CZ20003459A3 - Biologicky odbouratelný cement se zlepšenými vlastnostmi - Google Patents

Abstract

Biologicky odbouratelné cementy zvláště směsi prášků kalciumfosfátu s různým stechiometrickým složením se zlepšenými vlastnostmi. Všechny směsi obsahují trikalciumfosfát (TCP) a alespoň jednu další jinou fosfát obsahující anorganickou sloučeninu odlišného složení, přičemž má podíl TCP dobře definovaný obor rozdělení velikosti částic

Description

Biologicky odbouratelný cement se zlepšenými vlastnostmi

Oblast techniky

Vynález se týká biologicky odbouráte1ných kalciumfosfátových cementů, zvláště směsí prášků obsahujících kalciumfosfát různého stechiometrického složení majících 2lepšené vlastnosti. Směsi podle vynálezu obsahují vždy trikalciumfosfát (TCP) a jednu nebo několik jiných anorganických, fosfát obsahuj ících sloučenin odlišného složení, přičemž trikalciumfosfát (TCP) je obsažen v dobře definovaném oboru velikosti částic.

Dosavadní stav techniky

Přírodně se vyskytující kostní hmota sestává z kalciumfosfátu majícího hydroxy1apatitovou strukturu. Avšak složení kostních minerálů neodpovídá ideálnímu stechiometrickému složení krystalického hydroxyIapati tu (Caio(PO4)6(OH)2) , nýbrž zpravidla má nestechiometrické složení, způsobené začleněním jiných aniontů, jako jsou karbonát nebo hydrogenfosfát místo ortofosfátu, avšak také jiných kationtů, jako jsou sodík, draslík nebo hořčík místo vápníku.

Biologicky odbouratelné kalciumfosfátové cementy (CaP) se těší stále vzrůstajícímu zájmu v tramatologii a v ortopedii pro omezenou dostupnost autogenní kosti a pro biologické problémy s allogenni kostí. Nevýhodou mnoha dostupných kostních náhrad na bázi vápníku a fosforu je skutečnost, že v podstatě jsou biologicky neodbourate1né.

Pro mnoho let bylo možné připravovat syntetický kostní materiál na bázi kalciumfosfátových sloučenin podobných hydroxylapatitu, který je pro svoji kvalitativní a stukturální po• · ·· ·· • · · · · • ·· · · · · · • · ··· · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · ~ 2

dobu velmi podobný přírodní kosti. Tak je možné předcházet známým nevýhodám, ke kterým dochází při získání přírodní autogenní nebo heterogenní kosti. Kromě toho je výhodou těchto materiálů že odolávají mechanickému zatížení ve skutečnosti stejně dobře jako přirozené kosti, takže se jich může používat v případě větších kostních defektů nebo kostních zlomenin.

Hlavními složkami těchto materiálů jsou například trikalciumfosfát (TCP), dikalciumfosfát (DCP) a tetrakalciumfosfát (TTCP), které v přítomnosti vody reagují za získání hydroxylapatitu, což je konečný produkt reakce vytváření cementu. Jelikož se hydroxy1apatit tímto způsobem vytvořil ve vodném prostředí, podobá se biologickým apatitům mnohem více než hydroxy lapat i t, který se produkuje za vysokých teplot. Takové cementy jsou proto osteotransduktivní a jsou proto velmi vhodné pro opravu a rekonstrukci kostí. Rychle se začleňují do kostních struktur a pak se převádějí do nové kostní tkáně celulární aktivitou osteoblastů.

V závislosti na podmínkách mohou být následující pevné látky v systému

Ca(OH)z - H3PO4 - HzO

Ca (H2PO4) 2 -H20	(MCPM)
CaHPO4	(DCP)
CaHPO4 · 2H2O	(DCPD)
Ca8 (HPO4) 2 (PO4) 4 · 5H2O	(OCP)
Ca9(HPO4) (PO4)5OH	(CDA)
Ca10 (P04) 6 (OH) 2	(PHA)
Ca3 (P04) 2-H20	(ACP)
Ca3(P04)2	(α,β-TCP)

Takové cementy jsou popsány například v patentových spisech

US	4,518,430, US	4,612,053,	US	4,678,355,	US	4,	, 880,	610,
US	5,053,212, US	5,152,836,	US	5,605,713,	EP	0	416	761,
EP	0 543 765, EP	0 664 133	a. W	0 96/36562.

