CZ20003431A3 - Dihydro-benzo(l,4)oxaziny a tetrahydrochinoxaliny, jejich použití a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
Dihydro-benzo(l,4)oxaziny a tetrahydrochinoxaliny, jejich použití a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003431A3 CZ20003431A3 CZ20003431A CZ20003431A CZ20003431A3 CZ 20003431 A3 CZ20003431 A3 CZ 20003431A3 CZ 20003431 A CZ20003431 A CZ 20003431A CZ 20003431 A CZ20003431 A CZ 20003431A CZ 20003431 A3 CZ20003431 A3 CZ 20003431A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- compound
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 464
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical class C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 256
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 97
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 81
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 81
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 75
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- -1 arylalkinyl Chemical group 0.000 claims description 333
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 89
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 77
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 35
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 24
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 24
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 11
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims description 11
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 8
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 claims 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 abstract description 19
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 abstract description 13
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 abstract description 13
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 abstract description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 15
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTHGOQVVMDXWCZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC2=C1 YTHGOQVVMDXWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQAWZBVFPYYFGB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-methoxy-4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C LQAWZBVFPYYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONWGUNGDCHEJIC-UHFFFAOYSA-N 1-(7-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethanone Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)C)CCOC2=C1 ONWGUNGDCHEJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYKIRZKRMHFEKO-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzyl-4-bromo-2-nitroanilino)ethanol Chemical compound C=1C=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCO)CC1=CC=CC=C1 AYKIRZKRMHFEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUSKWBKIYDZAH-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzyl-4-bromo-2-nitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound C=1C=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCOS(=O)(=O)C)CC1=CC=CC=C1 GZUSKWBKIYDZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical group NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WHTCSRYJVJPELL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-[3-methoxy-4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetyl]-3,4-dihydro-2h-quinoxalin-6-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC(CC(=O)N2C3=CC=C(C=C3NCC2)C(C)CC(O)=O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C WHTCSRYJVJPELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMFDRRVQFURRJY-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-[3-methoxy-4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetyl]-3,4-dihydro-2h-quinoxalin-6-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(CC(=O)N2C3=CC=C(CCC(O)=O)C=C3NCC2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C RMFDRRVQFURRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWEQEAULNYFVCY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1=NC2=CC=C(CCC(O)=O)C=C2O1 DWEQEAULNYFVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISKPXJYUHLLVKX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-methoxy-4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-7-yl]-4-methylpentanoic acid Chemical compound COC1=CC(CC(=O)N2C3=CC=C(C=C3OCC2)C(CC(O)=O)C(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C ISKPXJYUHLLVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl bromide Chemical compound BrCCC(Br)=O FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNDIGMGWWAJYOO-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7-bromo-2,3-dihydro-1h-quinoxaline Chemical compound C1CNC2=CC(Br)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CNDIGMGWWAJYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLZUUGCTPRPFKZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound N1CCOC2=CC(Br)=CC=C21 JLZUUGCTPRPFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- YVFLNCAIKOGSOH-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)c1ccc2nccnc2c1 Chemical compound CC(C(O)=O)c1ccc2nccnc2c1 YVFLNCAIKOGSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- FYFZWLFJZRXOHZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-bromo-n-(2-iodoethyl)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1N(CCI)CC1=CC=CC=C1 FYFZWLFJZRXOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQILKDUHGVBSSP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-benzyl-7-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-2,3-dihydroquinoxaline-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(C=CC(=O)OCC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 YQILKDUHGVBSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPHUFAJNLHHXKW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-benzyl-7-(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)-2,3-dihydroquinoxaline-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(C(C)=CC(=O)OCC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 GPHUFAJNLHHXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXDCERWZFGELQG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-benzyl-7-bromo-2,3-dihydroquinoxaline-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 AXDCERWZFGELQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N (1s)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FCFWEOGTZZPCTO-MRVPVSSYSA-N (2r)-3,6-dimethoxy-2-propan-2-yl-2,5-dihydropyrazine Chemical compound COC1=N[C@H](C(C)C)C(OC)=NC1 FCFWEOGTZZPCTO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-ZBSMTAPBSA-N (2s)-2-amino-4-methylsulfanyl-2-tritiobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)([3H])CCSC FFEARJCKVFRZRR-ZBSMTAPBSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRGKKASJBOREMB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br WRGKKASJBOREMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004896 1,4-oxazines Chemical class 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKYYPPZLPVIBY-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=S JYKYYPPZLPVIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBDAFARLDLCWAT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyran-6-one Chemical compound O=C1OCCC=C1 QBDAFARLDLCWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHGJAKTBPFFNV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxyundecyl)-1-(4-nitroanilino)-6-phenyl-4a,7a-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)C1C=CC(C(N(C2=O)C=3C=CC=CC=3)=O)C2N1NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KVHGJAKTBPFFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NNN=C21 VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUDDBXDLRYJAFV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(dimethylamino)propanoyl]-1-[2-[3-methoxy-4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetyl]-2,3-dihydroquinoxalin-6-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(CC(=O)N2C3=CC=C(CCC(O)=O)C=C3N(C(=O)CCN(C)C)CC2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C QUDDBXDLRYJAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEUJMMKTCWBFFJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-[2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-7-yl]butanoic acid Chemical compound C1COC2=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C2N1C(=O)CCC(C=C1O2)=CC=C1N=C2NC1=CC=CC=C1C DEUJMMKTCWBFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLZGGRNMWOBML-UHFFFAOYSA-N 3-[4-acetyl-1-[2-[3-methoxy-4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetyl]-2,3-dihydroquinoxalin-6-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(CC(=O)N2C3=CC=C(CCC(O)=O)C=C3N(C(C)=O)CC2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C VSLZGGRNMWOBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOHEVXVSHTPMK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-benzoyl-1-[2-[3-methoxy-4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetyl]-2,3-dihydroquinoxalin-6-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(NC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C)C(OC)=CC=1CC(=O)N(C1=CC=C(CCC(O)=O)C=C11)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 LZOHEVXVSHTPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical class O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- QNCVBVCQAWISMZ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid Chemical compound N1CCN(C(O)=O)C2=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C21 QNCVBVCQAWISMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZJQULPVYUTGS-UHFFFAOYSA-N 7-(4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl)-3,4-dihydro-2h-quinoxaline-1-carboxylic acid Chemical compound N1CCN(C(O)=O)C2=CC(C(C)CC(=O)OCC)=CC=C21 ZBZJQULPVYUTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USRVVHLMSYWEIM-UHFFFAOYSA-N 7-(4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl)-4-[2-[3-methoxy-4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetyl]-2,3-dihydroquinoxaline-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(O)=O)C2=CC(C(C)CC(=O)OCC)=CC=C2N1C(=O)CC(C=C1OC)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C USRVVHLMSYWEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- UXVSKNAPBBRWGJ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC1NC(=O)NC1=C(C=CC=C1)C)CC(=O)N1CCNC2=CC=CC=C12 Chemical compound COC=1C=C(C=CC1NC(=O)NC1=C(C=CC=C1)C)CC(=O)N1CCNC2=CC=CC=C12 UXVSKNAPBBRWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010078015 Complement C3b Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N Ethyl cinnamate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010041014 Integrin alpha5 Proteins 0.000 description 1
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N Leu-Asp-Val Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzoate Chemical class NCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000170 chemical ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005725 cyclohexenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FVVNCRMEGJFCPL-CMDGGOBGSA-N ethyl (e)-3-(2-methylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C FVVNCRMEGJFCPL-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- GNDHNYOKGXAMOS-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-4-methylpent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(C)C GNDHNYOKGXAMOS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- XBRGZVMBYLXWTE-FNORWQNLSA-N ethyl (e)-5-methylhex-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC(C)C XBRGZVMBYLXWTE-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- NDTGENCBWPBBPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-amino-3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(N)C(O)=C1 NDTGENCBWPBBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYOIWNGYCSFYFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(2-methylanilino)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoate Chemical compound O1C2=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C2N=C1NC1=CC=CC=C1C JYOIWNGYCSFYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclohexane Chemical group C#CC1CCCCC1 SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXVJSWLZYQMWPC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopentane Chemical group C#CC1CCCC1 TXVJSWLZYQMWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000004524 haematopoietic cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005835 indanylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007762 localization of cell Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N moniliformin Chemical group OC1=CC(=O)C1=O KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethyl benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OCN1CCOCC1 LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 230000023578 negative regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide;trihydrate Chemical compound O.O.O.Br[Ni]Br UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- QMLAXRXNTUYJMM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;3-sulfanylpropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CS QMLAXRXNTUYJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012495 reaction gas Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005649 substituted arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CYUHFRKGZWFIBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-3,4-dihydro-2h-quinoxaline-1-carboxylate Chemical compound N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C21 CYUHFRKGZWFIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVKJGSLNXGQBV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(4-ethoxy-4-oxobutan-2-yl)-3,4-dihydro-2h-quinoxaline-1-carboxylate Chemical compound N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(C(C)CC(=O)OCC)=CC=C21 GPVKJGSLNXGQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEMWJYJTTXNNRN-MNDPQUGUSA-N tert-butyl 7-[(z)-3-ethoxy-3-oxo-1-phenylprop-1-enyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC2=CC=1C(=C/C(=O)OCC)\C1=CC=CC=C1 NEMWJYJTTXNNRN-MNDPQUGUSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical class OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBMBVTRWEAAZEY-UHFFFAOYSA-N trisulfane Chemical class SSS KBMBVTRWEAAZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fyziologicky účinné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R1 představuje skupinu R3-Z3-, R3-L2-R4-Z3-, R3-L3- Ar'-L4-Z3-, R3-L3-Ar’-L2-R4-Z3-, R2 znamená atom vodíku, halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu; A1 znamená alkylenovou vazbu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, kteráje případně substituována; L1 znamená přímou vazbu, alkenylenovou skupinu, alkylenovou skupinu, alkinylenovou skupinu, cykloalkenylenovou skupinu, cykloalkylenovou skupinu, heteroaryldiylovou skupinu, heterocylkoalkylenovou skupinu nebo arylenovou vazbu, přičemž každá z nich je případně substituována; Z1 znamená skupinu NR17 nebo O; Y znamená karboxyskupinu, nebo odpovídající N-oxidy ajejich prekurzory léčiv, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako například hydráty) těchto sloučenin ajejich N-oxidy a prekurzory léčiv. Tyto sloučeniny jsou využitelné pro své farmaceutické vlastnosti, zejména schopnosti regulovat interakci VCAM-1 a fibronektinu s integrinem VLA-4 (α4βί).
Description
Dihydro-benzo(l,4)oxaziny a tetrahydrochirioxaliny, jejich použití a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny ůii i-iáteSBg
Oblast vynálezu
Vynález se týká aza-bicyklických sloučenin, konkrétně dihydro-benzo(l,4-oxazinů a tetrahydrochinoxalinů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a farmaceutického použití těchto látek při léčení nemocí, které je možno modulovat inhibováním buněčné adheze.
Dosavadní stav techniky
Buněčná adheze je proces, pomoci něhož se buňky navzájem spojují, migrují ke specifickému cíli nebo se usazují v extracelulární hmotě. Mnoho interakci buňka-buňka a buňka-extracelulární hmota je zprostředkováno proteinovými ligandy (například fibronektin, VCAM-1 a vitronektin) a jejich integrinovými receptory (například. α5β1 (VLA-5), α4β1 (VLA-4) a ďVp3). Nedávné studie ukázaly, že tyto interakce mají důležitou úlohu u mnoha fyziologických (například vývoj embrya a hojení ran) a patologických stavů (například invaze nádorových buněk a metastázy, zánět, ateroskleróza a autoimunitní nemoci).
Celá řada proteinů slouží jako ligandy pro integrinové receptory. Obecně, proteiny rozpoznávané integriny spadají do jedné ze tři skupin: proteiny extracelulární hmoty, plazmatické proteiny a proteiny buněčného povrchu. Proteiny extracelulární hmoty, jako kolagen, fibronektin, fibrinogen, laminin, thrombospondin a vitronektin se vážou na celou řadu integrinů. Mnoho těchto adhezivních proteinů také cirkuluje v plazmě a váže se na aktivované krevní buňky. Další složky v plazmě, které jsou ligandy pro integriny, zahrnují fibrinogen a faktor X. Jako ligandy buněčného povrchu pro některé integriny slouží také na buňkách navázaný komplement C3bi a některé transmembránové proteiny, jako je adhezivní molekula buňky podobná Ig (ICAM-1,2,3) a adhezivní molekula cévní buňky (VCAM-1), což jsou členy nadřazené rodiny Ig.
Integriny jsou heterodimerické receptory buněčného povrchu, které se skládaj í ze dvou podj ednotek nazvaných a a β. Existuje přinejmenším patnáct odlišných podjednotek a (al-a9, α-L, α-Μ, α-Χ, α-IIb, α-V a α-Ε) a přinejmenším sedm odlišných podjednotek β (β1-β7). Rodina integrinů může být dále rozdělena do skupin na základě podjednotek β, které mohou být spojeny s jednou nebo a více podjednotkami a.
Nejrozšířenější integriny patří do skupiny βΐ, jsou také známy jako velmi pozdní antigeny (VLA). Druhá skupina integrinů jsou leukocytární specifické receptory a skládají se z jedné ze tří podjednotek a (a-L, α-Μ nebo α-Χ) spojené do komplexu s proteinem β2. Třetí skupinu integrinů tvoří cytoadheziny α-ΙΙύβ3 a α~νβ3.
Předkládaný vynález se v principu týká přípravků, které modulují interakci ligandu VCAM-1 s jeho integrinovým receptorem α4β1 (VLA-4), který je exprimován na četných hemopoetických buňkách a stálých buněčných liniích, včetně hemopoetických prekurzorů, periferních a cytotoxických lymfocytů T, lymfocytů B, monocytů, thymocytů a eosinofilů.
Integrin α4β1 zprostředkovává oba typy interakcí, buňka-buňka a buňka-extracelulární hmota. Buňky exprimující α4β1 vážou karboxy-koncovou buněčnou vazebnou doménu (CS-1) proteinu extracelulární hmoty fibronektinu, k cytokinem indukovatelnému povrchovému proteinu endotelové buňky VCAM-1 a k sobě navzájem, a tím se podnítí homotypová agregace. Exprese VCAM-1 endotelovými buňkami je aktivována prozánětlivými cytokiny, jako jsou INF-gama, TNF-alfa, IL-lbeta a IL-4.
Regulace buněčné adheze zprostředkované α4β1 je důležitá u četných fyziologických procesů, včetně proliferace T lymfocytů, lokalizace B lymfocytů v zárodečných centrech a adheze aktivovaných T lymfocytů a eosinofilů k endotelovým buňkám. Důkazy pro zapojení interakcí VLA-4/VCAM-1 do různých chorobných procesů, jako je dělení melanomových buněk při metastázách, infiltrace synoviální membrány T lymfocyty u revmatoidní artritidy, autoimunitní diabetes, kolitida a leukocytová penetrace hematoencefalické bariéry u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy, ateroskleróza, nemoci periferních cév, kardiovaskulární choroby a sclerosis multiplex, byly nahromaděny při zkoumání úlohy peptidu CS-1 (variabilní oblast fibronektinu, ke které se α4β1 váže prostřednictvím sekvence Leu-Asp-Val), a protilátek specifických pro VLA-4 nebo VCAM-1 na různých in vitro a in vivo experimentálních modelech zánětu. Například v experimentálním modelu artritidy vyvolané buněčnou stěnou streptokoka u laboratorního potkana potlačilo intravenózní podání CS-1 na počátku artritidy jak akutní tak chronický zánět (Wahl, S.M., a kol., J. Clin. Invest., 94, 655-662, 1994).
V modelu zánětu vyvolaném oxazalonem (reakce přecitlivělosti při kontaktu) u myší, intravenózní podávání anti-a4 specifických monoklonálních protilátek významně inhibovalo (50 až 60% zmenšení otoku ucha) eferentní reakci (Chisholm, P.L. a kol., J. Immunol., 23, 682-638, 1993). V modelu • ·· ·· ·· · · · · « ·· · · • · · · ·
alergické bronchokonstríkce u ovcí blokovala HP1/2, anti-a4 monoklonální protilátka, podávaná intravenózně nebo v aerosolu, pozdní odpověď a rozvoj přecitlivělosti dýchacích cest (Abraham, W.M., a kol., J. Clin. Invest.,
93, 776-787, 1994).
Podle předmětného vynálezu byla zjištěna nová skupina aza-bicyklických sloučenin, které mají cenné farmaceutické vlastnosti, zejména schopnost regulovat interakci VCAM-1 a fibronektinu s integrinem VLA-4 (α4β1).
Podstata vynálezu
Jedním z aspektů předmětného vynálezu jsou aza-bicyklické sloučeniny obecného vzorce (I):
ve kterém:
R^ představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího (i) R3-Z3(ii) R3-L2-R4-Z3(iii) R3-L3-Ar1-L4-Z3(iv) R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- ,
R2 znamená atom vodíku, halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu;
·· ·. . ..
• · ···· · · · ·· 9 9 9 9 9 • ··· · · * · e představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkylalkinylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkinylovou skupinu heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu;
R4 znamená alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu nebo alkinylenovou skupinu;
r5 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;
r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu;
v >
R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;
r8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu;
R^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu
substituovanou arylovou skupinou, acidickou funkční skupinou, cykloalkylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou, -S(O)mR3, -C(=O)-NY4Y3 nebo _NY4Y5;
R-Ιθ znamená atom vodíku, R3 nebo alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou nebo -NY4Y5;
1 *3,
Rxx a R J navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě je vybrán ze souboru zahrnujícího postranní řetězce •2 -2 aminokyseliny, acidické funkční skupiny, R , -C(=O)-R , nebo -C(=0)-NY4Y3, nebo alkylovou skupinu substituovanou R3, -NY4Y5, -NH-C(=0)-R3, -C(=0)-R4-NH2, -C(=0)-Ar1-NH2, -C(=0)-R4-C02H nebo -C(=0)-NY4Y5;
nebo R1® a R1·*· nebo R^ a R13 společně s atomy, ke kterým jsou připojeny tvoří tříčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh,
9
R znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou R ;
R-*·4 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu;
Ri? znamená atom vodíku, R^, -C(=O)-R^, -C(=0)-OR·’’4 nebo -S02r9;
Φ· ·· • · · · φφ φ φ φ φφφ · • · · · znamená alkylenovou vazbu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, která je případně substituována jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, iminoskupinu, oxoskupinu, thioxoskupinu, nebo alkylovou skupinu substituovanou -ZR6, -NY4Y2, -CO2R6 nebo -C^CO-NYY;
Ar4 znamená arylenovou skupinu nebo heteroaryldiylovou skupinu;
L1 znamená (i) přímou vazbu, (ii) alkenylenovou skupinu, alkylenovou skupinu, alkinylenovou skupinu, cykloalkenylenovou skupinu, cykloalkylenovou skupinu, heteroaryldiylovou skupinu, heterocykloalkylenovou skupinu nebo arylenovou vazbu, přičemž každá z nich je případně substituována (a) acidickou funkční skupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, -S(O)mR9, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2R9, -NY4Y5 nebo -[C(=0)-N(R10)-C(R5)(R11)]-C(=0)-NY4Y5, nebo (b) alkylovou skupinu substituovanou acidickou funkční skupinou nebo -S(O)mR9, -C(=0)-NY4Y^ nebo -NY4Y^;
(iii) -[C(=0)-N(R10)-C(R5)(R11)]p- spojení , (iv) -Z2-R42- spojení;
(v) -C(=0)-CH2-C(=0)- spojení;
(vi) -R12-Z2-R12- spojení, (vii) -C(r5)(R13)-[C(=0)-N(R10)-C(R^)(R11)] - spojení nebo (viii) -L^-L6-L2- spojení,
znamená -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=0)-,
-C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -S0-, -S02-, -NR5-, -SO2-NR5- ,
-NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -O-C(=O)-, nebo -O-C(=O)-NR5spoj ení,
L5 znamená heteroaryldiylovou skupinu, heterocykloalkylenovou skupinu, -NR5-C(=Z)-NR5-,
-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-O~, -NR5-C(=Z)-, -Z-,
-S0-, -S02-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-,
-0-C(=0)-, nebo -0-C(=0)-NR5- spojení, znamená přímou vazbu, alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu nebo alkinylenovou skupinu;
L5 a navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu, znamená cykloalkylenovou skupinu nebo heterocykloalkylenovou skupin,
Y znamená karboxyskupinu (nebo bioisoster kyseliny), γΐ. a γζ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou 1 9 skupinu, nebo skupina -NY Y může tvořit cyklický amin, a Y5 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, nebo alkylovou skupinu
substituovanou alkoxyskupinou, arylovou skupinou, kyanoskupinou, cykloalkylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, ίο 7 oxoskupinou, -NY Y , nebo jednou nebo více skupinami -CO2R nebo -C(=0)-NY4Y2, nebo skupina NY4Y5 může tvořit pětičlenný až sedmičlenný cyklický amin, který (i) může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu, karboxamidovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu (nebo jeho pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný cyklický acetalový derivát),
R9;
(ii) může rovněž obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující 0, S, S02, nebo NY^;
(iii) může být rovněž kondenzován na další arylové, heteroarylové, heterocykloalkylové nebo eykloalkylové kruhy za vzniku bicyklického nebo tricyklického kruhového systému, γ6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu skupinu -C(=O)-R44, -C(=O)-OR14 nebo -SO2R14,
Z znamená atom kyslíku nebo síry,
17
Zx znamená skupinu NR nebo 0;
Z2 znamená 0, S(0)n, NR5, SONR5, C(=0)NR5 nebo C(=0);
Z3 znamená C(=0), 0C(=0), NR5C(=O), nebo S02;
m znamená číslo 1 nebo 2, n znamená nulu nebo číslo 1 nebo 2, a p znamená nulu nebo číslo 1 až 4, ovšem s vyloučením sloučenin, u kterých je atom kyslíku, dusíku nebo síry připojen přímo na vícenásobnou vazbu uhlík-uhlík alkenylenového nebo alkinylenového zbytku, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
V textu předmětného vynálezu se termínem sloučeniny podle vynálezu a ekvivalentními termíny míní sloučeniny obecného vzorce (I), které byly popsány a definovány výše, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží prekurzory léčiv, chráněné deriváty těchto sloučenin obecného vzorce (I) obsahující jednu nebo více acidických funkčních skupin a/nebo aminokyselinové boční řetězce, farmaceuticky přijatelné soli a solváty, jako například hydráty, kde to v daném kontextu je možné. Podobným způsobem je možno uvést, že do rozsahu termínu meziprodukty, af již jsou jako takové chráněny patentovými nároky či nikoliv, náleží jejich soli a solváty, kde to v daném kontextu je možné. Z důvodu jasnosti a srozumitelnosti jsou jednotlivé případy, kdy je to v daném kontextu možno, naznačeny přímo v textu, ovšem tyto případy jsou pouze ilustrativní a nijak nevylučují jiné formy, pokud to v daném kontextu je možné.
Ve výše uvedeném textu jsou v popisu předmětného vynálezu použity některé termíny, jejich význam, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, je následující.
Termínem pacient se míní jak lidský jedinec tak i j iní savci.
Termínem kyselý bioisoster se míní skupina, která je po chemické a fyzikální stránce podobná a vykazuje v podstatě podobné biologické vlastnosti jako karboxyskupina (viz publikace Lipinski, Annual Reports in Medicína! Chemistry, 1986, 21, str. 283 Bioisosterism In Drug Design, Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, str. 576-579 Application of Bioisosterism To New Drug Design, Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, str. 34-38, Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design, ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres). Jako příklad vhodných kyselých bioisosterů je možno uvést skupiny : -C(=O)-NHOH-, -C(=0)-CH20H, -C(=0)-CH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfoskupina, fosfonoskupina, alkylsulfonylkarbamoylová skupina, tetrazolylová skupina, arylsulfonylkarbamoylová skupina, heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina, N-methoxykarbamoylová skupina,
3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionová skupina,
3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinylová skupina nebo heterocyklické fenoly, jako je například
3-hydroxyisoxazolyl a 3-hydroxy-1-methylpyrazolyl.
Termínem acidická funkční skupina se míní skupina s acidickým vodíkem. Odpovídající chráněné deriváty jsou deriváty, ve kterých je tento acidický vodíkový atom nahražen vhodnou chránící skupinou. Jako příklad vhodných chránících skupin je možno uvést odkaz na publikaci T. W. Greene a P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Chemistry John Wiley and Sons, 1991. Jako příklad acidických funkčních skupin je možno uvést karboxylovou skupinu (a kyselé bioisostery), hydroxyskupinu,
merkaptoskupinu a imidazolovou skupinu. Jako příklad chráněných deriváty je možno uvést estery karboxyskupin (to znamená skupina -CO2.R14) , ethery hydroxyskupin (to znamená -OR14), thioethery merkaptoskupin (to znamená -SR14) a N-benzylové deriváty imidazolů.
Termínem acylová skupina se míní skupina H-CO- nebo alkyl-CO-, ve které má alkylová skupina stejný význam jako je definováno v tomto textu.
Termínem acylaminová skupina se míní skupina acyl-ΝΗ-, kde acyl má stejný význam jako je definováno v tomto textu.
Termínem alkenylová skupina se míní alifatická uhlovodíková skupina obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž tato skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje asi 2 až asi 12 atomů uhlíku v řetězci. Mezi výhodné alkenylové skupiny patří skupiny obsahující 2 až asi 12 atomů uhlíku v řetězci a podle ještě výhodnějšího provedení alkenylové skupiny obsahující asi 2 až asi 4 uhlíkové atomy v řetězci. Termínem rozvětvený se v celém tomto textu míní to, že na lineární řetězec je připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je například methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, v tomto případě na lineární alkenylový řetězec. Jako příklad alkenylových skupin je možno uvést ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, n-butenylovou skupinu, i-butenylovou skupinu, 3-methylbut-2-enylovou skupinu, n-pentenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu, cyklohexylbutenylovou skupinu a decenylovou skupinu.
Termínem alkenylenová skupina se míní alifatický • ·· ·· · ·· » ·· · · · · ·· · · ·· ··· »·· ··· • · · · .......
»·· ··· ··· ··· «· ·· ·«· ·· ··· dvojvazný zbytek odvozený od alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ve kterém alkenylová skupina má stejný význam jako je definováno v tomto textu. Jako příklad alkenylenových skupin je možno uvést vinylenovou skupinu a propylenovou skupinu.
Termínem alkoxyskupina se míní skupina alkyl-O-, ve které alkylová skupina má stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad alkoxyskupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, i-propoxyskupinu, n-butoxyskupinu a heptoxyskupinu.
Termínem alkoxykarbonylová skupina se míní skupina alkyl-O-CO-, ve které alkylová skupina má stejný význam jako bylo uvedeno výše. Jako příklad alkoxykarbonylových skupin je možno uvést methoxyskupinu a ethoxykarbonylovou skupinu.
Termínem alkylová skupina, pokud pokud nebude specificky uvedeno jinak, míní alifatická uhlovodíková skupina, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, přičemž tato skupina obsahují asi 1 až asi 15 atomů uhlíku v řetězci, případně substituovaném alkoxyskupinou nebo jedním nebo více atomy halogenů. Jako konkrétní příklad alkylových skupin je možno uvést alkylové skupiny obsahující asi 1 až asi 6 atomů uhlíku. Termínem nižší alkylová skupina se míní jako skupina nebo část nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny nebo nižší alkylsulfonylové skupiny, pokud nebude výslovně specifikováno jinak, alifatická uhlovodíková skupina, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, přičemž obsahuje asi 1 až asi 4 atomy uhlíku v řetězci. Jako příklad alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, n-butylovou
«» · · * 4 »4 4·· ··> 4 4 4 4 4
44···· 4 44 4
444 ··« « * ·· · · 4 ·· ·44 >· · skupinu, s-butylovou skupinu, ΐ-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, 3-pentylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu a dodecylovou skupinu.
Termínem alkylenová skupina se míní alifatický dvojvazný zbytek odvozený od alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ve kterém má alkylová skupina stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad alkylenových skupin je možno uvést methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu a trimethylenovou skupinu.
Termínem alkylendioxyskupina se míní skupina O-alkyl-O-, ve které alkylová skupina má stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad alkylendioxyskupin je možno uvést methylendioxyskupinu a ethylendioxyskupinu.
Termínem alkylsulfinylová skupina se míní skupina alkyl-S0-, ve které alkylová skupina má stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Mezi výhodné alkylsulfinylové skupiny patří takové skupiny, ve kterých alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
Termínem alkylsulfonylová skupina se míní skupina alkyl-S02-, ve které alkylová skupina má stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Mezi výhodné alkylsulfonylové skupiny patří takové skupiny, ve kterých alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
Terminem alkylsulfonylkarbamoylová skupina se míní skupina alkyl-S02~NH-C(=0)-, ve které alkylová skupina má stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Mezi výhodné alkylsulfonylové skupiny patří takové skupiny, ve kterých alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
Termínem alkylthioskupina se mini alkyl-S- skupina, ve které alkylová skupina má stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad alkylthioskupin je možno uvést methylthioskupinu, ethylthioskupinu, isopropylthioskupinu a heptylthioskupinu.
Termínem alkinylová skupina se míní alifatická uhlovodíková skupina obsahující trojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž tato skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje asi 2 až asi 15 atomů uhlíku v řetězci. Mezi výhodné alkinylové skupiny patří skupiny obsahující 2 až asi 12 atomů uhlíku v řetězci a podle ještě výhodnějšího provedení alkinylové skupiny obsahující asi 2 až asi 4 uhlíkové atomy v řetězci. Jako příklad alkinylových skupin je možno uvést ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu, n-butinylovou skupinu, i-butinylovou skupinu,
3-methylbut-2-inylovou skupinu a n-heptinylovou skupinu.
Termínem alkinylenová skupina se míní alifatický dvojvazný zbytek odvozený od alkinylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ve kterém má alkinylová skupina stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad alkinylenových skupin je možno uvést ethinylenovou skupinu a propinylenovou skupinu.
Termínem aminokyselinový boční řetězec se míní substituent, který se nachází na uhlíku mezi aminoskupinami a karboxyskupinami a-aminokyselin. Příklady odpovídajících chráněných derivátů aminokyselinových postranních řetězců je možno nalézt v publikaci T. W. Greene a P.G.M. Wuts
• · · · · · · · · · ·· ·
Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991.
Termínem aroylová skupina se míní skupina aryl-CO-, ve které má arylová skupina stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad aroylových skupin je možno uvést benzoylovou skupinu a l-naftoylovou skupinu a 2-naftoylovou skupinu.
Termínem aroylaminová skupina se míní skupina aroyl-NH-, ve které má aroyl stejný význam jako bylo definováno v tomto textu.
Termín arylová skupina jako samostatná skupina nebo jako část skupiny znamená:
(i) případně substituovanou monocyklickou nebo více-cyklickou aromatickou karbocyklickou část obsahující asi 6 až asi 14 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina nebo naftylová skupina, nebo (ii) případně substituovanou částečně nasycenou více-cyklickou aromatickou karbocyklickou část, ve které j sou arylová a cykloalkylová nebo cykloalkenylová část společně kondenzovány za vzniku cyklické struktury, jako je například tetrahydronaftylový kruh, indenylový kruh nebo indanylový kruh. Arylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo více substituenty arylové skupiny, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž mezi tyto substituenty arylové skupiny” patří například acylová skupina, acylaminová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylendioxyskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylthioskupina, aroylová skupina, aroylaminová skupina, arylová skupina, arylalkyloxyskupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, • ·
·· » · · arylalkylthioskupina, aryloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylthioskupina, karboxyskupina, kyanoskupina, halogen, heteroaroylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, heteroaroylaminová skupina, heteroaryloxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina Υ Y N- , skupina Y^Y^NCO- , skupina Y^Y^NSC^- , skupina Y^Y^N-alkylen-Z4- (ve které alkylenová část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a Z4 znamená 0, NR3 nebo S(0)n) , skupina alkylC(=0)-Y^N- , skupina alkylSC^-Y^N- nebo alkylová skupina případně substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo Υ Y N- .
Termínem arylalkenylová skupina se míní aryl-alkenylová skupina, ve které arylová a alkenylová skupina mají stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Výhodné arylalkenylové skupiny obsahují nižší alkenylovou část. Jako příklad arylalkenylových skupin je možno uvést styrylovou skupinu a fenylallylovou skupinu.
Termínem arylalkylová skupina se míní aryl-alkylová skupina, ve které arylová a alkylová skupina mají stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Výhodné arylalkylové skupiny obsahuj i alkylovou část obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad arylalkylových skupin je možno uvést benzylovou skupinu, 2-fenethylovou skupinu a naftalenmethylovou skupinu.
Termínem arylalkyloxyskupina se míní arylalkyl-Oskupina, ve které arylalkylové skupiny mají stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad těchto arylalkyloxyskupin je možno uvést benzyloxyskupinu
a l-naftalenmethoxyskupinu nebo 2-naftalenmethoxyskupinu.
Termínem arylalkyloxykarbonylová skupina se míní arylalkyl-O-CO- skupina, ve které arylalkylové skupiny mají stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad této arylalkyloxykarbonylové skupiny je možno uvést benzyloxykarbonylovou skupinu.
Termínem arylalkylthioskupina se míní arylalkyl-Sskupina, ve které arylalkylová skupina má stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad arylalkylthioskupiny je možno uvést benzylthioskupinu.
Terminem arylalkinylová skupina se míní aryl-alkinylo- skupina, ve které arylová a alkinylová skupina mají stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad této arylalkinylové skupiny je možno uvést fenylethinylovou skupinu a 3-fenylbut-2-inylovou skupinu.
Termínem arylenová skupina se míní případně substituovaný dvojvazný zbytek odvozený od arylové skupiny. Jako příklad arylenových skupin je možno uvést případně substituovanou fenylenovou skupinu naftylenovou skupinu a indanylenovou skupinu. V případě, že Ar1 je arylenová skupina, potom tato skupina může konkrétně představovat případně substituovanou fenylenovou skupinu. Mezi vhodné substituenty je možno zařadit jeden nebo více substituentů arylové skupiny, které byly definovány výše, zejména halogeny, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
Termínem aryloxyskupina se míní skupina aryl-O-, ve které má arylová část stejný význam jako bylo definováno
v tomto textu. Jako příklad aryloxyskupiny je možno uvést případně substituovanou fenoxyskupinu a naftoxyskupinu.
Termínem aryloxykarbonylová skupina se míní aryl-O-C(=0)- skupina, ve které má arylová část stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad aryloxykarbonylové skupiny je možno uvést fenoxykarbonylovou skupinu a naftoxykarbonylovou skupinu.
Termínem arylsulfinylová skupina se míní skupina aryl-SO- , ve které má arylová část stejný význam jako bylo definováno v tomto textu.
Termínem arylsulfonylová skupina se míní skupina aryl-S02“ , ve které má arylová část stejný význam jako bylo definováno v tomto textu.
Termínem arylsulfonylkarbamoylová skupina” se míní skupina aryl-S02-NH-C(=0)- , ve které má arylová část stejný význam jako bylo definováno v tomto textu.
Termínem arylthioskupina se míní skupina aryl-S- , ve které má arylová část stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad arylthioskupin je možno uvést fenylthioskupinu a naftylthioskupinu.
Termínem azaheteroarylová skupina se míní aromatická karbocyklická část obsahující asi 5 až asi 10 členů v kruhu, přičemž jedeno z těchto členů kruhu je dusík a další členy kruhu jsou vybrány ze skupiny zahrnující uhlík, kyslík, síru a dusík. Jako příklad těchto azaheteroarylových skupin je možno uvést pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu,
chinazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a benzimidazolylovou skupinu.
Terminem azaheteroaryldiylová skupina se míní případně substituovaná dvojvazná skupina odvozená od heteroarylové skupiny.
Termínem cyklický amin se míní tříčlenný až osmičlenný monocyklický cykloalkylový kruhový systém, ve kterém jeden z uhlíkových atomů v kruhu je nahražen dusíkem, a který (i) může případně obsahovat další heteroatom vybraný a a ze skupiny zahrnující 0, S nebo NY (kde Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a arylovou skupinu) a (ii) může být kondenzován na další arylový nebo heteroarylový kruh za vzniku bicyklického kruhového systému. Jako příklad těchto cyklických aminů je možno uvést pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinovou skupinu, indolinovou skupinu a pyrindolinovou skupinu.
Termínem cykloalkenylová skupina se míní ne-aromatický monocyklický nebo vice-cyklický kruhový systém obsahující přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, který obsahuje asi 3 až asi 10 atomů uhlíku. Jako příklad těchto monocyklických cykloalkenylových kruhů je možno uvést cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu nebo cykloheptenylovou skupinu.
Termínem cykloalkenylaikylová skupina se míní cykloalkenyl-alkyl-ová skupina, ve které cykloalkenylová část a alkylová část mají stejný význam jako bylo definováno • *
v tomto textu. Jako příklad cykloalkenylalkylových skupin je možno uvést cyklopentenylmethylovou skupinu, cyklohexenylmethylovou skupinu nebo cykloheptenylmethylovou skupinu.
φφφ
Termínem cykloalkenylenová skupina se míní dvojvazný zbytek odvozený od nenasyceného monocyklického uhlovodíku obsahujícího asi 3 až asi 10 atomů uhlíku odstraněním atomu vodíku z každého ze dvou různých uhlíkových atomů v kruhu. Jako příklad cykloalkenylenových skupin je možno uvést cyklopentenylenovou skupinu a cyklohexenylenovou skupinu.
Termínem cykloalkylová skupina se míní nasycený monocyklický nebo bicyklický kruhový systém obsahující asi 3 až asi 10 atomů uhlíku, případně substituovaný oxoskupinou. Jako příklad monocyklických cykloalkylových kruhů je možno uvést cykloalkylové kruhy obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina.
Termínem cykloalkylalkenylová skupina se míní cykloalkyl-alkenyl-ová skupina, ve které cykloalkylová část a alkenylová část mají stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad monocyklických cykloalkylalkenylových skupin je možno uvést cyklopentylvinylenovou skupinu a cyklohexylvinylenovou skupinu.
Termínem cykloalkylalkylová skupina se míní cykloalkyl-alkyl-ová skupina, ve které cykloalkylová část a alkylová část mají stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad monocyklických cykloalkylalkylových skupin je možno uvést • · · • · ·· »·· cyklopentylmethylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu a cykloheptylmethylovou skupinu.
Termínem cykloalkylalkinylová skupina se míní cykloalkyl-alkinyl-ová skupina, ve které cykloalkylová část a alkinylová část mají stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako přiklad monocyklických cykloalkylalkinylových skupin je možno uvést cyklopropylethinylovou skupinu, cyklopentylethinylovou skupinu a cyklohexylethinylovou skupinu.
Termínem cykloalkylenová skupina se míní dvojvazný zbytek odvozený od nasyceného monocyklického uhlovodíku obsahujícího asi 3 až asi 10 atomů uhlíku, který se získá odstraněním vodíkového atomu z každého ze dvou různých uhlíkových atomů v kruhu. Jako příklad těchto cykloalkylenových skupin je možno uvést cyklopentylenovou skupin ua cyklohexylenovou skupinu.
Termín halo nebo halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Ve výhodném provedení se jedná o atom fluoru nebo chloru.
Termínem heteroaroylová skupina se míní skupina heteroaryl-C(=0)- , ve které heteroarylová skupina má stejný význam jako je definováno v tomto textu. Jako příklad této heteroaroylové skupiny je možno uvést pyridylkarbonylovou skupinu.
Termínem heteroaroylaminová skupina se míní skupina heteroaroyl-NH- , ve které heteroarylová část má stejný význam jako bylo definováno v tomto textu.
Termínem heteroarylová skupina se míní jak skupina tak i část skupiny, která znamená:
(i) případně substituovanou aromatickou monocyklickou nebo více-cyklickou organickou část obsahující asi 5 až asi 10 členů v kruhu, ve které jeden nebo více členů v kruhu je (nebo jsou) prvek (nebo prvky) jiné než atom uhlíku, například atom dusíku, kyslíku nebo síry (jako příklad těchto skupin je možno uvést benzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, indalizinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinku, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu a triazolylovou skupinu, které mohou být případně substituovány jednou nebo více substituenty arylové skupiny, které byly definovány výše, (ii) případně substituovaná částečně nasycená více-cyklická heterokarbocyklická část, ve které heteroarylová a cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina jsou spolu kondenzovány za vzniku cyklické struktury (jako příklad těchto skupin je možno uvést pyrindanylovou skupinu). Případnými substituenty jsou jedna nebo více substituentů arylové skupiny, které byly již definovány výše.
Termínem heteroarylalkenylová skupina se míní heteroaryl-alkenylová- skupina, ve které heteroarylová a alkenylová část mají stejný význam jako bylo definovány • · » fl ·· shora. Výhodné heteroarylalkenylové skupiny obsahují nižší alkenylovou skupinu. Jako příklad heteroarylalkenylových skupin je možno uvést pyridylethenylovou skupinu a pyridylallylovou skupinu.
Termínem heteroarylalkylová skupina se míní heteroaryl-alkyl-ová skupina, ve které heteroarylová část a alkylová část mají stejné významy jako bylo uvedeno výše. Výhodné heteroarylalkylové skupiny obsahuj i alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad heteroarylalkylových skupin je možno uvést pyridylmethylovou skupinu.
Termínem heteroarylalkoxyskupina se míní heteroarylalkyl-O- skupina, ve které heteroarylalkylová skupina má stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad heteroaryloxyskupin je možno uvést případně substituovanou pyridylmethoxyskupinu.
Termínem heteroarylalkinylová skupina se míní heteroaryl-alkinyl-ová skupina, ve které heteroarylová a alkinylová skupina mají stejný význam jako bylo definováno v tomto textu. Jako příklad heteroarylalkenylových skupin je možno uvést pyridylethinylovou skupinu a
3-pyridylbut-2-inylovou skupinu.
Termínem heteroaryldiylová skupina se míní dvojvazný zbytek odvozený od aromatické monocyklické nebo více-cyklické organické části obsahující asi 5 až asi 10 členů v kruhu, ve kterém jeden nebo více členů v kruhu jsou (nebo je) prvky (nebo prvek) jiné než atom uhlíku, například atom dusíku, kyslíku nebo síry, a případně je tento zbytek substituován jedním nebo více substituenty arylové
skupiny, které byly definovány v tomto textu. V případě, že Ar1 je případně substituovaná heteroaryldiylová skupina, může tato skupina znamenat případně substituovanou azaheteroaryldiylovou skupinu.
Termínem heteroaryloxyskupina se míní heteroaryl-OSkupina, ve které heteroarylová skupina má stejný význam jako bylo definováno výše. Jako přiklad heteroaryloxyskupiny je možno uvést případně substituovanou pyridyloxyskupinu.
Termínem heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina se míní skupina heteroaryl-SC>2-NH-C(=0) - , ve které heteroarylová skupina má stejný význam jako bylo definováno výše.
Termín heterocykloalkylová skupina, znamená:
(i) cykloalkylovou skupinu obsahující asi 3 až asi 7 členů v kruhu, která obsahuje jeden nebo více heteroatomů -2 vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, síru nebo NY a která může být případně substituována oxoskupinou, (ii) případně substituovanou částečně nasycenou více-cyklickou heterokarbocyklickou část, ve které arylový kruh (nebo heteroarylový kruh) a heterocykloalkylová skupina j sou společně kondenzovány za vzniku cyklické struktury (jako příklad těchto skupin je možno uvést chromanylovou skupinu, dihydrobenzofuranylovou skupinu, indolinylovou skupinu a pyrindolinylovou skupinu).
Termínem heterocykloalkylalkylová skupina se míní heterocykloalkyl-alkyl-ová skupina, ve které mají heterocykloalkylová část a alkylová část stejný význam jako bylo definováno shora.
• tf » « • · • tftf tftf ·
Termínem heterocykloalkylenová skupina se míní dvojvazný zbytek odvozený od nasyceného monocyklického uhlovodíku obsahujícího asi 5 až asi 7 atomů uhlíku, přičemž tato skupina obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující kyslík, síru a NY a případně je substituovaná oxoskupinou, přičemž tento zbytek se získá odstraněním vodíkového atomu z každého ze dvou různých uhlíkových atomů v kruhu, nebo v případě, že NY je NH odstraněním vodíkového atomu z jednoho uhlíkového atomu kruhu a vodíkového atomu z této skupiny NH, nebo v případě, že kruh obsahuje dva NY heteroatomy a NY znamená NH odstraněním vodíkového atomu z obou dusíkových atomů.
V případě, že L4 je heterocykloalkylenová skupina může být tato skupina zejména reprezentovat dvojvazný zbytek odvozený od pyrrolidinu, zejména 3,4-pyrrolidindiylovou skupinu.
Termínem prekurzor léčiva se míní sloučenina, která je převoditelná in vivo metabolickými prostředky (jako například hydrolýzou) na sloučeninu obecného vzorce I, včetně jejich N-oxidů. Například ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu je možno převést hydrolýzou in vivo na základní molekulu. V alternativním provedení může být ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu převoditelný hydrolýzou in vivo na základní molekulu.
Mezi vhodné estery sloučenin obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu patří například acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonany, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, isothionáty, di-p-toluoylvínany, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty • · a chináty.
Mezi vhodné estery sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je možno například zahrnout látky popsané v publikaci F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, str. 379.
Mezi vhodné estery sloučenin obecného vzorce I obsahující jak karboxyskupinu tak hydroxyskupinu v části -ΐΛ-Υ- , patří laktony vytvořené ztrátou vody mezi uvedenou karboxyskupinou a hydroxyskupinou. Jako příklad laktonů je možno uvést kaprolaktony a butyrolaktony.
Zejména vhodná skupina esterů sloučenin obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu může být získána z kyselinových částí vybraných ze skupiny uvedené v publikaci Bundgaard a kol., J. Med. Chem., 1989, 32, str. 2503-2507, přičemž mezi tyto látky je možno zahrnout substituované (aminomethyl)-benzoáty, například dialkylamino-methylbenzoáty, ve kterých dvě alkylové skupiny mohou být společně spojeny a/nebo přerušeny kyslíkovým atomem nebo případně substituovány atomem dusíku, například alkylovaným atomem dusíku, zejména je možno uvést (morfolino-methyl)benzoáty, jako například
3- (morfolinomethyl)-benzoáty nebo
4- (morfolinomethyl)benzoáty a
4-(alkylpiperazin-l-yl)benzoáty, jako jsou například
3- (4-alkylpiperazin-l-yl)benzoáty nebo
4- (4-alkylpiperazin-l-yl)benzoáty.
V případech, kdy sloučeniny podle předmětného vynálezu obsahují karboxyskupinu nebo dostatečně acidický bioisoster, je možno snadno získat adiční soli s bazickou látkou,
Φ·
I « • φ přičemž tyto adiční soli s bazickou látkou představují z hlediska použití vhodnou formu a při praktickém použití sloučeniny ve formě soli samo o sobě znamená stejné použití jako volné kyselé formy. Mezi bazické látky, které je možno použít k přípravě těchto adičních solí s bazickými látkami, j e možno ve výhodném provedení zahrnout takové látky, které při zkombinování s volnou kyselinou poskytují farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž kationty jsou netoxické k pacientovi ve farmaceuticky aplikovaných dávkách těchto solí, takže přínosný inhibiční účinek, který je vlastní volné bázi není zmenšen vedlejšími účinky, ke kterým dochází v důsledku přítomnosti kationtů. Mezi farmaceuticky přijatelné soli, mezi které patří rovněž soli odvozené od alkalických kovů nebo od kovů alkalických zemin, jenž patří do rozsahu předmětného vynálezu, je možno zahrnout soli odvozené od následujících bazických látek : hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, ethylendiamin,
N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin,
Ν,N’-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid a podobné další látky.
Některé ze sloučenin podle předmětného vynálezu j sou bazické a tyto sloučeniny jsou vhodné ve formě volných bází nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou odvozených od těchto sloučenin.
Adiční soli s kyselinou představují vhodnější formu pro použití, přičemž při praktické aplikaci použití těchto solí je stejné jako použití volné bazické formy. Mezi
| • »· • * · • · · | Iv • · 4 · • · 9 | • • · 9 9 | 9 9 | ||
| 9 4 • · | • · • • | ||||
| ·· ·· | 49 | 944 | t· | • |
kyseliny, které je možno použít k přípravě těchto adičních solí s kyselinami patří ve výhodném provedení takové kyseliny, které při zkombinování s volnými bazickými látkami poskytují farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž kationty jsou netoxické k pacientovi ve farmaceuticky aplikovaných dávkách těchto solí, takže přínosný inhibiční účinek, který je vlastní volné bázi není zmenšen vedlejšími účinky, ke kterým dochází v důsledku přítomnosti kationtů. I když farmaceuticky přijatelné soli uvedených bazických sloučenin jsou výhodné, jsou všechny adiční soli s kyselinami používány jako zdroje volných bazických forem, pokud by ovšem specifická sůl jako taková nebyla požadována pouze jako meziprodukt, jako je tomu například v případě, kdy se tato sůl získává pouze za účelem vyčištění a identifikace, nebo v případech, kdy je použita jako meziprodukt pro přípravu farmaceuticky přijatelné soli iontovýměnnými postupy. Mezi farmaceuticky přijatelné soli, mezi které patří rovněž soli odvozené od minerálních kyselin a organických kyselin, jenž patří do rozsahu předmětného vynálezu, je možno zahrnout hydrohalogenidy, jako například hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, vínany, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, isethionáty, di-p-toluoylvínany, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Soli sloučenin podle předmětného vynálezu jsou jednak vhodné jako takové jako aktivní sloučeniny a jednak jsou použitelné pro účely čištění těchto sloučenin, například slouží k rozšíření rozsahu rozpustnosti mezi solí a základní sloučeninou, vedlejšími produkty a/nebo výchozími látkami,
4 • 4 · 4 přičemž se použije metod běžně známých z dosavadního stavu techniky.
Pokud se týče sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, jsou zejména výhodné následující skupiny sloučenin:
3 3 3
R může zejména znamenat skupinu R -Z -, ve které má stejný význam jako bylo definováno výše, zejména C(=0), a R^ má stejný význam jako bylo definováno výše, zejména (i) případně substituovanou arylovou skupinu, jako je případně substituovaná fenylová skupina [výhodnými případnými substituenty jsou aryloxyskupina, kyanoskupina, halogen (jako je například chlor nebo fluor), nižší alkoxyskupina (jako je například methoxyskupina), nižší alkylová skupina (jako je například methylová skupina), nitroskupina a perfluor-nižší-alkylová skupina (jako je například trifluormethylová skupina], (ii) případně substituovaná heteroarylová skupina, jako je například isochinolinylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolopyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, chinolinylová skupina, thiazolylová skupina a triazolylová skupina, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty arylové skupiny, které byly definovány výše [mezi výhodné případně substituenty je možno zahrnout skupinu alkyl-C(=O)-, arylovou skupinu, kyanoskupinu, halogeny (jako je například chlor nebo fluor), nižší alkoxyskupinu (jako je například methoxyskupina), nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nitroskupinu a perfluor-nižší-alkylovou skupinu (jako je například trifluormethylová skupina] nebo (iii) případně substituovaná arylalkylová skupina, ve které arylová skupina je případně substituována jedním nebo výhodně dvěma substituenty arylové skupiny (mezi výhodné případně substituenty je možno zařadit halogeny, hydroxyskupinu a methoxyskupinu).
Rx může zejména znamenat skupinu R -C(=0)-, ve které R3 představuje substituovanou arylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího 2-chlorfenylovou skupinu,
5-chlor-2-kyanofenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 4-fluor-2-trifluormethylovou skupinu,
2-methyl-4-nitrofenylovou skupinu, 2-methyl-5-nitrofenylovou skupinu, 2-nitrofenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu, 2-fenoxyfenylovou skupinu nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího chinolin-4-yl skupinu, isochinolin-2-yl skupinu,
2.4- pyridin-3-yl skupinu,
2.6- dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-yl skupinu,
4-trifluormethylpyridin-3-yl skupinu,
2-fenyl-4-methyl-l,2,3-triazol-5-yl skupinu,
3.5- dimethylisoxazol-4-yl skupinu,
2.7- dimethylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yl skupinu,
2- isopropyl-4-methylthiazol-5-yl skupinu,
4-trifluormethylpyrimidin-5-yl skupinu, 4-hydroxybenzylovou skupinu, 3-chlor-4-hydroxybenzylovou skupinu,
3- fluor-4-hydroxybenzylovou skupinu a 4-hydroxy-3-methoxybenzylovou skupinu.
může rovněž zejména znamenat skupinu R3-L3-Ar1-L4-Z3- , ve které
Z3 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, zejména
C(=0),
L4 znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně
alkylenovou skupinu s přímým řetězcem obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku ,jako je například methylenová skupina nebo ethylenová skupina, ve výhodném provedení methylenová skupina,
Ar·*· znamená případně substituovanou fenylenovou skupinu, jako je například případně substituovaná m-fenylenová skupina nebo p-fenylenová skupina, ve výhodném provedení případně substituovaná p-fenylenová skupina, podle ještě výhodnějšího provedení 3-substituovaná p-fenylenová skupina, ve které je substituent v ortho-poloze k umístění R^-lÁ- skupiny, (mezi výhodné případně substituenty patří halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupin obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména jsou vhodnými případnými substituenty chlor, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina a methylsulfonylová skupina), nebo Ar^ znamená případně substituovanou heteroaryldiylovou skupinu, jako je případně substituovaná azaheteroaryldiylová skupina (jako je například případně substituovaná pyridindiylová skupina, výhodně p-pyridindiylová skupina), přičemž mezi případné substituenty je možno zařadit například alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména je výhodná methylová skupina a methoxyskupina, zvláště výhodná je pyridin-2,5-diylová a a skupina, ve které R -L - skupina je přilehlá k pyridylového dusíkovému atomu, přičemž tato skupina je substituována ve
4-poloze nebo 6-poloze methylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
ΦΦΦ
φ. φ znamená skupinu -NH-C(=O)-NH- , a má stejný význam jako bylo uvedeno shora, zejména případně substituovanou arylovou skupinu (jako je například případně substituovaná fenylová skupina) nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu (jako je například případně substituovaná pyridylová skupina, přičemž ve výhodném provedení znamená 2-methyl(nebo methoxy)fenylovou skupinu nebo 3-methyl(nebo methoxy)fenylovou skupinu, podle ještě výhodnějšího provedení 2-methylfenylovou skupinu nebo 3-methyl-2-pyridylovou skupinu.
Substituent R4 může rovněž zejména znamenat skupinu R^-L^-Ar4-L4-Z^-, ve které:
7? má stejný význam jako bylo definováno shora, zejména znamená C(=0),
L4 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, konkrétně alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, jako je například methylenová skupina nebo ethylenová skupina, výhodně methylenová skupina,
Ar4 znamená osmičlenný až desetičlenný bicyklický systém ?A ve kterém:
(i) kruh ·· * · znamená pětičlenný nebo šestičlenný případně substituovaný heterocyklus, ve výhodném provedeni pětičlenný heteroarylový kruh, (ii) kruh znamená pětičlenný nebo šestičlenný případně substituovaný heterocyklus nebo případně substituovaný benzenový kruh, ve výhodném provedení benzenový kruh, (iii) každý kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty arylové skupiny, které byly definovány výše, (iv) dva kruhy jsou společně spojeny vazbou uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík, přičemž tento systém je ve výhodném provedení případně substituován benzoxazolylovou skupinou nebo případně substituovanou benzimidazolylovou skupinou, každý [zejména kruh
případně substituovaný jedním nebo více substituenty arylové skupiny, které byly definovány výše [jako příklady konkrétních substituentů arylové skupiny je možno uvést nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), nižší alkoxyskupinu (jako je například methoxyskupina), aminovou skupinu, halogeny, hydroxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu],
L znamená skupinu NR , zejména NH, a *3
RJ má stejný význam jako bylo definováno shora, zejména případně substituovanou arylovou skupinu, jako je například 2-substituovaná fenylová skupina [jako příklady konkrétních substituentů arylové skupiny je možno uvést nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), nižší alkoxyskupinu (jako je například methoxyskupina), halogeny (jako je například fluor nebo chlor) a skupinu Υ Y N- (jako je například dimethylaminová skupina)], a ve výhodném provedení znamená 2-methylfenylovou skupinu.
Substituent R^ může rovněž zejména znamenat skupinu R^-L^-Ar^-L^-Z^-, ve které:
má stejný význam jako bylo definováno shora, zejména znamená skupinu C(=0),
L4 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, konkrétně alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, jako je například methylenová skupina nebo ethylenová skupina, výhodně methylenová skupina,
Ar^· znamená případně substituovanou fenylenovou skupinu, jako je například případně substituovaná m-fenylenová skupina nebo p-fenylenová skupina, ve výhodném • · · • · ·· t provedení případně substituovaná p-fenylenová skupina, podle ještě výhodnějšího provedení 3-substituovaná p-fenylenová skupina, ve které je substituent umístěn v poloze orto o 3 vzhledem k umístění skupiny R -L - (mezi výhodné případné substituenty je možno zařadit chlor, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména chlor, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu), nebo Ar^ znamená případně substituovanou heteroaryldiylovou skupinu, jako je například případně substituovaná azaheteroaryldiylová skupina (například případně substituovaná pyridindiylová skupina, výhodně p-pyridindiylová skupina), ve kterých mezi případně substituenty je možno zařadit alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu a methoxyskupinu, a podle ještě výhodnějšího provedení pyridin-2,5-diylovou skupinu, ve které skupina R5-L5- je v sousední poloze k dusíkovému atomy pyridylové části, přičemž je substituována v poloze 4 nebo v poloze 6 methylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
L5 znamená skupinu -C(=O)-NH-, a
R5 znamená heterocykloalkylovou skupinu, zejména bicyklickou aminovou skupinu obsahující 9 až 10 atomů, výhodně indolinylovou skupinu.
O
Substituent R může zejména znamenat atom vodrku.
Substituent R^ může zejména rovněž znamenat nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina).
O
Substituent R může zejména rovněž znamenat nižší alkóxyskupinu (jako je například methoxyskupina).
Substituent A4 může zejména znamenat alkylenový řetězec obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, jako je například ethylenová skupina a trimethylenová skupina, zejména ethylenová skupina.
Substituent Z-*- může zejména znamenat 0.
Substituent Z4 může rovněž zejména znamenat skupinu
Ί Ύ 17
NR , ve které R znamená:
(i) atom vodíku, (ii) skupinu -C(=0)~r9, ve které R^ má stejný význam jako je definováno shora, zejména znamená případně substituovanou arylovou skupinu (jako je například případně substituovaná fenylová skupina), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (jako je například methylová skupina), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou acidickou skupinou (jako je například skupina -CH2-CH2CO2H) nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y^, ve které Y4 a Y^ mají stejný význam jako bylo definováno výše (jako je například skupina -CH2CH2NMe2), nebo (iii) skupinu -C(=0)-0R14, ve které R14 má stejný význam jako bylo definováno shora, zejména alkylovou skupinu (jako je například terciární butylová skupina).
Substituent li může zejména znamenat případně substituovanou alkylenovou skupinu, zejména případně substituovanou ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, ve výhodném provedení případně substituovanou
ethylenovou skupinu. Ve výhodném provedení je možno mezi případné substituenty zařadit nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -n(r8)-so2-r9, -ny4y5 a -[C(=0)-N(R40)-C(r5)(R44)]p-C(=0)-ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR44, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5. Podle jednoho z výhodných provedení L4 znamená skupinu
R5
-C—ch2R15 [ve které znamená :
R^ atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina) a
R4^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
S i s nebo R znamená atom vodíku a R znamená arylovou
O Q skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R°)-C(=0)-R , -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo -[C(=0)-N(R10)-C(R5)(R11)] -C(=O)-NY4Y5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR44, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5], a ve výhodném provedení znamená skupinu
Ή—CH2— zejména skupinu -CH-CH2— |l5 [ve kterých R4^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou
karboxyskupinou, -OH, -OR14 nebo -C=0)-NY4Y^].
Podle j iného výhodného provedení L1 znamená skupinu —CH.
R15a [ve které :
r5 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina, a
Rl5a znamena nižší alkylovou skupinu, nebo
R^ znamená atom vodíku a R^a znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=0)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo
- [C(=0)-N(R10)-C(R5) (R11) ] -C(==O)-NY4Y5 nebo znamená
Ir alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=0)-NY4Y^ nebo -NY4Y^], a ve výhodném provedení znamená skupinu
-CH2—CH— zejména skupinu
R15a [ve kterých R1^3· znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo -N(R8)-SO2-R9] .
Substituent L1 může rovněž zejména znamenat skupinu -Z2-R12-, jako je například -0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S(O)n-CH2-, -S(O)n-CH2-CH2-, -NH-CH2- nebo -NH-CH2-CH2-.
Substituent L1 může rovněž zejména znamenat skupinu
-CH.
-CH—
R15a
-iAl6-L7, ve které:
(i) L3 a oba znamenají přímou vazbu a Lg znamená případně substituovanou heterocykloalkylenovou skupinu, jako je například pyrrolidindiylová skupina, zejména
3,4-pyrrolidindiylová skupina, nebo cykloalkylenovou skupinu, jako je například cyklopentylová skupina, (ii) L3 znamená alkylenovou skupinu, jako je například methylenová skupina, LŘ znamená cykloalkylenovou skupinu, jako je například cyklopentylová skupina, a L znamená přímou vazbu, nebo (iii) L° znamená přímou vazbu, L° znamená cykloalkylenovou skupinu, jako je například cyklopentylová skupina, a L? znamená alkylenovou skupinu, jako je například methylenová skupina.
Substituent Y může zejména znamenat karboxyskupinu.
Předpokládá se jako samozřejmé, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny vhodné kombinace jednotlivých a výhodných skupin uvedené výše.
Zvláštní skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce (Ix):
ve kterém:
11^4
R , R , Ar , L , L , L a Y mají stejný význam jako bylo definováno shora, a
17 17
Z-1 znamená skupinu NR , ve které R má stejný význam jako bylo definováno výše), a jejich prekurzory léčiv a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (Ix) a jejich prekurzory léčiv.
Další zvláštní skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce (la):
(la)
Q i 114 1 ve kterém mají R , R , , Arχ, L , L , Y a Zx stejný význam jako bylo definováno výše, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Podle vynálezu j sou výhodné sloučeniny obecného vzorce a (la), ve kterém R znamená případně substituovanou arylovou skupinu, zejména případně substituovanou fenylovou skupinu, jako je například 2-substituovaná fenylová skupina, zejména 2-methylfenylová skupina.
Rovněž j sou podle vynálezu výhodné sloučeniny obecného •3 vzorce (la), ve kterém R znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, zejména případně substituovanou pyridylovou skupinu, jako je například případně substituovaná 2-pyridylová skupina, zejména
2- methyl-2-pyridylovou skupina.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce (Ia) , ve kterém Ar^ znamená případně substituovanou fenylenovou skupinu, zejména případně substituovanou m- nebo p-fenylenovou skupinu, zejména případně substituovanou p-fenylenovou skupinu. Zejména jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (ia), ve kterém Ar^ znamená
3- substituovanou p-fenylenovou skupinu, ve které je uvedený substituent umístěn v poloze orto k umístění skupiny R3-NH-C(=O)-NH- . Mezi výhodné případně substituenty je možno zařadit halogeny, alkylovou skupinu obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména jsou to chlor, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina a methylsulfonylová skupina.
Rovněž jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ia), ve kterém Ar^ znamená případně substituovanou heteroaryldiylovou skupinu, jako je například případně substituovaná pyridindiylová skupina, zejména p-pyridindiylová skupina, zvláště pyridin-2,5-diylová a skupina, ve které skupina R -NH-C(=O)-NH- sousedí s dusíkovým atomem pyridylové části, která je substituována v poloze 4 nebo 6. mezi výhodné případné substituenty je možno zařadit alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
• · · · · zejména methylovou skupinu a methoxyskupinu.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém L4 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, výhodně alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, jako je například methylenová skupina nebo ethylenová skupina, zejména výhodně methylenová skupina.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém A4 znamená ethylenovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém Z4 znamená 0.
Rovněž jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém Z3 znamená NH.
Rovněž j sou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (la), ve kterém Z4 znamená skupinu N-C(=O)-R9, ve které R9 znamená:
(i) případně substituovanou arylovou skupinu, jako je například případně substituovaná fenylová skupina, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (jako je například methylová skupina), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou acidickou skupinou (jako je například skupina -CH2-CH2CO2H) nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y^, ve které Y4 a Y5 mají stejný význam jako bylo definováno shora (jako je například skupina -CH2CH2NMe2).
Rovněž j sou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného
vzorce (la), ve kterém Z1 znamená skupinu -N-C(=O)-OR14, ve které R-*·4 znamená alkylovou skupinu (jako je například terciární butylová skupina).
Výhodné j sou rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného 2 , vzorce (la), ve kterém R znamena atom vodíku.
Výhodné j sou rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (la), ve kterém ΐΛ představuje případně substituovanou alkylenovou skupinu, zejména případně substituovanou ethylenovou skupinu nebo případně substituovanou propylenovou skupinu, zejména případně substituovanou ethylenovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, skupinou -N(R8)-C(=0)-R9, -N(R8)-C(=0)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo
-[C(=0)-N(r10)-C(r5)(rH)] -C(=0)-NY4Y5 nebo alkylovou Jr skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5. Podle jednoho z výhodných provedení ΐΛ znamená skupinu
-C-CH9I
R15 [ve které znamená :
r5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina) a r!5 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo r5 znamená atom vodíku a R^^ znamená arylovou o Q skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R°)-C(=0)-R , -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo _ [C(=0)-N(R-^)-C(r5) (rH) ]p-C(=O)-ΝΥ4γ5 nebo znamená
alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5], a ve výhodném provedení znamená skupinu :h—ch9— zejména skupinu
-CH-CH15 [ve kterých R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR44 nebo -C=0)-NY4Y^].
Podle j iného výhodného provedení L4 znamená skupinu
R~ —CHO—C—
15a [ve které :
R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), a
R45a znamená nižší alkylovou skupinu, nebo znamená atom vodíku a R4$a znamená arylovou o q skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R°)-C(=0)-R , -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo -[c(=0)-N(R40)-C(R$)(R44)] -C(=0)-NY4Y5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR44, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5], a ve výhodném provedení znamená skupinu :h2—CHzejména skupinu
R15a
CHO-CH— i
R45a • ·· ·· * ·· «· · · · ··· · ·· • ·· · · ♦ · · »«· ·· >· ··· ·· ·*· [ve kterých R13a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo -N(R8)-SO2-R9].
Výhodné jsou rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ia), ve kterém Y znamená karboxyskupinu.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ia), ve kterém:
znamená atom vodíku,
RJ znamená 2-substituovanou fenylovou skupinu [zejména
2- methylfenylovou skupinu nebo 2-methoxyfenylovou skupinu],
A1 znamená ethylenovou skupinu,
Ar1 znamená případně substituovanou m-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu (zejména
3- chlor-p-fenylenovou skupinu, 3-methyl-p-fenylenovou skupinu, 3-ethyl-p-fenylenovou skupinu,
3-methoxy-p-fenylenovou skupinu, 3-methylthio-p-fenylenovou skupinu, 3-methylsulfinyl-p-fenylenovou skupinu a 3-methylsulfonyl-p-fenylenovou skupinu) nebo případně substituovanou p-pyridindiylovou skupinu [zejména 4(nebo 6)-methyl(nebo methoxy)-p-pyridin-2,5-diylovou skupinu],
L1 znamená skupinu
zejména skupinu
-CH15 ch2— ve kterých R13 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -NY4Y3 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselí bioisoster), -OH, -OR14, -C=O)-NY4Y5,
L4 znamená alkylenovou skupinu obsahuj icí 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zejména methylenovou skupinu,
Y znamená karboxyskupinu, a
Ά znamená 0, NH, N-C(=0)R^ [zejména N-C(=O)-Ph, N-C(=O)-CH3, N-C(=O)-CH2CH2CO2H a N-C(=O)-CH2CH2NMe2] nebo N-C(=O)-OR^4 [zejména N-C(=O)-0CMe3], a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu představují sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ia), ve kterém:
R^ znamená atom vodíku,
R3 představuje 2-substituovanou fenylovou skupinu [zejména 2-methylfenylovou skupinu nebo 2-methoxyfenylovou skupinu], znamená ethylenovou skupinu,
Ar^ znamená případně substituovanou m-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu (zejména 3-chlor-p-fenylenovou skupinu, 3-methyl-p-fenylenovou skupinu, 3-methoxy-p-fenylenovou skupinu,
3-methylthio-p-fenylenovou skupinu,
3-methylsulfinyl-p-fenylenovou skupinu a 3-methylsulfonyl-p-fenylenovou skupinu) nebo případně substituovanou p-pyridindiylovou skupinu [zejména 4(nebo 6)-methyl(nebo methoxy)-p-pyridin-2,5-diylovou skupinu], ΐΛ znamená skupinu
-CHO—CH— zejména skupinu -CH7-CH—
I l jjl5a r15u [ve kterých R^3a znamená skupinu -N(R^)-C(=0)-R^nebo • » · 9 9 a »· .
··· · · . ·· « · «J ··♦··! I9·· ·
9 9 99 9 9 9 9 ··· 99 9 9 999 99 99
-N(R8)-SO2-R9],
L4 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zejména methylenovou skupinu,
Y znamená karboxyskupinu, a
Z^ znamená 0, NH, N-C(=0)R9 [zejména N-C(=O)-Ph, N-C(=O)-CH3, N-C(=O)-CH2CH2CO2H a N-C(=O)-CH2CH2NMe2] nebo N-C(=0)-0r14 [zejména N-C(=0)-0CMe3], a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce (Ib):
(Ib) ve kterém:
R2, R3 , A4, L2, Y a Z1 mají stejný význam jako bylo definováno výše,
X znamená NR3 nebo 0,
Z4 znamená přímou vazbu, NR3, O nebo S(0)n (kde R3 a N mají stejný význam jako bylo definováno výše), a
R znamená atom vodíku nebo substituent arylové skupiny, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Podle vynálezu j sou výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém znamená případně substituovanou arylovou skupinu, zejména 2-substituovanou fenylovou skupinu. Výhodnými případnými substituenty jsou nižší alkylové skupiny (jako je například methylová skupina), nižší alkoxyskupiny (jako je například methoxyskupina), halogeny (jako je například fluor nebo chlor) a skupina Y Y Na (například dimethylaminová skupina) . Zejména znamená R orto-tolylovou skupinu.
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém Z4 znamená skupinu NH.
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém R znamená atom vodíku, halogenu (jako je například chlor), nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina) nebo nižší alkóxyskupinu (jako je například methoxyskupina).
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém L4 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zejména alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ještě výhodněji methylenovou skupinu.
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné
| • 9 9 • · · • β · | (· · · 9 · ·· • · · | j : | • · |
| • · · · | • · 9 ·· | 99 | • · |
sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém znamená ethylenovou skupinu.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém znamená 0.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém Z^ znamená skupinu NH.
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ib) , ve kterém Z^ znamená skupinu N-C(=0)-R9, ve kterém R^ znamená:
(i) případně substituovanou arylovou skupinu, jako je například případně substituovaná fenylová skupina, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (jako je například methylová skupina), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou acidickou skupinou (jako je například -CT^CT^CC^H) nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY^Y^, ve které Y4 a Y^ mají stejný význam jako bylo definováno shora (jako je například skupina -CH2CH2NMe2).
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém Z^ znamená skupinu N-C (=0)-OR·*·4, ve které R·*·4 znamená alkylovou skupinu (jako je například terciární butylová skupina).
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém R znamená atom vodíku.
| • · · • · · • ·· | • · ·· · • * | • » · • | f · t | • 9 9 |
| • · « | • · | • | * | 9 |
| • · · 9 | • 9 | 9 · 9 | 9 |
Výhodné jsou rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lb), ve kterém L1 představuje případně substituovanou alkylenovou skupinu, zejména případně substituovanou ethylenovou skupinu nebo případně substituovanou propylenovou skupinu, zejména případně substituovanou ethylenovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, skupinou -N(R8)-C(=0)-R9, -N(R8)-C(=0)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo
-[C(=0)-N(r!0)-C(R5)(R11)]D-C(=0)-NY4Y5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5. Podle jednoho z výhodných provedení L1 znamená skupinu
-C-CH9I
R15 [ve které znamená :
R5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina) a
R15 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo R5 znamená atom vodíku a R15 znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R°)-C(=0)-R , -N(R8)-C(=0)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo -[C(=0)-N(R4O)-C(R5)(R11)] -C(=0)-NY4Y5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5], a ve výhodném provedení znamená skupinu
H—CH 15 zejména skupinu
-CH15 ch2— • φ · φφφ φ φ φφ φφφ φφφ φφφ φ φ
[ve kterých R1^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR14 nebo -C=0)-NY4Y^].
Podle jiného výhodného provedení L1 znamená skupinu —CH
15a [ve které :
R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina, a
R1^3· znamená nižší alkylovou skupinu, nebo r5 znamená atom vodíku a R1^3· znamená arylovou o n skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R°)-C(=0)-R , -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo -[C(=0)-N(R10)-C(R5)(R11)]n-C(=0)-NY4Y5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=0)-NY4Y5 nebo -NY4Y5], a ve výhodném provedení znamená skupinu
-CH2—CH— zejména skupinu -CH2-CH—
Řl5a ^15a [ve kterých R1^3· znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo -N(R8)-SO2-R9].
Výhodné j sou rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lb), ve kterém Y znamená karboxyskupinu.
Skupina obecného vzorce • «·
• <
A *· * · · • « · • · · · «>
může být ve výhodném provedeni podle vynálezu připojena ke kruhu v poloze 6 nebo v poloze 5 nebo 6 v případě, že X znamená skupinu NR^ a R$ je nižší alkylová skupina.
Výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu tvoří sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ib), ve kterém:
-R znamená atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu,
R znamená atom vodíku,
R^ znamená případně substituovanou arylovou skupinu (zejména orto-tolylovou skupinu),
A4 znamená ethylenovou skupinu,
L4 znamená skupinu
-CH—CH2— zejména skupinu -CH-CH2—
Rl5 £l5 ve kterých R4^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -NY4Y$ nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -OH, -ZR44, -C=0)-NY4Y^ nebo -NY4Y5,
L4 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zejména methylenovou skupinu,
X znamená 0,
Y znamená karboxyskupinu, a
Z1 znamená 0, NH, N-C(=O)R^ [zejména N-C(=O)-Ph, N-C(=0)-CH3, N-C(=0)-CH2CH2C02H a N-C(=0)-CH2CH2NMe2] nebo N-C(=0)-0R14 [zejména N-C(=O)-0CMe3],
Z4 znamená skupinu NH, a skupina obecného vzorce
je připojena ke kruhu v poloze 6, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu tvoří sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ib), ve kterém:
-R znamená atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu,
R znamená atom vodíku, a
R znamená případně substituovanou arylovou skupinu (zejména orto-tolylovou skupinu),
A^ znamená ethylenovou skupinu, znamená skupinu
zejména skupinu
-CH.
-CH15a [ve kterých R^a znainená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo
-N(R8)-SO2-R9],
L4 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zejména methylenovou skupinu,
X znamená 0,
Y znamená karboxyskupinu, a
Z1 znamená O, NH, N-C(=0)R9 [zejména N-C(=O)-Ph, N-C(=O)-CH3, N-C(=0)-CH2CH2C02H a N-C(=O)-CH2CH2NMe2] nebo N-C(=0)-0R14 [zejména N-C(=O)-OCMe^],
Z4 znamená skupinu NH, a skupina obecného vzorce
je připojena ke kruhu v poloze 6, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle předmětného vynálezu j sou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lb), ve kterém:
O
R znamená atom vodíku,
R^ znamená případně substituovanou arylovou skupinu (zejména orto-tolylovou skupinu),
A4 znamená ethylenovou skupinu, L4 znamená skupinu
H—CH2— zejména skupinu 15
-CH-CH15 ve kterých R4^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -NY4Y$ nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -OH, -OR44, -C=0)-NY4Y^ nebo -ny4y5,
L4 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem (zejména methylenovou skupinu),
X znamená NR^ (zejména NH),
Y znamená karboxyskupinu, a
Z4 znamená 0, NH, N-C(=O)R9 [zejména N-C(=O)-Ph, N-C(=O)-CH3, N-C(=0)-CH2CH2C02H a N-C(=O)-CH2CH2NMe2] nebo N-C(=O)-OR44 [zejména N-C(=O)-OCMe^],
Z4 znamená skupinu NH, a skupina obecného vzorce
je připojena ke kruhu v poloze 5 nebo 6, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například
hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu tvoří sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ib), ve kterém:
o z znamená atom vodíku,
R3 znamená případně substituovanou arylovou skupinu (zejména orto-tolylovou skupinu),
A“*· znamená ethylenovou skupinu, ΐΛ znamená skupinu
CHO—CH—
I R!5a zejména skupinu
CH~-CH— i
>15a [ve kterých R^3a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo -N(R8)-SO2-R9],
L4 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zejména methylenovou skupinu,
X znamená NR3 (zejména NH),
Y znamená karboxyskupinu, a
Z1 znamená 0, NH, N-C(=O)R9 [zejména N-C(=O)-Ph, N-C(=O)-CH3, N-C(=0)-CH2CH2CO2H a N-C(=O)-CH2CH2NMe2] nebo N-C(=0)-0R^4 [zejména N-C(=0)-0CMe3],
Z4 znamená skupinu NH, a skupina obecného vzorce
je připojena ke kruhu v poloze 5 nebo 6, • * • 9 4
9 9 9
a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce (Ic):
(Ic) ve kterém: Ar1, L4, A1, , L1, Y a Z1 maj í stejný význam jako bylo definováno výše, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Výhodné jsou podle předmětného vynálezu sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ic), ve kterém Ar1 představuje případně substituovanou fenylenovou skupinu, zejména případně substituovanou m-fenylenovou nebo p-fenylenovou skupinu, podle zejména výhodného provedení případně substituovanou p-fenylenovou skupinu. Zejména jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ic), ve kterém Ar1 představuje 3-substituovanou p-fenylenovou skupinu, ve které je tento substituent umístěn v poloze orto k umístění skupiny
.NS
Mezi výhodné případné substituenty je možno zařadit halogeny, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména mezi tyto substituenty patří chlor, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, methylsulfinylová skupina a methylsulfonylová skupina.
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ic), ve kterém Ar1 představuje případně substituovanou heteroaryldiylovou skupinu, jako je například případně substituovaná pyridindiylová skupina, zejména p-pyridindiylová skupina, zvláště je třeba uvést pyridin-2,5-diylová skupina, ve které skupina je umístěna v sousední poloze k pyridylovému dusíkovému atomu, přičemž tato skupina je případně substituována v poloze 4 nebo 6. Mezi případně přítomné substituenty je možno zařadit alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména je třeba uvést methylovou skupinu a methoxyskupinu.
Rovněž jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lc), ve kterém L4 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zejména je třeba uvést alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, zvláště se jedná o methylenovou skupinu.
Rovněž jsou podle tohoto vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lc), ve kterém A4 představuje ethylenovou skupinu.
Rovněž jsou podle tohoto vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lc), ve kterém Z4 představuje 0.
Rovněž j sou podle tohoto vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lc), ve kterém Z4 představuje NH.
Rovněž j sou podle tohoto vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lc), ve kterém Z4 představuje skupinu N-C(=0)-R9, ve které R9 znamená:
(i) případně substituovanou arylovou skupinu,jako je například případně substituovaná fenylová skupina, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (jako je například methylová skupina), alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou acidickou skupinou (jako je například skupina -CH2-CH2CO2H) nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y^, ve které Y4 a Y5 mají stejný význam jako bylo definováno shora (jako je například skupina ·· » « • ·
-CH2CH2NMe2).
Rovněž jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lc), ve kterém τλ znamená skupinu -N-C(=0)-OR^4, ve které R·^4 znamená alkylovou skupinu (jako je například terciární butylová skupina).
Výhodné j sou podle předmětného vynálezu rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lc), ve kterém o
R znamená atom vodíku.
Výhodné jsou podle předmětného vynálezu rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lc), ve kterém ΐΛ představuje případně substituovanou alkylenovou skupinu, zejména případně substituovanou ethylenovou skupinu nebo případně substituovanou propylenovou skupinu, zejména případně substituovanou ethylenovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, skupinou -N(R8)-C(=0)-R9, -N(R8)-C(=0)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo
-[C(=0)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=0)~NY4Y5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=0)-NY4Y5 nebo -NY4Y5. Podle jednoho z výhodných provedení ΐΛ znamená skupinu
-C-CH9I
R13 [ve které znamená :
R atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina) a
R·'·3 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo znamená atom vodíku a R1^ znamená arylovou o Q skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R°)-C(=0)-R , -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo -[C(=0)-NÍR1®)-C(R3)(R11)]n-C(=0)-NY4Y5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5], a ve výhodném provedení znamená skupinu :h—ch2— zejména skupinu
-CH-CH.
[ve kterých R13 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR14 nebo -C=0)-NY4Y3].
Podle j iného výhodného provedení L1 znamená skupinu
R' ;Ho—C—
15a [ve které :
R3 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), a
RÍ5a znamená nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), nebo
R3 znamená atom vodíku a R13a znamená arylovou o Q skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R°)-C(=0)-R , -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo - [C(=0) -N(R·*·®)-C(R3) (R11) ] -C(=0) -NY4Y5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5], a ve výhodném provedeni znamená skupinu
-CH2—CH— zejména skupinu -CH2-CH—
Řl5a R-*-5a [ve kterých R^^a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo -N(R8)-SO2-R9].
Výhodné j sou rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ic), ve kterém Y znamená karboxyskupinu.
Výhodné jsou podle předmětného vynálezu rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ic), ve kterém: o
R znamena atom vodíku,
Ϊ
A znamená ethylenovou skupinu,
-i
Ar znamená případně substituovanou m-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu (zejména 3-chlor-p-fenylenovou skupinu, 3-methyl-p-fenylenovou skupinu, 3-methoxy-p-fenylenovou skupinu,
3-methylthio-p-fenylenovou skupinu,
3-methylsulfinyl-p-fenylenovou skupinu a 3-methylsulfonyl-p-fenylenovou skupinu) nebo případně substituovanou p-pyridindiylovou skupinu [zejména 4(nebo 6)-methyl(nebo methoxy)-p-pyridin-2,5-diylovou skupinu],
L1 znamená skupinu
-CH—CH2— zejména skupinu -CH-CH2— r!5 r!5 ve kterých R^^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou
karboxyskupinou, -OH, -OR^4 nebo -C=O)-NY4Y^,
L4 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem (zejména methylenovou skupinu),
Y znamená karboxyskupinu, a znamená 0, NH, N-C(=O)R^ [zejména N-C(=O)-Ph, N-C(=O)-CH3, N-C(=0)-CH2CH2C02H a N-C(=O)-CH2CH2NMe2] nebo N-C(=0)-0R14 [zejména N-C(=0)-0CMe3], a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu představuj í sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Ic), ve kterém:
O
R znamená atom vodíku,
A1 znamená ethylenovou skupinu,
Ar^ znamená případně substituovanou m-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu (zejména 3-chlor-p-fenylenovou skupinu, 3-methyl-p-fenylenovou skupinu, 3-methoxy-p-fenylenovou skupinu, 3-methylthio-p-fenylenovou skupinu,
3-methylsulfinyl-p-fenylenovou skupinu a 3-methylsulfonyl-p-fenylenovou skupinu) nebo případně substituovanou p-pyridindiylovou skupinu [zejména 4(nebo 6)-methyl(nebo methoxy)-p-pyridin-2,5-diylovou skupinu], ΐΛ znamená skupinu
-CH2—CH— zejména skupinu
-CHh
15a
-CH l
15a [ve kterých R^^a znamená skupinu -N(R^)-C(=0)-R^nebo • · » fl ··
-N(R8)-SO2-R9],
L4 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem (zejména methylenovou skupinu),
Y znamená karboxyskupinu, a
Z1 znamená 0, NH, N-C(=0)R9 [zejména N-C(=O)-Ph, N-C(=0)-CH3, N-C(=O)-CH2CH2CO2H a N-C(=0)-CH2CH2NMe2] nebo N-C(=0)-0R14 [zejména N-C(=0)-0CMe3], a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Další zvláštní skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce (Id):
(Id) ve kterém mají R , A , R , L Y a Z stejný význam jako bylo definováno výše, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Podle vynálezu jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného a obecného vzorce (Id), ve kterém R znamená případně substituovanou arylovou skupinu, zejména případně ·« » I «· •
999
9 9
9
9 9
9
9 ·* • · • · substituovanou fenylovou skupinu. Mezi výhodné případně přítomné substituenty je možno zařadit aryloxyskupinu, kyanoskupinu, halogeny (jako je například chlor nebo fluor), nižší alkoxyskupinu (jako je například methoxyskupina), nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), nitroskupinu a perfluor-nižší-alkylovou skupinu (jako je například trifluormethylová skupina. Zejména výhodně R3 představuje 2-chlorfenylovou skupinu, 5-chlor-2-kyanofenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 4-fluor-2-trifluormethylovou skupinu, 2-methyl-4-nitrofenylovou skupinu,
2- methyl-5-nitrofenylovou skupinu, 2-nitrofenylovou skupinu,
3- nitrofenylovou skupinu a 2-fenoxyfenylovou skupinu.
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné o
sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém R znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, zejména isochinolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrazolopyrimidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a triazolylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jednou nebo více substituenty arylové skupiny. Mezi výhodné případně substituenty je možno zařadit skupinu alkyl-C(=0)-, arylovou skupinu, kyanoskupinu, halogeny (jako je například chlor nebo fluor), nižší alkoxyskupinu (jako je například methoxyskupina), nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nitroskupinu a perfluor-nižší-alkylovou skupinu (jako je například trifluormethylová skupina.
Zejména výhodně R3 představuje chinolin-4-ylovou skupinu, isochinolin-2-ylovou skupinu, 2,4-pyridin-3-ylovou skupinu,
| • tftf | • · | • | • « |
| • · · | • · | • · | • · |
| tf tf · | • · | • | • > |
| • · · · | • · | • | tftf < |
| • tf · · | tf e | • · · | • · |
tf i
tftf
2.6- dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-ylovou skupinu,
4-trifluormethylpyridin-3-ylovou skupinu,
2-fenyl-4-methyl-1,2,3-triazol-5-ylovou skupinu,
3,5-dimethylisoxazol-4-ylovou skupinu,
2.7- dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylovou skupinu,
2-isopropyl-4-methylthiazol-5-ylovou skupinu a 4-trifluormethylpyrimidin-5-ylovou skupinu.
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém q
R znamená arylalkylovou skupinu, ve které arylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty arylové skupiny (zejména je možno mezi tyto případné substituenty zařadit halogeny, hydroxyskupinu a methoxyskupinu). Zejména výhodně tento substituent R8 znamená arylalkylovou skupinu, ve které arylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty arylové skupiny (mezi zejména výhodné případně přítomné substituenty je možno zařadit halogeny, hydroxyskupinu a methoxyskupinu). Podle zejména výhodného provedení RJ znamená případně substituovanou benzylovou skupinu, zejména je to
4-hydroxybenzylová skupina, 3-chlor-4-hydroxybenzylová skupina, 3-fluor-4-hydroxybenzylová skupina a 4-hydroxy-3-methoxybenzylová skupina.
Výhodné j sou podle předmětného vynálezu rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém A4 znamená ethylenovou skupinu.
Výhodné jsou podle předmětného vynálezu rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém Z4 znamená O.
| 68 - | • *1 | • · · · | ·· · { : ·: |
| • ·· | • ♦ · | ||
| ·· · « · | • · e · · | ·· 4»·· |
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém znamená NH.
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém A znamená skupinu N-C(=O)-R9, ve které R9 znamená:
(i) případně substituovanou arylovou skupinu, jako je například případně substituovaná fenylová skupina, (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (jako je například methylová skupina), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou acidickou skupinou (jako je například skupina -CH2CH2CO2H) nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y3, ve které Y4 a Y3 mají stejný význam jako bylo definováno shora (jako je například skupina -CH2CH2NMe2)·
Rovněž j sou podle předmětného vynálezu výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém Z1 znamená skupinu -N-C(=O)-OR^4, ve které R^4 znamená alkylovou skupinu (jako je například terciární butylová skupina).
Výhodné jsou podle předmětného vynálezu rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém R znamená atom vodíku.
Výhodné jsou rovněž podle předmětného vynálezu sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém iA představuje případně substituovanou alkylenovou skupinu, zejména případně substituovanou ethylenovou skupinu nebo případně substituovanou propylenovou skupinu, zejména • ο ·
9 » ·· · · • 9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 99 ethylenovou skupinu případně substituovanou nižší alkylovou skupinou (jako je například methylová skupina), arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, skupinou
-N(R8)-C(=0)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5. Podle jednoho z výhodných provedeni L1 znamená skupinu
R5
I
-C-CHoI
R15 [ve které znamená :
R5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina) a
R18 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
S t s nebo R znamená atom vodíku a R znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=0)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5 nebo -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5], a podle ještě výhodnějšího provedení znamená skupinu
-CH—CH2— zejména skupinu -CH-CH2—
R15 R15 [ve kterých R13 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -NY4Y5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR14 nebo -C=0)-NY4Y5].
*» * φ φ tt
Podle j iného výhodného provedení L4 znamená skupinu
R~ —CH.
15a [ve které :
r5 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), a
R4^a znamená nižší alkylovou skupinu, nebo r5 znamená atom vodíku a R4^a znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=0)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-S02-R9, -NY4Y5 nebo -[C(=0)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR44, -C(=0)-NY4Y^ nebo -NY4Y^], a podle ještě výhodnějšího provedení znamená skupinu
-CH2—CH— zejména skupinu -CH2-CH—
RÍ5a j^lSa [ve kterých R4^a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9 nebo -N(R8)-SO2-R9].
Výhodné j sou podle předmětného vynálezu rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém Y znamená karboxyskupinu.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém:
R znamená atom vodíku, α
R znamená případně substituovanou fenylovou skupinu (zejména 2-chlorfenylovou skupinu, 5-chlor-2-kyanofenylovou ·· • · · • 9
9 9
9* 9 skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu,
2.6- dichlorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 4-fluor-2-trifluormethylovou skupinu,
2-methyl-4-nitrofenylovou skupinu, 2-methyl-5-nitrofenylovou skupinu, 2-nitrofenylovou skupinu, 3-nitrofenylovou skupinu a 2-fenoxyfenylovou skupinu), případně substituovanou heteroarylovou skupinu (zejména chinolin-4-ylovou skupinu, isochinolin-2-ylovou skupinu, 2,4-pyridin-3-ylovou skupinu,
2.6- dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-ylovou skupinu,
4-trifluormethylpyridin-3-ylovou skupinu,
2-fenyl-4-methyl-1,2,3-triazol-5-ylovou skupinu,
3,5-dimethoxyisoxazol-4-ylovou skupinu,
2.7- dimethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-ylovou skupinu,
2-isopropyl-4-methylthiazol-5-ylovou skupinu a 4-trifluormethylpyrimidin-5-ylovou skupinu) nebo případně substituovanou benzylovou skupinu (zejména 4-hydroxybenzylovou skupinu, 3-chlor-4-hydroxybenzylovou skupinu, 3-fluor-4-hydroxybenzylovou skupinu a 4-hydroxy-3-methoxybenzylovou skupinu),
A4 znamená ethylenovou skupinu,
L4 znamená skupinu
-CH—CH2— zejména skupinu -CH-CH2—
Ř45 R45 ve kterých R4^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR44 nebo -C=0)-NY4Y$,
Y znamená karboxyskupinu, a
Z4 znamená 0, NH, N-C(=O)R9 [zejména N-C(=O)-Ph, N-C(=O)-CH3, N-C(=0)-CH2CH2C02H a N-C(=O)-CH2CH2NMe2] nebo ·· • · • * • ·· · · « · · · · ι» • · · · · »·· ·»
N-C(=0)-0R14 [zejména N-C(=O)-OCMe3], a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu představují sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (Id), ve kterém:
R znamená atom vodíku, a
R představuje případně substituovanou fenylovou skupinu (zejména 2-chlorfenylovou skupinu,
5-chlor-2-kyanofenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu, 4-fluor-2-trifluormethylovou skupinu,
2-methyl-4-nitrofenylovou skupinu,
2- methyl-5-nitrofenylovou skupinu, 2-nitrofenylovou skupinu,
3- nitrofenylovou skupinu a 2-fenoxyfenylovou skupinu), případně substituovanou heteroarylovou skupinu (zejména chinolin-4-ylovou skupinu, isochinolin-2-ylovou skupinu,
2.4- pyridin-3-ylovou skupinu,
2.6- dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-ylovou skupinu,
4- trifluormethylpyridin-3-ylovou skupinu,
2-fenyl-4-methyl-1,2,3-triazol-5-ylovou skupinu,
3.5- dimethoxyisoxazol-4-ylovou skupinu,
2.7- dimethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-ylovou skupinu,
2-isopropyl-4-methylthiazol-5-ylovou skupinu a 4-trifluormethylpyrimidin-5-ylovou skupinu) nebo případně substituovanou benzylovou skupinu (zejména
4-hydroxybenzylovou skupinu, 3-chlor-4-hydroxybenzylovou skupinu, 3-fluor-4-hydroxybenzylovou skupinu a 4-hydroxy-3-methoxybenzylovou skupinu),
A·* znamená ethylenovou skupinu,
| * * · • · · • Φ · | > · • · 9 9 · | • • · • | ·· · | |
| ♦ ♦ 9 9 9 | • · | |||
| •« | *·· | 99 | ·» |
L1 znamená skupinu
-CH?—CH— zejména skupinu -CHO-CH—
I i
Ř15a £15a [ve kterých R^a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9 nebo -N(R8)-SO2-R9],
Y znamená karboxyskupinu, a
Z1 znamená 0, NH, N-C(=0)R9 [zejména N-C(=O)-Ph, N-C(=0)-CH3, N-C(=O)-CH2CH2CO2H a N-C(=O)-CH2CH2NMe2] nebo N-C(=O)-OR14 [zejména N-C(=0)-OCMe^], a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (la), (lb), (Ic) a (Id), ve kterých R1^ znamená atom vodíku.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu j sou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (la), (lb), (Ic) a (Id), ve kterých R1^ znamená nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina).
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (la), (lb) , (Ic) a (Id), ve kterých R-L-’ znamená arylovou skupinu (jako je například případně substituovaná fenylová skupina).
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (la),
··« ·· ** ··· ··· (Ib) , (lc) a (Id) , ve kterých R·1 3 znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9, zejména uvedenou skupinu, ve které R8 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina) a R9 znamená nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), arylovou skupinu (jako je například případně substituovaná fenylová skupina), heteroarylovou skupinu (jako je například pyridylová skupina, isoxazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, thiazolylová skupina nebo pyrazolopyrimidinylová skupina, každá případně substituovaná jedním nebo více substituenty arylové skupiny), alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou (jako je například skupina -C^-O-CI^-CH^-OCHj) , alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (jako je například skupina -CH2-CH2-CO2H a skupina -CH2-CH2-CH2-CO2H) nebo alkylovou skupinu substituovanou skupinou -NY4Y3 (jako je například aminomethylová skupina a morfolin-l-ylmethylová skupina).
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu j sou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (Ia), (Ib), (lc) a (Id), ve kterých R13 znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-OR9, zejména uvedenou skupinu, ve které R8 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina) a R9 znamená nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina) nebo alkylovou skupinu substituováno uarylovou skupinou (jako je například benzylová skupina).
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (Ia), (Ib) , (lc) a (Id) , ve kterých R·^3 znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-SO2R9, zejména uvedenou skupinu, ve které R8 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je
| t ♦· • 4 4 | 4 4 4 4 4 4 4 | 4« 4 4 | 4 4 |
| 4 4 4 4 | 44 444 | 4 4 | 44 |
například methylová skupina) a R9 znamená nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), arylovou skupinu [jako je například případně substituovaná fenylová skupina nebo případně substituovaná naftylová skupina (zejména dimethylaminonaft-l-ylová skupina)], heteroarylovou skupinu (jako je například substituovaná pyridylová skupina nebo případně substituovaná imidazolylová skupina.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (Ia), (lb), (Ic) a (Id), ve kterých R1^ znamená skupinu -NY4Y^, zejména uvedenou skupinu, ve které Y4 a znamenají atom vodíku.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (Ia), (lb), (Ic) a (Id), ve kterých R1^ znamená skupinu -NY4Y^, zejména uvedenou skupinu, ve které Y4 a Y^ znamenají nižší alkylovou skupinu (jako je například propylová skupina), nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou (jako je například skupina -CH2-Ph nebo -CH2-CH2~Ph) .
