CZ200036A3 - Triazolové sloučeniny a jejich použití - Google Patents

Triazolové sloučeniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ200036A3
CZ200036A3 CZ200036A CZ200036A CZ200036A3 CZ 200036 A3 CZ200036 A3 CZ 200036A3 CZ 200036 A CZ200036 A CZ 200036A CZ 200036 A CZ200036 A CZ 200036A CZ 200036 A3 CZ200036 A3 CZ 200036A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
general formula
substituted
compound
Prior art date
Application number
CZ200036A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302359B6 (cs
Inventor
Dorothea Starck
Stefan Blank
Hans-Jörg Treiber
Liliane Unger
Barbara Neumann-Schultz
Bris Theophile-Marie Le
Hans-Jürgen Teschendorf
Karsten Wicke
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ200036A3 publication Critical patent/CZ200036A3/cs
Publication of CZ302359B6 publication Critical patent/CZ302359B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Triazolové sloučeniny a jejich použití
Oblast techniky
Přítomný vynález se vztahuje na triazolové sloučeniny a na jejich použiti.. Zmíněné sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti a mohou být použity pro léčení nemocí, které reagují na ligandy receptoru dopaminu D3,
Dosavadní stav techniky
Byly objeveny sloučeniny tohoto typu mající fyziologické účinky. US patenty číslo A 4 338 453, 4 408 049 a 4 557 020 popisuji triazolové sloučeniny mající antialergické a antipsychotické účinky. DE patent čí.slo 44 25 1 4 4 A a WO 97/25324 popisují triazolové látky reagující na ligandy receptoru dopaminu D3. Byly popsány sloučeniny stejného strukturního typu avšak s jinými heterocykly na místě triazolového kruhu, v DE patent číslo 44 25 146A, 44 25 143A a 44 25 145.
Neurony získávají svoji informaci, mimo jiné, pomocí G proteinově spárovaných receptoru. Pomocí těchto receptoru uplatňuje svůj vliv celá řada látek. Jednou z těchto látek je do pa m i n.
S jistotou je známo, že dopamin se zúčastňuje přenosu a má fyziologicky vliv jako přenašeč neuronů. Buňky odpoví dající na dopamin jsou spojeny s etiologií schizofrenie a s Parkinsonovou nemocí. Tyto a další nemoci jsou léčeny léky, které spolupůsobí s receptory dopaminu.
Před rokem 1990 byly přesně farmakologicky definovány dva podtypy receptorů dopaminu jako receptory Di a Dz.
Nedávno byl nalezen třetí podtyp, receptor Dj, který zřejmě zprostředkovává některé z účinků antipsychotických léčiv (J. C.. Schwartz a kol.., Dopamin D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, v Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, vyd.. Raven Press, New York (1992), stránky 135 až 14 4).
Receptory D3 jsou exprimovány v první řadě v limbickém systému. Předpokládá se tedy, že selektivní antigonista D3 bude mít pravděpodobně antipsychotické vlastnosti antagonistů D2 , ale nebude mít jejich vedlejší neurologické účinky (P. Sokoloff a kol.. Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992), P. Sokoloff a koi.. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor ( D3 ) as a Target for Neurolentics, Nature, 347. 146 (1990).
S překvapením bylo nyní zjištěno, že určité triazolové sloučeniny vykazují vysokou afinitu pro receptor dopaminu D3 a nízkou afinitu pro receptor Dz Tyto sloučeniny jsou tedy selektivní 1 i g a n d y D3 ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce ( I) :
N—N // \\ X1 R1 ^A-B-Ar2 (1)
ve kterém
Ar1 je fenyl, naftyl nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický aromatický kruh s 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybranými nezávisle z prvků O, S, a N, kde Ar1 může mít 1,. 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané nezávisle na sobě z Ci až Cg-alkylu, který může být substituován OH, 0(Ci až Cg-a 1ky1em), halogenem nebo fenylem, Ci až Cg-a 1koxyskupinou, Cz až Cg-alkenyl, Cz až Cg-alkinyl, C3 až Cg-cyk 1 oa 1 ky 1 , halogen nebo CN, COOR2 , NR2 R2 , NOz , SO2R2, SO2 NR2 R2 , nebo fenyl, který může být substituován Ci až Cg-alky lem, O( Ci až Cg-alkylem), NR2 R2 , CN, CF3 , CHFz , nebo halogenem a ve kterém uvedený heterocyk1 ický aromatický kruh může být nekondenzován k fenylové mu kruhu,
A je přímý nebo větvený C4 až Cio-alkylen, nebo přímý nebo větvený C3 až Ci o-a 1 ky 1 en, který obsahuje nejméně jednu skupinu Z, která je vybrána z O, S, NR2 , CONR2, COO, CO, nebo obsahuje dvojnou či trojnou vazbu,
B je zbytek obecného vzorce
nebo, jestliže Ar1 představuje pětičlenný nebo šestičlenný, heterocyki ivký nebo aromatický kruh, který muže být substituován uvedeným způsobem, B může rovněž být zbytek obecného vzorce
í J— n e b 0
Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, nebo triazinyl, kde Ar2 muže obsahovat od 1 do 4 substituentú, které jsou vybrány nezávisle z OR2, Ci až C& - alkylu, Cz a z Cc,-a 1 keny 1 u, Cz až Cg-a 1 k i ny 1 u, Ci až Cg ~a 1 koxy-Ci až Cň-alkylu, halogen-Ci až Cg-alkylu, halogen-Ci až Cg ~~a 1 koxyskup i ny, halogenu, CN, NOz , SOz R2 , NR2 R2 , S0zNR2R2, pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický nebo ne širo matický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z O, S a N, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh může být substituován Ci až Cg-alkylem, fenylem, fenoxyskupinou, halogenem, 0( Ci až Cs-alkylem), OH, NOz, nebo CFs a kde Ar2 může být nakondensován ke karbocyk1 ickému nebo heterocyk1 ickému kruhu výše uvedené povahy,
Ri je H, C3 až Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 nebo Ci až Cg-alkyl, který může být substituován OH, O( Ci až Cs —alkylem) nebo fenylem, zbytky R2, které mohou být i stejné nebo rozdílné, jsou
H nebo Ci až Cs-alkyl a které mohou býti substituovány OH, O(Ci až Ce-alkylem) nebo fenylem, jejich solí s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
Nove sloučen.ny jsou selektivní ligandy receptoru doparninu D3 , které působí regioselekti vním způsobem v limbickém systému a které, díky své nízké afinitě pro receptor Dz , mají menší vedlejší účinky nežli klasická neuro 1eptika, což jsou antagonisty receptoru Dz . Tyto sloučeniny mohou proto být i použity pro léčení nemocí, které odpovídají na antagonisty řeceptoru dopami nu D3 nebo agonisty recept oru D3 , například pro léčení nemocí centrálního nervového systému, obzvláště schizofrenie, depresí, neuros, psychos, Parkinsonovy nemoci a stavů úzkosti.
V kontextu s tímto vynálezem mají následující výrazy významy, které s nimi souvisejí:
Alkyl (ve zbytcích rovněž jako a 1koxyskup i na, alkylaminoskupina atd.) je alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a zvláště 1 až 4 uhlíkových atomů s přímým nebo větveným řetězcem. Alkylová skupina může míti jeden nebo více substituentů nezávisle na sobě vybraných z OH, O( Ci až Ce—alkylu), halogenu nebo fenylu.
Příklady alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n - b u t y 1 , i sobuty1, terč.butyl atd.
Cykloalkyl je zvláště C3 až Cs-c yk 1 o a 1 ky 1 , jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
AI kýle nové skupiny jsou přímé nebo větvsu' řetězce. Jestliže A neobsahuje žádnou skupinu Z, potom A obsahuje od 4 do 10 uhlíkových atomů, přednostně od 4 do 8 uhlíkových atomů. Řetězec mezi triazolovým jádrem a skupinou B má potom nejméně 4 uhlíkové atomy. Jestliže A obsahuje nejméně jednu z uvedených Z skupin, potom A obsahuje od 3 do 10 uhlíkových atomů, přednostně od 3 do 8 uhlíkových atomů.
Jestliže alkylenové skupiny obsahují nejméně jednu ze
Z skupin, mohou být tyto uspořádány v alkylenovém řetězci na libovolné straně nebo v poloze 1 nebo 2 skupiny A (pohledem od zbytku Ar1)· Zbytky CONR2 a COO jsou přednostně uspořádány takovým způsobem, že karbonylová skupina je naproti triazolovému kruhu. Zvláště upřednostňovány jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém A je -Z-C3 až Ce-alkylen, zejména -Z-CHz CHz CHz -, -Z-CHz CHz CHz CHz -Z-CHz CH= CHCHz
-Z-CHz C( CH3 ) = CHCHz -Z-CHz C( - CHz ) CHz -, -Z-CHz CH( CH3 ) CHz nebo přímý -Z-C? až Cio alkylenový zbytek, ve kterém je skupina Z připojena k triazolovému kruhu. Z je přednostně CHz, O a zvláště S. Dále je A přednostně -(CHz)4-, -(CHz)s- , -CHz CHz CH= CHCHz -CHz CHz C ( CH3 )= CHCHz -, ~CHz C( ~CHz ) CHz nebo -CKz CHz CH( CH3 ) CHz
Halogenem je F, Cl, Br, nebo I.
Ha 1ogena1ky1 může obsahovat jeden nebo vice, ve zvláštním případě 1, 2, 3, nebo 4 halogenové atomy, které mohou být umístěny na jednom nebo více C atomech, přednostně v a nebo co poloze. Zvláště preferovány jsou CF3, CHFz, CFzCl nebo CHzF.
Acyl je přednostně HCO nebo Ci až Ca-a 1ky1-CO, zvláště acetyl. Když je Ar1 substi t uován, může být substituent také umístěn na dusíkovém heteroatomu.
p3 R3
R7
N--N
kde
R3 až R6 jsou atomy H nebo výše uvedené substituenty zbytku Ar1 ,
R7 je H, Ci až Ce -alkyl nebo fenyl, a
X je N nebo CH. Jestliže je fenylový zbytek substituován. jsou substituenty převážně v meta nebo para poloze..
Ve zvláštních případech je Ar1 přednostně
kde R3 a R4 mají výše uvedené významy.
Zvláště preferované jsou fenylové, pyrazinylové a pyrro 1 ové zbytky.
Zbytky R3 až R6 jsou přednostně atomy H, Ci až
Cs-alkyly, OR2, CN, fenyl, které mohou být i substituovaný Ci až C& -alkylem, Ci až Ce-alkoxylem nebo halogenem, CF3 a halogeny a ve zvláštním případě H, Ci až Cs-alkylem, OR2 a halogenem. V tomto kontextu R2 má významy uvedené výše.
Zbytek B je přednostně
Zbytek Ar2 může míti jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, převážně jeden neb dva substituenty, které jsou ve zvláštním případě umístěny v meta-po1oze a/nebo v para-poloze. Jsou přednostně navzájem nezávisle vybrány z Ci až Cs-alkylu, ha 1ogena1ky1u, NO? , halogenu, ve zvláštním případě z chloru, fenylu, pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, thíenylu, cyklopentylu a cyklohexylu. Když je jedním ze substituentů Ci až Cs-alkyl, je preferována rozvětvená skupina, zvláště isopropyl nebo terč.butyl.
Ar2 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo 2-, 4(6)- nebo 5~piri midiny1 .
Když je jedním ze substituentů zbytku Ar2 pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický kruh, potom je tímto kruhem například pyr ro 1 i d i no vý, p i per i d i no vý, rnorfolinový, pyridinový, pyri midi nový, triazinový, pyrrolový, thiofenový nebo pyrazolový zbytek, přičemž jsou preferovány zbytky pyrrolu, pyrrolidinu, pyrazolu nebo thíenylu.
Když je cký zbytek.
jedním ze substituentů zbytku Ar2 karbocykli potom je tento posledně jmenovaný zbytek ve zvláštním případě fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Když je Ar2 spojen s karbocyk1íckým zbytkem, potom je tento posledně jmenovaný zbytek zvláště naftalenový nebo dihydro- nebo tetrahydronafta 1enový zbytek.
