CZ20003018A3 - Substituované 2-fenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony, jejich použití v léčbě některých onemocnění centrálního a periferního nervového systému a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Substituované 2-fenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony, jejich použití v léčbě některých onemocnění centrálního a periferního nervového systému a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20003018A3
CZ20003018A3 CZ20003018A CZ20003018A CZ20003018A3 CZ 20003018 A3 CZ20003018 A3 CZ 20003018A3 CZ 20003018 A CZ20003018 A CZ 20003018A CZ 20003018 A CZ20003018 A CZ 20003018A CZ 20003018 A3 CZ20003018 A3 CZ 20003018A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nitrophenyl
dihydroxy
ethanone
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
CZ20003018A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297919B6 (cs
Inventor
Jan Beneš
Silva Patricio Manuel Viera Araújo Soares Da
David Alexander Learmonth
Original Assignee
Portela & C. A., S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Portela & C. A., S. A. filed Critical Portela & C. A., S. A.
Publication of CZ20003018A3 publication Critical patent/CZ20003018A3/cs
Publication of CZ297919B6 publication Critical patent/CZ297919B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Substituované 2-fenyl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony, jejich použiti v léčbě některých onemocněni centrálního a periferního nervového systému a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných 2-fenyl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanonů, jejich použití v léčbě některých onemocnění centrálního a periferního nervového systému a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Nejúčinnější symptomatická léčba Parkinsonovi nemoci obsahuje podávání L-p-3,4-dihydroxyfenylalaninu (L-DOPA), bezprostředního prekursoru dopaminu. Orálně podaná L-DOPA je metabolizována především na periferii dekarboxylasou aromatických L-aminokyselin (AADC) na dopamin, který může způsobovat závažné nežádoucí účinky jako je zvracení, ortostatická hypotense a srdeční arytmie. Proto je L-DOPA obvykle podávána v kombinaci s inhibitorem periferní AADC (benserazidem nebo karbidopou). Při společném podání s takovými inhibitory se tvoří velmi málo dopaminu na periferii, ale pouze malé množství z orální dávky L-DOPA se dostane do mozku, protože významné množství léku podléhá methylaci na 3O-methyl-L-DOPA (Mannisto, P.A. et al., Progress Drug Research 39: 291-350, 1992). Trvání klinického zlepšení indukované LDOPA je krátké v důsledku krátkého poločasu L-DOPA, který je v protikladu ke dlouhému poločasu 3-O-methyl-L-DOPA. Během několika let po zahájení terapie L-DOPA obvyklými 2-4 dávkami za den indukuje L-DOPA klinické zlepšení odeznívající na konci
každého cyklu dávky, za vzniku end-of-dose nebo vyhasínajícího charakteru motorických fluktuací. Byla popsána těsná souvislost mezi akumulací 23-O-methyl-L-DOPA a vznikem fenoménu vyhasínání (Toghi, H. et al., Neurosci. Letters 132: 19-22, 1992). Předpokládalo se, že toto může být způsobeno inhibici transportu L-DOPA na úrovni hematoencephalické bariery O-methylovaným metabolitem (Reches, A. et al., Neurology 32: 887-888, 1982), nebo pouze menším dostupným množstvím L-DOPA, které může dosáhnout mozku (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol. 7: 35-49, 1984).
V posledních letech byl vývoj nových inhibitorů enzymu katechol-O-methyltransferasy (COMT) urychlen hypotézou, že inhibice tohoto enzymu může významně zlepšit stav pacientů postižených Parkinsonovou nemocí léčených L-DOPA a inhibitorem periferní AADC. Odůvodnění pro použití COMT inhibitorů je založeno na jejich kapacitě inhibovat O-methylaci L-DOPA na 3O-methyl-L-DOPA. COMT inhibice zpomaluje eliminaci L-DOPA z plasmy zvýšením plasmatického poločasu (zvyšuje plochu pod křivkou (AUC) bez změny času píku L-DOPA v plasmě nebo maximální koncentrace). Takové změny farmakokinetiky mohou být výhodnější než zvýšení dávky L-DOPA, které také zvyšuje AUC, ale také zvyšuje vrcholové koncentrace. Vyšší vrcholové koncentrace souvisí s nežádoucími účinky jako jsou dyskinesy, které se vyskytují bezprostředně po podání COMT inhibitorů, ale předpokládá se dosažení buď snížení dávky L-DOPA nebo zvýšení intervalů mezi dávkami. Účinky inhibice COMT se také liší od účinků prostředků L-DOPA s kontrolovaným uvolňováním, které také zpomalují absorpci a snižují biologickou dostupnost. Farmakokinetické změny indukované COMT inhibici snižují denní dávku L-DOPA tím, že umožňují snížení dávek nebo prodloužení intervalů mezi dávkami. Při opakování dávek L-DOPA každé 2-6 hodin za přítomnosti COMT inhibice se průměrné
··
plasmatické koncentrace L-DOPA zvyšují a průběžné koncentrace se zvyšují více než vrcholové koncentrace, i přes snížení dávky L-DOPA. V důsledku zpomalené eliminace L-DOPA se trvání antiparkinsonického účinku jedné dávky L-DOPA prodlužuje při současné COMT inhibici (Nutt, J.G., Lancet 351: 1221-1222, 1998) .
Nej účinnější a selektivní dosud připravené COMT inhibitory jsou velmi aktivní a neinteragují s jinými enzymy, receptory, iontovými kanály nebo transportéry až do velmi vysokých dávek. Bylo prokázáno, že některé z nich mají příznivé účinky jak v pokusných modelech parkinsonismu, tak u pacientů s
Parkinsonovou nemocí. Jsou zkoumány také jiné terapeutické aplikace těchto COMT inhibitorů, konkrétně při léčbě deprese nebo úzkosti, jako gastroprotektivní léky a jako natriuretika a antihypertensiva.
