CZ20004152A3

CZ20004152A3 - Nové 1,5 a 3-0-substituované ΙΗ-indazoly s antiastmatickým, antialergickým, protizánětlivým, imunomodulačním a neuroprotektivním účinkem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva

Info

Publication number: CZ20004152A3
Application number: CZ20004152A
Authority: CZ
Inventors: Rudolf Schindler; Norbert Hoefgen; Hildegard Poppe; Kay Brune
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1999-04-01
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Řešení se týká přípravy nových 1,5- a 3-O-substituovaných lEI-indazolů, způsobu jejich přípravy ajejich farmaceutického použití. Tyto sloučeniny mají antiasthmatický, anti-alergický, protizánětlivý, imunomodulační a neuroprotektivní účinek.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká přípravy nových derivátů indazol-3-olu a jejich použití jako léčiv majících antiasthmatický, anti-alergický, protizánětlivý, imunomodulační a neuroprotektivní účinek.

Dosavadní stav techniky

Cyklosporin A (CsA) a FK 506 jsou imunosupresivni přirozené substance pocházející z hub, které inhibují Ca²*-dependentní přenos signálu v některých typech buněk. V T lymfocytech inhibují obě sloučeniny transkripci mnoha genů. CsA a FK506 se oba váži s vysokou afinitou na solubilní receptorové proteiny, jako je například cyklofilin (Cyp) nebo FK506-vazebný protein (FKBP) (G. Fisher et al., Nátuře 337 (1989), 476-478; M.W. Harding et al., Nátuře 341 (1989), 755-760). Oba proteiny katalyzují izomerizaci cis- a trans-amidové vazby rotamasových peptidů a jsou také často označovány jako imunofiliny.

Komplex CsA-Cyp nebo FK506-FKBP váže kalcineurin (CN) a inhibuje jeho fosfatasovou aktivitu. Cytosolová, fosforylační složka transkripčního faktoru NF-AT byla určena jako buněčná cílová molekula pro CN, takže za nepřítomnosti CN nemůže být spuštěna aktivita aktivního transkripčního komplexu na IL-2 promotoru (M.K. Rosen, S.L. Schreiber, Angew. Chem. 104 (1992), 413-430; G. Fisher, Angew. chem. 106 (1994), 1479-1501).

Alergická, asthmatická onemocnění jsou založena na zánětlivé reakci, která je kontrolována T-lymfocyty a jejich mediátory. Kortikosteroidy jsou stále ještě lékem volby pro léčbu mnoha alergických onemocnění. CsA a FK506 j sou také účinné při léčbě bronchiálního asthmatu a základního zánětu, jak v pokusech na zvířatech, tak v klinických studiích.

I přes velký počet pokusů o identifikaci nových aktivních imunofilínových inhibitorů nebylo dosud možné připravit nebo izolovat jakoukoliv strukturu aktivnější než CsA, FK506, rapamycin nebo deriváty těchto přirozených substancí. Vysoký inhibiční potenciál CsA, FK506 a rapamycinu je, nicméně, významně omezen různými nežádoucími účinky, zejména renální toxicitou a neurotoxicitou (N.H. Signál et al., J. Exp. Med. 173 (1991), 619-6128). Příčinou této skutečnosti je nespecifická interakce mezi imunofilínovými ligandy a vazebnými proteiny specifickými pro buňky. V důsledku toho jsou známé terapeutické účinky těchto imunosupresiv významně omezeny. Kromě toho, nedostatek selektivity těchto sloučenin se zdá být problémem zejména při dlouhodobé terapii.

Substance, které inhibují aktivitu peptidylprolylizomeras (PPIas), jako je CyP nebo FKBP, mají neuroprotektivní vlastnosti, stimulují neuronální růst a jsou vhodné pro léčbu neurodegenerativních onemocnění (WO 96/40140, US 5696135, WO 97/18828).

Jsou známé substituované indazolové deriváty, které se liší od sloučenin podle předkládaného vynálezu v substituentech X, Y, Z, R¹, R² a R³ a ve svém farmakodynamickém účinku.

Corsi (Bolí. Chim. Farm. 111, 566-572 (1972) a Giannangeli (Bolí. Chim. Farm. 121: 465-474 (1982) popisují syntézu

5-hydroxybendazaku a EP-A-0 191 520 popisuje použití kyseliny [(1-benzyl-5-hydroxy-lH-indazol-3-yl)]octové pro léčbu colds.

Baiocchi et al. (Synthesis 1978 (9), 633-648) popisuje obecně syntézu a vlastnosti lH-indazol-3-olů.

WO 97/34874 popisuje 1,3,5-trisubstituované indazoly mající antiasthmatickou, protizánětlivou a imunomodulační aktivitu.

WO 96/04266 popisuje, mimo jiné, (lH-indazol-3-yloxy)acetamidy suubstituované bazickými radikály a jejich antiasthmatické, antialergické, protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti.

Pfannstiel et al. (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 75(9), 1096-1107, (1942)) popisuje přípravu nitro-lH-indazol-3-olů.

Ketami et al. (J. Heterocycl. Chem. 7(4), 807-813 (1970)) popisuje (sic) protizánětlivý účinek 1,5-disubstituovaných 3-hydroxy-1H-indazolů.

Hannig et al. (Pharmazie, 30(11), 706-708) popisuje 1-benzylované (indazol-3-yl)acylaminokarboxanilidy.

JP 48026760 obsahuje, mimo jiné, 1-benzyl-IH-indazol-3-yloxyacetamidy.

EP-A-0 290 145 obsahuje 1,3,6-trisubstituované indazoly, které jsou antagonisty leukotrienu.

US 3470194, Pallazo et al., (J. Med. Chem. 9, 38-41 (1966)) a

Guyla et al. (Acta Pharm. Hung. 44, 49-57 (1974)) popisují 1,5-disubstituované (indazol-3-yl)oxy-alkanové kyseliny a jejich

protizánětlivou aktivitu.

Klicnar (Coli. Czech. Chem. Comm. 42: 327-337 (1977)) popisuje fyzikální data pro acylindazoly.

Yamaguchi et al. (Chem. Pharm. Bull. 43(2), 332-334 (1995)) popisuje 3-0-substituované (1-pyridin-3-yl)indazoly a jejich antiasthmatické účinky.

EP 0448206 obsahuje 1,3,6-trisubstituované indazoly a jejich použití jako herbicidy, kde ve 3-pozici je dovolen pouze -OH nebo 0-alkyl.

EP 0191520 popisuje kyselinu (l-fenylmethyl)-5-hydroxy-lH-indazol-3-yl)oxyoctovou a její farmaceutické použití.

EP 0199543 popisuje indazoly a jiné heterocykly, mající acidické substituenty v radikálu M, jako antagonisty leukotrienu.

US 3966761 obsahuje trisubstituované aminoindazoly a popisuje jejich protizánětlivé a analgetické účinky.

US 3318905 popisuje 3-dialkylaminoalkyloxyindazoly mající analgetickou a protizánětlivou aktivitu.

K.W. Auwers (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 58: 2081-2088 (1925)) popisuje složení acylindazolů.

Zoni et al. (II. Farmaco Ed. Sci. 23(5) 490-501 (1968)) a Zoni et al. (Bolí. Chim. Farm. 107, 598-605 (1968)) popisují alkylaci 1- substituovaných 1H-indazol-3-olů.

Evans et al. (Tetrahedron 21, 3351-3361 (1965) popisuje

syntézu l,3-substituovaných acyl- a tosylindazolů.

Anderson et al. (J. chem. Soc. C, 3313-3314 (1971)) popisuje

1,3-substituované tosylindazoly.

Schmutz et al. (Helv. Chim. Acta 47: 1986-1996 (1964)) popisuje (sic) alkylaci indazolonů.

Vzhledem k mnoha nežádoucím účinkům známých přípravků, chybění kurativního účinku a dosud příliš nespecifické terapii existuje potřeba sloučenin vhodných pro léčbu asthmatických onemocnění, které by měly vysokou účinnost a bezpečnost.

Vynález je založen na objevu nových sloučenin majících schopnost inhibovat rotamasu a/nebo inhibujících plicní infiltraci eosinofily a týká se také způsobu jejich cílené syntézy.

Zcela nová třída sloučenin, které se překvapivě specificky váží na imunofiliny, je představována sloučeninami vzorce I podle předkládaného vynálezu. Tato třída sloučenin má vysokou afinitu pro imunofiliny, jako je CypB.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nové indazolové deriváty mohou inhibovat účinky PPIasy. Proto mají tyto sloučeniny značný význam pro přípravu léčiv pro léčbu onemocnění, při kterých je přínosem inhibice PPIasy. Takovými onemocněními jsou, například: periferní neuropatie, neurodegenerativní onemocnění, mrtvice, Parkinsonova a Alzheimerova nemoc, traumatická poranění mozku, roztroušená sklerosa. Dále bylo prokázáno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou inhibovat migraci eosinofilních

9 9999 granulocytů do tkání, kde tato migrace je charakteristická pro pozdní fázi asthmatické reakce.

