SK17092000A3 - 1,5- a 3-o-substituované 1h-indazoly s antiastmatickým, antialergickým, protizápalovým, imunomodulačným a neuroprotektívnym účinkom, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liekov - Google Patents

1,5- a 3-o-substituované 1h-indazoly s antiastmatickým, antialergickým, protizápalovým, imunomodulačným a neuroprotektívnym účinkom, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liekov Download PDF

Info

Publication number
SK17092000A3
SK17092000A3 SK1709-2000A SK17092000A SK17092000A3 SK 17092000 A3 SK17092000 A3 SK 17092000A3 SK 17092000 A SK17092000 A SK 17092000A SK 17092000 A3 SK17092000 A3 SK 17092000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
aryl
methoxy
Prior art date
Application number
SK1709-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Schindler
Norbert Hfgen
Hildegard Poppe
Kay Brune
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Publication of SK17092000A3 publication Critical patent/SK17092000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B37/00—Supplying or feeding fluent-solid, plastic, or liquid material, or loose masses of small articles, to be packaged
    • B65B37/08—Supplying or feeding fluent-solid, plastic, or liquid material, or loose masses of small articles, to be packaged by rotary feeders
    • B65B37/12—Supplying or feeding fluent-solid, plastic, or liquid material, or loose masses of small articles, to be packaged by rotary feeders of centrifugal type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B37/00—Supplying or feeding fluent-solid, plastic, or liquid material, or loose masses of small articles, to be packaged
    • B65B37/16—Separating measured quantities from supply
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B37/00—Supplying or feeding fluent-solid, plastic, or liquid material, or loose masses of small articles, to be packaged
    • B65B37/16—Separating measured quantities from supply
    • B65B37/18—Separating measured quantities from supply by weighing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B37/00—Supplying or feeding fluent-solid, plastic, or liquid material, or loose masses of small articles, to be packaged
    • B65B37/16—Separating measured quantities from supply
    • B65B37/20—Separating measured quantities from supply by volume measurement
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B39/00—Nozzles, funnels or guides for introducing articles or materials into containers or wrappers
    • B65B39/001—Nozzles, funnels or guides for introducing articles or materials into containers or wrappers with flow cut-off means, e.g. valves
    • B65B39/003—Rotating means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B59/00—Arrangements to enable machines to handle articles of different sizes, to produce packages of different sizes, to vary the contents of packages, to handle different types of packaging material, or to give access for cleaning or maintenance purposes
    • B65B59/04—Machines constructed with readily-detachable units or assemblies, e.g. to facilitate maintenance
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B9/00—Enclosing successive articles, or quantities of material, e.g. liquids or semiliquids, in flat, folded, or tubular webs of flexible sheet material; Subdividing filled flexible tubes to form packages
    • B65B9/10—Enclosing successive articles, or quantities of material, in preformed tubular webs, or in webs formed into tubes around filling nozzles, e.g. extruded tubular webs
    • B65B9/20—Enclosing successive articles, or quantities of material, in preformed tubular webs, or in webs formed into tubes around filling nozzles, e.g. extruded tubular webs the webs being formed into tubes in situ around the filling nozzles
    • B65B9/213—Enclosing successive articles, or quantities of material, in preformed tubular webs, or in webs formed into tubes around filling nozzles, e.g. extruded tubular webs the webs being formed into tubes in situ around the filling nozzles the web having intermittent motion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1,5- A 3-O-SUBSTITUOVANÉ 1H-INDAZ0LY S ΑΝΤΙ ASTMATICKÝM, ANTIALERGICKÝM, PROTIZÁPALOVÝM, IMUNOMODULAČNÝM A NEUROPROTEKTÍVNYM ÚČINKOM, SPÔSOB ICH PRÍPRAVY A ICH POUŽITIE AKO LIEKOV
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka prípravy nových derivátov indazol-3-olu a ich použitia ako liekov majúcich antiastmatický, antialergický, protizápalový, imunomodulačný a neuroprotektívny účinok.
Doterajší stav techniky
Cyklosporín A (CsA) a FK506 sú imunosupresívne prirodzené substancie pochádzajúce z húb, ktoré inhibujú Ca2+-dependentný prenos signálu v niektorých typoch buniek. V T lymfocytoch inhibujú obe zlúčeniny transkripciu mnohých génov. CsA a FK506 sa oba viažu s vysokou afinitou na solubilné receptorové proteíny, ako je napríklad cyklofilín (Cyp) alebo FK506-väzobný proteín (FKBP) (G. Fisher a kol., Náture, 337 (1989), 476 - 478; M. W. Harding a kol., Náture, 341 (1989), 755 - 760). Oba proteíny katalyzujú izomerizáciu cis- a trans-amidovej väzby rotamázových peptidov a často sa označujú ako imunofilíny.
Komplex CsA - Cyp alebo FK506-FKBP viaže kalcineurín (CN) a inhibuje jeho fosfatázovú aktivitu. Cytosolová, fosforylačná zložka transkripčného faktoru NF-AT sa určila ako bunečná cieľová molekula pre CN, takže za neprítomnosti CN nemôže byť spustená aktivita aktívneho transkripčného komplexu na IL-2 promótore (M. K. Rosen, S. L. Schreiber, Angew. Chem., 104, (1992), 413 - 430; G. Fisher, Angew. Chem., 106 (1994), 1479 - 1501).
Alergické, astmatické ochorenia sú založené na zápalovej reakcii, ktorá je kontrolovaná T-lymfocytmi a ich mediátormi. Kortikosteroidy sú stále ešte voliteľným liekom na liečenie mnohých alergických ochorení. CsA a FK506 sú tiež účinné pri
582/B • · • · · • · ···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · · · · · ·· ·· ·· · liečení bronchiálnej astmy a základného zápalu, ako v pokusoch na zvieratách, tak v klinických štúdiách.
I napriek veľkému počtu pokusov o identifikáciu nových aktívnych imunofilínových inhibítorov nebolo doteraz možné pripraviť alebo izolovať akúkoľvek štruktúru aktívnejšiu ako CsA, FK506, rapamycín alebo deriváty týchto prirodzených substancií. Vysoký inhibičný potenciál CsA, FK506 a rapamycínu je však významne obmedzený rôznymi nežiaducimi účinkami, hlavne renálnou toxicitou a neurotoxicitou (N. H. Signál a kol., J. Exp. Med., 173 (1991), 619 - 628). Príčinou tejto skutočnosti je nešpecifická interakcia medzi imunofilínovými ligandmi a väzobnými proteínmi špecifickými pre bunky. V dôsledku toho sú známe terapeutické účinky týchto imunosupresív významne obmedzené. Okrem toho, nedostatok selektivity týchto zlúčenín sa zdá byť problémom najmä pri dlhodobej terapii.
Substancie, ktoré inhibujú aktivitu peptidylprolylizomeráz (PPIáz), ako je CyP alebo FKBP, majú neuroprotektívne vlastnosti, stimulujú neuronálny rast a sú vhodné na liečenie neurodegeneratívnych ochorení (WO 96/40140, US 5 696 135, WO 97/18828).
Sú známe substituované indazolové deriváty, ktoré sa odlišujú od zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v substituentoch X, Y, Z, R1, R2 a R3 a vo svojom farmakodynamickom účinku.
Corsi (Boli. Chim. Farm., 111, 566 - 572 (1972) a Giannangeli (Boli. Chim. Farm., 121, 465 - 474 (1982) popisujú syntézu 5-hydroxybendazaku a EP-A-0 191 520 popisuje použitie kyseliny [(1-benzyl-5-hydroxy-1H-indazol-3-yl)]octovej na liečenie colds (nádchy?)
Baiocchi a kol. (Synthesis, 1978, 9, 633 - 648) popisuje všeobecne syntézu a vlastnosti 1 H-indazol-3-olov.
WO 97/34874 popisuje 1,3,5-trisubstituované indazoly majúce antiastmatickú, protizápalovú a imunomodulačnú aktivitu.
WO 96/04266 popisuje, okrem iného, (1H-indazol-3-yloxy)-acetamidy substituované bázickými radikálmi a ich antiastmatické, antialergické, protizápalové a imunomodulačné vlastnosti.
582/B ·· ···· ···* ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ·· ·· ·· ··
Pfannstiel a kol. (Ber. Dtsch. Chem. Ges., 75, 9, 1096 - 1107 (1942)) popisuje prípravu nitro-1 H-indazol-3-olov.
Ketami a kol. (J. Heterocycl. Chem., 7, 4, 807 - 813 (1970)) popisuje (sic) protizápalový účinok 1,5-disubstituovaných 3-hydroxy-1 H-indazolov.
Hannig a kol. (Pharmazie, 30, 11, 706 - 708) popisuje 1-benzylované (indazol-3-yl)acylamínokarboxanilidy.
JP 48026760 obsahuje, okrem iného, 1 -benzyl-1 H-indazol-3-yloxyacetamidy.
EP-A-0 290 145 obsahuje 1,3,6-trisubstituované indazoly, ktoré sú antagonistami leukotriénu.
US 3 470 194, Pallazo a kol. (J. Med. Chem. 9, 38 - 41 (1996)) a Guyla a kol. (Acta Pharm. Hung., 44, 49 - 57 (1974)) popisujú 1,5-disubstituované (indazol-3yl)oxy-alkánové kyseliny a ich protizápalovú aktivitu.
Klicnar (Coli. Czech. Chem. Comm., 42, 327 - 337 (1977) popisuje fyzikálne dáta pre acylindazoly.
Yamaguchi a kol. (Chem. Pharm. Bull, 43, 2, 332 - 334 (1995)) popisujú 3-Osubstituované (1 -pyridín-3-yl)indazoly a ich antiastmatické účinky.
EP 0 448 206 obsahuje 1,3,6-trisubstituované indazoly a ich použitie ako herbicídy, kde v 3 - pozícii je dovolené iba -OH alebo O-alkyl.
EP 0 191 520 popisuje kyselinu (1-fenylmetyl)-5-hydroxy-1H-indazol-3yl)oxyoctovú a jej farmaceutické použitie.
EP 0 199 543 popisuje indazoly a iné heterocykly, majúce acidických substituentov v radikále M, ako antagonistov leukotriénu.
US 3 966 761 obsahuje trisubstituované aminoindazoly a popisuje ich protizápalové a analgetické účinky.
US 3 318 905 popisuje 3-dialkylaminoalkyloxyindazoly majúce analgetickú a protizápalovú aktivitu.
582/B ·· ···· ·· ···· ·· • · • · • · · • · · ·· ·· • · · · ·· ·· ·· ·
K. W. Auwers (Ber. Dtsch. Chem. Ges., 58, 2081 - 2088 (1925)) popisuje zloženie acylindazolov.
Zoni a kol. (II. Farmaco Ed. Sci., 23, 5, 490 - 501 (1968)) a Zoni a kol. (Boli. Chim. Farm., 107, 598 - 605 (1968)) popisujú alkyláciu 1-substituovaných 1Hindazol-3-olov.