Nej účinnější dosud popsané COMT inhibitory, 3,4-dihydroxy4'-methyl-5-nitrobenzofenon (tolcapon, Australský patent AU-B69764/87) a (E)-2-kyan-N,N-diethyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)akrylamid (entacapon, Německý patent DE 3740383 A 1) mají inhibiční konstanty v řádu nM. Tolcapon se liší od entacaponu v tom, že je účinnějším inhibitorem COMT na periferii a dále v tom, že proniká do mozku a inhibuje také COMT v mozku. Nebylo stanoveno, který z těchto dvou inhibitorů je užitečnější v léčbě Parkinsonovi nemoci. Sloučeniny pronikající přes hematoencephalickou barieru mohou být považovány za účinnější, protože mohou být dále přínosné v tom, že mohou snižovat methylaci dopaminu na 3-methoxytyramin a kyselinu homovanilovou. Naopak, centrální inhibice může být nevýznamná tehdy, je-li významnějším účinkem ochrana L-DOPA před rozkladem na periferii. Tento rozdíl může mít praktický význam, protože použití COMT inhibitorů nepronikajících do
4··· 4444 4··· 4··· 444 4 4 4 * • 4 444 4 44 444 44 4 4 · 4 4 4 · · 4 4 4 • 4 44 444 44 44 44 mozku může zabránit potenciálním nežádoucím účinkům těchto činidel v CNS.
Z tohoto hlediska je významné zdůraznění chybění antiparkinsonického účinku tolcaponu, když je podán samostatně (Hauser, R.A. et al., Mov. Disord. 1998, 13: 643-647) a relativně častých pozorování zvýšené centrální dopaminergní stimulace, primární dyskinesy a zmatenosti, u pacientů užívajících L-DOPA a tolcapon (Nutt, J.G., Lancet 351: 12211222, 1998). Tyto skutečnosti naznačují, že centrální účinky COMT inhibice jsou velmi malé, jsou-li tyto inhibitory podány samostatně, ale při současném podání s L-DOPA existuje riziko vzniku příznaků souvisejících se zvýšenou dopaminergní stimulací, které mohou vyžadovat ukončení terapie.
Jiným potenciálním problémem COMT inhibitorů je jejich relativně krátký poločas (tolcapon - 2 h (Dingemanse, J. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 57: 508-517, 1995); entacapon 0,3 h (Keranen, T. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 46: 151157, 1994). Pro překonání tohoto problému by měly být jak tolcapon, tak entacapon podávány 3-krát denně; a protože je poločas entacaponu významně kratší než poločas tolcaponu, měla by být dávka entacaponu dvakrát vyšší než dávka tolcaponu.
Jak bylo uvedeno výše, 3,4-dihydroxy-5-nitrofenylová skupina byla identifikována jako aktivní farmakofor a současně bylo zjištěno, že přítomnost karbonylové skupiny (například v tolcaponu) nebo enonové skupiny (například v entacaponu) konjugované na farmakofor molekuly zesiluje inhibici COMTkatalyzovaného přenosu methylové skupiny z S-adenosyl-Lmethionin koenzymu na substrát obsahující katecholovou funkční skupinu. Z mnoha testovaných sloučenin obsahujících 3,4dihydroxy-5-nitrobezoylovou skupinu byly příslušné benzfenony
4 · · 4 · · ·· 4 4
44 4 444 4 4 · · *
4444 444 4444 • 4 4 4 4 4 44 444 4 4 4
4 444 4444
44 444 44 44 44 určeny jako nej účinnější COMT-inhibitory s ED50 < 1 mg/kg (krysy, p.o.) (Borguyla, J. et al., Helvetica Chimica Acta 72:
952-968, 1989) .
Příprava homologů známých biologicky aktivních sloučenin jako zlepšených léčiv je dobře známým principem a je používána zejména pro optimalizaci aktivity strukturálně nespecifických léků nebo pro dosažení změn v převládajícím biologickém účinku u strukturálně specifických léčiv (Korolkovas A., Essentials of Medicinal Chemistry, str. 76, 1988, J. Wiley and Sons, lne.). Na druhou stranu, tvorba homologů se obvykle nepoužívá pro ovlivnění poločasu sloučeniny, ani se nepředpokládá, že by tento poločas ovlivnila.
Překvapivě jsme zjistili, že následující vyšší homolog 3,4dihydroxy-5-nitrobenzfenonu, t.j. sloučenina s jednou nebo více methylenovými skupinami mezi substituovanou benzoylovou skupinou a fenylovou skupinou, způsobuje selektivní dlouhodobou inhibici COMT a že tento účinek je jedinečný v sérii vyšších homologů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká substituovaných 2-fenyl-l-(3,4-dihydroxy-5-
kde Ri a R2 jsou vodíky nebo skupiny hydrolyzovatelné za fyziologických podmínek, stejné nebo odlišné, a jsou vybrané ze skupiny zahrnující volitelně substituovaný nižší alkanoyl ·· ·· • · · » • · ♦ · • · ··· • · ·
• · · · nebo aroyl, volitelně substituovaný nižší alkyl nebo arylsulfonyl nebo volitelně substituovaný nižší alkylkarbamoyl, nebo tvoří dohromady nižší alkylidenovou nebo cykloalkylidenovou skupinu; R3, R4 a Rs jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány z následujících skupin: vodík, volitelně substituovaný nasycený nebo částečně nenasycený nižší uhlovodíkový zbytek, hydroxyl, volitelně substituovaná nižší alkoxy nebo aryloxy skupina, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný alkanoyl nebo aroyl, nižší alkylamino skupina, nižší dialkylaminoskupina, karboxyl, volitelně substituovaná nižší alkoxykarbonylová nebo aryloxykarbonylová skupina, volitelně substituovaná karbamoylová skupina, halogen, nitro, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino nebo kyano skupina, nebo tvoří dohromady alifatické nebo heteroalifatické kruhy nebo aromatické nebo heteroaromatické kruhy;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro použití pro prevenci nebo léčbu některých patologických stavů u lidí a pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny.
Termín nižší označuje zbytky obsahující maximálně 8, lépe maximálně 4 atomy uhlíku. Termín alkyl samostatně nebo v kombinaci s termíny jako je alkanoyl, alkoxykarbonyl, alkyliden, cykloalkyliden, alkoxykarbonyloxy, alkylamino, označuje nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Termín halogen označuje fluor, chlor, brom a jod. Termín aryl označuje karbocyklickou aromatickou skupinu, lépe mono- nebo bicyklickou skupinu.
Pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny vzorce I jsou inertní farmaceuticky přijatelné nosiče smíseny s aktivními sloučeninami. Farmaceuticky • * · · · · · ·· · · • · · · · · · · « · · « ···· ····«·· • · · ··· · · · ··· · · · ·· · ··· · · « · • · · · ·· · ·· <« ·· přijatelné nosiče mohou být pevné nebo kapalné. Mezi přípravky v pevné formě patří prášky, tablety, dispergovatelné granule a kapsle. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou také sloužit jako ředidla, chuťová korigens, solubilizační činidla, kluzná činidla, suspendační činidla, pojivá nebo činidla podporující rozpadavost tablet; může se také jednat o obalový materiál.
Výhodně je farmaceutický prostředek ve formě dávkové jednotky, například ve formě baleného přípravku, kde balení obsahuje jednotlivá množství přípravku, jako jsou například balené tablety, kapsle a prášky ve fiolách či ampulích.
Dávky závisí na požadavcích pacienta, na závažnosti onemocnění a na typu použité sloučeniny. V případě potřeby může být celková denní dávka rozdělena a podána v několika částech během dne. Stanovení správné dávky pro určitou situaci je odborníkům v oboru známé.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 je graf ukazující aktivitu mozkové COMT v různých časech po orálním podání sloučeniny B (plné čtverečky), entacaponu (prázdná kolečka) nebo tolcaponu (prázdné čtverečky).
Obr. 2 je graf ukazující aktivitu jaterní COMT v různých časech po orálním podání sloučeniny B (plné čtverečky), entacaponu (prázdná kolečka) nebo tolcaponu (prázdné čtverečky).
Obr. 3 je graf ukazující inhibici aktivity mozkové COMT v závislosti na koncentraci jednu hodinu po orálním podání • ·
Φ φ φ φ φ φ sloučeniny Β (plné čtverečky), entacaponu (prázdná kolečka) nebo tolcaponu (prázdné čtverečky).
Obr. 4 je graf ukazující inhibici aktivity jaterní COMT v závislosti na koncentraci jednu hodinu po orálním podání sloučeniny B (plné čtverečky), entacaponu (prázdná kolečka) nebo tolcaponu (prázdné čtverečky).
Obr. 5 je graf ukazující závislost amfetaminem indukované horizontální aktivity na koncentraci po orálním podání vehikula (prázdné sloupce), tolcaponu (plné sloupce), entacaponu (šrafované sloupce) a sloučeniny B (dvojitě šrafované sloupce) .
Obr. 6 je graf ukazující závislost amfetaminem indukovaných stereotypů na koncentraci po orálním podání vehikula (prázdné sloupce), tolcaponu (plné sloupce), entacaponu (šrafované sloupce) a sloučeniny B (dvojitě šrafované sloupce).
Na obr. 1 a 2 představuje každý bod průměr čtyř až osmi pokusů na skupinu a vertikální linie představují příslušné SEM.
Na obr. 3 a 4 představuje každý bod průměr osmi pokusů na skupinu a vertikální linie představují příslušné SEM.
Na obr. 5 a 6 představuje každý sloupec průměr osmi pokusů na skupinu a vertikální linie představují příslušné SEM.
Příklady provedení vynálezu
Materiály a metody • · • ·· • · 0 · · · · ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
Test na aktivitu COMT
Ve všech pokusech byly použity játra a mozky od 60-denních samců Wistar krys o hmotnosti 240-260 g (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona, Spain), které byly chovány v boxech po dvou za kontrolovaného prostředí (12 hodinový cyklus světlo/tma, pokojová teplota 24 °C). Po dekapitaci byly orgány okamžitě odebrány a byly homogenizovány v 5 mM fosfátovém pufru pH 7,8. Aktivita COMT byla hodnocena podle schopnosti methylovat adrenalin na metanefrin. Alikvoty 0,5 ml jater a homogenizátů celého mozku byly preinkubovány po dobu 20 minut s 0,4 ml fosfátového pufru (5 mM) ; potom byla reakční směs inkubována po dobu 15 minut se stoupajícími koncentracemi epinefrinu (0,1 až 2000 μΜ; 0,1 ml) za přítomnosti saturační koncentrace S-adenosyl-L-methioninu, donoru methylu (mozek 100 μΜ; játra - 500 μΜ); inkubační medium obsahovalo také pargylin (100 μΜ), MgCl2 (100 μΜ) a EGTA (1 mM). Preinkubace a inkubace byly provedeny při 37 °C za podmínek ochrany před světlem za trvalého třepání a bez oxygenace.
V pokusech provedených pro studium inhibičního účinku COMT inhibitorů na aktivitu enzymu byla reakční směs preinkubována po dobu 20 minut se stoupajícími koncentracemi testovaných sloučenin (0,5 až 1000 nM); inkubace byla provedena za přítomnosti koncentrace adrenalinu pět-krát vyšší než příslušná Km hodnota, která byla stanovena v saturačních pokusech.
V pokusech provedených pro hodnocení orální biologické dostupnosti, poločasu a průniku do mozku byly testované sloučeniny podány žaludeční sondou krysám ponechaným přes noc na lačno. Potom byla zvířata v definovaných intervalech utracena dekapitaci a byly jim odebrány mozky a játra, které
0 0 9 • 0
0
0 byly použity pro stanovení COMT aktivity způsobem popsaným výše.
Na konci inkubační periody (mozek - 15 minut; játra - 5 minut) byly zkumavky přeneseny do ledu a reakce byla ukončena přidáním 200 μΐ 2M kyseliny chloristé. Vzorky byly potom odstředěny (200 x g, 4 min., 4 °C) a 500 μΐ alikvoty supernatantu, filtrovaného ve Spin-X filtračních zkumavkách s velikostí pórů 0,22 μιη (Costar) , byly použity pro test na metanefrin.
Test na metanefrin byl proveden za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie s elektrochemickou detekcí. Dolním limity pro detekci metanefrinu byly v rozmezí od 350 do 500 fmol (0,5 až 1,0 pmol/mg proteinu/h).
Hodnoty Km a Vmax pro COMT aktivitu byly vypočítány z nelineární regresní analýzy za použití GraphPad Prism statistického softwerového balíčku (Motulsky, H.G. et al., GraphPad Prisms, GraphPad Prism Software lne., SanDiego,
1994). Pro výpočet hodnot IC50 byly parametry rovnice pro jednomístnou inhibici upraveny pro experimentální data. Geometrické průměry jsou uvedeny s 95% intervaly spolehlivosti a aritmetické průměry jsou uvedeny se SEM. Statistická analýza byla provedena pomocí jednocestné analýzy variance (ANOVA) za použití Newman-Keulsova vícenásobného srovnávacího testu pro srovnávání hodnot.