Vynález se týká nových 1,5- s 3-0-substituovaných lH-indazolů obecného vzorce I:

vzorec I kde X, Y, Z, R^x, R² a R³ mají následující významy:

X může být -S0₂-, -S0-, -(CH₂)_p-, - (CHJ^-Ο-, -(0^)^-(0=0)-, -(CH ) -(C=0)-NH-, -(CH ) -CHOH-, -CHOH-(CH ) -, -(CH ) -CH=CH-, -CH=CH-(CH ) -, kde ρ = 1...4;

Y může být -(CH ) -, -(CH ) -0-, -(CH ) -(0=0)-, p 2 p 2 p

-(CH ) -(C=O)-NH-, -(CH ) -(C=0)-NH-(CH ) -(CH ) -CHOH-, p 2 p 2 p 2p

-CHOH-(CH ) -, -(CH ) -CH=CH-, -CH=CH-(CH ) -, kde ρ = 1...4;

Z může být -0-, -S-, -S0-, -S0₂~, -O-(CH₂) -, kde p = 1...4,

-NH-, -NH(C=O)-, -NH-(C=0)-NH-, -NH-(C=0)-0-, -NH-CH₂~(C=0)- a -NH-(C=O)-CH₂-;

R^x, R² a R³ mohou být stejné nebo různé a mají následující významy: mono-, bi- nebo tricyklické nasycené nebo mono- nebo polynenasycené karbocykly obsahuící 5 až 14 atomů v kruhu, konkrétně fenyl, naftyl, anthranyl, fluorenyl; nebo mono-, binebo tricyklické nasycené nebo mono- nebo polynenasycené heterocykly obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 6 • · heteroatomů, kterými jsou výhodně N, 0 a S, konkrétně trifenyl, pyridinyl, isoxazolyl, benzimidazolyl, benzo[l,3]dioxolyl, pyrimidinyl, chinolyl, chinazolinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, fenyl[1,2,4]oxadiazolyl (sic), fenylthiazolyl;

kde karbocykly a heterocykly mohou být mono- nebo polysubstituované skupinami vybranými z následujících skupin:

-C-C alkyl, -O-C_x-C₆alkyl, -0-C₃-C₇cykíoalkyl, mono-, bi- nebo tricyklické nasycené nebo mono- nebo polynenasycené karbocykly obsahující 3 až 14 atomů v kruhu, mono-, bi- nebo tricyklické nasycené nebo mono- nebo polynenasycené heterocykly obsahující 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 6 heteroatomů, kterými jsou výhodně N, 0 a S, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO,,, -NHC_x-C_galkyl, -N(C_x-C₆alkyl)₂, -NHC₆-C_x4-aryl, -N(C_e-C_-aryl)₂,

-N(C_x-C₆alkyl)-(C₆-C_x4-aryl), -NHCOC_x-C_salkyl, -NHCOC_g-C_x4-aryl, -CONHC_x-C₆alkyl, -C0NHC₆-C_x4-aryl, -C0NHS0₂C_x-C_salkyl, -CONHSO₂C₆-C_x4-aryl, -CN, -(CO)C_x-C_ealkyl, -(CS)C_x-C_galkyl, -COOH, -COOC_x-C_salkyl, -O-C₆-C_x4-aryl, -0-(CO)C_x-C₆alkyl,

-0-(CO)C₆-C_x4~aryl, benzyl, benzyloxy, -S-C_x-C_galkyl, -S-C₆-C_x4-aryl, -CF₃, -(CHJ^-COOH, kde p je 1 až 4,

-(CH₂)^-C00C_x-C_salkyl, kde ρ = 1 až 4, -S0₂-C_x-C_galkyl,

-SO C-C -aryl;

může být dále H (ale ne tehdy, pokud X = CH₂);

R³-Z může být dále N0₂.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou nové, ale platí pro ně následující podmínky:

Pokud Y = - (CH₂) (C=0) -, - (CHJ^-(C=0)-NH-, kde p = 1 až 4, tak R² nesmí být pyridin, piperazin, pyrimidin,

• · · · · · · · ···· ···· ·· ···· *· ··· tetrahydropyridin;

Pokud je Z -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-0-,

-NH-(C=0)-CH -, a zároveň je R¹ fenyl, monosubstituovaný nebo polysubstituovaný skupinami vybranými z následujících skupin: -COOH, COOC_i-C₆alkyl, -(CHJCOOH, kde p = 1-4,

-(CHJ -COOC_x-C₆alkyl, kde p = 1-4, -CONHC_i-C_ealkyl,

-CONHC -C -aryl, -C0NHS0 C -C alkyl, -CONHSO C -C -aryl, e 14 ^J ’ 2 16·“ 26 14 lH-tetrazol-5-yl, potom nesmí být R² fenyl, monosubstituovaný nebo polysubstituovaný CN, halogenem, C^-C^alkylem, C_i-C₄alkyloxy skupinou, CF₃.

Pokud R³-Z = NO , tak nesmí mít R¹-X a R²-Y současně následující významy:

R^-X = benzyl, 4-methoxybenzyl,

R²-Y = benzyl, pikolyl.

Vynález se dále týká fyziologicky tolerovatelných soli sloučenin vzorce I.

Farmakologicky přijatelné soli se získají běžným způsobem pomocí neutralizace baží s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo neutralizace kyselin anorganickými nebo organickými bázemi. Použitelnými anorganickými kyselinami jsou, například, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina bromovodíková, organickými kyselinami jsou, například, karboxylové, sulfonové kyseliny jako je kyselina octová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, tanin, kyselina jantarová, kyselina alginová, kyselina benzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina salicylová,

kyselina 3-aminosalicylová, kyselina askorbová, kyselina embonová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina šťavelová, aminokyseliny, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina ethan-1,2-disulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová nebo kyselina naftalen-2-sulfonová. Použitelnými anorganickými bázemi jsou, například, roztk hydroxidu sodného, roztok hydroxidu draselného, amoniak a použitelným organickými bázemi jsou, například, aminy, výhodně terciální aminy jako je trimethylamin, triethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, chinolin, isochinolin, alfa-pikolin, beta-pikolin, gamma-pikolin, chinaldin nebo pyrimidin.

Kromě toho, fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I mohou být získány konverzí derivátů, které mají terciální amino-skupiny, na příslušné kvarterní ammoniové soli, za použití známého způsobu. Použitelným kvarternízačními činidly jsou, například, alkylhalogenidy, jako je methyljodid, ethylbromid nebo n-propylchlorid, ale také arylalkylhalogenidy, jako je benzylchlorid nebo 2-fenethylbromid.

Dále, vynález sloučenin vzorce I, které obsahují asymetrický uhlíkový atom, se také týká D forem, L forem a D,L směsí a - v případě více asymetrických uhlíkových atomů - diastereomerických forem. Ty sloučeniny vzorce I, které obsahují asymetrické uhlíkové atomy a jsou získány jako racemické směsi, mohou být separovány na opticky aktivní izomery za použití známých technik, například pomocí opticky aktivních kyselin. Nicméně, je také možné použít od začátku opticky aktivní výchozí substance, za zisku příslušných opticky aktivních nebo diastereomerických sloučenin.

Vynález se týká použití sloučenin podle předkládaného vynálezu

• tf tftf tftf • tftf · • · • · • · • tftftf tftftftf • tf tftf • v · · · • · · * • · tftftf • tftf · • · · · · · a jejich fyziologicky přijatelných solí jako:

1. inhibitorů PPIasy pro přípravu léčiv pro léčbu onemocněni zprostředkovaných tímto enzymem; a/nebo

2. inhibitorů pozdní fáze eosinofilie pro přípravu léčiv pro léčbu onemocnění zprostředkovaných těmito buňkami.

Mezi taková onemocnění patří, například, bronchiální asthma, alergická rhinitida, alergická konjunktivitida, atopická dermatitida, ekzém, alergická vaskulitida, záněty zprostředkované eosinofily jako je eosinofilní fasciitida, eosinofilní pneumonie a PIE syndrom, autoimunitní onemocnění jako je revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, lupus erythernatodes, roztroušené sklerosa, psoriasa, glomerulonefritida a uveitida, diabetes mellitus závislý na inzulínu a sepse.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmakologicky přijatelné soli jsou dále použitelné pro přípravu léčiv pro prevenci rejekčních reakcí po transplantaci buněk, tkání nebo orgánů.

Při přípravě léčiv se použije, kromě běžných pomocných činidel, nosičů a přísad, účinná dávka sloučenin podle předkládaného vynálezu nebo jejich solí.

Dávka aktivní sloučeniny se liší v závislosti na způsobu podání, věku, hmotnosti pacienta, charakteru a závažnosti léčeného onemocnění a podobných faktorech.

Denní dávka může být podána v jedné dávce nebo rozděleně ve více dávkách a je v rozsahu 0,001-1000 mg.

Možnými formami jsou prostředky pro orální, parenterální, intravenosní, transdermální, lokální, inhalační a intranasální φ φ φ · φ · φ φ · φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ ·· φφ φ « φ φ φ φ • · φ φ φ φφφφ Φ··· podání.

Pro podání je možno použít běžných farmaceutických prostředků ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, dispergovatelných prášků, granulí, vodných roztoků, vodných nebo olejových suspenzí, sirupů, šúáv nebo kapek.

Pevné farmaceutické formy mohou obsahovat inertní přísady a nosiče, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, laktosa, škrob, manitol, alginaty, želatina, guarová klovatina, stearan hořečnatý nebo hlinitý, methylcelulosa, talek, vysoce dispergovatelné kyseliny křemičité, silikonový olej, mastné kyseliny s vysokou molekulovou hmotností (jako je kyselina stearová), želatina, agar-agar nebo rostlinné nebo živočišné tuky a oleje, pevné polymery s vysokou molekulovou hmotností (jako je polyethylenglykol); přípravky vhodné pro orální podání mohou obsahovat, pokud je to vhodné, další chučová korigens a/nebo sladidla.