Podle jednoho ztělesnění se vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém je Ar1 heterocyklický aromatický kruh jak je definován výše, B je
Vynález zahrnuje rovněž adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce (I), tvořené s fyziologicky snášenlivými kyselinami. Příklady vhodných fyziologicky snášenlivých organických a anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Jiné použité kyseliny jsou popsány ve Fortschritte der Arzneimittelforschung. Svazek 10, stránky 224 a následující, Birkhauser Verlag, Basilej a Stuttgart, (1966).
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat jedno nebo vice asymetrických center. Proto tento vynález zahrnuje kromě racemátů, rovněž odpovídající enantiomery a diastereomery. Do vynálezu jsou rovněž zahrnuty odpovídající tautomerní formy
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
N-N
R1 (II) ve kterém γι je běžná odštěpující se skupina, jako halogenová, a 1kansu1fony 1 oxy 1ová, arylsu1fony1 oxy1 ová atd., se sloučeninou obecného vzorce (III)
HB-Ar2 (III) nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)
( IV) ve kterém
Z* je O, NR2 nebo S a
A1 je Ci až Cio~alkylen nebo vazba s látkou obecného vzorce (V)
Y1 - A2 ..... B - Ar2 (V) ve kterém
Y1 má výše uvedený význam a
A2 je Cz až Ci o -a 1 k y 1 e n ...
ve kterém A1 a A2 mají dohromady od 3 do 10 C atomů a
A1 a/nebo A2 podle požadovaného, obsahují nejméně jednu skupinu nebo
c) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI)
(VI) ve kterém γι a a1 mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce (VII)
H - Z1 ~ A - B ~ Ar2 (VII) ve kterém
Z1 má výše uvedené významy,, nebo
d) obrácení polarity sloučeniny obecného vzorce (VIII)
(VIII) za použití činidel známých z literatury, jako například
1,3-propandithio 1u, KCN/vody, TMSCN nebo KCN/morfo 1 i nu, jak je popsáno na příklad v
Albriqht. Tetrahedron, 39, 3207 (1983),
D. Seebach, Synthesis ..1...7., ( 1 969) a ..1...9,(1979),
H.. Stet ter, Angew. Chern. Int. Ed. .1.5, 639 (1976), van Niel a koi.. Tetrahedron 45, 7643 (1989) nebo Martin a koi. Synthesis 633, (1979), čímž vzniknou sloučeniny obecného vzorce (Vlila) (například za použití 1,3-pro pa.nd ithio 1u)
N-N
a potom dochází k prodloužení řetězce pomoci sloučenin obecného vzorce (IX)
Y1 _ A3 _ b - Ar2 (IX) ve kterém
Y1 má výše uvedené významy a je C3 až C<?-~a 1 ky 1 en, který může obsahovat skupinu
přičemž po odštěpení a redukci vzniknou obecného vzorce (la) N-N A Ά ^1'ζ^Νζ2χ\2/Α\ /Ar1 1 z R1 ve kterém Z2 je CO nebo methylenová skupina a Z2 a A2 mají dohromady od 4 do 10 C atomů nebo e) reakcí sloučeniny obecného vzorce (VIII) sloučeniny ( la) se sloučeninou
obecného vzorce (X) γ2 - A ~ Β - Ar2 ( X) ve kterém
Y2 je fosforan nebo ester kyseliny fosfonové, pomocí metody analogické s běžnými metodami jak jsou popsány, například, v Houben Weyl Handbuch der organischen Chemie (Handbook of Organic Chemistry). 4. vydání, Thieme Verlag Stuttgart, Svazek 5/lb, stránka 383 a následující, nebo Svazek 5 / 1 c , stránka 575 a následující.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém A znamená skupinu COO nebo CONR2, spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce (XI),
N-N
R1 ve kterém
Y3 je skupina OH, O(Ci až C4-alkyl).
Cl nebo společně s CO je aktivovaná karboxylová skupina a je Co až Cg -alky len se sloučeninou obecného vzorce (XII),
Z3 - A - B - Ar2 (XII) ve kterém je skupina OH nebo NH2.
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou výchozí látky pro přípravu sloučenin obecných vzorců (V), (VII) a (XII) a jsou připravovány standartními metodami, které jsou popsány například v J.A. Kiristy a kol.,. 3. Med. Chem. 21, 1303 (1978) nebo C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 56, 2199 (1934) nebo
a) reakcí, známým způsobem, sloučeniny obecného vzorce (XIII)
(XIII) ve kterém
Q je atom H nebo běžná skupina chránící amin, se sloučeninou obecného vzorce (XIV)
Y4 - Ar2 ( XIV) v e k t e r é m ¥4 je B(OH)a, -SnR3 ( Rs = butyl nebo fenyl) nebo trif1uormethansulfonyloxylová skupina nebo má významy uvedené pro Y1 , a R je Ci až C4-alkyl nebo,
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XV)
Q - B1 (XV) ve kterém
ve kterém
Q je H nebo běžná skupina chránící amin jako buty1oxykarbony1, benzyl nebo methyl a
Y4 je odštěpující se skupina jako OTf, SnBus, B(0H)2 nebo halogen, se sloučeninou obecného vzorce (XlVa) γ5 _ Ar2 ( XIVa) ve kterém
Y5 je derivát boru jako B(0H)2 nebo odštěpující se skupina obsahující kov, například SnR.3 (R3 ~ butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, jestliže Y4 je halogen nebo trif1uormethylsulfonyloxylová skupina nebo jestliže Y5 je halogen nebo trif1uormethylsulfonyloxyl ová skupina, jestliže Y4 je derivát boru jako B(0H)2, nebo odštěpující se skupina obsahující kov, například S n R.3 nebo halogenid zinku, jak je popsáno v
S. Buchwald a kol.. Anqew.Chem. 107, 1456 (1395),
J.F. Hartwig a kol., J. Am. Chern. Soc. ..1..1...8, 7217 (1996),
S. Buchwald, J. Org. Chem. 62, 1264 (1997),
F .. Kerrigan a kol., Tetrah. Lett. 3.9, 22 1 9 (1998) a v literatuře citované v tomto dokumentu nebo J . K . Still®. Anqew.Chem. 98, 504 (1386), J.K. Stille a kol., J.Org.Chem. 55, 3014 (1990), M. Pereyre a kol., Tin in Organic Synthesis, Butterworth 1987 nebo
c) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XVI)
1G ( XVI ) ve kterém
Q má výše uvedené významy, se sloučeninou M-Ar2, kde M je kov jako Li nebo MgY6 a
Y6 je Br, Cl, nebo I, přičemž Μ-Ar2 je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce (XIV) za použití method známých literatury, nebo
d) přípravou sloučeniny obecného vzorce (XVII)
Q - B2 - Ar2 (XVII ) ve kterém nebo a Q má výše uvedený význam, redukcí, například hydrogenací, sloučenin obecného vzorce
0-B3-Ar2 (lila), ve kterém
B3 je jeden z výše uvedených nenasycených zbytků B, použitím metod známých z literatury..
Sloučeniny typu B jsou bud” známé, nebo jsou připraveny způsobem podobným známým metodám jako, například, 1,4-diazo.....
cykloalkany: L. Borjeson a kol., Acta Chem. Scand. 4.5, 621, (1991), Majahrzahl a kol., Acta Pol. Pha rm., 3 2, 145 , (1975), 1-azacykloheptanony: A.Yokoo a koi., Bull. Chern. Soc. Jpn. 29, 631 (1956) a WO 97/25324.
Ve výše uvedených obecných vzorcích jsou Ar1, R1, A, B, Z a Ar2jak je definováno výše.
Sloučeniny typu Ar1-t r i a z o 1 , Ar2, Ar1 jsou bud’ známé nebo mohou být připraveny pomocí známých metod, jak je popsáno například v S. Kubota a kol., Chern. Pharm. Bull. .23, 955 (1975) nebo A.R. Katrítzky, C.W. Rees (vyd.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press nebo The Chemistry of Heterocyclic Compounds, J. Willey and Sons Inc. NY. a v literatuře citované v tomto dokumentu.
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) jsou nové a jsou rovněž částí předmětu tohoto vynálezu.
Sloučeniny typu (VIII) a (XI), kde A je Co~alkylen, mohou být připraveny metalací 3-ar yl -5-Η-Ί , 2 , 4 ( 4 H)-t r i az o 1 ů
N-N
R1 a pomocí metody podobné metodám uvedeným v T. Kaufman a kol. A n g e w . Che m. I n t . E d . E n g 1 . 11 , 846 (1972) nebo A.R..
Katrítzky, C.W.Rees (vyd.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, Sv. 5, str.753.
Nové sloučeniny, výchozí látky a meziprodukty mohou být rovněž připraveny pomocí metod popsaných v dříve uvedených patentových publikacích.
Výše popsané reakce probíhají obecně v rozpouštědlech při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla. Jako příklady rozpouštědel, která mohou být použity, je možno jmenovat estery, jako ethyláce tát, ethery, jako di ethyl ether nebo tetrahydrofuran, di methylformamid, dimethyl sulfoxid, dimethoxyethan, toluen, xylen, ketony, jako aceton nebo methylethy1 keton nebo alkoholy jako ethanol nebo butanol.
Podle přání může být reakce uskutečněna v prostředí kyselého vazebného činidla. Vhodná kyselá vazebná činidla jsou anorganické báze, jako například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, ethoxid sodíku nebo hydrid sodíku, nebo organokovové sloučeniny jako buty1 I ithi um, nebo sloučeniny alkyl magnesia nebo organické báze, jako triethylamin nebo pyridin. Posledně jmenované mohou rovněž sloužit jako rozpouštědla.
Reakce mohou probíhat s použitím katalyzátoru, jako jsou přechodové kovy a jejich komplexy jako Pd(PPh3)4, Pd(OAc)z nebo Pd(P(0T01)3)4 nebo použitím katalyzátoru fázového přenosu jako tetrabutyl amon i urnchl or i d nebo tetrapropyla mon i umbromi d.
Surový produkt je isolován běžným způsobem, například filtrací, oddestilováním rozpouštědla nebo extrakcí z reakční směsi atd. Výsledné sloučeniny mohou být čištěny běžným způsobem, například rekrysta 1 i z ací z rozpouštědla, pomocí chromatografie nebo konversí do adiční sloučeniny s kyseli nou.
Adiční soli s kyselinou jsou připraveny běžným způsobem smícháním volné báze s příslušnou kyselinou, kde vhodným rozpouštědlem je organické rozpouštědlo, například nižší alkohol jako metanol, ethanol nebo propanol nebo ether, jako methyl-terč . butyl ether, keton, jako aceton nebo methylethyl“ keton nebo ester, jako ethylacetát.
Při použití pro léčení výš® uvedených nemocí jsou nové látky podávány běžným způsobem ústně nebo parenterálně (podkožně, n i tro venosně , nitrosvalově nebo i ntr aper i to·neálně). Mohou být rovněž podávány nosem/hrdlem s použitím par nebo sprejů.
Dávka záleží na věku, kondici a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Je pravidlem, že denní dávka aktivní sloučeniny je přibližně 10 až 1000 mg na pacienta na den v případě orálního podávání a od asi 1 do 500 mg na pacienta na den v případě parenterálního podávání.
Tento vynález se rovněž vztahuje na farmaka, která obsahují nové sloučeniny. Tato farmaka jsou přítomna v běžných farmako 1ogicky podávaných formách, v pevných nebo kapalných formách, například v tabletách, filmem potažených tabletách, kapslích, prášcích, granulích, povlečených tabletách, čípcích, roztocích nebo ve sprejích. V tomto kontextu mohou být aktivní látky zpracovány společně s běžnými farmako1 ogickým i pomocnými látkami, jako jsou pro tablety například pojivá, plnidla, ochranné látky způsobující rozpadnutí látky, kypřící látky, ztekucující činidla, změkčovadla, smáčecí činidla, dispersační činidla, emu 1sifikační činidla, so 1ubi 1 i začni činidla, zpožďovací činidla, antioxidační činidla a/nebo vyháněcí plyny, viz např. H. Sucker a kol., Pharmazeuti she Technologie (Pharmaceutical Technology), Thieme-Ver1 ag. Stuttgart (1378). Výsledné formy pro podávání obvykle obsahují aktivní látku v množství od 1 do 33 1¾ hmotnostních.
