CZ20003999A3 - Analog PTH, způsob selektivního navázání na receptor, způsob vyvolání agonistické a antagonistické odezvy, farmaceutický prostředek a způsob léčby - Google Patents

Analog PTH, způsob selektivního navázání na receptor, způsob vyvolání agonistické a antagonistické odezvy, farmaceutický prostředek a způsob léčby Download PDF

Info

Publication number
CZ20003999A3
CZ20003999A3 CZ20003999A CZ20003999A CZ20003999A3 CZ 20003999 A3 CZ20003999 A3 CZ 20003999A3 CZ 20003999 A CZ20003999 A CZ 20003999A CZ 20003999 A CZ20003999 A CZ 20003999A CZ 20003999 A3 CZ20003999 A3 CZ 20003999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
symbol
nle
phe
leu
cha
Prior art date
Application number
CZ20003999A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Rosenblatt
Michael Chorev
Zheng Xin Dong
Original Assignee
Conscils De Rech S Et D Applic
Beth Israel Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Conscils De Rech S Et D Applic, Beth Israel Hospital filed Critical Conscils De Rech S Et D Applic
Priority to CZ20003999A priority Critical patent/CZ20003999A3/cs
Publication of CZ20003999A3 publication Critical patent/CZ20003999A3/cs

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Serie analogů PTH a PTHrp, které se selektivně vážou na receptoru PTH2 ajako takové se mohou použít při léčbě abnormální funkce CNS a pankreasu, odchylky od normálního matabolizmu minerálů a od homeostázy, samčí neplodnosti, abnormálního krevního tlaku nebo hypothalamického onemocnění.

Description

Analog PTH, způsob selektivního navázání na receptor, způsob vyvolání agon^stické a antagonistické odezvy, farmaceutický prostředek a způsob léčby.
Oblast techniky
Vynález se týká série PTH a PTHrP analogů, které se selektivně váží na receptory PTH2 mohou se použít při léčbě abnormálních funkcí CNS, pankreasu, odchylky od normálního metabolizmu minerálů a homeostázy, samčí sterility, při regulaci abnormálního onemocnění a atd..
krevního tlaku hypotalamického
Dosavadní stav techniky
V mozku krys a lidí se identifikoval alternativní receptor lidského parathyroidního hormonu (PTH) označený jako receptor PTH2. Tento receptor se selektivně aktivuje pomocí PTH-(1-34), ale není aktivován proteinem příbuzným PTH PTHrP-(1-34), který vykazuje stejné vápník-mobilizující aktivity, jak činí PTH-(134). Oba proteiny PTH a PTHrP sdílejí běžný receptor spojený s proteinem G, který se nazývá receptor PTH/PTHrP. Receptor PTH2 se nachází převážně v mozku a v pankreasu na rozdíl od receptorů PTH/PTHrP, který se primárně nachází v kostech a ledvinách, což je v principu cílová tkáň působení PTH. Parathyroidní hormon (PTH) je základní fyziologický regulátor množství vápníku v krvi (popisuje se v publikaci Chorev, M., Rosenblatt, M., 1994, Structure function analysis of parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein, Bilezikian, J. P., Marcus, R. , Levine, M., (eds.) The ParathyroidS: Basic and Clinical Concepts. Raven Press, New
York pp. 139-156, Juppner, H., et al., 1991, Science, 254:
1024-1026 a Martin, TJ. et al., 1991, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 26: 377-395). Protein příbuzný PTH (PTHrP) se původně stanovil jako činidlo odpovědné za paraneoplastický syndrom
2 a · · · · • · · • · • · · • · · ·· « · · • · · • · · · • · • · 4 • · • · · · · · · • · ·· • · · * • · · · » · · · · • · · · • · · ·
humorální hyperkalcémie zhoubných nádorů (Sůva, L. J. , et al.,
1987, Science, 237: 893-896 a Orloff, J. J. et al ., 1994,
Endocrinol . Rev. 15: 40-60). PTH a PTHrP j sou produkty
vzdálených vývojově příbuzných genů. Proteiny PTH a PTHrP
vykazuj í sekvenční podobnost pouze v N-terminálních 13
aminokyselinách, přičemž osm z nich je shodných (popisuje se v publikaci Abou-Samra AB, et al., 1992, Proč. Nati. Sci. Acad. USA, 89: 2732-2736). Expresívní patern a fyziologická role těchto dvou molekul je znatelně odlišná. PTH vykazuje vysoce omezený patern exprese a působí jako klasický endokrinní hormon, zatímco PTHrP se exprimuje ve velkém množství v normálních tkáních a funguje převážně autokriÁím/parakrizím způsobem (popisuje se v publikaci Urena, P., et al., 1993, Endocrinology, 133: 617-623, Lee, K. et al., 1995, Endocrinology , 136: 453-463 a Martin, T. J. , et al.,
1995, Miner. Electrolyte Metab., 21: 123-128). Ukazuje se, že
PTHrP má základní úlohu při diferenciaci embrya kostí a vývoji chrupavek.
Protein PTH a PTHrP působí prostřednictvím běžného receptoru, který se nachází na povrchu cílových buněk (popisuje se v publikaci Juppner, H., et al., 1988, J. Biol. Chem., 263:
1071-1078, Shigeno, C., et al. , 1988, J. Biol. Chem., 263:
18369-18377). Receptor PTH/PTHrP je členem sub-rodiny superrodiny receptoru spojeného s proteinem G, který zahrnuje receptory pro glukagon, hormon uvolňující růstový hormon (GHRH), vazoaktivní intestinální peptid (VIP), peptid 1 podobný glukagonu (GLP-1), gastrický inhibiční polypeptid (GIP), sekretin, polypeptid aktivující hypofyzární adenylační cyklázu (PACAP), kalcitonin a faktor uvolňující kortikotropin (CRF) (popisuje se v publikaci Segre et al., 1993, Trends Endocrinol. Metab. 4: 309-314).
N-terminální oblast 1 až 34 v publikaci Schipani, E., et
Receptor PTH/PTHrP rozeznává obou ligandů (popisuje se al., 1993, Endocrinology,
132:2157-2165) a nachází se ve velkém množství v klasické • ···· cílové tkání PTH, jako jsou kosti a ledviny (popisuje se v publikaci Urena, P., et al. , 1993, Endocrinology, 133: 3538). Ligand vázající se na receptor PTH/PTHrP může aktivovat alespoň dvě signalizační dráhy. Jsou to dráha adenylylcyklasacAMP-proteinové kinasy A (popisuje se v publikaci Partridge, NC, et al., 1981, Endocrinology 108: 220-223) a dráha inositoltrifosfát-cytosol-kalcium-proteinové kinasy C (popisuje se v publikaci Abou-Samra, A-B., et al., 1989, Endocrinology 124: 1107-1113).
Identifikoval se homologní receptor pro protein PTH označený jako receptor PTH2 a částečně se charakterizoval (popisuje se v publikaci Gardella et al., 1996, The J. Biol. Chem., 271: 19888-19893, Behar, V., et al., 1996, Endocrinology, 137: 4217-4224 a Usdin, T. B., et al., 1997, Endocrinology, 138: 831-834). Mezi sedmi receptory spojenými s transmembránovým proteinem G je receptor PTH2 nejvíce podobný svou sekvencí receptorů PTH/PTHrP (vykazuje 51 % shodu aminokyselinové sekvence). Je zajímavé, že mRNA receptorů PTH2 nebyla detekována v buněčných linií kostí nebo osteosarkomu, ale exprimuje se v řadě tkání, které zahrnují exokrinní pankreas, plíce, srdce, cévy a epididymis a je velmi rozšířen v mozku (popisuje se v publikaci Usdin T. B. et al. , 1996,
Endocrinology, 137: 4285-4297). Zjistilo se, že na rozdíl od receptorů PTH/PTHrP, na který se váží a tak ho aktivují proteiny PTH-(1-34) a PTHrP-(1-34), na receptor PTH2 receptor se váží a je tak aktivován pouze proteinem PTH-(1-34). Dále se zjistilo, že protein PTHrP(7-34) rozeznává receptor PTHrP a slabě ho aktivuje. His5 v PTHrP se identifikoval jako specifický spínač receptorů PTH2. Záměna jediné aminokyseliny His5 z proteinu PTHrP za lle5 z PTH vedlo ke vzniku analogu PTHrP Ile5-PTHrP-(1-34)NH2, který působí jako agonista receptorů PTH-2. Protože jediný aminokyselinový přepínač mění neaktivní PTHrP na silného agonistu receptorů PTH2. Ale zatímco [Ile5]PTHrP se váže a tak aktivuje oba receptory • ·· · ř
PTH/PTHrP a PTH2, není selektivní pro agonistu PTH2. V dočasném heterologním expresívním systému (s ohledem na druh) se zjistil další příspěvek selektivity receptoru hPTH2 Trp23 (popisuje se v publikaci Gardella et al., JBC 1996, 271: 19888-19893). Podobně jako u receptoru PTH/PTHrP navázání receptoru PTH vede k aktivaci nitrobuněčných signalizačních drah cAMP a [Ca2+].
Fyziologická funkce receptoru PTH2 vzhledem k jeho vysokému výskytu a rozdělení v mozku naznačuje, že může působit jako receptor nervového mediátoru. Zjistilo se, že PTH se nachází v centrálním nervovém systému (CNS) (popisuje se v publikaci Hervey, S. et al., 1993, J. Endocrinol. 139: 353-361), proto je možné, že ligandy specifické pro endogenní receptor PTH2, který se liší od PTH, se vyskytují v CNS. Usdin popisuje izolaci vazebné aktivity receptoru PTH2 z hypothalamusu, přičemž tento receptor se imunologicky liší od PTH.
PCT přihláška č. PCT/US97/13360 publikovaná jako dokument č. WO 98/04591 popisuje použití jistých analogů PTHrP, které jsou agonisty nebo antagonisty receptoru PTH2.
Americký patent č. 5,723,577 podaný v 3. března 1998 popisuje jisté analogy PTH a PTHrP. Americká přihláška č. 08/779,768 a 08/813,534 podaná 7. ledna 1997 respektive 7. března 1997 popisuje další analogy PTH a PTHrP.
Vyvinuly se specifické ligandy, které aktivují receptor PTH2, ale neaktivují receptor PTH/PTHrP a mohou se použít k definici fyziologické úlohy receptoru PTH2 a jeho potencionální úlohy v patologických stádiích. Zjistilo se, že série analogů PTH selektivních pro receptor PTH2, které interagují selektivně s lidským receptorem PTH2 a jsou prakticky zbaveny interakcí receptoru PTH/PTHrP. Sloučeniny podle vynálezu nejsou selektivní pouze k subtypu receptoru, ale také signalizují specificky pomocí stimulace transientů [Ca2+]i. Proto sloučeniny podle vynálezu jsou selektivní pro subtyp receptoru a dráhu signalizace.
• · · · · · · ··· · · · · · • · · · · « • ··»··· • · · ·
Podstata vynálezu
Vynález popisuje analog PTH nebo zkrácený analog PTH nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, které se selektivně váží na receptor PTH2. Preferovaným analogem PTH nebo zkráceným analogem PTH nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí je analog, kterým je selektivní agonista receptorů PTH2. Jiným preferovaným analogem PTH nebo zkráceným analogem PTH nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí je analog, kterým je selektivní antagonista receptorů PTH2.
Více preferovaným analogem PTH, který se selektivně váže na receptor PTH2, je analog obecného vzorce I, :
„11 „12 „13 (I^R2) -A^A^-A^-A^-A^A^A^A^A^A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A18A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26_A27_A28_A29_A30_A31_A32_A33_A34_A35_A36_ a37-a38-r3 Γ nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde symbol A1 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A2 představuje lipofilní aminokyselinu, symbol A3 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A4 představuje hydrofilní aminokyselinu, symbol A5 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu,
symbol Ab odstranil, představuj e hydrofilní aminokyselinu nebo se
symbol A7 představuje hydrofilní nebo nebo se odstranil, lipofilní aminokyselinu
symbol A8 odstranil, představuje lipofilní aminokyselinu nebo se
symbol A9 odstranil, představuj e hydrofilní aminokyselinu nebo se
symbol A1C ’ představuje hydrofilní aminokyselinu nebo se
odstranil, « · · · • · · • · · • · · • · · « « symbol A11 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A12 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A13 představuje hydrofilní aminokyselinu, symbol A14 představuje hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A15 představuje lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A16 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A17 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A18 představuje lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil,
symbol A19 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu
nebo se odstranil,
symbol A20 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu
nebo se odstranil,
symbol A21 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu
nebo se odstranil,
symbol A22 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu
nebo se odstranil,
symbol A23 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A24 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A25 představuje hydrofilní aminokyselinu, symbol A26 představuje hydrofilní aminokyselinu, symbol A27 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A28 představuje lipofilní aminokyselinu, symbol A29 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A30 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A31 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, • · · · • · · * • · · · • · » · • · · · • · · · • · · · · » * · • · · · · · · • · · · · · ♦ · · ' · · · * · •·· 0 · ······· symbol A32 představuje hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A33 představuje hydrofilní aminokyselinu se odstraní, symbol A34 představuje lipofilní aminokyselinu nebo se odstraní, symbol A35 představuje lipofilní aminokyselinu nebo se odstraní, symbol A36 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstraní, symbol A37 představuje lipofilní aminokyselinu nebo se odstraní, symbol A38 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstraní, symbol R1 a R2 se nezávisle vybraly ze skupiny, která zahrnuje vodík, (Ci-30) alkyl, (C2_30) alkenyl, fenyl-(Ch-30) alkyl, naftyl (Cj._30) alkyl, hydroxy (Ci-30) alkyl, hydroxy (C2-3o) alkenyl, hydroxyfenyl (C1-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_30) alkyl.
Nebo jeden ze symbolů R1 nebo R2 je COE1, kde symbol E1 je (Ci_ -30) alkyl, (C2.30) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl (Ci-30) alkyl, hydroxy (Ci-3o) alkyl, hydroxy (C2-3o) alkenyl, hydroxyfenyl (Cx_ _30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_30) alkyl a symbol R3 je hydroxylové skupina, NH2, (Ci_3o) alkyloxy nebo NH—Y—CH2—Z, kde symbol Y je (C1-30) uhlovodíková část a symbol Z je CO2H nebo CONH2, přičemž sloučenina není PTH(1-34)R3, PTH(1-35)R3, PTH (1-36) R3, PTH(1-37)R3 nebo PTH(1-38)R3.
