CZ20003960A3 - Deriváty indolu a jejich pouľití pro léčení maligních a jiných chorob vyvolaných patologickou proliferací buněk - Google Patents

Deriváty indolu a jejich pouľití pro léčení maligních a jiných chorob vyvolaných patologickou proliferací buněk Download PDF

Info

Publication number
CZ20003960A3
CZ20003960A3 CZ20003960A CZ20003960A CZ20003960A3 CZ 20003960 A3 CZ20003960 A3 CZ 20003960A3 CZ 20003960 A CZ20003960 A CZ 20003960A CZ 20003960 A CZ20003960 A CZ 20003960A CZ 20003960 A3 CZ20003960 A3 CZ 20003960A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indolyl
formula
methanone
dihydro
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20003960A
Other languages
English (en)
Inventor
Siavosh Mahboobi
Sabine Kuhr
Herwig Pongratz
Alfred Popp
Harald Hufsky
Frank-D. BÖHMER
Steffen Teller
Andrea Uecker
Thomas Beckers
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19838506A external-priority patent/DE19838506C2/de
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of CZ20003960A3 publication Critical patent/CZ20003960A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Indolové deriváty a jejich použití k léčení maligních a jiných onemocnění vyvolaných patologickou proliferaci buněk
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů tyrozinkinázy typu bis-indolylových sloučenin, léčiv, které je obsahují, a jejich použití k léčení maligních a jiných onemocnění vyvolaných patologickou proliferaci buněk.
Dosavadní stav techniky
Aktivace tyrozin-specifických proteinkináz je klíčovým jevem pro stimulaci dělení živočišních buněk. Tato stimulace nastává obvykle prostřednictvím exogenních faktorů, například růstových faktorů, když je potřebná proliferace určitého typu buněk pro celkovou funkci nějaké tkáně nebo orgánu. V tumorech je proliferace buněk spojená rovněž s aktivitou tyrozínkináz. Často však existuje v nádorových buňkách aberantní aktivita kináz, která je zapříčiněná zvýšenou expresí, konstitutivně aktivními kinázovými mutanty nebo ektopickou aktivitou růstových faktorů. Receptor PDGF je jedním z růstových faktorů s relevancí pro lidské tumory. PDGF představuje jeden z hlavních mitogenů v séru a nachází se ve vysokých koncentracích v krevních deštičkách. Jeho nejdůležitější funkcí v dospělém organizmu je hojení ran. Nežádoucí aktivita PDGF-receptoru se podílí na proliferaci rozličných tumorů, například gliomů, glioblastomů, sarkomů, karcinomů prsu, karcinomů vaječníků a karcinomů tlustého střeva. Aberantní aktivace PDGF/PDGF-receptorového systému zajímá také klíčové postavení pro patologické hyperprolife• ·
race mezenchymálních buněk v souvislosti s arteriosklerózou, restenózou po balónkové angioplazii, artritidou a fibrotickými onemocněními.
Některé receptorové tyrozinkinázy růstového faktoru, kterých tyrozinkinázové domény vykazují vysokou sekvenční homologii k tyrozinkinázové doméně PDGF-receptorů, mají r rovněž význam pro výskyt tumorů a patologické hyperproliferace. K tomu patří receptory pro vaskulární růstový * faktor endotelových buněk (VEGF) KDR/Flk-1 a Flt-1 s velkým významem pro tumorovou vaskularizaci, Kit/SCF-receptor, pro který se pozorovali konstitutivně aktivní verze v karcinomech, a Flk-2/Flt-3, receptor podílející se na proliferaci leukemických buněk rozličných forem onemocnění. Může se očekávat, že další členy této kinázové skupiny s relevancí pro patologické proliferace budou identifikovány. K účinkům ligandů těchto receptorů patří kromě mitogenní stimulace často také stimulace migrace buněk, antiapoptotické účinky a účinky na membránové transportní systémy pro ionty, vodu a chemické sloučeniny. Nekontrolované účinky tohoto typu se rozličnou mírou podílejí také na patologickém dění v tumorech a jiných onemocněních.
Mezi rozličnými možnostmi vyloučení signálu receptorových tyrozinkináz je nejslibnější specifická přímá inhibir ce aktivity kinázy.
Podstata vynálezu
Vynález se proto zaměřuje na vytvoření sloučenin, které jsou vhodné jako inhibitory tyrozinkináz, zejména PDGF-receptorových tyrozinkináz jakož i dalších příbuzných tyrozinki3 náz, jako je KDR/Flk-1, Kit/SCF-receptor a FLK/Flt-3. Tato úloha se řeší pomocí sloučenin obecného vzorce I:
(i) kde Z je skupina obecného vzorce (II)
(II) přičemž A může být atom dusíku, kyslíku nebo síry a B, B' může být atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry a kruhovými systémy F a G mohou být navzájem nezávisle nasycené a také nenasycené 5- a 6-členné kruhy,
X představuje skupinu obecného vzorce III nebo IV —(CH2)t—[CR14R15]m- (CH)n (lil)
(IV) • · · · • ·
kde A má stejný význam jako výše, lan může být číslo 0 až 6, m může být číslo 1 a 2 a R14 a R15 buď spolu tvoří atom kyslíku, nebo R14 znamená hydroxyskupinu a R15 znamená atom vodíku, nebo R14 a R15 znamenají atomy vodíku a přičemž R16 znamená atom vodíku, alkylový nebo arylový zbytek, alkylový nebo arylový zbytek substituovaný halogenem, aminoskupinou nebo azidoskupinou, alkyloxymethylový zbytek nebo substituovaný alkyloxymethylový zbytek,
R a R13 tvoří spolu spojení obecného vzorce V nebo VI
(V) (VI) přičemž přerušovaná vazba znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, A a R16 má stejný význam jako výše a o může znamenat číslo 1 a 2,
R“ a R13 znamenají stejné nebo různé zbytky obecného vzorce VII nebo atomy vodíku
(Vil) přičemž přerušovaná vazba znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, A a R16 má stejný význam jako výše a Rn znamená atom halogenu nebo zbytek obecného vzorce VIII
(Vlil) tak, že p může být 0, 1 nebo 2 (když p = 0, potom se jedná o acyklický primární amin a Y nese přídavný atom vodíku), Y může být atom uhlíku, kyslíku nebo dusíku a když Y je atom uhlíku nebo dusíku, R18 znamená atom vodíku nebo alkylový nebo arylový zbytek, substituovaný alkylový nebo arylový zbytek, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, alkoxykarbonylový zbytek, aminokarbonylmethylový zbytek, substituovaný aminokarbonylmethylový zbytek,
R~ a R13 spolu tvoří spojení obecného vzorce IX nebo X
(IX)
(X) přičemž W znamená buď atom uhlíku, nebo dusíku, q může být číslo 0 až 6 a R19 a R20 mohou znamenat atomy uhlíku, alkylové nebo substituované alkylové zbytky, kde R1 a R7 jsou stejné nebo odlišné a znamenají atomy vodíku, alkylové a aminoalkylové zbytky, fenylsulfonylové zbytky, alkylsilylmethoxymethylové zbytky, sacharid nebo substituovaný sacharid, přičemž R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 a R11 jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkoxyskupinou, aminoskupinou, halogenem, cykloalkylem, cykloheteroalkylem, arylem nebo heteroarylem substituovanou alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxymethylskupinu, nitroskupinu, atom halogenu nebo O-alkoxyskupinu obecného vzorce -0-(C=0)-R21, přičemž R21 znamená alkoxyskupinou, aminoskupinou, halogenem, cykloalkylem, cykloheteroalkylem, arylem nebo heteroarylem substituovanou alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxymethylskupinu .
Přednostní jsou sloučeniny podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II a X znamená skupinu obecného vzorce III, R2 a R13 znamenají atomy vodíku, A znamená atom dusíku a B znamená atom dusíku, kyslíku nebo síry a R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9,
R10, R11, R14 a R15 mají stejný význam jako výše, přičemž tyto sloučeniny odpovídají následujícímu vzorci XI:
Obzvlášť přednostní jsou sloučeniny vzorce XI, ve kterém R:4 a R15 spolu tvoří atom kyslíku.
Kromě toho jsou přednostní sloučeniny podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II a X znamená skupinu obecného vzorce III,
R1 a R2 znamenají atomy vodíku, A a B znamenají atomy dusíku a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R16 mají stejný význam jako výše, přičemž tyto sloučeniny odpovídají následujícímu vzorci XII:
Kromě toho jsou přednostní sloučeniny níže uvedených obecných vzorců XIII a XIV • ·
ve kterých n je číslo 3, 4, 5, 8, 12, q je číslo 0, 1, 2, 3, 5, 6, R19, R20 znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny a RL, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R16 jsou stejné nebo odlišné a mají stejný význam jako výše.
Kromě toho jsou přednostní sloučeniny podle vynálezu následujícího obecného vzorce XV
ve kterém n je číslo 1, 2, 3, R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Ru a R16 jsou stejné nebo odlišné a mají stejný význam jako výše.
» ·
Sloučeniny vzorce XI se dají vyrobit podle jednoho z obou následujících schémat:
a) LDA/THF, b) HSiPtVTHF, c) PDC/ DMF, d) 10% NaOH/ EtOH, e) K2CO3/ MeOH, f) N2H4/2- (2-hydroxyethyloxy) -1-ethanol • · « · • ·
Pro výrobu sloučenin podle vynálezu, při kterých R2 a R13 znamenají zbytek výše uvedeného obecného vzorce VII nebo spolu tvoří spojení obecného vzorce V, IX nebo X, reaguje nejdříve 2,2 ' -bis-l/í-indolylalkan nebo jeho derivát obecného vzorce XI
ve kterém X, R1, R3, R4, R5, stejný význam jako výše, s
R6, R7, R8, R9, R10 a dibrommaleinimidem.
R11 mají • · · · • ·
Sloučeniny obecného vzorce, při kterých R2 a R13 spolu tvoří spojení obecného vzorce VII, následně reagují s primárním nebo sekundárním aminem následujícího obecného vzorce XVI nebo XVII nebo piperazinem • H I
(XVII) (XVI) kde p, q, R17 a W mají stejný význam jako výše.
Následující příklady objasňují vynález, aniž by jej omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Bis (N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol
Při -78 °C se připraví lithiumdiisopropylamid z 30,40 ml (216,3 mmol) diisopropylaminu a 125,3 ml (200,5 mmol) n-butyllithia (1,6M v hexanu) v 200 ml absolutního THF. Roztok se míchá 10 minut při -78 °C a potom 30 minut při 0 °C předtím, než se při 0 °C přikape během 10 minut 49,13 g (190,9 mmol) 1-fenylsulfonylindolu v 300 ml absolutního THF. Reakční roztok se míchá dalších 30 minut při 0 °C. Po opětovném ochlazení na -78 °C se přikape 60,00 g (210,3 mmol) fenylsulfonyl-2-karbaldehydu v 200 ml absolutního THF a směs se nechá přes noc ohřát na pokojovou teplotu. Směs se nalije
na 1% HC1 a organická fáze se oddělí pomocí přídavku etheru. Vodná fáze se extrahuje etherem, spojené organické fáze se postupně promyjí NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a vysuší pomocí Na2SO4. Rozpouštědlo se odsaje ve vakuu a surový produkt se vyčistí pomocí sc (SiO2; CH2C12) : bezbarvé krystaly, výtěžek 86,5 g (84 %).
T.t.: 185 °C (MeOH).
