CZ20004052A3

CZ20004052A3 - Léčivo pro terapeutickou léčbu zánětlivého onemocnění střeva a prostředek pro tuto léčbu obsahující 1H-indol-3-glyoxylamid

Info

Publication number: CZ20004052A3
Application number: CZ20004052A
Authority: CZ
Inventors: William Louis Macias
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1998-05-01
Filing date: 1999-04-20
Publication date: 2002-05-15
Also published as: NO20005479D0; EP1084108A4; HUP0102243A2; TR200003194T2; HRP20000739A2; PL343708A1; NO20005479L; JP2002513783A; WO1999057100A1; SK16342000A3; CA2330856A1; ZA200005563B; US6340699B1; AU3656299A; BR9910095A; EA200001140A1; KR20010043190A; ID27153A; CN1299348A; IL139019A0

Description

Tento vynález se týká použití inhibitoru sPLA₂ vybraného z lH-indol-3-glyoxylamidů pro výrobu léčiva pro terapeutickou léčbu zánětlivého onemocnění střeva a prostředku pro takovou léčbu, obsahujícího uvedený amid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo esterový derivát prekurzoru a jednu nebo více spolupůsobících látek jiných než inhibitory sPLA₂.

Dosavadní stav techniky

Zánětlivá onemocnění střeva (IBD) je pojem klasifikující skupinu chronických zánětlivých onemocnění postihujících gastrointestinální trakt. Zatímco přesná příčina těchto onemocnění není známa, v mnoha případech vykazují znaky, které umožňují diagnózu. Pojem zánětlivá onemocnění střeva zahrnuje dva hlavní chorobné stavy: ulcerózní kolitidu (UC) a Crohnovu chorobu (CD). Možné léčebné účinky sloučenin inhibujících sPLA₂ byly u ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby vyhodnocovány různě (viz Paterson a kol., Gut 39 (5), 698 až 704 (1996)Murthy a kol., Inflammation 16 (3), 259 až 271 (1992), Hastings a kol., Am. Famil. Physician 47 (3), 598 až 608 (1993)).

Patentové nároky na použití inhibitorů sPLA₂ lze nalézt v následujících dokumentech: WO 98/18464; WO 96/20959; WO 95/02588A; WO 93/24492A; WO 92/21644A; publikace Evropské patentové přihlášky č. 0 675 110.

Možné příčiny, které byly uváděny pro zánětlivé • · · · • · • · • · · « ·. · «

• * * · • «β onemocnění střeva zahrnuji příčiny genetické, infekční, imunologické a psychické. Zatímco přesná etiologie onemocnění je neznáma, věří se, že manifestace tohoto chorobného stavu je výsledkem imunitní odpovědi uvnitř epiteliálních a/nebo endoteliálních buněk v tlustém střevě na externí podněty.

Ulcerózní kolitida zahrnuje zánětlivou reakci postihující tlusté střevo. V tlustém střevě se objevují vředy a krvácení. Zánět je obvykle stejnorodý a trvalý a často zahrnuje konečník. Hlavní příznaky ulcerózní kolitidy zahrnují krvavé průjmy nebo zácpu, bolesti břicha, známky dehydratace, anémii, horečku a úbytek ha hmotnosti. Manifestace mimo střevo zahrnují artritidy, známky onemocnění jater, kožní onemocnění a onemocnění plic.

Crohnova choroba je charakterizována zánětem pronikajícím přes všechny vrstvy střevní stěny a často zahrnujícím mezenterické lymfatické uzliny. Zánět může proniknout přes sliznici a splynutím vytvořit kanálky nazývané jako fistuly nebo fissury. Zánět střeva je u Crohnovy choroby často nesouvislý a často granulomatózní (viz Harrison s Principles of Internal Medicine, 3. vyó. , McGraw-Hill, lne., ISBN 0-07-032370-4, str. 1403 až 14X6 (1994)).

Možnosti léčby spočívají v chirurgickém odstranění postižené tkáně často s průvodními rekonstrukčními operacemi, které umožňují rozsáhlá odsranění. Chirurgické operace jsou drahé, nepohodlné a často neléčí, nebot se manifestují relapsy a nově zasažená místa. Léčba medikamenty zahrnuje podávání kortikosteroidů, sulfasalazinu, kyselin 5-aminosalicylových (5-ASA), azathioprinu a 6-merkapto— purinu (6-MP), na které však výčet není omezen. Tyto léčebné postupy se zaměřují na zmírnění zánětlivé odpovědi.

Existuje velká potřeba specifické a účinné léčby zánětlivého onemocnění střeva (Sutherland, CMAJ 137, 799 až 802 (1987)).

Předmět tohoto vynálezu umožňuje vyjít vstříc poptávce po účinné léčbě zánětlivých onemocnění střev.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití inhibitoru sPLA₂vybraného z lH-indol-3-glyoxylamidů pro výrobu léčiva pro terapeutickou léčbu zánětlivého onemocnění střeva.

Předmětem tohoto vynálezu také je prostředek pro léčbu zánětlivého onemocnění střeva, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje:

A. lH-indol-3-glyoxylamid obecného vzorce (I)

nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ► 9 9 ·

esterový derivát prekurzoru;

B. jednu nebo více spolupůsobících látek jiných než inhibitory sPLA₂, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z:

a. protizánětlivých látek,

b. antibiotik,

c. steroidů,

d. imunosupresív,

e. protiprůjmových látek; a

C. popřípadě nosič nebo ředidlo.

Tento vynález tak umožňuje léčbu zánětlivých onemocnění střeva u savců, včetně člověka, podáváním terapeuticky účinného množství lH-indol-3-glyoxylamidových inhibitorů sPLA₂, zvláště způsob prevence zánětlivých onemocnění střeva u savců, včetně člověka, podáváním terapeuticky účinného množství lH-indol-3-glyoxylamidového inhibitoru sPLA₂.

Použití lH-indol-3-glyoxylamidových inhibitorů εΡΒΑ₂vede k redukci komplikací akutních nebo chronických infekcí střeva u lidí postižených vředy žaludku nebo duodena, Rteré provázejí zánětlivá onemocnění střeva.