Jinou preferovanou skupinou analogů PTH, které se selektivně váží na receptor PTH2 je analog obecného vzorce II :
(RrR2) -A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-An-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a32-a33-a34-a35-a36-A37-A38-R3 (II) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde symbol A1 je Ser, Ala, Dap, Thr, Aib nebo se odstranil, • to · « toto · • ·* <
• ·· · • · · · u · to to • to to to « to · toto·· symbol A2 je Val, Leu, Ile, Phe, Nle, β-Nal, Aib, p-X-Phe, Acc,
Cha, Met nebo se odstranil, symbol A3 Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A4 Glu, Asp nebo se odstranil, symbol A5 je Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A6 představuje Gin, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A7 představuje Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A8 představuje Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha, Acc, Nle,
p-X-Phe, Phe, β-Nal, Bpa, lipofilní aminokyselinu nebo se
odstranil,
symbol A9 představuj e His, hydrofilní aminokyselinu nebo se
odstranil,
symbol A10 představuje Asn, hydrofilní aminokyselinu nebo se
odstranil,
symbol A11 představuj e Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp,
Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, hydrofilní aminokyselinu nebo se
odstranil, symbol A12 představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol A13 představuje Lys, Arg nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) , symbol A14 představuje His nebo se odstranil, symbol A15 představuje Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, nebo se odstranil, symbol A16 představuje Ser, Asn, Ala, Aib nebo se odstranil, symbol A17 představuje Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A18 představuje Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, β-Nal,
Acc, Cha, Aib, Phe, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A19 představuje Glu, Aib nebo se odstranil, symbol A20 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) nebo se odstranil, « · • 9 · 9 · • 9 9 9 ·
symbol A21 představuje Met, Val, Leu, Ile, Nle, β-Nal, Acc,
Cha, Aib, Phe, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A22 představuje Acc, Aib, nebo se odstranil, symbol A23 představuje Trp, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib, β-Nal, nebo
Cha, symbol A24 představuje Leu, Acc, Ile, Val, Phe, β-Nal, Nle, Aib, p-X-Phe nebo Cha, symbol A25 představuje Arg, Lys nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) , symbol A26 představuje Arg, Lys nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) , symbol A27 představuje Lys, Aib, Leu, hArg, Gin, Acc, Arg, Cha, Nle, Ile, Val, Phe, β-Nal nebo p-X-Phe, kde Lys se substituuje na ε-aminoskupině acylovou skupinou, symbol A28 představuje Leu, Acc, Cha, Ile, Val, Phe, Nle, βNal, Aib nebo p-X-Phe, symbol A29 představuje Gin, Acc nebo Aib, symbol A30 představuje Asp, Lys, Arg nebo se odstranil, symbol A31 představuje Val, Leu, Nle, Acc, Cha, Phe, Ile, βNal, Aib nebo p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A32 představuje His nebo se odstraní, symbol A33 představuje Asn nebo se odstraní, symbol A34 představuje Phe, Tyr, Amp, Aib, β-Nal, Cha, Nle, Leu, Ile, Acc, p-X-Phe nebo se odstraní,
symbol A35 představuje Val, Leu, Nle, Acc, Cha, Phe, Ile, β-
Nal, Aib nebo p-X-Phe nebo se odstraní, symbol A36 představuje Ala, Val, Aib, Acc, Nva, Abu nebo se
odstraní, symbol A37 představuje Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp,
Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, lipofilní aminokyselina nebo se
odstraní, symbol A představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstraní, symbol X se vybral nezávisle ze skupiny obsahující hydroxylovou skupinu, haloskupinu a CH3, • ύ • ♦ «· ·· • · · · · · « · · · · « · · ·♦···· _ - · · · · * · · ·«« «· ··· ♦··♦ ·· ♦· symbol R1 a R2 se nezávisle vybraly ze skupiny, která zahrnuje vodík, (C1-30) alkyl, (C2-30) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl (Ci— 30) alkyl, hydroxy (Ci_30) alkyl, hydroxy (C2_30) alkenyl, hydroxyfenyl (θ!-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_30) alkyl nebo jeden ze symbolů R1 nebo R2 je COE1, kde symbol E1 je (Ci_30) alkyl, (C2-30) alkenyl, fenyl (Ci-30) alkyl, naftyl (Ci_30) alkyl, hydroxy (Ci_30) alkyl, hydroxy (C2-30) alkenyl, hydroxyfenyl (Ci-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_30) alkyl, symbol R3 je hydroxylová skupina, NH2, (Ci_30) alkyloxy nebo NH—Y—CH2—Z, kde symbol Y je (Ci_30) uhlovodíková část a symbol Z je CO2H nebo CONH2, symbol a je nezávisle celé číslo od 1 do 5 a symbol R4 je nezávisle (Ci-30) alkyl, (C1.30)acyl nebo -C( (NH) (NH2) ) , přičemž sloučenina není PTH (1-34) R3, PTH(1-35)R3, PTH (1-36) R3, PTH(1-37)R3 nebo PTH(1-38)R3.
Dále vynález popisuje analog PTHrP, který se selektivně váže na receptor PTH2 obecného vzorce IV :
(R1R2) -A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a32-a33~a34-a35-a36-A37-A38-R3 (IV) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde symbol A1 je Ser, Ala, Dap, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A2 je Val nebo se odstranil, symbol A3 Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A4 Glu, Asp nebo se odstranil, symbol A5 je His, Ile, Acc, Val, Nle, Phe, Leu, β-Nal, Aib,
Cha, nebo se odstranil, symbol A6 představuje Gin, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A7 představuje Leu, Val, Nle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc,
Phe, p-X-Phe, Aib, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A8 představuje Leu, Met, Val, Ile, Cha, Acc, Nle, p-XPhe, Phe, β-Nal, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A9 představuje His, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A10 představuje Asp, Asn, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A11 představuje Lys, Arg, Leu, Cha, Aib, p-X-Phe, Ile, Val, Nle, β-Nal, Acc, Phe, HN-CH((CH2)nNH-R4)-C(0), lypofilní Daminokyselinu, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A12 představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol A13 představuje Lys, Arg nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) nebo se odstranil, symbol A14 představuje His nebo se odstranil, symbol A15 představuje Ile, Acc, Cha, Leu, Phe, Nle, β-Nal,
Trp, p-X-Phe, Val, Aib nebo se odstranil, symbol A16 představuje Gin, Aib nebo se odstranil, symbol A17 představuje Asp, Aib nebo se odstranil, symbol A18 představuje Leu, Aib, Acc, Cha, Phe, Ile, Nle, βNal, Val, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A19 představuje Arg, Lys, Aib, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) nebo se odstranil, symbol A20 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) nebo se odstranil, symbol A21 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) nebo se odstranil, symbol A22 představuje Phe, Glu, Aib, Acc, p-X-Phe, β-Nal, Val, Leu, Ile, Nle nebo Cha, symbol A23 představuje Phe, Leu, Lys, Acc, Cha, β-Nal, Aib, Nle, Ile, p-X-Phe, Val nebo Trp, symbol A24 představuje Leu, Lys, Acc, Nle, Ile, Val, Phe, βNal, Aib, p-X-Phe, Arg nebo Cha, symbol A25 představuje His, Lys, Aib, Acc, Arg nebo Glu, symbol A26 představuje His, Aib, Acc, Arg nebo Lys,
Φ « • · Φ · · • 4 4 4 4 ► · Φ Φ Φ Φ • 4 4 · »· a Φ φφ
Acc, Cha, Val, Phe, p-X12 symbol A27 představuje Leu, Lys, Acc, β-Nal nebo p-X-Phe nebo Cha, symbol A28 představuje Ile, Leu, Lys,
Phe, Nle, β-Nal, Aib nebo odstranil, symbol A29 představuje Ala, Glu, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol A30 představuje Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc, Lys, Arg nebo se odstranil, symbol A31 představuje Ile, Leu, Cha, Lys, Acc, Phe, Val, Nle, β-Nal, Arg nebo se odstranil, symbol A32 představuje His nebo se odstraní, symbol A33 představuje Thr, Ser nebo se odstraní, symbol A34 představuje Ala, Phe, Tyr, Cha, Val, Ile, Leu, βNal, Aib, Acc nebo se odstraní, symbol A35 představuje Glu, Asp nebo se odstraní, symbol A36 představuje Ile, Acc, Cha, Leu, Phe, Nle, β-Nal, Trp, p-X-Phe, Val, Aib nebo se odstraní, symbol A37 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) nebo se odstraní, symbol A38 představuje Ala, Phe, Tyr, Cha, Val, Ile, Leu, Nle, β-Nal, Aib, Acc nebo se odstraní, symbol R1 a R2 se nezávisle vybraly ze skupiny, která zahrnuje vodík, (C1-30) alkyl, (C2-30) alkenyl, fenyl (C1-30) alkyl, naftyl (Ci_ -30) alkyl, hydroxy (C1-30) alkyl, hydroxy (C2-3o) alkenyl, hydroxyfenyl (C1-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_30) alkyl, nebo jeden ze symbolů R1 nebo R2 je COE1, kde symbol E1 je (Ci-30) alkyl, (C2-30) alkenyl, fenyl (C1-30) alkyl, naftyl (¢3-30) alkyl, hydroxy (C1-30) alkyl, hydroxy (C2_30) alkenyl, hydroxyfenyl (Ci_
-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (C1-30) alkyl, symbol R3 je hydroxylová skupina, NH2, (¢3.30) alkyloxy nebo NH—Y-CH2—Z, kde symbol Y je (Ci_30) uhlovodíková část a symbol Z je
CO2H nebo CONH2, symbol n je nezávisle celé číslo od 1 do 5 a
Arg, Ile, Val, Phe, Nle, • 9111
11 » 11 <
> 11 9
I 11 <
I 11 9 • · 11 symbol R4 je nezávisle (Ci-30) alkyl, (CxooJacyl nebo
-C ( (NH) (NH2) ) , přičemž sloučenina není PTHrP (1-34 ) R3, PTHrP(1-35)R3, PTHrP(l-36)R3, PTHrP(1-37)R3 nebo PTHrP(1-38)R3 a dále sloučeninou není [Ile5, Trp23]PTHrP (1-36) nebo [Trp23]PTHrP (1-36) .
Vynález dále popisuje způsob selektivního navázání receptorů
PTH2, který zahrnuje aplikaci účinného množství analogu PTH nebo zkráceného analogu PTH nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, které se selektivně vážou na receptor PTH2, pacientovi. Vynález dále popisuje způsob selektivně vyvolávající agonistickou odezvu z receptorů PTH2. Tento způsob zahrnuje aplikaci pacientovy, který je to potřebuje, účinné množství analogu PTH nebo zkráceného analogu PTH nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, přičemž analogem je selektivní agonista receptorů PTH2.
Vynález popisuje způsob, který selektivně vyvolává antagonistickou odezvu z receptorů PTH2 a který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinné množství analogu PTH nebo zkráceného analogu PTH nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, přičemž analogem je selektivní antagonista receptorů PTH2.
Vynález dále popisuje sloučeninu obecného vzorce III :
(R1R2) -A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18 A19_A20_a21_a22_a23_a24_a25_a26_a27_a28_a29_a30_a31_a32„a33_a34_a35_a36_ a37-a38-r3 (III) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde symbol A1 je Ser, Ala, Dap, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A2 je Val, Leu, Ile, Phe, Nle, β-Nal, Aib, p-X-Phe, Acc,
Cha, Met nebo se odstranil, symbol A3 Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A4 Glu, Asp nebo se odstranil, • · · · · · • ······ • · · · · · ··· ···· ·· ·· • · · «
symbol A5 je Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A6 představuje Gin, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A7 představuje Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A8 představuje Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha, Acc, Nle,
p-X-Phe, Phe, β-Nal, Bpa, lipofilní aminokyselinu nebo se
odstranil,
symbol A9 představuj e His, hydrofilní aminokyselinu nebo se
odstranil,
symbol A10 představuje i Asn, hydrofilní aminokyselinu nebo se
odstranil,
symbol A11 představuj e ( Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp,
Pal, Acc, Phe, p-X- Phe, hydrofilní aminokyselinu nebo se
odstranil,
symbol A12 představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstranil,
symbol A13 představuj e Lys, Arg nebo HN-i GH( (CH2)nNH-R4) - C(0) ,
symbol A14 představuje His nebo se odstranil,
symbol A15 představuj e Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp,
Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, nebo se odstranil, symbol A16 představuje Ser, Asn, Ala, Aíb nebo se odstranil, symbol A17 představuje Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A18 představuje Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, β-Nal, Acc, Cha, Aib, Phe, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A19 představuje Glu, Aib nebo se odstranil, symbol A20 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) nebo se odstranil, symbol A21 představuje Val, Leu, Ile, Phe, Nle, β-Nal, Aib,
Acc, Cha, Met, Phe, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A22 představuje Acc, Aib, Glu nebo se odstranil, symbol A23 představuje Trp, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib, β-Nal, nebo
Cha, • · ·· symbol A24 představuje Leu, Acc, Ile, Val, Phe, β-Nal, Nle,
Aib, p-X-Phe nebo Cha, symbol A25 představuje Arg, Lys nebo HN-CH ( (CH2)nNH-R4) -C (0) , symbol A26 představuje Arg, Lys nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) , symbol A27 představuje Lys, Aib, Leu, hArg, Gin, Acc, Arg, Cha,
Nle, Ile, Val, Phe, β-Nal nebo p-X-Phe, kde Lys se substituuje na ε-aminoskupině acylovou skupinou, symbol A28 představuje Leu, Acc, Cha, Ile, Val, Phe, Nle, βNal, Aib nebo p-X-Phe, symbol A29 představuje Gin, Acc nebo Aib, symbol A30 představuje Asp, Lys, Arg nebo se odstranil, symbol A31 představuje Val, Leu, Nle, Acc, Cha, Phe, Ile, βNal, Aib nebo p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A32 představuje His nebo se odstraní, symbol A33 představuje Asn nebo se odstraní, symbol A34 představuje Phe, Tyr, Amp, Aib, β-Nal, Cha, Nle, Leu, Ile, Acc, p-X-Phe nebo se odstraní, symbol A35 představuje Val, Leu, Nle, Acc, Cha, Phe, Ile, βNal, Aib nebo p-X-Phe nebo se odstraní, symbol A36 představuje Ala, Val, Aib, Acc, Nva, Abu nebo se odstraní, symbol A37 představuje Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp,
Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, lipofilní aminokyselina nebo se odstraní, symbol A38 představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstraní, symbol X se vybral nezávisle ze skupiny obsahující hydroxylovou skupinu, haloskupinu a CH3, symbol R1 a R2 se nezávisle vybraly ze skupiny, která zahrnuje vodík, (C1-30) alkyl, (C2_30) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl(Ci~. _3o) alkyl, hydroxy (Ci_30) alkyl, hydroxy (C2-30) alkenyl, hydroxyfenyl (Ci-3o) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_3o) alkyl nebo jeden ze symbolů R1 nebo R2 je COE1, kde symbol E1 je (Cx_._30) alkyl, (C2_30) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl (Ci-30) alkyl,
999 99 hydroxy (Ci-3o) alkyl, hydroxy (C2-30) alkenyl, hydroxyfenyl (Ci-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_30) alkyl, symbol R3 je hydroxylová skupina, NH2, (Ci_30) alkyloxy nebo NH-Y-CH2-Z, kde symbol Y je (Ci-30) uhlovodíková část a symbol Z je
CO2H nebo CONH2, symbol n je nezávisle celé číslo od 1 do 5 a symbol R4 je nezávisle (Ci_30) alkyl, (Ci_30)acyl nebo
-C( (NH) (NH2) ) , v případě, že symbol A8 není lipofilní D-aminokyselina nebo není odstraněna, pak alespoň jeden symbol z A6, A7, A9, A10, A11 a A12 je D-aminokyselina nebo alespoň jeden ze symbolů A6, A7, A9, A10, A11, A12 , A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21 a A22 se deletují, když sloučenina obsahuje D-aminokyselinu, pak A36 se odstraní. Preferovanou sloučeninou podle obecného vzorce (III) jsou sloučeniny uvedené na seznamu v příkladu 1 až 73, který se nachází dále v textu. Ze sloučenin uvedených v seznamu se preferuje [Cha7'11, des-Met8, Nle18, Tyr34]hPTH- (1-34) NH2, [Cha7,11, D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH- (1-34) NH2, [D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH- (134)NH2 a [D-Bpa8, Tyr34]hPTH- (1-34 ) NH2 .