Kapalné dávkové formy mohou být sterilizované a/nebo mohou volitelně obsahovat pomocná činidla, jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčivá činidla, činidla zlepšující průnik aktivní složky, emulgační činidla, činidla zvětšující objem, solubilizační činidla, soli, cukry nebo cukerné alkoholy pro regulaci osmotického tlaku nebo jako pufrovací činidla, a/nebo činidla upravující viskozitu. Pomocnými činidly tohoto typu jsou, například, vinanové nebo citratové pufry, ethanol, činidla vyvolávající tvorbu komplexů (jako je kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli). Pro regulaci viskozity jsou použitelné polymery s vysokou molekulovou hmotností, jako je, například, kapalný polyethylenoxid, mikrokrystalické celulosy, karboxymethylcelulosy, polyvinylpyrrolidony, dextrany nebo želatina. Pevné nosiče jsou,

9 9 : : Ί například, škrob, laktosa, manitol, methylcelulosa, talek, kyseliny křemičité s vysokou dispergovatelností, mastné kyseliny s vysokou molekulovou hmotností (jako je kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, rostlinné a živočišné tuky, pevné polymery s vysokou molekulovou hmotností, jako je polyethylenglykol.

Olejové suspenze pro parenterální nebo lokální aplikaci mohou být rostlinné, syntetické nebo semisyntetické oleje, jako jsou, například, estery mastných kyselin obsahující 8 až 22 atomů uhlíku v řetězci mastné kyseliny, například kyseliny palmitové, laurové, tridecylové, margarínové, stearové, arachidonové, myristové, behenové, pentadekanové, linolenové, elaidové, brasidové, erukové nebo olejové, které jsou esterifikované s jednosytnými až trojsytnými alkoholy obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je, například, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol nebo jejich izomery, glykol nebo glycerol. Estery mastných kyselin tohoto typu jsou, například, komerčně dostupné Myglioly, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, isopropylstearat, PEG 6-kyselina kaprinová, estery kyseliny kaprylové/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy, polyoxyethylenglyceroltrioleaty, ethyloleat, estery vodkových mastných kyselin, jako je artificiální tuk z kachní mazové žlázy, isopropylkokoat, oleyloleat, decyloleat, ethyllaktat, dibutylftalat, diisopropyladipat, estery mastných kyselin s polyoly a jiné. Také vhodné jsou silikonové oleje různé viskozity nebo mastné alkoholy, jako je isotridexylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol nebo oleylalkohol, mastné kyseliny, jako je například kyselina olejová. Dále je možno použít rostlinných olejů, jako je ricinový olej, mandlový olej, olivový olej, sesamový olej, olej z bavlníkových semen, podzemnicový olej nebo sojový olej.

Možnými rozpouštědly, gelotvornými činidly a solubilizačními činidly jsou voda nebo rozpouštědla mísitelná s vodou. Mezi ně patří, například, alkoholy, jako je ethanol nebo isopropylalkohol, benzylalkohol, 2-oktyldodekanol, polyethylenglykoly, ftalaty, adipaty, propylenglykol, glycerol, di- nebo tripropylenglykol, vosky, methylcelulosa, estery celulosy, morfoliny, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, cyklohexanon atd.

Mezi použitelná činidla vytvářející film patří ethery celulosy, které se rozpouštějí nebo které bobtnají jak ve vodě, tak v organických rozpouštědlech, jako je například hydroxypropylmethylcelulosa, methylcelulosa, ethylcelulosa nebo rozpustné škroby.

Také je možno použít smíšených forem mezi činidly vytvářejícími gel a film. Zde jsou obvykle použity iontové makromolekuly, jako je, například, karboxymethylcelulosa sodná, kyselina polyakrylové, kyselina polymethylakrylová a její soli, amylopektinsemiglykolat sodný, kyselina alginová nebo propylenglykolalginat ve formě sodné soli, arabská klovatina, xanthanová klovatina, guarová klovatina nebo karagén.

Dalšími pomocnými prostředky, které mohou být použity, jsou: glycerol, parafíny různé viskozity, triethanolamin, kolagen, allantoin, kyselina novantisolová.

V prostředcích může být také nutné použití surfaktantů, emulgačních činidel nebo smáčivých činidel, jako je, například, laurylsíran sodný, ethersulfaty mastných alkoholů, N-lauryl-Siminodipropionat sodný, polyethoxyethylováný ricinový olej nebo sorbitanmonooleat, sorbitanmonostearat, polysorbaty (například Tween), cetylalkohol, lecitin, glycerolmonostearat, • * · · ·« · · · • · · · · · · · 9··· « · · · · »·«· Λ • · · · · ··· ········ ·· ···· ·· ··· polyoxyethylenstearat, alkylfenylové polyglykolové ethery, cetyltrimethylammoniumchlorid nebo monoethanolaminová sůl mono/dialkyl polyglykolového etheru kyseliny ortofosforečné.

V prostředcích může být také nutné použití stabilizačních činidel, jako jsou montmorillonity nebo koloidní kyseliny křemičité, které stabilizují emulzi, nebo činidel, která brání rozkladu aktivní složky, jako jsou například antioxidační činidla, například tokoferoly nebo butylhydroxyanisol, nebo konzervačních činidel, jako jsou estery kyseliny p-hydroxybenzoové.

Příprava, plnění a uzavření prostředků je provedeno za obvyklých antimikrobiálních a aseptických podmínek.

Dávka farmaceutického prostředku závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podání. Obvykle je denní dávka aktivní sloučeniny mezi 0,001 a 25 mg/kg tělesné hmotnosti.

Příprava

Podle předkládaného vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny následujícími způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde X = -SO₂-, -S0-, se připraví postupem podle schématu 1.

lH-indazol-3-yl sulfonaty II reagují za přítomnosti baze a pokud je to vhodné - za přítomnosti ředidla, za zisku sloučenin obecného vzorce III, kde R¹, R³, X a Z jsou stejné, jak byly definovány -výše.

lH-indazol-3-yl sulfonaty II nebo 1-sulfonylindazoly III » · * » · · ·· · · reagují, pokud je to vhodné, tak za přítomnosti baze, konkrétně hydridu sodného, a pokud je to vhodné, tak za přítomnosti ředidla, konkrétně dimethylsulfoxidu, se sloučeninami obecného vzorce Hal-Y-R², kde R¹, R², R³, X, Y a Z jsou stejné, jak byly definovány výše a Hal je atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující F, Cl, Br nebo I, za zisku sloučenin obecného vzorce I, kde R¹, R², R³, X, Y a Z jsou stejné, jak byly definovány výše.

Vzorec II Vzorec III

Sloučeniny obecného vzorce I, kde X = - (CH ) -, -(CH ) -0-,

30 2 jp

-(CHJ -(C=0)-, - (CHJ^-(C=0)-NH-, - (CHJ^-CHOH-, -CHOH- (CH^) ,

-(CH ) -CH=CH-, -CH=CH-(CH ) -, kde p = 1-4, se připraví 2 2 postupem podle schématu 2.

Sloučeniny obecného vzorce III reagují, pokud je to vhodné, tak za přítomnosti baze, konkrétně hydridu sodného, a pokud je to vhodné, tak za přítomnosti ředidla, konkrétně dimethylsulfoxidu, se sloučeninami obecného vzorce Hal-Y-R², kde R^x, R², R³, X,

Y a Z jsou stejné, jak byly definovány výše a Hal je atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující F, Cl, Br nebo I, za zisku sloučenin obecného vzorce I, kde R^x, R², R³, X, Y a Z jsou stejné, jak byly definovány výše.

Schéma 2:

• ««·· · 4 · · • · · · · · · ····<·· ·· · ··· · · ·

Vzorec III

Vzorec I kde sloučenina vzorce III může být přítomna také jako tautomerni forma sloučeniny vzorce IV, podle schématu 3.

Schéma 3:

Vzorec III

Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové.

• · · * · · ·· • β · * · · · · · · · • · · · « · · • · 9 · * · «

999 9999 99 9999 99 9

Příklady provedení vynálezu

Následující sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny jako příklady.

3-[2-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)ethoxy]-5-methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indazol;

5- methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-3-[5-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy]-IH-indazol;

6- {2-[5-methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indazol-3-yloxy]acetyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on;

N-(2,4-difluorfenyl)-2-[5-methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-1H-indazol-3-yloxy]acetamid;

3-(6-chlořbenzo[1,3]dioxol-5-yImethoxy)-5-methoxy-l-(3-nitrobenzyl)-lH-indazol;

3-[3-(4-fluorfenyl)propoxy]-5-nitro-l-(3-nitrobenzyl)-1H-indazol;

3-[3-(6-chlorbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-5-methoxy-indazol-l-ylmethyl]fenylamin;

1-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-[2-(4-nitrofenoxy)ethoxy]-lH-indazol;

3-[2-(2-brom-4,6-diflurfenoxy)ethoxy]-5-methoxy-l-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]-IH-indazol;

3-[2-(2-brom-4,6-diflurfenoxy)ethoxy]-1-[3,4-dichlorbenzyl]-5-methylthio-lH-indazol;

1-{1-[2,4-dichlorbenzyl)-3-[2-(4-nitrofenoxy)ethoxy]-1Hindazol-5-yl}-3-naftalen-1-ylmočovina.

Sloučeniny jsou charakterizovány teplotou tání, chromatografií na tenké vrstvě, elementární analýzou, NMR spektroskopií, IR a UV-VIS spektroskopií a volitelné hmotnostní spektrometrií.