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu j sou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (Ia), (lb), (Ic) a (Id), ve kterých R1^ znamená skupinu -NY4Y^, zejména uvedenou skupinu, ve které Y4 a znamenají alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou (jako je například -CH2-Ph nebo -CH(CH3)-Ph).
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu j sou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (Ia), (lb), (Ic) a (Id), ve kterých R1^ znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster),
zejména nižší alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (jako je například karboxymethylová skupina).
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu j sou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (la), (lb) , (Ic) a (Id), ve kterých R^$ znamená alkylovou skupinu substituovanou -OH, zejména nižší alkylovou skupinu substituovanou -OH (jako je například hydroxymethylová skupina).
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (la), (lb), (Ic) a (Id), ve kterých R^^ znamená alkylovou skupinu
Q substituovanou -OR , zejména nižší alkylovou skupinu a
substituovanou -0RJ (jako je například methoxymethylová skupina).
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu j sou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (la), (lb) , (Ic) a (Id) , ve kterých R^ znamená alkylovou skupinu substituovanou -C(=0)-NY4Y^, zejména nižší alkylovou skupinu substituovanou -C(=O)-NY4Y^ (jako je například skupina r~\ f? r\ f?
o N—C CH— Me—N N~ C CH— ),
W 2 nebo skupina • 9 ► « ··
Zejména výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou rovněž sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (Ia), (Ib) , (Ic) a (Id), ve kterých R^3 znamená:
-NH—C—CH—CH-CO2H, NH—C—CH—CHj-CH-CO2H, NH—C—CH—NH., ,
-NH0
II
-c-CH-O-CH3CH2OCH3 , o
—NH—C'
·· ♦♦ ♦ φ*
ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦ * ΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
Ν=Ν
Ο
-NH--C-CH-Ň /—\ ff / \
Ο, CH—C—Ν Ο, / \_/ ff Λ~\
-CH—C—Ν Ν—Me, \_/ // (ve které R znamená atom vodíku nebo substituent arylové skupiny), —ch3, —ch2ch3,
-ch2ch2ck3 , —ch2ck2ch2ch3 , —CH (ch3 ) 2, —ch2-ch (CH3) 2,
CH—OH, CH—CO2H , CH—OMe .
Rovněž jsou výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (Ia), (Ib), (Ic) a (Id), ve kterých R13 znamená skupinu
-N(R8)-C(=0)-OR9, zejména uvedenou skupinu, ve které R8 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina) a R9 znamená nižší alkylovou skupinu (jako je například methylová skupina), arylovou skupinu (jako je například případně substituovaná fenylová skupina), heteroarylovou skupinu (jako je například pyridylová skupina, isoxazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, thiazolylová skupina nebo pyrazolopyrimidinylová skupina, každá případně substituovaná jedním nebo více substituenty arylové skupiny), alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou (jako je například skupina -CH2-O-CH2-CH2-OCH3), alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (jako je například skupina -CH2-CH2-CO2H a skupina -CH2-CH2-CH2-CO2H) nebo alkylovou skupinu substituovanou skupinou -NY4Y^ (jako je například aminomethylová skupina a morfolin-l-ylmethylová skupina).
Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodnými sloučeninami sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (la), (Ib), (lc) a (Id), ve kterých R4^a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9, ve které R9 znamená substituovanou fenylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího
2-chlorfenylovou skupinu, 5-chlor-2-kyanofenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu,
4-fluor-2-trifluormethylovou skupinu,
2-methyl-4-nitrofenylovou skupinu,
2- methyl-5-nitrofenylovou skupinu, 2-nitrofenylovou skupinu,
3- nitrofenylovou skupinu nebo 2-fenoxyfenylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou rovněž zejména výhodnými sloučeninami sloučeniny výše definovaných obecných vzorců (la), (Ib), (lc) a (Id), ve kterých R4^a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9, ve které R9 znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího chinolin-4-ylovou skupinu, isochinolin-2-ylovou skupinu, 2,4-pyridin-3-ylovou skupinu,
2.6- dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-ylovou skupinu,
4- trifluormethylpyridin-3-ylovou skupinu,
2-fenyl-4-methyl-l,2,3-triazol-5-ylovou skupinu,
3,5-dimethylisoxazol-4-ylovou skupinu,
2.7- dimethylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-ylovou skupinu, * «· ·· ♦ ·· ·· · · · · ·· · · * ··· · · · · · ·····* *·«· ··· 9 4 9 * · • · · * » 4 9 94 9 9 4 ·
2-isopropyl-4-methylthiazol-5-ylovou skupinu a 4-trifluormethylpyrimidin-5-ylovou skupinu.
Zejména výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny vybrané ze sloučenin vzniklých napojením acylového uhlíkového atomu (C*) jednoho ze zbytků (Al až A34), které jsou uvedeny v následující tabulce č. 1, na dusíkový atom (N*) jednoho z aza-bicyklických zbytků (B1 až B6), uvedených v tabulce č. 2, a napojením uhlíkového atomu (C*) na fenylový kruh jednoho z aza-bicyklických zbytků (B1 až B6), uvedených v tabulce č. 2, na uhlíkový atom (C*) jednoho z acidických zbytků (Cl až C59), uvedených v následující tabulce č. 3.
-81 • *· 99 9 ·· • · · · · · · · * · * ··· ♦· ·· ··· 9· 999
TABULKA 1
-82TABULKA 1 (pokračování)
-83• «· *♦ · ··
9 · · 4 44 «··
444 44 44 999 99 999
TABULKA 1 (pokračování)
-849 9 9
9 99 9
999 ·9 999 99 9
TABULKA 2
| B1 | >—° WA. * \ / | B2 | y—° * \ / \=C* |
| B3 | °v A“ CH3 ,-N | B4 | |
| Ν—XC* | K V \<2* * \ / | ||
| B5 | 0 χ—ch2ch2co2h y-N | B6 | 0 y-CH2CH2NMe2 y-N |
| i_K | N-(ζ ^C* | ||
| B7 | 0 V—OCMe3 /-N N-ť | B8 | H y-N N-V ^C* * \ / |
-85• O ·· 4 44
4 4 4 · · ·· · 44 • 44 *4 44 444 44 4
TABULKA 3
| Cl | *CH—CH—C02H | C2 | *CH—CH—CO,H 1 2 ch3 | ||
| C3 | *CH—CH—C0_H 1 2 2 ch2ch3 | C4 | *CH—CH—CO,H 1 (CH2)3CH3 | ||
| C5 | *CH—CH—COH 1 2 2 CH(CH3)2 | C6 | *CH~CH—CO,H 1 CH2CH(CH3)2 | ||
| C7 | *CH- č | -CHr—CO,H | C8 | *CH- F | -CH—CO,H 2 |
| C9 | *CH- ó | -CH—C02H | CIO | *CH- 1 | -CH—CO2H |
| Cil | *CH—CH—C0,H 0 | 02 | *CH—CH—CO,H \/ C | ||
| 03 | zCH—C02H *C. o | 04 | *CH—CH—CO, H 1 CH2CO2H | ||
| 05 | *CH—CH—CO,H 1 2 2 o | 06 | *CH—CH—CO,H i 2 2 0 .. |
• ·· • · · · ·· · · · • ·· · · ·
-86TABULKA 3 (pokračování) ··· ·· ·· »·· ·· ···
-87TABULKA 3 (pokračování)
| • 99 9 | 99 9 4 | 99 4 9 | « 99 9 | |
| 44 | • 4 99 | |||
| 9 | ||||
| 999 | 99 | 99 | 949 | 99 49 9 |
«ί • · • · • «
-88• · · · ·
TABULKA 3 (pokračování)
-89TABULKA 3 (pokračování)
·* k a • ·
-90TABULKA 3 (pokračování)
| C59 | *CH~CH“ | -CH—CO2H | C60 | *ch~ch—co2h |
| C61 | C62 | *CH—CH—CO-H 1 | ||
| *CH—CH—CO2H | HN^O | |||
| Γ O | ||||
| ΓΪ1 | ||||
| W | ||||
| C63 | *CH~CH—CO2H | C64 | ||
| 1 | *C-CH—CO,H | |||
| HN. | 3 | j 2 2 | ||
| !<· O | ch3 | |||
| C65 | *CH—CH—CO2H | C66 | *CH—CH—CO2H | |
| a | ||||
| ch3 | ||||
| i | ||||
| ch3 | ||||
| C67 | *CH—CH—CO2H | C68 | *CH—CH—CO2H | |
| HH^O | —w •//\\ o o | |||
| ch3 | ch3 |
Konkrétními sloučeninami podle vynálezu jsou následující sloučeniny:
A1-B1-C1;
A1-B1-C2;
A1-B1-C3;
A1-B1-C4;
A1-B1-C5;
A1-B1-C6;
A1-B1-C7;
A1-B1-C8;
A1-B1-C9;
A1-B1-C10;
A1-B1-C11;
A1-B1-C12;
A1-B1-C13;
A1-B1-C14;
A1.B1-C15;
A1-B1-C16;
A1-B1-C17;
A1-B1-C18;
A1-B1-C19;
A1-B1-C20;
A1-B1-C21;
A1-B1-C22;
A1-B1-C23;
A1-B1-C24;
A1-B1-C2S;
A1-B1-C26;
A1-B1-C27;
A1-B1-C28;
A1-B1-C29;
A1-B1-C30;
A1-B1-C31;
A1-B1-C32;
A1-B1-C33;
A1-B1-C34;
A1-B1-C35;
A1-B1-C36;
A1-B1-C37;
A1-B1-C38;
A1-B1-C39;
A1-B1-C40;
A1-B1-C41;
A1-B1-C42;
AX-B1-C43;
A1-B1-C44;
A1-B1-C45;
A1-B1-C46;
A1-B1-C47;
A1-B1-C48;
A1-B1-C49;
A1-B1-C50;
A1-B1-C51;
A1-B1-C52;
A1-B1-C53;
A1-B1-C54;
A1-B1-C55;
A1-B1-C56;
A1-B1-C57;
A1-B1-C58;
A1-B1-C59;
A1-B1-C60;
A1-B1-C61;
A1-B1-C62;
A1-B1-C63;
A1-B1-C64;
A1-B1-C65;
A1-B1-C66;
A1-B1-C67;
A1-B1-C68;
A2-B1-C1;
A2-B1-C2;
A2-B1-C3;
A2-B1-C4;
A2-B1-C5;
A2-B1-C6;
A2-B1-C7;
A2-B1-C8;
A2-B1-C9;
A2-B1-C10;
A2-B1-C11;
A2-B1-C12;
A2-B1-C13;
A2-B1-C14;
A2-B1-C15;
A2-B1-C16;
A2-B1-C17;
A2-B1-C18;
A2-B1-C19;
A2-B1-C20;
A2-B1-C21;
A2-B1-C22;
A2-B1-C23;
A2-B1-C24;
A2-B1-C25;
A2-B1-C26;
A2-B1-C27;
A2-B1-C28;
A2-B1-C29;
A2-B1-C30;
A2-B1-C31;
A2-B1-C32;
A2-B1-C33;
A2-B1-C34;
A2-B1-C35;
A2-B1-C36;
A2-B1-C37;
A2-B1-C38;
A2-B1-C39;
A2-B1-C40;
A2-B1-C41;
A2-B1-C42;
A2-B1-C43;
A2-B1-C44;
A2-B1-C45;
A2-B1-C46;
A2-B1-C47;
A2-B1-C48;
A2-B1-C49;
A2-B1-C50;
A2-B1-C51;
A2-B1-C52;
A2-B1-C53;
A2-B1-C54;
A2-B1-C55;
A2-B1-C56;
A2-B1-C57;
A2-B1-C58;
A2-B1-C59;
A2-B1-C6O;
A2-B1-C61;
A2-B1-C62;
A2-B1-C63;
A2-B1-C64;
A2-B1-C65;
A2-B1-C66;
A2-B1-C67;
A2-B1-C68;
A3-B1-C1;
A3-B1-C2;
A3-B1-C3;
A3-B1-C4;
A3-B1-C5;
A3-B1-C6;
A3-B1-C7;
A3-B1-C8;
A3-B1-C9;
A3-B1-C10;
A3-B1-C11;
A3-B1-C12;
A3-B1-C13;
A3-B1-C14;
A3-B1-C15;
A3-B1-C16;
A3-B1-C17;
A3-B1-C18;
A3-B1-C19;
A3-B1-C20;
A3-B1-C21;
A3-B1-C22;
A3-B1-C23;
A3-B1-C24;
A3-B1-C25;
A3-B1-C26;
A3-B1-C27;
A3-B1-C28;
A3-B1-C29;
| A3-B1-C30; | A3-B1-C63; | A4-B1-C28; | A4-B1-C61; | A5-B1-C26; |
| A3-B1-C31; | A3-B1-C64; | A4-B1-C29; | A4-B1-C62; | A5-B1-C27; |
| A3-B1-C32; | A3-B1-C65; | A4-B1-C30; | A4-B1-C63; | A5-B1-C28; |
| A3-B1-C33; | A3-B1-C66; | A4-B1-C31; | A4-B1-C64; | A5-B1-C29; |
| A3-B1-C34; | A3-B1-C67; | A4-B1-C32; | A4-BI-C65; | A5-B1-C30; |
| A3-B1-C35; | A3-B1-C68; | A4-B1-C33; | A4-B1-C66; | A5-B1-C31; |
| A3-B1-C36; | A4-B1-C1; | A4-B1-C34; | A4-B1-C67; | A5-B1-C32; |
| A3-B1-C37; | A4-B1-C2; | A4-B1-C35; | A4-B1-C68; | A5-B1-C33; |
| A3-B1-C38; | A4-B1-C3; | A4-B1-C36; | A5-B1-C1; | A5-B1-C34; |
| A3-B1-C39; | A4-B1-C4; | A4-B1-C37; | A5-B1-C2; | A5-B1-C35; |
| A3-B1-C40; | A4-B1-C5; | A4-B1-C38; | A5-B1-C3; | A5-B1-C36; |
| A3-B1-C41; | A4-B1-C6; | A4-B1-C39; | A5-B1-C4; | A5-B1-C37; |
| A3-B1-C42; | A4-B1-C7; | A4-B1-C40; | A5-B1-C5; | A5-B1-C38; |
| A3-B1-C43; | A4-B1-C8; | A4-BI-C41; | A5-B1-C6; | A5-B1-C39; |
| A3-B1-C44; | A4-B1-C9; | A4-B1-C42; | A5-B1-C7; | A5-B1-C40; |
| A3-B1-C45; | A4-B1-C10; | A4-B1-C43; | A5-B1-C8; | A5-B1-C41; |
| A3-B1-C46; | A4-B1-C11; | A4-B1-C44; | A5-B1-C9; | A5-B1-C42; |
| A3-B1-C47; | A4-B1-C12; | A4-B1-C45; | A5-B1-C10; | A5-B1-C43; |
| A3-B1-C48; | A4-B1-C13; | A4-B1-C46; | A5-B1-C11; | A5-B1-C44; |
| A3-B1-C49; | A4-B1-C14; | A4-B1-C47; | A5-B1-C12; | A5-B1-C45; |
| A3-B1-C50; | A4-B1-C15; | A4-B1-C48; | A5-B1-C13; | A5-B1-C46; |
| A3-B1-C51; | A4-B1-C16; | A4-B1-C49; | A5-B1-C14; | A5-B1-C47; |
| A3-B1-C52; | A4-B1-C17; | A4-B1-C50; | A5-B1-C15; | A5-B1-C48; |
| A3-B1-C53; | A4-B1-C18; | A4-B1-C51; | A5-B1-C16; | A5-B1-C49; |
| A3-B1-C54; | A4-B1-C19; | A4-B1-C52; | A5-B1-C17; | A5-B1-C50; |
| A3-B1-C55; | A4-B1-C20; | A4-B1-C53; | A5-B1-C18; | A5-B1-C51; |
| A3-B1-C56; | A4-B1-C21; | A4-B1-C54; | A5-B1-C19; | A5-B1-C52; |
| A3-B1-C57; | A4-B1-C22; | A4-B1-C55; | A5-B1-C20; | A5-B1-C53; |
| A3-B1-C58; | A4-B1-C23; | A4-B1-C56; | A5-B1-C21; | A5-B1-C54; |
| A3-B1-C59; | A4-B1-C24; | A4-B1-C57; | A5-B1-C22; | A5-B1-C55; |
| A3-B1-C60; | A4-B1-C25; | A4-B1-C58; | A5-B1-C23; | A5-B1-C56; |
| A3-B1-C61; | A4-B1-C26; | A4-B1-C59; | A5-B1-C24; | A5-B1-C57; |
| A3-B1-C62; | A4-B1-C27; | A4-BI-C60; | A5-B1-C25; | A5-B1-C58; |
-93 • ·« ·· · · · • « · « · · · · 9 ·
A5-B1-C59;
A5-B1-C60;
A5-B1-C61;
A5-B1-C62;
A5-B1-C63;
A5-B1-C64;
A5-B1-C65;
A5-B1-C66;
A5-B1-C67;
A5-B1-C68;
A6-B1-C1;
A6-B1-C2;
A6-B1-C3;
A6-B1-C4;
A6-B1-C5;
A6-B1-C6;
A6-B1-C7;
A6-B1-C8;
A6-B1-C9;
A6-B1-C10;
A6-BI-C11;
A6-B1-C12;
A6-B1-C13;
A6-B1-C14;
A6-B1-C15;
A6-B1-C16;
A6-B1-C17;
I
A6-B1-C18;
A6-B1-C19;
A6-B1-C20;
A6-B1-C21;
A6-B1-C22;
A6-B1-C23;
A6-B1-C24;
A6-B1-C2S;
A6-B1-C26;
A6-B1-C27;
A6-B1-C28;
A6-B1-C29;
A6-B1-C30;
A6-B1-C31;
A6-B1-C32;
A6-B1-C33;
A6-B1-C34;
A6-B1-C35;
A6-B1-C36;
A6-B1-C37;
A6-B1-C38;
A6-B1-C39;
A6-B1-C40;
A6-B1-C41;
A6-B1-C42;
A6-B1-C43;
A6-B1-C44;
A6-B1-C45;
A6-B1-C46;
A6-B1-C47;
A6-B1-C48;
A6-B1-C49;
A6-B1-C50;
A6-B1-C51;
A6-B1-C52;
A6-B1-C53;
A6-B1-C54;
A6-B1-C55;
A6-B1-C56;
A6-B1-C57;
A6-B1-C58;
A6-B1-C59;
A6-B1-C60;
A6-B1-C61;
A6-B1-C62;
A6-B1-C63;
A6-B1-C64;
A6-B1-C65;
A6-B1-C66;
A6-B1-C67;
A6-B1-C68;
A7-B1-C1;
A7-B1-C2;
A7-B1-C3;
A7-B1-C4;
A7-B1-C5;
A7-B1-C6;
A7-B1-C7;
A7-B1-C8;
A7-B1-C9;
A7-B1-C10;
A7-B1-C11;
A7-B1-C12;
A7-B1-C13;
A7-B1-C14;
A7-B1-C15;
A7-B1-C16;
A7-B1-C17;
A7-B1-C18;
A7-B1-CI9;
A7-B1-C20;
A7-B1-C21;
A7-B1-C22;
A7-B1-C23;
A7-B1-C24;
A7-B1-C25;
A7-B1-C26;
A7-B1-C27;
A7-B1-C28;
A7-B1-C29;
A7-B1-C30;
A7-B1-C31;
A7-B1-C32;
A7-B1-C33;
A7-B1-C34;
A7-B1-C35;
A7-B1-C36;
A7-B1-C37;
A7-B1-C38;
A7-B1-C39;
A7-B1-C40;
A7-B1-C41;
A7-B1-C42;
A7-B1-C43;
A7-B1-C44;
A7-B1-C45;
A7-B1-C46;
A7-B1-C47;
A7-B1-C48;
A7-B1-C49;
A7-B1-C50;
A7-B1-C51;
A7-B1-C52;
A7-B1-C53;
A7-B1-C54;
A7-B1-C55;
A7-B1-C56;
A7-B1-C57;
A7-B1-C58;
A7-B1-C59;
A7-B1-C60;
A7-B1-C61;
A7-B1-C62;
A7-B1-C63;
A7-B1-C64;
A7-B1-C65;
A7-B1-C66;
A7-B1-C67;
A7-B1-C68;
A8-B1-C1;
A8-B1-C2;
A8-B1-C3;
A8-B1-C4;
A8-B1-C5;
A8-B1-C6;
A8-B1-C7;
A8-B1-C8;
A8-B1-C9;
A8-B1-C10;
A8-B1-C11;
A8-B1-C12;
A8-B1-C13;
A8-B1-C14;
A8-B1-C15;
A8-B1-C16;
A8-B1-C17;
A8-B1-C18;
A8-B1-C19;
-94• ·· ·· 4 ·· •«•4 4444 4«· • 44 4 4 · · «
444 4 4 « » «
| A8-B1-C20; | A8-B1-C53; | A9-B1-C18; | A9-B1-C51; | A10-B1-C16; |
| A8-BÍ-C21; | A8-B1-C54; | A9-B1-C19; | A9-B1-C52; | A10-B1-C17; |
| A8-B1-C22; | A8-B1-C55; | A9-B1-C20; | A9-B1-C53; | A10-B1-C18; |
| A8-B1-C23; | A8-B1-C56; | A9-BI-C21; | A9-B1-C54; | A10-BI-C19; |
| A8-B1-C24; | A8-B1-C57; | A9-B1-C22; | A9-B1-C55; | A10-B1-C20; |
| A8-B1-C25; | A8-B1-C58; | A9-B1-C23; | A9-B1-C56; | A10-B1-C21; |
| A8-B1-C26; | A8-B1-C59; | A9-B1-C24; | A9-B1-C57; | A10-B1-C22; |
| A8-B1-C27; | A8-B1-C60; | A9-B1-C25; | A9-B1-C58; | A10-B1-C23; |
| A8-B1-C28; | A8-B1-C61; | A9-B1-C26; | A9-B1-C59; | A10-B1-C24; |
| A8-B1-C29; | A8-B1-C62; | A9-B1-C27; | A9-B1-C60; | A10-B1-C25; |
| A8-B1-C30; | A8-B1-C63; | A9-B1-C28; | A9-B1-C61; | A10-B1-C26; |
| A8-B1-C31; | A8-B1-C64; | A9-B1-C29; | A9-B1-C62; | A10-B1-C27; |
| A8-B1-C32; | A8-B1-C65; | A9-B1-C30; | A9-B1-C63; | A10-B1-C28; |
| A8-B1-C33; | A8-B1-C66; | A9-B1-C31; | A9-B1-C64; | A10-B1-C29; |
| A8-B1-C34; | A8-B1-C67; | A9-B1-C32; | A9-B1-C65; | A10-B1-C30; |
| A8-B1-C35; | A8-B1-C68; | A9-B1-C33; | A9-B1-C66; | A10-B1-C31; |
| A8-B1-C36; | A9-B1-C1; | A9-B1-C34; | A9-B1-C67; | A10-B1-C32; |
| A8-B1-C37; | A9-B1-C2; | A9-B1-C35; | A9-B1-C68; | A10-B1-C33; |
| A8-B1-C38; | A9-B1-C3; | A9-BI-C36; | A10-B1-C1; | A10-B1-C34; |
| A8-B1-C39; | A9-B1-C4; | A9-B1-C37; | A10-B1-C2; | A10-B1-C35; |
| A8-B1-C40; | A9-B1-C5; | A9-B1-C38; | A10-B1-C3; | A10-B1-C36; |
| A8-B1-C41; | A9-B1-C6; | A9-B1-C39; | A10-B1-C4; | A10-B1-C37; |
| A8-B1-C42; | A9-B1-C7; | A9-B1-C40; | A10-B1-C5; | A10-B1-C38; |
| A8-B1-C43; | A9-B1-C8; | A9-B1-C41; | A10-B1-C6; | A10-B1-C39; |
| A8-B1-C44; | A9-B1-C9; | A9-B1-C42; | A10-B1-C7; | A10-B1-C40; |
| A8-B1-C45; | A9-B1-C10; | A9-B1-C43; | A1O-B1-C8; | A10-B1-C41; |
| A8-B1-C46; | A9-B1-C11; | A9-B1-C44; | A10-B1-C9; | A10-B1-C42; |
| A8-B1-C47; | A9-B1-C12; | A9-B1-C45; | A1O-B1-C1O; | A10-B1-C43; |
| A8-B1-C48; | A9-B1-C13; | A9-B1-C46; | A1O-B1-C11; | A10-BI-C44; |
| A8-B1-C49; | A9-B1-C14; | A9-B1-C47; | A10-B1-C12; | A10-B1-C45; |
| A8-B1-C50; | A9-B1-C15; | A9-BI-C48; | A10-B1-CI3; | AI0-B1-C46; |
| A8-B1-C51; | A9-B1-C16; | A9-B1-C49; | A10-B1-C14; | A10-B1-C47; |
| A8-B1-C52; | A9-B1-C17; | A9-B1-C50; | A10-B1-C15; | A10-B1-C48; |
* ·
-95·«···· · · • ·· · · ·· · · · ··
| A10-B1-C49; | A11-B1-C14; | A11-B1-C47; | A12-B1-C12; | A12-B1-C45; |
| A10-B1-C50; | A11-B1-C15; | A11-B1-C48; | A12-B1-C13; | A12-B1-C46; |
| A10-B1-C51; | A11-B1-C16; | A11-B1-C49; | A12-B1-C14; | A12-B1-C47; |
| A10-B1-C52; | A11-B1-C17; | A1I-B1-C50; | A12-B1-C15; | A12-B1-C48; |
| A10-B1-C53; | A11-B1-C18; | A11-B1-C51; | A12-B1-C16; | A12-B1-C49; |
| A10-B1-C54; | A11-B1-C19; | A11-B1-C52; | A12-B1-C17; | A12-B1-C50; |
| A10-B1-C55; | A11-B1-C20; | A11-B1-C53; | A12-B1-C18; | A12-B1-C51; |
| A10-B1-C56; | A11-B1-C21; | A11-B1-C54; | A12-B1-C19; | A12-B1-C52; |
| A10-B1-C57; | A11-B1-C22; | A11-B1-C55; | A12-B1-C20; | A12-B1-C53; |
| A10-B1-C58; | A11-B1-C23; | A11-B1-C56; | A12-B1-C21; | A12-B1-C54; |
| A10-B1-C59; | A11-B1-C24; | A11-B1-C57; | A12-B1-C22; | A12-B1-C55; |
| A10-B1-C60; | A11-B1-C25; | A11-B1-C58; | A12-B1-C23; | A12-B1-C56; |
| A10-B1-C61; | A11-B1-C26; | A11-B1-C59; | A12-B1-C24; | A12-B1-C57; |
| A10-B1-C62; | A11-B1-C27; | A11-B1-C60; | A12-B1-C25; | A12-B1-C58; |
| A10-B1-C63; | A11-B1-C28; | A11-B1-C61; | A12-B1-C26; | A12-B1-C59; |
| A10-B1-C64; | A11-B1-C29; | A11-B1-C62; | A12-B1-C27; | A12-B1-Č60; |
| A10-B1-C65; | A11-B1-C30; | A11-B1-C63; | A12-B1-C28; | A12-B1-C61; |
| A10-B1-C66; | A11-B1-C31; | A11-B1-C64; | A12-B1-C29; | A12-B1-C62; |
| A10-B1-C67; | A11-B1-C32; | A11-B1-C65; | A12-B1-C30; | A12-B1-C63; |
| A10-B1-C68; | A11-B1-C33; | A11-B1-C66; | A12-B1-C31; | A12-B1-C64; |
| A11-B1-C1; | A11-B1-C34; | A11-B1-C67; | A12-B1-C32; | A12-B1-C65; |
| A11-B1-C2; | AU-B1-C35; | A11-B1-C68; | A12-B1-C33; | A12-B1-C66; |
| A11-B1-C3; | A11-B1-C36; | A12-B1 Cl; | A12-B1-C34; | A12-B1-C67; |
| A11-B1-C4; | A11-B1-C37; | A12-B1-C2; | A12-B1-C35; | A12-B1-C68; |
| A11-B1-C5; | A11-B1-C38; | A12-B1-C3; | A12-B1-C36; | A13-B1-C1; |
| A11-B1-C6; | A11-B1-C39; | A12-B1-C4; | A12-B1-C37; | A13-B1-C2; |
| A11-B1-C7; | A11-B1-C40; | A12-B1-C5; | A12-B1-C38; | A13-B1-C3; |
| A11-B1-C8; | A11-B1-C41; | A12-B1-C6; | A12-B1-C39; | A13-B1-C4; |
| A11-B1-C9; | A11-B1-C42; | A12-B1-C7; | A12-B1-C40; | A13-B1-C5; |
| A11-B1-C10; | A11-B1-C43; | A12-B1-C8; | A12-B1-C41; | A13-B1-C6; |
| A11-B1-C11; | A11-B1-C44; | A12-B1-C9; | A12-B1-C42; | A13-B1-C7; |
| A11-B1-C12; | A11-B1-C45; | A12-B1-C1O; | AI2-BI-C43; | A13-B1-C8; |
| A11-B1-C13; | A11-B1-C46; | A12-B1-C11; | A12-B1-C44; | A13-B1-C9; |
-96A13-B1-C10;
A13-B1-C11;
A13-B1-C12;
A13-B1-C13;
A13-B1-C14;
A13-B1-C15;
A13-B1-C16;
A13-B1-C17;
A13-B1-C18;
A13-B1-C19;
A13-B1-C20;
A13-B1-C21;
A13-B1-C22;
A13-B1-C23;
A13-B1-C24;
A13-B1-C25;
A13-B1-C26;
A13-B1-C27;
A13-B1-C28;
A13-B1-C29;
A13-B1-C30;
A13-B1-C31;
A13-B1-C32;
A13-B1-C33;
A13-BI-C34;
A13-B1-C35;
A13-B1-C36;
A13-B1-C37;
A13-B1-C38;
A13-B1-C39;
A13-B1-C40;
A13-B1-C41;
A13-B1-C42;
A13-B1-C43;
A13-B1-C44;
A13-B1-C45;
A13-B1-C46;
A13-B1-C47;
A13-B1-C48;
A13-B1-C49;
A13-B1-C50;
A13-B1-C51;
A13-B1-C52;
A13-B1-C53;
A13-B1-C54;
A13-B1-C55;
A13-B1-C56;
A13-B1-C57;
A13-B1-C58;
A13-B1-C59;
A13-B1-C60;
A13-B1-C61;
A13-B1-C62;
A13-B1-C63;
A13-B1-C64;
A13-B1-C65;
A13-B1-C66;
A13-B1-C67;
A13-B1-C68;
A14-B1-C1;
A14-B1-C2;
A14-B1-C3;
A14-B1-C4;
A14-B1-C5;
A14-BI-C6;
A14-B1-C7;
A14-B1-C8;
A14-B1-C9;
A14-B1-C10;
A14-B1-C11;
A14-B1-C12;
A14-B1-C13;
A14-B1-C14;
A14-B1-C15;
A14-B1-C16;
A14-B1-C17;
A14-B1-C18;
A14-B1-C19;
A14-B1-C20;
A14-B1-C21;
A14-B1-C22;
A14-B1-C23;
A14-B1-C24;
A14-B1-C25;
A14-B1-C26;
A14-B1-C27;
A14-B1-C28;
A14-B1-C29;
A14-B1-C30;
A14-B1-C31;
A14-B1-C32;
A14-B1-C33;
A14-B1-C34;
A14-B1-C35;
A14-B1-C36;
A14-B1-C37;
A14-B1-C38;
A14-B1-C39;
A14-B1-C40;
A14-B1-C41;
A14-B1-C42;
A14-B1-C43;
A14-B1-C44;
A14-B1-C45;
A14-B1-C46;
A14-B1-C47;
A14-B1-C48;
A14-B1-C49;
A14-B1-C50;
A14-B1-C51;
A14-B1-C52;
A14-B1-C53;
A14-B1-C54;
A14-B1-C55;
A14-B1-C56;
A14-B1-C57;
A14-B1-CS8;
A14-B1-C59;
A14-B1-C60;
A14-B1-C61;
A14-B1-C62;
A14-B1-C63;
A14-B1-C64;
A14-B1-C65;
A14-B1-C66;
A14-B1-C67;
A14-B1-C68;
A15-B1-C1;
A15-B1-C2;
A15-B1-C3;
A15-B1-C4;
A15-B1-C5;
A15-B1-C6;
A15-B1-C7;
A15-B1-C8;
A15-B1-C9;
A15-BI-C10;
A15-B1-C11;
A15-B1-C12;
A15-B1-C13;
A15-B1-C14;
A15-B1-C15;
A15-B1-C16;
A15-B1-C17;
A15-B1-C18;
A15-B1-C19;
A15-B1-C20;
A15-B1-C21;
A15-B1-C22;
A15-B1-C23;
A15-B1-C24;
A15-B1-C25;
A15-B1-C26;
A15-B1-C27;
A15-B1-C28;
A15-B1-C29;
A15-B1-C30;
A15-B1-C31;
A15-B1-C32;
A15-B1-C33;
A15-B1-C34;
A15-B1-C35;
A1S-B1-C36;
A15-B1-C37;
A15-B1-C38;
-91• 9 9 9 • 9 ··« · · »3
A15-B1-C39;
A15-B1-C40;
A15-B1-C41;
A15-B1-C42;
A15-B1-C43;
A15-B1-C44;
A15-B1-C45;
A15-B1-C46;
A15-B1-C47;
A15-B1-C48;
A15-B1-C49;
A15-B1-C50;
A15-B1-C51;
A15-B1-C52;
A15-B1-C53;
A15-B1-C54;
A15-B1-C55;
A15-B1-C56;
A15-B1-C57;
A15-B1-C58;
A15-B1-C59;
A15-B1-C60;
A15-B1-C61;
A15-B1-C62;
A15-B1-C63;
A15-B1-C64;
A15-BI-C65;
ί
A15-B1-C66;
A15-B1-C67;
A15-B1-C68;
A16-B1-C1;
A16-B1-C2;
A16-B1-C3;
A16-B1-C4;
A16-B1-C5;
A16-B1-C6;
A16-B1-C7;
A16-B1-C8;
A16-B1-C9;
A16-B1-C10;
A16-B1-CU;
A16-B1-C12;
A16-B1-C13;
A16-B1-C14;
A16-B1-C15;
A16-B1-C16;
A16-B1-C17;
A16-B1-C18;
A16-B1-C19;
A16-B1-C20;
A16-B1-C21;
A16-B1-C22;
A16-B1-C23;
A16-B1-C24;
A16-B1-C25;
A16-B1-C26;
A16-B1-C27;
A16-B1-C28;
A16-B1-C29;
A16-B1-C30;
A16-B1-C31;
A16-B1-C32;
A16-B1-C33;
A16-B1-C34;
A16-B1-C35;
A16-B1-C36;
A16-B1-C37;
A16-B1-C38;
A16-B1-C39;
A16-B1-C40;
A16-BI-C41;
A16-B1-C42;
AI6-B1-C43;
A16-B1-C44;
A16-B1-C45;
A16-B1-C46;
A16-B1-C47;
A16-B1-C48;
A16-B1-C49;
A16-B1-C50;
A16-B1-C51;
A16-B1-C52;
A16-B1-C53;
A16-B1-C54;
A16-B1-C55;
A16-B1-C56;
A16-B1-C57;
A16-B1-C58;
A16-B1-C59;
A16-B1-C60;
A16-B1-C61;
A16-B1-C62;
A16-B1-C63;
A16-B1-C64;
A16-B1-C65;
A16-B1-C66;
A16-B1-C67;
A16-B1-C68;
A17-B1-C1;
A17-B1-C2;
A17-B1-C3;
A17-B1-C4;
A17-B1-C5;
A17-B1-C6;
A17-B1-C7;
A17-B1-C8;
A17-B1-C9;
A17-B1-C10;
A17-B1-C11;
A17-B1-C12;
A17-B1-C13;
A17-B1-C14;
A17-B1-C15;
A17-B1-C16;
A17-B1-C17;
A17-B1-C18;
A17-B1-C19;
A17-B1-C20;
A17-B1-C21;
A17-B1-C22;
A17-B1-C23;
A17-B1-C24;
A17-B1-C25;
A17-B1-C26;
A17-B1-C27;
A17-B1-C28;
A17-B1-C29;
A17-B1-C30;
A17-B1-C31;
A17-B1-C32;
A17-B1-C33;
A17-B1-C34;
A17-B1-C35;
A17-B1-C36;
A17-B1-C37;
A17-BI-C38;
A17-B1-C39;
A17-B1-C40;
A17-B1-C41;
A17-B1-C42;
A17-B1-C43;
A17-B1-C44;
A17-B1-C45;
A17-B1-C46;
A17-B1-C47;
A17-B1-C48;
A17-B1-C49;
A17-B1-C50;
A17-B1-C51;
A17-B1-C52;
A17-B1-C53;
A17-B1-C54;
A17-B1-C55;
A17-B1-C56;
A17-B1-C57;
A17-B1-C58;
A17-B1-C59;
A17-B1-C60;
A17-B1-C61;
A17-B1-C62;
A17-B1-C63;
A17-B1-C64;
A17-B1-C65;
A17-B1-C66;
A17-B1-C67;
·· ► « • ·
··· ·· ·· ·· ·
A17-B1-C68;
A18-B1-C1;
A18-B1-C2;
A18-B1-C3;
A18-B1-C4;
A18-B1-C5;
A18-B1-C6;
A18-B1-C7;
A18-B1-C8;
A18-B1-C9;
A18-B1-C10;
A18-B1-C11;
A18-B1-C12;
A18-B1-C13;
A18-B1-C14;
A18-B1-C15;
A18-B1-C16;
A18-B1-C17;
A18-B1-C18;
A18-B1-C19;
A18-B1-C20;
AI8-B1-C21;
A18-B1-C22;
A18-B1-C23;
A18-B1-C24;
A18-B1-C25;
A18-B1-C26;
I
A18-B1-C27;
A18-B1-C28;
A18-B1-C29;
A18-B1-C30;
A18-B1-C31;
A18-B1-C32;
A18-BI-C33;
A18-B1-C34;
A18-B1-C35;
A18-B1-C36;
A18-B1-C37;
A18-B1-C38;
A18-BI-C39;
A18-B1-C40;
A18-B1-C41;
A18-B1-C42;
A18-B1-C43;
A18-B1-C44;
A18-B1-C45;
A18-B1-C46;
A18-B1-C47;
A18-B1-C48;
A18-B1-C49;
A18-B1-C50;
A18-B1-C51;
A18-B1-C52;
A18-B1-C53;
AI8-B1-C54;
A18-B1-C55;
AI8-B1-C56;
A18-B1-C57;
A18-B1-C58;
A18-B1-C59;
A18-B1-C60;
A18-B1-C61;
A18-B1-C62;
A18-B1-C63;
A18-B1-C64;
A18-B1-C65;
A18-B1-C66;
A18-B1-C67;
A18-BI-C68;
A19-B1-C1;
A19-B1-C2;
A19-B1-C3;
A19-B1-C4;
A19-B1-C5;
A19-B1-C6;
A19-B1-C7;
A19-B1-C8;
A19-B1-C9;
A19-B1-C10;
A19-B1-C11;
A19-B1-C12;
A19-B1-C13;
A19-B1-C14;
A19-B1-C15;
A19-B1-C16;
A19-B1-C17;
A19-B1-C18;
A19-B1-C19;
A19-B1-C20;
A19-B1-C21;
A19-B1-C22;
A19-B1-C23;
A19-B1-C24;
A19-B1-C25;
A19-B1-C26;
A19-B1-C27;
A19-B1-C28;
A19-B1-C29;
A19-B1-C30;
A19-B1-C31;
A19-B1-C32;
A19-B1-C33;
A19-B1-C34;
A19-B1-C35;
A19-B1-C36;
A19-B1-C37;
A19-B1-C38;
A19-B1-C39;
A19-B1-C40;
A19-B1-C41;
A19-B1-C42;
A19-B1-C43;
A19-B1-C44;
A19-B1-C45;
A19-B1-C46;
A19-B1-C47;
A19-B1-C48;
A19-B1-C49;
A19-B1-C50;
A19-B1-C51;
A19-B1-C52;
A19-B1-C53;
A19-BI-C54;
A19-B1-C55;
A19-B1-C56;
A19-B1-C57;
A19-B1-C58;
A19-B1-C59;
A19-B1-C60;
A19-BI-C61;
A19-B1-C62;
A19-B1-C63;
A19-B1-C64;
A19-B1-C65;
A19-B1-C66;
A19-B1-C67;
A19-B1-C68;
A20-B1-C1;
A20-B1-C2;
A20-B1-C3;
A20-B1-C4;
A20-B1-C5;
A20-B1-C6;
A20-B1-C7;
A20-B1-C8;
A20-B1-C9;
A20-B1-C10;
A20-B1-C11;
A20-B1-C12;
A20-B1-C13;
A20-B1-C14;
A20-B1-C15;
A20-B1-C16;
A20-B1-C17;
A20-B1-C18;
A20-B1-C19;
A20-B1-C20;
A20-B1-C21;
A20-B1-C22;
A20-B1-C23;
A20-B1-C24;
A20-BI-C25;
A20-B1-C26;
A20-B1-C27;
A20-B1-C28;
-99• ·· ·· « ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • · · ··· ··· • · · ··· ··· ··· ·· ·· ··· · · ···
| A20-B1-C29; | A20-B1-C62; | A21-BI-C27; | A21-B1-C60; | A22-B1-C25; |
| A20-B1-C30; | A20-B1-C63; | A21-B1-C28; | A21-B1-C61; | A22-B1-C26; |
| A20-B1-C31; | A20-B1-C64; | A21-B1-C29; | A21-B1-C62; | A22-B1-C27; |
| A20-B1-C32; | A20-B1-C65; | A21-B1-C30; | A21-B1-C63; | A22-B1-C28; |
| A20-B1-C33; | A20-B1-C66; | A21-B1-C31; | A21-B1-C64; | A22-B1-C29; |
| A20-B1-C34; | A20-B1-C67; | A21-B1-C32; | A21-B1-C65; | A22-B1-C30; |
| A20-B1-C35; | A20-B1-C68; | A21-BI-C33; | A21-B1-C66; | A22-B1-C31; |
| A20-B1-C36; | A21-B1-C1; | A21-B1-C34; | A21-B1-C67; | A22-B1-C32; |
| A20-B1-C37; | A21-B1-C2; | A21-B1-C35; | A21-B1-C68; | A22-B1-C33; |
| A20-B1-C38; | A21-B1-C3; | A21-B1-C36; | A22-B1-C1; | A22-B1-C34; |
| A20-B1-C39; | A21-B1-C4; | A21-B1-C37; | A22-B1-C2; | A22-B1-C35; |
| A20-B1-C40; | A21-B1-C5; | A21-B1-C38; | A22-B1-C3; | A22-B1-C36; |
| A20-B1-C41; | A21-B1-C6; | A21-B1-C39; | A22-B1-C4; | A22-B1-C37; |
| A20-B1-C42; | A21-B1-C7; | A21-B1-C40; | A22-B1-C5; | A22-B1-C38; |
| A20-B1-C43; | A21-B1-C8; | A21-B1-C41; | A22-B1-C6; | A22-B1-C39; |
| A20-B1-C44; | A21-B1-C9; | A21-B1-C42; | A22-B1-C7; | A22-B1-C40; |
| A20-B1-C45; | A21-B1-C10; | A21-B1-C43; | A22-B1-C8; | A22-B1-C41; |
| A20-B1-C46; | A21-B1-C11; | A21-B1-C44; | A22-B1-C9; | A22-B1-C42; |
| A20-B1-C47; | A21-B1-C12; | A21-B1-C45; | A22-B1-C10; | A22-B1-C43; |
| A20-B1-C48; | A21-B1-C13; | A21-B1-C46; | A22-B1-C11; | A22-B1-C44; |
| A20-B1-C49; | A21-B1-C14; | A21-B1-C47; | A22-B1-C12; | A22-B1-C45; |
| A20-B1-C50; | A21-B1-C15; | A21-B1-C48; | A22-B1-C13; | A22-B1-C46; |
| A20-B1-C51; | A21-B1-C16; | A21-B1-C49; | A22-B1-C14; | A22-B1-C47; |
| A20-B1-C52; | A21-B1-C17; | A21-B1-C50; | A22-B1-C15; | A22-B1-C48; |
| A20-B1-C53; | A21-B1-C18; | A21-B1-C51; | A22-B1-C16; | A22-B1-C49; |
| A20-B1-C54; | A21-B1-C19; | A21-B1-C52; | A22-B1-C17; | A22-B1-C50; |
| A20-B1-C55; t | A21-B1-C20; | A21-B1-C53; | A22-B1-C18; | A22-B1-C51; |
| A20-B1-C56; | A21-B1-C21; | A21-B1-C54; | A22-B1-C19; | A22-B1-C52; |
| A20-B1-C57; | A21-B1-C22; | A21-B1-C55; | A22-B1-C20; | A22-B1-C53; |
| A20-B1-C58; | A21-B1-C23; | A21-B1-C56; | A22-B1-C21; | A22-B1-C54; |
| A20-B1-C59; | A21-B1-C24; | A21-B1-C57; | A22-B1-C22; | A22-B1-C55; |
| A20-B1-C60; | A21-B1-C25; | A21-B1-C58; | A22-B1-C23; | A22-B1-C56; |
| A20-B1-C61; | A21-B1-C26; | A21-B1-C59; | A22-B1-C24; | A22-B1-C57; |
φ φφ φφφ φ φφ · « φ φφ φ φ
- 100φφφ φφ φφφ φφ φφφ
A22-B1-C58;
A22-B1-C59;
A22-B1-C60;
A22-B1-C61;
A22-B1-C62;
A22-B1-C63;
A22-B1-C64;
A22-B1-C65;
A22-B1-C66;
A22-B1-C67;
A22-B1-C68;
A23-B1-C1;
A23-B1-C2;
A23-B1-C3;
A23-B1-C4;
A23-B1-C5;
A23-B1-C6;
A23-B1-C7;
A23-B1-C8;
A23-B1-C9;
A23-B1-C10;
A23-B1-C11;
A23-B1-C12;
A23-B1-C13;
A23-B1-C14;
A23-B1-C15;
A23-B1-C16;
A23-B1-C17;
A23-B1-C18;
A23-B1-C19;
A23-B1-C20;
A23-B1-C21;
A23-B1-C22;
A23-B1-C23;
A23-B1-C24;
A23-B1-C25;
A23-B1-C26;
A23-B1-C27;
A23-B1-C28;
A23-B1-C29;
A23-B1-C30;
A23-B1-C31;
A23-B1-C32;
A23-B1-C33;
A23-B1-C34;
A23-B1-C35;
A23-B1-C36;
A23-B1-C37;
A23-B1-C38;
A23-B1-C39;
A23-B1-C40;
A23-B1-C41;
A23-B1-C42;
A23-B1-C43;
A23-B1-C44;
A23-B1-C45;
A23-B1-C46;
A23-B1-C47;
A23-B1-C48;
A23-B1-C49;
A23-B1-C50;
A23-B1-C51;
A23-B1-C52;
A23-B1-C53;
A23-B1-C54;
A23-B1-C55;
A23-B1-C56;
A23-B1-C57;
A23-B1-C58;
A23-B1-C59;
A23-B1-C60;
A23-B1-C61;
A23-B1-C62;
A23-B1-C63;
A23-B1-C64;
A23-BI-C65;
A23-B1-C66;
A23-B1-C67;
A23-B1-C68;
A24-B1-C1;
A24-B1-C2;
A24-B1-C3;
A24-B1-C4;
A24-B1-C5;
A24-B1-C6;
A24-B1-C7;
A24-B1-C8;
A24-B1-C9;
A24-B1-C10;
A24-B1-C11;
A24-B1-C12;
A24-B1-C13;
A24-B1-C14;
A24-B1-C15;
A24-B1-C16;
A24-B1-C17;
A24-B1-C18;
A24-B1-C19;
A24-B1-C20;
A24-B1-C21;
A24-B1-C22;
A24-B1-C23;
A24-B1-C24;
A24-B1-C25;
A24-B1-C26;
A24-B1-C27;
A24-B1-C28;
A24-B1-C29;
A24-B1-C30;
A24-B1-C31;
A24-B1-C32;
A24-B1-C33;
A24-B1-C34;
A24-B1-C35;
A24-B1-C36;
A24-B1-C37;
A24-B1-C38;
A24-B1-C39;
A24-B1-C40;
A24-B1-C41;
A24-B1-C42;
A24-B1-C43;
A24-B1-C44;
A24-B1-C45;
A24-B1-C46;
A24-B1-C47;
A24-B1-C48;
A24-B1-C49;
A24-B1-C50;
A24-B1-C51;
A24-B1-C52;
A24-B1-C53;
A24-BI-C54;
A24-B1-C55;
A24-B1-C56;
A24-B1-C57;
A24-B1-C58;
A24-BI-C59;
A24-B1-C60;
A24-B1-C6I;
A24-B1-C62;
A24-B1-C63;
A24-B1-C64;
A24-B1-C65;
A24-B1-C66;
A24-B1-C67;
A24-B1-C68;
A25-B1-C1;
A25-B1-C2;
A25-B1-C3;
A25-B1-C4;
A25-B1-C5;
A25-B1-C6;
A25-B1-C7;
A25-B1-C8;
A25-B1-C9;
A25-B1-C10;
A25-B1-C11;
A25-B1-C12;
A25-B1-C13;
A25-B1-C14;
A25-B1-C15;
A25-BI-C16;
A25-B1-C17;
A25-B1-C18;
- 101 • *9 9* « *· • 9*9 9 9 99 9 99
99 9 9 9 9 9
999 999 99 *·· 99 99 999 99 9
A25-B1-C19;
A25-B1-C20;
A25-B1-C21;
A25-B1-C22;
A25-B1-C23;
A25-B1-C24;
A25-B1-C25;
A25-B1-C26;
A25-B1-C27;
A25-B1-C28;
A25-B1-C29;
A25-B1-C30;
A25-B1-C31;
A25-B1-C32;
A25-B1-C33;
A25-B1-C34;
A25-B1-C35;
A25-B1-C36;
A25-B1-C37;
A25-B1-C38;
A25-B1-C39;
A25-B1-C40;
A25-B1-C41;
A25-B1-C42;
A25-B1-C43;
A25-B1-C44;
A25-B1-C45;
A25-B1-C46;
A25-B1-C47;
A25-B1-C48;
A25-B1-C49;
A25-B1-C50;
A25-B1-C51;
A25-B1-C52;
A25-B1-C53;
A25-B1-C54;
A25-B1-C55;
A25-B1-C56;
A25-B1-C57;
A25-B1-C58;
A25-B1-C59;
A25-B1-C60;
A25-B1-C61;
A25-B1-C62;
A25-B1-C63;
A25-B1-C64;
A25-B1-C65;
A25-B1-C66;
A25-B1-C67;
A25-B1-C68;
A26-B1-C1;
A26-B1-C2;
A26-B1-C3;
A26-B1-C4;
A26-B1-C5;
A26-B1-C6;
A26-B1-C7;
A26-B1-C8;
A26-B1-C9;
A26-B1-C10;
A26-B1-C11;
A26-B1-C12;
A26-B1-C13;
A26-B1-C14;
A26-B1-C15;
A26-B1-C16;
A26-B1-C17;
A26-B1-C18;
A26-B1-C19;
A26-B1-C20;
A26-B1-C21;
A26-B1-C22;
A26-B1-C23;
A26-B1-C24;
A26-B1-C25;
A26-B1-C26;
A26-B1-C27;
A26-B1-C28;
A26-B1-C29;
A26-B1-C30;
A26-B1-C31;
A26-B1-C32;
A26-B1-C33;
A26-B1-C34;
A26-B1-C35;
A26-B1-C36;
A26-B1-C37;
A26-B1-C38;
A26-B1-C39;
A26-B1-C40;
A26-BI-C41;
A26-B1-C42;
A26-B1-C43;
A26-B1-C44;
A26-B1-C45;
A26-B1-C46;
A26-B1-C47;
A26-B1-C48;
A26-B1-C49;
A26-B1-C50;
A26-BI-C51;
A26-B1-C52;
A26-B1-C53;
A26-B1-C54;
A26-B1-C55;
A26-B1-C56;
A26-B1-C57;
A26-B1-C58;
A26-B1-C59;
A26-B1-C60;
A26-B1-C61;
A26-B1-C62;
A26-B1-C63;
A26-B1-C64;
A26-B1-C65;
A26-B1-C66;
A26-B1-C67;
A26-B1-C68;
A27-B1-C1;
A27-B1-C2;
A27-B1-C3;
A27-B1-C4;
A27-B1-C5;
A27-B1-C6;
A27-B1-C7;
A27-B1-C8;
A27-B1-C9;
A27-B1-C10;
A27-B1-C11;
A27-B1-C12;
A27-B1-C13;
A27-B1-C14;
A27-B1-C1S;
A27-B1-C16;
A27-B1-C17;
A27-B1-C18;
A27-B1-C19;
A27-B1-C20;
A27-B1-C2I;
A27-BI-C22;
A27-B1-C23;
A27-B1-C24;
A27-B1-C25;
A27-B1-C26;
A27-B1-C27;
A27-B1-C28;
A27-B1-C29;
A27-B1-C30;
A27-B1-C31;
A27-B1-C32;
A27-BI-C33;
A27-B1-C34;
A27-B1-C35;
A27-B1-C36;
A27-B1-C37;
A27-B1-C38;
A27-B1-C39;
A27-B1-C40;
A27-B1-C41;
A27-BI-C42;
A27-B1-C43;
A27-B1-C44;
A27-B1-C45;
A27-B1-C46;
A27-B1-C47;
-102 ; i
A27-B1-C48;
A27-B1-C49;
A27-B1-C50;
A27-B1-C51;
A27-B1-C52;
A27-B1-C53;
A27-B1-C54;
A27-B1-C55;
A27-B1-C56;
A27-B1-C57;
A27-B1-C58;
A27-B1-C59;
A27-B1-C60;
A27-B1-C61;
A27-B1-C62;
A27-B1-C63;
A27-B1-C64;
A27-B1-C65;
A27-B1-C66;
A27-B1-C67;
A27-B1-C68;
A28-B1-C1;
A28-B1-C2;
A28-B1-C3;
A28-B1-C4;
A28-B1-C5;
A28-BI-C6;
A28-B1-C7;
A28-B1-C8;
A28-B1-C9;
A28-B1-C10;
A28-B1-C11;
A28-B1-C12;
A28-B1-C13;
A28-B1-C14;
A28-B1-C15;
A28-B1-C16;
A28-B1-C17;
A28-B1-C18;
A28-B1-C19;
A28-B1-C20;
A28-B1-C21;
A28-B1-C22;
A28-B1-C23;
A28-B1-C24;
A28-B1-C25;
A28-B1-C26;
A28-B1-C27;
A28-B1-C28;
A28-B1-C29;
A28-B1-C30;
A28-B1-C31;
A28-B1-C32;
A28-B1-C33;
A28-B1-C34;
A28-B1-C35;
A28-B1-C36;
A28-B1-C37;
A28-B1-C38;
A28-B1-C39;
A28-B1-C40;
A28-B1-C41;
A28-B1-C42;
A28-B1-C43;
A28-B1-C44;
A28-B1-C45;
A28-B1-C46;
A28-B1-C47;
A28-B1-C48;
A28-B1-C49;
A28-B1-C50;
A28-B1-C51;
A28-B1-C52;
A28-B1-C53;
A28-B1-C54;
A28-B1-C55;
A28-B1-C56;
A28-B1-C57;
A28-B1-C58;
A28-B1-C59;
A28-B1-C60;
A28-B1-C61;
A28-B1-C62;
A28-B1-C63;
A28-B1-C64;
A28-B1-C65;
A28-B1-C66;
A28-B1-C67;
A28-B1-C68;
A29-B1-C1;
A29-B1-C2;
A29-B1-C3;
A29-B1-C4;
A29-B1-C5;
A29-B1-C6;
A29-B1-C7;
A29-B1-C8;
A29-B1-C9;
A29-B1-C10;
A29-B1-C11;
A29-B1-C12;
A29-B1-C13;
A29-B1-C14;
A29-B1-C15;
A29-B1-C16;
A29-B1-C17;
A29-B1-C18;
A29-B1-C19;
A29-B1-C20;
A29-B1-C21;
A29-B1-C22;
A29-B1-C23;
A29-B1-C24;
A29-B1-C25;
A29-B1-C26;
A29-B1-C27;
A29-B1-C28;
A29-B1-C29;
A29-B1-C30;
A29-B1-C31;
A29-B1-C32;
A29-B1-C33;
A29-B1-C34;
A29-B1-C35;
A29-B1-C36;
A29-B1-C37;
A29-B1-C38;
A29-B1-C39;
A29-B1-C40;
A29-B1-C41;
A29-B1-C42;
A29-B1-C43;
A29-B1-C44;
A29-B1-C45;
A29-B1-C46;
A29-B1-C47;
A29-B1-C48;
A29-B1-C49;
A29-B1-C50;
A29-B1-C51;
A29-B1-C52;
A29-B1-C53;
A29-B1-C54;
A29-B1-C55;
A29-B1-C56;
A29-B1-C57;
A29-B1-C58;
A29-B1-C59;
A29-B1-C60;
A29-B1-C61;
A29-B1-C62;
A29-B1-C63;
A29-B1-C64;
A29-B1-C65;
A29-B1-C66;
A29-B1-C67;
A29-B1-C68;
A30-B1-C1;
A30-B1-C2;
A3O-B1-C3;
A30-B1-C4;
A30-B1-C5;
A30-B1-C6;
A30-B1-C7;
A30-B1-C8;
-103♦ · · • · · « • ·· • · t • · « »· · · «
A30-B1-C9;
A30-B1-C10;
A30-B1-C11;
A30-B1-C12;
A30-B1-C13;
A30-B1-C14;
A30-B1-C15;
A30-B1-C16;
A30-B1-C17;
A30-B1-C18;
A30-B1-C19;
A30-B1-C20;
A30-B1-C21;
A30-B1-C22;
A30-B1-C23;
A30-B1-C24;
A30-B1-C25;
A30-B1-C26;
A30-B1-C27;
A30-B1-C28;
A30-B1-C29;
A30-B1-C30;
A30-B1-C31;
A30-B1-C32;
A30-B1-C33;
A30-B1-C34;
A30-B1-C35;
»
A30-B1-C36;
A30-B1-C37;
A30-B1-C38;
A30-BI-C39;
A30-B1-C40;
A30-B1-C41;
A30-B1-C42;
A30-B1-C43;
A30-B1-C44;
A30-B1-C45;
A30-B1-C46;
A30-B1-C47;
A30-B1-C48;
A30-B1-C49;
A30-B1-C50;
A30-B1-C51;
A30-B1-C52;
A30-B1-C53;
A30-B1-C54;
A30-B1-C55;
A30-B1-C56;
A30-B1-C57;
A30-B1-C58;
A30-B1-C59;
A30-B1-C60;
A30-B1-C61;
A30-B1-C62;
A30-B1-C63;
A30-B1-C64;
A30-B1-C65;
A30-B1-C66;
A30-B1-C67;
A30-B1-C68;
A31-B1-C1;
A31-B1-C2;
A31-B1-C3;
A31-B1-C4;
A31-B1-C5;
A31-B1-C6;
A31-B1-C7;
A31-B1-C8;
A31-B1-C9;
A31-B1-C10;
A31-B1-C11;
A31-B1-C12;
A31-B1-C13;
A31-B1-C14;
A31-B1-C15;
A31-B1-C16;
A31-B1-C17;
A31-B1-C18;
A31-B1-C19;
A31-B1-C20;
A31-B1-C21;
A31-B1-C22;
A31-B1-C23;
A31-B1-C24;
A31-B1-C25;
A31-B1-C26;
A31-B1-C27;
A31-B1-C28;
A31-B1-C29;
A31-B1-C30;
A31-B1-C31;
A31-B1-C32;
A31-B1-C33;
A31-B1-C34;
A31-B1-C35;
A3I-B1-C36;
A31-B1-C37;
A31-B1-C38;
A31-B1-C39;
A31-B1-C40;
A31-B1-C41;
A31-B1-C42;
A31-B1-C43;
A31-B1-C44;
A31-B1-C45;
A31-B1-C46;
A31-B1-C47;
A31-B1-C48;
A31-B1-C49;
A31-B1-C50;
A31-B1-C51;
A31-B1-C52;
A31-B1-C53;
A31-B1-C54;
A31-B1-C55;
A31-B1-C56;
A31-B1-C57;
A31-B1-C58;
A31-B1-C59;
A31-B1-C60;
A31-B1-C61;
A31-B1-C62;
A31-B1-C63;
A31-B1-C64;
A31-B1-C65;
A31-B1-C66;
A31-B1-C67;
A31-B1-C68;
A32-B1-C1;
A32-B1-C2;
A32-BI-C3;
A32-B1-C4;
A32-B1-C5;
A32-B1-C6;
A32-B1-C7;
A32-B1-C8;
A32-B1-C9;
A32-B1-C10;
A32-B1-C11;
A32-B1-C12;
A32-B1-C13;
A32-B1-C14;
A32-B1-C15;
A32-B1-C16;
A32-B1-C17;
A32-B1-C18;
A32-B1-C19;
A32-B1-C20;
A32-B1-C21;
A32-B1-C22;
A32-B1-C23;
A32-B1-C24;
A32-B1-C25;
A32-B1-C26;
A32-B1-C27;
A32-B1-C28;
A32-B1-C29;
A32-B1-C30;
A32-B1-C31;
A32-B1-C32;
A32-B1-C33;
A32-B1-C34;
A32-B1-C35;
A32-B1-C36;
A32-B1-C37;
9 i
-104« » • »·
9 9 9 9
9 9 ♦
A32-B1-C38;
A32-B1-C39;
A32-B1-C40;
A32-B1-C41;
A32-B1-C42;
A32-B1-C43;
A32-B1-C44;
A32-B1-C45;
A32-B1-C46;
A32-B1-C47;
A32-B1-C48;
A32-B1-C49;
A32-B1-C50;
A32-B1-C51;
A32-B1-C52;
A32-B1-C53;
A32-B1-C54;
A32-B1-C55;
A32-B1-C56;
A32-B1-C57;
A32-B1-C58;
A32-B1-C59;
A32-B1-C60;
A32-B1-C61;
A32-B1-C62;
A32-B1-C63;
A32-B1-C64;
A32-B1-C65;
A32-B1-C66;
A32-B1-C67;
A32-B1-C68;
A33-B1-C1;
A33-B1-C2;
A33-B1-C3;
A33-B1-C4;
A33-B1-C5;
A33-B1-C6;
A33-B1-C7;
A33-B1-C8;
A33-B1-C9;
A33-B1-C10;
A33-B1-C11;
A33-B1-C12;
A33-B1-C13;
A33-B1-C14;
A33-B1-C15;
A33-B1-C16;
A33-B1-C17;
A33-B1-C18;
A33-B1-C19;
A33-B1-C20;
A33-B1-C21;
A33-B1-C22;
A33-B1-C23;
A33-B1-C24;
A33-B1-C25;
A33-B1-C26;
A33-B1-C27;
A33-B1-C28;
A33-B1-C29;
A33-B1-C30;
A33-B1-C31;
A33-B1-C32;
A33-B1-C33;
A33-B1-C34;
A33-B1-C35;
A33-B1-C36;
A33-B1-C37;
A33-B1-C38;
A33-B1-C39;
A33-B1-C40;
A33-B1-C41;
A33-B1-C42;
A33-B1-C43;
A33-B1-C44;
A33-B1-C45;
A33-B1-C46;
A33-B1-C47;
A33-B1-C4S;
A33-B1-C49;
A33-B1-C50;
A33-B1-C51;
A33-B1-C52;
A33-B1-C53;
A33-B1-C54;
A33-B1-C55;
A33-B1-C56;
A33-B1-C57;
A33-B1-C58;
A33-B1-C59;
A33-B1-C60;
A33-B1-C61;
A33-B1-C62;
A33-B1-C63;
A33-B1-C64;
A33-B1-C65;
A33-B1-C66;
A33-B1-C67;
A33-B1-C68;
A34-B1-C1;
A34-B1-C2;
A34-B1-C3;
A34-B1-C4;
A34-B1-C5;
A34-B1-C6;
A34-B1-C7;
A34-B1-C8;
A34-B1-C9;
A34-B1-C10;
A34-B1-C11;
A34-B1-C12;
A34-B1-C13;
A34-B1-C14;
A34-B1-C15;
A34-B1-C16;
A34-B1-C17;
A34-B1-C18;
A34-B1-C19;
A34-B1-C20;
A34-B1-C21;
A34-B1-C22;
A34-B1-C23;
A34-B1-C24;
A34-B1-C25;
A34-B1-C26;
A34-B1-C27;
A34-B1-C28;
A34-B1-C29;
A34-B1-C30;
A34-B1-C31;
A34-B1-C32;
A34-B1-C33;
A34-B1-C34;
A34-B1-C35;
A34-B1-C36;
A34-B1-C37;
A34-B1-C38;
A34-B1-C39;
A34-B1-C40;
A34-B1-C41;
A34-B1-C42;
A34-B1-C43;
A34-B1-C44;
A34-B1-C45;
A34-B1-C46;
A34-B1-C47;
A34-B1-C48;
A34-B1-C49;
A34-B1-C50;
A34-B1-C51;
A34-B1-C52;
A34-B1-C53;
A34-B1-C54;
A34-B1-C55;
A34-B1-C56;
A34-B1-C57;
A34-B1-C58;
A34-B1-C59;
A34-B1-C60;
A34-B1-C61;
A34-B1-C62;
A34-B1-C63;
A34-B1-C64;
A34-BI-C65;
A34-B1-C66;
- 105Φ »·
φφφ · &
φφφ φφ φφφ
A34-B1-C67;
A34-B1-C68;
A35-B1-C1;
A35-B1-C2;
A35-B1-C3;
A35-B1-C4;
A35-B1-C5;
A35-B1-C6;
A35-B1-C7;
A35-B1-C8;
A3S-B1-C9;
A35-B1-C10;
A35-B1-C11;
A35-B1-C12;
A35-B1-C13;
A35-B1-C14;
A35-B1-C15;
A35-B1-C16;
A35-B1-C17;
A35-B1-C18;
A35-B1-C19;
A35-B1-C20;
A35-B1-C21;
A35-B1-C22;
A35-B1-C23;
A35-B1-C24;
A35-B1-C25;
ι
A35-B1-C26;
A35-B1-C27;
A35-B1-C28;
A35-B1-C29;
A35-B1-C30;
A35-B1-C31;
A35-B1-C32;
A35-B1-C33;
A35-B1-C34;
A35-B1-C35;
A35-B1-C36;
A35-B1-C37;
A35-B1-C38;
A35-B1-C39;
A35-B1-C40;
A35-B1-C41;
A35-B1-C42;
A35-B1-C43;
A35-B1-C44;
A35-B1-C45;
A35-B1-C46;
A35-B1-C47;
A35-B1-C48;
A35-B1-C49;
A35-B1-C50;
A35-B1-C51;
A35-B1-C52;
A35-B1-C53;
A35-B1-C54;
A35-B1-C55;
A35-B1-C56;
A35-B1-C57;
A35-B1-C58;
A35-B1-C59;
A35-B1-C60;
A35-B1-C61;
A35-B1-C62;
A35-B1-C63;
A35-B1-C64;
A35-B1-C65;
A3S-B1-C66;
A35-B1-C67;
A35-B1-C68;
A36-B1-C1;
A36-B1-C2;
A36-B1-C3;
A36-B1-C4;
A36-B1-C5;
A36-B1-C6;
A36-B1-C7;
A36-B1-C8;
A36-B1-C9;
A36-B1-C10;
A36-B1-C11;
A36-B1-C12;
A36-B1-C13;
A36-B1-C14;
A36-B1-C15;
A36-B1-C16;
A36-B1-C17;
A36-B1-C18;
A36-B1-C19;
A36-B1-C20;
A36-B1-C21;
A36-B1-C22;
A36-B1-C23;
A36-B1-C24;
A36-B1-C25;
A36-B1-C26;
A36-B1-C27;
A36-B1-C28;
A36-B1-C29;
A36-B1-C30;
A36-B1-C31;
A36-B1-C32;
A36-B1-C33;
A36-B1-C34;
A36-B1-C35;
A36-B1-C36;
A36-B1-C37;
A36-B1-C38;
A36-B1-C39;
A36-B1-C40;
A36-B1-C41;
A36-B1-C42;
A36-B1-C43;
A36-B1-C44;
A36-B1-C45;
A36-B1-C46;
A36-B1-C47;
A36-B1-C48;
A36-B1-C49;
A36-B1-C50;
A36-B1-C51;
A36-B1-C52;
A36-B1-C53;
A36-B1-C54;
A36-B1-C55;
A36-B1-C56;
A36-B1-C57;
A36-B1-C58;
A36-B1-C59;
A36-B1-C60;
A36-B1-C61;
A36-B1-C62;
A36-B1-C63;
A36-B1-C64;
A36-B1-C65;
A36-B1-C66;
A36-B1-C67;
A36-B1-C68;
A37-B1-C1;
A37-B1-C2;
A37-B1-C3;
A37-B1-C4;
A37-B1-C5;
A37-B1-C6;
A37-B1-C7;
A37-B1-C8;
A37-B1-C9;
A37-B1-C10;
A37-B1-C11;
A37-B1-C12;
A37-B1-C13;
A37-B1-C14;
A37-B1-C15;
A37-B1-C16;
A37-B1-C17;
A37-B1-C18;
A37-B1-C19;
A37-B1-C20;
A37-B1-C21;
A37-B1-C22;
A37-B1-C23;
A37-B1-C24;
A37-B1-C25;
A37-B1-C26;
A37-B1-C27;
« ·« ·· ·
- 106• · t · · ·· ·
A37-B1-C28;
A37-B1-C29;
A37-B1-C30;
A37-B1-C31;
A37-B1-C32;
A37-B1-C33;
A37-B1-C34;
A37-B1-C35;
A37-B1-C36;
A37-B1-C37;
A37-B1-C38;
A37-B1-C39;
A37-B1-C40;
A37-B1-C41;
A37-B1-C42;
A37-B1-C43;
A37-B1-C44;
A37-B1-C45;
A37-B1-C46;
A37-B1-C47;
A37-B1-C48;
A37-B1-C49;
A37-B1-C50;
A37-B1-C51;
A37-B1-C52;
A37-B1-C53;
A37-B1-P54;
A37-B1-C55;
A37-B1-C56;
A37-B1-C57;
A37-B1-C58;
A37-B1-C59;
A37-B1-C60;
A37-B1-C61;
A37-B1-C62;
A37-B1-C63;
A37-B1-C64;
A37-B1-C65;
A37-B1-C66;
A37-B1-C67;
A37-B1-C68;
A38-B1-C1;
A38-B1-C2;
A38-B1-C3;
A38-B1-C4;
A38-B1-C5;
A38-B1-C6;
A38-B1-C7;
A38-B1-C8;
A38-B1-C9;
A38-B1-C10;
A38-B1-C11;
A38-B1-C12;
A38-B1-C13;
A38-B1-C14;
A38-B1-C15;
A38-B1-C16;
A38-B1-C17;
A38-B1-C18;
A38-B1-C19;
A38-B1-C20;
A38-B1-C21;
A38-B1-C22;
A38-B1-C23;
A38-B1-C24;
A38-B1-C25;
A38-BI-C26;
A38-B1-C27;
A38-B1-C28;
A38-B1-C29;
A38-B1-C30;
A38-B1-C31;
A38-B1-C32;
A38-BI-C33;
A38-B1-C34;
A38-B1-C35;
A38-B1-C36;
A38-B1-C37;
A38-B1-C38;
A38-B1-C39;
A38-B1-C40;
A38-B1-C41;
A38-B1-C42;
A38-B1-C43;
A38-B1-C44;
A38-B1-C45;
A38-B1-C46;
A38-B1-C47;
A38-B1-C48;
A38-BI-C49;
A38-B1-C50;
A38-B1-C51;
A38-B1-C52;
A38-B1-C53;
A38-B1-C54;
A38-B1-C55;
A38-B1-C56;
A38-B1-C57;
A38-B1-C58;
A38-B1-C59;
A38-B1-C60;
A38-B1-C61;
A38-B1-C62;
A38-B1-C63;
A38-B1-C64;
A38-B1-C65;
A38-B1-C66;
A38-B1-C67;
A38-B1-C68;
A1-B2-C1;
A1-B2-C2;
A1-B2-C3;
A1-B2-C4;
A1-B2-C5;
A1-B2-C6;
A1-B2-C7;
A1-B2-C8;
A1-B2-C9;
A1-B2-C10;
A1-B2-C11;
A1-B2-C12;
A1-B2-C13;
A1-B2-C14;
A1-B2-C15;
A1-B2-C16;
A1-B2-C17;
A1-B2-C18;
A1-B2-C19;
A1-B2-C20;
A1-B2-C21;
A1-B2-C22;
A1-B2-C23;
A1-B2-C24;
A1-B2-C25;
A1-B2-C26;
A1-B2-C27;
A1-B2-C28;
A1-B2-C29;
A1-B2-C30;
A1-B2-C31;
A1-B2-C32;
A1-B2-C33;
A1-B2-C34;
A1-B2-C35;
A1-B2-C36;
A1-B2-C37;
A1-B2-C38;
A1-B2-C39;
A1-B2-C40;
A1-B2-C41;
A1-B2-C42;
A1-B2-C43;
A1-B2-C44;
A1-B2-C45;
A1-B2-C46;
A1-B2-C47;
A1-B2-C48;
A1-B2-C49;
A1-B2-C50;
A1-B2-C51;
A1-B2-C52;
A1-B2-C53;
A1-B2-C54;
A1-B2-C55;
A1-B2-C56;
- 107-
··♦ ·· » · · · ·
A1-B2-C57;
A1-B2-C58;
A1-B2-C59;
A1-B2-C60;
A1-B2-C61;
A1-B2-C62;
A1-B2-C63;
A1-B2-C64;
A1-B2-C65;
A1-B2-C66;
A1-B2-C67;
A1-B2-C68;
A2-B2-C1;
A2-B2-C2;
A2-B2-C3;
A2-B2-C4;
A2-B2-C5;
A2-B2-C6;
A2-B2-C7;
A2-B2-C8;
A2-B2-C9;
A2-B2-C10;
A2-B2-C11;
A2-B2-C12;
A2-B2-C13;
A2-B2-C14;
A2-B2-C15;
(
A2-B2-C16;
A2-B2-C17;
A2-B2-C18;
A2-B2-C19;
A2-B2-C20;
A2-B2-C21;
A2-B2-C22;
A2-B2-C23;
A2-B2-C24;
A2-B2-C25;
A2-B2-C26;
A2-B2-C27;
A2-B2-C28;
A2-B2-C29;
A2-B2-C30;
A2-B2-C31;
A2-B2-C32;
A2-B2-C33;
A2-B2-C34;
A2-B2-C35;
A2-B2-C36;
A2-B2-C37;
A2-B2-C38;
A2-B2-C39:
A2-B2-C40;
A2-B2-C41;
A2-B2-C42;
A2-B2-C43;
A2-B2-C44;
A2-B2-C45;
A2-B2-C46;
A2-B2-C47;
A2-B2-C48;
A2-B2-C49;
A2-B2-C50;
A2-B2-C51;
A2-B2-C52;
A2-B2-CS3;
A2-B2-C54;
A2-B2-C55;
A2-B2-C56;
A2-B2-C57;
A2-B2-C58;
A2-B2-C59;
A2-B2-C60;
A2-B2-C61;
A2-B2-C62;
A2-B2-C63;
A2-B2-C64;
A2-B2-C65;
A2-B2-C66;
A2-B2-C67;
A2-B2-C68;
A3-B2-C1;
A3-B2-C2;
A3-B2-C3;
A3-B2-C4;
A3-B2-C5;
A3-B2-C6;
A3-B2-C7;
A3-B2-C8;
A3-B2-C9;
A3-B2-C10;
A3-B2-C11;
A3-B2-C12;
A3-B2-C13;
A3-B2-C14;
A3-B2-C15;
A3-B2-C16;
A3-B2-C17;
A3-B2-C18;
A3-B2-C19;
A3-B2-C20;
A3-B2-C21;
A3-B2-C22;
A3-B2-C23;
A3-B2-C24;
A3-B2-C25;
A3-B2-C26;
A3-B2-C27;
A3-B2-C28;
A3-B2-C29;
A3-B2-C30;
A3-B2-C31;
A3-B2-C32;
A3-B2-C33;
A3-B2-C34;
A3-B2-C35;
A3-B2-C36;
A3-B2-C37;
A3-B2-C38;
A3-B2-C39;
A3-B2-C40;
A3-B2-C41;
A3-B2-C42;
A3-B2-C43;
A3-B2-C44;
A3-B2-C45;
A3-B2-C46;
A3-B2-C47;
A3-B2-C48;
A3-B2-C49;
A3-B2-CS0;
A3-B2-C51;
A3-B2-C52;
A3-B2-C53;
A3-B2-CS4;
A3-B2-C55;
A3-B2-C56;
A3-B2-C57;
A3-B2-C58;
A3-B2-C59;
A3-B2-C60;
A3-B2-C61;
A3-B2-C62;
A3-B2-C63;
A3-B2-C64;
A3-B2-C65;
A3-B2-C66;
A3-B2-C67;
A3-B2-C68;
A4-B2-C1;
A4-B2-C2;
A4-B2-C3;
A4-B2-C4;
A4-B2-C5;
A4-B2-C6;
A4-B2-C7;
A4-B2-C8;
A4-B2-C9;
A4-B2-C10;
A4-B2-C11;
A4-B2-C12;
A4-B2-C13;
A4-B2-C14;
A4-B2-C15;
A4-B2-C16;
A4-B2-C17;
- 108-
| A4-B2-C18; | A4-B2-CS1; | A5-B2-C16; | A5-B2-C49; | A6-B2-C14; |
| A4-B2-C19; | A4-B2-C52; | A5-B2-C17; | A5-B2-C50; | A6-B2-C15; |
| A4-B2-C20; | A4-B2-C53; | A5-B2-C18; | A5-B2-C51; | A6-B2-C16; |
| A4-B2-C21; | A4-B2-C54; | A5-B2-C19; | A5-B2-C52; | A6-B2-CI7; |
| A4-B2-C22; | A4-B2-C55; | A5-B2-C20; | A5-B2-C53; | A6-B2-C18; |
| A4-B2-C23; | A4-B2-C56; | A5-B2-C21; | A5-B2-C54; | A6-B2-C19; |
| A4-B2-C24; | A4-B2-C57; | A5-B2-C22; | A5-B2-C55; | A6-B2-C20; |
| A4-B2-C25; | A4-B2-C58; | A5-B2-C23; | A5-B2-C56; | A6-B2-C21; |
| A4-B2-C26; | A4-B2-C59; | A5-B2-C24; | A5-B2-C57; | A6-B2-C22; |
| A4-B2-C27; | A4-B2-C60; | A5-B2-C25; | A5-B2-C58; | A6-B2-C23; |
| A4-B2-C28; | A4-B2-C61; | A5-B2-C26; | A5-B2-C59; | A6-B2-C24; |
| A4-B2-C29; | A4-B2-C62; | A5-B2-C27; | A5-B2-C60; | A6-B2-C25; |
| A4-B2-C30; | A4-B2-C63; | A5-B2-C28; | A5-B2-C61; | A6-B2-C26; |
| A4-B2-C31; | A4-B2-C64; | A5-B2-C29; | A5-B2-C62; | A6-B2-C27; |
| A4-B2-C32; | A4-B2-C65; | A5-B2-C30; | A5-B2-C63; | A6-B2-C28; |
| A4-B2-C33; | A4-B2-C66; | A5-B2-C31; | A5-B2-C64; | A6-B2-C29; |
| A4-B2-C34; | A4-B2-C67; | A5-B2-C32; | A5-B2-C65; | A6-B2-C30; |
| A4-B2-C35; | A4-B2-C68; | A5-B2-C33; | A5-B2-C66; | A6-B2-C31; |
| A4-B2-C36; | A5-B2-C1; | A5-B2-C34; | A5-B2-C67; | A6-B2-C32; |
| A4-B2-C37; | A5-B2-C2; | A5-B2-C35; | A5-B2-C68; | A6-B2-C33; |
| A4-B2-C38; | A5-B2-C3; | A5-B2-C36; | A6-B2-C1; | A6-B2-C34; |
| A4-B2-C39; | A5-B2-C4; | A5-B2-C37; | A6-B2-C2; | A6-B2-C35; |
| A4-B2-C40; | A5-B2-C5; | A5-B2-C38; | A6-B2-C3; | A6-B2-C36; |
| A4-B2-C41; | A5-B2-C6; | A5-B2-C39; | A6-B2-C4; | A6-B2-C37; |
| A4-B2-C42; | A5-B2-C7; | A5-B2-C40; | A6-B2-C5; | A6-B2-C38; |
| A4-B2-C43; | A5-B2-C8; | A5-B2-C41; | A6-B2-C6; | A6-B2-C39; |
| A4-B2-C44; I | A5-B2-C9; | A5-B2-C42; | A6-B2-C7; | A6-B2-C40; |
| A4-B2-C45; | A5-B2-C10; | A5-B2-C43; | A6-B2-C8; | A6-B2-C41; |
| A4-B2-C46; | A5-B2-C11; | A5-B2-C44; | A6-B2-C9; | A6-B2-C42; |
| A4-B2-C47; | A5-B2-C12; | A5-B2-C45; | A6-B2-C10; | A6-B2-C43; |
| A4-B2-C48; | A5-B2-C13; | A5-B2-C46; | A6-B2-C11; | A6-B2-C44; |
| A4-B2-C49; | A5-B2-CI4; | A5-B2-C47; | A6-B2-C12; | A6-B2-C45; |
| A4-B2-C50; | A5-B2-C15; | A5-B2-C48; | A6-B2-C13; | A6-B2-C46; |
-109 * ·· ·♦ · · · • · » » · ·» · « ·« • ·· » · · · « » ···«·· * *·· « • · · φ φ φ φ φ · ·· ·· φφ ΦΦΦ φφ ΦΦΦ
| A6-B2-C47; | A7-B2-C12; | A7-B2-C45; | A8-B2-C10; | A8-B2-C43; |
| A6-B2-C48; | A7-B2-C13; | A7-B2-C46; | A8-B2-C11; | A8-B2-C44; |
| A6-B2-C49; | A7-B2-C14; | A7-B2-C47; | A8-B2-C12; | A8-B2-C45; |
| A6-B2-C50; | A7-B2-C15; | A7-B2-C48; | A8-B2-C13; | A8-B2-C46; |
| A6-B2-C51; | A7-B2-C16; | A7-B2-C49; | A8-B2-C14; | A8-B2-C47; |
| A6-B2-C52; | A7-B2-C17; | A7-B2-C50; | A8-B2-C15; | A8-B2-C48; |