Podrobný popis vynálezu

Definice:

• 4 • · • 4 4 4 ♦ ··

Γ

- 4-& Obecné definice pojmů:

Pojemy lék a léčivo mají obvyklý a shodný obsah.

Pojem zánětlivé onemocnění střeva (zkráceně též IBD) zahrnuje chorobné stavy 1) ulcerózní kolitidy, 2) Crohnovy choroby a 3) symptomy IBD včetně přidruženého zánětu, vředů a infekcí.

Pojem terapeuticky účinné množství znamená množství lH-indol-3-glyoxylamidového inhibitoru sPLA₂ dostatečné k tomu, aby významně zmírnil symptomy zánětlivého onemocnění střeva u savců.

Pojem parenterální znamená podání nikoliv trávicí trubicí, nýbrž některou jinou cestou jako subkutánní, intramuskulární intraorbitální, intrakapsulární, intraspinální, intrasternální nebo intravenózní cestou.

Pojem aktivní sloučenina znamená jeden nebo více inhibitorů sPLA₂ použitých podle tohoto vynálezu.

Pojem sloučenina k léčbě IBD znamená jiné sloučeniny než lH-indol-3-glyoxylamidové inhibitory sPLA₂, které se běžně používají k léčbě IBD, včetně kortikosteroidů, sulfasalazinu, kyselin 5-aminosalicylových (5-ASA), c

--5-6-merkaptopurinu (6-MP) a azathioprinu, na které však výčet není omezen.

I. Inhibitory sPLA₂ vhodné při způsobu podle tohoto vynálezu lH-Indol-3-glyoxylamidy, specifické inhibitory fosfolipázy A2 (sPLA₂) jsou vhodné pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu. lH-Indol-3-glyoxylamidové inhibitory sPLA₂ a způsoby jejich přípravy jsou popsány v US patentu č. 5 654 326, jehož popis je zde zařazen podle odkazu. Tyto lH-indol-3-glyoxylamidové sloučeniny jsou popsány rovněž v Evropské patentové přihlášce č. 95302166.4, publikační č.

675 110 (zveřejněné 4. října 1995).

Definice pojmů pro lH-indol-3-glyoxylamidové sloučeniny

Slova linker kyseliny se vztahují k dvojvazné spojovací skupině lH-indol-3-glyoxylamidových sloučenin značené jako -(La)-, jejíž funkcí je spojování 4- nebo 5-pozice indolového jádra ke skupině kyseliny v obecné souvztažnosti:

····

Slova délka linkeru kyseliny znamená počet atomů (kromě atomů vodíku) v nejkratším řetězci spojovací skupiny -(L )-, která spojuje 4- nebo 5-pozici indolového jádra ke skupině kyseliny.

Výhodné lH-indol-3-glyoxylamidovými inhibitory sPLA₂pro použití při způsobech podle tohoto vynálezu (a přípravu ¥

- -e- prostředků tohoto vynálezu) jsou představovány sloučeninami obecného vzorce (I):

ve kterém obé X jsou atom kyslíku,

R j^e vybrán ze souboru sestávající se z (CH₂)

// (Rio) t a

Ί- kde R_io je zbytek nezávisle vybraný z atomu halového prvku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-(alkylové) skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a t je číslo od 0 do 5;

je vybrán ze souboru sestávajícího z atomu halového prvku, cyklopropylové skupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a propylové skupiny;

R₄ a R_s jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, neinterferujícího substituentu nebo skupiny, ze zbytku vzorce -(LJ-(skupina kyseliny), kde -(LJ- je linker kyseliny, za předpokladu, že pro R₄ je linker skupiny kyseliny vybrán ze souboru sestávajícího z:

—O-CH₂--S-ch₂-

ch₂

C-c— h₂ h₂

CH, a

8*

999 9 9 · ·

9 9 9 i « > <

• 999 a za předpokladu, že pro R_s je linker kyseliny vybrán ze souboru sestávajícího z:

J

Ίϋ •9-

k 0

0000 0 00 · ^R84

Ο- _C -((¾)^ ^R85

00 00 0 ^R84

S- C -(CH₂)!_₃ ^R85 ^R84

ΉΝ- C-(CH₂)i_3 ^R85 a

/-/ £•84 —;— h₂c—— c-(ch₂)i-₃--i

R-85 ; .

ve kterém R_s4 a R_es jsou každý nezávisle vybrán z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy vodíku, arylové skupyny, alkarylové skupiny s 1 až 10 atomy vodíku, aralkylové skupiny s 1 až 10 atomy vodíku, karboxyskupiny, karbalkoxyskupiny a atomu halového prvku; a

0000 • 0 · <

za předpokladu, že nejméně jeden ze zbytků R₄ a R_smusí být skupina -(L_a)-(skupina kyseliny) a kde (skupina kyseliny) ve skupině -(L_&)-(skupina kyseliny) z R₄ nebo R_s je vybrána ze skupiny vzorce -CO₂H, skupiny vzorce -SO₃H nebo skupiny vzorce -P(O)(OH)₂;

R_g a R₇ jsou každý nezávisle vybrán z atomu vodíku a neinterferujících substituentů, kde neinterferující substituenty jsou vybrány ze souboru sestávajícího z následujících zbytků: alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku, alkarylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylová skupina, tolulylová skupina, xylenylová skupina, fenylmethylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina

3rl· se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkyloxyskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminokarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthiokarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -C(0)0(C_isalkyl), skupina vzorce ^-(CH₂)_n-O-(C^^alkyl), benzyloxyskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, skupina vzorce -(C0NHS0₂R), skupina vzorce -CHO, aminoskupina, amidinoskupina, atom bromu, karbamylová skupina, karboxylová skupina, karbalkoxyskupina, skupina vzorce -(CH₂)_n-CO₂H, atom chloru, kyanoskupina, kyanoguanidylová skupina, atom fluoru, guanidinoskupina, hydrazidová skupina, hydrazinová skupina, hydroxyskupina, hydroxyaminoskupina, atom jodu, nitroskupina, fosfonoskupina, skupina vzorce -SO₃H, thioacetalová skupina, thiokarbonylová skupina, karbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; kde n je od 1 do 8.

nebo jejich frmaceuticky přijatelné soli nebo jejich derivátu jako prekurzoru léčiva.