Evans a kol. (Tetrahedron, 21, 3351 - 3361 (1965) popisujú syntézu 1,3substituovaných acyl- a tozylindazolov.
Anderson a kol. (J. Chem. Soc., C, 3313 - 3314 (1971)) popisujú 1,3substituované tozylindazoly.
Schmutz a kol. (Helv. Chim. Acta, 47, 1986 - 1996 (1964)) popisujú (sic) alkyláciu indazolónov.
Vzhľadom k mnohým nežiaducim účinkom známych prípravkov, chýbaniu kuratívneho účinku a doteraz príliš nešpecifickej terapii sú potrebné zlúčeniny vhodné na liečenie astmatických ochorení, ktoré by mali vysokú účinnosť a bezpečnosť.
Vynález je založený na objave nových zlúčenín majúcich schopnosť inhibovať rotamázu a/alebo inhibujúcich pľúcnu infiltráciu eozinofilmi a týka sa tiež spôsobu ich cielenej syntézy.
Celkom novú triedu zlúčenín, ktoré sa prekvapujúco špecificky viažu na imunofiiíny, predstavujú zlúčeniny vzorca I podľa predkladaného vynálezu. Táto trieda zlúčenín má vysokú afinitu pre imunofiiíny, ako je CypB.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa s prekvapením zistilo, že nové indazolové deriváty môžu inhibovať účinky PPIázy. Preto majú tieto zlúčeniny značný význam pre prípravu liekov na liečenie ochorení, pri ktorých je prínosom inhibícia PPIázy. Takýmito ochoreniami sú napríklad: periférna neuropatia, neurodegeneratívne ochorenie, mŕtvica, Parkinsonova a Alzheimerova choroba, traumatické poranenia mozgu, roztrúsená skleróza. Ďalej sa preukázalo, že zlúčeniny podľa predkladaného
582/B • · ···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ···· ·· • · · • · • · • · vynálezu môžu inhibovať migráciu eozinofilných granulocytov do tkanív, kde táto migrácia je charakteristická pre neskorú fázu astmatickej reakcie.
Vynález sa týka nových 1,5- a 3-O-substituovaných 1H-indazolov všeobecného vzorca I:
vzorec I kde:
X, Y, Z, R1, R2 a R3 majú nasledujúce významy:
X môže byť -SO2-, -SO-, -(CH2)P-, -(CH2)P-O-, -(CH2)P-(C=O)-, -(CH2)P-(C=O)NH-, -(CH2)p-CHOH, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p-, kde p = 1 ...
4,
Y môže byť -(CH2)P-, -(CH2)P-O-, -(CH2)P-(C=O)-, -(CH2)P-(C=O)-NH-, -(CH2)P(C=O)-NH-(CH2)P-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH(CH2)p-, kde p = 1 ... 4,
Z môže byť-Ο-, -S, -SO-, -SO2-, -O-(CH2)p-, kde p = 1 .... 4, -NH-, -NH(C=O), -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-CH2-(C=O) a -NH-(C=O)-CH2,
R1, R2 a R3 môžu byť rovnaké alebo rôzne a majú nasledujúce významy: mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly majúce 5 až 14 atómov v kruhu, konkrétne fenyl, naftyl, antranyl.-fluorenyl; alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly majúce 5 až 15 atómov v kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a
5, konkrétne trifenyl, pyridinyl, izoxazolyl, benzimidazolyl, benzo[1,3]dioxolyl, pyrimidinyl, chinolyl, chinazolinyl, morfolinyl, pyrolidinyl, pyrolyl, fenyl[1,2,4] oxadiazolyl (sic), fenyltiazolyl,
582/B ·· • · · • · • · • · ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· ··· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· kde karbocykly a heterocykly môžu byť mono- alebo polysubstituované skupinami vybranými z nasledujúcich skupín:
-Ci-C6 alkyl, -O-C1-C6 alkyl, -O-C3-C7 cykloalkyl, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly majúce 3 až 14 atómov v kruhu, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly majúce 5 až 15 atómov v kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S, -F, -CI-, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -NHCi-Ce alkyl, -N(Ci-C6 alkylfc, -NHC6-C14-aryl, N(C6-Ci4 -aryl)2, -N(Ci-C6 alkyl)-, (C6-Ci4 - aryl), -NHCOCi-C6 alkyl, -NHCOC6-Ci4 aryl, -CONHCi-C6 alkyl, -CONHC6-Ci4-aryl, -CONHSO2C1-C6 alkyl, -CONHSO2C6C14 -aryl, -CN, -(COjCvCe alkyl, -(CS)CrC6 alkyl, -COOH, -COOCi-C6 alkyl, -O-C6Ci4-aryl, -O-(CO)Ci-C6 alkyl, -O-(CO)C6-Ci4-aryl, benzyl, benzyloxy, -S-Ci-C6 alkyl, S-C6-Ci4-aryl, -CF3, -(CH2)P-COOH, kde p je 1 až 4, -(CH2)P-COOC1-C6 alkyl, kde p = 1 až 4, -SO2-Ci-C6 alkyl, -SO2C6-Ci4-aryl,
R1 môže byť ďalej H (ale nie vtedy, pokiaľ X = CH2),
R3-Z môže byť ďalej NO2.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú nové, ale platia pre ne nasledujúce podmienky:
Pokiaľ Y = -(CH2)P-(C=O)-, -(CH2)P-(C=O)-NH-, kde p = 1 až 4, tak R2 nesmie byť pyridín, piperazín, pyrimidín, tetrahydropyridín.
Pokiaľ je Z -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH(C=O)-CH2- a zároveň je R1 fenyl, monosubstituovaný alebo polysubstituovaný skupinami vybranými z nasledujúcich skupín: -COOH, COOCrCe alkyl, -(CH2)P-COOH, kde p = 1 - 4, -(CH2)P-COOC1-C6 alkyl, kde p = 1 - 4, -CONHCrCe alkyl, -CONHC6-C14-aryl, -CONHSO2Ci-C6 alkyl, -CONHSO2C6-Ci4-aryl, 1 H-tetrazol-5-yl, potom nesmie byť R2 fenyl, monosubstituovaný alebo polysubstituovaný CN, halogénom, Ci-C4 alkylom, C1-C4 alkyloxy skupinou, CF3.
Pokiaľ R3-Z = NO2, tak nesmie mať R1-X a R2-Y súčasne nasledujúce významy:
582/B ·· ··· ···· ·· • · · • · · • · · • · · • ··
R1-X = benzyl, 4-metoxybenzyl,
R2-Y = benzyl, pikolyl.
Vynález sa ďalej týka fyziologicky tolerovateľných solí zlúčenín vzorca I.
Farmakologicky prijateľné soli sa získajú bežným spôsobom pomocou neutralizácie báz s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými alebo organickými bázami. Použiteľnými anorganickými kyselinami sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina bromovodíková, organickými kyselinami sú, napríklad karboxylové, sulfónové kyseliny ako je kyselina octová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina malonová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, tanín, kyselina jantárová, kyselina algínová, kyselina benzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina salicylová, kyselina 3aminosalicylová, kyselina askorbová, kyselina embonová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina šťaveľová, aminokyseliny, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina etán-1,2disulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová alebo kyselina naftalén-2-sulfónová. Použiteľnými anorganickými bázami sú napríklad roztok hydroxidu sodného, roztok hydroxidu draselného, amoniak a použiteľnými organickými bázami sú napríklad amíny, výhodne terciálne amíny, ako je trimetylamín, trietylamín, pyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, chinolín, izochinolín, alfa-pikolín, beta-pikolín, gama-pikolín, chinaldín alebo pyrimidín.
Okrem toho, fyziologicky prijateľné soli zlúčenín vzorca I sa môžu získať konverziou derivátov, ktoré majú terciálne aminoskupiny, na príslušné kvartérne amóniové soli, s použitím známeho spôsobu. Použiteľnými kvarternizačnými činidlami sú napríklad alkylhalogenidy, ako je metyljodid, etylbromid alebo npropylchlorid, ale tiež arylalkylhalogenidy, ako je benzylchlorid alebo 2-fenetylbromid.
Ďalej, vynález zlúčenín vzorca I, ktoré obsahujú asymetrický uhlíkový atóm, sa tiež týka D foriem, L foriem a D,L zmesí a - v prípade viacerých asymetrických uhlíkových atómov - diastereomerických foriem. Tie zlúčeniny vzorca I, ktoré
582/B ·· ···· ···· ·· • · • · • · • · · • · · · • · · ·· ·· · obsahujú asymetrické uhlíkové atómy a sú získané ako racemické zmesi, sa môžu separovať na opticky aktívne izoméry s použitím známych techník, napríklad pomocou opticky aktívnych kyselín. Avšak je tiež možné použiť od začiatku opticky aktívne východiskové substancie, so ziskom príslušných opticky aktívnych alebo diastereomerických zlúčenín.
Vynález sa týka použitia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu a ich fyziologicky prijateľných solí ako:
1. inhibítorov PPIázy na prípravu liekov na liečenie ochorení sprostredkovaných týmto enzýmom a/alebo
2. inhibítorov neskorej fázy eozinofílie na prípravu liekov na liečenie ochorení sprostredkovaných týmito bunkami.
Medzi takéto ochorenia patria, napríklad, bronchiálna astma, alergická rinitída, alergická konjunktivitída, atopická dermatitída, ekzém, alergická vaskulitída, zápaly sprostredkované eozinofílmi ako je eozinofilná fasciitída, eozinofilná pneumonia a PIE syndróm, autoimunitné ochorenie ako je reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, lupus erytematodes, roztrúsená skleróza, psoriáza, glomerulonefritída a uveitída, diabetes mellitus závislý od inzulínu a sepsy.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmakologicky prijateľné soli sú ďalej použiteľné na prípravu liekov na prevenciu rejekčných reakcií po transplantácii buniek, tkanív alebo orgánov.
Pri príprave liekov sa použije, okrem bežných pomocných činidiel, nosičov a prísad, účinná dávka zlúčenín podľa predkladaného vynálezu alebo ich solí.
Dávka aktívnej zlúčeniny sa odlišuje v závislosti od spôsobu podania, veku, hmotnosti pacienta, charakteru a závažnosti liečeného ochorenia a podobných faktorov.
Denná dávka sa môže podať v jednej dávke alebo rozdeliť do viacerých dávok a je v rozsahu 0,001 - 1000 mg.
Možnými formami sú prostriedky na orálne, parenterálne, intravenózne, transdermálne, lokálne, inhalačné a intranasálne podanie.
582/B ·· ···· • · ···· ·· • · · • · · · · • · · · ·· ··
Na podanie možno použiť bežné farmaceutické prostriedky vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, dispergovateľných práškov, granúl, vodných roztokov, vodných alebo olejových suspenzií, sirupov, štiav alebo kvapiek.