| A6-B2-C53; | A7-B2-C18; | A7-B2-C51; | A8-B2-C16; | A8-B2-C49; |
| A6-B2-C54; | A7-B2-C19; | A7-B2-CS2; | A8-B2-C17; | A8-B2-C50; |
| A6-B2-C55; | A7-B2-C20; | A7-B2-C53; | A8-B2-C18; | A8-B2-C51; |
| A6-B2-C56; | A7-B2-C21; | A7-B2-C54; | A8-B2-C19; | A8-B2-C52; |
| A6-B2-C57; | A7-B2-C22; | A7-B2-C55; | A8-B2-C20; | A8-B2-CS3; |
| A6-B2-C58; | A7-B2-C23; | A7-B2-C56; | A8-B2-C21; | A8-B2-C54; |
| A6-B2-C59; | A7-B2-C24; | A7-B2-C57; | A8-B2-C22; | A8-B2-C55; |
| A6-B2-C60; | A7-B2-C25; | A7-B2-C58; | A8-B2-C23; | A8-B2-C56; |
| A6-B2-C61; | A7-B2-C26; | A7-B2-C59; | A8-B2-C24; | A8-B2-C57; |
| A6-B2-C62; | A7-B2-C27; | A7-B2-C60; | A8-B2-C25; | A8-B2-C58; |
| A6-B2-C63; | A7-B2-C28; | A7-B2-C61; | A8-B2-C26; | A8-B2-C59; |
| A6-B2-C64; | A7-B2-C29; | A7-B2-C62; | A8-B2-C27; | A8-B2-C60; |
| A6-B2-C65; | A7-B2-C30; | A7-B2-C63; | A8-B2-C28; | A8-B2-C61; |
| A6-B2-C66; | A7-B2-C31; | A7-B2-C64; | A8-B2-C29; | A8-B2-C62; |
| A6-B2-C67; | A7-B2-C32; | A7-B2-C65; | A8-B2-C30; | A8-B2-C63; |
| A6-B2-C68; | A7-B2-C33; | A7-B2-C66; | A8-B2-C31; | A8-B2-C64; |
| A7-B2-C1; | A7-B2-C34; | A7-B2-C67; | A8-B2-C32; | A8-B2-C65; |
| A7-B2-C2; | A7-B2-C35; | A7-B2-C68; | A8-B2-C33; | A8-B2-C66; |
| A7-B2-C3; | A7-B2-C36; | A8-B2-C1; | A8-B2-C34; | A8-B2-C67; |
| A7-B2-C4; | A7-B2-C37; | A8-B2-C2; | A8-B2-C35; | A8-B2-C68; |
| A7-B2-C5; | A7-B2-C38; | A8-B2-C3; | A8-B2-C36; | A9-B2-C1; |
| A7-B2-C6; | A7-B2-C39; | A8-B2-C4; | A8-B2-C37; | A9-B2-C2; |
| A7-B2-C7; | A7-B2-C40; | A8-B2-C5; | A8-B2-C38; | A9-B2-C3; |
| A7-B2-C8; | A7-B2-C41; | A8-B2-C6; | A8-B2-C39; | A9-B2-C4; |
| A7-B2-C9; | A7-B2-C42; | A8-B2-C7; | A8-B2-C40; | A9-B2-C5; |
| A7-B2-C10; | A7-B2-C43; | A8-B2-C8; | A8-B2-C41; | A9-B2-C6; |
| A7-B2-C11; | A7-B2-C44; | A8-B2-C9; | A8-B2-C42; | A9-B2-C7; |
| -110- | * ·» ♦· •ΦΦΦ · · • φφ φ φ • φ φφφ φ φφφ φ « φφφφφ φφ | Φ φ φ φ ·· « φ φφ • φφφ • Φφφ · • · · · ··· φφ φφφ | ||
| A9-B2-C8; | A9-B2-C41; | A10-B2-C6; | A10-B2-C39; | A11-B2-C4; |
| A9-B2-C9; | A9-B2-C42; | A10-B2-C7; | A10-B2-C40; | A11-B2-C5; |
| A9-B2-C10; | A9-B2-C43; | A10-B2-C8; | A10-B2-C41; | A11-B2-C6; |
| A9-B2-C11; | A9-B2-C44; | A10-B2-C9; | A10-B2-C42; | A11-B2-C7; |
| A9-B2-C12; | A9-B2-C45; | A10-B2-C10; | A10-B2-C43; | A11-B2-C8; |
| A9-B2-C13; | A9-B2-C46; | A10-B2-C11; | A10-B2-C44; | A11-B2-C9; |
| A9-B2-C14; | A9-B2-C47; | A10-B2-C12; | A10-B2-C45; | A11-B2-C1O; |
| A9-B2-C15; | A9-B2-C48; | A10-B2-C13; | A10-B2-C46; | A11-B2-C11; |
| A9-B2-C16; | A9-B2-C49; | A10-B2-C14; | A10-B2-C47; | A11-B2-C12; |
| A9-B2-C17; | A9-B2-C50; | A10-B2-C15; | A10-B2-C48; | A11-B2-C13; |
| A9-B2-C18; | A9-B2-C51; | A10-B2-C16; | A10-B2-C49; | A11-B2-C14; |
| A9-B2-C19; | A9-B2-CS2; | A10-B2-C17; | A10-B2-C50; | A11-B2-C15; |
| A9-B2-C20; | A9-B2-C53; | A10-B2-C18; | A10-B2-C51; | A11-B2-C16; |
| A9-B2-C21; | A9-B2-C54; | A10-B2-C19; | A10-B2-C52; | A11-B2-C17; |
| A9-B2-C22; | A9-B2-C55; | A10-B2-C20; | A10-B2-C53; | A11-B2-C18; |
| A9-B2-C23; | A9-B2-C56; | A10-B2-C21; | A10-B2-C54; | A11-B2-C19; |
| A9-B2-C24; | A9-B2-C57; | A10-B2-C22; | A10-B2-C55; | A11-B2-C20; |
| A9-B2-C25; | A9-B2-C58; | A10-B2-C23; | A10-B2-C56; | A11-B2-C21; |
| A9-B2-C26; | A9-B2-C59; | A10-B2-C24; | A10-B2-C57; | A11-B2-C22; |
| A9-B2-C27; | A9-B2-C60; | A10-B2-C25; | A10-B2-C58; | A11-B2-C23; |
| A9-B2-C28; | A9-B2-C61; | A10-B2-C26; | A10-B2-C59; | A11-B2-C24; |
| A9-B2-C29; | A9-B2-C62; | A10-B2-C27; | A10-B2-C60; | A11-B2-C25; |
| A9-B2-C30; | A9-B2-C63; | A10-B2-C28; | A10-B2-C61; | A11-B2-C26; |
| A9-B2-C31; | A9-B2-C64; | A10-B2-C29; | A10-B2-C62; | A11-B2-C27; |
| A9-B2-C32; | A9-B2-C65; | A10-B2-C30; | A10-B2-C63; | A11-B2-C28; |
| A9-B2-C33; | A9-B2-C66; | A10-B2-C31; | A10-B2-C64; | A11-B2-C29; |
| A9-B2-Q34; | A9-B2-C67; | A10-B2-C32; | A10-B2-C65; | A11-B2-C30; |
| A9-B2-C35; | A9-B2-C68; | A10-B2-C33; | A10-B2-C66; | A11-B2-C31; |
| A9-B2-C36; | A10-B2-C1; | A10-B2-C34; | A10-B2-C67; | A11-B2-C32; |
| A9-B2-C37; | AI0-B2-C2; | A10-B2-C35; | A10-B2-C68; | A11-B2-C33; |
| A9-B2-C38; | A10-B2-C3; | A10-B2-C36; | A11-B2-C1; | A11-B2-C34; |
| A9-B2-C39; | A10-B2-C4; | AI0-B2-C37; | A11-B2-C2; | A11-B2-C35; |
| A9-B2-C40; | A10-B2-C5; | A10-B2-C38; | A11-B2-C3; | A11-B2-C36; |
- 111 • · · · · · · · · • · · * ·' » · » · ··· • · · · · · ···
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999 99 9 9
A11-B2-C37;
A11-B2-C38;
A11-B2-C39;
A11-B2-C40;
A11-B2-C41;
A11-B2-C42;
A11-B2-C43;
A11-B2-C44;
A11-B2-C45;
A11-B2-C46;
A11-B2-C47;
A11-B2-C48;
A11-B2-C49;
A11-B2-C50;
A11-B2-C51;
A11-B2-C52;
A11-B2-C53;
A11-B2-C54;
A11-B2-C55;
A11-B2-C56;
A11-B2-C57;
A11-B2-C58;
A11-B2 C59;
A11-B2-C60;
A11-B2-C61;
A11-B2-C62;
A11-B2-C63;
A11-B2-C64;
A11-B2-C65;
A11-B2-C66;
A11-B2-C67;
A11-B2-C68;
A12-B2-C1;
A12-B2-C2;
A12-B2-C3;
A12-B2-C4;
A12-B2-C5;
A12-B2-C6;
A12-B2-C7;
A12-B2-C8;
A12-B2-C9;
A12-B2-C10;
A12-B2-C11;
A12-B2-C12;
A12-B2-C13;
A12-B2-C14;
A12-B2-C15;
A12-B2-C16;
A12-B2-C17;
A12-B2-C18;
A12-B2-C19;
A12-B2-C20;
A12-B2-C21;
A12-B2-C22;
A12-B2-C23;
A12-B2-C24;
A12-B2-C25;
A12-B2-C26;
A12-B2-C27;
A12-B2-C28;
A12-B2-C29;
A12-B2-C30;
A12-B2-C31;
A12-B2-C32;
A12-B2-C33;
A12-B2-C34;
A12-B2-C35;
A12-B2-C36;
A12-B2-C37;
A12-B2-C38;
A12-B2-C39;
A12-B2-C40;
A12-B2-C41;
AI2-B2-C42;
A12-B2-C43;
AI2-B2-C44;
A12-B2-C45;
A12-B2-C46;
A12-B2-C47;
A12-B2-C48;
A12-B2-C49;
A12-B2-C50;
A12-B2-C51;
A12-B2-C52;
A12-B2*C53;
A12-B2-C54;
A12-B2-C55;
A12-B2-C56;
A12-B2-C57;
A12-B2-C58;
A12-B2-C59;
A12-B2-C60;
A12-B2-C61;
A12-B2-C62;
A12-B2-C63;
A12-B2-C64;
A12-B2-C65;
A12-B2-C66;
AI2-B2-C67;
A12-B2-C68;
A13-B2-C1;
AÍ3-B2-C2;
A13-B2-C3;
A13-B2-C4;
A13-B2-C5;
A13-B2-C6;
A13-B2-C7;
A13-B2-C8;
A13-B2-C9;
A13-B2-C10;
A13-B2-C11;
A13-B2-C12;
A13-B2-C13;
A13-B2-C14;
A13-B2-C15;
A13-B2-C16;
A13-B2-C17;
A13-B2-C18;
A13-B2-C19;
A13-B2-C20;
A13-B2-C21;
A13-B2-C22;
A13-B2-C23;
A13-B2-C24;
A13-B2-C25;
A13-B2-C26;
A13-B2-C27;
A13-B2-C28;
A13-B2-C29;
A13-B2-C30;
AI3-B2-C31;
A13-B2-C32;
A13-B2-C33;
A13-B2-C34;
A13-B2-C35;
A13-B2-C36;
A13-B2-C37;
A13-B2-C38;
A13-B2-C39;
A13-B2-C40;
A13-B2-C41;
A13-B2-C42;
A13-B2-C43;
A13-B2-C44;
A13-B2-C45;
A13-B2-C46;
A13-B2-C47;
A13-B2-C48;
A13-B2-C49;
A13-B2-C50;
A13-B2-C51;
A13-B2-C52;
A13-B2-C53;
A13-B2-C54;
A13-B2-C55;
A13-B2-C56;
A13-B2-C57;
A13-B2-C58;
A13-B2-C59;
A13-B2-C60;
A13-B2-C61;
A13-B2-C62;
A13-B2-C63;
A13-B2-C64;
A13-B2-C65;
-112A13-B2-C66;
A13-B2-C67;
A13-B2-C68;
A14-B2-C1;
A14-B2-C2;
A14-B2-C3;
A14-B2-C4;
A14-B2-C5;
A14-B2-C6;
A14-B2-C7;
A14-B2-C8;
A14-B2-C9;
A14-B2-C10;
A14-B2-C11;
A14-B2-C12;
A14-B2-C13;
A14-B2-C14;
A14-B2-C15;
A14-B2-C16;
A14-B2-C17;
A14-B2-C18;
A14-B2-C19;
A14-B2-C20;
A14-B2-C21;
A14-B2-C22;
A14-B2-C23;
A14-B2-C24;
i
A14-B2-C25;
A14-B2-C26;
A14-B2-C27;
A14-B2-C28;
A14-B2-C29;
A14-B2-C30;
A14-B2-C31;
A14-B2-C32;
A14-B2-C33;
A14-B2-C34;
A14-B2-C35;
A14-B2-C36;
A14-B2-C37;
A14-B2-C38;
A14-B2-C39;
A14-B2-C40;
A14-B2-C41;
A14-B2-C42;
A14-B2-C43;
A14-B2-C44;
A14-B2-C45;
A14-B2-C46;
A14-B2-C47;
A14-B2-C48;
A14-B2-C49;
A14-B2-C50;
A14-B2-C51;
A14-B2-C52;
A14-B2-C53;
A14-B2-C54;
A14-B2-C55;
A14-B2-C56;
A14-B2-C57;
A14-B2-C58;
A14-B2-C59;
A14-B2-C60;
A14-B2-C61;
A14-B2-C62;
A14-B2-C63;
A14-B2-C64;
A14-B2-C65;
A14-B2-C66;
A14-B2-C67;
A14-B2-C68;
A15-B2-C1;
A15-B2-C2;
A15-B2-C3;
A15-B2-C4;
A15-B2-C5;
A15-B2-C6;
A15-B2-C7;
A15-B2-C8;
A15-B2-C9;
A15-B2-C10;
A15-B2-C11;
A15-B2-C12;
A15-B2-C13;
A15-B2-C14;
A15-B2-C15;
A15-B2-C16;
A15-B2-C17;
A15-B2-C18;
A15-B2-C19;
A15-B2-C20;
A15-B2-C21;
A15-B2-C22;
A15-B2-C23;
A15-B2-C24;
A15-B2-C25;
A15-B2-C26;
A15-B2-C27;
A15-B2-C28;
A15-B2-C29;
A15-B2-C30;
A15-B2-C31;
A15-B2-C32;
A15-B2-C33;
A15-B2-C34;
A15-B2-C35;
A15-B2-C36;
A15-B2-C37;
A15-B2-C38;
A15-B2-C39;
A15-B2-C40;
A15-B2-C41;
A15-B2-C42;
A15-B2-C43;
A15-B2-C44;
A15-B2-C45;
A15-B2-C46;
A15-B2-C47;
A15-B2-C48;
A15-B2-C49;
A15-B2-C50;
A15-B2-C51;
AI5-B2-C52;
A15-B2-C53;
A15-B2-C54;
A15-B2-C55;
A15-B2-C56;
A15-B2-C57;
A15-B2-C58;
A15-B2-C59;
A15-B2-C60;
A15-B2-C61;
A15-B2-C62;
A15-B2-C63;
A15-B2-C64;
A15-B2-C65;
A15-B2-C66;
A15-B2-C67;
A15-B2-C68;
A16-B2-C1;
A16-B2-C2;
A16-B2-C3;
A16-B2-C4;
A16-B2-C5;
A16-B2-C6;
A16-B2-C7;
A16-B2-C8;
A16-B2-C9;
A16-B2-C10;
A16-B2-C11;
A16-B2-C12;
A16-B2-C13;
A16-B2-C14;
A16-B2-C15;
A16-B2-C16;
A16-B2-C17;
A16-B2-C18;
A16-B2-C19;
A16-B2-C20;
A16-B2-C21;
A16-B2-C22;
A16-B2-C23;
A16-B2-C24;
A16-B2-C25;
A16-B2-C26;
-113♦ ·· *· tftf «·· tftf tf
| A16-B2-C27; | A16-B2-C60; | A17-B2-C25; | A17-B2-CS8; | A18-B2-C23; |
| A16-B2-C28; | A16-B2-C61; | A17-B2-C26; | A17-B2-C59; | A18-B2-C24; |
| A16-B2-C29; | A16-B2-C62; | A17-B2-C27; | A17-B2-C60; | A18-B2-C25; |
| A16-B2-C30; | A16-B2-C63; | AI7-B2-C28; | A17-B2-C61; | A18-B2-C26; |
| A16-B2-C31; | A16-B2-C64; | A17-B2-C29; | A17-B2-C62; | A18-B2-C27; |
| A16-B2-C32; | A16-B2-C65; | A17-B2-C30; | A17-B2-C63; | A18-B2-C28; |
| A16-B2-C33; | A16-B2-C66; | A17-B2-C31; | A17-B2-C64; | A18-B2-C29; |
| A16-B2-C34; | A16-B2-C67; | A17-B2-C32; | A17-B2-C65; | A18-B2-C30; |
| AI6-B2-C35; | A16-B2-C68; | A17-B2-C33; | A17-B2-C66; | A18-B2-C31; |
| A16-B2-C36; | A17-B2-C1; | A17-B2-C34; | A17-B2-C67; | A18-B2-C32; |
| A16-B2-C37; | A17-B2-C2; | A17-B2-C35; | A17-B2-C68; | A18-B2-C33; |
| A16-B2-C38; | A17-B2-C3; | A17-B2-C36; | A18-B2-C1; | A18-B2-C34; |
| A16-B2-C39; | A17-B2-C4; | A17-B2-C37; | A18-B2-C2; | A18-B2-C35; |
| A16-B2-C40; | A17-B2-C5; | A17-B2-C38; | A18-B2-C3; | A18-B2-C36; |
| A16-B2-C41; | A17-B2-C6; | A17-B2-C39; | A18-B2-C4; | A18-B2-C37; |
| A16-B2-C42; | A17-B2-C7; | A17-B2-C40; | A18-B2-C5; | A18-B2-C38; |
| A16-B2-C43; | A17-B2-C8; | A17-B2-C41; | A18-B2-C6; | A18-B2-C39; |
| A16-B2-C44; | A17-B2-C9; | A17-B2-C42; | A18-B2-C7; | A18-B2-C40; |
| A16-B2-C45; | A17-B2-C10; | A17-B2-C43; | A18-B2-C8; | A18-B2-C41; |
| A16-B2-C46; | A17-B2-C11; | A17-B2-C44; | A18-B2-C9; | A18-B2-C42; |
| A16-B2-C47; | A17-B2-C12; | A17-B2-C45; | A18-B2-C10; | A18-B2-C43; |
| A16-B2-C48; | A17-B2-C13; | A17-B2-C4Ó; | A18-B2-C11; | A18-B2-C44; |
| A16-B2-C49; | ΛΓ7-Β2-Ο4; | A17-B2-C47; | A18-B2-C12; | A18-B2-C45; |
| A16-B2-C50; | A17-B2-C15; | A17-B2-C48; | A18-B2-C13; | A18-B2-C46; |
| A16-B2-C51; | A17-B2-C16; | A17-B2-C49; | A18-B2-C14; | A18-B2-C47; |
| A16-B2-C52; | A17-B2-C17; | A17-B2-C50; | A18-B2-C15; | A18-B2-C48; |
| A16-B2-C53; | A17-B2-C18; | A17-B2-C51; | A18-B2-C16; | A18-B2-C49; |
| AI6-B2-C54; | A17-B2-C19; | A17-B2-C52; | A18-B2-C17; | A18-B2-C50; |
| A16-B2-C55; | A17-B2-C20; | A17-B2-C53; | A18-B2-C18; | A18-B2-C51; |
| A16-B2-C56; | A17-B2-C21; | A17-B2-C54; | A18-B2-C19; | A18-B2-C52; |
| A16-B2-CS7; | A17-B2-C22; | A17-B2-C55; | A18-B2-C20; | A18-B2-C53; |
| A16-B2-C58; | A17-B2-Č23; | A17-B2-C56; | A18-B2-C21; | A18-B2-CS4; |
| A16-B2-C59; | A17-B2-C24; | A17-B2-C57; | A18-B2-C22; | A18-B2-C55; |
9
- 114-
A18-B2-C56;
A18-B2-C57;
A18-B2-C58;
A18-B2-C59;
A18-B2-C60;
A18-B2-C61;
A18-B2-C62;
A18-B2-C63;
A18-B2-C64;
A18-B2-C65;
A18-B2-C66;
A18-B2-C67;
A18-B2-C68;
A19-B2-C1;
A19-B2-C2;
A19-B2-C3;
A19-B2-C4;
A19-B2-C5;
A19-B2-C6;
A19-B2-C7;
A19-B2-C8;
A19-B2-C9;
A19-B2-C10;
A19-B2-C11;
A19-B2-C12;
A19-B2-C13;
A19-B2-C14;
A19-B2-C15;
A19-B2-C16;
A19-B2-C17;
A19-B2-C18;
A19-B2-C19;
A19-B2-C20;
A19-B2-C21;
A19-B2-C22;
A19-B2-C23;
A19-B2-C24;
A19-B2-C25;
A19-B2-C26;
A19-B2-C27;
A19-B2-C28;
A19-B2-C29;
A19-B2-C30;
A19-B2-C31;
A19-B2-C32;
A19-B2-C33;
A19-B2-C34;
A19-B2-C35;
A19-B2-C36;
A19-B2-C37;
A19-B2-C38;
A19-B2-C39;
A19-B2-C40;
A19-B2-C41;
A19-B2-C42;
A19-B2-C43;
A19-B2-C44;
A19-B2-C45;
A19-B2-C46;
A19-B2-C47;
A19-B2-C48;
A19-B2-C49;
A19-B2-C50;
A19-B2-C51;
A19-B2-C52;
A19-B2-C53;
A19-B2-C54;
A19-B2-C55;
A19-B2-C56;
A19-B2-C57;
A19-B2-C58;
A19-B2-C59;
A19-B2-C60;
A19-B2-C61;
A19-B2-C62;
A19-B2-C63;
A19-B2-C64;
A19-B2-CÓ5;
A19-B2-C66;
A19-B2-C67;
A19-B2-C68;
A20-B2-C1;
A20-B2-C2;
A20-B2-C3;
A20-B2-C4;
A20-B2-C5;
A20-B2-C6;
A20-B2-C7;
A20-B2-C8;
A20-B2-C9;
A20-B2-C10;
A20-B2-C11;
A20-B2-C12;
A20-B2-C13;
A20-B2-C14;
A20-B2-C15;
A20-B2-C16;
A20-B2-C17;
A20-B2-C18;
A20-B2-C19;
A20-B2-C20;
A20-B2-C21;
A20-B2-C22;
A20-B2-C23;
A20-B2-C24;
A20-B2-C25;
A20-B2-C26;
A20-B2-C27;
A20-B2-C28;
A20-B2-C29;
A20-B2-C30;
A20-B2-C31;
A20-B2-C32;
A20-B2-C33;
A20-B2-C34;
A20-B2-C35;
A20-B2-C36;
A20-B2-C37;
A20-B2-C38;
A20-B2-C39;
A20-B2-C40;
A20-B2-C41;
A20-B2-C42;
A20-B2-C43;
A20-B2-C44;
A20-B2-C45;
A20-B2-C46;
A20-B2-C47;
A20-B2-C48;
A20-B2-C49;
A2O-B2-C50;
A20-B2-C51;
A20-B2-C52;
A20-B2-C53;
A20-B2-C54;
A20-B2-C55;
A20-B2-C56;
A20-B2-C57;
A20-B2-C58;
A20-B2-C59;
A20-B2-C60;
A20-B2-C61;
A20-B2-C62;
A20-B2-C63;
A20-B2-C64;
A20-B2-C65;
A20-B2-C66;
A20-B2-C67;
A20-B2-C68;
A21-B2-C1;
A21-B2-C2;
A21-B2-C3;
A21-B2-C4;
A21-B2-C5;
A21-B2-C6;
A21-B2-C7;
A21-B2-C8;
A21-B2-C9;
A21-B2-C10;
A21-B2-C11;
A21-B2-C12;
A21-B2-C13;
A21-B2-C14;
A21-B2-C15;
A21-B2-C16;
- 115-
| A21-B2-C17; | A21-B2-C50; | A22-B2-C15; | A22-B2-C48; | A23-B2-C13; |
| A21-B2-C18; | A21-B2-C51; | A22-B2-C16; | A22-B2-C49; | A23-B2-C14; |
| A21-B2-C19; | A21-B2-C52; | A22-B2-C17; | A22-B2-C50; | A23-B2-C15; |
| A21-B2-C20; | A21-B2-C53; | A22-B2-C18; | A22-B2-C51; | A23-B2-C16; |
| A21-B2-C21; | A21-B2-C54; | A22-B2-C19; | A22-B2-C52; | A23-B2-CI7; |
| A21-B2-C22; | A21-B2-C55; | A22-B2-C20; | A22-B2-C53; | A23-B2-C18; |
| A21-B2-C23; | A21-B2-C56; | A22-B2-C21; | A22-B2-CS4; | A23-B2-C19; |
| A21-B2-C24; | A21-B2-C57; | A22-B2-C22; | A22-B2-C55; | A23-B2-C20; |
| A21-B2-C25; | A21-B2-C58; | A22-B2-C23; | A22-B2-C56; | A23-B2-C21; |
| A21-B2-C26; | A21-B2-C59; | A22-B2-C24; | A22-B2-C57; | A23-B2-C22; |
| A21-B2-C27; | A21-B2-C60; | A22-B2-C25; | A22-B2-C58; | A23-B2-C23; |
| A21-B2-C28; | A21-B2-C61; | A22-B2-C26; | A22-B2-C59; | A23-B2-C24; |
| A21-B2-C29; | A21-B2-C62; | A22-B2-C27; | A22-B2-C60; | A23-B2-C2S; |
| A21-B2-C30; | A21-B2-C63; | A22-B2-C28; | A22-B2-C61; | A23-B2-C26; |
| A21-B2-C31; | A21-B2-C64; | A22-B2-C29; | A22-B2-C62; | A23-B2-C27; |
| A21-B2-C32; | A21-B2-C65; | A22-B2-C30; | A22-B2-C63; | A23-B2-C28; |
| A21-B2-C33; | A21-B2-C66; | A22-B2-C31; | A22-B2-C64; | A23-B2-C29; |
| A21-B2-C34; | A21-B2-C67; | A22-B2-C32; | A22-B2-C65; | A23-B2-C30; |
| A21-B2-C35; | A21-B2-C68; | A22-B2-C33; | A22-B2-C66; | A23-B2-C31; |
| A21-B2-C36; | A22-B2-C1; | A22-B2-C34; | A22-B2-C67; | A23-B2-C32; |
| A21-B2-C37; | A22-B2-C2; | A22-B2-C35; | A22-B2-C68; | A23-B2-C33; |
| A21-B2-C38; | A22-B2-C3; | A22-B2-C36; | A23-B2-C1; | A23-B2-C34; |
| A21-B2-C39; | A22-B2-C4; | A22-B2-C37; | A23-B2-C2; | A23-B2-C35; |
| A21-B2-C40; | A22-B2-C5; | A22-B2-C38; | A23-B2-C3; | A23-B2-C36; |
| A21-B2-C41; | A22-B2-C6; | A22-B2-C39; | A23-B2-C4; | A23-B2-C37; |
| A21-B2-C42; | A22-B2-C7; | A22-B2-C40; | A23-B2-C5; | A23-B2-C38; |
| A21-B2-C43; | A22-B2-C8; | A22-B2-C41; | A23-B2-C6; | A23-B2-C39; |
| A21-B2-C44; | A22-B2-C9; | A22-B2-C42; | A23-B2-C7; | A23-B2-C40; |
| A21-B2-C45; | A22-B2-C10; | A22-B2-C43; | A23-B2-C8; | A23-B2-C41; |
| A21-B2-C46; | A22-B2-C11; | A22-B2-C44; | A23-B2-C9; | A23-B2-C42; |
| A21-B2-C47; | A22-B2-C12; | A22-B2-C45; | A23-B2-C10; | A23-B2-C43; |
| A21-B2-C48; | A22-B2-C13; | A22-B2-C46; | A23-B2-C11; | A23-B2-C44; |
| A21-B2-C49; | A22-B2-C14; | A22-B2-C47; | A23-B2-C12; | A23-B2-C45; |
-116··· ·· · ·· · ···· ···· ···· ····· ··· ·· ·· ·** ·· ···
A23-B2-C46;
A23-B2-C47;
A23-B2-C48;
A23-B2-C49;
A23-B2-C50;
A23-B2-C51;
A23-B2-C52;
A23-B2-C53;
A23-B2-C54;
A23-B2-C55;
A23-B2-C56;
A23-B2-C57;
A23-B2-CS8;
A23-B2-C59;
A23-B2-C60;
A23-B2-C61;
A23-B2-C62;
A23-B2-C63;
A23-B2-C64;
A23-B2-C65;
A23-B2-C66;
A23-B2-C67;
A23-B2-C68;
A24-B2-C1;
A24-B2-C2;
A24-B2-C3;
A24-B2-C4;
t
A24-B2-C5;
A24-B2-C6;
A24-B2-C7;
A24-B2-C8;
A24-B2-C9;
A24-B2-C10;
A24-B2-C1I;
A24-B2-C12;
A24-B2-CI3;
A24-B2-C14;
A24-B2-C15;
A24-B2-C16;
A24-B2-C17;
A24-B2-C18;
A24-B2-C19;
A24-B2-C20;
A24-B2-C21;
A24-B2-C22;
A24-B2-C23;
A24-B2-C24;
A24-B2-C25;
A24-B2-C26;
A24-B2-C27;
A24-B2-C28;
A24-B2-C29;
A24-B2-C30;
A24-B2-C31;
A24-B2-C32;
A24-B2-C33;
A24-B2-C34;
A24-B2-C35;
A24-B2-C36;
A24-B2-C37;
A24-B2-C38;
A24-B2-C39;
A24-B2-C40;
A24-B2-C41;
A24-B2-C42;
A24-B2-C43;
A24-B2-C44;
A24-B2-C45;
A24-B2-C46;
A24-B2-C47;
A24-B2-C48;
A24-B2-C49;
A24-B2-C50;
A24-B2-CS1;
A24-B2-C52;
A24-B2-C53;
A24-B2-C54;
A24-B2-C55;
A24-B2-C56;
A24-B2-C57;
A24-B2-C58;
A24-B2-C59;
A24-B2-C60;
A24-B2-C61;
A24-B2-C62;
A24-B2-C63;
A24-B2-C64;
A24-B2-C65;
A24-B2-C66;
A24-B2-C67;
A24-B2-C68;
A25-B2-C1;
A25-B2-C2;
A25-B2-C3;
A25-B2-C4;
A25-B2-CS;
A25-B2-C6;
A25-B2-C7;
A25-B2-C8;
A25-B2-C9;
A25-B2-C10;
A25-B2-C11;
A25-B2-C12;
A25-B2-C13;
A25-B2-C14;
A25-B2-C15;
A25-B2-C16;
A25-B2-C17;
A25-B2-C18;
A25-B2-C19;
A25-B2-C20;
A25-B2-C21;
A25-B2-C22;
A25-B2-C23;
A25-B2-C24;
A25-B2-C25;
A25-B2-C26;
A25-B2-C27;
A25-B2-C28;
A25-B2-C29;
A25-B2-C30;
A25-B2-C31;
A25-B2-C32;
A25-B2-C33;
A25-B2-C34;
A25-B2-C35;
A25-B2-C36;
A25-B2-C37;
A25-B2-C38;
A25-B2-C39;
A25-B2-C40;
A25-B2-C41;
A25-B2-C42;
A25-B2-C43;
A25-B2-C44;
A25-B2-C45;
A25-B2-C46;
A25-B2-C47;
A25-B2-C48;
A25-B2-C49;
A25-B2-C50;
A25-B2-C51;
A25-B2-C52;
A25-B2-C53;
A25-B2-C54;
A25-B2-C55;
A25-B2-C56;
A25-B2-C57;
A25-B2-C58;
A25-B2-C59;
A25-B2-C60;
A2S-B2-C61;
A25-B2-C62;
A25-B2-C63;
A25-B2-C64;
A25-B2-C65;
A25-B2-C66;
A25-B2-C67;
A25-B2-C68;
A26-B2-C1;
A26-B2-C2;
A26-B2-C3;
A26-B2-C4;
A26-B2-C5;
A26-B2-C6;
·· · ·· • · ·· 4 4 4
-1179 4 4 4 9 9 4 9
99 94 449 44 4
| A26-B2-C7; | A26-B2-C40; | A27-B2-C5; | A27-B2-C38; | A28-B2-C3; |
| A26-B2-C8; | A26-B2-C41; | A27-B2-C6; | A27-B2-C39; | A28-B2-C4; |
| A26-B2-C9; | A26-B2-C42; | A27-B2-C7; | A27-B2-C40; | A28-B2-C5; |
| A26-B2-C10; | A26-B2-C43; | A27-B2-C8; | A27-B2-C41; | A28-B2-C6; |
| A26-B2-C11; | A26-B2-C44; | A27-B2-C9; | A27-B2-C42; | A28-B2-C7; |
| A26-B2-C12; | A26-B2-C45; | A27-B2-C10; | A27-B2-C43; | A28-B2-C8; |
| A26-B2-C13; | A26-B2-C46; | A27-B2-C11; | A27-B2-C44; | A28-B2-C9; |
| A26-B2-C14; | A26-B2-C47; | A27-B2-C12; | A27-B2-C45; | A28-B2-C10; |
| A26-B2-C15; | A26-B2-C48; | A27-B2-C13; | A27-B2-C46; | A28-B2-C11; |
| A26-B2-C16; | A26-B2-C49; | A27-B2-C14; | A27-B2-C47; | A28-B2-C12; |
| A26-B2-C17; | A26-B2-C50; | A27-B2-C15; | A27-B2-C48; | A28-B2-C13; |
| A26-B2-C18; | A26-B2-C51; | A27-B2-C16; | A27-B2-C49; | A28-B2-C14; |
| A26-B2-C19; | A26-B2-C52; | A27-B2-C17; | A27-B2-C50; | A28-B2-C15; |
| A26-B2-C20; | A26-B2-C53; | A27-B2-C18; | A27-B2-C51; | A28-B2-C16; |
| A26-B2-C21; | A26-B2-C54; | A27-B2-C19; | A27-B2-C52; | A28-B2-C17; |
| A26-B2-C22; | A26-B2-C55; | A27-B2-C20; | A27-B2-C53; | A28-B2-C18; |
| A26-B2-C23; | A26-B2-C56; | A27-B2-C21; | A27-B2-C54; | A28-B2-C19; |
| A26-B2-C24; | A26-B2-C57; | A27-B2-C22; | A27-B2-C55; | A28-B2-C20; |
| A26-B2-C25; | A26-B2-C58; | A27-B2-C23; | A27-B2-C56; | A28-B2-C21; |
| A26-B2-C26; | A26-B2-C59; | A27-B2-C24; | A27-B2-C57; | A28-B2-C22; |
| A26-B2-C27; | A26-B2-C60; | A27-B2-C25; | A27-B2-C58; | A28-B2-C23; |
| A26-B2-C28; | A26-B2-C61; | A27-B2-C26; | A27-B2-C59; | A28-B2-C24; |
| A26-B2-C29; | A26-B2-C62; | A27-B2-C27; | A27-B2-C60; | A28-B2-C25; |
| A26-B2-C30; | A26-B2-C63; | A27-B2-C28; | A27-B2-C61; | A28-B2-C26; |
| A26-B2-C31; | A26-B2-C64; | A27-B2-C29; | A27-B2-C62; | A28-B2-C27; |
| A26-B2-C32; | A26-B2-C65; | A27-B2-C30; | A27-B2-C63; | A28-B2-C28; |
| A26-B2-C33; | A26-B2-C66; | A27-B2-C31; | A27-B2-C64; | A28-B2-C29; |
| A26-B2-C34; | A26-B2-C67; | A27-B2-C32; | A27-B2-C65; | A28-B2-C30; |
| A26-B2-C35; | A26-B2-C68; | A27-B2-C33; | A27-B2-C66; | A28-B2-C31; |
| A26-B2-C36; | A27-B2-C1; | A27-B2-C34; | A27-B2-C67; | A28-B2-C32; |
| A26-B2-C37; | A27-B2-C2; | A27-B2-C35; | A27-B2-C68; | A28-B2-C33; |
| A26-B2-C38; | A27-B2-C3; | A27-B2-C36; | A28-B2-C1; | A28-B2-C34; |
| A26-B2-C39; | A27-B2-C4; | A27-B2-C37; | A28-B2-C2; | A28-B2-C35; |
-118• 9
A28-B2-C36;
A28-B2-C37;
A28-B2-C38;
A28-B2-C39;
A28-B2-C40;
A28-B2-C41;
A28-B2-C42;
A28-B2-C43;
A28-B2-C44;
A28-B2-C45;
A28-B2-C46;
A28-B2-C47;
A28-B2-C48;
A28-B2-C49;
A28-B2-C50;
A28-B2-C51;
A28-B2-C52;
A28-B2-C53;
A28-B2-C54;
A28-B2-C55;
A28-B2-C56;
A28-B2-C57;
A28-B2-C58;
A28-B2-C59;
A28-B2-C60;
A28-B2-C61;
A28-B2-C62;
A28-B2-C63;
A28-B2-C64;
A28-B2-C65;
A28-B2-C66;
A28-B2-C67;
A28-B2-C68;
A29-B2-C1;
A29-B2-C2;
A29-B2-C3;
A29-B2-C4;
A29-B2-C5;
A29-B2-C6;
A29-B2-C7;
A29-B2-C8;
A29-B2-C9;
A29-B2-C10;
A29-B2-C11;
A29-B2-C12;
A29-B2-C13;
A29-B2-C14;
A29-B2-C15;
A29-B2-C16;
A29-B2-C17;
A29-B2-C18;
A29-B2-C19;
A29-B2-C20;
A29-B2-C21;
A29-B2-C22;
A29-B2-C23;
A29-B2-C24;
A29-B2-C25;
A29-B2-C26;
A29-B2-C27;
A29-B2-C28;
A29-B2-C29;
A29-B2-C30;
A29-B2-C31;
A29-B2-C32;
A29-B2-C33;
A29-B2-C34;
A29-B2-C35;
A29-B2-C36;
A29-B2-C37;
A29-B2-C38;
A29-B2-C39;
A29-B2-C40;
A29-B2-C41;
A29-B2-C42;
A29-B2-C43;
A29-B2-C44;
A29-B2-C45;
A29-B2-C46;
A29-B2-C47;
A29-B2-C48;
A29-B2-C49;
A29-B2-C50;
A29-B2-C51;
A29-B2-C52;
A29-B2-C53;
A29-B2-C54;
A29-B2-C55;
A29-B2-C56;
A29-B2-C57;
A29-B2-C58;
A29-B2-C59;
A29-B2-C60;
A29-B2-C61;
A29-B2-C62;
A29-B2-C63;
A29-B2-C64;
A29-B2-C65;
A29-B2-C66;
A29-B2-C67;
A29-B2-C68;
A30-B2-C1;
A30-B2-C2;
A30-B2-C3;
A30-B2-C4;
A30-B2-C5;
A30-B2-C6;
A30-B2-C7;
A30-B2-C8;
A30-B2-C9;
A30-B2-C10;
A30-B2-C11;
A30-B2-C12;
A30-B2-C13;
A30-B2-C14;
A30-B2-C15;
A30-B2-C16;
A30-B2-C17;
A30-B2-C18;
A30-B2-C19;
A30-B2-C20;
A30-B2-C21;
A30-B2-C22;
A30-B2-C23;
A30-B2-C24;
A30-B2-C25;
A30-B2-C26;
A30-B2-C27;
A30-B2-C28;
A30-B2-C29;
A30-B2-C30;
A30-B2-C31;
A30-B2-C32;
A30-B2-C33;
A30-B2-C34;
A30-B2-C35;
A30-B2-C36;
A30-B2-C37;
A30-B2-C38;
A30-B2-C39;
A30-B2-C40;
A30-B2-C41;
A30-B2-C42;
A30-B2-C43;
A30-B2-C44;
A30-B2-C45;
A30-B2-C46;
A30-B2-C47;
A30-B2-C48;
A30-B2-C49;
A30-B2-C50;
A30-B2-C51;
A30-B2-C52;
A30-B2-C53;
A30-B2-C54;
A30-B2-C55;
A30-B2-C56;
A30-B2-C57;
A30-B2-C58;
A30-B2-C59;
A30-B2-C60;
A30-B2-C61;
A30-B2-C62;
A30-B2-C63;
A30-B2-C64;
- 119 • ·4 ·· • 4 4 4 4 4 • 44 4 4 • · 4 · 4' · • · · 4 4 ··* 44 • · 4 · ·· * 4 44 • 4 4 4 • 4 4 4 4 ® 4 4 4 ··· 44 «« 4
A30-B2-C65;
A30-B2-C66;
A30-B2-C67;
A30-B2-C68;
A31-B2-C1;
A31-B2-C2;
A31-B2-C3;
A31-B2-C4;
A31-B2-C5;
A31-B2-C6;
A31-B2-C7;
A31-B2-C8;
A31-B2-C9;
A31-B2-C10;
A31-B2-C11;
A31-B2-C12;
A31-B2-C13;
A31-B2-C14;
A31-B2-C15;
A31-B2-C16;
A31-B2-C17;
A31-B2-C18;
A31-B2-C19;
A31-B2-C20;
A31-B2-C21;
A31-B2-C22;
A31-B2-C?3;
A31-B2-C24;
A31-B2-C25;
A31-B2-C26;
A31-B2-C27;
A31-B2-C28;
A31-B2-C29;
A31-B2-C30;
A31-B2-C31;
A31-B2-C32;
A31-B2-C33;
A31-B2-C34;
A31-B2-C35;
A31-B2-C36;
A31-B2-C37;
A31-B2-C38;
A31-B2-C39;
A31-B2-C40;
A31-B2-C41;
A31-B2-C42;
A31-B2-C43;
A31-B2-C44;
A31-B2-C45;
A31-B2-C46;
A31-B2-C47;
A31-B2-C48;
A31-B2-C49;
A31-B2-C50;
A31-B2-C51;
A31-B2-C52;
A31-B2-C53;
A31-B2-C54;
A31-B2-C55;
A31-B2-C56;
A31-B2-C57;
A31-B2-C58;
A31-B2-C59;
A31-B2-C60;
A31-B2-C61;
A31-B2-C62;
A31-B2-C63;
A31-B2-C64;
A31-B2-C65;
A31-B2-C66;
A31-B2-C67;
A31-B2-C68;
A32-B2-C1;
A32-B2-C2;
A32-B2-C3;
A32-B2-C4;
A32-B2-C5;
A32-B2-C6;
A32-B2-C7;
A32-B2-C8;
A32-B2-C9;
A32-B2-C10;
A32-B2-C11;
A32-B2-C12;
A32-B2-C13;
A32-B2-C14;
A32-B2-C15;
A32-B2-C16;
A32-B2-C17;
A32-B2-C18;
A32-B2-C19;
A32-B2-C20;
A32-B2-C21;
A32-B2-C22;
A32-B2-C23;
A32-B2-C24;
A32-B2-C25;
A32-B2-C26;
A32-B2-C27;
A32-B2-C28;
A32-B2-C29;
A32-B2-C30;
A32-B2-C31;
A32-B2-C32;
A32-B2-C33;
A32-B2-C34;
A32-B2-C35;
A32-B2-C36;
A32-B2-C37;
A32-B2-C38;
A32-B2-C39;
A32-B2-C40;
A32-B2-C41;
A32-B2-C42;
A32-B2-C43;
A32-B2-C44;
A32-B2-C45;
A32-B2-C46;
A32-B2-C47;
A32-B2-C48;
A32-B2-C49;
A32-B2-C50,
A32-B2-C51;
A32-B2-C52;
A32-B2-C53;
A32-B2-C54;
A32-B2-C55;
A32-B2-C56;
A32-B2-C57;
A32-B2-C58;
A32-B2-C59;
A32-B2-C60;
A32-B2-C61;
A32-B2-C62;
A32-B2-C63;
A32-B2-C64;
A32-B2-C65;
A32-B2-C66;
A32-B2-C67;
A32-B2-C68;
A33-B2-C1;
A33-B2-C2;
A33-B2-C3;
A33-B2-C4;
A33-B2-C5;
A33-B2-C6;
A33-B2-C7;
A33-B2-C8;
A33-B2-C9;
A33-B2-C10;
A33-B2-C11;
A33-B2-C12;
A33-B2-C13;
A33-B2-C14;
A33-B2-C15;
A33-B2-C16;
A33-B2-C17;
A33-B2-C18;
A33-B2-C19;
A33-B2-C20;
A33-B2-C21;
A33-B2-C22;
A33-B2-C23;
A33-B2-C24;
A33-B2-C25;
Φ ·
- 1209 9 9 9 · * • · « 9 9 9 99 i · • · 9 9 · · · ·· ·
999 9 9 9 9 99 9 99
A33-B2-C26;
A33-B2-C27;
A33-B2-C28;
A33-B2-C29;
A33-B2-C30;
A33-B2-C31;
A33-B2-C32;
A33-B2-C33;
A33-B2-C34;
A33-B2-C35;
A33-B2-C36;
A33-B2-C37;
A33-B2-C38;
A33-B2-C39;
A33-B2-C40;
A33-B2-C41;
A33-B2-C42;
A33-B2-C43;
A33-B2-C44;
A33-B2-C45;
A33-B2-C46;
A33-B2-C47;
A33-B2-C48;
A33-B2-C49;
A33-B2-C50;
A33-B2-C51;
A33-B2-C52;
I
A33-B2-C53;
A33-B2-C54;
A33-B2-C55;
A33-B2-C56;
A33-B2-C57;
A33-B2-C58;
A33-B2-C59;
A33-B2-C60;
A33-B2-C61;
A33-B2-C62;
A33-B2-C63;
A33-B2-C64;
A33-B2-C65;
A33-B2-C66;
A33-B2-C67;
A33-B2-C68;
A34-B2-C1;
A34-B2-C2;
A34-B2-C3;
A34-B2-C4;
A34-B2-C5;
A34-B2-C6;
A34-B2-C7;
A34-B2-C8;
A34-B2-C9;
A34-B2-C10;
A34-B2-C11;
A34-B2-C12;
A34-B2-C13;
A34-B2-C14;
A34-B2-C15;
A34-B2-C16;
A34-B2-C17;
A34-B2-C18;
A34-B2-C19;
A34-B2-C20;
A34-B2-C21;
A34-B2-C22;
A34-B2-C23;
A34-B2-C24;
A34-B2-C25;
A34-B2-C26;
A34-B2-C27;
A34-B2-C28;
A34-B2-C29;
A34-B2-C30;
A34-B2-C31;
A34-B2-C32;
A34-B2-C33;
A34-B2-C34;
A34-B2-C35;
A34-B2-C36;
A34-B2-C37;
A34-B2-C38;
A34-B2-C39;
A34-B2-C40;
A34-B2-C41;
A34-B2-C42;
A34-B2-C43;
A34-B2-C44;
A34-B2-C45;
A34-B2-C46;
A34-B2-C47;
A34-B2-C48;
A34-B2-C49;
A34-B2-C50;
A34-B2-C51;
A34-B2-C52;
A34-B2-C53;
A34-B2-C54;
A34-B2-C55;
A34-B2-C56;
A34-B2-C57;
A34-B2-C58;
A34-B2-CS9;
A34-B2-C60;
A34-B2-C61;
A34-B2-C62;
A34-B2-C63;
A34-B2-C64;
A34-B2-C65;
A34-B2-C66;
A34-B2-C67;
A34-B2-C68;
A35-B2-C1;
A35-B2-C2;
A35-B2-C3;
A35-B2-C4;
A35-B2-C5;
A35-B2-C6;
A35-B2-C7;
A35-B2-C8;
A35-B2-C9;
A35-B2-C10;
A35-B2-C11;
A35-B2-C12;
A35-B2-C13;
A35-B2-C14;
A35-B2-C15;
A35-B2-C16;
A35-B2-C17;
A35-B2-C18;
A35-B2-C19;
A35-B2-C20;
A35-B2-C21;
A35-B2-C22;
A35-B2-C23;
A35-B2-C24;
A35-B2-C25;
A35-B2-C26;
A35-B2-C27;
A35-B2-C28;
A35-B2-C29;
A35-B2-C30;
A35-B2-C31;
A35-B2-C32;
A35-B2-C33;
A35-B2-C34;
A35-B2-C35;
A35-B2-C36;
A35-B2-C37;
A35-B2-C38;
A35-B2-C39;
A35-B2-C40;
A35-B2-C41;
A35-B2-C42;
A35-B2-C43;
A35-B2-C44;
A35-B2-C45;
A35-B2-C46;
A35-B2-C47;
A35-B2-C48;
A35-B2-C49;
A35-B2-C50;
A35-B2-C51;
A35-B2-C52;
A35-B2-C53;
A35-B2-C54;
• · φ φ · · ·· • · · φ φ··· φφφ
- 121 • · · · φ φ· φφφ φφ
| A35-B2-C55; | A36-B2-C20; | A36-B2-C53; | A37-B2-C18; | A37-B2-C51; |
| A35-B2-C56; | A36-B2-C21; | A36-B2-C54; | A37-B2-C19; | A37-B2-C52; |
| A35-B2-C57; | A36-B2-C22; | A36-B2-CS5; | A37-B2-C20; | A37-B2-C53; |
| A35-B2-C58; | A36-B2-C23; | A36-B2-C56; | A37-B2-C21; | A37-B2-C54; |
| A35-B2-C59; | A36-B2-C24; | A36-B2-C57; | A37-B2-C22; | A37-B2-C55; |
| A35-B2-C60; | A36-B2-C25; | A36-B2-C58; | A37-B2-C23; | A37-B2-C56; |
| A35-B2-C61; | A36-B2-C26; | A36-B2-C59; | A37-B2-C24; | A37-B2-C57; |
| A35-B2-C62; | A36-B2-C27; | A36-B2-C60; | A37-B2-C25; | A37-B2-C58; |
| A35-B2-C63; | A36-B2-C28; | A36-B2-C61; | A37-B2-C26; | A37-B2-C59; |
| A35-B2-C64; | A36-B2-C29; | A36-B2-C62; | A37-B2-C27; | A37-B2-C60; |
| A35-B2-C65; | A36-B2-C30; | A36-B2-C63; | A37-B2-C28; | A37-B2-C61; |
| A35-B2-C66; | A36-B2-C31; | A36-B2-C64; | A37-B2-C29; | A37-B2-C62; |
| A35-B2-C67; | A36-B2-C32; | A36-B2-C65; | A37-B2-C30; | A37-B2-C63; |
| A35-B2-C68; | A36-B2-C33; | A36-B2-C66; | A37-B2-C31; | A37-B2-C64; |
| A36-B2-C1; | A36-B2-C34; | A36-B2-C67; | A37-B2-C32; | A37-B2-C65; |
| A36-B2-C2; | A36-B2-C35; | A36-B2-C68; | A37-B2-C33; | A37-B2-C66; |
| A36-B2-C3; | A36-B2-C36; | A37-B2-C1; | A37-B2-C34; | A37-B2-C67; |
| A36-B2-C4; | A36-B2-C37; | A37-B2-C2; | A37-B2-C35; | A37-B2-C68; |
| A36-B2-C5; | A36-B2-C38; | A37-B2-C3; | A37-B2-C36; | A38-B2-C1; |
| A36-B2-C6; | A36-B2-C39; | A37-B2-C4; | A37-B2-C37; | A38-B2-C2; |
| A36-B2-C7; | A36-B2-C40; | A37-B2-C5; | A37-B2-C38; | A38-B2-C3; |
| A36-B2-C8; | A36-B2-C41; | A37-B2-C6; | A37-B2-C39; | A38-B2-C4; |
| A36-B2-C9; | A36-B2-C42; | A37-B2-C7; | A37-B2-C40; | A38-B2-C5; |
| A36-B2-C10; | A36-B2-C43; | A37-B2-C8; | A37-B2-C41; | A38-B2-C6; |
| A36-B2-C11; | A36-B2-C44; | A37-B2-C9; | A37-B2-C42; | A38-B2-C7; |
| A36-B2-C12; | A36-B2-C45; | A37-B2-C10; | A37-B2-C43; | A38-B2-C8; |
| A36-B2-C13; | A36-B2-C46; | A37-B2-C11; | A37-B2-C44; | A38-B2-C9; |
| A36-B2-C14; | A36-B2-C47; | A37-B2-C12; | A37-B2-C45; | A38-B2-C10; |
| A36-B2-C15; | A36-B2-C48; | A37-B2-C13; | A37-B2-C46; | A38-B2-C11; |
| A36-B2-C16; | A36-B2-C49; | A37-B2-C14; | A37-B2-C47; | A38-B2-C12; |
| A36-B2-C17; | A36-B2-C50; | A37-B2-C15; | A37-B2-C48; | A38-B2-C13; |
| A36-B2-C18; | A36-B2-C51; | A37-B2-C16; | A37-B2-C49; | A38-B2-C14; |
| A36-B2-C19; | A36-B2-CS2; | A37-B2-C17; | A37-B2-C50; | A38-B2-C15; |
* · · 4 · · · 4 · 4 4 · · ·
4 4 4 4 4
- 1224*4 · · φ* «44 ·· ·
A38-B2-C16;
A38-B2-C17;
A38-B2-C18;
A38-B2-C19;
A38-B2-C20;
A38-B2-C21;
A38-B2-C22;
A38-B2-C23;
A38-B2-C24;
A38-B2-C25;
A38-B2-C26;
A38-B2-C27;
A38-B2-C28;
A38-B2-C29;
A38-B2-C30;
A38-B2-C31;
A38-B2-C32;
A38-B2-C33;
A38-B2-C34;
A38-B2-C35;
A38-B2-C36;
A38-B2-C37;
A38-B2-C38;
A38-B2-C39;
A38-B2-C40;
A38-B2-C41;
A38-B2-C42;
A38-B2-C43;
A38-B2-C44;
A38-B2-C45;
A38-B2-C46;
A38-B2-C47;
A38-B2-C48;
A38-B2-C49;
A38-B2-C50;
A38-B2-C51;
A38-B2-C52;
A38-B2-C53;
A38-B2-C54;
A38-B2-C55;
A38-B2-C56;
A38-B2-C57;
A38-B2-C58;
A38-B2-C59;
A38-B2-C60;
A38-B2-C61;
A38-B2-C62;
A38-B2-C63;
A38-B2-C64;
A38-B2-C65;
A38-B2-C66;
A38-B2-C67;
A38-B2-C68;
A1-B3-C1;
A1-B3-C2;
A1-B3-C3;
A1-B3-C4;
A1-B3-C5;
A1-B3-C6;
A1-B3-C7;
A1-B3-C8;
A1-B3-C9; .
A1-B3-C10;
A1-B3-C11;
A1-B3-C12;
A1-B3-C13;
A1-B3-C14;
A1-B3-C15;
A1-B3-C16;
A1-B3-C17;
A1-B3-C18;
A1-B3-C19;
A1-B3-C20;
A1-B3-C21;
A1-B3-C22;
A1-B3-C23;
A1-B3-C24;
A1-B3-C25;
A1-B3-C26;
A1-B3-C27;
A1-B3-C28;
A1-B3-C29;
A1-B3-C30;
A1-B3-C31;
A1-B3-C32;
A1-B3-C33;
A1-B3-C34;
A1-B3-C35;
A1-B3-C36;
A1-B3-C37;
A1-B3-C38;
A1-B3-C39;
A1-B3-C40;
A1-B3-C41;
A1-B3-C42;
A1-B3-C43;
A1-B3-C44;
A1-B3-C45;
A1-B3-C46;
A1-B3-C47;
A1-B3-C48;
A1-B3-C49;
A1-B3-C50;
A1-B3-C51;
A1-B3-C52;
A1-B3-C53;
A1-B3-C54;
A1-B3-C55;
A1-B3-C56;
A1-B3-C57;
A1-B3-C58;
A1-B3-C59;
A1-B3-C60;
A1-B3-C61;
A1-B3-C62;
A1-B3-C63;
A1-B3-C64;
A1-B3-C65;
A1-B3-C66;
A1-B3-C67;
A1-B3-C68;
A2-B3-C1;
A2-B3-C2;
A2-B3-C3;
A2-B3-C4;
A2-B3-C5;
A2-B3-C6;
A2-B3-C7;
A2-B3-C8;
A2-B3-C9;
A2-B3-C10;
A2-B3-C11;
A2-B3-C12;
A2-B3-C13;
A2-B3-C14;
A2-B3-C15;
A2-B3-C16;
A2-B3-C17;
A2-B3-C18;
A2-B3-C19;
A2-B3-C20;
A2-B3-C21;
A2-B3-C22;
A2-B3-C23;
A2-B3-C24;
A2-B3-C25;
A2-B3-C26;
A2-B3-C27;
A2-B3-C28;
A2-B3-C29;
A2-B3-C30;
A2-B3-C31;
A2-B3-C32;
A2-B3-C33;
A2-B3-C34;
A2-B3-C35;
A2-B3-C36;
A2-B3-C37;
A2-B3-C38;
A2-B3-C39;
A2-B3-C40;
A2-B3-C41;
A2-B3-C42;
A2-B3-C43;
A2-B3-C44;
• ·· ·9 · · ·
ΦΦΦ Φ Φ · ® Φ Φ · Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ
-123ΦΦΦ ΦΦ Φφ ΦΦΦ Φ« ΦΦΦ
| A2-B3-C45; | A3-B3-C10; | A3-B3-C43; | A4-B3-C8; | A4-B3-C41; |
| A2-B3-C46; | A3-B3-C11; | A3-B3-C44; | A4-B3-C9; | A4-B3-C42; |
| A2-B3-C47; | A3-B3-C12; | A3-B3-C45; | A4-B3-C10; | A4-B3-C43; |
| A2-B3-C48; | A3-B3-C13; | A3-B3-C46; | A4-B3-C11; | A4-B3-C44; |
| A2-B3-C49; | A3-B3-C14; | A3-B3-C47; | A4-B3-C12; | A4-B3-C45; |
| A2-B3-C50; | A3-B3-C15; | A3-B3-C48; | A4-B3-C13; | A4-B3-C46; |
| A2-B3-C51; | A3-B3-C16; | A3-B3-C49; | A4-B3-C14; | A4-B3-C47; |
| A2-B3-C52; | A3-B3-C17; | A3-B3-C50; | A4-B3-C15; | A4-B3-C48; |
| A2-B3-C53; | A3-B3-C18; | A3-B3-C51; | A4-B3-C16; | A4-B3-C49; |
| A2-B3-C54; | A3-B3-C19; | A3-B3-C52; | A4-B3-C17; | A4-B3-C50; |
| A2-B3-C55; | A3-B3-C20; | A3-B3-CS3; | A4-B3-C18; | A4-B3-C51; |
| A2-B3-C56; | A3-B3-C21; | A3-B3-C54; | A4-B3-C19; | A4-B3-C52; |
| A2-B3-C57; | A3-B3-C22; | A3-B3-C55; | A4-B3-C20; | A4-B3-C53; |
| A2-B3-C58; | A3-B3-C23; | A3-B3-C56; | A4-B3-C21; | A4-B3-C54; |
| A2-B3-C59; | A3-B3-C24; | A3-B3-C57; | A4-B3-C22; | A4-B3-C55; |
| A2-B3-C60; | A3-B3-C25; | A3-B3-C58; | A4-B3-C23; | A4-B3-C56; |
| A2-B3-C61; | A3-B3-C26; | A3-B3-C59; | A4-B3-C24; | A4-B3-C57; |
| A2-B3-C62; | A3-B3-C27; | A3-B3-C60; | A4-B3-C25; | A4-B3-CS8; |
| A2-B3-C63; | A3-B3-C28; | A3-B3-C61; | A4-B3-C26; | A4-B3-C59; |
| A2-B3-C64; | A3-B3-C29; | A3-B3-C62; | A4-B3-C27; | A4-B3-C60; |
| A2-B3-C65; | A3-B3-C30; | A3-B3-C63; | A4-B3-C28; | A4-B3-C61; |
| A2-B3-C66; | A3-B3-C31; | A3-B3-C64; | A4-B3-C29; | A4-B3-C62; |
| A2-B3-C67; | A3-B3-C32; | A3-B3-C65; | A4-B3-C30; | A4-B3-C63; |
| A2-B3-C68; | A3-B3-C33; | A3-B3-C66; | A4-B3-C31; | A4-B3-C64; |
| A3-B3-C1; | A3-B3-C34; | A3-B3-C67; | A4-B3-C32; | A4-B3-C65; |
| A3-B3-C2; | A3-B3-C35; | A3-B3-C68; | A4-B3-C33; | A4-B3-C66; |
| A3-B3-C3; ι | A3-B3-C36; | A4-B3-C1; | A4-B3-C34; | A4-B3-C67; |
| A3-B3-C4; | A3-B3-C37; | A4-B3-C2; | A4-B3-C35; | A4-B3-C68; |
| A3-B3-CS; | A3-B3-C38; | A4-B3-C3; | A4-B3-C36; | A5-B3-C1; |
| A3-B3-C6; | A3-B3-C39; | A4-B3-C4; | A4-B3-C37; | A5-B3-C2; |
| A3-B3-C7; | A3-B3-C40; | A4-B3-C5; | A4-B3-C38; | A5-B3-C3; |
| A3-B3-C8; | A3-B3-C41; | A4-B3-C6; | A4-B3-C39; | A5-B3-C4; |
| A3-B3-C9; | A3-B3-C42; | A4-B3-C7; | A4-B3-C40; | A5-B3-C5; |
| -124- | 9 99 • * · · 9 · · · 9 | ·· · 99 9 • 999 9 999 9 9 99 9 9 9 9 9 | ||
| A5-B3-C6; | A5-B3-C39; | A6-B3-C4; | A6-B3-C37; | A7-B3-C2; |
| A5-B3-C7; | A5-B3-C40; | A6-B3-C5; | A6-B3-C38; | A7-B3-C3; |
| A5-B3-C8: | A5-B3-C41; | A6-B3-C6; | A6-B3-C39; | A7-B3-C4; |
| A5-B3-C9; | AS-B3-C42; | A6-B3-C7; | A6-B3-C40; | A7-B3-C5; |
| A5-B3-C10; | A5-B3-C43; | A6-B3-C8; | A6-B3-C41; | A7-B3-C6; |
| A5-B3-C11; | A5-B3-C44; | A6-B3-C9; | A6-B3-C42; | A7-B3-C7; |
| A5-B3-C12; | A5-B3-C45; | A6-B3-C10; | A6-B3-C43; | A7-B3-C8; |
| A5-B3-C13; | A5-B3-C46; | A6-B3-C11; | A6-B3-C44; | A7-B3-C9; |
| A5-B3-C14; | A5-B3-C47; | A6-B3-C12; | A6-B3-C45; | A7-B3-C10; |
| A5-B3-C15; | A5-B3-C48; | A6-B3-C13; | A6-B3-C46; | A7-B3-C11; |
| A5-B3-C16; | A5-B3-C49; | A6-B3-C14; | A6-B3-C47; | A7-B3-C12; |
| A5-B3-C17; | A5-B3-C50; | A6-B3-C15; | A6-B3-C48; | A7-B3-C13; |
| A5.B3-C18; | A5-B3-C51; | A6-B3-C16; | A6-B3-C49; | A7-B3-C14; |
| A5-B3-C19; | A5-B3-C52; | A6-B3-C17; | A6-B3-C50; | A7-B3-C15; |
| A5-B3-C20; | A5-B3-C53; | A6-B3-C18; | A6-B3-C51; | A7-B3-C16; |
| A5-B3-C21; | A5-B3-C54; | A6-B3-C19; | A6-B3-C52; | A7-B3-C17; |
| A5-B3-C22; | A5-B3-C55; | A6-B3-C20; | A6-B3-C53; | A7-B3-C18; |
| A5-B3-C23; | A5-B3-C56; | A6-B3-C21; | A6-B3-C54; | A7-B3-C19; |
| A5-B3-C24; | A5-B3-C57; | A6-B3-C22; | A6-B3-C55; | A7-B3-C20; |
| A5-B3-C25; | A5-B3-C58; | A6-B3-C23; | A6-B3-C56; | A7-B3-C21; |
| A5-B3-C26; | A5-B3-C59; | A6-B3-C24; | A6-B3-C57; | A7-B3-C22; |
| A5-B3-C27; | A5-B3-C60; | A6-B3-C25; | A6-B3-C58; | A7-B3-C23; |
| A5-B3-C28; | A5-B3-C61; | A6-B3-C26; | A6-B3-C59; | A7-B3-C24; |
| A5-B3-C29; | A5-B3-C62; | A6-B3-C27; | A6-B3-C60; | A7-B3-C25; |
| A5-B3-C30; | A5-B3-C63; | A6-B3-C28; | A6-B3-C61; | A7-B3-C26; |
| A5-B3-C31; | A5-B3-C64; | A6-B3-C29; | A6-B3-C62; | A7-B3-C27; |
| A5-B3-C32; | A5-B3-C65; | A6-B3-C30; | A6-B3-C63; | A7-B3-C28; |
| A5-B3-C33; | A5-B3-C66; | A6-B3-C31; | A6-B3-C64; | A7-B3-C29; |
| A5-B3-C34; | A5-B3-C67; | A6-B3-C32; | A6-B3-C65; | A7-B3-C30; |
| A5-B3-C35; | A5-B3-C68; | A6-B3-C33; | A6-B3-C66; | A7-B3-C31; |
| A5-B3-C36; | A6-B3-C1; | A6-B3-C34; | A6-B3-C67; | A7-B3-C32; |
| A5-B3-C37; | A6-B3-C2; | A6-B3-C35; | A6-B3-C68; | A7-B3-C33; |
| A5-B3-C38; | A6-B3-C3; | A6-B3-C36; | A7-B3-C1; | A7-B3-C34; |
-125φφφ φ · · φ ·· φφφ φφ φ
A7-B3-C35;
A7-B3-C36;
A7-B3-C37;
A7-B3-C38;
A7-B3-C39;
A7-B3-C40;
A7-B3-C41;
A7-B3-C42;
A7-B3-C43;
A7-B3-C44;
A7-B3-C45;
A7-B3-C46;
A7-B3-C47;
A7-B3-C48;
A7-B3-C49;
A7-B3-C50;
A7-B3-C51;
A7-B3-C52;
A7-B3-C53;
A7-B3-C54;
A7-B3-C55;
A7-B3-C56;
A7-B3-C57;
A7-B3-C58;
A7-B3-C59;
A7-B3-C60;
A7-B3-Cčjl;
A7-B3-C62;
A7-B3-C63;
A7-B3-C64;
A7-B3-C65;
A7-B3-C66;
A7-B3-C67;
A7-B3-C68;
A8-B3-C1;
A8-B3-C2;
A8-B3-C3;
A8-B3-C4;
A8-B3-C5;
A8-B3-C6;
A8-B3-C7;
A8-B3-C8;
A8-B3-C9;
A8-B3-C10;
A8-B3-C11;
A8-B3-C12;
A8-B3-C13;
A8-B3-C14;
A8-B3-C15;
A8-B3-C16;
A8-B3-C17;
A8-B3-C18;
A8-B3-C19;
A8-B3-C20;
A8-B3-C21;
A8-B3-C22;
A8-B3-C23;
A8-B3-C24;
A8-B3-C25;
A8-B3-C26;
A8-B3-C27;
A8-B3-C28;
A8-B3-C29;
A8-B3-C30;
A8-B3-C31;
A8-B3-C32;
A8-B3-C33;
A8-B3-C34;
A8-B3-C35;
A8-B3-C36;
A8-B3-C37;
A8-B3-C38;
A8-B3-C39;
A8-B3-C40;
A8-B3-C41;
A8-B3-C42;
A8-B3-C43;
A8-B3-C44;
A8-B3-C45;
A8-B3-C46;
A8-B3-C47;
A8-B3-C48;
A8-B3-C49;
A8-B3-C50;
A8-B3-C51;
A8-B3-C52;
A8-B3-C53;
A8-B3-C54;
A8-B3-C55;
A8-B3-C56;
A8-B3-C57;
A8-B3-C58;
A8-B3-C59;
A8-B3-C60;
A8-B3-C61;
A8-B3-C62;
A8-B3-C63;
A8-B3-C64;
A8-B3-C65;
A8-B3-C66;
A8-B3-C67;
A8-B3-C68;
A9-B3-C1;
A9-B3-C2;
A9-B3-C3;
A9-B3-C4;
A9-B3-C5;
A9-B3-C6;
A9-B3-C7;
A9-B3-C8;
A9-B3-C9;
A9-B3-C10;
A9-B3-C11;
A9-B3-C12;
A9-B3-C13;
A9-B3-C14;
A9-B3-C15;
A9-B3-C16;
A9-B3-C17;
A9-B3-C18;
A9-B3-C19;
A9-B3-C20;
A9-B3-C21;
A9-B3-C22;
A9-B3-C23;
A9-B3-C24;
A9-B3-C25;
A9-B3-C26;
A9-B3-C27;
A9-B3-C28;
A9-B3-C29;
A9-B3-C30;
A9-B3-C31;
A9-B3-C32;
A9-B3-C33;
A9-B3-C34;
A9-B3-C35;
A9-B3-C36;
A9-B3-C37;
A9-B3-C38;
A9-B3-C39;
A9-B3-C40;
A9-B3-C41;
A9-B3-C42;
A9-B3-C43;
A9-B3-C44;
A9-B3-C45;
A9-B3-C46;
A9-B3-C47;
A9-B3-C48;
A9-B3-C49;
A9-B3-C50;
A9-B3-C51;
A9-B3-C52;
A9-B3-C53;
A9-B3-C54;
A9-B3-C55;
A9-B3-C56;
A9-B3-C57;
A9-B3-C58;
A9-B3-C59;
A9-B3-C60;
A9-B3-C61;
A9-B3-C62;
A9-B3-C63;
-126 -
A9-B3-C64;
A9-B3-C65;
A9-B3-C66;
A9-B3-C67;
A9-B3-C68;
A10-B3-C1;
A10-B3-C2;
A10-B3-C3;
A10-B3-C4;
A10-B3-C5;
A10-B3-C6;
A10-B3-C7;
A10-B3-C8;
A10-B3-C9;
A10-B3-C10;
A10-B3-C11;
A10-B3-C12;
A10-B3-C13;
A10-B3-C14;
A10-B3-C15;
A10-B3-C16;
A10-B3-C17;
A10-B3-C18;
A10-B3-C19;
A10-B3-C20;
A10-B3-C21;
A10-B3-C22;
A10-B3-C23;
A10-B3-C24;
A10-B3-C25;
A10-B3-C26;
A10-B3-C27;
A10-B3-C28;
A10-B3-C29;
A10-B3-C30;
A10-B3-C31;
A10-B3-C32;
A10-B3-C33;
A10-B3-C34;
A10-B3-C35;
A10-B3-C36;
A10-B3-C37;
A10-B3-C38;
A10-B3-C39;
A10-B3-C40;
A10-B3-C41;
A10-B3-C42;
A10-B3-C43;
A10-B3-C44;
A10-B3-C45;
A10-B3-C46;
A10-B3-C47;
A10-B3-C48;
A10-B3-C49;
A10-B3-C50;
A10-B3-C51;
A10-B3-C52;
A10-B3-C53;
A10-B3-C54;
A10-B3-C55;
A10-B3-CS6;
AI0-B3-C57;
A10-B3-C58;
AI0-B3-C59;
A10-B3-C60;
A10-B3-C61;
A10-B3-C62;
A10-B3-C63;
A10-B3-C64;
A10-B3-C65;
A10-B3-C66;
A10-B3-C67;
A10-B3-C68;
A11-B3-C1;
A11-B3-C2;
A11-B3-C3;
A11-B3-C4;
A11-B3-C5;
A11-B3-C6;
A11-B3-C7;
A11-B3-C8;
A11-B3-C9;
A11-B3-C10;
A11-B3-C11;
A11-B3-C12;
A11-B3-C13;
A11-B3-C14;
A11-B3-C15;
A11-B3-C16;
A11-B3-C17;
A11-B3-C18;
A11-B3-C19;
A11-B3-C20;
A11-B3-C21;
A11-B3-C22;
A11-B3-C23;
AX1-B3-C24;
AXI-B3-C25;
AXX-B3-C26;
A11-B3-C27;
A11-B3-C28;
A11-B3-C29;
A11-B3-C30;
A11-B3-C31;
A11-B3-C32;
A11-B3-C33;
AXX-B3-C34;
AXX-B3-C35;
A11-B3-C36;
AXX-B3-C37;
AXX-B3-C38;
A11-B3-C39;
A11-B3-C40;
A11-B3-C41;
AXX-B3-C42;
A11-B3-C43;
A11-B3-C44;
A11-B3-C45;
A11-B3-C46;
A11-B3-C47;
A11-B3-C48;
A11-B3-C49;
A11-B3-C50;
A11-B3-C51;
A11-B3-C52;
AXX-B3-C53;
AXI-B3-C54;
AIX-B3-C55;
AII-B3-C56;
AXI-B3-C57;
AXI-B3-C58;
AXI-B3-C59;
AXX-B3-C60;
A11-B3-C61;
A11-B3-C62;
A11-B3-C63;
A11-B3-C64;
AXX-B3-C65;
A11-B3-C66;
A11-B3-C67;
A11-B3-C68;
A12-B3-C1;
A12-B3-C2;
AX2-B3-C3;
A12-B3-C4;
AX2-B3-C5;
A12-B3-C6;
AX2-B3-C7;
A12-B3-C8;
A12-B3-C9;
A12-B3-C10;
A12-B3-C11;
A12-B3-C12;
A12-B3-C13;
A12-B3-C14;
AX2-B3-CX5;
A12-B3-C16;
A12-B3-C17;
A12-B3-C18;
A12-B3-C19;
A12-B3-C20;
A12-B3-C21;
A12-B3-C22;
A12-B3-C23;
A12-B3-C24;
- 127• ·· ·* · • 9 · · · · · · « · · • · · ··· · · • · · · · · · « · · * · · ·· ·· ··· · · ·
A12-B3-C25;
A12-B3-C26;
A12-B3-C27;
A12-B3-C28;
A12-B3-C29;
A12-B3-C30;
A12-B3-C31;
A12-B3-C32;
A12-B3-C33;
A12-B3-C34;
A12-B3-C35;
A12-B3-C36;
A12-B3-C37;
A12-B3-C38;
A12-B3-C39;
A12-B3-C40;
A12-B3-C41;
A12-B3-C42;
A12-B3-C43;
A12-B3-C44;
A12-B3-C45;
A12-B3-C46;
A12-B3-C47;
A12-B3-C48;
A12-B3-C49;
A12-B3-C50;
A12-B3-C51;
A12-B3-C52;
A12-B3-C53;
A12-B3-C54;
A12-B3-C55;
A12-B3-C56;
A12-B3-C57;
A12-B3-C58;
A12-B3-C59;
A12-B3-C60;
A12-B3-C61;
A12-B3-C62;
A12-B3-C63;
A12-B3-C64;
A12-B3-C65;
A12-B3-C66;
A12-B3-C67;
A12-B3-C68;
A13-B3-C1;
A13-B3-C2;
A13-B3-C3;
A13-B3-C4;
A13-B3-C5;
A13-B3-C6;
A13-B3-C7;
A13-B3-C8;
A13-B3-C9;
A13-B3-C10;
A13-B3-C11;
A13-B3-C12;
A13-B3-C13;
A13-B3-C14;
A13-B3-C15;
A13-B3-C16;
A13-B3-C17;
A13-B3-C18;
A13-B3-C19;
A13-B3-C20;
A13-B3-C21;
A13-B3-C22;
A13-B3-C23;
A13-B3-C24;
A13-B3-C25;
A13-B3-C26;
A13-B3-C27;
A13-B3-C28;
A13-B3-C29;
A13-B3-C30;
A13-B3-C31;
A13-B3-C32;
A13-B3-C33;
A13-B3-C34;
A13-B3-C35;
A13-B3-C36;
A13-B3-C37;
A13-B3-C38;
A13-B3-C39;
A13-B3-C40;
A13-B3-C41;
A13-B3-C42;
A13-B3-C43;
A13-B3-C44;
A13-B3-C45;
A13-B3-C46;
A13-B3-C47;
A13-B3-C48;
A13-B3-C49;
A13-B3-C50;
A13-B3-C51;
A13-B3-C52;
A13-B3-C53;
A13-B3-C54;
A13-B3-C55;
A13-B3-C56;
A13-B3-C57;
A13-B3-C58;
A13-B3-C59;
A13-B3-C60;
A13-B3-C61;
A13-B3-C62;
A13-B3-C63;
A13-B3-C64;
A13-B3-C65;
A13-B3-C66;
A13-B3-C67;
A13-B3-C68;
A14-B3-C1;
A14-B3-C2;
A14-B3-C3;
A14-B3-C4;
A14-B3-C5;
A14-B3-C6;
A14-B3-C7;
A14-B3-C8:
A14-B3-C9;
A14-B3-C10;
A14-B3-C11;
A14-B3-C12;
A14-B3-C13;
A14-B3-C14;
A14-B3-C15;
A14-B3-C16;
A14-B3-C17;
A14-B3-C18;
A14-B3-C19;
A14-B3-C20;
A14-B3-C21;
A14-B3-C22;
A14-B3-C23;
A14-B3-C24;
A14-B3-C25;
A14-B3-C26;
A14-B3-C27;
A14-B3-C28;
A14-B3-C29;
A14-B3-C30;
A14-B3-C31;
A14-B3-C32;
A14-B3-C33;
A14-B3-C34;
A14-B3-C3S;
A14-B3-C36;
A14-B3-C37;
A14-B3-C38;
A14-B3-C39;
A14-B3-C40;
A14-B3-C41;
A14-B3-C42;
A14-B3-C43;
A14-B3-C44;
A14-B3-C45;
A14-B3-C46;
A14-B3-C47;
A14-B3-C48;
A14-B3-C49;
A14-B3-C50;
A14-B3-C51;
A14-B3-C52;
A14-B3-C53;
·· · • · · · • · · • · » · · • ·
- 128-
·· ·
A14-B3-C54;
A14-B3-C55;
A14-B3-C56;
A14-B3-C57;
A14-B3-C58;
A14-B3-C59;
A14-B3-C60;
A14-B3-C61;
A14-B3-C62;
A14-B3-C63;
A14-B3-C64;
A14-B3-C65;
A14-B3-C66;
A14-B3-C67;
A14-B3-C68;
A15-B3-C1;
A15-B3-C2;
A15-B3-C3;
A15-B3-C4;
A15-B3-C5;
A15-B3-C6;
A15-B3-C7;
A15-B3-C8;
A15-B3-C9;
A15-B3-C10;
A15-B3-C11;
A15-B3-Q2;
A15-B3-C13;
A15-B3-C14;
A15-B3-C15;
A15-B3-C16;
A15-B3-C17;
A15-B3-C18;
A15-B3-C19;
A15-B3-C20;
A15-B3-C21;
A15-B3-C22;
A15-B3-C23;
A15-B3-C24;
A15-B3-C25;
A15-B3-C26;
A15-B3-C27;
A15-B3-C28;
A15-B3-C29;
A15-B3-C30;
A15-B3-C31;
A15-B3-C32;
A15-B3-C33;
A15-B3-C34;
A15-B3-C35;
A15-B3-C36;
A15-B3-C37;
A15-B3-C38;
A15-B3-C39;
A15-B3-C40;
A15-B3-C41;
A15-B3-C42;
A15-B3-C43;
A15-B3-C44;
A15-B3-C45;
A15-B3-C46;
A15-B3-C47;
A15-B3-C48;
A15-B3-C49;
A15-B3-C50;
A15-B3-C51;
A15-B3-C52;
A15-B3-C53;
A15-B3-C54;
A15-B3-C55;
A15-B3-C56;
A15-B3-C57;
A15-B3-C58;
A15-B3-C59;
A15-B3-C60;
A15-B3-C61;
A15-B3-C62;
A15-B3-C63;
A15-B3-C64;
A15-B3-C65;
A15-B3-C66;
A15-B3-C67;
A15-B3-C68;
A16-B3-C1;
A16-B3-C2;
A16-B3-C3;
A16-B3-C4;
A16-B3-C5;
A16-B3-C6;
A16-B3-C7;
A16-B3-C8;
A16-B3-C9;
A16-B3-C10;
A16-B3-C11;
A16-B3-C12;
A16-B3-C13;
A16-B3-C14;
A16-B3-C15;
A16-B3-C16;
A16-B3-C17;
A16-B3-C18;
A16-B3-C19;
A16-B3-C20;
A16-B3-C21;
A16-B3-C22;
A16-B3-C23;
A16-B3-C24;
A16-B3-C25;
A16-B3-C26;
A16-B3-C27;
A16-B3-C28;
A16-B3-C29;
A16-B3-C30;
A16-B3-C31;
A16-B3-C32;
A16-B3-C33;
A16-B3-C34;
A16-B3-C35;
A16-B3-C36;
A16-B3-C37;
A16-B3-C38;
A16-B3-C39;
A16-B3-C40;
A16-B3-C41;
A16-B3-C42;
A16-B3-C43;
A16-B3-C44;
A16-B3-C45;
A16-B3-C46;
A16-B3-C47;
A16-B3-C48;
A16-B3-C49;
A16-B3-C50;
A16-B3-C51;
A16-B3-C52;
A16-B3-C53;
A16-B3-C54;
A16-B3-C55;
A16-B3-C56;
A16-B3-C57;
A16-B3-C58;
A16-B3-C59;
A16-B3-C60;
A16-B3-C61;
A16-B3-C62;
A16-B3-C63;
A16-B3-C64;
Á16-B3-C65;
A16-B3-C66;
A16-B3-C67;
A16-B3-C68;
A17-B3-C1;
A17-B3-C2;
A17-B3-C3;
A17-B3-C4,
A17-B3-C5;
A17-B3-C6;
A17-B3-C7;
A17-B3-C8;
A17-B3-C9;
A17-B3-C10;
A17-B3-C11;
A17-B3-C12;
A17-B3-C13;
A17-B3-C14;
• 99 99 · 99 • · · · « 999 · 99
- 129• · · 9 9 9 9 9 9 ··· 99 99 999 99 999
A17-B3-C15;
A17-B3-C16;
A17-B3-C17;
A17-B3-C18;
A17-B3-C19;
A17-B3-C20;
A17-B3-C21;
A17-B3-C22;
A17-B3-C23;
A17-B3-C24;
A17-B3-C25;
A17-B3-C26;
A17-B3-C27;
A17-B3-C28;
A17-B3-C29;
A17-B3-C30;
A17-B3-C3I;
A17-B3-C32;
A17-B3-C33;
A17-B3-C34;
A17-B3-C35;
A17-B3-C36;
A17-B3-C37;
A17-B3-C38;
A17-B3-C39;
A17-B3-C40;
A17-B3-C41;
A17-B3-C42;
A17-B3-C43;
A17-B3-C44;
A17-B3-C45;
A17-B3-C46;
A17-B3-C47;
A17-B3-C48;
A17-B3-C49;
A17-B3-C50;
A17-B3-C51;
A17-B3-C52;
A17-B3-C53;
A17-B3-CS4;
A17-B3-C55;
A17-B3-C56;
A17-B3-C57;
A17-B3-C58;
A17-B3-C59;
A17-B3-C60;
A17-B3-C61;
A17-B3-C62;
A17-B3-C63;
A17-B3-C64;
A17-B3-C65;
A17-B3-C66;
A17-B3-C67;
A17-B3-C68;
A18-B3-C1;
A18-B3-C2;
A18-B3-C3;
A18-B3-C4;
A18-B3-C5;
A18-B3-C6;
A18-B3-C7;
A18-B3-C8;
A18-B3-C9;
A18-B3-C10;
A18-B3-C11;
A18-B3-C12;
A18-B3-C13;
A18-B3-C14;
A18-B3-C15;
A18-B3-C16;
A18-B3-C17;
A18-B3-C18;
A18-B3-C19;
A18-B3-C20;
A18-B3-C21;
A18-B3-C22;
A18-B3-C23;
A18-B3-C24;
A18-B3-C25;
A18-B3-C26;
A18-B3-C27;
A18-B3-C28;
A18-B3-C29;
A18-B3-C30;
A18-B3-C31;
A18-B3-C32;
A18-B3-C33;
A18-B3-C34;
A18-B3-C35;
A18-B3-C36;
A18-B3-C37;
A18-B3-C38;
A18-B3-C39;
A18-B3-C40;
A18-B3-C41;
A18-B3-C42;
A18-B3-C43;
A18-B3-C44;
AI8-B3-C45;
A18-B3-C46;
A18-B3-C47;
A18-B3-C48;
A18-B3-C49;
A18-B3-C50;
A18-B3-C51;
A18-B3-C52;
A18-B3-C53;
A18-B3-C54;
A18-B3-C55;
A18-B3-C56;
A18-B3-C57;
A18-B3-C58;
A18-B3-C59;
A18-B3-C60;
A18-B3-C61;
A18-B3-C62;
A18-B3-C63;
A18-B3-C64;
A18-B3-C65;
A18-B3-C66;
A18-B3-C67;
A18-B3-C68;
A19-B3-C1;
A19-B3-C2;
A19-B3-C3;
A19-B3-C4;
A19-B3-C5;
A19-B3-C6;
A19-B3-C7;
A19-B3-C8;
A19-B3-C9;
A19-B3-CI0;
A19-B3-C11;
A19-B3-C12;
A19-B3-C13;
A19-B3-C14;
A19-B3-C15;
A19-B3-C16;
A19-B3-C17;
AI9-B3-C18;
A19-B3-C19;
A19-B3-C20;
A19-B3-C21;
A19-B3-C22;
A19-B3-C23;
A19-B3-C24;
A19-B3-C25;
A19-B3-C26;
A19-B3-C27;
A19-B3-C28;
A19-B3-C29;
A19-B3-C30;
A19-B3-C31;
A19-B3-C32;
A19-B3-C33;
A19-B3-C34;
A19-B3-C35;
A19-B3-C36;
A19-B3-C37;
A19-B3-C38;
A19-B3-C39;
A19-B3-C40;
A19-B3-C41;
A19-B3-C42;
A19-B3-C43;
-130• · ·· · · ·· • · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· .
