CZ20004177A3 - Kombinovaná terapie zahrnující ribavirin a interferon alfa u pacientů s G chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě - Google Patents
Kombinovaná terapie zahrnující ribavirin a interferon alfa u pacientů s G chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004177A3 CZ20004177A3 CZ20004177A CZ20004177A CZ20004177A3 CZ 20004177 A3 CZ20004177 A3 CZ 20004177A3 CZ 20004177 A CZ20004177 A CZ 20004177A CZ 20004177 A CZ20004177 A CZ 20004177A CZ 20004177 A3 CZ20004177 A3 CZ 20004177A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weeks
- patients
- interferon alpha
- hcv
- ribavirin
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 143
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 title claims abstract description 118
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 title claims abstract description 118
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 title claims abstract description 118
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 title claims abstract description 104
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 title claims abstract description 104
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 title claims description 17
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 113
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 title 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 75
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 46
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 46
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 26
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 claims description 19
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 claims description 18
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 claims description 14
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 135
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 94
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 38
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 38
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 35
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 32
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 28
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 20
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 20
- 230000009265 virologic response Effects 0.000 description 20
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 14
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 10
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 10
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 9
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 8
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 6
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 101000959794 Homo sapiens Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020005719 Species specific proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007397 Species specific proteins Human genes 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- YDQXYRCYDMRJGD-UHFFFAOYSA-N chloroform;phenol;thiocyanic acid Chemical compound SC#N.ClC(Cl)Cl.OC1=CC=CC=C1 YDQXYRCYDMRJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000008935 histological improvement Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 108010055511 interferon alfa-2c Proteins 0.000 description 1
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008593 response to virus Effects 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Kombinovaná terapie zahrnující ribavirin a interferon alfa u pacientů s G chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě.
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití ribavirinu a interferonu alfa pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA zahrnující kombinovanou terapii s použitím terapeuticky efektivního množství ribavirinu a terapeuticky efektivního množství interferonu alfa po dobu 20 až 50 týdnů.
Dosavadní stav techniky
Chronická infekce virem hepatitidy C je zákeřná a pomalu postupující choroba, která má značný vliv na kvalitu života. Výsledkem může být cirhóza jater, dekompenzační choroba jater a/nebo hepatocelulámí karcinom.
K léčbě chronické infekce hepatitidou C se obvykle používá monoterapie interferonem alfa. Tato léčba však není vždy efektivní a někdy má za následek nesnesitelné vedlejší účinky spojené s dávkováním a délkou trvání terapie. Pro monoterapeutickou léčbu chronické infekce hepatitidou C byl navržen ribavirin (Thomas et al., AASLD Abstracts, Hepatology, Sv. 20/4, pt 2, 440, 1994). Tato monoterapeutická léčba se však ukázala jako neúčinná. Byla navrženae kombinovaná terapie interferonem alfa a ribavirinem (Lai et al., Symposium to the 9th Biennial Scientific Meeting Asian Pacific Association for the Study of the Liver, 1994), kombinovaná terapie interferonem alfa-2b a ribavirinem chronické hepatitidy C u pacientů, u kterých se nedosáhlo trvalé odezvy na samotný interferon (Swedish experience, J. Hepatology, 1995, 232, Suppl. 2, 17-21, Brouwer J.T., Nevens F., Michielsen P. et al., Co zbývá, když hepatitida C nereaguje na interferon? (What options are left when hepatitis C does not respond to interferon?) Test opakované léčby s kontrolním placebem v multicentru Beneluxu, monoterapie ribavirinem versus kombinace s interferonem. (Placebo-controlled Benelux multicentre retreatment trial on ribavirin monotherapy versus combination with • ·
9 9 • · · « 9 • 99 interferon), J. Hepatol, 1994, 212, Suppl. 1, S17. Abstrakt WP2/08. Chemello 1., Cavalietto L., Bemardinello E et al., Odezva na ribavirin, na interferon a na kombinaci obou u pacientů s chronickou hepatitidou C a její vztah k HCV genotypům (Response to ribavirin, to interferon and to combination of both in patients with chronic hepatitis C and its relation to HCV genotypes), J. Hepatol., 1994, 212, Suppl. 1, S12. Abstrakt GS5/29 a Účinek kombinované terapie s interferonem alfa a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné léčbě (The effect of interferon alpha „ and ribavirin combination therapy in naivě patients with chronic hepatitis C), J. Hepatol.,
1995, 23, Suppl. 2, 8-12. Reichard et al., LANCET 1998, 351, 83-87 zveřejnil, že výskyt trvalé virologické odezvy u pacientů s chronickou hepatitidou C je při 24-týdenní kombinaci interferonu alfa-2b a ribavirinu vyšší než při samotném interferonu alfa-2b. Reichard et al. také zveřejnil, že samotný interferon alfa-2b je dostatečný k dosažení trvalé odezvy u pacientů, jejichž hodnoty HCV-RNA v séru jsou vyšší než 3 miliony kopií v ml. Nikdo však nepopsal způsoby použití interferonu alfa a ribavirinu, které likvidují HCV-RNA jakýmkoli dlouhodobým a účinným způsobem u pacientů s infekcí specifického HCV genotypu, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě.
Rozhodně je tedy zapotřebí způsobu léčby pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, kombinací interferonu alfa a ribavirinu, která likviduje HCV-RNA jakýmkoli dlouhodobým a účinným způsobem.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká zlepšené použití ribavirinu a interferonu alfa pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou * C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCVRNA zahrnující kombinovanou terapii s použitím terapeuticky efektivního množství ribavirinu a terapeuticky efektivního množství interferonu alfa po dobu 20 až 50 týdnů.
V předkládaném vynálezu se zjistilo, že pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 1, nebo pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 1 a PCR • · • » • φ • φ φ · φ φ φ φ φ · * φ • · · · φ φ φ φ · φ φ· *· · kvantitativně stanovenou virovou zátěž vyšší než 2 milióny kopiií/ml HCV-RNA, pak je účinné podávat kombinovanou terapii po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů.
V předkládaném vynálezu se také zjistilo, že pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 2 nebo 3, , pak je účinné podávat kombinovanou terapii po dobu 20 až 30 týdnů, výhodně 24 týdnů.
Předkládaný vynález se týká použití ribavirinu pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání terapeuticky efektivního množství ribavirinu ve spojení s terapeuticky efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 20 až 50 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 2 nebo 3, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 20 až 30 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 1, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů.
Předkládaný vynález se týká použití interferonu alfa pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání terapeuticky efektivního množství interferonu alfa ve spojení s terapeuticky efektivním množstvím ribavirinu po dobu 20 až 50 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 1, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 2 nebo 3, je účinné podávat ribavirin irinu ve spojení s interferonem alfa po dobu 20 až 30 týdnů; výhodně 24 týdnů.
Předkládaný vynález se týká použití jak ribavirinu, tak interferonu alfa pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCVRNA způsobem zahrnujícím podávání terapeuticky efektivního množství ribavirinu ve spojení s terapeuticky efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 20 až 50 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV • · genotypu 1, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 2 nebo 3, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 20 až 30 týdnů; výhodně 24 týdnů.
Předkládaný vynález se týká použití ribavirinu pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 1, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání efektivního množství ribavirinu ve spojení s efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů.
Předkládaný vynález se také týká použití interferonu alfa pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 1, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání efektivního množství interferonu alfa ve spojení s efektivním množstvím ribavirinu po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů.
Ve výhodném aspektu se předkládaný vynález dále týká použití jak ribavirinu, tak interferonu alfa pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 1, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání efektivního množství ribavirinu ve spojení s efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů.
V jiném výhodném aspektu se předkládaný vynález dále týká použití jak ribavirinu, tak interferonu alfa pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 1 a HCV-RNA PCR kvantitativně stanovenou virovou zátěží vyšší než 2 milióny kopiií HCV-RNA/ml, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání efektivního množství ribavirinu ve spojení s efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů.
V jiném výhodném aspektu se předkládaný vynález dále týká použití ribavirinu pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 2 nebo 3, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k • ·· · • · · · • · · · · · « · · · · • ♦ » 9 9 · • <· · · · • « · · ·* ·· likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání efektivního množství ribavirinu ve spojení s efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 20 až 30 týdnů, výhodně 24 týdnů.
Předkládaný vynález se také týká použití interferonu alfa pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 2 nebo 3, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání efektivního množství interferonu alfa ve spojení s efektivním množstvím ribavirinu po dobu 20 až 30 týdnů, výhodně 24 týdnů.
Předkládaný vynález se dále týká použití jak ribavirinu, tak interferonu alfa pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 2 nebo 3, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání efektivního množství ribavirinu ve spojení s efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 20 až 30 týdnů, výhodně 24 týdnů.
Podávaný interferon alfa se výhodně vybírá z interferonu alfa-2a, interferonu alfa2b, konvenčního interferonu, čištěného vyrobeného interferonu alfa nebo pegylovaného interferonu alfa-2a nebo pegylovaného interferonu alfa-2b. Výhodněji se interferon alfa vybírá z interferonu alfa-2a, interferonu alfa-2b, nebo čištěného vyrobeného interferonu alfa a podávané množství interferonu alfa je 2 až 10 milionů IU za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi. Ve výhodném provedení je podávaným interferonem alfa interferon alfa-2b a interferon alfa se podává v množství 3 miliony IU TIW.
Nebo je podávaným interferonem alfa konvenční interferon a interferon alfa se podává v množství 1 až 20 mikrogramů za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi. V jiném provedení je podávaným interferonem alfa pegylovaný interferon alfa-2b a podávané množství pegylovaného interferonu alfa-2b je 0,5 až 2,0 pg/kg za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi. Nebo je podávaným interferonem alfa pegylovaný interferon alfa-2a a podávané množství pegylovaného interferonu alfa-2a je 20 až 250 pg/kg za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi.
Výhodně se používá interferon alfa-2a nebo pegylovaný interferon alfa-2a nebo interferon alfa-2b nebo pegylovaný interferon alfa-2b.
« ·
Během 20 až 30 týdnů a během 40 až 50 týdnů je podávané množství ribavirinu 800 až 1200 mg na den, výhodně 800, 1000 nebo 1200 mg na den a podávané množství interferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2b je 2 až 10 milionů IU za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi, výhodně 3 miliony IU TIW.
Detailní popis.