• · • · · · 9

Ze známého stavu techniky je znám dále cement sestávající z cf-TCP a z (3-TCP a z malého množství, sloužícího jako krystalizační jádro, vysráženého hydroxylapati tu (PHA), jehož chování při tuhnutí se zkoumalo (Jansen a kol., J. Mat. Sc. : Mat, Med. 6, str. 653 až 657, 1995), Obecná reakce a-TCP s vodou je následuj ící:

3a-Ca₃(PO₄)₂ + H₂0 -> Ca₉ (HPO₄) (P0₄) _s0H a reakce s dikalciumfosfátern je následující:

2CaHPO₄ + 2a-Ca₃(PO₄)₂ + 5 H₂0 —» Ca₈ (HPO₄) 2 (P0₄) ₄ · 5H₂O.

Ke tvrdnutí počáteční pastovité směsi dochází prolínáním hydroxylapatitových krystalů s deficitem vápníku vysrážených v průběhu tuhnut ί,

Vlastností známých hydroxy1apatitových nebo kalciumfosfátových cementů, zvláště jejích fyziologická přijatelnost, vyžadovaná biologická absorbovate1nost a schopnost nahraditelnosti nově generovanou přírodní kostní tkání nebo stimulace jejího růstu a některé fyzikální vlastnosti, jako jsou například pevnost v tlaku a doba tvrdnutí, závisí na více nebo méně výrazné krystal ini tě, na velikosti částic a na porozitě, kterých se může dosáhnout v průběhu přípravy.

Proto se získají různé biocementy například přidáním monohydrogenkalciumfosfátu nebo kalciumkarbonátu nebo monohydrogenkalciumfosfátu spolu s kalciumkarbonátem do směsi oc-TCP a (3-TCP (Khairoun a kol., Biomaterials, 10, str. 1535 až 1539, 1997). Pevnost v tlaku určitých komposic, které se získají po ztvrdnutí, je v oboru 30 MPa a tedy v oboru trabekulárni lidské kosti (Driessens a kol., Bioceramics 10, str. 279 až 282, 1997) avšak dosažení těchto vysokých hodnot pevnosti v tlaku trvá 15 až 30 hodin na vzdory použití běžných urychlovačů tvrdnutí, což je však příliš dlouhá doba pro použití v trauma• · φφ φφ φ φ φ φ φφ φφ

- ζΐ *- · · · φφφ • φφ φφφ φφφφ φ φ tologii a v ortopedii pro účely časné stability a zatížitelnosti. V těchto případech se směs οί,β-TCP spolu mele až do chvíle, kdy 60 až 70 % prášku má velikost částic menší než 8 ym a zbytek částic má velikost menší než přibližně 35 ym.

Proto je předmětem stálého zájmu vyvinout kostní cementy, které by měly různé vlastnosti splňujícící různé požadavky. Vynáles se týká takových cementů, které mají zvláštní vlastnosti. Problém, který vynález řeší, je zvláště, zda lze získat nové cementy se zlepšenými vlastnostmi obměnou mletí částic směsí TCP spolu s příměsemi jiných anorganických sloučenin fosforu.

Podstata vynálezu

Směs prášků vhodných pro přípravu absorbovate1ných kalciumfosfátových cementů obsahujících trikalciusifosfát (TCP) a alespoň jednu další jinou fosfát obsahující anorganickou sloučeninu. spočívá podle vynálezu v tom, že částice trikalcíumfosfátu mají následující rozdělení velikosti částic až 90 %· 0,1 až 40 pm až 70 %· 40 až 300 ym.

To tedy znamená, že podstatou vynálezu je požadavek, aby určitý podíl jemných částic (o velikosti přibližně 1 až 40 ym) a velmi jemných částic (o velikosti 0, 1 až 1 ym) byl obsažen na určitý podíl hrubých částic (40 až 300 ym)

Směs podle vynálezu musí vždy obsahovat trikalciumfosfát (TCP). Trikalciumfosfát je obsažen hlavně ve dvou krystalických modifikacích, a a β. Podle vynálezu směs obsahuje oe-TCP s možnou příměsí až 60 % β-TCP. Vynález se týká směsi, ve které je hmotnostně 40 až 100 % trikalciumfosfátu obsaženo v aformě (oe-TCP) a 0 až 60 % trikalciumfosfátu je obsaženo v βformě (β-TCP). Zkratkou TCP se vždy míní směs a- a β-TCP.