| A19-B3-C44; | A20-B3-C9; | A20-B3-C42; | A21-B3-C7; | A21-B3-C40; |
| A19-B3-C45; | A20-B3-C10; | A20-B3-C43; | A21-B3-C8; | A21-B3-C41; |
| A19-B3-C46; | A20-B3-C11; | A20-B3-C44; | A21-B3-C9; | A21-B3-C42; |
| A19-B3-C47; | A20-B3-C12; | A20-B3-C45; | A21-B3-C10; | A21-B3-C43; |
| A19-B3-C48; | A20-B3-C13; | A20-B3-C46; | A21-B3-C11; | A21-B3-C44; |
| A19-B3-C49; | A20-B3-C14; | A20-B3-C47; | A21-B3-C12; | A21-B3-C45; |
| A19-B3-C50; | A20-B3-C15; | A20-B3-C48; | A21-B3-C13; | A21-B3-C46; |
| A19-B3-C51; | A20-B3-C16; | A20-B3-C49; | A21-B3-C14; | A21-B3-C47; |
| A19-B3-C52; | A20-B3-C17; | A20-B3-C50; | A21-B3-C15; | A21-B3-C48; |
| A19-B3-C53; | A20-B3-C18; | A20-B3-C51; | A21-B3-C16; | A21-B3-C49; |
| A19-B3-C54; | A20-B3-C19; | A20-B3-C52; | A21-B3-C17; | A21-B3-C50; |
| A19-B3-C55; | A20-B3-C20; | A20-B3-C53; | A21-B3-C18; | A21-B3-C51; |
| A19-B3-C56; | A20-B3-C21; | A20-B3-C54; | A21-B3-C19; | A21-B3-C52; |
| A19-B3-C57; | A20-B3-C22; | A20-B3-C55; | A21-B3-C20; | A21-B3-C53; |
| A19-B3-C58; | A20-B3-C23; | A20-B3-C56; | A21-B3-C21; | A21-B3-C54; |
| A19-B3-C59; | A20-B3-C24; | A20-B3-C57; | A21-B3-C22; | A21-B3-C55; |
| A19-B3-C60; | A20-B3-C25; | A20-B3-C58; | A21-B3-C23; | A21-B3-C56; |
| A19-B3-C61; | A20-B3-C26; | A20-B3-C59; | A21-B3-C24; | A21-B3-C57; |
| A19-B3-C62; | A20-B3-C27; | A20-B3-C60; | A21-B3-C25; | A21-B3-C58; |
| A19-B3-C63; | A20-B3-C28; | A20-B3-C61; | A21-B3-C26; | A21-B3-C59; |
| A19-B3-C64; | A20-B3-C29; | A20-B3-C62; | A21-B3-C27; | A21-B3-C60; |
| A19-B3-C65; | A20-B3-C30; | A20-B3-C63; | A21-B3-C28; | A21-B3-C61; |
| A19-B3-C66; | A20-B3-C31; | A20-B3-C64; | A21-B3-C29; | A21-B3-C62; |
| A19-B3-C67; | A20-B3-C32; | A20-B3-C65; | A21-B3-C30; | A21-B3-C63; |
| A19-B3-C68; | A20-B3-C33; | A20-B3-C66; | A21-B3-C31; | A21-B3-C64; |
| A20-B3-C1; | A20-B3-C34; | A20-B3-C67; | A21-B3-C32; | A21-B3-C65; |
| A20-B3-JC2; | A20-B3-C35; | A20-B3-C68; | A21-B3-C33; | A21-B3-C66; |
| A20-B3-C3; | A20-B3-C36; | A21-B3-C1; | A21-B3-C34; | A21-B3-C67; |
| A20-B3-C4; | A20-B3-C37; | A21-B3-C2; | A21-B3-C35; | A21-B3-C68; |
| A20-B3-C5; | A20-B3-C38; | A21-B3-C3; | A21-B3-C36; | A22-B3-C1; |
| A20-B3-C6; | A20-B3-C39; | A21-B3-C4; | A21-B3-C37; | A22-B3-C2; |
| A20-B3-C7; | A20-B3-C40; | A21-B3-C5; | A21-B3-C38; | A22-B3-C3; |
| A20-B3-C8; | A20-B3-C41; | A21-B3-C6; | A21-B3-C39; | A22-B3-C4; |
·· ·· · Φ· • · · ·· · · · ·· · · · · ·
- 131 • · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·
| A22-B3-C5; | A22-B3-C38; | A23-B3-C3; | A23-B3-C36; | A24-B3-C1; |
| A22-B3-C6; | A22-B3-C39; | A23-B3-C4; | A23-B3-C37; | A24-B3-C2; |
| A22-B3-C7; | A22-B3-C40; | A23-B3-C5; | A23-B3-C38; | A24-B3-C3; |
| A22-B3-C8; | A22-B3-C41; | A23-B3-C6; | A23-B3-C39; | A24-B3-C4; |
| A22-B3-C9; | A22-B3-C42; | A23-B3-C7; | A23-B3-C40; | A24-B3-C5; |
| A22-B3-C10; | A22-B3-C43; | A23-B3-C8; | A23-B3-C41; | A24-B3-C6; |
| A22-B3-C11; | A22-B3-C44; | A23-B3-C9; | A23-B3-C42; | A24-B3-C7; |
| A22-B3-C12; | A22-B3-C45; | A23-B3-C10; | A23-B3-C43; | A24-B3-C8; |
| A22-B3-C13; | A22-B3-C46; | A23-B3-C11; | A23-B3-C44; | A24-B3-C9; |
| A22-B3-C14; | A22-B3-C47; | A23-B3-C12; | A23-B3-C45; | A24-B3-C10; |
| A22-B3-C15; | A22-B3-C48; | A23-B3-C13; | A23-B3-C46; | A24-B3-C11; |
| A22-B3-C16; | A22-B3-C49; | A23-B3-C14; | A23-B3-C47; | A24-B3-C12; |
| A22-B3-C17; | A22-B3-C50; | A23-B3-C15; | A23-B3-C48; | A24-B3-C13; |
| A22-B3-C18; | A22-B3-C51; | A23-B3-C16; | A23-B3-C49; | A24-B3-C14; |
| A22-B3-C19; | A22-B3-C52; | A23-B3-C17; | A23-B3-C50; | A24-B3-C15; |
| A22-B3-C20; | A22-B3-C53; | A23-B3-C18; | A23-B3-C51; | A24-B3-C16; |
| A22-B3-C21; | A22-B3-C54; | A23-B3-C19; | A23-B3-C52; | A24-B3-C17; |
| A22-B3-C22; | A22-B3-C55; | A23-B3-C20; | A23-B3-C53; | A24-B3-C18; |
| A22-B3-C23; | A22-B3-C56; | A23-B3-C21; | A23-B3-C54; | A24-B3-C19; |
| A22-B3-C24; | A22-B3-C57; | A23-B3-C22; | A23-B3-C55; | A24-B3-C20; |
| A22-B3-C25; | A22-B3-C58; | A23-B3-C23; | A23-B3-C56; | A24-B3-C21; |
| A22-B3-C26; | A22-B3-C59; | A23-B3-C24; | A23-B3-C57; | A24-B3-C22; |
| A22-B3-C27; | A22-B3-C60; | A23-B3-C25; | A23-B3-C58; | A24-B3-C23; |
| A22-B3-C28; | A22-B3-C61; | A23-B3-C26; | A23-B3-C59; | A24-B3-C24; |
| A22-B3-C29; | A22-B3-C62; | A23-B3-C27; | A23-B3-C60; | A24-B3-C25; |
| A22-B3-C30; | A22-B3-C63; | A23-B3-C28; | A23-B3-C61; | A24-B3-C26; |
| A22-B3-C31; | A22-B3-C64; | A23-B3-C29; | A23-B3-C62; | A24-B3-C27; |
| A22-B3-C32; | A22-B3-C65; | A23-B3-C30; | A23-B3-C63; | A24-B3-C28; |
| A22-B3-C33; | A22-B3-C66; | A23-B3-C31; | A23-B3-C64; | A24-B3-C29; |
| A22-B3-C34; | A22-B3-C67; | A23-B3-C32; | A23-B3-C65; | A24-B3-C30; |
| A22-B3-C35; | A22-B3-C68; | A23-B3-C33; | A23-B3-C66; | A24-B3-C31; |
| A22-B3-C36; | A23-B3-C1; | A23-B3-C34; | A23-B3-C67; | A24-B3-C32; |
| A22-B3-C37; | A23-B3-C2; | A23-B3-C35; | A23-B3-C68; | A24-B3-C33; |
-132-
A24-B3-C34;
A24-B3-C35;
A24-B3-C36;
A24-B3-C37;
A24-B3-C38;
A24-B3-C39;
A24-B3-C40;
A24-B3-C41;
A24-B3-C42;
A24-B3-C43;
A24-B3-C44;
A24-B3-C45;
A24-B3-C46;
A24-B3-C47;
A24-B3-C48;
A24-B3-C49;
A24-B3-C50;
A24-B3-C51;
A24-B3-C52;
A24-B3-C53;
A24-B3-C54;
A24-B3-C55;
A24-B3-C56;
A24-B3-C57;
A24-B3-C58;
A24-B3-C59;
A24-B3-C60;
A24-B3-C61;
A24-B3-C62;
A24-B3-C63;
A24-B3-C64;
A24-B3-C65;
A24-B3-C66;
A24-B3-C67;
A24-B3-C68;
A25-B3-C1;
A25-B3-C2;
A25-B3-C3;
A25-B3-C4;
A25-B3-C5;
A25-B3-C6;
A25-B3-C7;
A25-B3-C8;
A25-B3-C9;
A25-B3-C10;
A25-B3-C11;
A25-B3-C12;
A25-B3-C13;
A25-B3-C14;
A25-B3-C15;
A25-B3-C16;
A25-B3-C17;
A25-B3-C18;
A25-B3-C19;
A25-B3-C20;
A25-B3-C21;
A25-B3-C22;
A25-B3-C23;
A25-B3-C24;
A25-B3-C25;
A25-B3-C26;
A25-B3-C27;
A25-B3-C28;
A25-B3-C29;
A25-B3-C30;
A2S-B3-C31;
A25-B3-C32;
A25-B3-C33;
A25-B3-C34;
A25-B3-C35;
A25-B3-C36;
A25-B3-C37;
A25-B3-C38;
A25-B3-C39;
A25-B3-C40;
A25-B3-C41;
A25-B3-C42;
A25-B3-C43;
A25-B3-C44;
A25-B3-C45;
A25-B3-C46;
A25-B3-C47;
A25-B3-C48;
A25-B3-C49;
A25-B3-C50;
A25-B3-C51;
A25-B3-C52;
A25-B3-C53;
A25-B3-C54;
A25-B3-C55;
A25-B3-C56;
A25-B3-C57;
A25-B3-C58;
A25-B3-C59;
A25-B3-C60;
A25-B3-C61;
A25-B3-C62;
A25-B3-C63;
A25-B3-C64;
A25-B3-C65;
A25-B3-C66;
A25-B3-C67;
A25-B3-C68;
A26-B3-C1;
A26-B3-C2;
A26-B3-C3;
A26-B3-C4;
A26-B3-C5;
A26-B3-C6;
A26-B3-C7;
A26-B3-C8;
A26-B3-C9;
A26-B3-C10;
A26-B3-C11;
A26-B3-C12;
A26-B3-C13;
A26-B3-C14;
A26-B3-C15;
A26-B3-C16;
A26-B3-C17;
A26-B3-C18;
A26-B3-C19;
A26-B3-C20;
A26-B3-C21;
A26-B3-C22;
A26-B3-C23;
A26-B3-C24;
A26-B3-C25;
A26-B3-C26;
A26-B3-C27;
A26-B3-C28;
A26-B3-C29;
A26-B3-C30;
A26-B3-C31;
A26-B3-C32;
A26-B3-C33;
A26-B3-C34;
A26-B3-C35;
A26-B3-C36;
A26-B3-C37;
A26-B3-C38;
A26-B3-C39;
A26-B3-C40;
A26-B3-C41;
A26-B3-C42;
A26-B3-C43;
A26-B3-C44;
A26-B3-C45;
A26-B3-C46;
A26-B3-C47;
A26-B3-C48;
A26-B3-C49;
A26-B3-C50;
A26-B3-C51;
A26-B3-C52;
A26-B3-C53;
A26-B3-C54;
A26-B3-C55;
A26-B3-C56;
A26-B3-C57;
A26-B3-C58;
A26-B3-C59;
A26-B3-C60;
A26-B3-C61;
A26-B3-C62;
«tftf
-133• ·· tftf tf • tftf · tf ··· • · · · · · ··· tftf ·· ··· • · ·· ·
A26-B3-C63;
A26-B3-C64;
A26-B3-C65;
A26-B3-C66;
A26-B3-C67;
A26-B3-C68;
A27-B3-C1;
A27-B3-C2;
A27-B3-C3;
A27-B3-C4;
A27-B3-C5;
A27-B3-C6;
A27-B3-C7;
A27-B3-C8;
A27-B3-C9;
A27-B3-C10;
A27-B3-C11;
A27-B3-C12;
A27-B3-C13;
A27-B3-C14;
A27-B3-C15;
A27-B3-C16;
A27-B3-C17;
A27-B3-C18;
A27-B3-C19;
A27-B3-C20;
A27-B3-C21;
I
A27-B3-C22;
A27-B3-C23;
A27-B3-C24;
A27-B3-C25;
A27-B3-C26;
A27-B3-C27;
A27-B3-C28;
A27-B3-C29;
A27-B3-C30;
A27-B3-C31;
A27-B3-C32;
A27-B3-C33;
A27-B3-C34;
A27-B3-C35;
A27-B3-C36;
A27-B3-C37;
A27-B3-C38;
A27-B3-C39;
A27-B3-C40;
A27-B3-C41;
A27-B3-C42;
A27-B3-C43;
A27-B3-C44;
A27-B3-C45;
A27-B3-C46;
A27-B3-C47;
A27-B3-C48;
A27-B3-C49;
A27-B3-C50;
A27-B3-C51;
A27-B3-C52;
A27-B3-C53;
A27-B3-C54;
A27-B3-C55;
A27-B3-C56;
A27-B3-C57;
A27-B3-C58;
A27-B3-C59;
A27-B3-C60;
A27-B3-C61;
A27-B3-C62;
A27-B3-C63;
A27-B3-C64;
A27-B3-C65;
A27-B3-C66;
A27-B3-C67;
A27-B3-C68;
A28-B3-C1;
A28-B3-C2;
A28-B3-C3;
A28-B3-C4;
A28-B3-C5;
A28-B3-C6;
A28-B3-C7;
A28-B3-C8;
A28-B3-C9;
A28-B3-C10;
A28-B3-C11;
A28-B3-C12;
A28-B3-C13;
Α28-Β3Ό4;
A28-B3-C15;
A28-B3-C16;
A28-B3-C17;
A28-B3-C18;
A28-B3-C19;
A28-B3-C20;
A28-B3-C21;
A28-B3-C22;
A28-B3-C23;
A28-B3-C24;
A28-B3-C25;
A28-B3-C26;
A28-B3-C27;
A28-B3-C28;
A28-B3-C29;
A28-B3-C30;
A28-B3-C31;
A28-B3-C32;
A28-B3-C33;
A28-B3-C34;
A28-B3-C35;
A28-B3-C36;
A28-B3-C37;
A28-B3-C38;
A28-B3-C39;
A28-B3-C40;
A28-B3-C41;
A28-B3-C42;
A28-B3-C43;
A28-B3-C44;
A28-B3-C45;
A28-B3-C46;
A28-B3-C47;
A28-B3-C48;
A28-B3-C49;
A28-B3-C50;
A28-B3-C51;
A28-B3-C52;
A28-B3-C53;
A28-B3-C54;
A28-B3-C55;
A28-B3-C56;
A28-B3-C57;
A28-B3-C58;
A28-B3-C59;
A28-B3-C60;
A28-B3-C61;
A28-B3-C62;
A28-B3-C63;
A28-B3-C64;
A28-B3-C65;
A28-B3-C66;
A28-B3-C67;
A28-B3-C68;
A29-B3-C1;
A29-B3-C2;
A29-B3-C3;
A29-B3-C4;
A29-B3-C5;
A29-B3-C6;
A29-B3-C7;
A29-B3-C8;
A29-B3-C9;
A29-B3-C10;
A29-B3-C11;
A29-B3-C12;
A29-B3-C13;
A29-B3-C14;
A29-B3-C15;
A29-B3-C16;
A29-B3-C17;
A29-B3-C18;
A29-B3-C19;
A29-B3-C20;
A29-B3-C21;
A29-B3-C22;
A29-B3-C23;
| A29-B3-C24; | A29-B3-C57; | A30-B3-C22; | A30-B3-C55; | A31-B3-C20; |
| A29-B3-C25; | A29-B3-CS8; | A30-B3-C23; | A30-B3-C5Ó; | A31-B3-C21; |
| A29-B3-C26; | A29-B3-C59; | A30-B3-C24; | A30-B3-C57; | A31-B3-C22; |
| A29-B3-C27; | A29-B3-C60; | A30-B3-C2S; | A30-B3-CS8; | A31-B3-C23; |
| A29-B3-C28; | A29-B3-C61; | A30-B3-C26; | A30-B3-C59; | A31-B3-C24; |
| A29-B3-C29; | A29-B3-C62; | A30-B3-C27; | A30-B3-C60; | A31-B3-C25; |
| A29-B3-C30; | A29-B3-C63; | A30-B3-C28; | A30-B3-C61; | A31-B3-C26; |
| A29-B3-C31; | A29-B3-C64; | , A30-B3-C29; | A30-B3-C62; | A31-B3-C27; |
| A29-B3-C32; | A29-B3-C65; | A30-B3-C30; | A30-B3-C63; | A31-B3-C28; |
| A29-B3-C33; | A29-B3-C66; | A30-B3-C31; | A30-B3-C64; | A31-B3-C29; |
| A29-B3-C34; | A29-B3-C67; | A30-B3-C32; | A30-B3-C65; | A31-B3-C30; |
| A29-B3-C35; | A29-B3-C68; | A30-B3-C33; | A30-B3-C66; | A31-B3-C31; |
| A29-B3-C36; | A30-B3-C1; | A30-B3-C34; | A30-B3-C67; | A31-B3-C32; |
| A29-B3-C37; | A30-B3-C2; | A30-B3-C35; | A30-B3-C68; | A31-B3-C33; |
| A29-B3-C38; | A30-B3-C3; | A30-B3-C36; | A31-B3-C1; | A31-B3-C34; |
| A29-B3-C39; | A30-B3-C4; | A30-B3-C37; | A31-B3-C2; | A31-B3-C35; |
| A29-B3-C40; | A30-B3-C5; | A30-B3-C38; | A31-B3-.C3; | A31-B3-C36; |
| A29-B3-C41; | A30-B3-C6; | A30-B3-C39; | A31-B3-C4; | A31-B3-C37; |
| A29-B3-C42; | A30-B3-C7; | A30-B3-C40; | A31-B3-C5; | A31-B3-C38; |
| A29-B3-C43; | A30-B3-C8; | A30-B3-C41; | A31-B3-C6; | A31-B3-C39; |
| A29-B3-C44; | A30-B3-C9; | A30-B3-C42; | A31-B3-C7; | A31-B3-C40; |
| A29-B3-C45; | A30-B3-C10; | A30-B3-C43; | A31-B3-C8; | A31-B3-C41; |
| A24-B3-C46; | A30-B3-C11; | A30-B3-C44; | A31-B3-C9; | A31-B3-C42; |
| A29-B3-C47; | A30-B3-C12; | A30-B3-C45; | A31-B3-C10; | A31-B3-C43; |
| A29-B3-C48; | A30-B3-C13; | A30-B3-C46; | A31-B3-C11; | A31-B3-C44; |
| A29-B3-C49; | A30-B3-C14; | A30-B3-C47; | A31-B3-C12; | A31-B3-C45; |
| A29-B3-C50; | A30-B3-C15; | A30-B3-C48; | A31-B3-C13; | A31-B3-C46; |
| A29-B3-C51; | A30-B3-C16; | A30-B3-C49; | A31-B3-C14; | A31-B3-C47; |
| A29-B3-C52; | A30-B3-C17; | A30-B3-C50; | A31-B3-C15; | A31-B3-C48; |
| A29-B3-C53; | A30-B3-C18; | A30-B3-C51; | A31-B3-C16; | A31-B3-C49; |
| A29-B3-CS4; | A30-B3-C19; | A30-B3-C52; | A31-B3-CI7; | A31-B3-C50; |
| A29-B3-C55; | A30-B3-C20; | A30-B3-C53; | A31-B3-C18; | A31-B3-C51; |
| A29-B3-C5Ó; | A30-B3-C21; | A30-B3-C54; | A31-B3-C19; | A31-B3-C52; |
-135 -
A31-B3-C53;
A31-B3-C54;
A31-B3-C55;
A31-B3-C56;
A31-B3-C57;
A31-B3-C58;
A31-B3-C59;
A31-B3-C60;
A31-B3-C61;
A31-B3-C62;
A31-B3-C63;
A31-B3-C64;
A31-B3-C65;
A31-B3-C66;
A31-B3-C67;
A31-B3-C68;
A32-B3-C1;
A32-B3-C2;
A32-B3-C3;
A32-B3-C4;
A32-B3-C5;
A32-B3-C6;
A32-B3-C7;
A32-B3-C8;
A32-B3-C9;
A32-B3-C10;
A32-B3-C11;
A32-B3-C12;
A32-B3-C13;
A32-B3-C14;
A32-B3-C15;
A32-B3-C16;
A32-B3-C17;
A32-B3-C18;
A32-B3-C19;
A32-B3-C20;
A32-B3-C21;
A32-B3-C22;
A32-B3-C23;
A32-B3-C24;
A32-B3-C25;
A32-B3-C26;
A32-B3-C27;
A32-B3-C28;
A32-B3-C29;
A32-B3-C30;
A32-B3-C31;
A32-B3-C32;
A32-B3-C33;
A32-B3-C34;
A32-B3-C35;
A32-B3-C36;
A32-B3-C37;
A32-B3-C38;
A32-B3-C39;
A32-B3-C40;
A32-B3-C41;
A32-B3-C42;
A32-B3-C43;
A32-B3-C44;
A32-B3-C45;
A32-B3-C46;
A32-B3-C47;
A32-B3-C48;
A32-B3-C49;
A32-B3-C50;
A32-B3-C51;
A32-B3-C52;
A32-B3-C53;
A32-B3-C54;
A32-B3-C55;
A32-B3-C56;
A32-B3-C57;
A32-B3-C58;
A32-B3-C59;
A32-B3-C60;
A32-B3-C61;
A32-B3-C62;
A32-B3-C63;
A32-B3-C64;
A32-B3-C65;
A32-B3-C66;
A32-B3-C67;
A32-B3-C68;
A33-B3-C1;
A33-B3-C2;
A33-B3-C3;
A33-B3-C4;
A33-B3-CS;
A33-B3-C6;
A33-B3-C7;
A33-B3-C8;
A33-B3-C9;
A33-B3-C10;
A33-B3-C11;
A33-B3-C12;
A33-B3-C13;
A33-B3-C14;
A33-B3-C15;
A33-B3-C16;
A33-B3-C17;
A33-B3-C18;
A33-B3-C19;
A33-B3-C20;
A33-B3-C21;
A33-B3-C22;
A33-B3-C23;
A33-B3-C24;
A33-B3-C25;
A33-B3-C26;
A33-B3-C27;
A33-B3-C28;
A33-B3-C29;
A33-B3-C30;
«A33-B3-C31;
A33-B3-C32;
A33-B3-C33;
A33-B3-C34;
A33-B3-C35;
A33-B3-C36;
A33-B3-C37;
A33-B3-C38;
A33-B3-C39;
A33-B3-C40;
A33-B3-C41;
A33-B3-C42;
A33-B3-C43;
A33-B3-C44;
A33-B3-C45;
A33-B3-C46;
A33-B3-C47;
A33-B3-C48;
A33-B3-C49:
A33-B3-C50;
A33-B3-C51;
A33-B3-C52;
A33-B3-C53;
A33-B3-C54;
A33-B3-C55;
A33-B3-C56;
A33-B3-C57;
A33-B3-C58;
A33-B3-C59;
A33-B3-C60;
A33-B3-C61;
A33-B3-C62;
A33-B3-C63;
A33-B3-C64;
A33-B3-C65;
A33-B3-C66;
A33-B3-C67;
A33-B3-C68;
A34-B3-C1;
A34-B3-C2;
A34-B3-C3;
A34-B3-C4;
A34-B3-C5;
A34-B3-C6;
A34-B3-C7;
A34-B3-C8;
A34-B3-C9;
A34-B3-C10;
A34-B3-C11;
A34-B3-C12;
A34-B3-C13;
- 136A34-B3-C14;
A34-B3-C15;
A34-B3-C16;
A34-B3-C17;
A34-B3-C18;
A34-B3-C19;
A34-B3-C20;
A34-B3-C21;
A34-B3-C22;
A34-B3-C23;
A34-B3-C24;
A34-B3-C25;
A34-B3-C26;
A34-B3-C27;
A34-B3-C28;
A34-B3-C29;
A34-B3-C30;
A34-B3-C31;
A34-B3-C32;
A34-B3-C33;
A34-B3-C34;
A34-B3-C35;
A34-B3-C36;
A34-B3-C37;
A34-B3-C38;
A34-B3-C39;
A34-B3-C40;
A34-B3-C41;
A34-B3-C42;
A34-B3-C43;
A34-B3-C44;
A34-B3-C45;
A34-B3-C46;
A34-B3-C47;
A34-B3-C48;
A34-B3-C49;
A34-B3-C50;
A34-B3-C51;
A34-B3-C52;
A34-B3-C53;
A34-B3-C54;
A34-B3-C55;
A34-B3-C56;
A34-B3-C57;
A34-B3-C58;
A34-B3-C59;
A34-B3-C60;
A34-B3-C61;
A34-B3-C62;
A34-B3-C63;
A34-B3-C64;
A34-B3-C65;
A34-B3-C66;
A34-B3-C67;
A34-B3-C68;
A35-B3-C1;
A35-B3-C2;
A35-B3-C3;
A35-B3-C4;
A35-B3-C5;
A35-B3-C6;
A35-B3-C7;
A35-B3-C8;
A35-B3-C9;
A35-B3-C10;
A35-B3-C11;
A35-B3-C12;
A35-B3-C13;
A35-B3-C14;
A35-B3-C15;
A35-B3-C16;
A35-B3-C17;
A35-B3-C18;
A35-B3-C19;
A35-B3-C20;
A35-B3-C21;
A35-B3-C22;
A35-B3-C23;
A35-B3-C24;
A35-B3-C25;
A35-B3-C26;
A35-B3-C27;
A35-B3-C28;
A35-B3-C29;
A35-B3-C30;
A35-B3-C31;
A35-B3-C32;
A35-B3-C33;
A35-B3-C34;
A35-B3-C35;
A35-B3-C36;
A35-B3-C37;
A35-B3-C38;
A35-B3-C39;
A35-B3-C40;
A35-B3-C41;
A35-B3-C42;
A35-B3-C43;
A35-B3-C44;
A35-B3-C45;
A35-B3-C46;
A35-B3-C47;
A35-B3-C48;
A35-B3-C49;
A35-B3-C50;
A35-B3-C51;
A35-B3-C52;
A35-B3-C53;
A35-B3-C54;
A35-B3-C55;
A35-B3-C56;
A35-B3-C57;
A35-B3-C58;
A35-B3-C59;
A35-B3-C60;
A35-B3-C61;
A35-B3-C62;
A35-B3-C63;
A35-B3-C64;
A35-B3-C65;
A35-B3-C66;
A35-B3-C67;
A35-B3-C68;
A36-B3-C1;
A36-B3-C2;
A36-B3-C3;
A36-B3-C4;
A36-B3-C5;
A36-B3-C6;
A36-B3-C7;
A36-B3-C8;
A36-B3-C9;
A36-B3-C10;
A36-B3-C11;
A36-B3-C12;
A36-B3-C13;
A36-B3-C14;
A36-B3-C15;
A36-B3-C16;
A36-B3-C17;
A36-B3-C18;
A36-B3-C19;
A36-B3-C20;
A36-B3-C21;
A36-B3-C22;
A36-B3-C23;
A36-B3-C24;
Á36-B3-C25;
A36-B3-C26;
A36-B3-C27;
A36-B3-C28;
A36-B3-C29;
A36-B3-C30;
A36-B3-C31;
A36-B3-C32;
A36-B3-C33;
A36-B3-C34;
A36-B3-C35;
A36-B3-C36;
A36-B3-C37;
A36-B3-C38;
A36-B3-C39;
A36-B3-C40;
A36-B3-C41;
A36-B3-C42;
·· · * · · · • ···· · · ·
| A36-B3-C43; | A37-B3-C8; | A37-B3-C41; | A38-B3-C6; | A38-B3-C39; |
| A36-B3-C44; | A37-B3-C9; | A37-B3-C42; | A38-B3-C7; | A38-B3-C40; |
| A36-B3-C45; | A37-B3-C10; | A37-B3-C43; | A38-B3-C8; | A38-B3-C41; |
| A36-B3-C46; | A37-B3-C11; | A37-B3-C44; | A38-B3-C9; | A38-B3-C42; |
| A36-B3-C47; | A37-B3-C12; | A37-B3-C45; | A38-B3-C10; | A38-B3-C43; |
| A36-B3-C48; | A37-B3-C13; | A37-B3-C46; | A38-B3-C11; | A38-B3-C44; |
| A36-B3-C49; | A37-B3-C14; | A37-B3-C47; | A38-B3-C12; | A38-B3-C45; |
| A36-B3-C50; | A37-B3-C15; | A37-B3-C48; | A38-B3-C13; | A38-B3-C46; |
| A36-B3-C51; | A37-B3-C16; | A37-B3-C49; | A38-B3-C14; | A38-B3-C47; |
| A36-B3-C52; | A37-B3-C17; | A37-B3-C50; | A38-B3-C15; | A38-B3-C48; |
| A36-B3-C53; | A37-B3-C18; | A37-B3-C51; | A38-B3-C16; | A38-B3-C49; |
| A36-B3-C54; | A37-B3-C19; | A37-B3-C52; | A38-B3-C17; | A38-B3-C50; |
| A36-B3-C55; | A37-B3-C20; | A37-B3-C53; | A38-B3-C18; | A38-B3-C51; |
| A36-B3-C56; | A37-B3-C21; | A37-B3-C54; | A38-B3-C19; | A38-B3-C52; |
| A36-B3-C57; | A37-B3-C22; | A37-B3-C55; | A38-B3-C20; | A38-B3-C53; |
| A36-B3-C58; | A37-B3-C23; | A37-B3-C56; | A38-B3-C21; | A38-B3-C54; |
| A36-B3-C59; | A37-B3-C24; | A37-B3-C57; | A38-B3-C22; | A38-B3-C55; |
| A36-B3-C60; | A37-B3-C25; | A37-B3-C58; | A38-B3-C23; | A38-B3-C56; |
| A36-B3-C61; | A37-B3-C26; | A37-B3-C59; | A38-B3-C24; | A38-B3-C57; |
| A36-B3-C62; | A37-B3-C27; | A37-B3-C60; | A38-B3-C25; | A38-B3-C58; |
| A36-B3-C63; | A37-B3-C28; | A37-B3-C61; | A38-B3-C26; | A38-B3-C59; |
| A36-B3-C64; | A37-B3-C29; | A37-B3-C62; | A38-B3-C27; | A38-B3-C60; |
| A36-B3-C65; | A37-B3-C30; | A37-B3-C63; | A38-B3-C28; | A38-B3-CÓ1; |
| A36-B3-C66; | A37-B3-C31; | A37-B3-C64; | A38-B3-C29; | A38-B3-C62; |
| A36-B3-C67; | A37-B3-C32; | A37-B3-C65; | A38-B3-C30; | A38-B3-C63; |
| A36-B3-C68; | A37-B3-C33; | A37-B3-C66; | A38-B3-C31; | A38-B3-C64; |
| A37-B3-C1; ( | A37-B3-C34; | A37-B3-C67; | A38-B3-C32; | A38-B3-C65; |
| A37-B3-C2; | A37-B3-C35; | A37-B3-C68; | A38-B3-C33; | A38-B3-C66; |
| A37-B3-C3; | A37-B3-C36; | A38-B3-C1; | A38-B3-C34; | A38-B3-C67; |
| A37-B3-C4; | A37-B3-C37; | A38-B3-C2; | A38-B3-C35; | A38-B3-C68; |
| A37-B3-C5; | A37-B3-C38; | A38-B3-C3; | A38-B3-C36; | A1-B4-C1; |
| A37-B3-C6; | A37-B3-C39; | A38-B3-C4; | A38-B3-C37; | A1-B4-C2; |
| A37-B3-C7; | A37-B3-C40; | A38-B3-C5; | A38-B3-C38; | A1-B4-C3; |
- 138 -
A1-B4-C4;
A1-B4-C5;
A1-B4-C6;
A1-B4-C7;
A1-B4-C8;
A1-B4-C9;
A1-B4-C10;
A1-B4-C11;
A1-B4-C12;
A1-B4-C13;
A1-B4-C14;
A1-B4-C15;
A1-B4-C16;
A1-B4-C17;
A1-B4-C18;
A1-B4-C19;
A1-B4-C20;
A1-B4-C21;
A1-B4-C22;
A1-B4-C23;
A1-B4-C24;
A1-B4-C25;
A1-B4-C26;
A1-B4-C27;
A1-B4-C28;
A1-B4-C29;
A1-B4-C30;
I
A1-B4-C31;
A1-B4-C32;
A1-B4-C33;
A1-B4-C34;
A1-B4-C35;
A1-B4-C36;
A1-B4-C37;
A1-B4-C38;
A1-B4-C39;
A1-B4-C40;
A1-B4-C41;
A1-B4-C42;
A1-B4-C43;
A1-B4-C44;
A1-B4-C45;
A1-B4-C46;
A1-B4-C47;
A1-B4-C48;
A1-B4-C49;
A1-B4-C50;
A1-B4-C51;
A1-B4-C52;
A1-B4-C53;
A1-B4-C54;
A1-B4-C55;
A1-B4-C56;
A1-B4-C57;
A1-B4-C58;
A1-B4-C59;
A1-B4-C60;
A1-B4-C61;
A1-B4-C62;
A1-B4-C63;
A1-B4-C64;
Al-B4-C6o;
A1-B4-C66;
A1-B4-C67;
A1-B4-C68;
A2-B4-C1;
A2-B4-C2;
A2-B4-C3;
A2-B4-C4;
A2-B4-C5;
A2-B4-C6;
A2-B4-C7;
A2-B4-C8;
A2-B4-C9;
A2-B4-C10;
A2-B4-C11;
A2-B4-C12;
A2-B4-C13;
A2-B4-C14;
A2-B4-C15;
A2-B4-C16;
A2-B4-C17;
A2-B4-C18;
A2-B4-C19;
A2-B4-C20;
A2-B4-C21;
A2-B4-C22;
A2-B4-C23;
A2-B4-C24;
A2-B4-C25;
A2-B4-C26;
A2-B4-C27;
A2-B4-C28;
A2-B4-C29;
A2-B4-C30;
A2-B4-C31;
A2-B4-C32;
A2-B4-C33;
A2-B4-C34;
A2-B4-C35;
A2-B4-C36;
A2-B4-C37;
A2-B4-C38;
A2-B4-C39;
A2-B4-C40;
A2-B4-C41;
A2-B4-C42;
A2-B4-C43;
A2-B4-C44;
A2-B4-C45;
A2-B4-C46;
A2-B4-C47;
A2-B4-C48;
A2-B4-C49;
A2-B4-C50;
A2-B4-C51;
A2-B4-C52;
A2-B4-C53;
A2-B4-C54;
A2-B4-C55;
A2-B4-C56;
A2-B4-C57;
A2-B4-C58;
A2-B4-C59;
A2-B4-C60;
A2-B4-C61;
A2-B4-C62;
A2-B4-C63;
A2-B4-C64;
A2-B4-C65;
A2-B4-C66;
A2-B4-C67;
A2-B4-C68;
A3-B4-C1;
A3-B4-C2;
A3-B4-C3;
A3-B4-C4;
A3-B4-C5;
A3-B4-C6;
A3-B4-C7;
A3-B4-C8;
A3-B4-C9;
A3-B4-C10;
A3-B4-C11;
A3-B4-C12;
A3-B4-C13;
A3-B4-C14;
A3-B4-C15;
A3-B4-C16;
A3-B4-C17;
A3-B4-C18;
A3-B4-C19;
A3-B4-C20;
A3-B4-C21;
A3-B4-C22;
A3-B4-C23;
A3-B4-C24;
A3-B4-C25;
A3-B4-C26;
A3-B4-C27;
A3-B4-C28;
A3-B4-C29;
A3-B4-C30;
A3-B4-C31;
A3-B4-C32;
-139Φ Φ φ ΦΦ Ο · · Φ «φφ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφφ
A3-B4-C33;
A3-B4-C34;
A3-B4-C35;
A3-B4-C36;
A3-B4-C37;
A3-B4-C38;
A3-B4-C39;
A3-B4-C40;
A3-B4-C41;
A3-B4-C42;
A3-B4-C43;
A3-B4-C44;
A3-B4-C45;
A3-B4-C46;
A3-B4-C47;
A3-B4-C48;
A3-B4-C49;
A3-B4-CS0;
A3-B4-C51;
A3-B4-C52;
A3-B4-C53;
A3-B4-C54;
A3-B4-C55;
A3-B4-C56;
A3-B4-C57;
A3-B4-C58;
A3-B4-C59;
<
A3-B4-C60;
A3-B4-C61;
A3-B4-C62;
A3-B4-C63;
A3-B4-C64;
A3-B4-C65;
A3-B4-C66;
A3-B4-C67;
A3-B4-C68;
A4-B4-C1;
A4-B4-C2;
A4-B4-C3;
A4-B4-C4;
A4-B4-C5;
A4-B4-C6;
A4-B4-C7;
A4-B4-C8;
A4-B4-C9;
A4-B4-C10;
A4-B4-C11;
A4-B4-C12;
A4-B4-C13;
A4-B4-C14;
A4-B4-C15;
A4-B4-C16;
A4-B4-C17;
A4-B4-C18;
A4-B4-C19;
A4-B4-C20;
A4-B4-C21;
A4-B4-C22;
A4-B4-C23;
A4-B4-C24;
A4-B4-C25;
A4-B4-C26;
A4-B4-C27;
A4-B4-C28;
A4-B4-C29;
A4-B4-C30;
A4-B4-C31;
A4-B4-C32;
A4-B4-C33;
A4-B4-C34;
A4-B4-C35;
A4-B4-C36;
A4-B4-C37;
A4-B4-C38;
A4-B4-C39;
A4-B4-C40;
A4-B4-C41;
A4-B4-C42;
A4-B4-C43;
A4-B4-C44;
A4-B4-C45;
A4-B4-C46;
A4-B4-C47;
A4-B4-C48;
A4-B4-C49;
A4-B4-C50;
A4-B4-C51;
A4-B4-C52;
A4-B4-C53;
A4-B4-C54;
A4-B4-C55;
A4-B4-C56;
A4-B4-C57;
A4-B4-C58;
A4-B4-C59;
A4-B4-C60;
A4-B4-C61;
A4-B4-C62;
A4-B4-C63;
A4-B4-C64;
A4-B4-C65;
A4-B4-C66;
A4-B4-C67;
A4-B4-C68;
A5-B4-C1;
A5-B4-C2;
A5-B4-C3;
A5-B4-C4;
A5-B4-C5;
A5-B4-C6;
A5-B4-C7;
A5-B4-C8;
A5-B4-C9;
A5-B4-C10;
A5-B4-C11;
A5-B4-C12;
A5-B4-C13;
A5-B4-C14;
A5-B4-C15;
A5-B4-C16;
A5-B4-C17;
A5-B4-C18;
A5-B4-C19;
A5-B4-C20;
A5-B4-C21;
A5-B4-C22;
A5-B4-C23;
A5-B4-C24;
A5-B4-C25;
A5-B4-C26;
A5-B4-C27;
A5-B4-C28;
A5-B4-C29;
A5-B4-C30;
A5-B4-C31;
A5-B4-C32;
A5-B4-C33;
A5-B4-C34;
A5-B4-C35;
A5-B4-C36;
A5-B4-C37;
A5-B4-C38;
A5-B4-C39;
A5-B4-C40;
A5-B4-C41;
A5-B4-C42;
A5-B4-C43;
A5-B4-C44;
A5-B4-C45;
A5-B4-C46;
A5-B4-C47;
A5-B4-C48;
A5-B4-C49;
A5-B4-C50;
A5-B4-C51;
A5-B4-C52;
A5-B4-CS3;
A5-B4-C54;
A5-B4-C55;
A5-B4-C56;
A5-B4-C57;
A5-B4-C58;
A5-B4-C59;
A5-B4-C60;
A5-B4-C61;
-140 -
A5-B4-C62;
A5-B4-C63;
A5-B4-C64;
A5-B4-C65;
A5-B4-C66;
A5-B4-C67;
A5-B4-C68;
A6-B4-C1;
A6-B4-C2;
A6-B4-C3;
A6-B4-C4;
A6-B4-C5;
A6-B4-C6;
A6-B4-C7;
A6-B4-C8;
A6-B4-C9;
A6-B4-C10;
A6-B4-C11;
A6-B4-C12;
A6-B4-C13;
A6-B4-C14;
A6-B4-C15;
A6-B4-C16;
A6-B4-C17;
A6-B4-C18;
A6-B4-C19;
A6-B4-C20;
A6-B4-C21;
A6-B4-C22;
A6-B4-C23;
A6-B4-C24;
A6-B4-C25;
A6-B4-C26;
A6-B4-C27;
A6-B4-C28;
A6-B4-C29;
A6-B4-C30;
A6-B4-C31;
A6-B4-C32;
A6-B4-C33;
A6-B4-C34;
A6-B4-C35;
A6-B4-C36;
A6-B4-C37;
A6-B4-C38;
A6-B4-C39;
A6-B4-C40;
A6-B4-C41;
A6-B4-C42;
A6-B4-C43;
A6-B4-C44;
A6-B4-C45;
A6-B4-C46;
A6-B4-C47;
A6-B4-C48;
A6-B4-C49;
A6-B4-C50;
A6-B4-C51;
A6-B4-C52;
A6-B4-C53;
A6-B4-CS4;
A6-B4-C55;
A6-B4-C56;
A6-B4-C57;
A6-B4-C58;
A6-B4-C59;
A6-B4-C60;
A6-B4-C61;
A6-B4-C62;
A6-B4-C63;
A6-B4-C64;
A6-B4-C65;
A6-B4-C66;
A6-B4-C67;
A6-B4-C68;
A7-B4-C1;
A7-B4-C2;
A7-B4-C3;
A7-B4-C4;
A7-B4-C5;
A7-B4-C6;
A7-B4-C7;
A7-B4-C8;
A7-B4-C9;
A7-B4-C10;
A7-B4-C11;
A7-B4-C12;
A7-B4-C13;
A7-B4-C14;
A7-B4-C15;
A7-B4-C16;
A7-B4-C17;
A7-B4-C18;
A7-B4-C19;
A7-B4-C20;
A7-B4-C21;
A7-B4-C22;
A7-B4-C23;
A7-B4-C24;
A7-B4-C25;
A7-B4-C26;
A7-B4-C27;
A7-B4-C28;
A7-B4-C29;
A7-B4-C30;
A7-B4-C31;
A7-B4-C32;
A7-B4-C33;
A7-B4-C34;
A7-B4-C35;
A7-B4-C36;
A7-B4-C37;
A7-B4-C38;
A7-B4-C39;
A7-B4-C40;
A7-B4-C41;
A7-B4-C42;
A7-B4-C43;
A7-B4-C44;
A7-B4-C45;
A7-B4-C46;
A7-B4-C47;
A7-B4-C48;
A7-B4-C49;
A7-B4-C50;
A7-B4-C51;
A7-B4-C52;
A7-B4-C53;
A7-B4-C54;
A7-B4-C55;
A7-B4-C56;
A7-B4-C57;
A7-B4-C58;
A7-B4-C59;
A7-B4-C60;
A7-B4-C61;
A7-B4-C62;
A7-B4-C63;
A7-B4-C64;
A7-B4-C65;
A7-B4-C66;
A7-B4-C67;
A7-B4-C68;
A8-B4-C1;
A8-B4-C2;
A8-B4-C3;
A8-B4-C4;
Á8-B4-C5;
A8-B4-C6;
A8-B4-C7;
A8-B4-C8;
A8-B4-C9;
A8-B4-C10;
A8-B4-C11;
A8-B4-C12;
A8-B4-C13;
A8-B4-C14;
A8-B4-C15;
A8-B4-C16;
A8-B4-C17;
A8-B4-C18;
A8-B4-C19;
A8-B4-C20;
A8-B4-C21;
A8-B4-C22;
- 141 -
A8-B4-C23;
A8-B4-C24;
A8-B4-C25;
A8-B4-C26;
A8-B4-C27;
A8-B4-C28;
A8-B4-C29;
A8-B4-C30;
A8-B4-C31;
A8-B4-C32;
A8-B4-C33;
A8-B4-C34;
A8-B4-C35;
A8-B4-C36;
A8-B4-C37;
A8-B4-C38;
A8-B4-C39;
A8-B4-C40;
A8-B4-C41;
A8-B4-C42;
A8-B4-C43;
A8-B4-C44;
A8-B4-C45;
A8-B4-C46;
A8-B4-C47;
A8-B4-C48;
A8-B4-C49;
(
A8-B4-C50;
A8-B4-C51;
A8-B4-C52;
A8-B4-C53;
A8-B4-C54;
A8-B4-C55;
A8-B4-C56;
A8-B4-C57;
A8-B4-C58;
A8-B4-C59;
A8-B4-C60;
A8-B4-C61;
A8-B4-C62;
A8-B4-C63;
A8-B4-C64;
A8-B4-C65;
A8-B4-C66;
A8-B4-C67;
A8-B4-C68;
A9-B4-C1;
A9-B4-C2;
A9-B4-C3;
A9-B4-C4;
A9-B4-C5;
A9-B4-C6;
A9-B4-C7;
A9-B4-C8;
A9-B4-C9;
A9-B4-C10;
A9-B4-C11;
A9-B4-C12;
A9-B4-C13;
A9-B4-C14;
A9-B4-C15;
A9-B4-C16;
A9-B4-C17;
A9-B4-C18;
A9-B4-C19;
A9-B4-C20;
A9-B4-C21;
A9-B4-C22;
A9-B4-C23;
A9-B4-C24;
A9-B4-C25;
A9-B4-C26;
A9-B4-C27;
A9-B4-C28;
A9-B4-C29;
A9-B4-C30;
A9-B4-C31;
A9-B4-C32;
A9-B4-C33;
A9-B4-C34;
A9-B4-C35;
A9-B4-C36;
A9-B4-C37;
A9-B4-C38;
A9-B4-C39;
A9-B4-C40;
A9-B4-C41;
A9-B4-C42;
A9-B4-C43;
A9-B4-C44;
A9-B4-C45;
A9-B4-C46;
A9-B4-C47;
A9-B4-C48;
A9-B4-C49;
A9-B4-C50;
A9-B4-C51;
A9-B4-C52;
A9-B4-C53;
A9-B4-C54;
A9-B4-C55;
A9-B4-C56;
A9-B4-C57;
A9-B4-C58;
A9-B4-C59;
A9-B4-C60;
A9-B4-C61;
A9-B4-C62;
A9-B4-C63;
A9-B4-C64;
A9-B4-C65;
A9-B4-C66;
A9-B4-C67;
A9-B4-C68;
A10-B4-C1;
A10-B4-C2;
A10-B4-C3;
A10'B4-C4;
A10-B4-C5;
A10-B4-C6;
A10-B4-C7;
A10-B4-C8;
A10-B4-C9;
A10-B4-C10;
A10-B4-C11;
A10-B4-C12;
A10-B4-C13;
A10-B4-C14;
A10-B4-C15;
A10-B4-C16;
A10-B4-C17;
A10-B4-C18;
A10-B4-C19;
A10-B4-C20;
A10-B4-C21;
A10-B4-C22;
A10-B4-C23;
A10-B4-C24;
A10-B4-C25;
A10-B4-C26;
A10-B4-C27;
A10-B4-C28;
A10-B4-C29;
A10-B4-C30;
A10-B4-C31;
A10-B4-C32;
A10-B4-C33;
A10-B4-C34;
A10-B4-C35;
A10-B4-C36;
A10-B4-C37;
A10-B4-C38;
A10-B4-C39;
A10-B4-C40;
A10-B4-C41;
A10-B4-C42;
A10-B4-C43;
A10-B4-C44;
A10-B4-C45;
A10-B4-C46;
A10-B4-C47;
A10-B4-C48;
A10-B4-C49;
A10-B4-C50;
A10-B4-C51;
- 142• φ» ·· φ ·· • · · · φφφφ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ ·· ••φ φφ φφ ΦΦΦ φφ ΦΦΦ
| A10-B4-C52; | A11-B4-C17; | A11-B4-C50; | A12-B4-C15; | A12-B4-C48; |
| A10-B4-C53; | A11-B4-C18; | A11-B4-C51; | A12-B4-C16; | A12-B4-C49; |
| A10-B4-C54; | A11-B4-C19; | AU-B4-C52; | A12-B4-C17; | A12-B4-C50; |
| A10-B4-C55; | A11-B4-C20; | A11-B4-C53; | A12-B4-C18; | A12-B4-CS1; |
| A10-B4-C56; | A11-B4-C21; | A11-B4-C54; | A12-B4-C19; | A12-B4-C52; |
| A10-B4-C57; | A11-B4-C22; | A11-B4-C55; | A12-B4-C20; | A12-B4-C53; |
| A10-B4-C58; | A11-B4-C23; | A11-B4-C56; | A12-B4-C21; | A12-B4-C54; |
| A10-B4-C59; | A11-B4-C24; | A11-B4-C57; | A12-B4-C22; | A12-B4-C55; |
| A10-B4-C60; | A11-B4-C25; | A11-B4-C58; | A12-B4-C23; | A12-B4-C56; |
| A10-B4-C61; | A11-B4-C26; | A11-B4-C59; | A12-B4-C24; | A12-B4-C57; |
| A10-B4-C62; | A11-B4-C27; | A11-B4-C60; | A12-B4-C25; | A12-B4-C58; |
| A10-B4-C63; | A11-B4-C28; | A11-B4-C61; | A12-B4-C26; | A12-B4-C59; |
| A10-B4-C64; | A11-B4-C29; | A11-B4-C62; | A12-B4-C27; | A12-B4-C60; |
| A10-B4-C65; | A11-B4-C30; | A11-B4-C63; | A12-B4-C28; | A12-B4-C61; |
| A10-B4-C66; | A11-B4-C31; | A11-B4-C64; | A12-B4-C29; | A12-B4-C62; |
| A10-B4-C67; | A11-B4-C32; | A11-B4-C65; | A12-B4-C30; | A12-B4-C63; |
| A10-B4-C68; | A11-B4-C33; | A11-B4-C66; | A12-B4-C31; | A12-B4-C64; |
| A11-B4-C1; | A11-B4-C34; | A11-B4-C67; | A12-B4-C32; | A12-B4-C65; |
| A11-B4-C2; | A11-B4-C35; | A11-B4-C68; | A12-B4-C33; | A12-B4-C66; |
| A11-B4-C3; | A11-B4-C36; | A12-B4-C1; | A12-B4-C34; | A12-B4-C67; |
| A11-B4-C4; | A11-B4-C37; | A12-B4-C2; | A12-B4-C35; | A12-B4-C68; |
| A11-B4-C5; | A11-B4-C38; | A12-B4-C3; | A12-B4-C36; | A13-B4-C1; |
| A11-B4-C6; | A11-B4-C39; | A12-B4-C4; | A12-B4-C37; | A13-B4-C2; |
| A11-B4-C7; | A11-B4-C40; | A12-B4-C5; | A12-B4-C38; | A13-B4-C3; |
| A11-B4-C8; | A11-B4-C41; | A12-B4-C6; | A12-B4-C39; | A13-B4-C4; |
| A11-B4-C9; | A11-B4-C42; | A12-B4-C7; | A12-B4-C40; | A13-B4-C5; |
| All-B4rC10; | A11-B4-C43; | A12-B4-C8; | A12-B4-C41; | A13-B4-C6; |
| A11-B4-C11; | A11-B4-C44; | A12-B4-C9; | A12-B4-C42; | A13-B4-C7; |
| A11-B4-C12; | A11-B4-C45; | A12-B4-C10; | A12-B4-C43; | A13-B4-C8; |
| A11-B4-C13; | A11-B4-C46; | A12-B4-C11; | A12-B4-C44; | A13-B4-C9; |
| A11-B4-C14; | A11-B4-C47; | A12-B4-C12; | A12-B4-C45; | A13-B4-C10; |
| A11-B4-C15; | A11-B4-C48; | A12-B4-C13; | A12-B4-C46; | A13-B4-C11; |
| A11-B4-C16; | A11-B4-C49; | A12-B4-CI4; | A12-B4-C47; | A13-B4-C12; |
-143A13-B4-C13;
A13-B4-C14;
A13-B4-C15;
A13-B4-C16;
A13-B4-C17;
A13-B4-C18;
A13-B4-C19;
A13-B4-C20;
A13-B4-C21;
A13-B4-C22;
A13-B4-C23;
A13-B4-C24;
A13-B4-C25;
A13-B4-C26;
A13-B4-C27;
A13-B4-C28;
A13-B4-C29;
A13-B4-C30;
A13-B4-C31;
A13-B4-C32;
A13-B4-C33;
A13-B4-C34;
A13-B4-C35;
A13-B4-C36;
A13-B4-C37;
A13-B4-C38;
A13-B4-C39;
I
A13-B4-C40;
A13-B4-C41;
A13-B4-C42;
A13-B4-C43;
A13-B4-C44;
A13-B4-C45;
A13-B4-C46;
A13-B4-C47;
A13-B4-C48;
A13-B4-C49;
A13-B4-C50;
A13-B4-C51;
A13-B4-C52;
A13-B4-C53;
A13-B4-C54;
A13-B4-C55;
A13-B4-C56;
A13-B4-C57;
A13-B4-C58;
A13-B4-C59;
A13-B4-C60;
A13-B4-C61;
A13-B4-C62;
A13-B4-C63;
A13-B4-C64;
A13-B4-C65;
A13-B4-C66;
A13-B4-C67;
A13-B4-C68;
A14-B4-C1;
A14-B4-C2;
A14-B4-C3;
A14-B4-C4;
A14-B4-C5;
A14-B4-C6;
A14-B4-C7;
A14-B4-C8;
A14-B4-C9;
A14-B4-C10;
A14-B4-C11;
A14-B4-C12;
A14-B4-C13;
A14-B4-C14;
A14-B4-C15;
A14-B4-C16;
A14-B4-C17;
A14-B4-C18;
A14-B4-C19;
A14-B4-C20;
A14-B4-C21;
A14-B4-C22;
A14-B4-C23;
A14-B4-C24;
A14-B4-C25;
A14-B4-C26;
A14-B4-C27;
A14-B4-C28;
A14-B4-C29;
A14-B4-C30;
A14-B4-C31;
A14-B4-C32;
A14-B4-C33;
A14-B4-C34;
A14-B4-C35;
A14-B4-C36;
A14-B4-C37;
A14-B4-C38;
A14-B4-C39;
A14-B4-C40;
A14-B4-C41;
A14-B4-C42;
A14-B4-C43;
A14-B4-C44;
A14-B4-C45;
A14-B4-C46;
A14-B4-C47;
A14-B4-C48;
A14-B4-C49;
A14-B4-C50;
A14-B4-C51;
A14-B4-C52;
A14-B4-C53;
A14-B4-C54;
A14-B4-C55;
A14-B4-C56;
A14-B4-C57;
A14-B4-C58;
A14-B4-C59;
A14-B4-C60;
A14-B4-C61;
A14-B4-CÓ2;
A14-B4-C63;
A14-B4-C64;
A14-B4-C65;
A14-B4-C66;
A14-B4-C67;
A14-B4-C68;
A15-B4-C1;
A15-B4-C2;
A15-B4-C3;
A15-B4-C4;
A15-B4-C5;
A15-B4-C6;
A15-B4-C7;
A15-B4-C8;
A15-B4-C9;
A15-B4-C10;
A15-B4-C11;
A15-B4-C12;
A15-B4-C13;
A15-B4-C14;
A15-B4-C15;
A15-B4-C16;
A15-B4-C17;
A15-B4-C18;
A15-B4-C19;
A15-B4-C20;
A15-B4-C21;
A15-B4-C22;
A15-B4-C23;
A15-B4-C24;
A15-B4-C25;
A15-B4-C26;
A15-B4-C27;
A15-B4-C28;
A15-B4-C29;
A15-B4-C30;
A15-B4-C31;
A15-B4-C32;
A15-B4-C33;
A15-B4-C34;
A15-B4-C35;
A15-B4-C36;
A15-B4-C37;
A15-B4-C38;
A15-B4-C39;
A15-B4-C40;
A15-B4-C41;
-144• 99 99 ♦ ♦ · 9 9 9 9·· • 99 9 · 9 ··· 99 99 999 99
A15-B4-C42;
A15-B4-C43;
A15-B4-C44;
A15-B4-C45;
A15-B4-C46;
A15-B4-C47;
A15-B4-C48;
A15-B4-C49;
A15-B4-C50;
A15-B4-C51;
A15-B4-C52;
A15-B4-C53;
A15-B4-C54;
A15-B4-C55;
A15-B4-C56;
A15-B4-C57;
A15-B4-C58;
A15-B4-C59;
A15-B4-C60;
A15-B4-C61;
A15-B4-C62;
A15-B4-C63;
A15-B4-C64;
A15-B4-C65;
A15-B4-C66;
A15-B4-C67;
A15-B4-C68;
I
A16-B4-C1;
A16-B4-C2;
A16-B4-C3;
A16-B4-C4;
AI6-B4-C5;
A16-B4-C6;
A16-B4-C7;
A16-B4-C8;
A16-B4-C9;
A16-B4-C10;
A16-B4-C11;
A16-B4-C12;
A16-B4-C13;
A16-B4-C14;
A16-B4-C15;
A16-B4-C16;
A16-B4-C17;
A16-B4-C18;
A16-B4-C19;
A16-B4-C20;
A16-B4-C21;
A16-B4-C22;
A16-B4-C23;
A16-B4-C24;
A16-B4-C25;
A16-B4-C26;
A16-B4-C27;
A16-B4-C28;
A16-B4-C29;
A16-B4-C30;
A16-B4-C31;
A16-B4-C32;
A16-B4-C33;
A16-B4-C34;
A16-B4-C35;
A16-B4-C36;
A16-B4-C37;
A16-B4-C38;
A16-B4-C39;
A16-B4-C40;
A16-B4-C41;
A16-B4-C42;
A16-B4-C43;
A16-B4-C44;
A16-B4-C45;
A16-B4-C46;
A16-B4-C47;
A16-B4-C48;
A16-B4-C49;
A16-B4-C50;
A16-B4-C51;
A16-B4-C52;
A16-B4-C53;
A16-B4-C54;
A16-B4-C55;
A16-B4-C56;
A16-B4-C57;
A16-B4-C58;
A16-B4-C59;
A16-B4-C60;
A16-B4-C61;
A16-B4-C62;
A16-B4-C63;
A16-B4-C64;
A16-B4-C65;
A16-B4-C66;
A16-B4-C67;
A16-B4-C68;
A17-B4-C1;
A17-B4-C2;
A17-B4-C3;
A17-B4-C4;
AI7-B4-C5;
A17-B4-C6;
A17-B4-C7;
A17-B4-C8;
A17-B4-C9;
A17-B4-C10;
A17-B4-C11;
A17-B4-C12;
A17-B4-C13;
A17-B4-C14;
A17-B4-C15;
A17-B4-C16;
A17-B4-C17;
A17-B4-C18;
A17-B4-C19;
A17-B4-C20;
A17-B4-C21;
A17-B4-C22;
A17-B4-C23;
A17-B4-C24;
A17-B4-C25;
A17-B4-C26;
A17-B4-C27;
A17-B4-C28;
A17-B4-C29;
A17-B4-C30;
A17-B4-C31;
A17-B4-C32;
A17-B4-C33;
A17-B4-C34;
A17-B4-C35;
A17-B4-C36;
A17-B4-C37;
A17-B4-C38;
A17-B4-C39;
A17-B4-C40;
A17-B4-C41;
A17-B4-C42;
A17-B4-C43;
A17-B4-C44;
A17-B4-C45;
A17-B4-C46;
A17-B4-C47;
A17-B4-C48;
A17-B4-C49;
A17-B4-C50;
A17-B4-C51;
A17-B4-C52;
Á17-B4-C53;
A17-B4-C54;
A17-B4-C55;
A17-B4-C56;
A17-B4-C57;
A17-B4-C58;
A17-B4-C59;
A17-B4-C60;
A17-B4-C61;
A17-B4-C62;
A17-B4-C63;
A17-B4-C64;
A17-B4-C65;
A17-B4-C66;
A17-B4-C67;
A17-B4-C68;
A18-B4-C1;
A18-B4-C2;
• · · · · · ·· • · · · · · ·· · · ·
-145··· ·· ·· ··· ·· ···
A18-B4-C3;
A18-B4-C4;
A18-B4-C5;
A18-B4-C6;
A18-B4-C7;
A18-B4-C8;
A18-B4-C9;
A18-B4-C10;
A18-B4-C11;
A18-B4-C12;
A18-B4-C13;
A18-B4-C14;
A18-B4-C15;
A18-B4-C16;
A18-B4-C17;
A18-B4-C18;
A18-B4-C19;
A18-B4-C20;
A18-B4-C21;
A18-B4-C22;
A18-B4-C23;
A18-B4-C24;
A18B4-C25;
A18-B4-C26;
A18-B4-C27;
A18-B4-C28;
A18-B4-C29;
A18-B4-C30;
A18-B4-C31;
A18-B4-C32;
A18-B4-C33;
A18-B4-C34;
A18-B4-C35;
A18-B4-C36;
A18-B4-C37;
A18-B4-C38;
A18-B4-C39;
A18-B4-C40;
A18-B4-C41;
A18-B4-C42;
A18-B4-C43;
A18-B4-C44;
A18-B4-C45;
A18-B4-C46;
A18-B4-C47;
A18-B4-C48;
A18-B4-C49;
A18-B4-C50;
A18-B4-C51;
A18-B4-C52;
A18-B4-C53;
A18-B4-C54;
A18-B4-C55;
A18-B4-C5Ó;
A18-B4-C57;
A18-B4-C58;
A18-B4-C59;
A18-B4-C60;
A18-B4-C61;
A18-B4-C62;
A18-B4-C63;
A18-B4-C64;
A18-B4-C65;
A18-B4-C66;
A18-B4-C67;
A18-B4-C68;
A19-B4-C1;
A19-B4-C2;
A19-B4-C3;
A19-B4-C4;
A19-B4-C5;
A19-B4-C6;
A19-B4-C7;
A19-B4-C8;
A19-B4-C9;
A19-B4-C10;
A19-B4-C11;
A19-B4-C12;
A19-B4-C13;
A19-B4-C14;
A19-B4-C15;
A19-B4-C16;
A19-B4-C17;
A19-B4-C18;
A19-B4-C19;
A19-B4-C20;
A19-B4-C21;
A19-B4-C22;
A19-B4-C23;
A19-B4-C24;
A19-B4-C25;
A19-B4-C26;
A19-B4-C27;
A19-B4-C28;
A19-B4-C29;
A19-B4-C30;
A19-B4-C31;
A19-B4-C32;
A19-B4-C33;
A19-B4-C34;
A19-B4-C35;
A19-B4-C36;
A19-B4-C37;
A19-B4-C38;
A19-B4-C39;
A19-B4-C40;
A19-B4-C41;
A19-B4-C42;
A19-B4-C43;
A19-B4-C44;
A19-B4-C45;
A19-B4-C46;
A19-B4-C47;
A19-B4-C48;
A19-B4-C49;
A19-B4-C50;
A19-B4-C51;
A19-B4-C52;
A19-B4-C53;
A19-B4-C54;
A19-B4-C55;
A19-B4-C56;
A19-B4-C57;
A19-B4-C58;
A19-B4-C59;
A19-B4-C60;
A19-B4-C61;
A19-B4-C62;
A19-B4-C63;
A19-B4-C64;
A19-B4-C65;
A19-B4-C6Ó;
A19-B4-C67;
A19-B4-C68;
A20-B4-C1;
A20-B4-C2;
A20-B4-C3;
A20-B4-C4;
A20-B4-C5;
A20-B4-C6;
A20-B4-C7;
A2G-B4-C8;
A20-B4-C9;
A20-B4-C10;
A20-B4-C11;
A20-B4-C12;
A20-B4-C13;
A20-B4-C14;
A20-B4-C15;
A20-B4-C16;
A20-B4-C17;
A20-B4-C18;
A20-B4-C19;
A20-B4-C20;
A20-B4-C21;
A20-B4-C22;
A20-B4-C23;
A20-B4-C24;
A20-B4-C25;
A20-B4-C26;
A20-B4-C27;
A20-B4-C28;
A20-B4-C29;
A20-B4-C30;
A20-B4-C31;
A20-B4-C32;
A20-B4-C33;
A20-B4-C34;
A20-B4-C35;
A20-B4-C36;
A20-B4-C37;
A20-B4-C38;
A20-B4-C39;
A20-B4-C40;
A20-B4-C41;
A20-B4-C42;
A20-B4-C43;
A20-B4-C44;
A20-B4-C45;
A20-B4-C46;
A20-B4-C47;
A20-B4-C48;
A20-B4-C49;
A20-B4-C50;
A20-B4-C51;
A20-B4-C52;
A20-B4-C53;
A20-B4-C54;
A20-B4-C55;
A20-B4-C56;
A20-B4-C57;
A20-B4-jC58;
A20-B4-C59;
A20-B4-C60;
A20-B4-C61;
A20-B4-C62;
A20-B4-C63;
A20-B4-C64;
| A20-B4-C65; | A21-B4-C30; | A21-B4-C63; |
| A20-B4-C66; | A21-B4-C31; | A21-B4-C64; |
| A20-B4-C67; | A21-B4-C32; | A21-B4-C65; |
| A20-B4-C68; | A21-B4-C33; | A21-B4-C66; |
| A21-B4-C1; | A21-B4-C34; | A21-B4-C67; |
| A21-B4-C2; | A21-B4-C35; | A21-B4-C68; |
| A21-B4-C3; | A21-B4-C36; | A22-B4-C1; |
| A21-B4-C4; | A21-B4-C37; | A22-B4-C2; |
| A21-B4-C5; | A21-B4-C38; | A22-B4-C3; |
| A21-B4-C6; | A21-B4-C39; | A22-B4-C4; |
| A21-B4-C7; | A21-B4-C40; | A22-B4-C5; |
| A21-B4-C8; | A21-B4-C41; | A22-B4-C6; |
| A21-B4-C9; | A21-B4-C42; | A22-B4-C7; |
| A21-B4-C10; | A21-B4-C43; | A22-B4-C8; |
| A21-B4-C11; | A21-B4-C44; | A22-B4-C9; |
| A21-B4-C12; | A21-B4-C45; | A22-B4-C10; |
| A21-B4-C13; | A21-B4-C46; | A22-B4-C11; |
| A21-B4-C14; | A21-B4-C47; | A22-B4-C12; |
| A21-B4-C15; | A21-B4-C48; | A22-B4-C13; |
| A21-B4-C16; | A21-B4-C49; | A22-B4-C14; |
| A21-B4-C17; | A21-B4-C50; | A22-B4-C15; |
| A21-B4-C18; | A21-B4-C51; | A22-B4-C16; |
| A21-B4-C19; | A21-B4-C52; | A22-B4-C17; |
| A21-B4-C20; | A21-B4-C53; | A22-B4-C18; |
| A21-B4-C21; | A21-B4-C54; | A22-B4-C19; |
| A21-B4-C22; | A21-B4-C55; | A22-B4-C20; |
| A21-B4-C23; | A21-B4-C56; | A22-B4-C21; |
| A21-B4-C24; | A21-B4-C57; | A22-B4-C22; |
| A21-B4-C25; | A21-B4-C58; | A22-B4-C23; |
| A2I-B4-C26; | A21-B4-C59; | A22-B4-C24; |
| A21-B4-C27; | A21-B4-C60; | A22-B4-C25; |
| A21-B4-C28; | A21-B4-C61; | A22-B4-C26; |
| A21-B4-C29; | A21-B4-C62; | A22-B4-C27; |
A22-B4-C28;
A22-B4-C29;
A22-B4-C30;
A22-B4-C31;
A22-B4-C32;
A22-B4-C33;
A22-B4-C34;
A22-B4-C35;
A22-B4-C36;
A22-B4-C37;
A22-B4-C38;
A22-B4-C39;
A22-B4-C40;
A22-B4-C41;
A22-B4-C42;
A22-B4-C43;
A22-B4-C44;
A22-B4-C45;
A22-B4-C46;
A22-B4-C47;
A22-B4-C48;
A22-B4-C49;
A22-B4-C50;
A22-B4-C51;
A22-B4-C52;
A22-B4-C53;
A22-B4-C54;
A22-B4-C55;
A22-B4-C56;
A22-B4-C57;
A22-B4-C58;
A22-B4-C59;
A22-B4-C60;
- 147-
| A22-B4-C61; | A23-B4-C26; | A23-B4-C59; | A24-B4-C24; | A24-B4-C57; |
| A22-B4-C62; | A23-B4-C27; | A23-B4-C60; | A24-B4-C25; | A24-B4-C58; |
| A22-B4-C63; | A23-B4-C28; | A23-B4-C61; | A24-B4-C26; | A24-B4-C59; |
| A22-B4-C64; | A23-B4-C29; | A23-B4-C62; | A24-B4-C27; | A24-B4-C60; |
| A22-B4-C65; | A23-B4-C30; | A23-B4-C63; | A24-B4-C28; | A24-B4-C61; |
| A22-B4-C66; | A23-B4-C31; | A23-B4-C64; | A24-B4-C29; | A24-B4-C62; |
| A22-B4-C67; | A23-B4-C32; | A23-B4-C65; | A24-B4-C30; | A24-B4-C63; |
| A22-B4-C68; | A23-B4-C33; | A23-B4-C66; | A24-B4-C31; | A24-B4-C64; |
| A23-B4-C1; | A23-B4-C34; | A23-B4-C67; | A24-B4-C32; | A24-B4-C65; |
| A23-B4-C2; | A23-B4-C35; | A23-B4-C68; | A24-B4-C33; | A24-B4-C66; |
| A23-B4-C3; | A23-B4-C36; | A24-B4-C1; | A24-B4-C34; | A24-B4-C67; |
| A23-B4-C4; | A23-B4-C37; | A24-B4-C2; | A24-B4-C35; | A24-B4-C68; |
| A23-B4-C5; | A23-B4-C38; | A24-B4-C3; | A24-B4-C36; | A25-B4-C1; |
| A23-B4-C6; | A23-B4-C39; | A24-B4-C4; | A24-B4-C37; | A25-B4-C2; |
| A23-B4-C7; | A23-B4-C40; | A24-B4-C5; | A24-B4-C38; | A25-B4-C3; |
| A23-B4-C8; | A23-B4-C41; | A24-B4-C6; | A24-B4-C39; | A25-B4-C4; |
| A23-B4-C9; | A23-B4-C42; | A24-B4-C7; | A24-B4-C40; | A25-B4-C5; |
| A23-B4-C10; | A23-B4-C43; | A24-B4-C8; | A24-B4-C41; | A25-B4-C6; |
| A23-B4-C11; | A23-B4-C44; | A24-B4-C9; | A24-B4-C42; | A25-B4-C7; |
| A23-B4-C12; | A23-B4-C45; | A24-B4-C10; | A24-B4-C43; | A25-B4-C8; |
| A23-B4-C13; | A23-B4-C46; | A24-B4-C11; | A24-B4-C44; | A25-B4-C9; |
| A23-B4-C14; | A23-B4-C47; | A24-B4-C12; | A24-B4-C45; | A25-B4-C10; |
| A23-B4-C15; | A23-B4-C48; | A24-B4-C13; | A24-B4-C46; | A25-B4-C11; |
| A23-B4-C16; | A23-B4-C49; | A24-B4-C14; | A24-B4-C47; | A25-B4-C12; |
| A23-B4-C17; | A23-B4-C50; | A24-B4-C15; | A24-B4-C48; | A25-B4-C13; |
| A23-B4-C18; | A23-B4-C51; | A24-B4-C16; | A24-B4-C49; | A25-B4-C14; |
| A23-B4-C19; | A23-B4-C52; | A24-B4-C17; | A24-B4-C50; | A25-B4-C15; |
| A23-B4-C20; | A23-B4-C53; | A24-B4-C18; | A24-B4-C51; | A25-B4-C16; |
| A23-B4-C21; | A23-B4-C54; | A24-B4-C19; | A24-B4-C52; | A25-B4-C17; |
| A23-B4-C22; | A23-B4-C55; | A24-B4-C20; | A24-B4-C53; | A25-B4-C18; |
| A23-B4-C23; | A23-B4-C56; | A24-B4-C21; | A24-B4-C54; | A25-B4-C19; |
| A23-B4-C24; | A23-B4-C57; | A24-B4-C22; | A24-B4-C55; | A25-B4-C20; |
| A23-B4-C25; | A23-B4-C58; | A24-B4-C23; | A24-B4-C56; | A25-B4-C21; |
- 148 -
A25-B4-C22;
A25-B4-C23;
A25-B4-C24;
A25-B4-C25;
A25-B4-C26;
A25-B4-C27;
A25-B4-C28;
A25-B4-C29;
A25-B4-C30;
A25-B4-C31;
A25-B4-C32;
A25-B4-C33;
A25-B4-C34;
A25-B4-C35;
A25-B4-C36;
A25-B4-C37;
A25-B4-C38;
A25-B4-C39;
A25-B4-C40;
A25-B4-C41;
A25-B4-C42;
A25-B4-C43;
A25-B4-C44;
A25-B4-C45;
A25-B4-C46;
A25-B4-C47;
A25-B4-C48;
(
A25-B4-C49;
A25-B4-C50;
A25-B4-C51;
A25-B4-C52;
A25-B4-C53;
A25-B4-C54;
A25-B4-C55;
Á2S-B4-CS6;
A25-B4-C57;
A25-B4-C58;
A25-B4-C59;
A25-B4-C60;
A25-B4-C61;
A25-B4-C62;
A25-B4-C63;
A25-B4-C64;
A25-B4-C65;
A25-B4-C66;
A25-B4-C67;
A25-B4-C68;
A26-B4-C1;
A26-B4-C2;
A26-B4-C3;
A26-B4-C4;
A26-B4-C5;
A26-B4-C6;
A26-B4-C7;
A26-B4-C8;
A26-B4-C9;
A26-B4-C10;
A26-B4-C11;
A26-B4-C12;
A26-B4-C13;
A26-B4-C14;
A26-B4-C15;
A26-B4-C16;
A26-B4-C17;
A26-B4-C18;
A26-B4-C19;
A26-B4-C20;
A26-B4-C21;
A26-B4-C22;
A26-B4-C23;
A26-B4-C24;
A26-B4-C25;
A26-B4-C26;
A26-B4-C27;
A26-B4-C28;
A26-B4-C29;
A26-B4-C30;
A26-B4-C31;
A26-B4-C32;
A26-B4-C33;
A26-B4-C34;
A26-B4-C35;
A26-B4-C36;
A26-B4-C37;
A26-B4-C38;
A26-B4-C39;
A26-B4-C40;
A26-B4-C41;
A26-B4-C42;
A26-B4-C43;
A26-B4-C44;
A26-B4-C45;
A26-B4-C46;
A26-B4-C47;
A26-B4-C48;
A26-B4-C49;
A26-B4-C50;
A26-B4-C51;
A26-B4-C52;
A26-B4-C53;
A26-B4-C54;
A26-B4-C55;
A26-B4-C56;
A26-B4-C57;
A26-B4-C58;
A26-B4-C59;
A26-B4-C60;
A26-B4-C61;
A26-B4-C62;
A26-B4-C63;
A26-B4-C64;
A26-B4-C65;
A26-B4-C66;
A26-B4-C67;
A26-B4-C68;
A27-B4-C1;
A27-B4-C2;
A27-B4-C3;
A27-B4-C4;
A27-B4-C5;
A27-B4-C6;
A27-B4-C7;
A27-B4-C8;
A27-B4-C9;
A27-B4-C10;
A27-B4-C11;
A27-B4-C12;
A27-B4-C13;
A27-B4-C14;
A27-B4-C15;
A27-B4-C16;
A27-B4-C17;
A27-B4-C18;
A27-B4-C19;
A27-B4-C20;
A27-B4-C21;
A27-B4-C22;
A27-B4-C23;
A27-B4-C24;
A27-B4-C25;
A27-B4-C26;
A27-B4-C27;
A27-B4-C28;
A27-B4-C29;
A27-B4-C30;
A27-B4-C31;
A27-B4-C32;
A27-B4-C33;
A27-B4-C34;
A27-B4-C35;
A27-B4-C36;
A27-B4-C37;
A27-B4-C38;
A27-B4-C39;
A27-B4-C40;
A27-B4-C41;
A27-B4-C42;
A27-B4-C43;
A27-B4-C44;
A27-B4-C45;
A27-B4-C46;
A27-B4-C47;
A27-B4-C48;
A27-B4-C49;
A27-B4-C50;
- 149• φφ φφ φ φφ • · · φ φ «φφ φ * · φφφ φφφ φφφ «φφ φφ φφ φφφ φφ φφφ
A27-B4-C51;
A27-B4-C52;
A27-B4-C53;
A27-B4-C54;
A27-B4-C55;
A27-B4-C56;
A27-B4-C57;
A27-B4-C58;
A27-B4-C59;
A27-B4-C60;
A27-B4-C61;
A27-B4-C62;
A27-B4-C63;
A27-B4-C64;
A27-B4-C65;
A27-B4-C66;
A27-B4-C67;
A27-B4-C68;
A28-B4-C1;
A28-B4-C2;
A28-B4-C3;
A28-B4-C4;
A28-B4-C5;
A28-B4-C6;
A28-B4-C7;
A28-B4-C8;
A28-B4-C9;
A28-B4-C10;
A28-B4-C11;
A28-B4-C12;
A28-B4-C13;
A28-B4-C14;
A28-B4-CIS;
A28-B4-C16;
A28-B4-C17;
A28-B4-C18;
A28-B4-CI9;
A28-B4-C20;
A28-B4-C21;
A28-B4-C22;
A28-B4-C23;
A28-B4-C24;
A28-B4-C25;
A28-B4-C26;
A28-B4-C27;
A28-B4-C28;
A28-B4-C29;
A28-B4-C30;
A28-B4-C31;
A28-B4-C32;
A28-B4-C33;
A28-B4-C34;
A28-B4-C35;
A28-B4-C36;
A28-B4-C37;
A28-B4-C38;
A28-B4-C39;
A28-B4-C40;
A28-B4-C41;
A28-B4-C42;
A28-B4-C43;
A28-B4-C44;
A28-B4-C45;
A28-B4-C46;
A28-B4-C47;
A28-B4-C48;
A28-B4-C49;
A28-B4-C50;
A28-B4-C51;
A28-B4-C52;
A28-B4-C53;
A28-B4-C54;
A28-B4-C55;
A28-B4-C56;
A28-B4-C57;
A28-B4-C58;
A28-B4-C59;
A28-B4-C60;
A28-B4-C61;
A28-B4-C62;
A28-B4-C63;
A28-B4-C64;
A28-B4-C 65;
A28-B4-C66;
A28-B4-C67;
A28-B4-C68;
A29-B4-C1;
A29-B4-C2;
A29-B4-C3;
A29-B4-C4;
A29-B4-C5;
A29-B4-C6;
A29-B4-C7;
A29-B4-C8;
A29-B4-C9;
A29-B4-C10;
A29-B4-C11;
A29-B4-C12;
A29-B4-C13;
A29-B4-C14;
A29-B4-C15;
A29-B4-C16;
A29-B4-C17;
A29-B4-C18;
A29-B4-C19;
A29-B4-C20;
A29-B4-C21;
A29-B4-C22;
A29-B4-C23;
A29-B4-C24;
A29-B4-C25;
A29-B4-C26;
A29-B4-C27;
A29-B4-C28;
A29-B4-C29;
A29-B4-C30;
A29-B4-C31;
A29-B4-C32;
A29-B4-C33;
A29-B4-C34;
A29-B4-C35;
A29-B4-C36;
A29-B4-C37;
A29-B4-C38;
A29-B4-C39;
A29-B4-C40;
A29-B4-C41;
A29-B4-C42;
A29-B4-C43;
A29-B4-C44;
A29-B4-C45;
A29-B4-C46;
A29-B4-C47;
A29-B4-C48;
A29-B4-C49;
A29-B4-C50;
A29-B4-C51;
A29-B4-C52;
A29-B4-C53;
A29-B4-C54;
A29-B4-C55;
A29-B4-C56;
A29-B4-C57;
A29-B4-C58;
A29-B4-C59;
A29-B4-C60;
A29-B4-C61;
A29-B4-C62;
A29-B4-C63;
A29-B4-C64;
A29-B4-C65;
A29-B4-C66;
A29-B4-C67;
A29-B4-C68;
A30-B4-C1;
A30-B4-C2;
A30-B4-C3;
A30-B4-C4;
A30-B4-C5;
A30-B4-C6;
A30-B4-C7;
A30-B4-C8;
A30-B4-C9;
A30-B4-C10;
A30-B4-C11;
A30-B4-C12;
A30-B4-C13;
A30-B4-C14;
A30-B4-C15;
A30-B4-C16;
A30-B4-C17;
A30-B4-C18;
A30-B4-C19;
A30-B4-C20;
A30-B4-C21;
A30-B4-C22;
A30-B4-C23;
A30-B4-C24;
A30-B4-C25;
A30-B4-C26;
A30-B4-C27;
A30-B4-C28;
A30-B4-C29;
A30-B4-C30;
A30-B4-C31;
A30-B4-C32;
A30-B4-C33;
A30-B4-C34;
A30-B4-C35;
A30-B4-C36;
A30-B4-C37;
A30-B4-C38;
A30-B4-C39;
A30-B4-C40;
A30-B4-C41;
A30-B4-C42;
A30-B4-C43;
A30-B4-C44;
| ♦ ·· ·· · * • ·· -150- ::: Υ · · ·· | ·· · ·· φ « ·· · » φφφ · · • · · · · · · φφφ · · ·· φφφ ΦΦ | • • · • • • φφφ | |
| A30-B4-C45; | A31-B4-C10; | A31-B4-C43; | A32-B4-C8; |
| A30-B4-C46; | A31-B4-C11; | A31-B4-C44; | A32-B4-C9; |
| A30-B4-C47; | A31-B4-C12; | A31-B4-C45; | A32-B4-C10; |
| A30-B4-C48; | A31-B4-C13; | A31-B4-C46; | A32-B4-C11; |
| A30-B4-C49; | A31-B4-C14; | A31-B4-C47; | A32-B4-C12; |
| A30-B4-C50; | A31-B4-C15; | A31-B4-C48; | A32-B4-C13; |
| A30-B4-C51; | A31-B4-C16; | A31-B4-C49; | A32-B4-C14; |
| A30-B4-C52; | A31-B4-C17; | A31-B4-C50; | A32-B4-C15; |
| A30-B4-C53; | A31-B4-C18; | A31-B4-C51; | A32-B4-C16; |
| A30-B4-C54; | A31-B4-C19; | A31-B4-C52; | A32-B4-C17; |
| A30-B4-C55; | A31-B4-C20; | A31-B4-C53; | A32-B4-C18; |
| A30-B4-C56; | A31-B4-C21; | A31-B4-C54; | A32-B4-C19; |
| A30-B4-C57; | A31-B4-C22; | A31-B4-C55; | A32-B4-C20; |
| A30-B4-C58; | A31-B4-C23; | A31-B4-C56; | A32-B4-C21; |
| A30-B4-C59; | A31-B4-C24; | A31-B4-C57; | A32-B4-C22; |
| A30-B4-C60; | A31-B4-C25; | A31-B4-C58; | A32-B4-C23; |
| A30-B4-C61; | A31-B4-C26; | A31-B4-C59; | A32-B4-C24; |
| A30-B4-C62; | A31-B4-C27; | A31-B4-C60; | A32-B4-C25; |
| A30-B4-C63; | A31-B4-C28; | A31-B4-C61; | A32-B4-C26; |
| A30-B4-C64; | A31-B4-C29; | A31-B4-C62; | A32-B4-C27; |
| A30-B4-C65; | A31-B4-C30; | A31-B4-C63; | A32-B4-C28; |
| A30-B4-C66; | A31-B4-C31; | A31-B4-C64; | A32-B4-C29; |
| A30-B4-C67; | A31-B4-C32; | A31-B4-C65; | A32-B4-C30; |
| A30-B4-C68; | A31-B4-C33; | A31-B4-C66; | A32-B4-C31; |
| A31-B4-C1; | A31-B4-C34; | A31-B4-C67; | A32-B4-C32; |
| A31-B4-C2; | A31-B4-C35; | A31-B4-C68; | A32-B4-C33; |
| A31-B4-C3; | A31-B4-C36; | A32-B4-C1; | A32-B4-C34; |
| A31-B4-C4; | A31-B4-C37; | A32-B4-C2; | A32-B4-C35; |
| A31-B4-C5; | A31-B4-C38; | A32-B4-C3; | A32-B4-C36; |
| A31-B4-C6; | A31-B4-C39; | A32-B4-C4; | A32-B4-C37; |
| A31-B4-C7; | A31-B4-C40; | A32-B4-C5; | A32-B4-C38; |
| A3I-B4-C8; | A31-B4-C41; | A32-B4-C6; | A32-B4-C39; |
| A31-B4-C9; | A31-B4-C42; | A32-B4-C7; | A32-B4-C40; |
- 150 -
- 151 A32-B4-C41;
A32-B4-C42;
A32-B4-C43;
A32-B4-C44;
A32-B4-C45;
A32-B4-C46;
A32-B4-C47;
A32-B4-C48;
A32-B4-C49;
A32-B4-C50;
A32-B4-C51;
A32-B4-C52;
A32-B4-C53;
A32-B4-C54;
A32-B4-C55;
A32-B4-C56;
A32-B4-C57;
A32-B4-C58;
A32-B4-C59;
A32-B4-C60;
A32-B4-C61;
A32-B4-C62;
A32-B4-C63;
A32-B4-C64;
A32-B4-C65;
A32-B4-C66;
A32-B4-C67;
I
A32-B4-C68;
A33-B4-C1;
A33-B4-C2;
A33-B4-C3;
A33-B4-C4;
A33-B4-C5;
A33-B4-C6;
A33-B4-C7;
A33-B4-C8;
A33-B4-C9;
A33-B4-C10;
A33-B4-C11;
A33-B4-C12;
A33-B4-C13;
A33-B4-C14;
A33-B4-C15;
A33-B4-C16;
A33-B4-C17;
A33-B4-C18;
A33-B4-C19;
A33-B4-C20;
A33-B4-C21;
A33-B4-C22;
A33-B4-C23;
A33-B4-C24;
A33-B4-C25;
A33-B4-C26;
A33-B4-C27;
A33-B4-C28;
A33-B4-C29;
A33-B4-C30;
A33-B4-C31;
A33-B4-C32;
A33-B4-C33;
A33-B4-C34;
A33-B4-C35;
A33-B4-C36;
A33-B4-C37;
A33-B4-C38;
A33-B4-C39;
A33-B4-C40;
A33-B4-C41;
A33-B4-C42;
A33-B4-C43;
A33-B4-C44;
A33-B4-C45;
A33-B4-C46;
A33-B4-C47;
A33-B4-C48;
A33-B4-C49;
A33-B4-C50;
A33-B4-C51;
A33-B4-C52;
A33-B4-C53;
A33-B4-C54;
A33-B4-C55;
A33-B4-C56;
A33-B4-C57;
A33-B4-C58;
A33-B4-C59;
A33-B4-C60;
A33-B4-C61;
A33-B4-C62;
A33-B4-C63;
A33-B4-C64;
A33-B4-C65;
A33-B4-C66;
A33-B4-C67;
A33-B4-C68;
A34-B4-C1;
A34-B4-C2;
A34-B4-C3;
A34-B4-C4;
A34-B4-C5;
A34-B4-C6;
A34-B4-C7;
A34-B4-C8;
A34-B4-C9;
A34-B4-C10;
A34-B4-C11;
A34-B4-CI2;
A34-B4-C13;
A34-B4-C14;
A34-B4-C15;
A34-B4-C16;
A34-B4-C17;
A34-B4-C18;
A34-B4-C19;
A34-B4-C20;
A34-B4-C21;
A34-B4-C22;
A34-B4-C23;
A34-B4-C24;
A34-B4-C25;
A34-B4-C26;
A34-B4-C27;
A34-B4-C28;
A34-B4-C29;
A34-B4-C30;
A34-B4-C31;
A34-B4-C32;
A34-B4-C33;
A34-B4-C34;
A34-B4-C35;
A34-B4-C36;
A34-B4-C37;
A34-B4-C38;
A34-B4-C39;
A34-B4-C40;
A34-B4-C41;
A34-B4-C42;
A34-B4-C43;
A34-B4-C44;
A34-B4-C45;
A34-B4-C46;
A34-B4-C47;
A34-B4-C48;
A34-B4-C49;
A34-B4-C50;
A34-B4-C51;
A34-B4-C52;
A34-B4-C53;
A34-B4-C54;
A34-B4-C55;
A34-B4-C56;
A34-B4-C57;
A34-B4-C58;
A34-B4-C59;
A34-B4-C60;
A34-B4-C61;
A34-B4-C62;
A34-B4-C63;
A34-B4-C64;
A34-B4-C65;
A34-B4-C66;
A34-B4-C67;
A34-B4-C68;
A35-B4-C1;
-152-
A35-B4-C2;
A35-B4-C3;
A35-B4-C4;
A35-B4-C5;
A35-B4-C6;
A35-B4-C7;
A35-B4-C8;
A35-B4-C9;
A35-B4-C10;
A35-B4-C11;
A35-B4-C12;
A35-B4-C13;
A35-B4-C14;
A35-B4-C15;
A35-B4-C16;
A35-B4-C17;
A35-B4-C18;
A35-B4-C19;
A35-B4-C20;
A35-B4-C21;
A35-B4-C22;
A35-B4-C23;
A35-B4-C24;
A35-B4-C25;
A35-B4-C26;
A35-B4-C27;
A35-B4-C28;
(
A35-B4-C29;
A35-B4-C30;
A35-B4-C31;
A35-B4-C32;
A35-B4-C33;
A35-B4-C34;
A35-B4-C35;
A35-B4-C36;
A35-B4-C37;
A35-B4-C38;
A35-B4-C39;
A35-B4-C40;
A35-B4-C41;
A35-B4-C42;
A35-B4-C43;
A35-B4-C44;
A35-B4-C45;
A35-B4-C46;
A35-B4-C47;
A35-B4-C48;
A35-B4-C49;
A35-B4-C50;
A35-B4-C51;
A35-B4-C52;
A35-B4-C53;
A35-B4-C54;
A35-B4-C55;
A35-B4-C56;
A35-B4-C57;
A35-B4-C58;
A35-B4-C59;
A35-B4-C60;
A35-B4-C61;
A35-B4-C62;
A35-B4-C63;
A35-B4-C64;
A35-B4-C65;
A35-B4-C66;
A35-B4-C67;
A35-B4-C68;
A36-B4-C1;
A36-B4-C2;
A36-B4-C3;
A36-B4-C4;
A36-B4-C5;
A36-B4-C6;
A36-B4-C7;
A36-B4-C8;
A36-B4-C9;
A36-B4-C10;
A36-B4-C11;
A36-B4-C12;
A36-B4-C13;
A36-B4-C14;
A36-B4-C15;
A36-B4-C16;
A36-B4-C17;
A36-B4-C18;
A36-B4-C19;
A36-B4-C20;
A36-B4-C21;
A36-B4-C22;
A36-B4-C23;
A36-B4-C24;
A36-B4-C25;
A36-B4-C26;
A36-B4-C27;
A36-B4-C28;
A36-B4-C29;
A36-B4-C30;
A36-B4-C31;
A36-B4-C32;
A36-B4-C33;
A36-B4-C34;
A36-B4-C35;
A36-B4-C36;
A36-B4-C37;
A36-B4-C38;
A36-B4-C39;
A36-B4-C40;
A36-B4-C41;
A36-B4-C42;
A36-B4-C43;
A36-B4-C44;
A36-B4-C45;
A36-B4-C46;
A36-B4-C47;
A36-B4-C48;
A36-B4-C49;
A36-B4-C50;
A36-B4-C51;
A36-B4-C52;
A36-B4-C53;
A36-B4-C54;
A36-B4-C55;
A36-B4-C56;
A36-B4-C57;
A36-B4-C58;
A36-B4-C59;
A36-B4-C60;
A36-B4-C61;
A36-B4-C62;
A36-B4-C63;
A36-B4-C64;
A26-K4-C65-,
A36-B4-C66;
A36-B4-C67;
A36-B4-C68;
A37-B4-C1;
A37-B4-C2;
A37-B4-C3;
A37-B4-C4;
A37-B4-C5;
A37-B4-C6;
A37-B4-C7;
A37-B4-C8;
A37-B4-C9;
A37-B4-C10;
A37-B4-C11;
A37-B4-C12;
A37-B4-C13;
A37-B4-C14;
A37-B4-C15;
A37-B4-C16;
A37-B4-C17;
A37-B4-C18;
A37-B4-C19;
A37-B4-C20;
A37-B4-C21;
A37-B4-C22;
A37-B4-C23;
A37-B4-C24;
A37-B4-C25;
A37-B4-C26;
A37-B4-C27;
A37-B4-C28;
A37-B4-C29;
A37-B4-C30;
-153A37-B4-C31;
A37-B4-C32;
A37-B4-C33;
A37-B4-C34;
A37-B4-C35;
A37-B4-C36;
A37-B4-C37;
A37-B4-C38;
A37-B4-C39;
A37-B4-C40;
A37-B4-C41;
A37-B4-C42;
A37-B4-C43;
A37-B4-C44;
A37-B4-C45;
A37-B4-C46;
A37-B4-C47;
A37-B4-C48;
A37-B4-C49;
A37-B4-C50;
A37-B4-C51;
A37-B4-C52;
A37-B4-C53;
A37-B4-C54;
A37-B4-C55;
A37-B4-C56;
A37-B4-C57;
A37-B4-C58;
A37-B4-C59;
A37-B4-C60;
A37-B4-C61;
A37-B4-C62;
A37-B4-C63;
A37-B4-C64;
A37-B4-C65;
A37-B4-C66;
A37-B4-C67;
A37-B4-C68;
A38-B4-C1;
A38-B4-C2;
A38-B4-C3;
A38-B4-C4;
A38-B4-C5;
A38-B4-C6;
A38-B4-C7;
A38-B4-C8;
A38-B4-C9;
A38-B4-C10;
A38-B4-C11;
A38-B4-C12;
A38-B4-C13;
A38-B4-C14;
A38-B4-C15;
A38-B4-C16;
A38-B4-C17;
A38-B4-C18;
A38-B4-C19;
A38-B4-C20;
A38-B4-C21;
A38-B4-C22;
A38-B4-C23;
A38-B4-C24;
A38-B4-C25;
A38-B4-C26;
A38-B4-C27;
A38-B4-C28;
A38-B4-C29;
A38-B4-C30;
A38-B4-C31;
A38-B4-C32;
A38-B4-C33;
A38-B4-C34;
A38-B4-C35;
A38-B4-C36;
A38-B4-C37;
A38-B4-C38;
A38-B4-C39;
A38-B4-C40;
A38-B4-C41;
A38-B4-C42;
A38-B4-C43;
A38-B4-C44;
A38-B4-C45;
A38-B4-C46;
A38-B4-C47;
A38-B4-C48;
A38-B4-C49;
A38-B4-C50;
A38-B4-C51;
A38-B4-C52;
A38-B4-C53;
A38-B4-C54;
A38-B4-C55;
A38-B4-C56;
A38-B4-C57;
A38-B4-C58;
A38-B4-C59;
A38-B4-C60;
A38-B4-C6I;
A38-B4-C62;
A38-B4-C63;
A38-B4-C64;
A38-B4-C65;
A38-B4-C66;
A38-B4-C67;
A38-B4-C68;
A1-B5-C1;
A1-B5-C2;
A1-B5-C3;
A1-B5-C4;
A1-B5-C5;
A1-B5-C6;
A1-B5-C7;
A1-B5-C8;
A1-B5-C9;
A1-B5-C10;
A1-B5-C11;
A1-B5-C12;
A1-B5-C13;
A1-BS-C14;
A1-B5-C15;
A1-B5-C16;
A1-B5-C17;
A1-B5-C18;
A1-B5-C19;
A1-B5-C20;
A1-B5-C21;
A1-B5-C22;
A1-B5-C23;
A1-B5-C24;
A1-B5-C25;
A1-B5-C26;
A1-B5-C27;
A1-B5-C28;
A1-B5-C29;
A1-B5-C30;
A1-B5-C31;
A1-B5-C32;
A1-B5-C33;
A1-B5-C34;
A1-BS-C35;
A1-B5-C36;
A1-B5-C37;
A1-B5-C38;
A1-B5-C39;
A1-B5-C40;
A1-B5-C41;
A1-B5-C42;
A1-B5-C43;
A1-B5-C44;
A1-B5-C45;
A1-BS-C46;
A1-B5-C47;
A1-B5-C48;
A1-B5-C49;
A1-B5-C50;
A1-B5-C51;
A1-B5-C52;
A1-B5-C53;
A1-B5-C54;
A1-B5-C55;
A1-B5-C56;
A1-B5-C57;
A1-B5-C58;
A1-B5-C59;
- 154 -
A1-B5-C60;
A1-B5-C61;
A1-B5-C62;
A1-B5-C63;
A1-B5-C64;
A1-B5-C65;
A1-B5-C66;
A1-B5-C67;
A1-B5-C68;
A2-B5-C1;
A2-B5-C2;
A2-B5-C3;
A2-B5-C4;
A2-B5-C5;
A2-B5-C6;
A2-B5-C7;
A2-B5-C8;
A2-B5-C9;
A2-B5-C10;
A2-B5-C11;
A2-B5-C12;
A2-B5-C13;
A2-B5-C14;
A2-B5-C15;
A2-B5-C16;
A2-B5-C17;
A2-B5-C18;
I
A2-B5-C19;
A2-B5-C20;
A2-B5-C21;
A2-B5-C22;
A2-B5-C23;
A2-B5-C24;
A2-B5-C25;
A2-B5-C26;
A2-B5-C27;
A2-B5-C28;
A2-B5-C29;
A2-B5-C30;
A2-B.7-C31;
A2-B5-C32;
A2-B5-C33;
A2-B5-C34;
A2-B5-C35;
A2-B5-C36;
A2-B5-C37;
A2-B5-C38;
A2-B5-C39;
A2-B5-C40;
A2-B5-C41;
A2-B5-C42;
A2-B5-C43;
A2-B5-C44;
A2-B5-C45;
A2-B5-C46;
A2-B5-C47;
A2-B5-C48;
A2-B5-C49;
A2-B5-C50;
A2-B5-C51;
A2-B5-C52;
A2-B5-C53;
A2-B5-C54;
A2-B5-C55;
A2-B5-C56;
A2-B5-C57;
A2-B5-C58;
A2-B5-C59;
A2-B5-C60;
A2-B5-C61;
A2-B5-C62;
A2-B5-C63;
A2-B5-C64;
A2-B5-C65;
A2-B5-C66;
A2-B5-C67;
A2-B5-C68;
A3-B5-C1;
A3-B5-C2;
A3-B5-C3;
A3-B5-C4;
A3-B5-C5;
A3-B5-C6;
A3-B5-C7;
A3-B5-C8;
A3-B5-C9;
A3-B5-C10;
A3-B5-C11;
A3-B5-C12;
A3-B5-C13;
A3-B5-C14;
A3-B5-C15;
A3-B5-C16;
A3-B5-CI7;
A3-B5-C18;
A3-B5-C19;
A3-B5-C20;
A3-B5-C21;
A3-B5-C22;
A3-B5-C23;
A3-B5-C24;
A3-B5-C25;
A3-B5-C26;
A3-B5-C27;
A3-B5-C28;
A3-B5-C29;
A3-B5-C30;
A3-B5-C31;
A3-B5-C32;
A3-B5-C33;
A3-B5-C34;
A3-B5-C35;
A3-B5-C36;
A3-B5-C37;
A3-B5-C38;
A3-B5-C39;
A3-B5-C40;
A3-B5-C41;
A3-B5-C42;
A3-B5-C43;
A3-B5-C44;
A3-B5-C45;
A3-B5-C46;
A3-B5-C47;
A3-B5-C48;
A3-B5-C49;
A3-B5-C50;
A3-B5-C51;
A3-B5-C52;
A3-B5-C53;
A3-B5-C54;
A3-B5-C55;
A3-B5-C56;
A3-B5-C57;
A3-B5-C58;
A3-B5-C59;
A3-B5-C60;
A3-B5-C61;
A3-B5-C62;
A3-B5-C63;
A3-B5-C64;
A3-B5-C65;
A3-B5-C66;
A3-B5-C67;
A3-B5-C68;
A4-B5-C1;
A4-B5-C2;
A4-B5-C3;
A4-B5-C4;
A4-B5-C5;
A4-B5-C6;
A4-B5-C7;
A4-B5-C8;
A4-B5-C9;
A4-B5-C10;
A4-B5-C11;
A4-B5-C12;
A4-B5-C13;
A4-B5-C14;
A4-B5-C15;
A4-B5-C16;
A4-B5-C17;
A4-B5-C18;
A4-B5-C19;
A4-B5-C20;
·· · β · » · • •••ο · · · ·
-155-
| ··· ♦· · # ··· | ·· ··· | |||
| A4-B5-C21; | A4-B5-C54; | A5-B5-C19; | A5-B5-C52; | A6-B5-C17; |
| A4-B5-C22; | A4-B5-C55; | A5-B5-C20; | A5-B5-C53; | A6-B5-C18; |
| A4-B5-C23; | A4-B5-C56; | A5-B5-C21; | A5-B5-C54; | A6-B5-C19; |
| A4-B5-C24; | A4-B5-C57; | A5-B5-C22; | A5-B5-C55; | A6-B5-C20; |
| A4-B5-C25; | A4-B5-C58; | A5-B5-C23; | A5-B5-C56; | A6-B5-C21; |
| A4-B5-C26; | A4-B5-C59; | A5-B5-C24; | A5-B5-C57; | A6-B5-C22; |
| A4-B5-C27; | A4-B5-C60; | A5-B5-C25; | A5-B5-C58; | A6-B5-C23; |
| A4-B5-C28; | A4-B5-C61; | A5-B5-C26; | A5-B5-C59; | A6-B5-C24; |
| A4-B5-C29; | A4-B5-C62; | A5-B5-C27; | A5-B5-C60; | A6-B5-C25; |
| A4-B5-C30; | A4-B5-C63; | A5-B5-C28; | A5-B5-C61; | A6-B5-C26; |
| A4-B5-C31; | A4-B5-C64; | A5-B5-C29; | A5-B5-C62; | A6-B5-C27; |
| A4-B5-C32; | A4-B5-C65; | A5-B5-C30; | A5-B5-C63; | A6-B5-C28; |
| A4-B5-C33; | A4-B5-C66; | A5-B5-C31; | A5-B5-C64; | A6-B5-C29; |
| A4-B5-C34; | A4-B5-C67; | A5-B5-C32; | A5-B5-C65; | A6-B5-C30; |
| A4-B5-C35; | A4-B5-C68; | A5-B5-C33; | A5-B5-C66; | A6-B5-C31; |
| A4-B5-C36; | A5-B5-C1; | A5-B5-C34; | A5-B5-C67; | A6-B5-C32; |
| A4-B5-C37; | A5-B5-C2; | A5-B5-C35; | A5-B5-C68; | A6-B5-C33; |
| A4-B5-C38; | A5-B5-C3; | A5-B5-C36; | A6-B5-C1; | A6-B5-C34; |
| A4-B5-C39; | A5-B5-C4; | A5-B5-C37; | A6-B5-C2; | A6-B5-C35; |
| A4-B5-C40; | A5-B5-C5; | A5-B5-C38; | A6-B5-C3; | A6-B5-C36; |
| A4-B5-C41; | A5-B5-C6; | A5-B5-C39; | A6-B5-C4; | A6-BS-C37; |
| A4-B5-C42; | A5-B5-C7; | A5-B5-C40; | A6-B5-C5; | A6-B5-C38; |
| A4-B5-C43; | A5-B5-C8; | A5-B5-C41; | A6-B5-C6; | Á6-B5-C39; |
| A4-B5-C44; | A5-B5-C9; | A5-B5-C42; | A6-B5-C7; | A6-B5-C40; |
| A4-B5-C45; | A5-B5-C10; | A5-B5-C43; | A6-B5-C8; | A6-B5-C41; |
| A4-B5-C46; | A5-B5-C11; | A5-B5-C44; | A6-B5-C9; | A6-B5-C42; |
| A4-B5-C47; | A5-B5-C12; | A5-B5-C45; | A6-B5-C10; | A6-B5-C43; |
| A4-B5-C48; | A5-B5-C13; | A5-B5-C46; | A6-B5-C11; | A6-B5-C44; |
| A4-B5-C49; | A5-B5-C14; | A5-B5-C47; | A6-B5-C12; | A6-B5-C45; |
| A4-B5-C50; | A5-B5-C15; | A5-B5-C48; | A6-B5-C13; | A6-B5-C46; |
| A4-B5-C51; | A5-B5-C16; | A5-B5-C49; | A6-B5-C14; | A6-B5-C47; |
| A4-B5-C52; | A5-B5-C17; | A5-B5-C50; | A6-B5-C15; | A6-B5-C48; |
| A4-B5-C53; | A5-B5-C18; | A5-B5-C51; | A6-B5-C16; | A6-B5-C49; |
-156A.6-B5-C50;
A6-B5-C51;
A6-B5-C52;
A6-B5-C53;
A6-B5-C54;
A6-B5-C55;
A6-B5-C56;
A6-B5-C57;
A6-B5-C58;
A6-B5-C59;
A6-B5-C60;
A6-B5-C61;
A6-B5-C62;
A6-B5-C63;
A6-B5-C64;
A6-B5-C65;
A6-B5-C66;
A6-B5-C67;
A6-B5-C68;
A7-B5-C1;
A7-B5-C2;
A7-B5-C3;
A7-B5-C4;
A7-B5-C5;
A7-B5-C6;
A7-B5-C7;
Α7-Β5-£8;
A7-B5-C9;
A7-B5-C10;
A7-B5-C11;
A7-B5-C12;
A7-B5-C13;
A7-B5-C14;
A7-B5-C15;
A7-B5-C16;
A7-B5-C17;
A7-B5-C18;
A7-B5-C19;
A7-B5-C20;
A7-B5-C21;
A7-B5-C22;
A7-B5-C23;
A7-B5-C24;
A7-B5-C25;
A7-B5-C26;
A7-B5-C27;
A7-B5-C28;
A7-B5-C29;
A7-B5-C30;
A7-B5-C31;
A7-B5-C32;
A7-B5-C33;
A7-B5-C34;
A7-B5-C35;
A7-B5-C36;
A7 B5-C37;
A7-B5-C38;
A7-B5-C39;
A7-B5-C40;
A7-B5-C41;
A7-B5-C42;
A7-B5-C43;
A7-B5-C44;
A7-B5-C45;
A7-B5-C46;
A7-B5-C47;
A7-B5-C48;
A7-B5-C49;
A7-B5-C50;
A7-B5-C51;
A7-B5-C52;
A7-B5-C53;
A7-B5-C54;
A7-B5-C55;
A7-B5-C56;
A7-B5-C57;
A7-B5-C58;
A7-B5-C59;
A7-B5-C60;
A7-B5-C61;
A7-B5-C62;
A7-B5-C63;
A7-B5-C64;
A7-B5-C65;
A7-B5-C66;
A7-B5-C67;
A7-B5-C68;
A8-B5-C1;
A8-B5-C2;
A8-B5-C3;
A8-B5-C4;
A8-B5-C5;
A8-B5-C6;
A8-B5-C7;
A8-B5-C8;
A8-B5-C9;
A8-B5-C10;
A8-B5-C11;
A8-B5-CI2;
A8-B5-C13;
A8-B5-C14;
A8-B5-C15;
A8-B5-C16;
A8-B5-C17;
A8-B5-C18;
A8-B5-C19;
A8-B5-C20;
A8-B5-C21;
A8-B5-C22;
A8-B5-C23;
A8-B5-C24;
A8-B5-C25;
A8-B5-C26;
A8-B5-C27;
A8-B5-C28;
A8-B5-C29;
A8-B5-C30;
A8-B5-C31;
A8-B5-C32;
A8-B5-C33;
A8-B5-C34;
A8-B5-C35;
A8-B5-C36;
A8-B5-C37;
A8-B5-C38;
A8-B5-C39;
A8-B5-C40;
A8-B5-C41;
A8-B5-C42;
A8-B5-C43;
A8-B5-C44;
A8-B5-C45;
A8-B5-C46;
A8-B5-C47;
A8-B5-C48;
A8-B5-C49;
A8-B5-C50;
A8-B5-C51;
A8-B5-C52;
A8-B5-C53;
A8-B5-C54;
A8-B5-C55;
A8-B5-C56;
A8-B5-C57;
A8-B5-C58;
A8-B5-C59;
A8-B5-C60;
A8-B5-C61;
A8-B5-C62;
A8-B5-C63;
A8-B5-C64;
A8-B5-C65;
A8-B5-C66;
A8-B5-C67;
A8-B5-C68;
A9-B5-C1;
A9-B5-C2;
A9-B5-C3;
A9-B5-C4;
A9-B5-C5;
A9-B5-C6;
A9-B5-C7;
A9-B5-C8;
A9-B5-C9;
A9-B5-C10;
- 157 A9-B5-C11;
A9-B5-CX2;
A9-B5-C13;
A9-B5-CX4;
A9-B5-CI5;
A9-B5-C16;
A9-B5-CX7;
A9-B5-C18;
A9-B5-CX9;
A9-B5-C20;
A9-B5-C21;
A9-B5-C22;
A9-B5-C23;
A9-B5-C24;
A9-B5-C25;
A9-B5-C26;
A9-B5-C27;
A9-B5-C28;
A9-B5-C29;
A9-B5-C30;
A9-B5-C31;
A9-B5-C32;
A9-B5-C33;
A9-B5-C34;
A9-B5-C35;
A9-B5-C36;
A9-B5-C37;
A9-B5-C38;
A9-B5-C39;
A9-B5-C40;
A9-B5-C41;
A9-B5-C42;
A9-B5-C43;
A9-B5-C44;
A9-B5-C45;
A9-B5-C46;
A9-B5-C47;
A9-B5-C48;
A9-B5-C49;
A9-B5-C50;
A9-B5-C51;
A9-B5-C52;
A9-B5-C53;
A9-B5-C54;
A9-B5-C55;
A9-B5-C56;
A9-B5-C57;
A9-B5-C58;
A9-B5-C59;
A9-B5-C60;
A9-B5-C61;
A9-B5-C62;
A9-B5-C63;
A9-B5-C64;
A9-B5-C65;
A9-B5-C66;
A9-B5-C67;
A9-B5-C68;
A10-B5-C1;
A10-B5-C2;
A1Q-B5-C3;
A10-B5-C4;
A10-B5-C5;
A10-B5-C6;
A10-B5-C7;
AX0-B5-C8;
A10-B5-C9;
A10-B5-C10;
A10-B5-C11;
A10-B5-C12;
A10-B5-C13;
A10-B5-C14;
A10-B5-C15;
A10-B5-C16;
A10-B5-C17;
AX0-B5-CX8;
A10-B5-C19;
A10-B5-C20;
A10-B5-C21;
AX0-B5-C22;
A10-B5-C23;
A10-B5-C24;
A10-B5-C25;
A10-B5-C26;
A10-B5-C27;
A10-B5-C28;
AX0-B5-C29;
A10-B5-C30;
A10-B5-C31;
A10-B5-C32;
A10-B5-C33;
A10-B5-C34;
A10-B5-C35;
A10-B5-C36;
A10-B5-C37;
A10-B5-C38;
A10-B5-C39;
AX0-B5-C40;
AX0-BS-C4I;
A10-B5-C42;
A10-B5-C43;
A10-B5-C44;
A10-B5-C45;
A10-B5-C46;
A10-B5-C47;
A10-B5-C48;
A10-B5-C49;
A10-B5-C50;
A10-B5-C51;
AX0-B5-C52;
A10-B5-C53;
A10-B5-C54;
A10-B5-C55;
A10-B5-C56;
A10-B5-C57;
A10-B5-CS8;
A10-B5-C59;
A1Q-B5-C60;
A10-B5-C61;
A10-B5-C62;
A10-B5-C63;
A10-B5-C64;
A10-B5-C65;
AX0-B5-C66;
AX0-B5-C67;
AX0-B5-C68;
A11-B5-C1;
AX1-B5-C2;
A11-B5-C3;
A11-B5-C4;
A11-B5-C5;
AIX-BS-C6;
A11-B5-C7;
A11-B5-C8;
A11-B5-C9;
AXX-B5-CX0;
AX1-B5-CXX;
AXX-B5-CX2;
AIX-B5-CX3;
AXX-B5-CX4;
AXI-B5-CX5;
AXX-B5-CX6;
AXX-B5-C17;
AXX-B5-CX8;
AXX-B5-CX9;
AX1-B5-C20;
AXX-B5-C2X;
AXX-B5-C22;
AXX-B5-C23;
AXX-B5-C24;
AXX-B5-C25;
AXX-B5-C26;
AXX-B5-C27;
AXX-B5-C28;
AXX-B5-C29;
AXX-B5-C30;
A1X-B5-C3X;
AXX-B5-C32;
A11-B5-C33;
AXX-B5-C34;
AXX-B5-C35;
AXX-B5-C36;
AXX-B5-C37;
A1X-B5-C38;
AXX-BS-C39;
-158-
·· · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ···