η ±2·

Zvláště výhodnými pro provádění způsobu podle tohoto vynálezu jsou lH-indol-3-glyoxylamidové sloučeniny a všechny odpovídající jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty, a deriváty prekurzoru léčiva, které zahrnují následující sloučeniny: ;**’*·

44··

4··· ····

A. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-l- *

-(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl/oxy]octová, • 444

B. kyselina D,L-2-[/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-l- ”·’

- (fenylmethyl) - 1H-indol-4-yl/oxy]propanová, .···*<

«

4444 • 4

C. kyselina [/3-(2-amino-l, 2-dioxoethyl)-1- [ (1,1' - ·····

-bifenyl)-2-ylmethyl]-2-methyl-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

D. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-[(1,1'-bifenyl)-3-ylmethyl]-2-methyl-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

E. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-[(1,1-bifenyl)-4-ylmethyl]-2-methyl-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

F. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-methyl-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

G. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-[4(fluorfenyl)methyl]-2-methyl-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

H. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-l-[ (1-natalenyl)methyl]-2-methyl-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

I. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

ΊΊ ±3- ····

J. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová,

K. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-[(1,1-bifenyl)-2-ylmethyl]-2-ethyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová, • · 0000

L. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-[(1,1'-bifenyl)-2-ylmethyl]-2-propyl-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

M. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-cyklopropyl-1-(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

N. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-[(1,1'-bifenyl)-2-ylmethyl]-2-cyklopropyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová,

O. kyselina 4-[/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-1H-indol-5-yl/oxy]butanová,

P. směsi sloučenin uvedených pod A až 0 v jakékoliv kombinaci.

Obecně může být použit kterýkoliv derivát prekurzoru léčiva. Zvláště vhodné prekurzory léčiva sloučenin obecného vzorce (I) a vyjmenovaných sloučenin A až 0 však jsou estery, zvláště jednoduché aromatické a alifatické estery, jako jsou methylester, propylester, isopropylester a morfolin-N-ethylester.

Nejvýhodnějšími při provádění způsobu podle tohoto vynálezu jsou lH-indol-3-glyoxylamidy vybrané ze souboru představovaného vzorci (Va):

44- -

1É>

V=r -

···· • ·

···· ····

Syntéza 1H-indol-3-glyoxylamidových sloučenin použitých při způsobech léčby zanětlivého onemocnění střeva může být uskutečněna, jak popisuje Evropská patentová přihláška č. 95302166.4, publikační č. 0 675 110 (zveřejněná 4. října 1995) . Takové způsoby syntézy zahrnují rovněž dobře známé způsoby zaznamenané v chemické literatuře a postupy ilustrované následujícím reakčním schématem přípravy látek:

Reakční schéma přípravy 1H-indol-3-glyoxylamidu η

1-6·

OCH₃

« · 0···

0000

0 0 0 0000

0000 ► « ► « ····

00000·

Rs

Vysvětlení reakčního schématu

K získání glyoxylamidů substituovaných ve 4-pozici s kyselou funkcí přes atom kyslíku se použije reakcí ·”” ···· naznačených ve schématu 1 (pro konverzi sloučeniny č. 1 až ··· ·· · · sloučeniny č. 5 viz odkaz na Robin D. Clarck, Joseph M. *

Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B.

Repke, Michel Souchet, Synthesis, str. 871 až 878 (1991) ’Ζ jejíž popis je zde zařazen podle odkazu). ortho-Nitrotoluen **·* (1) se za použití Pd/C jako katalyzátoru snadno redukuje na ,···<

2-methylanilin (2). Reakci lze provést v ethanolu nebo *“ v tetrahydrofuranu (THF) nebo v kombinaci obou, za použití ·*** vodíkové atmosféry při nízkém tlaku. Anilin (2) se při zahřívání pod zpětným chladičem s di-terc.-butylkarbonatem v tetrahydrofuranu mění na N-terc.-butylkarbonylový derivát (3) s dobrým výtěžkem. Dvojlithná sůl dianionu sloučeniny č.

se generuje při -40 až -20 °C v tetrahydrofuranu za použití sec.-butyllithia a nechá se reagovat s příslušně substituovaným N-methoxy-N-methylalkanamidem. Tento produkt může být čištěn krystalizací z hexanu, nebo se nechat reagovat přímo s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu, čímž se získá 1,3-nesubstituovaný indol (5) .

1,3-nesubstituovaný indol (5) se nechá reagovat s hydridem sodným v dimethylformamidu za teploty místnosti (20 až 25 °C) po dobu 0,5 až 1,0 hodiny. Výsledná sodná sůl sloučeniny č. 5 se přidá k ekvivalentu arylmethylhalogenidu a směs se míchá při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C, obvykle při teplotě místnosti, po dobu 4 až 36 hodin, čímž se získá 1-arylmethylindol (6). Tento indol (6) se O-demethyluj e mícháním s bromidem boritým v methylenchloridu po dobu přibližně asi 5 hodin (viz odkaz na Tsung-Ying Shem a Charles A. Winter, Adv. Drug Res. 12., 176 (1977), jehož η

ιβ- popis je zde zařazen podle odkazu). 4-Hydroxyindol (7) se alkyluje esterem kyseliny alfa-bromalkanové v dimethylformamidu (DMF) za použití hydridu sodného jako baze, za reakčních podmínek podobných jako jsou ty, které byly popsány pro konverzi sloučeniny č. 5 na sloučeninu č. 6.