9β

Podle vynálezu má zvláště 30 aě 70 % částic TCP velikost ^ýká směsí, ve kterých má 10 až až 100 um. Obzvláště výhodnými mají následující rozdělení velikosti TCP

0, 1	až 7 um.	Vynález	se dál·
60	% částic	TCP	ve 1 i kost
j sou směs i,	které	maj i nás
část i c:
30	až 50 %: 1	až	7	pra
20	až 40 % : 7	až	40	um.
10	až 50 %= 40 až	100	pra.
	Zjistilo	se,	že	nejen

velikosti částic má výhodný vliv, avšak také ve směsi také význam velikost a vlastnosti zbylých fosfát obsahujících sloučenin. Podle vynálezu má mít alespoň 50 % těchto ne-TCP částic velikost 10 až 100 pra. Obecně mají být tyto částice mlety tak, aby nebyly ani příliš jemné ani příliš hrubé. Podíl těchto neTCP sloučenin ve směsi podle vynálezu je 1 až 85 %, zvláště 5 až 60 Jí.

Vhodné sloučeniny, které se mohou místit s TCP, jsou obecně všechny anorganické sloučeniny, které obsahují vápník a fosfát. Zvláště vhodné takové sloučeniny jsou uvedeny v evropském patentovém spise číslo EP 543765. Výhodné jsou sloučeniny volené ze souboru zahrnujícího

Ca(H₂P04>.HaO, CaHP0₄, CaHP0₄.2H₃0, Cas(HP0₄)2(P0₄)₄.5H₃0,

Cag(HP0₄)(P0₄)sOH, Caio( P0₄) 6 ( OH) 2 , uhličitan obsahující apatit, CaC0₃, Ca(0H)s, MgHP0₄.3H20, Mg₃(P0₄)2, CaNaP0₄,

CaiiNa(P0₄)2 , CaKP0₄, Ca2P0₄Cl, Ca₃NaK(P0₄)₂, Caio(P0₄)₆C1₃, ZnHP0₄.4Hs0 a Zn₃(P0₄)₂ a zvláště ze souboru zahrnujícího

Cas(HP0₄)₃(P0₄)₄.5H₃0, Caio(P0₄)&(OH)z, CaHP0₄ a CaC0₃.

Zvláště vhodné jsou směsi následujícího hmotnostního slo-

žení :
i)	TCP:	90	až	99 %	Caio< P04)&(OH)2:	1 až 10
i i)	TCP:	90	až	99 %	Cas(HP04)2(P04)4,	.5H20,: 1 až 10

• · ·

iii)	TCP: 70	až 99 %	Caio ( P04) © ( OH) a :	1 až 10	Λ
	CaC03:	10 až 20	%·,
i v)	TCP: 70	až 99 %	Cas(HP04)3( P04)4	.5H20,: 1	aš	10 %·,
	CaC03:	10 až 20	%‘,
v)	TCP: 40	až 99 %	Caio<P04)6(OH)3:	1 až 10
	CaHPO-4 :	1 až 50	%\
vi)	TCP: 40	až 99 %	Cas(HP04)3(P04)4	.5H20,: 1	as	10 %;
	CaHP04:	1 až 50	%;
vii)	TCP: 20	až 99 %	Caw( P04)6( 0H)3 :	1 až 10
	CaHPO-4 :	1 až 50	%; CaC03: 1 až 20 :
viii)	TCP: 20	až 99 %	Cas ( HP04)3(P04)4.	5H20,: 1	aš	10 %;
	CaHP04 :	1 až 50	%, CaC03: 1 až 20 :	% .

Směsi podle vynálezu mohou popřípadě obsahovat přídavně urychlovače tvrdnutí. Vhodným urychlovačem tvrdnutí je dinatriumhydrogenfosfát.

Zjistilo se také, že obzvláště výhodné jsou trikalciumfosfát obsahující biocementy podle vynálezu, pokud hmotnostní obsah hořčíku a sodíku ve výchozích sloučeninách není vyšší než 0,13 % hořčíku a O,2 % sodíku.

Implantace biomateriálů do lidského a zvířecího těla je spojena s nebezpečím, že se na těchto neživých materiálech namnoží choroboplodné zárodky, protože tyto materiály zpočátku nemají cévní zásobení, a proto nemohou být chráněny imunitním systémem. Je proto žádoucí přidávat antibiotika, například z aminoglykosidů, jako jsou gentamicin nebo cefazolin, clindalaycinpalmi tát a zvláště clindamycinfosfát nebo desinfekčně účinné látky do biomateriálů pro jejich vlastní dočasnou ochranu před namnožením choroboplodných zárodků během implantace. Je však nutno uvážit, že antibiotika a/nebo desinfekčně účinné látky se nejen začleňují do cementů, nýbrž se z nich také vyluhují. Antibiotika a/nebo desinfekčně účinné látky nesmí nepříznivě ovlivňovat mechanické nebo zpracovatelské vlastnosti ·· » · · 4 • · « • · · · 99