Dále vynález popisuje sloučeninu podle obecného vzorce V :
(R^2) -a1-a2-a3-a4-a5-a6-a7-a8-a9-a10-a11-a12-a13-a14-a15-a16-a17-a18a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a32-a33-a34-a35-a36A37-A38-r3 (V) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde symbol A1 je Ser, Ala, Dap, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A2 je Val nebo se odstranil, symbol A3 Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A4 Glu, Asp nebo se odstranil, symbol A5 je His, Ile, β-Nal, Val, Leu, Nle, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib, Cha nebo se odstranil, • · · · · to to to to • · tt··· ·· · ······ • toto · · · · ·· ······· ·· · · symbol A6 představuje Gin, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A7 představuje Leu, Val, Cha, Nle, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A8 představuje Met, Leu, Val, Ile, Cha, Acc, Nle, p-XPhe, Phe, β-Nal, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A9 představuje His, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A10 představuje Asp, Asn, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A11 představuje Lys, Arg, Leu, Ile, Cha, Val, Nle, βNal, Acc, Phe, p-X-Phe, lipofilní D-aminokyselinu a hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol A13 představuje Lys, Arg nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) , symbol A14 představuje Ser, His nebo se odstranil, symbol A15 představuje Ile, Cha, Leu, Phe, β-Nal, Val, Trp,
Acc, Phe, p-X-Phe, nebo se odstranil, symbol A16 představuje Gin, Aib nebo se odstranil, symbol A17 představuje Asp, Aib nebo se odstranil, symbol A18 představuje Leu, Aib, Acc, Cha, Phe, Ile, Nle, βNal, Val, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A19 představuje Arg, Lys, Aib, HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) , nebo se odstranil, symbol A20 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) nebo se odstranil, symbol A21 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) nebo se odstranil, symbol A22 představuje Phe, Glu, Aib, Acc, p-X-Phe, β-Nal, Val, Leu, Ile, Nle nebo Cha nebo se odstranil, symbol A23 představuje Phe, Leu, Lys, Acc, Cha, β-Nal, Aib, Nle, Ile, p-X-Phe, Val nebo Trp,
0000 symbol A24 představuje Leu, Lys, Acc, Nle, lle, Val, Phe, βNal, Aib, p-X-Phe, Arg nebo Cha, symbol A25 představuje His, Lys, Aib, Acc, Arg nebo Glu, symbol A26 představuje His, Aib, Acc, Arg nebo Lys, symbol A27 představuje Lys, Aib, Leu, Acc, Arg, Cha, Nle, lle, Val, β-Nal, p-X-Phe nebo Cha, symbol A28 představuje Leu, Acc, Cha, lle, Val, Phe, Nle, βNal, Aib, Lys, p-X-Phe nebo se odstraní,
Q symbol A představuje Ala, Glu, Acc, Aib nebo se deletuje, symbol A představuje Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc, Lys, Arg nebo se odstranil, symbol A31 představuje Val, Leu, Nle, Cha, Phe, lle, β-Nal, Arg nebo se odstranil, symbol A32 představuje His nebo se odstraní, symbol A33 představuje Thr, Ser nebo se odstraní, symbol A34 představuje Ala, Phe, Tyr, Aib, β-Nal, Cha, Nle,
Leu, lle, Acc, p-X-Phe nebo se odstraní, symbol A35 představuje Glu, Asp nebo se odstraní, symbol A36 představuje lle, Acc, Cha, Leu, Phe, Nle, β-Nal,
Trp, p-X-Phe, Val, Aib nebo se odstraní, symbol A37 představuje Arg, Lys, Aib, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) , nebo se odstraní, symbol A38 představuje Ala, Phe, Tyr, Cha, Val, lle, Leu, Nle, β-Nal, Aib, Acc nebo se odstraní, symbol R1 a R2 se nezávisle vybraly ze skupiny, která zahrnuje vodík, (C1-30) alkyl, (C2-3o) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl(Ci_30) alkyl, hydroxy (Ci-30) alkyl, hydroxy (C2-30) alkenyl, hydroxyfenyl (Ci_3o) alkyl nebo hydroxynaf tyl (Ci_30) alkyl nebo jeden ze symbolů R1 nebo R2 je COE1, kde symbol E1 je (Ci_30) alkyl, (C2_30) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl (Ci-30) alkyl, hydroxy (Ci-30) alkyl, hydroxy (C2-30) alkenyl, hydroxyfenyl (Ci-3o) alkyl nebo hydroxynaf tyl (Ci_3o) alkyl, ««·· * *· • ·· · ·
·» ·· » · * · • · · · • · · · • · * · symbol R3 je hydroxylové skupina, NH2, (C^o) alkyloxy nebo NH—Y—CH2—Z, kde symbol Y je (C!-30) uhlovodíková část a symbol Z je CO2H nebo CONH2, symbol n je nezávisle celé číslo od 1 do 5 a symbol R4 je nezávisle (Ci-30) alkyl, (Ci-30)acyl nebo -C( (NH) (NH2) ) , v případě, že symbol A8 není lipofilní D-aminokyselina nebo není odstraněna, pak alespoň jeden symbol z A6, A7, A9, A10, A11 a A12 je D-aminokyselina nebo alespoň jeden ze symbolů A6, A7, A9, A10, A11, A12 , A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21 a A22 se deletují.
Preferovanou sloučeninou podle obecného vzorce V jsou sloučeniny uvedené na seznamu v příkladu 74 až 86, který se nachází dále v textu.
Dále vynález popisuje způsob selektivního navázání receptoru PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, analog obecného vzorce I , II nebo III nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
Dále vynález popisuje způsob selektivního navázání receptoru PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, sloučeniny obecného vzorce III nebo V· nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole. Preferovaným způsobem je je sloučenina vybraná z příkladů 1 až 73 nebo 74 až 86.
Dále vynález popisuje farmaceutickou sloučeninu, která obsahuje analog obecného vzorce I , II nebo .III nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutickou sloučeninu, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce III nebo V nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič. Preferovaný farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu vybranou z příkladů 1 až 73 nebo 74 až 86.
Vynález dále popisuje způsob léčby zdravotních poruch, které jsou výsledkem změněného nebo nadměrného působení receptoru ·· »<
I · · · > 9 9 · » 9 9 9
I 9 9 9
99
PTH2, přičemž obsahuje aplikaci potřebuje, účinného množství analogu PTH nebo jeho zkrácené formy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jenž se selektivně váží na receptor PTH2, což je dostatečné, aby se inhibovalo aktivace receptoru PTH2 uvedeného pacienta. Preferovaný způsob je možné použít v případě, že uvedeným zdravotním problémem je abnormální funkce CNS, abnormální funkce pankreasu, výchylka od normálního metabolizmu minerálů a homeostáza, mužská neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypotalamické onemocnění. Každá dříve v textu uvedená metoda preferuje, když analog je agonista PTH2 nebo antagonista PTH2. Vynález popisuje způsob léčby zdravotního onemocnění, který je výsledkem změněné nebo nadměrného působení receptoru PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, když to potřebuje, účinné množství analogu obecného vzorce Γ II; nebo ,111,, jenž je dostatečné pro inhibici aktivace receptoru PTH2 uvedeného pacienta. Preferovaný způsob je možné použít v případě, že uvedeným zdravotním problémem je abnormální funkce CNS, abnormální funkce pankreasu, výchylka od metabolizmu minerálů a homeostáza, mužská abnormální krevní tlak nebo hypotalamické onemocnění.
Vynález popisuje způsob léčby zdravotního onemocnění, který je výsledkem změněného nebo nadměrného působení receptoru PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinné množství analogu obecného vzorce pacientovi, který to normálního neplodnost, ,111' nebo jenž je dostatečné pro inhibici aktivace receptoru PTH2 uvedeného pacienta. Preferovaný způsob je možné použít v případě, že uvedeným zdravotním problémem je abnormální funkce CNS, pankreasu, odchylka od normálního a od homeostáza, mužská neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypotalamické onemocnění. Při každé dříve v textu uvedené metodě se preferuje, když se sloučenina vybere z příkladů 1 až 73 nebo 74 až 86.
abnormální funkce metabolizmu minerálů ··*· ·· ·· ·· « · · 1 « · • 1111 1 11 11 1
1111
S výjimkou N-terminálních aminokyselin všechny zkratky (například Ala nebo Ax) aminokyselin v tomto popisu popisují strukturu -NH-CH-(R)-C0-, kde symbol R je postranní řetězec aminokyseliny (například CH3 v případě aminoyseliny Ala). V případě N-terminální aminokyseliny zkratka znamená strukturu (R1R2)-N-CH(R)—CO—, kde symbol R je postranní řetězec aminokyseliny a symboly R1 a R2 se definují shora v textu. Bpa je p-benzoylfenylalanin. β-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal a
Aib jsou zkratky následujících α-aminokyselin: β-(2-naftyl)alanin, norleucin, a,β-diaminopropionová kyselina, cyklohexylalanin, norvalin, 4-aminofenylalanin, β-(3-pyridinyl)alanin a kyselina α-aminoisomáselná. Zkratka Acc znamená aminokyselinu vybranou ze skupiny zahrnující kyselinu 1-amino-l-cyklopropankarboxylovou, kyselinu 1-amino-l-cyklobutankarboxylovou, kyselinu 1-amino-l-cyklopentankarboxylovou, kyselinu 1-amino-l-cyklohexankarboxylovou, kyselinu 1-amino-l-cykloheptankarboxylovou, kyselinu 1-amino-l-cyklooktankarboxylovou, kyselinu 1-amino-l-cyklononankarboxylovou. Ve shora uvedeném obecném vzorci hydroxylalkyl, hydroxyfenylaikyl a hydroxynaftylalkyl může obsahovat 1 až 4 hydroxylové substituenty. COEX znamená -C=O-E1. Příklady -C=O-E1 zahrnují, ale nejsou omezeny na acetyl a fenylpropionyl. Termín „ (Cx_ .12) uhlovodíková část znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkynylovou skupinu.
Termín „hydrofilní aminokyselina znamená aminokyselinu, která obsahuje vedle těch funkčních skupin, které vyžaduje pro vytvoření peptidové vazby, alespoň jednu hydrofilní funkční skupinu, jako je Arg, Asp, Asn, Glu, Gin, Gly, His, Lys, Orn (ornitin), Ser, Thr, β-Ala, Ala, Aad (α-aminoadipová kyselina), β-Aad (β-aminoadipová kyselina), Apm (a-aminopimolová kyselina), Cit (citrulin), Gla (γ-karboxyglutamová kyselina), hArg (homo-Arg), hCit) (homo-Cit) , hSer (homo-Ser) , Dba (α, γ99 99
Boc
Fm
-diamincr^^máselná kyselina), Dpa (a, β-diaminopropionová kyselina), Amp (p-aminofenylalanin), Pal a jejich homology.
Termín „lipofilní aminokyselina znamená nenabitá, alifatická nebo aromatická aminokyselina, jako je Val, Leu, Ile, Pro,
Cys, Phe, Met, Trp, Tyr, Cha, β-Nal, Aib, Acc, Ala, Abu (a-aminomáselná kyselina), Nle, Nva (norvalin), Bpa (p-benzoylfenylalanin), hPhe (homo-Phe), hPro (homo-Pro), 1-Nal (β-(1-naftyl)alanin), 2-Nal ( (β-(2-naftyl)alanin), Oic (oktahydroindod-2-karboxylová kyselina), Pen (penicilamin), Phg (fenylglycin) , Tle (t-leucin) , p-X-Phe (X= Br, F, I, Cl, CH, fenyl, CN, N02) , Tal (β-(2-thienyl)alanin a jejich homology.
Alanin, β-alanin a sarkosin (Sar) se mohou považovat buď za hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu.
Termín „fyziologicky aktivní zkrácený homolog nebo analog PTH znamená polypeptid, který má sekvenci obsahující méně než celý komplement aminokyselin, který se nachází v PTH.
Plné znění zkratek, které se zde používá je následující: znamená t-butyloxykarbonyl, HF znamená hydrogenfluorid, znamená formyl, Xan znamená Xanthyl, Bzl znamená benzyl, Tos znamená tosyl, DNP znamená 2,4-dinitrofenyl, DMF znamená dimethylformamid, DCM znamená dichloromethan, HBTU znamená 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorofosfrečnan, DIEA znamená diisopropylethylamin, HOAc znamená kyselinu octovou, TFA znamená kyseliny trioctovou, 2C1Z znamená 2-chlorobenzyloxykarbonyl a OcHex znamená 0-cyklohexyl.
Peptid podle vynálezu se také označuje v jiném formátu, například [D-Nle8]hPTH (1-34) NH2 se substituovanými aminokyselinami, která se odvodila s přirozené sekvence umístěné mezi závorkami (například D-Nle8 v případě Met8 v hPTH). Zkratka hPTH znamená lidský PTH a hPTHrP znamená lidský PTHrP. Čísla mezi závorkami znamenají počet aminokyselin, které jsou
9
23 přítomny v peptidu (například hPTH(l-34) jsou aminokyseliny od 1 až 34 peptidové sekvence v lidském PTH). Sekvence v případě hPTH(l-34) a hPTHrP(l-34) se uvádějí v publikaci Nissenson et al., Receptor, 3: 193 (1993). Označení „NH2 v PTH(1-34)NH2 označuje, že C-konec peptidu se amiduje. pTH(l-34) znamená, že C-konec je volná aminokyselina.
Peptidy podle vynálezu se připravují standardní syntézou peptidu na pevné fázi (popisuje se například v publikaci Stewart, J. M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984). Substituenty R1 a R2 shora uvedeného obecného vzorce se mohou připojit k volnému aminu N-terminální aminokyseliny standardními metodami, které jsou dobře známy v oboru. Například alkylové skupiny (Ci_i2) alkyl se mohou zachytit za použití redukční alkylace. Hydroxyalkylové skupiny, například (Ci-X2) hydroxyalkyl se mohou také připojit za použití redukční alkylace, kde volná hydroxylová skupina se chrání t-butylesterem. Acylové skupiny, například COE1 se mohou připojit párováním volné kyseliny, například E1COOH, na volný amin N-terminální aminokyseliny tím, že se smíchá kompletní pryskyřice s 3 molárními ekvivalenty volné aminokyseliny a diisopropylkarbodiimidu v methylenchloridu po dobu jedné hodiny. Jestliže volná kyselina obsahuje volnou hydroxyskupinu, například P-hydroxyfenylpropionovou kyselinu, pak spojení se může provést dalšími 3 molárními ekvivalenty HOBT.
V případě, že symbol R3 je NH-Y-CH2-CONH2 (Z=CONH2) , syntéza peptidu začíná s BocHN-Y-CH2-COOH, který se spojí s pryskyřicí. Jestliže symbol R3 je NH-Y-CH2-COOH (Z=COOH), syntéza peptidu začíná s Boc-HN-Y-CH2-COOH, jenž se váže na pryskyřici PAM.
o
V případě, že R je hydroxylová skupina, pak se první aminokyselina spojuje s pryskyřicí PAM.
U sloučeniny podle vynálezu se může testovat schopnost vázat se na lidský receptor PTH2 (hPTH2), stimulovat adenylylcyklázu • · · · • · ······« ·············· a/nebo nitrobuněčné přenašeče vápníku a to testem, který se popisuje shora v textu.
Materiály a metody:
Kultivační média pro tkáňové kultury se získaly od firmy Life Technologies (Grand Island, NY) a plastikové nádoby vhodné pro kultivaci tkáňových kultur se získaly od firmy Corning (Corning, NY) . Adenosin a 3-isobutyl-l-methylxanthin (IBMX) se získaly od firmy Research Biochemicals (Natick, Ma) . Fura-2-acetoxylmethylester (fura-2/AM) se získal od firmy Molecular Probes (Eugene, OR) a hPTHrP se získaly od firmy Bachem (Torrance, CA) . [3H]-adenin se získal od firmy New England Nuclear (Boston, MA) . Na125I se získal od firmy Amersham Corp. (Arlington Heights, IL) . Všechny jiná činidla stupně čistoty vhodné pro analytické účely se získaly od firmy Sigma (St. Louis, MO).
Buněčné kultury:
Buňky lidského osteosarkomu Saos-2/B-10 (instituce American Type Culture Collection, Rockville, MD, ATCC #HTB 85) se udržují v kultivačním médiu RPMI 1640 (Sigma, St. Louis, MO) doplněném 10 % fetálním bovinním sérem (FBS) a 2 mM glutaminem
při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře v 5% CO2 na vzduchu.
Kultivační médium se měnilo každé tři nebo čtyři dny a buňky
se subkultivovaly každý týden tripsinizací. Stabilně
transfekované buňky HEK-293/BP-16 1 (instituce Beth Israel
Deaconess Medical Center- Division of Bone and Minerál
Metabolism, Boston, MA) , které exprimují receptor hPTH2 (160 000 receptoru na jedné buňce) a stabilně transfekované buňky HEK-293/C-21 (instituce Beth Israel Deaconess Medical Center-Division of Bone and Minerál Metabolism, Boston, MA) , které exprimují receptor hPTH/PTHrP se udržují v kultivačním médiu doplněném 10 % FBS při teplotě 37 °C ve vlhku a v atmosféře 95 % vzduchu/ 5% ΟΟ2. Kultivační médium se měnilo • · · · fe · • · • « » · · · · · fefe · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · · · · dříve než buňky dosáhly růstového stádia konfluentnosti každé dva dny a každý den po dosažení uvedeného růstového stádia. Buňky se jednou týdně sub-kultivují v poměru 1:10.