Analogicky se připravily:
Příklad 2
Bis ( 5-methoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol
T.t.: 113 - 114 °C (MeOH)
Příklad 3 ( 5-Methoxy-N-fenylsulf onylindol-2-yl) - (AZ-f enylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol
T.t.: 104 - 105 °C (CH2Cl2/hexan)
Příklad 4 (5-Methoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)-(7-methoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol
T.t.: 119 - 121 °C (CH2Cl2/hexan)
Příklad 5 (7-Methoxy-N-fenylsulfony1indol-2-yl)-(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol
T.t.: 99 - 101 °C (CH2Cl2/hexan)
Příklad 6
5-Methoxy-2-fenylmethyloxy-(l-fenylsulfonylindol-2-yl)methyl-l-fenylsulfonylindol T.t.: 62 - 64 °C • · · ·
Příklad 7
Di-(5-methyloxy-l-fenylsulfonylindol-2-yl)fenylmethyloxymethan
T.t.: 100 - 101 °C
Příklad 8 (3-Dimethylaminomethyl-l-fenylsulfonylindol-2-yl)-(1-fenylsulfonylindol-2-yl)methan-l-ol T.t.: 116 - 117 °C
Příklad 9 (7-Methoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)-(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanol T.t.: 149 - 151 °C
Příklad 10
Dibenzothiofen-2-yl-1-methanol
T.t.: 130 - 131 °C
Příklad 11
6- Methoxy-l-f enylsulf ony 1-1H-2- indoly 1- (1-fenylsulfonyl-177-2 - indolyl)methanol
T.t.: 180 °C
Příklad 12
7- Methoxy-1-fenylsulfony1-1H-2-indolyl-(1-fenylsulfonyl-1H- 2 -indolyl)methanol
T.t.: 148 - 150 °C
Příklad 13
Benzo[b]thiofen-2-yl-(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-methanol T.t.: 71 - 73 °C • « · ·
Příklad 14
Benzo[b]thiofen-2-yl-(7-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-methanol T.t.: 118 - 119 °C
Příklad 15
Benzo[b]furan-2-yl-(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl) -1-methanol
T.t.: 71 - 73 °C
Příklad 16
Bis(N-fenylsulfony1indol-2-yl)methan-l-on
Roztok 20,00 g (36,9 mmol) bis(W-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanolu v 200 ml absolutního DMF se ochladí na 0 °C. Po přidání 90,4 g pyridiniumdichromanu (PDC) se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se přidá 700 ml H2O a 700 ml CH2C12. Vodná fáze se extrahuje 2 x 200 ml CH2C12. Spojené organické extrakty se promyjí 500 ml H2O. Po odsátí rozpouštědla ve vakuu a přidání CH2C12 se vysráží produkt: bezbarvé krystaly, výtěžek 15,0 g (75 %).
T.t.: 244 °C (MeOH/ether)
Analogicky se připravily:
Příklad 17 (5-Methoxy-W-fenylsulfonylindol-2-yl)-(W-fenylsulfonylindol-2-yl)methan-l-on T.t.: 205 °C (MeOH)
Příklad 18
Bis(5-methoxy-W-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanon
T.t.: 190 - 191 °C • «·«« 9 9 «««« · « « · ♦ «1 · · « · • · · · · * ·
Příklad 19
Bisindol-2~ylmethan-l-on
10,0 g (18,5 mmol) bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)methan-l-onu se rozpustí v 380 ml 99% EtOH. Po přidání 210 ml 10% NaOH se roztok 20 hodin zahřívá při zpětném toku. Za účelem zpracování se EtOH odsaje, přidá se 500 ml nasyceného roztoku NaCl a 500 ml CH2C12 a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 2 x 200 ml CH2C12, spojené organické extrakty se vysuší pomocí Na2SO4 a zahustí ve vakuu. Bisindol se vysráží jako surový produkt a může se překrystalizovat z CH2C12, žluté krystaly, výtěžek 4,5 g (93 %).
T.t. : 272 - 273 °C (CH2C12)
Analogicky se připravily:
Příklad 20 (5-Methoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)methan-1-on T.t.: 233 - 235 °C (MeOH)
Příklad 21
Bis(5-methoxyindol-2-yl)-1-methanon
T.t.: 202 - 204 °C
Příklad 22
Dibenzothiofen-2-yl-1-methanon
T.t.: 161 °C
Příklad 23
5-Methoxy-l-fenylsulfonyl-3-indoly1-(1-fenylsulfony1-2-indolyl)-1-methanon T.t.: 114 - 116 °C a 4444 »· ·*’·* 44 ·· 4*4 · « · 4
4 4 4 T fc · » 4 9
444 444 4 4*
4« « 44 44 4 44 »44
Příklad 24 (lH-Indol-2-yl)-(l-H-indol-3-yl)-1-methanon
T.t.: 260 - 261 °C (MeOH)
Příklad 25
Benzo[h]thiofen-2-yl-(7-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-methanon T.t.: 190 °C
Příklad 26
Benzo[h]thiofen-2-yl-(7-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon T.t.: 155 °C
Příklad 27
Benzo[h]thiofen-2-yl-(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-methanon T.t.: 82 - 83 °C
Příklad 28
Benzo[h]thiofen-2-yl-(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon T.t.: 200 °C
Příklad 29
7-Methoxy-l-fenylsulfony1-1H-2-indolyl-(1-fenylsulfony1-1H-2 - indolyl)methanon T.t.: 129 - 130 °C
Příklad 30
7-Methoxy-lH-2-indolyl-(ΙΗ-2-indolyl)methanon
T.t.: 151 °C
Příklad 31 « ···· ·· ···· ·· • · · ·· · ··· ····· ·· · ·· ···
6-Methoxy-l-fenylsulfonyl-líf-2-indolyl- (1-fenylsulfonyl-lH-2- indolyl)methanon T.t.: 184 - 186 °C
Příklad 32
6-Methoxy-lH-2-indolyl-(1H-2-indolyl)methanon
T.t.: 184 - 186 °C
Příklad 33 l-Methyl-lH-2-indolyl- (l-ethyl-5-methyloxy-lH-2-indolyl) -1-methanon
T.t.: 148 - 149 °C
Příklad 34
ΙΗ-2-Indolyl- (l-methyl-5-methyloxy-l/í-2-indolyl) -1-methanon T.t.: 190 °C
Příklad 35 l-Methyl-lH-2-indolyl-(5-methyloxy-lH-2-indolyl)-1-methanon T.t.: 176 - 177 °C
Příklad 36 l-Ethyl-lH-2-indolyl- (l-ethyl-5-methyloxy-lH-2-indolyl) -1-methanon
T.t.: 99 - 100 °C
Příklad 37
ΙΗ-2-Indolyl-(l-ethyl-5-methyloxy-lH-2-indolyl)-1-methanon T.t.: 142 - 143 °C
Příklad 38 l-Ethyl-l/í-2-indolyl- (5-methyloxy-lH-2-indolyl) -1-methanon T.t.: 101 - 102 °C • ·
Příklad 39 l-Benzyl-lH-2-indolyl-(l-benzyl-5-methoxy-l#-2-indolyl)-1-methanon
T.t.: 132 °C
Příklad 40
ΙΗ-2-Indolyl-(l-benzyl-5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon T.t.: 180 - 182 °C
Příklad 41 l-Benzyl-ltf-2-indolyl-(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon T.t.: 167 - 168 °C
Příklad 42
5-Benzyloxy-lH-2-indoly1-(1H-2-indolyl)methanon
T.t.: 199 - 201 °C
Příklad 43
5-Hydroxy-lH-2-indolyl-(1H-2-indolyl)methanon
T.t.: > 220 °C
Příklad 44
5-Ethoxy-lH-2-indoly1-(1H-2-indoly1)methanon
T.t.: 168 - 169 °C
Příklad 45 ltf-2-Indolyl-[5-(2-morfolin-l-ylethyloxy)-ltf-2-indolyl]methanon T.t.: 98 - 101 °C
Příklad 46 lH-2-Indolyl-[5-(3-dimethylaminopropyloxy)-l/í-2-indolyl]methanon • · · ·
T.t.: 163 - 166 °C
Příklad 47
5-(4-Jodbutyloxy)-ΙΗ-2-indolyl-(lfí-2-indolyl)methanon T.t.: 110 - 113 °C
Příklad 48
ΙΗ-2-Indolyl-[5-(2-dimethylaminoethyloxy)-ΙΗ-2-indolyl]methanon
T.t.: 143 - 145 °C
Příklad 49
5-Cyklohexylmethyloxy-ltf-2-indoly1-(ΙΗ-2-indolyl)methanon T.t.: 185 °C (rozklad)
Příklad 50
5- (5-Jodpentyloxy) -lJí-2-indolyl- (líf-2-indol yl) methanon T.t.: 127 - 130 °C
Příklad 51
1-H-2-Indoly1-[5-(1-fenylethyloxy)-ΙΗ-2-indolyl]methanon T.t.: 151 - 153 °C
Příklad 52
ΙΗ-2-Indolyl- [5- (2-piperidin-l-ylethyloxy) -lH-2-indolyl] methanon
T.t.: 104 - 106 °C
Příklad 53 [2- (ΙΗ-2-Indolylkarbonyl) -ΙΗ-5-indolyl) ethanoát
T. t.: 223 - 224 °C
Příklad 54 • * • · [2- (ΙΗ-2-Indolylkarbonyl) -ΙΗ-5-indolyl) ] -4-methoxybenzoát T.t.: > 230 °C
Příklad 55 [2- (ΙΗ-2-Indolylkarbonyl)-ΙΗ-5-indolyl)jbutanoát
T.t.: 201 - 204 °C
Příklad 56 [2-(lH-2-Indolylkarbonyl)-ΙΗ-5-indolyl)]-2-(N,N)-dimethylaminoethanoát
T.t.: 215 - 217 °C
Příklad 57 [2-(IH-2-Indoly1karbony1)-1H-5-indoly1)propanoát
T.t.: > 230 °C
Příklad 58 [2-(ΙΗ-2-Indolylkarbonyl)-1H-5-indoly1)]-2-thiofenylethanoát T.t.: 224 - 226 °C
Příklad 59 [2-(lH-2-Indolylkarbonyl)-1H-5-indolyl)]-O-acetylsalicylát T.t.: 133 - 135 °C
Příklad 60 [2 - (1H-2-Indolylkarbonyl)-ΙΗ-5-indolyl)]-4-fenylbenzoát T.t.: > 220 °C
Příklad 61 [2-(1H-2-Indolylkarbonyl)-1H-5-indolyl)]-2-fenylpropanoát T.t.: 211 - 313 °C
Příklad 62 [2- (ΙΗ-2-Indolylkarbonyl) -lH-5-indolyl) ] -α-acetylfenylethanoát
T.t.: 194 - 196 °C
Příklad 63 [2-(ΙΗ-2-Indolylkarbonyl)-ΙΗ-5-indolyl)jbenzoát
T.t.: > 230 °C
Příklad 64 [2 - (1H-2- Indol yl karbony 1) -1H-5-indoly 1) ] -3-methoxyf enylethanoát
T.t. : 212 - 215 °C
Příklad 65 [2-(ΙΗ-2-Indolylkarbonyl)-ΙΗ-5-indolyl)]-2-chlorbenzoát T.t.: > 230 °C
Příklad 66 [2-(ΙΗ-2-Indolylkarbonyl)-ΙΗ-5-indolyl)]-4-nitrobenzoát T.t.: > 230 °C
Příklad 67 [2-(ΙΗ-2-Indolylkarbonyl)-ΙΗ-5-indolyl)]-3,4,5-trimethoxybenzoát
T.t. : 216 - 219 °C
Příklad 68 [2-(1H-2-Indoly1karbonyl)-ΙΗ-5-indolyl)]cinnamát
T.t.: 226 - 228 °C
Příklad 69 [2-(ΙΗ-2-Indolylkarbonyl)-ΙΗ-5-indolyl)]-2-furanylkarboxylát T.t.: > 230 °C • · ·
Příklad 70
Di - (1-fenylsulfonyl-ltf-2-indolyl)methan
K roztoku 26,67 g (49,2 mmol) bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-methanolu a 15,00 g (57,8 mmol) trifenylsilanu v 400 ml absolutního CH2C12 se po 30 minut přikape 22,4 ml kyseliny trifluoroctové (TFA). Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá H2O a směs se opatrně za chlazení ledem neutralizuje tuhým Na2CO3. Po oddělení fází, vysušení organické fáze pomocí Na2SO4 a oddestilovaní rozpouštědla se surový produkt vyčistí pomocí sc (SiO2; CH2Cl2/hexan 6:4), bezbarvé krystaly, výtěžek 22,5 g (87 %).