Následující příklady slouží pro objasnění vynálezu bez j eho omezení.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
-(3-/4-( 2-terc.Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)p i per az i n-1-y1/propy1merkapto]-4-methy1-5-f eny 1 -1,2,4- ( 4H)t r i a z o 1
Příprava výchozích látek:
A.1 2-terc.Butyl-4-/4-(3-chlorpropyl)piperazin-1-yl/~ -6-trif1uormethylpíri midin a 2,2-di methyl propan i mi damid zreagovaly známým způsobem s ethyltrif1uoracetátem za vzniku 2-(2,2-d i methy1et hy1)-4-hydroxy-6-t r i f1uor met hy 1 p i r í mi di nu. Heterocyclit Compounds (John Wiley ® Sons,1994, sv.52, D. J . Brown (vyd.)).
C9 Hi i F3 Nz O , teplota tání: 187 až 188 °C.
A.2 Po chloraci s thi ony1ch1 or idem byl surový produkt smíchán s bezvodým piperazinem za vzniku 2-terc. buty1-4-pipera z in~1-y1-6-t r i f1uormet hy1p i r i mi d i nu.
Cl 3 Hi 9 F3 N4 teplota tání: 78 až 80 °C.
A.3 Alkylací výsledné látky s l-brom-3-chlorpropanein v tetrahydrofuranu vznikl 2-terc. buty1-4-/4~(2-chi orpropy 1)p i pe r a z i n - 1 -y 1 / -6 ·-1 r i f 1 u o r me t hy 1 p i r i m i d i n .
C16H24CIF3N4 , teplota tání: 83 až 84 °C.
Zmíněné triazoly byly získány, pokud není stanoveno jinak, pomocí metody S. Kuboty a kol., Chem. Pharm. Bull. 2.3, S55, (1975) reakcí odpovídajících chloridů kyselin s a 1 ky 1 thi osemi kar ba z i dern v pyridinu a následující cyklizací ve vodném roztoku hydrogenuhliči tanu sodného nebo přídavkem odpovídajících hydrazidů kyselin s a 1kylthio isokyanáty ve vhodném rozpouštědle.
A.4 4-Me t hy1-3-me r ka pt o-5-(t h i o f e n-3-y1~)1,2,4-(4 H)-t r i a z o 1
Byla izolována sodná sůl.
1H-NMR (DMSO-de): 3,7 (3H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), teplota tání: 146 °C.
CyřfelfeSzNa (2 19 )
A.5 4-Methy1-3-merkapto-5-(2,5-di methy1f uran-3-y 1)-1,2,4--( 4H) -tr i azo 1
H-NMR. (DMSO-de); δ» 2.3 (s. 3H), 2,5 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H), 6,1 (6, 1H). 28710/30
A.6 4-Me t hy1-3-me rkapto-5-(2,6-dichlorfenyl) -1 ,2,4-(4H)~
- t r i a z o 1 Byla izolována sodná sůl. 1H-NMR (DMSO-de): δ= 3,7 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), teplota tání: 220 až 225 °C.
Ίζ. .....
A ,. 7 4-Methyl-3-merkapto-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1,2,4(4H)-tr i azo 1 1H-NMR (DMSO-de): δ = 3,7 (s,3H), 7,4 (dd,1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (d,1H), teplota tání: 238 až 239 °C.
A. 8 . 4-Methy 1 -3-merkapto-5-(3-brompyr i dy1-5)-1,2,4-(4H)-
- t r i a z o 1
Byla izolována sodná sůl.
1H-NMR (DMSO-de): 5=3,7 (s, 3H), 8,2 (m, 1H), 8,9
A 9 4 -Met hy 1 -3-mer kapt o-5~( pyr r o 1 -2-y 1 ) -1 , 2,4 - ( 4 H) -t r i a z o 1 iH-NMR (DMSO-de): 5=3,7 (s, 3H), 6,2 ( m, 1H), 6,8 (1,2H), 7,0 (m, 1H), 11,8 (s, 1H), 14,0 (s, 1H), teplota tání: 200 až 201 °C.
A.10 4-Methyl-3-me r kapt o-5-(3-benzthienyl)-1,2,4-(4H)~
- t r i a z o 1
Byla izolována sodná sůl.
1 H-NMR (DMSO-de): 3,8 (s, 3H), 7,5 ( m, 2H) , 8,0 (m, 3H).
A. 1 1 4-Met hy 1 - 3 -me r k apt o - o ( <1 --me t hy1-t h i az o 1~5~y1)-1,2,4 -
-(4H)-tr i azo 1
H-NMR (DMSO-de): 2,4 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 9,2 (s, 1 H) , 14,1 (s, 1H).
A. 12 4 -Me t hy 1 -3 -mer ka pt o -5 - ( 6 -c hl o r b i f eny 1 -2) -1 , 2,4 - ( 4 H) -tr i azo 1 i H-NMR (DMSO-de): 3,8 (s, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,9 (m, 1H) , 8, 1 (m, 3H) , 8,4 (s, 1 H) .
^3
A .. 13 4-Me t hy1-3-me r ka pt o-5-(2,4-d i n i t ro f e ny1-)-1 , 2,4- ( 4H) -tri azol teplota tání: 250 až 251 °C.
Hmotnostní spektrum: m/z - 281 (M+).
A.14 4-Met hy1-3-me r ka pt o-5-(4-CFz-fenyl)-1, 2,4-(4H)-tr i a z o 1
Hmotnostní spektrum: m/z - 259 (M+) ..
A. 15 4-Pr o py1-3-me r ka pt o-5 ~(2-met hy1 o xazo1-4-y1)-1, 2,4 - ( 4 H) -t r i a z o 1
Byla izolována draselná sůl.
K roztoku obsahujícímu 4,9 g (22,5 mmo 1 ) 2-methyloxazol-4-kys.hydrazid-bishydrochlor idu (získaného hydraz i no 1ysou odpovídajícího methylesteru v roztoku metanolu) v 60 rnl etanolu se postupně přidává 6,22 g (95 mmo1) uhličitanu draselného a 2,4 ml (23 mmo1) propyl isothiokyanátu a směs se zahřívá 4 hodiny k varu.
Výsledná suspenze se zfiltruje a zkoncentruje a zbytek (6,5 g) se č i s t i pomoci i o u p c o vé chroma tografie ( s i 1 i k a g e 1 , směs methylenchlor id-metano1 96:4). Výtěžek: 2,3 g (39 % teorie).
1 H-NMR (CDClz): δ = 1,0 (t, 3H) , 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H),
4,2 (srn, 2H), 8,1 (s, 1H), 12,6 (s, 1H).
A.16 4-Pr opy1-3-merkapto-5-(2-ami nothi azo 1 -4-y 1 )-1 , 2,4--( 4 H) -1 r i a z o 1
Byla izolována draselná sul.
1 H-NMR (DMSO-ds): 0,8 (t, 3H) , 1,6 (m, 2H) , 3,4 (s, 2H) ,
4,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 13,8.
• · * η ·:·:
A. 1 7 4-Metby1-3-měrkaptο-5-( 5-metby 1i mi dazo1-4-y1)-1,2,4“(4H)-triazol Byla izolována draselná sůl.
1H NMR (DMSO-de): 2,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 7,5 (s, 1H).
A.18 4-Methy1-3-merkapt o-5-(karboxamido)-1,2,4-(4H)-triazol
H-NMR. (DMSO-de): 3,7 (s, 3H), 7,9 5 (s, 1H) , 8,2 5 (s, 1 H) , 14,2 (s,1H).
Hmotnostní spektrum: m/z = 158(M+).
A.19 4-Methyl-3-merkapto-5-(N-met hy1pyrr o 1-2-y1)-1,2,4-(4H)-triazol
10,6 g (101,1 mmo1) 4-metbyl-3-tbiosemíkarbazidu a katalytické množství di methyl a mi nopyridi nu se přidá k 10,2 g (45,1 mmo1) 2-trichloracetoxy-N-methylpyrro1u (získaného podle Rappoport a kol., J. Org. Chern. .3..7, 3618 (1972) v DMF a zahřívá se při 90 °C po dobu 18 hodin.
K výslednému produktu se při teplotě místnosti přidá 77 ml vody, směs se oky.... í.s 10?. HCi, míchá po dobu jedné hodiny při 0 °C, odfiltruje od nerozpustného zbytku a původní roztok se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se vysuší, odpaří a zbylý surový produkt se zahřívá s 427 ml 1M roztoku uhličitanu sodného k varu. Po ukončení reakce se původní roztok odfiltruje od nerozpustného zbytku, prudce ochladí, okyselí koncentrovanou HCI a vysrážená pevná látka se isoluje.
Výtěžek: 2,3 g (27 % teorie).
Hmotnostní spektrum: m/z = 194 (M+).
i H-NMR (DMSO-ds): δ= 3,6 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,2 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 14,0 (1H).
B. Příprava konečného produktu
Směs 576 mg (3 mmo1) 4-merkapto-3-methy1-5-feny1 -1,2,4-(4H)-triazolu (připraveného podle metody S. Kubota a M. Uda, Chern. Pharm. Bull. 23. 955 až 966 (1975) reakcí benzoyl chi or idu s N—methylthiosemikarbazi dem a následnou cyklizací) a 1,1 g (3 mmo1) chi or propylové sloučeniny popsané výše pod A.3 se za současného míchání zahřívá při teplotě 100 °C po 6 hodin spolu se 7,2 g (3 mmo1) hydroxidu lithného v 10 ml suchého DMF . Po ochlazení se přidá 50 ml vody a vše se třikrát extrahuje terč. butyl methyl etherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje odpařením a odparek se čistí u pc o vo u chromatografií (silikagel). Výsledná čistá látka (920 mg ~ 59*) se následně, pomocí kyseliny chlorovodíkové v etheru, přemění na hydrochlor i d.
C:<: 5 H.3 3 C1 F3 N? S ( 556), teplota tání: 191 až 193 °C.
Látky obecného vzorce (I), uvedené v následující tabulce se připraví analogickým způsobem.
Tabulka 1
Data Hydrochloric!: t . t. r. 1 9 1 až 193 °C Hydrochloride t . t . : 1 54 až 19 3 °C ; 1H-NMR (DMSUd^; ppm), 1,9 (q, 2H); 2,45 (m, 6H); 3,25 (t,2H); 3,6 (s,3H); 3,75 (m,4H); 7,25 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,6 (s, 1H). t.t, :91 až 9 3 °C Hydrochlornr f . t . : 8 2 °C
I I L z k I Η Ύ u. u-γ“· 0 / z
B Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
i I fCO E o 1 1 k r? 1 '75 E U, 1 1 rc To E O, <ZJ 1 1 E υ (A 1
R1 Me Me Me Me
Ar1 F e n y 1 2,4-Dimethoxyf enyl F e n y 1 4-CN-Fenyl
Ex. 1 co co •st
1H-NMR (CDCI3; ppm): 2,55 (t, 411); 3,18 (s, 2H); 3,2 (t, 4H); 4,0 (s, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 5,85 ( t, 1H); 6,7 (m, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 1H-NMR (CDC13; ppm) 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,8 (m, 7H); 4,5 (d, 2H); 5,0 (t, 1H); 5,2 (s, 1H);6,2 (m,2H); 7,3-7,4 (m, 5H); 7,5 (m, 3H); 7,6-7,7 (m, 4H). 1H-NMR (CDCI3; ppm) 2.1 (m, 211); 2,5 (m, 6H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s,3H); 3,7 (m, 4H); 4,1 (s, 3H); 5,7 (s,lH); 6,6 (d, III); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 3H); 8,2 (d, 1H); 8,7 (d, 1H). 1H-NMR (CDC13; ppm) 1.3 (s, 9H); 2,6 (m, 4H); 3,1 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (m, 6H); 4,9 (s, 1H); 5,1 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 7,2 (t, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,6 (t, 1H); 8,0 (d, 1H).
u. T 0 il /—s 0 // \ 0 N—' — N N z^ z
Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
1 tN E O 1 ’’cm E O 11 O 1 CM E U 1 <z> 1 1 Tm E cŽÍ 1 1 cn 'cí E O, cč 1 1 CM E O 1 E U II U 1 CM E υ 1 GO 1
Me Me Me Me 1 1
F e n y 1 F e n y 1 Feny 1 2-Jod- fenyl
vn so 00
1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s, 9H); 2,0 (q, 2H); 2,5 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 6,6 (s,lH); 7,3 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s, 9H); 2,0 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (m, 6H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 6,6 (s, 1H); 7,2 ( t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,0ss, 1H);. FumaraV t . t . : 7 7 až 8 0 °C Fumaratu t . t. . : 87 až 90 0 C .........