V případě pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C a HCV genotypu 1, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, a pacientů s HCV genotypem 1 a kvantitativní PCR (PCR) stanovenou virovou zátěží vyšší než 2 milióny kopií HCVRNA,/ml se překvapivě ukázalo, že kombinovaná terapie s terapeuticky efektivním množstvím ribavirinu a terapeuticky efektivním množstvím interferonu alfa po dobu nejméně 20 až 30 týdnů vede, při srovnání s monoterapií interferonem alfa, k desetkrát většímu počtu pacientů, kteří nemají v séru detekovatelnou HCV-RNA nejméně 24 týdnů po ukončení terapie. Pokud se kombinovaná terapie prodlouží na dobu 40 až 50 týdnů, nemá nejméně 24 týdnů po ukončení kombinované terapie ve svém séru detekovatelnou HCV-RNA 2 až 3 krát více pacientů než při kombinované terapii trvající 24 týdnů a při srovnání s 48-týdenní monoterapií interferonem alfa, nemá 8 až 9 krát více pacientů ve svém séru detekovatelnou HCV-RNA nejméně 24 týdnů po ukončení kombinované terapie. Viz Tabulka 6, 14, 16 a 17, míra trvalé virologické odezvy nalezené po použití kombinované terapie podle předkládaného vynálezu závisí na HCV genotypu a na baselinové virové zátěži měřené HCV-RNA/qPCR, stejně jako na době léčení kombinovanou terapií pro HCV genotyp 1. Viz Tabulka 13 a 15. Doba léčení kombinovanou terapií pacientů s infekčními chronickými HCV genotypy 4, 5 a 6, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, je stejná jako u pacientů s chronickým HCV genotypem 1, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě. Doba léčení kombinovanou terapií pacientů s HCV genotypy 2 a/nebo 3, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, je kratší, a to 20 až 30 týdnů, výhodně 24 týdnů. Viz Tabulka 7, 13 a 15.
Termín interferon alfa zde znamená rodinu vysoce homologních druhově specifických proteinů, které inhibují virovou replikaci a buněčnou proliferaci a modulují imunitní odezvu. Typické vhodné interferony alfa zahrnují, ale nejsou omezeny na rekombinantní interferon alfa-2b, jako je interferon Intron-A dostupný od Schering • ··· · ·· ta ta ta ta • · · · · ta · ta · ··· · ta ta · · ta e · ·····♦ • · · · · · ·
Corporation, Kenilworth, N.J., rekombinantní interferon alfa-2a, jako je interferon Roferon dostupný od Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., rekombinantní interferon alfa2c, jako je interferon Berofor alfa 2 dostupný od Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, lne., Ridgefield, CT., interferon alfa-nl, čištěná směs přirozených interferonů alfa, jako je Sumiferon dostupný od Sumitomo, Japonsko, nebo jako je Wellferon interferon alfa-ln (INS) dostupný od Glaxo-Wellcome Ltd., Londýn, Velká Británie, nebo konvenční interferon alfa, jako jsou ty popisované v U.S. patentech č. 4,897,471 a 4,695,623 (zejména v jejich Příkladech 7, 8 nebo 9) a specifický výrobek dostupný od Amgen, lne., Newbury Park, CA, nebo interferon alfa-n3 směs přirozených interferonů alfa, vyráběná Interferon Sciences a dostupná od Purdue Frederick Co., Norwalk, CT, pod obchodní značkou Alferon. Výhodně se používá interferon alfa-2a nebo alfa-2b. Nejvýhodnější je interferon alfa-2b, protože má ve světě ze všech interferonů nejširší souhlas k použití k léčbě chronické infekce hepatitidou C. Výroba interferonů alfa-2b se popisuje v U.S. patentu č. 4,530,901.
Podávaný interferon alfa se vybírá z interferonů alfa-2a, interferonů alfa-2b, konvenčního interferonů, čištěného vyrobeného interferonů alfa nebo pegylovaného interferonů alfa-2a nebo pegylovaného interferonů alfa-2b.
Terapeuticky efektivní množství interferonů alfa-2a, interferonů alfa-2b nebo čištěného interferonů alfa podávaného ve spojení s ribavirinem je 2 až 10 milionů IU za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi.
Terapeuticky efektivní množství podávaného interferonů alfa-2b je 3 miliony IU
TIW.
Pokud interferonem alfa podávaným ve spojení s ribavirinem je konvenční interferon, je terapeuticky efektivní množství podávaného interferonů alfa 1 až 20 pg za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi.
Termín pegylovaný interferon alfa zde znamená polyethylenglykolem modifikované konjugáty interferonů alfa, výhodně interferonů alfa-2a a interferonů alfa2b. Výhodným konjugátem polyethylenglykol-interferon alfa-2b je PEG^ooo-interferon alfa-2b. Fráze interferon alfa konjugovaný s polyethylenglykolem o molekulové hmotnosti 12 000 a PEG12000-IFN alfa zde znamená konjugáty, jako jsou ty připravené podle způsobů Mezinárodní přihlášky č. WO 95/13090 a obsahující urethanové vazby ····
4· ·
4 44
444 444
4 4
mezi aminoskupinami interferonu alfa-2a nebo -2b a polyethylenglykolem o průměrné molekulové hmotnosti 12 000. Pegylovaný interferon alfa, PEGi2ooo-IFN-alfa-2b je dostupný od Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ.
Výhodný PEG)2ooo-interferon alfa-2b se připravuje připojením polymeru PEG k epsilon aminoskupině lysinového zbytku molekuly interferonu alfa-2b. Jednotlivá molekula PEG12000 se konjuguje s volnými aminoskupinami molekuly interferonu alfa-2b prostřednictvím urethanové vazby. Tento konjugát je charakteristický molekulovou hmotností připojeného PEG12000· Konjugát PEGi2ooo-IFN-alfa-2b se formuluje jako lyofilizovaný prášek pro injekce. Cílem konjugace interferonu alfa s PEG je zlepšení dodávání proteinu tím, že se znatelně prodlouží jeho poločas v plasmě, a tak se poskytne prodloužené působení interferonu alfa.
Další konjugáty interferonu alfa se připravují navázáním interferonu alfa na ve vodě rozpustný polymer. Nelimitující seznam takových polymerů zahrnuje další polyalkylenoxidhomopolymery jako jsou polypropylenglykoly, polyoxyethylpolyoly, jejich kopolymery a blokové kopolymery. Jako alternativa k polymerům na bázi polyalkylenoxidu se efektivně používají neantigenní látky jako je dextran, polyvinylpyrrolidony, polyakrylamidy, polyvinylalkoholy, polymery na bázi uhlohydrátů a tak podobně. Takové polymerní konjugáty interferonu alfa se popisují v U.S. patentu č. 4,766,106, U.S. patentu č. 4,917,888, Evropské patentové přihlášce č. 0 236 987, Evropských patentových přihláškách č. 0 510 356, 0 593 868 a 0 809 996 (pegylovaný interferon alfa-2a) a Mezinárodní publikaci č. WO 95/13090.
Farmaceutické přípravky pegylovaného interferonu alfa vhodné pro parenterální podávání se formulují s vhodným pufrem, např. Tris-HCl, acetátovým, fosfátovým, jako je pufr dihydrogenfosforeěnan sodný/hydrogenfosforeěnan sodný, a farmaceuticky přijatelnými vehikuly (např. sacharóza), nosiči (např. albumin lidské plasmy), činidly toxicity (např. NaCl), konzervačními látkami (např. thimerosol, kresol nebo benylalkohol) a surfaktanty (např. tween nebo polysorbáty) ve sterilní vodě pro injekce. Pegylovaný interferon alfa se uchovává jako lyofilizovaný prášek při ochlazení na 2 až 8 °C. Rekonstituované vodné rozotky jsou stálé při uchovávání při teplotě 2 až 8 °C a použitelné do 24 hodin po rekonstituci. Viz např. U.S. patent č. 4,492,537, 5,762,923 a 5,766,582. Rekonstituované vodné roztoky se také uchovávají v předplněných
4 444
Μ
• 4 4 « « · 4« multidávkových injekčních stříkačkách jako jsou ty užitečné pro dodávání léčiv jako je insulin. Typické vhodné injekční stříkačky zahrnují systémy obsahující předplněnou vialku připojenou na injekční stříkačku peřového typu jako je NOVOLET Novo Pen dostupná od Novo Nordisk, stejně jako předplněné injekční stříkačky peřového typu umožňující jednoduchou injekci samotným uživatelem. Další injekční systémy zahrnují injekční stříkačku peřového typu obsahující skleněnou patronu obsahující rozpouštědlo a lyofílizovaný prášek pegylovaného interferonu alfa v oddělených prostorách.
Pokud je interferonem alfa podávaným ve spojení s ribavirinem pegylovaný interferon alfa-2b, podává se interferon alfa v množství 0,5 až 2,0 pg/kg za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi.
Pokud je interferonem alfa podávaným ve spojení s ribavirinem pegylovaný interferon alfa-2a, podává se interferon alfa v množství 20 až 250 pg/kg za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi.
Ribavirin, l-p-D-riboťuranosyl-ÍH-l,2,4-triazol-3-karboxamid, dostupný od ICN Pharmaceuticals, lne., Costa Mesa, Califomia, se popisuje v Merck Index, 11. vydání, sloučenina č. 8199. Jeho výroba a formulace se popisuje v U.S. patentu č. 4,211,771.
Osoba trpící chronickou infekcí hepatitidou C vykazuje jeden nebo více následujících znaků nebo symptomů.
a) zvýšené ALT,
b) pozitivní test na protilátky anti-HCV,
c) přítomnost HCV dokázaná pozitivním testem na HCV-RNA,
d) klinická stigmata nebo chronická choroba jater,
e) hepatocelulámí poškození.
Při provádění vynálezu se kombinovaná terapie interferonem alfa a ribavirinem podává pacientu vykazujícímu jeden nebo více výše uvedených znaků nebo symptomů v množství postačujícím k eliminaci nebo alespoň zmírnění jednoho nebo více znaků nebo symptomů. Formulace s interferonem alfa, včetně formulací s pegylovaným interferonem alfa nejsou účinné při orálním podávání, proto je výhodným způsobem podávání formulací s interferonem alfa nebo pegylovaným interferonem alfa podávání parenterální, výhodně podkožní, IV nebo IM injekcí. Ribavirin se pacientu podává ve spojení s • 4 φ φ φφ interferonem alfa, to znamená, že dávka interferonu alfa se podává během stejné doby, kdy pacient dostává dávky ribavirinu. Ribavirin se podává orálně v kapsli, tabletě nebo tekuté formě ve spojení s parenterálním podáváním pegylováného interferonu alfa. Samozřejmě se uvažují i jiné způsoby podávání obou léčiv, jak se stanou dostupnými, jako je nasálně sprejem, transdermálně, čípkem, dávkovači formou s trvalým uvolňováním a pulmonární inhalací. Jakákoliv forma podávání bude účinná, pokud se dodají správné dávky bez poškození aktivní přísady.