Ester kyseliny a-[(indol-4-yl)oxy]alkanové (8) se nechá reagovat s oxalylchloridem v methylenchloridu, čímž se získá sloučenina č. 9, která se nečistí, ale nechá reagovat přímo s amoniakem, čímž se získá glyoxylamid (10). Tento produkt se hydrolyzuje za použití IN roztoku hydroxidu sodného “Ϊ* v methanolu. Výsledný glyoxylamid (11) se izoluje buď jako .··*·.

volná karboxylová kyselina, nebo jako její sodná sůl nebo *···* • >

v obou formách. j···»·

Příklady provedení vynálezu

Nejvýhodnější sloučenina, kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl/oxy] octová (stejné jako její sodná sůl nebo methylester) vhodné pro provádění způsobu podle tohoto vynálezu, může být připraven následujícím postupem:

Příprava kyseliny [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl/oxy]octové, sloučeniny představované následujícím vzorcem:

fa ±-9*

·· · · ···· ···· « · · ·

Část A

Příprava 2 -ethyl-4-methoxy-1H-indolu

140 ml (0,18 ml) 1,3M roztoku sek.-butyliithia v cyklohexanu se pomalu přidá k 21,3 g (0,09 mol)

N-terč.-butoxykarbonyl-3-methoxy-2-methylanilinu ve 250 ml tetrahydrofuranu při udržování teploty pod -40 °C v lázni se suchým ledem v ethanolu. Lázeň se odstraní a teplota se nechá stoupnout na 0 °C a poté se lázeň opět vrátí. Poté co teplota klesne na -60 °C, přidá se po kapkách 18,5 g (0,18 mol) N-methoxy-N-methylpropanamidu ve stejném množství tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 5 minut, chladící lázeň se odstraní a směs se míchá dalších 18 hodin. Poté se nalije do směsi 300 ml etheru a 400 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 25,5 g surového 1-[2-(terč.-butoxykarbonylamino)-6-methoxyfenyl]-2-butanonu.

Μ

2Ό- Tento materiál se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu a 50 ml kyseliny trifluoroctová a celkově 17 hodin se míchá. Směs se odpaří za sníženého tlaku a k olejovitému odparku se přidá ethylacetát a voda. Ethylacetát se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se chromatografuje třikrát na silikagelu eluováním 20% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 13,9 g 2-ethyl-4-methoxy-ΙΗ-indolu.

Analýza C^H^NO:

vypočteno: C, 75,40; H, 7,48; N, 7,99.

Zjištěno: C, 74,41; H, 7,64; N, 7,97.

Část B

Příprava 2-ethyl-4-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indolu

4,2 g (24 mmol) 2-ethyl-4-methoxy-ΙΗ-indolu se rozpustí ve 30 ml dimethyformamidu a přidá se 960 mg (24 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v minerálním oleji. Po 1,5 hodinách se přidá 2,9 ml (24 mmol) benzylbromidu. Po 4 hodinách se směs zředí vodou a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Kombinovaný ethylacetát se promyje roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu a eluuje 20% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 3,1 g

2-ethyl-4-methoxy-l-(fenylmethyl)-ΙΗ-indolu (výtěžek 49 %) .

Část C

Příprava 2-ethyl-4-hydroxy-1-(fenylmethyl)-1H-indolu

3,1 g (11,7 mmol) 2-ethyl-4-methoxy-l-(fenylmethyl)-1H-indolu připraveného způsobem popsaným v části B se fiidj

-2-3r O-demethyluje zpracováním 48,6 ml 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu, čímž se získá materiál, který se chromatografuje na silikagelu (eluuje 20% ethylacetátem v hexanu), čímž se získá 1,58 g 2-ethyl-4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-ΙΗ-indolu (výtěžek 54 %), teplota tání 86 až 90 °C.

Analýza C H NO:

Vypočteno: C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57.

Zjištěno: C, 81,08; H, 6,92; N, 5,41.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [/2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl/oxy]octové

K 1,56 g (6,2 mmol) 2-ethyl-4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-1H-indolu připraveného postupem popsaným v části C se přidá 248 mg (6,2 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v minerálním oleji a poté 0,6 ml (6,2 mmol) methylbromacetatu. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu eluováním 20% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 1,37 g methylesteru kyseliny [/2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl/oxy] octové (výtěžek 69 %), teplota tání 89 až 92 °C.

Analýza C H NO :

^J 2 O 2 X 3

Vypočteno: C, 74,28; H, 6,55; N, 4,33.

zjištěno: C, 74,03; H, 6,49; N, 4,60.

····

Část E

22- 9999

Příprava methylesteru kyseliny [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl/oxy]octové

1,36 g {4,2 mmol) methylesteru kyseliny [/2-ethyl-l-(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl/oxy]octové připraveného postupem popsaným v části D se nechá reagovat nejprve s 0,4 ml (4,2 mmol) oxalylchloridu a poté s přebytkem amoniaku, .····.

čímž se získá bílá pevná látka. Ta se mícha s ethylacetatem ·ζζ·, a nerozpustný materiál se oddělí a suší, čímž se získá 1,37 ··;· g směsi methylesteru kyseliny [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)•

-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl/oxy] octové a chloridu *···· amonného. Tato směs taje při 172 až 187 °C. ··»··

Část F

Příprava kyseliny [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl/oxy]octové

Směs 788 mg (2 mmol) methylesteru kyseliny [/3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl/oxy]octové, 10 ml IN hydroxidu sodného a 30 ml methanolu se 0,5 hodin zahřívá a udržuje pod zpětným chladičem, půl hodiny míchá při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme ethylacetátem a vodou, vodná vrstva se oddělí a okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2 až 3. Sraženina se filtruje a promyje ethylacetátem, čímž se získá 559 mg kyseliny [/3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl/oxy]octové (výtěžek 74 %), teplota tání 230 až 234 °C.

Analýza C H N O :

² 2X2025

Vypočteno: C, 65,96; H, 5,80; N, 7,33.

Zjištěno: C, 66,95; H, 5,55; N, 6,99.

Část G

Sodná sůl produktu podle části F může být utvořena reakcí s hydroxidem sodným a produkt se izoluje standardními laboratorními postupy nebo za použití sodné kationtoměničové pryskyřice (Na*).