Obsah proteinu v homogenátu byl stanoven způsobem podle Bradforda (Bradford, M.M., Anal. Biochem. 72: 248-254, 1976), za použití lidského sérového albuminu jako standardu. Obsah proteinu byl podobný ve všech vzorcích (přibližně 5 mg/500 μΐ homogenátu).
9 • 4
9 • · • * • 4 • 99 · • · 9 • · • 4 9 • · 4 4
Testování chování
Pokusy použité v této studii měly za cíl stanovení potenciace amfetaminem indukované hyperaktivity mozkových dopaminergních systémů inhibitory COMT. Pro tento účel bylo 128 krys rozděleno do 16 skupin a 6 hodin před hodnocením chování jim bylo podáno buď vehikulum, nebo jeden ze tří testovaných inhibitorů COMT. Ve všech skupinách krys bylo testování chování zahájeno 15 minut po s.c. injekci vehikula nebo zvyšujících se dávek amfetaminu (0,5, 2,0 nebo 4,0 mg/kg).
V den testu, 7 hodin před zahájením pokusu, byla zvířata přenesena do slabě osvětleného zvukotěsného boxu odděleného od místnosti, kde byla zvířata chována; teplota a vlhkost byly stejné jako v chovné místnosti. Spontánní lokomotorická aktivita byla měřena za použití monitoru pro sledování aktivity hlodavců (model Flex Field, San Diego Instruments,
San Diego, Ca) se 48 infračervenými sensory pohybů. Spodní rám měl velikost 50,5 x 50,5 cm a obsahoval 32 fotobuněk (vzdálených od sebe 2,5 cm) umístěných 5 cm nad podlahou.
Horní rám měl velikost 50,5 x 50,5 cm a obsahoval 16 fotobuněk (vzdálených od sebe 2,5 cm) umístěných 15 cm nad podlahou. Testovací plochou byla akrylová komůrka s vnitřními rozměry 40 x 40 x 37 cm. Zaznamenávání 10-minutové aktivity bylo zahájeno ihned po umístění testovaného subjektu do centra komůrky. Aktivita byla měřena automaticky pomocí osobního počítače a Flex Field softwaru (San Diego Instruments), který umožňuje nastavení celkových přerušení uživatelem. Byly zaznamenávány tři parametry spontánní lokomoce: horizontální aktivita, vertikální aktivita a doba v centru. Stereotypické chování (intenzivní čenichání, opakované pohyby hlavy a končetin a • 4 «· «44 «« 4* • •4 4 444 4 4 4 4 4 • 444 444 4444 4 · ·»· · 44 444 44 4 •4 4 4 · 4 4444
44 4 4 4 44 44 44 švihání ocasem, jak jsou definovány ve Feldman, R.S. , Meyer, J.S., Quenzer, L.F., Principles of Neuropharmacology, 1997, Sinauer Associates, lne. Publishers, Sunderland, MA) byly kvantifikovány nezávislým pozorovatelem z video záznamu (VP200, HVS Image, Ltd) pořízeného kamerou umístěnou v 70 cm nad testovací plochou. Zvířata se nechala aklimatizovat na prostředí testovací plochy po dobu jedné hodiny před testováním chování.
Výsledky
Studie COMT inhibice in vitro
Inkubace homogenátů jater a celého mozku za přítomnosti zvyšujících se koncentrací adrenalinu vedly ke tvorbě metanefrinu závislé na koncentraci, za získání hodnot Km (v μΜ) a Vmax (v nmol .mgproteinu”1. h_1) 0,7 (0,5, 0,9; 95% intervaly spolehlivosti) a 1,31 ± 0,02 pro mozek a 238,5 (128,5; 348,5) a 61,6 ±3,8 pro játra, v příslušném pořadí. Z těchto parametrů kinetiky byla pro použití ve inhibičních studiích vybrána saturační koncentrace adrenalinu (játra, adrenalin = 1000 μΜ; mozek, adrenalin = 100 μΜ). Sloučeniny vzorce A-E
plus entacapon a tolcapon (referenční sloučeniny) vyvolávaly snížení o-methylace adrenalinu závislé na koncentraci s hodnotami IC50 v řádu nM pro mozek a v řádu μΜ pro játra (viz tabulku 1).
Tabulka 1: Hodnoty IC50 (v nM) pro inhibici krysí mozkové a jaterní COMT ** ** * »· ·> 94
4 9 4 94 4 4 · · « « ··»· 4 4 4 9 4 4 4
4 494 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · · 9 4 4 · 4 4 4 4
94 444 44 44 H
Sloučenina Mozek Játra
A 7.1 (3.4, 14.8) 935 (511, 1710)
B 3.7(1.7,8.1) 696 (356,1360)
C 3.1 (1.1,8.9) 829 (498, 1379)
D 2.9 (1.4, 6.1) 1852(758,4522)
E 6.7 (3.5,12.9) 1285 (673. 2454)
Entacapon? 12.8(4.0,41.3) 2320 (741,7263)
Tolcapon.? 2.2 (0.8, 6.4) 927 (551,1561)
Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorců A-E jsou účinnými inhibitory jak mozkové, tak jaterní COMT, kdy maximální inhibiční účinek je dosažen během 30 minut po jejich orálním podání (tabulka 2). Sloučenina A měla podobný inhibiční profil pro mozkovou I jaterní COMT, zatímco sloučenina E byla mnohem účinnější na jaterní COMT než na mozkovou COMT. Podobně, sloučenina B byla mnohem účinnější jako inhibitor periferní než mozkové COMT. Sloučeniny s delšími uhlíkovými řetězci byly méně účinné v inhibici mozkové COMT ve srovnání s jejich účinkem na jaterní COMT. Tento rozdíl může být způsoben horším průnikem do mozku. Sloučeniny s kratšími uhlíkovými řetězci (A, B a C) nebyly stejně účinné v inhibici periferní a centrální COMT, ale tento rozdíl nebyl tak výrazný jako rozdíl pozorovaný pro sloučeniny s dlouhými uhlíkovými řetězci. Při sledování trvání inhibičního účinku na jaterní COMT bylo zřejmé, že sloučenina B (2 atomy uhlíku) je zejména dlouhodobě působící sloučeninou. Inhibice jaterní COMT touto sloučeninou 9 hodin po orálním podání dosahovala 70%, zatímco sloučeniny s kratšími a delšími uhlíkovými řetězci neměly takový dlouhodobý efekt. Tolcapon vyvolával v 6 hodinách a 9 hodinách po podání výraznou inhibici mozkové a jaterní COMT. Jak je uvedeno na obr. 1 a 2, 9 hodin po podání byly ·· φ Φ· ·· ·· • ···· φ · · φ ···· ··· ···· • ····· ·· ··· ·· · • · · ··· φφφφ • · ·· · · · ·· · · · · sloučenina Β a tolcapon stejně účinné v inhibici jaterní COMT, zatímco entacapon prakticky nevykazoval inhibici COMT. Na druhé straně, sloučenina B a entacapon byly mnohem méně účinné než tolcapon v inhibici mozkové COMT.