T.t. : 144 - 145 °C (ether)
Analogicky se připravily:
Příklad 71
Bis(5-methoxy-N- fenylsulfonylindol-2-yl)methan
T.t.: 159 - 160 °C (CH2Cl2/hexan)
Příklad 72 (5-Met hoxy-77-fenyl sulf onyl indol-2-yl) - (W-f enylsulf onyl indol-2-yl)methan
T.t.: 98 - 100 °C (CH2Cl2/hexan)
Příklad 73 (5-Methoxy-W-fenylsulfonylindol-2-yl)-(7-methoxy-W-fenylsulfonylindol-2-yl)methan
T.t.: 168 - 170 °C (CH2Cl2/hexan)
Příklad 74
Di- (l/í-2-indolyl)methan • · ·
15,0 g (28,5 mmol) 57 se vaří s 20 g K2CO3 v 800 ml MeOH a 200 ml H2O 14 dní. Na zpracování se přidá 500 ml nasyceného roztoku NaCl a fáze se oddělí. Po vysušení organické fáze se rozpouštědlo odsaje ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí sc, bezbarvé krystaly, výtěžek 5,4 g (76 %).
T.t.: 189 - 191 °C
Analogicky se připravily:
Příklad 75 (5-Methoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)methan
T.t.: 112 °C (MeOH)
Příklad 76 (lH-Indol-2-yl)-(l-H-indol-3-yl)-1-methan
T.t.: 161 - 163 °C (aq. EtOH)
Příklad 77
1,3-Di-(1H-2-indoly1)propan
38,0 g (0,21 mmol) trimethylsilyl-O-toluididu se rozpustí v 950 ml absolutního hexanu, při teplotě místnosti se přikape 291,0 ml (0,47 mmol) n-butyllithia (1,6M v hexanu) a směs se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Potom se směs ochladí na -78 °C a při této teplotě se přikape 20,5 ml (0,11 mmol) diethylesteru kyseliny glutarové v 380 ml absolutního THE. Potom se směs míchá 1 hodinu při -78 °C, nechá pomalu přes noc ochladit na teplotu místnosti a potom ještě zahřívá 2 hodiny za varu. Po ochlazení se směs nalije na 1 1 ledové vody a extrahuje 5 x 500 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se vysuší Na2SO4 a rozpouštědlo se odsaje ve vakuu. Bílé krystaly, výtěžek: 6,55 g (23,9 mmol, 22 %).
T.t.: 143 - 145 °C (ethanol)
Analogicky se připravily:
Příklad 78
1,3-Di-(lH-2-indolyl)ethan
T.t.: 264 - 267 °C
Příklad 79
1,2-Di- (1-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl) -1-ethen (17,9 mmol) TiCl4 stříkačkou a k tomu se potom přidají 2,0 g (30,5 mmol) prášku Zn. Směs se zahřívá 30 minut při zpětném toku. Potom se zase při 0 °C přikapají 3 g (10,5 mmol) 22 rozpuštěné v 50 ml THF. Roztok se zahřívá přes noc při zpětném toku. K ochlazenému roztoku se přilije 300 ml 20% roztoku K2CO3 a dále míchá přes noc při teplotě místnosti. Kalný zbytek se potom odfiltruje a promyje THF, od filtrátu se oddělí organická fáze, vodná se extrahuje CH2C12. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší pomocí Na2SO4 a rozpouštědlo se odsaje ve vakuu. Čištění se uskutečňuje pomocí sc (SÍO2; CH2Cl2/hexan 2:1), výtěžek 1,1 g (2,0 mmol,
%), žluté krystaly.
T.t.: 272 °C
Příklad 80
Bis(5-methoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)fenoxymethan
K roztoku 2 g (3,7 mmol) bis (27-fenylsulfonylindol-2-yl) -1-methanolu v 20 ml THF se při 0 °C přidá 188 mg NaH (60% v parafinu). Potom se přidá 13,5 mg tetrabutylamoniumjodidu a 0,45 ml benzylbromidu a míchá se při 20 °C. Následně se opatrně přidá voda a ether, oddělí se ether a vodná fáze se promyje dvakrát etherem. Organická fáze se vysuší pomocí • · · · · ·
Na2SO4 a potom se rozpouštědlo odsaje. Výtěžek.: 0,86 mg (81 %) ·
T.t.: 192 °C (rozklad)
Příklad 81
1.2.3.8.9.10- Hexahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[343,4] -cyklohepta [b] indol-1,3-dion
K 236 mg (9,75 mmol) hořčíkových hoblin v 6 ml absolutního THF se přidá polovina z 0,73 ml (9,75 mmol) bezvodého ethylbromidu. Po iniciaci reakce se přikape zbytek ethylbromidu tak, aby se roztok nadále vařil. Potom se směs vaří až do rozpuštění hořčíkových hoblin (přibližně 30 minut). Po ochlazení na teplotu místnosti se přikape 1,00 g (4,06 mmol) methylen-2,2'-bisindolu v 25 ml absolutního toluenu a 1 ml absolutního THF a směs se míchá 45 minut při 45 °C. Po novém ochlazení na teplotu místnosti se během 1 hodiny přikape 1,04 g (4,06 mmol) dibrommaleinimidu v 50 ml absolutního toluenu a 2 ml absolutního THF a potom se směs zahřívá přes noc při zpětném toku. Za účelem zpracování se přidá 100 g ladu a 50 ml 20% kyseliny citrónové, potom se směs dvakrát vytřepe s 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší Na2SO4 a zahustí. Surový produkt se vyčistí pomocí sc (SiO2; 1. CH2Cl2/ethylacetát 8:2; 2. CH2Cl2/ethylacetát 7:1); červené krystaly, výtěžek 290 mg (22 %), t.t.: > 350 °C (ethylacetát).
Analogicky se připravily:
Příklad 82
1.2.3.8.9.10- Hexahydro-5-methoxyindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dion
T.t.: > 350 °C (EtOH) ·· Β · * ·
Příklad 83
1,2,3,8,9,10,11,12-Oktahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3 ', 4 ' : 3, 4 ] cyklonona [ř>] indol-1,3-dion T.t.: 137 °C (CH2C12) (rozklad)
Příklad 84
1,2,3,8,9,10,ll-Heptahydro-2-methylindolo[3 ', 2 ' : 5,6]pyrrolo[ 3 ', 4 ' : 3, 4 ] cyklookta [b] indol-1,3-dion T.t.: > 350 °C
Příklad 85
2-Benzyloxymethyl-l,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2':5,6] — pyrrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b] indol-1,3-dion T.t.: > 350 °C (EtOH)
Příklad 86
1,2,3,8,9, 10-Hexahydro-2-methylindolo[3 ', 2 ' : 5, 6]pyrrolo[3 ', 4 ' : 3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dion T.t.: > 350 °C (CH2C12)
Příklad 87
3,8,9,10-Tetrahydro-8-[2-(W,W-dimethylamino)ethyl]-IH-indolo[3 ' ,2':5, 6]fůro[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dion T.t.: > 350 °C (MeOH)
Příklad 88
2-Benzyloxymethyl-l,2,3,8,9,10-hexahydro-8-[2-(N,W-dimethylamino)ethyl]indolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dion
T.t.: 164 - 165 °C (MeOH)
Příklad 89 • · • · · ·
1,2,3,8,9,10-Hexahydro-2-methyl-8-[2-(N,77-dimethy lamino)ethyl] indolo [ 3 ', 2 ' : 5, 6] pyrrolo [3', 4':3,4] cyklohepta [£>] indol-1,3-dion
T.t.: 185 °C (MeOH)
Příklad 90
1,2,3,8,9, 10-Hexahydro-8- [2- (77, 77-dimethylamino) ethyl] indolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyklohepta[h]indol-1,3-dion
T.t.: 213 - 214 °C (EtOH)
Příklad 91
3-Brom-4- (2- (2- (ΙΗ-2-indolyl) ethyl) -177-3-indolyl) -1-methyl2, 5--dihydro-177-pyrrol-2,5-dion T.t.: 169 °C
Příklad 92
3-Brom-4 - (2 - (4 - (177-2-indolyl) butyl) — 177— 3-indoly 1) -1-methyl2, 5-dihydro-l77-pyrrol-2,5-dion T.t.: 165 °C (rozklad)
Příklad 93
3-Brom-4- (2- (5- (l/í-2-indolyl) pentyl) -ΙΤί-3-indolyl) -1-methyl2,5-dihydro-l7í-pyrrol-2,5-dion T.t.: 125 °C (rozklad)
Příklad 94
Bis(indol-3-yl)methanon
Podobně jako v příkladu 31 s trifosgenem namísto dibrommaleinimidu.
T.t.: 297 - 299 °C
Příklad 95 • · ι· ·
Směs diastereomerů 8-(3,4,6-tri-O-benzyl-p-D-glukopyranozyl)-2-benzyloxymethyl-l,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3', 2':5, 6]pyrrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dionu a
8-(3,4,6-tri-O-benzyl-a-D-mannopyranozyl)-2-benzyloxymethyl-1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo[3',4' : 3, 4 ] cyklohepta[b]indol-1,3-dionu
Směs diastereomerů disubstituovaných O-glykozidů
468,7 mg (1,02 mmol) 2-benzyloxymethyl-l,2,3,8, 9, 10hexahydroindolo [3',2':5,6]pyrrolo[3 ', 4 ' : 3,4 ]cyklohepta[b]indol-1, 3-dionu se přidá k suspenzi 91,8 mg (3,06 mmol) NaH (80% v parafinovém oleji) v 16 ml absolutního THF. Po 30 minutácA se přikape roztok 1,2-anhydro-3, 4,6-tri-O-benzyl-Dglukopyranózy v 16 ml absolutního THF. Směs se míchá 5 hodin při 50 °C a 1 hodinu při 60 °C. Reakční roztok se za účelem zpracování nalije na 10 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a třikrát extrahuje 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 15 ml nasyceného roztoku NaCl, vysuší pomocí Na2SO4 a zahustí ve vakuu. Produkt se oddělí pomocí sc (1. kolona: SÍO2; toluen/isopropylamin 8:2; 2. kolona: SÍO2; CH3Cl2/MeOH 12:1) od vedlejších produktů a nezreagované výchozí látky. Dělení směsi diastereomerů se uskutečňuje pomocí HPLC.
Příklad 96
Směs diastereomerů 8-(β-D-glukopyranozyl)-1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo [3', 2' : 5, 6]pyrrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dionu a 8-(α-D-mannopyranozyl)-1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo [ 3 ', 2 ' : 5, 6]pyrrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dionu
150 mg (0,17 mmol) 8-(3,4,6-tri-O-benzyl-D-glukopyranozyl)-2-benzyloxymethyl-l,2,3,8,9,10-hexahydroindolo• * 1 · • · « · 0 · • ·
[3',2':5,6]pyrrolo[3',4 ':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dionu jako směsi diastereomerů se rozpustí v 50 ml absolutního EtOH a po přidání 200 mg Pd/C (5 %) se míchá 5 hodin pod tlakem vodíku 0,7 MPa. Potom se odsaje přes celit, dodatečně opláchne 50 ml CH2CI2 a roztok se zahustí ve vakuu. Bez čištění se surový produkt rozpustí v 15 ml absolutního THF a roztok se ochladí na 0 °C. Potom se přivádí 10 minut NH3 a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po odstranění THF ve vakuu se zbylý olej čistí pomocí sc (SiO2; CH2Cl2/MeOH 8:2): červený olej, výtěžek 10 mg (12 %).