99

9 9 9

9 9 · • · ··· • · ·

99

99 • · · * • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 ·9 cementů, například dobu tvrdnutí, v souhlase se záměrným použitím. Vhodnými desinfekčně účinnými látkami jsou akridiny, zvláště biguanidiny, jako jsou například chlorhexidin a naproti tomu je zvláště výhodné polyhexanidum (Lavasept^R). Kromě toho vmíšení antibiotika a/nebo desinfekčně účinné látky do absorpce schopných kalciumfosfátových cementů a postupné vyluhování antibiotika a/nebo desinfekčně účinné látky z absorpce schopných kalciumfosfátových cementů umožňuje po chirurgickém odstranění cizích těles a neživé tkáně z rány implantaci do oblastí ohrožených infekcí. Kromě toho se usnadňuje ošetřování osteomye1 itidy, které se vyznačuje chronickou infekcí a osteonekrózou, jelikož je možné léčit osteomye1 itidu jedninou operací .

Kromě toho je žádoucí mísit s absorpce schopnými cementy další farmaceuticky účinné látky, které mají velmi široký obor působení, například zvyšují celulární aktivitu kosti obklopující cement k dosažení zvýšené absorpce cementu a jeho náhrady endogenní kostí nebo vytvořením kompozitu endogenní kosti a neabsorbovaného podílu cementu nebo aktivních složek ve smyslu chemoterapie, která předchází uvolňování stabilizační cementové výplně po resekci nádoru nádorovými uňkami zbyým i v oko1 i.

Jakožto příklady takových výhodných účinných látek se uvádějí růstové faktory, jako jsou FGF (fibroblastový růstový faktor), BMP (kostní morfogenetický protein) nebo TGF-β (tkáňový růstový faktor) nebo jiné účinné složky, jako jsou prostaglandiny nebo látky, které ovlivňují prostaglandinový metabolismus, účinné látky, které vzájemně působí s metabolismem štítných žláz nebo pithyroidních žláz nebo dokonce chemoterapeutika, jako je například methotrexát. Nyní se zjistilo, že přimíchávání takových látek vede k odpovídajícím ztvrdnutým biocementům pro jejich strukturu, která je schopná uvolňovat tyto účinné látky do okolí v průběhu krátké doby nebo několika

• φ φ

« Φ φ» • · * · • · φ φφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ · φ φ φ · φφ φφ dní po implantaci.

Vynález se proto také týká směsí, které přídavně obsahují jednu nebo několik farmaceuticky účinných látek nebo jednu nebo několik desinfekčních látek.

Pro implantaci nebo injektování musejí být směsi podle vynálezu smíseny s vodnou kapalinou tak, aby tuhnutí nebo vytváření apatitových struktur nebo materiálů podobných apatitu probíhalo podle rovnice uvedené v úvodu. Výsledkem je, že výhodných vlastností se dosahuje po smísení práškové směsi s vodnou kapalinou. Získaná pasta po smísení pevné a tekuté fáze má v závislosti na teplotě, některé zpracovatelské možnosti, jako je modelování a vhodnost k injektování v určitých čsových intervalech. Vhodnými vodnými kapalinami jsou například roztok fyziologické solanky, tělní kapaliny, jako je krev nebo sérum, nebo vodné pufry. V zásadě mohou být složky, jako farmakologicky účinné přísady nebo urychlovače tvrdnutí směšovány nejenom s práškem TCP, ale také přidávány jako vodný roztok do míchaného biocementu. Produkt má pak formu krémové suspenze nebo pasty, která se dá snadno vpravit do míst určení nebo do vadných kostních struktur.

Vynález se tedy týká také odpovídající směsi, pasty nebo suspenze a jejího použití pro výrobu biologicky odbouráte 1ných implantovatelných syntetických kostních materiálů.

Míchané a tuhnoucí směsi podle vynálezu se rozlišují zejména podle požadované pevnosti v tlaku 30 MPa nebo více, které se dosahuje v závislosti na složení směsi podle vynálezu po pouze velmi krátkých dobách tvrdnutí 2 až 10 s výhodou 3 až 6 hodin, zatímco podle dosavadního stavu techniky jsou v případě směsí majících mírně změněné složení, zpravidla doby tvrdnutí 15 až 30 hodin a pevnost je pouze mírně nad 30 MPa. Při těchto dlouhých dobách tvrdnutí je možno dosáhnout v příφφ φ φ • φ φφφ φ •

φφ *0 φ* «φ • · * ♦ ♦ φ · φ * · φ φφφ φφφφ «· ♦ * φφ »* φ φ φ φ φ φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ · «φ pádě směsí podle vynálezu pevností v tlaku 40 až 50 MPa.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení a připojené obrázky.