Přečištění pomocí kapalinové chromatografie na koloně ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ··♦ • · · · · · · • · · · · * » ··· ···· ·· ···· ·· ·

Při přípravě sloučenin příkladů 1 až 123 mohou být jako vedlejší produkty tvořeny 1,2-dihydroindazol-3-ony obecného vzorce V.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být obvykle separovány od sloučenin obecného vzorce V rekrystalizací. Pokud je tento postup nedostatečný, je nutná chromatografická separace za následujících podmínek: stacionární fáze: běžná silikagelová fáze, například Si 60 až 100 A, velikost částic 5 - 100 mM. Eluens:

methylenchlorid/ethylacetat = 95/5 nebo methylenchlorid/methanol = 95/5. Sloučeniny obecného vzorce V jsou polárnější než sloučeniny obecného vzorce I takže jsou sloučeniny obecného vzorce I za uvedených chromatografických podmínek eluovány jako první. Tento způsob přečištění je použitelý pro všechny příklady 1 až 123.

Příklad 1: 3-[2-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)ethoxy]-5-methoxy-1-(toluen-4-sulfonyl)-1H-indazol

F • · · · • ·

• · · • · · • · · • · · · · ·

31,8 g (100 mmol) 5-methoxy-1H-indazol-3-yl-toluen-4-sulfonatu se rozpustí ve 300 ml DMSO a po částech reaguje s 3,54 g (140 mmol) hydridu sodného (95%). Po míšení po dobu 15 minut se po kapkách přidá roztok 28,5 g (105 mmol) l-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)-2-chlorethanu ve 100 ml DMSO a směs se mísí při 90 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se směs smísí s 1,5 litrem vody, směs se třikrát extrahuje 400 ml ethylacetatu, organická fáze se suší přes síran sodný a destiluje se do sucha ve vakuu a zbytek se rekrystalízuje z ethanolu.

Výtěžek: 25,1 g (45,3% teoretického výtěžku)

t.t. 133-134,5 °C ¹³C-NMR (DMSO-d ; 300 MHz): = 21,3 CH ; 55,9 CH O; 69,3 a 72,1, vždy CH_,O.

Výchozími materiály použitými pro přípravu sloučenin podle příkladů 2 až 76 (tabulky 1, 2, 3 a 4) byly následující sloučeniny:

5-methoxy-1H-indazol-3-yl-toluen-4-sulfonat;

5-methoxy-1H-indazol-3-yl-4-chlorbenzensulfonat;

5-methoxy-1H-indazol-3-yl-4-fluorbenzensulfonat;

5-methoxy-1H-indazol-3-yl-4-methoxybenzensulfonat;

5-methoxy-1H-indazol-3-yl-4-trifluormethoxýbenzensulfonat;

5-methoxy-1H-indazol-3-yl-thiofen-2 -sulfonat;

5-methoxy-1H-indazol-3-yl-4-acetylaminobenzensulfonat;

5-methoxy-1H-indazol-3-yl-chinolin-8-sulfonat; 5-methoxy-lH-indazol-3-yl-naftalen-l-sulfonat;

5-methoxy-1H-indazol-3-yl-2,5-dichlorbenzensulfonat; kyselina 4-(5-methoxy-1H-indazol-3-yloxysulfonyl)benzoová;

5-nitro-1H-indazol-3-yl-toluen-4-sulfonat;

5-nitro-1H-indazol-3-yl-4-methoxybenzensulfonat.

Syntéza sloučenin z příkladů 2 až 31 se provede analogicky s postupem podle příkladu 1. Dalšími použitými výchozími materiály jsou příslušným způsobem R³- a n-substituované fenoxyalkylbromidy nebo chloridy.

Tabulka 1: 3-fenoxyalkyloxyindazol-1-sulfonamidy

Vzorec VI

R¹ = CH₃O

Příklad	R²	R^J	n	Výtěžek (%teor.	; T.t. ) (°C)	¹³C NMR (DMSO-dg CH2 (ppm)
2	4-Tolyl	fenyl	2	37	140 (2-PrOH)	65.22;68.26
3	4-Tolyl	fenylf	3	29	113-115 (2-PrOH)	28.51;64.24; 66.99
4	4-Tolyl	fenyli-	4	22	136-137 (2-PrOH)	25.37,-25.60 67.32,-69.75
5	4-Tolyl	2-bromfenyl	2	6	123-125 (MeOH)	64.92,-66.24
6	4-Tolyl	4-chlor- fenyl	2	26	153 (2-PrOH)	64.73,-67.13
7	4-chlor- fenyl	4-chlor- fenyl	2	9	149-154 (MeCN)	66.24,-68.74
8	4-fluor- - ; fenyl	4-chlor- fenyl	2	29	121-126 (EtOH)	65.48;67.97
9	4-Methoxy fenyVl	4-chlor- ( fenyl	2	37	160-162 (2-PrOH)	66.26,-68.61
10	4-tri- fluor-	4-chlor fenyl	2	22	117-120 (MeCN)	66.24,-68.77

methoxyfenyl • ·

			21	·· ·· ♦ · ♦ ♦ • · • · • ·	·· · · ·· tf · 9 · · 9 9 · · « 9 9 9 · 9 9 9 9 ·
11	4-Tolyl	2,6-di- chlor- fenyl	2 34	136- 137.5 (MeCN)	69.24,-71.42
12	4-Tolyl	2,4-dí- fluor- fenyl	2 15	96-100 (EtOAc)	67.87,-68.69
13	4-Tolyl	2, 6-di- ifluorfenyl	2 21	101- 102.5 (EtOH)	69.35,-72.20
14	4-Tolyl	2,4,6-tri-i fluor- fenyl	2 7	llOlll. 5 (EtOH)	69.29,-72.45 í
15	4-Methoxy. fenyl .	2-brom4,6-difluor- fenyl	2 10	119- 121.5 (EtOAc)	67.64,-70.49
16	4-chlor- fenyl	2-brom4,6-difluorfenyl	2 5	138- 139.5 (EtOH)	69.41,-72.05
17	4-Tolyl	2,6-dibrom-4nitrofenyl,_	2 16	131 (MeCN)	69.17,-72.17
18	4-Meth- ^OXY fenyl ·	2,6-di- brom-4- nitro- fenyl	2 14	153 (EtOH)	69.72,-72.73
19	4-Tolyl	4-Nitro- fenyl'	2 9	152-156 (2-PrOH)	66.92,-68.40
20	4-chlor- fenyl	4-Nitro- fenyl '·	2 16	159-161 (MeCN)	66.91,-68.49
21	4-methoxy- fenyl	4-Nitro- fenylí	2 20	174-178 (2-PrOH)	66.96,-68.37
22	2-Thio- 3 fenyl	4-Nitro- fenyl	2 35	150-155 (MeOH)	66.93,-69.58
23	4-Tolyl	4-kyan- fenyl	2 19	148-151 (2-PrOH)	65.64,-67.65
24	4-Tolyl	4-karbox- amidofenyl	2 15	175-180 (2-PrOH)	66.03,-68.62

• φ • φ φφ φ · φ · ·· φ φ φ · « · · · · ♦ φφφ φφφ φ φφφ φ Φ··· φ φ φ · φ φ ·

Z 5-nitro-lH-indazol-3-yl-toluen-4-sulfonatu se analogickým způsobem připraví následující deriváty:

Vzorec VI, R¹ = NO

Příklad Ř³ ή Výtěžek T.t. ^ťjC NMR (%teor.) (°C) (DMSO-ds

CH₂ (gpm)

25	4-Tolyl	4-chlor-'~ fenyl	2	58	150 (MeCN)	65.05,-68.10
26	4-Tolyl	2,6-di-. chlor- , fenyl	2	35	117-125 (n-BuOH)	69.88,-71.21 i
27	4-Tolyl	2,6-difluorfenyl	2	25	120 (n-BuOH)	69.93,-72.07 \|
28	4-Tolyl	2,6-di- brom-4nitrof enyl	2	48	159 (n-BuOH)	69.88,-72.14
29	4-Tolyl	4-Nitro- phenyl	2	20	212-216 (MeCN)	65.39,-67.54

Redukcí 5-nitro skupiny, za použití postupu podle příkladu 87, se připraví následující deriváty:

Vzorec VI, R¹ = NH

	Příklad	R²	R²	n	Výtěžek (%teor.)	T.t. (°C)	¹³C NMR (DMSO-ds CH₂ (ppm)
-	30	4-Tolyl	4-chlor- fenyl	2	86	192.5- 195 (2-PrOH)	66.31,-68.20
•	31	4-Tolyl	2,6-di- brom-4-	2	73	169 (2-PrOH)	68.68/71.30

nitrofenyl ·

• 0 00 ·00· 0000 « • 0 0 0 0 0 0 • 0000 0000 * « « « « 0 « «««0«0«0 «0 «««· «« «

Příklad 32: 5-methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl}-3-[5-(3trifluormethylfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy]-lH-indazol

3,06 g (9,5 mmol) 5-methoxy-lH-indazol-3-yl-toluen-4-sulfonatu se rozpustí v 50 ml DMSO a po částech reaguje s 0,34 g (14,2 mmol) hydridu sodného (95%). Po míšení po dobu 15 minut se po kapkách přidá roztok 2,5 g (9,5 mmol) 3-chlormethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2,4-oxadiazolu ve 20 ml DMSO a směs se mísí při 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se směs smísí s 200 ml vody, mísí se po dobu 6 hodin a sraženina se odfiltruje odsátím a rekrystalizuje se z ethanolu.

Výtěžek: 1,9 g (36,7% teoretického výtěžku)

t.t. 138-144 °C ¹³C-NMR (DMSO-d_e; 300 MHz): = 19,0 CH₃; 54,1 CH₃O; 60,0 CH₂O.