A11-B5-C40;
A11-B5-C41;
A11-B5-C42;
A11-B5-C43;
A11-B5-C44;
A11-B5-C45;
A11-B5-C46;
A11-B5-C47;
A11-B5-C48;
A11-B5-C49;
A11-B5-C50;
A11-B5-C51;
A11-B5-C52;
A11-B5-C53;
A11-B5-C54;
A11-B5-C55;
A11-B5-C56;
A11-B5-C57;
A11-B5-C58;
A11-B5-C59;
A11-B5-C60;
A11-B5-C61;
A11-B5-C62;
A11-B5-C63;
A11-B5-C64;
A11-B5-C65;
A11-BS-C66;
A11-B5-C67;
A11-B5-C68;
A12-B5-C1;
A12-B5-C2;
A12-B5-C3;
A12-B5-C4;
A12-B5-C5;
A12-B5-C6;
A12-B5-C7;
A12-B5-C8;
A12-B5-C9;
A12-B5-C10;
A12-B5-C11;
A12-B5-C12;
A12-B5-C13;
A12-B5-C14;
A12-B5-C15;
A12-B5-C16;
A12-B5-C17;
A12-B5-C18;
A12-B5-C19;
A12-B5-C20;
A12-B5-C21;
A12-B5-C22;
A12-B5-C23;
A12-B5-C24;
A12-B5-C25;
A12-B5-C26;
A12-B5-C27;
A12-B5-C28;
A12-B5-C29;
A12-B5-C30;
A12-B5-C31;
A12-B5-C32;
A12-B5-C33;
A12-B5-C34;
A12-B5-C35;
A12-B5-C36;
A12-B5-C37;
A12-B5-C38;
A12-B5-C39;
A12-B5-C40;
A12-B5-C41;
A12-B5-C42;
A12-B5-C43;
A12-B5-C44;
A12-B5-C45;
A12-B5-C46;
A12-B5-C47;
A12-B5-C48;
A12-B5-C49;
A12-B5-C50;
A12-B5-C51;
A12-B5-C52;
A12-B5-C53;
A12-B5-C54;
A12-B5-C55;
A12-B5-C56;
A12-B5-C57;
A12-B5-C58;
A12-B5-C59;
A12-B5-C60;
A12-B5-C61;
A12-B5-C62;
A12-B5-C63;
A12-B5-C64;
A12-B5-C65;
A12-B5-C66;
A12-B5-C67;
A12-B5-C68;
A13-B5-C1;
A13-B5-C2;
A13-B5-C3;
A13-B5-C4;
A13-B5-C5;
A13-B5-C6;
A13-B5-C7;
A13-B5-C8;
A13-B5-C9;
A13-B5-C10;
A13-B5-C11;
A13-B5-C12;
A13-B5-C13;
A13-B5-C14;
A13-B5-C15;
A13-B5-C16;
A13-B5-C17;
A13-B5-C18;
A13-B5-C19;
A13-B5-C20;
A13-B5-C21;
A13-B5-C22;
A13-B5-C23;
A13-B5-C24;
A13-B5-C25;
A13-B5-C26;
A13-B5-C27;
A13-B5-C28;
A13-B5-C29;
A13-B5-C30;
A13-B5-C31;
A13-B5-C32;
A13-B5-C33;
A13-B5-C34;
A13-B5-C35;
A13-BS-C36;
A13-B5-C37;
A13-B5-C38;
A13-B5-C39;
A13-B5-C40;
A13-B5-C41;
A13-B5-C42;
A13-B5-C43;
A13-B5-C44;
A13-B5-C45;
A13-B5-C46;
A13-B5-C47;
A13-B5-C48;
A13-B5-C49;
A13-B5-C50;
A13-B5-C51;
A13-B5-C52;
A13-B5-C53;
A13-B5-C54;
A13-B5-C55;
A13-B5-C56;
A13-B5-C57;
A13-B5-C58;
A13-B5-C59;
A13-B5-C60;
A13-B5-C61;
A13-B5-C62;
A13-B5-C63;
A13-B5-C64;
A13-B5-C65;
A13-B5-C66;
A13-B5-C67;
A13-B5-C68;
-159A14-B5-C1;
A14-B5-C2;
A14-B5-C3;
A14-B5-C4;
A14-B5-CS;
A14-B5-C6;
A14-B5-C7;
A14-B5-C8;
A14-B5-C9)
A14-B5-C10;
A14-B5-C11;
A14-B5-C12;
A14-B5-C13;
A14-B5-C14;
A14-B5-C15;
A14-BS-C16;
A14-B5-C17;
A14-B5-C18;
A14-B5-C19;
A14-B5-C20;
A14-B5-C21;
A14-B5-C22;
A14-B5-C23;
A14-B5-C24;
A14-B5-C25;
A14-B5-C26;
A14-B5-C27;
A14-BS-C28;
A14-B5-C29;
A14-B5-C30;
A14-B5-C31;
A14-B5-C32;
A14-B5-C33;
A14-B5-C34;
A14-B5-C35;
A14-B5-C36;
A14-B5-C37;
A14-B5-C38;
A14-B5-C39;
A14-B5-C40;
A14-B5-C41;
A14-B5-C42;
A14-B5-C43;
A14-B5-C44;
A14-B5-C45;
A14-B5-C46;
A14-B5-C47;
A14-B5-C48;
A14-B5-C49;
A14-B5-C50;
A14-B5-C51;
A14-B5-C52;
A14-B5-C53;
A14-B5-C54;
A14-B5-C55;
A14-B5-C56;
A14-BS-C57;
A14-B5-C58;
A14-B5-C59;
A14-B5-C60;
A14-B5-C61;
A14-B5-C62;
A14-B5-C63;
A14-B5-C64;
A14-B5-C65;
A14-B5-C66;
A14-B5-C67;
A14-B5-C68;
A15-B5-C1;
A15-B5-C2;
A15-B5-C3;
A15-B5-C4;
A15-B5-C5;
A15-B5-C6;
A15-B5-C7;
A15-B5-C8;
A15-B5-C9;
A15-B5-C10;
A15-B5-C11;
A15-B5-C12;
A15-B5-C13;
A15-B5-C14;
A15-B5-C15;
A15-B5-C16;
A15-B5-C17;
A15-B5-C18;
A15-B5-C19;
A15-B5-C20;
A15-B5-C21;
A15-B5-C22;
A15-B5-C23;
A15-B5-C24;
A15-B5-C25;
A15-B5-C26;
A15-B5-C27;
A15-B5-C28;
A15-B5-C29;
A15-B5-C30;
A15-B5-C31;
A15-B5-C32;
A15-B5-C33;
A15-B5-C34;
A15-B5-C35;
A15-B5-C36;
A15-B5-C37;
A15-B5-C38;
A15-B5-C39;
A15-B5-C40;
A15-B5-C41;
A15-B5-C42;
A15-B5-C43;
A15-B5-C44;
A15-B5-C45;
A15-B5-C46;
A15-B5-C47;
A15-B5-C48;
A15-B5-C49;
A15-B5-C50;
A15-B5-C51;
A15-B5-C52;
A15-B5-C53;
A15-B5-C54;
A15-B5-C55;
A15-B5-C56;
A15-B5-C57;
A15-B5-C58;
A15-B5-C59;
A15-B5-C60;
A15-B5-C61;
A15-B5-C62;
A15-B5-C63;
A1S-B5-C64;
A15-B5-C65;
A15-B5-C66;
A15-B5-C67;
A15-B5-C68;
A16-B5-C1;
A16-B5-C2;
A16-B5-C3;
A16-B5-C4;
A16-B5-C5;
A16-B5-C6;
A16-B5-C7;
A16-B5-C8;
A16-B5-C9;
A16-B5-C10;
A16-B5-C11;
A16-B5-C12;
A16-B5-C13;
A16-B5-C14;
A16-B5-C15;
A16-B5-C16;
A16-B5-C17;
A16-B5-C18;
A16-B5-C19;
A16-B5-C20;
A16-B5-C21;
A16-B5-C22;
A16-B5-C23;
A16-B5-C24;
A16-B5-C25;
A16-B5-C26;
A16-B5-C27;
A16-B5-C28;
AI6-BS-C29;
-160 A16-B5-C30;
A16-B5-C31;
A16-B5-C32;
A16-B5-C33;
A16-B5-C34;
A16-B5-C35;
A16-B5-C36;
A16-B5-C37;
A16-B5-C38;
A16-B5-C39;
A16-B5-C40;
A16-B5-C41;
A16-B5-C42;
A16-B5-C43;
A16-B5-C44;
A16-B5-C45;
A16-B5-C46;
A16-B5-C47;
A16-B5-C48;
A16-B5-C49;
A16-B5-C50;
A16-B5-C51;
A16-B5-C52;
A16-B5-C53;
A16-B5-C54;
A16-B5-C55;
A16-B5-C56;
A16-B5-C57;
A16-B5-C58;
A16-B5-C59;
A16-B5-C60;
A16-B5-C61;
A16-B5-C62;
A16-B5-C63;
A16-B5-C64;
A16-B5-C65;
A16-B5-C66;
A16-B5-C67;
A16-B5-C68;
A17-B5-C1;
A17-B5-C2;
A17-B5-C3;
A17-B5-C4;
A17-B5-C5;
A17-B5-C6;
A17-B5-C7;
A17-B5-C8;
A17-B5-C9;
A17-B5-C10;
A17-B5-C11;
A17-B5-C12;
A17-B5-C13;
A17-B5-C14;
A17-B5-C15;
A17-B5-C16;
A17-B5-C17;
A17-B5-C18;
A17-B5-C19;
A17-B5-C20;
A17-B5-C21;
A17-B5-C22;
A17-B5-C23;
A17-B5-C24;
A17-B5-C25;
A17-B5-C26;
A17-B5-C27;
A17-B5-C28;
A17-B5-C29;
A17-B5-C30;
A17-B5-C31;
A17-B5-C32;
A17-B5-C33;
A17-B5-C34;
A17-B5-C35;
A17-B5-C36;
A17-B5-C37;
A17-B5-C38;
A17-B5-C39;
A17-B5-C40;
A17-B5-C41;
A17-B5-C42;
A17-B5-C43;
A17-B5-C44;
A17-B5-C45;
A17-B5-C46;
A17-B5-C47;
A17-B5-C48;
A17-B5-C49;
A17-B5-C50;
A17-B5-C51;
A17-B5-C52;
A17-B5-C53;
A17-B5-C54;
A17-B5-C55;
A17-B5-C56;
A17-B5-C57;
A17-B5-C58;
A17-B5-C59;
A17-B5-C60;
A17-B5-C61;
A17-B5-C62;
A17-B5-C63;
A17-B5-C64;
A17-B5-C65;
A17-B5-C66;
A17-B5-C67;
A17-B5-C68;
A18-B5-C1;
A18-B5-C2;
A18-B5-C3;
A18-B5-C4;
A18-B5-C5;
A18-B5-C6;
A18-B5-C7;
A18-B5-C8;
A18-B5-C9;
A18-B5-C10;
A18-B5-C11;
A18-B5-C12;
A18-B5-C13;
A18-B5-C14;
A18-B5-C15;
A18-B5-C16;
A18-B5-C17;
A18-B5-C18;
A18-B5-C19;
A18-B5-C20;
A18-B5-C21;
A18-B5-C22;
A18-B5-C23;
A18-B5-C24;
A18-B5-C25;
A18-B5-C26;
A18-B5-C27;
A18-B5-C28;
A18-B5-C29;
A18-B5-C30;
A18-B5-C31;
A18-B5-C32;
A18-B5-C33;
A18-B5-C34;
A18-B5-C35;
A18-B5-C36;
A18-B5-C37;
A18-B5-C38;
A18-B5-C39;
A18-B5-C40;
A18-B5-C41;
A18-B5-C42;
A18-B5-C43;
A18-B5-C44;
A18-B5-C45;
A18-B5-C46;
A18-B5-C47;
Α18-Β5-φ48;
A18-B5-C49;
A18-B5-C50;
A18-B5-C51;
A18-B5-C52;
A18-B5-C53;
A18-B5-C54;
A18-B5-C55;
A18-B5-C56;
A18-B5-C57;
A18-B5-C58;
-161 -
A18-B5-C59;
A18-B5-C60;
A18-B5-C61;
A18-B5-C62;
A18-B5-C63;
A18-B5-C64;
A18-B5-C65;
A18-B5-C66;
A18-B5-C67;
A18-B5-C68;
A19-B5-C1;
A19-B5-C2;
A19-B5-C3;
A19-B5-C4;
A19-B5-C5;
A19-B5-C6;
A19-B5-C7;
A19-B5-C8;
A19-B5-C9;
A19-B5-C10;
A19-B5-C11;
A19-B5-C12;
A19-B5-C13;
A19-B5-C14;
A19-B5-C15;
A19-B5-C16;
A19-B5-C17;
A19-B5-C18;
A19-B5-C19;
A19-B5-C20;
A19-B5-C21;
A19-B5-C22;
A19-B5-C23;
A19-B5-C24;
A19-B5-C25;
A19-B5-C26;
A19-B5-C27;
A19-B5-C28;
A19-B5-C29;
A19-B5-C30;
A19-B5-C31;
A19-B5-C32;
A19-B5-C33;
A19-B5-C34;
A19-B5-C35;
A19-B5-C36;
A19-B5-C37;
A19-B5-C38;
A19-B5-C39;
A19-B5-C40;
A19-B5-C41;
A19-B5-C42;
A19-B5-C43;
A19-B5-C44;
A19-B5-C45;
A19-B5-C46;
A19-B5-C47;
A19-B5-C48;
A19-B5-C49;
A19-B5-C50;
A19-B5-C51;
A19-B5-C52;
A19-B5-C53;
A19-B5-C54;
A19-B5-C55;
A19-B5-C56;
A19-BS-C57;
AI9-B5-C58;
A19-B5-C59;
A19-B5-C60;
A19-B5-C61;
A19-B5-C62;
A19-B5-C63;
A19-B5-C64;
A19-B5-C65;
A19-B5-C66;
A19-B5-C67;
A19-B5-C68;
A20-B5-C1;
A20-B5-C2;
A20-B5-C3;
A20-B5-C4;
A20-B5-C5;
A20-B5-C6;
A20-B5-C7;
A20-B5-C8;
A20-B5-C9;
A20-B5-C10;
A20-B5-C11;
A20-B5-C12;
A20-B5-C13;
A20-B5-C14;
A20-B5-C15;
A20-B5-C16;
A20-B5-C17;
A20-B5-C18;
A20-B5-C19;
A20-B5-C20;
A20-B5-C21;
A20-B5-C22;
A20-B5-C23;
A20-B5-C24;
A20-B5-C25;
A20-B5-C26;
A20-B5-C27;
A20-B5-C28;
A20-B5-C29;
A20-B5-C30;
A20-B5-C31;
A20-B5-C32;
A20-B5-C33;
A20-B5-C34;
A20-B5-C35;
A20-B5-C36;
A20-B5-C37;
A20-B5-C38;
A20-B5-C39;
A20-B5-C40;
A20-B5-C41;
A20-B5-C42;
A20-B5-C43;
A20-B5-C44;
A20-B5-C45;
A20-B5-C46;
A20-B5-C47;
A20-B5-C48;
A20-B5-C49;
A20-B5-C50;
A20-B5-C51;
A20-B5-C52;
A20-B5-C53;
A20-B5-C54;
A20-B5-C55;
A20-B5-C56;
A20-B5-C57;
A20-B5-C58;
A20-B5-C59;
A20-B5-C60;
A20-B5-C61;
A20-B5-C62;
A20-B5-C63;
A20-B5-C64;
A20-B5-C65;
A20-B5-C66;
A20-B5-C67;
A20-B5-C68;
A21-B5-C1;
A21-B5-C2;
A21-B5-C3;
A21-B5-C4;
A21-B5-C5;
A21-B5-C6;
A21-B5-C7;
A21-B5-C8;
A21-B5-C9;
A21-B5-C10;
A21-B5-C11;
A21-B5-C12;
A21-B5-C13;
A21-B5-C14;
A21-B5-C15;
A21-B5-C16;
A21-B5-C17;
A21-B5-C18;
A21-B5-C19;
- 162• ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • · · · · · ··· ·· ·· ···
| A21-B5-C20; | A21-B5-C53; | A22-B5-C18; | A22-B5-C51; | A23-B5-C16; |
| A21-B5-C21; | A21-B5-C54; | A22-B5-C19; | A22-B5-C52; | A23-B5-C17; |
| A21-B5-C22; | A21-B5-C55; | A22-B5-C20; | A22-B5-C53; | A23-B5-C18; |
| A21-B5-C23; | A21-B5-C56; | A22-B5-C21; | A22-B5-C54; | A23-B5-C19; |
| A21-B5-C24; | A21-B5-C57; | A22-B5-C22; | A22-B5-C55; | A23-B5-C20; |
| A21-B5-C25; | A21-B5-C58; | A22-B5-C23; | A22-B5-C56; | A23-B5-C21; |
| A21-B5-C26; | A21-B5-C59; | A22-B5-C24; | A22-B5-C57; | A23-B5-C22; |
| A21-B5-C27; | A21-B5-C60; | A22-B5-C25; | A22-B5-C58; | A23-B5-C23; |
| A21-B5-C28; | A21-B5-C61; | A22-B5-C26; | A22-B5-C59; | A23-B5-C24; |
| A21-B5-C29; | A21-B5-C62; | A22-B5-C27; | A22-B5-C60; | A23-B5-C25; |
| A21-B5-C30; | A21-B5-C63; | A22-BS-C28; | A22-B5-C61; | A23-B5-C26; |
| A21-B5-C31; | A21-B5-C64; | A22-B5-C29; | A22-B5-C62; | A23-B5-C27; |
| A21-B5-C32; | A21-B5-C65; | A22-B5-C30; | A22-B5-C63; | A23-B5-C28; |
| A21-B5-C33; | A21-B5-C66; | A22-B5-C31; | A22-B5-C64; | A23-B5-C29; |
| A21-B5-C34; | A21-B5-C67; | A22-B5-C32; | A22-B5-C65; | A23-B5-C30; |
| A21-B5-C35; | A21-B5-C68; | A22-B5-C33; | A22-B5-C66; | A23-B5-C31; |
| A21-B5-C36; | A22-B5-C1; | A22-B5-C34; | A22-B5-C67; | A23-B5-C32; |
| A21-B5-C37; | A22-B5-C2; | A22-B5-C35; | A22-B5-C68; | A23-B5-C33; |
| A21-B5-C38; | A22-B5-C3; | A22-B5-C36; | A23-B5-C1; | A23-B5-C34; |
| A21-B5-C39; | A22-B5-C4; | A22-B5-C37; | A23-B5-C2; | A23-B5-C35; |
| A21-B5-C40; | A22-B5-C5; | A22-B5-C38; | A23-B5-C3; | A23-B5-C36; |
| A21-B5-C41; | A22-B5-C6; | A22-B5-C39; | A23-B5-C4; | A23-B5-C37; |
| A21-B5-C42; | A22-B5-C7; | A22-B5-C40; | A23-B5-C5; | A23-B5-C38; |
| A21-B5-C43; | A22-B5-C8; | A22-B5-C41; | A23-B5-C6; | A23-B5-C39; |
| A21-B5-C44; | A22-B5-C9; | A22-B5-C42; | A23-B5-C7; | A23-B5-C40; |
| A21-B5-C45; | A22-B5-C10; | A22-B5-C43; | A23-B5-C8; | A23-B5-C41; |
| A21-B5-C46; | A22-B5-C11; | A22-B5-C44; | A23-B5-C9; | A23-B5-C42; |
| A21-B5-C47; | A22-B5-C12; | A22-B5-C45; | A23-B5-C10; | A23-B5-C43; |
| A21-B5-C48; | A22-B5-C13; | A22-B5-C46; | A23-B5-C11; | A23-B5-C44; |
| A21-B5-C49; | A22-B5-C14; | A22-B5-C47; | A23-B5-C12; | A23-B5-C45; |
| A21-B5-C50; | A22-B5-C15; | A22-B5-C48; | A23-B5-C13; | A23-B5-C46; |
| A21-B5-C51; | A22-B5-C16; | A22-B5-C49; | A23-B5-C14; | A23-B5-C47; |
| A21-B5-C52; | A22-B5-C17; | A22-B5-C50; | A23-B5-C15; | A23-B5-C48; |
-163• · ·
A23-B5-C49;
A23-B5-C50;
A23-B5-C51;
A23-B5-C52;
A23-B5-C53;
A23-B5-C54;
A23-B5-C55;
A23-B5-C56;
A23-B5-C57;
A23-B5-C58;
A23-B5-C59;
A23-B5-C60;
A23-B5-C61;
A23-B5-C62;
A23-B5-C63;
A23-B5-C64;
A23-B5-C65;
A23-B5-C66;
A23-B5-C67;
A23-B5-C68;
A24-B5-C1;
A24-B5-C2;
A24-B5-C3;
A24-B5-C4;
A24-B5-C5;
A24-B5-C6;
A24-B5-.C7;
A24-B5-C8;
A24-B5-C9;
A24-B5-C10;
A24-B5-C11;
A24-B5-C12;
A24-B5-C13;
A24-B5-C14;
A24-B5-C15;
A24-B5-C16;
A24-B5-C17;
A24-B5-C18;
A24-B5-C19;
A24-B5-C20;
A24-B5-C21;
A24-B5-C22;
A24-B5-C23;
A24-B5-C24;
A24-B5-C25;
A24-B5-C26;
A24-B5-C27;
A24-B5-C28;
A24-B5-C29;
A24-B5-C30;
A24-B5-C31;
A24-B5-C32;
A24-B5-C33;
A24-B5-C34;
A24-B5-C35;
Á24-B5-C36;
A24-B5-C37;
A24-B5-C38;
A24-B5-C39;
A24-B5-C40;
A24-B5-C41;
A24-B5-C42;
A24-B5-C43;
A24-B5-C44;
A24-B5-C45;
A24-B5-C46;
A24-B5-C47;
A24-B5-C48;
A24-B5-C49;
A24-B5-C50;
A24-B5-O51;
A24-B5-C52;
A24-B5-C53;
Á24-B5-C54;
A24-B5-C55;
A24-B5-C56;
A24-B5-C57;
A24-B5-C58;
A24-B5-C59;
A24-B5-C60;
A24-B5-C61;
A24-B5-C62;
A24-B5-C63;
A24-B5-C64;
A24-B5-C65;
A24-B5-C66;
A24-B5-C67;
A24-B5-C68;
Á25-B5-C1;
A25-B5-C2;
A25-B5-C3;
A25-B5-C4;
A25-B5-C5;
A25-B5-C6;
A25-B5-C7;
A25-B5-C8;
A25-B5-C9;
A25-B5-C10;
A25-B5-C11;
A25-B5-CI2;
A25-B5-C13;
A25-B5-C14;
A25-B5-C15;
A25-B5-C16;
A25-B5-C17;
A25-B5-C18;
A25-B5-C19;
A25-B5-C20;
A25-B5-C21;
A25-B5-C22;
A25-B5-C23;
A25-B5-C24;
A25-B5-C25;
A25-B5-C26;
A25-B5-C27;
A25-B5-C28;
A25-B5-C29;
A25-B5-C30;
A25-B5-C31;
A25-B5-C32;
A25-B5-C33;
A25-35-C34;
A25-B5-C35;
A2S-B5-C36;
A25-B5-C37;
A25-B5-C38;
A25-B5-C39;
A25-B5-C40;
A25-B5-C41;
A25-B5-C42;
A25-B5-C43;
A25-B5-C44;
A25-B5-C45;
A25-B5-C46;
A25-B5-C47;
A25-B5-C48;
A25-B5-C49;
A25-B5-C50;
A25-B5-C51;
A25-B5-C52;
A25-B5-C53;
A25-B5-C54;
A25-B5-C55;
A25-B5-C56;
Á25-B5-C57;
A25-B5-C58;
A25-B5-C59;
A25-B5-C60;
A25-B5-C61;
A25-B5-C62;
A25-B5-C63;
A25-B5-C64;
A25-B5-C65;
A25-B5-C66;
A25-B5-C67;
A25-B5-C68;
A26-B5-C1;
A26-B5-C2;
A26-B5-C3;
A26-B5-C4;
A26-B5-C5;
A26-B5-C6;
A26-B5-C7;
A26-B5-C8;
A26-B5-C9;
./Ν ·· · ·
-164··· ·· ·· ··· ·· ···
| A26-B5-C10; | A26-B5-C43; | A27-B5-C8; | A27-B5-C41; | A28-B5-C6; |
| A26-B5-C11; | A26-B5-C44; | A27-B5-C9; | A27-B5-C42; | A28-B5-C7; |
| A26-B5-C12; | A26-B5-C45; | A27-B5-C10; | A27-B5-C43; | A28-B5-C8; |
| A26-B5-Č13; | A26-B5-C46; | A27-B5-C11; | A27-B5-C44; | A28-B5-C9; |
| A26-B5-C14; | A26-B5-C47; | A27-B5-C12; | A27-B5-C45; | A28-B5-C10; |
| A26-B5-C15; | A26-B5-C48; | A27-B5-C13; | A27-B5-C46; | A28-B5-C11; |
| A26-B5-C16; | A26-B5-C49; | A27-B5-C14; | A27-B5-C47; | A28-B5-C12; |
| A26-B5-C17; | A26-B5-C50; | A27-B5-C15; | A27-B5-C48; | A28-B5-C13; |
| A26-B5-C18; | A26-B5-C51; | A27-B5-C16; | A27-B5-C49; | Á28-B5-C14; |
| A26-B5-C19; | A26-B5-C52; | A27-B5-C17^/ | A27-B5-C50; | A28-B5-C15; |
| A26-B5-C20; | A26-B5-C53; | A27-B5-C18; | A27-B5-C51; | A28-B5-C16; |
| A26-B5-C21; | A2Ó-B5-C54; | A27-B5-C19; | A27-B5-C52; | A28-B5-C17; |
| A26-B5-C22; | A26-B5-C55; | A27-B5-C20; | A27-B5-C53; | A28-B5-C18; |
| A26-B5-C23; | A26-B5-C56; | A27-B5-C21; | A27-B5-C54; | A28-B5-C19; |
| A26-B5-C24; | A26-B5-C57; | A27-B5-C22; | A27-B5-C55; | A28-B5-C20; |
| A26-B5-C25; | A26-B5-C58; | A27-B5-C23; | A27-B5-C56; | A28-B5-C21; |
| A26-B5-C26; | A26-B5-C59; | A27-B5-C24; | A27-B5-C57; | A28-B5-C22; |
| A26-B5-C27; | A26-B5-C60; | A27-B5-C25; | A27-B5-C58; | A28-B5-C23; |
| A26-B5-C28; | A26-B5-C61; | A27-B5-C26; | A27-B5-C59; | A28-B5-C24; |
| A26-B5-C29; | A26-B54362; | A27-B5-C27; | A27-B5-C60; | A28-B5-C25; |
| A26-B5-C30; | A2Ó^5-C63; | A27-B5-C28; | A27-B5-C61; | A28-B5-C26; |
| A26-B5-C31; | A26-B5-C64; | A27-B5-C29; | A27-B5-C62; | A28-B5-C27; |
| A26-B5-C32; | A26-B5-C65; | A27-B5-C30; | A27-B5-C63; | A28-B5-C28; |
| A26-B5-C33; | A26-B5-C66; | A27-B5-C31; | A27-B5-C64; | A28-B5-C29; |
| A26-B5-C34; | A26-B5-C67; | A27-B5-C32; | A27-B5-C65; | A28-B5-C30; |
| A26-B5-C35; | A26-B5-C68; | A27-B5-C33; | A27-B5-C66; | A28-B5-C31; |
| A26-B5-C36; | A27-B5-C1; | A27-B5-C34; | A27-B5-C67; | A28-B5-C32; |
| A26-B5-C37; | A27-B5-C2; | A27-B5-C35; | A27-B5-C68; | A28-B5-C33; |
| A26-B5-C38; | A27-B5-C3; | A27-B5-C36; | A28-B5-C1; | A28-B5-C34; |
| A26-B5-C39; | A27-B5-C4; | A27-B5-C37; | A28-B5-C2; | A28-B5-C35; |
| A26-B5-C40; | A27-B5-C5; | A27-B5-C38; | A28-B5-C3; | A28-B5-C36; |
| A26-B5-C4J; | A27-B5-C6; | A27-B5-C39; | A28-B5-C4; | A28-B5-C37; |
| A26-B5-C42; | A27-B5-C7; | A27-B5-C40; | A28-B5-C5; | A28-B5-C38; |
• φφ φ* φφφ φ · φ φ • φ φ • φ φφ
-165• · · φ φ φ φφφ φφ φφ <Φ· φφφ φφ φφφ
A28-B5-C39;
A28-B5-C40;
A28-B5-C41;
A28-B5-C42;
A28-B5-C43;
A28-B5-C44;
A28-B5-C45;
A28-B5-C46;
A28-B5-C47;
A28-B5-C48;
A28-B5-C49;
A28-B5-C50;
A28-B5-C51;
A28-B5-C52;
A28-B5-C53;
A28-B5-C54;
A28-B5-C55;
A28-B5-C56;
A28-B5-C57;
A28-B5-C58;
A28-B5-C59;
A28-B5-C60;
A28-B5-C61;
A28-B5-C62;
A28-B5-C63;
A28-B5-C64;
A28-B5-C65;
A28-B5-C66;
A28-B5-C67;
A28-B5-C68;
A29-B5-C1;
A29-B5-C2;
A29-B5-C3;
A29-B5-C4;
A29-B5-C5;
A29-B5-C6;
A29-B5-C7;
A29-B5-C8;
A29-B5-C9;
A29-B5-C10;
A29-B5-C11;
A29-B5-C12;
A29-B5-C13;
A29-B5-C14;
A29-B5-C15;
A29-B5-C16;
A29-B5-C17;
A29-B5-C18;
A29-B5-C19;
A29-B5-C20;
A29-B5-C21;
A29-B5-C22;
A29-B5-C23;
A29-B5-C24;
A29-B5-C25;
A29-B5-C26;
A29-B5-C27;
A29-B5-C28;
A29-B5-C29;
A29-B5-C30;
A29-B5-C31;
A29-B5-C32;
A29-B5-C33;
A29-B5-C34;
A29-B5-C3S;
A29-B5-C36;
A29-B5-C37;
A29-B5-C38;
A29-B5-C39;
A29-B5-C40;
A29-B5-C41;
A29-B5-C42;
A29-B5-C43;
A29-B5-C44;
A29-B5-C45;
A29-B5-C46;
A29-B5-C47;
A29-B5-C48;
A29-B5-C49;
A29-B5-C50;
A29-B5-C51;
A29-B5-C52;
A29-B5-C53;
A29-B5-C54;
A29-B5-C55;
A29-B5-C56;
A29-B5-C57;
A29-B5-C58;
A29-B5-C59;
A29-B5-C60;
A29-B5-C61;
A29-B5-C62;
A29-B5-C63;
A29-B5-C64;
A29-B5-C65;
A29-B5-C66;
A29-B5-C67;
A29-B5-C68;
A30-B5-C1;
A30-B5-C2;
A30-B5-C3;
A30-B5-C4;
A30-B5-C5;
A30-B5-C6;
A30-B5-C7;
A30-B5-C8;
A30-BS-C9;
A30-B5-C10;
A30-B5-C11;
A30-B5-C12;
A30-B5-C13;
A30-B5-C14;
A30-B5-C15;
A30-B5-C16;
A30-B5-C17;
A30-B5-C18;
A30-B5-C19;
A30-B5-C20;
A30-B5-C21;
A30-B5-C22;
A30-B5-C23;
A30-B5-C24;
A30-B5-C25;
A30-B5-C26;
A30-B5-C27;
A30-B5-C28;
A30-B5-C29;
A30-B5-C30;
A30-B5-C31;
A30-B5-C32;
A30-B5-C33;
A30-B5-C34;
A30-B5-C35;
A30-B5-C36;
A30-B5-C37;
A30-B5-C38;
A30-B5-C39;
A30-B5-C40;
A30-B5-C41;
A30-B5-C42;
A30-B5-C43;
A30-B5-C44;
A30-B5-C45;
A30-B5-C46;
A30-B5-C47;
A30-B5-C48;
A30-B5-C49;
A30-B5-C50;
A30-B5-C51;
A30-B5-C52;
A30-B5-C53;
A30-B5-C54;
A30-B5-C55;
A30-B5-C56;
A30-B5-C57;
A30-B5-C58;
A30-B5-C59;
A30-B5-C60;
A30-B5-C61;
A30-B5-C62;
A30-B5-C63;
A30-B5-C64;
A30-B5-C65;
A30-B5-C66;
A30-B5-C67;
• · · · · • · · · · ·· · · ·
-166A30-B5-C68;
A31-B5-C1;
A31-B5-C2;
A31-B5-C3;
A31-B5-C4;
A31-B5-C5;
A31-B5-C6;
A31-B5-C7;
A31-B5-C8;
A31-B5-C9;
A31-B5-C10;
A31-B5-C11;
A31-B5-C12;
A31-B5-C13;
A31-B5-C14;
A31-B5-C15;
A31-B5-C16;
A31-B5-C17;
A31-B5-C18;
A31-B5-C19;
A31-B5-C20;
A31-B5-C21;
A31-B5-C22;
A31-B5-C23;
A31-B5-C24;
A31-B5-C25;
A31-B5-C26;
A31-B5-C27;
A31-B5-C28;
A31-B5-C29;
A31-B5-C30;
A31-B5-C31;
A31-B5-C32;
A31-B5-C33;
A31-B5-C34;
A31-B5-C35;
A31-B5-C36;
A31-B5-C37;
A31-B5-C38;
A31-B5-C39;
A31-B5-C40;
A31-B5-C41;
A31-B5-C42;
A31-B5-C43;
A31-B5-C44;
A31-B5-C45;
A31-B5-C46;
A31-B5-C47;
A31-B5-C48;
A31-B5-C49;
A31-B5-C50;
A31-B5-C51;
A31-B5-C52;
A31-B5-C53;
A31-B5-C54;
A31-B5-C55;
A31-B5-C56;
A31-B5-C57;
A31-B5-C58;
A31-B5-C59;
A31-B5-C60;
A31-B5-C61;
A31-B5-C62;
A31-B5-C63;
A31-B5-C64;
A31-B5-C65;
A31-B5-C66;
A31-B5-C67;
A31-B5-C68;
A32-B5-C1;
A32-B5-C2;
A32-B5-C3;
A32-B5-C4;
A32-B5-C5;
A32-B5-C6;
A32-B5-C7;
A32-B5-C8;
A32-B5-C9;
A32-B5-C10;
A32-B5-C11;
A32-B5-C12;
A32-B5-C13;
A32-B5-C14;
A32-B5-C15;
A32-B5-C16;
A32-B5-C17;
A32-B5-C18;
A32-B5-C19;
A32-B5-C20;
A32-B5-C21;
A32-B5-C22;
A32-B5-C23;
A32-B5-C24;
A32-B5-C25;
A32-B5-C26;
A32-B5-C27;
A32-B5-C28;
A32-B5-C29;
A32-B5-C30;
A32-B5-C31;
A32-B5-C32;
A32-B5-C33;
A32-B5-C34;
A32-B5-C35;
A32-B5-C36;
A32-B5-C37;
A32-B5-C38;
A32-B5-C39;
A32-B5-C40;
A32-B5-C41;
A32-B5-C42;
A32-B5-C43;
A32-B5-C44;
A32-B5-C45;
A32-B5-C46;
A32-B5-C47;
A32-B5-C48;
A32-B5-C49;
A32-B5-C50;
A32-B5-C51;
A32-B5-C52;
A32-B5-C53;
A32-B5-C54;
A32-B5-C55;
A32-B5-C56;
A32-B5-C57;
A32-B5-C58;
A32-B5-C59;
A32-B5-C60;
A32-B5-C61;
A32-B5-C62;
A32-B5-C63;
A32-B5-C64;
A32-B5-C65;
A32-B5-C66;
A32-B5-C67;
A32-B5-C68;
A33-B5-C1;
A33-B5-C2;
A33-B5-C3;
A33-B5-C4;
A33-B5-C5;
A33-B5-C6;
A33-B5-C7;
A33-B5-C8;
A33-B5-C9;
A33-B5-C10;
A33-B5-C11;
A33-B5-C12;
A33-B5-C13;
A33-B5-C14;
A33rB5-C15;
A33-B5-C16;
Α33-Β5Ό7;
A33-B5-C18;
A33-B5-C19;
A33-B5-C20;
A33-B5-C21;
A33-B5-C22;
A33-B5-C23;
A33-B5-C24;
A33-B5-C25;
A33-B5-C26;
A33-B5-C27;
A33-B5-C28;
- 167• · · φ ·
A33-B5-C29;
A33-B5-C30;
A33-B5-C31;
A33-B5-C32;
A33-B5-C33;
A33-B5-C34;
A33-B5-C35;
A33-B5-C36;
A33-B5-C37;
A33-B5-C38;
A33-B5-C39;
A33-B5-C40;
A33-B5-C41;
A33-B5-C42;
A33-B5-C43;
A33-B5-C44;
A33-B5-C45;
A33-B5-C46;
A33-B5-C47;
A33-B5-C48;
A33-B5-C49;
A33-B5-C50;
A33-B5-C51;
A33-B5-C52;
A33-B5-C53;
A33-B5-C54;
A33-B5-C55;
A33-B5-C56;
A33-B5-C57;
A33-B5-C58;
A33-B5-C59;
A33-B5-C60;
A33-B5-C61;
A33-B5-C62;
A33-B5-C63;
A33-B5-C64;
A33-B5-C65;
A33-B5-C66;
A33-B5-C67;
A33-B5-C68;
A34-B5-C1;
A34-B5-C2;
A34-B5-C3;
A34-B5-C4;
A34-B5-C5;
A34-B5-C6;
A34-B5-C7;
A34-B5-C8;
A34-B5-C9;
A34-B5-C10;
A34-B5-C11;
A34-B5-C12;
A34-B5-C13;
A34-B5-C14;
A34-B5-C15;
A34-B5-C16;
A34-B5-C17;
A34-B5-C18;
A34-B5-C19;
A34-B5-C20;
A34-B5-C21;
A34-B5-C22;
A34-B5-C23;
A34-B5-C24;
A34-B5-C25;
A34-B5-C26;
A34-B5-C27;
A34-B5-C28;
A34-B5-C29;
A34-B5-C30;
A34-B5-C31;
A34-B5-C32;
A34-B5-C33;
A34-B5-C34;
A34-B5-C35;
A34-B5-C36;
A34-B5-C37;
A34-B5-C38;
A34-B5-C39;
A34-B5-C40;
A34-B5-C41;
A34-B5-C42;
A34-B5-C43;
A34-B5-C44;
A34-B5-C45;
A34-B5-C46;
A34-B5-C47;
A34-B5-C48;
A34-B5-C49;
A34-B5-C50;
A34-B5-C51;
A34-B5-C52;
A34-B5-C53;
A34-B5-C54;
A34-B5-C55;
A34-B5-C56;
A34-B5-C57;
A34-B5-C58;
A34-B5-C59;
A34-B5-C60;
A34-B5-C61;
A34-B5-C62;
A34-B5-C63;
A34-B5-C64;
A34-B5-C65;
A34-B5-C66;
A34-B5-C67;
A34-B5-C68;
A35-B5-C1;
A35-B5-C2;
A35-B5-C3;
A35-B5-C4;
A35-B5-C5;
A35-B5-C6;
A35-B5-C7;
A35-B5-C8;
A35-B5-C9;
A35-B5-C10;
A35-B5-C11;
A35-B5-C12;
A35-B5-C13;
A35-B5-C14;
A35-B5-C15;
A35-B5-C16;
A35-B5-C17;
A35-B5-C18;
A35-B5-C19;
A35-B5-C20;
A35-B5-C21;
A35-B5-C22;
A35-B5-C23;
A35-B5-C24;
A35-B5-C25;
A35-B5-C26;
A35-B5-C27;
A35-B5-C28;
A35-B5-C29;
A35-B5-C30;
A35-B5-C31;
A35-B5-C32;
A35-B5-C33;
A35-B5-C34;
A35-B5-C35;
A35-B5-C36;
A35-B5-C37;
A35-B5-C38;
A35-B5-C39;
A35-B5-C40;
A35-B5-C41;
A35-B5-C42;
A35-B5-C43;
A35-B5-C44;
A35-B5-C45;
A35-B5-C46;
A35-B5-C47;
A35-B5-C48;
A35-B5-C49;
A35-B5-C50;
A35-B5-C51;
A35-B5-C52;
A35-B5-C53;
A35-B5-C54;
A35-B5-C55;
A35-B5-C56;
A35-B5-C57;
-168-
A35-B5-C58;
A35-B5-C59;
A35-B5-C60;
A35-B5-C61;
A35-B5-C62;
A35-B5-C63;
A35-B5-C64;
A35-B5-C65;
A35-B5-C66;
A35-B5-C67;
A35-B5-C68;
A36-B5-C1;
A36-B5-C2;
A36-B5-C3;
A36-B5-C4;
A36-B5-C5;
A36-B5-C6;
A36-B5-C7;
A36-B5-C8;
A36-B5-C9;
A36-B5-C10;
A36-B5-C11;
A36-B5-C12;
A36-B5-C13;
A36-B5-C14;
A36-B5-C15;
A36-B5-C16;
A36-B5-C17;
A36-B5-C18;
A36-B5-C19;
A36-B5-C20;
A36-B5-C21;
A36-B5-C22;
A36-B5-C23;
A36-B5-C24;
A36-B5-C25;
A36-B5-C26;
A36-B5-C27;
A36-B5-C28;
A36-B5-C29;
A36-B5-C30;
A36-B5-C31;
A36-B5-C32;
A36-B5-C33;
A36-B5-C34;
A36-B5-C35;
A36-BS-C36;
A36-BS-C37;
A36-B5-C38;
A36-B5-C39;
A36-B5-C40;
A36-B5-C41;
A36-B5-C42;
A36-B5-C43;
A36-B5-C44;
A36-B5-C45;
A36-B5-C46;
A36-B5-C47;
A36-B5-C48;
A36-B5-C49;
A36-B5-C50;
A36-B5-C51;
A36-B5-C52;
A36-B5-C53;
A36-B5-C54;
A36-B5-C55;
A36-B5-C56;
A36-B5-C57;
A36-B5-C58;
A36-B5-C59;
A36-B5-C60;
A36-B5-C61;
A36-B5-C62;
A36-B5-C63;
A36-B5-C64;
A36-B5-C65;
A36-B5-C66;
A36-B5-C67;
A36-B5-C68;
A37-B5-C1;
A37-B5-C2;
A37-B5-C3;
A37-B5-C4;
A37-B5-C5;
A37-B5-C6;
A37-B5-C7;
A37-B5-C8;
A37-B5-C9;
A37-B5-C10;
A37-B5-C11;
A37-B5-C12;
A37-B5-C13;
A37-B5-C14;
A37-B5-C15;
A37-B5-C16;
A37-B5-C17;
A37-B5-C18;
A37-B5-C19;
A37-B5-C20;
A37-BS-C21;
A37-B5-C22;
A37-B5-C23;
A37-B5-C24;
A37-B5-C25;
A37-B5-C26;
A37-B5-C27;
A37-B5-C28;
A37-B5-C29;
A37-B5-C30;
A37-B5-C31;
A37-B5-C32;
A37-B5-C33;
A37-B5-C34;
A37-B5-C35;
A37-B5-C36;
A37-B5-C37;
A37-B5-C38;
A37-B5-C39;
A37-B5-C40;
A37-B5-C41;
A37-B5-C42;
A37-B5-C43;
A37-B5-C44;
A37-B5-C45;
A37-B5-C46;
A37-B5-C47;
A37-B5-C48;
A37-B5-C49;
A37-B5-C50;
A37-B5-C51;
A37-B5-C52;
A37-B5-C53;
A37-B5-C54;
A37-B5-C55;
A37-B5-C56;
A37-B5-C57;
A37-B5-C58;
A37-B5-C59;
A37-B5-C60;
A37-B5-C61;
A37-B5-C62;
A37-B5-C63;
A37-B5-C64;
A37-B5-C65;
A37-B5-C66;
A37-B5-C67;
A37-BS-C68;
A38-B5-C1;
A38-B5-C2;
A38-B5-C3;
A38-B5-C4;
A38-B5-C5;
A38-B5-C6;
A38-B5-C7;
A38-B5-C8;
A38-B5-C9;
A38-B5-C10;
A38-B5-C11;
A38-B5-C12;
A38-B5-C13;
A38-B5-C14;
A38-B5-C15;
A38-B5-C16;
A38-B5-C17;
A38-B5-C18;
• ·
- 169-
A38-B5-C19;
A38-B5-C20;
A38-B5-C21;
A38-B5-C22;
A38-B5-C23;
A38-B5-C24;
A38-B5-C25;
A38-B5-C26;
A38-B5-C27;
A38-B5-C28;
A38-B5-C29;
A38-B5-C30;
A38-B5-C31;
A38-B5-C32;
A38-B5-C33;
A38-B5-C34;
A38-B5-C35;
A38-B5-C36;
A38-B5-C37;
A38-B5-C38;
A38-B5-C39;
A38-B5-C40;
A38-B5-C41;
A38-B5-C42;
A38-B5-C43;
A38-B5-C44;
A38-B5iC45;
A38-B5-C46;
A38-B5-C47;
A38-B5-C48;
A38-BS-C49;
A38-B5-C50;
A38-B5-C51;
A38-B5-C52;
A38-B5-C53;
A38-B5-C54;
A38-B5-C55;
A38-B5-C56;
A38-B5-C57;
A38-B5-C58;
A38-B5-C59;
A38-B5-C60;
A38-B5-C61;
A38-B5-C62;
A38-B5-C63;
A38-B5-C64;
A38-B5-C65;
A38-B5-C66;
A38-B5-C67;
A3S-B5-C68;
A1-B6-C1;
A1-B6-C2;
A1-B6-C3;
A1-B6-C4;
A1-B6-C5;
A1-B6-C6;
A1-B6-C7;
A1-B6-C8;
A1-B6-C9;
A1-B6-C10;
A1-B6-C11;
A1-B6-C12;
A1-B6-C13;
A1-B6-C14;
A1-B6-C15;
A1-B6-C16;
A1-B6-C17;
A1-B6-C18;
A1-B6-C19;
A1-B6-C20;
A1-B6-C21;
A1-B6-C22;
A1-B6-C23;
A1-B6-C24;
A1-B6-C25;
A1-B6-C26;
A1-B6-C27;
A1-B6-C28;
A1-B6-C29;
A1-B6-C30;
A1-B6-C31;
A1-B6-C32;
A1-B6-C33;
A1-B6-C34;
A1-B6-C35;
A1-B6-C36;
A1-B6-C37;
A1-B6-C38;
A1-B6-C39;
A1-B6-C40;
A1-B6-C41;
A1-B6-C42;
A1-B6-C43;
A1-B6-C44;
A1-B6-C45;
A1-B6-C46;
A1-B6-C47;
A1-B6-C48;
A1-B6-C49;
A1-B6-C50;
A1-B6-C51;
A1-B6-C52;
A1-B6-C53;
A1-B6-C54;
A1-B6-C55;
A1-B6-C56;
A1-B6-C57;
A1-B6-C58;
A1-B6-C59:
A1-B6-C60;
A1-B6-C61;
A1-B6-C62;
A1-B6-C63;
A1-B6-C64;
A1-B6-C65;
A1-B6-C66;
A1-B6-C67;
A1-B6-C68;
A2-B6-C1;
A2-B6-C2;
A2-B6-C3;
A2-B6-C4;
A2-B6-C5;
A2-B6-C6;
A2-B6-C7;
A2-B6-C8;
A2-B6-C9;
A2-B6-C10;
A2-B6-C11;
A2-B6-C12;
A2-B6-C13;
A2-B6-C14;
A2-B6-C15;
A2-B6-C16;
A2-B6-C17;
A2-B6-C18;
A2-B6-C19;
A2-B6-C20;
A2-B6-C21;
A2-B6-C22;
A2-B6-C23;
A2-B6-C24;
A2-B6-C25;
A2-B6-C26;
A2-B6-C27;
A2-B6-C28;
A2-B6-C29;
A2-B6-C30;
A2-B6-C31;
A2-B6-C32;
A2-B6-C33;
A2-B6-C34;
A2-B6-C35;
A2-B6-C36;
Á2-B6-C37;
A2-B6-C38;
A2-B6-C39;
A2-B6-C40;
A2-B6-C41;
A2-B6-C42;
A2-B6-C43;
A2-B6-C44;
A2-B6-C45;
A2-B6-C46;
A2-B6-C47;
tftf· ·♦ « ·· • tf · · » · tftf · · • ·· · · tf ··
-170«•tf tftf tftf ··· tftf
| A2-B6-C48; | A3-B6-C13; | A3-B6-C46; | A4-B6-C11; | A4-B6-C44; |
| A2-B6-C49; | A3-B6-C14; | A3-B6-C47; | A4-B6-C12; | A4-B6-C45; |
| A2-B6-C50; | A3-B6-C15; | A3-B6-C48; | A4-B6-C13; | A4-B6-C46; |
| A2-B6-C51; | A3-B6-C16; | A3-B6-C49; | A4-B6-C14; | A4-B6-C47; |
| A2-B6-C52; | A3-B6-C17; | A3-B6-C50; | A4-B6-C15; | A4-B6-C48; |
| A2-B6-C53; | A3-B6-C18; | A3-B6-CS1; | A4-B6-C16; | A4-B6-C49; |
| A2-B6-C54; | A3-B6-C19; | A3-B6-C52; | A4-B6-C17; | A4-B6-C50; |
| A2-B6-C55; | A3-B6-C20; | A3-B6-C53; | A4-B6-C18; | A4-B6-C51; |
| A2-B6-C56; | A3-B6-C21; | A3-B6-C54; | A4-B6-C19; | A4-B6-C52; |
| A2-B6-C57; | A3-B6-C22; | A3-B6-C55; | A4-B6-C20; | A4-B6-C53; |
| A2-B6-C58; | A3-B6-C23; | A3-B6-C56; | A4-B6-C21; | A4-B6-C54; |
| A2-B6-C59; | A3-B6-C24; | A3-B6-C57; | A4-B6-C22; | A4-B6-C55; |
| A2-B6-C60; | A3-B6-C25; | A3-B6-C58; | A4-B6-C23; | A4-B6-C56; |
| A2-B6-C61; | A3-B6-C26; | A3-B6-C59; | A4-B6-C24; | A4-B6-C57; |
| A2-B6-C62; | A3-B6-C27; | A3-B6-C60; | A4-B6-C25; | A4-B6-C58; |
| A2-B6-C63; | A3-B6-C28; | A3-B6-C61; | A4-B6-C26; | A4-B6-C59; |
| A2-B6-C64; | A3-B6-C29; | A3-B6-C62; | A4-B6-C27; | A4-B6-C60; |
| A2-B6-C65; | A3-B6-C30; | A3-B6-C63; | A4-B6-C28; | A4-B6-C61; |
| A2-B6-C66; | A3-B6-C31; | A3-B6-C64; | A4-B6-C29; | A4-B6-C62; |
| A2-B6-C67; | A3-B6-C32; | A3-B6-C65; | A4-B6-C3O; | A4-B6-C63; |
| A2-B6-C68; | A3-B6-C33; | A3-B6-C66; | A4-B6-C31; | A4-B6-C64; |
| A3-B6-C1; | A3-B6-C34; | A3-B6-C67; | A4-B6-C32; | A4-B6-C65; |
| A3-B6-C2; | A3-B6-C35; | A3-B6-C68; | A4-B6-C33; | A4-B6-C66; |
| A3-B6-C3; | A3-B6-C36; | A4-B6-C1; | A4-B6-C34; | A4-B6-C67; |
| A3-B6-C4; | A3-B6-C37; | A4-B6-C2; | A4-B6-C35; | A4-B6-C68; |
| A3-B6-C5; | A3-B6-C38; | A4-B6-C3; | A4-B6-C36; | A5-B6-C1; |
| A3-B6-C6; | A3-B6-C39; | A4-B6-C4; | A4-B6-C37; | A5-B6-C2; |
| A3-B6-C7; | A3-B6-C4O; | A4-B6-C5; | A4-B6-C38; | A5-B6-C3; |
| A3-B6-C8; | A3-B6-C41; | A4-B6-C6; | A4-B6-C39; | A5-B6-C4; |
| A3-B6-C9; | A3-B6-C42; | A4-B6-C7; | A4-B6-C40; | A5-B6-C5; |
| A3-B6-C10; | A3-B6-C43; | A4-B6-C8; | A4-B6-C41; | A5-B6-C6; |
| A3-B6-C11; | A3-B6-C44; | A4-B6-C9; | A4-B6-C42; | A5-B6-C7; |
| A3-B6-C12; | A3-B6-C45; | A4-B6-C10; | A4-B6-C43; | A5-B6-C8; |
-171-
A5-B6-C9;
A5-B6-C10;
A5-B6-C11;
A5-B6-C12;
A5-B6-C13;
A5-B6-C14;
A5-B6-C15;
A5-B6-C16;
A5-B6-C17;
A5-B6-C18;
A5-B6-C19;
A5-B6-C20;
A5-B6-C21;
A5-B6-C22;
A5-B6-C23;
A5-B6-C24;
A5-B6-C25;
A5-B6-C26;
A5-B6-C27;
A5-B6-C28;
A5-B6-C29;
A5-B6-C30;
A5-B6-C31;
A5-B6-C32;
A5-B6-C33;
A5-B6-C34;
A5-B6-JC35;
AS-B6-C36;
A5-B6-C37;
A5-B6-C38;
A5-B6-C39;
A5-B6-C40;
A5-B6-C41;
A5-B6-C42;
A5-B6-C43;
A5-B6-C44;
AS-B6-C45;
A5-B6-C46;
A5-B6-C47;
A5-B6-C48;
A5-B6-C49;
A5-B6-C50;
A5-B6-C51;
A5-B6-C52;
A5-B6-C53;
A5-B6-C54;
A5-B6-C55;
A5-B6-C56;
A5-B6-C57;
A5-B6-C58;
A5-B6-C59;
A5-B6-C60;
A5-B6-C61;
A5-B6-C62;
A5-B6-C63;
A5-B6-C64;
A5-B6-C65;
A5-B6-C66;
A5-B6-C67;
A5-B6-C68;
A6-B6-C1;
A6-B6-C2;
A6-B6-C3;
A6-B6-C4;
A6-B6-C5;
A6-B6-C6;
A6-B6-C7;
A6-B6-C8;
A6-B6-C9;
A6-B6-C10;
A6-B6-C11;
A6-B6-C12;
A6-B6-C13;
A6-B6-C14;
A6-B6-C15;
A6-B6-C16;
A6-B6-C17;
A6-B6-C18;
A6-B6-C19;
A6-B6-C20;
A6-B6-C21;
A6-B6-C22;
A6-B6-C23;
A6-B6-C24;
A6-B6-C25;
A6-B6-C26;
A6-B6-C27;
A6-B6-C28;
A6-B6-C29;
A6-B6-C30;
A6-B6-C31;
A6-B6-C32;
A6-B6-C33;
A6-B6-C34;
A6-B6-C35;
A6-B6-C36;
A6-B6-C37;
A6-B6-C38;
A6-B6-C39;
A6-B6-C40;
A6-B6-C41;
A6-B6-C42;
A6-B6-C43;
A6-B6-C44;
A6-B6-C45;
A6-B6-C46;
A6-B6-C47;
A6-B6-C48;
A6-B6-C49;
A6-B6-C50;
A6-B6-C51;
A6-B6-C52;
A6-B6-C53;
A6-B6-C54;
A6-B6-C55;
A6-B6-C56;
A6-B6-C57;
A6-B6-C58;
A6-B6-C59;
A6-B6-C60;
A6-B6-C61;
A6-B6-C62;
A6-B6-C63;
A6-B6-C64;
A6-B6-C65;
A6-B6-C66;
A6-B6-C67;
A6-B6-C68;
A7-B6-C1;
A7-B6-C2;
A7-B6-C3;
A7-B6-C4;
A7-B6-C5;
A7-B6-C6;
A7-B6-C7;
A7-B6-C8;
A7-B6-C9;
A7-B6-C10;
A7-B6-C11;
A7-B6-C12;
A7-B6-C13;
A7-B6-C14;
A7-B6-C15;
A7-B6-C16;
A7-B6-C17;
A7-B6-C18;
A7-B6-C19;
A7-B6-C20;
A7-B6-C21;
A7-B6-C22;
A7-B6-C23;
A7-B6-C24;
A7-B6-C25;
A7-B6-C26;
A7-B6-C27;
A7-B6-C28;
A7-B6-C29;
A7-B6-C30;
A7-B6-C31;
A7-B6-C32;
A7-B6-C33;
A7-B6-C34;
A7-B6-C35;
A7-B6-C36;
A7-B6-C37;
Φ·
-172·· ···
A7-B6-C38;
A7-B6-C39;
A7-B6-C40;
A7-B6-C41;
A7-B6-C42;
A7-B6-C43;
A7-B6-C44;
A7-B6-C45;
A7-B6-C46;
A7-B6-C47;
A7-B6-C48;
A7-B6-C49;
A7-B6-C50;
A7-B6-C51;
A7-B6-C52;
A7-B6-C53;
A7-B6-C54;
A7-B6-C55;
A7-B6-C56;
A7-B6-C57;
A7-B6-C58;
A7-B6-C59;
A7-B6-C60;
A7-B6-C61;
A7-B6-C62;
A7-B6-C63;
A7-B6-C64;,
A7-B6-C65;
A7-B6-C66;
A7-B6-C67;
A7-B6-C68;
A8-B6-C1;
A8-B6-C2;
A8-B6-C3;
A8-B6-C4;
A8-B6-C5;
A8-B6-C6;
A8-B6-C7;
A8-B6-C8;
A8-B6-C9;
A8-B6-C10;
A8-B6-C11;
A8-B6-C12;
A8-B6-C13;
A8-B6-C14;
A8-B6-C15;
A8-B6-C16;
A8-B6-C17;
A8-B6-C18;
A8-B6-C19;
A8-B6-C20;
A8-B6-C21;
A8-B6-C22;
A8-B6-C23;
A8-B6-C24;
A8-B6-C25;
A8-B6-C26;
A8-B6-C27;
A8-B6-C28;
A8-B6-C29;
A8-B6-C30;
A8-B6-C31;
A8-B6-C32;
A8-B6-C33;
A8-B6-C34;
A8-B6-C35;
A8-B6-C36;
A8-B6-C37;
A8-B6-C38;
A8-B6-C39;
A8-B6-C40;
A8-B6-C41;
A8-B6-C42;
A8-B6-C43;
A8-B6-C44;
A8-B6-C45;
A8-B6-C46;
A8-B6-C47;
A8-B6-C48;
A8-B6-C49;
A8-B6-C50;
A8-B6-C51;
A8-B6-C52;
A8-B6-C53;
A8-B6-C54;
A8-B6-C55;
A8-B6-C56;
A8-B6-C57;
A8-B6-C5S;
A8-B6-C59;
A8-B6-C60;
A8-B6-C61;
A8-B6-C62;
A8-B6-C63;
A8-B6-C64;
A8-B6-C65;
A8-B6-C66;
A8-B6-C67;
A8-B6-C68;
A9-B6-C1;
A9-B6-C2;
A9-B6-C3;
A9-B6-C4;
A9-B6-C5;
A9-B6-C6;
A9-B6-C7;
A9-B6-C8;
A9-B6-C9;
A9-B6-C10;
A9-B6-C11;
A9-B6-C12;
A9-B6-C13;
A9-B6-C14;
A9-B6-C15;
A9-B6-C16;
A9-B6-C17;
A9-B6-C18;
A9-B6-C19;
A9-B6-C20;
A9-B6-C21;
A9-B6-C22;
A9-B6-C23;
A9-B6-C24;
A9-B6-C25;
A9-B6-C26;
A9-B6-C27;
A9-B6-C28;
A9-B6-C29;
A9-B6-C30;
A9-B6-C31;
A9-B6-C32;
A9-B6-C33;
A9-B6-C34;
A9-B6-C35;
A9-B6-C36;
A9-B6-C37;
A9-B6-C38;
A9-B6-C39;
A9-B6-C40;
A9-B6-C41;
A9-B6-C42;
A9-B6-C43;
A9-B6-C44;
A9-B6-C45;
A9-B6-C46;
A9-B6-C47;
A9-B6-C48;
A9-B6-C49;
A9-B6-C50;
A9-B6-C51;
A9-B6-C52;
A9-B6-C53;
A9-B6-C54;
A9-B6-C55;
A9-B6-C56;
A9-B6-C57;
A9-B6-C58;
A9-B6-C59;
A9-B6-C60;
A9-B6-C61;
A9-B6-C62;
A9-B6-C63;
A9-B6-C64;
A9-B6-C65;
A9-B6-C66;
-173-
·· ··*
A9-B6-C67;
A9-B6-C68;
A10-B6-C1;
A10-B6-C2;
A10-B6-C3;
A10-B6-C4;
A10-B6-C5;
A10-B6-C6;
A10-B6-C7;
A10-B6-C8;
A10-B6-C9;
A10-B6-C10;
A10-B6-C11;
A10-B6-C12;
A10-B6-C13;
A10-B6-C14;
A10-B6-C15;
A10-B6-C16;
A10-B6-C17;
A10-B6-C18;
A10-B6-C19;
A10-B6-C20;
A10-B6-C21;
A10-B6-C22;
A10-B6-C23;
A10-B6-C24;
A10-B6-.C25;
A10-B6-C26;
A10-B6-C27;
A10-B6-C28;
A10-B6-C29;
A10-B6-C30;
A10-BÓ-C31;
A10-B6-C32;
A10-B6-C33;
A10-B6-C34;
A10-B6-C35;
A10-B6-C36;
A10-B6-C37;
A10-B6-C38;
A10-B6-C39;
A10-B6-C40;
A10-B6-C41;
A10-B6-C42;
A10-B6-C43;
A10-B6-C44;
A10-B6-C45;
A10-B6-C46;
A10-B6-C47;
A10-B6-C48;
A10-B6-C49;
A10-B6-C50;
A10-B6-C51;
A10-B6-C52;
A10-B6-C53;
A10-B6-C54;
A10-B6-C55;
A10-B6-CS6;
A10-B6-C57;
A10-B6-C58;
A10-B6-C59;
A10-B6-C60;
A10-B6-C61;
A10-B6-C62;
A10-B6-C63;
A10-B6-C64;
A10-B6-C65;
AI0-B6-C66;
A10-B6-C67;
A10-B6-C68;
A11-B6-C1;
A11-B6-C2;
A11-B6-C3;
A11-B6-C4;
A11-B6-C5;
A11-B6-C6;
A11-B6-C7;
A11-B6-C8;
A11-B6-C9;
A11-B6-C10;
A11-B6-C11;
A11-B6-C12;
A11-B6-C13;
A11-B6-C14;
A11-B6-C15;
A11-B6-C16;
A11-B6-C17;
A11-B6-C18;
A11-B6-C19;
A11-B6-C20;
A11-B6-C21;
A11-B6-C22;
A11-B6-C23;
A11-B6-C24;
A11-B6-C25;
A11-B6-C26;
A11-B6-C27;
A11-B6-C28;
A11-B6-C29;
A11-B6-C30;
A11-B6-C31;
A11-BÓ-C32;
A11-B6-C33;
A11-B6-C34;
A11-B6-C35;
A11-B6-C36;
A11-B6-C37;
A11-B6-C38;
A11-B6-C39;
A11-B6-C40;
A11-B6-C41;
A11-B6-C42;
A11-B6-C43;
A11-B6-C44;
A11-B6-C45;
A11-B6-C46;
A11-B6-C47;
A11-B6-C48;
A11-B6-C49;
A11-B6-CS0;
A11-B6-C51;
A11-B6-CS2;
A11-B6-C53;
A11-B6-C54;
A11-B6-C55;
A11-B6-C56;
A11-B6-C57;
AI1-B6-C58;
A11-B6-C59;
A11-B6-C60;
A11-B6-C61;
A11-B6-C62;
A11-B6-C63;
A11-B6-C64;
A11-B6-C65;
AI1-B6-C66;
A11-B6-C67;
A11-B6-C68;
A12-B6-C1;
A12-B6-C2;
A12-B6-C3;
A12-B6-C4;
A12-B6-C5;
A12-B6-C6;
A12-B6-C7;
A12-B6-C8;
A12-B6-C9;
AI2-B6-C10;
A12-B6-C11;
A12-B6-C12;
A12-B6-C13;
A12-BÓ-C14;
A12-B6-C15;
A12-B6-C16;
A12-B6-C17;
A12-B6-C18;
A12-B6-C19;
A12-B6-C20;
A12-B6-C21;
A12-B6-C22;
A12-B6-C23;
A12-B6-C24;
A12-B6-C25;
A12-B6-C26;
A12-B6-C27;
•44 44 4 44
4 4 4 4 44 4
44 4 4 4 4
- 1744 4 4 4 4 4 4
444 44 44 444 44
A12-B6-C28;
A12-B6-C29;
A12-B6-C30;
A12-B6-C31;
A12-B6-C32;
A12-B6-C33;
A12-B6-C34;
A12-B6-C35;
A12-B6-C36;
A12-B6-C37;
A12-B6-C38;
A12-B6-C39;
A12-B6-C40;
A12-B6-C41;
A12-B6-C42;
A12-B6-C43;
A12-B6-C44;
A12-B6-C45;
A12-B6-C46;
A12-B6-C47;
A12-B6-C48;
A12-B6-C49;
A12-B6-C50;
A12-B6-C51;
A12-B6-C52;
A12-B6-C53;
A12-B6-C54;
A12-B6-C55;
A12-B6-C56;
A12-B6-C57;
A12-B6-C58;
A12-B6-C59;
A12-B6-C60;
A12-B6-C61;
A12-B6-C62;
A12-B6-C63;
A12-B6-C64;
A12-B6-C65;
A12-B6-C66;
A12-B6-C67;
A12-B6-C68;
A13-B6-C1;
A13-B6-C2;
A13-B6-C3;
A13-B6-C4;
A13-B6-C5;
A13-B6-C6;
A13-B6-C7;
A13-B6-C8;
A13-B6-C9;
A13-B6-C10;
A13-B6-C11;
A13-B6-C12;
A13-B6-C13;
A13-B6-C14;
A13-B6-C15;
A13-B6-C16;
A13-B6-C17;
A13-B6-C18;
A13-B6-C19;
A13-B6-C20;
A13-B6-C21;
A13-B6-C22;
A13-B6-C23;
A13-B6-C24;
A13-B6-C25;
A13-B6-C26;
A13-B6-C27;
A13-B6-C28;
A13-B6-C29;
A13-B6-C30;
A13-B6-C31;
A13-B6-C32;
A13-B6-C33;
A13-B6-C34;
A13-B6-C35;
A13-B6-C36;
A13-B6-C37;
A13-B6-C38;
A13-B6-C39;
A13-B6-C40;
A13-B6-C41;
A13-B6-C42;
A13-B6-C43;
A13-B6-C44;
A13-B6-C45;
A13-B6-C46;
A13-B6-C47;
A13-B6-C48;
A13-B6-C49;
A13-B6-C50;
A13-B6-C51;
A13-B6-C52;
A13-B6-C53;
A13-B6-C54;
A13-B6-C55;
A13-B6-C56;
A13-B6-C57;
A13-B6-C58;
A13-B6-C59;
A13-B6-C60;
A13-B6-C61;
A13-B6-C62;
A13-B6-C63;
A13-B6-C64;
A13-B6-C65;
A13-B6-C66;
A13-B6-C67;
A13-B6-C68;
A14-B6-C1;
A14-B6-C2;
A14-B6-C3;
A14-B6-C4;
A14-B6-C5;
A14-B6-C6;
A14-B6-C7;
A14-B6-C8;
A14-B6-C9;
A14-B6-C10;
A14-B6-C11;
A14-B6-C12;
A14-B6-C13;
A14-B6-C14;
A14-B6-C15;
AÍ4-B6-C16;
A14-B6-C17;
A14-B6-C18;
A14-B6-C19;
A14-B6-C20;
A14-B6-C21;
A14-B6-C22;
A14-B6-C23;
A14-B6-C24;
A14-B6-C25;
A14-B6-C26;
A14-B6-C27;
A14-B6-C28;
A14-B6-C29;
A14-B6-C30;
A14-B6-C31;
A14-B6-C32;
A14-B6-C33;
A14-B6-C34;
A14-B6-C35;
A14-B6-C36;
A14-B6-C37;
A14-B6-C38;
A14-B6-C39;
A14-B6-C40;
A14-B6-C41;
A14-B6-C42;
A14-B6-C43;
A14-B6-C44;
A14-B6-C45;
A14-B6-C46;
A14-B6-C47;
A14-B6-C48;
A14-B6-C49;
A14-B6-C50;
A14-B6-C51;
A14-B6-C52;
A14-B6-C53;
A14-B6-C54;
A14-B6-C55;
A14-B6-C56;
- 175 A14-B6-C57;
A14-B6-C58;
A14-B6-C59;
A14-B6-C60;
A14-B6-C61;
A14-B6-C62;
A14-B6-C63;
A14-B6-C64;
A14-B6-C65;
A14-B6-C66;
A14-B6-C67;
A14-B6-C68;
A15-B6-C1;
A15-B6-C2;
A15-B6-C3;
A15-B6-C4;
A15-B6-C5;
A15-B6-C6;
A15-B6-C7;
A15-B6-C8;
A15-B6-C9;
A15-B6-C10;
A15-B6-C11;
A15-B6-C12;
A15-B6-C13;
A15-B6-C14;
Α15-Β6»·Ο5;
A15-B6-C16;
A15-B6-C17;
A15-B6-C18;
A15-B6-C19;
A15-B6-C20;
A15-B6-C21;
A15-B6-C22;
A15-B6-C23;
A15-B6-C24;
A15-B6-C25;
A15-B6-C26;
A15-B6-C27;
A15-B6-C28;
A15-B6-C29;
A15-B6-C30;
A15-B6-C31;
A15-B6-C32;
A15-B6-C33;
A15-B6-C34;
A15-B6-C35;
A15-B6-C36;
A15-B6-C37;
A15-B6-C38;
A15-B6-C39;
A15-B6-C40;
A15-B6-C41;
A15-B6-C42;
A15-BÓ-C43;
A15-B6-C44;
A15-B6-C45;
A15-B6-C46;
A15-B6-C47;
A15-B6-C48;
A15-B6-C49;
A15-B6-C50;
A15-B6-C51;
A15-B6-C52;
A15-B6-C53;
A15-B6-C54;
A15-B6-C55;
A15-B6-C56;
A15-B6-C57;
A15-B6-C58;
A15-B6-C59;
A15-B6-C60;
A15-B6-C61;
A15-B6-C62;
A15-B6-C63;
A15-B6-C64;
A15-B6-C65;
A15-B6-C66;
A15-B6-C67;
A15-B6-C68;
A16-B6-C1;
A16-B6-C2;
A16-B6-C3;
A16-B6-C4;
A16-B6-C5;
A16-B6-C6;
A16-B6-C7;
A16-B6-C8;
A16-B6-C9;
AI6-B6-C10;
A16-B6-C11;
A16-B6-C12;
A16-B6-C13;
A16-B6-C14;
A16-B6-C15;
A16-B6-C1Ó5
A16-B6-C17;
A16-B6-C18;
A16-B6-C19;
A16-B6-C20;
A16-B6-C21;
A16-B6-C22;
A16-B6-C23;
A16-B6-C24;
A16-B6-C25;
A16-B6-C26;
A16-B6-C27;
A16-B6-C28;
A16-B6-C29;
A16-B6-C30;
A16-B6-C31;
A16-B6-C32;
A16-B6-C33;
A16-B6-C34;
A16-B6-C35;
A16-B6-C36;
A16-B6-C37;
A16-B6-C38;
A16-B6-C39;
A16-B6-C40;
A16-B6-C41;
A16-B6-C42;
A16-B6-C43;
A16-B6-C44;
A16-B6-C45;
A16-B6-C46;
A16-B6-C47;
A16-B6-C48;
A16-B6-C49;
A16-B6-C50;
A16-B6-C51;
A16-B6-C52;
A16-B6-C53;
A16-B6-C54;
A16-B6-C55;
A16-B6-C56;
A16-B6-C57;
A16-B6-C58;
A16-B6-C59;
A16-B6-C60;
A16-B6-C61;
A16-B6-C62;
A16-B6-C63;
A16-B6-C64;
A16-B6-C65;
A16-B6-C66;
A16-B6-C67;
A16-B6-C68;
A17-B6-C1;
A17-B6-C2;
A17-B6-C3;
A17-B6-C4;
A17-B6-C5;
A17-B6-C6;
A17-B6-C7;
A17-B6-C8;
A17-B6-C9;
A17-B6-Č10;
A17-B6-C11;
A17-B6-C12;
A17-B6-C13;
A17-B6-C14;
A17-B6-Č15;
A17-BÓ-C16;
A17-B6-C17;
-176-
| • ·« • · · • · · | • φ φ • φφφ φφφ | φφ φ φ φ φ |
| φ φ · · | φφ φφφ | φ φ |
| AX7-B6-CX8; | AX7-B6-C5X; | AX8-B6-CI6; | A18-B6-C49; | A19-B6-C14; |
| A17-B6-C19; | A17-B6-C52; | A18-B6-C17; | A18-B6-C50; | A19-B6-C15; |
| A17-B6-C20; | A17-B6-C53; | A18-B6-C18; | A18-B6-C51; | A19-B6-C16; |
| A17-B6-C21; | A17-B6-C54; | A18-B6-C19; | A18-B6-C52; | A19-B6-C17; |
| A17-B6-C22; | A17-B6-C55; | A18-B6-C20; | A18-B6-C53; | AX9-B6-CX8; |
| A17-B6-C23; | A17-B6-C56; | A18-B6-C21; | A18-B6-C54; | AX9-B6-C19; |
| A17-B6-C24; | AI7-B6-C57; | A18-B6-C22; | A18-B6-C55; | A19-B6-C20; |
| AX7-B6-C25; | A17-B6-C58; | A18-B6-C23; | A18-B6-C56; | AX9-B6-C2X; |
| A17-B6-C26; | A17-B6-C59; | A18-B6-C24; | A18-B6-C57; | AX9-B6-C22; |
| A17-B6-C27; | A17-B6-C60; | A18-B6-C25; | A18-B6-C58; | AX9-B6-C23; |
| A17-B6-C28; | A17-B6-C61; | A18-B6-C26; | A18-B6-C59; | AX9-B6-C24; |
| AX7-B6-C29; | A17-B6-C62; | A18-B6-C27; | A18-B6-C60; | AX9-B6-C25; |
| A17-B6-C30; | A17-B6-C63; | A18-B6-C28; | A18-B6-C61; | AX9-B6-C26; |
| AX7-B6-C3X; | AX7-B6-C64; | A18-B6-C29; | A18-B6-C62; | A19-B6-C27; |
| A17-B6-C32; | A17-B6-C65; | A18-B6-C30; | AX8-B6-C63; | AX9-B6-C28; |
| AX7-B6-C33; | AX7-B6-C66; | A18-B6-C31; | A18-B6-C64; | AX9-B6-C29; |
| A17-B6-C34; | A17-B6-C67; | A18-B6-C32; | A18-B6-C65; | AX9-B6-C30; |
| A17-B6-C35; | AX7-B6-C68; | A18-B6-C33; | A18-B6-C66; | A19-B6-C31; |
| A17-B6-C36; | A18-B6-C1; | A18-B6-C34; | A18-B6-C67; | AX9-B6-C32; |
| A17-B6-C37; | A18-B6-C2; | A18-B6-C35; | A18-B6-C68; | AX9-B6-C33; |
| A17-B6-C38; | A18-B6-C3; | A18-B6-C36; | A19-B6-C1; | A19-B6-C34; |
| A17-B6-C39; | A18-B6-C4; | A18-B6-C37; | A19-B6-C2; | AX9-B6-C35; |
| AX7-B6-C40; | A18-B6-C5; | A18-B6-C38; | A19-B6-C3; | AX9-B6-C36; |
| A17-B6-C4X; | A18-B6-C6; | A18-B6-C39; | A19-B6-C4; | AX9-B6-C37; |
| AI7-B6-C42; | A18-B6-C7; | A18-B6-C40; | A19-B6-C5; | A19-B6-C38; |
| A17-B6-C43; | A18-B6-C8; | A18-B6-C41; | AX9-B6-C6; | AX9-B6-C39; |
| AX7-B6-C44; | A18-B6-C9; | A18-B6-C42; | A19-B6-C7; | AX9-B6-C40; |
| AX7-B6-C45; | A18-B6-C10; | A18-B6-C43; | AX9-B6-C8; | A19-B6-C4X; |
| AX7-B6-C46; | AX8-B6-CXX; | A18-B6-C44; | A19-B6-C9; | AX9-B6-C42; |
| AX7-B6-C47; | A18-B6-CX2; | AI8-B6-C45; | AX9-B6-CX0; | A19-B6-C43; |
| AX7-B6-C48; | A18-B6-C13; | A18-B6-C46; | AX9-B6-CXX; | AX9-B6-C44; |
| A17-B6-C49; | AX8-B6-CI4; | A18-B6-C47; | A19-B6-C12; | A19-B6-C45; |
| A17-B6-C50; | A18-B6-C15; | A18-B6-C48; | A19-B6-CX3; | A19-B6-C46; |
- 177A19-B6-C47;
A19-B6-C48;
A19-B6-C49;
A19-B6-C50;
A19-B6-C51;
A19-B6-CS2;
A19-B6-C53;
A19-B6-C54;
A19-B6-C55;
A19-B6-C56;
A19-B6-C57;
A19-B6-C58;
A19-B6-C59;
A19-B6-C60;
A19-B6-C61;
A19-B6-C62;
A19-B6-C63;
A19-B6-C64;
A19-B6-C65;
A19-B6-C66;
A19-B6-C67;
A19-B6-C68;
A20-B6-C1;
A20-B6-C2;
A20-B6-C3;
A20-B6-C4;
A20-B61-C5;
A20-B6-C6;
A20-B6-C7;
A20-B6-C8;
A20-B6-C9;
A20-B6-C1G;
A20-B6-C11;
A20-B6-C12;
A20-B6-C13;
A20-B6-C14;
A20-B6-C15;
A20-B6-C16;
A20-B6-C17;
A20-B6-C18;
A20-B6-C19;
A20-B6-C20;
A20-B6-C21;
A20-B6-C22;
A20-B6-C23;
A20-B6-C24;
A20-B6-C25;
A20-B6-C26;
A20-B6-C27;
A20-B6-C28;
A20-B6-C29;
A20-B6-C30;
A20-B6-C31;
A20-B6-C32;
A20-B6-C33;
A20-B6-C34;
A20-B6-C35;
A20-B6-C36;
A20-B6-C37;
A20-B6-C38;
A20-B6-C39;
A20-B6-C40;
A20-B6-C41;
A20-B6-C42;
A20-B6-C43;
A20-B6-C44;
A20-B6-C45;
A 20-Β 6-C 46;
A20-B6-C47;
A20-B6-C48;
A20-B6-C49;
A20-B6-C50;
A20-B6-C51;
A20-B6-C52;
A20-B6-C53;
A20-B6-C54;
A20-B6-C55;
A20-B6-C56;
A20-B6-C57;
A20-B6-C58;
A20-B6-C59;
A20-B6-C60;
A20-B6-C61;
A20-B6-C62;
A20-B6-C63;
A20-B6-C64;
A20-B6-Č65;
A20-B6-C66;
A20-B6-C67;
A20-B6-C68;
A21-B6-C1;
A21-B6-C2;
A21-B6-C3;
A21-B6-C4;
A21-B6-C5;
A21-B6-C6;
A21-B6-C7;
A21-B6-C8;
A21-B6-C9;
A21-B6-C10;
A21-B6-C11;
A21-B6-C12;
A21-B6-C13;
A21-B6-C14;
A21-B6-C15;
A21-B6-C16;
A21-B6-C17;
A21-B6-C18;
A21-B6-C19;
A21-B6-C20;
A21-B6-C21;
A21-B6-C22;
A21-B6-C23;
A21-B6-C24;
A21-B6-C25;
A21-B6-C26;
A21-B6-C27;
A21-B6-C28;
A21-B6-C29;
A21-B6-C30;
A21-B6-C31;
A21-B6-C32;
A21-B6-C33;
A21-B6-C34;
A21-B6-C35;
A21-B6-C36;
A21-B6-C37;
A21-B6-C38;
A21-B6-C39;
A21-B6-C40;
A21-B6-C41;
A21-B6-C42;
A21-B6-C43;
A21-B6-C44;
A21-B6-C45;
A21-B6-C46;
A21-B6-C47;
A21-B6-C48;
A21-B6-C49;
A21-B6-C50;
A21-B6-C51;
A21-B6-C52;
A21-B6-C53;
A21-B6-C54;
A21-B6-C55;
A21-B6-C56;
A21-B6-C57;
A21-B6-C58;
A21-B6-C59;
A21-B6-C60;
A21-B6-C61;
A21-B6-C62;
A21-B6-C63;
A21-B6-C64;
A21-B6-C65;
A21-B6-C66;
A21-B6-C67;
A21-B6-C68;
A22-B6-C1;
A22-B6-C2;
A22-B6-C3;
A22-B6-C4;
A22-B6-C5;
A22-B6-C6;
A22-B6-C7;
• ·« · ·· · · « · · • ·· · ·
-178• · · · · • · · ·· ·· ·
A22-B6-C8;
A22-B6-C9;
A22-B6-C10;
A22-B6-C11;
A22-B6-C12;
A22-B6-C13;
A22-B6-C14;
A22-B6-C15;
A22-B6-C16;
A22-B6-C17;
A22-B6-C18;
A22-B6-C19;
A22-B6-C20;
A22-B6-C21;
A22-B6-C22;
A22-B6-C23;
A22-B6-C24;
A22-B6-C25;
A22-B6-C26;
A22-B6-C27;
A22-B6-C28;
A22-B6-C29;
A22-B6-C30;
A22-B6-C31;
A22-B6-C32;
A22-B6-C33;
A22-B6-C34;
A22-B6-C35;
A22-B6-C36;
A22-B6-C37;
A22-B6-C38;
A22-B6-C39;
A22-B6-C40;
A22-B6-C41;
A22-B6-C42;
A22-B6-C43;
A22-B6-C44;
A22-B6-C45;
A22-B6-C46;
A22-B6-C47;
A22-B6-C48;
A22-B6-C49;
A22-B6-C50;
A22-B6-C51;
A22-B6-C52;
A22-B6-C53;
A22-B6-C54;
A22-B6-C55;
A22-B6-C56;
A22-B6-C57;
A22-B6-C58;
A22-B6-C59;
A22-B6-C60;
A22-B6-C61;
A22-B6-C62;
A22-B6-C63;
A22-B6-C64;
A22-B6-C65;
A22-B6-C66;
A22-B6-C67;
A22-B6-C68;
A23-B6-C1;
A23-B6-C2;
A23-B6-C3;
A23-B6-C4;
A23-B6-C5;
A23-B6-C6;
A23-B6-C7;
A23-B6-C8;
A23-B6-C9;
A23-B6-C10;
A23-B6-C11;
A23-B6-C12;
A23-B6-C13;
A23-B6-C14;
A23-B6-C15;
A23-B6-C16;
A23-B6-C17;
A23-B6-C18;
A23-B6-C19;
A23-B6-C20;
A23-B6-C21;
A23-B6-C22;
A23-B6-C23;
A23-B6-C24;
A23-B6-C25;
A23-B6-C26;
A23-B6-C27;
A23-B6-C28;
A23-B6-C29;
A23-B6-C30;
A23-B6-C31;
A23-B6-C32;
A23-B6-C33;
A23-B6-C34;
A23-B6-C35;
A23-B6-C36;
A23-B6-C37;
A23-B6-C38;
A23-BÓ-C39;
A23-B6-C40;
A23-B6-C41;
A23-B6-C42;
A23-B6-C43;
A23-B6-C44;
A23-B6-C45;
A23-B6-C46;
A23-B6-C47;
A23-B6-C48;
A23-B6-C49;
A23-B6-C50;
A23-B6-C51;
A23-B6-C52;
A23-B6-C53;
A23-B6-C54;
A23-B6-C55;
A23-B6-C56;
A23-B6-C57;
A23-B6-C58;
A23-BÓ-C59;
A23-B6-C60;
A23-B6-C61;
A23-B6-C62;
A23-B6-C63;
A23-B6-C64;
A23-B6-C65;
A23-B6-C66;
A23-B6-C67;
A23-B6-C68;
A24-B6-C1;
A24-B6-C2;
A24-B6-C3;
A24-B6-C4;
A24-B6-C5;
A24-B6-C6;
A24-B6-C7;
A24-B6-C8;
A24-B6-C9;
A24-B6-C10;
A24-B6-C11;
A24-B6-C12;
A24-B6-C13;
A24-B6-C14;
A24-B6-C15;
A24-B6-C16;
A24-B6-C17;
A24-B6-C18;
A24-B6-C19;
A24-B6-C20;
A24-B6-C21;
A24-B6-C22;
A24-B6-C23;
A24-B6-C24;
A24-B6-C25;
A24-B6-C26;
A24-B6-C27;
A24-B6-C28;
A24-B6-C29;
A24-B6-C30;
A24-B6-C31;
A24-B6-C32;
A24-B6-C33;
A24-B6-C34;
A24-B6-C35;
A24-B6-C36;
- 179• ··
A24-B6-C37;
A24-B6-C38;
A24-B6-C39;
A24-B6-C40;
A24-B6-C41;
A24-B6-C42;
A24-B6-C43;
A24-B6-C44;
A24-B6-C45;
A24-B6-C46;
A24-B6-C47;
A24-B6-C48;
A24-B6-C49;
A24-B6-C50;
A24-B6-C51;
A24-B6-C52;
A24-B6-C53;
A24-B6-C54;
A24-B6-C55;
A24-B6-C56;
A24-B6-C57;
A24-B6-C58;
A24-B6-C59;
A24-B6-C60;
A24-B6-C61;
A24-B6-C62;
A24-B6-C63;
(
A24-B6-C64;
A24-B6-C65;
A24-B6-C66;
A24-B6-C67;
A24-B6-C68;
A25-B6-C1;
A25-B6-C2;
A25-B6-C3;
A25-B6-C4;
A25-B6-C5;
A25-B6-C6;
A25-B6-C7;
A25-B6-C8;
A25-B6-C9;
A25-B6-C10;
A25-B6-C11;
A25-B6-C12;
A25-B6-C13;
A25-B6-C14;
A25-B6-C15;
A25-B6-C16;
A25-B6-C17;
A25-B6-C18;
A25-B6-C19;
A25-B6-C20;
A25-B6-C21;
A25-B6-C22;
A25-B6-C23;
A25-B6-C24;
A25-B6-C25;
A25-B6-C26;
A25-B6-C27;
A25-B6-C28;
A25-B6-C29;
A25-B6-C30;
A25-B6-C31;
A25-B6-C32;
A25-B6-C33;
A25-B6-C34;
A25-B6-C35;
A25-B6-C36;
A25-B6-C37;
A25-B6-C38;
A25-B6-C39;
A25-B6-C40;
A25-B6-C41;
A25-B6-C42;
A25-B6-C43;
A25-B6-C44;
A25-B6-C45;
A25-B6-C46;
A25-B6-C47;
A25-B6-C48;
A25-B6-C49;
A25-B6-C50;
A25-B6-C51;
A25-B6-C52;
A25-B6-C53;
A25-B6-C54;
A25-B6-C55;
A25-B6-C56;
A25 B6-C57;
A25-B6-C58;
A25-B6-C59;
A25-B6-C60;
A25-B6-C61;
A25-B6-C62;
A25-B6-C63;
A25-B6-C64;
A25-B6-C65;
A25-B6-C66;
A25-B6-C67;
A25-B6-C68;
A26-B6-C1;
A26-B6-C2;
A26-B6-C3;
A26-B6-C4;
A26-B6-C5;
A26-B6-C6;
A26-B6-C7;
A26-B6-C8;
A26-B6-C9;
A26-B6-C10;
A26-B6-C11;
A26-B6-C12;
A26-B6-C13;
A26-B6-C14;
A26-B6-C15;
A26-B6-C16;
A26-B6-C17;
A26-B6-C18;
A26-B6-C19;
A26-B6-C20;
A26-B6-C21;
A26-B6-C22;
A26-B6-C23;
A26-B6-C24;
A26-B6-C25;
A26-B6-C26;
A26-B6-C27;
A26-B6-C28;
A26-B6-C29;
A26-B6-C30;
A26-B6-C31;
A26-B6-C32;
A26-B6-C33;
A26-B6-C34;
A26-B6-C35;
A26-B6-C36;
A26-B6-C37;
A26-B6-C38;
A26-B6-C39;
A26-B6-C40;
A26-B6-C41;
A26-B6-C42;
A26-B6-C43;
A26-B6-C44;
A26-B6-C45;
A26-B6-C46;
A26-B6-C47;
A26-B6-C48;
A26-B6-C49;
A26-B6-C50;
A26-B6-C51;
A26-B6-C52;
A26-B6-C53;
A26-B6-C54;
A26-B6-C55;
A26-B6-C56;
A26-B6-C57;
A26-B6-Č58;
A26-B6-C59;
A26-B6-C60;
A26-B6-C61;
A26-B6-Č62;
A26-B6-C63;
A26-B6-Č64;
A26-B6-Č65;
• *» 9 · t ·· ···· · · ·· 9 9 9
99 9 C 9 9 9
-iso• 9 9 9 9 0 9 99 9 99 9
| A26-B6-C66; | A27-B6-C31; | A27-B6-C64; | A28-B6-C29; | A28-B6-C62; |
| A26-B6-C67; | A27-B6-C32; | A27-B6-C65; | A28-B6-C30; | A28-B6-C63; |
| A26-B6-C68; | A27-B6-C33; | A27-B6-C66; | A28-B6-C31; | A28-B6-C64; |
| A27-B6-C1; | A27-B6-C34; | A27-B6-C67; | A28-B6-C32; | A28-B6-C65; |
| A27-B6-C2; | A27-B6-C35; | A27-B6-C68; | A28-B6-C33; | A28-B6-C66; |
| A27-B6-C3; | A27-B6-C36; | A28-B6-C1; | A28-B6-C34; | A28-B6-C67; |
| A27-B6-C4; | A27-B6-C37; | A28-B6-C2; | A28-B6-C35; | A28-B6-C68; |
| A27-B6-C5; | A27-B6-C38; | A28-B6-C3; | A28-B6-C36; | A29-B6-C1; |
| A27-B6-C6; | A27-B6-C39; | A28-B6-C4; | A28-B6-C37; | A29-B6-C2; |
| A27-B6-C7; | A27-B6-C40; | A28-B6-C5; | A28-B6-C38; | A29-B6-C3; |
| A27-B6-C8; | A27-B6-C41; | A28-B6-C6; | A28-B6-C39; | A29-B6-C4; |
| A27-B6-C9; | A27-B6-C42; | A28-B6-C7; | A28-B6-C40; | A29-B6-C5; |
| A27-B6-C10; | A27-B6-C43; | A28-B6-C8; | A28-B6-C41; | A29-B6-C6; |
| A27-B6-C11; | A27-B6-C44; | A28-B6-C9; | A28-B6-C42; | A29-B6-C7; |
| A27-B6-C12; | A27-B6-C45; | A28-B6-C10; | A28-B6-C43; | A29-B6-C8; |
| A27-B6-C13; | A27-B6-C46; | A28-B6-C11; | A28-B6-C44; | A29-B6-C9; |
| A27-B6-C14; | A27-BÓ-C47; | A28-B6-C12; | A28-B6-C45; | A29-B6-C10; |
| A27-B6-C15; | A27-B6-C48; | A28-B6-C13; | A28-B6-C46; | A29-B6-C11; |
| A27-B6-C16; | A27-B6-C49; | A28-B6-C14; | A28-B6-C47; | A29-B6-C12; |
| A27-B6-C17; | A27-B6-C50; | A28-B6-C15; | A28-B6-C48; | A29-B6-C13; |
| A27-B6-C18; | A27-B6-C51; | A28-B6-C16; | A28-B6-C49; | A29-B6-C14; |
| A27-B6-C19; | A27-B6-C52; | A28-B6-C17; | A28-B6-C50; | A29-B6-C15; |
| A27-B6-C20; | A27-B6-C53; | A28-B6-C18; | A28-B6-C51; | A29-B6-C16; |
| A27-B6-C21; | A27-B6-C54; | A28-B6-CI9; | A28-B6-C52; | A29-B6-C17; |
| A27-B6-C22; | A27-B6-C55; | A28-B6-C20; | A28-B6-C53; | A29-B6-C18; |
| A27-B6-C23; | A27-B6-C56; | A28-B6-C21; | A28-B6-C54; | A29-B6-C19; |
| A27-B6-C24; | A27-B6-C57; | A28-B6-C22; | A28-B6-C55; | A29-B6-C20; |
| A27-B6-C25; | A27-B6-C58; | A28-B6-C23; | A28-B6-C56; | A29-B6-C21; |
| A27-B6-C26; | A27-B6-C59; | A28-B6-C24; | A28-B6-C57; | A29-B6-C22; |
| A27-B6-C27; | A27-B6-C60; | A28-B6-C25; | A28-B6-C58; | A29-B6-C23; |
| A27-B6-C28; | A27-B6-C61; | A28-B6-C26; | A28-B6-C59; | A29-B6-C24; |
| A27-B6-C29; | A27-B6-C62; | A28-B6-C27; | A28-B6-C60; | A29-B6-C25; |
| A27-B6-C30; | A27-B6-C63; | A28-B6-C28; | A28-B6-C61; | A29-B6-C26; |
- 181 -
| A29-B6-C27; | A29-B6-C60; | A30-B6-C25; | A30-B6-C58; | A31-B6-C23; |
| A29-B6-C28; | A29-B6-C61; | A30-B6-C26; | A30-B6-C59; | A31-B6-C24; |
| A29-B6-C29; | A29-B6-C62; | A30-B6-C27; | A30-B6-C60; | A31-B6-C25; |
| A29-B6-C30; | A29-B6-C63; | A30-B6-C28; | A30-B6-C61; | A31-B6-C26; |
| A29-B6-C31; | A29-B6-C64; | A30-B6-C29; | A30-B6-C62; | A31-B6-C27; |
| A29-B6-C32; | A29-B6-C65; | A30-B6-C30; | A30-B6-C63; | A31-B6-C28; |
| A29-B6-C33; | A29-B6-C66; | A30-B6-C31; | A30-B6-C64; | A31-B6-C29; |
| A29-B6-C34; | A29-B6-C67; | A30-B6-C32; | A30-B6-C65; | A31-B6-C30; |
| A29-B6-C35; | A29-B6-C68; | A30-B6-C33; | A30-B6-C66; | A31-B6-C31; |
| A29-B6-C36; | A30-B6-C1; | A30-B6-C34; | A30-B6-C67; | A31-B6-C32; |
| A29-B6-C37; | A30-B6-C2; | A30-B6-C35; | A30-B6-C68; | A3X-B6-C33; |
| A29-B6-C38; | A30-B6-C3; | A30-B6-C36; | A31-B6-C1; | A31-B6-C34; |
| A29-B6-C39; | A30-B6-C4; | A30-B6-C37; | A31-B6-C2; | A31-B6-C35; |
| A29-B6-C40; | A30-B6-C5; | A30-B6-C38; | A31-B6-C3; | A31-B6-C36; |
| A29-B6-C41; | A30-B6-C6; | A30-B6-C39; | A31-B6-C4; | A31-B6-C37; |
| A29-B6-C42; | A30-B6-C7; | A30-B6-C40; | A31-B6-C5; | A31-B6-C38; |
| A29-B6-C43; | A30-B6-C8; | A30-B6-C41; | A31-B6-C6; | A31-B6-C39; |
| A29-B6-C44; | A30-B6-C9; | A30-B6-C42; | A31-B6-C7; | A31-B6-C40; |
| A29-B6-C45; | A30-B6-C10; | A30-B6-C43; | A31-B6-C8; | A31-B6-C41; |
| A29-B6-C46; | A30-B6-C11; | A30-B6-C44; | A31-B6-C9; | A31-B6-C42; |
| A29-B6-C47; | A30-B6-C12; | A30-B6-C45; | A31-B6-C10; | A31-B6-C43; |
| A29-B6-C48; | A30-B6-C13; | A30-B6-C46; | A31-B6-C11; | A31-B6-C44; |
| A29-B6-C49; | A30-B6-C14; | A30-B6-C47; | A31-B6-C12; | A31-B6-C45; |
| A29-B6-C50; | A30-B6-C15; | A30-B6-C48; | A31-B6-C13; | A31-B6-C46; |
| A29-B6-C51; | A30-B6-C16; | A30-B6-C49; | A31-B6-C14; | A31-B6-C47; |
| A29-B6-C52; | A30-B6-C17; | A30-B6-C50; | A31-B6-C15; | A31-B6-C48; |
| A29-B6-,C53; | A30-B6-C18; | A30-B6-C51; | A31-B6-C16; | A31-B6-C49; |
| A29-B6-C54; | A30-B6-C19; | A30-B6-C52; | A31-B6-C17; | A31-B6-C50; |
| A29-B6-C55; | A30-B6-C20; | A30-B6-C53; | A31-B6-C18; | A31-B6-C51; |
| A29-B6-C56; | A30-B6-C21; | A30-B6-C54; | A31-B6-C19; | A31-B6-C52; |
| A29-B6-C57; | A30-B6-C22; | A30-B6-C55; | A31-B6-C20; | A31-B6-C53; |
| A29-B6-C58; | A30-B6-C23; | A30-B6-C56; | A31-B6-C21; | A31-B6-C54; |
| A29-B6-C59: | A30-B6-C24; | A30-B6-C57; | A31-B6-C22; | A31-B6-C55; |
• · * · · · · · · · ·· » · · · · ·
A · · · · 4 « · · «
- 182• « · ·· ·♦ · · t «· «·
A31-B6-C56;
A31-B6-C57;
A31-B6-C58;
A31-B6-C59;
A31-B6-C60;
A31-B6-C61;
A31-B6-C62;
A31-B6-C63;
A31-B6-C64;
A31-B6-C65;
A31-B6-C66;
A31-B6-C67;
A31-B6-C68;
A32-B6-C1;
A32-B6-C2;
A32-B6-C3;
A32-B6-C4;
A32-B6-C5;
A32-B6-C6;
A32-B6-C7;
A32-B6-C8;
A32-B6-C9;
A32-B6-C10;
A32-B6-C11;
A32-B6-C12;
A32-B6-C13;
A32-B6-C1.4;
A32-B6-C15;
A32-B6-C16;
A32-B6-C17;
A32-B6-C18;
A32-B6-C19;
A32-B6-C20;
A32-B6-C21;
A32-B6-C22;
A32-B6-C23;
A32-B6-C24;
A32-B6-C25;
A32-B6-C26;
A32-B6-C27;
A32-B6-C28;
A32-B6-C29;
A32-B6-C30;
A32-B6-C31;
A32-B6-C32;
A32-B6-C33;
A32-B6-C34;
A32-B6-C35;
A32-B6-C36;
A32-B6-C37;
A32-B6-C38;
A32-B6-C39;
A32-B6-C40;
A32-B6-C41;
A32-B6-C42;
A32-B6-C43;
A32-B6-C44;
A32-B6-C45;
A32-B6-C46;
A32-B6-C47;
A32-B6-C48;
A32-B6-C49;
A32-B6-C50;
A32-B6-C51;
A32-B6-C52;
A32-B6-C53;
A32-B6-C54;
A32-B6-C55;
A32-B6-C56;
A32-B6-C57;
A32-B6-C58;
A32-B6-C59;
A32-B6-C60;
A32-B6-C61;
A32-B6-C62;
A32-B6-C63;
A32-B6-C64;
A32-B6-C65;
A32-B6-C66;
A32-B6-C67;
A32-B6-C68;
A33-B6-C1;
A33-B6-C2;
A33-B6-C3;
A33-B6-C4;
A33-B6-C5;
A33-B6-C6;
A33-B6-C7;
A33-B6-C8;
A33-B6-C9;
A33-B6-C10;
A33-B6-C11;
A33-B6-C12;
A33-B6-C13;
A33-B6-C14;
A33-B6-C15;
A33-B6-C16;
A33-B6-C17;
A33-B6-C18;
A33-B6-C19;
A33-B6-C20;
A33-B6-C21;
A33-B6-C22;
A33-B6-C23;
A33-B6-C24;
A33-B6-C25;
A33-B6-C26;
A33-B6-C27;
A33-B6-C28;
A33-B6-C29;
A33-B6-C30;
A33-B6-C31;
A33-B6-C32;
A33-B6-C33;
A33-B6-C34;
A33-B6-C35;
A33-B6-C36;
A33-B6-C37;
A33-B6-C38;
A33-B6-C39;
A33-B6-C40;
A33-B6-C41;
A33-B6-C42;
A33-B6-C43;
A33-B6-C44;
A33-B6-C45;
A33-B6-C46;
A33-B6-C47;
A33-B6-C48;
A33-B6-C49;
A33-B6-C50;
A33-B6-C51;
A33-B6-C52;
A33-B6-C53;
A33-B6-C54;
A33-B6-C55;
A33-B6-C56;
A33-B6-C57;
A33-B6-C58;
A33-B6-C59;
A33-B6-C60;
A33-B6-C61;
A33-B6-C62;
A33-B6-C63;
A33-B6-C64;
A33-B6-C65;
A33-B6-C66;
A33-B6-C67;
A33-B6-C68;
A34-B6-C1;
A34-B6-C2;
A34-B6-C3;
A34-B6-C4;
A34-B6-C5;
A34-B6-C6;
A34-B6-C7;
A34-B6-C8;
A34-B6-C9;
A34-B6-C10;
A34-B6-C11;
A34-B6-C12;
A34-B6-C13;
A34-B6-C14;
A34-B6-C15;
A34-B6-C16;
-183 -
| a | • · | • · | 4 | • · | |
| • · | ♦ · · | 4 · | • · | 4 4 | |
| ·· | • · | • | 9 4 | ||
| • » | 9 4 4 · | • | 9 9 4 | ||
| • · | • · 4 | • | 4 9 | ||
| • · | « · | * 4 | • · · | 49 | 4 4 |
| A34-B6-C17; | A34-B6-C50; | A35-B6-C15; | A35-B6-C48; | A36-B6-C13; |
| A34-B6-C18; | A34-B6-C51; | A35-B6-C16; | A35-B6-C49; | A36-B6-C14; |
| A34-B6-C19; | A34-B6-C52; | A35-B6-C17; | A35-B6-C50; | A36-B6-C15; |
| A34-B6-C20; | A34-B6-C53; | A35-B6-C18; | A35-B6-C51; | A36-B6-C16; |
| A34-B6-C21; | A34-B6-C54; | A35-B6-C19; | A35-B6-C52; | A36-B6-C17; |
| A34-B6-C22; | A34-B6-C55; | A35-B6-C20; | A35-B6-C53; | A36-B6-C18; |
| A34-B6-C23; | A34-B6-C56; | A35-B6-C21; | A35-B6-C54; | A36-B6-C19; |
| A34-B6-C24; | A34-B6-C57; | A35-B6-C22; | A35-B6-C55; | A36-B6-C20; |
| A34-B6-C25; | A34-B6-C58; | A35-B6-C23; | A35-B6-C56; | A36-B6-C21; |
| A34-B6-C26; | A34-B6-C59; | A35-B6-C24; | A35-B6-C57; | A36-B6-C22; |
| A34-B6-C27; | A34-B6-C60; | A35-B6-C25; | A35-B6-C58; | A36-B6-C23; |
| A34-B6-C28; | A34-B6-C61; | A35-B6-C26; | A35-B6-C59; | A36-B6-C24; |
| A34-B6-C29; | A34-B6-C62; | A35-B6-C27; | A35-B6-C60; | A36-B6-C25; |
| A34-B6-C30; | A34-B6-C63; | A35-B6-C28; | A35-B6-C61; | A36-B6-C26; |
| A34-B6-C31; | A34-B6-C64; | A35-B6-C29; | A35-B6-C62; | A36-B6-C27; |
| A34-B6-C32; | A34-B6-C65; | A35-B6-C30; | A35-B6-C63; | A36-B6-C28; |
| A34-B6-C33; | A34-B6-C66; | A35-B6-C31; | A35-B6-C64; | A36-B6-C29; |
| A34-B6-C34; | A34-B6-C67; | A35-B6-C32; | A35-B6-C65; | A36-B6-C30; |
| A34-B6-C35; | A34-B6-C68; | A35-B6-C33; | A35-B6-C66; | A36-B6-C31; |
| A34-B6-C36; | A35-B6-C1; | A35-B6-C34; | A35-B6-C67; | A3Ó-B6-C32; |
| A34-B6-C37; | A35-B6-C2; | A35-B6-C35; | A35-B6-C68; | A36-B6-C33; |
| A34-B6-C38; | A35-B6-C3; | A35-B6-C36; | A36-B6-C1; | A36-B6-C34; |
| A34-B6-C39; | A35-B6-C4; | A35-B6-C37; | A36-B6-C2; | A36-B6-C35; |
| A34-B6-C40; | A35-B6-C5; | A35-B6-C38; | A36-B6-C3; | A36-B6-C36; |
| A34-B6-C41; | A35-B6-C6; | A35-B6-C39; | A36-B6-C4; | A36-B6-C37; |
| A34-B6-C42; | A35-B6-C7; | A35-B6-C40; | A36-B6-C5; | A36-B6-C38; |
| Α34-Β6-ς43; | A35-B6-C8; | A35-B6-C41; | A36-B6-C6; | A36-B6-C39; |
| A34-B6-C44; | A35-B6-C9; | A35-B6-C42; | A36-B6-C7; | A36-B6-C40; |
| A34-B6-C45; | A35-B6-C10; | A35-B6-C43; | A36-B6-C8; | A36-B6-C41; |
| A34-B6-C46; | A35-B6-C11; | A35-B6-C44; | A36-B6-C9; | A36-B6-C42; |
| A34-B6-C47; | A35-B6-C12; | A35-B6-C45; | A36-B6-C10; | A36-B6-C43; |
| A34-B6-C48; | A35-B6-C13; | A35-B6-C46; | A36-B6-C11; | A36-B6-C44; |
| A34-B6-C49; | A35-B6-C14; | A35-B6-C47; | A36-B6-C12; | A36-B6-C45; |
-184* ·· «· ft ·· c· · · · * ··· · ·· • ·» · · » t * • · · · · ·· · · · · · · · ·
A36-B6-C46;
A36-B6-C47;
A36-B6-C48;
A36-B6-C49;
A36-B6-C50;
A36-B6-C51;
A36-B6-C52;
A36-B6-C53;
A36-B6-C54;
A36-B6-C55;
A36-B6-C56;
A36-B6-C57;
A36-B6-C58;
A36-B6-C59;
A36-B6-C60;
A36-B6-C61;
A36-B6-C62;
A36-B6-C63;
A36-B6-C64;
A36-B6-C65;
A36-B6-C66;
A36-B6-C67;
A36-B6-C68;
A37-B6-C1;
A37-B6-C2;
A37-B6-C3;
A37-B6-C4;
A37-B6-C5;
A37-B6-C6;
A37-B6-C7;
A37-B6-C8;
A37-B6-C9;
A37-B6-C10;
A37-B6-C11;
A37-B6-C12;
A37-B6-C13;
A37-B6-C14;
A37-B6-C15;
A37-B6-C16;
A37-BÓ-C17;
A37-B6-C18;
A37-B6-C19;
A37-B6-C20;
A37-B6-C21;
A37-B6-C22;
A37-B6-C23;
A37-B6-C24;
A37-B6-C25;
A37-B6-C26;
A37-B6-C27;
A37-B6-C28;
A37-B6-C29;
A37-S6-C30;
A37-B6-C31;
A37-B6-C32;
A37-B6-C33;
A37-B6-C34;
A37-B6-C35;
A37-B6-C36;
A37-B6-C37;
A37-B6-C38;
A37-B6-C39;
A37-B6-C40;
A37-B6-C41;
A37-B6-C42;
A37-B6-C43;
A37-B6-C44;
A37-B6-C45;
A37-B6-C46;
A37-B6-C47;
A37-B6-C48;
A37-B6-C49;
A37-B6-C50;
A37-B6-C51;
A37-B6-C52;
A37-B6-C53;
A37-B6-C54;
A37-B6-C55;
A37-B6-C56;
A37-B6-C57;
A37-B6-C58;
A37-B6-C59;
A37-B6-C60:
A37-B6-C61;
A37-B6-C62;
A37-B6-C63;
A37-B6-C64;
A37-B6-C65;
A37-B6-C66;
A37-B6-C67;
A37-B6-C68;
A38-B6-C1;
A38-B6-C2;
A38-B6-C3;
A38-B6-C4;
A38-B6-C5;
A38-B6-C6;
A38-B6-C7;
A38-B6-C8;
A38-B6-C9;
A38-B6-C10;
A38-B6-C11;
A38-B6-C12;
A38-B6-C13;
A38-B6-C14;
A38-B6-C15;
A38-B6-C16;
A38-B6-C17;
A38-B6-C18;
A38-B6-C19;
A38-B6-C20;
A38-B6-C21;
A38-B6-C22;
A38-B6-C23;
A38-B6-C24;
A38-B6-C25;
A38-B6-C26;
A38-B6-C27;
A38-B6-C28;
A38-B6-C29;
A38-B6-C30;
A38-B6-C31;
A38-B6-C32;
A38-B6-C33;
A38-B6-C34;
A38-B6-C35;
A38-B6-C36;
A38-B6-C37;
A38-B6-C38;
A38-B6-C39;
A38-B6-C40;
A38-B6-C41;
A38-B6-C42;
A38-B6-C43;
A38-B6-C44;
A38-B6-C45;
A38-B6-C46;
A38-B6-C47;
A38-B6-C48;
A38-B6-C49;
A38-B6-C50;
A38-B6-C51;
A38-B6-C52;
A38-B6-C53;
A38-B6-C54;
A38-B6-C55;
A38-B6-C56;
A38-B6-C57;
A38-B6-C58;
A38-B6-C59;
A38-B6-C60;
A38-B6-C61;
A38-B6-C62;
A38-B6-C63;
A38-B6-C64;
A38-B6-C65;
A38-B6-C66;
A38-B6-C67;
A38-B6-C68;
A1-B7-C1;
A1-B7-C2;
A1-B7-C3;
A1-B7-C4;
A1-B7-C5;
A1-B7-C6;
ί
I
-185A1-B7-C7;
A1-B7-C8;
A1-B7-C9;
A1-B7-C10;
A1-B7-C11;
A1-B7-C12;
A1-B7-C13;
A1-B7-C14;
A1-B7-C15;
A1-B7-C16;
A1-B7-C17;
A1-B7-C18;
A1-B7-C19;
A1-B7-C20;
A1-B7-C21;
A1-B7-C22;
A1-B7-C23;
A1-B7-C24;
A1-B7-C25;
A1-B7-C26;
A1-B7-C27;
A1-B7-C28;
A1-B7-C29;
A1-B7-C30;
A1-B7-C31;
A1-B7-C32;
A1-B7-Q3;
A1-B7-C34;
A1-B7-C35;
A1-B7-C36;
A1-B7-C37;
A1-B7-C38;
A1-B7-C39;
A1-B7-C40;
A1-B7-C41;
A1-B7-C42;
A1-B7-C43;
A1-B7-C44;
A1-B7-C45;
A1-B7-C46;
A1-B7-C47;
A1-B7-C48;
A1-B7-C49;
A1-B7-C50;
A1-B7-C51;
A1-B7-C52;
A1-B7-C53;
A1-B7-C54;
A1-B7-C55;
A1-B7-C56;
A1-B7-C57;
A1-B7-C58;
A1-B7-C59;
A1-B7-C60;
A1-B7-C61;
A1-B7-C62;
A1-B7-C63;
A1-B7-C64;
A1-B7-C65;
A1-B7-C66;
A1-B7-C67;
A1-B7-C68;
A2-B7-C1;
A2-B7-C2;
A2-B7-C3;
A2-B7-C4;
A2-B7-C5;
A2-B7-C6;
A2-B7-C7;
A2-B7-C8;
A2-B7-C9;
A2-B7-C10;
A2-B7-C11;
A2-B7-C12;
A2-B7-C13;
A2-B7-C14;
A2-B7-C15;
A2-B7-C16;
A2-B7-C17;
A2-B7-C18;
A2-B7-C19;
A2-B7-C20;
A2-B7-C21;
A2-B7-C22;
A2-B7-C23;
A2-B7-C24;
A2-B7-C25;
A2-B7-C26;
A2-B7-C27;
A2-B7-C28;
A2-B7-C29;
A2-B7-C30;
A2-B7-C31;
A2-B7-C32;
A2-B7-C33;
A2-B7-C34;
A2-B7-C35;
A2-B7-C36;
A2-B7-C37;
A2-B7-C38;
A2-B7-C39;
A2-B7-C40;
Á2-B7-C41;
A2-B7-C42;
A2-B7-C43;
A2-B7-C44;
A2-B7-C45;
A2-B7-C46;
A2-B7-C47;
A2-B7-C48;
A2-B7-C49;
A2-B7-C50;
A2-B7-C51;
A2-B7-C52;
A2-B7-C53;
A2-B7-C54;
A2-B7-C55;
A2-B7-C56;
A2-B7-C57;
A2-B7-C58;
A2-B7-C59;
A2-B7-C60;
A2-B7-C61;
A2-B7-C62;
A2-B7-C63;
A2-B7-C64;
A2-B7-C65;
A2-B7-C66;
A2-B7-C67;
A2-B7-C68;
A3-B7-C1;
A3-B7-C2;
A3-B7-C3;
A3-B7-C4;
A3-B7-C5;
A3-B7-C6;
A3-B7-C7;
A3-B7-C8;
A3-B7-C9;
A3-B7-C10;
A3-B7-C11;
A3-B7-C12;
A3-B7-C13;
A3-B7-C14;
A3-B7-C15;
A3-B7-C16;
A3-B7-Č17;
A3-B7-C18;
A3-B7-C19;
A3-B7-Č20;
A3-B7-C21;
A3-B7-C22;
A3-B7-C23;
A3-B7-C24;
A3-B7-C25;
A3-B7-C26;
A3-B7-C27;
A3-B7-C28;
A3-B7-C29;
A3-B7-C30;
A3-B7-C31;
A3-B7-C32;
A3-B7-C33;
A3-B7-C34;
J.