Přehled obrázků na výkresech

Obr.l: Výluh antibiotika z biocementu D

Šarže:

I. 1 g cementu + 0,7 ml Refobacinu 120: 0,7 g/20 ml pufru (= 20 mg)

II. 1 ml Med. 5-agar + 0,7 ml Refobacinu 120/20 ml pufru

III. 1 g cementu + 0,7 ml cefazolinu 60 mg/ml, 1,04/20 ml pufru (= 25,7 mg)

IV. 1 g cementu + 0,7 ml netiImycinu 60 mg/ml, 1,15 g/20 ml pufru <= 28,4 mg)

V. 1 g cementu + 0,7 ml clindaraycinfosfátu 60 mg/ml,

0,99 g/20 ml pufru (= 24,5 mg)

Výluh v 1/15 M fosfátovém purfu, pH 7,4, 37 C

Označení [sic] I až V odpovídá identickému označení křivek na obr.

Na obr. 1 je na ose x čas (v hodinách) a na ose y koncentrace v (jug/ ml).

Obr. 2= Uvolňování gentamicinu z cementu Η, B, F a D (v ug)

Na ose x je čas (ve dnech) a na ose y uvolnění (v yg).

Čísla směsí v následující tabulce odpovídají identicky označeným křivkám.

• · •· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · ·· · ·· · · · · · · * · 9

9 999 999999 99 · • ·· · · · ····

Směs	1	2	3	4
Cement	H	B	F	D
Pufr	20	20	20	20
Gentamicin v %	4.2	4.2	4.2	4.2
Př í sada	Na2HPO4	Na2HPO4	Na2HPO4	Na2HPO4
den 1	249,13	308,28	238j91	302,06
den 2	18,93	21,35	29,55	22;16
den 3	7,05	8,96	12,30	14,02
den 4	6,63	7j20	9, 05	12,64
den 5	3,91	4,14	6,44	9,44
den 6	4,05	4,07	5,15	7,95
den 7	2,53	3,57	5,13	6;71
den θ	1,83	2,96	2 ,55	3,74
den 9	1,39	3,75	2,96	4,55
den 10	1,86	3,20	2,75	3,99
Total	290,37	367,47	314,78	387,27

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 o

Připraví se ct-TCP kalcinací při teplotě 1350 C po dobu 4 hodiny a následným ochlazením na vzduchu místnosti 2 molární směsi 2 ·· 1 ka1ciumhydrogenfosfátu a uhličitanu vápenatého. Získaný reakční produkt obsahuje méně než 10 % β-TCP.

ce-TCP se rozemele, prošije a smísí se tak, še přibližně 50 % částic má velikost 0,1 aš 7 ym, přibližně 25 % částic má velikost 7 až 25 jum a dalších 25 % částic má velikost 25 aš S0 jum. OCP se připraví způsobem, který popsal LeGeros (Calcif. Tiss. Int. 37, str. 194 aš 197, 1985).

Příkladně se uvádějí vlastnosti následujících cementových směsí, přičemž značky mají následující význam¹

	- 11 -	• · • · · • · • · • · • · · ·	• · · · ·· ·· • · · · · · • · · « · · ··· · · · · · · • · · · · ·· · · ·· · ·
B i ocement	H:	směs	cř-TCP	a PHA
B i ocement	F:	směs	cř-TCP,	DCP a PHA
B i ocement	D ·'	směs	cř-TCP,	DCP, CaC03	a PHA
B i ocement	H-OCP:	smšs	cf-TCP	a OCP
B i ocement	F-OCP:	směs	tí-TCP,	DCP a OCP
B i ocement	D-OCP:	směs	cř-TCP,	DCP, CaC03	a OCP
Biocement	a-TCP	DCP	CHCO3	PHA	OCP
a-TCP	20		-	-	-	-
H	20		-	-	0,40	-
H-OCP	20		-	-	-	1,00
F	14		’ 6,0	-	0,40	-
F-OCP	14		6,0	-	-	.1,00
D	14		6,0	2.0	0,40	-
D-OCP	14		6;0	2.0	-	1, 00
Číselné hodnoty a	směsné	poměry jsou	udány v gramech. Ka-
palinou, použitou	ke smísení	prášků, je	4% roztok di natři um-
hydrogenfosfátu ve	vodě	!. Poměr kapaliny k	prášku	je 0,30 m1/g
prášku,
Počátek tvrdnutí (ti) a	čas k dosažení úplného ztvrdnutí
(tf) se z	j išťuj í	př i	teplotě místnosti	(20 +	O 1 C) a při

teplotě 37 ±1 C způsobem podle normy ASTM pomocí jehlic Gilmoore.