Termín pacienti, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, v kontextu předkládaného vynálezu znamená pacienty, kteří dosud nebyli léčeni ribavirinem nebo jakýmkoliv interferonem včetně, ale bez omezení na, interferon alfa.
Termín žádná detekovatelná HCV-RNA v kontextu předkládaného vynálezu znamená, že v séru pacienta je méně než 100 kopií HCV-RNA, při měření kvantitativní metodologií PCR multicyklové reverzní transkriptázy. HCV-RNA se v předkládaném vynálezu výhodně měří dále popsanou metodologií. Tato metodologie se zde označuje jako HCV-RNA/qPCR.
RNA se extrahuje z pacientova séra s použitím guaninidiumthiokyanát-fenolchloroformového misteru a následné precipitace v ethanolu a octanu amonném. Precipitovaná RNA se centrifuguje a výsledná peleta se suší v pultovém Centrivap (Labconco, Kansas City, Mo). Suchá peleta se resuspenduje v 30 μΐ Rnasinu (Promega Corp., Madison, WI), dithiothritolu a diethylpyrokarbonátové vodné směsi. Vzorky se uchovávají při teplotě nižší než -20 °C (výhodně nižší než -70 °C), do reversní transkripce (RT) RNA a PCR.
Pro převedení celé sekvence RNA do cDNA při RT reakci se jako primery pro syntézu prvního vlákna cDNA používají randomní hexadeoxyribonukleotidy (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Dva 3μ1 alikvoty resuspendovaného vzorku se přidají k 3 μΐ lOOng/μΙ randomních primerů a denaturují při 70 °C, poté se 1 hodinu při 40 °C reverzně transkribují s použitím M-MLV reverzní transkriptázy (USB, Cleveland, OH) ve standardním pufru obsahujícím 5 mM MgCh. Konečný objem RT reakce je 26 μΐ. Ihned po reverzní transkripci následuje start PCR.
Při modifikované verzi metody PCR se amplifikace cDNA provádí s použitím tepelně stabilní Taq polymerázy. 75 μΐ PCR směsi se přidá k celému reakčnímu RT • »♦· • · • ft · · • · ftft • ftft • ft
999 99 9 9 objemu (26 μΐ) na konečnou koncentraci MgCl2 l,5mM v celkovém objemu 101 μΐ. Každý 101 μΐ vzorek se poté rozdělí na 50,5 μΐ a pro zabránění vypařování se na povrch dá vrstva minerálního oleje.
Cyklus PCR se skládá z 90s anelace, 90s extenze a 90s denaturace, při 55 °C, 74 °C, respektive 94 °C. Termocyklované vzorky se podrobí konečné extenzi 10 minut při 74 °C. Používají se čtyři rozdílné cyklové sady. Vnášením vzorku duplikátně a dělením těchto vzorků ihned po RT se z jednoho vzorku získají čtyři zkumavky. Každá z těchto čtyř zkumavek dostane jiné číslo cyklu, a tak se zlepšuje citlivost a přesnost kvantifíkačního procesu. Termocyklická účinnost se stanoví uspokojivou amplifíkací známého počtu kopií RNA standardů obsažených v každé sadě 60 zkumavek. Pro amplifíkaci se používají dvě primerové sady, obě z 5'netranslatované oblasti HCV genomu. Obě tyto primerové sady jsou vysoce konzervativní a detekují všechny známé subtypy HCV. Primerová sada 1: proti směru 5'-GTG GTC TGC GGA ACC GGT GAG T-3', po směru 5'-TGC ACG GTC TAC GAG ACC TC-3', která poskytuje 190 bp produkt. Primerová sada 2: proti směru 5'-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC-3', po směru 5'-CCC TAT CAG GCA GTA CCA CAA-3', která poskytuje 256 bp produkt.
Poté následuje elektroforéza amplifíkované cDNA v 3% agarózovém gelu a přenesení na nylonovou membránu. Cílová DNA se detekuje Southern blotingem a imunobarvením s použitím neradioaktivní digoxigeninem značené DNA sondy. Tyto postupy se provádějí s použitím automatizovaných přístrojů pro PCR termocyklizaci, elektroforézu na agarózovém gelu, vakuově přenášený Southern bloting, hybridizaci a imunobarvení. Každá membrána obsahuje známý počet kopií sériově ředěných standardů, které se používají pro sestrojení standardních křivek pro kvantitativní měření pásů vzorků. Originální standardní křivky se dělají podle pečlivě ředěné HCV-RNA z transkribovaných klonů. Ke stanovení předpokládané délky transkriptů se s nimi provádějí radioaktivní inkorporační studie, gelová elektroforéza a OD 260. Po produkci kvantitativních klonových standardů RNA transkriptů se generují rezervní standardy, které lépe representují heterogenní povahu HCV, která se vyskytuje u přirozené infekce. Tyto rezervy se vytvářejí kombinováním velkého množství séra nebo plasmy známých infikovaných jedinců. Rezervy séra/plasmy se kalibrují pomocí PCR proti transkriptům klonů a poté se ředí ve známých PCR-negativních tekutinách. Nakonec se vzorky s ♦ ··· ttt • t · · ♦ * · · ♦ 9 9 9
9 9 9
9 9 · • 9 9 « ♦ · 9· vyšším počtem kopií z rezerv kontrolují proti cDNA na detekčním systému nukleových kyselin Quantiplex od Chiron lne. (Emeryville, CA). Tyto dvojitě kvantifikované rezervy se dělí na alíkvoty a uchovávají při -70 °C. V každém pokusu se používají ředění 5 000 000, 1 000 000, 500 000, 100 000, 10 000 a 1 000 kopií/ml.
Každá membrána ze Southern blotingu se skenuje pomocí počítače s použitím automatického skeneru/densitometru v intervalech během vyvíjení, aby se určilo kdy je standardní křivka nejblíže linearitě. Z výsledných elektronických obrazů se poté měřením určuje plocha pásu a střední hustota pásu. Všechny odečty jsou standardizovány pro integraci hustoty pásu a pro získání numerické hodnoty počtu virových kopií pro každý pás na základě porovnání se standardní křivkou.
Termín trvalá virologická odezva v kontextu předkládaného vynálezu znamená, že v séru pacientů léčených podle předkládaného vynálezu není nejméně 24 týdnů po ukončení léčení kombinovanou terapií přítomna detekovatelná HCV-RNA. Výhodně je doba trvání trvalé virologické odezvy nejméně 1 rok nebo déle po ukončení léčby.
Prováděly se následující klinické protokoly
Příklady provedení vynálezu
Studie 1
Celkový návrh a plán studie
Jednalo se o perspektivní, multicentrální, randomizovanou, paralení skupinu s dvojitou slepou kontrolou. Studie porovnávala léčbu pacientů pomocí INTRONu® A a ribavirinu s léčbou pomocí INTRONu® A a placeba po dobu 24 nebo 48 týdnů. Jednalo se o pacienty, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, trpící kompenzovanou chronickou hepatitidou C, kteří se dosud nepodrobili terapii interferonem včetně a bez omezení na interferon alfa (INTRON® A, Roferon®-A, konvenční interferon nebo Welferon®) a také se dosud nepodrobili léčbě ribavirinem. Z této studie byli vyloučeni také pacienti, kteří se s hepatitidou léčili pomocí jiného antivirového nebo imunomodulačního léku během předchozích 2 let. V úvahu přicházeli pacienti s • 9
9999
9 · • ·♦· • » · • »
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9· 99 chronickou hepatitidou C potvrzenou pozitivním HCV-RNA sérem, biopsií jater a laboratorními testy.
Pacienti se pro léčbu pomocí buď INTRONu® A a ribavirinu, nebo pomocí INTRONu® A a placeba randomizovali. Dávka INTRONu® A byla 3 miliony IU SC TIW; dávka ribavirinu byla 1000 nebo 1200 mg PO denně (v závislosti na hmotnosti) ve dvou dělených dávkách. Zařazení do léčené skupiny provádělo ve shodných poměrech Centrální randomizační centrum (Central Randomization Center). Randomizační proces byl navržen tak, aby se pokusil vyvážit léčené skupiny v rámci i napříč skupinami s ohledem na přítomnost nebo absenci cirhózy v jatemí biopsii před léčbou, hladinu HCVRNA/qPCR v séru a HCV genotyp.
Studovaná léčba se podávala 24 nebo 48 týdnů. Pro stanovení dlouhodobého účinku léčby byla celková doba trvání studie 48 nebo 72 týdnů. Doba trvání se stanovila v době randomizace.
Během léčby a poléčebném následném pozorování se ke stanovení povahy a trvání odezvy na studovanou léčbu používalo biochemické (ALT), virologické (HCVRNA) a histologické (jatemí biopsie) testování. Proměnná primární účinnosti byla celkovou odezvou definovanou jako ztráta HCV-RNA/qPCR v séru (< 100 kopií/ml) měřená 24 týdny následně po ukončení léčby. Jako sekundární konečný výsledek se navíc hodnotil pokles hepatického zánětu, zlepšení jatemí biopsie po léčbě měřené Knodellovým Indexem histologické aktivity (HAI) a normalizace ALT. Bezpečnost studované léčby se stanovila monitorováním vybraných laboratorních parametrů a také zaznamenáváním a vyhodnocováním výskytu jakýchkoli nepříznivých případů
Léčebný režim
Studovaly se čtyři léčebné režimy.
1. INTRON® A, 3 miliony IU SC TIW, a ribavirin, 1000 nebo 12000 mg/den PO ve dvou dělených dávkách po dobu 24 týdnů
2. INTRON® A, 3 miliony IU SC TIW, a placebo odpovídající ribavirinu PO ve dvou dělených dávkách po dobu 24 týdnů
3. INTRON® A, 3 miliony IU SC TIW, a ribavirin, 1000 nebo 12000 mg/den PO ve dvou dělených dávkách po dobu 48 týdnů »000 • 00
00 · • 0 ·
0 ♦ 00 00 • 0 0 0
0 0 0
0 0 0
0 0 ·
00 »·
0 •
4. INTRON® A, 3 miliony IU SC TIW, a placebo odpovídající ribavirinu PO ve dvou dělených dávkách po dobu 48 týdnů
Studované léčby 1 a 2 se podávaly 24 týdnů, studované léčby 3 a 4 se podávaly 48 týdnů. Standardní režim pro hepatitidu C, INTRON® A (interferon alfa-2b, rekombinantní) se podával jako fixní dávka 3 miliony IU TIW. Každý pacient obdržel instrukce týkající se přípravku a podkožního podávání INTRONu® A. Ribavirin se podával dvakrát denně, ráno a večer. Dávka se stanovila podle pacientovy tělesné váhy při Vstupní prohlídce. Pacienti s tělesnou vahou < 75 kg dostávali 1000 mg denně jako dvě 200mg kapsle ráno a tři 200mg kapsle večer. Pacienti vážící > 75 kg dostávali 1200 mg denně jako tři 200mg kapsle ráno i večer.