Příklad 97
1,2,3,3a,8,9,10,14c-Oktahydroindolo[3 ' , 2 ' : 5, 6]pyrrolo[ 3 ' ,4 ' :3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dion
1,20 g (18,4 mmol) granulovaného zinku se promyje 2x3 ml 2N HC1 a potom ihned přidá k 90 mg (0,33 mmol) HgCl2 a 1,5 ml koncentrované HC1 a třepe 10 min při teplotě místnosti. Vodná fáze se dekantuje a amalgám zinku se ještě promyje 2 x 3 ml zředěné HC1 předtím, než se přidá k roztoku 60,0 mg (0,18 mmol) 1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo(3',2':5,6]pyrrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dionu v 1,5 ml 5N HC1, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml toluenu a zahřívá při zpětném toku. Po 1 hodině, jakmile se reakční roztok ochladí na teplotu místnosti, se přidá voda a směs se extrahuje 2 x 10 ml CH2C12. Organické extrakty se vysuší pomocí Na2SO4, zahustí ve vakuu a vyčistí pomocí sc (SiO2; CH2Cl2/ethylacetát/MeOH 8:2:0,5),- bezbarvý vosk, výtěžek 14 mg (23 %).
Příklad 98
2,5-Dihydro-3,4-bis(N-trimethylsilylethoxymethylindol-2-yl) -lH-pyrrolo-2, 5-dion • · » · • · «. · • ·
K roztoku 22,65 mg (0,22 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladia a 450,0 mg (1,77 mmol) 3,4-dibrom~2,5-dihydro-lH-pyrrolo-2,5-dionu v 10 ml absolutního DMF se přikape 1,05 g (1,96 mmol) 2-tributylstannyl-W-trimethylsilylethoxymethylindolu v 5 ml absolutního DMF a potom zahřívá 1 hodinu při 110 °C. Po ochlazení se směs nalije na 50 ml H2O a extrahuje 2 x 50 ml etheru. Etherové fáze se promyjí 100 ml H2O, vysuší Na2SO4 a zahustí. Pomocí SC (1. kolona: SiO2;
CH2Cl2/MeOH/hexan 20:1:2, 2. kolona: SiO2; CH2Cl2/ethylacetát 20:1) se mohou produkty oddělit, žlutý vosk, výtěžek: 200 mg (19 %)
Analogicky se připravily:
Příklad 99
2, 5-Dihydro-3,4-bisindol-2-yl-líí-pyrrolo-2,5-dion
T.t.: 197 °C (rozklad) (CH2Cl2/hexan)
Příklad 100
2.5- Dihydro-3,4-bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-IH-pyrrolo-2,5-dion
T.t.: 196 až 197 °C (rozklad) (aceton)
Příklad 101
2.5- Dihydro-l-methyl-3,4-bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1H-pyrrolo-2,5-dion
T.t.: 147 °C (ether)
Příklad 102
2.5- Dihydro-3,4-bisindol-2-yl-l-methyl-lH-pyrrolo-2,5-dion T.t.: 247 °C (CH2Cl2/hexan) (rozklad)
Příklad 103
2.5- Dihydro-3-indol-2-yl-l-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethyl]-4-(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-ltf-pyrrolo-2,5-dion
2.5- Dihydro-l-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-3,4-bis(N-fenylsulf onylindol-2-yl ) -lN-pyrrolo-2,5-dion
4,12 mmol 2,5-dihydro-3,4-bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-lN-pyrrolo-2,5-dionu se rozpustí v 30 ml absolutního DMF a za míchání se opatrně přidá 200 mg (5,00 mmol) KH. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá halogenid a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Na zpracování se směs nalije na ledovou vodu. DMF a H2O se oddestiluje ve vakuu, zbytek se rozpustí v CH2C12 a promyje H2O. Po vysušení pomocí Na2SO4 se ve vakuu odsaje rozpouštědlo a zbytek se pročistí pomocí SC (SiO2; ethylacetát). Výtěžek 448 mg. 121 a 122 se nedaly oddělit pomocí SC.
Analogicky se získaly:
Příklad 104
2.5- Dihydro-3,4-bis(indol-2-yl)-1-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethyl]-lH-pyrrolo-2,5-dion oranžový vosk
Příklad 105
1-(2-Bromethyl)-2,5-dihydro-3,4-bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrrolo-2,5-dion žlutohnědý vosk
Příklad 106
1-(2-Bromethyl)-2,5-dihydro-3-indol-2-yl-4-(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrrolo-2,5-dion T.t.: 160 °C (rozklad) »···
Příklad 107
1-(2-Bromethyl)-2,5-dihydro-3,4-bis(indol-2-yl)-lH-pyrrolo-2,5-dion
T.t.: 104 - 109 °C
Příklad 108
1-(2-Azidoethyl)-2,5-dihydro-3,4-bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrrolo-2,5-dion T.t.: 165 °C (rozklad)
Příklad 109
1-(2-Azidoethyl)-2,5-dihydro-3-indol-2-yl-4-(N-fenylsulfonylindol-2-yl) -líř-pyrrolo-2,5-dion T.t.: 190 °C (rozklad)
Příklad 110
1- (2-Aminoethyl)-2,5-dihydro-3-indol-2-yl-4-(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrrolo-2,5-dion T.t.: 180 °C (rozklad)
Příklad 111
3-Brom-4-(2-(3-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-ltf-2-indolyl)propyl)-ΙΗ-3-indolyl)-l-methyl-2,5-dihydro-l/í-pyrrol-2,5-dion
200 mg (0,7 mmol) 1,3-di-(lfí-2-indolyl) propanu se rozpustí v 4 ml absolutního THF a ochladí na 0 °C. Potom se přikape 1,09 ml (1,7 mmol) n-butyllithia (1,6M v hexanu) během 30 minut a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se pomaly přikape 0,46 g (1,71 mmol) JV-methyldibrommaleinimidu v 4 ml absolutního THF. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se nalije na 10 ml 2N HCl. Směs se potom extrahuje etherem (2 x 10 ml) a ethylacetátem (3 x 10 ml), organická fáze se vysuší pomocí Na2SO4 a rozpouštědlo se odsaje ve vakuu. Zbytek se pročistí pomocí sc (SiO2, CH2C12) . Červený prášek, výtěžek: 0,20 g (44 %).
T.t.: 160 °C (rozklad)
Analogicky se připravily:
Příklad 112
3-Brom-4-(2-(5-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl) -ΙΗ-2-indolyl) pentyl) -l/í-3-indolyl) -l-methyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion
T.t.: 137 °C (rozklad)
Příklad 113
3-Brom-4-(2-(3- (3-(4-brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lA-3-pyrrolyl) -ΙΗ-2-indolyl) propyl) -ΙΗ-3-indolyl) -2,5-dihydro-lfí-pyrrol-2,5-dion
T.t. : > 350 °C
Příklad 114
3-Brom-4-(2-(5-(3-(4-brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)pentyl)-l/í-3-indolyl)-2,5-dihydro-ltf-pyrrol-2,5-dion
T.t.: > 350 °C
Příklad 115
3-Brom-4-(2-(8-(3-(4-brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lA-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)oktyl)-1H-3-indoly1)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion
T. t.: 180 °C (rozklad)
Příklad 116
3-Brom-4-(2-(2-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH• · · ·
-3-pyrrolyl) -ΙΗ-2-indolyl) ethyl) -lJf-3-indolyl) -l-methyl-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion T.t.: 179 °C (rozklad)
Příklad 117
3-Brom-4-(2-(4-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-ltf-2-indoly1)butyl)-1H-3-indoly1)-l-methyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion
T.t.: 190 °C (rozklad)
Příklad 118
3-Brom-4-(2-(8-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-ltf-3-pyrrolyl)-ltf-2-indolyl)oktyl)-lH-3-indolyl)-l-methyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion
T.t.: 185 °C (rozklad)
Příklad 119
3-Brom-4-(2-(10-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH -3-pyrrolyl) -lfí-2-indolyl) decyl) -ΙΗ-3-indolyl) -l-methyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion
T.t. : 164 °C (rozklad)
Příklad 120
3-Brom-4-(2-(10-(3-(4-brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl) -ΙΗ-2-indolyl) decyl) -líř-3-indolyl) -2,5-dihydro-lH-pyrrol -2,5-dion
T.t.: 164 °C (rozklad)
Příklad 121
3-Brom-4-(2-(12-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH -3-pyrrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)dodecyl)-ltf-3-indolyl)-1-methyl-2, 5-dihydro-líř-pyrrol-2,5-dion
T. t. : 126 - 129 °C • · · · • ·
• · ·
Reakcí sloučeniny z příkladu 114 s dimethylaminem se získal:
Příklad 122
3-N,N-Dimethylamino-4-(2-(5-(3-(4-N,N-dimethylamino-2,5dioxo-2,5-dihydro-lfí-3-pyrrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion
Příklad 123
1-Methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-4-(2-(5-(3-(l-methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)pentyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion
1,0 g (1,5 mmol) 3-brom-4-(2-(5-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-1H-2-indoly1)pentyl)-1H-3-indolyl)-l-methyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dionu se rozpustí v 5 ml (60,6 mmol) pyrrolidinu a nechá se přes noc míchát při teplotě místnosti. Potom se nadbytečný pyrrolidin oddestiluje. Ze zbytku se ve vakuu olejového čerpadla úplně odstraní zbytky rozpouštědla a potom se zbytek pročistí pomocí sc (SÍO2, CH2Cl2/ethylacetát 95:5). Výtěžek: 480 mg (49 %) .