Tabulka 2: Procento inhibice aktivity COMT působením sloučenin A-E, entacaponu (Enta) a tolcaponu (Tolc) v homogenátech krysího mozku a jater, jak bylo určováno 0,5, 1, 3, 6 a 9 hodin po jejich podání žaludeční sondou. Výsledky jsou průměry + SEM ze 4 pokusů na skupinu.
Mozek %inhibice
Čas
0.5 h 1 h 3h 6h 9h
A 96.3±0.4 96.8±0.3 97.0±0.3 85.8+7.5 34.9±6.0
B 83.6±1,3 80.9±2.7 65.0+3.9 31.5+3.2 21.9+2.7
C 89.9+0.7 86.2±0.5 59.8±5.8 33.4+7.0 0.4±5.3
D 85.1±1.7 69.3±5.1 33.5±4,4 267+4.0 12.2+5.8
E 87.4+1.3 74.2±4.2 25.0+3.1 -5.6±7.5 -6.7±5.0
Enta 71.7±7.0 44.8+7.0 30.1 ±6.4 19.9+7.1 22.8+3.4
Tolc 98.9+0.1 98.7±0.2 97.0+0.5 85.8+8.2 77.5+1.8
Játra %inhibice
Čas
0.5 h 1 h 3h 6 h 9 h
A 99.0±Ó.2 98.7±0.2 96.9+2.5 80.5±7.3 31.7±5.5
B 98.6+0.4 96.7±1.7 96.2+0.8 75.9±4.2 69.8+3.6
C 98.4+0.3 97.8+0.2 95.0+07 70.8±12.8 39.9+11.1
D 97.5+0.1 95.3+0.8 67.5±7.8 52.0±9.5 39.0+13.2
E 99.2+0.1 98.9±0.3 88.1+3.9 36.0±6.3 -4.0±8.0
Enta 98.2±0.3 96.2±1.1 85.9+2.2 73.6+5.4 24.7+7.9
Tolc 100.0+0.0 99.9+0.1 98.0+0.7 94.1+0.3 67.0+4.0
• ·
IC ···· ♦ ····· υ · · ··· · · · ··· · · • 4 · 4 4 4 4 4 4 ·· 44 4 4 4 44 44 44
Sloučeniny F-J (viz dále) byly také testovány v 6 hodině a v 9 hodině po podání a bylo zjištěno, že mají profil inhibice podobný profilu popsanému pro sloučeninu B (tabulka 3).
Účinnost sloučeniny B, tolcaponu a entacaponu v inhibici mozkové a jaterní COMT byla hodnocena v pokusech, při kterých byly krysám podávány zvyšující se koncentrace testované sloučeniny (0,3 až 30 mg/kg). V těchto pokusech byly krysy utraceny 1 hodinu po podání sloučenin (v tmax) a aktivita COMT byla stanovena způsobem popsaným výše. Získané výsledky jsou uvedeny na obr. 3 a 4 a ukazují, že sloučenina B a tolcapon byly stejně účinné v inhibici jaterní COMT s ED50 0,7 ± 1,1 a 0,7 ± 0,1 mg/kg, v příslušném pořadí; entacapon byl o něco méně účinný s hodnotou ED50 1,9 ± 0,2 mg/kg. Nicméně, sloučenina B byla méně účinná než tolcapon v inhibici mozkové COMT s ED50 5,3 ± 1,1 a 1,6 ± 0,1 mg/kg, v příslušném pořadí. Při nejvyšší testované dávce (30 mg/kg) nedosáhl entacapon 50% inhibice.
Tabulka 3: Procento inhibice aktivity COMT působením sloučenin F - J v homogenátech krysího mozku a jater, jak bylo určeno 6 a 9 hodin po jejich podání žaludeční sondou. Výsledky jsou průměry ± SEM ze 4 pokusů na skupinu.
Játra Mozek
6h 9h 6h 9 h
F 70.2±3.3 37.7+4.2 10.3±5.1 0.4±7.1
G 77.8±4.5 51.2±3.7 28.2+5.1 27.1+5.0
H 82.8±2.2 45.8±10.3 17.1±4.0 6.8±2.7
1 74.0±4.6 46.3±10.6 33.0+2.0 24.6±6.8
J 68.6±4.2 57.1+8.1 12.1±3.2. 25.8±2.1
Testování chování
Amfetamin je účinnou psychostimulační látkou, která v závislosti na podané dávce zvyšuje lokomotorické chování a různé stereotypní aktivity. Jedna nízká dávka amfetaminu podaná krysám vede k charakteristické odpovědi spočívající ve zvýšené lokomotorické aktivitě, vzpínání, čenichání a kývání hlavou. Postupně se zvyšující dávky amfetaminu vedou ke snížení lokomoce a vzpínání, které jsou nahrazeny stereotypy ·· · · * ·· · · ·· • «· · 9 9 · · · · 9 * ···· · · · · · · · • ····· · · · · · · · · ·· · · ·· 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 (repetitivním, zdánlivě bezcílným chováním prováděným relativně neměnným způsobem) omezenými na malou oblast boxu (Feldman, R.S. , Meyer, J.S., Quenzer, L.F., Principles of Neuropharmacology, 1997, Sinauer Associates, lne. Publishers, Sunderland, MA). Mozkový dopaminergní systém je tradičně považován za zásadní pro schopnost amfetaminu stimulovat lokomotorickou aktivitu a stereotypní chování. Vzhledem k anatomickým substrátům působené amfetaminu existují důkazy, že dopaminergní aktivita v nucleus accumbens je odpovědná za amfetaminem-indukovanou lokomotorickou aktivitu, zatímco stimulace dopaminergní aktivity v nucleus caudatus-putamenu je spojena se stereotypy vznikajícími při vysokých dávkách amfetaminu.