Pevné farmaceutické formy môžu obsahovať inertné prísady a nosiče, ako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, laktóza, škrob, manitol, algináty, želatína, guarová klovatina, stearan horečnatý alebo hlinitý, metylcelulóza, mastenec, vysoko dispergovateľné kyseliny kremičité, silikónový olej, mastné kyseliny s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako je kyselina stearová), želatína, agar - agar alebo rastlinné alebo živočíšne tuky a oleje, pevné polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako je polyetylénglykol); prípravky vhodné na orálne podanie môžu obsahovať, ak je to vhodné, ďalšie chuťové korigens a/alebo sladidlá.
Kvapalné dávkové formy sa môžu sterilizovať a/alebo môžu voliteľne obsahovať pomocné činidlá, ako sú konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá, zmáčavé činidlá, činidlá zlepšujúce prienik aktívnej zložky, emulgačné činidlá, činidlá zväčšujúce objem, solubilizačné činidlá, soli, cukry alebo cukornaté alkoholy na reguláciu osmotického tlaku alebo ako pufrovacie činidlá a/alebo činidlá upravujúce viskozitu. Pomocnými činidlami tohto typu sú napríklad vínanové alebo citrátové pufre, etanol, činidlá vyvolávajúce tvorbu komplexov (ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová a jej netoxické soli). Na reguláciu viskozity sú použiteľné polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako je napríklad kvapalný polyetylénoxid, mikrokryštalické celulózy, karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidóny, dextrány alebo želatína. Pevné nosiče sú napríklad škrob, laktóza, manitol, metylcelulóza, mastenec, kyseliny kremičité s vysokou dispergovateľnosťou, mastné kyseliny s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako je kyselina stearová), želatína, agar - agar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, rastlinné a živočíšne tuky, pevné polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou ako je polyetylénglykol.
Olejové suspenzie pre parenterálnu alebo lokálnu aplikáciu môžu byť rastlinné, syntetické alebo semisyntetické oleje, ako sú napríklad estery mastných kyselín obsahujúce 8 až 22 atómov uhlíka v reťazci mastnej kyseliny, napríklad kyseliny palmitovej, laurovej, tridecylovej, margarínovej, stearovej, arachidónovej,
582/B ···· ·· • · ·· ····
myristovej, behénovej, pentadekánovej, linolenovej, elaidovej, brazidovej, erukovej alebo olejovej, ktoré sú esterifikované s jednosýtnymi až trojsýtnymi alkoholmi obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka ako je napríklad metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol alebo ich izoméry, glykol alebo glycerol. Estery mastných kyselín tohto typu sú napríklad komerčne dostupné Myglioly, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, izopropylstearát, PEG 6-kyselina kaprínová, estery kyseliny kaprylovej/kaprínovej s nasýtenými mastnými alkoholmi, polyoxyetylénglyceroltrioleáty, etyloleát, estery vodíkových mastných kyselín, ako je artificiálny tuk z kačacej mazovej žľazy, izopropylkokoát, oleyloleát, decyloleát, etyllaktát, dibutylftalát, diizopropyladipát, estery mastných kyselín s polyolmi a iné. Tiež vhodné sú silikónové oleje s rôznou viskozitou alebo mastné alkoholy, ako je izotridexylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol alebo oleylalkohol, mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová. Ďalej možno použiť rastlinné oleje ako je ricínový olej, mandľový olej, olivový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semien, podzemnicový olej alebo sójový olej.
Možnými rozpúšťadlami, gélotvornými činidlami a solubilizačnými činidlami sú voda alebo rozpúšťadlá miešateľné s vodou. Medzi ne patria napríklad alkoholy, ako je etanol alebo izopropylalkohol, benzylalkohol, 2-oktyldodekanol, polyetylénglykoly, ftaláty, adipáty, propylénglykol, glycerol, di- alebo tripropylénglykol, vosky, metylcelulóza, estery celulózy, morfolíny, dioxán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, tetrahydrofurán, cyklohexanón, atď.
Medzi použiteľné činidlá vytvárajúce film patria étery celulózy, ktoré sa rozpúšťajú alebo ktoré bobtnajú ako vo vode, tak v organických rozpúšťadlách, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza alebo rozpustné škroby.
Tiež možno použiť zmiešané formy medzi činidlami vytvárajúcimi gél a film. Tu sa zvyčajne použijú iónové makromolekuly, ako je napríklad karboxymetylcelulóza sodná, kyselina polyakrylová, kyselina polymetylakrylová a jej soli, amylopektínsemiglykolát sodný, kyselina algínová alebo propylénglykolalginát vo forme sodnej soli, arabská klovatina, xantánová klovatina, guarová klovatina alebo karagén.
582/B
···· ·· ·· ···· • · · · · · ···· ···· • · · · · * ··
Ďalšími pomocnými prostriedkami, ktoré sa môžu použiť, sú: glycerol, parafíny s rôznou viskozitou, trietanolamín, kolagén, alantoín, kyselina novantisolová.
V prostriedkoch môže byť tiež nutné použitie surfaktantov, emulgačných činidiel alebo zmáčavých činidiel ako je napríklad laurylsíran sodný, étersulfáty mastných alkoholov, N-lauryl-beta-iminodipropionát sodný, polyetoxyetylovaný ricínový olej alebo sorbitanmonooleát, sorbitanmonosterát, polysorbáty (napríklad Tween), cetylalkohol, lecitín, glycerolmonostearát, polyoxyetylénstearát, alkylfenylové polyglykolové étery, cetyltrimetylamóniumchlorid alebo monoetanolamínová soľ mono/dialkyl polyglykolového éteru kyseliny ortofosforečnej.
V prostriedkoch môže byť tiež nutné použitie stabilizačných činidiel ako sú montmorilonity alebo koloidné kyseliny kremičité, ktoré stabilizujú emulziu alebo činidlá, ktoré bránia rozkladu aktívnej zložky, ako sú napríklad antioxidačné činidlá, napríklad tokoferoly alebo butylhydroxyanisol alebo konzervačné činidlá, ako sú estery kyseliny p-hydroxybenzoovej.
Príprava, plnenie a uzatvorenie prostriedkov sa vykonalo za bežných antimikrobiálnych a aseptických podmienok.
Dávka farmaceutického prostriedku závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podania. Zvyčajne je denná dávka aktívnej zlúčeniny medzi 0,001 a 25 mg/kg telesnej hmotnosti.
Príprava
Podľa predkladaného vynálezu môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravené nasledujúcimi spôsobmi:
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X - =SO2-, -SO-, sa pripravia postupom podľa schémy 1.
H-indazol-3-yl sulfonáty II reagujú za prítomnosti bázy a - ak je to vhodné za prítomnosti riedidla, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca III, kde R1, R3, X a Z sú rovnaké ako boli definované vyššie.
582/B ·· ···· ·· ···· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · ·
H-indazol-3-yl sulfonáty II alebo 1-sulfonylindazoly III reagujú, pokiaľ je to vhodné, tak za prítomnosti bázy, konkrétne hydridu sodného a pokiaľ je to vhodné, tak za prítomnosti riedidla, konkrétne dimetylsulfoxidu, so zlúčeninami všeobecného vzorca Hal-Y-R2, kde R1, R2, R3, X, Y a Z sú rovnaké, ako boli definované vyššie a Hal je atóm halogénu vybraný zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br alebo I, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, X, Y a Zsú rovnaké, ako boli definované vyššie.
Schéma 1
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X = -(CH2)P-, -(CH2)P-O-, -(CH2)P-(C=O)-, (CH2)p-(C=O)-NH-, -(CH2)p-CHOH, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH(CH2)p-, kde p = 1 - 4, sa pripravia postupom podľa schémy 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III reagujú, ak je to vhodné, tak za prítomnosti bázy, konkrétne hydridu sodného, a ak je to vhodné, tak za prítomnosti riedidla, konkrétne dimetylsulfoxidu, so zlúčeninami všeobecného vzorca Hal-Y-R2, kde R1, R2, R3, X, Y a Z sú rovnaké, ako boli definované vyššie a Hal je atóm halogénu vybraný zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br alebo I, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, X, Y a Z sú rovnaké, ako boli definované vyššie.
582/B ···· ·· • · « • · ι • · · • · · ’ ·· ·· ·· ····
Schéma 2
Vzorec III Vzorec I kde zlúčenina vzorca III môže byť prítomná tiež ako tautomérna forma zlúčeniny vzorca IV, podľa schémy 3.
Schéma 3
Vzorec III
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú nové.
582/B
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú uvedené ako príklady:
3-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etoxy]-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1H-indazol,
5- metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-3-[5-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,4-oxadiazol3-ylmetoxy]-1 H-indazol,
6- {2-[5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-1H-indazol-3-yloxy]-acetyl}-3,4dihydro-1 H-chinolín-2-ón,
N-(2,4-difluórfenyl)-2-[5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-1H-indazol-3-yloxy]acetamid, 3-(6-chlórbenzo[1,3]dioxol-5-ylmetoxy)-5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)1 H-indazol,
3-[3-(4-fluórfenyl)propoxy]-5-nitro-1-(3-nitrobenzyl)-1 H-indazol,
3-[3-(6-chlórbenzo[1,3]dioxol-5-ylmetoxy)-5-metoxy-indazol-1-ylmetyl]fenylamín,
1-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-3-[2-(4-nitrofenoxy)etoxy]-1 H-indazol,
3-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etoxy]-5-metoxy-1-[2-(4-nitrofenoxy)etyl]1 H-indazol,
3-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etoxy]-1-[3,4-dichlórbenzyl]5-metyltio-1 H-indazol,
1-{1-[2,4-dichlórbenzyl)-3-[2-(4-nitrofenoxy)etoxy]-1H-indazol-5-yl}3-naftalén-1 -ylmočovina.
582/B ·· ··· ·· ···· ·· • · · • · · • · · » · · · ·· ·· • · · · · • · · • · · ·· ··
Zlúčeniny sú charakterizované teplotou topenia, chromatografiou na tenkej vrstve, elementárnou analýzou, NMR spektroskopiou, IR a UV-VIS spektroskopiou a voliteľne hmotnostnou spektrometriou.
Prečistenie pomocou kvapalinovej chromatografie na kolóne
Pri príprave zlúčenín príkladov 1 až 123 sa môžu ako vedľajšie produkty tvoriť 1,2-dihydroindazol-3-óny všeobecného vzorca V.
Vzorec V
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu zvyčajne separovať od zlúčenín všeobecného vzorca V rekryštalizáciou. Pokiaľ je tento postup nedostatočný, je nutná chromatografická separácia za nasledujúcich podmienok: stacionárna fáza: bežná silikagelová fáza, napríklad Si 60 až 100 A, veľkosť častíc 5-100 mM. Eluens: metylénchlorid/etylacetát = 95/5 alebo metylénchlorid/metanol = 95/5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú polárnejšie ako zlúčeniny všeobecného vzorca V, takže sú zlúčeniny všeobecného vzorca I za uvedených chromatografických podmienok eluované ako prvé. Tento spôsob prečistenia je použiteľný pre všetky príklady 1 až 123.