Syntéza sloučenin z příkladů 33 až 50 se provede analogicky s postupem podle příkladu 32.

Tabulka 2: 3-benzyloxyindazol-l-sulfonamidy nebo heteroanalogy

R^x = CH₃0

Vzorec VII

Příklad R výtěžek T.t. C NMR (%teor.) (°C) (DMSO-de

CH₂ (ppm)

33	4-Tolyl	4-benzyl- oxyfenyl	23	159-161 (MeCN)	70.51; 71.52
34	4-Tolyl	2-methoxy-5--	15	132-136	65.67
		acetylfenyl		(EtOH)
35	4-Tolyl	2-fluor-6-	21	156-160	61.76
		chlorfenyl		(2-PrOH)
36	4-chlor-1-	2-fluor-6-	23	151-155	62.78
	fenyl	^c chlorfenyl		(EtOH)
37 38	4-fluorfenyl 4-Tolyl	3-trifluor- ^methylfenyl- -2-fluorfenyl	10 23	113 (MeOH) 151-152 (2-PrOH)	70.48 65.43
39	4-fluor-_ fenyl	2-fluor- fenyl.	18	149-150 (MeCN)	66.39
40	4-fluor- fenyl	4-chlorf enyl	9	110-114 (EtOH)	69.16
41	4-Tolyl	4-chlor-2- -nitrofenyl	25	85-90 (2-PrOH)	67-74
42	4-Tolyl	^zxx°>	34	198-202 (MeCN)	68.68; 102.66
					65.35;
43	4-Tolyl	χχ?	19	183-184 (EtOAc)	65.63; 91.49
		z
44	4-Tolyl		10	248-252 (MeCN)	65.25; 65.79; 92.38
		z
		V/			64.55;
45	4-fluorfenyl	10	246-250 (MeCN)	65.93; 91.58
		z
46	4-Tolyl	z ch₃	10	168-174 (EtOH)	62.82
47	4-chlor- fenyl	Z CH, >- H	14	180-182 (EtOH)	60.92

- h₃c^o mísí při 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se směs smísí s 200 ml vody, mísí se po dobu 6 hodin a sraženina se odfiltruje odsátím a rekrystalizuje se z acetonitrilu.

Výtěžek: 2,2 g (37,8% teoretického výtěžku)

t.t. 232-237 °C ^a-³C-NMR (DMSO-d : 300 MHz) : = 21,4 CH ; 23,2 CH ; 28,7 CH ;

56,1 CH₃O; 69,5 CH^O; 189,3 2xC=0. ¹

Syntéza sloučenin z příkladů 52 až 65 se provede analogicky s postupem podle příkladu 51.

Tabulka 3:

-fenacylindazol-1-sulfonamid

-i

Vzorec VIII

R¹ = CH O

Příklad	R²	R^J	Výtěžek (%teor.)	T.t. (°C)	¹³c'nmr (DMSO-de CH_Z (ppm) :
52	4-Tolyl	4-chlor-’ fenyl	7	173-180 (MeCN)	70.00 /190.55
53	4-Methoxy fenyll	4-chlor- fenyl	37	183- 183.5 (MeCN)	70.59 / 191.38
54	4-chlor- fenyl	4-chlor- ’ fenyl	21	166-169 (2-PrOH)	72.50 / 192.84
55	4-Tolyl	3,4-di- chlor- fenyl	9	173-178 (MeCN)	72.65 / 192.52
56	4-chlor->fenyl	3,4-di- chlor- fenyl	13	175-178 (MeCN)	70.42 / 190.03

·· ·· »· • · · · · · • · · · • · · · ·* ·*·· ·· · ··· · · ···

57	4-Acetylamino fenyl·	3,4-stíi- i chlór- fenyl	4	225-229 (EtOH)	71.51	/	191.47
58	Naftalen- -1-yl	3,4-di- chlor- fenyl	17	210-212 (MeCN)	70.97	/	190.68
59	Chinolin- · -8-yl	3,4-Di- chloro- phenyl	33	213-218 (MeCN)	71.19	/	191.43
60	4-Tolyl	4-di fenyl:	8	196-200 (MeCN)	73.54	/	194.35
61	4-chlor— fenyl	4-difenyl	44	207-210 (MeCN)	73.04	/	193.65
62	4-Methoxy; fenyli	4-difenyl	23	198-205 (MeCN)	71.55	/	192.43
63	4-Acetylamino-	4-difenyl	2	248-249 (n-BuOH)	71.53	/	192.47

fenyT

Z 5-nitro-lH-indazol3-yl-toluen-4Sulfonatu se analogickým způsobem připraví následující deriváty:

Vzorec VIII, R^x = NO ^r 2

Příklad	Ř²-	R	Výtěžek (%teor.)	T.t. (°C)	¹³c NMR (DMSO-d6 CH₂ (PP®) ·
64	4-Tolyl	4-chlor- fenyl	35	201-207 (MeOH)	72.06 / 191.74

Vzorec VIII, R¹ = NH ' 2

Příklad	R²	R^J	Výtěžek (%teor.)	T.t. (°C)	¹³C NMR (DMSO-dg CH₂ (ppm)
65	4-Tolyl	4-chlor- ” fenyl	64	193- 195.5 (2-PrOH)	71.28 / 192.18

«« V « 4 · ·« • · » · * ··· 9 9 8 · · · • «η* 9 9 9 9 • · » · 9 9

889 98 8999 88 *

Příklad 66: Ν-(2,4-difluorfenyl)-2-[5-methoxy-1-(toluen-4-sulfonyl)-1H-indazol-3-yloxy]acetamid

3,66 g (11,5 mmol) 5-methoxy-1H-indazol-3-yl-toluen-4-sulfonatu se rozpustí v 50 ml DMSO a po částech reaguje s 0,41 g (17,2 mmol) hydridů sodného (95%). Po míšení po dobu 15 minut se po kapkách přidá roztok 2,36 g (11,5 mmol) alfa-chlor-2,4difluoracetanilidu ve 20 ml DMSO a směs se mísí při 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se směs smísí s 200 ml vody, mísí se po dobu 6 hodin a sraženina se odfiltruje odsátím a rekrystalizuje se z methanolu. Rekrystalizovaná sraženina se přefiltruje s odsáváním (vedlejší produkt), filtrát se zahustí na 30 ml a po dokončení rekrystalizace se materiál přefiltruje s odsáváním. Výtěžek: 1,0 g (17,8% teoretického výtěžku)

t.t. 155-159 °C ¹³C-NMR (DMSO-d : 300 MHz): = 20,8 CH ; 55,7 CH O; 67,2 CH 0;

3 3 2

165,4 C=0.

Ir (KBr): 1706 C=O.

Syntéza sloučenin z příkladů 67 až 76 se provede analogicky s postupem podle příkladu 66.

Tabulka 4: Jiné 3-substituované indazol-1-sulfonamidy

• * 99 ·» • · * « · • · « 9 · · • · · · · ······· ·· 9 99 9

R¹ = CH O p/

Příklad ^Λ

Výtěžek T.t. C NMR (%teor.) (°C) (DMSO-d6

CH2_ (ppm)

67

4-Tolyl

^CH^

o

16

128-129 70.13 (2-PrOH)

4-Tolyl

4-fluorfenyl

4-Tolyl

135-140 72.79 (EtOH)

142-144 67.08 (EtOH)

154-157 69.58 (MeCN)

165-169 69.40 (MeOH)

177- 67.97

178.5 (EtOH)

196-200 67.79 (MeCN)

147-151 65.86 (EtOH) • ·

O · 9 * · · ·« • » · · * · « « · · • · · · · · · · ······· ·· ···· ·« ···

4-Tolyl

4-Methoxy, fenyl.

238-241 67.20 (MeCN)

216 dec. 66.85 (MeCN)

Příklad 77: 3-(6-chlorbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-5-methoxy-1-(3-nitrobenzyl)-lH-indazol

4,5 g (15 mmol) 5-methoxy-l-(3-nitrobenzyl)-lH-indazol-3-olu se rozpustí ve 100 ml DMSO a po částech reaguje s 0,72 g (18 mmol) hydridů sodného (60%). Po míšení po dobu 2 hodin se po kapkách přidá roztok 3,1 g (15 mmol) 6-chlorpiperonylchloridu ve 20 ml DMSO a směs se mísí při 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se po kapkách přidá 250 ml vody, směs se mísí po dobu 4 hodin a pevný materiál se odfiltruje s odsáváním. Sraženina se nejprve rekrystalizuje z isopropanolu, potom z ethanolu.

Výtěžek: 3,3 g (47,0% teoretického výtěžku)

t.t. 134-135,5 °C ^X3C-NMR (DMSO-d_e; 300 MHz): = 51,5 CH₂N; 55,7 CH₃O; 67,8 CH_zO;

101,7 OCH₂O.

• · · · · · · ······· * · ···· «· ·

Syntéza sloučenin z příkladů 78 až 85 se provede analogicky s postupem podle příkladu 77.