Randomizační proces byl navržen tak, aby vyvážil skupiny co se týče následujících charakteristik baseliny •jaterní histologie před léčbou (cirhóza ano či ne) •statut HCV-RNA/qPCR v séru (HCV-RNA/qPCR < 2 000 000 nebo HCVRNA/qPCR > 2 000 000 kopií/ml) •HCV genotyp (1 nebo jiný). Pacienti se smíšenými genotypy (které zahrnovaly typ 1) se klasifikovali pro účely vyváženosti jako typ 1.
Účinnost
Předmětem primární účinnosti bylo porovnání léčených skupin 1 a 2 a 3 a 4 s ohledem na míru trvalé virologické odezvy definované jako pokles (detekovatelný) HCVRNA/qPCR v séru měřený 24 týdny následující po ukončení léčby na nedetekovatelnou úroveň nebo na úroveň < 100 kopií/ml. Také se hodnotily následující konečné výsledky sekundární účinnosti.
Konečné výsledky sekundární účinnosti:
• podíl pacientů, u kterých se po 24 týdnů pozorování normalizovalo ALT • podíl pacientů, u kterých se zlepšila biopsie (kombinované skóre kategorie I + II + III) • změny oproti baselině ve skóre biopsie (kombinované skóre kategorie I + II + III) • míra odezvy při Ukončení léčby založená na HCV-RNA/qPCR
0000
00 » 0 0 0
0· ·0 • podíl pacientů, u kterých se při Ukončení léčby normalizovalo ALT • míra odezvy po 24 týdnů Následného pozorování založená na HCV-RNA/qPCR Virologie: Vstupní statut a Změna odproti vstupu
Testování HCV-RNA/qPCR v séru se provádělo v centrální laboratoři. Při baselině se vyžadoval positivní výsledek testu na HCV-RNA/qPCR v séru; studie se účastnili pouze pacienti s pozitivní HCV-RNA. Opakované testy byly rozvrženy na týden 4, 12, 24, a pokud byl pacient zařazen do skupiny s 48týdenní terapií, na týden 36 a 48. Při následém pozorování byly opakované testy všech pacientů rozvrženy na týden 12 a 24.
Odezva se stanovila následovně:
Pacient s odezvou: Pacient se klasifikoval jako Pacient s odezvou v daném okamžiku, pokud byla v daném okamžiku HCV-RNA/qPCR negativní (< 100 kopií/ml).
Pacient s trvalou odezvou: Pacient se klasifikoval jako Pacient s trvalou odezvou, pokud po 24 týdnů následného pozorování byl Pacientem s odezvou.
Pacienti, kteří nevyhovovali těmto kritériím, včetně pacientů, kteří studii přerušili před získáním požadovaného vyhodnocení HCV-RNA/qPCR, byli klasifikováni jako Pacienti bez odezvy.
Pacient s totální odezvou: Na základě HCV-RNA/qPCR v séru a změn v jaterní biopsii hodnocené Knodellovým HAI skórem zánětu (Inflamation Score) byl pacient klasifikován jako Pacient s totální odezvou, pokud on/ona byl Pacientem s trvalou odezvou a jeho/její Knodellovo HAI skórem zánětu (součet kategorií I + II + III) se zlepšilo o 2 nebo více jednotek oproti skóre před léčbou.
Jaterní histologie
U všech pacientů se během šesti měsíců před pacientovým zaregistrováním a ve 24. Týdnu následného pozorování požadovala jaterní histologie. Vyhodnocení biopsii prováděl jeden patolog s použitím Knodellova Histologického aktivitního skóre (Knodell Histology Activity Score). Centrální patolog pracoval se zakrytou identifikací pacienta, léčené skupiny a doby odběru vzorku pro biopsii vzhedem k léčbě (před nebo po léčbě). Účinnost studovaného léčení se stanovila pomocí porovnání stupně zánětlivé aktivity pozorované při baselině a pozorované ve 24. Týdnu Následného pozorování.
Výsledky • ·♦· • ··
V 42 US centrech se zaregistrovalo devět set dvanáct pacientů, kteří byli randomizačně rozděleni pro léčbu buď INTRONem® A a ribavirinem (N = 228), nebo INTRONem® A a placebem (N = 231) po dobu 24 týdnů, nebo pro léčbu buď INTRONem® A a ribavirinem (I + R, N = 228), nebo INTRONem® A a placebem (I + P, N = 225) po dobu 48 týdnů.
Léčbu a 24 týdny následného pozorování ukončilo celkově 81 % (734/912) pacientů. Ve skupině 1 + R, 24 týdnů, se jednalo o 89 % (203/228) pacientů, ve skupině I + P, 24 týdnů, to bylo 90 % (207/231) pacientů, ve skupině I + R, 48 týdnů, to bylo 70 % (159/228) pacientů a ve skupině I + P, 48 týdnů, studii dokončilo 73 % (165/225) pacientů.
Léčbu přerušilo 20 % (178/912) pacientů: ve skupině I + R, 24 týdnů, se jednalo o 11 % (25/228) pacientů, ve skupině I + P, 24 týdnů, to bylo 10 % (24/231) pacientů, ve skupině I + R, 48 týdnů, to bylo 30 % (69/228) pacientů a ve skupině I + P, 48 týdnů, to bylo 27 % (60/225) pacientů. Nejčastějším důvodem přerušení léčby ve všech skupinách byl nepříznivý případ, ve skupině I + R, 24 týdnů, se jednalo o 8 % (19/228) pacientů, ve skupině I + P, 24 týdnů, to bylo 9 % (20/231) pacientů, ve skupině I + R, 48 týdnů, to bylo 20 % (45/228) pacientů a ve skupině I + P, 48 týdnů, to bylo 14 % (32/225) pacientů.
Studii dokončilo nejméně 96 % pacientů, kteří dokončili léčbu a nastoupili do následného pozorování. Během následného pozorování studii přerušili pouze 2 pacienti ve skupině I + R, 24 týdnů, 8 pacientů ve skupině I + P, 24 týdnů, 7 pacientů ve skupině I + R, 48 týdnů a 4 pacienti ve skupině I + P, 48 týdnů.
V níže uvedené Tabulce 1 je zaznamenána tělesná váha a výchozí charakteristiky choroby všech pacientů (HCV genotyp a počáteční virologické zatížení) ze Studie 1. Genotypy HCV se určily ze vzorků séra pacientů podle testování pomocí HCVRNA/qPCR.
Tabulka 1
Tělesná váha a výchozí charakteristiky choroby pacientů ze Studie 1
9*99
9· 9· • · · · • 9 * ·
9 9 9
9 9 9 ♦ · 99
| I + R1 | I + P2 | I + R1 | I + P2 | |
| 24 týdny | 24 týdny | 48 týdnů | 48 týdnů | |
| (N = 228) | (N = 231) | (N = 228) | (N = 225) | |
| Hmotnost > 75 kg | 148 (65 %) | 157 (68 %) | 133 (58%) | 153 (68 %) |
| Hmotnost < 75 kg | 80 (35 %) | 74 (32 %) | 95 (42 %) | 72 (32 %) |
| HCV genotyp3 | ||||
| 1 | 164(72%) | 167(72%) | 166 (73 %) | 162 (72 %) |
| 2 | 29(13%) | 38(17 %) | 37 (16 %) | 43 (19 %) |
| 3 | 28 (12 %) | 24(10%) | 23 (10 %) | 19(8%) |
| 4 | 6 (3 %) | 2 (0,9 %) | 1 (0,4 %) | 1 (0,4 %) |
| 5 | 0 | 0 | 1 (0,4 %) | 0 |
| 6 | 1 (0,4 %) | 0 | 0 | 0 |
| HCV-RNA/qPCR (kopie/ml) | ||||
| geometrický průměr | 3 070 019 | 2 767 469 | 2 922 925 | 2 819 324 |
| < 2 000 000 kopií/ml | 62 (27 %) | 74 (32 %) | 76 (33 %) | 63 (28 %) |
| > 2 000 000 kopií/ml | 166 (73%) | 157 (68%) | 152 (67%) | 162(72%) |
Poznámky k Tabulce 1 11 + R znamená Intron A a ribavirin 21 + P znamená Intron A a placebo 3 Subgenotypy se klasifikují podle svého příslušného genotypu
Všechny diskuse o účinnosti a bezpečnosti v této zprávě se zakládají na údajích pro všechny léčené skupiny.
Účinnost
Předmětem této studie bylo porovnání 24- a 48-týdenní léčby INTRONem® A a ribavirinem s léčbou INTRONem® A a placebem co se týče míry totální odezvy a míry • ΦΦΦ ··· * · φ
φ φ
ΦΦΦΦΦ • φ · φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ virologické odezvy (založené na HCV-RNA/qPCR) po dobu 24 a 48 týdnů. Primární sledovanou proměnnou účinnosti v této studii je míra totální odezvy.
Závěry z takto pojaté účinnosti jsou následující:
Kombinovaná terapie INTRONem A a ribavirinem podávaná po dobu 48 týdnů převýšila při léčení pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě 2 až 3 krát účinnost monoterapie INTRONem A. Kombinovaná terapie INTRONem A a ribavirinem podávaná po dobu 48 týdnů zvýšila míru odezvy při Ukončení léčby a snížila hodnotu recidivy, což mělo za následek lepší míru trvalé virologické odezvy než při podávání INTRONu A a placeba po dobu 48 týdnů. Toto zlepšení účinnosti zahrnuje všechny aspekty choroby a výsledkem je:
• Trvalé odstranění detekovatelné HCV-RNA • Zlepšení zánětu jater • Normalizace ALT • Zlepšení Knodellova HAI skóre zánětu
Trvalá ztráta HCV-RNA v séru odpovídala zlepšení nebo rozptýlení hepatického zánětu. Výsledky ukazovaly korelaci mezi trvalou virologickou odezvou, zlepšením hepatického zánětu, normalizací ALT a zlepšením HQL.