Test navázání na receptor:
Navázání ligandu se uskutečnilo za použití buněk Saos-2/B-10, HEK/C-21 nebo HEK/BP-16 za použití radioaktivně značeného ligandu čištěného HPLC [125I][Nle8,18, Tyr34]bPTH- (1-34 ) NH2 (125I-PTH) . Buňky Saos-2 se udržovaly po dobu čtyř dní, až dosáhly konfluentnosti. Kultivační médium se nahradilo 5% FBS v kultivačním médu RPMI 1640 a inkubovalo se po dobu přibližně 2 hodin při teplotě místnosti s 10 χ 104 cpm mono-125I-[Nle8'18,
Tyr34 (3-125I) ]bPTH (1-34 ) NH2 v přítomnosti soupeřících peptidů podle vynálezu při různých koncentracích, které se pohybují mezi 10~nM až 104M. Buňky se promyly čtyřikrát PBS chlazeným ledem a lyžovaly se 0,1 M NaOH. Stanovila se radioaktivita spojená s buňkami na scintilačním počítači. Syntéza mono-125I-[Nle8'18, Tyr34 (3-125I) jbPTH (1-34 ) NH2 se provádí způsobem, který se popisuje v publikaci Goldman, Μ. E. , et al., Endocrinol.,
123, 1486 (1988).
Test navázání se provedl u různých peptidů podle vynálezu a pro každý peptid se vypočítala hodnota Kd (polovina maximální inhibice navázání mono-125I-[Nle8'18, Tyr34 (3-125I) ]bPTH (1-34) NH2) .
Adenylylcyklasový test:
Adenylylcyklasový test se provedl na buňkách Saos-2/B-10,
HEK/C21 a HEK/BP-16. Měřila vynálezu vyvolat biologickou Měřením stupně syntézy cAMP se schopnost peptidů podle odezvu u buněk Saos-2/B-10. (adenosin-3',5'-monofosfat) se stanovila libovolná stimulace adenylatové cyklasy, jak se popisuje dříve v publikaci Rodan et al., J. Clin. Invest. 72:
1511 (1983) a Goldman, et al., Endocrinol., 123: 1468 (1988).
Konfluentní buňk^ Saos-2/B-10 na plotnách s 24 prohlubněmi při koncentraci buněk 4 x 10 buněk v jedné prohlubni ·
• •9 99 9999
999 99 999 9999 99 99 v kultivačním médiu RPMI 1640, které obsahuje 10 % FBS. Buňky se promyly dvakrát roztokem Hankovi rovnovážné sole bez Ca2+ a Mg2+ a inkubovali se 0,5 gCi [3H]adenin (26,9 Ci/mmol) , od firmy New England Nuclear, Boston, MA) v čerstvém médiu při teplotě okolo 37 °C po dobu 2 hodin a promyly se dvakrát roztokem Hankovi rovnovážné sole bez C2+ a Mg2+ (Gibco, Gaithersburg,
MD). Buňky se ošetřily 1 mM IBMX [isobutylmethylxanthin, Sigma,
St. Louis, MO] v čerstvém kultivačním médiu po dobu 15 minut a testovaný peptid se přidal do kultivačního média a vše se inkubovalo po dobu 5 minut. Reakce se zastavila přidáním 1,2 M kyseliny trichloroctové (TCA) (Sigma, St. Louis, MO) a pak se vzorek neutralizoval 4 M KOH. cAMP se izoloval dvou kolonovou chromatografií (popisuje se v publikaci Salmon et al., 1974, Anal. Biochem. 58, 541). Radioaktivita se zjišťovala na scintilačním počítači (Liquid Scintillation Counter 2200CA, PACKARD, Downers Grove, IL).
Měření [Ca2+]i:
Měření nitrobuněčné koncentrace Ca2+ ([Ca2+]) se provedlo v buňkách Saos-2/B-10, HEK/C21 a HEK/BP-16. Při měření [Ca2+]i se buňky sklidily z kultivační nádoby o objemu 150 cm2 za použití roztoku rovnovážné sole, přičemž pH se upravilo pufrem HEPES, který obsahuje 0,02 % (objem) EDTA. Buněčná suspenze se promyla třikrát roztokem Hankovi rovnovážné sole (1 mM CaCl2,
118 mM NaCl, 4,6 mM Kel, 10 mM D-glukóza a 20 mM HEPES, pH 7,4) a buňky se nanesly na fura-2/AM (1 μΜ) a nechaly se stát po dobu 40 minut při teplotě přibližně 37 °C. Buněčná suspenze se promyla třikrát roztokem Hankovi rovnovážné sole a fluorescence se měřila spektrofluorimetrem systém SPEX AR-CM (SPEX Industries, Edison, NJ) . Provedlo se měření dvou vlnových délek (excitační vlnová délka, 340 a 380 nm, emisní vlnová délka 505 nm).
• · • · • φ φ φ
Hodnota [Ca2+]i se vypočítala z poměrů fura-2 ® za použití rovnice:
[Ca2+]i = K ( R - Rmin ) / ( Rmax - R ) , kde symboly Rmin a Rmax jsou poměry (například 340 nm/380 nm ) hodnot minimální a maximální koncentraci vápníku. Symbol K označuje produkt, kde Kd(Fo/Fs), kde symbol Kd účinná disociační konstanta (224 nM) , Fo je intenzita excitačního signálu při vlnové délce 380 nm v nepřítomnosti vápníku a Fs je intenzita excitačního signálu při vlnové délce 380 nm při saturační koncentraci vápníku. Maximální intenzita fluorescence se dosáhlo, když se buňky nechají prostupovat 50 μΜ digitoninu v přítomnosti 1 mM CaCl2, a minimální intenzita fluorescence se získala chelatačním vápníkem s 16,6 mM EGTA [přičemž pH se upravilo na hodnotu 8,3 pomocí 1 M Tris-(hydroxymethyl)aminomethanové báze]. Přidání samotného vehiklu (0,1 % BSA v PBS) nezměnilo množství [Ca2+]i.
Peptidy podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady takových solí zahrnují, ale nejsou omezeny na ty, které tvoří organické kyselina octová, mléčná, maleinová, askorbová, sukcinimidová, methansulfonová, toluensulfonová nebo pamoová), kyseliny ( například kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečnanová) a polymérové kyseliny (například kyselina tříslová, karboxymethylcelulóza, kyselina polymléčná, polyglykolová nebo kopolyméry kyseliny polymléčné-glykolové). Terapeuticky účinné množství peptidu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelného nosiče (například uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid, se kterými terapeutická sloučenina může tvořit micely) tvoří dohromady terapeutický prostředek (například pilule, tablety, kapsule nebo jsou v kapalné formě) vhodný pro aplikaci nitrožilně, transdermálně, pulmonárně, kyseliny citrónová, (například jablečná, benzoová, anorganické (například orálně, vaginálně, podkožně, • · · · ·· ·· ·♦ » · · · · I • · · · 4 • · · · · 4 • · · · 4 ····· ·· ·· uvedenému aDlikui í : . : · • o · · · nasálně, jontoforézou nebo intratracheálně) subjektu. Pilule, tablety nebo kapsule, které se orálně se mohou potáhnout látkou vhodnou pro ochranu aktivní sloučeniny před žaludečními šťávami nebo střevními enzymy v žaludku po dobu, která je dostatečná, aby se umožnil průchod, aniž dojde k jejich natrávení, do tenkého střeva. Terapeutický prostředek může také být ve formě sloučeniny vhodné pro nepřerušované uvolnění, která je biologicky rozložitelná nebo nerozložitelná a je vhodná pro podkožní nebo intramuskulární aplikaci (popisuje se například v publikaci US patenty č. 3,773,919 a 4,767,628 a přihláška PCT č. WO 94/15587. Nepřerušované aplikace se může dosáhnout za použití implantovatelných nebo externích čerpadel (např. čerpadlo INFUSAID(tm)) . Aplikace se může provést nepřerušovaně, například injekcí jednou za den nebo nepřerušovaně v nízké dávce, například formulace pro nepřerušované uvolnění.
Dávka kapalných forem v případě orální aplikace zahrnuje farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, elixíry, které obsahují inertní ředidla, jenž se běžně používají v oboru, jako je například voda. Vedle takových inertních ředidel, mohou kompozice zahrnovat adjuvans, jako je smáčecí činidlo, emulgátory a suspendační činidla a sladidla, ochucovadla a vonné esence.
Přípravky podle vynálezu vhodné pro parenterální aplikaci zahrnují sterilní vodné a nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevodných rozpouštědel nebo vehiklů jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je například olivový olej a slunečnicový olej, želatina a organické estery, které je možné aplikovat injekcí, jako je ethyloleát. Takové dávkové formy mohou obsahovat adjuvans, jako je konzervační, smáčecí, emulgační a dispergační činidla. Tato činidla se mohou sterilizovat například filtrací pomocí filtru, který zachycuje bakterie, začleněním sterilizačního činidla do prostředků, ozářením prostředku nebo zahřátím • · • ···· ···· • · · « · · · • · · «····· • · · · · · · • ······· · · · φ prostředku. Uvedená činidla se mohou také vyrábět ve formě sterilních pevných kompozic, které se mohou před použitím rozpustit ve sterilní vodě nebo v některém jiném sterilním médiu, které je možné zavést injekcí.
Kompozice vhodné pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou přednostně čípky, které mohou obsahovat vedle aktivní látky plnidla, jako jsou koka máslo nebo vosk, který je vhodný pro přípravu čípků.
Kompozice vhodná pro nazální nebo subligvální aplikaci se také připravují se standardními pomocnými látkami, které jsou dobře známy v oboru.
Dále sloučenina podle vynálezu se může aplikovat ve formě kontinuálně se uvolňující kompozice, jako jsou ty, které se popisují v US patentu č. 5,672,659. Zde se popisují kompozice obsahující bioaktivní činidlo a polyester. US patent č. 5,595,760 popisuje kontinuálně se uvolňující kompozice, které obsahují bioaktivní činidlo ve formě gelu. US přihláška č. 08/929,363 podaná 9. září 1997 popisuje polymérní kontinuálně se uvolňující kompozice, které obsahují bioaktivní činidlo a chitosan. US přihláška č. 08/740,778 podaná 1. listopadu 1996 popisuje kontinuálně se uvolňující kompozice, které obsahují bioaktivní činidlo a cyklodextrin. US přihláška č. 09/015,394 podaná 20. ledna 1998 popisuje absorbovatelné kontinuálně se uvolňující kompozice bioaktivního činidla.
Dávka aktivní látky v kompozicích podle vynálezu múze kolísat, avšak je nezbytné, aby množství aktivní složky bylo takové, aby se získala vhodná dávka. Vybraná dávka závisí na požadovaném terapeutickém účinku, na způsobu aplikace a trvání léčby. V obecném případě se dávka pohybuje mezi 0,0001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Preferované rozmezí dávky je 0,001 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den a může se aplikovat jako jediná dávka nebo rozdělená do více dávek.
Sloučeniny podle vynálezu se uvádějí v příkladech.
·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: [Cha7'11, D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34 ) NH2 Peptid [Cha7,11, D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 se syntetizoval na peptidovém syntetizéru firmu Applied Biosystems (Foster City, CA) model 430A, který se upravil tak, se dala provést zrychlená syntéza peptidu na pevné fázi za použití sloučeniny Boc (popisuje se v publikaci Schnoize et al., Int. J. Peptide Protein Res., 90: 180(1992). Použila se 4methylbenzhydrylaminová pryskyřice (MBHA) (Peninsula, Belmont, CA) se substitucí v koncentraci 0,93 mmol/g. Aminokyseliny Boc (Bachem, CA, Torrance, CA, Nova Biochem., LaJolla, CA) se použily z následující ochranou postranního řetězce: Boc-Asn(xanthyl), Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Cha-OH, Boc-D-Nle-OH, Boc-Nle-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2C1Z)-OH,
-Trp(formyl)-OH a Boc-Tyr(Br-Z)
Boc-Ser(Bzl)-OH, (kde symbol
BocZ j e benzyloxykarbonyl) rozmezí 0,14 mmol.
Syntéza se provedla na v koncentračním Skupiny Boc se odstranily ošetřením 100 %
TFA pod obu 2x1 min. Aminokyseliny Boc (2,5 mmol) se předem aktivovaly pomocí HBTU (2,0 mmol) a DIEA (1,0 ml) ve 4 ml DMF a spojily se dříve než se neutralizovala peptid-pryskyřice TFA sůl. Doba interakce je přibližně 5 minut.
Na konec sestavení peptidového řetězce se pryskyřice ošetřila roztokem 20 % merkaptoethanolu/10 % DIEA v DME po dobu 2 x 30 minut, přičemž se odstraní skupina DNP na postraním řetězci DNP. Pryskyřice se promyla DMF. N-terminální skupina Boc se pak odstranila ošetřením se 100 % TFA po dobu 2x2 minuty. Pryskyřice se pak promyla DMF a ošetřila se směsí ethanolaminu : voda : DMF/15:15:70 po dobu 2 x 30 minut, přičemž se odstranila formylová ochranná skupina na zbytku Trp. Částečně nechráněný peptid-pryskyřice se promyla DMF a DCM a sušily se • · φ · φφ φφ φ φ φ * · φφφφφ • · · φφφφφφ • · · φφφφ • φφφ φφφφ φφ φ · vakuu. Konečné štěpení se provedlo mícháním konjugátu peptidpryskyřice v 10 ml HF, které obsahuje 1 ml anisolu a dithiothreitolu (24 mg) při teplotě přibližně 0°C po dobu přibližně 75 minut. HF se odstranil v toku dusíku. Zbytek se promyl etherem (6 x 10 ml) a extrahoval se 4x HOAc (6 x 10 ml) .
Peptidová směs ve vodném extraktu se čistila preparativní vysokotlakou kapalní chromatografií s reverzními fázemi (HPLC) za použití kolony Ci8 VYDAC(tm) s reverzními fázemi (nést Group, Southborough, MA). Kolona se eluovala lineárním gardientem (10 % až 45 % roztoku B v roztoku A přes 130 minut) při rychlosti průtoku 10 ml/min. (roztok A je voda obsahující 0,1 % TFA, roztok B je acetonitril, který obsahuje 0,1 % TFA). Sebraly se frakce a testovaly se na analytickém HPLC. Ty frakce, které obsahují čistý produkt se kombinovaly a lyofilizovaly se do sucha. Získalo se 114 mg bílé pevné látky. Čistota byla vyšší než 98 % založeno na analýze analytickou HPLC. Analýza elektro-sprejovým hmotnostním spektrometrem stanovila molekulovou hmotnost 4176,4 ( v souladu s vypočtenou molekulovou hmotností 4176,9).
Příklad 2: [D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34 ) NH2
Aminokyseliny chráněné skupinou Boc, N-hydroxybenzotriazol (HOBt), Ν,N'-dicyklokarbodilmid (DCC) a p-methylbenzhydrylaminová pryskyřice se získala od firmy Applied Biosystems (Foster City, CA). Boc- (3-j odo) tyrosinfO- (3-BrBz) ] se získala od firmy Peninsula Laboratories (Belmont, CA).
Dichlormethan, N-methylpyrolidon (NMP) a acetonitril se získaly od firmy Baxter (McGraw Park, IL) . Všechny ostatní činidla jsou běžně dostupné, například od firmy Sigma (St. Louis, MO) . Malý peptid se syntetizoval na pevné fázi pomocí chemie Boc/HOBt/NMP na automatizovaném peptidovém syntetizéru Applied Biosystems 430A za použití verze software 1.40.