A3-B7-C35;
-186• ·· ·· φ ·· • · · 9 9 9 99 9 9 9
99 9 4 4 4 4
9 99 99 999 94 999
| A3-B7-C36; | A4-B7-C1; | A4-B7-C34; | A4-B7-C67; | A5-B7-C32; |
| A3-B7-C37; | A4-B7-C2; | A4-B7-C35; | A4-B7-C68; | A5-B7-C33; |
| A3-B7-C38; | A4-B7-C3; | A4-B7-C36; | A5-B7-C1; | A5-B7-C34; |
| A3-B7-C39; | A4-B7-C4; | A4-B7-C37; | A5-B7-C2; | A5-B7-C35; |
| A3-B7-C40; | A4-B7-C5; | A4-B7-C38; | A5-B7-C3; | A5-B7-C36; |
| A3-B7-C41; | A4-B7-C6; | A4-B7-C39; | A5-B7-C4; | A5-B7-C37; |
| A3-B7-C42; | A4-B7-C7; | A4-B7-C40; | A5-B7-C5; | A5-B7-C38; |
| A3-B7-C43; | A4-B7-C8; | A4-B7-C41; | A5-B7-C6; | A5-B7-C39; |
| A3-B7-C44; | A4-B7-C9; | A4-B7-C42; | A5-B7-C7; | A5-B7-C40; |
| A3-B7-C45; | A4-B7-C10; | A4-B7-C43; | A5-B7-C8; | A5-B7-C41; |
| A3-B7-C46; | A4-B7-C11; | A4-B7-C44; | A5-B7-C9; | A5-B7-C42; |
| A3-B7-C47; | A4-B7-C12; | A4-B7-C45; | A5-B7-C10; | A5-B7-C43; |
| A3-B7-C48; | A4-B7-C13; | A4-B7-C46; | A5-B7-C11; | A5-B7-C44; |
| A3-B7-C49; | A4-B7-C14; | A4-B7-C47; | A5-B7-C12; | A5-B7-C45; |
| A3-B7-C50; | A4-B7-C15; | A4-B7-C48; | A5-B7-C13; | A5-B7-C46; |
| A3-B7-C51; | A4-B7-C16; | A4-B7-C49; | A5-B7-C14; | A5-B7-C47; |
| A3-B7-C52; | A4-B7-C17; | A4-B7-C50; | A5-B7-C15; | A5-B7-C48; |
| A3-B7-C53; | A4-B7-C18; | A4-B7-C51; | A5-B7-C16; | A5-B7-C49; |
| A3-B7-C54; | A4-B7-C19; | A4-B7-C52; | A5-B7-C17; | A5-B7-C50; |
| A3-B7-C55; | A4-B7-C20; | A4-B7-C53; | A5-B7-C18; | A5-B7-C51; |
| A3-B7-C56; | A4-B7-C21; | A4-B7-C54; | A5-B7-C19; | A5-B7-C52; |
| A3-B7-C57; | A4-B7-C22; | A4-B7-C55; | A5-B7-C20; | A5-B7-C53; |
| A3-B7-C58; | A4-B7-C23; | A4-B7-C56; | A5-B7-C21; | A5-B7-C54; |
| A3-B7-C59; | A4-B7-C24; | A4-B7-C57; | A5-B7-C22; | A5-B7-C55; |
| A3-B7-C60; | A4-B7-C25; | A4-B7-C58; | A5-B7-C23; | A5-B7-C56; |
| A3-B7-C61; | A4-B7-C26; | A4-B7-C59; | A5-B7-C24; | A5-B7-C57; |
| A3-B7-C62; Ί | A4-B7-C27; | A4-B7-C60; | A5-B7-C25; | A5-B7-C58; |
| A3-B7-C63; | A4-B7-C28; | A4-B7-C61; | A5-B7-C26; | A5-B7-C59; |
| A3-B7-C64; | A4-B7-C29; | A4-B7-C62; | A5-B7-C27; | A5-B7-C60; |
| A3-B7-C65; | A4-B7-C30; | A4-B7-C63; | A5-B7-C28; | A5-B7-C61; |
| A3-B7-C66; | A4-B7-C31; | A4-B7-C64; | A5-B7-C29; | A5-B7-C62; |
| A3-B7-C67; | A4-B7-C32; | A4-B7-C65; | A5-B7-C30; | A5-B7-C63; |
| A3-B7-C68; | A4-B7-C33; | A4-B7-C66; | A5-B7-C31; | A5-B7-C64; |
• ·
-187A5-B7-C65;
A5-B7-C66;
A5-B7-C67;
A5-B7-C68;
A6-B7-C1;
A6-B7-C2;
A6-B7-C3;
A6-B7-C4;
A6-B7-C5;
A6-B7-C6;
A6-B7-C7;
A6-B7-C8;
A6-B7-C9;
A6-B7-C10;
A6-B7-C11;
A6-B7-C12;
A6-B7-C13;
A6-B7-C14;
A6-B7-C15;
A6-B7-C16;
A6-B7-C17;
A6-B7-C18;
A6-B7-C19;
A6-B7-C20;
A6-B7-C21;
A6-B7-C22;
A6-B7-C23;
A6-B7-C24;
A6-B7-C25;
A6-B7-C26;
A6-B7-C27;
A6-B7-C28;
A6-B7-C29;
A6-B7-C30;
A6-B7-C31;
A6-B7-C32;
A6-B7-C33;
A6-B7-C34;
A6-B7-C35;
A6-B7-C36;
A6-B7-C37;
A6-B7-C38;
A6-B7-C39;
A6-B7-C40;
A6-B7-C41;
A6-B7-C42;
A6-B7-C43;
A6-B7-C44;
A6-B7-C45;
A6-B7-C46;
A6-B7-C47;
A6-B7-C48;
A6-B7-C49;
A6-B7-C50;
A6-B7-C51;
A6-B7-C52;
A6-B7-C53;
A6-B7-C54;
A6-B7-C55;
A6-B7-C56;
A6-B7-C57;
A6-B7-C58;
A6-B7-C59;
A6-B7-C60;
A6-B7-C61;
A6-B7-C62;
A6-B7-C63;
A6-B7-C64;
A6-B7-C65;
A6-B7-C66;
A6-B7-C67;
A6-B7-C68;
A7-B7-C1;
A7-B7-C2;
A7-B7-C3;
A7-B7-C4;
A7-B7-C5;
A7-B7-C6;
A7-B7-C7;
A7-B7-C8;
A7-B7-C9;
A7-B7-C10;
A7-B7-C11;
A7-B7-C12;
A7-B7-C13;
A7-B7-C14;
A7-B7-C15;
A7-B7-C16;
A7-B7-C17;
A7-B7-C18;
A7-B7-C19;
A7-B7-C20;
A7-B7-C21;
A7-B7-C22;
A7-B7-C23;
A7-B7-C24;
A7-B7-C25;
A7-B7-C26;
A7-B7-C27;
A7-B7-C28;
A7-B7-C29;
A7-B7-C30;
A7-B7-C31;
A7-B7-C32;
A7-B7-C33;
A7-B7-C34;
A7-B7-C35;
A7-B7-C36;
A7-B7-C37;
A7-B7-C38;
A7-B7-C39;
A7-B7-C40;
A7-B7-C41;
A7-B7-C42;
A7-B7-C43;
A7-B7-C44;
A7-B7-C45;
A7-B7-C46;
A7-B7-C47;
A7-B7-C48;
A7-B7-C49;
A7-B7-C50;
A7-B7-C51;
A7-B7-C52;
A7-B7-C53;
A7-B7-C54;
A7-B7-C55;
A7-B7-C56;
A7-B7-C57;
A7-B7-C58;
A7-B7-C59;
A7-B7-C60;
A7-B7-C61;
A7-B7-C62;
A7-B7-C63;
A7-B7-C64;
A7-B7-C65;
A7-B7-C66;
A7-B7-C67;
A7-B7-C68;
A8-B7-C1;
A8-B7-C2;
A8-B7-C3;
A8-B7-C4;
A8-B7-C5;
A8-B7-Č6;
A8-B7-C7;
A8-B7-C8;
A8-B7-C9;
A8-B7-C10;
A8-B7-C11;
A8-B7-C12;
A8-B7-C13;
A8-B7-Č14;
A8-B7-C15;
A8-B7-Č16;
A8-B7-C17;
A8-B7-C18;
A8-B7-C19;
A8-B7-Č20;
A8-B7-C21;
A8-B7-Č22;
A8-B7-Č23;
A8-B7-Č24;
A8-B7-C25;
-188ΦΦΦ φ · φ ΦΦΦ φφ φφ ΦΦΦ
A8-B7-C26;
A8-B7-C27;
A8-B7-C28;
A8-B7-C29;
A8-B7-C30;
A8-B7-C31;
A8-B7-C32;
A8-B7-C33;
A8-B7-C34;
A8-B7-C35;
A8-B7-C36;
A8-B7-C37;
A8-B7-C38;
A8-B7-C39;
A8-B7-C40;
A8-B7-C41;
A8-B7-C42;
A8-B7-C43;
A8-B7-C44;
A8-B7-C45;
A8-B7-C46;
A8-B7-C47;
A8-B7-C48;
A8-B7-C49;
A8-B7-C50;
A8-B7-C51;
A8-B7-C52J
A8-B7-C53;
A8-B7-C54;
A8-B7-C55;
A8-B7-C56;
A8-B7-C57;
A8-B7-C58;
A8-B7-C59;
A8-B7-C60;
A8-B7-C61;
A8-B7-C62;
A8-B7-C63;
A8-B7-C64;
A8-B7-C65;
A8-B7-C66;
A8-B7-C67;
A8-B7-C68;
A9-B7-C1;
A9-B7-C2;
A9-B7-C3;
A9-B7-C4;
A9-B7-C5;
A9-B7-C6;
A9-B7-C7;
A9-B7-C8;
A9-B7-C9;
A9-B7-C10;
A9-B7-C11;
A9-B7-C12;
A9-B'7-C13;
A9-B7-C14;
A9-B7-C15;
A9-B7-C16;
A9-B7-C17;
A9-B7-C18;
A9-B7-C19;
A9-B7-C20;
A9-B7-C21;
A9-B7-C22;
A9-B7-C23;
A9-B7-C24;
A9-B7-C25;
A9-B7-C26;
A9-B7-C27;
A9-B7-C28;
A9-B7-C29;
A9-B7-C30;
A9-B7-C31;
A9-B7-C32;
A9-B7-C33;
A9-B7-C34;
A9-B7-C35;
A9-B7-C36;
A9-B7-C37;
A9-B7-C38;
A9-B7-C39;
A9-B7-C40;
A9-B7-C41;
A9-B7-C42;
A9-B7-C43;
A9-B7-C44;
A9-B7-C45;
A9-B7-C46;
A9-B7-C47;
A9-B7-C48;
A9-B7-C49;
A9-B7-C50;
A9-B7-C51;
A9-B7-C52;
A9-B7-C53;
A9-B7-C54;
A9-B7-C55;
A9-B7-C56;
A9-B7-C57;
A9-B7-C58;
A9-B7-C59;
A9-B7-C60;
A9-B7-C61;
A9-B7-C62;
A9-B7-C63;
A9-B7-C64;
A9-B7-C65;
A9-B7-C66;
A9-B7-C67;
A9-B7-C68;
A10-B7-C1;
A10-B7-C2;
A10-B7-C3;
A10-B7-C4;
A10-B7-C5;
A10-B7-C6;
A10-B7-C7;
A10-B7-C8;
A10-B7-C9;
A10-B7-C10;
A10-B7-C11;
A10-B7-C12;
A10-B7-C13;
A10-B7-C14;
A10-B7-C15;
A10-B7-C16;
A10-B7-C17;
A10-B7-C18;
A10-B7-C19;
A10-B7-C20;
A10-B7-C21;
A10-B7-C22;
A10-B7-C23;
A10-B7-C24;
A10-B7-C25;
A10-B7-C26;
A10-B7-C27;
A10-B7-C28;
A10-B7-C29;
A10-B7-C30;
A10-B7-C31;
A10-B7-C32;
A10-B7-C33;
A10-B7-C34;
A10-B7-C35;
A10-B7-C36;
A10-B7-C37;
A10-B7-C38;
A10-B7-C39;
A10-B7-C40;
A10-B7-C41;
A10-B7-C42;
A10-B7-C43;
A10-B7-C44;
A10-B7-C45;
A10-B7-C46;
A10-B7-C47;
A10-B7-C48;
A10-B7-C49;
A10-B7-C50;
A10-B7-C51;
A10-B7-C52;
A10-B7-CS3;
A10-B7-C54;
-189• · · ·· a • · ♦ ♦ · ··· • · · tftf · •••••tf tftf • · · · · · •tftf tftf tftf ·«·
A10-B7-C55;
A10-B7-C56;
A10-B7-C57;
A10-B7-C58;
A10-B7-C59;
A10-B7-C60;
A10-B7-C61;
A10-B7-C62;
A10-B7-C63;
A10-B7-C64;
A10-B7-C65;
A10-B7-C66;
A10-B7-C67;
A10-B7-C68;
A11-B7-C1;
A11-B7-C2;
A11-B7-C3;
A11-B7-C4;
A11-B7-C5;
A11-B7-C6;
A11-B7-C7;
A11-B7-C8;
A11-B7-C9;
A11-B7-C10;
A11-B7-C11;
A11-B7-C12;
A11-B7TC13;
A11-B7-C14;
A11-B7-C15;
A11-B7-C16;
A11-B7-C17;
A11-B7-C18;
A11-B7-C19;
A11-B7-C20;
A11-B7-C21;
A1I-B7-C22;
A11-B7-C23;
A11-B7-C24;
A11-B7-C25;
A11-B7-C26;
A11-B7-C27;
A11-B7-C28;
A1I-B7-C29;
A11-B7-C30;
A11-B7-C31;
A11-B7-C32;
A11-B7-C33;
A11-B7-C34;
A11-B7-C35;
A11-B7-C36;
A11-B7-C37;
A11-B7-C38;
A11-B7-C39;
A11-B7-C40;
A11-B7-C41;
A11-B7-C42;
A11-B7-C43;
A11-B7-C44;
A11-B7-C45;
A11-B7-C46;
A11-B7-C47;
A11-B7-C48;
A11-B7-C49;
A11-B7-C50;
A11-B7-C51;
A11-B7-C52;
A11-B7-C53;
A11-B7-C54;
A11-B7-C55;
A11-B7-C56;
A11-B7-C57;
A11-B7-C58;
A11-B7-C59;
A11-B7-C60;
A11-B7-C61;
A11-B7-C62;
A11-B7-C63;
A11-B7-C64;
A11-B7-C65;
A11-B7-C66;
A11-B7-C67;
A11-B7-C68;
A12-B7-C1;
A12-B7-C2;
A12-B7-C3;
A12-B7-C4;
A12-B7-C5;
A12-B7-C6;
A12-B7-C7;
A12-B7-C8;
A12-B7-C9;
A12-B7-C10;
A12-B7-C11;
A12-B7-C12;
A12-B7-C13;
A12-B7-C14;
A12-B7-C15;
A12-B7-C16;
A12-B7-C17;
A12-B7-C18;
A12-B7-C19;
A12-B7-C20;
A12-B7-C21;
A12-B7-C22;
A12-B7-C23;
A12-B7-C24;
A12-B7-C25;
A12-B7-C26;
A12-B7-C27;
A12-B7-C28;
A12-B7-C29;
A12-B7-C30;
A12-B7-C31;
A12-B7-C32;
A12-B7-C33;
A12-B7-C34;
A12-B7-C35;
A12-B7-C36;
A12-B7-C37;
A12-B7-C38;
A12-B7-C39;
A12-B7-C40;
A12-B7-C41;
A12-B7-C42;
A12-B7-C43;
AI2-B7-C44;
A12-B7-C45;
A12-B7-C46;
A12-B7-C47;
A12-B7-C48;
A12-B7-C49;
A12-B7-C50;
A12-B7-C51
A12-B7-C52;
A12-B7-C53;
A12-B7-C54;
A12-B7-C55;
A12-B7-C56;
A12-B7-C57;
A12-B7-C58;
A12-B7-C59;
A12-B7-C60;
A12-B7-C61;
A12-B7-C62;
A12-B7-C63;
A12-B7-C64;
A12-B7-C65;
A12-B7-C66;
A12-B7-C67;
A12-B7-C68;
A13-B7-C1;
Á13-B7-C2;
A13-B7-C3;
A13-B7-C4;
A13-B7-C5;
A13-B7-C6;
A13-B7-C7;
A13-B7-C8;
A13-B7-C9;
A13-B7-C10;
A13-B7-C11;
A13-B7-C12;
A13-B7-C13;
A13-B7-C14;
A13-B7-C15;
-190• 44 ·· 4 • · · 4 4 444
4 4 4 4 4
444 44 44 444
A13-B7-C16;
A13-B7-C17;
A13-B7-C18;
A13-B7-C19;
A13-B7-C20;
A13-B7-C21;
A13-B7-C22;
A13-B7-C23;
A13-B7-C24;
A13-B7-C25;
A13-B7-C26;
A13-B7-C27;
A13-B7-C28;
A13-B7-C29;
A13-B7-C30;
A13-B7-C31;
A13-B7-C32;
A13-B7-C33;
A13-B7-C34;
A13-B7-C35;
A13-B7-C36;
A13-B7-C37;
A13-B7-C38;
A13-B7-C39;
A13-B7-C40;
A13-B7-C41;
A13-B7-C42;
I
A13-B7-C43;
A13-B7-C44;
A13-B7-C45;
A13-B7-C46;
A13-B7-C47;
A13-B7-C48;
A13-B7-C49;
A13-B7-C50;
A13-B7-C51;
A13-B7-C52;
A13-B7-C53;
A13-B7-C54;
A13-B7-C55;
A13-B7-C56;
A13-B7-C57;
A13-B7-C58;
A13-B7-C59;
A13-B7-C60;
A13-B7-C61;
A13-B7-C62;
A13-B7-C63;
A13-B7-C64;
A13-B7-C65;
A13-B7-C66;
A13-B7-C67;
A13-B7-C68;
A14-B7-C1;
A14-B7-C2;
A14-B7-C3;
A14-B7-C4;
A14-B7-C5;
A14-B7-C6;
A14-B7-C7;
A14-B7-C8;
A14-B7-C9;
A14-B7-C10;
A14-B7-C11;
A14-B7-C12;
A14-B7-C13;
A14-B7-C14;
A14-B7-C15;
A14-B7-C16;
A14-B7-C17;
A14-B7-C18;
A14-B7-C19;
A14-B7-C20;
A14-B7-C21;
A14-B7-C22;
A14-B7-C23;
A14-B7-C24;
A14-B7-C25;
A14-B7-C26;
A14-B7-C27;
A14-B7-C28;
A14-B7-C29;
A14-B7-C30;
A14-B7-C31;
A14-B7-C32;
A14-B7-C33;
A14-B7-C34;
A14-B7-C35;
A14-B7-C36;
A14-B7-C37;
A14-B7-C38;
A14-B7-C39;
A14-B7-C40;
AÍ4-B7-C41;
A14-B7-C42;
A14-B7-C43;
A14-B7-C44;
A14-B7-C45;
A14-B7-C46;
A14-B7-C47;
A14-B7-C48;
A14-B7-C49;
A14-B7-C50;
A14-B7-Č51;
A14-B7-C52;
A14-B7-C53;
A14-B7-C54;
A14-B7-C55;
A14-B7-C56;
A14-B7-C57;
A14-B7-C58;
A14-B7-C59;
A14-B7-C60;
A14-B7-C61;
A14-B7-C62;
A14-B7-C63;
A14-B7-C64;
A14-B7-C65;
A14-B7-C66;
A14-B7-C67;
A14-B7-C68;
A15-B7-C1;
A15-B7-C2;
A15-B7-C3;
A15-B7-C4;
A15-B7-C5;
A15-B7-C6;
A15-B7-C7;
A15-B7-C8;
A15-B7-C9;
A15-B7-C10;
A15-B7-C11;
A15-B7-C12
A15-B7-C13;
A15-B7-C14;
A15-B7-C15;
A15-B7-C16;
A15-B7-C17;
A15-B7-C18;
A15-B7-C19;
A15-B7-C20;
A15-B7-C21;
A15-B7-C22;
A15-B7-C23;
A15-B7-C24;
A15-B7-C25;
A15-B7-C26;
A15-B7-C27;
A15-B7-C28;
A15-B7-C29;
A15-B7-C30;
A15-B7-C31;
A15-B7-C32;
A15-B7-C33;
A15-B7-C34;
A15-B7-C35;
A15-B7-C36;
A15-B7-C37;
A15-B7-C38;
A15-B7-C39;
A15-B7-C40;
A15-B7-C41;
A15-B7-C42;
A15-B7-C43;
A15-B7-C44;
- 191 -
| A15-B7-C45; | A16-B7-C10; | A16-B7-C43; | A17-B7-C8; | A17-B7-C41; |
| A15-B7-C46; | A16-B7-C11; | A16-B7-C44; | A17-B7-C9; | A17-B7-C42; |
| A15-B7-C47; | A16-B7-C12; | A16-B7-C45; | A17-B7-C10; | A17-B7-C43; |
| A15-B7-C48; | A16-B7-C13; | A16-B7-C46; | A17-B7-C11; | A17-B7-C44; |
| A15-B7-C49; | A16-B7-C14; | A16-B7-C47; | A17-B7-C12; | A17-B7-C45; |
| A15-B7-C50; | A16-B7-C15; | A16-B7-C48; | A17-B7-C13; | A17-B7-C46; |
| A15-B7-C51; | A16-B7-C16; | A16-B7-C49; | A17-B7-C14; | A17-B7-C47; |
| A15-B7-C52; | A16-B7-C17; | A16-B7-C50; | A17-B7-C15; | A17-B7-C48; |
| A15-B7-C53; | A16-B7-C18; | A16-B7-C51; | A17-B7-C16; | A17-B7-C49; |
| A15-B7-C54; | A16-B7-C19; | A16-B7-C52; | A17-B7-C17; | A17-B7-C50; |
| A15-B7-C55; | A16-B7-C20; | A16-B7-C53; | A17-B7-C18; | A17-B7-C51; |
| A15-B7-C56; | A16-B7-C21; | A16-B7-C54; | A17-B7-C19; | A17-B7-C52; |
| A15-B7-C57; | A16-B7-C22; | A16-B7-C55; | A17-B7-C20; | A17-B7-C53; |
| A15-B7-C58; | A16-B7-C23; | A16-B7-C56; | A17-B7-C21; | A17-B7-C54; |
| A15-B7-C59; | A16-B7-C24; | A16-B7-C57; | A17-B7-C22; | A17-B7-C55; |
| A15-B7-C60; | A16-B7-C25; | A16-B7-C58; | A17-B7-C23; | A17-B7-C56; |
| A15-B7-C61; | A16-B7-C26; | A16-B7-C59; | A17-B7-C24; | A17-B7-C57; |
| A15-B7-C62; | A16-B7-C27; | A16-B7-C60; | A17-B7-C25; | A17-B7-C58; |
| A15-B7-C63; | A16-B7-C28; | A16-B7-C61; | A17-B7-C26; | A17-B7-C59; |
| A15-B7-C64; | A16-B7-C29; | A16-B7-C62; | A17-B7-C27; | A17-B7-C60; |
| A15-B7-C65; | A16-B7-C30; | A16-B7-C63; | A17-B7-C28; | A17-B7-C61; |
| A15-B7-C66; | A16-B7-C31; | A16-B7-C64; | A17-B7-C29; | A17-B7-C62; |
| A15-B7-C67; | A16-B7-C32; | A16-B7-C65; | A17-B7-C30; | A17-B7-C63; |
| A15-B7-C68; | A16-B7-C33; | A16-B7-C66; | A17-B7-C31; | A17-B7-C64; |
| A16-B7-C1; | A16-B7-C34; | A16-B7-C67; | A17-B7-C32; | A17-B7-C65; |
| A16-B7-C2; | A16-B7-C35; | A16-B7-C68; | A17-B7-C33; | AI7-B7-C66; |
| A16-B7-C3; | A16-B7-C36; | A17-B7-C1; | A17-B7-C34; | A17-B7-C67; |
| A16-B7-C4; | A16-B7-C37; | A17-B7-C2; | A17-B7-C35; | A17-B7-C68; |
| A16-B7-C5; | A16-B7-C38; | A17-B7-C3; | A17-B7-C36; | A18-B7-C1; |
| A16-B7-C6; | A16-B7-C39; | A17-B7-C4; | A17-B7-C37; | A18-B7-C2; |
| A16-B7-C7; | A16-B7-C40; | A17-B7-C5; | A17-B7-C38; | A18-B7-C3; |
| A16-B7-C8; | A16-B7-C41; | A17-B7-C6; | A17-B7-C39; | A18-B7-C4; |
| A16-B7-C9; | A16-B7-C42; | A17-B7-C7; | A17-B7-C40; | A18-B7-C5; |
• *· «« · · · 4 4
49 9 4
9 4 9 9 4
4 4 4 9
4 4 4 4 4
4
4
-1929 · ·
A18-B7-C6;
A18-B7-C7;
A18-B7-C8;
A18-B7-C9;
A18-B7-C10;
A18-B7-C11;
A18-B7-C12;
A18-B7-C13;
A18-B7-CI4;
A18-B7-C15;
A18-B7-C16;
A18-B7-C17;
A18-B7-C18;
A18-B7-C19;
A18-B7-C20;
A18-B7-C21;
A18-B7-C22;
A18-B7-C23;
A18-B7-C24;
A18-B7-C25;
A18-B7-C26;
A18-B7-C27;
A18-B7-C28;
A18-B7-C29;
A18-B7-C30;
A18-B7-C31;
A18-B7-C?2;
A18-B7-C33;
A18-B7-C34;
A18-B7-C35;
A18-B7-C36;
A18-B7-C37;
A18-B7-C38;
A18-B7-C39;
A18-B7-C40;
A18-B7-C41;
A18-B7-C42;
A18-B7-C43;
A18-B7-C44;
A18-B7-C45;
A18-B7-C46;
A18-B7-C47;
A18-B7-C48;
A18-B7-C49;
A18-B7-C50;
A18-B7-C51;
A18-B7-C52;
A18-B7-C53;
A18-B7-C54;
A18-B7-C55;
A18-B7-C56;
A18-B7-C57;
A18-B7-C58;
A18-B7-C59;
A18-B7-C60;
A18-B7-C61;
A18-B7-C62;
A18-B7-C63;
A18-B7-C64;
A18-B7-C65;
A18-B7-C66;
A18-B7-C67;
A18-B7-C68;
A19-B7-C1;
A19-B7-C2;
AI9-B7-C3;
A19-B7-C4;
A19-B7-C5;
A19-B7-C6;
A19-B7-C7;
A19-B7-C8;
A19-B7-C9;
A19-B7-C10;
A19-B7-C11;
A19-B7-C12;
A19-B7-C13;
A19-B7-C14;
A19-B7-C15;
A19-B7-C16;
A19-B7-C17;
A19-B7-C18;
A19-B7-C19;
A19-B7-C20;
A19-B7-C21;
A19-B7-C22;
A19-B7-C23;
A19-B7-C24;
A19-B7-C25;
A19-B7-C26;
A19-B7-C27;
A19-B7-C28;
A19-B7-C29;
A19-B7-C30;
A19-B7-C31;
A19-B7-C32;
A19-B7-C33;
A19-B7-C34;
A19-B7-C35;
A19-B7-C36;
A19-B7-C37;
A19-B7-C38;
A19-B7-C39;
A19-B7-C40;
A19-B7-C41;
A19-B7-C42;
A19-B7-C43;
A19-B7-C44;
A19-B7-C45;
A19-B7-C46;
A19-B7-C47;
A19-B7-C48;
A19-B7-C49;
A19-B7-C50;
A19-B7-C51;
A19-B7-C52;
A19-B7-C53;
A19-B7-C54;
A19-B7-C55;
A19-B7-C56;
A19-B7-C57;
A19-B7-C58;
A19-B7-C59;
A19-B7-C60;
A19-B7-C61;
A19-B7-C62;
A19-B7-C63;
A19-B7-C64;
A19-B7-C65;
A19-B7-C66;
A19-B7-C67;
A19-B7-C68;
A20-B7-C1;
A20-B7-C2;
A20-B7-C3;
A20-B7-C4;
A20-B7-C5;
A20-B7-C6;
A20-B7-C7;
A20-B7-C8;
A20-B7-C9;
A20-B7-C10;
A20-B7-C11;
A20-B7-C12;
A20-B7-C13;
A20-B7-C14;
A20-B7-C15;
A20-B7-C16;
A20-B7-C17;
A20-B7-C18;
A20-B7-C19;
A20-B7-C20;
A20-B7-C21;
A20-B7-C22;
A20-B7-C23;
A20-B7-C24;
A20-B7-C25;
A20-B7-C26;
A20-B7-C27;
A20-B7-C28;
A20-B7-C29;
A20-B7-C30;
A20-B7-C31;
A20-B7-C32;
A20-B7-C33;
A20-B7-C34;
A20-B7-C35;
A20-B7-C36;
A20-B7-C37;
A20-B7-C38;
A20-B7-C39;
A20-B7-C40;
A20-B7-C41;
A20-B7-C42;
A20-B7-C43;
A20-B7-C44;
A20-B7-C45;
A20-B7-C46;
A20-B7-C47;
A20-B7-C48;
A20-B7-C49;
A20-B7-C50;
A20-B7-C51;
A20-B7-C52;
A20-B7-C53;
A20-B7-C54;
A20-B7-C55;
A20-B7-C56;
A20-B7-C57;
A20-B7-C58;
A20-B7-C59;
A20-B7-C60;
A20-B7-C61;
A20-B7-C62;
A20-B7-C63;
A20-B7-C64;
A20-B7-C65;
A20-B7-C66;
A20-B7-C67;
| -193 - | • ·· • · · ♦ • ·· • ♦ · • · · · · | ·♦ · ·· · ♦ · ·· · · ·· • · · · · · *·· · · * t · ·· ··· ·· «·· | |
| A20-B7-C68; | A21-B7-C33; | A21-B7-C66; | A22-B7-C31; |
| A21-B7-C1; | A21-B7-C34; | A21-B7-C67; | A22-B7-C32; |
| A21-B7-C2; | A21-B7-C35; | A21-B7-C68; | A22-B7-C33; |
| A21-B7-C3; | A21-B7-C36; | A22-B7-C1; | A22-B7-C34; |
| A21-B7-C4; | A21-B7-C37; | A22-B7-C2; | A22-B7-C35; |
| A21-B7-C5; | A21-B7-C38; | A22-B7-C3; | A22-B7-C36; |
| A21-B7-C6; | A21-B7-C39; | A22-B7-C4; | A22-B7-C37; |
| A21-B7-C7; | A21-B7-C40; | A22-B7-C5; | A22-B7-C38; |
| A21-B7-C8; | A21-B7-C41; | A22-B7-C6; | A22-B7-C39; |
| A21-B7-C9; | A21-B7-C42; | A22-B7-C7; | A22-B7-C40; |
| A21-B7-C10; | A21-B7-C43; | A22-B7-C8; | A22-B7-C41; |
| A21-B7-C11; | A21-B7-C44; | A22-B7-C9; | A22-B7-C42; |
| A21-B7-C12; | A21-B7-C45; | A22-B7-C10; | A22-B7-C43; |
| A21-B7-C13; | A21-B7-C46; | A22-B7-C11; | A22-B7-C44; |
| A21-B7-C14; | A21-B7-C47; | A22-B7-C12; | A22-B7-C45; |
| A21-B7-C15; | A21-B7-C48; | A22-B7-C13; | A22-B7-C46; |
| A21-B7-C16; | A21-B7-C49; | A22-B7-C14; | A22-B7-C47; |
| A21-B7-C17; | A21-B7-C50; | A22-B7-C15; | A22-B7-C48; |
| A21-B7-C18; | A21-B7-C51; | A22-B7-C16; | A22-B7-C49; |
| A21-B7-C19; | A21-B7-C52; | A22-B7-C17; | A22-B7-C50; |
| A21-B7-C20; | A21-B7-C53; | A22-B7-C18; | A22-B7-C51; |
| A21-B7-C21; | A21-B7-C54; | A22-B7-C19; | A22-B7-C52; |
| A21-B7-C22; | A21-B7-C55; | A22-B7-C20; | A22-B7-C53; |
| A21-B7-C23; | A21-B7-C56; | A22-B7-C21; | A22-B7-C54; |
| A21-B7-C24; | A21-B7-C57; | A22-B7-C22; | A22-B7-C55; |
| A21-B7-C25; | A21-B7-C58; | A22-B7-C23; | A22-B7-C56; |
| A21-B7-C26; | A21-B7-C59; | A22-B7-C24; | A22-B7-C57; |
| A21-B7-C27; | A21-B7-C60; | A22-B7-C25; | A22-B7-C58; |
| A21-B7-C28; | A21-B7-C61; | A22-B7-C26; | A22-B7-C59; |
| A21-B7-C29; | A21-B7-C62; | A22-B7-C27; | A22-B7-C60; |
| A21-B7-C30; | A21-B7-C63; | A22-B7-C28; | A22-B7-C61; |
| A21-B7-C31; | A21-B7-C64; | A22-B7-C29; | A22-B7-C62; |
| A21-B7-C32; | A21-B7-C65; | A22-B7-C30; | A22-B7-C63; |
• ·· ·* · • · « · · ··· • ·· · · ·
- 194• · · · · · • · · · · · · ···
A22-B7-C64;
A22-B7-C65;
A22-B7-C66;
A22-B7-C67;
A22-B7-C68;
A23-B7-C1;
A23-B7-C2;
A23-B7-C3;
A23-B7-C4;
A23-B7-C5;
A23-B7-C6;
A23-B7-C7;
A23-B7-C8;
A23-B7-C9;
A23-B7-C10;
A23-B7-C11;
A23-B7-C12;
A23-B7-C13;
A23-B7-C14;
A23-B7-C15;
A23-B7-C16;
A23-B7-C17;
A23-B7-C18;
A23-B7-C19;
A23-B7-C20;
A23-B7-C21;
A23-B7-C22;
I
A23-B7-C23;
A23-B7-C24;
A23-B7-C25;
A23-B7-C26;
A23-B7-C27;
A23-B7-C28;
A23-B7-C29;
A23-B7-C30;
A23-B7-C31;
A23-B7-C32;
A23-B7-C33;
A23-B7-C34;
A23-B7-C35;
A23-B7-C36;
A23-B7-C37;
A23-B7-C38;
A23-B7-C39;
A23-B7-C40;
A23-B7-C41;
A23-B7-C42;
A23-B7-C43;
A23-B7-C44;
A23-B7-C45;
A23-B7-C46;
A23-B7-C47;
A23-B7-C48;
A23-B7-C49;
A23-B7-C50;
A23-B7-C51;
A23-B7-C52;
A23-B7-C53;
A23-B7-C54;
A23-B7-C55;
A23-B7-C56;
A23-B7-C57;
A23-B7-C58;
A23-B7-C59;
A23-B7-C60;
A23-B7-C61;
A23-B7-C62;
A23-B7-C63;
A23-B7-C64;
A23-B7-C65;
A23-B7-C66;
A23-B7-C67;
A23-B7-C68;
A24-B7-C1;
A24-B7-C2;
A24-B7-C3;
A24-B7-C4;
A24-B7-C5;
A24-B7-C6;
A24-B7-C7;
A24-B7-C8;
A24-B7-C9;
A24-B7-C10;
A24-B7-C11;
A24-B7-C12;
A24-B7-C13;
A24-B7-C14;
A24-B7-C15;
A24-B7-C16;
A24-B7-C17;
A24-B7-C18;
A24-B7-C19;
A24-B7-C20;
A24-B7-C21;
A24-B7-C22;
A24-B7-C23;
A24-B7-C24;
A24-B7-C25;
A24-B7-C26;
A24-B7-C27;
A24-B7-C28;
A24-B7-C29;
A24-B7-C30;
A24-B7-C31;
A24-B7-C32;
A24-B7-C33;
A24-B7-C34;
A24-B7-C35;
A24-B7-C36;
A24-B7-C37;
A24-B7-C38;
A24-B7-C39;
A24-B7-C40;
A24-B7-C41;
A24-B7-C42;
A24-B7-C43;
A24-B7-C44;
A24-B7-C45;
A24-B7-C46;
A24-B7-C47;
A24-B7-C48;
A24-B7-C49;
A24-B7-C50;
A24-B7-C51;
A24-B7-C52;
A24-B7-C53;
A24-B7-C54;
A24-B7-C55;
A24-B7-C56;
A24-B7-C57;
A24-B7-C58;
A24-B7-C59;
A24-B7-C60
A24-B7-C61:
A24-B7-C62:
A24-B7-C63;
A24-B7-C64;
A24-B7-C65;
A24-B7-C66;
A24-B7-C67;
A24-B7-C68;
A25-B7-C1;
A25-B7-C2;
A25-B7-C3;
A25-B7-C4;
A25-B7-C5;
A25-B7-C6;
A25-B7-C7;
A25-B7-C8;
A25-B7-C9;
A25-B7-C10;
A25-B7-C11;
A25-B7-C12;
A25-B7-C13;
A25-B7-C14;
A25-B7-C15;
A25-B7-C16;
A25-B7-C17;
A25-B7-C18;
A25-B7-C19;
A25-B7-C20;
A25-B7-C21;
A25-B7-C22;
A25-B7-C23;
A25-B7-C24;
-195• ·· ·· · • 9 9 9 9 9 ·· · • ·9 · · · φ
9 9·9 9 9 99 • · · 9 9 9 9 ··· 99 ·· 999
A25-B7-C25;
A25-B7-C26;
A25-B7-C27;
A25-B7-C28;
A25-B7-C29;
A25-B7-C30;
A25-B7-C31;
A25-B7-C32;
A25-B7-C33;
A25-B7-C34;
A25-B7-C35;
A25-B7-C36;
A25-B7-C37;
A25-B7-C38;
A25-B7-C39;
A25-B7-C40;
A25-B7-C41;
A25-B7-C42;
A25-B7-C43;
A25-B7-C44;
A25-B7-C45;
A25-B7-C46;
A25-B7-C47;
A25-B7-C48;
A25-B7-C49;
A25-B7-C50;
A25-B71C51;
A25-B7-C52;
A25-B7-C53;
A25-B7-C54;
A25-B7-C55;
A25-B7-C56;
A25-B7-C57;
A25-B7-CS8;
A25-B7-C59;
A25-B7-C60;
A25-B7-C61;
A25-B7-C62;
A25-B7-C63;
A25-B7-C64;
A25-B7-C65;
A25-B7-C66;
A25-B7-C67;
A25-B7-C68;
A26-B7-C1;
A26-B7-C2;
A26-B7-C3;
A26-B7-C4;
A26-B7-C5;
A26-B7-C6;
A26-B7-C7;
A26-B7-C8;
A26-B7-C9;
A26-B7-C10;
A26-B7-C11;
A26-B7-C12;
A26-B7-C13;
A26-B7-C14;
A26-B7-C15;
A26-B7-C16;
A26-B7-C17;
A26-B7-C18;
A26-B7-C19;
A26-B7-C20;
A26-B7-C21;
A26-B7-C22;
A26-B7-C23;
A26-B7-C24;
A26-B7-C25;
A26-B7-C26;
A26-B7-C27;
A26-B7-C28;
A26-B7-C29;
A26-B7-C30;
A26-B7-C31;
A26-B7-C32;
A26-B7-C33;
A26-B7-C34;
A26-B7-C35;
A26-B7-C36;
A26-B7-C37;
A26-B7-C38;
A26-B7-C39;
A26-B7-C40;
A26-B7-C41;
A26-B7-C42;
A26-B7-C43;
A26-B7-C44;
A26-B7-C45;
A26-B7-C46;
A26-B7-C47;
A26-B7-C48;
A26-B7-C49;
A26-B7-C50;
A26-B7-C51;
A26-B7-C52;
A26-B7-CS3;
A26-B7-C54;
A26-B7-C55;
A26-B7-C56;
A26-B7-C57;
A26-B7-C58;
A26-B7-C59;
A26-B7-C60;
A26-B7-C61;
A26-B7-C62;
A26-B7-C63;
A26-B7-C64;
A26-B7-C65;
A26-B7-C66;
A26-B7-C67;
A26-B7-C68;
A27-B7-C1;
A27-B7-C2;
A27-B7-C3;
A27-B7-C4;
A27-B7-C5;
A27-B7-C6;
A27-B7-C7;
A27-B7-C8;
A27-B7-C9;
A27-B7-C10;
A27-B7-C11;
A27-B7-C12;
A27-B7-C13;
A27-B7-C14;
A27-B7-C15;
A27-B7-C16;
A27-B7-C17;
A27-B7-C18;
A27-B7-C19;
A27-B7-C20;
A27-B7-C21
A27-B7-C22
A27-B7-C23:
A27-B7-C24;
A27-B7-C25;
A27-B7-C26;
A27-B7-C27;
A27-B7-C28;
A27-B7-C29;
A27-B7-C30;
A27-B7-C31;
A27-B7-C32;
A27-B7-C33;
A27-B7-C34;
A27-B7-C35;
A27-B7-C36;
A27-B7-C37;
A27-B7-C38;
A27-B7-C39;
A27-B7-C40;
A27-B7-C41;
A27-B7-C42;
A27-B7-C43;
A27-B7-C44;
A27-B7-C45;
A27-B7-C46;
A27-B7-C47;
A27-B7-C48;
A27-B7-C49;
A27-B7-CS0;
A27-B7-C51;
A27-B7-C52;
A27-B7-C53;
• · ·
- 196A27-B7-C54;
A27-B7-C55;
A27-B7-C56;
A27-B7-C57;
A27-B7-C58;
A27-B7-C59;
A27-B7-C60;
A27-B7-C61;
A27-B7-C62;
A27-B7-C63;
A27-B7-C64;
A27-B7-C65;
A27-B7-C66;
A27-B7-C67;
A27-B7-C68;
A28-B7-C1;
A28-B7-C2;
A28-B7-C3;
A28-B7-C4;
A28-B7-C5;
A28-B7-C6;
A28-B7-C7;
A28-B7-C8;
A28-B7-C9;
A28-B7-C10;
A28-B7-C11;
A28-B7-C12;
A28-B7-C13;
A28-B7-C14;
A28-B7-C15;
A28-B7-C16;
A28-B7-C17;
A28-B7-CI8;
A28-B7-C19;
A28-B7-C20;
A28-B7-C21;
A28-B7-C22;
A28-B7-C23;
A28-B7-C24;
A28-B7-C25;
A28-B7-C26;
A28-B7-C27;
A28-B7-C28;
A28-B7-C29;
A28-B7-C30;
A28-B7-C31;
A28-B7-C32;
A28-B7-C33;
A28-B7-C34;
A28-B7-C35;
A28-B7-C36;
A28-B7-C37;
A28-B7-C38;
A28-B7-C39;
A28-B7-C40;
A28-B7-C41;
A28-B7-C42;
A28-B7-C43;
A28-B7-C44;
A28-B7-C45;
A28-B7-C46;
A28-B7-C47;
A28-B7-C48;
A28-B7-C49;
A28-B7-C50;
A28-B7-C51;
A28-B7-C52;
A28-B7-C53;
A28-B7-C54;
A28-B7-C55;
A28-B7-C56;
A28-B7-C57;
A28-B7-C58;
A28-B7-C59;
A28-B7-C60;
A28-B7-C61;
A28-B7-C62;
A28-B7-C63;
A28-B7-C64;
A28-B7-C65;
A28-B7-C66;
A28-B7-C67;
A28-B7-C68;
A29-B7-C1;
A29-B7-C2;
A29-B7-C3;
A29-B7-C4;
A29-B7-C5;
A29-B7-C6;
A29-B7-C7;
A29-B7-C8;
A29-B7-C9;
A29-B7-C10;
A29-B7-C11;
A29-B7-C12;
A29-B7-C13;
A29-B7-C14;
A29-B7-C15;
A29-B7-C16;
A29-B7-C17;
A29-B7-C18;
A29-B7-C19;
A29-B7-C20;
A29-B7-C21;
A29-B7-C22;
A29-B7-C23;
A29-B7-C24;
A29-B7-C25;
A29-B7-C26;
A29-B7-C27;
A29-B7-C28;
A29-B7-C29;
A29-B7-C30;
A29-B7-C31;
A29-B7-C32;
A29-B7-C33;
A29-B7-C34;
A29-B7-C35;
A29-B7-C36;
A29-B7-C37;
A29-B7-C38;
A29-B7-C39;
A29-B7-C40;
A29-B7-C41;
A29-B7-C42;
A29-B7-C43;
A29-B7-C44;
A29-B7-C45;
A29-B7-C46;
A29-B7-C47;
A29-B7-C48;
A29-B7-C49;
A29-B7-C50;
A29-B7-C51;
A29-B7-C52;
A29-B7-C53;
A29-B7-C54;
A29-B7-C55;
A29-B7-C56;
A29-B7-C57;
A29-B7-C58;
A29-B7-C59;
A29-B7-C60;
A29-B7-C61;
A29-B7-C62;
A29-B7-C63;
A29-B7-C64;
A29-B7-C65;
A29-B7-C66;
A29-B7-C67;
A29-B7-C68;
A30-B7-C1;
A30-B7-C2;
A30-B7-C3;
A30-B7-C4;
A30-B7-C5;
A30-B7-C6;
A30-B7-C7;
A30-B7-C8;
A30-B7-C9;
A30-B7-C10;
A30-B7-C11;
A30-B7-C12;
A30-B7-C13;
A30-B7-C14;
• ·· · ·· • · · · · · · · · ·· • ·« · · · · ·
-197··· ·· ♦· ··· ·· ···
A30-B7-C15;
A30-B7-C16;
A30-B7-C17;
A30-B7-C18;
A30-B7-C19;
A30-B7-C20;
A30-B7-C21;
A30-B7-C22;
A30-B7-C23;
A30-B7-C24;
A30-B7-C25;
A30-B7-C26;
A30-B7-C27;
A30-B7-C28;
A30-B7-C29;
A30-B7-C30;
A30-B7-C31;
A30-B7-C32;
A30-B7-C33;
A30-B7-C34;
A30-B7-C35;
A30-B7-C36;
A30-B7-C37;
A30-B7-C38;
A30-B7-C39;
A30-B7-C40;
A30-B7-C41;
A30-B7-C42;
A30-B7-C43;
A30-B7-C44;
A30-B7-C45;
A30-B7-C46;
A30-B7-C47;
A30-B7-C48;
A30-B7-C49;
A3O-B7-C50;
A30-B7-C51;
A30-B7-C52;
A30-B7-C53;
A30-B7-C54;
A30-B7-C55;
A30-B7-CS6;
A30-B7-C57;
A30-B7-C58;
A30-B7-C59;
A30-B7-C60;
A30-B7-C61;
A30-B7-C62;
A30-B7-C63;
A30-B7-C64;
A30-B7-C65;
A30-B7-C66;
A30-B7-C67;
A30-B7-C68;
A31-B7-C1;
A31-B7-C2;
A31-B7-C3;
A31-B7-C4;
A31-B7-C5;
A31-B7-C6;
A31-B7-C7;
A31-B7-C8;
A31-B7-C9;
A31-B7-C10;
A31-B7-C11;
A31-B7-C12;
A31-B7-C13;
A31-B7-C14;
A31-B7-C15;
A31-B7-C16;
A31-B7-C17;
A31-B7-C18;
A31-B7-C19;
A31-B7-C20;
A31-B7-C21;
A31-B7-C22;
A31-B7-C23;
A31-B7-C24;
A31-B7-C25;
A31-B7-C26;
A31-B7-C27;
A31-B7-C28;
A31-B7-C29;
A31-B7-C30;
A31-B7-C31;
A31-B7-C32;
A31-B7-C33;
A31-B7-C34;
A31-B7-C35;
A31-B7-C36;
A31-B7-C37;
A31-B7-C38;
A31-B7-C39;
A31-B7-C40;
A31-B7-C41;
A31-B7-C42;
A31-B7-C43;
A31-B7-C44;
A31-B7-C45;
A31-B7-C46;
A31-B7-C47;
A31-B7-C48;
A31-B7-C49;
A31-B7-C50;
A31-B7-C51;
A31-B7-C52;
A31-B7-C53;
A31-B7-C54;
A31-B7-C55;
A31-B7-C56;
A31-B7-C57;
A31-B7-C58;
A31-B7-C59;
A31-B7-C60;
A31-B7-C61;
A31-B7-C62;
A31-B7-C63;
A31-B7-C64;
A31-B7-C65;
A31-B7-C66;
A31-B7-C67;
A3I-B7-C68;
A32-B7-C1;
A32-B7-C2;
A32-B7-C3;
A32-B7-C4;
A32-B7-C5;
A32-B7-C6;
A32-B7-C7;
A32-B7-C8;
A32-B7-C9;
A32-B7-C10;
A32-B7-CU;
A32-B7-C12;
A32-B7-C13;
A32-B7-C14;
A32-B7-C15;
A32-B7-C16;
A32-B7-C17;
A32-B7-C18;
A32-B7-C19;
A32-B7-C20;
A32-B7-C21;
A32-B7-C22;
A32-B7-C23;
A32-B7-C24;
A32-B7-C25;
A32-B7-C26;
A32-B7-C27;
A32-B7-C28;
A32-B7-C29;
Á32-B7-C30;
A32-B7-C31;
A32-B7-C32;
A32-B7-C33;
A32-B7-C34;
A32-B7-C35;
A32-B7-C36;
A32-B7-C37;
A32-B7-C38;
A32-B7-C39;
A32-B7-C40;
A32-B7-C41;
A32-B7-C42;
A32-B7-C43;
• ·· ♦· • · · · · · · • ·· · ·
- 198 ··· · · · · » ··· ·· ·· ··· ·· ·
| A32-B7-C44; | A33-B7-C9; | A33-B7-C42; | A34-B7-C7; | A34-B7-C40; |
| A32-B7-C45; | A33-B7-C10; | A33-B7-C43; | A34-B7-C8; | A34-B7-C41; |
| A32-B7-C46; | A33-B7-C11; | A33-B7-C44; | A34-B7-C9; | A34-B7-C42; |
| A32-B7-C47; | A33-B7-C12; | A33-B7-C45; | A34-B7-C10; | A34-B7-C43; |
| A32-B7-C48; | A33-B7-C13; | A33-B7-C46; | A34-B7-C11; | A34-B7-C44; |
| A32-B7-C49; | A33-B7-C14; | A33-B7-C47; | A34-B7-C12; | A34-B7-C45; |
| A32-B7-C50; | A33-B7-C15; | A33-B7-C48; | A34-B7-C13; | A34-B7-C46; |
| A32-B7-C51; | A33-B7-C16; | A33-B7-C49; | A34-B7-C14; | A34-B7-C47; |
| A32-B7-C52; | A33-B7-C17; | A33-B7-C50; | A34-B7-C15; | A34-B7-C48; |
| A32-B7-C53; | A33-B7-C18; | A33-B7-C51; | A34-B7-C16; | A34-B7-C49; |
| A32-B7-C54; | A33-B7-C19; | A33-B7-C52; | A34-B7-C17; | A34-B7-C50; |
| A32-B7-C55; | A33-B7-C20; | A33-B7-C53; | A34-B7-C18; | A34-B7-C51; |
| A32-B7-C56; | A33-B7-C21; | A33-B7-C54; | A34-B7-C19; | A34-B7-C52; |
| A32-B7-C57; | A33-B7-C22; | A33-B7-C55; | A34-B7-C20; | A34-B7-C53; |
| A32-B7-C58; | A33-B7-C23; | A33-B7-C56; | A34-B7-C21; | A34-B7-C54; |
| A32-B7-C59; | A33-B7-C24; | A33-B7-C57; | A34-B7-C22; | A34-B7-C55; |
| A32-B7-C60; | A33-B7-C25; | A33-B7-C58; | A34-B7-C23; | A34-B7-C56; |
| A32-B7-C61; | A33-B7-C26; | A33-B7-C59; | A34-B7-C24; | A34-B7-C57; |
| A32-B7-C62; | A33-B7-C27; | A33-B7-C60; | A34-B7-C25; | A34-B7-C58; |
| A32-B7-C63; | A33-B7-C28; | A33-B7-C61; | A34-B7-C26; | A34-B7-C59; |
| A32-B7-C64; | A33-B7-C29; | A33-B7-C62; | A34-B7-C27; | A34-B7-C60; |
| A32-B7-C65; | A33-B7-C30; | A33-B7-C63; | A34-B7-C28; | A34-B7-C61; |
| A32-B7-C66; | A33-B7-C31; | A33-B7-C64; | A34-B7-C29; | A34-B7-C62; |
| A32-B7-C67; | A33-B7-C32; | A33-B7-C65; | A34-B7-C30; | A34-B7-C63; |
| A32-B7-C68; | A33-B7-C33; | A33-B7-C66; | A34-B7-C31; | A34-B7-C64; |
| A33-B7-C1; | A33-B7-C34; | A33-B7-C67; | A34-B7-C32; | A34-B7-C65; |
| A33-B7-C2; | A33-B7-C35; | A33-B7-C68; | A34-B7-C33; | A34-B7-C66; |
| A33-B7-C3; | A33-B7-C36; | A34-B7-C1; | A34-B7-C34; | A34-B7-C67; |
| A33-B7-C4; | A33-B7-C37; | A34-B7-C2; | A34-B7-C35; | A34-B7-C68; |
| A33-B7-C5; | A33-B7-C38; | A34-B7-C3; | A34-B7-C36; | A35-B7-C1; |
| A33-B7-C6; | A33-B7-C39; | A34-B7-C4; | A34-B7-C37; | A35-B7-C2; |
| A33-B7-C7; | A33-B7-C40; | A34-B7-C5; | A34-B7-C38; | A35-B7-C3; |
| A33-B7-C8; | A33-B7-C41; | A34-B7-C6; | A34-B7-C39; | A35-B7-C4; |
- 199• Φ · ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · Φ • · · ♦· · ·· β·· ·· ·
A35-B7-C5;
A35-B7-C6;
A35-B7-C7;
A35-B7-C8;
A35-B7-C9;
A35-B7-C10;
A35-B7-C11;
A35-B7-C12;
A35-B7-C13;
A35-B7-C14;
A35-B7-C15;
A35-B7-C16;
A35-B7-C17;
A35-B7-C18;
A35-B7-C19;
A35-B7-C20;
A35-B7-C21;
A35-B7-C22;
A35-B7-C23;
A35-B7-C24;
A35-B7-C25;
A35-B7-C26;
A35-B7-C27;
A35-B7-C28;
A35-B7-C29;
A35-B7-C30;
A35-B7-C31;
A35-B7-C32;
A35-B7-C33;
A35-B7-C34;
A35-B7-C35;
A35-B7-C36;
A35-B7-C37;
A35-B7-C38;
A35-B7-C39;
A35-B7-C40;
A35-B7-C41;
A35-B7-C42;
A35-B7-C43;
A35-B7-C44;
A35-B7-C45;
A35-B7-C46;
A35-B7-C47;
A35-B7-C48;
A35-B7-C49;
A35-B7-C50;
A35-B7-C51;
A35-B7-C52;
A35-B7-C53;
A35-B7-C54;
A35-B7-C55;
A35-B7-C56;
A35-B7-C57;
A35-B7-C58;
A35-B7-C59;
A35-B7-C60;
A35-B7-C61;
A35-B7-C62;
A35-B7-C63;
A35-B7-C64;
A35-B7-C65;
A35-B7-C66;
A35-B7-C67;
A35-B7-C68;
A36-B7-C1;
A36-B7-C2;
A36-B7-C3;
A36-B7-C4;
A36-B7-C5;
A36-B7-C6;
A36-B7-C7;
A36-B7-C8;
A36-B7-C9;
A36-B7-C10;
A36-B7-C11;
A36-B7-C12;
A36-B7-C13;
A36-B7-C14;
A36-B7-C15;
A36-B7-C16;
A36-B7-C17;
A36-B7-C18;
A36-B7-C19;
A36-B7-C20;
A36-B7-C21;
A36-B7-C22;
A36-B7-C23;
A36-B7-C24;
A36-B7-C25;
A36-B7-C26;
A36-B7-C27;
A36-B7-C28;
A36-B7-C29;
A36-B7-C30;
A36-B7-C31;
A36-B7-C32;
A36-B7-C33;
A36-B7-C34;
A36-B7-C35;
A36-B7-C36;
A36-B7-C37;
A36-B7-C38;
A36-B7-C39;
A36-B7-C40;
A36-B7-C41;
A36-B7-C42;
A36-B7-C43;
A36-B7-C44;
A36-B7-C45;
A36-B7-C46;
A36-B7-C47;
A36-B7-C48;
A36-B7-C49;
A36-B7-C50;
A36-B7-C51;
A36-B7-C52;
A36-B7-C53;
A36-B7-C54;
A36-B7-C55;
A36-B7-C56;
A36-B7-C57;
A36-B7-C58;
A36-B7-CS9;
A36-B7-C60;
A36-B7-C61;
A36-B7-C62;
A36-B7-C63;
A36-B7-C64;
A36-B7-C65;
A36-B7-C66;
A36-B7-C67;
A36-B7-C68;
A37-B7-C1;
A37-B7-C2;
A37-B7-C3;
A37-B7-C4;
A37-B7-C5;
A37-B7-C6;
A37-B7-C7;
A37-B7-C8;
A37-B7-C9;
A37-B7-C10;
A37-B7-C11;
A37-B7-C12;
A37-B7-C13;
A37-B7-C14;
A37-B7-C15;
A37-B7-C16;
A37-B7-C17;
A37-B7-C18;
A37-B7-C19;
Á37-B7-C20;
A37-B7-C21;
A37-B7-C22;
A37-B7-C23;
A37-B7-C24;
A37-B7-C2S;
A37-B7-C26;
A37-B7-C27;
A37-B7-C28;
A37-B7-C29;
A37-B7-C30;
A37-B7-C31;
A37-B7-C32;
A37-B7-C33;
• ·» ·» • · * * 9 9 9 • ·· · · » · · · · · * · · · ·
999 «· 99 9 )
-200·· 9 • 9 99 • 99
9 9 9
9 9
999
A37-B7-C34;
A37-B7-C35;
A37-B7-C36;
A37-B7-C37;
A37-B7-C38;
A37-B7-C39;
A37-B7-C40;
A37-B7-C41;
A37-B7-C42;
A37-B7-C43;
A37-B7-C44;
A37-B7-C45;
A37-B7-C46;
A37-B7-C47;
A37-B7-C48;
A37-B7-C49;
A37-B7-C50;
A37-B7-C51;
A37-B7-CS2;
A37-B7-C53;
A37-B7-C54;
A37-B7-C55;
A37-B7-C56;
A37-B7-C57;
A37-B7-C58;
A37-B7-C59;
A37-B7-C60;
A37-B7-C61;
A37-B7-C62;
A37-B7-C63;
A37-B7-C64;
A37-B7-C65;
A37-B7-C66;
A37-B7-C67;
A37-B7-C68;
A38-B7-C1;
A38-B7-C2;
A38-B7-C3;
A38-B7-C4;
A38-B7-C5;
A38-B7-C6;
A38-B7-C7;
A38-B7-C8;
A38-B7-C9;
A38-B7-C10;
A38-B7-C11;
A38-B7-C12;
A38-B7-C13;
A38-B7-C14;
A38-B7-C15;
A38-B7-C16;
A38-B7-C17;
A38-B7-C18;
A38-B7-C19;
A38-B7-C20;
A38-B7-C21;
A38-B7-C22;
A38-B7-C23;
A38-B7-C24;
A38-B7-C25;
A38-B7-C26;
A38-B7-C27;
A38-B7-C28;
A38-B7-C29;
A38-B7-C30;
A38-B7-C31;
A38-B7-C32;
A38-B7-C33;
A38-B7-C34;
A38-B7-C35;
A38-B7-C36;
A38-B7-C37;
A38-B7-C38;
A38-B7-C39;
A38-B7-C40;
A38-B7-C41;
A38-B7-C42;
A38-B7-C43;
A38-B7-C44;
A38-B7-C45;
A38-B7-C46;
A38-B7-C47;
A38-B7-C48;
A38-B7-C49;
A38-B7-C50;
A38-B7-C51;
A38-B7-C52;
A38-B7-C53;
A38-B7-C54;
A38-B7-C55;
A38-B7-C56;
A38-B7-C57;
A38-B7-C58;
A38-B7-C59;
A38-B7-C60;
A38-B7-C61;
A38-B7-C62;
A38-B7-C63;
A38-B7-C64;
A38-B7-C65;
A38-B7-C66;
A38-B7-C67;
A38-B7-C68;
A1-B8-C1;
AI-B8-C2;
A1-B8-C3;
A1-B8-C4;
A1-B8-C5;
A1-B8-C6;
A1-B8-C7;
A1-B8-C8;
A1-B8-C9;
A1-B8-C10;
A1-B8-C11;
A1-B8-C12;
A1-B8-C13;
A1-B8-C14;
A1-B8-C15;
A1-B8-C16;
A1-B8-C17;
A1-B8-C18;
A1-B8-C19;
A1-B8-C20;
A1-B8-C21;
A1-B8-C22;
A1-B8-C23;
A1-B8-C24;
A1-B8-C25;
A1-B8-C26;
A1-B8-C27;
A1-B8-C28;
A1-B8-C29;
A1-B8-C30;
A1-B8-C31;
A1-B8-C32;
A1-B8-C33;
A1-B8-C34;
A1-B8-C35;
A1-B8-C36;
A1-B8-C37;
A1-B8-C38;
A1-B8-C39;
A1-B8-C40;
A1-B8-C41;
A1-B8-C42;
A1-B8-C43;
A1-B8-C44;
A1-B8-C45;
A1-B8-C46;
A1-B8-C47;
A1-B8-C48;
AI-B8-C49;
A1-B8-C50;
A1-B8-C51;
A1-B8-C52;
A1-B8-C53;
A1-B8-C54;
A1-B8-C55;
A1-B8-C56;
A1-B8-C57;
A1-B8-C58;
A1-B8-C59;
A1-B8-C60;
A1-B8-C61;
A1-B8-C62;
-201 • I
A1-B8-C63;
A1-B8-C64;
A1-B8-C65;
A1-B8-C66;
A1-B8-C67;
A1-B8-C68;
A2-B8-C1;
A2-B8-C2;
A2-B8-C3;
A2-B8-C4;
A2-B8-C5;
A2-B8-C6;
A2-B8-C7;
A2-B8-C8;
A2-B8-C9;
A2-B8-C10;
A2-B8-C11;
A2-B8-C12;
A2-B8-C13;
A2-B8-C14;
A2-B8-C15;
A2-B8-C16;
A2-B8-C17;
A2-B8-C18;
A2-B8-C19;
A2-B8-C20;
A2-B8-C21;
A2-B8-C22;
A2-B8-C23;
A2-B8-C24;
A2-B8-C25;
A2-B8-C26;
A2-B8-C27;
A2-B8-C28;
A2-B8-C29;
A2-B8-C30;
A2-B8-C31;
A2-B8-C32;
A2-B8-C33;
A2-B8-C34;
A2-B8-C35;
A2-B8-C36;
A2-B8-C37;
A2-B8-C38;
A2-B8-C39;
A2-B8-C40;
A2-B8-C41;
A2-B8-C42;
A2-B8-C43;
A2-B8-C44;
A2-B8-C45;
A2-B8-C46;
A2-B8-C47;
A2-B8-C48;
A2-B8-C49;
A2-B8-C50;
A2-B8-C51;
A2-B8-C52;
A2-B8-C53;
A2-B8-C54;
A2-B8-C55;
A2-B8-C56;
A2-B8-C57;
A2-B8-C58;
A2-B8-CS9;
A2-B8-C60;
A2-B8-C61;
A2-B8-C62;
A2-B8-C63;
A2-B8-C64;
A2-B8-C65;
A2-B8-C66;
A2-B8-C67;
A2-B8-C68;
A3-B8-C1;
A3-B8-C2;
A3-B8-C3;
A3-B8-C4;
A3-B8-C5;
A3-B8-C6;
A3-B8-C7;
A3-B8-C8;
A3-B8-C9;
A3-B8-C10;
A3-B8-C11;
A3-B8-C12;
A3-B8-C13;
A3-B8-C14;
A3-B8-C15;
A3-B8-C16;
A3-B8-C17;
A3-B8-C18;
A3-B8-C19;
A3-B8-C20;
A3-B8-C21;
A3-B8-C22;
A3-B8-C23;
A3-B8-C24;
A3-B8-C25;
A3-B8-C26;
A3-B8-C27;
A3-B8-C28;
A3-B8-C29;
A3-B8-C3O;
A3-B8-C31;
A3-B8-C32;
A3-B8-C33;
A3-B8-C34;
A3-B8-C35;
A3-B8-C36;
A3-B8-C37;
A3-B8-C38;
A3-B8-C39;
A3-B8-C40;
A3-B8-C41;
A3-B8-C42;
A3-B8-C43;
A3-B8-C44;
A3-B8-C45;
A3-BS-C46;
A3-B8-C47;
A3-B8-C48;
A3-B8-C49;
A3-B8-C50;
A3-B8-C51;
A3-B8-C52;
A3-B8-C53;
A3-B8-C54;
A3-B8-C55;
A3-B8-C56;
A3-B8-C57;
A3-B8-C58;
A3-B8-C59;
A3-B8-C60;
A3-B8-C61;
A3-B8-C62;
A3-B8-C63;
A3-B8-C64;
A3-B8-C65;
A3-B8-C66;
A3-B8-C67;
A3-B8-C68;
A4-B8-C1;
A4-B8-C2;
A4-B8-C3;
A4-B8-C4;
A4-B8-C5;
A4-B8-C6;
A4-B8-C7;
A4-B8-C8;
A4-B8-C9;
A4-B8-C10;
A4-B8-C11;
A4-B8-C12;
A4-B8-C13;
A4-B8-C14;
A4-B8-C15;
A4-B8-C16;
A4-B8-C17;
A4-B8-C18;
A4-B8-C19;
A4-B8-C20;
A4-B8-C21;
A4-B8-C22;
A4-B8-C23;
| -202- | f · · • · · · • · · • φ φ • φ · φφφ φ φ | ·· « φ φ · φ φ φφφ · * J • φ φ · C Φ ΦΦΦ | ||
| A4-B8-C24; | A4-B8-C57; | A5-B8-C22; | A5-B8-C55; | A6-B8-C20; |
| A4-B8-C25; | A4-B8-C58; | A5-B8-C23; | A5-B8-C56; | A6-B8-C21; |
| A4-B8-C26; | A4-B8-C59; | A5-B8-C24; | A5-B8-C57; | A6-B8-C22; |
| A4-B8-C27; | A4-B8-C60; | A5-B8-C25; | A5-B8-C58; | A6-B8-C23; |
| A4-B8-C28; | A4-B8-C61; | A5-B8-C26; | A5-B8-C59; | A6-B8-C24; |
| A4-B8-C29; | A4-B8-C62; | A5-B8-C27; | A5-B8-C60; | A6-B8-C25; |
| A4-B8-C30; | A4-B8-C63; | A5-B8-C28; | A5-B8-C61; | A6-B8-C26; |
| A4-B8-C31; | A4-B8-C64; | A5-B8-C29; | A5-B8-C62; | A6-B8-C27; |
| A4-B8-C32; | A4-B8-C65; | A5-B8-C30; | A5-B8-C63; | A6-B8-C28; |
| A4-B8-C33; | A4-B8-C66; | A5-B8-C31; | A5-B8-C64; | A6-B8-C29; |
| A4-B8-C34; | A4-B8-C67; | A5-B8-C32; | A5-B8-C65; | A6-B8-C30; |
| A4-B8-C35; | A4-B8-C68; | A5-B8-C33; | A5-B8-C66; | A6-B8-C31; |
| A4-B8-C36; | A5-B8-C1; | A5-B8-C34; | A5-B8-C67; | A6-B8-C32; |
| A4-B8-C37; | A5-B8-C2; | A5-B8-C35; | A5-B8-C68; | A6-B8-C33; |
| A4-B8-C38; | A5-B8-C3; | A5-B8-C36; | A6-B8-C1; | A6-B8-C34; |
| A4-B8-C39; | A5-B8-C4; | A5-B8-C37; | A6-B8-C2; | A6-B8-C35; |
| A4-B8-C40; | A5-B8-C5; | A5-B8-C38; | A6-B8-C3; | A6-B8-C36; |
| A4-B8-C41; | A5-B8-C6; | A5-B8-C39; | A6-B8-C4; | A6-B8-C37; |
| A4-B8-C42; | A5-B8-C7; | A5-B8-C40; | A6-B8-C5; | A6-B8-C38; |
| A4-B8-C43; | A5-B8-C8; | AS-B8-C41; | A6-B8-C6; | A6-B8-C39; |
| A4-B8-C44; | A5-B8-C9; | A5-B8-C42; | A6-B8-C7; | A6-B8-C40; |
| A4-B8-C45; | A5-B8-C10; | A5-B8-C43; | A6-B8-C8; | A6-B8-C41; |
| A4-BS-C46; | A5-B8-C11; | A5-B8-C44; | A6-B8-C9; | A6-B8-C42; |
| A4-B8-C47; | A5-B8-C12; | A5-B8-C45; | A6-B8-C10; | A6-B8-C43; |
| A4-B8-C48; | A5-B8-C13; | A5-B8-C46; | A6-B8-C11; | A6-B8-C44; |
| A4-B8-C49; | A5-B8-C14; | A5-B8-C47; | A6-B8-C12; | A6-B8-C45; |
| A4-B8-C50; | A5-B8-C15; | A5-B8-C48; | A6-B8-C13; | A6-B8-C46; |
| A4-B8-C51; | A5-B8-C16; | A5-B8-C49; | A6-B8-C14; | A6-B8-C47; |
| A4-B8-C52; | A5-B8-C17; | A5-B8-C50; | A6-B8-C15; | A6-B8-C48; |
| A4-B8-C53; | A5-B8-C18; | A5-B8-C51; | A6-B8-C16; | A6-B8-C49; |
| A4-B8-C54; | A5-B8-C19; | A5-B8-C52; | A6-B8-C17; | A6-B8-C50; |
| A4-B8-C55; | A5-B8-C20; | A5-B8-C53; | A6-B8-C18; | A6-B8-C51; |
| A4-B8-C56; | A5-B8-C21; | A5-B8-C54; | A6-B8-C19; | A6-B8-CS2; |
• · ·
-203• ·· • · • · • · ·
A6-B8-C53;
A6-B8-C54;
A6-B8-C55;
A6-B8-C56;
A6-B8-C57;
A6-B8-C58;
A6-B8-C59;
A6-B8-C60;
A6-B8-C61;
A6-B8-C62;
A6-B8-C63;
A6-B8-C64;
A6-B8-C65;
A6-B8-C66;
A6-B8-C67;
A6-B8-C68;
A7-B8-C1;
A7-B8-C2;
A7-B8-C3;
A7-B8-C4;
A7-B8-C5;
A7-B8-C6;
A7-B8-C7;
A7-B8-C8;
A7-B8-C9;
A7-B8-C10;
A7-B8-C11;
(
A7-B8-C12;
A7-B8-C13;
A7-B8-C14;
A7-B8-C15;
A7-B8-C16;
A7-B8-C17;
A7-B8-C18;
A7-B8-C19;
A7-B8-C20;
A7-B8-C21;
A7-B8-C22;
A7-B8-C23;
A7-B8-C24;
A7-B8-C25;
A7-B8-C26;
A7-B8-C27;
A7-B8-C28;
A7-B8-C29;
A7-B8-C30;
A7-B8-C31;
A7-B8-C32;
A7-B8-C33;
A7-B8-C34;
A7-B8-C35;
A7-B8-C36;
A7-B8-C37;
A7-B8-C38;
A7-B8-C39;
A7-B8-C40;
A7-B8-C41;
A7-B8-C42;
A7-B8-C43;
A7-B8-C44;
A7-B8-C45;
A7-B8-C46;
A7-B8-C47;
A7-B8-C48;
A7-B8-C49;
A7-B8-C50;
A7-B8-C51;
A7-B8-C52;
A7-B8-C53;
A7-B8-C54;
A7-B8-C55;
A7-B8-C56;
A7-B8-C57;
A7-B8-C58;
A7-B8-C59;
A7-B8-C60;
A7-B8-C61;
A7-B8-C62;
A7-B8-C63;
A7-B8-C64;
A7-B8-C65;
A7-B8-C66;
A7-B8-C67;
A7-B8-C68;
A8-B8-C1;
A8-B8-C2;
A8-B8-C3;
A8-B8-C4;
A8-B8-C5;
A8-B8-C6;
A8-B8-C7;
A8-B8-C8;
A8-B8-C95
A8-B8-C10;
A8-B8-C11;
A8-B8-C12;
A8-B8-C13;
A8-B8-C14;
A8-B8-C15;
A8-B8-C16;
A8-B8-C17;
A8-B8-C18;
A8-B8-C19;
A8-B8-C20;
A8-B8-C21;
A8-B8-C22;
A8-B8-C23;
A8-B8-C24;
A8-B8-C25;
A8-B8-C26;
A8-B8-C27;
A8-B8-C28;
A8-B8-C29;
A8-B8-C30;
A8-B8-C31;
A8-B8-C32;
A8-B8-C33;
A8-B8-C34;
A8-B8-C35;
A8-B8-C36;
A8-B8-C37;
A8-B8-C38;
A8-B8-C39;
A8-B8-C40;
A8-B8-C41;
A8-B8-C42;
A8-B8-C43;
A8-B8-C44;
A8-B8-C45;
A8-B8-C46;
A8-B8-C47;
A8-B8-C48;
A8-B8-C49;
A8-B8-C50;
A8-B8-C51;
A8-B8-C52;
A8-B8-C53;
A8-B8-C54;
A8-B8-C55;
A8-B8-C56;
A8-B8-C57;
A8-B8-C58;
A8-B8-C59;
A8-B8-C60;
A8-B8-C61;
A8-B8-C62;
A8-B8-C63;
A8-B8-C64;
A8-B8-C65;
A8-B8-C66;
A8-B8-C67;
A8-B8-C68;
A9-B8-C1;
A9-B8-C2;
A9-B8-C3;
A9-B8-C4;
A9-B8-C5;
A9-B8-C6;
A9-B8-C7;
A9-B8-C8;
A9-B8-C9;
A9-B8-ČÍ0;
A9-B8-C11;
A9-B8-CÍ2;
A9-B8-C13;
-204-
| • * · | • · | • | ·♦ | |
| • » · | • | • | • » | • 4 |
| • ·· | 4 | * | • | 4 4 |
| β | Λ 4 4 | |||
| i · · | 0 | • | 4 · | |
| • · · 4 | • · · | 44 |
* • ·
A9-B8-C14;
A9-B8-C15;
A9-B8-C16;
A9-B8-C17;
A9-B8-C18;
A9-B8-C19;
A9-B8-C20;
A9-B8-C21;
A9-B8-C22;
A9-B8-C23;
A9-B8-C24;
A9-B8-C25;
A9-B8-C26;
A9-B8-C27;
A9-B8-C28;
A9-B8-C29;
A9-B8-C30;
A9-B8-C31;
A9-B8-C32;
A9-B8-C33;
A9-B8-C34;
A9-B8-C35;
A9-B8-C36;
A9-B8-C37;
A9-B8-C38;
A9-B8-C39;
A9-B8-C40;
A9-B8-C41;
A9-B8-C42;
A9-B8-C43;
A9-B8-C44;
A9-B8-C45;
A9-B8-C46;
A9-B8-C47;
A9-B8-C48;
A9-B8-C49;
A9-B8-C50;
A9-B8-C51;
A9-B8-C52;
A9-B8-C53;
A9-B8-C54;
A9-B8-C55;
A9-B8-C56;
A9-B8-C57;
A9-B8-C58;
A9-B8-C59;
A9-B8-C60;
A9-B8-C61;
A9-B8-C62;
A9-B8-C63;
A9-B8-C64;
A9-B8-C65;
A9-B8-C66;
A9-B8-C67;
A9-B8-C68;
A10-B8-C1;
A10-B8-C2;
A10-B8-C3;
A10-B8-C4;
A10-B8-C5;
A10-B8-C6;
A10-B8-C7;
A10-B8-C8;
A10-B8-C9;
A10-B8-C10;
A10-B8-C11;
A10-B8-C12;
A10-B8-C13;
A10-B8-C14;
A10-B8-C15;
A10-B8-C16;
A10-B8-C17;
A10-B8-C18;
A10-B8-C19;
A10-B8-C20;
A10-B8-C21;
A10-B8-C22;
A10-B8-C23;
A10-B8-C24;
A10-B8-C25;
A10-B8-C26;
A10-B8-C27;
A10-B8-C28;
A10-B8-C29;
A10-B8-C3O;
A10-B8-C31;
A10-B8-C32;
A10-B8-C33;
A10-B8-C34;
A10-B8-C35;
A10-B8-C36;
A10-B8-C37;
A10-B8-C38;
A10-B8-C39;
A10-B8-C40;
A10-B8-C41;
A10-B8-C42;
A10-B8-C43;
AI0-B8-C44;
A10-B8-C45;
A10-B8-C46;
A10-B8-C47;
A10-B8-C48;
A10-B8-C49;
A10-B8-C50;
A10-B8-C51;
A10-B8-C52;
A10-B8-C53;
A10-B8-C54;
A10-B8-C55;
A10-B8-C56;
A10-B8-C57;
A10-B8-C58;
A10-B8-C59;
A10-B8-C60;
A10-B8-C61;
A10-B8-C62;
A10-B8-C63;
A10-B8-C64;
A10-B8-C65;
A10-B8-C66;
A10-B8-C67;
A10-B8-C68;
AX1-B8-C1;
A11-B8-C2;
A11-B8-C3;
A11-B8-C4;
A11-B8-C5;
A11-B8-C6;
A11-B8-C7;
A11-B8-C8;
A11-B8-C9;
A11-B8-C10;
A11-B8-C11;
A11-B8-C12;
A11-B8-C13;
A11-B8-C14;
A11-B8-C15;
A11-B8-C16;
A11-B8-C17;
A11-B8-C18;
A11-B8-C19;
A11-B8-C20;
A11-B8-C21;
A11-B8-C22;
A11-B8-C23;
A11-B8-C24;
A11-B8-C25;
A11-B8-C26;
A11-B8-C27;
A11-B8-C28;
A11-B8-C29;
A11-B8-C30;
A11-B8-C31;
A11-B8-C32;
A11-B8-C33;
A11-B8-C34;
A11-B8-C35;
A11-B8-C36;
A11-B8-C37;
A11-B8-C38;
A11-B8-C39;
A11-B8-C40;
A11-B8-C41;
AU-B8-C42;
• · ·
-205I» · • ·φ • · ·· φ · φ φ φφ · ♦ · · · φ · φφφ φ φ φφ φ Φφφ φφφ φφ •ΦΦ ·Φ ·· φφφ *φ φ
A11-B8-C43;
A11-B8-C44;
A11-B8-C45;
A11-B8-C46;
A11-B8-C47;
A11-B8-C48;
A11-B8-C49;
A11-B8-C50;
A11-B8-C51;
A11-B8-C52;
A11-B8-C53;
A11-B8-C54;
A11-B8-C55;
A11-B8-C56;
A11-B8-C57;
A11-B8-C58;
A11-B8-C59;
A11-B8-C60;
A11-B8-C61;
A11-B8-C62;
A11-B8-C63;
A11-B8-C64;
A11-B8-C65;
A1I-B8-C66;
A11-B8-C67;
A11-B8-C68;
AI2-B8-C1;
(
A12-B8-C2;
A12-B8-C3;
A12-B8-C4;
A12-B8-C5;
A12-B8-C6;
A12-B8-C7;
A12-B8-C8;
A12-B8-C9;
A12-B8-C10;
A12-B8-C11;
A12-B8-C12;
A12-B8-C13;
A12-B8-C14;
A12-B8-C15;
A12-B8-C16;
A12-B8-C17;
A12-B8-C18;
A12-B8-C19;
A12-B8-C20;
A12-B8-C21;
A12-B8-C22;
A12-B8-C23;
A12-B8-C24;
A12-B8-C25;
A12-B8-C26;
A12-B8-C27;
A12-B8-C28;
A12-B8-C29;
A12-B8-C30;
A12-B8-C31;
A12-B8-C32;
A12-B8-C33;
A12-B8-C34;
A12-B8-C35;
A12-B8-C36;
A12-B8-C37;
A12-B8-C38;
AI2-B8-C39;
A12-B8-C40;
A12-B8-C41;
A12-B8-C42;
AI2-B8-C43;
A12-B8-C44;
A12-B8-C45;
A12-B8-C46;
A12-B8-C47;
A12-B8-C48;
A12-B8-C49;
A12-B8-C50;
A12-B8-C51;
A12-B8-C52;
A12-B8-C53;
A12-B8-C54;
A12-B8-C55;
A12-B8-C56;
A12-B8-C57;
A12-B8-C58;
A12-B8-C59;
A12-B8-C60;
A12-B8-C61;
A12-B8-C62;
A12-B8-C63;
A12-B8-C64;
A12-B8-C65;
A12-B8-C66;
A12-B8-C67;
A12-B8-C68;
A13-B8-C1;
A13-B8-C2;
A13-B8-C3;
A13-B8-C4;
A13-B8-C5;
A13-B8-C6;
A13‘B8-C7;
A13-B8-C8;
AI3-B8-C9;
A13-B8-C10;
A13-B8-C11;
A13-B8-C12;
A13-B8-C13;
A13-B8-C14;
A13-B8-C15;
A13-B8-C16;
A13-B8-C17;
A13-B8-C18;
A13-B8-C19;
A13-B8-C20;
A13-B8-C21;
A13-B8-C22;
A13-B8-C23;
A13-B8-C24;
A13-B8-C25;
A13-B8-C26;
A13-B8-C27;
A13-B8-C28;
A13-B8-C29;
A13-B8-C30;
A13-B8-C31;
A13-B8-C32;
A13-B8-C33;
A13-B8-C34;
A13-B8-C35;
A13-B8-C36;
A13-B8-C37;
A13-B8-C38;
A13-B8-C39;
A13-B8-C40;
A13-B8-C41;
A13-B8-C42;
A13-B8-C43;
A13-B8-C44;
A13-B8-C45;
A13-B8-C46;
A13-B8-C47;
A13-B8-C48;
A13-B8-C49;
A13-B8-C50;
A13-B8-C51;
A13-B8-C52;
A13-B8-C53;
A13-B8-C54;
A13-B8-C55;
A13-B8-C56;
A13-B8-C57;
A13-B8-C58;
A13-B8-C59;
AI3-B8-C60;
A13-B8-C61;
A13-B8-C62;
A13-B8-C63;
A13-B8-C64;
A13-B8-C65;
A13-B8-C66;
A13-B8-C67;
A13-B8-C68;
A14-B8-C1;
A14-B8-C2;
A14-B8-C3;
-206-
| A14-B8-C4; | A14-B8-C37; | A15-B8-C2; | A15-B8-C35; | A15-B8-C68; |
| A14-B8-C5; | A14-B8-C38; | A15-B8-C3; | A15-B8-C36; | A16-B8-C1; |
| A14-B8-C6; | A14-B8-C39; | A15-B8-C4; | A15-B8-C37; | A16-B8-C2; |
| A14-B8-C7; | A14-B8-C40; | A15-B8-C5; | A15-B8-C38; | A16-B8-C3; |
| A14-B8-C8; | A14-B8-C41; | A15-B8-C6; | A15-B8-C39; | A16-B8-C4; |
| A14-B8-C9; | A14-B8-C42; | A15-B8-C7; | A15-B8-C40; | A16-B8-C5; |
| A14-B8-C10; | A14-B8-C43; | A15-B8-C8; | A15-B8-C41; | A16-B8-C6; |
| A14-B8-C11; | A14-B8-C44; | A15-B8-C9; | A15-B8-C42; | A16-B8-C7; |
| A14-B8-C12; | A14-B8-C45; | A15-B8-C10; | A15-B8-C43; | A16-B8-C8; |
| A14-B8-C13; | A14-B8-C46; | A15-B8-C11; | A15-B8-C44; | A16-B8-C9; |
| A14-B8-C14; | A14-B8-C47; | A15-B8-C12; | A15-B8-C45; | A16-B8-C10; |
| A14-B8-C15; | A14-B8-C48; | A15-B8-C13; | A15-B8-C46; | A16-B8-C11; |
| A14-B8-C16; | A14-B8-C49; | A15-B8-C14; | A15-B8-C47; | A16-B8-C12; |
| A14-B8-C17; | A14-B8-C50; | A15-B8-C15; | A15-B8-C48; | A16-B8-C13; |
| A14-B8-C18; | A14-B8-C51; | A15-B8-C16; | A15-B8-C49; | A16-B8-C14; |
| A14-B8-C19; | A14-B8-C52; | A15-B8-C17; | A15-B8-C50; | A16-B8-C15; |
| A14-B8-C20; | A14-B8-C53; | A15-B8-C18; | A15-B8-C51; | A16-B8-C16; |
| A14-B8-C21; | A14-B8-C54; | A15-B8-C19; | A15-B8-C52; | A16-B8-C17; |
| A14-B8-C22; | A14-B8-C55; | A15-B8-C20; | A15-B8-C53; | A16-B8-C18: |
| A14-B8-C23; | A14-B8-C56; | A15-B8-C21; | A15-B8-C54; | A16-B8-C19; |
| A14-B8-C24; | A14-B8-C57; | A15-B8-C22; | A15-B8-C55; | A16-B8-C20; |
| A14-B8-C25; | A14-B8-C58; | A15-B8-C23; | A15-B8-C56; | A16-B8-C21; |
| A14-B8-C26; | A14-B8-C59; | A15-B8-C24; | A15-B8-C57; | A16-B8-C22; |
| A14-B8-C27; | A14-B8-C60; | A15-B8-C25; | A15-B8-C58; | A16-B8-C23; |
| A14-B8-C28; | A14-B8-C61; | A15-B8-C26; | A15-B8-C59; | A16-B8-C24; |
| A14-B8-C29; | A14-B8-C62; | A15-B8-C27; | A15-B8-C60; | A16-B8-C25; |
| A14-B8-C30; < | A14-B8-C63; | A15-B8-C28; | A15-B8-C61; | A16-B8-C26; |
| A14-B8-C31; | A14-B8-C64; | A15-B8-C29; | A15-B8-C62; | A16-B8-C27; |
| A14-B8-C32; | A14-B8-C65; | A15-B8-C30; | A15-B8-C63; | A16-B8-C28; |
| A14-B8-C33; | A14-B8-C66; | A15-B8-C31; | A15-B8-C64; | A16-B8-C29; |
| A14-B8-C34; | A14-B8-C67; | A15-B8-C32; | A15-B8-C65; | A16-B8-C30; |
| A14-B8-C35; | A14-B8-C68; | A15-B8-C33; | A15-B8-C66; | A16-B8-C31; |
| A14-B8-C36; | A15-B8-C1; | A15-B8-C34; | A15-B8-C67; | A16-B8-C32; |
Φ φ φ φ
-207A16-B8-C33;
A16-B8-C34;
A16-B8-C35;
A16-B8-C36;
A16-B8-C37;
A16-B8-C38;
A16-B8-C39;
A16-B8-C40;
A16-B8-C41;
A16-B8-C42;
A16-B8-C43;
A16-B8-C44;
A16-B8-C45;
A16-B8-C46;
A16-B8-C47;
A16-B8-C48;
A16-B8-C49;
A16-B8-C50;
A16-B8-C51;
A16-B8-C52;
A16-B8-C53;
A16-B8-C54;
A16-B8-C55;
A16-B8-C56;
A16-B8-C57;
A16-B8-C58;
A16-B8-C59;
A16-B8-C60;
A16-B8-C61;
A16-B8-C62;
A16-B8-C63;
A16-B8-C64;
A16-B8-C65;
A16-B8-C66;
A16-B8-C67;
A16-B8-C68;
A17-B8-C1;
A17-B8-C2;
A17-B8-C3;
A17-B8-C4;
A17-B8-C5;
A17-B8-C6;
A17-B8-C7;
A17-B8-C8;
A17-B8-C9;
A17-B8-C10;
A17-B8-C11;
A17-B8-C12;
A17-B8-C13;
A17-B8-C14;
A17-B8-C15;
A17-B8-C16;
A17-B8-C17;
A17-B8-C18;
A17-B8-C19;
A17-B8-C20;
A17-B8-C21;
A17-B8-C22;
A17-B8-C23;
A17-B8-C24;
A17-B8-C25;
A17-B8-C26;
A17-B8-C27;
A17-B8-C28;
A17-B8-C29;
A17-B8-C30;
A17-B8-C31;
A17-B8-C32;
A17-B8-C33;
A17-B8-C34;
A17-B8-C35;
A17-B8-C36;
A17-B8-C37;
A17-B8-C38;
A17-B8-C39;
A17-B8-C40;
A17-B8-C41;
A17-B8-C42;
A17-B8-C43;
A17-B8-C44;
A17-B8-C45;
A17-B8-C46;
A17-B8-C47;
A17-B8-C48;
A17-B8-C49;
A17-B8-C50;
A17-B8-C51;
A17-B8-C52;
A17-B8-C53;
A17-B8-C54;
A17-B8-C55;
A17-B8-C56;
A17-B8-C57;
A17-B8-C58;
A17-B8-C59;
A17-B8-C60;
A17-B8-C61;
A17-B8-C62;
A17-B8-C63;
A17-B8-C64;
A17-B8-C65;
A17-B8-C66;
A17-B8-C67;
A17-B8-C68;
A18-B8-C1;
A18-B8-C2;
A18-B8-C3;
A18-B8-C4;
A18-B8-C5;
A18-B8-C6;
A18-B8-C7;
A18-B8-C8;
A18-B8-C9;
A18-B8-C10;
A18-B8-C11;
A18-B8-C12;
A18-B8-C13;
A18-B8-C14;
A18-B8-C15;
A18-B8-C16;
A18-B8-C17;
A18-B8-C18;
A18-B8-C19;
A18-B8-C20;
A18-B8-C21;
A18-B8-C22;
A18-B8-C23;
A18-B8-C24;
A18-B8-C25;
A18-B8-C26;
A18-B8-C27;
A18-B8-C28;
A18-B8-C29;
A18-B8-C30;
A18-B8-C31;
A18-B8-C32;
A18-B8-C33;
A18-B8-C34;
A18-B8-C35;
A18-B8-C36;
A18-B8-C37;
A18-B8-C38;
A18-B8-C39;
A18-B8-C40;
A18-B8-C41;
A18-B8-C42;
A18-B8-C43;
A18-B8-C44;
A18-B8-C45;
A18-B8-C46;
A18-B8-C47;
A18-B8-C48;
A18-B8-C49;
A18-B8-C50;
A18-B8-C51;
A18-B8-C52;
A18-B8-C53;
A18-B8-C54;
A18-B8-C55;
A18-B8-C56;
A18-B8-C57;
A18-B8-C58;
A18-B8-C59;
A18-B8-C60;
A18-B8-C61;
• · · · · •· · · « · * • ·· · ·
-208A18-B8-C62;
A18-B8-C63;
A18-B8-C64;
A18-B8-C65;
A18-B8-C66;
A18-B8-C67;
A18-B8-C68;
A19-B8-C1;
A19-B8-C2;
A19-B8-C3;
A19-B8-C4;
A19-B8-C5;
A19-B8-C6;
A19-B8-C7;
A19-B8-C8;
A19-B8-C9;
A19-B8-C10;
A19-B8-C11;
A19-B8-C12;
A19-B8-C13;
A19-B8-C14;
A19-B8-C15;
A19-B8-C16;
A19-B8-C17;
A19-B8-C18;
A19-B8-C19;
A19-B8-C20;
A19-B8-C21;
A19-B8-C22;
A19-B8-C23;
A19-B8-C24;
A19-B8-C25;
A19-B8-C26;
A19-B8-C27;
A19-B8-C28;
A19-B8-C29;
A19-B8-C30;
A19-B8-C31;
A19-B8-C32;
A19-B8-C33;
A19-B8-C34;
A19-B8-C35;
A19-B8-C36;
A19-B8-C37;
A19-B8-C38;
A19-B8-C39;
A19-B8-C40;
A19-B8-C41;
A19-B8-C42;
A19-B8-C43;
A19-B8-C44;
A19-B8-C45;
A19-B8-C46;
A19-B8-C47;
A19-B8-C48;
A19-B8-C49;
A19-B8-C50;
A19-B8-C51;
A19-B8-C52;
A19-B8-C53;
A19-B8-C54;
A19-B8-C55;
A19-B8-C56;
A19-B8-C57;
A19-B8-C58;
A19-B8-C59;
A19-B8-C60;
A19-B8-C61;
A19-B8-C62;
A19-B8-C63;
A19-B8-C64;
A19-B8-C65;
A19-B8-C66;
A19-B8-C67;
A19-B8-C68;
A20-B8-C1;
A20-B8-C2;
A20-B8-C3;
A20-B8-C4;
A20-B8-C5;
A20-B8-C6;
A20-B8-C7;
A20-B8-C8;
A20-B8-C9;
A20-B8-C10;
A20-B8-C11;
A20-B8-C12;
A20-B8-C13;
A20-B8-C14;
A20-B8-C15;
A20-B8-C16;
A20-B8-C17;
A20-B8-C18;
A20-B8-C19;
A20-B8-C20;
A20-B8-C21;
A20-B8-C22;
A20-B8-C23;
A20-B8-C24;
A20-B8-C25;
A20-B8-C26;
A20-B8-C27;
A20-B8-C28;
A20-B8-C29;
A20-B8-C30;
A20-B8-C31;
A20-B8-C32;
A20-B8-C33;
A20-B8-C34;
A20-B8-C35;
A20-B8-C36;
A20-B8-C37;
A20-B8-C38;
A20-B8-C39;
A20-B8-C40;
A20-B8-C41;
A20-B8-C42;
A20-B8-C43;
A20-B8-C44;
A20-B8-C45;
A20-B8-C46;
A20-B8-C47;
A20-B8-C48;
A20-B8-C49;
A20-B8-C50;
A20-B8-C51;
A20-B8-C52;
A20-B8-C53;
A20-B8-C54;
A20-B8-C55;
A20-B8-C56;
A20-B8-C57;
A20-B8-C58:
A20-B8-CS9:
A20-B8-C60;
A20-B8-C61;
A20-B8-C62;
A20-B8-C63;
A20-B8-C64;
A20-B8-C65;
A20-B8-C66;
A20-B8-C67;
A20-B8-C68;
A21-B8-C1;
A21-B8-C2;
A21-B8-C3;
A21-B8-C4;
A21-B8-C5;
A21-B8-C6;
A21-B8-C7;
A21-B8-C8;
A21-B8-C9;
A21-B8-C10;
A21-B8-C11;
A21-B8-C12;
A21-B8-C13;
A21-B8-C14;
A21-B8-C15;
A21-B8-C16;
A21-B8-C17;
A21-B8-C18;
A21-B8-C19;
A21-B8-C20;
A21-B8-C21;
A21-B8-C22;
-209A21-B8-C23;
A21-B8-C24;
A21-B8-C25;
A21-B8-C26;
A21-B8-C27;
A21-B8-C28;
A21-B8-C29;
A21-B8-C30;
A21-B8-C31;
A21-B8-C32;
A21-B8-C33;
A21-B8-C34;
A21-B8-C35;
A21-B8-C36;
A21-B8-C37;
A21-B8-C38;
A21-B8-C39;
A21-B8-C40;
A21-B8-C41;
A21-B8-C42;
A21-B8-C43;
A21-B8-C44;
A21-B8-C45;
A21-B8-C46;
A21-B8-C47;
A21-B8-C48;
A21-B8-C49;
A21-B8-C50;
A21-B8-C51;
A21-B8-C52;
A21-B8-C53;
A21-B8-C54;
A21-B8-C55;
A21-B8-C56;
A21-B8-C57;
A21-B8-C58;
A21-B8-C59;
A21-B8-C60;
A21-B8-C61;
A21-B8-C62;
A21-B8-C63;
A21-B8-C64;
A21-B8-C65;
A21-B8-C66;
A21-B8-C67;
A21-B8-C68;
A22-B8-C1;
A22-B8-C2;
A22-B8-C3;
A22-B8-C4;
A22-B8-C5;
A22-B8-C6;
A22-B8-C7;
A22-B8-C8;
A22-B8-C9;
A22-B8-C10;
A22-B8-C11;
A22-B8-C12;
A22-B8-C13;
A22-B8-C14;
A22-B8-C15;
A22-B8-C16;
A22-B8-C17;
A22-B8-C18;
A22-B8-C19;
A22-B8-C20;
A22-B8-C21;
A22-B8-C22;
A22-B8-C23;
A22-B8-C24;
A22-B8-C25;
A22-B8-C26;
A22-B8-C27;
A22-B8-C28;
A22-B8-C29;
A22-B8-C30;
A22-B8-C31;
A22-B8-C32;
A22-B8-C33;
A22-B8-C34;
A22-B8-C35;
A22-B8-C36;
A22-B8-C37;
A22-B8-C38;
A22-B8-C39;
A22-B8-C40;
A22-B8-C41;
A22-B8-C42;
A22-B8-C43;
A22-B8-C44;
A22-B8-C45;
A22-B8-C46;
A22-B8-C47;
A22-B8-C48;
A22-B8-C49;
A22-B8-C50;
A22-B8-C51;
A22-B8-C52;
A22-B8-C53;
A22-B8-C54;
A22-B8-C55;
A22-B8-C56;
A22-B8-C57;
A22-B8-C58;
A22-B8-C59;
A22-B8-C60;
A22-B8-C61;
A22-B8-C62;
A22-B8-C63;
A22-B8-C64;
A22-B8-C65;
A22-B8-C66;
A22-B8-C67;
A22-B8-C68;
A23-B8-C1;
A23-B8-C2;
A23-B8-C3;
A23-B8-C4;
A23-B8-C5;
A23-B8-C6;
A23-B8-C7;
A23-B8-C8;
A23-B8-C9;
A23-B8-C10;
A23-B8-C11;
A23-B8-C12;
A23-B8-C13;
A23-B8-C14;
A23-B8-C15;
A23-B8-C16;
A23-B8-C17;
A23-B8-CI8;
A23-B8-C19;
A23-B8-C20;
A23-B8-C21;
A23-B8-C22;
A23-B8-C23;
A23-B8-C24;
A23-B8-C25;
A23-B8-C26;
A23-B8-C27;
A23-B8-C28;
A23-B8-C29;
A23-B8-C30;
A23-B8-C31;
A23-B8-C32;
A23-B8-C33;
A23-B8-C34;
A23-B8-C35;
A23-B8-C36;
A23-B8-C37;
A23-B8-C38;
A23-B8-C39;
A23-B8-C40;
A23-B8-C41;
A23-B8-C42;
A23-B8-C43;
A23-B8-C44;
A23-B8-C45;
A23-B8-C46;
A23-B8-C47;
A23-B8-C48;
A23-B8-C49;
A23-B8-C50;
A23-B8-C51;
• · · tftf · ·· • tf ♦ · tf··· · tf ·
-210• tftf tftf · · · tf • tftf tftf tftf ··· tftf ···
| A23-B8-C52; | A24-B8-C17; | A24-B8-C50; | A25-B8-C15; | A25-B8-C48; |
| A23-B8-C53; | A24-B8-C18; | A24-B8-C51; | A25-B8-C16; | A25-B8-C49; |
| A23-B8-C54; | A24-B8-C19; | A24-B8-C52; | A25-B8-C17; | A25-B8-C50; |
| A23-B8-C55; | A24-B8-C20; | A24-B8-C53; | A25-B8-C18; | A25-B8-C51; |
| A23-B8-C56; | A24-B8-C21; | A24-B8-C54; | A25-B8-C19; | A25-B8-C52; |
| A23-B8-C57; | A24-B8-C22; | A24-B8-C55; | A25-B8-C20; | A25-B8-C53; |
| A23-B8-C58; | A24-B8-C23; | A24-B8-C56; | A25-B8-C21; | A25-B8-C54; |
| A23-B8-C59; | A24-B8-C24; | A24-B8-C57; | A25-B8-C22; | A25-B8-C55; |
| A23-B8-C60; | A24-B8-C25; | A24-B8-C58; | A25-B8-C23; | A25-B8-C56; |
| A23-B8-C61; | A24-B8-C26; | A24-B8-C59; | A25-B8-C24; | A25-B8-C57; |
| A23-B8-C62; | A24-B8-C27; | A24-B8-C60; | A25-B8-C25; | A25-B8-C58; |
| A23-B8-C63; | A24-B8-C28; | A24-B8-C61; | A25-B8-C26; | A25-B8-C59; |
| A23-B8-C64; | A24-B8-C29; | A24-B8-C62; | A25-B8-C27; | A25-B8-C60; |
| A23-B8-C65; | A24-B8-C30; | A24-B8-C63; | A25-B8-C28; | A25-B8-C61; |
| A23-B8-C66; | A24-B8-C31; | A24-B8-C64; | A25-B8-C29; | A25-B8-C62; |
| A23-B8-C67; | A24-B8-C32; | A24-B8-C65; | A25-B8-C30; | A25-B8-C63; |
| A23-B8-C68; | A24-B8-C33; | A24-B8-C66; | A25-B8-C31; | A25-B8-C64; |
| A24-B8-C1; | A24-B8-C34; | A24-B8-C67; | A25-B8-C32; | A25-B8-C65; |
| A24-B8-C2; | A24-B8-C35; | A24-B8-C68; | A25-B8-C33; | A25-B8-C66; |
| A24-B8-C3; | A24-B8-C36; | A25-B8-C1; | A25-B8-C34; | Á25-B8-C67; |
| A24-B8-C4; | A24-B8-C37; | A25-B8-C2; | A25-B8-C35; | A25-B8-C68; |
| A24-B8-C5; | A24-B8-C38; | A2S-B8-C3; | A25-B8-C36; | A26-B8-C1; |
| A24-B8-C6; | A24-B8-C39; | A25-B8-C4; | A25-B8-C37; | A26-B8-C2; |
| A24-B8-C7; | A24-B8-C40; | A25-B8-C5; | A25-B8-C38; | A26-B8-C3; |
| A24-B8-C8; | A24-B8-C41; | A25-B8-C6; | A25-B8-C39; | A26-B8-C4; |
| A24-B8-C9; | A24-B8-C42; | A25-B8-C7; | A25-B8-C40; | A26-B8-C5; |
| A24-B8-Q10; | A24-B8-C43; | A25-B8-C8; | A25-B8-C41; | A26-B8-C6; |
| A24-B8-C11; | A24-B8-C44; | A25-B8-C9; | A25-B8-C42; | A26-B8-C7; |
| A24-B8-C12; | A24-B8-C45; | A25-B8-C10; | A25-B8-C43; | A26-B8-C8; |
| A24-B8-C13; | A24-B8-C46; | A25-B8-C11; | A25-B8-C44; | A26-B8-C9; |
| A24-B8-C14; | A24-B8-C47; | A25-B8-C12; | A25-B8-C45; | A26-B8-C10; |
| A24-B8-C15; | A24-B8-C48; | A25-B8-C13; | A25-B8-C46; | A26-B8-C11; |
| A24-B8-C16; | A24-B8-C49; | A25-B8-C14; | A25-B8-C47; | A26-B8-C12; |
-211 • · · ·· 9 99 • 9 9 9 9 9 9 9 99 ♦ 99 9 9 9 9 9 • · 999 99 9
| A26-B8-C13; | A26-B8-C46; | A27-B8-C11; | A27-B8-C44; | A28-B8-C9; |
| A26-B8-C14; | A26-B8-C47; | A27-B8-C12; | A27-B8-C45; | A28-B8-C10; |
| A26-B8-C15; | A26-B8-C48; | A27-B8-C13; | A27-B8-C46; | A28-B8-C11; |
| A26-B8-C16; | A26-B8-C49; | A27-B8-C14; | A27-B8-C47; | A28-B8-C12; |
| A26-B8-C17; | A26-B8-C50; | A27-B8-C15; | A27-B8-C48; | A28-B8-C13; |
| A26-B8-C18; | A26-B8-C51; | A27-B8-C16; | A27-B8-C49; | A28-B8-C14; |
| A26-B8-C19; | A26-B8-C52; | A27-B8-C17; | A27-B8-C50; | A28-B8-C15; |
| A26-B8-C20; | A26-B8-C53; | A27-B8-C18; | A27-B8-C51; | A28-B8-C16; |
| A26-B8-C21; | A26-B8-C54; | A27-B8-C19; | A27-B8-CS2; | A28-B8-C17; |
| A26-B8-C22; | A26-B8-C55; | A27-B8-C20; | A27-B8-C53; | A28-B8-C18; |
| A26-B8-C23; | A26-B8-C56; | A27-B8-C21; | A27-B8-C54; | A28-B8-C19; |
| A26-B8-C24; | A26-B8-C57; | A27-B8-C22; | A27-B8-C55; | A28-B8-C20; |
| A26-B8-C25; | A26-B8-C58; | A27-B8-C23; | A27-B8-C56; | A28-B8-C21; |
| A26-B8-C26; | A26-B8-C59; | A27-B8-C24; | A27-B8-C57; | A28-B8-C22; |
| A26-B8-C27; | A26-B8-C60; | A27-B8-C25; | A27-B8-C58; | A28-B8-C23; |
| A26-B8-C28; | A26-B8-C61; | A27-B8-C26; | A27-B8-C59; | A28-B8-C24; |
| A26-B8-C29; | A26-B8-C62; | A27-B8-C27; | A27-B8-C60; | A28-B8-C25; |
| A26-B8-C30; | A26-B8-C63; | A27-B8-C28; | A27-B8-C61; | A28-B8-C26; |
| A26-B8-C31; | A26-B8-C64; | A27-B8-C29; | A27-B8-C62; | A28-B8-C27; |
| A26-B8-C32; | A26-B8-C65; | A27-B8-C30; | A27-B8-C63; | A28-B8-C28; |
| A26-B8-C33; | A26-B8-C66; | A27-B8-C31; | A27-B8-C64; | A28-B8-C29; |
| A26-B8-C34; | A26-B8-C67; | A27-B8-C32; | A27-B8-C65; | A28-B8-C30; |
| A26-B8-C35; | A26-B8-C68; | A27-B8-C33; | A27-B8-C66; | A28-B8-C31; |
| A26-B8-C36; | A27-B8-C1; | A27-B8-C34; | A27-B8-C67; | A28-B8-C32; |
| A26-B8-C37; | A27-B8-C2; | A27-B8-C35; | A27-B8-C68; | A28-B8-C33; |
| A26-B8-C38; | A27-B8-C3; | A27-B8-C36; | A28-B8-C1; | A28-B8-C34; |
| A26-B8-C39; 1 | A27-B8-C4; | A27-B8-C37; | A28-B8-C2; | A28-B8-C35; |
| A26-B8-C40; | A27-B8-C5; | A27-B8-C38; | A28-B8-C3; | A28-B8-C36; |
| A26-B8-C41; | A27-B8-C6; | A27-B8-C39; | A28-B8-C4; | A28-B8-C37; |
| A26-B8-C42; | A27-B8-C7; | A27-B8-C40; | A28-B8-C5; | A28-B8-C38; |
| A26-B8-C43; | A27-B8-C8; | A27-B8-C41; | A28-B8-C6; | A28-B8-C39; |
| A26-B8-C44; | A27-B8-C9; | A27-B8-C42; | A28-B8-C7; | A28-B8-C40; |
| A26-B8-C45; | A27-B8-C10; | A27-B8-C43; | A28-B8-C8; | A28-B8-C41; |
• ·
-212»·· 9 « · ·· 9 · 9
99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
A28-B8-C42;
A28-B8-C43;
A28-B8-C44;
A28-B8-C45;
A28-B8-C46;
A28-B8-C47;
A28-B8-C48;
A28-B8-C49;
A28-B8-C50;
A28-B8-C51;
A28-B8-C52;
A28-B8-C53;
A28-B8-C54;
A28-B8-C55;
A28-B8-C5Ó;
A28-B8-C57;
A28-B8-C58;
A28-B8-C59;
A28-B8-C60;
A28-B8-C61;
A28-B8-C62;
A28-B8-C63;
A28-B8-C64;
A28-B8-C65;
A28-B8-C66;
A28-B8-C67;
A28-B8-C68;
(
A29-B8-C1;
A29-B8-C2;
A29-B8-C3;
A29-B8-C4;
A29-B8-C5;
A29-B8-C6;
A29-B8-C7;
A29-B8-C8;
A29-B8-C9;
A29-B8-C10;
A29-B8-C11;
A29-B8-C12;
A29-B8-C13;
A29-B8-C14;
A29-B8-C15;
A29-B8-C16;
A29-B8-C17;
A29-B8-C18;
A29-B8-C19;
A29-B8-C20;
A29-B8-C21;
A29-B8-C22;
A29-B8-C23;
A29-B8-C24;
A29-B8-C25;
A29-B8-C26;
A29-B8-C27;
A29-B8-C28;
A29-B8-C29;
A29-B8-C30;
A29-B8-C31;
A29-B8-C32;
A29-B8-C33;
A29-B8-C34;
A29-B8-C35;
A29-B8-C36;
A29-B8-C37;
A29-B8-C38;
A29-B8-C39;
A29-B8-C40;
A29-B8-C41;
A29-B8-C42;
A29-B8-C43;
A29-B8-C44;
A29-B8-C45;
A29-B8-C46;
A29-B8-C47;
A29-B8-C48;
A29-B8-C49;
A29-B8-C50;
A29-B8-C51;
A29-B8-C52;
A29-B8-C53;
A29-B8-C54;
A29-B8-C55;
A29-B8-C56;
A29-B8-C57;
A29-B8-C58;
A29-B8-C59;
A29-B8-C60;
A29-B8-C61;
A29-B8-C62;
A29-B8-C63;
A29-B8-C64;
A29-B8-C65;
A29-B8-C66;
A29-B8-C67;
A29-B8-C68;
A30-B8-C1;
A30-B8-C2;
A30-B8-C3;
A30-B8-C4;
A30-B8-C5;
A30-B8-C6;
A30-B8-C7;
A30-B8-C8;
A30-B8-C9;
A30-B8-C10;
A30-B8-C11;
A30-B8-C12;
A30-B8-C13;
A30-B8-C14;
A30-B8-C15;
A30-B8-C16;
A30-B8-C17;
A30-B8-C18;
A30-B8-C19;
A30-B8-C20;
A30-B8-C21;
A30-B8-C22;
A30-B8-C23;
A30-B8-C24;
A30-B8-C25;
A30-B8-C26;
A30-B8-C27;
A30-B8-C28;
A30-B8-C29;
A30-B8-C30;
A30-B8-C31;
A30-B8-C32;
A30-B8-C33;
A30-B8-C34;
A30-B8-C35;
A30-B8-C36;
A30-B8-C37;
A30-B8-C38;
A30-B8-C39;
A30-B8-C40;
A30-B8-C41;
A30-B8-C42;
A30-B8-C43;
A30-B8-C44;
A30-B8-C45;
A30-B8-C46;
A30-B8-C47;
A30-B8-C48;
A30-B8-C49;
A30-B8-C50;
A30-B8-C51;
A30-B8-C52;
A30-B8-C53;
A30-B8-C54;
A30-B8-C55;
A30-B8-C56;
A30-B8-C57;
A30-B8-C58;
A30-B8-C59;
A30-B8-C60;
A30-B8-C61;
A30-B8-C62;
A30-B8-C63;
A30-B8-C64;
A30-B8-C65;
A30-B8-C66;
A30-B8-C67;
A30-B8-C68;
A31-B8-C1;
A31-B8-C2;
• ·· tt · ·· ·· · · 9 9 99 9 9 9
99 9 9 9 9 9
-213 • 99 9 9 9 9 999 9 9 ·
A31-B8-C3;
A31-B8-C4;
A31-B8-C5;
A31-B8-C6;
A31-B8-C7;
A31-B8-C8;
A31-B8-C9;
A31-B8-C10;
A31-B8-C11;
A31-B8-C12;
A31-B8-C13;
A31-B8-C14;
A31-B8-C15;
A31-B8-C16;
A31-B8-C17;
A31-B8-C18;
A31-B8-C19;
A31-B8-C20;
A31-B8-C21;
A31-B8-C22;
A31-B8-C23;
Á31-B8-C24;
A31-B8-C2S;
A31-B8-C26;
A31-B8-C27;
A31-B8-C28;
A31-B8-C29;
A31-B8-C30;
A31-B8-C31;
A31-B8-C32;
A31-B8-C33;
A31-B8-C34;
A31-B8-C35;
A31-B8-C36;
A31-B8-C37;
A31-B8-C38;
A31-B8-C39;
A31-B8-C40;
A31-B8-C41;
A31-B8-C42;
A31-B8-C43;
A31-B8-C44;
A31-B8-C45;
A31-B8-C46;
A31-B8-C47;
A31-B8-C48;
A31-B8-C49;
A31-B8-C50;
A31-B8-C51;
A31-B8-C52;
A31-B8-C53;
A31-B8-C54;
A31-B8-C55;
A31-B8-C56;
A31-B8-C57;
A31-B8-C58;
A31-B8-CS9;
A31-B8-C60;
A31-B8-C61;
A31-B8-C62;
A31-B8-C63;
A31-B8-C64;
A31-B8-C65;
A31-B8-C66;
A31-B8-C67;
A31-B8-C68;
A32-B8-C1;
A32-B8-C2;
A32-B8-C3;
A32-B8-C4;
A32-B8-C5;
A32-B8-C6;
A32-B8-C7;
A32-B8-C8;
A32-B8-C9;
A32-B8-C10;
A32-B8-C11;
A32-B8-C12;
A32-B8-C13;
A32-B8-C14;
A32-B8-C15;
A32-B8-C16;
A32-B8-C17;
A32-B8-C18;
A32-B8-C19;
A32-B8-C20;
A32-B8-C21;
A32-B8-C22;
A32-B8-C23;
A32-B8-C24;
A32-B8-C25;
A32-B8-C26;
A32-B8-C27;
A32-B8-C28;
A32-B8-C29;
A32-B8-C30;
A32-B8-C31;
A32-B8-C32;
A32-B8-C33;
A32-B8-C34;
A32-B8-C35;
A32-B8-C36;
A32-B8-C37;
A32-B8-C38;
A32-B8-C39;
A32-B8-C40;
A32-B8-C41;
A32-B8-C42;
A32-B8-C43;
A32-B8-C44;
A32-B8-C45;
A32-B8-C46;
A32-B8-C47;
A32-B8-C48;
A32-B8-C49;
A32-B8-C50;
A32-B8-C51;
A32-B8-C52;
A32-B8-C53;
A32-B8-C54;
A32-B8-C55;
A32-B8-C56;
A32-B8-C57;
A32-B8-C58;
A32-B8-C59;
A32-B8-C60;
A32-B8-C61;
A32-B8-C62;
A32-B8-C63;
A32-B8-C64;
A32-B8-C65;
A32-B8-C66;
A32-B8-C67;
A32-B8-C68;
A33-B8-C1;
A33-B8-C2;
A33-B8-C3;
A33-B8-C4;
A33-B8-C5;
A33-B8-C6;
A33-B8-C7;
A33-B8-C8;
A33-B8-C9;
A33-B8-C10;
A33-B8-C11;
A33-B8-C12;
A33-B8-C13;
A33-B8-C14;
A33-B8-C15;
A33-B8-C16;
A33-B8-C17;
A33-B8-C18;
A33-B8-C19;
A33-B8-C20;
A33-B8-C21;
A33-B8-C22;
A33-B8-C23;
A33-B8-C24;
A33-B8-C25;
A33-B8-C26;
A33-B8-C27;
A33-B8-C28;
A33-B8-C29;
A33-B8-C30;
A33-B8-C31;
-214* ·♦ ·· · ·· ·· · · ···· · · • ·· · 9 · 9 9
9 9 9 9 9 · ♦ · ·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9 9
A33-B8-C32;
A33-B8-C33;
A33-B8-C34;
A33-B8-C35;
A33-B8-C36;
A33-B8-C37;
A33-B8-C38;
A33-B8-C39;
A33-B8-C40;
A33-B8-C41;
A33-B8-C42;
A33-B8-C43;
A33-B8-C44;
A33-B8-C45;
A33-B8-C46;
A33-B8-C47;
A33-B8-C48;
A33-B8-C49;
A33-B8-C50;
A33-B8-C51;
A33-B8-C52;
A33-B8-C53;
A33-B8-C54;
A33-B8-C55;
A33-B8-C56;
A33-B8-C57;
A33-B8-C§8;
A33-B8-C59;
A33-B8-C60;
A33-B8-C61;
A33-B8-C62;
A33-B8-C63;
A33-B8-C64;
A33-B8-C65;
A33-B8-C66;
A33-B8-C67;
A33-B8-C68;
A34-B8-C1;
A34-B8-C2;
A34-B8-C3;
A34-B8-C4;
A34-B8-C5;
A34-B8-C6;
A34-B8-C7;
A34-B8-C8;
A34-B8-C9;
A34-B8-C10;
A34-B8-C11;
A34-B8-C12;
A34-B8-C13;
A34-B8-C14;
A34-B8-C15;
A34-B8-C16;
A34-B8-C17;
A34-B8-C18;
A34-B8-C19;
A34-B8-C20;
A34-B8-C21;
A34-B8-C22;
A34-B8-C23;
A34-B8-C24;
A34-B8-C25;
A34-B8-C26;
A34-B8-C27;
A34-B8-C28;
A34-B8-C29;
A34-B8-C30;
A34-B8-C31;
A34-B8-C32;
A34-B8-C33;
A34-B8-C34;
A34-B8-C35;
A34-B8-C36;
A34-B8-C37;
A34-B8-C38;
A34-B8-C39;
A34-B8-C40;
A34-B8-C41;
A34-B8-C42;
A34-B8-C43;
A34-B8-C44;
A34-B8-C45;
A34-B8-C46;
A34-B8-C47;
A34-B8-C48;
A34-B8-C49;
A34-B8-C50;
A34-B8-C51;
A34-B8-C52;
A34-B8-C53;
A34-B8-C54;
A34-B8-C55;
A34-B8-C56;
A34-B8-C57;
A34-B8-C58;
A34-B8-C59;
A34-B8-C60;
A34-B8-C61;
A34-B8-C62;
A34-B8-C63;
A34-B8-C64;
A34-B8-C65;
A34-B8-C66;
A34-B8-C67;
A34-B8-C68;
A35-B8-C1;
A35-B8-C2;
A35-B8-C3;
A35-B8-C4;
A35-B8-C5;
A35-B8-C6;
A35-B8-C7;
A35-B8-C8;
A35-B8-C9;
A35-B8-C10;
A35-B8-C11;
A35-B8-C12;
A35-B8-C13;
A35-B8-C14;
A35-B8-C15;
A35-B8-C16;
A35-B8-C17;
A35-B8-C18;
A35-B8-C19;
A35-B8-C20;
A35-B8-C21;
A35-B8-C22;
A35-B8-C23;
A35-B8-C24;
A35-B8-C25;
A35-B8-C26;
A35-B8-C27;
A35-B8-C28;
A35-B8-C29;
A35-B8-C30;
A35-B8-C31;
A35-B8-C32;
A35-B8-C33;
A35-B8-C34;
A35-B8-C35;
A35-B8-C36;
A35-B8-C37;
A35-B8-C38;
A35-B8-C39;
A35-B8-C40;
A35-B8-C41;
A35-B8-C42;
A35-B8-C43;
A35-B8-C44;
A35-B8-C45;
A35-B8-C46;
A35-B8-C47;
A35-B8-C48;
A35-B8-C49;
A35-B8-C50;
A35-B8-C51;
A35-B8-C52;
A35-B8-C53;
A35-B8-C54;
A35-B8-C55;
A35-B8-C56;
A35-B8-C57;
A35-B8-C58;
A35-B8-C59;
A35-B8-C60;
·*
| A35-B8-C61; | A36-B8-C26; | A36-B8-C59; | A37-B8-C24; | A37-B8-C57; |
| A35-B8-C62; | A36-B8-C27; | A36-B8-C60; | A37-B8-C25; | A37-B8-C58; |
| A35-B8-C63; | A36-B8-C28; | A36-B8-C61; | A37-B8-C26; | A37-B8-C59; |
| A35-B8-C64; | A36-B8-C29; | A36-B8-C62; | A37-B8-C27; | A37-B8-C60; |
| A35-B8-C65; | A36-B8-C30; | A36-B8-C63; | A37-B8-C28; | A37-B8-C61; |
| A35-B8-C66; | A36-B8-C31; | A36-B8-C64; | A37-B8-C29; | A37-B8-C62; |
| A35-B8-C67; | A36-B8-C32; | A36-B8-C65; | A37-B8-C30; | A37-B8-C63; |
| A35-B8-C68; | A36-B8-C33; | A36-B8-C66; | A37-B8-C31; | A37-B8-C64; |
| A36-B8-C1; | A36-B8-C34; | A36-B8-C67; | A37-B8-C32; | A37-B8-C65; |
| A36-B8-C2; | A36-B8-C35; | A36-B8-C68; | A37-B8-C33; | A37-B8-C66; |
| A36-B8-C3; | A36-B8-C36; | A37-B8-C1; | A37-B8-C34; | A37-B8-C67; |
| A36-B8-C4; | A36-B8-C37; | A37-B8-C2; | A37-B8-C35; | A37-B8-C68; |
| A36-B8-C5; | A36-B8-C38; | A37-B8-C3; | A37-B8-C36; | A38-B8-C1; |
| A36-B8-C6; | A36-B8-C39; | A37-B8-C4; | A37-B8-C37; | A38-B8-C2; |
| A36-B8-C7; | A36-B8-C40; | A37-B8-C5; | A37-B8-C38; | A38-B8-C3; |
| A36-B8-C8; | A36-B8-C41; | A37-B8-C6; | A37-B8-C39; | A38-B8-C4; |
| A36-BS-C9; | A36-B8-C42; | A37-B8-C7; | A37-B8-C40; | A38-B8-C5; |
| A36-B8-C10; | A36-B8-C43; | A37-B8-C8; | A37-B8-C41; | A38-B8-C6; |
| A36-B8-C11; | A36-B8-C44; | A37-B8-C9; | A37-B8-C42; | A38-B8-C7; |
| A36-B8-C12; | A36-B8-C45; | A37-B8-C10; | A37-B8-C43; | A38-B8-C8; |
| A36-B8-C13; | A36-B8-C46; | A37-B8-C11; | A37-B8-C44; | A38-B8-C9; |
| A36-B8-C14; | A36-B8-C47; | A37-B8-C12; | A37-B8-C45; | A38-B8-C10; |
| A36-B8-C15; | A36-B8-C48; | A37-B8-C13; | A37-B8-C46; | A38-B8-C11; |
| A36-B8-C16; | A36-B8-C49; | A37-B8-C14; | A37-B8-C47; | A38-B8-C12; |
| A36-B8-C17; | A36-B8-C50; | A37-B8-C15; | A37-B8-C48; | A38-B8-Č13; |
| A36-B8-C18; | A36-B8-C51; | A37-B8-C16; | A37-B8-C49; | A38-B8-C14; |
| A36-B8-C19; | A36-B8-C52; | A37-B8-C17; | A37-B8-C50; | A38-B8-C15; |
| A36-B8-C20; | A36-B8-C53; | A37-B8-C18; | A37-B8-C51; | A38-B8-C16; |
| A36-B8-C21; | A36-B8-C54; | A37-B8-C19; | A37-B8-C52; | A38-B8-C17; |