Pevnost v tlaku se zjišťuje strojem ke zkoušení materiálu Lloyd typu LR50K po ponoření do Ringerova roztoku na dobu 1, 2, 4, 18 a 65 hodin. Reakční produkt se určuje rentgenovou difrakcí.

K. přípravě bio-cementů F, F-OCP, D a D-OCP, jejichž společným znakem je přimíšení DCP, je obzvlášť výhodným DCP, jehož poměr Ca/P je větší než 1,45.

• ·

Příklad 2

Do lískaných cementů se přimísí antibiot ika/desinfekčně účinná látka v tekutém a v pevném skupenství a určí se uvolňovací chování. Použitým elučním roztokem je fosfátový pufr pod9 le Sorensena, s hodnotou pH 7,4 při teplotě 37 C.

Vlastnosti při tvrdnutí směsí cementů s antibiotiky/desinfekčně účinnými látkami se zjišťují způsobem podle norem ASTM.

Z rentgenových difraktografických měření vyplývá, še kal ciumhydrogenfosfát v cementech F-OCP a D-OCP nereaguje a přes přidání OCP jako krysta1 izačni ho jádra, vytváří hydroxy1apatit s deficitem vápníku.

□ o

Doby tvrdnutí (min) jako ti a tf při teplotách 20 C a 37 C (směrodatná odchylka)

Biocement	ti	(20°C)	ti	(37°C)	tf	(20°C)	tf (37°C)
a-TCP	31	(1)		5 (0,25)	51	(1)	7 (0,5)
H	19	(1)	3,	25 (0,25)	40	(1)	6 (0,5)
H-OCP	17	.5 (1)	3)	25 (0,25)	35	(1)	6 (0,5)
F	5 .	75 (0,25)	3;	25 (0,25)	16	(1)	9 (0;5)
F-OCP	10	(0,5)	3,	5 (0,25)	16.	5 (1)	4,5 (0,25)
D	9?	75 (0,5)	3,	5 (0,25)	19	(1)	8,25 (0,5)
D-OCP	11	,5 (0,5)	3	(0;25)	22	(1)	6,5 (0^5)

• · • · · · · ·· · · * · · • · · · · · · · ·· · ·· ··· ···«·· · · · • · · · · · · · · · • · · · ·· ·· · · ·· · ·

Pevnost v tlaku po 1, 2, 4, 18 a 65 hodinách

Biocement	1 h	2 h	4 :	h	18	h	65	h
a-TCP	10 (1)	18	(1) 31	(2)	-		32	(3)
H	11 (D	20	(1) 38	(2)	40	(4)	41	(5)
H-OCP	13 (1)	18	(2) 37	(3)	40	(5)	-
F	11 (1)	18	(3) 28	(3)	31	(4)	39	(2)
F-OCP	11 (1)	29	(1) 32	(2)	42	(3)	41	(2)
D	10 (2)	16	(1) 26	(2)	45	(5)	47	(2)
D-OCP	10 (1)	16	(2) 23	(1)	45	(3)	47	(6)
Výsledky ukazují,	že je dosaženo	cíle vynálezu. Přidáním
OCP a PHA	je doba	počátku a	konce	tvrdnut í	zkrácena oprot i

cť-TCP (s 10% obsahem ρ-TCP) . Posun kinetiky tvrdnutí ke kratším dobám je obzvláště výrazný při nízké teplotě, zatímco při teplotě těla je účinek jen velmi slabý. To je zejména výhodné pro zpracovatelské vlastnosti získaného cementu, jelikož je zaručena dostatečně dlouhá zpracovate1 ská doba při teplotě místnosti, zatímco tvrdnutí při teplotě těla není příliš krátké, takže zavedený cement může být ještě modelován. Příkladné údaje pevnosti v tlaku biocementů ukazují, že konečné pevnosti je obecně dosaženo po 6 hodinách, a že biocementy t> a D-OCP dosahují pevnosti až 50 MPa.