V průběhu automatizované syntézy peptidu na pevné fázi se ··»·
·» 99 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 použily deriváty, jejichž postraní řetězec se chránil N-a-Bocaminoskupinou: Arg (AG-tosyl) , Asp(O-cHex), Glu(O-Bzl), His(NnBom) , Lys(N6-2-Cl-Z), Ser(O-Bzl), Thr(O-Bzl) a Tyr(2-Br-Z). Syntéza začala při koncentraci 0,5 mmol a po začlenění Glu22 se rozdělila se do dvou polovin. Následující zbytky se začlenily dvěma spojujícími cykly: Arg25, Leu24, Val21, Arg20, Glu19, Leu15, His14, Lys13, His9, Phe7, Gin6 a lle5. Zbytky Nle v polohách 18 a 8 se zavedly ve formě předem připravených roztoků NMP a podle toho se upravil aktivátorový cyklus. Odštěpením peptidu z pryskyřice pMBHA využívá kapalný fluorovodík a následuje postup „Low-High. Krok za použití malého množství HF („LowHF ) zahrnuje smíchání suspenze peptidu vázaného na pryskyřici ve směsi (20 ml/g peptidu vázaného na pryskyřici), která obsahuje (objemová %) 60 % dimethylsulfidu, 5% p-thiokresol, 5% p-kresol, 5% ethandithiol a 25 % HF po dobu přibližně 2 hodiny při teplotě okolo 0°C. Po odstranění těkavého činidla ve vakuu a po promytí peptidu navázaného na pryskyřici petroletherem a etherem se vrátil do reakčni nádoby, aby se provedl krok za použití velkého množství HF („High-HF)· Peptid vázaný na pryskyřici se resuspendoval ve směsi (20 ml/g peptidu vázaného na pryskyřici), která obsahuje (objemová procenta) 5% butandithiol, 5% p-kresol, a 90% HF po dobu přibližně jedné hodiny při teplotě okolo 0°C. Po odstranění činidel, jak se popisuje shora v textu, se surový peptid rozpustil v 50 % (objemová procenta) kyseliny octové a roztok se ředil vodou a lyofilizoval se. Peptid se čistil preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP-HPLC) (PrepPak VYDAC® C18, náplň 300A, 15 pm, 5,5 x 35 cm). Použitý systém rozpouštědel zahrnuje dva systémy rozpouštědla: A: 0,1 % (objemová procenta) TFA ve vodě a B: 0,1 % (objemová procenta) TFA v acetonitrilu, přičemž vzniká následující lineární gradient: 0 až 15 % roztoku B v A po dobu prvních 10 minut a pak následuje 15 až 45 % roztoku B v A po dobu příštích 120 minut při rychlosti průtoku 70 ml/min. Eluát se • * ·4 ··· » « ···« • 44 ·· 444 4444 44 ·· sledoval při vlnové délce 220 nm. Frakce se analyzovaly na analytickém systému RP-HPLC (VYDAC® (C18, 300A, 5 μτη, 4,6 x 150 cm) , přičemž se použil lineární gradient 20 až 50 % roztoku B v roztoku A po dobu 30 minut a rychlost průtoku je 1 ml/min a eluát se sledoval při vlnové délce 220 nm, doba zadržení je 18 až 24 minut. Čisté frakce se slily a ve vakuu se odstranil acetonitril. Zbytek se lyofilizoval za vzniku bílého prášku. Čistota a struktura peptidů se potvrdila analytickou RP-HPLC, analýzou aminokyselin a hmotnostní spektrometrií s rychlým bombardováním atomy, specifická hmotnost je 4097,0.
Příklad 3 až 5:
Příklady 3 až 4 se syntetizovaly v podstatě podle postupu popsaném v příkladu 1 za použití vhodných, chráněných aminoskupin a příklad 5 se syntetizoval v podstatě podle příkladu 2 za použití vhodných chráněných aminokyselin.
příklad název hmotn. spektr.
3 [Cha7'11, D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 4063,5
4 [Cha7,11, D-Nle8, des-Met18, Tyr34] hPTH(1-34)NH2 4063,4
5 [D-Bpa8, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 4320,7
Příklad 6 až 68:
Příklady 6 až 68 se mohou syntetizovat v podstatě podle postupu v příkladu 1 za použití vhodných chráněných aminokyselin.
Příklad 6: [D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 ····
Příklad Příklad 7: 8 : [D-Nle8]hPTH (1-34) NH2
[D-Leu8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2
Příklad 9: [Cha8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2
Příklad 10: [D-Phe8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 11: [D-Nal8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 12 : [D-Abu8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 13: [D-Met8]hPTH (1-34)NH2 Příklad 14: [Cha7'11, D-Met8]hPTH (1-34)NH2 Příklad 15: [D-Ile8]hPTH (1-34)NH2
Příklad 16: [Cha7’11, D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 Příklad 17: [D-Ile8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 Příklad 18: [D-Leu8]hPTH (1-34)NH2
Příklad 19: [Cha7'11, D-Leu8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2
Příklad 20: [D-Val8]hPTH (1-34)NH2
Příklad 21: [Cha7'11, D-Val8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 22: [D-Val8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 Příklad 23: [D-Cha8]hPTH (1-34)NH2
Příklad 24: [Cha7,11, D-Cha8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 25: [D-Ala8]hPTH (1-34) NH2
Příklad 26: [Cha7'11, D-Ala8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 Příklad 27: [D-Ala8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 Příklad 28: [D-Phe8]hPTH (1-34 )NH2
Příklad 29: [Cha7,11, D-Phe8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 Příklad 30: [D-Met8]hPTH (7-34) NH2 Příklad 31: [D-Nal8]hPTH (1-34)NH2 Příklad 32: [D-Trp8]hPTH (1-34)NH2
Příklad 33: [Cha7'11, D-Trp8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 Příklad 34: [D-Trp8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 Příklad 35: [D-Abu8]hPTH (1-34)NH2
Příklad 36: [Cha7'11, D-Abu8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 • ·· • ···· ·· ·· • · · · • · « · • · · · • · · ♦ ·· ··
Příklad 37
Příklad 38
Příklad 39
Příklad 40
Příklad 41
Příklad 42
Příklad 43
Příklad 44:
Příklad 45:
Příklad 46:
Příklad 47:
Příklad 48:
Příklad 49:
Příklad 50:
Příklad 51:
Příklad 52:
Příklad 53:
Příklad 54:
Příklad 55:
Příklad 56:
Příklad 57:
Příklad 58:
Příklad 59:
Příklad 60:
Příklad 61:
[des-Met8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, des-Met8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, des-Met8, des-Met18, Tyr34]hPTH (1-34 )NH2 [des-Met8, des-Met18]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, des-Met8, des-Met18]hPTH (1-34) NH2 [des-Met8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Met18]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, des-Met18]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, des-Met18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [D-Nle8, des-Met18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Glu8, Nle8, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [des-Leu8, Nle18, Tyr34)hPTH (1-34)NH2
[des-His®, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Asn10, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Leu8, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Gly12, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Lys13, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-His14, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Leu8, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Asn18, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Ser17, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Glu19, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Arg20, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Val21, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
[des-Glu22, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 62: [des-Glu6, Cha7'11, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 63: [des-Leu7, Nle8'18, Cha11, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 64: [Cha7'11, des-His9, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 65: [des-Glu6, Cha7'11, D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 66: [des-Leu7, D-Nle8, Cha11, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 • ·· ·
Příklad 67: [Cha7'11, D-Nle8, des-His9, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 68: [Cha7'11, des-Met8, des-His9, des-Asn10]hPTH (1-34)NH2
Příklad 69: [Cha7'11, des-Ser17, des-Met18, des-Glu19]hPTH (1-34)
nh2
Příklad 70: [D-Met8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 71: [D-Met8, Tyr34]hPTH (1-34) NH2
Příklad 72: [D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
Příklad 73: [D-Nle8, Nle18]hPTH (1-34)NH2
Příklad 74: [Ile5, D-Leu8]hPTH (1-34)NH2
Příklad 75: [Ile5, D-Leu8, Trp23]hPTHrP (1-34) NH2
Příklad 76: [Ile5, des-Leu8, Trp23]hPTHrP (1-34) NH2
Příklad 77: [Ile5, des-Leu8]hPTHrP (1-34 ) NH2
Příklad 78: [des-Leu8, Trp23]hPTHrP (1-34) NH2
Příklad 79: [Ile5, des-Leu18]hPTHrP (1-34) NH2
Příklad 80: [Ile5, des-Leu8, Trp23]hPTHrP (1-34) NH2
Příklad 81: [des-Leu18, Trp23]hPTHrP (1-34) NH2
Příklad 82: [Ile5, D-Leu8, Glu22'25, Leu 23'28,31, Lys26'30, Aib29]hPTHrP (1-34) NH2
Příklad 83: [Ile5, D-Leu8, Glu22'25, Trp23, Lys26'30, Leu 28'31, Aib29]hPTHrP (1-34) NH2
Příklad 84: [Ile5, D-Leu8, Glu22'25'29, Leu 23'28'31,
Lys26'30]hPTHrP (1-34) NH2
Příklad 85: [Ile5, D-Leu8, Glu22'25'29, Trp23, Leu 28'31]hPTHrP (134)NH2
Příklad 86: [D-Leu8, Trp23]hPTHrP (7-34) NH2 • * · · · · · ♦ ·· · ·· »* • · 4 · • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
94
Seznam sekvencí □
<210> 1 □
<211> 34 □
<212> PRT □
<213> Homo sapiens □
□ <400> 1 □
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn □
10 15 □
□
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Phe <210> 2 <211> 34 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin 15 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His 20 25 30
Thr Ala
<210> 3 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence
<220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen
<220>
<223> C-konec uvedeného peptidu je amidován <400> 3
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
25 30
Thr Ala <210> 4 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> poslední aminokyselinový zbytek se připojil k R3, který představuje OH, NH2, (Cl-30)alkoxy or NH-Y-CH2-Z, kde Y je (Cl-30) uhlovodíková část symbol Z je CO2H or CONH2.
<400> 4
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
20 25 30
Asn Phe <210> 5 <211> 35 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> poslední aminokyselinový zbytek se připojil k R3, který představuje OH, NH2, (Cl-30)alkoxy or
NH-Y-CH2-Z, kde Y je (Cl-30) uhlovodíková část
symbol Z je CO2H or C0NH2.
<400> 5
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val 35 <210> 6 <211> 36 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> poslední aminokyselinový zbytek se připojil k R3, který představuje OH, NH2, (Cl-30)alkoxy or • fefefe fe· fe • · • fefe • fefe fe· · fefe fe ·· • · » · • fe • fe fe « • » fe fefefefe • fe fefe • fefe · fe fefe · • · fefe · • fefe · • fe fefe
NH-Y-CH2-Z, kde Y je (Cl-30) uhlovodíková část symbol Z je CO2H or CONH2.
<400> 6
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala
35
<210> 7 <211> 37 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> poslední aminokyselinový zbytek se připojil k R3, který představuje OH, NH2, (Cl-30)alkoxy or NH-Y-CH2-Z, kde Y je (Cl-30) uhlovodíková část symbol Z je CO2H or CONH2.
<400> 7
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Met His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu
<210> 8 <211> 38 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> poslední aminokyselinový zbytek se připojil k R3, který představuje OH, NH2, (Cl-30)alkoxy or
NH-Y-CH2-Z, kde Y je (Cl-30) uhlovodíková část
symbol Z je CO2H - or CONH2.
<400> 8
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly ···♦ * ·υ ·♦ * 9 »· φ » · € 9 9
9 9
999 99 • · • Φ
9
999 9999
9
9
9
9
9 <210> 9 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> poslední aminokyselinový zbytek se připojil k R3, který představuje OH, NH2, (Cl-30)alkoxy or
NH-Y-CH2-Z, kde Y je (Cl-30) uhlovodíková část
symbol Z je CO2H or CONH2.
<400> 9
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30
Thr Ala <210> 10 <211> 35 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> poslední aminokyselinový zbytek se připojil k R3, který představuje OH, NH2, (Cl-30)alkoxy or NH-Y-CH2-Z, kde Y je (Cl-30) uhlovodíková část symbol Z je CO2H or CONH2.
<400> 10
Ala 1 Val Ser Glu His 5 Gin Leu Leu His Asp Lys 10 Gly Lys Ser Ile 15 Gin
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30
Thr Ala Glu 35 <210> 11 <211> 36 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen • · <220>
<223> poslední aminokyselinový zbytek se připojil k R3, který představuje OH, NH2, (Cl-30)alkoxy or NH-Y-CH2-Z, kde Y je (Cl-30) uhlovodíková část symbol Z je CO2H or CONH2.
<400> 11
Ala 1 Val Ser Glu His 5 Gin Leu Leu His Asp 10 Lys Gly Lys Ser Ile 15 Gin
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30
Thr Ala Glu Ile 35 <210> 12 <211> 37 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> poslední aminokyselinový zbytek se připojil k R3, který představuje OH, NH2, (Cl-30)alkoxy or NH-Y-CH2-Z, kde Y je (Cl-30) uhlovodíková část symbol Z je CO2H or CONH2.
<400> 12
Ala Val 1 Ser Glu His 5 Gin Leu Leu His Asp 10 Lys dy Lys Ser Ile 15 Gin
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30
Thr Ala Glu Ile Arg
<210> 13 <211> 38 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> poslední aminokyselinový zbytek se připojil k R3, který představuje OH, NH2, (Cl-30)alkoxy or NH-Y-CH2-Z, kde Y je (Cl-30) uhlovodíková část symbol Z je CO2H or CONH2.
<400> 13
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin 15 10 15 • · ·
Ile Ala Glu
Ile His
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe 20
Thr Ala Glu Ile Arg Ala 35
Leu His His Leu 25 <210> 14 <211> 36 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <400> 14
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin 15 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Trp Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His 20 25 30
Thr Ala Glu Ile 35 <210> 15 <211> 36 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen
<400> 15
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Trp Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30
Thr Ala Glu Ile 35 <210> 16 <211> 33.