Η Ύ 'J3 z
Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
1 m X u, ví 1 1 n co K o ví 1 1 n co u ví 1 1 n cs X υ ví 1
Me Me Me Me
4-Me- Fenyl 3-1- Fenyl 2-Methoxyfenyl 2-Methoxyf e n y 1
σχ 10 r-j 12
1H-NMR (CDC13; ppm) 1,4 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,6 )mbr, 6H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (mbr, 4H); 6,7 (s, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,6 (m,2H); 8,0 (m, 2H); Hydrochloride t. . t. : 1 0 2 °C Hydrochlorid t.t.:155 0 C 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s,9H); 1,4 (s,9H); 2,1 (q, 2H); 2,6 (m, 6H); 3,4 (m, 5H); 3,7 (m, 4H); 6,3 (s, 1H); 7,2 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,9 (d, 1H).
CJ0 Xy_ XX
Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
1 cn D K o 00 1 1 r> u, on 1 1 to cs K o, ví 1 1 m K o ví 1
Me 3-Methoxy। prop-1 l-y-l Me Me
Fenyl i ................. 4-terc.Butyl-fenyl 4-terc.Butyl -fenyl 2-I-. Feny]
13 14 15 16
Hydrochlorid t . t. : 156 až 160 θα t . t. . : 1 64 až 165 °C Hydrochlorid t. . t . : 1 64 až 167 t>C 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,6-2,8 (m, 6H); 3,5 (s, 3H); 3,8 (mbr, 4H); 4,6 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7Z8 (m, 2H);
TJ
Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
-S(CH2)3- -S(CH2)3- 1 r> Tm E u σί 1 1 m CM E O Y o 1
Me Me Me Me _
4-Methylf e nyl ¢5 M I 'tf 1 SJ 1 >—< 1 co F e ny 1
17 X ' 18 19 20
t . t: 1 5 6 až 16 1 « C 1H-NMR (CDC13; ppm) lrS (s, 9H); 1«4 (s, 9H); 2,6 (m, 8H); 3,7 (m, 7H); 6,2 (s, 1H); 6,4 (d, 1H); 7,0 (td, 1H); 7,5 (m,3H); 7,7 (m, 2H). t. . t . : 1 44 až 145 °C 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 1,9 (q, 2H); 2,4 (t, 2H); 2,5 (t, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,75 (m, 4H); 6,6 (s, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,6 (m, 2H);. Hydrochlorid t . t . : 190 až 19 7 0 q Hydrochlorid t .. t . : 1 6 4 0 C
VX \l u.** 2. 2
Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
L E O k O I X o II K o I 'rí s o 1 1 K o, V 1 m O V) 1 1 r> n K o, vo 1
Me O s 0 s 0 s 0
Fenyl a φ Um ei T 0 0 0 I Pyrazinylf e nyl
21 cm cs m CM ri <n CM
1H-NMR (CDCR; ppm) 1,5 (d, 3H); 2,0( m, 2H); 2,4-2,6 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (m, 7H); 5,0-5,2 (m, 2H); 5,8 (s,lH); 6,3 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 8H); 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 1H-NMR (CDClj) 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m,6H); 3,4 (t,2H); 3,6 (s,3H). 3,9 (t,4H); 6,3 (m,2H); 6,5 (s,lH); 7,5(m,5H); 7,6(m,2H). 1H-NMR (CDC13; ppm) lt3 (s, 9H); 2,0(q, 2H); 2,5 (m,6H); 3,3 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,75 (m, 4H); 6,5 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (m, 1H);. 1H-NMR (CDCI3; ppm) 1.3 (s, 9H);1.4 (s, 9H); 2.6 (m, 4H); 3.1 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3.7 (m, 6H); 4.9 (s, 1H); 5.1 (s, 1H); 6.3 (s, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.75 (m, 1H);
1 ii T Z^Z 'dO XX
Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
1 cn CM K οΧ 1 1 cn CM K o, cží 1 1 co Tm K O č/f 1 1 CM E O 1 CM E O II O 1 CM K o 1 GO 1
Me Me Me i Me i
F e n y 1 F e n y 1 3-Thienyl 3-Thienyl
26 27 28 29
1H-NMR (CDCI3) 1,2 (s, 6H);2,2 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (m,4H);2,9 (m, 1H); 3,2 (m, 2H); 3,5 (br, 5H); 3,7 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,0 (s,lH); 5,15 (s, 1H); 6,0 (s,lH); 6,5(s,lH). Fumarat· t . t . : 1 46 5 C 1H-NMR (CDC13):1.O (m, 4H); 2.0 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,5 (m, 6H); 2,8 (m,lH); 3,7 (mbr, 6H); 6,6 (s, 1H); 6,7 (s, lil) 7,3 (d, 2H); 7,6 (d, 2H). 1H-NMR (DMS0-d6) Fumarat: 2,0 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,8 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);3,7 (m,4H); 6,6 (s, III); 6,7 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 7,9 (m, 1H). 1H-NMR (CDCI3): 2,5 (m,4H); 3,1 (s, 211); 3,3 (m, 411); 3,7 (s, 211); 5,1 (s,lH); 5,2 (s, 1H); 6,3 (m,2H); 6,7-6,9 (m, 3H); 7,1 (m,2H); 7,4-7,7 ( m, 6H).
z fe Η Ύ z z=N «7 / \ X /0 (J Z Ύ Ύ
Piperazinyl 1 Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
1 CM E O 1 CM E O 11 o' 1 CM E O 1 00 1 1 cn 'Tm E O ví 1 1 cn 'Tm E O ví 1 1 'Tm E O ví 1 1 CM E O 1 E1 O 11 O 1 CM E O 1 00 1
Me Me cProp Me Me
w X O O 0 X Fenyl 4-Methyl-f e~nyl Fenyl Fenyl
30 31 34 32 33
1H-NMR (DMSO-dg) 1,5-2,0 (m, 13H); 2,5 (m, 4H), 2,7 (iri, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 7,5-7,7 (m, 9H. 1H-NMR (CDC13) 2,0 (q, 2H); 2,5-2,7 (m, 6H); 3,2 (m, 2H); 3,5 (t, 25H); 6-1 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,4-7,7 (m, 6H). 1H-NMR(CDCI3) 1,0 (t, 311); 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 1,6-1,8 (m, 611); 2,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (m,4H); 6,3 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H). 1H-NMR (CDCb) 2,05 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (m, 4H); 3,2 (m, 4H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 7,4-7,7 (m,7H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,2 8s, 1H); 9.0 (s, 1H). 1H-NMR (DMSO-D6) 1,8-2,0 (m,5H); 2,4 (s,3H); 2,5-2,7 (m,6H); 3,3 (m,2H); 3,7-3,8 (m,7H); 4,0 (m,2H); 6,2 (s,lH); 6,4 (m,lH); 6,6 (m,3H); 6,9 (m,2H); 7,2 (s,lH); 7,9 (s,lH);
« u. « u. 1 /0 Z^^J
ό 1 ó Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
1 m Tm X υ <Z) 1 1 tn Tm E o QQ 1 1 -r C4 X u, v E Z O O 1 1 m Ti E O CZ) 1 1 M Τ» E U ua l
iProp Me nProp Me W
c Fen y 1 Fenyl Fenyl N-methyl-2pyrrolyl
35 36 37 38 39
MS: m/z=473[M+] t.t.: 154 0C 1H-NMR (CDCla) 0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,7 (m,2H);l,9 (m,2H); 2,3 (s,3H); 2,5 (m,6H); 3,3 (m,2H); 3,7 (m,lH); 3,8 (m,4H); 4,3 (t,2H); 6,7 (s,lH); 7,6 (s,lH). Hydrochlorid t. . t. . : 14 6QC Hydrochlorid t . t. . : 2 5 3 °C 1H-NMR (CDClj) 1,3 (s,9H; 2,1 (m,2H); 2,6 (m,6H); 3,3 (m,3H); 3,7 (s,lH); 3,8 (m,4H); 6,6 (s,lH); 8,2 (s,lH); 8,9 (m,2H).
CT IL π T z Ύ Ύ z Λ Ik T Λ u. r
Ó 1 Piperazinyl Piperazinyl- Piperazinyl- Piperazinyl- Piperazinyl
1 m CM K o, CA 1 I CM E O, ZA I 1 «Ν O' (A 1 1 00 s 0 tA 1 -S(CH2)6- -S(CH2)3-
Me o s Propyl s D s 0
3,4-Dichlon— f e n y 1 Φ Ο'ι O o o I x x 0 ,° Z X Feny 1 F e n y 1 3-Brompyridin-5-yl
40 cs CO 5 IT)
1H-NMR (CDC13) 1,0 (t,3H); 13 (s,9H); 1,7 (m,2H), 1,9 (m,2H); 2,6 (m,8H); 3,4 (t,2H); 3,7 (m,7H); 6,2 (s,lH); 7,5 (m,2H); 7,7 (s,lH). 1H-NMR (CDCb) 1,4 (2s,18H); 1,9 (s,3H); 2,5 (t,4H); 3,0 (d,2H); 3,7 (m,7H); 3,9 (s,2H); 5,5 (t,lH); 6,5 (s,lH); 7,5 (d,2H); 7,6 (d,2H): 1H-NMR (CDCh) 1,3 (s,9H); 1,4 (s,9H); 2,0 (m,2H); 2,6 (m,6H); 3,3 (t,3H); 3,6 (m,7H); 6,4 (s,lH); 6,7 (s,lH); 7,4 (m,3H); 7,7 (m,2H); 1H-NMR (CDCh) 0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,7 (m,2H); 2,0 (q,2H); 2,5 (m,6H); 3,3 (t,3H); 3,7 (mbr,2H); 4,3 (t,2H); 6,2 (s,lH); 8,9 (s,lH);
Z Y Y z Λ €JO
Piperazinyl i i Piperazinyl Piperazinyl i Piperazinyl
1 m 75 O ví 1 1 cs K O n X o u CM υ 1 <z> 1 1 n ^cm K u tří 1 1 <n υ t7Í 1
Me Me Propyl Propyl
3-Thienyl 4-terc.Butyl-fenyl F e n y 1 z z CM Z
46 47 48 49
t . t . : 14 3 o q 1H-NMR (CDCla) 1,2 (d,6H); 1.4 (s,9H); 2,5 (m,7H); 2,9-3,0 (m,3H); 3,5 (s,3H); 3,8 (s,2H); 5,0 (s,lH); 5,2 (s,lH); 6,2 (s,lH); 8,9 (s,lH). t . t . : 1 5 0 0 C Bishydrochlorid 1H-NMR (DMS0-d6) 1,0 (t,3H); 1,5 (s,9H); 1,7 (m,2H), 2,2 (m,2H); 3,0 (t,2H); 3,3 (m,4H); 3,4 (m,2H); 3,7 (m,3H); 3,9 (m,4H); 4,5 (m,lH); 5,0 (m,lH); 7,2 (s,lH); 7,6 (m,3H); 7,8 (m,2H).
