mohou také obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například mazadlo, jako je stearát horečnatý nebo povlaky určené pro pomalé uvolňování.

Jako kapalné prostředky pro orální podávání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla, jako je voda nebo parafinový olej . Tyto prostředky mohou obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například zvlhčovadls, sladidla, nebo příchutě.

Prostředky pro parenterální podávání mohou být emulze nebo sterilní roztoky. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použit propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejmena olivový olej nebo injektovatelné organické estery, například ethyloleát. Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, zejména zvlhčovadla, isotonizující emulgátory, dispergační a stabilizační činidla.

Sterilizace se muže.provést několika způsoby, například pomocí bakteriologického filtru, ozářením nebo zahřátím. Mohou se take připravit ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit těsně před použitím ve sterilní vodě nebo v jakémkoli jiném injektovatelhém sterilním médiu.

Prostředky pro místní podávání mohou být například krémy, masti, vody nebo aerosoly.

Prostředky pro rektální podávání jsou čípky nebo rektální tobolky, které obsahují, kromě aktivní látky, přísady, jako je kakaové máslo, semikrystalické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Prostředky mohou být také ve. formě aerosolů. Pro použití ve forme kapalných aerosolů mohou být prostředky upraveny do formy stabilních sterilních roztoků nebo pevných prostředků, ktere se rozpustí těsně před použitím pomocí apyrogenní sterilní vody, solanky nebo jakéhokoli jiného farmaceuticky přijatelného vehikula. Pro použití ve formě suchých aerosolů určených pro přímé inhalování, se aktivní složka jemně rozetře a spojí se s pevným ředidlem nebo vehikulem rozpustným ve voděo velikosti částic 3 0 až 8 0 μm, například', dextranem, mannitolem nebo laktózou.

Při léčení člověka jsou nové, deriváty streptograminu podle předkládaného vynálezu- zvláště vhodné při léčení infekcí bakteriálního původu. Dávky závisí na požadovaném efektů a na

trvání léčby. Lékař obvykle určí příslušnou dávku v závislosti na léčení, podle věku, hmotnosti a stupně infekce a všech dalších faktorů specifických pro pacienta, který se má léčit. Dávka se obecně pohybuje mezi 1 až 3 g aktivní látky ve 2 až 3 dávkách za den při orálním podávání dospělému člověku.

Následující příklad ilustruje prostředek podle předkládaného vynálezu.

Příklad

Tablety obsahující 250 mg aktivní látky, které mají následující složení a připraví se podle obvyklého postupu:

(1SR)~IS-dimethylamino-16-deoxo-pristinamycin IT_A 175 _mg pristinamycin I_{B 75 mg} přísady: škrob, hydratovaný oxid křemičitý, do 500 mg dextrin, želatina, stearát horečnatý:

Claims (12)

1. PATENTO VÉ

   Derivát streptograminů skupiny A obecného

   vzorce I:

   R: je skupina -NR'R~, kde R' je atom vodíku nebo methylová skupina a R je atom vodíku nebo alkylová skupina, cykloalkylova skupina, allylová skupina, propinylové skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR , kde R i e ai-™ vodíku nebo alkylová skupina, cykloalkylová skupina, allylova skupina, propinylové skupina nebo benzylová skupina nebo R je skupina -NR₃R₄, kdy R₃ a R₄ jsou methylová skupina, nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený čtyřčlenný nebo pětičlenný heterocyklus, který může dále obsahovat jiné heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom' dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,

   R₂ je atom vodíku nebo methylová skupina nebo ethylová skupina a vazba je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a kde, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 4 atomy uhlíku; řetězec -M/W v poloze 16 znamená: pokud R je jiné než -OR''' nebo -NR₃R₄, R epimer nebo směsi R a S epimerů, kde R epimer převazuje, a pokud R je -OR''' nebo -NR₃R₄, R a S epimery a jejich směsi,