Tabulka 5: 1-(3-nitrobenzyl)-3-alkyloxyindazoly

Příklad	R	Výtěžek (%teor.)	T.t. (°C)	¹³c NMR ~ (DMSO-de CH2 (ppm)
78	4-chlorfenoxyethyl ’	31	118-120 (2-PrOH)	51.46/66.68; 67.32
79	4-nitrofenoxyethyl'	75	163-166 (aceton' ;)	50.48/67.03; 67.10
80	4-karboxaminofenoxy- ethyl	94	159-162 (EtOH)	50.47/66.22; 67.28
81	2-brom-4,6i nitrofenoxyeth-yl!	44	63-73 (2-PrOH)	52.01/68.32; 72.80
82	2,6-dibrom-4-nitrofenoxyethyl	18	118-121 (EtOAc)	51.95/68.09; 72.59
83	^ch2-H-CI	55	160-170 (acet- on;)	50.39/68.30
84	2,6-dichlorbenzyl .χ	61	139-143 (EtOH)	50.49/65.31

• · · * · · • ·	• » · · • · · · • « ·		• ·
• •	• •
•	· ♦ • · · · « ·	• • ·	«	• ·

141-144 51.91/71.00 (2-PrOH)

Příklad 86: 3-[3-(4-fluorfenyl)propoxy]-5-nitro-l-(3-nitrobenzyl)-1H-indazol

5,97 g (19 mmol) 5-nitro-l-(3-nitrobenzyl)-1H-indazol-3-olu a 4,47 g (29 mmol) 3-(4-fluorfenyl)propan-1-olu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu a směs reaguje se 7,6 g (29 mmol) trifenylfosfinu. Potom se po kapkách přidá roztok 5,1 g (29 mmol) diethylazodikarboxylátu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se mísí při teplotě 20-25 °C po dobu 5 hodin. Směs se destiluje do sucha ve vakuu, zbytek se mísí s 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného po dobu 2 hodin a neutralizuje se 5 ml 10N kyseliny chlorovodíkové a vodný supernatant se dekantuje. Získaný olejový materiál se krystalizuje míšením s methanolem a rekrystalizuje se z n-butanolu.

Výtěžek: 4,7 g (54,9% teoretického výtěžku)

t.t. 85-90 °C ¹³C-NMR (DMSO-d ; 300 MHz): = 30,35 CH; 50,91 CK ; 51,15 CH N;

€ 2 2 2

68,95 CH O.

Příklad 87: 3-[3-(6-chlorbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-533 • · ♦ · ·* · · « · · · · · · · « 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9

V * .* 0 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99999999 9 9 9999 9 9 999

-methoxy-indazol-1-ylmethyl]fenylamin

2,2 g {4,7 mmol) 3-(6-chlorbenzol[1,3]dioxol-5-yl-methoxy)-1-(3-nitrobenzyl)-ΙΗ-indazolu se rozpustí ve 500 ml dioxanu, směs reaguje s přibližně 1 G Raneyova niklu a hydrogenuje se po dobu 2 hodin při 70 °C, 20 barech. Po ochlazení se katalyzátor odfiltruje s odsáváním, filtrát se destiluje do sucha ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje z dioxanu.

Výtěžek: 1,8 g (87,5% teoretického výtěžku)

t.t. 153-154 °C ¹³C-NMR (DMSO-d ; 300 MHz): = 52,6 CH H; 55,7 CH O; 69,7 CH O;

2 3 2

101,7 OCH O.

' 2

Syntéza sloučenin z příkladů 88 až 90 se provede analogicky s postupem podle příkladu 87.

Tabulka 6:

1-(3-aminobenzyl)-3-alkyloxyindazoly o-R

Vzorec XII

		34	• · * · • Φ	• * ·· 11 · 9 11 · 1 ·
Příklad	R	Výtěžek (%teor.)	T.t. (°C)	¹³c NMR (DMSO-de CH₂ (ppm)
88	2 H—Cl	89	227-230 (2-PrOH)	50.99/66.63; 67.35
89	^CHrx°<B° NHj	77	176-178 (dioxan)	52.00/66.43; 67.33
90	yQ._o h—ci	40	155-158 (2-PrOH)	50.84/70.57

Příklad. 91: 1-(4-fluorbenzyl) -5-methoxy-3-[2-(4-nitrofenoxy)ethoxy]-lH-indazol

4,1 g (15 mmol) 1-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-lH-indazol-3-olu se rozpustí ve 100 ml DMSO a po částech reaguje s 1 g (25 mmol) hydridu sodného (60%). Po míšení po dobu 2 hodin se po kapkách přidá roztok 3,7 g (15 mmol) 2-(4-nitrofenoxy)ethylbromidu ve 20 ml DMSO a směs se mísí při 80-90 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se po kapkách přidá 250 ml vody, směs se mísí po dobu 4 hodin a sraženina se odfiltruje s odsáváním a rekrystalizuje se z ethanolu.

Výtěžek: 3,1 g (47,2% teoretického výtěžku)

t.t. 117-120,5 °C ¹³C-NMR (DMSO-d₆; 300 MHz): = 50,7 CH_N; 55,4 CH_aO; 67,0 CH_zO;

67,2 CH 0.

Syntéza sloučenin z příkladů 92 až 98 se provede analogicky s postupem podle příkladu 91.

• · φ» · · ·· · · « · · · 119 1 11

Tabulka 7: 1-(4-fluorbenzyl)-3-alkyloxyindazoly

Vzorec XIII

Příklad

Výtěžek T.t. ¹³C NMR (%teor.) (°C) (DMSO-dg

CH₂ (ppm)

81.5-83.5 (EtOH)	50.51/65 65.99
190-195 (2-PrOH)	50.73/66 67.21
64-66 (2-PrOH)	52.22/68 72.93

49;

52;

27;

97-98 (EtOH)	52.25/60
72-75 (EtOH)	51.96/58

135-136.5 (2-PrOH)	52.31/68
119-121 (EtOH)	53.79/72

• ·

Příklad 99: 3-[2-(2-brom-4,6-diflurfenoxy)ethoxy]-5-methoxy-1-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]-lH-indazol č 1 · * 9 ·· · · · ♦ · • ··· *·»· ♦ ···· · · · · · • · » · ♦ S · ·

2,7 g (8 mmol) 5-methoxy-l-[2-(4-nitrofenoxy)-ethyl]-1H-indazol-3-olu se rozpustí v 50 ml DMSO a po částech reaguje s 0, 4 g (16,7 mmol) hydridů sodného (95%). Po míšení po dobu 15 minut se po kapkách přidá roztok 2,17 g (8 mmol) l-(2-brom-4,

6-difluorfenoxy)-2-chlorethanu ve 20 ml DMSO a směs se mísí při 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se přidá 200 ml vody, směs se mísí po dobu 6 hodin a sraženina se odfiltruje s odsáváním a rekrystalizuje se z ethanolu.

Výtěžek: 1,7 g (37,6% teoretického výtěžku)

t.t. 102 °C ¹³C-NMR (DMSO-d_s; 300 MHz): = 46,3 CHJX; 54,3 CHfi); 66,6 CH^O;

66,9 CH 0; 71,3 CH O.

Syntéza sloučenin z příkladů 100 až 111 se provede analogicky s postupem podle příkladu 99.

Tabulka 8: 1-(4-fluorbenzyl)-3-alkyloxyindazoly

R² «· · · · · * · · * f · · · ··«· · ·· • · · · · · · > · · · · * · · · • · · · · · » tu· ···· ·* ···· «· ·

Vzorec XIV NO

Příklad

Výtěžek T.t. ¹³C NMR (%teor.) (°C) (DMSO-de

CH₂ (ppm)

100

101

102

103

104

105

106

48	110-116 (EtOH)	67.86;68.55; 68.84
18	157-161 (EtOAc)	65.90;66.06; 70.53
33	181-184 (MeCN)	68.21;71.36
29	195-197 (MeCN)	66.91;70.44
63	153-156 (MeCN)	67.71,-70.89
50	158-165 (MeCN)	67.78,-70.60
40	167-171 (MeCN)	67.51,-67.03
55	91-98 (EtOH)	64.69,-66.97

107

• · · · tt · · · · · * tttt f

9 1 1 1 1 11

9 9 9 1

9 9 19 11 11»

108

109

110

CF,

91-96 (EtOH)

144147 (MeCN)

177178.5 (MeCN)

67.87,-69.65

64.50;67.89

63.93;64.82; 67.04;90.63

Vzorec	XIV, R² = Cl
Příklad,	R¹	Výtěžek -(%teor.)	T.t. (°C)	^l5C NMR t (DMSO-dg CH₂ (ppm)
.111	^ch^_ohQ-c,	6	110-116 (EtOH)	66.92;67.32; 67.60

Příklad 112: 3-[2-(2-brom-4,6-diflurfenoxy)ethoxy]-l-[3,4-dichlorbenzyl]-5-methylthio-IH-indazol

3,6 g (11 mmol) 1-(3,4-dichlorbenzyl)-5-methylthio-lH-indazol-3-olu se rozpustí ve 100 ml DMSO a po částech reaguje s 0,34 g (13,2 mmol) hydridu sodného (95%). Po míšení po dobu 2 hodin se po kapkách přidá roztok 3,0 g (11 mmol) l-(2-brom-4, 6-difluorfenoxy)-2-chlorethanu ve 20 ml DMSO a směs se mísí při ·« · · Μ · · · · » ♦ · · · « » W « * · • · · · · « · » 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9999 99 999 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se po kapkách přidá 200 ml vody, směs se extrahuje třikrát 100 ml ethylacetatu a kombinované organické fáze se promyjí 50 ml vody, suší se přes síran sodný a destilují se do sucha ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml chloroformu, extrahuje se vortexováním s 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 100 ml vody, organická fáze se suší přes síran sodný a destiluje se do sucha a zbytek se přečistí kapalinovou chromatografií (silikagel 60/0,2-0,5 mm, eluens: methylenchlorid/methanol = 9:1).

Výtéžek: 0,3 g {5% teoretického výtěžku)

t.t. 46-49 °C ¹³C-NMR (DMSO-d_e; 300 MHz): = 18,4 CH₃S; 51,7 CH₂N; 68,3 CH^O;

72,7 CH^O.