Príklad 1
3-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etoxy]-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-1H-indazol
582/B ·· ···· ···· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ··
31,8 g (100 mmólov) 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-toluén-4-sulfonátu sa rozpustí v 300 ml DMSO a po častiach reaguje s 3,54 g (140 mmólov) hydridu sodného (95 %). Po miešaní po dobu 15 minút sa po kvapkách pridá roztok 28,5 g (105 mmólov) 1-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)-2-chlóretánu v 100 ml DMSO a zmes sa mieša pri 90 °C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa zmes zmieša s 1,5 I vody, zmes sa trikrát extrahuje 400 ml etylacetátu, organická fáza sa suší cez síran sodný a destiluje sa do sucha vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu.
Výťažok: 25,1 g (45,3 % teoretického výťažku).
T.t.: 133-134,5 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 21,3 CH3, 55,9 CH3O, 69,3 a 72,1 vždy CH2O.
Východiskovými materiálmi použitými na prípravu zlúčenín podľa príkladov 2 až 76 (tabuľky 1, 2, 3 a 4) boli nasledujúce zlúčeniny: 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-toluén-4-sulfonát, 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-4-chlórbenzénsulfonát, 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-4-fluórbenzénsulfonát, 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-4-metoxybenzénsulfonát, 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-4-trifluórmetoxybenzénsulfonát, 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-tiofén-2-sulfonát, 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-4-acetylaminobenzénsulfonát, 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-chinolín-8-sulfonát,
5-metoxy-1 H-indazol-3-yl-naftalén-1 -sulfonát, 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-2,5-dichlórbenzénsulfonát, kyselina 4-(5-metoxy-1 H-indazol-3-yloxysulfonyl)benzoová, 5-nitro-1H-indazol-3-yl-toluén-4-sulfonát, 5-nitro-1H-indazol-3-yl-4-metoxybenzénsulfonát.
582/B ·· ···· ··
···· ·· • · · • · I • · «
9 9 « ·· ··
Syntéza zlúčenín z príkladov 2 až 31 sa vykoná analogicky s postupom podľa príkladu 1. Ďalšími použitými východiskovými materiálmi sú príslušným spôsobom R3- a n-substituované fenoxyalkylbromidy alebo chloridy.
Tabuľka 1 3-fenoxyalkyloxyindazol-1-sulfónamidy
Vzorec VI
R1 = CH3O
R1 = CH3O
ί. i _ j nä
Príklad R’ RJ n Výťažok T.t. (%teor.) (°C) l3C NMR (DMSO-de CH2 (ppm)
2 4-Tolyl fenyl 2 37 140 (2-PrOH) 65.22,-68.26
3 4-Tolyl fenyl. 3 29 113-115 (2-PrOH) 28.51,-64.24; 66.99
4 4-Tolyl fenyll- 4 22 136-137 (2-PrOH) 25.37,-25.60 67.32,-69.75
5 4-Tolyl 2-brom- fenyl 2 6 123-125 (MeOH) 64.92,-66.24
6 4-Tolyl 4-chlor- fenyl 2 26 153 (2-PrOH) 64.73,-67.13
7 4-chlor-3 fenyl 4-chlor- fenyl 2 9 149-154 (MeCN) 66.24,-68.74
8 4-fluor- ; fenyl 4-chlor- fenyl 2 29 121-126 (EtOH) 65.48;67.97
9 4-Methoxy f enyl^l 4-chlor- fenyl 2 37 160-162 (2-PrOH) 66.26,-68.61
10 4-tri- fluor- 4-chlor fenyl 2 22 117-120 (MeCN) 66.24,-68.77
methoxyfenyl
582/B ·· ···· ··· ·· • · · ·
11 4-Tolyl 2,6-di- chlor- fenyl 2 34 136- 137.5 (MeCN) 69.24,-71.42
12 4-Tolyl 2,4-di- fluor- fenvl 2 15 96-100 (EtOAc) 67.87;68.69
13 4-Tolyl 2,6-di- fluor- fenyl 2 21 101- 102.5 (EtOH, 69.35,-72.20
14 4-Tolyl 2,4,6-tri- fluor- fenyl 2 7 110- 111.5 (EtOH) 69.29.-72.45
15 4-Methoxy. fenyl · 2-brom4,6-difluor- fenyl 2 10 119- 121.5 (EtOAc) 67.64;70.49
16 4-chlor- fenyl 2-brom- 4,6-di- fluor- fenyl 2 5 138- 139.5 (EtOH) 69.41,-72.05
17 4-Tolyl 2,6-dibroift-4nitrof eny}., _ 2 16 131 (MeCN) 69.17,-72.17
18 4-MethOXY fenyl · 2,6-dibrom-4nitrofenyl 2 14 153 (EtOH) 69.72.-72.73
19 4-Tolyl 4-Nitro- fenyl 2 9 152-156 (2-PrOH, 66.92,-68.40
20 4-chlor- fenyl 4-Nitro- fenyl 2 16 159-161 (MeCN) 66.91;68.49
21 4-methoxy- fenyl 4-Nitro- fenyl 2 20 174-178 (2-PrOH) 66.96,-68.37
22 2-Thio1 fenyl 4-Nitro- fenyl 2 35 150-155 (MeOH) 66.93,-69.58
23 4-Tolyl 4-kyan- fenyl 2 19 148-151 (2-PrOH, 65.64,-67.65
24 4-Tolyl 4-karbox- amidofenyl 2 15 175-180 (2-PrOH) 66.03,-68.62
582/B • · ·· ···· ·· · ···· ·· • · · • · e • · · · • · · · ·· · • · · • · · • · · • · · ·
Z 5-nitro-1H-indazol-3-yl-toluén-4-sulfonátu sa analogickým spôsobom pripravia nasledujúce deriváty:
Vzorec VI, R1 = NO2
Príklad n Výťažok Tú t. 1JC NMR (%teor.) (°C) (DMSO-de
CH_2 (ppm)
25 4-Tolyl 4-chlor- fenyl 2 58 150 (MeCN) 65.05;68.10
26 4-Tolyl 2,6-di- chlor- fenyl 2,6-di- 2 35 117-125 (n-BuOH) 69.88,-71.21
27 4-Tolyl fluor- fenyl 2 25 120 (n-BuOH) 69.93:72.07
28 4-Tolyl 2,6-dibrom-4nitrofenyl 2 48 159 (n-BuOH) 69.88:72.14
29 4-Tolyl 4-Nitro- phenyl 2 20 212-216 (MeCN) 65.39:67.54
Redukciou 5-nitro skupiny, s použitím postupu podľa príkladu 87, sa pripravia nasledujúce deriváty:
Vzorec VI, R1 = NH2
Príklad R2 R·* n Výťažok (%teor.) T.t. (°C) 13C NMR (DMSO-d6 CH2 (ppm)
30 4-Tolyl 4-chlor- fenyl 2 86 192.5- 195 (2-PrOH) 66.31:68.20
31 4-Tolyl 2,6-di- brom-4- nitro- fenyl 2 73 169 (2-PrOH) 68.68/71.30
582/B »· ····
Príklad 32
5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-3-[5-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,4-oxadiazol3-ylmetoxy]-1 H-indazol
3,06 g (9,5 mmólov) 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-toluén-4-sulfonátu sa rozpustí v 50 ml DMSO a po častiach reaguje s 0,34 g (14,2 mmólov) hydridu sodného (95 %). Po miešaní po dobu 15 minút sa po kvapkách pridá roztok 2,5 g (9,5 mmólov) 3chlórmetyl-5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,4-oxadiazolu v 20 ml DMSO a zmes sa mieša pri 60 °C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa zmes zmieša s 200 ml vody, mieša sa po dobu 6 hodín a zrazenina sa odfiltruje odsatím a rekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok: 1,9 g (36,7 % teoretického výťažku).
T.t.: 138-144 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 19,0 CH3, 54,1 CH3O, 60,0 CH2O.
Syntéza zlúčenín z príkladov 33 až 50 sa vykoná analogicky s postupom podľa príkladu 32.
Tabuľka 2 3-benzyloxyindazol-1-sulfónamidy alebo heteroanalógy
N
R1 = CH3O
Vzorec VII
582/B
···· ·· • · ···· • ·
• • • • · • • • • ·
• • • • · · • · • •
• · • • • · • · • •
·· ·· ·· • · ·· ··
Príklad R1 Ŕ*
Výťažok T.t. l3C NMR (%teor.) (°C) (DMSO-de
CH2 (ppm)
33 4-Tolyl 4-benzyl- oxyfenyl 23 159-161 (MeCN, 70.51; 71.52
34 4-Tolyl 2-methoxy-5acetylfenyl 15 132-136 (EtOH) 65.67
35 4-Tolyl 2-fluor-6chlorfenyl 1 21 156-160 (2-PrOH, 61.76
36 4 -chlórfenyl 2-fluor-6£ chlorfenyl 23 151-155 (EtOH) 62.78
37 38 4-fluor- fenyl 4-Tolyl 3-trifluormethylfenyl-2-fluórfenyl 10 23 113 (MeOH) 151-152 (2-PrOH, 70.48 65.43
39 4-fluor-_ fenyl 2-fluor- fenyl 18 149-150 (Medt) 66.39
40 4-fluor- fenyl 4-chlorfenyl 9 110-114 (EtOH) 69.16
41 4-Tolyl 4-chlor-2- -nitrofenyl 25 85-90 (2-PrOH) 67-74
42 4-Tolyl 34 198-202 (MeCM) 68.68; 102.66
43 4-Tolyl 'VT° 19 183-184 (EtOAc) 65.35; 65.63; 91.49
z
44 4-Tolyl V? 10 248-252 (MeCN) 65.25; 65.79; 92.38
z
45 4-fluorfenyl 10 246-250 (MeCM) 64.55; 65.93; 91.58
z
46 4-Tolyl Z CH, h3c^o<n 10 168-174 (EtOH) 62.82
47 31 582/B 4-chlor-3 fenyl Z CH, h,c-Ao'N 14 180-182 (EtOH) 60.92
582/B ·· ···· ···· ·· • · ·· • · · · · · ·
22 ·· ··
4-Tolyl N-Ο J CH, 41 153-157 (MeCN) 61.27
4-Tolyl N-O 5 172-174 (EtOH) 61.34
4-Tolyl -ťrO 23 180-181 (MeCN) 67.77
• · ··· · · · · ·
Príklad 51
6-{2-[5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-1H-indazol-3-yloxy]-acetyl}-3,4dihydro-1 H-chinolín-2-ón
3,66 g (11,5 mmólov) 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-toluén-4-sulfonátu sa rozpustí v 50 ml DMSO a po častiach reaguje s 0,41 g (17,2 mmólov) hydridu sodného (95 %). Po miešaní po dobu 15 minút sa po kvapkách pridá roztok 3,16 g (11,5 mmólov) 6-brómacetyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolínu v 30 ml DMSO a zmes sa mieša pri 60 °C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa zmes zmieša s 200 ml vody, mieša sa po dobu 6 hodín a zrazenina sa odfiltruje odsávaním a rekryštalizuje sa z acetonitrilu. Výťažok: 2,2 g (37,8 % teoretického výťažku).