<212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec uvedeného peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
• · · · • · · · <221> MOD_RES <222> (10) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 16
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn Ser 15 10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr
<210> 17
<211> 33
<212> PRT
<213> Umělá sekvence
<220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen
<220>
<223> C-konec uvedeného peptidu je amidován
<220> <221> MOD RES
<222> (7)
<223> Cha
<220> <221> MOD RES
<222> (8)
<223> Nle
<220> <221> MOD RES
<222> (11)
<223> Cha
<400> 17
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Xaa His Asn Xaa Gly Lys His
1 5 10
Ser Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val
20 25 30
Tyr
Leu Asn 15
His Asn
<210> 18
<211> 34
<212> PRT
<213> Umělá sekvence
<220>
<223> Popis umělé sekvence
• · · ·
4 4 4 4 4 4 4 <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 18
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Xaa His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Tyr <210> 19 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 19
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Tyr
9
9
9 <210> 20 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidovén <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Bpa <400> 20
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Tyr <210> 21 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MODJRES <222> (8) <223> Nle <400> 21
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Xaa His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Phe <210> 22 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen • · <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (34) <223> [1251]-3-Iodotyrosin <400> 22
Ala 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Phe Xaa His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Ser
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Xaa <210> 23 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 23
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Tyr <210> 24 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
□ <223> Popis umělé sekvence: mutagen □
□ <220>
□ <223> C-konec tohoto peptidu je amidován □
□ <220>
□ <221> MOD_RES □
<222> (8) □
<223> Nle □
□ <400> 24 □
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn □ ,
10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Phe <210> 25 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 25
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30 • · ·
Asn Tyr <210> 26 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 26
Ser Val Ser Glu lle Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Tyr <210> 27 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 27
Ser Val Ser Glu lle Gin Leu Phe His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Tyr <210> 28 /IQ · 44 4 444 44 4 θ' ········· ··· 44 ··· 4444 44 44 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován: mutagen
<220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován
<220> <221> MOD RES
<222> (8)
<223> Nal
<220> <221> MOD RES
<222> (18)
<223> Nle
<400> 28
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
20 25 30
Asn Tyr <210> 29 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
□ <223> Popis umělé sekvence: mutagen □
□ <220>
□ <223> C-konec tohoto peptidů je amidován □ □
<220>
□ <221> M0D_RES □
<222> (8) □
<223> Abu □
□ <220>
□ <221> MOD_RES □
• ·· ·· ·· ··· · · · · · • · · · · · • · · · · · · <222> (18) □
<223> Nle □
□ <400> 29 □
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Tyr <210> 30 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 30
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Met His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Phe <210> 31 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha <400> 31
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Met His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
51 • · ♦ • · · • · · · ·
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 32 <211> 34 <212> PRT
<213> <220> <223> Umělá Popis sekvence
umělé sekvence: mutagen
<220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován
<400> 32
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Ile His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Phe <210> 33 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 33
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Xaa Ile His Asn 10 Xaa Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Tyr
··
<210> 34 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 34
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Ile His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Tyr <210> 35 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 35
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Leu His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Phe <210> 36 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha • · · · <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 36
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Leu His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Tyr <210> 37 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 37
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Val His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Phe <210> 38 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha ·· ·* * · * · « · · ·
♦ · · · · • · · · <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 38
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Val His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
Asn Tyr <210> 39 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 39
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Val His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
Asn Tyr <210> 40 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Cha <400> 40
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His ··♦· »
·· ·· ·· ·· · ♦ · · · · • · · · · · • · t · · · · • · · · * · « t • ·» »·· *··· 99 ·9
25 30
Asn Phe <210> 41 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 41
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Xaa His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Tyr <210> 42 <211> 34 <212> PRT
<213> Umělá sekvence mutagen
<220> <223> Popis umělé sekvence:
<220> <223> C-konec tohoto peptidu 1 je amidován
<400> 42 Ser Val Ser 1 Glu Ile Gin Leu 5 Ala His Asn Leu 10 Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp 20 Leu Arg 25 Lys Lys Leu Gin Asp 30 Val His
• 999 • 9 99
9 9 ·
9 9 ·
9 9 9
9 9 9
99
Asn Phe <210> 43 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 43
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Xaa Ala His Asn 10 Xaa Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Xaa Glu Arg 20 Val Glu Trp Leu Arg 25 Lys Lys Leu Gin Asp 30 Val His
Asn Tyr <210> 44 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
□ <223> Popis umělé sekvence: mutagen □
□ <220>
□ <223> C-konec tohoto peptidu je amidován □
□ <220>
□ <221> MOD_RES □
<222> (18) □
<223> Nle □
□ <400> 44 □
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Ala His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn □
10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Tyr <210> 45 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 45
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Phe His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Phe <210> 46 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha • 999 • 9999 • · 9 9 • · · 9 • 9 9 9 9
9 9 9 • 9 99 <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 46
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Phe His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Tyr <210> 47 <211> 28 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován
<400> 47 Leu Met His 1 Asn Leu Gly 5 Lys Met Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu
10 15
Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn Phe
20 25
<210> 48
<211> 34
<212> PRT
<213> Umělá sekvence
<220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen
<220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nal <400> 48
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
20 25 30
<210> 49 <211> 34 <212> PRT
Asn Phe ·»·· • ···· · · · · • · · · * · « • · · ······ <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 49
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Trp His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
- 20 25 30
Asn Phe <210> 50 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
□ <221> MOD_RES □
<222> (7) □
<223> Cha □
□ <220>
□ <221> MOD_RES □
<222> (11) □
<223> Cha □
□ <220>
□ <221> MOD_RES □
<222> (18) □
<223> Nle □
<400> 50
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Trp His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Tyr • ··· • 4 44 44 • · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 • 444 44 ·4
<210> 51
<211> 34
<212> PRT
<213> Umělá sekvence
<220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen
<220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován
<220>
<221> MOD RES
<222> (18)
<223> Nle
<400> 51
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Trp His Asn Leu
1 5 10
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Tyr <210> 52 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Abu <400> 52
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Phe <210> 53 <211> 34 ···» ♦ · · • · • # » • · · ··· ·· ·· • · * · ··« ···· <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Abu <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 53
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Xaa Xaa His Asn 10 Xaa Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Tyr <210> 54 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 54
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser
1 5 10 15
Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
20 25 30
Phe <210> 55 <211> 33
<212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (10) <223> Cha <400> 55
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn Ser 15 10 15
Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Phe <210> 56 <211> 32 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MODJRES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (10) <223> Cha <400> 56
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn Ser
1 5 10 15
Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn Phe
20 25 30
<210> 57 <211> 32 <212> PRT <213> Umělá sekvence • · · · · <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován
<400> 57 Ser Val Ser Glu lle Gin Leu His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser
1 5 10 15
Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn Phe
20 25 30
<210> 58 <211> 32
<212> PRT
• <213> Umělá sekvence
<220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen
<220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
□ <221> MOD_RES □
<222> (7) □
<223> Cha □
□ <220>
□ <221> MOD_RES □
<222> (10) □
<223> Cha □
□ <400> 58 □
Ser Val □ 1 Ser Glu lle Gin Xaa 5 His Asn Xaa 10 Gly Lys His Leu Asn 15 Ser
Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn Phe
20 25 30
<210> 59 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
• · · · <223> Popis umělé sekvnce: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 59
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser 15 10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr <210> 60 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 60
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Met His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30
Phe <210> 61 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha » · · · · • · · · · • · · · · <400> 61
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Met His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn
10 15
Ser Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Phe <210> 62 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha <400> 62
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Met His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr <210> 63 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <400> 63
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Xaa His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
• · · ·
Tyr <210> 64 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 64
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Leu Xaa His Asn Leu 10 Gly Lys His Leu Asn 15 Ser
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30
Tyr <210> 65 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 65
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser
10 15 • « · ·
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30
Tyr <210> 66 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 66
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser 15 10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr <210> 67 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 67
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Leu Gly Lys His Leu Asn Ser
10 15 • · ·
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30
Tyr • · · · 4 · 44 <210> 68 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 68
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Gly Lys His Leu Asn Ser 15 10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr <210> 69 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 69
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Lys His Leu Asn Ser
10 15 • · · fefe • « · · • · · · · · «
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30
Tyr <210> 70 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 70
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Xaa His Asn 10 Leu Gly His Leu Asn 15 Ser
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30
Tyr <210> 71 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 71
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys Leu Asn Ser
10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30
Tyr <210> 72 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MODJRES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 72
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Asn Ser 15 10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr <210> 73 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 73
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Ser »· ·· ·9 • · ♦ · · * « · · ·
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30 ► · ·«
Tyr <210> 74 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 74
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Xaa His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30
Tyr <210> 75 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD__RES <222> (18) <223> Nle <400> 75
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
10 15
Ser Xaa Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr <210> 76 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 76
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Xaa His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Xaa Glu Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30
Tyr <210> 77 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
□ <223> Popis umělé sekvence: mutagen □ □
<220>
□ <223> C-konec tohoto peptidu je amidován □
□ <220>
□ <221> MOD_RES □
<222> (8) □
···· <223> Nle □
□ <220>
□ <221> MOD_RES □
<222> (18) □
<223> Nle □
□ <400> 77 □
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15
Ser Xaa Glu Arg Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr <210> 78 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD__RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 78
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30
Tyr <210> 79 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
··♦· • · · · · · • · · · · • · · · · * 9 9 9 9 9
9 999 99 99 <223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_B.ES <222> (6) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (10) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 79
Ser Val Ser Glu Ile Xaa Xaa His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn Ser 15 10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr <210> 80 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (10) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle ····
75 • • • ··· • • · • · • ·
<400> 80
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn Ser
1 5 10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
20 25 30
Tyr
<210> 81
<211> 33
<212> PRT
<213> Umělá sekvence
<220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen
<220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován
<220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (10) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 81
Ser Val Ser Glu Ile Glu Xaa Xaa Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn Ser
1 5 10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
20 25 30
Tyr <210> 82 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován «· ·· ·· • ···· ·*·· • · · · · · · • · · «····· · · · · · · ·· «·«*·· · · · · <220>
<221> MOD_RES <222> (6) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (10) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 82
Ser Val Ser Glu Ile Xaa Xaa His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn Ser 15 10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr <210> 83 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (10) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 83
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn Ser 15 10 15 • ·· ·· ·· ·· « · · ·· · • · ♦ · · ♦ • ···*·· * · · · · · ·»· ···« ·· ·· • · · * · • · • · · ··· ·«
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn
25 30 • ·* »
Tyr
<210> 84
<211> 33
<212> PRT
<213> Umělá sekvence
<220>
□ <223> □ Popis umělé sekvence: mutagen
r □ <220> □
* <223> C-konec tohoto peptidu je amidován
□ □
<220>
□ <221> MOD_RES □ <222> (7) □
<223> Cha □ □
<220>
□ <221> MOD_RES □ <222> (8) □
<223> Nle □ □
<220>
□ <221> MOD_RES □
<222> (10) □
<223> Cha □ <220>
<221> MOD_RES <222> (17) <223> Nle <400> 84 • 000
0 ·
0 0 0
0 0 0
0 0 0 • 0 0 0
00 • 0
0« 0
0
000C
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Xaa Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn Ser 15 10 15
Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn 20 25 30
Tyr <210> 85 <211> 31 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Cha <400> 85
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Xaa Gly Lys His Leu Asn Ser Met Glu 15 10 15
Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn Phe 20 25 30 <210> 86 <211> 31 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha <400> 86
Ser Val Ser Glu Ile Gin Xaa Met His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn
10 15
Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn Phe 20 25 30 <210> 87 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvnce: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 87
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Met His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Tyr <210> 88 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován
<400> 88 Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
9 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
20 25 30
Asn Tyr <210> 89 <211> 28 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvnce: mutagen
<220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 89
Leu Met His Asn Leu Gly Lys Xaa Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu 1 5 10 15
Trp Xaa Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn Tyr 20 25 <210> 90 <211> 28 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 90
Leu Met His Asn Leu Gly Lys Xaa Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu 15 10 15
Trp Xaa Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His Asn Phe 20 25 <210> 91 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <400> 91 • »··· · · · · • · · · · · • · · ·
81 • • · • · · • · · • · • · « ·
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
25 30
Thr Ala <210> 92 <211> 34 <212> PRT
<213> Umělá sekvence
<220> <223> Popis umělé sekvence: mutagen
<220> <223> C-konec tohoto peptidu je amidován
<400> 92 Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu 1 5 Leu His Asp Lys 10 Gly Lys Ser Ile 15 Gin
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Trp 20 Leu His 25 His Leu Ile Ala Glu 30 Ile His
Thr Ala <210> 93 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence □
<220>
□ <223> popis umělé sekvence: mutagen
Q <220>
□ <223> C-konec tohoto peptidu je amidován □
□ <400> 93 □
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp □
10 15 □
□
Leu Arg Arg Arg Phe Trp Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr 20 25 30
Ala • · ·
• 9 · 9 9 9 • 9 · 9 9
9 9 9 9 *
9 9 9 9 · 9 · · · 99 <210> 94 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 94
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp
5 10 15
Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr
25 30
Ala <210> 95 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 95
Ala Val Ser Glu His Gin Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin Asp
1 5 10 15
Leu Arg Arg Arg Phe Trp Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr
25 30
Ala
<210> 96
<211> 33
<212> PRT
<213> Umělá sekvence
<220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen
<220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován
<400> 96
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asp Lys
1 5 10
Asp Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile
20 25
Ala ·· ·« • · · · • « • » • · « · · <210> 97 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <400> 97
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin 15 10 15
Asp Arg Arg Arg Phe Trp Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr 20 25 30
Ala <210> 98 <211> 33 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <400> 98
Ala Val Ser Glu His Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin
1 5 10 15
Asp Arg Arg Arg Phe Trp Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr
25 30
Ala <210> 99 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidů je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (29) <223> Abi <400> 99
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin b · · · » • · · · t
9 99 9 99
Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Xaa Lys Leu His
25 30
Thr Ala <210> 100 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (29) <223> Abi <400> 100
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gin 15 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Glu Trp Leu Glu Lys Leu Leu Xaa Lys Leu His 20 25 30
Thr Ala <210> 101 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 101
Ala Val Ser Glu Ile Gin Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser 15 10
Asp Leu Arg Arg Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys 20 25 30
Thr Ala
Ile Gin 15
Leu His <210> 102 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
• > · » • · <223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 102
Ala 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Leu His Asp 10 Lys Gly Lys Ser Ile 15 Gin
Asp Leu Arg Arg Arg Glu Trp Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His
25 30
Thr Ala <210> 103 <211> 28 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <400> 103
Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Leu Ile Gin Asp Leu Arg Arg Arg Phe
1 5 10 15
Phe Leu His His Leu Ile Trp Glu Ile His Thr Ala
20 25
<210> 104 <211> 34 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 104
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Leu Xaa His Asn 10 Leu Gly Lys His Leu 15 Asn
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30 ♦* • ·
Asn Phe <210> 105 <211> 31 <212> PRT <213> Umělá sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence: mutagen <220>
<223> C-konec tohoto peptidu je amidován <220>
<221> MOD_RES <222> (7) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (8) <223> Nle <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> Cha <220>
<221> MOD_RES <222> (18) <223> Nle <400> 105
Ser 1 Val Ser Glu Ile 5 Gin Xaa Xaa His Asn 10 Xaa Gly Lys His Leu Asn 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Tyr
20 25 30
• · · ·

Claims (46)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ž e zahrnuje aplikaci nebo jeho který to
    1. Analog PTH nebo zkrácený analog PTH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jenž se selektivně váží na receptor PTH2.
  2. 2. Analog PTH nebo zkrácený analog PTH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde uvedený analog je selektivní agonista receptoru PTH2.
  3. 3. Analog PTH nebo zkrácený analog PTH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde uvedený analog je selektivní antagonista receptoru PTH2.
  4. 4. Způsob selektivního navázání receptoru PTH2, vyznačující se tím, účinného množství analogu podle nároku 1 farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, potřebuj e.
  5. 5. Způsob selektivního vyvolání agonistické odezvy z receptoru PTH2, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství analogu podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, který to potřebuje.
  6. 6. Způsob selektivního vyvolání antagonistické odezvy z receptoru PTH2, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství analogu podle nároku 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, který to potřebuje.
  7. 7. Analog podle nároku 1 obecného vzorce I :
    (R1R2) -A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-a18-a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a32-a33-a34-a35-a36-a37-a38-r3 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde symbol A1 představuje hydrofilní nebo aminokyselinu, (I) lipofilní ·· »» ·· • · · · · · « · ♦ · · • · · · · · ♦ * « ·· · symbol A2 představuje lipofilní aminokyselinu, symbol A3 představuje hydrofilní nebo aminokyselinu, symbol A4 představuje hydrofilní aminokyselinu, symbol A5 představuje hydrofilní nebo aminokyselinu, symbol A6 představuje hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A7 představuje hydrofilní nebo lipofilní lipofilní lipofilní
    aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A8 odstranil, představuj e lipofilní aminokyselinu nebo se symbol A9 odstranil, představuj e hydrofilní aminokyselinu nebo se symbol A10 odstranil, představuje hydrofilní aminokyselinu nebo se
    symbol A11 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A12 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A13 představuje hydrofilní aminokyselinu, symbol A14 představuje hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A15 představuje lipofilní aminokyselinu nebo se
    odstranil, symbol A16 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A17 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A18 představuje lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A19 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil,
    4 4 44 • 4 • ·· 44 44
    4 4 < ♦ · 4 · · • · · 4 · ·
    4 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 symbol A20 představuje hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil,
    symbol A21 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A22 představuj e hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A23 představuj e hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A24 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A25 představuje hydrofilní aminokyselinu, symbol A26 představuje hydrofilní aminokyselinu, symbol A27 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A28 představuje lipofilní aminokyselinu, symbol A29 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A30 představuj e hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu, symbol A31 představuj e hydrofilní nebo lipofilní
    aminokyselinu nebo se odstranil,
    symbol A32 představuje hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A33 představuje hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A34 představuje lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A35 představuje lipofilní aminokyselinu nebo se
    odstranil, symbol A36 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A37 představuje lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, • · · · • 9 ·· 99 • · 9 9 9·· · 9 · ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 y (J 9 · 9 9 9 9 9 9 9
    9·9 99 999 999· ·· 99 symbol A38 představuje hydrofilní nebo lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symboly R1 a R2 se nezávisle vybraly ze skupiny, která zahrnuje vodík, (Ci_30) alkyl, (C2-3o) alkenyl, fenyl-(Ci_ _30) alkyl, naftyl (Ci—30) alkyl, hydroxy (Ci_30) alkyl, hydroxy(C2_ _3o) alkenyl, hydroxy-fenyl (Ci_30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_.
    -30) alkyl nebo jeden ze symbolů R1 nebo R2 je COE1, kde symbol E1 je (Ci-30) alkyl, (C2_30) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl (Ci_
    -3o)alkyl, hydroxy (Ci~3o) alkyl, hydroxy (C2_3o) alkenyl, hydroxyfenyl (C1-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_3o) alkyl a symbol R3 je hydroxylová skupina, NH2, (Ci-30) alkyloxy nebo NH-Y-CH2-Z, kde symbol Y je (Ci-3o) uhlovodíková část a symbol Z je CO2H nebo CONH2, přičemž sloučenina není PTH (1-34) R3, PTH(1-35)R3, PTH(1-36)R3, PTH(1-37)R3 nebo PTH(1-38)R3.
    receptorů PTH2, ž e obsahuje aplikaci nároku 7 nebo jeho pacientovi, který to
  8. 8. Způsob selektivního navázání vyznačující se tím, účinného množství analogu podle farmaceuticky přijatelné soli potřebuj e.