   4 9'

   a také jeho soli.
2. 2. Derivát streptograminu skupiny A podle nároku 1, kde

   Ri je skupina NR R , kde R je atom vodíku nebo methylová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, allylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR ', kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, allylová skupina nebo propinylová skupina nebo R je skupina -NR₃R_4; kdy R₃ a R₄ jsou methylová skupina nebo mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému, jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený čtyřčlenný nebo pětičlenný heterocyklus, který může dále obsahovat jiné heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, R, je atom vodíku nebo methylová skupina nebo ethylová skupina a \azba χ- - je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a take jejich soli, a kde řetězec v poloze 16- znamená: pokud R je jiné než -OR nebo -NR₃R₄, R epimer nebo směsi R a S epimerů, kde R epimer převažuje a pokud R je skupina OR nebo -NR₃R₄, R a S epimery a jejich směsi.
3. 3. Derivát streptograminu skupiny A podle nároku 1 nebo 2, kde

   Ri je skupina -NR R , kde R' je atom vodíku nebo methylová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, allylová skupina, propinylová skupina, benzylová skupina nebo skupina -OR''', kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo allylová nebo propinylová skupina nebo R je skupina NR₃Ř₄, kde R₃ a R₄ mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvořit pětičlenný nasycený heterocyklus, R₂ je methylová skupina nebo ethylová skupina a vazba --- je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, a také jejich soli, a . · · · · · ·· • : · * · · ·· · ♦

   50 kde řetězec v poloze 16- znamená:, pokud R je jiné než -OR' nebo -NR₃R₄, r epimer nebo směsi R a S epimerů, kde R epimer převažuje a pokud R je skupina -OR' nebo -_Nr₃r₄, R a S epimery a jejich směsi.
4. 4. Derivát streptograminu skupiny A podle.nároku 1, kterým je (16R)-16-dimethylamino-16-deoxopristinamycin II, a také jeho soli.
5. 5. Derivát streptograminu skupiny A podle nároku 1, (16R) -16-methoxyamino-16-deoxopristinamycin II_S a sol i .

   kterým je také jeho
6. 6. Derivát streptograminu skupiny.A podle nároku 1, kterým je (¹SR) -16-ethoxyamino-16-deoxopristinamycin II_B a také jeho soli.
7. 7. Derivát streptograminů skupiny A podle nároku Γ, kterým je (16R)-15-allyloxyamlno-16-deoxopri_stinamyc_ln II, a také jeho soli .
8. 8. Derivát streptograminů skupiny A podle nároku 1, kterým je (16R)-16-methoxyamino-16-deoxópristinamycin II_A a také jeho soli.

   3 . Způsob pripravy derivátu streptograminu podle nároku 1 vyznačující se- tím, Že' se amin obecného vzorce III_:

   H₂N-R (III) kde R je definováno výše, reaguj.e se složkou přírodního pristinamycinu obecného vzorce II:

   kde R₂ je definováno podle nároku 1 _{a Se na získaný} enaminový (oximový) meziprodukt působí redukčním činidlema potom, pokud je to vhodné pro přípravu derivátu streptograminu podle nároku 1, kde R' je methylová skupma, se' provede druhá redukční aminace působením formaldehydu nebo ^deriVátU 9^ene^£cího formaldehyd in situ, následovaná reaukci enaminového meziproduktu a získaný produkt se popřípadě převede na sůl a/nebo se oddělí jeho R epimer.
9. 10 . Způsob podle nároku 9 v y z n a č u j í c í se tím, že se pro přípravu derivátu streptograminu podle nároku 1, kde R je skupina -OR', oximový meziprodukt obecného vzorce IV: '

   kd<_ R₂ a R j sou- definovány podle nároku 1, izoluje a potom se převede pomocí redukce na derivát .streptograminu podle nároku 1, kde R' je atom vodíku, který se může popřípadě použít při následné- redukční aminační reakci.

   11 .Způsob přípravy derivátu streptograminu podle nároku . 1 vyznačující se t í m , že se keton odpovídající požadovanému, zbytku R reaguje s derivátem obsahujícím aminoskupinu obecného vzorce V:

   (V) kde R₂ je definováno výše, a potom, pokud se to požaduje pro získaní derivátu streptograminu podle nároku 1, kde R' j_e methylová skupina, se provede druhá redukční aminace puso-, benim formaldehydu nebo derivátu generujícího formaldehyd in situ a enaminový meziprodukt se redukuje a získaný produkt se popřípadě převede na sůl a/nebo se oddělí jeho R epimer.
10. 12 . Kombinace vyznačující se t- í _m , · - j i se t i m , ze obsahuji derivát streptograminu skupiny A podle nároku 1 a derivát streptograminu- skupiny B.
11. 13 . Kombinace podle nároku 12 vyznačující se t i m , ze derivát streptograminu skupiny B je vybrán z přírodních nebo polosyntetických složek.
12. 14 . Kombinace podle nároku 12 vyznaču-iírí· -o tím, že derivát streptograminu skupiny B je vybrán z pristinamycinu I_A/ . pristinamycinu I_B, pristinamycinu l_c, pristinamycinu I_D, pristinamycinu I_E, pristinamycinu I_F, pristinamycinu I_G, virginiamycinu S_lz S₃ nebo S₄, vernamycinu B nebo C nebo etamycinu.