582/B ·· ···· ···· ·· • · • ·
T.t.: 232 - 237 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 21,4 CH3, 23,2 CH2l 28,7 CH2i 56,1 CH3O, 69,5 CH20,189,3 2xC=O.
Syntéza zlúčenín z príkladov 52 až 65 sa vykoná analogicky s postupom podľa príkladu 51.
Tabuľka 3 3-fenacylindazol-1-sulfónamid
R1 = CH3O
Príklad R' RJ Výťažok (%teor.) T.t. (°C) 13C'NMR (DMSO-de CH2 (ppm)
52 4-Tolyl 4-chlor- fenyl 7 173-180 (MeCN) 70.00 /190.55
53 4-Methoxy fenyl 4-chlor- fenyl 37 183- 183.5 (MeCN) 70.59 / 191.38
54 4-chlórfenyl 4-chlor- fenyl 21 166-169 (2-PrOH) 72.50 / 192.84
55 4-Tolyl 3,4-di- chlor- fenyl 9 173-178 (MeCN) 72.65 / 192.52
56 4-chlor- fenyl 3,4-di- chlor- fenyl 13 175-178 (MeCN) 70.42 t 190.03
582/B ···· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · « · • · · · · ·
57 4-Acetylaminofenyl 3,4-tdi- chlor- fenyl
58 Naftalen- -1-yl 3,4-di- chlor- fenyl
59 Chinolin-8-yl 3,4-Di- chloro- phenyl
60 4-Tolyl 4-difenyl
61 4-chlór- fenyl 4-difenyl
62 4-Methoxy fenyl. 4-difenyl
63 4-Acetyl- amino- fenyľ 4-difenyl
4 225-229 (EtOH) 71.51 / 191.47
17 210-212 (MeCN) 70.97 / 190.68
33 213-218 (MeCN) 71.19 / 191.43
8 196-200 (MeCN) 73.54 / 194.35
44 207-210 (MeCN) 73.04 / 193.65
23 198-205 (MeCN) 71.55 / 192.43
2 248-249 (n-BuOH) 71.53 / 192.47
Z 5-nitro-1H-indazol-3-yl-toluén-4-sulfonátu sa analogickým spôsobom pripravia nasledujúce deriváty:
Vzorec VIII, R1 = NO2
íklad Ŕ5- Ra Výťažok • (%teor.) T.t. (°C) 13Č NMR ' (DMSO-de CH2 (ppm)
64 4-Tolyl 4-chlor- fenyl 35 201-207 (MeOH) 72.06 / 191.74
Redukciou 5-nitro skupiny, s použitím postupu podľa príkladu 87, sa pripravia nasledujúce deriváty.
Vzorec VIII, R1 = NH2
Príklad K -p- Výťažok (%teor.) T.t. (°C) 13C NMR (DMSO-de CH2 (ppm)
65 4-Tolyl 4-chlor- fenyl 64 193- 195.5 (2-PrOH) 71.28 / 192.18
582/B ·· ···· ·· ·· · ···· • · • · ·· • · · • · · · ·· ·· ·· • · ··
Príklad 66
N-(2,4-difluórfenyl)-2-[5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl) -1 H-indazol-3-yloxy]acetamid
3,66 g (11,5 mmólov) 5-metoxy-1H-indazol-3-yl-toluén-4-sulfonátu sa rozpustí v 50 ml DMSO a po častiach reaguje s 0,41 g (17,2 mmólov) hydridu sodného (95 %). Po miešaní po dobu 15 minút sa po kvapkách pridá roztok 2,36 g (11,5 mmólov) alfa-chlór-2,4-difluóracetanilidu v 20 ml DMSO a zmes sa mieša pri 60 °C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa zmes zmieša s 200 ml vody, mieša sa po dobu 6 hodín a zrazenina sa odfiltruje odsávaním a rekryštalizuje sa z metanolu. Rekryštalizovaná zrazenina sa prefiltruje s odsávaním (vedľajší produkt), filtrát sa zahustí na 30 ml a po skončení rekryštalizácie sa materiál prefiltruje s odsávaním.
Výťažok; 1,0 g (17,8 % teoretického výťažku).
T.t.: 155-159 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 20,8 CH3, 55,7 CH3O, 67,2 CH2O, 165,4 C=O.
Ir (KBr): 1706 C = O.
Syntéza zlúčenín z príkladov 67 až 76 sa vykoná analogicky s postupom podľa príkladu 66.
582/B ···· ·· ·· ··· t· ··· ·· · ·· ·· ··· ·· • · · · · • · · · ···· · · t ·· ·· ·· ·· ·· ··
Tabuľka 4 Iné 3-substituované indazol-1-sulfónamidy
Vzorec IX R1 = CH3O
Príklad RÍ
Výťažok T-t. (%teor.) (°C)
C NMR (DMSO-de
CH2 (ppm)
ch,—{
4-Tolyl . CHj —(j j)—F 5
165-169 69.40 (MeOH)
4-Tolyl
H CH,
4-Tolyl “K 39
N—C 7—Cl
Cl
177178.5 (EtOH)
196-200 (MeCN)
67.97
67.79
CH, H \-N ,-<
/ r)
147-151 65.86 (EtOH)
4-Tolyl
582/B ···· ·· ·· ···· ·· ··· · · · ··· ·· « · · · · · · · ···· · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
4-Tolyl
4-Methoxy, fenyl.
O
238-241 67.20 (MeCN)
216 dec. 66.85 (MeCN)
Príklad 77
3-(6-chlórbenzo[1,3]dioxol-5-ylmetoxy)-5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)1H-indazol
4,5 g (15 mmólov) 5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)-1H-indazol-3-olu sa rozpustí v 100 ml DMSO a po častiach reaguje s 0,72 g (18 mmólov) hydridu sodného (60 %). Po miešaní po dobu 2 hodiny sa po kvapkách pridá roztok 3,1 g (15 mmólov) 6chlórpiperonylchloridu v 20 ml DMSO a zmes sa mieša pri 60 ’C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa po kvapkách pridá 250 ml vody, zmes sa mieša sa po dobu 4 hodiny a pevný materiál sa odfiltruje s odsávaním. Zrazenina sa najprv rekryštalizuje z izopropanolu, potom z etanolu.
Výťažok: 3,3 g (47,0 % teoretického výťažku).
T.t.: 134-135,5 ’C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 51,5 CH2N, 55,7 CH3O, 67,8 CH2O, 101,7 OCH2O.
582/B
«··· ·· • · · • · I • « 9 >» · · · ·· · · •e ···· • · · · • · · • · J • · t ·· ··
Syntéza zlúčenín z príkladov 78 až 85 sa vykoná analogicky s postupom podľa príkladu 77.
Tabuľka 5 1-(3-nitrobenzyl)-3-alkyloxyindazoly
Príklad R Výťažok (%teor.) T.t. (°C) 13C NMR ‘ (DMSO-de CH2 (ppm)
78 4-chlorfenoxyethyl 31 118-120 (2-PrOH) 51.46/66.68; 67.32
79 4-nitrofenoxyethyl 75 163-166 (acetón· :) 50.48/67.03; 67.10
80 4-karboxaminofenoxyethyl 94 159-162 (EtOH) 50.47/66.22; 67.28
81 2-brom-4,6nitrofenoxyethyl 44 63-73 (2-PrOH) 52.01/68.32; 72.80
82 2, 6-dibrom-4-nitrofenoxyethyl 18 118-121 (EtOAc) 51.95/68.09; 72.59
83 CH2-H-CI 55 160-170 (acet- onl·) 50.39/68.30
84 2,6-dichlorbenzyl -j 61 139-143 (EtOH) 50.49/65.31
582/B • · · · · · • · • · · • · · • · · · *
141-144 51.91/71.00 (2-PrOH) ···· ·· • · ·· · · «· ·· ·· ·
Príklad 86
3-[3-(4-fluórfenyl)propoxy]-5-nitro-1-(3-nitrobenzyl)-1H-indazol
5,97 g (19 mmólov) 5-nitro-1-(3-nitrobenzyl)-1H-indazol-3-olu a 4,47 g (29 mmolov) 3-(4-fluórfenyl)propán-1-olu sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu a zmes reaguje so 7,6 g (29 mmólov) trifenylfosfínu. Potom sa po kvapkách pridá roztok 5,1 g (29 mmólov) dietylazodikarboxylátu v 10 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri teplote 20 - 25 °C po dobu 5 hodín. Zmes sa destiluje do sucha vo vákuu, zvyšok sa mieša s 50 ml 1N roztoku hydroxidu sodného po dobu 2 hodiny a neutralizuje sa 5 ml 10N kyseliny chlorovodíkovej a vodný supernatant sa dekantuje. Získaný olejový materiál sa kryštalizuje miešaním s metanolom a rekryštalizuje sa z n-butanolu. Výťažok: 4,7 g (54,9 % teoretického výťažku).
T.t.: 85 - 90 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 30,35 CH2, 50,91 CH2, 51,15 CH2N, 68,95 CH2O.
582/B • · · · · · «··· ·· • · • 9 • ·
Príklad 87
3-[3-(6-chlórbenzo[1,3]dioxol-5-ylmetoxy)-5-metoxy-indazol-1-ylmetyl]fenylamín
2,2 g (4,7 mmólov) 3-(6-chlórbenzol[1,3]dioxol-5-yl-metoxy)-1-(3-nitrobenzyl)1H-indazolu sa rozpustí v 500 ml dioxánu, zmes reaguje s približne 1 G Raneyovho niklu a hydrogenuje sa po dobu 2 hodiny pri 70 °C, 20 baroch. Po ochladení sa katalyzátor odfiltruje s odsávaním, filtrát sa destiluje do sucha vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z dioxánu.
Výťažok: 1,8 g (87,5 % teoretického výťažku).
T.t.: 153-154 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 52,6 CH2N, 55,7 CH3O, 69,7 CH20,101,7 OCH2O.
Syntéza zlúčenín z príkladov 88 až 90 sa vykoná analogicky s postupom podľa príkladu 87.
Tabuľka 6 1-(3-aminobenzyl)-3-alkyloxyindazoly
Vzorec xii
582/B • · · · · · « 9 «· ·· ·· • · · « · · » ·· ··
I ·· ·
Príklad R Výťažok (%teor. T.t. ) (°C) —ΤΤ'·’— --— C NMR (DMSO-de CH2 (ppm)
88 89 227-230 <2-PrOH) 50.99/66.63; 67.35
2 h—a
89 NH, 77 176-178 (dioxán) 52.00/66.43; 67.33
90 “S-Q-a H-a 40 155-158 (2-PrOH) 50.84/70.57
Príklad 91
-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-3-[2-(4-nitrofenoxy)etoxy]-1 H-indazol
4,1 g (15 mmólov) 1-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-1H-indazol-3-olu sa rozpustí v 100 ml DMSO a po častiach reaguje s 1 g (25 mmólov) hydridu sodného (60 %). Po miešaní po dobu 2 hodiny sa po kvapkách pridá roztok 3,7 g (15 mmólov) 2-(4nitrofenoxyjetylbromidu v 20 ml DMSO a zmes sa mieša pri 80 - 90 °C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa po kvapkách pridá 250 ml vody, zmes sa mieša po dobu 4 hodiny a zrazenina sa odfiltruje s odsávaním a rekryštalizuje sa z etanolu.