T.t.: 298 °C
Analogicky se připravily:
Příklad 124 l-Methyl-3-(1-piperidinyl)-4-(2-(5-(3-(l-methyl-4-(1-piperidinyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)pentyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion T.t.: 262 °C
Příklad 125 • · · · · l-Methyl-3-(1-morfolinyl)-4-(2-(5-(3-(l-methyl-4-(1-morfolinyl) -2,5-dioxo-2,5-dihydro-l/í-3-pyrrolyl) -ltf-2-indolyl) pentyl) -lfl-3-indolyl) -2,5-dihydro-17í-pyrrol-2,5-dion T.t.: 168 - 170 °C
Příklad 126 l-Methyl-3-(1-tetrahydroisochinolinyl)-4-(2-(5-(3-(1-methyl-4-(1-tetrahydroisochinolinyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-1H- 2-indoly1)pentyl)-1H-3-indoly1)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion
T.t.: 141 - 142 °C
Příklad 127 l-Methyl-3-(1-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl))-4-(2-(5-(3-(l-methyl-4-(1-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl) ) -2, 5-dioxo-2,5-dihydro-l/í-3-pyrrolyl) -ΙΗ-2-indolyl) pentyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion T.t.: 140 - 141 °C
Příklad 128 l-Methyl-3-(1-(4-isopropylaminokarbonylmethylpiperazinyl) ) -4-(2-(5-(3-(l-methyl-4-(1-(4-isopropylaminokarbonylmethylpiperazinyl) ) -2,5-dioxo-2,5-dihydro-17í-3-pyrrolyl) -ΙΗ-2-indolyl) pentyl) -lfí-3-indolyl) -2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion T.t.: 126 - 128 °C
Příklad 129 l-Methyl-3-(1-(4-isopropylaminokarbonylmethylpiperazinyl))-4-(2-(5-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)pentyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-ltf-pyrrol-2,5-dion
T.t.: 156 °C • · · · • · • · · ·
Příklad 130 l-Methyl-3-(1-(4-pyrrolidinylkarbonylmethylpiperazinyl))-4-(2-(5-(3-(l-methyl-4-(1-(4-pyrrolidinylkarbonylmethylpiperazinyl))-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lfí-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion T.t.: 158 °C (rozklad)
Příklad 131 l-Methyl-3-(1-(4-pyrrolidinylkarbonylmethylpiperazinyl) ) -4-(2-(5-(3-(4-brom-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l#-3-pyrrolyl) -ΙΗ-2-indolyl)pentyl) -l/í-3-indolyl) -2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion
T.t.: 158 - 159 °C
Příklad 132 l-Methyl-3-(1-piperidinopiperidinyl)-4-(2-(5-(3-(l-methyl-4-(1-piperidinopiperidinyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lE-3-pyrrolyl) -ΙΗ-2-indolyl)pentyl) -ΙΗ-3-indolyl) -2,5-dihydro-l/f-pyrrol-2,5-dion
T.t.: 230 - 232 °C (rozklad)
Příklad 133 l-Methyl-3-(1-piperidinopiperidinyl)-4-(2-(5-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-ltf-3-pyrrolyl) -ltf-2-indolyl) pentyl)-ltf-3-indolyl)-2,5-dihydro-lE-pyrrol-2,5-dion T.t.: 162 - 164 °C
Příklad 134 l-Methyl-3-(1-(4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl))-4-(2-(5-(3-(1-methyl-(4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-IH-2-indolyl)pentyl)-IH-3-indolyl) -2,5-dihydro-lJí-pyrrol-2,5-dion
T.t. : 149 - 150 °C
Příklad 135 l-Methyl-3- (1 — {4 — (27— (4-hydroxy fenyl) ethyl amin) )-4-(2-(5-(3-(1-methyl-(4-brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-1H-2-indolyl)pentyl)-1H-3-indoly1)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion T.t.: 120 - 122 °C (rozklad)
Příklad 136 l-Methyl-3- (1-(4- (27—1,2-diaminoethyl) ) -4- (2- (4-(3- (1-methyl-(4-brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-ΙΗ-2-indolyl) butyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion T.t.: 180 °C (rozklad)
Příklad 137 l-Methyl-3- (1- (4 - (27-1,2-diaminoethyl) )-4-(2-(4-(3- (1-methyl- (4- (27-1,2-diaminoethyl) -2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-1H-2-indoly1)butyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion
T.t.: > 240 °C (rozklad)
Příklad 138 , 3 9-Dimethyl-l, 4, 14,29, 39,42-hexaazaoktacyklo[40.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(28,36).0(30,35).0(37,41)-hexatetrakonta-2 (6), 7(15), 8 (13), 9,11,28(36), 30 (35),31,33,37(41)-dekaen-3,5,38,40-tetraon
0,75 mmol 3-brom-4-(2-(12-(3-(4-brom-l-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)dodecyl)-lH-3-indolyl)-l-methyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dionu se rozpustí v 200 ml absolutního DMF, smíchá s 0,5 ml absolutního NEt3 a zahřeje na 80 °C. Potom se k teplému roztoku pomalu přikape roztok 0,75 mmol piperazinu v 100 ml absolutního DMF a 0,5 ml NEt3 a potom se míchá 48 hodin při 80 °C. Rozpouštědlo se potom úplně odstraní ve vakuu a zbytek se smíchá se 100 ml IN HC1. Tento roztok se potom extrahuje ethylacetátem (celkem přibližně 600 ml), spojené extrakty se vysuší pomocí Na2SO4 a rozpouštědlo se odsaje ve vakuu. Čištění se uskuteční pomocí sc (SiO2; CH2C12/EE, 9,5:0,5). Oranžové krystaly, výtěžek: 0,267 g (52 %).
T.t.: 194 - 195 °C
Analogicky se připravily:
Příklad 139
8,43-Dimethyl-5,8,18,33,43,46-hexaazanonacyklo[44.2.2.2. (2,5).0(6, 10).0(11,19).0(12, 17).0(32,40).0(34,39),0 -(41,45)]dopentakonta6(10) , 11(19) , 12(17), 13, 15,32(40), 34(39),35, 37,41(45)-dekaen7,9,42,44-tetraon
T.t.: > 250 °C
Příklad 140
9, 44-Dimethyl-6, 9,19, 34,44,47-hexaazanonacyklo[45.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(15,18).0(33,412).0(35,40).0 (42,46)]tripentakonta4 ·
7(11), 12(20), 13(18), 14,16, 33 (41), 35(40), 36, 38,42(4 6)-dekaen8.10.43.45- tetraon
T.t.: 286 °C (rozklad)
Příklad 141
10.45- Dimethyl-7,10,20,35,45,48-hexaazanonacyklo[46.2.2.2.(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14,19).0(34,42).0(36,41).0 (43.47) ]tetrapentakonta8(12), 13(21), 14(19), 15, 17,34(42), 36 (41), 37,39,43(47)-dekaen9.11.44.46- tetraon
T.t.: > 250 °C
Příklad 142
11.46- Dimethyl-8,11,21,36,46,49-hexaazanonacyklo[47.2.2.2 (5, 8) .0 (9, 13) .0 (14,22) .0 (15,20) .0(35, 43) .0(37,42).0(44.48) ]pentapentakonta9 (13),14 (22),15(20), 16, 18,35(43),37(42),38,4 0,4 4(48)-dekaen10,12,45,47-tetraon
T.t.: 276 °C (rozklad)
• · · · · t · • · · · · · • · · • · · ·
• · • . · · a · -* · • · » · • · · • · ·
- -
Příklad 143
13.48- Dimethyl-10,13,23,38,48,51hexaazanonacyklo[49.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24). 0(17,22).0(37,45).0(39,44).0(46,50))heptapentakonta11(15),16(24),17(22),18,20,37(45),39 (44),40,42,4S(50)-dekaen-12l14,47,49tetraon
T.t.: 245 °C (rozklad)
Příklad ' 144
14.49- Dimethyl-11,14,24,39,49,52hexaazanonacyklo[50.2.2.2(8,11 ).0(12,16).0(17,25).0(18,23).0(38,46).0(40,45).0(4 7,51 )]octapentakonta-12(16), 17(25), 18(23), 19,21,38(46),40(45),41,43,47(51 )dekaen-13,15,48,50-tetraon
T.t.: 325 °C (rozklad)
Příklad 145
4,30-Dimethyl-1,4,14,20,30,33hexaazaoctacyklo[31.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(19,27).0(21,26).0(28,32)]heptatria konta-2(6),7(15),8(13),9,11,19(27),21(26),22,24,28(32)-dekaen-3,5,29,31-tetraon T.t.: 314-318 °C
Příklad 146
8,34-Dimethyf-5,8,18,24,34,37hexaazanonacyklo[35.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(23,31).0(25,30).0(32,3 6)]tritetrakonta-6(10), 11(19),12(17), 13,15,23(31),25(30),26,28,32(36)-dekaen7,9,33,35-tetraon • · · · • · • · · · • ·
T.t: . 197-200°C
Příklad 147
9,35-DimethyU5,9,19,25,35,38hexaazanonacyklo[36.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(13,18).0(24,32).0(26,31).0(33,37))tetratetrakonta-7(11)>12<20),13(18)>14,16,24(32),26(31),27,29,33(37)dekaen-8,10,34,36-tetraón
T.t.: 337 °C (rozklad)
Příklad: 148 ··'
10.36- Dimethyl-7,10,20,26,36,39hexaazanonacyklo[37.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21 ).0(14, 19) .0(25,33).0(27,32).0(34,38)]pentatetrakonta8(12),13(21),14(19),15,17,25(33),27(32),28, 30,34(38)-dekaen-9,11,35,37-tetraon T.t.: 245 °C (rozklad)
Příklad 149
11.37- Dimethyí~8,11,21,27,37,40hexaazanonacy.klo[38.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).0(15,20) .0(26,34).0(28,33),0(35,39)]hexatetrakonta9(13),14(22),15(20),16,18,26(34),28(33),29, 31,35(39)-de;kaen-10,12,36,38-tetraon T.t.: 325 °C (rozklad)
Příklad' 150
13,39-DimethyM 0,13,23,29,39,42hexaazanonacyklo[40.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).0(17,22).0(28,36).0(30,35).0(37,41)]octatetrakonta11(15),16(24),17(22),18,20,28(36), 30(35),31,33,37(41 )-dek'aen-12,14,38,40tetraon
T.t.:, 245 °C (rozklad)
Příklad 151
14,40-DimethyP11,14,24,30,40,43-hexaazanonacyklo[41.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,
25).0(18,23).0(29,37).0(31,36).0(38,42)]nonatetrakonta12(16),17(25),18(23),19,21, 29(37),31(36),32, 34,38(42)-dekaen-13,15,39,41tetraon
T.t.: ‘ 325 °C (rozklad)
Příklad 152
1,4,14,22,32,35Hexaazaoktacyclo[33.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(21,29).0(23,28).0(30,34) ]nonatriakonta-2(6),7(15),8(13),9,11,21 (29),23(28),24,26,30(34)-dekaeri3,5,31,33-tetratín
T.t.: ·. 314-318 °C příklad 153
5,8,18,26,36,39Hexaazanonacyklo[37.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(25,33).0(27, ~ 32).0(34,38)]pentatetrakonta6(10),11(19),12(17),13,15,25(33),27(32),28,30,34(38)-dekaen-7,9,35,37-tetraon T.t.: 197 -200 °C
Příklad 154
9,37-Dimetyl -6,9,19,27,37,40hexaazanonacyclo[38.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(13,18). 0(26,34).0(28,33).0(35,39)]hexatetrakonta7(11),12(20),13(18),14,16,26(34),28(33),29,31, 35(39)-dekaen-8,10,36,38-tetraón T.t.: · > 350 °C
Příklad 155
7,10,20,28,38,41-Hexaazanonacyklo[39.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14,19).0(27,
35) .0(29,34).0(36,40)]heptatetrakonta8(12),13(21),14(19),15,17,27(35),29(34),30,32, 36(40)-dekaen-9,11,37,39-tetraón T.t.: 290-292 °C
Příklad ‘ 156 .Sg-Dimethyl-SJ 1,21,29,39,42-hexaazanonacyklo[40.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).