Příklad 3

V tomto příkladě je ukázáno, že se dosahuje dalšího cíle vynálezu, jmenovitě míšení a progresivního uvolňování účinných látek z cementů, například antibiotik k ochraně implantátu a k bránění infekci.

Příkladná kinetika uvolňování biocementů D obsahujícího různá antibiotika, stejně jako kinetika uvolňování různých biocementů obsahujících gentamicin, jsou znázorněny na obr. 1 a 2.

Přimíšením antibiotik/desinfekčně účinných látek není kinetika tvrdnutí nebo pevnost nepříznivě ovlivňována se zřetelem na žádoucí účinek uvolňování antibiotik. Příkladně se uvádějí výsledky biocementu H, F a D s práškem gentamicinsulfátu v poměru kapaliny k prášku 0,30 s použitím roztoku dinatriumhydrogenfosfátu nebo roztoku gentamicinsulfátu jako kapaliny o

při teplotě 37 C. Uvedené hodnoty pevnosti byly zjištěny po 20 hodinách. Hodnoty tj a tf se měří v minutách a týkají se měření pomocí jehly Gilmoore. Kohezní doba (CT) se měří při teplotě místnosti a udává se v minutách.

Naměřené hodnoty při použití gentamicinsulfátového prášku 120 mg/5 g cementu

Biocement ti t< CT F(MPa) bez gentamycinu ti t_£ CT F(MPa) s gentamycinem

H 3,5	6	6	40+4	8	14	1,5	37+3
F 3,5	5	b5	31+4	b5	b5	1,5	39 + 3
D 4	5.5	b5	45+5	5	8	b5	41+1
Naměřené hodnoty	př i	použ i t i	gentamicinsulfátu	j ako	rostoku
(Refobacin 120R,	bez	použ i t i	d i natr i umhydrogenf osf átu	a pouse

s ka1ciumhydrogenfosfátem

Biocement	ti tf	CT	F(MPa)	ti	tf	CT	F(MPa)
	Refobacin	120®			Na2HP04
H	7 12	< 2	48 + 4	b5	6	6	40 + 4
F	3,5 5	3,5	31+4	b5	b	5 1,5	39±3
D	4 5,5	b5	45±5	5	8	b5	41 + 1

• · • · φ φ φ · • · · ·

ΙΦ Φ Φ Φ Φ

Příklad 4

Příprava TCP s výchozími materiály

Při přípravě TCP je procentový obsah a/ (3 TCP podstatně ovlivňován hmotnostním procentovým obsahem hořčíku a sodíku ve výchozích látkách, avšak také poměrem vápníku k fosforu. Následující tabulka objasňuje vliv hořčíku a sodíku na fázové složení TCP.

%Mg	%Na	%β-
0,11	0,12	5
0,39	0,10	70
0,25	0,022	35
0,23	0 ,025	25
<0,0005	0,0024	<5
<0,0005	0,0029	<5
<0,0005	0,0013	<5
0,062	0 .,0081	<5
0,11	0,72	100
0,0024	0,20	<5
0,13	0,20	<5

Průmyslová využitelnost

Směs prášků vhodných pro přípravu absorbovate1ných biologicky odbourátelných ka1ciumfosfátových cementů obsahujících trikalciumfosfát a alespoň jednu další jinou fosfát obsahující anorganickou sloučeninu pro výrobu biologicky odbouráte1ného implantátu syntetických kostních materiálů.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Směs prášků vhodných pro přípravu absorbovate1ných kalciumfosfátových cementů obsahujících trikalciumfosfát (TCP) a alespoň jednu další jinou fosfát obsahující anorganickou sloučeninu, vyznačující se tím, že částice trikalciumfosf átu mají následující rozdělení velikosti částic

   30 až 90 % : 0,1 až 40 μ®

   10 až 70 % 40 až 300 um.
2. 2. Směs prášků podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že 30 až 70 % částic tri ka lciumfosfátu má velikost 0,1 až 7 jum.
3. 3. Směs prášků podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, še alespoň 10 až 60 % částic trikalciumfosfátu má velikost 40 až 100 pm.
4. 4. Směs prášků podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, še částice trikalciumfosfátu mají následující rozdělení velikosti částic

   30 až 50 % 1 až 7 jum 20 až 40 % : 7 až 40 /jm 10 až 50 % : 40 až 100 jum
5. 5. Směs prášků podle nároku 1 až 4, vyznačuj ící se t í m , še alespoň 50 % zbylých částic trikalciumfosfátu má velikost 10 až 100 μια.
6. 6. Směs prášků podle nároku laš5, vyznačuj ící se t í m, še 40 až 100 % trikalciumfosfátu je obsaženo v aformě (oí-TCP) a 0 až 60 % tr i kal c i umf osf átu je obsaženo v 0forfflě (/3-TCP) .
7. 7.