Syntéza sloučenin z příkladu 113 se provede analogicky s postupem podle příkladu 112.

Tabulka 9: Substituované 1-benzyl-3-alkyloxy-5-methylthioindazoly

O-R

Příklad R	Výtěžek (%teor.)	T.t. ¹³C NMR ’ (°C) (DMSO-de CH₂ (ppm) !
¹¹³	74	134-139 51.62/71.09 (EtOH)

• · · · · · 9 9 9 9

9 9 4 9 9· ♦ « · · t 9 9 9 9 9 9 4

999 9994 44 4444 4 9 94·

Příklad 114: 1-{l-[2,4-dichlorbenzyl)-3-[2-(4-nitrofenoxy)ethoxy]-1H-indazol-5-yl}-3-naftalen-1-ylmočovina

2,9 g (6,i mmol) 1-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-3-hydroxy-lH-indazol-5-yl]-3-naftalen-1-ylmočoviny se rozpustí v 70 ml DMSO a po částech reaguje s 0,22 g (9 mmol) hydridu sodného (95%). Po míšení po dobu 10 minut se po kapkách přidá roztok 1,5 g (6,1 mmol) 2-(4-nitrofenoxy)ethylbromidu v 10 ml DMSO a směs se mísí při 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení se přidá 400 ml vody, a směs se mísí po dobu 3 hodin a extrahuje se třikrát 400 ml ethylacetatu. Kombinované organické fáze se promyjí 100 ml vody, suší se přes síran sodný, destilují se do sucha ve vakuu a zbytek se rekrystalízuje z methanolu.

Výtěžek: 1,3 g (33,2% teoretického výtěžku)

t.t. 179-183 °C ¹³C-NMR (DMSO-d ; 300 MHz): = 48,8 CH N; 67,1 CH O; 67,3 CH 0.

€> 2 2 Z

Syntéza sloučenin z příkladů 115 až 123 se provede analogicky s postupem podle příkladu 114.

Tabulka 10: Substituované l-benzyl-3-alkyloxyindazol-5-aminy

R² = 3,4-Cl ' 2 ·· ·· · · ·· » · · · · · · <

» * · · « * 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 ► *·· ·»·» ♦· 9999

Příklad ^Rl	r₃	Výtěžek T.t. (%teor.) (°C)	¹³C NMR (DMSO-de CÍUJppm)

115

y ^CHíyyy c, i9 o

159-168 48.33/64.65;

(MeOH) 65.35

116

Η H

Y o

Cl·^

178-188 48.37/65.29;

(MeOH) 65.48

117

Η H CH.

Y o

146-153 50.63/71.05 (MeOH)

118 w ^H CH / /O

149-155 50.44/71.01 (MeOH)

119

209-211 50.71/71.03 (BuOH)

Vzorec XVI, R² = 2,4-Cl.

r₃

Příklad

Výtěžek T.t. (%teor.) (°C)

C NMR (DMSO-ds CH₂ (ppm)

Η H r~*u

123

192-196 48.98/70.98 (MeCN) ·· ·· ·· ·· ·· 9 • 4 · · · 4 · « · · · · · · · 4 · · 4 • 4 · 4 4 · · 4 ♦ * • 4 4·· 4 4 · ♦ 4·· 4444 4· ··♦· 4· ··♦

Pro stanovení antiasthmatického, antialergického, protízánětlivého a/nebo imunomodulačního působení sloučenin podle předkládaného vynálezu byly provedeny pokusy in vitro a in vivo. Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu se překvapivě váží na imunofiliny a inhibují jejich peptidyl-prolyl cis-izomerasovou (PPIasovou) aktivitu. Pro počáteční skríning (10 mmol/1) se stanoví inhibice lidského cyklofilinu B v PPIasovém testu.

Test pro stanovení prptidyl-prolyl izomerasové (PPIasové) aktivity a inhibice

Způsob:

PPIasová aktivita se testuje za použití běžného enzymatického testu (G. Fisher, H. Bang, C. Mech, Biomed. Biochim. Acta 43: 1101-1111; G. Fisher, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta 791, (1984), 87-97; D.H. Rich et al., J. Med. Chem.

38: 4164-4170, (1995).

Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou pre-inkubovány při 4 °C během 15 minut s 10 nmol Cyp B. Enzymová reakce je spuštěna po přidání testovacího peptidu

Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nan po přidání chymotrypsinu a HEPES pufru. Potom se zaznamenává a hodnotí změna extinkce při 390 nm. Fotometricky detekované změny extinkce jsou způsobeny dvěma pod-reakcemi: (a) rychlým štěpením trans-peptidu chymotrypsinem; (b) neenzymatickou cis-trans izomerizací, která je katalyzována cyklofiliny. Příslušné PPIasové aktivity sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tabulce 11.

ΦΦ φ

• Φ ΦΦ Φ Φ Φ Φ

Φ Φ • ♦

Φ Φ • · Φ Φ

Φ » Φ

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ

Φ

Tabulka 11

Příklad	Inhibice PPIasové aktivity v (%) při 10 uM
1	95
7	70
9	90
32	70
41	71
66	40
73	67
84	90
114	100
116	90
121	100

Inhibice eosinofilie pozdní fáze 24 hodin po inhalaci ovalbuminu u aktivně senzibilizovaných morčat

Způsob:

Inhibice plicní infiltrace eosinofily pomocí testovaných substancí byla testována v testu in vivo na samcích Dunkin-Hartley morčat (200-250 g) senzibilizovaných proti ovalbuminu. Senzibilizace byla provedena dvěma intraperitoneálními injekcemi suspenze 20 ug OVA spolu s 20 mg hydroxidu hlinitého jako adjuvans v 0,5 ml fyziologického salinického roztoku na zvíře, které byly podány ve dvou následujících dnech. 14 dnů po druhé injekci byl zvířatům podán mepyraminmaleat (10 mg/kg i.p.) pro prevenci úmrtí na anafylaxi. 0 30 minut později byla zvířata vystavena na 30 sekund v plastovém boxu aeroslu obsahujícím OVA (0,5 mg/ml), který byl připraven v nebulizačním zařízení za použití stlačeného vzduchu (19,6 kPa) (expozice alergenem). Kontrolním zvířatům byl aplikován nebulizovaný salinický roztok. 24 hodin po aplikaci byla zvířata utracena nadměrnou dávkou ethylurethanu (1,5 g/kg tělesné hmotnosti i.p.) a byla prvovedena bronchoalveolární laváž (BAL) za použití 2 x 5 ml fyziologického salinického roztoku. Odebrala se BAL kapalina, odstředila se při 300 rpm po dobu 10 minut a buněčná peleta se resuspendovala v 1 ml fyziologického salinického roztoku. Eosinofily se barvily za použití testovacího kitu od Becton-Dickinson (č. 5877) pro barvení eosinofilů a počítaly se v Neubauerově komůrce. 2 kontrolní skupiny (nebulizace fyziologickým salinickým roztokem a nebulizace roztokem OVA) se použily v každém testu.

Procento inhibice eosinofilie v testované skupině léčené sloučeninami podle předkládaného vynálezu se vypočítalo podle následujícího vzorce:

(A - C) - (B - C) / (A - C) x 100 = % inhibice

Testované substance byly podávány intraperitoneálně nebo orálně jako suspenze v 10% polyethylenglykolu 300 a 0,5% 5-hydroxyethylcelulose, a aplikace byla provedena 2 hodiny před aplikací alergenu. Kontrolní skupiny byly léčeny vehikulem odpovídajícím formě podání testované substance. Počet zvířat na kontrolní a testované skupiny byl 3-10. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

φ φ • Φ φφ φφφφ · • φ φ φ φφφ φ φ φ

Tabulka 12

— Př.	Dávka [mg/ kg]	Podání	Eosinofily (miliony/zvíře) x ± >	s	Inhibice; (%)
1	10	i.p.-2h	A 2.11±1.05	B 1.23±0.38	C 0.67±0.23	61
	30	p.o.-2h	3.49±1.47	1.75±1.86	0.83+0.30	65
8	10	i.p.-2h	2.46+1.08	1.84±0.94	0.97±0.47	41
32	10.	i.p.-2h	1.93±0.75	0.86±0.49	0.66±0.12	85
91	10	i.p.-2h	2.89±1.66	1.16±0.65	0.47±0.24	71
99	10	i.p.-2h	1.93±0.75	1.35±0.67	0.66+0.12	46
	30	p.o.-2h	1.81±0.23	1.33+0.23	0.33±0.08	33
107	10	i.p.-2h	2.46±1.08	,1.44±0.92	0.97+0.47	68
114	10	i.p.-2h	1.93±0.75	1.19±0.43	0.66±0.12	58

A = Eosinofily v kontrolní skupině s aplikací OVA a vehikula;

B = Eosinofily ve skupině s aplikací testované substance a OVA;

C = Eosinofily v kontrolní skupině s aplikací 0,9% NaCl a vehikula;

x = průměrné hodnoty; s = standardní odchylka;

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto vhodné pro přípravu léčiv pro léčbu onemocnění, která jsou spojena s potlačením imunologických dějů.