Podle předpokladů bylo zjištěno, že nízké dávky amfetaminu (0,5 a 2,0 mg/kg s.c.) vyvolávají zvýšení horizontální aktivity a vzpínání závislé na dávce, bez indukce stereotypů (obr. 5 a 6). Naopak bylo zjištěno, že vysoké dávky amfetaminu (4,0 mg/kg) dále nezvyšují lokomotorickou aktivitu, ale vedou ke vzniku stereotypů, které trvaly po dobu 250 s z 600 s sledovacího období. Tolcapon (30 mg/kg p.o.) podaný 6 hodin před podáním amfetaminu významně zvyšoval lokomotorickou aktivitu u krys, kterým bylo podáno 0,5 a 2,0 mg/kg amfetaminu. Naopak, u krys, kterým bylo podáno 4,0 mg/kg amfetaminu, vyvolal tolcapon významné snížení lokomotorické aktivity a na dvojnásobek zvýšil trvání stereotypů. Krysy léčené entacaponem (30 mg/kg p.o.) nebo sloučeninou B 6 hodin před podáním amfetaminu vykazovaly stejnou lokomotorickou aktivitu a stereotypy jako jejich příslušné kontroly.
Závěr
9 • · · · • · · ·
9 9 9
9 9 99
9 9
9 9 9 • · • · • 9 ·
Sloučeniny vzorce I jsou velmi účinnými inhibitory katechol-O-methyltransferasy (COMT) a mají výhodné farmaceutické vlastnosti pro použití v léčbě některých onemocnění centrálního a periferního nervového systému, při kterých může být inhibice O-methylace katecholaminů terapeuticky přínosná, jak je tomu například při Parkinsonovi nemoci a parkinsonismech, poruch gastrointestinálního systému, tvorbě otoků a hypertensi. Možnost použití dlouhodobě působících COMT inhibitorů s omezeným průnikem do mozku, jako je sloučenina B, otevírá nové perspektivy v uvedené léčbě, protože zlepšuje selektivitu a prodlužuje trvání inhibice COMT. Toto je zejména významné pro léčbu pacientů postižených Parkinsonovou nemocí užívajících L-DOPA plus inhibitor periferní AADC. Vzhledem k možnosti, že inhibitory COMT pronikající snadno do mozku mohou způsobovat nadměrnou dopaminergní stimulaci, konkrétně indukci dyskines a zmatenost u pacientů léčených L-DOPA, se předpokládá, že použití substancí jako je sloučenina B se vyhne takovým nežádoucím účinkům a zároveň bude mít výhody dlouhodobě působící substance.
Vynález je dále dokreslen následujícími příklady přípravy, které nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Alternativní způsoby a analogické struktury budou odborníkům v oboru zřejmé.
Příklad 1: 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanon
Roztok 20 g (82,64 mmol) O-methylvanilinu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se pomalu přidá do míšeného roztoku benzylmagnesiumchloridu (103,30 mmol) ve 150 ml diethyletheru při 10 °C během 20 minut a reakční směs se potom vaří po dobu 10 minut, ochladí se, reakce se ztlumí směsí ledu a ředěné • · · · · ♦ · » · · «····«····· • · 4 «444
44 444 44 44 kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje solankou, suší se přes síran sodný a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku za zisku krystalického zbytku, který se rekrystalizuje z diethyletheru a petroletheru. 1-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-fenyl-l-ethanol se získá ve formě bílých krystalů, t.t. 97 až 98 °C.
Roztok 10 g (30 mmol) výše uvedeného sekundárního alkoholu v 90 ml dichlormethanu a 30 ml diethyletheru se ochladí na 0 °C a přidá se 7,5 g Celíte® za míšení a potom se přidá 9 g (90 mmol) oxidu chromového. Reakční směs se mísí přes noc při teplotě okolí, filtruje se a filtrát se odpaří při redukovaném tlaku. Krystalický zbytek se rekrystalizuje ze směsi dichlormethanu a diethyletheru, za zisku 1-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-fenyl-l-ethanonu ve formě bílých krystalů, t.t. 134 až 135 °C.
Roztok 5,9 g (17,8 mmol) výše uvedeného ketonu ve směsi dichlormethanu (60 ml) a 30% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (27 ml) se mísí po tobu 1,5 hodiny při teplotě okolí a potom se dichlormethan odpaří při redukovaném tlaku a reakční směs se vnese do 200 ml směsi led/voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu za zisku 1-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-fenyl-l-ethanonu ve formě špinavě bílých krystalů, t.t. 107-108 °C.
Do roztoku 3,87 g (16 mmol) výše uvedeného meziproduktu ve 40 ml kyseliny octové se přidá 1,4 ml (17,6 mmol) 12,6 M kyseliny dusičné za ochlazení na 10 °C a reakční směs se mísí po dobu 30 minut při teplotě okolí a vnese se do směsi led/voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za zisku 1-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-
• · • · · · • · · * • · · ·
-1-ethanonu ve formě žlutého prášku, t.t. 129-130 °C.
Výše uvedený nitroderivát (3,76 g, 13 mmol) se zahřívá se směsí azeotropické kyseliny bromovodíkové (37 ml) a 30% Hbr v kyseliny octové (18 ml) po dobu 16 hodin a ochlazená reakční směs se vnese do směsi led/voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a rekrystalizuje se z kyseliny octové za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutých krystalů, t.t. 181-182 °C.
Příklad 2-12
Za použití výše popsaného způsobu a podobných postupů známých odborníkům v oboru a za použití vhodných metalorganických činidel se připraví následující sloučeniny:
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-l-ethanon; 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-methylfenyl)-l-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(3-methylfenyl)-l-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-methylfenyl)-l-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-butylfenyl)-l-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(3,4-dimethylfenyl)-1ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-butyloxyfenyl)-l-ethanon; 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(l-methyl-5-indolyl) -1ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(3,4-methylendioxyfenyl) -1ethanon;
1-(3, 4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)-1ethanon.