0(15,20).0(28,36).0(30,35).0(37,41 )]oktatetrakonta9(13),14(22),15(20),16,18,28(36), 30(35),31,33,37(41 )-de.kaen-10,12,38,40-tetraon
T.t.:» 310 CC (rozklad)
Příklad 157
13,41 -DimethyH0,13,23,31,41,44hexaazanonacyklo[42.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).0(17,22).0(30,38).0(32,37).0(39,43)]pentakonta11(15),16(24),17(22),18,20,30(38),32(37), 33,35,39(43)-dekaen-12,14,40,42tetraon
T.t.:, 310 °C (rozklad)
Příklad 158
14,42-Dimethy/-11,14,24,32,42,45hexaazanonacyklo[43.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,25).0(18,23).0(31,39).0(33,38).0(40,44)]unpentakonta12(16),17(25),18(23),19,21,31(39), 33(38),34,36,40(44)-dekaen-13,15,41,43tetraon
T.t.:, :321 -324°C
Příklad 159
6,13-DimethyP5,6,7,8,9l10,11,12,13,14,19,20,21,22,23,24-hexade.kahydrodipyrrolo [3’,4’:15,16:3’,4’:5,6]indolo[2’,3’:13,14][1,4]diazacyklohexadecino[8,7:b]indol5,7,12,14-tetraon
T.t.:' > 240 °C • · · · <
• · 0 0·· ··'
0· 0 - ·Ί'ϊ'·.£ • « · · :.>Λ
If-F
Přiklad 160
1,4,14,29,39,42Hexaazaoktacyklo[40.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(28,36).0(30,35).0 (37,41 )]hexatetrakonta-2(6),7(15),8(13),9,11,28(36),30(35),31,33,37(41 )-dekaen3,5,38,40-tetraon
T.t: 194-195°C
Příklad 161
5.8.18.33.43.46- Hexaazanonacy.klo[44.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(32,40).0(34,39).0(41,45)]dopentakonta6(10),11(19),12(17),13,15,32(40),34(39),35,37,41 (45)-dekaen-7,9,42,44-tetraon T.t.: 236-238 °C
Příklad. 162
6.9.19134.44.47- Hexaazanonacyklo[45.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(15l18).0(33,412).0(35,40).0(42,46)]tripenta.konta-(11),12(20),13(18),14,16,33(41),35(40), 36,38,42 (46)-dekaen-8,10,43,45-tetraon T t; 231 -233 °C
Příklad 163
7.10.20.35.45.48- Hexaazanonacyklo[46.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21 ).0(14,19).0(34,42).0(36,41 ).0(43,47)]tetrapentakonta8(12),13(21),14(19),15,17,34(42),36(41), 37,39,43(47)-dekaen-9,11,44,46-tetrao'n T.t.: 209-211 °C
Příklad 164
8.11.21.36.46.49- Hexaazanonacyklo(47.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14I22).0(15,20).0(35,43).0(37,42).0(44,48)]pentapentakonta-9(13),14(22),15(20),16,18,35(43), 37(42),38, 40,44(48)-dekaen-10,12,45,47-tetraon T.t.: 282 - 284 °C
Příklad 165
10.13.23.38.48.51- Hexaazanonacyklo[49.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).0(17,22).0(37,45).0(39,44).0(46,50)]heptapentakonta11(15),16(24),17(22),18,20,37(45),39 (44),40,42,46(50)-dekaen-12,14,47,49tetraon
T.t.:, 176-179 °C
Příklad 166
11.14.24.39.49.52- Hexaazanonacy.klo[50.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,25).0(18,23).0(38,46).0(40,45).0(47,51)]oktapentakonta12(16),17(25),18(23),19,21,38(46),40(45), 41,43,47(51)-dekaen-13,15,48,50tetraón
T.t.: 147- 150 °C
Příklad 167
1,4,14,20,30,33-Hexaazaoktacyklo[31.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(19,27).0(21,26).0(28,32)]heptatriakonta-2(6),7(15),8(13),9,11,19(27),21(26),22,24,28(32)dekaén-3,5,29,31 -tetraon
T.t.: 350 °C (rozklad)
Příklad 168
5.8.18.24.34.37- Hexaazanonacykto[35.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(23.31) .0(25,30).0(32,36)]tritetrakonta6(10),11(19),12(17),13,15,23(31),25(30),26,28,32 (36)-dekaen-7,9,33,35-tetraon T.t.: 285 °C “(rozklad)
Příklad. 169
6.9.19.25.35.38- Hexaazanonacyklo[36.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(13,18).0(24.32) .0(26,31).0(33,37)]tetratetrakonta7(11),12(20),13(18),14,16,24(32),26(31),27,29,33 (37)-dekaen-8,10,34,36-tetraon T.t.:· 215 CC • · · · • ·
Příklad 170
7,10,20,26,36,39-Hexaazanonacyklo[37.2.2.2(4,7).0(8,12)0(13,21).0(14,19).0(25, 33).0(27,32).0(34,38)]pentatetrakonta 8(12),13(21), 14(19), 15, 17,25( 33),27(32),28,30,34(38)-dekaen9,11,35,37-tetraon
T.t.: 330 °C (rozklad)
Příklad 171
8,11,21,27,37,4 0-Hexaazanonacyklo[38,2.2.2(5,8) .0(9,13) . 0(14,22).0(15,20).0(26,34).0(28,33).0(35,39)]hexatetrakonta9(13),14(22),15(20),16, 18,26(34),28(33),29,31,35(39)-dekaen10,12,36,38-tetraon
T.t.: 335,5 °C (rozklad)
Příklad 172
10,13,23,29, 39, 42-Hexaazanonacyklo[40,2.2.2(7,10) .0(11,15).0(16,24).0(17,22).0(28,36).0(30,35).0(37,41)]oktatetrakonta11(15),16(24),17 (22), 18,20,28 (36),30(35), 31,33,37(41)-dekaen
12.14.38.40- tetraon
T.t.: 243 - 245 °C
Příklad 173
11,14,24,30,40,43-Hexaazanonacyklo[41.2.2.2(8,11) .0(12,16) . 0(17,25).0(18,23).0(29,37).0(31,36).0(38,42)]nonatetrakonta12(16) , 17(25), 18(23), 19,21,29(37), 31 (36), 32, 34,38(42)-dekaen
13.15.39.41- tetraon
T. t.: 258 - 260 °C
Příklad 174
4,32-Dimethyl-l,4,14,22,32,35-hexaazaoktacyklo[33.2.2.0 (2, 6) .0(7,15) .0 (8,13) .0(21,29) .0 (23,28) .0(30,34) ]nonatriakonta• · ·
2(6),7(15),8(13),9,11,21(29),23(28),24,26,30 ( 34)-dekaen3,5,31,33-tetraon
T.t.: > 350 °C
Příklad 175
8,36-Dimethyl-5,8,18,26,36,39-hexaazanonacyklo[37.2.2.2(2,5) .0 (6, 10) .0(11, 19) .0(12, 17) .0 (25, 33) .0(27,32) .0(34,38)]pentatetrakonta6(10),11(19),12(17),13,15,25(33),27(32),28,30,34(38)-dekaen7,9,35,37-tetraon T.t.: 310 °C (rozklad)
Příklad 176
10,38-Dimethyl-7,10,20,28,38,41hexaazanonacyklo[39.2.2.2(4,7) .0(8,12) .0(13,21) .0(14,19) . 0(2735).0(29,34).0(36,40)]heptatetrakonta8(12), 13(21), 14(19),15,17,27 (35),29(34),30,32,36(40)-dekaen9,11,37,39-tetraon T.t.: 280 °C (rozklad)
Příklad 177
13,46-Dimethyl-7,10,13,23,36,46,49oktaazanonacyklo[47.2.2.2 (7,10).0(11,15).0(16,24).0(17,22).0 (35,43).0(37,42).0(44,48)]pentapentakonta11(15), 16(24), 17(22), 18,20,35 (43),37 (42), 38,40, 44(48)-dekaen
12,14,45,47-tetraon T.t.: > 220 °C
Příklad 178
4,31-Dimethyl-l,4,14,21,31,34hexaazaoktacyklo[32.2.2.2(2,6).0(7,15).0(8,13).0(20,28).0(22,27).0(29,33)]oktatriakontaφ φ · · φφφφ
2(6),7(15),8(13), 9,11,20(28), 22, (27),23,25,29(33)-dekaen3,5,309,32-tetraon
T.t.: > 240 °C (rozklad)
Příklad 179
8,35-Dimethyl-5,8,18,25,35,38hexaazanonacyklo[36.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17). 0(24,32).0(26,31).0(33,37]tetratetrakonta6(10) , 11(19), 12(17), 13,15, 24 (32),26, (31),27,29,33 (37)-dekaen7,9,34,36-tetraon
T.t.: >240 °C (rozklad)
Příklad 180 (1- (2-Dimethylaminoethyl) -lfí-3-indolyl) - (ΙΗ-3-indolyl) -1-methanon
0,5 g bis(indol-3-yl)methanonu se rozpustí v 30 ml acetonu. Po přidání 0,92 g K2CO3 a 0,27 g hydrochloridu 2-dimethylamino-l-chlorethanu se 70 hodin zahřívá při zpětném toku. Aceton se odsaje a zbytek se smíchá s 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu. Po 15 minutách míchání se oddělí organická fáze a vodná fáze se ještě dvakrát vytřepe s 15 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí Na2SO4 a rozpouštědlo se odsaje. Čištění se uskutečňuje pomocí sc (SiO2, EE/MeOH 10:1). Výtěžek: 0,14 g (20 %).
T.t.: 180 - 182 °C
Analogicky se připravily:
Příklad 181 (1-(2-Morfolinoethyl)-1H- 3-indolyl)-(1H-3-indolyl)-1-methanon T.t.: 192 - 194 °C
Příklad 182
Bis (1- (2-morfolinoethyl) -l/í-3-indolyl) -1-methanon
T.t.: 91 - 93 °C
Příklad 183 (1-(2-Piperidinoethyl)-1H-3-indoly1)-(1H-3-indoly1) -1-methanon
T.t.: 223 - 225 °C
Příklad 184
Bis (2-piperidinoethyl) -líf-3-indolyl) -1-methanon
T.t.: 152 - 155 °C
Příklad 185 (1-(3-Dimethylaminopropyl)-ΙΗ-3-indolyl)-(ΙΗ-3-indolyl)-1-methanon
T.t.: 144 - 146 °C
Příklad 186 (1-(3-Pyrrolidinopropyl)-ΙΗ-3-indolyl)-(ΙΗ-3-indolyl)-1-methanon
T.t.: 148 - 152 °C
Příklad 187 (1- (2-Dimethylaminoethyl) -ΙΗ-2-indolyl) - (lJí-2-indolyl) -1-methanon
T.t.: 147 - 150 °C
Příklad 188 (1- (2-Morfolinoethyl) -l/í-2-indolyl) - (ΙΗ-2-indolyl) -1-methanon vosk
Příklad 189 • · · 4 • » « ·
(1-(2-Piperidinoethyl)-lJí-2-indolyl) - (ΙΗ-2-indolyl) -1-methanon vosk
Příklad 190 (1-(2-Pyrrolidinoethyl)-1H-2-indoly1)-(1H-2-indoly1) -1-methanon vosk
Příklad 191
11,46-Dimethyl-21,36-bis(2-(1-piperidinyl)ethyl)-8,11,21,36,46,49-hexaazanonacyklo[47.2.2.2(5, 8).0 (9, 13).0 (14,22) .0 (15,20) .0 (35,43) .0 (37,42).Οι 44, 48) ]pentapentakonta9(13),14(22), 15(20), 16, 18,35(43), 37(42), 38,40,44 (48)-dekaen10,12,45,47-tetraon T.t.: 125 130 °C
Příklad 192
3,3'-Dimethoxydiglyoxyl-1,8-(2,2'-bisindolyl)oktan
Pod atmosférou N2 se k roztoku 1,15 g (4,00 mmol)
1,8-(2,2'-bisindolyl)oktanu v 20 ml absolutního THF při 0 °C přikape oxalyldichlorid a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Potom se přikape 20 ml MeOH. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se směs smíchá se 100 ml IN HCI, neutralizuje 2N NaOH a extrahuje pomocí EE (3 x 25 ml). Po vysušení pomocí Na2SO4, se odsaje rozpouštědlo. T.t.: > 250 °C (rozklad)
Příklad 193
3-(2-(4-(1H-2-Indolyl)butyl)-1H-3-indoly1)-l-methyl-2,5-pyrrolidindion to v toto · ·· ·»>» »» • to · » » · t·» • · · « « ·«
Pod atmosférou H2 se 24 hodin při teplotě místnosti míchá roztok 240 mg (0,50 mmol) 3-brom-4-(2-(4-(ΙΗ-2-indolyl) butyl) -l/í-3-indolyl) -l-methyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dionu a 140 mg (0,25 mmol) Pd(OH)2/C (20 %) v 30 ml MeOH. Za účelem zpracování se směs filtruje, filtrát se zahustí a zbytek se čistí pomocí sc (SiO2; CH2C12/EE, 95:5). Při zahušťování čisté frakce se produkt vykrystalizuje přidáním PE. Výtěžek: 48,0 mg (24 %), béžový prášek T.t.: 180 - 182 °C
Příklad 194
Test měření inhibice PDGF-závislé fosforylace tyrozinu pro sloučeniny podle vynálezu
Buňky Swiss 3T3 se kultivují 1 týden za standardních podmínek (DMEM s glutaminem, 4 g glukózy/1, 10% FKS antibiotika, 5 až 7,5 % CO2) a na konci kultivace jsou konfluentní a již neproliferují. Médium se nahradí DMEM bez séra a buňky se inkubují se sloučeninami podle vynálezu nebo v kontrolních pokusech s DMSO (výsledná koncentrace 0,1-1 %) 2 hodiny při 37 °C. Buňky se potom stimulují přídavkem PDGF-BB na výslednou koncentraci 100 ng/ml 5 minut při teplotě místnosti, v kontrolách se uskuteční přidání příslušného rozpouštědla. Potom se uskuteční dvojnásobné promývání buněk ledově studeným PBS a lýza buněk v lyzačním pufru ' ·, obsahujícím Triton X-100 (složení a postup jako se opisuje v Selective platelet-derived growth factor receptor kinase blockers reverse sis-transformathion, M. Kovalenko, A. Gazit, A. Bóhmer, C. Rorsman, L. Ronnstrand, C. H. Heldin, J. Waltenberger, F. D. Bóhmer, A. Levitzki (1994) Cancer Res. 54, 6106-6114). Lyzáty se centrifugují a stanoví se koncentrace proteinů. 10 μg proteinů lyzátu se nanese • ·· 0
0« 0··0
0«·
0 · « 0 0 0 «00
00 · přímo na nitrocelulózové membrány (aparatura dot-blot nebo příslušné vícenástavbové plotny s nitrocelulózovými dny}
Důkaz fosforylace tyrozinu se uskutečňuje pomocí antifosfotyrozinových protilátek standardními způsoby.