Morfolino-N-ethylester jako sloučenina prekurzoru léčiva podle tohoto vynálezu se připraví esterifikací výchozího materiálu ve formě soli nebo kyseliny. Může být použita jakákoliv esterifikační metoda běžná v oboru chemie. Následuje příklad takového postupu:

Příprava morfolinylethylesteru kyseliny [/3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-((1,1-bifenyl)-3-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-4-yl/oxy]octové

Do baňky obsahující 10 ml dimethylformamidu se při míchání přidá 133 mg hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu (dostupný od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, položka č. C4,220-3) a 231 mg uhličitanu česného a 300 mg kyseliny [/3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-((1,l'-bifenyl)-3-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-4-yl/oxy]octové jako sodné soli. Suspenze se zahřívá na 60 °C, až se vytvoří roztok. V zahřívání se pokračuje přes noc až do ukončení reakce. Do baňky se přidá 20 ml vody a rozpustná organická fáze se třikrát extrahuje 20ml podíly ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a suší síranem hořečnatým.

β · ··

24Γ Prostředky vhodné pro použití při způsobech podle tohoto vynálezu

Inhibitory sPLA_z používané při způsobech podle tohoto vynálezu mohou být podávány za účelem léčby zánětlivých onemocnění střeva jakýmkoliv způsobem, který vede ke kontaktu aktivní látky s místem působení aktivní látky v lidském těle. Mohou být podávány libovolnými obvyklými způsoby dostupnými pro použití s farmaceutiky, buď jako individuální léčivá látka nebo v kombinaci léčivých látek. Inhibitory sPLA^ mohou být podávány samotné, ale obvykle jsou podávány spolu s farmaceutickými nosiči vybranými na základě zvolené cesty podání a standardní farmaceutické praxe.

Vhodné jsou prostředky obsahující terapeuticky účinné množství inhibitoru sPLA₂ spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž je prostředek upraven pro určitou zvolenou cestu podání. Pojem farmaceuticky přijatelný znamená, že nosič, ředidlo nebo excipiens musí být v prostředku kompatibilní s inhibitorem sPLA₂ (aktivní sloučenina) a nesmí být škodlivé pro léčený subjekt.

Ve farmaceutickém prostředku může být použit jakýkoliv vhodný nosič, který je znám v oboru. V takovém prostředku může být nosič pevný, kapalný nebo směs pevného a kapalného nosiče. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou být také příchutí, lubrikačním činidlem, suspenzním činidlem, pojidlem, tabletovacím rozvolňovadlem nebo enkapsulačním materiálem.

····

Tablety pro orální podávání mohou obsahovat vhodná

-í£

25- excipiens jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý, společně s rozvolňovadly, jako je kukuřičný škrob, škrob, kyselina alginová a/nebo pojivá například želatina nebo arabská guma a lubrikační činidla jako je stearat hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. V tabletách je inhibitor sPLA₂ ve vhodném poměru * smíchán s nosičem, který má potřebné vazebné vlastnosti a stmelen do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky » a tablety obsahují výhodně od asi 1 do asi 99 % hmotnostních inhibitoru sPLA .

Sterilní kapalné formy prostředků zahrnují suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Aktivní sloučeniny mohou být rozpuštěny nebo suspendovány ve farmaceuticky přijatelných nosičích, jako je sterilní voda, fyziologický roztok, roztok dextrózy, sterilní organická rozpouštědla nebo směs obou.

Aktivní sloučenina může být podávána orálně v pevné dávkové formě, jako jsou kapsle, tablety a prášky nebo v kapalné dávkové formě, jako jsou elixíry, sirupy a suspenze. Může být podávána rovněž parenterálně ve sterilní kapalné dávkové formě. Může být podávána rovněž inhalačně ve formě nosního spreje. Rovněž může být podávána topicky ve formě masti, krému, gelu, pasty, lotionu, roztoku, spreje, aerosolu, liposomu nebo náplasti. Dávkové formy používané k podávání aktivní sloučeniny obsahuj i obvykle vhodné nosiče, ředidla, konzervační činidla nebo jiná excipiens, jak je popsáno Remington's Pharmaceutical Sciencies, Mack Publishing Company, v oboru standardním základním textem.

Mohou být připraveny želatinové kapsle obsahující aktivní sloučeninu a práškované nosiče, jako je laktosa, >··· sacharosa, mannitol, škrob, deriváty celulózy, stearat hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Podobná ředidla mohou být použita k přípravě lisovaných tablet a prášků. Jak tablety, tak kapsle mohou být vyrobeny jako produkty s pozvolným uvolňováním, což zajištuje kontinuální uvolňování léku po dobu trvající hodiny. Lisované tablety mohou být potaženy cukrem nebo vrstvičkou potahu maskující nepříjemnou chuť. a chránící tablety před atmosférou, nebo potaženy enterálním potahem k selektivnímu rozpadu v trávicím traktu.

Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou obsahovat barviva a příchutě ke zlepšení jejich příjmu pacientem.

Vhodnými nosiči pro parenterální roztoky jsou voda, vhodné oleje, fyziologický roztok, vodný roztok glukózy (dextrózy), a roztoky blízkých cukrů a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podávání obsahují aktivní sloučeninu, vhodná stabilizační činidla, a pokud je to nezbytné, pufrovací látky. Antioxidanty jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová jsou obsažena buď samotná nebo v kombinaci s vhodnými stabilizačními činidly. Používána je rovněž kyselina citrónová a její soli nebo kyselina ethylendiaminotetraoctová. Parenterální roztoky mohou navíc obsahovat konzervační látky jako je benzalkonium chlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.

Lokální masti, krémy, gely a pasty obsahují společně s aktivní látkou ředidla, jako jsou vosky, parafiny, škrob, polyethylenglykol, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, živočišné nebo rostlinné tuky, mastek, oxid zinečnatý nebo ···♦ ž=h směsi těchto nebo jiných ředidel.

····

Lokální roztoky a emulze mohou například obsahovat s aktivní sloučeninou vhodná ředidla (s výjimkou rozpouštědel s molekulovou hmotností pod 200 kromě současné přítomnosti povrchově aktivních látek), jako jsou rozpouštědla, rozpustná a emulsifikační činidla; konkrétními příklady jsou voda, ethanol, 2-propanol, ethylkarbonat, benzylalkohol, propylenglykol, oleje, glycerol a estery mastných kyselin sorbitolu nebo jejich směsi. Prostředky pro lokální dávkování mohou obsahovat rovněž konzervační činidla nebo antioxidanty. *.·*·*

Prášky a spreje mohou společně s aktivní sloučeninou obsahovat běžná ředidla, jako je laktosa, mastek, kyselina křemičitá, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidové prášky nebo směsi těchto materiálů. Aerosolové spreje mohou obsahovat běžná vyhánědla. Liposomy mohou být vyrobeny z takových materiálů, jako jsou živočišné nebo rostlinné tuky, které tvoří lipidové dvojvrstvy, ve kterých může být inkorporována aktivní sloučenina.

Prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány kůží pomocí pomůcek jako je transdermální náplast. Náplasti mohou být vyrobeny z hmoty jako je polyakrylamid a k řízení rychlosti, kterou je materiál dodáván do kůže, je polopropustná membrána vyrobena z vhodného polymeru. Jiné vhodné prostředky a konfigurace transdermálních náplastí jsou popsány v US patentech č.

296 222 a č. 5 271 940, jejichž popisy jsou zde zařazeny podle odkazu. Lipofilní prekurzorové deriváty inhibitorů sPLA_a jsou zvláště vhodné pro podávání transdermální absorpcí a systémy podávání.

2-8- ···♦

Prostředky spadající pod rozsah tohoto vynálezu zahrnují směsi inhibitoru sPLA₂ s terapeuticky účinným množství jakékoliv terapeuticky spolupůsobící látky k léčbě zánětlivého onemocnění střeva, o které se tvrdí, že je vhodná k léčbě, mírnění a/nebo prevenci infekčního onemocnění střeva, jak je uvedeno níže v části Kombinovaná terapie se spolupůsobící látkou, zahrnující kortikosteroidy, sulfasalazin, kyselinu 5-aminosalicylovou, na které však není výčet omezen.

Výhodnou aktivní sloučeninou pro všechny výše uvedené prostředky jsou lH-indol-3-glyoxylamidové sloučeniny, jak ϊ.ο.ϊ· byly dříve popsány a způsoby jejich výroby, jak byly dříve popsány v US patentu č. 5 654 326 (jehož popis je zde zařazen podle odkazu). Nejvýhodnějšími sloučeninami uvnitř obecné skupiny lH-indol-3-glyoxylamidů jsou kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl/oxy]octová, její sodná sůl a methylester.

Podíl a hmotnost aktivních sloučenin použitých při způsobech podle tohoto vynálezu lH-Indol-3-glyoxylamidové sloučeniny mohou být použity v koncentracích 0,1 až 99,9 % hmotnostních prostředku.

Výhodně je farmaceutický prostředek ve jednotkové dávkové formě. Dávková jednotka může být samotná kapsle nebo tableta, nebo jejich příslušné množství. Množství aktivní sloučeniny v dávkové jednotce prostředku se může pohybovat nebo být nastaveno v rozmezí od asi 0,1 do asi 1000 mg nebo více podle příslušné terapie.

4* ^9- ····

Prostředky (dávkové jednotky) vhodné pro vnitřní podání obsahují od asi 1 mg do asi 500 mg aktivní sloučeniny na dávku. V těchto farmaceutických prostředcích bude aktivní sloučenina obvykle přítomna v množství asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

Příklady vhodných farmaceutických prostředků a jejich poměry složek jsou ilustrovány dále: ···*.

• ♦

Kapsle ··;· • · · · • ♦

Kapsle mohou být připraveny plnění standardních *.··«* dvodílných tvrdých želatinových kapslí, každé po 50 mg aktivní sloučeniny v prášku, 175 mg laktózy, 24 mg mastku a 6 mg stearatu hořečnatého.

Měkké želatinové kapsle

Připraví se směs aktivní sloučeniny v sójovém oleji a pomocí pozitivní přemistovací pumpy se injikuje do želatiny, čímž se vytvoří měkká želatinová kapsle obsahující 50 mg aktivní sloučeniny. Kapsle se propláchnou v petroletheru a suší se.

Tablety

Tablety se připraví konvenčními postupy tak, že dávkovou jednotkou je 50 mg aktivní sloučeniny, 6 mg stearatu hořečnatého, 70 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg kukuřičného škrobu a 225 mg laktosy. Mohou být použita vhodná gelovací činidla ke zvýšení chutnosti nebo zpoždění absorpce.

- se- 4···

Suspenze

Vodné suspenze pro orální podávání se připraví tak, že každých 5 ml obsahuje 25 ml výsledně rozdělené aktivní sloučeniny, 200 mg karboxymethylcelulózy, 5 mg benzoatu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, USP, a 0,025 mg vanilinu.

Injekční roztoky ,·*··,

4444

Parenterální prostředky vhodné pro injekční podávání se připraví mícháním 1,5 % hmotnostního aktivní sloučeniny ; 5 v 10 % objemových propylenglykolu a vodě. Roztok se ···· sterilizuje obecně používanými technikami. ;····

Nosní sprej

Vodný roztok se připraví tak, že každý 1 ml obsahuje 10 mg aktivní sloučeniny, 1,8 mg methylparabenu, 0,2 mg propylparabenu a 10 mg methylcelulózy. Roztok se rozdělí do lml lahviček. Aktivní sloučenina může být použita v koncentraci prostředku od 0,1 do 99,9 % hmotnostních.

Aerosolové prostředky jsou schopny disperze na částice o velikosti od asi 0,5 do 10 gm a mají dostatek inhibitoru sPLA₂, aby dosáhly na povrchu dýchacích cest koncentrace od asi 10^-1° do asi 10^-2 mol/litr.

Čípky

Sloučeniny uvažované pro použití při provádění tohoto vynálezu mohou být podávány rovněž ve formě čípků pro rektální podání léku. Tyto prostředky se připraví například důkladným promícháním aktivní složky s nosičem, výhodně je 3dt • 9·· s roztaveným nosičem. Výhodně se aktivní složka před inkorporací do tekutého nosiče mele nebo prosívá. Roztavené nosiče mohou být nality do vhodných forem. Ke zvýšení doby rozpadu nebo lubrikace mohou čípky být před balením popřípadě potaženy, například cetylalkoholem, makrogolem nebo polyvinylalkoholem a polysorbáty.