| A36-B8-C22; | A36-B8-C55; | A37-B8-C20; | A37-B8-C53; | A38-B8-C18; |
| A36-B8-C23; | A36-B8-C56; | A37-B8-C21; | A37-B8-C54; | Á38-B8-C19; |
| A36-B8-C24; | A36-B8-C57; | A37-B8-C22; | A37-B8-C55; | A38-B8-C20; |
| A36-B8-C25; | A36-B8-C58; | A37-B8-C23; | A37-B8-C56; | A38-B8-C21; |
-216φφφ
| A38-B8-C22; | A38-B8-C55; |
| A38-B8-C23; | A38-B8-C56; |
| A38-B8-C24; | A38-B8-C57; |
| A38-B8-C25; | A38-B8-C58; |
| A38-B8-C26; | A38-B8-C59; |
| A38-B8-C27; | A38-B8-C60; |
| A38-B8-C28; | A38-B8-C61; |
| A38-B8-C29; | A38-B8-C62; |
| A38-B8-C30; | A38-B8-C63; |
| A38-B8-C31; | A38-B8-C64; |
| A38-B8-C32; | A38-B8-C65; |
| A38-B8-C33; | A38-B8-C66; |
| A38-B8-C34; | A38-B8-C67; |
| A38-B8-C35; A38-B8-C36; | A38-B8-C68. |
| A38-B8-C37; A38-B8-C38; A38-B8-C39; A38-B8-C40; A38-B8-C41; A38-B8-C42; A38-B8-C43; A38-B8-C44; A38-B8-C45; A38-B8-C46; A38-B8-C47; A38-B8-C48; A38-B8-C49; A38-B8-C50; A38-B8-C51; A38-B8-C52; | |
| A38-B8-C53; A38-B8-C54; |
VW*· ί
I ι
- 217
Takže například ve výše uvedeném přehledu uvedená sloučenina označená jako A1-B1-C1 představuje produkt získaný kombinací skupiny Al uvedené v Tabulce č. 1 a skupiny Bl uvedené v Tabulce č. 2a skupiny Cl uvedené v Tabulce č. 3, konkrétně se jedná o sloučeninu vzorce:
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu j sou následující látky:
kyselina 3-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propionová;
kyselina 3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-máselná;
kyselina 3-(4-acetyl-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propionová;
kyselina 3-(4-benzoyl-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalln-6-yl)-propionová;
kyselina 4-(7-(2-karboxyethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-yl)-4··
218
-oxo-máselná;
kyselina 3-(4-(3-dimethylamino-propionyl)-1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propionová;
terc-butylester kyseliny 7-(2-karboxy-ethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové;
kyselina 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-5-methyl-hexanová;
kyselina 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-fenyl-propanová;
kyselina 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-3-o-tolyl-propanová;
kyselina 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-butanová;
kyselina 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-4-methyl-pentanová;
kyselina 3-(4-benzoyl-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-máselná;
219
·· a odpovídajíc! N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Zejména výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou:
kyselina 3-(1-{[3-methoxy-4-(3-[2-methylfenyl]-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propionová;
kyselina 3-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-máselná;
terc-butylester kyseliny 7-(2-karboxy-ethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-karboxylová;
kyselina 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-5-methyl-hexanová;
kyselina 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}- 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-fenyl-propanová;
kyselina 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-3-o-tolyl-propanová;
kyselina 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-butanová;
• ·
220 ·· »
♦ · kyselina 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-4-methyl-pentanová;
a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevují použitelnou farmakologickou aktivitu a z tohoto důvodu je možno je formovat ve formě farmaceutických prostředků a použít je pro léčení pacientů trpících určitými zdravotními poruchami. Předmětný vynález se proto dále týká podle dalšího aspektu sloučenin definovaných výše a prostředků obsahujících tyto sloučeniny podle vynálezu pro použití v terapii.
Sloučeniny, které spadají do rozsahu předmětného vynálezu blokují interakci ligandu VCAM-1 na jeho integrinový receptor VLA-4 (α4β1), což je možno prokázat pomocí testů všeobecně známých z literatury podle dosavadního stavu techniky a pomocí in vivo a. in vitro testů, které jsou popsány v dalším textu, přičemž tyto testy korelují s farmakologickou aktivitou u lidí a jiných zvířat. Podle dalšího aspektu se tedy předmětný vynález týká sloučenin a prostředků obsahujících tyto sloučeniny podle vynálezu pro použití při léčení pacientů trpících stavem nemoci nebo náchylného ke stavu nemoci, která může být zmírněna podáním inhibitoru buněčné adheze zprostředkované α4β1. Například je možno uvést, že jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu vhodné při léčeni zánětových
221
onemocnění, jako je například zánět kloubů, včetně artritidy, revmatické artritidy a jiných artritických stavů, jako je například revmatoidní spodylitida, dnavá artritida, traumatická artritida, rubella arthritis, psoriatická artritida a osteoartritida. Kromě toho je možno sloučeniny podle vynálezu použít k léčení akutní synovitidy, periferálních vaskulárních příhod, kardiovaskulární nemoci, roztroušené sklerózy, astma, psoriatické restenózy, myocarditis, zánětu střeva a melanomické dělení buněk při metastázách.
Podle zejména výhodného provedení těchto terapeutických metod se předmět vynálezu týká léčení astma.
Podle dalšího zejména výhodného provedení těchto terapeutických metod se předmět vynálezu týká léčení zánětu střeva.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu lidského jedince nebo zvířete jako pacienta trpícího stavem nemoci nebo náchylného ke stavu nemoci, která může být zmírněna podáním inhibitoru interakce ligandu VCAM-1 na svůj integrinový receptor VLA-4 (α4β1), například na stavy nemoci popsané výše, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje podávání tomuto pacientovi účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo prostředku obsahujícího sloučeninu podle vynálezu. Termínem účinné množství se mini množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, které je účinné k inhibování interakce ligandu VCAM-1 na svůj integrinový receptor VLA-4 (α4β1) a tím vyvolávající požadovaný terapeutický účinek.
Pokud se v textu předmětného vynálezu bude uvádět
222 <
<
léčení, potom se tímto míní jak profylaktická terapie tak léčení rozvinutého stavu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky obsahující přinejmenším jednu sloučeninu podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou nebo excipientem.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podávat v libovolné vhodné formě a v libovolném vhodném prostředku. Při praktické aplikaci je možno sloučeniny podle vynálezu obecně podávat parenterálně, místně, rektálně, perorálně nebo inhalováním, zejména perorální cestou.
Prostředky podle předmětného vynálezu je možno připravovat běžnými metodami, při kterých se použije jeden nebo více farmaceuticky přijatelných adjuvans nebo excipientů. Mezi adjuvans je možno kromě jiného zařadit ředidla, sterilní vodná média a různá ne-toxická organická rozpouštědla. Tyto prostředky je možno vytvořit ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injikovatelných roztoků, elixírů nebo sirupů, přičemž tyto prostředky mohou obsahovat jeden nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující sladidla, aromatizační činidla, barviva a stabilizátory, přičemž účelem je to, aby byly získány farmaceuticky přijatelné přípravky. Výběr vehikula a obsah aktivní látky v tomto vehikulu se obecně určí podle rozpustnosti a chemických vlastností aktivní (účinné) látky, podle konkrétního způsobu podávání a podle podle běžných pravidel farmaceutické praxe. K přípravě tablet je možno jako excipientů použít laktózy, citronanu sodného, uhličitanu vápenatého, fosforečnanu vápenatého a dezintegračních činidel, jako je například
223 i :
• » • · škrob, kyselina alginová a určité komplexní křemičitany v kombinaci s mazivy, jako je například stearát hořečnatý, laurylsíran sodný a mastek. K přípravě kapslí je možno ve výhodném provedení použít laktozu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. V případě použití vodných suspenzi mohou tyto obsahovat emulgační činidla nebo činidla, které usnadňují suspendování. Rovněž je možno použít ředidla, jako je například sacharóza, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform nebo směsi těchto látek.
V případě parenterálního podávání je možno použít emulze, suspenze nebo roztoky látek podle předmětného vynálezu v přírodním oleji, jako je například sezamový olej, podzemnicový olej nebo olivový olej, nebo je možno použít vodno-organické roztoky, jako je například voda a propylenglykol, injikovatelné organické estery, jako je například oleát ethylnatý, a rovněž tak sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí látek podle předmětného vynálezu jsou zejména vhodné pro podávání formou intramuskulárních nebo subkutánních injekcí. Pro intravenózní podávání je možno rovněž použít vodné roztoky, mezi které rovněž patří roztoky solí v čisté destilované vodě, s tou podmínkou, že jejich hodnota pH je vhodně upravená a že je možno je dále libovolně tlumit a připravovat z nich isotonické roztoky obsahujíc! dostatečný podíl glukózy nebo chloridu sodného a dále s tou podmínkou, že je možno je sterilizovat zahříváním, ozářením nebo mikrofiltraci.
V případě místního (topického) podávání je možno použít gely (na vodné nebo alkoholové bázi), krémy nebo masti obsahující sloučeniny podle předmětného vynálezu.
·· · · ···· · « · • ·· · · · 9 f *···»· · ♦ · i ·· ♦ ·· ·· ·«· ·· ·
224
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž inkorporovány ve formě gelu nebo matricové báze na náplastích, přičemž při tomto způsobu je možno kontrolovat uvolňováni sloučeniny přes transdermální bariéru.
V případě, kdy se sloučeniny podle předmětného vynálezu aplikují inhalováním, je možno je rozpustit nebo suspendovat ve vhodné nosičové látce a použít je jako nebulizéru nebo suspenze nebo roztoku pro aerosol, nebo je možno tyto látky absorbovat nebo adsorbovat na vhodné pevné nosičové látce a použít je ve formě suchého prášku pro inhalátory.
Mezi pevné prostředky pro rektální aplikaci je možno zařadit čípky formulované běžně známými metodami používanými podle dosavadního stavu techniky a obsahující přinejmenším jednu sloučeninu podle předmětného vynálezu.
Procentuální podíl aktivní látky v kompozici podle předmětného vynálezu se může značně podle potřeby měnit a to takovým způsobem aby bylo dosaženo vhodného dávkovaného podílu sloučeniny podle předmětného vynálezu. Obvykle je možno podávat v přibližně stejných časových intervalech několik dávkovačích forem. Použitá dávka může stanovit ošetřující lékař, přičemž tato dávka bude záviset na požadovaném terapeutickém účinku, na metodě podávání a na době trvání léčeni a rovněž na stavu pacienta. V případě dospělých pacientů se dávka pohybuje obvykle v rozmezí od asi 0,001 až asi 50 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti, ve výhodném provedení od asi 0,001 miligramu až asi 5 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti v případě inhalování, v rozmezí od asi 0,01 miligramu až asi 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, ve výhodném provedení asi 0,1
225
4 4
• * · · · * · 4 4 • 4 4 4
4 44 • · 4
4« 6
4 4
4 4 4 miligramu až asi 0,1 miligramu 70 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, zejména 0,5 miligramu až asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den v případě perorálního podávání a v rozmezí od asi 0,001 miligramů až asi 10 miligramů, ve výhodném provedení asi 0,01 miligramu až asi 1 miligram na kilogram tělesné hmotnosti za den při intravenózní aplikaci. V každém jednotlivém případě bude tato dávka závislá na faktorech, které jsou rozhodující v případě každého léčeného subjektu, to znamená věk pacienta, jeho hmotnost, všeobecný zdravotní stav a jiné charakteristiky, které mohou ovlivnit účinnost farmaceutického produktu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být podávány tak často jak je to nezbytné k tomu, aby bylo dosaženo terapeutického účinku. V případě některých pacientů se může odezva dostavit velice rychle jak na vysoké dávky tak i na nízké dávky, takže je možno u nich volit adekvátní mnohem slabší působící dávky. V případě jiných pacientů může přicházet v úvahu použiti dlouhotrvajícího léčení v množství v rozsahu od 1 dávky do 4 dávek za den podle fyziologických požadavků každého jednotlivého pacienta. Obecně je možno uvést, že aktivní látka může být podávány perorální jednou až čtyřikrát za den. Je samozřejmé, že v případě některých pacientů bude nezbytné předepisovat maximální jednu nebo dvě dávky za den.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno připravit aplikováním nebo adaptováním běžně známých metod známých z dosavadního stavu techniky, kterými se míní metody, které byly až dosud používány nebo popsány v literatuře v tomto oboru, jako jsou například metody popsané v publikaci R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
9* ♦ « • · · ·
226
Při provádění reakce popisovaných v tomto popisu může být nezbytné chránit reaktivní funkční skupiny, jako je například hydroxyskupina, aminová skupina, iminová skupina, thioskupina nebo karboxyskupina, v případech, kdy je požadována jejich přítomnost ve finálním produktu, k zamezení nežádoucí účasti na prováděných reakcích.
V těchto případech je možno použít běžně známých a používaných chránících skupin, přičemž je možno použít běžných metod známých v tomto oboru z dosavadního stavu techniky, jako například viz publikace T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých R1, R2, A1, L1 a Z1 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a Y znamená karboxyskupinu, je možno připravit hydrolýzou esterů sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^, R2, A^, ΐΛ a 70 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a Y znamená skupinu -CC^I*0 (ve které R3-0 znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu). Hydrolýzu je možno provést běžným způsobem alkalickou hydrolýzou za použití bazické látky, jako je například hydroxid alkalického kovu, jako je například hydroxid lithný, nebo uhličitan alkalického kovu, jako je například uhličitan draselný, v přítomnosti směsi vody a organického rozpouštědla, přičemž se použije takových organických rozpouštědel jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo methanol, a pracuje se při teplotě v rozmezí od asi teploty okolí do přibližně teploty varu pod zpětným chladičem použitého rozpouštědla. Hydrolýzu esterů je možno provést rovněž kyselou hydrolýzou za použití anorganické kyseliny, jako je například kyselina
227 chlorovodíková, v přítomnosti směsi vody a inertního organického rozpouštědla, jako je například dioxan nebo tetrahydrofuran, přičemž se pracuje při teplotě v rozmezí od asi 50 °C do asi 80 °C.
Jako jiný příklad je možno uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých
R4 , R2, A4, L4 a Z4 maj i shora uvedený význam, přičemž
Y znamená karboxyskupinu, která spočívá v odstranění terciární butylové skupiny terc-butylesterů sloučeniny i O 1 *1 Ί obecného vzorce I, ve kterých R , R, A , L a Z mají shora uvedený význam a Y znamená skupinu-CO2R4^ (ve které R4^ znamená terc-butylovou skupinu), pomocí kyselé katalýzy, přičemž při provádění tohoto postupu se použije standardních reakčních podmínek všeobecně používaných a známých z dosavadního stavu techniky, například reakce s trifluoroctovou kyselinou při teplotě přibližně teploty okolí.
Jako jiný příklad je možno uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, ve kterých R4, R2, a4, L4 a Z4 mají shora uvedený význam, přičemž Y znamená karboxyskupinu, který se provádí hydrogenací sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R4, R2, A4, L4 a Z4 mají shora uvedený význam a Y znamená skupinu-CC^R4^ (ve které R46 znamená skupinu -CO2R4^, ve které R4^ znamená arylmethylovou skupinu, jako je například benzylová skupina). Tuto reakci je možno provést v přítomnosti mravenčanu amonného a vhodného kovového katalyzátoru, jako je například paládium nanesené na inertním nosiči, jako je například uhlík, ve výhodném provedení v rozpouštědle jako je například methanol nebo ethanol a přibližně při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Tuto
228 reakci je možno v alternativním provedení uskutečnit v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je například platina nebo paládium, které jsou případně uložené na inertním nosičovém materiálu, jako je například uhlík, ve výhodném provedení v rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Tato reakce je nejvhodnější pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých LÁ neobsahuje násobné vazby uhlík-uhlík.
Při použití postupu A, při kterém se připravují sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu obsahující amidovou vazbu, se provede adice kyseliny (nebo halogenidů kyseliny nebo anhydridu) s aminem za použití standardních podmínek tvorby peptidových vazeb, které budou ještě popsány dále, čímž se získá amidová vazba.
Jako příklad tohoto postupu A je možno uvést proces, při kterém se estery sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R2 , , A a A maj í shora uvedený význam, R^ o a znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího R-Z~ R3-L2-R4-Z3-, R3-L3-Ar1-L4-Z3- a R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- (ve kterých R , R , L , L , L a Ar mají stejný význam jako bylo definováno shora a Z3 znamená skupinu C(=0) a Y znamená skupinu-CC^R^ (ve které R^3 znamená skupinu -CC^R^, ve které R^·^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora) , připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II :
r18_C(=Q)_X1 (II) ve kterém:
R18 znamená skupinu R3-, R3-L2-R4-, R3-L3-Ar1-L4- nebo R3-L3-Arl-L2-R4- (ve kterých R3, R4, L2, L3, Ar^ a L4) mají stejný význam jako bylo definováno shora), a
229 χΐ znamená hydroxyskupinu, halogen, ve výhodném provedeni atom chloru, nebo -0-C(=0)-R*·0- s aminem obecného vzorce III:
* · · · · · φ · • · · · · · · · · · · • ·ί · β · · « ·
(III) o i < i 1 1 ve kterém mají R , R , A , L a Zx stejný význam jako bylo definováno shora. V případě, že X1 znamená hydroxyskupinu je možno tuto reakci provést za použití standardních podmínek tvorby peptidové vazby, například kopulace v přítomnosti hexafluorfosfátu 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluronia v tetrahydrofuranu (nebo dimethylformamidu), což se provádí při teplotě okolí.
V případě, že X^ znamená atom halogenu, potom se tato acylační reakce provádí za použití bazické látky, jako je například pyridin, ve výhodném provedení v rozpouštědle jako je například tetrahydrofuranu a při teplotě odpovídající přibližně teplotě okolí. V případě, že X1 znamená skupinu -0-C(=0)-R^8- se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, případně v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, a při teplotě přibližně odpovídající teplotě místnosti.
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém mají Rl, R^, A^ a Z*· shora uvedený význam, přičemž Y znamená skupinu -C09r16 (ve které R^^ má stejný význam jako bylo definováno shora) a Lx obsahuje skupinu -N(R°)-C(=0)-R^ (ve které R8 a R9 mají stejný význam jako bylo definováno
230
shora), je možno připravit podobným způsobem z odpovídaj ících esterů sloučenin obecného vzorce I, ve kterých 1/ obsahuje skupinu -NHR° (ve které R° má stejný význam jako bylo definováno shora) reakcí se sloučeninou obecného vzorce
R9-C(=O)-X1 ve které R9 a X1 mají stejný význam jako bylo definováno shora.
O
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R,
A1, L1 a Z1 mají stejný shora uvedený význam, R1 znamená α α skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího R -Z R3-L2-R4-Z3-, R3-L3-Ar1-L4-Z3- a R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- (ve kterých R3, R4, L2, L3, L3 a Ar1 mají stejný význam jako bylo definováno shora a Z3 znamená skupinu S02) a Y znamená skupinu-CO2R16 (ve které R16 má stejný význam jako bylo definováno shora) je možno připravit sulfonylací sloučenin obecného vzorce III, ve kterých R2, R16, A1, L1 a Z1 mají stejný význam jako bylo definováno shora, za použití sulfonylchloridu obecného vzorce IV:
R18-SO2-C1 (IV) ve které R18 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, Tato reakce se ve výhodném provedení provede za použití bazické látky, jako je například terciární amin, například triethylamin, ve výhodném provedení v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do přibližně teploty místnosti.
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1,
231 * ·
R?, a Z3 mají stejný shora uvedený význam, Y znamená “1 A 1 A skupinu -C02R±d (ve které R ° má stejný význam jako bylo 1 Q Q uvedeno shora) a L obsahuje skupinu -N(Ro)-S02-R (ve které r8 a R9 mají stejný význam jako bylo definováno shora) je možno připravit podobným způsobem jako odpovídající estery -1 o obecného vzorce I, ve kterých L obsahuje skupinu -NHR° (ve které R& má stejný význam jako bylo definováno shora) reakcí se sulfonylchloridy obecného vzorce r9-so2ci ve které R9 má stejný význam jako bylo definováno shora.
o
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R ,
A1, L1 a maj í stej ný shora uvedený význam, R1 znamená skupinu R3-L3-Ar^-L4-Z3- (ve které R3, L3, L4 a Ar^ mají a stejný význam jako bylo definováno shora, Z znamená skupinu
NHC(=O) a Y znamená skupinu -CO2R·*^ (ve které R1^ má stejný význam jako bylo definováno shora), je možno připravit
11 reakcí sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R , A , L , zA a r!6 mají stejný význam jako bylo definováno shora, s isokyanátem obecného vzorce V:
R3-L3-Ar1-L4-NCO (V) ve kterém mají R3, L3, L4 a Ar1 stejný význam jako bylo definováno shora. Tato reakce se ve výhodném provedení provádí za pomoci bazické látky, jako je například terciární amin, například triethylamin, výhodně v rozpouštědle jako je dichlormethan, a při teplotě přibližně odpovídající teplotě místnosti.
O
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R,
232
A1, L1 a Z1 maj i stej ný shora uvedený význam, R1 znamená skupinu R3-Z3- [ve které R3 má stejný význam jako bylo a definováno shora a ZJ znamená skupinu NHC(=O)] je možno připravit podobným způsobem reakcí sloučeniny obecného Ol 1 Ί 1 A vzorce III, ve které R , Ax, L , Za R ° mají stejný význam jako bylo definováno shora, s isokyanátem obecného vzorce
R3-NCO ve kterém R3 má stejný význam jako bylo definováno shora.
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R ,
A1, L1 a Z1 mají stejný shora uvedený význam, R1 znamená skupinu R3-Z3- (ve které R3 má stejný význam jako bylo definováno shora [s výjimkou arylové a heteroarylové skupiny] a Z3 znamená přímou vazbu, přičemž Y znamená skupinu -CO2R16 (ve které R1^ má stejný význam jako bylo definováno shora) je možno připravit alkylací sloučeniny obecného vzorce III, ve které R2, A1, L1, Z1 a R1^ mají stejný význam jako bylo definováno shora, se sloučeninou obecného vzorce VI:
R3-X2 (VI) ve které R3 má stejný význam jako je uvedeno bezprostředně shora, a X2 znamená halogen, ve výhodném provedení atom bromu. Tuto alkylaci je možno například provést v přítomnosti bazické látky, jako je například hydrid alkalického kovu, jako je například hydrid sodný, v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C.
O
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R ,
233 • · ♦ · • 9 • 9 · « ·
Α·'·, ΐΛ a Z1 mají stejný shora uvedený význam, R4 znamená 3043 skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího R -L -R -Z -, R3-L4-Ar1-L4-Z3-, R3-L4-Ar1-L2-R4-Z3- a R3-L3-Ar1-L4-Z3- (ve kterých R3, L3, a Ar·'· mají stejný význam jako bylo definováno shora, L4 znamená alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu nebo alkmy lenovou skupinu a Z znamená přímou vazbu) a Y znamená skupinu -CC^R^ (ve které R·'·3 má stejný význam jako bylo definováno shora) , je možno připravit podobným způsobem alkylací sloučeniny obecného vzorce III, ve které R2, A'', ΐΛ, a R^ mají stejný význam jako bylo definováno shora, se sloučeninou obecného vzorce Via:
R18-X2 (Via) ve kterém R^8 znamená skupinu R3-L2-R4-, R3-L3-Ar1-L4- nebo R3-L3-Ar1-L2-R4- (ve kterých R3, R4, L2, L3, Ar1 a L4 mají stejný význam jako bylo definováno shora) a X znamená halogen, ve výhodném provedení atom bromu.
2
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R , R , A'' a Z1 mají stejný význam jako bylo definováno shora,
Y znamená skupinu -CO2R1^ (ve které R1^ má stejný význam jako bylo definováno shora) a ΙΛ obsahuje skupinu -NHR (ve které R8 znamená alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu) je možno připravit podobným způsobem alkylací odpovídajícího derivátu obecného vzorce I, ve kterém ΐΛ obsahuje skupinu -NH2, se vhodným alkylhalogenidem (nebo arylalkylhalogenidem, cykloalkylalkylhalogenidem, heteroarylalkylhalogenidem nebo heterocykloalkylalkylhalogenidem).
1
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterem R , A ,
234 a· ···
L1 a Z1 mají stejný význam jako bylo definováno shora, R1 a -2 a znamená skupinu ze souboru R -Z - [ve které R má stejný význam jako bylo definováno shora a Y znamená skupinu 0C(=0)] je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, ve které R2, A1, L1, Z1 a Rlť> mají stejný význam jako bylo definováno shora, se sloučeninou obecného vzorce VII:
R3-O-C(=O)-X3 (VII)
O 2 ve které R° má stejný význam jako bylo definováno shora a X znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom chloru, nebo skupinu -O-C(=O)-OR9 v přítomnosti vhodného bazického činidla, jako je například triethylamin nebo pyridin, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do přibližně teploty místnosti.
2
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R , R , A1 a Z1 mají stejný význam jako bylo definováno shora,
Y znamená skupinu -CO2R16 (ve které R1^ má stejný význam jako bylo definováno shora) a L1 obsahuje skupinu -N(R8)-C(=0)-OR9 (ve které R8 a R9 mají stejný význam jako bylo definováno shora), je možno připravit podobným způsobem z odpovídaj ících derivátů obecného vzorce I, ve kterém L1 obsahuje skupinu -NHR8 (ve které R8 má stejný význam jako bylo definováno shora) reakcí se sloučeninami obecného vzorce:
R9O-C(=O)-X3 ve kterém R9 a X3 mají stejný význam jako bylo definováno shora.
2
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R , R , A1 a Z1 mají stejný význam jako bylo definováno shora,
235
ΙΑ ΊΑ
Υ znamená skupinu -C02R ° (ve které R má stejný význam jako bylo definováno shora) a L4 znamená skupinu —CH—CH2— (nebo —CH——CH2— )
I I nh2 nh2 je možno připravit hydrogenací odpovídajících derivátů sloučenin obecného vzorce I, ve kterých L4 znamená skupinu —CH—CH2—
I
N(CH2Ph)2 —CH—CH— (nebo skupinu J ) CH3<.
CH CH.
I I
Ph ph
Tuto reakci je možno provést v přítomnosti kyseliny mravenčí a vhodného kovového katalyzátoru, jako je například platina nebo paládium případně nanesené na inertním nosičovém materiálu, jako je například uhlík, ve výhodném provedení v rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol.
2
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R , R ,
A4 a Z4 mají stejný význam jako bylo definováno shora,
Ί A Ί A
Y znamená skupinu -C02Rxo (ve které R ° má stejný význam jako bylo definováno shora) a L4 znamená skupinu • · · • · • · • ·
- 236
—CH—CH2— (nebo —CH—CH2 )
I i nh2 nh2 je možno rovněž získat z odpovídající racemické směsi po provedení standardní rekrystalizace vhodné soli (jako například rekrystalizací vínanové soli) nebo aplikací standardních enzymatických štěpících postupů (například pomocí postupu popsaného v publikaci Soloshonok, V.A a kol., Tetrahedron Asymmetry 6(1995) 7, 1601-1610).
9
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R , R ,
A a Zx mají stejný význam jako bylo definováno shora,
Y znamená skupinu -CO2R1^ (ve které R1^ má stejný význam jako bylo definováno shora) a L1 znamená skupinu —CH—CH2—
I
N(CH2Ph)2 (nebo skupinu —CH—CHch3<.
CH
I
Ph
Γ2
Ph je možno připravit reakcí esteru sloučeniny obecného vzorce Ί o 1 1
I, ve kterém R , R , A a Zx mají stejný význam jako bylo definováno shora, Y znamená skupinu -CO2R ° (ve které R má stejný význam jako bylo definováno shora) a ΐΛ znamená • ·
237 • · · skupinu -CH=CH-, s hydridem alkalického kovu, jako je například hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, a při teplotě odpovídající přibližně teploty místnosti, a následně provést reakci s aniontem odvozeným od zpracování dibenzylaminu nebo (S)-N-benzyl-a-methylbenzylaminu s butyllithiem při teplotě přibližně -78 °C.
2
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R , R ,
A1 a ΐΛ mají stejný význam jako bylo definováno shora, “1 A 1 A
Y znamená skupinu -CC^R^0 (ve které R^0 má stejný význam jako bylo definováno shora) a 70 znamená skupinu NH je možno připravit redukční cyklizací sloučeniny obecného vzorce VIII :
(Vin) ve kterém mají R1, R2 * * * *, R1^, A1 a ΐΛ stejný význam jako bylo uvedeno shora. Tuto reakci je možno provést běžným způsobem za použití chloridu cínatého v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové při teplotě až do přibližně 80 °C.
2
Estery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R , R ,
A1 a L1 mají stejný význam jako bylo definováno shora,
Y znamená skupinu -CC^R10 (ve které R ° má stejný význam jako bylo definováno shora) a L1 znamená alkenylenovou skupinu, alkinylenovou skupinu nebo cykloalkenylenovou
238 • φ φ ΦΦ skupinu, ve které alifatická vícenásobná vazba uhlík-uhlík je připojena přímo na fenylovou část v obecném vzorci I, je možno připravit kopulací sloučenin obecného vzorce IX:
1 1 ve kterém mají R , R , A a Z stejný význam jako bylo uvedeno shora a X4 znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce X:
R19-CO2R16 (X)
A ve kterém má R10 stejný význam jako bylo definováno shora a R^9 znamená alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu. V případě, že X4 znamená atom bromu nebo jodu se reakce může provést běžným způsobem v přítomnosti acetátu paládia, triarylfosfinové sloučeniny, jako je například tri-o-tolylfosfin, a terciárního aminu, jako je například tributylamin, při teplotě v rozsahu až do přibližně 110 °C. Tato reakce je zejména vhodná pro přípravu esterů sloučenin obecného vzorce I, ve kterých A znamená vinylenovou skupinu. V případě, že X4 znamená atom chloru je možno tuto reakci provést obvyklým způsobem v přítomnosti jodidu sodného, bromidu niklu, bis(dibenzylidenaceton)paládia, triarylfosfinu, jako je například tri-o-tolylfosfin a terciárního aminu, jako je například tributylamin, při teplotě v rozsahu až do • · · · ·
• ·
239 • ·· · • · · · · • · · · • · 4 · · přibližně 110 °C.
Podle dalšího aspektu předmětného vynálezu je možno sloučeniny podle vynálezu připravit vzájemnou konverzí z jiných sloučenin podle vynálezu.
Například je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých mají R , R , A , L a Ζχ stejný význam jako bylo definováno shora a Y znamená skupinu -C(=O)-NHOH je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají R^, R3, A·*·, a Z^ stejný význam jako bylo definováno shora a Y znamená karboxyskupinu s hydroxylaminem, přičemž se použije standardní všeobecně známé peptidové kopulační metody, jako je například zpracování s karbodiimidem, například je možno použít dicyklohexylkarbodiimid, přičemž se tento postup provádí v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran, a při teplotě přibližně odpovídající teplotě místnosti. Tuto kopulační reakci je možno rovněž provést za použití
1-hydroxybenzotriazolu a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu v dichlormethanu při teplotě místnosti. Tuto přípravu je možno rovněž provést za použití
O-chráněného hydroxylaminu nebo
O-(tetrahydropyranyl)hydroxylaminu, přičemž potom následuje zpracování s kyselinou.
Jako další příklad procesu vzájemné konverze sloučenin podle vynálezu je možno uvést postup, při kterém je možno sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které obsahují sulfoxidovou vazbu, připravit z odpovídajících sloučenin obsahujících -S-vazbu. Například je možno tuto oxidaci provést běžným způsobem reakci s peroxokyselinou, jako je • ·
240 ·· ·· • · · ·· · • · · · • · ·· · například kyselina 3-chlorperbenzoová, ve výhodném provedení se pracuje v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, ve výhodném provedení při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti, nebo je možno použít alternativního postupu za použití hydrogenperoxomonosulfátu draselného a postup provést v takovém médiu jako je například vodný roztok methanolu tlumený na hodnotu pH přibližně 5 při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty místnosti. Tato posledně zmiňovaná metoda je výhodná pro přípravu sloučenin obsahujících labilní kyselou skupinu.
Jako další příklad procesu vzájemné konverze sloučenin podle vynálezu je možno uvést postup, při kterém je možno sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které obsahují sulfonovou vazbu, připravit oxidací odpovídajících sloučenin obsahujících vazbu -S- nebo sulfoxidovou vazbu. Například je možno oxidaci provést běžným způsobem za použití reakce s peroxokyselinou, jako je například kyselina
3-chlorperbenzoová, ve výhodném provedení v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, výhodně je možno pracovat při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.
Jako další příklad procesu vzájemné konverze sloučenin podle vynálezu je možno uvést postup, při kterém je možno sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých R4,
R , A1·, Z a Y mají stejný význam jako bylo definováno shora a L4 je případně substituovaná alkylenová skupina, připravit hydrogenací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterých L4 znamená odpovídající případně substituovanou alkenylenovou skupinu. Tuto hydrogenací je možno provést za použití vodíku (případně je možno pracovat za tlaku vodíku)
241
v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je například platina nebo paládium, případně nanesené na inertním nosičovém materiálu, jako je například uhlík, ve výhodném provedení je možno tento postup provést v rozpouštědle jako je například methanol nebo ethanol a při teplotě přibližně odpovídající teplotě místnosti.
Jako další příklad procesu vzájemné konverze sloučenin podle vynálezu je možno uvést postup, při kterém je možno sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých R1,
R , A, L a Z maj i stejný význam jako bylo definováno shora, L je alkylenová skupina substituovaná -CONY Y a Y znamená karboxyskupinu, připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R4, R2, A^, L1 a mají stejný význam jako bylo definováno shora, ΐΛ znamená alkylenovou skupinu substituovanou -CO2H a Y znamená karboxyskupinu, s anhydridem, jako je například anhydrid kyseliny trifluoroctové, v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, přičemž potom následuje zpracování s aminem HNY1Y2.
Jako další příklad procesu vzájemné konverze sloučenin podle vynálezu je možno uvést postup, při kterém je možno sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých R4,
1 1
R , A a Z mají stejný význam jako bylo definováno shora, ΐΛ znamená skupinu —CH—CH2—
I ch2co2h a Y znamená karboxyskupinu, připravit (i) reakcí esteru sloučeniny obecného vzorce I, ve
1 1 kterém mají R , R , A a Z stejný význam jako bylo
«« · ·« • « ·· · • · · ·
242 • · ··· · φ definováno shora, L1 znamená skupinu-CH=CH- a Y znamená skupinu -CO2R1^ (ve které R1^ má stejný význam jako bylo definováno shora), s dimethylmalonátem v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako je například methoxid sodný, v methanolu a při teplotě přibližně odpovídající teplotě varu pod zpětným chladičem, a (ii) zpracování takto získané výsledné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají R , R , A a Z stejný význam jako bylo definováno shora, L1 znamená skupinu —CH—CH2—
I
CH(CO2Me)2
6 a Y znamená skupinu -C02R °, kyselinou chlorovodíkovou při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Jako další příklad procesu vzájemné konverze sloučenin podle vynálezu je možno uvést postup, při kterém je možno sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých je heteroatomem atom dusíku, připravit oxidací na jejich odpovídající N-oxidy. Tuto oxidaci je možno běžným způsobem provést za použití reakce se směsí obsahující peroxid vodíku a organickou kyselinu, jako je například kyselina octová, ve výhodném provedení při teplotě nebo nad teplotou místnosti, například při teplotě pohybující se přibližně v rozmezí do asi 60 do 90 °C. V alternativním provedení je možno tuto oxidaci provést reakcí s perkyselinou, například s kyselinou peroctovou nebo s kyselinou m-chlorperoxobenzoovou, v inertním rozpouštědle, jako je například chloroform nebo dichlormethan, při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti až do teploty varu pod zpětným chladičem, ve výhodném provedení při zvýšené teplotě. Tuto oxidaci je
243 možno v alternativním provedení provést reakcí s peroxidem vodíku v přítomnosti wolframanu sodného při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty přibližně 60 °C.
Jako další příklad procesu vzájemné konverze sloučenin podle vynálezu je možno uvést postup, při kterém je možno sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých Z4 znamená skupinu NR ', ve kterém R znamená atom vodíku, připravit odstraněním terc-butyloxykarbonylové skupiny v esteru sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z4 znamená
17 i skupinu NR , ve které R znamená skupinu -COO Bu, přičemž tato reakce je katalyzována kyselinou, Tuto reakci je možno běžným způsobem provést za použití kyseliny trifluoroctové v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě přibližně 0 °C.
V případě sloučenin podle vynálezu je příznivé to, že obsahují asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou být nezávisle buďto R-konfigurace nebo S-konfigurace. Pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že určité sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou rovněž vykazovat geometrickou isomerii. V této souvislosti je třeba poznamenat, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny jednotlivé geometrické isomery a stereoisomery a směsi těchto sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, včetně racemických směsí. Tyto isomery je možno oddělit z jejich směsí za použití běžně známých metod z dosavadního stavu techniky používaných k podobným účelům nebo upravených postupů, přičemž například je možno uvést chromatografické metody a rekrystalizačni postupy, nebo je možno tyto sloučeniny připravit odděleně ze vhodných isomerů jejich meziproduktů.
.1
244
Podle dalšího aspektu předmětného vynálezu je možno adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu připravit reakcí volných bází se vhodnou kyselinou, přičemž se použije běžně známých metod z dosavadního stavu techniky nebo postupů upravených. Například je možno uvést, že je možno adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu připravit buďto rozpuštěním volné báze ve vodě nebo ve vodném alkoholickém roztoku nebo v jiných vhodných rozpouštědlech obsahujících vhodnou kyselinu a oddělením takto získané soli odpařením roztoku, nebo je možno použít reakce volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, přičemž v tomto případě se sůl oddělí přímo nebo je možno ji získat zkoncentrováním roztoku.
Adiěni soli s kyselinami sloučenin podle předmětného vynálezu je možno regenerovat ze solí běžnými metodami známým z dosavadního stavu techniky nebo metodami upravenými. Například je možno uvést, že základní sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno regenerovat z jejich adičních solí s kyselinami zpracováním s alkalickým činidlem, jako je například vodný roztok hydrógenuhličitanu sodného nebo vodný amoniakální roztok.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno regenerovat z jejich adičních solí s bázemi použitím běžně známých metod z dosavadního stavu techniky nebo metod upravených. Například je možno uvést, že základní sloučeniny podle vynálezu je možno regenerovat z jejich adičních solí s bázemi zpracováním s kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno běžným • «'
245
• * φ φφφ
způsobem připravit nebo získat během provádění postupu podle vynálezu ve formě solvátů (jako jsou například hydráty). Hydráty sloučenin podle předmětného vynálezu je možno běžným způsobem připravit rekrystalizací ze směsi vody a organického rozpouštědla, přičemž jako organického rozpouštědla je možno použít dioxan, tetrahydrofuran nebo methanol.
Podle dalšího aspektu předmětného vynálezu je možno adiční soli s bázemi sloučenin podle vynálezu připravit reakcí volné kyseliny se vhodnou bazickou látkou, přičemž se použije některé běžně známé metody z dosavadního stavu techniky nebo metody upravené. Například je možno uvést, že se adiční soli s bazickými látkami sloučenin podle předmětného vynálezu připraví buďto rozpuštěním volné kyseliny ve vodě nebo ve vodném alkoholovém roztoku nebo v j iném vhodném rozpouštědle obsahuj ícím vhodnou bazickou látku, načež se sůl oddělí odpařením roztoku, nebo reakcí volné kyselina a báze v organickém rozpouštědle, přičemž v tomto případě se sůl oddělí přímo nebo je možno ji získat zkoncentrováním roztoku.
Výchozí látky a meziprodukty je možno připravit aplikací běžně známých metod z dosavadního stavu techniky nebo metodami upravenými, jako jsou například metody popsané v referenčních příkladech nebo pomocí chemicky obdobných metod.
R
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R znamená skupinu R^-lA-Ar^-L4- [(ve které R3 a L4 mají stejný význam jako bylo definováno shora, L je skupina NH, Ar znamená skupinu • r « • t · ·
246 . i ·♦
I» « • · z° (ve které R má stejný význam jako bylo definováno shora)] a X4 je hydroxyskupina, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 1:
ve kterém mají R a L4 stejný význam jako bylo definováno shora, R4^ je nižší alkylová skupina a X je 0, s isothiokyanáty obecného vzorce :
R3-N=S=O (ve kterém R4 má stejný význam jako bylo definováno shora), v ethanolu a při teplotě místnosti, načež potom následuje reakce s karbodiimidem, jako je například dicyklohexylkarbodiimid nebo diisopropylkarbodiimid, v ethanolu a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do teploty varu pod zpětným chladičem, přičemž potom následuje hydrolýza prováděná za standardních podmínek, například za podmínek uváděných shora.
R
Kyseliny obecného vzorce II, ve kterých Rxo znamená skupinu R^-L^-Ar4-L4- [(ve které R^ a L4 mají stejný význam • ♦
I ϊ
- 247 • » • 94 *· jako bylo definováno shora, Ar1 znamená skupinu
(ve které R má stejný význam jako bylo uvedeno shora), znamená skupinu NH a Χ·*· znamená hydroxyskupinu] je možno připravit podobným způsobem ze sloučenin obecného vzorce (1), ve kterých R, L4 a R^ mají stejný význam jako bylo definováno shora a X znamená NH.
Chloridy kyselin obecného vzorce II, ve kterých R má stejný význam jako bylo definováno shora a X3- znamená atom chloru, je možno připravit z odpovídajících kyselin obecného
-I o vzorce II, ve kterých R ° má stejný význam jako bylo definováno shora a X^ znamená hydroxyskupinu, za použití běžných standardních metod známých z dosavadního stavu techniky a používaných pro konverzi kyselin na chloridy kyselin, například je možno použít reakce s oxalylchloridem.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R , R-1 ,
A1, L1 a Z1 mají stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit odstraněním terc-butyloxykarbonylové skupiny sloučeniny obecného vzorce:
(2)
9« β
9 • 9 ·
248
16 1 1 1 ve které R , R , A , L a Z mají stejný význam jako bylo definováno shora, a R znamená skupinu -COO Bu, za použití kyselé katalýzy. Tuto reakci je možno běžným způsobem provést za použití kyseliny trifluoroctové v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, a při teplotě přibližně 0 °C. Tato reakce je zejména vhodná pro přípravu 1 1 sloučenin obecného vzorce III, ve kterých Zx je a A je ethylenová skupina.
1
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R , A a Z-1 mají stejný význam jako bylo definováno shora, RiO znamená alkylovou skupinu a L4 znamená alkylenovou skupinu nebo cykloalkylenovou skupinu, je možno připravit hydrogenací sloučenin obecného vzorce 2, ve kterých R , A “1 Ί <
a ZÁ máji stejný význam jako bylo definováno shora, R °
9Ω znamená alkylovou skupinu, R υ znamená atom vodíku [nebo chránící skupinu (jako je například benzylová skupina), kterou je možno běžným způsobem odstranit během provádění hydrogenace] a L4 znamená alkenylenovou skupinu, alkinylenovou skupinu nebo cykloalkenylenovou skupinu. Uvedenou hydrogenací je možno provést za použití vodíku (případně je možno pracovat za tlaku) v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například hydroxid paladnatý nanesený na inertním nosičovém materiálu jako je například uhlík, v prostředí kyseliny octové a případně v přítomnosti ko-rozpouštědla, jako je například methanol nebo ethanol, a při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti. Tato reakce je zejména vhodná pro přípravu sloučenin obecného vzorce III, ve kterých Z4 znamená skupinu N-CC^^Bu a A4 znamená ethylenovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterých R2 mají stejný význam jako bylo definováno shora, R
A4 a Z4 znamená
249
4 • · · · • 4 4 •44 44 alkylovou skupinu, R znamená vhodnou chránící skupinu, jako je například terc-butyloxykarbonylová skupina, a L1 znamená alkylenovou skupinu nebo cykloalkylenovou skupinu, je možno připravit redukcí sloučenin obecného vzorce 2, ve kterých R2, A1 a Z1 mají stejný význam jako bylo definováno shora, R1^ znamená alkylovou skupinu, R2® znamená vhodnou chránící skupinu, jako je například terc-butyloxykarbonylová skupina, a L1 znamená alkenylenovou skupinu, alkinylenovou skupinu nebo cykloalkenylenovou skupinu. Tuto redukci je možno provést v přítomnosti mravenčanu amonného a vhodného kovového katalyzátoru, jako je například paládium nanesené na inertním nosičovém materiálu, jako je například uhlík, ve výhodném provedení se tato reakce provádí v rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol a při teplotě odpovídající přibližně teplotě varu pod zpětným chladičem. Tato reakce je zejména vhodná pro přípravu sloučenin obecného vzorce 2, ve kterých Z1 znamená 0 a A1 znamená ethylenovou skupinu.
1 1
Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterých R, A a Z mají stejný význam jako bylo definováno shora, Rlť* znamená alkylovou skupinu, R znamená chránící skupinu (jako je například benzylová skupina nebo terc-butyloxykarbonylová skupina) a L1 znamená alkenylenovou skupinu, alkinylenovou skupinu nebo cykloalkenylenovou skupinu, ve které vícenásobná vazba uhlík-uhlík je připojena přímo na fenylovou část sloučeniny obecného vzorce 2, je možno připravit reakci sloučeniny obecného vzorce 3:
(3)
250 φ *
9 4
Φ Φ »
Φ · Φ · • · ·
Φ ·
ΦΦ Φ
90 1 1 ve kterém R , R , A a Z mají bezprostředně výše uvedený význam, a X3 znamená atom jodu, nebo výhodně bromu, se sloučeninou obecného vzorce X, ve kterém R^3 a R^9 mají stejný význam jako bylo definováno shora, za použití podmínek standardní Heckovy reakce, například reakce prováděné v přítomnosti acetátu paládia, trifenylfosfinu a tributylaminu, při teplotě do přibližně 120 °C.
S
Sloučeniny obecného vzorce 3, ve kterých R a X mají bezprostředně shora uvedený význam, R je chránící skupina (jako je například benzylová skupina), A^ znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku s přímým řetězcem, a A znamená skupinu NH, je možno připravit redukční cyklizací sloučeniny obecného vzorce 4:
90 1 S ve kterém R , R , A a X mají bezprostředně shora uvedený význam. Tuto reakci je možno běžným způsobem provést za použití chloridu cínatého v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové při teplotě až do přibližně 80 °C. Tato reakce je zvláště vhodná pro přípravu sloučenin obecného vzorce 3, ve kterých Ax znamená ethylenovou skupinu, R znamená benzylovou skupinu a A je NH.
c
Sloučeniny obecného vzorce 4, ve kterých R a X maji stejný význam jako bylo definováno shora, A-*- znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 2 až
251 atomy uhlíku s přímým řetězcem a R znamená chránící skupinu (jako je například benzylová skupina) je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 5:
70 1 5 ve kterém R , R , A a X maji bezprostředně shora uvedený význam, s alkylsulfonylchloridem (nebo arylsulfonylchloridem) v přítomnosti terciární bazické látky, jako je například triethylamin, přičemž potom následuje reakce s jodidem sodným v acetonu při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R , R ,
R46 a L4 mají stejný význam jako bylo definováno shora a A4 znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku s přímým řetězcem, je možno podobným způsobem připravit ze sloučeniny obecného vzorce 6:
ve kterém R4, R^, R4^, A4 a L4 mají bezprostředně shora uvedený význam.
• ·
252 • · ► a φφ
5
Sloučeniny obecného vzorce 5, ve kterém R a X maj i
9β stejný význam jako bylo definováno shora, R představuje vhodnou chránící skupinu, jako je například benzylová skupina a A1 znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku s přímým řetězcem, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 7:
5 ve kterém R a X mají stejný význam jako je uvedeno bezprostředně shora, se sloučeninou obecného vzorce 8:
R20NH-A1-OH (8) ve kterém mají R a A stejný význam jako bylo uvedeno bezprostředně shora, v inertním rozpouštědle, jako je například n-butanol, a při teplotě až do teploty varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce 6, ve kterém R1, Rz, R±o a L1 mají stejný význam jako bylo definováno shora a A1 znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku s přímým řetězcem, je možno připravit podobným způsobem ze sloučenin obecného vzorce 9:
i?-co2r16
(9)
253 • · ve kterém R2, R^ a L1 mají stejný význam jako je definováno shora.
5
Sloučeniny obecného vzorce 3, ve kterém R a X mají 20 stejný bezprostředně shora uvedený význam, R znamená vhodnou chránící skupinu (jako je například acetylová skupina), A1 představuje případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku s přímým řetězcem a Z·*· znamená O, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 10:
ve kterém R^, R2Q, A^ a X$ mají stejný význam jako je uvedeno bezprostředně shora, se sloučeninou obecného vzorce 11:
Br-A^Br (11) ve kterém A^ má stejný význam jako je uvedeno bezprostředně shora, v přítomnosti bazické látky, jako je například hydroxid sodný, a aliquatu v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, a při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti. Tato reakce je zejména vhodná pro přípravu sloučenin obecného vzorce 3, ve kterých A1 znamená ethylenovou skupinu.
O 1 1 A
Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterých R , A-1· a R·^
254 mají stejný význam jako bylo definováno shora a ΐΛ znamená alkylenovou skupinu substituovanou -CHOŘ1 (jako je například skupina -CH2OCH2) je možno připravit ze sloučenin 2 1 A obecného vzorce 2, ve kterých R a R 0 mají stejný význam jako bylo definováno shora a lA znamená alkenylenovou skupinu, ve které dvojná vazba uhlík-uhlík je substituována methylovou skupinou, za použití následující standardní reakční metody:
(i) provede se allylová bromace za pomoci N-bromsukcinimidu, (ii) nahradí se allylový brom skupinou OR^2 * 4 reakcí se soli alkalického kovu obecného vzorce
R14O“M+ (jako je například methoxid sodný), (iii) provede se hydrogenace.
1 A 1
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R , R1 °, A
-É “| a mají stejný význam jako bylo definováno shora a L znamená případně substituovanou arylenovou skupinu nebo případně substituovanou heteroaryldiylovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 3, ve kterém R , A a Z mají stejný význam jako bylo definováno shora a X$ znamená atom jodu nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce 12:
Br-L1-CO2R16 (12) ve kterém R^ má stejný význam jako bylo definováno shora a li znamená případně substituovanou arylenovou skupinu nebo případně substituovanou heteroaryldiylovou skupinu, v přítomnosti komplexního kovového katalyzátoru, jako je
- 255 -
například tetrakis(trifenylfosfin)paládium, a za použití standardních reakčních podmínek, jako jsou například podmínky uvedené v publikaci Trecourt a kol. Tetrahedron, (1995), 43, str. 11743-11750.
1
Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých R , R , A a
X4 mají stejný význam jako bylo definováno shora a Z1 znamená skupinu obecného vzorce N-R9, N-C(=O)-R9,
N-C(=O)-OR14 nebo NS02R14, je možno připravit ze sloučenin 12 1 5 obecného vzorce IX, ve kterých R , R , A a X mají stejný význam jako bylo definováno shora a Z1 znamená NH standardním alkylačním, acylačním (nebo peptidovým kopulačním) nebo sulfonylačním postupem, jako je například popsaný výše.
1 5
Sloučeniny obecného vzorce 3, ve kterém R , A a X 2Ω mají stejný význam jako bylo definováno shora, R znamená chránící skupina (jako je například benzylová skupina) a Z1 znamená skupinu N-R9, N-C(=O)-R9, N-C(=O)-OR14 nebo NSO2R9, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce, ve kterém R2, A1 a X3 mají stejný význam jako bylo definováno shora,
R znamená chránící skupinu (jako je například benzylová skupina) a Z1 znamená NH.
Sloučeniny obecného vzorce III nebo 2, ve kterém R a R1^ mají stejný význam jako bylo definováno shora a L1 znamená skupinu —CH2—CH—
I nh2 je možno připravit standardními metodami používanými pro přípravu α-aminokyselin, například metodami popsanými v publikaci Organic Syntheses Based On Name Reactions and »· ·· ♦ · · * ·· · · • · · · · * · · ♦ • · · · ·
256 ·· • · · • · • · · • 9
9
Unnamed Reactions, A. Hassner a C. Stumer, Pergamon, str. 275-374.
O 1 A 1
Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém R , R , A a Z·*· mají stejný význam jako bylo definováno shora a ΐΛ znamená skupinu —CH2—CH—
I nh2 je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 13:
ch2-x (13) ve kterém:
1 1
R, A a Z mají stejný význam jako bylo definováno shora, a χ!6 znamená atom bromu nebo chloru, s aniontem odvozeným od reakce (2R)-(-)-2,5-dihydro-3,6dimethoxy-2-isopropylpyrazinu s butyllithiem, přičemž se použije metody popsané v publikaci D.L. Boger a D. Yohannes, J. Org. Chem. [JOCEAH], 1990, 55, používané pro přípravu sloučenin obecného vzorce 31 na str. 6010.
1 A 1
Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém R , R±D a A mají stejný význam jako bylo definováno shora a ίΛ znamená skupinu
257 —CH—CH2—
I
CH2CO2Me je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 2, ve kterém R^, R^ a máji stejný význam jako bylo definováno shora a L1 znamená skupinu -CH=CH-, s dimethylmalonátem v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako je například methoxid sodný, v methanolu a při teplotě přibližně odpovídající teplotě varu pod zpětným chladičem.
1
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R , R a A mají stejný význam jako bylo definováno shora a část iÁ-Y znamená
O he možno připravit kopulací sloučenin obecného vzorce 8, ve kterém R a A mají stejný význam jako bylo definováno shora a znamená atom halogenu, ve výhodném provedení bromu nebo jodu, s5,6-dihydropyran-2-onem v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paládiem a triethylaminem v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, při teplotě přibližně 95 °C a v uzavřené nádobě.
Meziprodukty obecného vzorce III, VIII, IX, 5 a 8 představují nové sloučenin a tudíž sloučeniny, které náleží do rozsahu patentové ochrany podle předmětného vynálezu, stejně tak jako postupy jejich přípravy.
258
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předmětného vynálezu, postupy jejich přípravy a další aspekty budou v dalším blíže vysvětleny s pomocí příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.
Nukleární magnetická rezonanční spektra 400MHz 4H (NMR) byly zaznamenána na přístroji Bruker 400DMX. Nukleární magnetická rezonanční spektra 300MHz 4H (NMR) byly zaznamenána na přístroji Bruker 300AC nebo Bruker 300 DPX.
V případě těchto nukleárních magnetických rezonančních spekter (NMR) byly chemické posuny (δ) vyjádřeny v ppm vztahující se k tetramethylsilanu. Použití zkratky mají následuj ící význam:
s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, q = kvartet, dd = dublet dubletů, ddd = dublet dubletu dubletu.
Hmotová spektra desorpční chemické ionizace, MS (CI), byla zaznamenána na přístroji Finnigan SSQ 7000 spektrometer, přičemž bylo použito amoniaku jako reakčního plynu.
Kapalinová sekundární iontová hmotová spektra, MS (LSIMS), byla zaznamenána na přístroji VG AutoSpec spektrometer za použití směsi glycerol-thioglycerol 50/50 jako matrice. Elektrosprejová hmotová spektra, MS (ES), byla zaznamenána na přístroji Micromass Platform II spektrometer.
259
Příklad 1 (a) kyselina 3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propionová
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící ethylester kyseliny 3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalln-6-yl)-propanové (v množství 0,16 gramu, Referenční příklad 1) v bezvodém ethanolu (3 mililitry), který byl při teplotě 25 °C zpracován přidáváním roztoku monohydrátu hydroxidu litného (22 miligramů) v destilované vodě (1 mililitr), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C, byl přidán další podíl monohydrátu hydroxidu litného (10 miligramů), načež pokračovalo promíchávání po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C. Tato reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a získaný zbytek byl zpracován destilovanou vodou (40 mililitrů). Výsledný roztok byl promyt dvakrát diethyletherem (20 mililitrů) , načež byl okyselen na hodnotu pH 3 přídavkem kyseliny chlorovodíkové (1,3 mililitry, IN roztok) a potom byla tato reakční směs extrahována třikrát ethylacetátem (25 mililitrů). Spojené organické extrakty byly promyty dvakrát vodou (5 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a potom odpařen za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučeniny ve formě pěnové pevné látky.
Výtěžek : 132 miligramů.
1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO]: δ
2.2 (s, 3H), 2,5 (bq, 2H), 2,7 (pás ΐ, 2H),
3.2 (pás s, 2H), 3,65 (pás s, 2H), 3,8 (s, 5H), • ·
- 260
6,1 (pás s, 1H), 6,4 (pás s, 1H), 6,45 (pás s, 1H),
6.7 (pás s, 1H) , 6,9 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H),
7.8 (d, J = 8 Hz, 1H), 8 (pás s, 1H), 8,45 (s, 1H),
8,6 (s, 1H), 12,1 (pás s, 1H).
MS (LSIMS: glycerol + thioglycerol): 503 (MH+).
(b)
V tomto případě byl použit postup podobný jako je uvedeno shora v příkladu l(a), ovšem s tím rozdílem že byl použit ethylester kyseliny 3-(1-{[3-methoxy-4(3-o-tolyl-ureido)fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl)máselné (Referenční příklad 17), přičemž surový produkt byl podroben zpracování preparativní chromatografii v tenké vrstvě na oxidu křemičitém (plata 20 x 20 centimetrů, tlouštka 0,25 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu, a podle tohoto shora popsaného postupu byla připravena kyselina 3-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-máselná ve formě bílého prášku.
4H NMR [400 MHz, (CDj^SO, při teplotě místnosti, směs
| rotamerů]: δ | |||||
| 1,18 | (d, J = | 7 Hz, 3H) | , 2,26 | (s, 3H) | , 2,43 (m, 2H), |
| 3,00 | (široký | pás, 1H), | 3,20 | (široký | pás, 2H), 3,67 (m, 2H), |
| 3,83 | (široký | pás, 2H), | 3,83 | (s, 3H), | 6,00 - 7,60 (m, 9H), |
| 7,80 | (d, J = | 8 Hz, 1H) | , 8,01 | (široký | pás, 1H), |
| 8,48 | (pás s, | 1H), 8,58 | (pás | s, 1H). | |
| MS (El): 516 | (M+). | ||||
| (c) |
V tomto případě byl použit postup podobný jako je uvedeno shora v příkladu l(a), ovšem s tím rozdílem že byl použit ethylester kyseliny 3-(4-acetyl-l-{[3-methoxy-
261
··
-4-(3-o-tolylureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl)-propanové (Referenční přiklad 16(b)), přičemž surový produkt byl podroben zpracování preparativní chromatografii v tenké vrstvě na oxidu křemičitém (plata 20 x 20 centimetrů, tlouštka 0,25 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu v obj emovém poměru 9 : 1, a podle tohoto shora popsaného postupu byla připravena kyselina
3-(4-acetyl-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-fenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propionová ve formě bílé pěny, přičemž potom následovala triturace této sloučeniny diisopropyletherem.
•^H NMR [300 MHz, (CDj)2SO při teplotě místnosti, směs rotamerů]: δ
2,01 (široký pás, 3H), 2,26 (s, 3H),
2,56 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,83 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,70 - 3,95 (m, 9H), 6,45 - 6,85 (velmi široký pás, 2H),
6.95 (pás t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H),
7,20 - 7,70 (velmi široký pás, 2H),
7,80 (pás d, J = 8 Hz, 1H),
7.96 (velmi široký pás d, J = 8 Hz, 1H),
8,47 (pás s, 1H), 8,55 (pás s, 1H).
MS (Cl): 545 (MH+).
(d)
V tomto případě byl použit postup podobný jako je uvedeno shora v příkladu l(a), ovšem s tím rozdílem že byl použit ethylester kyseliny 3-(4-benzoyl-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl)-propanové, (Referenční příklad 16(c)), načež následovala triturace takto získaného reakčního produktu diisopropyletherem, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, kyselina • · · • ·
262 • ♦ ··
3- (4-benzoyl-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin--6-yl)-propionová ve formě bílého prášku.
1-H NMR [400 MHz, (CD3)2SO, při teplotě 373 °K] : δ
2,19 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H),
2,58 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (m, 2H),
3.95 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,65 (pás s, IH),
6,76 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, IH), 6,88 (d, J = 1,5 Hz, IH),
6.95 - 7,05 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 4H),
7,34 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (pás t, J = 7,5 Hz, IH),
7,56 (d, J = 8 Hz, IH), 7,77 (pás d, J = 8 Hz, IH),
8,02 (d, J = 8 Hz, IH), 8,21 (pás s, IH), 8,27 (pás s, IH).
MS, LSIMS 607 (MH+).
(e)
V tomto případě byl použit postup podobný jako je uvedeno shora v příkladu l(a), ovšem s tím rozdílem že byl použit ethylester kyseliny 4-(7-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-yl)-4-oxo-butanové [Referenční příklad 16(d)], přičemž takto získaný produkt podroben zpracování metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie s reverzní fází (HPLC) [kolona RP-C18 Uptisphere 3μ, Part #UP3ODB/10M Interchim, Montlucon, Francie, rozměr 10 x 100 milimetrů, průtok mililitry/minutu, acetonitril : voda v objemovém poměru 80 : 20, eluován! po dobu 5 minut potom až objemový poměr 50 : 50 v průběhu 3 minut a potom stabilní stav po dobu 30 minut, vlnová délka 254 nm] a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný produkt, kyselina
4- (7-(2-karboxyethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-yl)-4-oxo-máselná ve formě bílé pěny.
263
HPLC: RT = 24,07 minuty.