Typicky se používá monoklonální antifosfotyrozinová protilátka konjugovaná s křenovou peroxidázou (POD) a detekce aktivity POD prostřednictvím chemoluminiscenčního důkazu. Kvantifikace se uskutečňuje analýzami šedých hodnot filmů použitých pro luminiscenční detekci nebo přímo pomocí luminometru. Obvykle je výsledkem PDGF-stimulace buněk' 3- a 10-násobné zesílení signálu.
Sloučeniny se použily na začátku dvakrát s konečnou koncentrací 10 μg/ml. Při aktivních sloučeninách se uskutečnila titrace ve stupních 30 μΜ, 10 μΜ, 3 μΜ, 1 μΜ, 0,3 μΜ, a 0,1μΜ jako dvojnásobné stanovení. Výsledky jsou uvedené v tabulce 1.
• · • · · ·
Tabulka 1
Příklad Sloučenina IC 50 (μΜ)
19 Bisindol-2-ylmethan-l-on 1
20 (5-Methoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)- methan-l-on 0,1 - 0,3
21 Bis(5-methoxyindol-2-yl)-1-methanon 10 - 30
28 Benzo[b]thiofen-2-yl-(5-methoxy-lH-2- -indolyl)-1-methanon 1
43 5-Hydroxy-lH-2-indolyl-(ΙΗ-2-indolyl)- methanon 0,1 - 0,3
45 ΙΗ-2-Indolyl-[5-(2-morfolin-l-ylethyl- oxy)-lH-2-indolyl]methanon 1-3
48 ΙΗ-2-Indolyl-[5-(2-dimethylaminoethyl- oxy)-ΙΗ-2-indolyl]methanon 0,3-1
53 [2-(1H-2-IndolyIkarbonyl-1H-5-indolyl ) ] ethanoát 0,1 - 0,3
55 [2-(1H-2-Indolylkarbony1-1H-5-indolyl) ]butanoát 1 - 3
56 [2-(1H-2-Indolylkarbony1-1H-5-indolyl) ]-2- (N,N)-dimethylaminoethanoát 0,1
57 [2-(1H-2-Indolylkarbony1-1H-5-indolyl) ]propanoát 0,3-1
58 [2-(lH-2-Indolylkarbonyl-lH-5-indo- lyl)]-2-thiofenylethanoát 0,3 - 1
Kvalitativní důkaz účinků na tyrozinovou fosforylaci PDGF-receptoru a celulárních substrátů se uskutečňuje standardními způsoby analýzou buňkových lyzátů pomocí elektroforézy v polyakrylamidovom gelu a imunopijakování s antifosfotyrozinovými protilátkami.
• · · ·
Dále se sloučeniny podle vynálezu zkoumaly in vitro s izolovanými plazmovými membránami buněk Swiss 3T3 a s PDGFreceptorem vyčištěným ze zvýšeně exprimujících buněk, v intaktních A431-buňkách (a částečně také v plazmových membránách Swiss 3T3) testovaly na možnou inhibici EGF receptorové tyrozinkinázy a na inhibici rekombinantní Src-kinázy. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Testy syntézy DNA v buňkách Swiss 3T3, které se stimulují rozličnými růstovými faktory, jsou vhodné pro charakterizování selektivních antiproliferačních účinků inhibitorů receptorové tyrozinkinázy. Sloučeniny se testovaly vzhledem k jejich účinku na syntézu DNA stimulovanou PDGF-BB, bFGF, FCS a kombinací EGF a inzulínu v těchto buňkách. Tyto stimulanty jsou přibližně ekvipotentní a 5-krát až 20-krát zvyšují syntézu DNA v buňkách Swiss 3T3 předem aretovaných na růst. Závislosti příslušných pokusů na dávce a získané hodnoty IC50 jsou rovněž uvedeny v tabulce 2.
Dále se sloučeniny podle vynálezu testovaly na možný, antitransformační účinek použitím sis-transformovaných buněk NIH3T3. V těchto buňkách se pomocí exprese PDGF-BB a permanentní aktivace endogenních PDGF-receptorů udržuje transformovaný fenotyp vyznačující se mezi jiným nepravidelným vícevrstvým růstem a tvorbou kolonií v měkkém agaru. Získané hodnoty IC50 jsou rovněž uvedeny v tabulce 2.
Podle toho se zjistily účinky PDGF-receptorové kinázy pomocí sloučenin v následujících testech:
- PDGF-receptorová autofosforylace v intaktních buňkách Swiss 3T3,
- PDGF-receptorová autofosforylace v izolovaných membránách fibroblastů Swiss 3T3 a • ·
- PDGF-receptorová autofosforylace ve vyčištěných receptorových preparátech.
V analogických testech s receptorovou tyrozinkinázou se nepozorovaly žádné účinky pro epidermální růstový faktor ani s cytosolovou tyrozinkinázou Src až do koncentrace 30 μΜ. Tedy tyto sloučeniny vykazují specifitu pro inhibici PDGFreceptorové tyrozinkinázy oproti jiným tyrozinkinázám.
Tabulka 2
Test IC 50 (μΜ)
Příklad 19 Příklad 20 Příklad 21
PDGFR-fosforylace in vivo (buňky Swiss 3T3) 1 0,1 - 0,3 10 - 30
PDGFR-fosforylace in vitro (membrány Swiss 3T3) 0,3 - 1 <0,03 n.d.
PDGFR-fosforylace in vitro (vyčištěný PDGF-receptor) 0,1 - 0,3 n.d. n.d.
PGFR-fosforylace in vivo (buňky A 431) > 10 > 10 n.d.
src-kinázová fosforylace in vivo (buňky src-NIH) > 30 > 30 n.d.
Reverze transformované morfologie buněk sis-3T3 + + + n.d. n.d.
Syntéza DNA (buněk| Swiss 3T3) Stimulovaná PDGF Stimulovaná FGF Stimulovaná EGF/- inzulínem 10 % FCS 3-10 3-10 > 30 > 30 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
Tvorba kolonií (buňky sis- 3T3) 3-10 n.d. n.d.
5Ί

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I:
    (l) kde Z je skupina obecného vzorce (II) kde A může být atom dusíku, kyslíku nebo síry a Β, B' může být atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry a kruhovými systémy F a G mohou být navzájem nezávisle nasycené a nenasycené 5- a 6-členné kruhy,
    X představuje skupinu obecného vzorce III nebo IV —(CHz)i—ICR14R15]m—(CH)n (lil) kde A má stejný význam jako výše, lan mohou být čísla . 0 až 6, m může být číslo 1 a 2 a R14 a R15 buď spolu tvoří atom kyslíku, nebo R14 znamená hydroxyskupinu a R15 znamená atom vodíku, nebo R14 a R15 znamenají atomy vodíku, přičemž Rlc znamená atom vodíku, alkylový nebo arylový zbytek, alkylový nebo arylový zbytek substituovaný halogenem, aminoskupinou nebo azidoskupinou, alkyloxymethylový zbytek nebo substituovaný alkyloxymethylový zbytek,
  2. 2 13
    R a R tvoři spolu spojení obecného vzorce V nebo VI (V) (VI) kde přerušovaná vazba znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, A a R16 má stejný význam jako výše a o může znamenat čísla 1 a 2,
    R2 a R13 znamenají stejné nebo odlišné zbytky obecného vzorce VII nebo atomy vodíku (Vil) přičemž přerušovaná vazba znamená dvojnou nebo jednoduchou vazbu, A a R16 má stejný význam jako výše a R17 znamená atom halogenu nebo zbytek obecného vzorce VIII (Vlil) tak, že p může být 0, 1 nebo 2 (když p = 0, potom se jedná o acyklický primární amin a Y nese přídavný atom vodíku), Y může být atom uhlíku, kyslíku nebo dusíku a když Y je atom uhlíku nebo dusíku, R18 znamená atom vodíku nebo alkylový nebo arylový zbytek, substituovaný alkylový nebo arylový zbytek, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, alkoxykarbonylový zbytek, aminokarbonylmethylový zbytek, substituovaný aminokarbonylmethylový zbytek,
    R2 a R13 spolu tvoří spojení obecného vzorce IX nebo X
    VmXninv 1 4 st.
    přičemž W znamená buď atom uhlíku, nebo dusíku, q může být číslo 0 až 6 a R19 a R20 mohou znamenat atomy uhlíku, alkylové nebo substituované alkylové zbytky, kde R1 a R7 jsou stejné nebo odlišné a znamenají atomy vodíku, alkylové a aminoalkylové zbytky, fenylsulfonylové zbytky, alkylsilylmetoxymethylové zbytky, sacharid nebo substituovaný sacharid, přičemž R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 a Ru jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkoxyskupinou, aminoskupinou, halogenem, cykloalkylem, cykloheteroalkylem, arylem nebo heteroarylem substituovanou alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxymethylskupinu, nitroskupinu, atom halogenu nebo O-alkoxyskupinu obecného vzorce -0-(C=0)-R21, přičemž R21 znamená alkoxyskupinou, aminoskupinou, halogenem, cykloalkylem, cykloheteroalkylem, arylem nebo heteroarylem substituovanou alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkoxymethylskupinu.
    Vm&nfinv· 1 i o +
    2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce XI (XI) kde A znamená atom dusíku a B znamená atom dusíku, kyslíku nebo síry a R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rn, R14 a R‘ mají stejný význam jako výše.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu obecného vzorce III nebo IV podle nároku 1 a R1 a R2 znamenají atomy vodíku, A a B znamenají atomy dusíku a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R16 mají stejný význam jako výše.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce XIII nebo
    XIV ,9 • · kde n znamená číslo 3, 4,
  5. 5, 8, 12, q znamená číslo 0, 1, 2, 3, 5, 6 a R19, R20 znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R16 jsou stejné nebo odlišné a mají stejný význam jako výše.
    (XV) kde n je číslo 1, 2, 3, R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R16 jsou stejné nebo odlišné a mají stejný význam jako výše.
  6. 6. Bisindol-2-ylmethan-l-on podle nároku 1.
  7. 7. (5-Methoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)methan-l-on podle nároku 1.
  8. 8. Bis(5-methoxyindol-2-yl)-1-methanon podle nároku 1.
  9. 9. Benzo[£>]thiofen-2-yl- (5-methoxy-l/í-2-indolyl) -1-methanon podle nároku 1.
  10. 10. 5-Hydroxy-lH-2-indolyl-(ΙΗ-2-indolyl)methanon podle nároku 1.