Η Ύ 1 z Y i
Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
1 cn Tm I O už 1 1 CM I O 1 ’Tí' X o II o’ 1 CM X O 1 00 1 1 CM X υ 1 CM X o II U 1 CM X u 1 00 1 I cn Tm X o 1 O O 1
Me Me Me n-Propyi 1
2-Benzthienyl o X / O / 1 « z<i/ N-/ // W n. .N N H _____________________ Fenyl
50 51 52 53
8
Hydrochloric! t. .. t . : 1 5 0 0 C MS: m/z=641 [M+] 1H-NMR (CDC13) 0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,7 (m,3H); 1,9 (q,2H); 2,6 (m,9H); 3,3 (t,2H); 3,7 (m,4H); 4,3 (t,2H); 6,6 (s,lH); 8,2 (s,lH). 1H-NMR (CDCR): 1,0 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,7 (m,2H); 2,0 (m,3H); 2,5 (m,8H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (t,4H); 3,8 (s,3H); 6,2 (s,lH); 6,3 (m,lH); 6,6 (m,lH); 7.1 (m,lH). Hydrochlorid'. t... t . : 1 1 6 0 C
'Λ N ύ~ν CJO
Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl ΰ I
1 7m E O, on 1 1 m CM u ÍA 1 1 m 75 E U ZA 1 1 CM E υ 1 75 E (J 11 υ 1 CM E O 1 on 1
Me Propyl Me Me
Q o O n I 2-Pyrrolyl «0 r 0 X
54 55 56 57
Hydrochloriď t. t .:76 °C ( 7. e r s ) MS: m/z=525[M+] MS: m/z=532 [M+] 1H-NMR (CDC13): 1,7-1,9 (m,4H); 2,5-2,7 (m,6H); 2,9 (t,2H); 3,2 (m,2H); 3,7 (s,3H); 7,3-7,5 (m, 6H); 7,8 (m,lH). MS: m/z= 395 [M+] 1H-NMR (CDClj): 1,7-2,0 (m,8H); 2,5 (m,2H); 2,9 (t,2H); 3,1-3,3 (m,4H); 3,7 (s,3H); 7,5 (m,2H); 7,8 (m,lH). MS: m/z= 393 [M-]
CF, « u. ΊΟ Li-
d Piperazinyl ό ό
1 CM X υ 1 CM X u II O 1 CM X u 1 <Z) 1 1 CO CM X u Y 1 1 Έ Μ ο 1 7m X 0, 1
Propyl Me Me Me
o o « X 4-Ethinyl f enyl 3-Thienyl 3-Thienyl
58 59 60 61 i I
1H-NMR (CDC13): 1,3 (s,9H); 1,4 (s,9H); 1,7 (m,2H); 1,9 (m,2H); 2,5 (m,6H); 2,9 (t,2H); 3,6-3,8 (m,7H); 6,2 (s,lH); 7,4 (dd 1H); 7,6 (d,lH); 8,2 (d,lH). 1H-NMR (CDCI3): 1.3 (s,9H); 1.7-2.0 (m,6H); 2.5 (m,6H); 2.9 (t,2H); 3.7-4.1 (9H); 6.2 (s,lH); 6.4 (m,lH); 6.6 (s,lH); 6.8 (m,lH). 1H-NMR (CDCI3) 1,0 (m,4H); 1,3 (s,9H;2,l (m,2H); 2,8 (m,lH); 3,6 (m,6H); 3,3 (m,3H); 3,8 (m,4H); 6,6 (s,lH); 8,2 (s,lH); 8,9 (m,2H). □ 0 ε ε i · * 1 * 4
N^-- 'jo \=N i GF, 'jo
Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl Piperazinyl
E y 1 04 E cy Y 1 To E O, ví 1 1 m Tj E O 1
Me Et cProp Me
3,4-Dichlorof e n y 1 N-Methyl-2pyrrolyl 3-Bromopyridin-5-yl i //Ύ ή N H
62 63 64 65
1
MS: m/z= 576 [M+] i Hydrochlorid t.t . : 13 1 °C MS: m/z= 524 [M+] 1H-NMR (CDC13) 1,3 (s,9H); 1,4 (s,9H);; 2,0 (m,2H); 2,6 (m,6H); 3,3 (t,3H); 3,8 (mbr,7H); 6,2 (s,lH);7,8 (dlH); 8,6 (dd,lH); 9,1 (d.lH). 1H-NMR (CDC13) 1,3 (s,9H); 1,9 (m,4H); 2,3 (s, 3H); 2,6 (m,4H); 2,8 (m,2H); 3,3 (t,2H); 3,5 (mbr,2H); 3,8 (s,3H); 3,9-4,1 (m,2H); 6,6 (s. ll l); 7,6(s, 1H); 12,8 (br,lH).
N^”~--- \^=N χ/ ! SJO NX>-
Piperazinyl Ó Piperazinyl Ó 1
1 co '7m E o, oo 1 1 cn CM E U 00 1 1 CO CM E U 00 1 1 co 7m E O 00 1
Me i Me Me Me
4-CF3- Fenyl Pyrazinyl 2,4-Dinitrofenyl H
66 67 68 69
cyklo, například eProp - cyklopropyl
Sloučeniny z příkladů 20 až 25 se získají následujícím způsobem.
PŘÍKLAD 20
3-[3-/4-(2.ter c. But y1-6-tr i f1uor me thy1p i r i mi d i n-4-y1)piperazin-1-yl/propoxy]-4-methyl-5~fenyl-1,2,4-(4H)-triazol
855 mg (3 mmo1) 3-jod-4-methyl-5-feny1-1,2,4-(4H)-triazola (připraveného jodací 4-methy1-5-feny1 -1,2,4-(4H) pomocí metody podobné metodě uvedené v I zv.Akad.Nauk SSSR, Ser . Khi ; L r . 616 až 6 1 9 (1975 )), se míchá po 6 hodin při 60 °C s 1,04 g (3 mmo1) 2-terč . butyl-4/4-(3-hydroxypropyl)~p i per az i n-1 -y 1 ,/-6-tr i f 1 uormethy 1 pyr i mi d i nu, (připraveného podobnou metodou jako v příkladě 1, A.3, reakcí produktu připraveného způsobem popsaným v příkladě 1, A.2 s 3-chlorropanolem), s hydridem sodíku v DMF . Při zpracování se ke směsi přidá směs ledu a vody a vše se několikrát extrahuje methyl-terč . butyl etherem. Zbytek, získaný po vysušení síranem sodným a po odstranění rozpouštědla, se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlor id/methano1). Výtěžek byl 140 mg oleje (9 1¾ teorie).
C25H32F3N7O ( 503).
1H NMR (CdCl3): 1,3 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,6 až 2,8 ( m, 6H) , 3,5 (s, 3 H), 3,8 (široký m, 4 H), 4,6 (t, 2 H) , 6,5 ( s , 1 H) , 7,6 (m, 3H) , 7,8 (m, 2H) .
PŘÍKLAD 21
3-[4-/4-( 2,6-Di-terc. but y1pyr i mi di n-4-y1) pi peraz i n-1-y1/ but -1-eny1]-4-methyl-5 -f eny1 -1,2,4-(4H)-triazol a . 3-Formy1-4-methy1-5~f eny1-1,2,4-(4H)-tr i azo 1
18,5 g (116 mmo1) 4-methy1-5-feny1 -1,2r4-(4H)-tri azo iu se rozpustí v 235 ml absolutního THF a roztok se ochladí na -70 °C. Při této teplotě se potom během 15 minut přidává 85 ml (139 mmo1) 15¾ roztoku butyllíthia v hexanu. Po 45 minutách se během 5 minut přidá 72 ml (1,16 mmo i < methylformiátu, čímž stoupne teplota na -50 °C. Po následné 2 hodiny se směs míchá při teplotě mezi -50 až -70 °C a potom po 30 minut při teplotě -25 °C. Poté se přidá pevný chlorid amonný,, poté voda s ledem a vše se 3-krát extrahuje methylenchloridem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla zůstalo 22,8 g odparku, který byl čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/methano1). Výtěžek: 10,9 g (46¾ teorie). C10H9N3O (187).
1H NMR (CDCI3): 3,9 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 2H) , 10,2 ( s , 1 H) .
b. 3-/4-(2,6~Di-terc.butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl/propyltrifenylfosfoniumchlorid
3,52 g (10 mmo1) 1-c h 1 or-3-/4-( 2,6-d i-t e r c . bu t y 1 p i r i in i d i n-4-y1)pi perazin-1-yl/propanu (připraveného metodou podobnou jak je uvedena v příkladu 1, A.3) se rozpustí spolu s 1,8 g (12 mmo1) jodídu sodného a 3,41 g (13 mmo1) trifeny1fosfi nu v 75 ml acetonu a roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin.
Po ochlazení směsi se sraženina odfiltruje odsátím.
filtrát se zkoncentruje odpařením při sníženém tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií ísilikagel, methylenchlor id obsahující 3,.5 % metanolu).
Výtěžek: 6,25 g (88 % teorie).
C3 7 H4 8 I N4 P ( 706).
1H NMR. (CDCI3): 1,3 (s, 9H), 1,4 (s, 9H) , 1,9 ( m, 2H) ,
2,4 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (široký m, 2H), 6, 3 (s, 1H), 7,6 až 7,9 (m, 15H).
c. 5,88 g (8,3 mmo 1 ) fosfoniové soli, která byla připravena podle bodu b, se rozpustí v 15 ml ethylenglykoldimethyletheru a roztok se ochladí na 0 °C. Potom se přidá 280 mg (9,2 mmo 1 ) hydridu sodíku a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Poté se po kapkách přidává při teplotě 0 °C 1,56 g aldehydu, popsaného výše pod bodem a, který byl rozpuštěn v 10 ml ethylenglykoldimethyletheru.
Směs se potom míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom další 2 hodiny při teplotě 40 °C. Do směsi se přidá toluen a voda a nerozpustná látka se oddělí filtrací. Po vysušení a odpčířeni se z toluenové fáze získá 2,6 g oleje. Výtěžek: surový produkt, 65 % teorie.
Produkt byl čištěn chromatograficky ( silikagel, me thylenchlorid/methanol).
C2 9 H4 1 N? ( 487).
1H NMR (CDCI3): 1,3 (s, 9H), 1,4 (s, 9H) , 2,6 (m, 8H) , 3,7 (m, 7H), 6,2 (s, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,0 (td, 1H), 7,5 ( m, 3H), 7,7 (m, 2H).
PŘÍKLAD 22 j · í 4--/4-( 2,6 -D i -terč . butyl pyr i mi d i n-4-y1 ) p i per a z i n-1 -y 1 / butyl ] -4 -me t hy 1 -5-f eny 1 - 1 ,2,4-(4H)-tri azo 1
2-/4-Methyl-5-f eny1-1,2,4-(4H)-tr i azo 1-3-y1/-1,3-d i thi an
6,12 g (32,6 mmol) aldehydu připraveného podle příkladu 21a se rozpustí v 16 ml chloroformu. Poté se při 0 °C přidá 16 ml kyseliny octové, 3,28 ml (32,6 mmo1) 1,3- dimerkaptopropanu a 160 μΐ trif1uoridetherátu boru. Směs se potom zahřívá 2,5 hodiny při zpětném toku načež se pomalu přidává dalších 2,4 ml dimerkaptopropanu a trif1uoridetherátu boru. Poté se směs zahřívá dalších 6 hodin, dokud veškerý aldehyd kompletně nezreaguje.
Po ochlazení na 0 °C se pH směsi upraví přídavkem 10¾ roztoku hydroxidu sodného na pH 3 až 10, směs se po dobu 1 hodiny míchá při 0 °C a poté 3-krát extrahuje methylenchloridem. 2 vysušené a odpařené fáze rozpouštědla se získá 13,2 g žlutého oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetát). Výtěžek : 4,3 g (48 % teorie) bezbarvé pevné látky. C13H1.5N3S2 ( 277 ).
1H NMR (CDCI3): 2,1 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) ,
3,7 (s, 3H), 5,3 (s.
H) , 7,5 (m, 3H), 7,7 ( m, 2H) ,
b. 831 mg (3 mmo1) výše popsaného dithianu se rozpustí v 7,5 ml vysušeného THF a roztok se při -70 °C smíchá s
2,2 ml (3,6 mmo1) 15 % roztoku butyllithia v n-hexanu. Poté se směs míchá po dobu 60 minut při teplotě -70 až -50 °C a poté se po kapkách přidává 1,06 g (3 mmo 1 ) 1-ch 1or-3-/4-( 2,6-d i t ere . butyl p i r i mi d i n-4-y 1 )piperazin-1-yl/ propanu (připraveného metodou podobnou metodě uvedené v příkladu 1,A.3), rozpuštěného v 5 ml THF . Směs se poté pomalu ohřívá na teplotu místnosti a potom po dobu 60 minut zahřívá při teplotě 30 až 50 °C, aby bylo dosaženo úplného zreagování. Pro další zpracování se k ochlazené směsi přidá pevný chlorid amonný, poté se přidá směs voda/led a vše se několikráte extrahuje methylenchlor i dem a methy1-terč.-buty1 etherem. Po vysušení a odpaření zůstal odparek 1,74 g (98 % teorie) substituovaného dithianu, který byl následně po dobu 12 hodin při 40 °C hydrogenován v tetrahydrofuranu za použití Raneyova niklu a vodíku. Po odstranění katalyzátoru se odparek čistí chromatograficky (silikagel, methylenchlor id/methano1 . Výtěžek: 700 mg (49 X teorie). Bezbarvá pevná látka, teplota tání 144 až 145 °C.