Provádění způsobu podle tohoto vynálezu «···.

• ·

9»··

Použití inhibitorů sPLA₂ ve způsobech podle tohoto ··;· vynálezu zabraňuje progresivnímu poškozování tkáně tlustého ·

a tenkého střeva a jeho funkcí, inhibováním nebo snižováním ·...«* stupně zánětu, který je primárním patologickým procesem ··♦··· u zánětlivého onemocnění střeva. Způsob podle tohoto vynálezu se výhodně používá brzy v životě pacienta postiženého zánětlivým onemocněním střeva.

Způsob podle tohoto vynálezu může být prováděn za použití farmaceutických prostředků obsahujících inhibitory sPLA₂ (výhodně inhibitory sPLA₂ uvedené jako výhodné v tomto popisu) nebo prostředky obsahující inhibitory sPLA₂, jak byly uvedeny v předcházející části.

V některých případech nebude způsobem podle tohoto vynálezu potlačena skutečná příčina zánětlivého onemocnění střeva, ale podáváním inhibitoru sPLA₂ (a jeho prostředků) bude snížena intenzita nebo zmírněn rozsah symptomů.

Podávaná dávka se bude samozřejmě lišit v závislosti na známých faktorech jako je farmakodynamická charakteristika určité látky a způsob a cesta podání; věk, zdravotní stav a hmotnost příjemce; druh a rozsah symptomů, druh souběžné terapie, frekvence léčby a požadovaný účinek. Obvykle může

···· být denní dávka aktivní sloučeniny asi 0,1 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Aby se dosáhly požadované výsledky, je účinné podávání zpravidla 0,5 až 50 a výhodně 1 až 25 mg/kg denně, podáváno v dělených dávkách 1- až 6-krát denně nebo ve formě s pozvolným uvolňováním. ,····, • · ····

Obecně, inhibitor sPLA₂ bude lidem podáván tak, že bude dosaženo terapeuticky účinného množství. Terapeuticky účinné množství může být u jednotlivého pacienta určeno podáváním aktivní sloučeniny ve zvyšujících se dávkách a pozorováním účinku na pacienta, například snižování intenzity zánětu, • · snižování krvácení, zastavení průjmu, zmírnění *..·«* neprůchodnosti střev nebo snížení jiných symptomů spojených se zánětlivým onemocněním střeva.

Obecně, sloučenina musí být podávána a dávkována takovým způsobem, aby hladina inhibitoru sPLA₂ v lidské krvi dosáhla koncentrace od 10 do 3000 ng/ml a výhodně koncentrace 100 až 800 ng/ml.

Léčebný režim může u zánětlivého onemocnění střeva obsáhnout mnoho dní až měsíce nebo až roky. Pro pacientovo pohodlí a přijatelnost je výhodné orální dávkování.

U orálního dávkování se podává jedna až čtyři dávky denně, z nichž každá okolo 0,01 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti, kde výhodné dávky jsou od asi 0,1 mg/kg do asi 2 mg/kg.

Parenterální podávání (obzvláště intravenózní podávání) je často výhodné v případech, kde je požadováno rychlé zmírnění pacientova utrpení. U parenterálního podávání mohou být použity dávky 0,1 až 100 mg/kg za den podávané během dne kontinuálně nebo přerušovaně. Pro parenterální podávání může být sloučenina podávána ve vehikulu fyziologického roztoku (například 0,9% normální fyziologický roztok, 0,45% normální fyziologický roztok atd.), ve vehikulu dextrózy (například

5% roztok dextrózy ve vodě) nebo v kombinaci vehikula fyziologického roztoku a dextrózy (0,9% normální fyziologický roztok v 5% roztoku dextrózy).

V

Kombinovaná terapie se spolupůsobící látkou ····

Inhibitor sPLA₂ (totiž aktivní sloučenina v prostředku podle tohoto vynálezu) může být ve způsobu podle tohoto vynálezu podávána rovněž v kombinaci s jinou farmakologicky aktivní látkou, o které je známo, že má využití pro mírnění symptomů zánětlivého onemocnění střeva. Zde uvedené inhibitory sPLA₂ mohou být kombinovány například s následujícími léčivými látkami:

Protizánětlivé látky, například sulfasalazin

Látky proti infekcím trávicího traktu

a. antibiotika

1) peniciliny, například bacitracin

2) glykopeptidy, například vankomycin

Steroidy (glukokortikosteroidy)

Imunosupresiva, například azathioprin

Protiprůjmové látky, například cholestyramin

Způsoby testování u zánětlivého onemocnění střeva ····

Diagnostickými kritérii zánětlivého onemocnění střeva jsou ta kritéria, která se nalézají ve standardních lékařských odkazech (například Harrison's Principles of Internal Medicine, 13. vyd., McGraw-Hill, lne., 1994, ISBN 0-07-032370-4, str. 1194 až 1197). Tato kritéria mohou být k určení začátku používání způsobu podle tohoto vynálezu, četnosti a stupně léčby a doby pro přerušení léčby.

·»·* ····

Ačkoliv byl tento vynález výše ilustrován určitými ···· specifickými provedeními, není zamýšleno, aby tato provedení omezily rozsah vynálezu, jak je popsán v připojených patentových nárocích.

Claims

1. Použití inhibitoru SPLA2 vybraného z lH-indol-3-glyoxylamidů pro výrobu léčiva pro terapeutickou léčbu zánětlivého onemocnění střeva.

2. Použití lH-indol-3-glyoxylamidové sloučeniny vybrané ze slpučenin vzorců:

(VC) pro výrobu léčiva pro terapeutickou léčbu zánětlivého onemocnění střeva.

3. Použití sloučeniny inhibitoru sPLA₂ pro výrobu léčiva pro léčbu zánětlivých onemocnění střeva, kde uvedená sloučenina • · • · • * · · · ·

4# 37- je vybrána ze souboru sestávajícího z lH-indol-3-glyoxylamidů.