Výťažok: 3,1 g (47,2 % teoretického výťažku).
T.t.: 117-120,5 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 50,7 CH2N, 55,4 CH3O, 67,0 CH2O, 67,2 CH2O.
582/B a··· «· a a a a a··· • a ··· · · · a a • a · · « •a aa aa
Syntéza zlúčenín z príkladov 92 až 98 sa vykoná analogicky s postupom podľa príkladu 91.
Tabuľka 7 1-(4-fluórbenzyl)-3-alkyloxyindazoly
Vzorec XIII
Príklad R
Výťažok T.t. “c NMR (%teor.) (°C) (DMSO-de
CH2 (ppm)
81.5-83.5 (EtOH) 50.51/65.49; 65.99
190-195 (2-PrOH) 50.73/66.52; 67.21
64-66 (2-PrOH) 52.22/68.27; 72.93
97-98 (EtOH) 52.25/60.10
72-75 (EtOH) 51.96/58.57
135-136.5 (2-PrOH) 52.31/68.32
119-121 (EtOH) 53.79/72.73
582/B ···· ··
Príklad 99
3-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etoxy]-5-metoxy-1-[2-(4-nitrofenoxy)etyl]1 H-indazol
2,7 g (8 mmólov) 5-metoxy-1-[2-(4-nitrofenoxy)-etyl]-1H-indazol-3-olu sa rozpustí v 50 ml DMSO a po častiach reaguje s 0,4 g (16,7 mmólov) hydridu sodného (95 %). Po miešaní po dobu 15 minút sa po kvapkách pridá roztok 2,17 g (8 mmólov) 1-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)-2-chlóretánu v 20 ml DMSO a zmes sa mieša pri 60 °C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa pridá 200 ml vody, zmes sa mieša po dobu 6 hodín a zrazenina sa odfiltruje s odsávaním a rekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok: 1,7 g (37,6 % teoretického výťažku).
T.t.: 102 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 46,3 CH2N, 54,3 CH3O, 66,6 CH2O, 66,9 CH2O, 71,3 CH2O.
Syntéza zlúčenín z príkladov 100 až 111 sa vykoná analogicky s postupom podľa príkladu 99.
582/B ·· ···· ··· ·* Íi
·.: :.: : · · · :
Tabuľka 8
1-(4-fluôrbenzyl)-3-alkyloxyindazoly
R2 = N02
Príklad R1 Výťažok T.t. 13C NMR (DMSO-dt CH2 (ppm)
(tteor.) (’C)
100 48 110-116 (EtOH) 67.86,-68.55; 68.84
101 Br CHn, °λ_/ν°ϊ 18 157-161 (EtOAc, 65.90,-66.06; 70.53
102 Br 70° 33 181-184 (MeCN) 68.21,-71.36
103 HÓ- 29 195-197 (MeCN, 66.91,-70.44
104 700 63 153-156 (MeCN) 67.71,-70.89
105 7Q7° 50 158-165 (MeCN, 67.78,-70.60
106 F 40 167-171 (MeCN, 67.51,-67.03
107 55 91-98 (EtOH, 64.69.-66.97
—o
582/B • · · · · • · · · • · · • · e · • · » ·· · ·
91-96 67.87,-69.65 (EtOH)
144- 64.50,-67.89
147 (MeCN,
63.93,-64.82,67.04,-90.63
177178.5 (MeCN)
Vzorec XIV, R2 = Cl
Príklad R± Výťažok •(%teor.) T.t. (°C) 13C NMR (DMSO-de CH2 (ppm,
111 CH2AhQ-c. 6 110-116 (EtOH) 66.92,-67.32,- 67.60
Príklad 112
3-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etoxy]-1-[3,4-dichlórbenzyl]5-metyltio-1 H-indazol
3,6 g (11 mmólov) 1-(3,4-dichlórbenzyl)-5-metyltio-1H-indazol-3-olu sa rozpustí v 100 ml DMSO a po častiach reaguje s 0,34 g (13,2 mmólov) hydridu sodného (95 %). Po miešaní po dobu 2 hodiny sa po kvapkách pridá roztok 3,0 g (11
582/B «· ···· • •β · · · · · · • ·· · · · ·· • · · · · · ··· · • 9 ·· ·· ·· ·· · mmolov) 1-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)-2-chlóretánu v 20 ml DMSO a zmes sa mieša pri 60 °C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa po kvapkách pridá 200 ml vody, zmes sa extrahuje trikrát 100 ml etylacetátu a kombinované organické fázy sa premyjú 50 ml vody, sušia sa cez síran sodný a destilujú sa do sucha vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml chloroformu, extrahuje sa vortexovaním so 100 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 100 ml vody, organická fáza sa suší cez síran sodný a destiluje sa do sucha a zvyšok sa prečistí kvapalinovou chromatografiou (silikagél 60/0,2 0,5 mm, eluens: metylénchlorid/metanol = 9:1).
Výťažok: 0,3 g (5 % teoretického výťažku).
T.t.: 46 - 49 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 18,4 CH3S, 51,7 CH2N, 68,3 CH2O, 72,7 CH2O.
Syntéza zlúčenín z príkladu 113 sa vykoná analogicky s postupom podľa príkladu 112.
Tabuľka 9 Substituované 1-benzyl-3-alkyloxy-5-metyltioindazoly
Príklad R
Výťažok T.t. 13c nmr (%teor.) (°C) (DMSO-de
CHZ (ppm)
134-139 51.62/71.09 (EtOH)
582/B ···· ·· ·· ···· ·· • · ·· · * · · w · ··· · · · · · • · ·· ·· ·· · · ·
Príklad 114
1-{1-[2,4-dichlórbenzyl)-3-[2-(4-nitrofenoxy)etoxy]-1H-indazol-5-yl}3-naftalén-1 -ylmočovina
2,9 g (6,1 mmólov) 1-[1-(2,4-dichlórbenzyl)-3-hydroxy-1H-indazol-5-yl]-3naftalén-1-ylmočoviny sa rozpustí v 70 ml DMSO a po častiach reaguje s 0,22 g (9 mmólov) hydridu sodného (95 %). Po miešaní po dobu 10 minút sa po kvapkách pridá roztok 1,5 g (6,1 mmólov) 2-(4-nitrofenoxy)etylbromidu v 10 ml DMSO a zmes sa mieša pri 60 °C po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa pridá 400 ml vody a zmes sa mieša po dobu 3 hodiny a extrahuje sa trikrát 400 ml etylacetátu. Kombinované organické fázy sa premyjú 100 ml vody, sušia sa cez síran sodný, destilujú sa do sucha vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu.
Výťažok: 1,3 g (33,2 % teoretického výťažku).
T.t.: 179-183 °C.
13C-NMR (DMSO-de, 300 MHz): = 48,8 CH2N, 67,1 CH20, 67,3 CH2O.
Syntéza zlúčenín z príkladov 115 až 123 sa vykoná analogicky s postupom podľa príkladu 114.
Tabuľka 10
Substituované 1 -benzyl-3-alkyloxyindazol-5-amíny
R2 = 3,4-Cb
582/B ·· ···· ·· • · · · · ·« ···· ·· • · · ·
• · ·· ··· • · ··· · ·♦· · • · · β··· ··_· »· ·· ·· ··
Príklad Ri Rj Výťažok T.t. lJC NMR
(%teor.) (°c, (DMSO-de
CHĺJppm)
115
S ? ΎΥ,
159-168 48.33/64.65;
(MeOH) 65.35
116
Η Η
V
Ο cht\ οNO, 6 178-188 48.37/65.29;
(MeOH) 65.48
117
,Ν Ν η
Ο
5! ľ cvL/
146-153 50.63/71.05 (MeOH)
118 r· « Cri / ' k .&í /O
149-155 50.44/71.01 (MeOH)
119 βχτ
Μ Η CH, N Ν Η Λ ο 0
209-211 50.71/71.03 (BuOH)
Vzorec XVI, R2 = 2,4-CI2
Príklad Rj Rj Výťažok T.t. 13C NMR
(%teor.) l°C) (DMSO-de
CH2_ (ppm) .
120
H H
121
122
123
CHä-X
T O o—p—ci 31 184-187 (dioxán) 49.13/66.93; 67.82
¥ ¥ N___N T O CHT\ ° \ / NOa 33 179-183 (MeOH) 48.87/67.16; 67.33
H H Y 0 26 185-187 (BuOH) 49.00/71.01
H H rY 39 192-196 (MeCN) 48.98/70.98
582/B «··· ·« ·· ···· ·· ··· ·· · ·· • · · ··· ·· ·· · · · · ··· · • · · · ·· ·· ··
Na stanovenie antiastmatického, antialergického, protizápalového a/alebo imunomodulačného pôsobenia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa vykonali pokusy in vitro a in vivo. Zlúčeniny vzorca I podľa predkladaného vynálezu sa prekvapujúco viažu na imunofiiíny a inhibujú ich peptidyl-prolyl cis-izomerázovú (PPIázovú) aktivitu. Pre počiatočný screening (10 mmól/l) sa stanoví inhibícia ľudského cyklofilínu B v PPIázovom teste.
Test na stanovenie peptidyl-prolyl izomerázovej (PPIázovej) aktivity a inhibície Spôsob:
PPIázová aktivita sa testuje s použitím bežného enzymatického testu (G. Fisher, H. Bang, C. Mech, Biomed. Biochim. Acta, 43, 1101 - 1111, G. Fisher, H. Bang , A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta, 791, 1984, 87 - 97, D. H. Rich a kol., J. Med. Chem., 38, 4164-4170, 1995).
Zlúčeniny vzorca I podľa predkladaného vynálezu sú pre-inkubované pri 4 °C v priebehu 15 minút s 10 nmól Cyp B. Enzýmová reakcia sa spustila po pridaní testovacieho peptidu Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nan po pridaní chymotrypsínu a HEPES pufra. Potom sa zaznamenáva a hodnotí zmena extinkcie pri 390 nm. Fotometrický detekované zmeny extinkcie sú spôsobené dvoma pod-reakciami: a) rýchlym štiepením trans-peptidu chymotrypsínom, b) neenzymatickou cis-trans izomerizáciou, ktorá je katalyzovaná cyklofilínmi. Príslušné PPIázové aktivity zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu sú uvedené v tabuľke 11.