    15 .Kombinace podle nároku 12 vyznačující se t i m , že derivát streptograminu skupiny B je vybrán z derivátů streptograminu obecného vzorce A:

    (A) kde :

    1 - Řb/ Rc, Re a Rf jsou atom vodíku, Rd je atom vodíku nebo dimethylaminoskupina a Ra j e skupina vzorce -CH₂R'a, kde R'a je 3-pyrrolidinylthioskupina nebo 3- nebo 4-piperidylthioskupina, která, muže být substituovaná alkylovou skupinou nebo alxyIthioskupina substituovaná 1 nebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (které jsou samotné popřípadě substituované merkaptoskupinou nebo dialkylaminoskupinou), nebo substituovaná 1 nebo 2 popřípadě substituovanými piperazinovými kruhy, morfolinoskupinami, thiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrrolidinylovými skupinami, 2-, 3- nebo 4-piperidylovými skupinami nebo 2 nebo .3-pyrrolidinylovymi skupinami (které mohou být substituované alkylovou skupinou), nebo alternativně Ra je skupina vzorce =CHR a, kde R a je 3-pyrrolidinylaminoskupina, 3- nebo 4-piperidylaminoskupina, 3-pyrrolidinyloxyskupina, 3nebo 4-piperidyloxyskupina, 3-pyrrolidinylthioskupina, 3nebo 4-piperidylthioskupina, která může být substituovaná alkylovou skupinou nebo Ra je alkylaminoskupina, alkyloxyskupina nebo alkylthioskupina substituovaná . 1 nebo 2 hydroxysulfonylovými skupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami (které jsou samotné popřípadě substituované dialkylaminoskupinou), nebo trialkylamonioskupinami, 4- nebo 5 -imidazolylovými skupinami, nebo 1 nebo 2 popřípadě substituovanými piperazinovými kruhy, morfolinoskupinami, thiomorfolinoskupinami, piperidinoskupinami, 1-pyrrolidinylovými skupinami, 2-, 3- nebo 4-piperidylovými skupinami nebo 2- nebo 3-pyrrolidinylovými skupinami (které mohou být substituované alkylovou skupinou), nebo

    Ra je 3- nebo 4-chinuklidinylthiomethylová skupina nebo alternativně

    2. Ra je atom vodíku a

    a) bud Rb, Re a Rf jsou atom vodíku, Rd je skupina -NHCH₃ nebo -N(CH₃)₂ a Rc je atom chloru nebo atom bromu, nebo je to alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku [pokud Rd j.e skupina -N(CH₃)₂],

    b) nebo Rb, Rd, Re a Rf jsou atom vodíku a Rc je atom halogenu, nebo aminomnoalkylová skupina, aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethoxyskupina, thioalkylová sku- pina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylová skupina,

    c) nebo Rb, Rc, Re a Rf jsou atom vodíku a Rd je atom halogenu, nebo ethylaminoskupina, diethylaminoskupína nebo methylethylaminoskupina, alkyloxyskupina nebo 'trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo trihalogenmethylová skupina,

    w) nebo Rb, Re a Rf jsou atom vodíku a Rc je atom haloaenu nebo aminomonoalkylová skupina nebo aminodialkylová skuoina, alkyloxyskupina nebo trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a Rd je atom halogenu nebo aminoskupina, aminomonoalkylová skupina nebo aminodialkylová skupina, alkyloxyskupina nebo trifluormethyloxyskupina, thioalkylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trihalogenmethylová skupina,

    e) nebo Rc, Re a Rf jsou atom vodíku a Rb a Rd jsou methylová skupina.

    16.Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jeden derivát streptograminu podle nároku 1 až 8, popřípadě v kombinaci s derivátem streptograminu skupiny B a/nebo popřípadě v kombinaci s jakýmkoli kompatibilním a farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo adjuvantem.