  9. 9. Analog podle nároku 1 obecného vzorce II :
    (R^2) -A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-a18-a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a32-a33-a34-a35-a36-a37-a38-r3 (II) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde symbol A1 je Ser, Ala, Dap, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A2 je Val, Leu, Ile, Phe, Nle, β-Nal, Aib, p-X-Phe, Acc, Cha, Met nebo se odstranil, symbol A3 Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A4 je Glu, Asp nebo se odstranil, symbol A5 je Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe nebo se odstranil, • · · ·
    0 · · 0 0 0 ·
    00 · · 0 0· 0
    0 · 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000000 00 0· symbol A6 představuje Gin, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A7 představuje Leu, Val, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A8 představuje Met, Nva, Leu, Val, lle, Cha, Acc, Nle, p-X-Phe, Phe, β-Nal, Bpa, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A9 představuje His, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A10 představuje Asn, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A11 představuje Leu, Val, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A12 představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol A13 představuje Lys, Arg nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (O) , symbol A14 představuje His nebo se odstranil, symbol A15 představuje Leu, Val, Nle, lle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, nebo se odstranil, symbol A16 představuje Ser, Asn, Ala, Aib nebo se odstranil, symbol A17 představuje Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A18 představuje Met, Nva, Leu, Val, lle, Nle, p-XPhe, Phe, β-Nal, Acc, Cha, Aib nebo se odstranil, symbol A19 představuje Glu, Aib nebo se odstranil, symbol A20 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) nebo se odstranil, symbol A21 představuje Val, Leu, lle, Phe, Nle, β-Nal, Aib, p-X-Phe, Acc, Cha, Met nebo se odstranil, symbol A22 představuje Acc, Aib, Glu nebo se odstranil, symbol A23 představuje Trp, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib, β-Nal, nebo Cha, ♦ · > ·· *· ··
    99 9 · * 9 9 ·
    9 · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9999999 99 99 symbol A24 představuje Leu, Acc, Ile, Val, Phe, β-Nal, Nle, Aib, p-X-Phe nebo Cha, symbol A25 představuje Arg, Lys nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (O) , symbol A26 představuje Arg, Lys nebo HN-CH ( (CH2)nNH-R4)-C(O), symbol A27 představuje Lys, Aib, Leu, hArg, Gin, Acc, Arg, Cha, Nle, Ile, Val, Phe, β-Nal nebo p-X-Phe, kde Lys se substituuje na ε-aminoskupině acylovou skupinou, symbol A28 představuje Leu, Acc, Cha, Ile, Val, Phe, Nle, βNal, Aib nebo p-X-Phe, symbol A29 představuje Gin, Acc nebo Aib, symbol A30 představuje Asp, Lys, Arg nebo se odstranil, symbol A31 představuje Val, Leu, Nle, Acc, Cha, Phe, Ile, βNal, Aib nebo p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A32 představuje His nebo se odstranil, symbol A33 představuje Asn nebo se odstranil, symbol A34 představuje Phe, Tyr, Amp, Aib, β-Nal, Cha, Nle, Leu, Ile, Acc, p-X-Phe nebo se odstraní, symbol A35 představuje Val, Leu, Nle, Acc, Cha, Phe, Ile, βNal, Aib nebo p-X-Phe nebo se odstraní, symbol A36 představuje Ala, Val, Aib, Acc, Nva, Abu nebo se odstranil, symbol A37 představuje Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, lipofilní aminokyselina nebo se odstranil, symbol A38 představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol X se vybral nezávisle ze skupiny obsahující hydroxylovou skupinu, haloskupinu a CH3, symbol R1 a R2 se nezávisle vybraly ze skupiny, která zahrnuje vodík, (Ci_30) alkyl, (C2_30) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl (Ci-30) alkyl, hydroxy (C1-30) alkyl, hydroxy (C2-30) alkenyl, hydroxy-fenyl (Ci-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_30) alkyl nebo jeden ze symbolů R1 nebo R2 je COE1, kde symbol E1 je (Ci -30 ) alkyl, (C2_30 ) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl (Ci««« · ·« ·· 4 44 9 9 4 4 4 9
    4 4 4 4 9 4 4 4
    4 4 4 4 9 9 4 4 4 4 1 yj · · · ·· 4 4 4 ·
    444 44 444 4444 94 49 _30) alkyl, hydroxy (Ci_30) alkyl, hydroxy (C2-3o) alkenyl, hydroxyfenyl (Ci-3o) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci~3o )alkyl, symbol R3 je hydroxylové skupina, NH2, (C1-30) alkyloxy nebo NH-Y-CH2-Z, kde symbol Y je (Ci_3o) uhlovodíková část a symbol Z je CO2H nebo CONH2, symbol n je nezávisle celé číslo od 1 do 5 a symbol R4 je v případě každého výskytu nezávisle (Ci_.
    -30) alkyl, (Cx^oJacyl nebo -C ( (NH) (NH2) ) , přičemž sloučenina není PTH (1-34) R3, PTH(1-35)R3, PTH(1-36)R3, PTH(1-37)R3 nebo PTH(1-38)R3.
  10. 10.Sloučenina obecného vzorce III :
    (R1R2) -Α1-Α2-Α3-Α4-Α5-Α6-Α7-Αθ-Α9-Α1θ-Α11-Α12-Α13-Α14-Α15-Α16-Α17*a18-a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a32-a33-a34-a35-A36-A37-A38-R3 (III) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde symbol A1 je Ser, Ala, Dap, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A2 je Val, Leu, Ile, Phe, Nle, β-Nal, Aib, p-X-Phe, Acc, Cha, Met nebo se odstranil, symbol A3 Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A4 Glu, Asp nebo se odstranil, symbol A5 je Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A6 představuje Gin, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A7 představuje Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A8 představuje Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha, Acc,
    Nle, p-X-Phe, Phe, β-Nal, Bpa, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A9 představuje His, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil,
    0000 ♦· *« 00 • 0 0 00* 0 · 0 · ·
    0 0 0 · 0 0 0 · Π Λ 0 000 000000 y 4 000 00 0000
    000 0 0 0000000 00 00 symbol A10 představuje Asn, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A11 představuje Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A12 představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol A13 představuje Lys, Arg nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) , symbol A14 představuje His nebo se odstranil, symbol A15 představuje Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, nebo se odstranil, symbol A16 představuje Ser, Asn, Ala, Aib nebo se odstranil, symbol A17 představuje Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A18 představuje Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, p-XPhe, Phe, β-Nal, Acc, Cha, Aib nebo se odstranil, symbol A19 představuje Glu, Aib nebo se odstranil, symbol A20 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (O) nebo se odstranil, symbol A21 představuje Val, Leu, Ile, Phe, Nle, β-Nal, Aib, p-X-Phe, Acc, Cha, Met, nebo se odstranil, symbol A22 představuje Acc, Aib, Glu nebo se odstranil, symbol A23 představuje Trp, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib, β-Nal, nebo Cha, symbol A24 představuje Leu, Acc, Ile, Val, Phe, β-Nal, Nle, Aib, p-X-Phe nebo Cha, symbol A25 představuje Arg, Lys nebo HN-CH ( (CH2)nNH-R4)-C(0), symbol A26 představuje Arg, Lys nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) , symbol A27 představuje Lys, Aib, Leu, hArg, Gin, Acc, Arg, Cha, Nle, Ile, Val, Phe, β-Nal nebo p-X-Phe, kde Lys se substituuje na ε-aminoskupině acylovou skupinou, symbol A28 představuje Leu, Acc, Cha, Ile, Val, Phe, Nle, βNal, Aib nebo p-X-Phe, symbol A29 představuje Gin, Acc nebo Aib, symbol A30 představuje Asp, Lys, Arg nebo se odstranil, • · ··*·
    ΛΓ · ·««····· yo ··· · · · · φ φφφ φφ φφφ ΦΦΦΦ ΦΦ 4 symbol A31 představuje Val, Leu, Nle, Acc, Cha, Phe, Ile, β-Nal, Aib nebo p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A32 představuje His nebo se odstranil, symbol A33 představuje Asn nebo se odstranil, symbol A34 představuje Phe, Tyr, Amp, Aib, β-Nal, Cha, Nle, Leu, Ile, Acc, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A35 představuje Val, Leu, Nle, Acc, Cha, Phe, Ile, β-Nal, Aib nebo p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A36 představuje Ala, Val, Aib, Acc, Nva, Abu nebo se odstranil, symbol A37 představuje Leu, Val, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, lipofilní aminokyselina nebo se odstranil, symbol A38 představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol X se v případě každého výskytu vybral nezávisle ze skupiny obsahující hydroxylovou skupinu, haloskupinu a CH3, symbol R1 a R2 se nezávisle vybraly ze skupiny, která zahrnuje vodík, (Ci_30) alkyl, (C2_30) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl (C1-30) alkyl, hydroxy (Ci-30) alkyl, hydroxy (C2-30) alkenyl, hydroxyfenyl (C1-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci-30) alkyl nebo jeden ze symbolů R1 nebo R2 je COE1, kde symbol E1 je (C1-30) alkyl, (C2-30) alkenyl, fenyl (C1-30) alkyl, naftyl (Ci_3o) alkyl, hydroxy (Ci_30) alkyl, hydroxy (C2-30) alkenyl, hydroxyfenyl (C1-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci-30) alkyl, symbol R3 je hydroxylové skupina, NH2, (Ci-30) alkyloxy nebo NH-Y-CH2-Z, kde symbol Y je (Ci-30) uhlovodíková část a symbol Z je CO2H nebo CONH2, symbol n je při každém výskytu nezávisle celé číslo od 1 do 5 a symbol R4 je při každém výskytu nezávisle (Ci_30) alkyl, (Ci_30)acyl nebo -C ( (NH) (NH2) ) , v případě, že symbol A8 není lipofilní D-aminokyselina nebo není odstraněna, pak alespoň jeden symbol z A6, A7, A9, A10,
    A11 a A12 je D-aminokyselina nebo alespoň jeden ze symbolů A6, • ♦ · ·
    A7, A9, A10, A11, A12 , A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21 a A22 se deletují a dále, když sloučenina obsahuje D-aminokyselinu, pak A36 se odstraní.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde uvedenou sloučeninou je [D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Nle8]hPTH (1-34)NH2 [D-Leu8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Cha8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [D-Phe8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [D-Nal8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [D-Abu8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Met8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7,11, D-Met8]hPTH (1-34) NH2 [D-Ile8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, D-Ile8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [D-Ile8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Leu8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, D-Leu8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Val8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, D-Val8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Val8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [D-Cha8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, D-Cha8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NHZ [D-Ala8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, D-Ala8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34 )NH2 [D-Ala8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [D-Phe8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, D-Phe8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Nal8]hPTH (1-34) NH2 [D-Trp8]hPTH (1-34)NH2 ·· ·· • · · « · • · · · · • · * · · • · · ♦ • fefe · · [Cha7'11, D-Trp8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34 )NH2 [D-Trp8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34 )NH2 [D-Abu8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7,11, D-Abu8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Nle8, Nle18]hPTH (1-34)NH2 [des-Met8]hPTH (1-34) NH2 [Cha7'11, des-Met8]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, des-Met8, des-Met18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Met8, des-Met18]hPTH (1-34) NH2 [Cha7'11, des-Met8, des-Met18]hPTH (1-34) NH2 [des-Met8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Met18]hPTH (1-34) NH2 [Cha7'11, des-Met18]hPTH (1-34)NH2
    [Cha7'11, des-Met18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Nle8, des-Met18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Glu6, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Leu7, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-His9, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Asn10, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Leu11, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Gly12, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Lys13, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-His14, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Leu15, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Asn16, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Ser17, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Glu19, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Arg20, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Val21, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Glu22, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
    [des-Glu6, Cha7'11, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Leu7, Nle8'18, Cha11, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, des-His9, Nle8'18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [des-Glu6, Cha7'11, D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [des-Leu7, D-Nle8, Cha11, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, D-Nle8, des-His9, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [Cha7'11, des-Met8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, D-Nle8, des-Met18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, des-Met8, des-His9, des-Asn10]hPTH (1-34)NH2 [Cha7'11, des-Ser17, des-Met18, des-Glu19]hPTH (1-34) NH2 [D-Met8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Met8, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Bpa8, Tyr34]hPTH (1-34)NH2 [D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (7-34) NH2 [D-Nle8, Nle18]hPTH (7-34)NH2 nebo [D-Met8]hPTH (1-34 )NH2.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde uvedená sloučenina je:
    [Cha7'11, des-Met8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [Cha7'11, D-Nle8, des-Met18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [Cha7'11, D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34) NH2 [D-Nle8, Nle18, Tyr34]hPTH (1-34 ) NH2 nebo [D-Bpa8, Tyr34]hPTH (1-34)NH2
  13. 13. Analog PTHrP obecného vzorce IV , který se selektivně váže na receptor PTH2 (FČR2) -A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-a18-a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a32-a33-a34-a35-a36-a37-a38-r3 (IV) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde • · * 99 9 · « « · · • · · · · 9 9 9 • · · · ·····« • 9 · · · « · 9 9 «·· ·· ··· ···· ·· 99 symbol A1 je Ala, Ser, Dap, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A2 je Val nebo se odstranil, symbol A3 Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A4 Glu, Asp nebo se odstranil, symbol A5 je His, Ile, Acc, Val, Nle, Phe, Leu, p-X-Phe, βNal, Aib, Cha, nebo se odstranil, symbol A6 představuje Gin, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A7 představuje Leu, Val, Nle, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A8 představuje Leu, Met, Cha, Acc, Aib, Nle, Phe, Ile, Val, p-X-Phe, β-Nal, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A9 představuje His, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A10 představuje Asp, Asn, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A11 představuje Lys, Arg, Leu, Cha, Aib, p-X-Phe, Ile, Val, Nle, β-Nal, Acc, Phe, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (0) , lypofilní D-aminokyselinu, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A12 představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol A13 představuje Lys, Arg nebo HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) nebo se odstranil, symbol A14 představuje Ser, His nebo se odstranil, symbol A15 představuje Ile, Acc, Cha, Leu, Phe, Nle, β-Nal,
    Trp, p-X-Phe, Val, Aib nebo se odstranil, symbol A16 představuje Gin, Aib nebo se odstranil, symbol A17 představuje Asp, Aib nebo se odstranil, symbol A18 představuje Leu, Aib, Acc, Cha, Phe, Ile, Nle, β-Nal, Val, p-X-Phe nebo se odstranil,
    44*4
    100 »· 44 44 • 4 4 4 4 • «4 4 4
    4 4 4 4 4 4 » 4 4 4 4
    144 44 4 4
    symbol A19 představuj e Arg, Lys, Aib, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C(0) nebo se odstranil, symbol A20 představuj e Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) nebo se odstranil, symbol A21 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) nebo se odstranil, symbol A22 představuje Phe, Glu, Aib, Acc, p-X-Phe, β-Nal, Val, Leu, Ile, Nle nebo Cha r symbol A23 představuj e Phe, Leu, Lys, Acc, Cha, β-Nal, Aib, Nle, Ile, p-X-Phe, Val nebo Trp, symbol A24 představuje Leu, Lys, Acc, Nle, Ile, Val, Phe, β- Nal, Aib, p-X-Phe, Arg nebo Cha, symbol A25 představuj e His, Lys, Aib, Acc, Arg nebo Glu, symbol A26 představuje His, Aib, Acc, Arg nebo Lys, symbol A27 představuj e Leu, Lys, Acc, Arg, Ile, Val, Phe, Aib, Nle, β-Nal nebo p- -Χ-Phe nebo Cha, symbol A28 představuj e Ile, Leu, Lys, Acc, Cha, Val, Phe r p-X-Phe, Nle, β-Nal, Aib nebo odstranil, symbol A29 představuje Ala, Glu, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol A30 představuj e Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc, Lys, Arg nebo se odstranil, symbol A31 představuj e Ile, Leu, Cha, Lys, Acc, Phe, Val,
    Nle, β-Nal, Arg nebo se odstranil, symbol A32 představuje His nebo se odstranil, symbol A33 představuje Thr, Ser nebo se odstranil, symbol A34 představuje Ala, Phe, Tyr, Cha, Val, Ile, Leu,
    Nle, β-Nal, Aib, Acc nebo se odstranil, symbol A35 představuje Glu, Asp nebo se odstranil, symbol A36 představuje Ile, Acc, Cha, Leu, Phe, Nle, β-Nal,
    Trp, p-X-Phe, Val, Aib nebo se odstranil, symbol A37 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (O) nebo se odstranil, ···· • • · · • · · ··· ·· • ····
    101 symbol A38 představuje Ala, Phe, Tyr, Cha, Val, lle, Leu, Nle, β-Nal, Aib, Acc nebo se odstranil, symbol R1 a R2 se nezávisle vybraly ze skupiny, která zahrnuje vodík, (Ci_30) alkyl, (C2-3o) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl (Ci-30) alkyl, hydroxy (Ci_30) alkyl, hydroxy (C2-30) alkenyl, hydroxyfenyl (Ci_30) alkyl nebo hydroxynaf tyl (Ci_30) alkyl, nebo jeden ze symbolů R1 nebo R2 je COE1, kde symbol E1 je (Ci-30) alkyl, (C2_30) alkenyl, fenyl (Ci_30) alkyl, naftyl (Cj-30) alkyl, hydroxy (Ci_30) alkyl, hydroxy (C2_30) alkenyl, hydroxyfenyl (Ci_30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci-30) alkyl, symbol R3 je hydroxylová skupina, NH2, (Ci_3o) alkyloxy nebo NH-Y-CH2-Z, kde symbol Y je (Ci_3o) uhlovodíková část a symbol Z je CO2H nebo CONH2, symbol n je při každém výskytu nezávisle celé číslo od 1 do 5 a symbol R4 je při každém výskytu nezávisle (Ci_30) alkyl, (Ci_ _30)acyl nebo -C ( (NH) (NH2) ) , přičemž sloučenina není PTHrP (1-34)R3, PTHrP(1-35)R3,
    PTHrPj 1-36) R3, PTHrP(1-37)R3 nebo PTHrP(1-38)R3 a dále sloučeninou není [lle5, Trp23]PTHrP (1-36) nebo [Trp23]PTHrP (1-36) .