Míra totální odezvy při ukončení Následného pozorování se skládá ze ztráty HCV-RNA (qPCR) v séru a změny v jatemí histologii na konci následného pozorování (24 týdny následující po ukončení léčby). Pacient byl klasifikován jako Pacient s totální odezvou, pokud HCV-RNA (PCR) byla negativní ve 24. Týdnu hodnocení po ukončení léčby a Knodellovo HAI skóre zánětu (součet kategorií I + II + III) se zlepšilo, když hodnota po ukončení léčby poklesla o dvě nebo více jednotek oproti skóre před nastoupením léčby. Tabulky 2, 3, 4 a 5 uvádějí procenta Pacientů s trvalou virologickou odezvou v době k první negativní HCV-RNA, míru virologické odezvy při ukončení Následného pozorování, míru histologické odezvy a totální odezvy.
Trvalá virologická odezva na HCV-RNA při ukončení Následného pozorování: Trvalá ztráta HCV-RNA 24 týdny následující po ukončení léčby
Poměr pacientů s vymizelou HCV-RNA v séru 24 týdny následující po ukončení léčby byl ve skupině pacientů léčených kombinací INTRONu® A a ribavirinu ve ···· « »» 99 ·· ·· · · · · · · • 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9999 99 99 srovnání se skupinou dostávající INTRON® A a piacebo 2x až 3x vyšší (41 % versus 16 %).
Prodloužená délka kombinované terapie měla největší vliv na míru recidivy. 24 Týdny následující po ukončení léčby byla míra recidivy pro 48-týdenní kombinovanou terapii a 48-týdenní léčbu Intronem A a placebem shodná (12 %). Delší léčení kombinovanou terapií (48 týdnů) a pokles míry recidivy vedl k nejvyšší míře trvalé virologické odezvy. Míra trvalé virologické odezvy byla také u 48-týdenní kombinované terapie ve srovnání s 24-týdenní kombinovanou terapií výrazně vyšší (38 % versus 31 %, hodnota p = 0,053).
Prodloužení kombinované terapie z 24 na 48 týdnů podstatně zvýšilo trvalé virologické odezvy u pacientů, kteří se stali HCV-RNA negativními prvně v týdnech 12 a 24. Většina pacientů, kteří se stali Pacienty s trvalou virologickou odezvou, byla HCVRNA negativní v týdnu 4. Podle Tabulky 2 je zřejmé, že trvalá virologická odezva se pozorovala u 81 % (35/44) pacientů léčených 24-týdenní kombinovanou terapií (I + R) v Týdnu 4 z 24-týdenní léčby, au 81 % (36/45) pacientů léčených 48-týdenní kombinovanou terapií v Týdnu 4 z 48-týdenní léčby. Za povšimnutí stojí, že podstatná část těchto pacientů léčených 24- a 48-týdenní kombinovanou terapií, kteří vykázali odezvu prvně v Týdnu 12, se stala Pacienty s trvalou virologickou odezvou. U 42 % těchto pacientů ze skupiny podrobené 24-týdenní kombinované terapii a u 63 % těchto pacientů ze skupiny podrobené 48-týdenní kombinované terapii byly tyto odezvy trvalé. Navíc 44 % pacientů ze skupiny podrobené 48-týdenní kombinované terapii, kteří se stali HCV-RNA negativními prvně v Týdnu 24, získalo trvalou virologickou odezvu. Žádná z odezev, která se vyskytla po Týdnu 24 nevedla v žádné léčené skupině k Pacientu s trvalou odezvou.
Počet pacientů s odezvami prvně v Týdnech 12 a 24, kteří se stali pacienty s trvalou virologickou odezvou 24 týdnů po ukončení léčby byl největší u pacientů, kterým se kombinovaná terapie podávala 48 týdnů. (Viz Tabulka 2).
44 44 44
4 4 4444
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 * 4 4 «44 4444 44 «4 »··· • 4 »
444
4 4 » 4
Tabulka 2
Procenta pacientů s trvalou virologickou odezvou vzhledem k době prvně nedetekovatelné hladiny HCV-RNA ze Studie 1
| Doba prvně nedetekovatelné HCV-RNA (týdny) | Intron A a ribavirin | Intron A a placebo | ||
| 24 týdny | 48 týdnů | 24 týdny | 48 týdnů | |
| 4 | 81% (35/43) | 80% (36/45) | 48% (10/21) | 70% (14/20) |
| 12 | 42% (30/72) | 63% (40/63) | 9% (3/32) | 35% (11/31) |
| 24 | 46% (5/11) | 44% (11/25) | 0% (0/22) | 22% (4/18) |
Tabulka 3 je souhrnem odezvy pacientů indikované podle HCV-RNA v séru při ukončení Následného pozorování.
Tabulka 3
HCV-RNA v séru při ukončení Následného pozorování: Poměr pacientů s vymizelou HCV-RNA 24 týdny následující po ukončení léčby (End of Treatment, EOT)
| Odezva pacientů Statut všichni léčeni 95% interval spolehlivosti | INTRON A + ribavirin | NTRON A + placebo | Hodnota p1 | ||
| A | B | C | D | B vs D | |
| Při EOT | 24 týdny | 48 týdnů | 24 týdny | 48 týdnů | |
| Negativní | 121 (53%) | 115(50%) | 66 (24%) | 54 (24%) | <0,001 |
| Pozitivní | 107(47%) | 113(50%) | 165 (71%) | 171 (76%) | |
| Ukončení následného pozorování | |||||
| Trvalá odezva | 70 (31%) | 87 (38%) | 13 (6%) | 29(13%) | <0,001 |
| Recidiva | 54 (24%) | 28 (12%) | 53 (23%) | 26 (12%) | |
| Bez odezvy | 104(46%) | 113(50%) | 165 (71%) | 170 (76%) |
···· ·· ·· ·· ·· · ·· · · « · · · • ··· · · · · · · • · · · φ · · · · · • · ·· · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ·· 1 Fisherův přesný test při ukončení léčby: p hodnota A vs B je 0,639; p hodnota A vs C < 0,001; p hodnota A vs D < 0,001.
Logaritmická regrese pro srovnání při ukončení Následného pozorování: p hodnota A vs B je 0,053; p hodnota A vs C < 0,001; p hodnota A vs D < 0,001.
Kombinovaná terapie ve srovnání s monoterapií INTRONem A podstatně zvýšila virologickou odezvu při ukončení léčby. Viz Tabulka 3. Hodnoty p pro srovnání 48týdenní kombinované terapie s 48-týdenní monoterapií INTRONem A a srovnání 24týdenní kombinované terapie s 24-týdenní a 48-týdenní monoterapií INTRONem A jsou každá < 0,001. Při prodloužení kombinované terapie z 24 na 48 týdnů poklesla hodnota recidivy o 50 % (24 % k 12 %), a tak je 48-týdenní kombinovaná terapie účinnější než 24-týdenní kombinovaná terapie (p = 0,053).
Biopsie před léčením a po léčení byly dostupné pro 79 % (179/228) a 69 % (157/228) pacientů léčených INTRONem® A a ribavirinem po dobu 24, respektive 48 týdnů, a pro 76 % (176/231) a 70 % (158/225) pacientů, kteří dostávali INTRON® A a placebo po dobu 24, respektive 48 týdnů. Tabulka 4 podává souhrn účinku léčení hepatitického zánětu u pacientů, u nichž byly k dispozici výsledky jatemí biopsie před léčením a po léčení. Jako v případě trvalé ztráty HCV-RNA replikace, byl poměr pacientů se zlepšením zánětu jater značně vyšší (p < 0,001) u pacientů dostávajících kombinovanou terapii ve srovnání s pacienty léčenými monoterapií INTRONem® A po dobu 48 týdnů.
Vymizení detekovatelné HCV-RNA vysoce korelovalo s normalizací ALT v séru. Při srovnání kombinované terapie s monoterapií INTRONem® A bylo při ukončení Následného pozorování dva až třikrát víc pacientů s normálním ALT. Mezi pacienty s trvalou normalizací ALT byla větší část pacientů podrobených 48-týdenní kombinované terapii pacienty s trvalou virologickou odezvou ve srovnání s pacienty podrobenými 24týdenní kombinované terapii a 24-týdenní nebo 48-týdenní monoterapií INTRONem® A.
Tabulka 4
Jatemí histologie při ukončení Následného pozorování: Zlepšení jatemí histologie 24 týdny následující po ukončení léčby na základě skóre Knodellova HAI (I + II + III)
| Počet pacientůb (%) | |||||
| Statut pacienta | INTRON A + ribavirin | INTRON A + placebo | Hodnota pc | ||
| A 24 týdny (N = 179)a | B 48 týdnů (N = 157)a | C 24 týdny (N = 176)a | D 48 týdnů (N= 158)a | ||
| Zlepšená biopsied | 102 (57%) | 96 (61 %) | 77 (44 %) | 65 (41 %) | <0,001 |
a N = počet pacientů s spárovanými vzorky biopsie b Pacienti s biopsii před i po léčbě c Fisherův přesný test d Změna ve skóre Knodellova histologického indexu (HAI, součet I + II + III) před a po léčbě kategorizovaná jako pokles o dvě nebo více jednotek oproti stavu před léčbou.
Totální odezva
Při navrhování studie se uznalo, že jaterní biopsie jakožto invazivní procedura, se nebude po ukončení léčby provádět u všech pacientů. Proto plánovaný protokol a statistická analýza specifikovaly, že analýza totální odezvy bude založena na údajích o všech léčených pacientech a u pacientů, jejichž totální odezva se nebude moci stanovit, tzn. pacientů s negativní HCV-RNA a chybějícím vyhodnocením (poléčebné) biopsie, se stanoví metodou maximální podobnosti (Maximum likehood method, MLM). Protokol také specifikoval, že se dodatečná analýza provede u pacientů s výsledky biopsie jak před léčbou, tak po léčbě (tzn pacientů s kompletními údaji). Totální odezva se skládá z trvalé ztráty detekovatelně HCV-RNA a zlepšení jatemí histologie při ukončení Následného pozorování. Totální odezva, která je shrnuta v Tabulce 5, je založena na následujících analýzách:
• Stanovení maximální podobnosti (Maximum likehood estimate, MLE) • Pacienti s úplnými údaji (výsledky biopsii před i po léčbě) • Výsledky u pacientů s neúplnými údaji (chybí údaje buď HCV, nebo biopsie, nebo oba), které se považují za nezdar
Tabulka 5 Míra totální odezvy
| Analyzované údaje | INTRON A + ribavirin | INTRON A + placebo | Hodnota pb | ||
| A | B | C | D | B vs D | |
| 24 týdny | 48 týdnů | 24 týdny | 48 týdnů | ||
| Stanovení maximální podobnostia | 26% | 35 % | 5% | 9% | <0,001 |
| Pacienti s úplnými údajic | 29% (52/179) | 41 % (64/157) | 5% (8/170) | 11 % (18/158) | <0,001 |
| Neúplné údaje považované za nezdard | 23% (52/228) | 28% (64/228) | 28% (64/228) | 8% (18/225) | <0,001 |
a MLE založené na logaritmické regresi. Logaritmická regresní analýza pacientů s úplnými údaji o biopsii. p Hodnota pro A vs D < 0,001 a pro A vs B je 0,096.
b Fisherův přesný test c Úplné údaje, výsledky biopsii před léčbou i po léčbě, (logaritmická regresní analýza) d Pacienti, jejichž virologické údaje nebo údaje z biopsie chyběly, se považovali za pacienty bez odezvy
Jak se předvídalo a podle jednotlivých výsledků splnilo, účinek léčby na vymizení HCV-RNA při ukončení následného pozorování a zlepšení hepatického zánětu, míra totální odezvy ve skupině léčené INTRONem® A a ribavirinem po dobu 48 týdnů byl výrazně vyšší (< 0,001) než se pozorovala ve skupině léčené INTRONem® A a placebem • · po dobu 48 týdnů. Měřeno MLE a úplnou biopsií bylo u léčby kombinovanou terapií po dobu 48 týdnů ve srovnání s 48-týdenní monoterapií INTRONem A statisticky významné zlepšení totální odezvy. Hodnoty trvalé odezvy u 24-týdenní, respektive 48-týdenní léčby kombinovanou terapií byly významně vyšší než u 24-týdenní, respektive 48-týdenní monoterapie INTRONem A.