  11. 11. 1H-2-Indoly1-[5-(2-morfolin-l-ylethyloxy)-1H-2• ··· * · ···· ·· • · · · · · ·
    -indolyl)]methanon podle nároku 1.
  12. 12 . ΙΗ-2-Indolyl-[5-(2-dimethylaminoethyloxy)-1H-2-indolyl)]methanon podle nároku 1.
  13. 13 . [2- (1H-2-Indolylkarbonyl-lH-5-indolyl)]ethanoát podle nároku 1.
  14. 14 . [2- (líí-2-Indolyl karbony l-ltf-5-indolyl) ] butanoát podle nároku 1.
  15. 15 . [2 - (1H-2-Indolyl karbony 1-1 H-5-indolyl) ] — 2 - (N, N) —
    -dimethylaminoethanoát podle nároku 1.
  16. 16. [2- (lří-2-Indolylkarbonyl-lH-5-indolyl) ]propanoát podle nároku 1.
  17. 17 . [2 - (1H-2-Indolylkarbonyl-lH-5-indolyl) ] -2-thiofenylethanoát podle nároku 1.
  18. 18. Léčiva obsahující sloučeninu podle jednoho z nároků 1 až 17.
    podle
  19. 19. Použití sloučeniny^ednoho z nároků 1 až 17 jako inhibitoru tyrozinkinázy.
    podle
  20. 20. Použití sloučeniny^]ednoho z nároků 1 až 17 jako inhibitoru PDGF-receptorové tyrozinkinázy nebo strukturně příbuzné receptorové tyrozinkinázy.
    podle
  21. 21. Použití sloučeniny^ednoho z nároků 1 až 17 k léčení tumorů.
    • · · · · «· ···· • · · · · · • · ♦ · · '64 •·* ·· ·· ·
    Ipodle
  22. 22. Použití sloučeninyKjednoho z nároků 1 až 17 k léčení arteriosklerózy, restenózy po balónkové angioplazii, artritidy a fibrotických onemocnění.
  23. 23. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1, při kterých R2 a R13 znamenají zbytek obecného vzorce V, podle nároku 1 nebo spolu tvoří spojení obecného vzorce VII podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    2,2'-bis-lH-indolylalkan nebo jeho derivát obecného vzorce XI (XI) ve kterém X, R1, R3, stejný význam jako výše,
    R4, R5, reaguj e
    R6, R7, R8, R9, R10 a R11 mají s dibrommaleinimidem.
  24. 24. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1, při kterých R“ a R13 spolu tvoří spojení obecného vzorce IX nebo Xz podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejdříve 2,2'-bis-lH-indolylalkan nebo jeho derivát obecného vzorce XI • 1 ♦» · · · S · * -7 · « • · · ·· · ··« následně reaguje s primárním nebo následujícího obecného vzorce XVI sekundárním aminem nebo XVII nebo piperazinem
    H
    I (XVI)
    H-t/ Á/-(-c4-W N-H \_/ 1 h2 Jq \_Z (XVII) kde p, q, R17 a W mají stejný význam jako výše.
CZ20003960A 1998-05-04 1999-04-22 Deriváty indolu a jejich pouľití pro léčení maligních a jiných chorob vyvolaných patologickou proliferací buněk CZ20003960A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19819835 1998-05-04
DE19838506A DE19838506C2 (de) 1998-05-04 1998-08-25 Indolderivate und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20003960A3 true CZ20003960A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=26045937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003960A CZ20003960A3 (cs) 1998-05-04 1999-04-22 Deriváty indolu a jejich pouľití pro léčení maligních a jiných chorob vyvolaných patologickou proliferací buněk

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6407102B1 (cs)
EP (1) EP1109785B1 (cs)
JP (1) JP2002514572A (cs)
CN (1) CN1151127C (cs)
AT (1) ATE230394T1 (cs)
AU (1) AU752464B2 (cs)
BG (1) BG104996A (cs)
BR (1) BR9911017A (cs)
CA (1) CA2330756C (cs)
CZ (1) CZ20003960A3 (cs)
DE (1) DE59903921D1 (cs)
DK (1) DK1109785T3 (cs)
ES (1) ES2190221T3 (cs)
HU (1) HUP0102563A3 (cs)
IL (1) IL139056A0 (cs)
NO (1) NO317261B1 (cs)
NZ (1) NZ507735A (cs)
PL (1) PL346840A1 (cs)
SK (1) SK16352000A3 (cs)
TR (1) TR200003206T2 (cs)
WO (1) WO1999057117A2 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL346840A1 (en) 1998-05-04 2002-02-25 Zentaris Ag Indole derivatives and their use in the treatment of malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation
JP2002527419A (ja) * 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｇｓｋ−３阻害物質としてのピロール−２，５−ジオン類
US6719520B2 (en) 1998-10-08 2004-04-13 Smithkline Beecham Corporation Method and compounds
EP1299377A2 (en) * 2000-06-28 2003-04-09 Eli Lilly And Company Spla2 inhibitors
KR20030031132A (ko) * 2000-07-28 2003-04-18 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 피롤 유도체
TW557298B (en) * 2000-08-14 2003-10-11 Ciba Sc Holding Ag A compound, a photopolymerizible composition, a process for producing coatings and a method for causing a photoinitiator to accumulate at the surface of coatings
US20030032625A1 (en) * 2001-03-29 2003-02-13 Topo Target Aps Succinimide and maleimide derivatives and their use as topoisomerase II catalytic inhibitors
DE10143079A1 (de) * 2001-09-03 2003-05-15 Zentaris Ag Cyclische Indol- und Heteroindolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20050267303A1 (en) * 2001-09-04 2005-12-01 Zentaris Ag Cyclic indole and heteroindole derivatives and methods for making and using as pharmaceuticals
EP1479384A1 (en) * 2002-01-30 2004-11-24 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Fibrosis inhibitor
US6800655B2 (en) 2002-08-20 2004-10-05 Sri International Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2005107767A2 (en) * 2004-05-03 2005-11-17 Ilypsa, Inc. Modulation of lysophosphatidylcholine and treatment of diet-induced conditions
WO2007056184A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Azaindole compounds and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
AU2006311767A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-A2 inhibitors
WO2007056279A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors, including multi-valent phospholipase inhibitors, and use thereof, including as lumen-localized phospholipase inhibitors
CA2627353A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Indole compounds having c4-acidic substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
WO2007056275A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Indole compounds having c4-amide substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
US20090142832A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor
EA021595B1 (ru) 2009-06-29 2015-07-30 Инсайт Корпорейшн Пиримидиноны в качестве ингибиторов pi3k
CN101704828A (zh) * 2009-11-04 2010-05-12 中国科学院昆明植物研究所 山橙素类双吲哚化合物,其药物组合物及其制备方法和用途
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
WO2011075630A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
AR081823A1 (es) 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
TWI543980B (zh) 2011-09-02 2016-08-01 英塞特控股公司 作為ｐｉ３ｋ抑制劑之雜環基胺
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
MA55193B1 (fr) 2015-02-27 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de pi3k
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
CN106317169B (zh) * 2015-06-23 2019-07-02 首都医科大学 双吲哚-二肽衍生物,其合成,抗血栓活性和制备抗血栓剂的应用
CN109790191B (zh) * 2016-08-05 2022-04-08 香港大学 铂配合物及其使用方法
EP3801533B1 (en) 2018-06-01 2026-03-04 Incyte Corporation Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
MX2021009863A (es) 2019-03-21 2021-11-12 Onxeo Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer.
WO2020245208A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598583A (en) * 1968-08-09 1971-08-10 Itek Corp Indomethylene dye bases and their utilization in photographic processes and compositions
FR2688220A1 (fr) * 1992-03-06 1993-09-10 Adir Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU6581094A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Benzofurancarboxylic acid derivative and pharmaceutical composition
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP1449529B1 (en) * 1993-12-23 2010-01-27 Eli Lilly And Company Protein Kinase C Inhibitors
JPH08295688A (ja) * 1995-04-28 1996-11-12 Sharp Corp ビスアゾ化合物、その中間体及びそれらの製造方法、並びにビスアゾ化合物を含有する電子写真感光体
DE19547263C2 (de) * 1995-12-07 1999-04-29 Cardiotec Inc Amidinohydrazone vom Benzo[b]furan abgeleiteter Ketone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL346840A1 (en) 1998-05-04 2002-02-25 Zentaris Ag Indole derivatives and their use in the treatment of malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation

Also Published As

Publication number Publication date
AU752464B2 (en) 2002-09-19
HUP0102563A2 (hu) 2001-11-28
SK16352000A3 (sk) 2002-07-02
NO317261B1 (no) 2004-09-27
DE59903921D1 (de) 2003-02-06
HK1038354A1 (en) 2002-03-15
NO20005448L (no) 2000-10-27
US6407102B1 (en) 2002-06-18
HUP0102563A3 (en) 2003-04-28
BR9911017A (pt) 2001-02-06
ATE230394T1 (de) 2003-01-15
CA2330756C (en) 2007-10-02
BG104996A (en) 2001-07-31
EP1109785A2 (de) 2001-06-27
DK1109785T3 (da) 2003-04-22
EP1109785B1 (de) 2003-01-02
CA2330756A1 (en) 1999-11-11
JP2002514572A (ja) 2002-05-21
NO20005448D0 (no) 2000-10-27
ES2190221T3 (es) 2003-07-16
IL139056A0 (en) 2001-11-25
WO1999057117A3 (de) 2001-04-12
AU4497599A (en) 1999-11-23
US20030008898A1 (en) 2003-01-09
NZ507735A (en) 2003-04-29
US6812243B2 (en) 2004-11-02
TR200003206T2 (tr) 2001-07-23
PL346840A1 (en) 2002-02-25
WO1999057117A2 (de) 1999-11-11
CN1151127C (zh) 2004-05-26
CN1310705A (zh) 2001-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003960A3 (cs) Deriváty indolu a jejich pouľití pro léčení maligních a jiných chorob vyvolaných patologickou proliferací buněk
FI96861B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen indolyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi
KR100965519B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인돌리논 유도체
US5516915A (en) Bis-(1H-indol-3-yl)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR100748386B1 (ko) 단백질 키나제 ｃ 억제제로서의 인돌릴말레이미드 유도체
EP0397060A2 (de) Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CZ305350B6 (cs) Multicyklická karbazolová a karbazollaktamová sloučenina, farmaceutický přípravek s jejím obsahem a její použití
HU208132B (en) Process for producing 3-arylcarbonyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH11236333A (ja) 抗ガン剤として有用なイミダゾリン−４−オン誘導体
EA004805B1 (ru) 5-аминоиндено [1, 2-c]пиразол-4-оны в качестве противораковых и антипролиферативных агентов
US20040053949A1 (en) Indolylmaleimide derivatives
NL9002366A (nl) Nieuwe isoindoolderivaten en zouten daarvan, werkwijze voor de bereiding ervan en antitumorpreparaten die deze derivaten bevatten.
HUT76787A (en) Pyrrole ring containing tetracyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA02006162A (es) Pirroles sustituidos.
KR20010043288A (ko) 인돌 유도체 및 병리학적 세포 증식으로 인한 악성 질환과기타 질환의 치료에 있어서 이의 용도
CA2496859A1 (en) Indole derivatives and their use for the treatment of malignant and other diseases based on pathological cell proliferation
MXPA00010739A (en) Indole derivatives and their use in the treatment of malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation
EP1266887B1 (fr) Dérivés d&#39;indénoindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19744257A1 (de) Beta-Carboline und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen
Nawrocka et al. Synthesis and Antiproliferative Activity in Vitro of Novel 1, 5-Benzodiazepines. Part II1
KR20010013825A (ko) 파네실 단백질 전이효소를 억제하기에 유용한비스피리도-사이클로헵탄 화합물