C? 9 H4 3 N? (489).
PŘÍKLAD 23 ™[4~/4-(2~ter c. But y1-6-t r i f1uormet hy1p i r i mi d i n-4-y1)p i per az i n-1-y1/but y1]-4-methyl-5-f eny 1 -1 , 2,4 - ( 4 H) -t r i a z o 1 hydro c h1 o r i d
Sloučenina se připravía je uvedena v příkladu 22, za z příkladu 1, A.3 .
C29H34F3N7 ( 502).
metodou podobnou metodě, která použití sloučeniny chloru
1H NMR (CDCI3): 1,3 (s, 9H), 1,7 ( m, 2H) , 1,3 (q, 2H),
2,4 (t, 2H) , 2,5 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,75 (m,4 H), 6,6 ( s, 1H), 7,4 (m,3 H), 7,6 ( m, 2 H) PŘÍKLAD 24
3-[3-/4-(2-terc.Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1~yl/propylmerkapto]~5~(2,5-d i methylf uran-3-yl]4-methyltr i azo 1 hydrochi or i d
2,5-d i methylfuran-3-yI-3~merkapto-4-methy1-1,2,4-(4H)-tríazol se získá reakcí 2,5-dimethylfuran-3-karbonylchi or idu s N-methylthíosemikarbazi dem a následnou cyklizací v souladu s metodou Kubota a Uda, Chem. Pharm. Bull. 23. 355 až 966 ( 1 9 7 5 ).
C9H11N3OS ( 203).
1H NMR (CDCI3): 2,2 (s, 3H) 2,3 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 6,5 (1H).
Výše uvedená sloučenina se získá reakcí za použití metody, která je podobná metodě uvedené v příkladu 1B. Teplota tání: 190 až 192 °C.
C25H34F3N7OS.HCI ( 574).
PŘÍKLAD 25
3-[3-/4-(2-terč.Butyl-6-trífluormethylpyrimidin-4-yl)~ -piperazin-1-yl/propyl me rkapto]-5-(pyr a z i n-2-y 1 ) -4 me t hy1t r i a z o 1hydr o c h1 o r i d
3-Merkapt o-4-methyl-5-pyrazin-2~yl-1,2,4-(4H)-triazol se připraví reakcí pyrazin-2-karbonylchi or idu metodou podobnou metodě Kuboty a Uda uvedené v příkladu 24.
Výše uvedená látka se připraví stejným způsobem, metodou podobnou metodě uvedené v příkladu 1B. Teplota tání: 164 až
169 o C.
C23 H3 1 F3 Ng ( 52 2 ) .
PŘÍKLAD 65
3-[3-/4-(2-terc.Butyl-6-trifluormethylpirimidin-4-yl)p i pe r a z i n-1 -y l/propylmerkaptoJ-4 -methyl -5-[ ( 1H)-tetrazolyl-5]~
1,2,4- (4H)-tr i azo 1
a) 3-[3-(4~(2-terc.Butyl“6-trifluormethylpirimidin-4-yl)~ p i per az i n-1-y 1) propylmerkepto-4-me t hy1 -1r2,4-( 4 H)-t r i azo 1-5karboxami d
950 mg (6,0 mmo 1 ) 5-merkapto-4-methy1 -1,2,4(4H)-tri azo1 .....3-kar boxami du se zahřívá spolu s 2,2 g (6,0 rnmo 1 ) chlorové báze podle příkladu 1 A.3 a s 144 mg hydroxidu lithného (6,0 mmo 1 ) v 17 ml DMF po dobu 3 hodin za míchání při teplotě 100 °C. Směs se poté ochladí a po přidání 100 ml vody extrahuje methyl-terč . butyl etherem. Potom se vrstva rozpouštědla vysuší a odpaří. Odparek se čistí chr omatograficky (silikagel, methylenchlor id/methano1 95:5). Výtěžek: 1,65 g (57 % teorie), teplota tání : 141 až 143 °C. C2OH29F3N8OS (molekulární hmotnost 486).
b) 3-(3-/4-(2 ~t e r c. But y1-6-trifluormet hy 1 pyr r i m i d i n-4-y 1 ) piperazin-1-yl)propy1merkapto-5-kyan-4-methyl-1,2,4 (4H)— t r i azo 1
1,15 g (24,0 mmo1) výše popsané sloučeniny se rozpustí ve směsi 20 ml methylenchlor i du a 2 ml (12,0 mmo 1) dipropylethylaminu a ochladí se na 0 °C. Poté se pomalu přidává 0,5 ml trif1uoracetanhydridu. Po 3 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs dvakrát promyje vodou, potom 20 % roztokem NaHSCM , nasyceným roztokem NaHCCh a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Odparkem bylo 0,9 g oleje (81 * teorie). Vzorek se převede etherickou HC1 na hydrochi or id.
Teplota tání: 220 až 222 °C.
C20H27F3N8S (molekulární hmotnost 468 ),
C20 H28 Cl F3 Ns S (molekulární hmotnost 5 0 3,5).
c ) 5-(3-4-(2-terč.Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl) piperazin-1~yl)propylmerkapto-4-met hy1-3-(( 1H)-tetrazo1 y1-5) 1,2,4-(4 H)~t r i a z o 1
0,8 g (1,7 mmo1) výše uvedené látky se rozpustí v 1 ml DMF, poté se přidá 122 mg (1,9 mmo1) azidu sodíku a 100 mg (1,9 rnmo 1 ) chloridu amonného a směs se za míchání zahřívá po dobu 2 hodin na 85 °C. Pro zpracování se přidá malé množství vody, pH roztoku se upraví přídavkem NaOH na pH 7 a směs se extrahuje methy1ch1 oridem. Po vysušení a odpaření zůstane asi 1 g odparku, který se vyčistí chromatograficky (silikagel, směs methylenchlor id a methanol 8:2). Výtěžek: 0,38 g (43 % teorie). Teplota rozkladu: 133 °C. C20H28F3N11S (molekulová hmotnost 511).
Sloučeniny uvedené v tabulkách 2 až 9 byly získány podobným způsobem
Τ I ο ο ο co ι ο z z z z z n „ n z z I I I I 1 C_> <_) CJ I I
CM CM CM CM CM II II II CM CM xxxxxxxxxx oooooooooo
S ι Σ ο φ φ oooosxxxssx
X zzzzzzozzzz
zzzozzzzzoz
CM ω
I!
CM
CM
CM
CM CM co o
II
CM
O
II co
II
CM co
CM
CM
CM
CM
CM
II
CM co
CM
O 75
CM O
730
CM
CM
CM
CM
CM
CM
TmO
CM co
P*O co
CM
- ι o
CM CM II
- I O CM CM II
XXX z z ι I
CM CM z I CM
X o >» >>
ο φ x x xmmxxxxxxxxxxzxQxox
oozzoozzzoo
XX X _ X ζοοζοζοω co
CL CL ® = 2tLn2x
S s & O Q
CL o
X XX zzzzzzzzzzzozzozozz
I ’t
I Φ 2
I CM
2,5-Dimethyl-furanyl-3- cBut CH Pyrrolyl N Me H CH=C NH-(CH2)4Tetrazolyl- iProp N tBut CH H Cl CH2-N CO-(CH2)8~
4-lmidazolyl (CH2)4-OMe CH tBut N Η H CH2-N -(CH2)8-
ω
1 t ω ω
OOO
LU S UJ
i CM
Tab.
NZZZZZZZZZZZ
φ Φ
CM S S □cxorxTOr
-(CH2)4-OMe H Cl Cl Η N tBut N 1-Pyrrolyl H CH2-N -<CH2)8Prop Me H Br H CH Me N Pyrrolyl H CH2—N S—CH2—C(=CH2)~ CH;
Et H MeSO2 Me MeSO2 N Prop N cHex H CH=C O -(CH2)4CM X o o II
CM X o
CM X o
CM
CM
CM X Q
II
CM X o
CM
O
O
I CM
X o
I CO
O
II o I CM o I co
CM
CM
CM
CM o II
O I CM
CM
CM co
UI o I CM
CM X o
II
O I CM o o I CM
CM
CM
O II 'n X o o
I CM
CM X o
CM X o
II
O I
CM
O II
CM
O CM I X
To O
CM X o
CM X o ω II
CM X ω
CM
CM co co co co co co
CM
O II
O
II
CM X o
CM
O II
CM
CM X o
O I CM
X o
0)
CD co
CO
CD co co co
UI
CM X o co
CM
O I CM o I CM
CM X O o co Φ
CM
O co o
co
CM
CO o
o I CM
O I CM
O I CM
X o o I CM
CM X O
II
O I CM
X o I
CO
II
O II o
co o
co
CM
CM
O I CM o I CM
CM
CM o I CM
CM X ω
CO CM
CM
CM
ID o II o
co o
co
CM X o
O II z I CM
CD
CO 'cm X o
CM
CD
CM
CM □
I CM
X o
CO
CM
CM
CM
Tab
CM X ο
CM X ο ,ιι, Ο
CM
CM X ο ι co
CM X ω
I ω
CM X Ο ιι
O II
Μ- Ο Tm I τ w δδ co 'Tm X ο
k. CM k ČM τζ 'ČM X o τ kg.
X X X X X X
CM
CM
O
CM
CM
O
CM o
CM
CM
O
O H
II
CM
O
II
O o
ω ο
CM
CM
!.
CM □ ωχ kTU
CM
CM
CM
O oo |O
0.0 o
o o
o o
o o
ω ω
ω ω
ω ω
ω ω
II ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο α>
Ο II
Ο II
Ο η
Ο
Ο Ο ι
CM CM CM
- f.
I I I ο
CM CM CM II ι X w “□I Ε I O J CM --CM CM CM
o ω
ο ο
Ο
Ε
Ο co ο ω
Ε
Ε
CM CM
CM
Ν co
Ο 7 Ν _L co ο ο Ν co
II Φ
Ο LU
LU
Tab
N-Me-2-Pyrrolyl Me H CF3 H tBut Η CH=C CO-(CH2)3~
2-Me-4-Oxazolyl iProp H tBut F Ph H CH=C S -(CH2)92,5-Dimethyl-furanyl- Me Me H CN Η H . CH2-N S-CH2-CH=CH-CH2
N—Ethyl—indol—3—yl -(CH2)4-OMe H CHF2 Η Η H CH=C S -(CH2)3-
o 11
X 0
Φ (D sxsxxxxxx
C JC
Q. 0.
I I Φ φ
S
4· ~ 3 x s 2
Cm'cmLUCQOxSS:X
XXXOOXXXX
CL Q. .
Ο O _ ω η n > ® *. I LL Lt LL ϋΣχωοοοο
Q. O xxxoZxxxxx
co I >. c CO ,p Ύ >. .c φ E j_.· Q m cm'
N co
N Φ
Φ
CM
LU I in
CM I
Φ co
N Φ
TO co X 0
ttoootti
CJ CM It II II CM CM CM zettxtixx oooooooo
Tab.
co I
k. <
E i T in
Φ o ® -L N E >> CO I c
7 > 7 7 ' ,o 7 i T
CMCOlCMOJWZh CO Z CM ϋ
Tab
i CM
CM X o cm X o
II
I CT
I CT iiiOiiOO >. CM CM CM II CM CM II II iXXXXXXXX χοοωοοοωο
CM
O co co 05 S 05
X S X Ο X S X
CD
CM <U 5 SE
ΧΧΣΧΟΧΧΧΟΧΧΧ
Me Η Η Η Η Η H iProp H CH=C S-(CH2)3CH2Ph NO2 H NO2 Η Η H iProp OMe CH2-N S-(CH2)4CM co
Tab
CM X o o II
CM X o o
II
1,0
II ™ X
CM X o
I ω
CM
0.0 i O
CM
X « i o CM II o
Ο I I CM 7m co co co 'Em **cm
CM co ei
CM
CM I
CM CM
CM o
GO O
CM
CM
CM CM r t P.
ro
CM
CM Γ N
J M- JO I CM ^tT co
CM
CM
O O I I CM CM
O I
O
II
II
O
CM
CM o
II ϋ
I CM
I II z o
I I CM CM
O
II
O II
CM
CM
CM
II
CM
CM
CM
CM X o
CM
□c σ>
co
NZZZZOZZOZZZZZZZZZO
h-ZZZZZZZZZZZOOZZZZZ
>. >, ^^^SxxmmxxxxxixzxoiQiioiiix _>·. >.
g. ~ „ § x cl x >,J- _ Ů □ 3 ΦΧ^Χ^Φ T 2 ?