Logaritmická regresní analýza se prováděla u všech baselinových demografických proměnných a charakteristik choroby. Jedinými baselinovými statisticky významnými pacienty a charakteristikami choroby prediktivními pro trvalou odezvu při ukončení následného pozorování byl genotyp jiný než genotyp 1 a virová zátěž < 2 miliony.
Co se týče počtu virových kopií (< 2 miliony, > 2 miliony), statisticky významný rozdíl byl ve prospěch vyšších hodnot odezvy u pacientů s < 2 miliony kopiemi. (Viz Tabulka 6).
V případě kombinace genotypu s baselinovou virovou zátěží, se v odezvě pozorovala hierarchie. Pacienti s genotypem jiným než 1 a baselinovou virovou zátěží < 2 miliony kopií, kterým se 24 a 48 týdnů podávala kombinovaná terapie, měli při ukončení Následného pozorování nejlepší odezvu; trvalá virologická odezva byla u pacientů s genotypem 1 a > 2 miliony kopií, kteří se léčili 48 týdnů kombinovanou terapií INTRONem A a ribavirinem, dvakrát lepší než u pacientů, kteří se léčili kombinovanou terapií pouze 24 týdnů. (Viz Tabulka 6).
Tabulka 6
Charakteristiky choroby vs trvalá odezva: všichni léčení pacienti
| Počet pacientů (%) | |
| Charakteristiky choroby3 | INTRON A + ribavirin INTRON A + placebo |
| 24 týdny 48 týdnů 24 týdny 48 týdnů | |
| HCV-RNA virová zátěž | |
| < 2 miliony kopií/ml | 42% (26/62) 43% (33/76) 9% (7/74) 29% (18/63) |
| > 2 miliony kopií/ml | 27% (44/166) 36% (54/152) 4% (6/157) 7% (11/162) |
| HCV genotyp |
··
| Genotyp 1 | 16% (26/164) | 28% (46/166) | 2% (3/167) | 7% (11/162) |
| Jiné genotypy | 69% (44/64) | 66% (41/62) | 16% (10/64) | 29% (18/63) |
| Genotyp / baselinová HCV-RNA | ||||
| Jiné genotypy / < 2 miliony kopií/ml | 88% (14/16) | 71% (15/21) | 25% (5/20) | 50% (10/20) |
| Jiné genotypy / > 2 miliony kopií/ml | 63% (30/48) | 63% (26/41) | 11% (5/44) | 19% (8/43) |
| Genotyp 1 / < 2 miliony kopií/ml | 26% (12/46) | 33% (18/55) | 4% (2/54) | 19% (8/43) |
| Genotyp 1 / > 2 miliony kopií/ml | 12% (14/118) | 25% (28/111) | 1% (1(113) | 3% (3/119) |
a Při vstupu se pacienti rozvrstvili podle počtu HCV virových kopií (< 2 miliony, > 2 miliony), genotypu (1, nebo jiný) a cirhózy (přítomnost, nebo nepřítomnost), měřeno HCV-RNA/PCR.
Tabulka 7
Míra trvalé virologické odezvy (%) podle HCV genotypu
| INTRON A + ribavirin | INTRON A + placebo | |||
| 24 týdny | 48 týdnů | 24 týdny | 48 týdnů | |
| Genotyp | ||||
| 1 | 16% (27/165) | 28% (46/166) | 21% (4/168) | 7% (11/162) |
| 2 | 83% (25/30) | 68% (25/37) | 18% (7/38) | 35% (15/43) |
| 3 | 57% (16/28) | 65% (15/23) | 8% (2/24) | 16% (3/19) |
| 4-6 | 40% (2/5) | 50% (1/2) | 0 | 0 |
Tabulka 7 ukazuje, že míra trvalé virologické odezvy byla u pacientů všech genotypů léčených 48-týdenní kombinovanou terapií ve srovnání s pacienty léčenými po • · · to to • · · • ·· ·· ·· ··· · · ·· · • · · to · to • * · · · · · • · · · · · ······· ·· ·· dobu 24 nebo 48 týdnů Intronem A a placebem vyšší. S výjimkou pacientů s genotypem 2, rostl s prodloužením trvání kombinované terapie poměr pacientů s trvalými virologickými odezvami. Kombinované virologické odezvy ze Studie 1 a 2 se uvádějí Tabulce 15. Logaritmická regresní analýza trvalé virologické odezvy ukázala, že kromě léčené skupiny byl významným prediktorem trvalé virologické odezvy (hodnota p < 0,001) HCV genotyp jiný než genotyp 1 a <2 miliony kopií viru baselinové HCV/ml. Pozoruhodné bylo, že léčení 48-týdenní kombinovanou terapií zlepšilo míru trvalé virologické odezvy u pacientů, u kterých se očekávala nejnižší míra odezvy, zejména u pacientů s HCV genotypem 1 a více než 2 miliony kopií viru HCV/ml. U těchto pacientů byla míra trvalé virologické odezvy dvakrát větší než u pacientů podrobených 24-týdenní léčbě kombinovanou terapií. V podstatě byla trvalá virologická odezva u pacientů s HCV genotypem 1 léčených 48-týdenní kombinovanou terapií 1,75 krát větší než u pacientů podrobených 24-týdenní léčbě kombinovanou terapií.
Studie 2
V zásadě na stejné metodologii popsané výše u Studie 1 se prováděla Studie 2 na 43 mezinárodních místech (832 pacientů) s použitím následujících tří léčebných režimů. Výsledky jsou shrnuty níže.
1. INTRON® A, 3 miliony IU SC TIW, a ribavirin, 1000 nebo 12000 mg/den PO ve dvou dělených dávkách po dobu 24 týdnů
2. INTRON® A, 3 miliony IU SC TIW, a ribavirin, 1000 nebo 12000 mg/den PO ve dvou dělených dávkách po dobu 48 týdnů
3. INTRON® A, 3 miliony IU SC TIW, a placebo odpovídající ribavirinu PO ve dvou dělených dávkách po dobu 48 týdnů
Účinnost
Předmětem primární účinnosti je trvalá virologická odezva definovaná jako ztráta detekovatelné HCV-RNA(qPCR) v séru měřená při ukončení Následného pozorování (24 týdny následující po ukončení léčby). Pacient se klasifikoval jako Pacient s totální odezvou, pokud byl při hodnocení ve 24. týdnu po ukončení léčby HCV-RNA(PCR) • · • · · · φ · ·
• · · φ • φ φ φ φ φ φ φ • φ φ · φ φ φ · negativní a Knodellovo HAI skóre zánětu (součet kategorií I + II + III) se zlepšilo (pokleslo) o 2 nebo více jednotek oproti skóre před léčbou.
Tabulky 9, 10, 11 a 12 udávají v souhrnu procenta Pacientů s trvalou virologickou odezvou v čase prvně negativní HCV-RNA, míru virologické odezvy při ukončení Následného pozorování, míru histologické odezvy a totální odezvy.
V níže uvedené Tabulce 8 je zaznamenána tělesná váha a baselinové charakteristiky choroby všech pacientů (HCV genotyp a počáteční virové zatížení) ze Studie 2.
Tabulka 8
Tělesná váha a baselinové charakteristiky choroby pacientů ze Studie 2
| INTRON A a ribavirin | INTRON A a placebo | ||
| 24 týdny | 48 týdnů | 48 týdnů | |
| Tělesná váha | |||
| >75 kg | 116(42%) | 129(47 %) | 122 (44 %) |
| <75 kg | 161 (58 %) | 148 (53 %) | 156(56%) |
| HCV genotyp | |||
| 1 | 161 (58%) | 159 (57%) | 168 (60%) |
| 2 | 27 (10 %) | 23 (8 %) | 21 (8 %) |
| 3 | 73 (26 %) | 74 (27 %) | 79 (28 %) |
| 4 | 12(4%) | 16(6%) | 9 (3 %) |
| 5 | 1 (0,4 %) | 5 (2 %) | 1 (0,4 %) |
| 6 | 3 (1 %) | 0 | 0 |
| HCV-RNA/PCR | |||
| (kopie/ml) | |||
| geometrický průměr | 2 229 797 | 2 064 959 | 2 351 824 |
| < 2 miliony kopií/ml | 108 (39%) | 115(42%) | 95 (34 %) |
| > 2 miliony kopií/ml | 169(61 %) | 162(59%) | 183 (66%) |
* ·· · · ·· • · · · · ·· · « * · · · · • 0 0 0 ·· 0 • 0 · · · · ••••••0 ·· ··
Tabulka 9
Procenta pacientů s trvalou virologickou odezvou vzhledem k době prvně nedetekovatelné hladiny HCV-RNA ve Studii 2
| Doba prvně nedetekovatelné HCV-RNA (týdny) | Intron A a ribavirin | Intron A a placebo | |
| 24 týdny | 48 týdnů | 48 týdnů | |
| 4 | 84 % (57/68) | 83 % (58/70) | 72 % (33/46) |
| 12 | 47 % (36/77) | 69% (51/74) | 34% (18/53) |
| 24 | 12 % (3/26) | 45 % (9/20) | 10% (2/21) |
Podle Tabulky 9 je zřejmé, že většina pacientů, kteří se stali Pacienty s trvalou virologickou odezvou, byli HCV-RNA negativní v týdnu 4 léčení. Podstatná část těchto pacientů léčených 24- a 48-týdenní kombinovanou terapií, kteří byli HCV-RNA pozitivní v Týdnu 4, vykázala však odezvu prvně v Týdnu 12; 47 % pacientů ze skupiny léčené 24 týdnů a 69 % ze skupiny léčené 48 týdnů se stalo Pacienty s trvalou virologickou odezvou. Důležité je, že 45 % (9/20) pacientů ze skupiny podrobené 48-týdenní kombinované terapii, kteří se stali HCV-RNA negativními prvně v Týdnu 24, se stalo Pacienty s trvalou virologickou odezvou. Žádná z odezev, která se vyskytla po Týdnu 24 se nestala v žádné léčené skupině odezvou trvalou.