Ί? sl t θ η. t o až· θ η éá. x? o 3c y

Claims

1. Nové 1,5- a 3-0-substituované lH-indazoly obecného vzorce I vzorec I kde X, Y, Z, R¹, R² a R³ mají následující významy:

X může být -S0-, -S0-, -(CH ) -, -(CH )-0-, -(CH ) -(C=0)-,

-(CH ) -(C=0)-NH-, -(CH) -CH0H-, -CHOH-(CH) -, -(CH ) -CH=CH-,

2 £> 2 ^{2 2}

-CH=CH-(CH₂)_p-, kde ρ = 1...4;

Y může být -(CH) -, -(CH) -0-, -(CH ) -(C=0)-, * 2 Jp 2 Jp 2 jp

-(CH ) -(C=0)-NH-, -(CH ) -(C=0)-NH-(CH ) -, -(CH ) -CH0H-,

2 Jp 2 jp 2 3? -=- 3?

-CHOH-(CH ) -, -(CH ) -CH=CH-, -CH=CH-(CH ) -, kde ρ = 1...4;

2 jp 2 jp 2 p

Z může být -0-, -S-, -S0-, -S0₂-, -O-CCH^)^-, kde p = l...4, -NH-, -NH(C=0)-, -NH-(C=0)-NH-, -NH-(C=0)-0-, -NH-CH^-(C=0)- a -NH-(C=0)-CH₂-;

R^x, R² a R³ mohou být stejné nebo různé a mají následující významy: mono-, bi- nebo tricyklické nasycené nebo mono- nebo polynenasycené karbocykly obsahující 5 až 14 atomů v kruhu, konkrétně fenyl, naftyl, anthranyl, fluorenyl; nebo mono-, binebo tricyklické nasycené nebo mono- nebo polynenasycené heterocykly mající 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 6 heteroatomů, ··

0 0 0 « • ·

0 0 • · »•00 ···· • · kterými jsou výhodně N, O a S, konkrétně trifenyl, pyridinyl, isoxazolyl, benzimidazolyl, benzo[1,3]dioxolyl, pyrimidinyl, chinolyl, chinazolinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, fenyl[l,2,4]oxadiazolyl, fenylthiazolyl;

kde karbocykly a heterocykly mohou být mono- nebo polysubstituované skupinami vybranými z následujících skupin: -C₁-C₆alkyl, -O-C^-Cgalkyl, -0-C₃-C₇cykloalkyl, mono-, bi- nebo tricyklické nasycené nebo mono- nebo polynenasycené karbocykly mající 3 až 14 atomů v kruhu, mono-, bi- nebo tricyklické nasycené nebo mono- nebo polynenasycené heterocykly mající 5 až 15 atomů v kruhu a 1 až 6 heteroatomů, kterými jsou výhodně N,

0 a S, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -N0₂, -NHC-pCgalkyl, -N(C₁-C₆alkyl)₂, -NHCg-C₁₄-aryl, -N(Cg-C₁₄-aryl)₂,

-N(C₁-C₆alkyl)-(C₆-C₁₄-aryl), -NHCOC₁-C₆alkyl, -NHCOCg-C₁₄-aryl, -CONHC₁-C₆alkyl, -CONHCg-C₁₄-aryl, -CONHSO₂C₁-C₆alkyl, -CONHSO₂C₆-C₁₄-aryl, -CN, -(COJC-j-Cgalkyl, -(CSjC^^-Cgalkyl, -COOH, -COOC₁-C₆alkyl, -O-Cg-C₁₄-aryl, -O-(CO)C₁-C₆alkyl, -O-(CO)Cg-C₁₄-aryl, benzyl, benzyloxy, -S-C-^-Cgalkyl, -S-Cg-C₁₄-aryl, -CF₃, -(CH₂)p-COOH, kde p je 1 až 4, -(CH₂)p-COOC₁-Cgalkyl, kde ρ = 1 až 4, -SO₂-C₁-C₆alkyl, -SO₂Cg-C₁₄-aryl?

R¹ může být dále H (ale ne tehdy, pokud X = CH₂);

R³-Z může být dále N0₂;

za podmínky, že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, pokud Y = -(CH₂)_p-(C=O)-, -(CH₂)_p-(C=O)-NH-, kde ρ = 1 až 4, tak R² nesmí být pyridin, piperazin, pyrimidin, tetrahydropyridin;

pokud je Z -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=0)-0-,

-NH-(C=0)-CH₂-, a zárověň je R¹ fenyl, monosubstituovaný nebo pólysubstituovaný skupinami vybranými z následujících skupin: -COOH, COOC_i-C₆alkyl, -(CHJ_p-COOH, kde p = 1-4,

-(CH ) -COOC-C alkyl, kde p = 1-4, -CONHC -C alkyl,

-CONHC -C -aryl, -CONHSO C -C alkyl, -CONHSO C -C -aryl, lH-tetrazol-5-yl, potom nesmí být R² fenyl, monosubstituovaný nebo polysubstituovaný CN, halogenem, C^-C^lkylem, C^C alkyloxy skupinou, CF₃;

pokud R³-Z = N0₂, tak nesmí mít R^x-X a R²-Y současně následující významy:

R^x-X = benzyl, 4-methoxybenzyl,

R²-Y = benzyl, pikolyl.

2. Sloučeniny vzorce 1 vybrané z následující skupiny:

3-[2-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)ethoxy]-5-methoxy-1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-indazol;

5- methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-3-[5-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethoxy]-lH-indazol;

6- {2-(5-methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indazol-3-yloxy]acetyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin~2-on;

3-(6-chlorbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-5-methoxy-l-(3-nitrobenzyl)-lH-indazol;

3-[3-(4-fluorfenyl)propoxy]-5-nitro-1-(3-nitrobenzyl)-1H-indazol;

3-[3-(6-chlorbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-5-methoxy-indazol-1-ylmethyl]fenylamin;

1-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy-3-[2-(4-nitrofenoxy)ethoxy]-lH-indazol;

3-[2-(2-brom-4,6-diflurfenoxy)ethoxy]-5-methoxy-l-[2- (449

-nitrofenoxy)ethyl]-ΙΗ-indazol;

3-[2-(2-brom-4,6-diflurfenoxy)ethoxy]-1-[3,4-dichlorbenzyl]-5-methylthio-lH-indazol?

l-{1-[2,4-dichlorbenzyl)-3-[2-(4-nitrofenoxy)ethoxy]-1Hindazol-5-yl}-3-naftalen-l-ylmočovina.

3. Fyziologicky přijatelné soli nových sloučenin vzorce 1 podle nároků 1 nebo 2vyznačující se tím, že jsou

4 připraveny neutralizací baží anorganickými nebo organickými kyselinami nebo neutralizací kyselin anorganickými nebo ^v organickými bázemi nebo kvarternizací terciálních aminů za vzniku kvarterních amoniových solí.

4. Použití sloučenin vzorce 1 a jejich solí podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 jako terapeuticky aktivních sloučenin pro výrobu léků pro léčbu onemocnění zprostředkovaných PPIasou.

5. Použití sloučenin vzorce 1 a jejich solí podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 jako terapeuticky aktivních sloučenin pro výrobu léků pro léčbu onemocnění spojených s potlačením imunitních dějů.

6. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle jakéhokoliv z nároků laž3vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) pro X = -S0₂“, -S0-, reakci postupem podle schématu 1 tak, že lH-indazol-3-yl sulfonaty II

Vzorec II

ΦΦ φφ ·· ·· ·Φ φφφφ φφφφ φφ • φφφ φφφ reagují za přítomnosti baze a případně za přítomnosti ředidla, za zisku sloučenin obecného vzorce III kde R¹, R³, X a Z jsou stejné, jak byly definovány v nároku 1, a reakcí 1H-indazol-3-yl sulfonatů II nebo 1-sulfonylindazolů III, pokud je to vhodné, tak za přítomnosti baze, zejména * hydridu sodného, a pokud je to vhodné, tak za přítomnosti ředidla, zejména dimethylsulfoxidu, se sloučeninami obecného • vzorce Hal-Y-R², kde R¹, R², R³, X, Y a Z jsou stejné, jak byly definovány v nároku 1 a Hal je atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující F, Cl, Br nebo I, za zisku sloučenin obecného vzorce I, kde R^x, R², R³, X, Y a Z jsou stejné, jak byly definovány v nároku 1;

(b) pro X = -(CH ) -, -(CH ) - (CH ) -(C=O)-,

2 JO 2 jo 2 j?

-(CH ) -(C=O)-NH-, -(CH ) -CH<_..r, -CHOH-(CH ) -, - (CH ) -CH=CH-, -CH=CH-(CH ) kde p = 1-4, reakcí postupem podle schématu 2, při které sloučeniny obecného vzorce III reagují, pokud je to vhodné, tak za přítomnosti baze, zejména hydridu sodného, a pokud je to vhodné, tak za přítomnosti ředidla, zejména dimethylsulfoxidu, se sloučeninami obecného vzorce Hal-Y-R², kde R¹, R², R³, X, Y a Z jsou stejné, jak byly definovány v nároku l a Hal je atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující F, Cl, Br nebo I, za zisku sloučenin obecného vzorce I, kde R¹, R², R³, X,

Y a Z jsou stejné, jak byly definovány v nároku 1;

kde sloučenina vzorce III může být také přítomna v tautomerní formě jako sloučenina vzorce IV podle schématu 3.

7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle jakéhokoliv z nároků l až 3 a fyziologicky přijatelné nosiče a/nebo ředidla nebo pomocná činidla.

8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 a vhodný nosič.

9. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1, 2, 3, 7 a8vyznačující se tím, že je ve formě tablety, potahované tablety, kapsle, aerosolu, práškového prostředku, náplasti, roztoku, ampule nebo čípku.

10. Použití sloučenin vzorce I podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 a/nebo farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 7 a 8 jako činidel majících antiasthmatické, antialergické, protizánětlivé a/nebo imunomodulační účinky buď samostatně nebo ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci s nosiči.