   Směs prášků podle nároku 1 až 6, vyznačuj ící ·· ·· ·· ·· ·· 99

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   99 999 999999 99 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 se tím, že obsahuje hmotnostně 1 až 85 % jiných fosfát obsahujících sloučenin, vztaženo na směs jako celek.
8. 8. Směs prášků, podle nároku 1 až 7, vyznačuj ící se tím, že alespoň jedna jiná fosfát obsahující sloučenina je volena ze souboru zahrnujícího

   Ca(H₂PO₄) . H₂0, CaHP0₄, CaHP04.2H₂0, Cas ( HPChi) z < PCU) ₄.5H₂0,

   Cas(HPO4)(PO4)sOH, Caiq(PO4)6<OH)3, uhličitan obsahující apatit, CaC03, Ca(OH)₂, MgHP04.3H₂0, Mg3(P04)2, CaNaP0₄,

   CaiiNa(P0₄)2, CaKPO₄ , Ca₂PO₄Cl, Ca₂NaK( P0₄)2 , Ca 10(P0₄)&C12 , ZnHPO₄.4H₂0 a Zn₃(P0₄)2 a zvláště ze souboru zahrnujícího

   Cas( HPO4 ) 3( PO4) 4 · 5H.20, Caio(P0₄)6(0H)2, CaHPO₄ a CaCO₃ .
9. 9. Směs prášků podle nároku 8, vyznačuj ící se tím, že alespoň jedna jiná fosfát obsahující sloučenina je volena ze souboru zahrnujícího

   Cas(HPO4)2(PO4)45H₂0, Caio(PO4)a(OH)2, CaHPO₄ a CaCOs.

   10. Směs prášků podle nároku 9, v y z nač ! U j í c í t í m , že směs jako celek má toto hmotnostní složen í i) TCP: 90 až 99 % Caio(PO4)6(OH)2^: 1 až 10 y i i) TCP: 90 až 99 % Cas(HPO4)2 <PO4)4. .5H₂0, : 1 až 10 iii) TCP: 70 až 99 % CaC0₃: 10 až 20 Caio(P0₄)6(0H)₂: %·, 1 až 10 % i v) TCP: 70 až 99 % CaC0₃ ^: 10 až 20 Cas ( HPO4)2(PO4)4. %; .5H₃0, : 1 až 10 v) TCP: 40 až 99 % CaHP04: 1 až 50 Caio(P0₄)6(OH)2 %; 1 až 10 % v i) TCP·' 40 až 99 % CaHP0₄: 1 až 50 Cas(HPO4)2(PO4)4 %·, 5H2O, : 1 až 10 vii) TCP: 20 až 99 % CaHP0₄ = 1 až 50 Caio(PO4)6(OH)2= Z; CaC0₃ ^: 1 až 20 5% 1 až f 10 Λ»

   viii) TCP: 20 až 99 % Cas( HP0₄) 2< P0₄) 4.5H₂0, = i až
10. 10 Sí; CaHP0₄ ^: 1 až 50 %, CaC0₃ ^: 1 až 20 %.

    • φ φ φ φ φ • φ φ φ
11. 11. Směs prášků podle nároku 1 až 10, vyznačuj ící se tím, ěe hmotnostní obsah hořčíku a sodíku ve výchozích sloučeninách není vyšší než 0,13 % hořčíku a O,2 % sodíku.

    12. Směs prášků podle nároku 1 s e tím, ěe obsahuje př í dávně 13, Směs prášků podle nároku 1 s e tím, že obsahuje př i dávně

    až 11, vyznačuj ící urychlovač tuhnutí.

    až 12, vyznačuj ící farmaceuticky účinnou látku.

    14.

    se t

    1átku.

    Směs prášků podle nároku 13, vyznačuj í c í ra, že obsahuje antibioticky nebo desinfekčně účinnou
12. 15. Směs prášků podle nároku 1 až 14, vyznačuj ic í se t í m, že je ve formě roztoku, suspenze nebo pasty.
13. 16. Biologicky odbourátelný implantát, vyznačuj ící se t í m, že je vyroben z vytvrzené směsi podle nároku 15.
14. 17. Použití směsi podle nároku 15 pro výrobu biologicky odbouráte 1 něho implantátu syntetických kostních materiálů.