HCV-RNA odezva při ukončení Nnásledného pozorování: trvalá ztráta HCVRNA 24 týdny následující po ukončení léčby
Poměr pacientů s vymizelou HCV-RNA v séru 24 týdnů následujících po ukončení léčby kombinovanou terapií byl podstatně vyšší u pacientů léčených kombinovanou terapií INTRONem® A a ribavirinem ve srovnání s pacienty léčenými monoteapií INTRONem® A. Tabulka 10 podává souhrn odezvy u pacientů při ukončení Nnásledného pozorování indikované podle HCV-RNA v séru.
• ·· · *· • · · · · 9 9 9 • Φ 9 9 9 9 » · · · · · · • · · » · · ······· ·· · ·
Tabulka 10
HCV-RNA v séru při ukončení Následného pozorování: Poměr pacientů s vymizelou HCV-RNA 24 týdny následující po ukončení léčby (End of Treatment, EOT) a při ukončení Následného pozorování (End of Follow-Up, EOFU)
| Počet pacientů (%) | ||||
| INTRON A + ribavirin | INTRON A a placebo | Hodnota p BvsC1 | ||
| 24 týdny | 48 týdnů | 48 týdnů | ||
| EOT2 | ||||
| Negativní | 57% (157) | 52 % (145) | 33 % (93) | <0,001 |
| Pozitivní | 42 % (120) | 42% (132) | 65% (185) | |
| EOFU3 | ||||
| Trvalá odezva | 35 % (96) | 43% (118) | 19% (53) | <0,001 |
| Recidiva | 23 % (23) | 10% (27) | 15% (41) | |
| Bez odezvy | 42 % (42) | 48% (132) | 66% (184) |
1 Fisherův přesný test pro EOT srovnání; logaritmická regrese pro EOFU 2 EOT Ukončení léčení, p Hodnota A vs C < 0,001; p hodnota A vs B je 0,348 EOFU Ukončení Následného pozorování, p Hodnota A vs C < 0,001; p hodnota
A vs B je 0,055.
Tabulka 10 ukazuje, že 1) 24- a 48-týdenní kombinované terapie podstatně zvýšily trvalou virologickou odezvu při ukončení léčení ve srovnání smonoterapií Intronem A (obě hodnoty p < 0,001) a 2) prodloužená doba kombinované terapie z 24 na 48 týdnů měla největší účinek na míru recedivy (10 % při 48-týdenní léčbě vs 23 % při 24-týdenní léčbě, hodnota p je 0,055).
Jaterní histologie při ukončení Následného pozorování: Zlepšení jatemí histologie 24 týdnů následujících po ukončení léčby na základě skóre Knodellova histologického aktivitního indexu (HAI, I + II + III) • · • · · · · • · 0 • · · · • 0 0 ·
Biopsie před léčením a po léčení byly dostupné pro 74 % (204/277) a 60 % (167/277) pacientů léčených INTRONem® A a ribavirinem po dobu 24, respektive 48 týdnů, a pro 69 % (191/278) pacientů, kteří dostávali INTRON® A a placebo. Tabulka 10 podává souhrn účinku léčení hepatitického zánětu u pacientů, u nichž byly k dispozici výsledky jatemí biopsie před léčením a po léčení. Jako v případě trvalé ztráty HCV-RNA replikace, byl poměr pacientů se zlepšením zánětu jater značně vyšší (p < 0,001) u pacientů dostávajících kombinovanou terapii po dobu 48 týdnů ve srovnání s pacienty léčenými monoterapií INTRONem® A po dobu 48 týdnů. Prodloužení kombinované terapie z 24 na 48 týdnů také podstatně zvýšilo poměr pacientů, kteřý vykázali zlepšení jatemího zánětu (hodnota p - 0,046).
Tabulka 10
Jatemí histologie při ukončení Následného pozorování: Zlepšení jatemí histologie 24 týdnů následujících po ukončení léčby na základě skóre Knodellova HAI (I + II + III)
| Počet pacientůb (%) | ||||
| Statut pacienta | INTRON A + ribavirin | INTRON A + placebo | Hodnota pc B vs C | |
| 24 týdny (N = 204)a | 48 týdnů (N = 167)a | 48 týdnů (N= 191)a | ||
| Zlepšená biopsied | 53% (107) | 63 % (105) | 39 % (74) | <0,001 |
a Počet pacientů s spárovanými vzorky biopsie
L
Pacienti s biopsií před i po léčbě c Fisherův přesný test. Hodnota p pro A vs C - 0,007 a pro A vs B je 0,046 d Změna ve skóre Knodellova histologického indexu (HAI, součet I + II + III) před a po léčbě kategorizovaná jako pokles o dvě nebo více jednotek oproti stavu před léčbou.
Totální odezva
Totální odezva, která je shrnuta v Tabulce 12, je založena na následujících analýzách:
• Stanovení maximální podobnosti (Maximum likehood estimate, MLE) • Pacienti s úplnými údaji (výsledky biopsií před i po léčbě) • Výsledky pacientů s neúplnými údaji (chybí údaje buď HCV, nebo biopsie, nebo oba), které se považují za nezdar
Tabulka 12 Míra totální odezvy
| Analyzované údaje | INTRON A + ribavirin | INTRON A + piacebo | |
| A 24 týdny | B 48 týdnů | C 48 týdnů | |
| Stanovení MLa | 28% | 37% | 17% |
| Pacienti s úplnými údaji | 30% | 41 % | 17% |
| biopsiec | (62/204) | (68/167) | (32/191) |
| Neúplné údaje | 22% | 24% | 12% |
| považované za nezdar d | (62/277) | (68/277) | (32/278) |
a MLE založené na logaritmické regresi, p Hodnota pro B vs C < 0,001 a pro A vs C < 0,002 a pro A vs B je 0,043.
b Fisherův přesný test c Úplné údaje, výsledky biopsií před léčbou i po léčbě, p Hodnota pro B vs C < 0,001 a pro A vs C < 0,005 a pro A vs B je 0,032.
d Výsledky pacientů, jejichž virologické údaje nebo údaje z biopsie, nebo údaje z obou vyšetření chyběly, se považovaly za nezdar.
• 0 0 0 0
000 · · 09 00 • 09 0 · 00 0
0 0 0 0 0
0 · I 0 0 »
0 0 0 0 0 • 00 0000 ** 0*
Jak se předvídalo a podle jednotlivých výsledků splnilo, účinek léčby na vymizení HCV-RNA při ukončení následného pozorování a zlepšení hepatického zánětu, míra totální odezvy ve skupině léčené INTRONem® A a ribavirinem je při všech způsobech hodnocení výrazně vyšší s dvounásobným zlepšením oproti pozorování ve skupině léčené INTRONem® A a placebem.
Logaritmická regresní analýza se prováděla u všech baselinových demografických proměnných a charakteristik choroby. Jedinou statisticky významnou baselinovou charakteristickou predikací pro trvalou odezvu při ukončení Následného pozorování byl genotyp jiný než genotyp 1.
Tabulka 13
Míra trvalé virologické odezvy podle HCV genotypu pacientů ze Studie 2
| INTRON A + ribavirin | INTRON A + placebo | ||
| 24 týdny 48 týdnů | 48 týdnů | ||
| Genotyp | |||
| 1 | 18% (29/161) | 30% (48/159) | 11 % (19/168) |
| 2 | 59 % (16/27) | 74 % (17/23) | 35 % (8/23) |
| 3 | 66 % (48/73) | 61 % (45/74) | 32 % (25/79) |
| 4-6 | 19% (3/16) | 38% (8/21) | 12 % (1/8) |
Kombinovaná terapie poskytla ve srovnání s Intronem A a placebem vyšší míru trvalé virologické odezvy u všech genotypů. S prodloužením trvání kombinované terapie na 48 týdnů rostl poměr pacientů s trvalou virologickou odezvou, s výjimkou typu 3. (Viz Tabulka 13 a Tabulka 15 Kombinované virologické odezvy ze Studie 1 a 2).
Co se týče počtu virových kopií (< 2 miliony, > 2 miliony) byl zjištěn početní rozdíl ve prospěch vyšší míry odezvy u pacientů s < 2 miliony kopiemi. (Viz Tabulka 14). V případě kombinace genotypu s baselinovou vírovou zátěží, se v odezvě pozorovala hierarchie. Při ukončení Následného pozorování měli nej lepší odezvu pacienti s genotypem jiným než 1 a baselinovou virovou zátěží < 2 miliony kopií; pacienti ?··· ·♦· « « • · 0 · » · s genotypem 1 a > 2 miliony kopií, kteří se léčili delší 48-týdenní kombinovanou terapií, vykázali ze všech skupin nejpodstatnější zlepšení trvalé virologické odezvy.
Tabulka 14
Charakteristiky choroby vs trvalá virologická odezva: všichni léčení pacienti ze Studie 2
| Počet pacientů (%) | |||
| Charakteristiky choroby | INTRON A + ribavirin | INTRON A + placebo | |
| 24 týdny | 48 týdnů | 48 týdnů | |
| HCV-RNA virová zátěž | |||
| < 2 miliony kopií/ml | 44 % (48/108) | 47% (54/115) | 31 % (15/49) |
| > 2 miliony kopií/ml | 28 % (48/109) | 40 % (64/102) | 13 % (24/183) |
| HCV genotyp | |||
| Genotyp 1 | 18% (29/161) | 30 % (48/159) | 11 % (19/168) |
| Jiný genotyp | 58% (67/116) | 59% (70/118) | 31 % (34/110) |
| Genotyp / baselinová HCV-RNA | |||
| Jiný genotyp / < 2 miliony kopií/ml | 53 % (28/53) | 62 % (34/55) | 31 % (15/49) |
| Jiný genotyp / > 2 miliony kopií/ml | 62 % (39/63) | 57 % (36/63) | 31 % (19/61) |
| Genotyp 1 / < 2 miliony kopií/ml | 36 % (20/55) | 33 % (20/60) | 30 % (14/46) |
| Genotyp 1 / > 2 miliony kopií/ml | 8% (9/106) | 28 % (28/99) | 4 % (5/122) |
Tabulka 14 ukazuje, že prodloužení kombinované terapie na 48 týdnů obecně zlepšilo míru trvalé virologické odezvy. Nejvyšší míra trvalé virologické odezvy se pozorovala u pacientů, kteří dostávali 48-týdenní kombinovanou terapii s genotypy • φ φ
Φ · « · · • φ φ φ φφφ φ φ φ » jinými než genotyp 1 a počátečními HCV hladinami < 2 miliony kopií/ml. Důležité je to, že u pacientů s genotypem 1 a HCV hladinami > 2 miliony byla míra trvalé virologické odezvy při 48-týdenní kombinované terapii víc než 3 krát vyšší než míra při 24-týdenní kombinované terapii.