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce V (V) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde symbol A1 je Ser, Ala, Dap, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A2 je Val nebo se odstranil, symbol A3 Ser, Thr, Aib nebo se odstranil, symbol A4 Glu, Asp nebo se odstranil, symbol A5 je His, lle, Acc, Val, Nle, Leu, Phe, p-X-Phe, β-Nal, Aib, Cha nebo se odstranil, • · · ·
    102 symbol A6 představuje Gin, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A7 představuje Leu, Val, Cha, Nle, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe, p-X-Phe, Aib, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A8 představuje Met, Leu, Acc, Cha, Aib, Nle, Phe, Ile, Val, β-Nal, p-X-Phe, lipofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A9 představuje His, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A10 představuje Asp, Asn, hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil, symbol A11 představuje Lys, Arg, Leu, Ile, Cha, Aib, p-X-Phe, Val, Nle, β-Nal, Acc, Phe, HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) lipofilní Daminokyselinu a hydrofilní aminokyselinu nebo se odstranil,
    symbol A12 představuje Gly, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol A13 představuje Lys, Arg nebo HN -CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) , symbol A14 představuje Ser, His nebo se odstranil, symbol A15 představuje Ile, Acc, Cha , Leu, Phe, β-Nal, Trp, p- X-Phe, Val , Aib nebo se odstranil, symbol A16 představuje Gin, Aib nebo se odstranil, symbol A17 představuj e Asp, Aib nebo se odstranil, symbol A18 představuj e Leu, Aib, Acc, Cha, Phe, Ile, Nle, β- Nal, Val, p-X-Phe nebo se odstranil, symbol A19 představuj e Arg, Lys, Aib, HN-CH ( (CH2)nNH-R4) -C(0) ,
    nebo se odstranil,
    symbol A20 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) nebo se odstranil, symbol A21 představuj e Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4)-C (0) nebo se odstranil, symbol A22 představuj e Phe, Glu, Aib, Acc, p-X-Phe, β-Nal, Val, Leu, Ile, Nle nebo Cha nebo se odstranil, symbol A23 představuje Phe, Leu , Lys, Acc, Cha, β-Nal, Aib, Nle, Ile, p-X-Phe, Val nebo Trp,
    • · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ····· ·· · ·
    103
    O A symbol A představuje Leu, Lys,
    Nal, Aib, p-X-Phe, Arg nebo Cha, symbol A25 představuje His, Lys, Aib, Acc, Arg nebo Glu, symbol A26 představuje His, Aib, Acc, Arg nebo Lys, symbol A27 představuje Leu, Lys, Acc, Arg, Ile, Val, Phe, Aib,
    Nle, β-Nal, p-X-Phe nebo Cha, symbol A28 představuje Ile, Leu, Lys, Acc, Cha, Val, Phe, p-XPhe, Nle, β-Nal, Aib nebo se odstranil, symbol A29 představuje Ala, Glu, Acc, Aib nebo se odstranil, symbol A30 představuje Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc, Lys, Arg nebo se odstranil, symbol A31 představuje Ile, Leu, Cha, Lys, Acc, Phe, Val, Nle, β-Nal, Arg nebo se odstranil, symbol A32 představuje His nebo se odstranil, symbol A33 představuje Thr, Ser nebo se odstraní, symbol A34 představuje Ala, Phe, Tyr, Aib, β-Nal, Cha, Nle,
    Leu, Val, Ile, Acc nebo se odstranil, symbol A35 představuje Glu, Asp nebo se odstranil, symbol A36 představuje Ile, Acc, Cha, Leu, Phe, Nle, β-Nal,
    Trp, p-X-Phe, Val, Aib nebo se odstranil, symbol A37 představuje Arg, Lys, HN-CH ( (CH2) nNH-R4) -C (O) nebo se odstranil, symbol A38 představuje Ala, Phe, Tyr, Cha, Val, Ile, Leu, Nle, β-Nal, Aib, Acc nebo se odstranil, symbol R1 a R2 se nezávisle vybraly ze skupiny, která zahrnuje vodík, (C1-30) alkyl, (C2-30) alkenyl, fenyl (Ci-30) alkyl, naftyl (Cx-30) alkyl, hydroxy (Ci-30) alkyl, hydroxy (C2-3o) alkenyl, hydroxyfenyl (Cx-30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Ci_30) alkyl nebo jeden ze symbolů R1 nebo R2 je COE1, kde symbol E1 je (CX_3o) alkyl, (C2-30) alkenyl, fenyl (Cx-30) alkyl, naftyl (Cx-30) alkyl, hydroxy (C1-30) alkyl, hydroxy (C2.30) alkenyl, hydroxyfenyl (Cx_
    -30) alkyl nebo hydroxynaftyl (Cx_30) alkyl,
    Acc, Nle, Ile, Val, Phe, β104 symbol R3 je hydroxylová skupina, NH2, (Ci_3o) alkyloxy nebo NH—Y—CH2—Z, kde symbol Y je (C1-30) uhlovodíková část a symbol Z je CO2H nebo CONH2, symbol n je při každém výskytu nezávisle celé číslo od 1 do 5 a
    symbol R4 je při každém výskytu nezávisle (Ci-30) alkyl, (Ci_.
    -30) acyl nebo -C ( (NH) (NH2) ) , v případě, že symbol A8 není lipofilní D-aminokyselina nebo není odstraněna, pak alespoň jeden symbol z A6, A7, A9, A10, A11 a A12 je D-aminokyselina nebo alespoň jeden ze symbolů A6, A7, A9, A10, A11, A12 , A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21 a A22 se deletují.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, kterou je [Ile5, D-Leu8]hPTHrP (1-34) NH2, [Ile5, D-Leu8, Trp23]hPTHrP (1-34 ) NH2 [Ile5, des-Leu8, Trp23]hPTHrP (1-34) NH2 [Ile5, des-Leu8]hPTHrP (1-34 ) NH2 [des-Leu8, Trp23]hPTHrP (1-34 ) NH2 [Ile5, des-Leu18]hPTHrP (1-34 ) NH2 [Ile5, des-Leu18, Trp23]hPTHrP (1-34 ) NH2 [des-Leu18, Trp23]hPTHrP (1-34 ) NH2 [Ile5, D-Leu8, Glu22'25, Leu 23'28'31, Lys26'30, Aib29]hPTHrP (1-34) NH2 [Ile5, D-Leu8, Glu22'25, Trp23, Lys26'30, Leu 28'31, Aib29]hPTHrP (1-34 ) NH2 , Lys26'30]hPTHrP (1-34 ) NH2 Leu 28,31]hPTHrP (1[Ile5, D-Leu8, Glu
    22,25,29 Leu 23,28,31 [Ile5, D-Leu8, Glu22'25'29, Trp23, Lys26'30 -34) NH2 nebo [D-Leu8, Trp23]hPTHrP (7-34) NH2 .6. Způsob selektivního navázání vyznačující se tím, na receptor PTH2, ž e zahrnuje aplikaci • · · ·
    105 analogu podle nároku 9 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl pacientovi, který to potřebuje.
  16. 17. Způsob selektivního navázání receptorů PTH2, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci analogu podle nároku 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pacientovi, který to potřebuje.
  17. 18. Způsob selektivního navázání receptorů PTH2, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci analogu podle nároku 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pacientovi, který to potřebuje.
  18. 19. Způsob selektivního navázání receptorů PTH2, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci analogu podle nároku 12 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pacientovi, který to potřebuje.
  19. 20. Způsob selektivního navázání receptorů PTH2, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci analogu podle nároku 13 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pacientovi, který to potřebuje.
  20. 21. Způsob selektivního navázání receptorů PTH2, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci analogu podle nároku 14 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pacientovi, který to potřebuje.
  21. 22. Způsob selektivního navázání receptorů PTH2, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci analogu podle nároku 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pacientovi, který to potřebuje.
  22. 23. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje analog podle nároku 9 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
  23. 24. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje analog podle nároku 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
    ····
    106 • ······ • · · · · · ··· ···· ·· ··
  24. 25. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje analog podle nároku 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
  25. 26. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje analog podle nároku 12 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
  26. 27. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje analog podle nároku 13 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
  27. 28. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje analog podle nároku 14 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
  28. 29. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje analog podle nároku 15 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
  29. 30. Způsob léčby zdravotních potíží, vyznačuj ící setím, že vznikly na základě změněného nebo nadměrného působení receptorů PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinného množství analogu podle nároku 7, jenž je dostatečné, aby inhibovalo aktivaci receptorů PTH2 uvedeného pacienta.
  30. 31. Způsob léčby zdravotních potíží, vyznačuj ící setím, že vznikly na základě změněného nebo nadměrného působení receptorů PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinného množství analogu podle nároku 9, jenž je dostatečné, aby inhibovalo aktivaci receptorů PTH2 uvedeného pacienta.
  31. 32. Způsob léčby zdravotních potíží, vyznačuj ící setím, že vznikly na základě změněného nebo ····
    107 nadměrného působení receptorů PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinného množství analogu podle nároku 10, jenž je dostatečné, aby inhibovalo aktivaci receptorů PTH2 uvedeného pacienta.
  32. 33. Způsob léčby zdravotních potíží, vyznačuj ící setím, že vznikly na základě změněného nebo nadměrného působení receptorů PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinného množství analogu podle nároku 11, jenž je dostatečné, aby inhibovalo aktivaci receptorů PTH2 uvedeného pacienta.
  33. 34. Způsob léčby zdravotních potíží, vyznačuj ící setím, že vznikly na základě změněného nebo nadměrného působení receptorů PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinného množství analogu podle nároku 12, jenž je dostatečné, aby inhibovalo aktivaci receptorů PTH2 uvedeného pacienta.
  34. 35. Způsob léčby zdravotních potíží, vyznačuj ící setím, že vznikly na základě změněného nebo nadměrného působení receptorů PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinného množství analogu podle nároku 13, jenž je dostatečné, aby inhibovalo aktivaci receptorů PTH2 uvedeného pacienta.
  35. 36. Způsob léčby zdravotních potíží, vyznačuj ící setím, že vznikly na základě změněného nebo nadměrného působení receptorů PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinného množství analogu podle nároku 14, jenž je dostatečné, aby inhibovalo aktivaci receptorů PTH2 uvedeného pacienta.
  36. 37. Způsob léčby zdravotních potíží, vyznačuj ící setím, že vznikly na základě změněného nebo nadměrného působení receptorů PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinného množství analogu podle nároku 15, jenž je dostatečné, aby inhibovalo aktivaci receptorů PTH2 uvedeného pacienta.
    «999
    108 • 99 99 9·9· • · · · 9 9 9 • · · 999 99 9 ·· 9 · · 9 · 9 • 99 999 9999 99 99
  37. 38. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, ž e uvedenou zdravotní poruchou je abnormální funkce CNS a pankreasu, odchylka od normálního metabolizmu minerálů a od homeostázy, samčí neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypothalamické onemocnění.
  38. 39. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, ž e uvedenou zdravotní poruchou je abnormální funkce CNS a pankreasu, odchylka od normálního metabolizmu minerálů a od homeostázy, samčí neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypothalamické onemocnění.
  39. 40. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, ž e uvedenou zdravotní poruchou je abnormální funkce CNS a pankreasu, odchylka od normálního metabolizmu minerálů a od homeostázy, samčí neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypothalamické onemocnění.
  40. 41. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, ž e uvedenou zdravotní poruchou je abnormální funkce CNS a pankreasu, odchylka od normálního metabolizmu minerálů a od homeostázy, samčí neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypothalamické onemocnění.
  41. 42. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, ž e uvedenou zdravotní poruchou je abnormální funkce CNS a pankreasu, odchylka od normálního metabolizmu minerálů a od homeostázy, samčí neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypothalamické onemocnění.
  42. 43. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, ž e uvedenou zdravotní poruchou je abnormální funkce CNS a pankreasu, odchylka od normálního metabolizmu minerálů a od homeostázy, samčí neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypothalamické onemocnění.
  43. 44. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, ž e uvedenou zdravotní poruchou je abnormální funkce CNS a pankreasu, odchylka od normálního metabolizmu minerálů a od
    444*
    109
    44 44 ·4
    4 44 44 4444 • · > 4 4 4 4
    44 4 444 44 4
    44 44 4 * 4 4
    4 44 444 4444 44 44 homeostázy, samčí neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypothalamické onemocnění.
  44. 45. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, ž e uvedenou zdravotní poruchou je abnormální funkce CNS a pankreasu, odchylka od normálního metabolizmu minerálů a od homeostázy, samčí neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypothalamické onemocnění.
  45. 46. Způsob léčby zdravotních potíží, vyznačuj ící setím, že vznikly na základě změněného nebo nadměrného působení receptoru PTH2, který zahrnuje aplikaci pacientovi, který to potřebuje, účinného množství analogu podle nároku 1, jenž je dostatečné, aby inhibovalo aktivaci receptoru PTH2 uvedeného pacienta.
  46. 47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, ž e uvedenou zdravotní poruchou je abnormální funkce CNS a pankreasu, odchylka od normálního metabolizmu minerálů a od homeostázy, samčí neplodnost, abnormální krevní tlak nebo hypothalamické onemocnění.
CZ20003999A 1999-05-03 1999-05-03 Analog PTH, způsob selektivního navázání na receptor, způsob vyvolání agonistické a antagonistické odezvy, farmaceutický prostředek a způsob léčby CZ20003999A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20003999A CZ20003999A3 (cs) 1999-05-03 1999-05-03 Analog PTH, způsob selektivního navázání na receptor, způsob vyvolání agonistické a antagonistické odezvy, farmaceutický prostředek a způsob léčby

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20003999A CZ20003999A3 (cs) 1999-05-03 1999-05-03 Analog PTH, způsob selektivního navázání na receptor, způsob vyvolání agonistické a antagonistické odezvy, farmaceutický prostředek a způsob léčby

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20003999A3 true CZ20003999A3 (cs) 2001-05-16

Family

ID=5472363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003999A CZ20003999A3 (cs) 1999-05-03 1999-05-03 Analog PTH, způsob selektivního navázání na receptor, způsob vyvolání agonistické a antagonistické odezvy, farmaceutický prostředek a způsob léčby

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20003999A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0847278B1 (en) Analogs of parathyroid hormone
US7410948B2 (en) Analogs of parathyroid hormone
KR100699422B1 (ko) 부갑상선 호르몬의 동족체
US7632811B2 (en) Analogs of parathyroid hormone
US20090226477A1 (en) Pth2 receptor selective compounds
US5969095A (en) Analogs of parathyroid hormone
CZ20003999A3 (cs) Analog PTH, způsob selektivního navázání na receptor, způsob vyvolání agonistické a antagonistické odezvy, farmaceutický prostředek a způsob léčby
CA2226177C (en) Analogs of parathyroid hormone
PL191239B1 (pl) Peptydy, analogi hormonu przytarczyc