OLQ.OitS9exSo5oirSxXo9:c
XX XXXXT XT
ZZZZZQOZZOOZZZZOOZOOZOZOOZOZZZZ
ZZZZZZZOZZOZQZZOZOOZO
3
CM
CM
CM
CM
CM
CO
CM CM
CM
II o
II
CM
CM cm I I I Q o o vQ
CM
II
CO CM
CM to to to to
O to
CM
Ο ι CM
Ο ιι
Ο ι CM
CM X ο ι Ο
II
CM o 33 i
CM
Í i Q CM CM V ·*« Ť“ ooí to to
CM cmQ
Tab
Ο
II
Ο I CM ο i
Ο ιι
CM X ο
CM
CM
CM
CM
CM
Ο II
Ο ι CM
Ο II ω I CM ο
II
CM ξχ ι?
Ο II
Ο I CM
φ φ S
SXXXXXOXXXX
CM
X £ ο 2
C3
α. ω I CQ
LLI
LU
CM X ο
CO
Ν CO
LU φ -C 1 ί
I 04 04
Ο Ν CO σ>
5-Methyl imidazol-4-yl- Me But Me Η Η Η CH2-N-CH2 θ-ίθΗρ^2-Aminothiazol-4yl- Prop Η Η CsCH But Η CH2-N-CH2 -(CH2)42-Me-4-Oxazolyl- iProp H CHF2 Η Η H CH2-N-CH2 S -(CH2)364
CM
CM
CM CM
CM
CM
CM
CM CM CM CM CM
CM
I i U i CM CM It. CM E X X X
CM o II o
CM CM CM CM
CM CM cm cm II
CM CM
CM CM CM
Příklady farmako1ogicky podávaných forem léčiv
A) Tablety
Tčiblety následujícího složení se vylisují běžným způsobem na tabletovacím stroji:
4 0 mg látka z příkladu 1
120 mg kukuřičný škrob
1 3,5 mg želatina
4 5 mg 1aktosa
2,25 mg Aerosil R) (chemicky čistá kyselina křemičitá, která je jemně rozdělena na submikroskopické hladině)
6,75 mg bramborový škrob (jako 6 % pasta)
B) Povlečené tablety
2 0 mg látka z příkladu 4
6 0 mg složka jádra
7 0 mg sacharizující látka
Složka jádra se skládá z S dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů' 1 akt osy a 1 dílu směsi vinylpyrrolidonu/vinylacetátu v poměru 60 : 40. Sachar i sující směs se sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a z 1 dílu mastku. Povlečené tablety připravené tímto způsobem se potom opatří povlakem odolávajícím žaludečním stávám.
Biologické výzkumy - studie receptorových vazeb
1) D3-vazební test
Pro vazebné studie se použije klonovaný CCL 1,3 myší fibroblasty exprimující lidský D3 receptor, který je možno získat z Res. Biochemicals Internát., One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
P ř í pr a va buňky
Buňky exprimující D3 se rozmnoží v RPMI-1640 obsahujícím 10% plodové telecí serum (GIBCO No.. 041-32400 N) , 100 U/ml penicilinu a 0,2 % streptomycinu (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách se buňky promyjí PBS a inkubují po dobu 5 minut s 0,05% PBS obsahujícím tripsin. Směs se potom v prostředí zneutralizuje a buňky zachytí pomocí centrifugy při 300 x g. Za účelem lyse buněk, byly pelety krátce promyty lysačním pufrem (5mM Tris - HC1, pH 7,4, obsahující 10 % glycerinu) a potom inktrbovány při 4 °C po dobu 30 minut při koncentraci lysačního pufru 107 buněk/ml. Buňky se potom odstřeďují při 200 x g po dobu 10 minut a pelety se uchovávají v kapalném dusíku.
Testy vazeb
Pro test vazby D3 receptoru, se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujícím 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl?, 2 mM MgCl2, 10 μΜ chinolinu, 0,1 % kyseliny askorbové a 0,1 % BSA) při koncentraci přibližně 106 buňek/250 μΐ testovací směsi a inkubují při 30 °C s 0,1nM 125jodsu1pridu v přítomnosti i za absence testovací látky. Nespecifická vazba se stanoví za použití
10~6 M spi peronu.
Po 60 minutách se volné a vázané radioaktivní ligandy separují filtrací přes GF/B skleněně vláknité filtry (Whatman, Anglie) na buněčném kolektoru Skatron (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí Tris-HCl pufrem pH 7,4 ochlazeným na teplotu ledu. Radioaktivita,, která se zachytila na filtrech, byla měřena kapalným scintilačním čítačem Packard 2200 CA.
Hodnoty Ki byly stanoveny pomocí nelineární regresní analysy použitím programu LIGAND.
2) Test vazby-D?
Buněčná kultura
Buňky HEK-293 obsahující stabilně exprimované lidské dopaminové Dza receptory se kultivují v RPMI 1640 obsahujícím Glutamax I™ a 25 mM HEPES obsahujícím 10 % plodového telecího sérového albuminu. Všechna prostředí obsahovala 100 jednotek penicilinu na ml a 100 pg/ml streptomyci nu. Buňky se udržují při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře obsahující 5% CO2 .
Pro studie vazeb se buňky připraví t r yps i n i zac í (0,05¾ roztokem tripsinu) při teplotě místnosti po dobu 3 až 5 minut. Poté se buňky po dobu 10 minut odstřeďují při 250 x g. Po dobu 30 minut a při teplotě 4 °C se potom ponechají v působnosti pufru pro lysu í5rnM Tris-HCl, 10¾ glycerin, pH 7.4). Následovalo 10 minut odstřeďování při 250 x g. Po odstředění až do doby použití se vzorek uchovávává při teplotě -20 0 C.
Testy vazeb receptoru
Dopaminový Ds receptor o nízkém stavu afinity užívající 125I-spiperon, (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours,
Směsi (1 ml) sestávaly z 1 x 105 buněk v inkubačním pufru (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 rn.M KC 1 , 2 mM MgClz, a 2 mM Čada. pH 7,4 s HC1) a 0,1 nM 125I-spi per onu (totální vazba) nebo., navíc, z 1 μΜ haíoperidolu (nespecifická vazba) nebo testované látky.
Směsi se po 60 minutách inkubace při teplotě 25 °C zfiltrují přes GF/B skleněné vláknité filtry (Whatman, Anglie) na buněčném kolektoru Skatron (Zinsser, Frankfurt) a filtry se promyjí 50 mM Tris-HCl pufrern pH 7,4 ochlazeným na teplotu ledu. Radioaktivita, která se zachytila na filtrech, se změří použitím kapalného sc i nt i 1ačního čítače Packard 2200 CA.
Vyhodnocení se provede způsobem popsaným v bodu a).
Hodnoty Ki se stanoví pomocí nelineární regresní analysy použitím programu LIGAND nebo konversí ICso hodnot pomocí vztahu Chenga a Prusoffa.
V těchto testech vykazují nové sloučeniny velmi dobré afinity pro Ds receptor (menší nežli 1 pmolární, zvláště menší nežli 100 nmolární) a vysoké selektivity ve vztahu k D3 receptoru.

Claims (12)

1. Triazolová sloučenina obecného vzorce (I)
N-N
A' \\
Ar1 A-B-Ar2
I
R1 ( I) kde.
Ar1 je fenyl, naftyl nebo pět i členný nebo šestičlenný heterocyk1 ický aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z prvků O, S, a N, kde Ar1 může mít 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané nezávisle na sobě z Ci až Cg-alkylu, který může být substituován OH, O( Ci až Cg-alkylem) , halogenem nebo fenylem, Ci až Cg-a 1koxyskupina Ca až Cg-alkenyl, Cz až Cg-alkinyl, C3 až Cg-cykloalkyl , halogen, CN, C00R2 , NR2 R.2 , NO2 , SO2R2, SO2 NR.2 R2 , nebo fenyl, který může být substituován Ci až Cg-alkylem, OCi až Cg-alkylem, NR2 R2 , CN, CF3 , CHF? nebo halogenem a ve kterém uvedený heterocyklický aromatický kruh může být nekondenzován k fenylovému kruhu,
A je přímý nebo větvený C4 až Cio-alkylen nebo přímý nebo větvený C3 až Cio-alkylen, který obsahuje nejméně jednu skupinu Z, která je vybrána z O, S, NR2, CONR2 , COO, CO nebo obsahuje dvojnou či trojnou vazbu.
B je zbytek obecného vzorce
nebo
nebo, Jestliže Ar1 představuje pětičlenný nebo šestičlenný, heterocyk1 ický aromatický kruh, který může být substituován uvedeným způsobem, B může být rovněž zbytek obecného vzorce
Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo tríazinyl, kde Ar2 může obsahovat od 1 do 4 substituentů, které jsou nezávisle na sobě vybrány z OR2, Ci až Ce-alkylu, Cz až Cs-alkenylu, Cz až Cg-alkinylu, Ci až Ce-alkoxy-Ci až Ce-alkylu, halogen-Ci až Cs-alkylu, halogen-Ci až Ce-alkoxylu, halogenu, CN, NOz , SOzR2, NR2 R2 , SOz NR2 R2 , pětičlenný nebo šestičlenný karbocyk1 ický aromatický nebo nearomatický kruh a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický aromatický nebo nearomatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z O, S a N, kde karbocyk1 ický nebo heterocyk1 ický kruh může být substituován Ci až Ce-alkylem, fenylem, fenoxyskupinou, halogenem, 0( Ci až Ce-alkylem), OH, NOz nebo CFs a/nebo múze být nakondensován k fenylovému kruhu a kde Ar2 může být nakondensovan ke karbocyk1 ickému nebo near ornát ickému kruhu nebo pěti- nebo šest i-č1ennému heterocyk1 ickému aromatickému nebo nearomatickému kruhu obsahujícímu 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z 0, S a N,
R1 je H, C3 až C$ -c yk 1 o a ) ky 1 může být substituován OH, fenylem, nebo Ci až Cg-alkyl, který
0( Ci až Cs-alkylem) nebo zbytky R2 , které mohou být i stejné nebo rozdílné, jsou
H nebo Ci až Cg-alkyl, který může být i substituován OH, O( Ci až Cs-alkylem) nebo fenylem.
a její soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde,
Ar1 je fenyl, naftyl nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle z prvků O, S a N, kde Ar1 může mít 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané nezávisle na sobě z Ci až Cs-alkylu, který může být substituován OH, OCi 3 Z Ct~, “ Ikylem, halogenem nebo fenylem, Ci až Ce-alkoxyl, C2 až Cs -alkenyl, C2 až Cg-alkinyl, C3 až Cs-cykloalkyl , halogen, CN, C00R2 , NR2 R2 , NO2 , SO2 R2 , S02NR2R2, fenyl, který může být substituován Ci až C6-alkylem, 0( Ci až Ce-alkylem), NR2 R2 , CN, CF3 , CHF2 nebo halogenem, a ve kterém uvedený heterocyklický aromatický kruh může být nakondensován k fenylovému kruhu.
A je přímý nebo větvený C4 až Cio~alkylen nebo přímý nebo větvený C3 až Cio-alkylen, který obsahuje nejméně jednu skupinu, která je vybrána z O, S, NR2, CONR2 , C00, CO nebo obsahuje dvojnou či trojnou vazbu.