• · • · • ·
Příklad 13: 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-methylfenyl)1-ethanon;
Do směsi guajakolu (1,24 g, 10 mmol), kyseliny otolyloctové (1,50 g, 10 mmol) a ZnCl2 (5 g, 36,7 mmol) se přidá POCI3 (15 ml, 161 mmol) a výsledná suspenze se mísí a zahřeje na 80 °C na dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí a vnese se do směsi led/voda a vzniklá suspenze se mísí při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se separuje, promyje se solankou a suší se přes síran sodný. Těkavé složky se odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí v diethyletheru. Roztok se extrahuje dvakrát 50 ml 2N vodného roztoku NaOH a kombinované vodné vrstvy se kombinují a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Vzniklá emulze se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou, suší se a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelové koloně za použití směsi petroletheru a ethylacetátu za zisku l-(4-hydroxy-3methoxyfenyl)-2-(2-methylfenyl)-1-ethanonu ve formě špinavě bílých krystalů, t.t. 79-81 °C.
Do roztoku 4,01 g (16 mmol) výše uvedeného meziproduktu ve 40 ml kyseliny octové se přidá 1,4 ml (17,6 mmol) 12,6 M kyseliny dusičné za ochlazení na 10 °C a reakční směs se mísí po dobu 30 minut při teplotě okolí a vnese se do směsi led/voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za zisku 1-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenyl)-2-(2-methylfenyl)-1-ethanonu ve formě žlutého prášku, t.t. 150-151 » * · 1 > · · <
» · · <
» Φ · I ·· ··
Výše uvedený nitroderivát (3,91 g, 13 mmol) se zahřívá se směsí azeotropické kyseliny bromovodíkové (37 ml) a 30% Hbr v kyseliny octové (18 ml) po dobu 16 hodin a ochlazená reakční směs se vnese do směsi led/voda. Vzniklá sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a rekrystalizuje se z kyseliny octové za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutých krystalů, t.t. 128-129 °C.
Příklady 14-21
Za použití výše popsaného způsobu a podobných postupů známých odborníkům v oboru a za použití vhodných substituovaných fenyloctových kyselin se připraví následující sloučeniny:
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-karboxyfenyl)-1-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-nitrofenyl)-1-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-bifenyl)-1-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(kyanfenyl)-1-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(1-naftyl)-1-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-naftyl)-1-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-chlorfenyl)-1-ethanon;
1- (3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-chlorfenyl)-1-ethanon.
Příklad 22: 1-(3,4-diacetoxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanon
Suspenze 9,20 g (33,6 mmolú 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)2- fenyl-l-ethanonu v 90 ml dichlormethanu reaguje se 7,85 g (100 mmol) acetylchloridu, 7,51 g (95 mmol) pyridinu a katalytickým množstvím 4-dimethylaminopyridinu. Po 1 hodině míšení při teplotě okolí se vzniklý roztok promyje postupně ledově chladnou 0,2N kyselinou chlorovodíkovou, 1% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Vysušený (Na2SO4) roztok se odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se rekrystalizuje se směsi diethyletheru a petroletheru za zisku titulní sloučeniny ve formě žlutých krystalů, t.t. 94-95 °C.
Příklady 23-27:
Za použití výše popsaného způsobu a podobných postupů známých odborníkům v oboru a za použití vhodně substituovaných 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanoatů a halogenidů nebo anhydridů kyselin, se připraví následující sloučeniny:
1-(3,4-dimethoxymethyloxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanon;
1-(3,4-dibutyryloxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanon;
1-(3,4-di(tolylsulfonyloxy)-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanon; 1-(3,4-dibutyryloxykarbonyloxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-lethanon;
1-(3,4-diacetoxy-5-nitrofenyl)-2-(4-acetoxyfenyl)-1-ethanon.

Claims (7)

1. Sloučenina vzorce I:
kde Ri a R2 jsou stejné nebo odlišné, a jsou vybrané ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík nebo skupiny hydrolyzovatelné za fyziologických podmínek, volitelně substituovaný nižší alkanoyl nebo aroyl, volitelně substituovaný nižší alkyl nebo arylsulfonyl nebo volitelně substituovaný nižší alkylkarbamoyl, nebo tvoří dohromady nižší alkylidenovou nebo cykloalkylidenovou skupinu; R3, R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány z následujících skupin: vodík, volitelně substituovaný nasycený nebo částečně nenasycený nižší uhlovodíkový zbytek, hydroxyl, volitelně substituovaná nižší alkoxy nebo aryloxy skupina, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný alkanoyl nebo aroyl, nižší alkanoylamino skupina, nižší dialkanoylamino skupina, karboxyl, volitelně substituovaná nižší alkoxykarbonylová nebo aryloxykarbonylová skupina, volitelně substituovaná karbamoylová skupina, halogen, nitro, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino nebo kyano skupina, nebo tvoří dohromady alifatické nebo heteroalifatické kruhy nebo aromatické nebo heteroaromatické kruhy; a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující: 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-fenyl-l-ethanon;
• »
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-methylfenyl)-1-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-chlorfenyl)-1-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(1-naftyl)-1-ethanon;
1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(2-naftyl)-1-ethanon; a 1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-2-(4-bifenyl)-1-ethanon.
3. Způsob léčby jedince postiženého nějakým onemocněním centrálního a periferního nervového systému, u kterého může být přínosná redukce O-methylace katechlaminů, jako je například Parkinsonova nemoc a parkinsonismus, gastrointestinální poruchy, tvorba otoků a hypertense, vyznačující se tím, že obsahuje podání sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 jedinci v množství účinném pro léčbu uvedeného onemocnění u jedince.
4. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
5. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léku pro léčbu jedince postiženého onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému.
6. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léku pro léčbu Parkinsonovi nemoci a parkinsonismu, gastrointestinálních poruch, tvorby otoků a hypertense.
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 v terapii.