4. Použití lH-indol-3-glyoxylamidu představovaného obecným vzorcem (I), ve kterém obé X jsou atom kyslíku, ^R1 je vybrán ze souboru sestávající se z (CH₂)

4 0 kde R₁₀ je zbytek nezávisle vybraný z atomu halového prvku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-(alkylové) skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a t je číslo od 0 do 5;

r₂ je vybrán ze skupiny; atomu halového prvku, cyklopropylové skupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny a propylové skupiny;

R₄ a R₅ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, neinterferuj ícího substituentu nebo skupiny, ze zbytku vzorce -(L_a)-(skupina kyseliny), kde -(L_a)- je linker kyseliny, za předpokladu, že pro R₄ je linker skupiny kyseliny vybrán ze souboru sestávajícího z:

O -CH₂ s-ch₂

N -CH₂ ch₂— ch₂ • 4 ·♦ ·« • · · · • ·· * · « * • · · ch₃ a za předpokladu, že pro R₅ je linker kyseliny vybrán ze souboru sestávajícího z:

&84

H₂c-c-'(CH₂)i-3 ^R85 ve kterém R_S4 a R_g5 jsou každý nezávisle vybrán z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy vodíku, arylové skupyny, alkarylové skupiny s 1 až 10 atomy vodíku v alkylové části, aralkylové skupiny s 1 až 10 atomy vodíku v alkylové části, karboxyskupiny, karbalkoxyskupiny a atomu halového prvku; a za předpokladu, že nejméně jeden ze zbytků R₄ a R₅musí být skupina -(L_a)-(skupina kyseliny) a kde (skupina kyseliny) ve skupině ~(L_a)-(skupina kyseliny) z R₄ nebo R₅ je vybrána ze skupiny vzorce -CO₂H, skupiny vzorce -SO₃H nebo skupiny vzorce -P(0)(0H)₂;

R₆ a R₇ jsou každý nezávisle vybrán z atomu vodíku a neinterferujících substituentů, kde neinterferxijící substituenty jsou vybrány ze souboru sestávajícího z následujících zbytků: alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku, alkarylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 *♦ ·«

- 42-0 ···· až 8 atomy uhlíku, fenylová skupina, tolulylová skupina, xylenylová skupina, fenylmethylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkyloxyskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminokarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthiokarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -C(O)O(C₁_₆alkyl), skupina vzorce -(CH₂)_n-O-(Ci_₆alkyl), benzyloxyskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, skupina vzorce -(CONHSO₂R), skupina vzorce -CHO, aminoskupina, amidinoskupina, atom bromu, karbamylová skupina, karboxylové skupina, karbalkoxyskupina, skupina vzorce -(CH₂)_n-CO₂H, atom chloru, kyanoskupina, kyanguanidylová skupina, atom fluoru, guanidinoskupina, hýdrazidová skupina, hydrazinová skupina, hydroxyskupina, hydroxyaminoskupina, atom jodu, nitroskupina, fosfonoskupina, skupina vzorce -SO₃H, thioacetalová skupina, thiokarbonylová skupina, karbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

kde n je od 1 do 8, • · ··

-43-vy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esterového derivátu prekurzoru léčiva, pro výrobu léčiva pro léčbu lidí postižených zánětlivým onemocněním střeva.

5. Použití lH-indol-3-glyoxylamidové sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, nebo derivátu prekurzoru léčiva, pro výrobu léčiva pro léčbu zánětlivého onemocnění střeva, kde uvedená sloučenina je vybrána ze souboru sestávajícího ze sloučenin A až P:

A. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

B. kyselina D,L-2-[/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-l -(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl/oxy]propanová,

C. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[(1,1 -bifenyl)-2-ylmethyl]-2-methyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová ,

D. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[(1,1 -bifenyl)-3-ylmethyl]-2-methyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová,

E. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[(1,1 -bifenyl)-4-ylmethyl]-2-methyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová,

F. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová,

G. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[4(fluorf enyl) methyl]-2-methyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová,

H. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-l-[ (1-natalenyl)methyl]-2-methyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová, • · ► 4 ·· • ·

- 44 I. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl/oxy]octová,

J. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)—1—[(3-chlorf enyl)methyl]-2-ethy1-1H-indo1-4-yl/oxy]octová,

K. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[(1,1 -bifenyl)-2-ylmethyl]-2-ethyl-lH-indol-4-y1/oxy]octová _r

L. kyselina [/3—(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[(1,1 -bifenyl)-2-ylmethyl]-2-propyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová,

M. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-cyklopropyl-l-(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl/oxy]octová,

N. kyselina [/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[(1,1 -bifenyl)-2-ylmethyl]-2-cyklopropyl-lH-indol-4-yl/oxy]octová,

O. kyselina 4-[/3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl-l—

-(fenylmethyl)-1H-indol-5-yl/oxy]butanová,

P. směsi sloučenin uvedených pod A až 0.

6. Použití lH-indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léčiva pro léčbu zánětlivého onemocnění střeva, kde uvedená sloučenina je vybrána ze sloučenin představovaných vzozrci:

9 9 9 9 •9 9 •· ·· ¹ · · · • ·· 9 « • · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 '999 99 9Λ ♦· ··

9 9 9

99 9999 (Va) (Vb) ·· ¹ <

·· ·· ► ♦ ♦ <

·· 9999

7. Prostředek pro léčbu zánětlivého onemocnění střeva, vyznačující se tím, že obsahuje:

A. lH-indol-3-glyoxylamid obecného vzorce (I)

43- 4444 ·· ·· · • - · 4 4 •4 · • 4 '4 • 44 ·· 4444 •4 »4 • 4 4 4 •4 4 » 4 « •44

44 4444 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo esterový derivát prekurzoru;

a. protizánětlivých látek,

b. antibiotik,

c. steroidů,

d. imunosupresiv,

e. protiprůjmových látek; a

C. popřípadě nosič nebo ředidlo.

8. Prostředek podle nároku 7,vyznačuj ící se tím, že poměr hmotností látky A ku látce B je od 1 : 100 do 100 : 1.

9. Prostředek podle nároku 7,vyznačující se tím, že poměr hmotnosti látky C ku součtu látky A a látky B je od 1 : 50 do 50 : 1.