582/B ···· ·· ·· ··· ·· • · · · · · · · • · ··· · · « · · ·«·· ···· · · ·· ·· ·· · ··
Tabuľka 11
Príklad Inhibícia PPIázovej aktivity v (%) pri 10 μΜ
1 95
7 70
9 90
32 70
41 71
66 40
73 67
84 90
114 100
116 90
121 100
Inhibícia eozinofílie neskorej fázy 24 hodín po inhalácii ovalbumínu u aktívne senzibilizovaných morčeniec
Spôsob:
Inhibícia pľúcnej infiltrácie eozinofilmi pomocou testovaných substancií sa testovala v teste in vivo na samcoch Dunkin - Hartley morčeniec (200 - 250 g) senzibilizovaných proti ovalbumínu. Senzibilizácia bola vykonaná dvoma intraperitoneálnymi injekciami suspenzie 20 pg OVA spolu s 20 mg hydroxidu hlinitého ako adjuvans v 0,5 ml fyziologického salinického roztoku na zviera, ktoré sa podali v dvoch nasledujúcich dňoch. 14 dní po druhej injekcii sa zvieratám podal mepyramínmaleát (10 mg/kg i.p.) kvôli prevencii úmrtia na anafylaxiu. O 30 minút neskôr sa zvieratá vystavili na 30 sekúnd v plastovom boxe aerosólu obsahujúcom OVA (0,5 mg/ml), ktorý sa pripravil v nebulizačnom zariadení za použitia stlačeného vzduchu (19,6 kPa) (expozícia alergénom). Kontrolným zvieratám sa aplikoval nebulizovaný salinický roztok. 24 hodín po aplikácii boli zvieratá utratené nadmernou
582/B ···· • · • · ·· ···· dávkou etyluretánu (1,5 g/kg telesnej hmotnosti i.p.) a vykonala sa bronchoalveoláma laváž (BAL) s použitím 2 x 5 ml fyziologického salinického roztoku. Odobrala sa BAL kvapalina, odstredila sa pri 300 rpm po dobu 10 minút a bunečná peleta sa resuspendovala v 1 ml fyziologického salinického roztoku. Eozinofily sa farbili s použitím testovacieho gitu od Becton - Dickinson (č. 5877) na farbenie eozinofilov a spočítali sa v Neubauerovej komôrke. 2 kontrolné skupiny (nebulizácia fyziologickým salinickým roztokom a nebulizácia roztokom OVA) sa použili v každom teste.
Percento inhibície eozinofílie v testovanej skupine liečenej zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sa vypočítalo podľa nasledujúceho vzorca:
(A - C) - (B - C) / (A - C) x 100 = % inhibície
Testované substancie sa podávali intraperitoneálne alebo orálne ako suspenzia v 10 % polyetylénglykolu 300 a 0,5 % 5-hydroxyetylcelulóze a aplikácia sa vykonala 2 hodiny pred aplikáciou alergénu. Kontrolné skupiny sa liečili vehikulom zodpovedajúcim forme podania testovanej substancie. Počet zvierat v kontrolnej a testovanej skupine bol 3-10. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 12.
582/B ··*· ·· • · 9
9 9 • · · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · · • · · • · · • 9 · · ·· ·· ·· • · · • · • · • ·
Tabuľka 12
Pr. Dávka (mg/kg) Podanie Eozinofily milióny/zviera x ± s Inhibícia (%)
A B C
1 10 i.p.-2h 2,11 ± 1,05 1,23 ±0,38 0,67 ± 0,23 61
30 p.o. - 2h 3,49 ±1,47 1,75 ± 1,86 0,83 ± 0,30 65
8 10 i.p. - 2h 2,46 ± 1,08 1,84 ±0,94 0,97 ± 0,47 41
32 10 i.p. - 2h 1,93 ±0,75 0,86 ± 0,49 0,66 ±0,12 85
91 10 i.p. - 2h 2,89 ± 1,66 1,16 ±0,65 0,47 ± 0,24 71
99 10 i.p. - 2h 1,93 ±0,75 1,35 ±0,67 0,66 ±0,12 46
30 p.o. - 2h 1,81 ±0,23 1,33 ±0,23 0,33 ±0,08 33
107 10 i.p.-2h 2,46 ±1,08 1,44 ±0,92 0,97 ± 0,47 68
114 10 i.p. - 2h 1,93-0,75 1,19 ±0,43 0,66 ±0,12 58
A = Eozinofily v kontrolnej skupine s aplikáciou OVA a vehikulá,
B = Eozinofily v skupine s aplikáciou testovanej substancie a OVA,
C = Eozinofily v kontrolnej skupine s aplikáciou 0,9 % NaCl a vehikulá, x = priemerné hodnoty, s = štandardná odchýlka.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú preto vhodné na prípravu liekov na liečenie ochorení, ktoré sú spojené s potlačením imunologických dejov.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové 1,5- a 3-O-substituované 1 H-indazoly všeobecného vzorca I:
    vzorec I kde:
    X, Y, Z, R1, R2 a R3 majú nasledujúce významy:
    X môže byť -SO2-, -SO-. -(CH2)P-, -(CH2)p-O-, -(CH2)P-(C=O)-. -(CH2)P-(C=O)NH-, -(CH2)p-CHOH, -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p-. kde p = 1 ...
    4,
    Y môže byť -(CH2)p-. -(CH2)p-O-, -(CH2)P-(C=O)-, -(CH2)P-(C=O)-NH-, -(CH2)P(C=O)-NH-(CH2)P-, -(CH2)p-CHOH-. -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH(CH2)p-, kde p = 1 ... 4,
    Z môže byť-Ο-, -S. -SO-. -SO2-, -O-(CH2)P-. kde p = 1 .... 4. -NH-. -NH(C=O), -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-CH2-(C=O) a-NH-(C=O)-CH2i
    R1, R2 a R3 môžu byť rovnaké alebo rôzne a majú nasledujúce významy: mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly majúce 5 až 14 atómov v kruhu, konkrétne fenyl, naftyl, antranyl, fluorenyl; alebo mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly majúce 5 až 15 atómov v kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a
    5, konkrétne trifenyl, pyridinyl, izoxazolyl, benzimidazolyl, benzo[1,3]dioxolyl, pyrimidinyl, chinolyl, chinazolinyl, morfolinyl, pyrolidinyl, pyrolyl, fenyl[1,2,4] oxadiazolyl, fenyltiazolyl,
    31 582/B ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ···· ·· • · · • · · • · · · ·· ·· kde karbocykly a heterocykly môžu byť mono- alebo polysubstituované skupinami vybranými z nasledujúcich skupín:
    -Ci-C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -O-C3-C7 cykloalkyl, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené karbocykly majúce 3 až 14 atómov v kruhu, mono-, bi- alebo tricyklické nasýtené alebo mono- alebo polynenasýtené heterocykly majúce 5 až 15 atómov v kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S, -F, -CI-, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -NHCrC6 alkyl, -N^-Ce alkyl)2, -NHC6-Ci4-aryl, N(C6-C14 —aryl)2, -N(CrC6 alkyl)-(C6-Ci4 - aryl), -NHCOCrC6 alkyl, -NHCOC6-C14 aryl, -CONHCi-C6 alkyl, -CONHC6-C14-aryl, -CONHSOzCrCe alkyl, -CONHSO2C6Ci4 -aryl, -CN, -(CO)Ci-C6 alkyl, -(CS)Ci-C6 alkyl, -COOH, -COOCi-C6 alkyl, -O-C6Ci4-aryl, -O-(CO)Ci-C6 alkyl, -O-(CO)C6-Ci4-aryl, benzyl, benzyloxy, -S-Ci-C6 alkyl, S-C6-Ci4-aryl, -CF3l -(CH2)P-COOH, kde p je 1 až 4, -(CH2)p-COOCi-C6 alkyl, kde p = 1 až 4, -SO2-CrC6 alkyl, -SO2C6-C14-aryl,
    R1 môže byť ďalej H (ale nie vtedy, pokiaľ X = CH2),
    R3-Z môže byť ďalej NO2, za podmienky, že sú vylúčené zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokiaľ Y = -(CH2)P-(C=O)-, -(CH2)P-(C=O)-NH-, kde p = 1 až 4, tak R2 nesmie byť pyridín, piperazín, pyrimidín, tetrahydropyridín, pokiaľ je Z -NH-(C=O)-, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH(C=O)-CH2- a zároveň je R1 fenyl, monosubstituovaný alebo polysubstituovaný skupinami vybranými z nasledujúcich skupín: -COOH, COOCi-C6 alkyl, -(CH2)P-COOH, kde p = 1 - 4, -(CH2)p-COOCi-C6 alkyl, kde p = 1 - 4, -CONHCrCe alkyl, -CONHC6-Ci4-aryl, -CONHSO2CrC6 alkyl, -CONHSO2C6-Ci4-aryl, 1 H-tetrazol-5-yl, potom nesmie byť R2 fenyl, monosubstituovaný alebo polysubstituovaný CN, halogénom, Ci-C4 alkylom, CrC4 alkyloxy skupinou, CF3, pokiaľ R3-Z = NO2, tak nesmie mať R1-X a R2-Y súčasne nasledujúce významy:
    R1-X = benzyl, 4-metoxybenzyl,
    R2-Y = benzyl, pikolyl.
    31 582/B •t ···· ·· ·«·· ·· ··· ·· · ··· ··· ··· · · ·· · · · · · · · · λίΖ ···· ···· ··
    40 ·· ·· ·· ·· ·· ·
  2. 2. Zlúčeniny vzorca I vybrané z nasledujúcej skupiny:
  3. 3-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etoxy]-5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)1 H-indazol.
    5- metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-3-[5-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,4-oxadiazol3-ylmetoxy]-1 H-indazol,
    6- {2-[5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-1H-indazol-3-yloxy]-acetyl}-3,4dihydro-1 H-chinolín-2-ón,
    N-(2,4-difluórfenyl)-2-[5-metoxy-1-(toluén-4-sulfonyl)-1H-indazol-3-yloxy]acetamid, 3-(6-chlórbenzo[1,3]dioxol-5-ylmetoxy)-5-metoxy-1-(3-nitrobenzyl)1 H-indazol,
    3-[3-(4-fluórfenyl)propoxy]-5-nitro-1-(3-nitrobenzyl)-1 H-indazol,
    3-[3-(6-chlórbenzo[1,3]dioxol-5-ylmetoxy)-5-metoxy-indazol-1-ylmetyl]fenylamín,
    1-(4-fluórbenzyl)-5-metoxy-3-[2-(4-nitrofenoxy)etoxy]-1 H-indazol,
    3-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etoxy]-5-metoxy-1-[2-(4-nitrofenoxy)etyl]1 H-indazol,
    3-[2-(2-bróm-4,6-difluórfenoxy)etoxy]-1-[3,4-dichlórbenzyl]5-metyltio-1 H-indazol,
    1-{1-[2,4-dichlórbenzyl)-3-[2-(4-nitrofenoxy)etoxy]-1H-indazol-5-yl}3-naftalén-1 -ylmočovina.