(f)
Podle tohoto provedení byl použit postup podobný jako je uvedeno shora v příkladu l(a), ovšem s tím rozdílem že byl použit ethylester kyseliny 3-(4-(3-dimethylamino-propionyl)-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propanové (Referenční přiklad 21) a získaný surový produkt byl podroben zpracování preparativní chromatografií v tenké vrstvě na oxidu křemičitém (plata 20 x 20 centimetrů, tlouštka 1 milimetr), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1, a podle tohoto shora popsaného postupu byl připraven požadovaný produkt kyselina 3-(4-(3-dimethylamino-propionyl)-1-{[3-methoxy-4- (3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)propionová ve formě bílé pěny.
1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO při teplotě 373 °K]: δ
| 2,19 | (s, | 6H) | , 2,28 (s, | 3H), | 2,50 | - 2,60 | (m, 4H), |
| 2,65 | (pás | t, | J = 6,5 Hz, 2H) | , 2,9 | '0 (t, J | = 7,5 Hz, 2H), | |
| 3,80 | - 3, | 90 | (m, 7H), 3 | , 91 (m | , 2H) | , | |
| 6,69 | (pás | d, | J = 8 Hz, | 1H) , | 6,81 | (pás s, | 1H) , |
| 6,98 | (pás | t, | J = 7,5 Hz, 1H) | , 7,1 | 0 - 7,2 | 0 (m, 3H), | |
| 7,40 | (pás | s, | 1H), 7,56 | (d, J | = 8 | Hz, 1H) | |
| 7,68 | (pás | d, | J = 8 Hz, | 1H), | 7,98 | (d, J = | 8,5 Hz, 1H), |
| 8,22 | (širi | oký | pás, 1H), | 8,29 | (pás | s, 1H). | |
| MS: LSIMS | 60 | 2 (MH+). | |||||
| (g) |
V tomto případě byl použit postup podobný jako je uvedeno shora v příkladu l(a), ovšem s tím rozdílem že byl použit terc-butylester kyseliny 7-(2-ethoxykarbonyl- 264 -ethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové (Referenční příklad 2) a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, terc-butylester kyseliny 7-(2-karboxy-ethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové ve formě bílé pevné látky.
Y NMR [400 MHz, (CD3)2SO, při teplotě místnost, směs rotamerů]: δ
I, 48 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 2,55 (m, 2H),
2,83 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,63 (m, 2H),
3,75 - 3,90 (m, 7H), 6,55 - 6,85 (velmi široký pás, 2H),
6,90 - 7,05 (m, 2H), 7,10 - 7,25 (m, 2H),
7,45 (široký pás, 1H), 7,63 (pás s, 1H),
7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03 (pás d, J = 8 Hz, 1H),
8,50 (s, 1H), 8,56 (pás s, 1H),
II, 80 - 12,60 (velmi široký pás, 1H).
MS (DCI): 620 (MNH4 +), 603 (MH+).
Příklad 2 (a) kyselina (R,S)-3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-5-methyl-hexanová.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující (R,S) ethylester kyseliny 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin7-yl)-5-methylhexanové [95 miligramů, Referenční příklad 10(a)] v methanolu (20 mililitrů), který byl zpracován vodným roztokem hydroxidu lithného (2 mililitry, 2M roztok). Po promíchání provedenému při teplotě místnosti po dobu 16 hodin byla takto získaná směs zahřívána při teplotě 50 °C po
265
dobu 1 hodiny, načež byla odpařena na malý objem a potom zpracována vodou. Získaný roztok byl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 M roztok). Sraženina byla oddělena, odsáta do sucha a potom byl produkt sušen v exsikátoru při teplotě 60 °C, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 85 miligramů.
LC-MS: RT = 3,74 minuty (89 % ELSD);
MS (ES+) 559 (MH+).
(b)
V tomto případě se postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 2, ovšem s tím rozdílem, že byla použit (R,S) ethylester kyseliny 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-3-fenylpropanové [Referenční příklad 10(c)], a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný produkt, kyselina (R,S)-3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-fenylpropanová ve formě téměř bílé pevné látky.
LC-MS: RT = 3,59 minuty (99 % ELSD);
MS (ES+) 580 (MH+), 602 (MNa+).
(c)
V tomto případě se postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 2, ovšem s tím rozdílem, že byla použit (R,S) ethylester kyseliny 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-o-tolyl-propanové [Referenční příklad 10(d)] a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný produkt, kyselina (R,S)-3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-3-o-tolylpropanová ve formě bílé pevné látky.
266 ·· «Φ Φ ΦΦ φ φ φ φφφ φ φφφ ♦· Φ · Φ Φ Φ Φ φ·φφ φφφφ φ φ·· φφ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
LC-MS: Ry = 3,67 minuty (100 % ELSD);
MS (ES+) 594 (MH+), 616 (MNa+).
(d)
V tomto případě se postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 2, ovšem s tím rozdílem, že byla použit (R,S) ethylester kyseliny 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-butanové [Referenční příklad 10(e)] a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný produkt, kyselina (R,S)-3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)- -fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)butanová ve formě šedavé bílé látky.
LC-MS: Ry = 3,36 minuty (95 % ELSD);
MS (ES+) 518 (MH+), 540 (MNa+).
Příklad 3 (a) kyselina (R,S)-3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-4-methylpentanová
Při provádění tohoto postupu byl použit roztok obsahující (R,S) ethylester kyseliny 3-(4-{[3-methoxy-4(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2Hbenzo[l,4]oxazin-7-yl)-4-methyl-pentanové [Referenční příklad 10(b)] v methanolu (20 mililitrů), který byl zpracován vodným roztokem hydroxidu sodného (3 mililitry,
M roztok). Takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, načež byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom byla odpařena na malý objem a nakonec zpracována vodou (20 mililitrů).
Vzniklý roztok byl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem *· ·· φ
• · · ·· ·· ··· · * · vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 M roztok) a výsledná sraženina byla oddělena, vysušena odsátím a potom sušena v exsikátoru při teplotě 60 °C, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 80 miligramů.
LC-MS: RT = 3,62 minuty (100 % ELSD);
MS (ES+) 546 (MH+) 568 (MNa+).
(b)
V tomto případě se postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 2, ovšem s tím rozdílem, že byla použit (R,S) ethylester kyseliny 3-{4-[3-(2-o-tolyl-benzoxazol-6-yl)-propionyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-butanové [Referenční příklad 10(f)], přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný produkt, kyselina
3- {4-[3-(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-propionyl]3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl}-butanová.
LC-MS: RT = 3,43 minuty (100 % ELSD);
MS (ES+) 500 (MH+).
Příklad 4
Kyselina 3-(4-benzoyl-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acety1}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-máselná
Podle tohoto postupu byl použit promíchávaný roztok obsahující ethylester kyseliny 3-(4-benzoyl-l-{[3-methoxy4- (3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acety1}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl)-butanové [v množství 0,124 gramu,
Referenční příklad 16(a)] v methanolu (5 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován roztokem hydroxidu sodného (764 gl, 15%). Výsledná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut,
φ φ φ
268 φ · φφφ načež byla ochlazena na teplotu 40 °C a potom odpařena (40 mbarů což je 4000 Pa, 40 °C). Získaný zbytek byl potom zpracován destilovanou vodou (40 mililitrů) a vzniklý vodný roztok byl potom promyt třikrát etherem (20 mililitrů), načež byl tento produkt zpracován kyselinou chlorovodíkovou (4 mililitry, 1 M roztok) a potom byla provedena třikrát extrakce ethylesterem kyseliny octové (25 mililitrů). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem hořečnatým a potom byl odpařen do sucha (40 mbarů, což je 4000 Pa, 40 °C). Surový zbytek (v množství 91 miligramů) byl potom podroben zpracování preparativní chromatografii v tenké vrstvě na oxidu křemičitém (plata 20 x 20 centimetrů, tlouštka 0,25 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 9:1), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 15 miligramů.
1-H NMR [400 MHz, (CD2)2SO, při teplotě 373°K] : δ
0,92 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,16 (d, J = 7,5 Hz, 2Η),
2,27 (s, 3H), 2,80 - 3,05 (m, IH), 3,84 (s, 3H),
3.94 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 6,60 (pás s, IH),
6,76 (pás d, J = 8 Hz, IH), 6,88 (pás s, IH),
6.95 - 7,05 (m, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 4H),
7,33 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 (pás t, J = 7,5 Hz, IH),
7,56 (d, J = 8 Hz, IH), 7,68 (pás d, J = 8 Hz, IH),
8,04 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,23 (pás s, IH),
8,29 (pás s, IH).
MS (ES): 621 (MH+).
Referenční příklad 1
Ethylester kyseliny 3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-
• ·
269 fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)propanové.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující terc-butylester kyseliny 7-(2-ethoxykarbony1-ethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové (v množství 0,3 gramu, Referenční příklad 2) v dichlormethanu (3 mililitry), přičemž tento roztok byl při teplotě 0 °C zpracován kyselinou trifluoroctovou (0,5 mililitru), která byla přidávána po kapkách. Po promíchání, které trvalo 2 hodiny a bylo prováděno při teplotě 0 °C, byl přidán další podíl kyseliny trifluoroctové (0,5 mililitru) a promíchávání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu další jedné hodiny při teplotě 10 °C. Získaná reakční směs byla potom nalita na rozdrcený led (50 mililitrů), načež byla hodnota pH této reakční směsi upravena na hodnotu 8 přídavkem hydroxidu sodného (20 mililitrů, 1 N roztok), který byl přidáván po kapkách, a potom byla takto získaná směs extrahována dvakrát dichlormethanem (25 mililitrů) . Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt dvakrát vodou (5 mililitrů) a potom usušen síranem hořečnatým, načež byl tento podíl odpařen za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Výsledná bílá pěnová pevná látka (v množství 235 miligramů) byla potom podrobena zpracování mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (0,040 až 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 99 : 1) a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěnové pevné látky.
Výtěžek : 170 miligramů.
1H NMR, 300 MHz, (CD3)2SO: δ
270
1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,8 (t, 2H),
3,25 (m, 2H), 3,7 (ΐ, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,9 (s, 3H),
4,1 (q, 2H), 5,8 (pás s, ÍH), 6,4 (dd, J = 8 Hz a 1,5 Hz, ÍH), 6,5 (d, J = 1,5 Hz, ÍH), 6,7 (dd, J = 8 Hz a 1,5 Hz, ÍH), 6,85 (d, J = 1,5 Hz, ÍH), 7 (ddd, J = 8,8 a 1,5 Hz,
ÍH), 7,2 (m, 3H), 7,7 (pás d, J = 8 Hz, ÍH), (d, J = 8 Hz, ÍH), 8,25 (s, ÍH), 8,35 (s, ÍH).
MS (Cl, NH3): MNH4 + 548, MH+ 531.
Referenční příklad 2
Terc-butylester kyseliny 7-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící kyselinu 3-methoxy-4-[3-o-tolyl-ureido]fenyloctovou (v množství 0,282 gramu, která byla připravena postupem popsaným v příkladu 52B ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 96/22966) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 mililitrů), který byl pod atmosférou argonu a při teplotě 25 °C zpracován přídavkem práškového molekulového síta 4Á (0,5 gramu), terc-butylesteru kyseliny 7-(2-ethoxykarbonylethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-l-karboxylové (0,2 gramu, Referenční příklad 3), triethylaminu,
O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν’ ,N’ -tetramethyluronium-hexafluorfosfonátu (0,273 gramu a 4-dimethylaminopyridinu (7 miligramů). Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin byla takto získaná reakční směs zfiltrována přes vrstvu celitu a tato filtrační vrstva byla potom promyta třikrát ethylacetátem (10 mililitrů). Spojený podíl filtrátu a promývacích podílů byl potom promyt dvakrát vodným roztokem nasyceného roztoku • ·
271
chloridu amonného (20 mililitrů), potom vodou (20 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a potom odpařen za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Výsledná bílá pěnová pevná látka (v množství 0,783 gramu) byla potom podrobena zpracování mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (0,040 až 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 1:1) a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěnové pevné látky.
1H NMR, 400 MHz, (CD3)2SO: δ
1,2 (t, 3H), 1,5 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (t, 2H),
2,9 (ΐ, 2H), 3,65 (ΐ, 2H), 3,85 (m, 7H), 4,1 (q, 2H),
6.7 (široký pás s, 2H), 7 (m, 2H), 7,2 (m, 2H),
7.5 (široký pás s, 1H), 7,65 (pás s, 1H),
7.8 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (pás d, J = 8 Hz, 1H),
8.5 (s, 1H), 8,6 (pás s, 1H).
MS (Cl, NH3): MNH4 + 648, MH+ 631.
Referenční příklad 3
Terc-butylester kyseliny 7-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-l-karboxylové.
Podle tohoto postupu byla použita promíchávaná směs obsahující terc-butylester kyseliny 4-benzyl-7-(2ethoxykarbonyl-vinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-karboxylové (v množství 1,83 gramu, Referenční příklad 4), kyselinu octovou (2 mililitry), methanol (40 mililitrů) a 20% dihydroxid paládia na uhlíkovém prášku (0,49 gramu), přičemž hydrogenace probíhala v korozivzdorném ocelovém tlakovém reaktoru o objemu 250 mililitrů při tlaku 30 barů (což je 3 MPa) vodíku. Po promíchání této reakční směsi,
272 • · · · · ··· · « * • · · ··· · · ··· ·· ·· ··· ·· ··· které bylo prováděno po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C, byla získaná reakční směs zfiltrována přes vrstvu celitu a tato filtrační vrstva byla potom promyta dichlormethanem (25 mililitrů) a potom methanolem (25 mililitrů). Podíl filtrátu a promývací podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Výsledný hnědý olej (v množství 1,99 gramu) byl potom podroben zpracováni mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (0,0400 až 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito zpočátku směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 9:1) a potom směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 7:3), přičemž tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 0,856 gramu.
1H NMR, 300 MHz, (CD3)2SO: δ
1,2 (t, 3H), 1,5 (s, 9H), 2,5 (t, 2H), 2,7 (ΐ, 2H),
3,25 (m, 2H), 3,6 (pás ΐ, 2H), 4,1 (q, 2H), (pás s, ÍH), 6,5 (d, J = 8 Hz, ÍH),
6,7 (dd, J = 8 Hz a 1,5 Hz, ÍH), 7,2 (pás s, ÍH).
MS (El): M+ 334 (40 %), 278 (20 %), 234 (100 %), 189 (10 %) , 159 (10 %), 147 (40 %), 57 (40 %).
Referenční příklad 4 (a) Terc-butylester kyseliny 4-benzyl-7-(2-ethoxykarbonyl-vinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-l-karboxylové
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahuj ící terc-butylester kyseliny 4-benzyl-7-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-l-karboxylové (v množství 2,4 gramu, Referenční příklad 5), tri-o-tolylfosfin (v množství 96 miligramů), acetát paladnatý (v množství 24 miligramů)
273 • ·· ·· * ·· • · * · · · · · * · · ··· ·· *· ··· ·« 494 a ethylakrylát (1,3 mililitru) ve tributylaminu (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahřát na teplotu 110 °C. Po promícháni, které bylo prováděno po dobu 2 hodin při teplotě 110 °C byla získaná reakční směs zpracována přídavkem dalších podílů ethylakrylátu (1,3 mililitru), tri-o-tolylfosfinu (96 miligramů) a acetátu paladnatého (24 miligramů), přičemž míchání této reakční směsi byla prováděno po dobu dalších 16 hodin při teplotě 110 °C. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a potom okyselena na hodnotu pH 2 přídavkem kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů, 1 N roztok), načež byl tento roztok třikrát extrahován ethylacetátem (50 mililitrů). Jednotlivé organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 mililitrů), potom třikrát vodou (20 mililitrů), načež byl usušen síranem hořečnatým a potom odpařen za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Výsledný hnědý olej (v množství 5 gramů) byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (0,040 až 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 9 : 1) a tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 1,83 gramu.
1H NMR, 400 MHz, (CD3)2SO: δ
| 1,3 | (t, 3H), 1,5 (s, 9Η), 3, | 5 (pás | t, 2H), | 3,8 | (pás | t, | 2Η) , |
| 4,15 | (q, 2H), 4,65 (s, 2H), | 6,25 (d | , J = 16 | Hz, | 1H) | » | |
| 6,65 | (d, J = 8Hz, 1Η), 7,3 ( | m, 4H), | 7,4 (t, | 2H) | > | ||
| 7,5 | (d, J = 16 Hz, 1H), 7,7 | (pás s, | 1H). | ||||
| MS ( | El): M+ 422 (50 %), 366 | (60 %), | 322 (40 | %) , | 277 | (20 | ' %) , |
| 231 | (40 %), 185 (10 %), 157 | (15 %), | 91 (100 | %) , | 57 | (40 | %) . |
- 274
(b)
Podle tohoto provedení byl použit podobný postup jako je postup uvedený v Referenčním příkladu 4(a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit 4-terc-butyloxykarbonyl-7-brom3.4- dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin [Referenční příklad 5(b)] a ethylester kyseliny (E)-5-methylhex-2-enové, přičemž reakce byla provedena v dimethylformamidu při teplotě 140 °C, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven ethylester kyseliny (E)- a (Z)-3-(4-terc-butyloxy-karbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-5-methylhex-2-enové.
Výtěžek : 240 miligramů.
(c)
Podle tohoto provedení byl použit podobný postup jako je postup uvedený v Referenčním příkladu 4(a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit 4-terc-butyloxykarbonyl-7-brom3.4- dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin [Referenční příklad 5(b)] a ethylester kyseliny (E)-4-methylpent-2-enové, přičemž reakce byla provedena v dimethylformamidu při teplotě 140 °C, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven ethylester kyseliny (E)- a (Z)-3-(4-terc-butyloxy-karbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-4-methylpent-2-enové.
(d)
Podle tohoto provedení byl použit podobný postup jako je postup uvedený v Referenčním příkladu 4(a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit 4-terc-butyloxykarbonyl-7-brom3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin [Referenční příklad 5(b)] a ethylcinamát, přičemž reakce byla provedena v dimethylformamidu při teplotě 140 °C, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven ethylester kyseliny (E)- 275
a (Z)-3-(4-terc-butyloxy-karbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oxazin-7-yl)-3-fenylprop-2-enové.
(e)
Podle tohoto provedení byl použit podobný postup jako je postup uvedený v Referenčním příkladu 4(a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit 4-terc-butyloxykarbonyl-7-brom3.4- dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin [Referenční příklad 5(b)] a (E)-ethylester kyseliny 3-(2-methylfenyl)prop-2-enové, přičemž reakce byla provedena v dimethylformamidu při teplotě 140 °C, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven ethylester kyseliny (E)- a (Z)-3-(4-tercbutyloxy-karbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-3-o-tolylprop-2-enové (f)
Podle tohoto provedení byl použit podobný postup jako je postup uvedený v Referenčním příkladu 4(a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit 4-terc-butyloxykarbonyl-7-brom3.4- dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin [Referenční příklad 5(b)] a ethylkrotonát, přičemž reakce byla provedena v dimethylformamidu při teplotě 130 °C, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven ethylester kyseliny (E)a (Z)-3-(4-terc-butyloxy-karbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-but-2-enové.
Referenčni příklad 5 (a) Terc-butylester kyseliny 4-benzyl-7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-l-karboxylové
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahuj ící 4-benzyl-7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin (3,28 gramu,
276
Referenční příklad 6), di-terc-butyldikarbonát (2,71 gramu) a hydrogenuhličitan sodný (v množství 0,91 gramu) v bezvodém dichlormethanu (20 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C, načež byly přidány další podíly di-terc-butyldikarbonátu (2,71 gramu) a hydrógenuhličitanu sodného (0,91 gramu) a promíchávání této reakční směsi byla potom prováděno po dobu 72 hodin při teplotě 25 °C. Tato reakčni směs byla potom zpracována destilovanou vodou (50 mililitrů), přičemž organická fáze byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována dvakrát dichlormethanem (20 mililitrů) a spojené organické fáze byly potom promyty třikrát vodou (20 mililitrů), načež byl získaný produkt usušen síranem hořečnatým a potom odpařena za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytková pevná látka (v množství 7,4 gramu) byla potom rekrystalována z diisopropyletheru, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě červenohnědé pevné látky.
| Výtěžek | : 3,5 gramu. | ||||
| NMR, | 400 MHz, (CD3)2SO: δ | ||||
| 1,5 (s, | 9H), 3,5 (pás t, 2H), | 3,8 | (pás ΐ, 2H), 4,6 | (s, | 2H) , |
| 6,6 (d, | J = 8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J | =8 Hz aJ =1,5 | Hz , | 1H) , | |
| 7,2 (m, | 3H), 7,4 (ΐ, 2H), 7,6 | (pás | s, 1H). | ||
| MS (El): | : M+ 404 a 402 (20 %), | 348 | a 346 (90 %), |
303 a 301 (15 %) , 257 a 255 (20 %) , 213 a 211 (20 %) , (100 %), 57 (40 %) .
(b)
Podle tohoto provedení byl použit podobný postup jako je postup uvedený v Referenčním příkladu 5(a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit 7-brom-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazin (referenční příklad 12) a reakce byla provedena v nepřítomnosti hydrógenuhličitanu sodného
| 277 - | • ♦· • · · · | ·· · • · · · | ·· • · · |
| ·· · ·· | ·· · · · | • · · |
v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný 4-terc-butyloxykarbonyl-7-brom-3,4-dihydro-2H-benzo-[l,4]oxazin ve formě krystalické bílé pevné látky.
Referenční příklad 6
4-Benzyl-7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin.
Podle tohoto příkladu byla použita promíchávaná směs obsahuj ící benzyl-(4-brom-2-nitro-fenyl)-(2-j od-ethyl)-amin (v množství 23,55 gramu, Referenční příklad 7), dihydrát chloridu cínatého (41,48 gramu), kyselina chlorovodíková (12,28 mililitru, 12 N roztok) a destilovaná voda (45 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla zpracována destilovanou vodou (200 mililitrů). Tato reakční směs byla potom neutralizována na pH 7 až 8 přídavkem 32% vodného roztoku amoniaku (50 mililitrů, načež byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu celitu. Tato filtrační vrstva byla potom promyta třikrát dichlormethanem (250 mililitrů). Získaný filtrát a promývací podíly byly spojeny. Organická fáze byla oddělena, promyta čtyřikrát destilovanou vodou (200 mililitrů), potom byl produkt usušen síranem hořečnatým a potom odpařen za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C, Výsledný hnědý olej (v množství 14,47 gramu byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (0,040 až 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo zpočátku použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 9 : 1) a potom bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 7 : 3) a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná
278 • *· ·· · ·· • · · · · · · · · · · • ·· · · · t · ···«·· · · · · ······ ·· ··· ·· ·· ··· ·· · titulní sloučenina ve formě červenohnědé pevné látky.
Výtěžek : 3,28 gramu.
1H NMR, 300 MHz, (CD3)2SO: δ
3.1 (pás s, 4H), 4,2 (s, 2H), 5,6 (pás s, ÍH),
6.1 (d, J = 8 Hz, ÍH), 6,2 (dd, J = 8 Hz a J = 1,5 Hz, ÍH),
6,3 (d, J = 1,5 Hz, ÍH), 7,25 (m, 5H).
MS (El): M+ 304 a 302 (100 %), 213 a 211 (100 %), 132 (85 %) , 91 (60 %) .
Referenční příklad 7
Benzyl-(4-brom-2-nitro-fenyl)-(2-jod-ethyl)-amin.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 2-[benzyl-(4-brom-2-nitro-fenyl)-amino]-ethylester kyseliny methansulfonové (v množství 25 gramů, Referenční příklad 8) a jodid sodný (16,23 gramů) v bezvodém acetonu (100 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, kdy byl přidán další podíl jodidu sodného (8,12 gramu) a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem pokračovalo po dobu dalších 16 hodin. Získaná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a vzniklý zbytek byl zpracován destilovanou vodou (200 mililitrů). Výsledná směs byla potom extrahována třikrát dichlormethanem (150 mililitrů). Spojený podíl organických extraktů byl potom usušen síranem hořečnatým a potom byl odpařen za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Výsledný hnědý olej (29,16 gramu) byl potom podroben zpracováni mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (0,040 až 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 9 : 1) a tímto shora popsaným způsobem • ΦΦ «· φ · φ ·· ·· « φ · φ ·
279 φφφ φφφ >φ φφφ ΦΦ φφφ byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
^-NMR, 300 MHz, (CD3)2SO: δ
3.3 (m, 4H), 4,4 (s, 2H), 7,25 (m, 5H),
7.4 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,6 (dd, J = 8 Hz a J = 1,5 Hz, 1H), 8 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
MS (El): M+ 462 a 460 (5 %), 445 a 443 (20 %), 321 a 319 (10 %) , 91 (100 %) .
Referenční příklad 8
2-[Benzyl-(4-brom-2-nitro-fenyl)-amino]-ethylester kyseliny methansulfonové
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící 2-[benzyl-(4-brom-2-nitro-fenyl)-amino]-ethanol (v množství 19,52 gramu, Referenční příklad 9) a triethylamin (7,8 mililitru) v bezvodém tetrahydrofuranu (95 mililitrů), který byl při teplotě 25 °C zpracován přídavkem methansulfonylchloridu (v množství 4,75 mililitru), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 4 hodiny při teplotě 25 °C, byl přidán další podíl methansulfonylchloridu (4,75 mililitru), načež pokračovalo míchání reakční směsi po dobu dalších 16 hodin při teplotě 25 °C. Získaná reakční směs byla potom zpracována vodou (100 mililitrů), organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována třikrát ethylacetátem (150 mililitrů). Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů), potom třikrát destilovanou vodou (50 mililitrů), načež byl tento pódii usušen síranem hořečnatým a potom byl odpařen za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a tímto shora uvedeným
280
způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 25,41 gramu.
^-H-NMR, 300 MHz, (CD3)2SO: δ :
| 3,1 | (s, 3H) | , 3,4 | (ΐ, 2H), 4,2 (ΐ, 2H), | 4,4 | (s, | 2H) | ||
| 7,2 | (m, 5H) | , 7,4 | (d, J = 8 Hz, IH), | |||||
| 7,7 | (dd, J | = 8 Hz | a J = 1,5 Hz, IH), 8 | (d, | J = | 1,5 | Hz, | IH) |
| MS | (El): M+ | 430 a | 428 (5 %), 321 a 319 | (20 | %) , | 91 | (100 | %) . |
Referenční příklad 9
2-[Benzyl-(4-brom-2-nitro-fenyl)-amino]-ethanol.
Podle tohoto postupu byla použita reakční směs obsahující 2,5-dibromnitrobenzen (v množství 40 gramů) a N-benzylethanolamin (40,4 mililitru) v 1-butanolu (160 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež byl přidán další podíl N-benzylethanolaminu (20,2 mililitru) a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem byla potom prováděno dále po dobu jedné hodiny. Získaná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a vzniklý zbytek byl zpracován vodou (500 mililitrů), načež byla tato směs extrahována třikrát diethyletherem (250 mililitrů). Organické extrakty byly spojeny a tento podíl byl potom promyt kyselinou chlorovodíkovou (180 mililitrů,
N roztok), potom vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 mililitrů, 5%) a potom dvakrát destilovanou vodou (50 mililitrů), a takto získaný produkt byl usušen síranem hořečnatým a potom odpařen za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Výsledný hnědý olej (v množství 47,1 gramu) byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (0,040 až
281
0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červeného oleje. Výtěžek : 19,66 gramu.
4H-NMR, 400 MHz, (CD3)2SO: δ :
3,1 (ΐ, 2H), 3,5 (q, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,6 (t, 1H),
7,3 (m, 6H), 7,6 (dd, J = 8 Hz a J = 1,5 Hz, 1H), (d, J = 1,5 Hz, 1H).
MS (El): M+ 352 a 350 (5 %), 321 a 319 (20 %) , 91 (100 %).
Referenční příklad 10 (a) (R,S) ethylester kyseliny 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-5-methylhexanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-5-methylhexanové [90 miligramů, Referenční příklad ll(a)] v dichlormethanu (5 mililitrů), který byl zpracován kyselinou trifluoroctovou (2 mililitry). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 30, byla tato reakční směs odpařena do sucha. Získaný zbytek byl rozpuštěn v dimethylformamidu (10 mililitrů) a tento roztok byl potom zpracován diisopropylethylaminem (96 miligramů), potom kyselinou [3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-octovou (80 miligramů) a potom 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem (96 miligramů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, načež byla rozdělena mezi ethylacetátu (50 mililitrů) a vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů, 1 M roztok). Organická fáze byla potom promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu
282 tf · sodného (50 mililitrů), načež byl tento pódii sušen síranem horečnatým a potom odpařen. Získaný zbytek byl podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičité, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu (v objemovém poměru 1 : 1) a tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 95 miligramů.
(b)
Podobným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 10(a), ovšem s tím rozdílem, že se použije ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-4-methylpentanové [Referenční příklad 11(b)] byl podle tohoto postupu přípraven (R,S) ethylester kyseliny 3-(4-{[3-methoxy-4(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-4-methylpentanové ve formě krémové pěny.
(c)
Podobným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 10(a), ovšem s tím rozdílem, že se použije ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-y1)-3-fenylpropanové [Referenční příklad 11(c)], byl podle tohoto postupu připraven (R,S) ethylester kyseliny 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-3-fenylpropanové ve formě bílé pevné látky.
(d)
Podobným způsobem jako je uvedeno v Referenčním
283
příkladu 10(a), ovšem s tím rozdílem, že se použije ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-o-tolylpropanové [Referenční příklad 11(d)], byl podle tohoto postupu přípraven (R,S) ethylester kyseliny 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oxazin-7-yl)-3-o-tolylpropanové ve formě bílé pevné látky.
(e)
Podobným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 10(a), ovšem s tím rozdílem, že se použije ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-butanové [Referenční příklad 11(e)] byl podle tohoto postupu přípraven (R,S) ethylester kyseliny 3-(4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetyl}- 3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oxazin-7-yl)-butanové ve formě bezbarvého oleje.
(f)
Podobným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 10(a), ovšem s tím rozdílem, že se použije ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)-butanové [Referenční příklad ll(e)], byl podle tohoto postupu připraven (R,S) ethylester kyseliny 3-{4-[3-(2-o-tolylamino-benzooxazol-6-yl)-propionyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl}-butanové ve formě bezbarvé gumovité hmoty.
Referenční příklad 11 (a) ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxy-karbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7-yl)284
-5-methylhexanové
Podle tohoto postupu byla použita reakční směs obsahující ethylester kyseliny (E)- a (Z)-3-(4-tercbutyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-5-methylhex-2-enové [240 miligramů, Referenční příklad 4(b)] a 10% paladium na aktivním uhlí (40 miligramů) v ethanolu (30 mililitrů), přičemž tato směs byla zpracovávána pevným mravenčanem amonným (2 gramy) a potom byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Další alikvotní podíly paládia na aktivním uhlí (40 miligramů) byly přidávány každou hodinu v intervalu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs zfiltrována přes křemelinu a filtrát byl odpařen na malý objem, načež byl tento podíl rozdělen mezi ethylacetát (50 mililitrů) a vodu (50 mililitrů). Organická fáze byla potom usušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 200 gramů.
(b)
Podobným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 11(a), ovšem s tím rozdílem, že se použije ethylester kyseliny (E)- a (Z)-3-(4-terc-butyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-4-methylpent-2-enové [Referenční příklad 4(c)], přičemž tímto způsobem byl připraven ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxy-karbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-4-methylpentanové.
(c)
Podobným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 11(a), ovšem s tím rozdílem, že se použije
285 ethylester kyseliny (E)- a (Z)-3-(4-terc-butyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-fenylprop-2-enové [Referenční příklad 4(d)], přičemž tímto způsobem byl připraven ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxy-karbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3fenylpropanové.
(d)
Podobným způsobem jako je uvedeno v Referenčním příkladu 11(a), ovšem s tím rozdílem, že se použije ethylester kyseliny (E)- a (Z)-3-(4-terc-butyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-3-o-tolylprop-2-enové [Referenční příklad 4(e)3, přičemž tímto způsobem byl připraven ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxy-karbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4Joxazin-7-yl)-3-o-tolylpropanové.
(e)
Podobným způsobem jako je uvedeno v Referenčním přikladu 11(a), ovšem s tím rozdílem, že se použije ethylester kyseliny (E)- a (Z)-3-(4-terc-butyloxykarbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-but-2-enové [Referenční příklad 4(f)], přičemž tímto způsobem byl připraven ethylester kyseliny (R,S)-3-(4-terc-butyloxy-karbonyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl)-butanové ve formě bezbarvého olej.
Referenční příklad 12
7-Brom-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící 4-acetyl-7-brom-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin (9,5 gramu,
286
Referenční příklad 13) v methanolu (200 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován vodným roztokem hydroxidu sodného (50 mililitrů, 3 M roztok), přičemž potom byl promícháván při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom odpařena na malý objem, načež byla zředěna vodou (100 mililitrů) a potom byl tento podíl extrahován třikrát dichlormethanem (200 mililitrů). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým, načež byl odpařen a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědého olej e.
Výtěžek : 6,0 gramů.
Referenční příklad 13
4-Acetyl-7-brom-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahuj ící 4-brom-2-hydroxyacetanilid (9,4 gramu), práškový hydroxid sodný (6,56 gramu), aliquat 336 (2,0 gramy) a 1,2-dibromethan (30,8 gramu) ve směsi dichlormethanu (100 mililitrů) a acetonitrilu (60 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, načež byla ponechána stát po dobu 24 hodin. Takto získaná směs byla potom zfiltrována přes křemelinu, načež byla filtrační vrstva promyta dichlormethanem. Filtrát a promývací podíly byly spojeny a tento podíl byl odpařen a vzniklý zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (oxid křemičitý, jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1), přičemž tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světlého oleje.
287
Výtěžek : 9,5 gramu.
Referenční příklad 14
Kyselina 3-(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)propanová
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující ethylester kyseliny 3-(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-propanové (Referenční příklad 15) v methanolu (50 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván vodným roztokem hydroxidu sodného (5 mililitrů, 1 M roztok). Po promícháni, které bylo prováděno při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin, byla získaná reakční směs odpařena na malý objem a rozdělena mezi ethylacetát (50 mililitrů) a vodu (50 mililitrů). Vodná fáze byla oddělena a okyselena vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 mililitrů, 1 M roztok). Výsledná sraženina byla potom sušena při teplotě 60 °C a tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,1 gramu.
Referenční příklad 15
Ethylester kyseliny 3-(2-o-tolylamino-benzoxazol-6-yl)-propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící ethylester kyseliny 3-(4-amino-3-hydroxyfenyl)-propionové (1,94 gramu) v ethanolu (50 mililitrů), který byl zpracováván o-tolylisothiokyanátem (1,66 gramu) a potom byl tento podíl zahříván při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin.
Takto získaná reakční směs byla potom odpařena a zpracována ethanolem (50 mililitrů), načež byla zpracována
288
diisopropylkarbodiimidem (3 mililitry) a potom byla tato směs promíchávána při teplotě 40 °C po dobu 1 hodiny.
Získaná reakčni směs byla odpařena a vzniklý zbytek byl zpracován diethyletherem (50 mililitrů) a potom byl zfiltrován. Filtrát byl potom odpařen do sucha a zbytek byl podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu (v objemovém poměru 2 : 3), přičemž tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 1,6 gramu.
Referenční příklad 16 (a) Ethylester kyseliny 3-(4-benzoyl-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetra-hydrochinoxalin-6-yl)-máselné
Podle tohoto postupu byl benzoylchlorid (22 μΐ) přidán do promíchávané směsi obsahující ethylester kyseliny 3-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-máselné (0,110 gramu, Referenční příklad 17) a triethylamin (87,8 μΐ) v tetrahydrofuranu (10 ml) ochlazeném na 0 °C, což bylo provedeno pod atmosférou argonu. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, načež byla ponechána ohřát na teplotu 20 °C, potom byla promíchávána při této teplotě po dobu 2 hodin a potom byla zpracována dalším alikvotním podílem benzoylchloridu (11 μΐ). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu přes noc, byla tato reakční směs zpracována vodou (20 mililitrů) a potom byla extrahována třikrát ethylacetátem (25 mililitrů). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen
289
síranem hořečnatým (40 °C, 40 mbar, což je 4000 Pa). Surový zbytek (v množství 147 miligramů) byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (20 gramů, velikost částic 0,040 až 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla byla použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 99 : 1) a tímto shora popsaným způsobem byla připravena titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 132 miligramů.
TLC: Rp 13/56 (cyklohexan : ethylacetát v objemovém poměru 9:1).
ΧΗ NMR [400 MHz, (CD3)2SO, při teplotě 383°K]: δ
0,96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H),
2,24 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,93 (m, IH),
3,83 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,02 (m, 2H),
4,04 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,63 (pás s, IH),
6,76 (pás d, J = 8 Hz, IH), 6,90 (pás s, IH), 6,99 (m, 2H),
7,10 - 7,20 (m, 4H), 7,34 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H),
7,41 (pás t, J = 7,5 Hz, IH), 7,57 (d, J = 8 Hz, IH),
7,67 (pás d, J = 8 Hz, IH), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, IH),
8,16 (pás s, IH), 8,24 (pás s, IH).
MS (El): 648 (M+).
(b)
Postupem obdobným jako je uvedeno v Referenčním příkladu 16(a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit acetylchlorid a ethylester kyseliny 3-(1-{[3-methoxy-4(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propanové (Referenční příklad 1), a takto získaný reakční produkt byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 6 : 4 až 7 : 3), přičemž
290
tímto shora uvedeným postupem byl připraven ethylester kyseliny 3-(4-acetyl-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propionové ve formě bílé pěny.
1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO, při teplotě místnosti, směs rotamerů ]: δ
1,17 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,85 - 2,15 (široký pás, 3H),
2,26 (s, 3H), 2,65 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,86 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,70 - 3,95 (m, 9H),
4,06 (m, 2H), 6,40 - 7,70 (m, 8H),
7,81 (pás d, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (široký pás, 1H),
8.48 (pás s, 1H), 8,56 (široký pás, 1H).
MS (El): 572 (M+).
(c)
Postupem obdobným jako je uvedeno v Referenčním příkladu 16(a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit ethylester kyseliny 3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propanové (Referenční příklad 1), přičemž tímto způsobem byl připraven ethylester kyseliny 3-(4-benzoyl-l-{[3-methoxy4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propanové ve formě bílého prášku, přičemž potom následovala triturace diisopropyletherem.
'H NMR [400 MHz, (CD3)2SO při teplotě místnosti, směs rotamerů]: δ
1,17 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,14 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,24 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,89 (m, 2H),
3.90 - 4,00 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,02 (m, 2H),
6.48 (široký pás, 1H), 6,71 (široký pás, 1H),
6.90 - 7,25 (m, 6H), 7,31 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H),
7,40 (pás t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (široký pás, 1H),
7,77 (pás d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
291 >· 44 · 44
44 44 444
8,47 (pás s, IH), 8,54 (pás s, IH).
MS (El): 634 (M+).
(d)
Postupem obdobným jako je uvedeno v Referenčním příkladu 16(a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit ethylsukcinylchlorid a ethylester kyseliny
3- (1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propanové (Referenční příklad 1), přičemž takto získaný reakční produkt byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 9 : 1 až 1:1), přičemž tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný produkt ethylester kyseliny
4- (7-(2-ethoxykarbonyl-ethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido) -fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-yl)-4-oxo-butanové ve formě bílé pěny.
*H NMR [400 MHz, (CD3)2SO při teplotě místnosti, směs rotamerů]: δ
1,16 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,52 (m, 2H),
2,64 (pás t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,87 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,75 - 3,90 (m, 9H), 4,05 (m, 4H),
6,50 - 6,85 (velmi široký pás, 2H),
6,95 (pás t, J = 7,5 Hz, IH), 7,05 - 7,20 (m, 3H),
7,30 - 7,75 (velmi široký pás, 2H), 7,79 (d, J = 8 Hz, IH), 8,00 (pás d, J = 8 Hz, IH), 8,21 (pás s, IH),
8,27 (široký pás, IH).
MS (El): 658 (M+).
Referenční příklad 17
Ethylester kyseliny 3-(1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)292 ··»· · · ·· « · · • ·· · ϊ · · · ··· ·· ·» ··· »· »··
-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-máselné
Podle tohoto provedení byla kyselina trifluoroctová (574 μΐ) přidána do promíchávaného roztoku obsahujícího terc-butylester kyseliny 7-(2-ethoxykarbonyl-1-methylethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové (376 miligramů, Referenční příklad 18) v dichlormethanu (4 mililitry) 0 °C. Po promíchání této reakční směsi prováděnému při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin byl přidán další alikvotní podíl kyseliny trifluoroctové (3,5 mililitru) a míchání takto vzniklé reakční směsi bylo prováděno při teplotě 0 °C po dobu další 4 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom nalita na směs ledu (75 mililitrů) a roztoku hydroxidu sodného (55 mililitrů, 1 M roztok). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom extrahována třikrát dichlormethanem (50 mililitrů). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt dvakrát vodou (20 mililitrů), načež byl usušen síranem hořečnatým a potom odpařen (40 mbarů, což je 4000 Pa, 40 °C). Získaný zbytek byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou (20 gramů oxidu křemičitého, velikost částic 0,040 až 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 99 : 1), přičemž tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 279 miligramů.
TLC: Rp 43/64 (dichlormethan : methanol, 9 : 1) 1H NMR [250 MHz, (CD3)2SO, při teplotě 373°K]: δ
| 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 7,5 Hz, 3H), | |||
| 1,23 | (d, | J = 7,5 Hz, 3H), 2,28 (s, | 3H) , |
| 2,45 | - 2 | ,55 (m, 2H), 3,06 (m, ÍH), | 3,25 (m, 2H), |
| 3,69 | (m, | 2H), 3,82 (s, 2H), 3,85 ( | s, 3H), |
293
4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,73 (široký pás, IH),
6,43 (dd, J = 8 a 2 Hz, IH), 6,50 (d, J = 2 Hz, IH),
6,70 (dd, J = 9 a 1,5 Hz, IH), 6,81 (d, J = 1,5 Hz, IH),
6.97 (pás t, J = 7,5 Hz, IH),
7,10 - 7,30 (m, 3H), 7,71 (pás d, J = 9 Hz, IH),
7.98 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,25 (pás s, IH),
8,29 (pás s, IH).
MS (El): 544 (M+).
Referenční příklad 18
Terc-butylester kyseliny 7-(2-ethoxykarbonyl-1-methyl-ethyl)-4-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové.
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahuj ící kyselinu [3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-octovou (0,563 gramu) a terc-butylester kyseliny
7-(2-ethoxykarbonyl-l-methyl-ethyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové (396 miligramů, Referenční příklad 19) v tetrahydrofuranu (10 mililitrů), obsahující molekulové síto 4 Ángstromy (0,5 gramu), přičemž tato směs byla zpracována triethylaminem (638 μΐ), 0-(7-azabenzotriazoll-yl) -Ν,Ν,Ν’ ,N’-tetramethyluronium-hexafluorfosfátem (518 miligramů) a 4-dimethyl-aminopyridinem (14 miligramů). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 5 hodin, byly přidány další alikvotní podíly kyseliny [3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-octové (0,178 gramu) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (172 miligramů) a míchání takto získané směsi bylo prováděno po dobu dalších 18 hodin. Získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes celit a filtrační vrstva byla potom promyta ethylacetátem (50 mililitrů).
294
Filtrát a promývací podíly byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt třikrát vodným nasyceným roztokem chloridu amonného (20 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a odpařen (40 °C, 40 mbarů, což je 4000 Pa). Získaný zbytek )v množství 1,2 gramu) byl potom podroben zpracování chromatografickou metodou (36 gramu oxidu křemičitého, velikost částic 0,040 až 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 70 : 30) a tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 379 miligramů.
TLC: Rp 15/65 (cyklohexan : ethyl acetát, 1:1) 4H NMR [400 MHz, (CD^^SO při teplotě místnosti, pozorována byla směs rotamerů]: δ
1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7 Hz, 3H),
1,48 (s, 9 Η), 2,26 (s, 3H), 2,58 (d, J = 7,5 Hz, 2 Η),
3,17 (m, IH), 3,64 (m, 2H), 3,75 - 3,90 (m, 7H),
4,04 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,55 - 6,85 (široký pás, 2H),
6,96 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,00 (pás d, J = 8 Hz, IH),
7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,46 (široký pás, IH),
7,64 (pás s, IH), 7,78 (d, J = 8 Hz, IH),
8,01 (d, J = 8 Hz, IH), 8,48 (s, IH), 8,54 (pás s, IH).
MS (El): 644 (M+).
Referenční příklad 19
Terc-butylester kyseliny 7-(2-ethoxykarbonyl-1-methyl-ethyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové
Podle tohoto příkladu byl použit terc-butylester kyseliny 4-benzyl-7-(2-ethoxykarbonyl-l-methylvinyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové (0,905 gramu, • · · · ·· · 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
295
999 99 99 999
Referenční příklad 20), který byl přidán do promíchávané suspenze obsahující dihydroxid paládia na uhlíku (240 miligramů, 20%) v kyselině octové, přičemž potom byla tato reakční směs podrobena hydrogenací (30 barů, což je 3 MPa) prováděné při teplotě 15 °C po dobu přes noc. Výsledná surová směs byla zfiltrována přes vrstvu celitu a tato filtrační vrstva byla potom promyta ethylacetátem. Filtrát a promývací podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen (40 mbarů, což je 4000 Pa, teplota 40 °C). Získaný zbytek byl potom podroben zpracováni chromatografickou metodou (30 gramů oxidu křemičitého, velikost částic 0,040 až 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého olej e.
Výtěžek : 485 miligramu.
TLC: Rp 25/65 (objemový poměr cyklohexan : ethyl acetát, 7 : 3) XH NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ
1,14 (m, 6H), 1,48 (s, 9H), 2,47 (d, J = 7,5 Hz, 2H),
3,00 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,57 (m, 2H),
4,01 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,90 (široký pás, 1H),
6,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H),
7,20 (široký pás, 1H).
MS (El): 348 (M+).
Referenční příklad 20
Terc-butylester kyseliny 4-benzyl-7-(2-ethoxykarbonyl-l-methyl-vinyl)-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-karboxylové
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující ethylester kyseliny 3-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}·· ·· « ·· • · ···· ·· *· · · · · ·
296
1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propionové (4,4 gramu, Referenční příklad 1), tributylamin (50 mililitrů), tri-ortho-tolylfosfin (177 miligramů) a acetát paládia (444 miligramů), přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 15 minut, načež byla zpracována ethylkrotonátem (2,74 mililitru) a výsledná směs byla zahřívána po dobu přes noc při teplotě 120 °C. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu 20 “C byla tato reakční směs zpracována kyselinou chlorovodíkovou (350 mililitrů, 1 M roztok) a potom byla extrahována čtyřikrát ethylacetátem (200 mililitrů). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 mililitrů) a potom vodou (200 mililitrů), načež byl tento produkt sušen síranem hořečnatým a potom odpařen. Získaný zbytek byl potom podroben zpracování chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (260 gramů, velikost části 0,04 Oaž 0,063 milimetru), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95 : 5, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 910 miligramů.
4H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ
1,23 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H),
2,47 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,78 (m, 2H),
4,11 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,04 (m, 1H),
6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H),
7,27 (m, 3H), 7,36 (pás t, J = 7,5 Hz, 2H),
7,63 (pás s, 1H).
MS (El): 436 (M+).
Referenční příklad 21
Ethylester kyseliny 3-(4-(3-dimethylamino-propionyl)-1-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propanové.
Podle tohoto postupu byla promíchávaná směs obsahuj ící ethylester kyseliny 3-(4-akryloyl-l-{[3-methoxy-4(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propanové (283 miligramů, Referenční příklad 22) a methylamin (115 μΐ) v ethanolu (5 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, načež byla zpracována dalším alikvotním podílem methylaminu (50 μΐ) a potom byla tato směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu další 2 hodiny. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 20 °C, načež byla zředěna ethylacetátem a potom byla zpracována kyselinou chlorovodíkovou (50 mililitrů, 0,1 M roztok) a rozdělena. Ethylacetátová fáze byla potom promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů), potom byl tento podíl třikrát promyt vodou (10 mililitrů), načež byl usušen síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Vodná fáze z výše uvedeného procesu byla extrahována třikrát dichlormethanem (50 mililitrů). Jednotlivé dichlormethanové extrakty byly spojeny s výše uvedeným ethylacetátovým zbytkem, tento podíl byl byl sušen síranem hořečnatým a potom odpařen za sníženého tlaku. Surový zbytek (v množství 331 miligramů) byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (30 gramů, velikost částic 0,040 až 0,063 miligramu), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 99 : 1 až 96 : 4), přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná
298 • · · · · • ·· ·· ··· titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 275 miligramů.
1H NMR [400 MHz, (CD3)2SO, při teplotě 383°K]: δ
1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,28 (s, 3H),
2,55 - 2,70 (m, 6H), 2,75 - 3,00 (m, 2H),
3,80 - 3,90 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,86 (s, 3H),
3,90 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H),
6,67 (pás d, J = 8 Hz, IH), 6,81 (pás s, IH),
6,99 (pás t, J = 7,5 Hz, IH), 7,05 - 7,25 (m, 3H),
7,42 (pás s, IH), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, IH),
7,69 (pás d, J = 8 Hz, IH), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, IH),
8,17 (pás s, IH), 8,25 (pás s, IH).
MS (CI): 630 (MH+).
Referenční příklad 22
Ethylester kyseliny 3-(4-akryloyl-l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-l,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propanové.
Podle tohoto postupu byl 3-brompropionylbromid (262 μΐ) přidán do promíchávané suspenze obsahující ethylester kyseliny 3-(l-{[3-methoxy-4-(3-o-tolyl-ureido)-fenyl]-acetyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-propinové (0,229 gramu, Referenční příklad 1) a triethylamin (680 μΐ) v tetrahydrofuranu (10 mililitrů), ochlazené na teplotu 0 °C, což bylo provedeno pod atmosférou argonu. Po promíchání, které bylo prováděno při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 20 °C po dobu přes noc, byla získaná směs zpracována 3-brompropionylbromidem (90 μΐ), přičemž promíchávání této reakční směsi byla prováděno dále po dobu 2 hodin při teplotě 21 °C. Získaná reakční směs byla potom zpracována vodou (25 mililitrů) a po promícháni,
299
které bylo prováděno po dobu 15 minut při teplotě 20 °C, byla tato reakční směs extrahována třikrát ethylacetátem (25 mililitrů). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů), načež byl tento podíl promyt čtyřikrát vodou (10 mililitrů), potom byl sušen síranem hořečnatým a nakonec odpařen do sucha za sníženého tlaku (40 °C, 40 mbarů, což je 4000 Pa). Získaný zbytek (v množství 1,7 gramu) byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (50 gramů, velikost částic 0,040 až 0,063 miligramu), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 1:1, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pěny.
Výtěžek : 550 miligramů.
TLC: Rf = 30/72 oxid křemičitý, eluční činidlo směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1).
4H NMR [400 MHz, (CD3)2SO, při teplotě 373°K]: δ
1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H),
2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,93 (m, 2H),
4,11 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,68 (dd, J = 10,5 a 2 Hz, 1H),
6.21 (dd, J = 17 a 2 Hz, 1H) ,
6,38 (dd, J = 17 a 10,5 Hz, 1H),
6,58 (pás d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (pás s, 1H),
6,99 (pás t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 4H),
7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (pás d, J = 8 Hz, 1H),
7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,18 (pás s, 1H),
8,28 (pás s, 1H).
MS (El): 584 (M+).
300
Testy in vitro a in vivo
1. Inhibiční účinky sloučenin na buněčnou adhezi závislou na VLA4 k fibronektinu a VCAM
1.1 Metabolické značení buněk RAMOS
Buňky RAMOS (linie pre-B lymfocytů, od ECACC, Porton Down, UK) jsou pěstovány v kultivačním médiu RPMI (Gibco,
UK) doplněném 5% fetálním telecím sérem (FCS, Gibco, UK). Před testem jsou buňky resuspendovány na koncentraci 0,5 x 10^ buněk/ml RPMI a značeny 400 pCi/100 ml [3H]-methioninu (Amersham, UK) 18 hodin při 37 °C.
1.2 Příprava 96 jamkových destiček pro testy adheze
Destičky Cytostar (Amersham, UK) byly potaženy 50 μΐ/jamku buď 3 pg/ml lidského rozpustného VCAM-1 (R&D Systems Ltd., UK) nebo 28,8 pg/ml lidského tkáňového fibronektinu (Sigma, UK). Do jamek na kontrolu nespecifické vazby bylo přidáno 50 pl fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem. Pak byly destičky sušeny v inkubátoru při 25 °C přes noc. Příští den byly destičky blokovány 200 pl/jamku pufru Pucks (Gibco, UK), doplněného 1% BSA (Sigma, UK). Destičky byly ponechány 2 hodiny ve tmě při teplotě místnosti. Blokující pufr byl pak odstraněn a destičky osušeny obrácením a jemným oklepáním na papír. Na destičku bylo do příslušných jamek s kontrolami pro vazebný test a do jamek testujících nespecifickou vazbu přidáno 50 pl/jamku 3,6% dimethylsulfoxidu v pufru Pucks doplněném 5 mM chloridem manganu (pro aktivaci integrinového receptorů, Sigma, UK) a 0,2% BSA (Sigma, UK). Do testovacích jamek bylo přidáno 50 pl/jamku testovaných sloučenin v příslušných
301
koncentracích ředěných 3,6% dimethylsulfoxidem v pufru Pucks doplněném 5mM chloridem manganu a 0,2% BSA.
Metabolicky značené buňky byly suspendovány v množství 4 x 10b buněk/ml v pufru Pucks, který byl doplněn chloridem manganu a BSA, jak uvedeno výše. Do všech jamek na destičce bylo přidáno 50 μΐ/jamku buněk ve 3,6% dimethylsulfoxidu v doplněném pufru Pucks.
Pro destičky potažené VCAM-1 nebo fibronektinem existoval stejný postup a bylo zjišťováno, jak sloučenina inhibovala vazbu buněk na oba substráty.
1.3 Provedení testu a analýza dat
Destičky obsahující buňky v kontrolních jamkách nebo v jamkách s testovanou sloučeninou byly inkubovány 1 hodinu ve tmě při teplotě místnosti.
Destičky pak byly odečítány na scintilačním počítači Vallac Microbeta (Vallac, UK) a získaná data byla zpracována programem Microsoft Excel (Microsoft, US). Data byla vyjádřena jako IC^q, a to koncentrace inhibitoru, při které dojde u kontrolních vzorků k 50% vazbě. Procentuální podíl vazeb se určil z rovnice:
{t (Ctb-Cnc9 - -Cns) J / (Ctb_Cns) x ιθθ = °?° vazby kde Cyg jsou impulsy navázané na jamky potažené fibronektinem (nebo VCAM-1) bez výskytu inhibitoru, Cj^g jsou impulsy vyskytující se v jamkách bez substrátu a Cj jsou impulsy z jamek obsahujících inhibitor buněčné adheze.
302
Data pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vyjádřena ve formě IC^q pro inhibici buněčné adheze k fibronektinu a VCAM-1. Konkrétní sloučeniny podle vynálezu inhibují buněčnou adhezi k fibronektinu a VCAM-1 s IC^g v rozmezí 100 gmol až 0,1 nmol. Výhodné sloučeniny podle vynálezu inhibují buněčnou adhezi k fibronektinu a VCAM-1 s IC^g v rozmezí 10 nmol až 0,1 nmol.
2. Inhibice zánětu dýchacích cest vyvolaného antigenem u myši a laboratorního potkana
2.1 Senzibilizace zvířat
Laboratorní potkani (Brown Norway, Harland Olac, UK) byli senzibilizováni ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 gg, intraperitoneálně, (i.p.), Sigma, UK) podávaným s hydroxidem hlinitým jako adjuvans (100 mg, i.p., Sigma,
UK) ve fyziologickém roztoku (1 ml, i.p.).
Dále byly senzibilizovány myši (C57) ve dnech 0 a 12 ovalbuminem (10 gg, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým jako adjuvans (20 mg, i.p.) ve fyziologickém roztoku (0,2 ml, i.p.).
2.2 Antigenní podnět
Potkani byli stimulováni kterýkoliv den mezi 28. až 38. dnem, zatímco myši byly stimulovány kterýkoliv den mezi 20. Až 30. dnem.
Zvířata byla stimulována tak, že byla exponována na 30 minut (potkani) nebo 1 hodinu (myši) aerosolu ovalbuminu (10 g/l), který byl vytvářen ultrazvukovým rozprašovačem
303 ·· ·· · ΦΦ ·· ♦ φ ΦΦ φ · · •φ φφφ φ · (deVilbiss Ultraneb, US) a vpouštěn do expoziční komůrky.
2.3 Ošetřovací protokoly
Zvířata byla ošetřována podle potřeby před nebo po antigenním podnětu. Ve vodě rozpustné sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny ve vodě (pro perorální, p.o., dávkování) nebo ve fyziologickém roztoku (pro intratracheální, i.t., podávání). Nerozpustné sloučeniny byly připraveny jako suspenze rozmělněním a sonikací pevné látky v 0,5% methylcelulóze/0,2% polysorbátu 80 ve vodě (pro p.o. podávání, oba Merck UK Ltd., UK) nebo ve fyziologickém roztoku (pro i.t. podávání) Dávkové objemy byly: pro potkany 1 ml/kg, p.o. nebo 0,5 ml/kg i.t., pro myši 10 ml/kg, p.o. nebo 1 ml/kg, i.t.
2.4 Určení zánětu dýchacích cest
Akumulace buněk v plicích byla určována 24 hodin po podnětu (potkani) nebo 48-72 hodin po podnětu (myši). Zvířatům byla podána eutanázie pentobarbitalem sodným (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Francie) a do trachey byla okamžitě vložena kanyla. Buňky byly z lumen dýchacích cest odebrány bronchoalveolární laváží (BAL) a z plicní tkáně enzymovým (kolagenáza, Sigma, UK) štěpením, jak je popsáno dále.
BAL byla prováděna vypláchnutím dýchacích cest 2 alikvoty (každý 10 ml/kg) média RPMI 1640 (Gibco, UK) obsahujícím 10% fetální telecí sérum (FCS, Serotec Ltd.,
UK). Získané alikvoty BAL byly sloučeny a buňky byly počítány tak, j ak j e popsáno níže.
• · 4
304 • ·· ·· · · ··· ··
4··
444
Okamžitě po BAL bylo plicní cévní zásobení propláchnuto RPMI 1640/FCS, aby se odstranily krevní buňky. Plicní laloky byly vyňaty a nařezány na kusy o velikosti 0,5 mm. Vzorky (potkani: 400 mg, myši: 150 mg) homogenní plicní tkáně byly inkubovány v RPMI 1640/FCS s kolagenázou (20 U/ml 2 hodiny, pak 60 U/ml 1 hodinu, 37 °C), aby se z tkáně oddělily buňky. Získané buňky byly promyty v RPMI 1640/FCS.
Počítání všech leukocytů získaných z lumen dýchacích cest a plicní tkáně bylo prováděno automatizovaným počítačem buněk (Cobas Argos, US). Diferenciální počty eosinofilů, neutrofilů a mononukleárních buněk byly odečítány pomocí světelného mikroskopu z preparátů buněk získaných centrifugací obarvených dle Vrighta-Giemzy (Sigma, UK).
T lymfocyty byly počítány průtokovou cytometrií (EPICS XL, Coulter Electronics, US) při použití fluoroforem značených protilátek proti CD2 (všeobecný markér T lymfocytů použitý pro celkovou kvantifikaci T lymfocytů), CD4, CD8 a CD25 (markér aktivovaných T lymfocytů). Všechny protilátky byly dodávány firmou Serotec Ltd., UK.
2.5 Analýza dat
Data o buňkách byla vyj ádřena j ako průměry počtu buněk u skupiny bez podnětu, stimulované skupiny a skupiny ošetřené vehikulem, a stimulované a sloučeninou ošetřené skupiny, včetně střední chyby průměru. Statistická analýza rozdílu mezi ošetřenými skupinami byla vyhodnocena s použitím jednofaktorové analýzy variance prostřednictvím Mann-Vhitneyova testu. Při hodnotách p < 0,05 nebylo dosaženo statistické významnosti.
Claims (99)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I:ve kterém:R1 představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnuj ícího (i) R3-Z3(ii) R3-L2-R4-Z3(iii) R3-L3-Ar1-L4-Z3(iv) R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3- ,R znamená atom vodíku, halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu;aR představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkenylovou skupinu, cykloalkylalkinylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkenylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkinylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu;306R4 znamená alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu nebo alkinylenovou skupinu;R$ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu;R' znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;OR znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu;R9 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou, acidickou funkční skupinou, cykloalkylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou, -S(O)mR·^, -C(=O)-NY4Y^ nebo -NY4Y5;10 3R znamená atom vodíku, R nebo alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou nebo -NY4Y5;11 11R a R navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivěΦΦ · ··6 · Φ · ΦΦΦ307ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ je vybrán ze souboru zahrnujícího postranní řetězce α q aminokyseliny, acidické funkční skupiny, R , -C(=O)-R , nebo -C(=O)-NY4Y3, nebo alkylovou skupinu substituovanou R3, -NY4Y5, -NH-C(=0)-R3, -C(=O)-R4-NH2, -C(=0)-Ar1-NH2, -C(=0)-R4-C02H nebo -C(=O)-NY4Y5;1Π 11 10 13 nebo R a R nebo R a R společně s atomy, ke kterým jsou připojeny tvoří tříčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh,1 9RJ-'6 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6O atomů uhlíku, případně substituovanou R ;R14 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu;R12 znamená atom vodíku, R9, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR14 nebo -SO2R9;A1 znamená alkylenovou vazbu obsahuj ící 2 až 3 atomy uhlíku, která je případně substituována jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, iminoskupinu, oxoskupinu, thioxoskupinu, nebo alkylovou skupinu substituovanou -ZR6, -NY^Y2, -CO2R6 nebo -C(=0)-NY1Y2;Ar1 znamená arylenovou skupinu nebo heteroaryldiylovou skupinu;308Τ1L znamena (i) přímou vazbu, (ii) alkenylenovou skupinu, alkylenovou skupinu, alkinylenovou skupinu, cykloalkenylenovou skupinu, cykloalkylenovou skupinu, heteroaryldiylovou skupinu, heterocykloalkylenovou skupinu nebo arylenovou vazbu, přičemž každá z nich je případně substituována (a) acidickou funkční skupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, -S(O)mR9, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2R9, -NY4Y5 nebo _[C(=0)-N(R10)-C(R5)(R11)] -C(=0)-NY4Y5, nebo (b) alkylovou skupinu substituovanou acidickou funkční skupinou nebo -S(O)mR9, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5;(iii) -[C(=0)-N(R10)-C(R5)(R11)]p- spojení , (iv) Z2-R12- spojení;(v) -C(=0)-CH2-C(=O)- spojení;(vi) -R12-Z2-R12- spojení, (vii) -C(R5)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p- spojení nebo (viii) -L5-L5-L2- spojení,L2 znamená -NR5-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-NR5-, -C(=0)-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-, -S0-, -S02-, -NR5-, -SO2-NR5- , -NR5-SO2-, -NR5-C(=O)-O-, -0-C(=0)-, nebo -0-C(=0)-NR5spoj ení,L3 znamená heteroaryldiylovou skupinu, heterocykloalkylenovou skupinu, -NR -C(=Z)-NR -,-C(=Z)-NR5-, -C(=Z)-O-, -NR5-C(=Z)-, -Z-,-S0-, -S02-, -NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-SO2-, -NR5-C(=0)-0-,-0-C(=0)-, nebo -0-C(=0)-NR5- spojení, • »· · · · · · ···· · · 9 · · · » «·· · · · 4 44 4 4 4 4 4 4 9 4 ·309 ··· 44 94 9 44L4 znamená přímou vazbu, alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu nebo alkinylenovou skupinu;L3 a L? navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu,L6 znamená cykloalkylenovou skupinu nebo heterocykloalkylenovou skupin,Y znamená karboxyskupinu (nebo bioisoster kyseliny),Y-*- a Y navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou 1 2 skupinu, nebo skupina -NY Y muže tvořit cyklický amin,Y4 a Υ^ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, nebo alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, arylovou skupinou, kyanoskupinou, cykloalkylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, -NYAY , nebo jednou nebo více skupinami -CO2R nebo -C(=0)-ΝΥ-*·γ2, nebo skupina NY4Y^ může tvořit pětičlenný až sedmičlenný cyklický amin, který (i) může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu, karboxamidovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu (nebo jeho pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný cyklický acetalový derivát), • · · φ · · · · φ φΦ ·Φ 9 9 9 4 4ΦΦ ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ · • •Φ · · · · ·Φ·Φ ΦΦ Φ · ΦΦΦ ΦΦ310 (ii) může rovněž obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující O, S, S02, nebo NY , (iii) může být rovněž kondenzován na další arylově, heteroarylové, heterocykloalkylové nebo cykloalkylové kruhy za vzniku bicyklického nebo tricyklického kruhového systému,Y^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu skupinu -C(=O)-R^·4, -C(=O)-OR14 nebo -SO2R14,Z znamená atom kyslíku nebo síry,Z znamená skupinu NR nebo 0;Z2 znamená 0, S(0)n, NR5, SONR5, C(=0)NR5 nebo C(=0);Z3 znamená C(=0), 0C(=0), NR5C(=0), nebo S02;m znamená číslo 1 nebo 2, n znamená nulu nebo číslo 1 nebo 2, a p znamená nulu nebo číslo 1 až 4, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv, ovšem s vyloučením sloučenin, u kterých je atom kyslíku, dusíku nebo síry připojen přímo na vícenásobnou vazbu uhlík-uhlík alkenylenového, alkinylenového nebo cykloalkenylenového zbytku,4 · · · · · *· 9 ··· · * · »· · »·· • ♦· · · · · · · ··· · · 9 · · · t · β 9 9 99 999 99 99311
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená skupinu R^-Z2-, ve které Z2 znamená skupinu C(=0) a R2 znamená případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu.O
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma aryloxyskupinami, kyanoskupinami, halogeny, nižšími alkoxyskupinami, nižšími alkylovými skupinami, nitroskupinou nebo CFg.
- 4. Sloučenina podle nároku 2, ve které R znamená isochinolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrazolopyrimidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a triazolylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, kyanoskupinu, halogeny, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nitroskupinu a CF .a
- 5. Sloučenina podle nároku 2, ve které R znamená benzylovou skupinu případně substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxyskupiny a methoxyskupiny.
- 6. Sloučenina podle nároku 2, ve které R znamená 2-chlorfenylovou skupinu, 5-chlor-2-kyanofenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou ttt 9 « ♦·· · ··· • ·· ··· · · · ···«·· · · · * · • · 9 ··· · · · «· · · 9 9 9 999 99 999312 skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu,4-fluor-2-trifluormethylovou skupinu,2-methyl-4-nitrofenylovou skupinu,2- methyl-5-nitrofenylovou skupinu, 2-nitrofenylovou skupinu,3- nitrofenylovou skupinu nebo 2-fenoxyfenylovou skupinu.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 představuje skupinu R3-L3-Arl-L4-Z3-, ve které Z3 znamená skupinu C(=0),L4 znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ar·*· znamená případně substituovanou fenylenovou skupinu nebo případně 3 substituovanou heteroaryldiylovou skupinu, znamena skupinu -NH-C(=O)-NH- a R znamená případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu.
- 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které ve které L4 znamená methylenovou skupinu, Ar1 znamená případně substituovanou p-fenylenovou skupinu a R znamená případně substituovanou fenylovou skupinu.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které Ar·'· znamená p-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu substituovanou v poloze 3 halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 •2 až 4 atomy uhlíku, a R znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.313
- 10. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 představuje skupinu R^-L^-Ar^-L^-Z^- , ve kteréOZJ znamená skupinu C(=0) , znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,Ar znamená připadne substituovaný osmičlenný až desetičlenný bicyklický systém ve kterém:kruh znamená pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus nebo benzenový kruh, kruh znamená pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus nebo benzenový kruh, přičemž dva tyto kruhy jsou společně spojeny vazbou uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík, o ,L představuje skupinu NH aOR znamená případně substituovanou arylovou skupinu.• ·314
- 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které L4 znamená methylenovou skupinu a Ar^ znamená případně substituovanou benzoxazolylovou skupinu nebo případně substituovanou benzimidazolylovou skupinu.
- 12. Sloučenina podle nároku 11, ve které Ar1 znamená benzoxazolylovou skupinu nebo benzimidazolylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována j ednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnuj ícího nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, aminovou skupinu, halogeny, hydroxyskupinu, nižší alkylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, nižší alkylsulfonylovéO skupiny, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a R znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 2 nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem nebo dialkylaminoskupinou obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části.
- 13. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 představuje-2 α ϊ Λ *1 a skupinu R -L -Ar -L -Z -, ve které Z znamená skupinu C(=0), L4 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ar^ znamená případně substituovanou fenylenovou skupinu nebo případně asubstituovanou heteroaryldiylovou skupinu, LJ znamená a skupinu -C(=0)-NH- a R znamená heterocykloalkylovou skupinu.
- 14. Sloučenina podle nároku 13, ve které ve které L4 znamená methylenovou skupinu a Ar^ znamená případně substituovanou p-fenylenovou skupinu.315
- 15. Sloučenina podle nároku 14, ve které Ar1 znamená p-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu substituovanou v poloze 3 halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 -a až 4 atomy uhlíku, a R znamená indolinylovou skupinu.
- 16. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, o ve které R znamená atom vodíku.
- 17. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které A1 znamená nesubstituovanou alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku s přímým řetězcem.
- 18. Sloučenina podle nároku 17, ve kterém A1 znamená ethylenovou skupinu.
- 19. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které Z1 znamená atom kyslíku.
- 20. Sloučenina podle některého z předchozích nároků 1 až 18, ve které Z1 znamená skupinu NH.
- 21. Sloučenina podle některého z předchozích nároků 1 až 18, ve které Z1 znamená skupinu NC(=0)R9 (ve které R9 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou acidickou skupinou nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y3, ve které Y4 a Y3 mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 1).316
- 22. Sloučenina podle některého z předchozích nároků 1 až 18, ve které Z4 znamená skupinu NC(=O)OR44 (ve které R44 znamená alkylovou skupinu).
- 23. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které L4 znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu.
- 24. Sloučenina podle nároku 23, ve které L4 znamená ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, přičemž každá je případně substituována nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, -N(R°)-C(=0)-R ,-N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -ny4y5 a -[C(=0)-N(R40)-C(r5)(R11)]p-C(=O)-ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinou substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR44, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5 (ve kterých R^, R8, R9, R49, R44, R44, Y4, Y^, Z a p mají stejný význam jako v nároku 1).
- 25. Sloučenina podle nároku 23, ve které L4 znamená skupinuR5 f-C-CHoIR45 ve které znamená :r5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, aRiJ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, < 1 s nebo R znamená atom vodíku a R znamená arylovouO Q skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R°)-C(=O)-R , -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -NY4Y5,317-[C(=0)-N(R40)-C(r5)(R44)]p-C(=O)-ΝΥ4γ5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou nebo kyselý bioisoster, nebo skupinami -ZH, -ZR44, -C(=0)-NY4Y$ nebo -NY4Y5 (ve kterých R5, R8, R9, R40, R44, R44, Υ4, Y5,Z a p mají stejný význam jako v nároku 1).
- 26. Sloučenina podle nároku 25, ve které L4 znamená skupinuR45 ve které:R4^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -NY4Y$ nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR44 nebo -C(=0)-NY4Y^ (ve kterých R8, R8, R44, Y4 a Y^ mají stejný význam jako v nároku 1).
- 27. Sloučenina podle nároku 25, ve které L4 znamená skupinuH—CH2— ve které:R4^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR44 nebo -C(=0)-NY4Y^ (ve kterých • »♦ ·· · ·· ·· · · ·*·· ·»·318R8, R9, R14, Y4 a Y3 mají stejný význam jako v nároku 1).-i ,
- 28. Sloučenina podle nároku 23, ve které L znamena skupinuR5I —c—ch9IR15a ve které znamená :R3 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, aRl5a znaniená nižší alkylovou skupinu, nebo R3 znamená atom vodíku a R^3a znamená arylovouO Q skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R°)-C(=0)-R , -N(R8)-C(=O)-OR9, -n(r8)-so2-r9, -NY4Y5,-[C(=0)-N(r10)-C(R3)(rH)] -C(=0)-NY4Y5 nebo znamenáΓ alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou nebo kyselý bioisoster, nebo skupinami -ZH, -ZR44, -C(=O)-NY4Y3 nebo -NY4Y5 (ve kterých R5, R8, R9, R10, R11, R14, Y4, Y5,Z a p mají stejný význam jako v nároku 1).
- 29. Sloučenina podle nároku 28, ve které L4 znamená skupinuH2—CH—R15a ve které:R43a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9 nebo -N(R8)-SO2-R9 (ve kterých R8 a R9 mají stejný význam jako v nároku 1).♦ φφ φφ φ ·· •· · φ « φφφ φ φφ319 φφφ φφ φφ φφφ φφ φ
- 30.Sloučenina podle nároku 28, ve které znamená skupinu ve které:Rl5a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9 nebo -N(R8)-SO2-R9 (ve kterých R8 a R9 mají stejný význam jako v nároku 1).
- 31. Sloučenina podle některého ve které Y znamená karboxyskupinu.z předchozích nároků,
- 32. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec (Ia):R3-NH-C (=0) -MH-Ar1-!?(Ia) ve kterém maj í symboly R^, R^, A4, Ar4, L4, L4 , Y a Z4 stejný význam jako bylo definováno výše v odpovídajících patentových nárocích, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (jako jsou například hydráty) těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv. 33
- 33. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec (Ib):320 ve kterém:R2, R^, A1, L2, Y a Z1 mají stejný význam jako bylo definováno v odpovídajících patentových nárocích výše,X znamená NR5 nebo 0,Z4 znamená přímou vazbu, NR5, 0 nebo S(0)n (kde R5 a n mají stejný význam jako bylo definováno výše), aR znamená atom vodíku nebo substituent arylové skupiny, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.obecný vzorec (Ic)Sloučenina podle nároku 1, která má (Ic) ve kterém Ar1, L4, A1, R2, L1, Y a Z1 mají stejný význam jako bylo definováno výše v odpovídajících patentových nárocích, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin • ♦♦ ·· · ·· •· · · · · · · · ··321 a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
- 35. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec (Id):3 19 1 1 ve kterém mají R , Ax, R , Lx Y a Zx stejný význam jako bylo definováno výše, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.a
- 36. Sloučenina podle nároku 32, ve které R znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 37. Sloučenina podle některého z nároků 32, 34 a 36, ve které Ar1 znamená p-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu substituovanou v poloze 3 halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfiňylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,O
- 38. Sloučenina podle nároku 33, ve které R znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 2 nižší alkylovou • ·· *· · ·· ·· · · · · ·· ···322 skupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem nebo dialkylaminoskupinou obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
- 39. Sloučenina podle nároku 33 nebo 38, ve které Z4 znamená skupinu NH.
- 40. Sloučenina podle některého z nároků 33, 38 a 39, ve které R představuje atom vodíku, halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu.
- 41. Sloučenina podle některého z nároků 32, 33, 34 a 36 až 40, ve které L4 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
- 42. Sloučenina podle nároku 41, ve které L4 znamená methylenovou skupinu.
- 43. Sloučenina podle nároku 35, ve které R znamena fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou j ednou nebo dvěma aryloxyskupinami, kyanoskupinami, halogeny, nižšími alkoxyskupinami, nižšími alkylovými skupinami, nitroskupinami nebo skupinou CF3.a
- 44. Sloučenina podle nároku 35, ve které R znamená benzylovou skupinu případně substituovanou na fenylovém kruhu jedním nebo dvěma halogeny, hydroxyskupinami nebo methoxyskupinami.z o
- 45. Sloučenina podle nároku 35, ve které R znamena 2-chlorfenylovou skupinu, 5-chlor-2-kyanofenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou323 • ·* Φ· 4 ·· « • 4 4 4 9 · 44 4 4 449 99 4 9 9 9 4 49 4 4 4 4 4 4 4 9 4 44 4 4 4 9 4 9 4 4494 49 49 ··· 44 ··· skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu,4-fluor-2-trifluormethylovou skupinu,2-methyl-4-nitrofenylovou skupinu,2- methyl-5-nitrofenylovou skupinu, 2-nitrofenylovou skupinu,3- nitrofenylovou skupinu nebo 2-fenoxyfenylovou skupinu.
- 46. Sloučenina podle některého z nároků 32 až 45, ve které znamená nesubstituovanou alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku s přímým řetězcem.
- 47. Sloučenina podle nároku 46, ve které A^ znamená ethylenovou skupinu.
- 48. Sloučenina podle některého z nároků 32 až 47, ve které Z1 znamená atom kyslíku.
- 49. Sloučenina podle některého z nároků 32 až 37, ve které Z^ znamená skupinu NH.
- 50. Sloučenina podle některého z nároků 32 až 47, ve které Z^ znamená skupinu NC(=0)R^ (ve které R^ znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou acidickou skupinou nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y5, ve které Y4 a Y5 mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 1).
- 51. Sloučenina podle některého z nároků 32 až 47, ve které Z1 znamená skupinu NC(=0)0R14 (ve které R14 znamená alkylovou skupinu).
- 52. Sloučenina podle některého z nároků 32 až 51, ve324 *které R znamená atom vodíku.
- 53. Sloučenina podle některého z nároků 32 až 52, ve které L1 znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu.
- 54. Sloučenina podle nároku 53, ve které L1 znamená ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, přičemž každá je případně substituována nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, -N(R )-C(=O)-R ,-N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -ny4y5 a -[C(=0)-N(R10)-C(R5)(R11)] -C(=O)-NY4Y5 nebo alkylovouJr skupinou substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -ZH, -ZR14, -C(=O)-NY4Y5 nebo -NY4Y5 (ve kterých R5, R8, R9, R10, R11, R14, Y4, Y5, Z a p mají stejný význam jako v nároku 1).
- 55. Sloučenina podle nároku 53, ve které L1 znamená skupinu ve které znamená :R3 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, aR13 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo RJ znamená atom vodíku a R znamená arylovouO Q skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R°)-C(=0)-R , -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9, -ny4y5,-[C(=0)-N(R19)-C(R3)(R11)] -C(=0)-NY4Y5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou nebo kyselý bioisoster, nebo skupinami -ZH, -ZR14, -C(=O)-NY4Y3 nebo325 • · · ♦ · · · *j · ·· • ·· 4 4 · 9 94 9 9 4 9 9 9 9 9 94 4 4 4 9 9 9 4 • 4 4 4 4 9 4 4 44 4 9 *-NY4Y5 (ve kterých R5, R8, R9, R10, R11, R14, Y4, Y5,Z a p mají stejný význam jako v nároku 1).
- 56. Sloučenina podle nároku 55, ve které L1 znamená skupinuH—CH ve které:R13 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -NY4Y3 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR14 nebo -C(=O)-NY4Y3 (ve kterých R8, R8, R14, Y4 a Y5 mají stejný význam jako v nároku 1).
- 57. Sloučenina podle nároku 55, ve které L1 znamená skupinu-CH—CH0— iR15 ve které:R13 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR14 nebo -C(=O)-NY4Y3 (ve kterých R8, R9, R14, Y4 a Y3 mají stejný význam jako v nároku 1).
- 58. Sloučenina podle nároku 53, ve které L1 znamená skupinu326-C-CH9IR^a ve které znamená :r5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, aRl5a znamená nižší alkylovou skupinu, nebo r5 znamená atom vodíku a R4$a znamená arylovou o Q skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R )-C(=O)-R , -N(R8)-C(=O)-OR9, -n(r8)-so2-r9, -ny4y5,-[C(=0)-N(R^)-C(r5)(R11)] -C(=0)-NY4Y5 nebo znamená alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou nebo kyselý bioisoster, nebo skupinami -ZH, -ZR^4, -C(=O)-NY4Y^ nebo -NY4Y5 (ve kterých R5, R8, R9, R10, R11, R14, Υ4, Y5,Z a p mají stejný význam jako v nároku 1).
- 59. Sloučenina podle nároku 58, ve které L1 znamená skupinuH2—CH—R15a ve které:Rl5a. znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9 nebo -N(R8)-SO2-R9 (ve kterých R8 a R9 mají stejný význam jako v nároku 1).
- 60. Sloučenina podle nároku 58, ve které L1 znamená skupinu-CH9—CH— *15a327 ve které:Rl5a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9 nebo -N(R8)-SO2-R9 (ve kterých R8 a R9 mají stejný význam jako v nároku 1).
- 61. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, ve které Y znamená karboxyskupinu.
- 62. Sloučenina obecného vzorce (la) podle nároku 32, ve které :oR znamená atom vodíku,R3 představuje 2-substituovanou fenylovou skupinu, j e ethylen,Ar4 znamená případně substituovanou m-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu nebo případně substituovanou p-pyridindiylovou skupinu, lÁ znamená skupinu-CH—CH2—Ř15 [ve které R43 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -OH, -OR^4 nebo -C(=0)-NY4Y$],L4 znamená znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,Y znamená karboxyskupinu, a znamená kyslík, NH, N-C(=O)R9 (kde R9 znamená fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku328
♦ · ·· • · · · • * 9 • · 9 9 t « · ♦ · Φ · 4 9 4 4 9 • · 9 · · · 9 94 4 4 • 4 substituovanou skupinou COOH nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y3, ve které Y4 a Y3 znamenaj í oba alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NC(=0)0R14 (kde R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv. - 63. Sloučenina obecného vzorce (Ia) podle nároku 32, ve které:R2 znamená atom vodíku,R3 představuje 2-substituovanou fenylovou skupinu,A^ j e ethylen,Ar^ znamená případně substituovanou m-fenylenovou skupinu nebo p-fenylenovou skupinu nebo případně substituovanou p-pyridindiylovou skupinu, iA znamená skupinu-CH9—CH—IR13a [ve které R^3a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo-N(R8)-SO2-R9],L4 znamená znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,Y znamená karboxyskupinu, aZ1 znamená kyslík, NH, N-C(=O)R9 (kde R9 znamená fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou COOH nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y3, ve které Y4 a Y3 znamenaj í oba alkylovou skupinu329 ·· # · φ · · · φ φ · φ ·«) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NC(=O)OR44 (kde R44 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
- 64. Sloučenina obecného vzorce (Ib) podle nároku 33, ve které :R znamená atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu,OR znamená atom vodíku,R představuje substituovanou arylovou skupinu,A4 je ethylen,L4 znamená skupinuH—CH2— [ve které R4^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -ΝΥ4γ5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -OH, -ZR44, -C(=O)-NY4Y^ nebo -NY4Y5],L4 znamená znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,X znamená 0,Y znamená karboxyskupinu, aZ4 znamená kyslík, NH, N-C(=O)R9 (kde R9 znamená fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou COOH nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou330 «··· *··««· ·« • · · 9« · · · 9 9 ··-NY4Y5, ve které Y4 a Y5 znamenaj í oba alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NC(=O)OR14 (kde R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a skupina je připojena na polohu 6 kruhu, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
- 65. Sloučenina obecného vzorce (Ib) podle nároku 33, ve které:R znamená atom vodíku, chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu,R znamená atom vodíku,R3 je případně substituovaná skupina,A1 je ethylen,L1 znamená skupinu-CHO—CH—I il5a [ve které R15a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo-N(R8)-SO2-R9],L4 znamená znamená alkylenovou skupinu obsahuj íci 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,Y znamená karboxyskupinu, aZ1 znamená kyslík, NH, N-C(=O)R9 (kde R9 znamená331 ·· · 9 9 · · * 9 9 9 9 9 999 ··*««· « ·99999 9 9 999 · * « fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou COOH nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y2, ve které Y4 a Y2 znamenají oba alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NC(=O)OR44 (kde R44 znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku),Z4 znamená skupinu NH, a skupina je připojena na polohu 6 kruhu, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
- 66. Sloučenina obecného vzorce (Ib) podle nároku 33, ve které :R2 znamená atom vodíku,R2 představuje případně substituovanou arylovou skupinu,A4 je ethylen,L4 znamená skupinu-CH—CH9—IR45 [ve které R42 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu i : ·Φ ♦ 9332-N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -NY4Y5 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou (nebo kyselý bioisoster), -OH, -OR14, -C(=O)-NY4Y5 nebo _NY4Y5],L4 znamená znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,X znamená NR5,Y znamená karboxyskupinu,Z1 znamená kyslík, NH, N-C(=O)R9 (kde R9 znamená fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou COOH nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y5, ve které Y4 a Y5 znamenají oba alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NC(=0)0R14 (kde R14 znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku),Z4 znamená skupinu NH, a skupina je připojena na polohu 5 nebo 6 kruhu, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
- 67. Sloučenina obecného vzorce (lb) podle nároku 33, ve které:R2 znamená atom vodíku,R3 je případně substituovaná skupina,333A4 je ethylen,L4 znamená skupinu-CH~—CH—I ^5a [ve které R4^a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo-N(R8)-SO2-R9],L4 znamená znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,X znamená skupinu NR^Y znamená karboxyskupinu, aZ4 znamená kyslík, NH, N-C(=O)R9 (kde R9 znamená fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou COOH nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -ΝΥ4γ5, ve které Y4 a znamenaj í oba alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NC(=O)OR44 (kde R44 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku),Z4 znamená skupinu NH, a skupina je připojena na polohu 5 nebo 6 kruhu, a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.334 • · * 4 4 · · ·44· 4 4 4 • ♦•44« 44 • 4 4 4 « ·4·4 44 44 ·44
- 68. Sloučenina obecného vzorce (Ic) podle nároku 34, ve které :OR znamená atom vodíku,A1 je ethylen,Ar1 znamená případně substituovanou m-fenylenovou nebo p-fenylenovou skupinu nebo případně substituovanou p-pyridindiylovou skupinu,L1 znamená skupinu-CH—CHO—I r!5 [ve které R13 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -NY4Y3 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR3 nebo -C(=0)-NY4Y3],L4 znamená znamená alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,Y znamená karboxyskupinu, aZ1 znamená kyslík, NH, N-C(=O)R9 (kde R9 znamená fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou COOH nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y3, ve které Y4 a Y3 znamenají oba alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NC(=O)OR14 (kde R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
- 69. Sloučenina obecného vzorce (Ic) podle nároku 34,335 ve které:R znamená atom vodíku,A·*- je ethylen,Ar^ je případně substituovaná m-fenylenová nebo p-fenylenová skupina nebo případně substituovaná p-pyridindiylová skupina,L1 znamená skupinu-CH9—CH—I pl5a [ve které R^3- znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo-N(R8)-SO2-R9],L4 znamená znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,Y znamená karboxyskupinu, aZ-*· znamená kyslík, NH, N-C(=O)R9 (kde R9 znamená fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou COOH nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -ΝΥ4γ5, ve které Y4 a Y^ znamenají oba alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NC(=0)0R^4 (kde R^4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
- 70. Sloučenina obecného vzorce (Id) podle nároku 35, ve které :R znamená atom vodíku,R8 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo případně • ·9 «« « ·φ Φ ·* · * · Φ ·Φ Φ φ ΦΦ ·*· · · · ••♦••Φ Φφφ •ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·Φ· Φφ ΦΦφ336 substituovanou benzylovou skupinu,A4 je ethylen,L4 znamená skupinu-CH—CH?—IR45 [ve které R43 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -N(R8)-C(=O)-R9, -N(R8)-C(=O)-OR9, -N(R8)-SO2-R9 nebo -NY4Y3 nebo alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou, -OH, -OR44 nebo -C(=0)-NY4Y3],Y znamená karboxyskupinu, aZ4 znamená kyslík, NH, N-C(=O)R9 (kde R9 znamená fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou COOH nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y3, ve které Y4 a Y3 znamenaj í oba alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NC(=O)OR44 (kde R44 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.
- 71. Sloučenina obecného vzorce (Id) podle nároku 35, ve které:OR znamená atom vodíku,R3 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo případně substituovanou benzylovou skupinu,A4 je ethylen,L4 znamená skupinu337 ··. ♦ ♦ 9 9 9 • ·· 9 99 9 9 9 9 9999 99 99 [ve které R^3a znamená skupinu -N(R8)-C(=0)-R9nebo-N(R8)-SO2-R9],Y znamená karboxyskupinu, aZ·' znamená kyslík, NH, N-C(=O)R9 (kde R9 znamená fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou COOH nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku substituovanou skupinou -NY4Y3, ve které Y4 a Y3 znamenaj i oba alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NC(=0)0R14 (kde R·1·4 znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku), a odpovídající N-oxidy a jejich prekurzory léčiv, a dále farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin a jejich N-oxidy a prekurzory léčiv.podle některého z nároků 63, 65, 67, znamená skupinu
- 72. Sloučenina 69 a 71, ve které ΐΛ :h9—CH—I R15a
- 73. Sloučenina podle některého z nároků 64, 66, 68, a 70, ve které L1 znamená skupinu-CH9—CH—R15a338
- 74. Sloučenina podle nároku 73, ve které R13 znamená atom vodíku.
- 75. Sloučenina podle nároku 73, ve které R13 znamená nižší alkylovou skupinu.
- 76. Sloučenina podle nároku 73, ve které R^3 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu.
- 77. Sloučenina podle nároku 73, ve které R^3 znamenáQ Q Q-N(R°)-C(=0)-R , ve které R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R9 znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou nebo alkylovou skupinu substituovanou -NY4Y3.
- 78. Sloučenina podle nároku 73, ve které R43 znamená -N(R8)-C(=0)-OR9, ve které R8 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R9 znamená nižší alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou.
- 79. Sloučenina podle nároku 73, ve které R^3 znamená o n o-N(R°)-S02-Ri', ve které R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R9 znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu.
- 80. Sloučenina podle nároku 73, ve které R^3 znamená skupinu -NY4Y3, ve které Y4 a Y3 znamenají atom vodíku.
- 81. Sloučenina podle nároku 73, ve které R^3 znamená skupinu -NY4Y3, ve které Y4 znamená atom vodíku a Y3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou ·♦ • · ·· ♦ · • ·339 arylovou skupinou.
- 82. Sloučenina podle nároku 73, ve které znamená skupinu -NY4Y3, ve které Y4 a Y3 oba znamenají arylovou skupinu.
- 83. Sloučenina podle nároku 73, ve které R^ znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou.1 s
- 84. Sloučenina podle nároku 73, ve které R znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou skupinou -OH.
- 85. Sloučenina podle nároku 73, ve které R13 znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou skupinou -OR^4.
- 86. Sloučenina podle nároku 73, ve které R^ znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou skupinou -C(=O)-NY4Y5.
- 87. Sloučenina podle nároku 73, ve které R^ znamená -H, -NH2,340Φ φ ο II-23Η—C-CHt-NΟ οII /“λ ο, —CH—C—Ν ρ,-CH—C—Ν Ν—Me, \_/ ν__/ // (ve kterých R znamená atom vodíku nebo substituent arylové skupiny), —ch3 , —ch2ch3 , —ch2ch2ch3 , —ch2ch2ch2ch3 , —CH2—C02H nebo —CH2—OMe —CH2—OH • ·341 • ·
- 88. Sloučenina podle nároku 72, ve které R^^a znamená -N(r8)-C(=0)-R^ , ve které R® znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R^ znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou nebo alkylovou skupinu substituovanou -NY4Y^ .
- 89. Sloučenina podle nároku 72, ve které R^^a znamená -N(r8)-C(=0)-R^ , ve které R® znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R^ je vybrán ze souboru zahrnujícího2-chlorfenylovou skupinu, 5-chlor-2-kyanofenylovou skupinu, 2-chlor-6-methylfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-difluorfenylovou skupinu,4-fluor-2-1rifluormethylovou skupinu,2-methyl-4-nitrofenylovou skupinu,2- methyl-5-nitrofenylovou skupinu, 2-nitrofenylovou skupinu,3- nitrofenylovou skupinu a 2-fenoxyfenylovou skupinu.
- 90. Sloučenina podle nároku 72, ve které R^^a znamená -N(r8)-C(=0)-R^ , ve které R® znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R^ je vybrán ze souboru zahrnujícího chinolin-4-yl skupinu, isochinolin-2-yl skupinu,2.4- pyridin-3-yl skupinu,2.6- dimethyl-4-trifluormethylpyridin-3-yl skupinu,4- trifluormethylpyridin-3-yl skupinu,2-fenyl-4-methyl-l,2,3-triazol-5-yl skupinu,3.5- dimethylisoxazol-4-yl skupinu,2.7- dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl skupinu,2-isopropyl-4-methy1thiazol-5-y1 skupinu a 4-trifluormetbylpyrimidin-5-yl skupinu.
- 91. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že • ·342 obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo odpovídající N-oxid nebo prekurzor léčiva této sloučeniny, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát této sloučeniny nebo její N-oxid nebo prekurzor léčiva, ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou nebo excipientem.
- 92. Sloučenina podle nároku 1 nebo její odpovídající N-oxid nebo její prekurzor léčiva, nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny nebo její N-oxid nebo její prekurzor léčiva pro použití v terapii.
- 93. Sloučenina podle nároku 1 nebo její odpovídající N-oxid nebo její prekurzor léčiva, nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny nebo její N-oxid nebo její prekurzor léčiva pro použití při léčení pacienta trpícího stavem nemoci nebo náchylného ke stavu nemoci, která může být zmírněna podáním inhibitoru buněčné adheze zprostředkované α4β1.
- 94. Farmaceutický prostředek podle nároku 91 pro použití při léčení pacienta trpícího stavem nemoci nebo náchylného ke stavu nemoci, která může být zmírněna podáním inhibitoru buněčné adheze zprostředkované α4β1.
- 95. Sloučenina nebo prostředek podle nároku 1 nebo 91 pro použití při léčení zánětových onemocnění.
- 96. Sloučenina nebo prostředek podle nároku 1 nebo 91 pro použití při léčení astma.
- 97. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo odpovídajícího N-oxidu nebo prekurzoru léčiva této343 sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejího N-oxidu nebo jejího prekurzoru léčiva pro použití pro výrobu léčiva pro léčení pacienta trpícího stavem nemoci nebo náchylného ke stavu nemoci, která může být zmírněna podáním inhibitoru buněčné adheze zprostředkované α4β1.
- 98. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo odpovídajícího N-oxidu nebo prekurzoru léčiva této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejího N-oxidu nebo jejího prekurzoru léčiva pro použití pro výrobu léčiva pro léčení astma.
- 99. Způsob léčení lidského jedince jako pacienta nebo nebo ne-lidského jedince jako pacienta trpícího stavem nemoci nebo náchylného ke stavu nemoci, která může být zmírněna podáním inhibitoru buněčné adheze zprostředkované α4β1 vyznačující se tím, že zahrnuje podávání tomuto pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo odpovídajícího N-oxidu nebo prekurzoru léčiva této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny nebo jejího N-oxidu nebo jejího prekurzoru léčiva.
- 100. Sloučenina v podstatě popsaná v tomto popisu s odkazem na příklady.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003431A CZ20003431A3 (cs) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Dihydro-benzo(l,4)oxaziny a tetrahydrochinoxaliny, jejich použití a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003431A CZ20003431A3 (cs) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Dihydro-benzo(l,4)oxaziny a tetrahydrochinoxaliny, jejich použití a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003431A3 true CZ20003431A3 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=5471984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003431A CZ20003431A3 (cs) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Dihydro-benzo(l,4)oxaziny a tetrahydrochinoxaliny, jejich použití a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003431A3 (cs) |
-
1999
- 1999-12-23 CZ CZ20003431A patent/CZ20003431A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1114028B1 (en) | Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion | |
| EP1153017B1 (en) | Bicyclic compounds and their use as integrin receptor ligands | |
| JP4583751B2 (ja) | 炎症性疾患の治療に使用するための置換されたテトラヒドロイソキノリン | |
| EP1183254A1 (en) | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists | |
| EP1177181B1 (en) | Substituted bicyclic compounds | |
| AU2002302783A1 (en) | Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases | |
| CA2372836C (en) | Substituted pyrrolidines as cell adhesion inhibitors | |
| JP2004521868A (ja) | 置換アルカン酸 | |
| MXPA02008375A (es) | Derivados de indano. | |
| US6632814B1 (en) | Dihydro-benzo(1,4)oxazines | |
| CZ20003431A3 (cs) | Dihydro-benzo(l,4)oxaziny a tetrahydrochinoxaliny, jejich použití a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny | |
| JP4856314B2 (ja) | 置換ピロリジン | |
| JP2002524552A (ja) | 細胞接着の阻害を調節する、アザ−ビシクロ化合物 | |
| CZ2001722A3 (cs) | Aza - bicyklické sloučeniny pro modulování inhibování buněčné adheze, farmaceutické prostředky a použití | |
| CZ20001587A3 (cs) | Substituované anilidy |