B je zbytek obecného vzorce::
nebo
Ar2 je fenyl., pyridyl, pyrimidinyl, nebo triazinyl, kde Ar2 může míti od 1 do 4 substituentů nezávisle na sobě vybraných z OR2, C2 až Cs-alkenylu, C2 až Ce-alkinylu, Ci až Cs -a 1 koxy-Ci. až Ce alkylu, halogen-Ci až Cs -alkylu, halogen-Ci až Cs-a 1koxyskupiny, halogenu, CN, NO2 , SO2R2, NR2 R2 , SO2 NR2 R2 , pěti členný nebo šestičlenný karbocyk1 ický aromatický nebo nearomatický kruh a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk1 ický aromatický nebo nearomatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatorny vybrané z O, S a N, kde karbocyk1 ický nebo heterocyk1 ický kruh může být substituován Ci až Ca-alkylem, fenylem, fenoxysknpinon, halogenem, O(Ci až Cs-alkylem), OH, NO2 nebo CFs a kde Ar2 může být nekondenzován ke karbocykli.....
ckému nebo heterocyk1 ickému kruhu výše uvedené povahy,
R1 je H, C3 až Ca-cyk 1 oa 1 ky 1 může být substituován OH, fenyle m, nebo Ci až C&-alkyl, který O (Ci až Co Ci1 kýlem) nebo zbytky R2, které mohou být i stejné nebo rozdílné, jsou
H nebo Ci až Cg-alkyl, které mohou být i substituovány OH, OCi až Cs-alkylem nebo fenylem, a její soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde & je C4 až Cio-alkylen nebo £3 až Cio-alkylen, který může obsahovat nejméně jednu skupinu Z vybranou z O, S a dvojnou nebo trojnou vazbu.
4 . Sloučenina podle obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků, kde Ar1 je fenyl, naftyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazo 1y1, tetrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pirimidinyl, benzothiofeny1, indolyl nebo benzofuryl, kde Ar1 může být substituován nebo nakon.....
denzován, jak. je uvedeno v nároku 1.
.Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, kde Ar1 je fenyl, thienyl, furyl, tetr azolyl, pyrrolyl nebo pi razí nyl a který může být substituován, jak je uvedeno v nároku 1.
6.. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků, kde Ar1 je nesubstituován nebo obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 substituenty nezávisle na sobě vybrány z CN, Ci až Ce-alkylu, OH, O(Ci až Cs-alkylu), fenylu a halogenu.
7. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z před.....
cházejících nároků, kde R1 je H, Ci až Ce-alkyl nebo C3 a ž Cs -c yk 1 o a 1 ky 1 .
8. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z předcházejících nároků, kde Ar2 je fenyl, pyridyl nebo pyrimidiny1, který může obsahovat jeden nebo dva substituenty vybrané nezávisle na sobě z Ci až Ce-alkylu C2 až Ce-alkinylu, halogenu, CN, ha 1ogena1kylu, O-alkylu NO2, fenylu, pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, thienylu, indolylu, cyklopentylu a cyklohexylu.
9.. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 8, ve které substituent(y) je/jsou vybrány nezávisle na sobě z Ci-až Cg-alkylu, fenylu, NOz a ha 1ogena1kylu, zvláště CF3, CHFz a CFzCl.
10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Ar1 je fenyl, který může být substituován Ci až
Ce-alkylem, O( Ci až Cs-alkylem), CN, fenylem nebo ha 1 o g e n em,
A má významy uvedené v nároku 2,
Ar2 je pyrimidinyl, který může být substituován Ci až Ce-alkylem, halogen-Ci až Cs-alkylem, halogen-Ci až Cg-a 1koxyskupinou, pyrrolylem nebo indolylem.
11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 10, kde
Ar1 je fenyl, který může být substituován Ci až
Ce-alkylem, O( Ci až Ca-alkylem) nebo halogenem a
A je -S(CHz )3-10- nebo ~(CHz )4-10--
12. Sloučenina podle nároku některého z nároků 1 až 9, obecného vzorce I, kde Ar1 je pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující
1 až 4 heteroatomy, které jsou vybrány nezávisle z O, S a N, přičemž kruh může být substituován nebo nakondenzován, jak je uvedeno v nároku 1, B je
a A a Ar2 mají významy uvedené v nároku 1.
13. Farmaceutický prostředek v y z n a č u j í c í s e t í m, že obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle jednoho z nároků 1 až 12, s nebo bez fyziologicky přijatelné nosné látky a/nebo pomocné látky.
14. Použití nejméně jedné sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 12 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nemocí reagujících na antagonisty D3 dopaminového recept oru nebo na do pa mi nové D3 agon i sty.
15. Sloučeni na obecného v z o r c e VIII,
kde Ar a R1 mají významy uvedené v jednom z nároků 1, 2,
4 až
10 a 11.
CZ20000036A 1997-07-07 1998-07-03 Triazolové slouceniny a jejich použití CZ302359B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19728996A DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1997-07-07 Triazolverbindungen und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200036A3 true CZ200036A3 (cs) 2001-03-14
CZ302359B6 CZ302359B6 (cs) 2011-04-06

Family

ID=7834914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000036A CZ302359B6 (cs) 1997-07-07 1998-07-03 Triazolové slouceniny a jejich použití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6472392B1 (cs)
EP (1) EP0994865B1 (cs)
JP (1) JP2002507999A (cs)
KR (1) KR20010021538A (cs)
CN (1) CN1144791C (cs)
AR (1) AR015713A1 (cs)
AT (1) ATE214057T1 (cs)
AU (1) AU748810B2 (cs)
BG (1) BG65029B1 (cs)
BR (1) BR9810984A (cs)
CA (1) CA2296102A1 (cs)
CO (1) CO4950565A1 (cs)
CZ (1) CZ302359B6 (cs)
DE (2) DE19728996A1 (cs)
DK (1) DK0994865T3 (cs)
ES (1) ES2174465T3 (cs)
HR (1) HRP20000014A2 (cs)
HU (1) HUP0003332A3 (cs)
ID (1) ID24839A (cs)
IL (1) IL133603A0 (cs)
NO (1) NO20000048D0 (cs)
NZ (1) NZ502181A (cs)
PL (1) PL193704B1 (cs)
PT (1) PT994865E (cs)
SI (1) SI0994865T1 (cs)
SK (1) SK285342B6 (cs)
TR (1) TR200000009T2 (cs)
TW (1) TW538041B (cs)
WO (1) WO1999002503A1 (cs)
ZA (1) ZA985867B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2346689A1 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Gregor James Macdonald Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
EP1272187B1 (de) * 2000-03-27 2008-07-30 Abbott GmbH & Co. KG Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
JPWO2003048134A1 (ja) * 2001-12-05 2005-04-14 日本たばこ産業株式会社 トリアゾール化合物及びその医薬用途
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US6818631B1 (en) 2003-08-15 2004-11-16 Nippon Soda Co. Ltd. Fungicidal pyrimidine derivatives
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
US8207160B2 (en) 2003-12-18 2012-06-26 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahydrobenzazepines and their use in he modulation of the dopamine D3 receptor
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
DE102004027359A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
ES2340941T3 (es) 2004-08-09 2010-06-11 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tretar trastornos que responden a modulacion del receptor d 3 de dopamina.
CA2588457A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0816970A2 (pt) * 2007-09-14 2015-03-24 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-dissubstituídas-4-fenil-1h-piridin-2-onas
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
EA017648B1 (ru) 2007-09-14 2013-02-28 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
CA2704436C (en) 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
HRP20131122T1 (hr) 2009-05-12 2013-12-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivati 1,2,4-triazolo[4,3-a] piridina i njihova uporaba u lijeäśenju ili prevenciji neuroloških i psihijatrijskih poremeä†aja
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
TWI510241B (zh) 2010-02-18 2015-12-01 Vtv Therapeutice Llc 苯基－雜芳基衍生物及其使用方法
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
CR20200464A (es) 2018-03-08 2021-04-14 Incyte Corp Compuestos diólicos de aminopirazina como inhibidores de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
EP4159726A4 (en) * 2020-05-29 2023-11-15 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation 5-membered heteroaryl derivative containing at least one n, and pharmaceutical composition for preventing or treating mental disorders, containing same as active ingredient

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE139083C (cs)
DE258033C (cs)
DE139082C (cs)
GB1053085A (cs) 1964-03-26
US3362956A (en) 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
DE1620016C3 (de) 1966-07-02 1979-08-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE756127A (fr) 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
DE2110568A1 (de) 1971-03-05 1972-09-07 Merck Patent Gmbh Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4404382A (en) 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
US4487773A (en) 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
US4575555A (en) 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4613600A (en) 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
FR2580648B1 (fr) 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US4784998A (en) 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE3923675A1 (de) 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
JP2814600B2 (ja) 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2658514B1 (fr) 1990-02-19 1992-06-19 Irceba Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9021535D0 (en) 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
DE4119758A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119755A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119756A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119757A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
US5256664A (en) 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
PT994865E (pt) 2002-08-30
NZ502181A (en) 2000-10-27
WO1999002503A1 (de) 1999-01-21
NO20000048L (no) 2000-01-06
ES2174465T3 (es) 2002-11-01
HUP0003332A3 (en) 2002-02-28
TR200000009T2 (tr) 2000-06-21
BG104056A (en) 2000-07-31
JP2002507999A (ja) 2002-03-12
AU8731698A (en) 1999-02-08
ATE214057T1 (de) 2002-03-15
DE59803292D1 (de) 2002-04-11
CO4950565A1 (es) 2000-09-01
CN1144791C (zh) 2004-04-07
IL133603A0 (en) 2001-04-30
DK0994865T3 (da) 2003-04-14
PL337904A1 (en) 2000-09-11
EP0994865A1 (de) 2000-04-26
US6472392B1 (en) 2002-10-29
HRP20000014A2 (en) 2001-04-30
ID24839A (id) 2000-08-24
AU748810B2 (en) 2002-06-13
PL193704B1 (pl) 2007-03-30
CA2296102A1 (en) 1999-01-21
HUP0003332A2 (hu) 2001-06-28
SK285342B6 (sk) 2006-11-03
BR9810984A (pt) 2000-08-15
NO20000048D0 (no) 2000-01-06
TW538041B (en) 2003-06-21
SK173799A3 (en) 2000-06-12
AR015713A1 (es) 2001-05-16
KR20010021538A (ko) 2001-03-15
SI0994865T1 (en) 2002-04-30
CN1262678A (zh) 2000-08-09
DE19728996A1 (de) 1999-01-14
ZA985867B (en) 2000-01-10
CZ302359B6 (cs) 2011-04-06
EP0994865B1 (de) 2002-03-06
BG65029B1 (bg) 2006-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302359B6 (cs) Triazolové slouceniny a jejich použití
KR100813384B1 (ko) ＺＡＰ-70 및(또는) Ｓｙｋ 억제제로서의 2,4디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체
CA2297326C (en) Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active component
TW523511B (en) Pharmaceutical composition comprising substituted imidazole compounds and process for preparing compounds
NO316753B1 (no) Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser
AU2004259737A1 (en) 2-aminopyrimidine and 2-aminopyridine-4-carbamates for use in the treatment of autoimmune diseases
PL200238B1 (pl) Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych
CN102958925A (zh) 吡唑衍生物钙释放激活钙通道调节剂及非小细胞肺癌的治疗方法
CN101166732B (zh) 氰基吡啶衍生物及其作为药物的应用
SI9520080A (sl) Substituirane pirimidinske spojine in njihova uporaba
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US20120095015A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
CN107922350A (zh) 新的苯并咪唑化合物及其医药用途
JP2018505194A (ja) ネクロプトーシスの阻害剤
KR20010015787A (ko) 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도
Yonetoku et al. Novel potent and selective Ca2+ release-activated Ca2+ (CRAC) channel inhibitors. Part 3: synthesis and CRAC channel inhibitory activity of 4′-[(trifluoromethyl) pyrazol-1-yl] carboxanilides
WO2004108706A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
JPWO2018097295A1 (ja) ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶
CN115490642A (zh) 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用
DE10109866A1 (de) Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
JP2007530627A (ja) 新規ジアジン誘導体、それらの製造及び医薬物質としての使用
US6787653B2 (en) Preparation process of biphenylcarboxylic acid amide derivatives
KKiec-Kononowicz et al. STRUCTURE AND ACTIVITY STÜHES OF GLYCINE RECEPTOR L1GANDS. PART 2. IMIDAZOQl INAZOLINODIONE-DERIVATIVES WITH THE EXPECTED ANTICONVULSANT ACTIVITY
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180703