    3. Fyziologicky prijateľné soli nových zlúčenín vzorca I podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že sú pripravené neutralizáciou báz anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými alebo
    31 582/B
    9 9 9
    9 9
    9 9
    9 9
    99 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    99 99 t· ····
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    99 99 organickými bázami alebo kvarternizáciou terciálnych amínov za vzniku kvartérnych amóniových solí.
  4. 4. Použitie zlúčenín vzorca I a ich solí podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 ako terapeuticky aktívnych zlúčenín na výrobu liekov na liečenie ochorení sprostredkovaných PPIázou.
  5. 5. Použitie zlúčenín vzorca I a ich solí podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 ako terapeuticky aktívnych zlúčenín na výrobu liekov na liečenie ochorení spojených s potlačením imunitných dejov.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:
    a) pre X = -SO2-, -SO-, reakciu postupom podľa schémy 1 tak, že 1 H-indazol-3-yl sulfonáty II reagujú za prítomnosti bázy a prípadne za prítomnosti riedidla, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca III,
    31 582/B ···· ·· • · · · · · · ··· · e · «« • · ··· · · · · ···· ···· · ·· ·· ·· ·· ·· · · ···· kde R1, R3, X a Z sú rovnaké, ako boli definované v nároku 1, a reakciu 1H-indazol3-yl sulfonátov II alebo 1-sulfonylindazolov III, pokiaľ je to vhodné, tak za prítomnosti bázy, hlavne hydridu sodného, a pokiaľ je to vhodné, tak za prítomnosti riedidla, najmä dimetylsulfoxidu, so zlúčeninami všeobecného vzorca Hal-Y-R2, kde R1, R2, R3, X, Y a Z sú rovnaké, ako boli definované v nároku 1 a Hal je atóm halogénu vybraný zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br alebo I, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, X, Y a Z sú rovnaké, ako boli definované v nároku 1,
    b) pre X = -(CH2)P-, -(CH2)P-O-, -(CH2)P-(C=O)-, -(CH2)P-(C=O)-NH-, -(CH2)P-CHOH, CHOH-(CH2)P-, -(CH2)p-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)p-, kde p = 1 - 4, reakciu postupom podľa schémy 2, pri ktorej zlúčeniny všeobecného vzorca III reagujú, pokiaľ je to vhodné, tak za prítomnosti bázy, hlavne hydridu sodného, a pokiaľ je to vhodné, tak za prítomnosti riedidla, hlavne dimetylsulfoxidu, so zlúčeninami všeobecného vzorca Hal-Y-R2, kde R1, R2, R3, X, Y a Z sú rovnaké, ako boli definované v nároku 1 a Hal je atóm halogénu vybraný zo skupiny zahrňujúcej F, Cl, Br alebo I, za zisku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, X, Y a Zsú rovnaké, ako boli definované v nároku 1, kde zlúčenina vzorca III môže byť tiež prítomná v tautomérnej forme ako zlúčenina vzorca IV podľa schémy 3.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu vzorca I podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 a fyziologicky prijateľné nosiče a/alebo riedidlá alebo pomocné činidlá.
    31 582/B ·· ···· ···· ·· • · · • 9 · • · 9 9
    9 9 9 9
    99 99
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    99 99
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu vzorca I podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 a vhodný nosič.
    b
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa akéhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 7 a 8, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety, poťahovanej tablety, kapsule, aerosólu, práškového prostriedku, náplasti, roztoku, ampule alebo čipku.
  10. 10. Použitie zlúčenín vzorca I podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 a/alebo farmaceutický prijateľných solí podľa nárokov 7 a 8 ako činidiel majúcich antiastmatické, antialergické, protizápalové a/alebo imunomodulačné účinky buď samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii alebo v kombinácii s nosičmi.
SK1709-2000A 1998-05-11 1999-04-01 1,5- a 3-o-substituované 1h-indazoly s antiastmatickým, antialergickým, protizápalovým, imunomodulačným a neuroprotektívnym účinkom, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liekov SK17092000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19821002A DE19821002A1 (de) 1998-05-11 1998-05-11 Neue 1,5- und 3-O-substituierte 1H-Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/002289 WO1999058503A1 (de) 1998-05-11 1999-04-01 Neue 1,5- und 3-o-substituierte 1h-indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17092000A3 true SK17092000A3 (sk) 2001-08-06

Family

ID=7867362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1709-2000A SK17092000A3 (sk) 1998-05-11 1999-04-01 1,5- a 3-o-substituované 1h-indazoly s antiastmatickým, antialergickým, protizápalovým, imunomodulačným a neuroprotektívnym účinkom, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liekov

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6166023A (sk)
EP (1) EP1077947B1 (sk)
JP (1) JP2002514626A (sk)
KR (1) KR20010034853A (sk)
CN (1) CN1305462A (sk)
AR (1) AR018347A1 (sk)
AT (1) ATE248821T1 (sk)
AU (1) AU754401B2 (sk)
BG (1) BG104908A (sk)
BR (1) BR9911787A (sk)
CA (1) CA2271831A1 (sk)
CO (1) CO5060424A1 (sk)
DE (2) DE19821002A1 (sk)
HU (1) HUP0101821A3 (sk)
IL (1) IL139359A0 (sk)
NO (1) NO20005699L (sk)
NZ (1) NZ508647A (sk)
PL (1) PL344255A1 (sk)
SK (1) SK17092000A3 (sk)
TR (1) TR200003303T2 (sk)
TW (1) TW509681B (sk)
WO (1) WO1999058503A1 (sk)
ZA (1) ZA200006153B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1300116C (zh) * 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
US20040048866A1 (en) * 2002-03-08 2004-03-11 Teodozyj Kolasa Indazole derivatives that are activators of soluble guanylate cyclase
WO2003076408A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Abbott Laboratories Indazole derivatives that are activators of soluble guanylate cyclase
US7417063B2 (en) * 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
ATE460415T1 (de) * 2004-11-29 2010-03-15 Warner Lambert Co Therapeutische pyrazoloä3,4-büpyridine und - indazole
EP1819673A2 (en) * 2004-11-30 2007-08-22 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
CN103382174A (zh) * 2006-06-23 2013-11-06 雅培制药有限公司 作为组胺h3受体调节物的环丙胺衍生物
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US9149463B2 (en) * 2007-09-18 2015-10-06 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection
WO2009071483A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Via Pharmaceuticals, Inc. 1- (indaz0l-5-yl) -ureas as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP2352501B1 (en) * 2008-11-03 2014-01-01 ChemoCentryx, Inc. Compounds for use in the treatment of osteoporosis
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3118905A (en) * 1962-07-27 1964-01-21 Riker Laboratories Inc N-(haloalkyl)-endo-perhydro-4, 7-methanoisoindoles
GB1054833A (sk) * 1963-08-09
IL28032A (en) * 1966-08-29 1971-08-25 Acraf Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof
US3470298A (en) * 1969-01-29 1969-09-30 Acraf Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids
GB1435943A (en) * 1973-02-07 1976-05-19 Delmar Chem Indazole-derived tertiary amines
US4537966A (en) * 1983-12-22 1985-08-27 Pennwalt Corporation 1-(Aminobenzoyl)-1H-indazol-3-ols
EP0191520B1 (en) * 1985-02-12 1989-06-21 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. (1-phenylmethyl-5-hydroxy-1h-indazol-3-yl)-oxyacetic acid and salts thereof for use as a medicament, and pharmaceutical compositions containing them
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
FI971334A7 (fi) * 1994-08-03 1997-04-01 Asta Medica Ag Indoli-, indatsoli-, pyridopyrroli- ja pyridopyratsolijohdannaiset, jo illa on antiastmaattinen, antiallerginen, anti-inflammatorinen ja immu nomoduloiva vaikutus
DE19610882A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0101821A2 (hu) 2002-03-28
HUP0101821A3 (en) 2002-05-28
IL139359A0 (en) 2001-11-25
WO1999058503A1 (de) 1999-11-18
ZA200006153B (en) 2000-12-06
NO20005699D0 (no) 2000-11-10
AU4499599A (en) 1999-11-29
EP1077947B1 (de) 2003-09-03
BG104908A (bg) 2001-07-31
JP2002514626A (ja) 2002-05-21
AR018347A1 (es) 2001-11-14
PL344255A1 (en) 2001-10-22
KR20010034853A (ko) 2001-04-25
DE19821002A1 (de) 1999-11-18
TR200003303T2 (tr) 2001-01-22
BR9911787A (pt) 2001-04-03
CA2271831A1 (en) 1999-11-11
ATE248821T1 (de) 2003-09-15
DE59906874D1 (de) 2003-10-09
CN1305462A (zh) 2001-07-25
TW509681B (en) 2002-11-11
CO5060424A1 (es) 2001-07-30
US6166023A (en) 2000-12-26
NO20005699L (no) 2001-01-08
NZ508647A (en) 2003-05-30
AU754401B2 (en) 2002-11-14
EP1077947A1 (de) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4322113B2 (ja) 新規カルボン酸アミド化合物
KR101166745B1 (ko) 의약으로서의 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
SK17092000A3 (sk) 1,5- a 3-o-substituované 1h-indazoly s antiastmatickým, antialergickým, protizápalovým, imunomodulačným a neuroprotektívnym účinkom, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liekov
PT95899A (pt) Processo para a preparacao de derivados indole
EP0306323A2 (en) Lactam derivatives
KR20190015614A (ko) 4-｛[4-(｛[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥시｝메틸)피페리딘-1-일]메틸｝-테트라히드로-2h-피란-4-카르복실산의 다형
SK17082000A3 (sk) 1,2,5-trisubstituovan 1,2-dihydro-indazol-3-ny s antiastmatickm, antialergickm, protizpalovm, imunomodulanm a neuroprotektvnym inkom, spsob ich prpravy a ich pouitie
US6762186B2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists
CN104837836B (zh) 多晶型物
CZ20004152A3 (cs) Nové 1,5 a 3-0-substituované ΙΗ-indazoly s antiastmatickým, antialergickým, protizánětlivým, imunomodulačním a neuroprotektivním účinkem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
US6518287B2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists
MXPA00011058A (en) Novel 1,5 and 3-o-substituted 1h-indazoles with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immuno-modulating and neuro-protective effect, method for the production and use thereof as medicaments
MXPA00011060A (en) Novel 1,2,5-trisubstituted 1,2-dihydro-indazol-3-ones with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immuno-modulating and neuro-protective effect, method for the production and use thereof as a medicament
CZ20004168A3 (cs) Nové 1,2,5-trisubstituované l,2-dihydroindazol-3- ony s antiastmatickým, antialergickým, protizánětlivým, iinunoniodulačním a neuroprotektivním účinkem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
CN101421258B (zh) 作为ppar调节剂的磺酰基取代的双环化合物
JP2005508986A (ja) 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体に関連した疾患の治療のためのその使用