CZ20003018A 1998-12-18 1999-12-17 2-Aryl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony,jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem CZ297919B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9827996A GB2344819A (en) 1998-12-18 1998-12-18 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003018A3 true CZ20003018A3 (cs) 2000-12-13
CZ297919B6 CZ297919B6 (cs) 2007-04-25

Family

ID=10844561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003018A CZ297919B6 (cs) 1998-12-18 1999-12-17 2-Aryl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony,jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6512136B1 (cs)
EP (1) EP1010688B1 (cs)
CN (1) CN1173926C (cs)
AR (1) AR021893A1 (cs)
AT (1) ATE236870T1 (cs)
AU (1) AU754113B2 (cs)
BR (1) BR9908084B1 (cs)
CA (1) CA2292968C (cs)
CZ (1) CZ297919B6 (cs)
DE (1) DE69906671T2 (cs)
DK (1) DK1010688T3 (cs)
ES (1) ES2197583T3 (cs)
GB (1) GB2344819A (cs)
HU (1) HU226396B1 (cs)
PL (1) PL193998B1 (cs)
PT (1) PT1010688E (cs)
RU (1) RU2232748C2 (cs)
SI (1) SI1010688T1 (cs)
TR (1) TR200003019T1 (cs)
WO (1) WO2000037423A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0015228D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
GB2377934B (en) 2001-07-25 2005-01-12 Portela & Ca Sa Method for the nitration of phenolic compounds
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2006037061A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Farouk Karoum Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease
MY148644A (en) * 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
CA2616377C (en) 2005-07-26 2014-04-01 David Alexander Learmonth Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
EP1764095A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity
US20090012177A1 (en) * 2006-03-23 2009-01-08 Rahim Shafa Treatment of psychiatric disorders using entacapone, tolcapone and other COMT inhibitor or MB-COMT inhibitor drugs
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
DK1948155T3 (da) 2006-06-28 2012-07-02 Chelsea Therapeutics Inc Farmaceutiske præparater omfattende droxidopa
EP2481410B1 (en) 2007-01-31 2016-07-13 BIAL - Portela & Ca., S.A. Nitrocatechol derivates as COMT inhibitors administered with a specific dosage regime
US8008285B2 (en) * 2007-03-09 2011-08-30 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia
AU2008248382B2 (en) 2007-05-07 2013-07-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CN101959504A (zh) * 2008-02-28 2011-01-26 比艾尔-坡特拉有限公司 用于难溶性药物的药物组合物
TW200942531A (en) 2008-03-17 2009-10-16 Bial Portela & Companhia S A Crystal forms of a nitrocatechol
KR20210009441A (ko) 2009-04-01 2021-01-26 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 니트로카테콜 유도체를 포함하는 제약 제제 및 그의 제조 방법
CN105816456A (zh) * 2009-04-01 2016-08-03 巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司 包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法
UY32656A (es) * 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para producir benzofuranos
EP2542220B1 (en) 2010-03-04 2016-11-02 Orion Corporation Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating parkinson's disease
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
PT2791134T (pt) 2011-12-13 2019-12-18 BIAL PORTELA & Cª S A Composto químico útil como intermediário para a preparação de um inibidor de catecol-o-metiltransferase
HK1200331A1 (en) 2012-01-31 2015-08-07 Lundbeck Na Ltd Improving postural stability administering droxidopa
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
WO2014147464A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Ra Chem Pharma Limited Novel process for the preparation of tolcapone
JP2018500300A (ja) 2014-11-28 2018-01-11 ノヴィファーマ，エス．アー． パーキンソン病を遅延させるための医薬
WO2019129121A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Rpxds Co., Ltd Derivatives of phenylmethanone as fto inhibitors
CN113677675B (zh) * 2019-05-21 2024-07-26 H.隆德贝克有限公司 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
RU2004536C1 (ru) * 1991-05-30 1993-12-15 Новосибирский институт органической химии СО РАН Способ получени мускус-кетона

Also Published As

Publication number Publication date
GB2344819A (en) 2000-06-21
RU2232748C2 (ru) 2004-07-20
HU226396B1 (en) 2008-11-28
GB9827996D0 (en) 1999-02-10
DK1010688T3 (da) 2003-08-04
HUP0100786A2 (hu) 2001-08-28
US6512136B1 (en) 2003-01-28
AU1873100A (en) 2000-07-12
PL342542A1 (en) 2001-06-18
WO2000037423A1 (en) 2000-06-29
BR9908084B1 (pt) 2009-12-01
CA2292968C (en) 2009-05-19
CN1173926C (zh) 2004-11-03
PT1010688E (pt) 2003-08-29
CN1296471A (zh) 2001-05-23
AR021893A1 (es) 2002-08-07
EP1010688A1 (en) 2000-06-21
ES2197583T3 (es) 2004-01-01
AU754113B2 (en) 2002-11-07
SI1010688T1 (en) 2003-10-31
ATE236870T1 (de) 2003-04-15
HUP0100786A3 (en) 2002-12-28
EP1010688B1 (en) 2003-04-09
DE69906671T2 (de) 2004-03-04
CZ297919B6 (cs) 2007-04-25
CA2292968A1 (en) 2000-06-18
DE69906671D1 (de) 2003-05-15
BR9908084A (pt) 2000-10-24
TR200003019T1 (tr) 2001-02-21
PL193998B1 (pl) 2007-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003018A3 (cs) Substituované 2-fenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony, jejich použití v léčbě některých onemocnění centrálního a periferního nervového systému a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
TWI487519B (zh) 經取代之３－苯基丙酸及其用途
EP2697213B1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
US6323240B1 (en) 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
EP2649045A2 (de) Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung
CA3001879A1 (en) Hdac inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy
JP2014510064A (ja) Ｎｒｆ２活性剤としてのカルコン誘導体
JP2014527953A (ja) 代謝性疾患治療用ｏ−フルオロ置換化合物
KR20060088885A (ko) 뉴로펩티드 ｆｆ 리셉터 2의 작용제를 이용한 신경병증성통증 치료 방법
JPS627182B2 (cs)
FR2476071A1 (fr) Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant
MXPA00008048A (en) Substituted 2-phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
US4163801A (en) Treatment of animals with 2,6-bis(2-hydroxybenzyl)phenols to eradicate trematodes
WO2003094924A1 (en) Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
US20060270733A1 (en) 2-Aminobenzoyl derivatives
EP4186503A1 (en) Anti-inflammatory composition comprising benzofuran-based n-acylhydrazone derivatives
EP0094283A1 (fr) Forme médicamenteuse de théophylline à action prolongée
US4218464A (en) 4- and 5-Substituted 2,3-dihydro-1H-isoindoles, pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
IE60234B1 (en) Therapeutic compositions containing benzhydrylthiomethane derivatives
WO2003049720A1 (en) Combination therapy comprising a cyclooygenase-2 inhibitor
SU1590072A1 (ru) Способ лечени фасциолеза овец
US20050215611A1 (en) Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
JPS6322544A (ja) ヒドロキサム酸誘導体およびその使用法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101217