Závěry o účinnosti vzhledem ke kombinovaným výsledkům všech pacientů ve Studii 1 a 2.
Kombinovaná terapie byla při počáteční léčbě chronické hepatitidy C podstatně účinnější než monoterapie INTRONem® A. Míra trvalé virologické odezvy u těchto pacientů, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, byla téměř třikrát vyšší při 48-týdenní kombinované terapii než při 48-týdenní monoterapii Intronem A a podstatně vyšší u 48-týdenní kombinované terapie než u 24-týdenní kombinované terapie. Na zlepšení míry trvalé odezvy se usuzuje ze dvou účinků léčení: vyšší míra odezvy při ukončení léčby a nižší míra recidivy. Souhrnným výsledkem obou těchto účinků byla nejvyšší míra trvalé odezvy u 48-týdenní kombinované terapie ve srovnání s 48-týdenní monoterapii nebo kratším režimem kombinované terapie. Toto zlepšení účinnosti u 48týdenní kombinované terapie také zahrnovalo měření dalších odezev jako jsou biochemické (ALT) a histologické konečné výsledky.
Ve skutečnosti bylo trvalé vymizení HCV-RNA v séru vysoce korelované s dalšími klinickými konečnými výsledky - normalizací ALT a zlepšením nebo rozptýlením hepatického zánětu. Vymizení detekovatelné HCV-RNA při ukončení následného pozorování bylo spojeno s normalizací ALT ve všech léčených skupinách, u kombinované terapie však bylo lehce zvýšené. Většina pacientů léčených kombinovanou terapií, kteří měli ALT normální, byla také HCV-RNA negativní (83-87 %).
Prodloužená délka terapie měla největší vliv na míru recidivy. Při ukončení Následného pozorování byla míra recidivy jak ve skupině 48-týdenní kombinované terapie, tak ve skupině monoterapie nižší než hodnota recidivy ve skupině 24-týdenní kombinované terapie. Kombinace vysoké konečné odezvy na léčení dosažené u 24- a 48týdenní kombinované terapie ve srovnání s 48-týdenní monoterapii Intronem A a snížená míra recidivy vedla k nejvyšší míře trvalé odezvy. Míra trvalé odezvy byla u 48-týdenní kombinované terapie ve srovnání s 48-týdenní monoterapii Intronem A více než dvakrát *t Jit
• · ·♦ • · · ♦ • » · · • * · ·
vyšší (p < 0,001). Také ve srovnání s 24-týdenní kombinovanou terapií byla míra trvalé odezvy u 48-týdenní kombinované terapie vyšší (p = 0,008).
U pacientů s recidivou užitek z kombinované terapie zůstal bez ohledu na standardní prediktory odezvy na monoterapii INTRONem® A a 24-týdenní kombinovanou terapii. Při nástupu do těchto testů se pacienti rozdělili podle následujících charakteristik choroby: HCV-genotyp (typ 1 nebo jiné genotypy); úroveň hladiny viru HCV (počet kopií viru v séru < 2 miliony kopií/ml, nebo > 2 miliony kopií/ml) a cirhóza (přítomnost nebo nepřítomnost). Logaritmická regresní analýza trvalé virologické odezvy ukázala, že kromě léčené skupiny, byl významným prediktorem trvalé virologické odezvy pouze HCV genotyp. Schopnost předem neléčených pacientů dosáhnout trvalé virologické odezvy na kombinovanou terapii nebyla ovlivněna ani hladinou HCV viru před léčbou, ani přítomností cirhózy.
U 48-týdenní kombinované terapie byla míra trvalé odezvy důsledně vyšší než u 48-týdenní monoterapie Intronem A bez ohledu na genotyp a byla obecně vyšší než u 24týdenní kombinované terapie. Jako skupina se pacienti infikovaní genotypem 1 ukázali být méně ovlivnitelní monoterapii INTRONem® A než pacienti infikovaní jinými genotypy. Navzdory tomu byla míra trvalé virologické odezvy u genotypu 1 3krát vyšší u 48-týdenní kombinované terapie ve srovnání s 48-týdenní monoterapii INTRONem A a dvakrát vyšší u 48-týdenní ve srovnání s 24-týdenní kombinovanou terapií. Při kombinované terapii byla míra trvalé virologické odezvy důsledně vyšší u pacientů infikovaných jinými genotypy. Míra odezvy jak při 24-týdenní, tak při 48-týdenní kombinované terapii byla vyšší než při 48-týdenní monoterapii INTRONem A, a u všech genotypů s výjimkou 2 & 3, které měly stejnou míru odezvy (tzn. 64 % po 24 týdnech stejně jako po 48 týdnech kombinované terapie), s prodloužením trvání kombinované terapie na 48 týdnů vzrostl poměr pacientů s trvalými virologickými odezvami (Viz Tabulka 15).
Kombinovaná terapie byla také mnohem účinnější než 48-týdenní monoterapie INTRONem A v produkci stálých virologických odezev bez ohledu na baselinovou hladinu viru. 48-Týdenní kombinovaná terapie důsledně vedla k vyšší míře trvalé virologické odezvy u všech hladin virové infekce než 48-týdenní monoterapie INTRONem A. Míra trvalé odezvy byla podobná u všech hladin viru ve skupinách jak
999
999 • 9 · 9 ♦
9 9 9 • 9 9
9 9 9
9 9
24-týdenní, tak 48-týdenní kombinované terapie, s výjimkou nejvyšších hladin viru (5-<6 a > 6 χ 106 kopií/ml), kde byla míra trvalé odezvy u skupin 48-týdenní kombinované terapie dvakrát vyšší než u skupin 24-týdenní kombinované terapie.
Jak se uvádí výše, pacienti s genotypy jinými než genotyp 1 měli vyšší míru trvalé virologické odezvy než pacienti s typem 1, a s hladinou viru < 2 miliony/ml byla spojena lepší míra odezvy než s hladinou viru > 2 miliony/ml. Pozoruhodné bylo, že prodloužení kombinované terapie na 48 týdnů zlepšilo míru trvalé odezvy u pacientů, u kterých se předpokládala nejnižší míra odezvy, zejména u pacientů s genotypem 1 a > 2 miliony kopií HCV-RNA/ml. Prodloužení kombinované terapie na 48 týdnů u této skupiny pacientů vedlo k míře trvalé virologické odezvy čtyřikrát vyšší než u pacientů podrobených 24-týdenní kombinované terapii.
Další demografícké/chorobopisné charakteristiky měly na výsledek kombinované terapie malý vliv. Oproti tomu se podstatně nižší míra trvalé odezvy zaznamenala při monoterapii Intronem A u pacientů starších 55 let, o hmotnosti > 75 kg nebo u pacientů infikovaných prostřednictvím transfuze. Všichni měli míru trvalé odezvy v rozmezí ΙΟΙ 2 %.
Dostupnost spárovaných biopsií byla vysoká ve srovnání se podobnými typy studií u pacientů s chronickou hepatitidou C. Jak se předjímalo, u části pacientů byla z různých důvodů jaterní biopsie před a/nebo po léčbě nedostupná. Spárovaná biopsie byla však získána u 71 % pacientů. Zlepšení se zaznamenalo u podstatně vyšší části pacientů podrobených 48-týdenní kombinované terapii ve srovnání s pacienty podrobenými 48-týdenní monoterapii Intronem A při ukončení Následného pozorování (p < 0,001). Ve zlepšení hepatického zánětu byla 24-týdenní kombinovaná terapie také podstatně účinnější než 48-týdenní monoterapie Intronem A. Jak se uvádí výše, korelace virologické odezvy se udržela, pokud biopsie stanovila zlepšení nebo střední změnu od baseliny v nekrozánětovém skóre; 64-69 % pacientů mělo zlepšený hepatický zánět se střední změnou od baseliny -3,8 až -5,0. Nejpodstatnější střední změna byla u pacientů podrobených 48-týdenní monoterapii Intronem A.
Jak se předjímalo, pacienti s trvalou virologickou odezvou ve všech léčených skupinách vykázali větší zlepšení ve skóre biopsie jaterního zánětu než pacienti, kteří zůstali HCV-RNA pozitivní, a ačkoliv rozsah zlepšení byl podobný ve všech skupinách, • ···· · ·* ·· ·· ·· · ♦· 9 * · · · ♦ • ·♦* · · 9 9 9 9
9 9 9 ···»·· φ · ·· · · 9 9
999 999 ··· 999· 99 9-9 poměr pacientů s virologickou odezvou a histologickým zlepšením byl nejméně dvakrát tak vysoký u 24- i 48-týdenní kombinované terapie než u 48-týdenní monoterapie Intronem A. Prodloužení kombinované terapie vedlo k vyššímu střednímu zlepšení u hepatického zánětu. Je také poznamenáníhodné, že pacienti, kteří měli recidivu při 48týdenní kombinované terapii, měli významné střední zlepšení u zánětu. V Tabulkách 15 až 20 se podává souhrn kombinovaných výsledků.
Tabulka 15
Kombinovaná virologická odezva pro Studie 1 a 2
Účinnost: Ztráta detekovatelné HCV-RNA při ukončení léčby (EOT) a trvalá virologická odezva při ukončení Následného pozorování (EOFU) a procenta pacientů s odezvou
| INTRON A + ribavirin | INTRON A + placebo | |||
| 24 týdny | 48 týdnů | 24 týdny | 48 týdnů | |
| Počet pacientů1 | N = 505 A | N = 505 B | N = 231 C | N = 503 D |
| EOT2 | 53% | 50% | 29% | 24% |
| EOFU3 | 33 % ± 4 | 41 %±5 | 6% | 16% |
| HCV genotyp | Počet pacientů | Počet pacientů | ||
| Genotyp 1 | 17 %±4 (56/326) | 29%±5 (94/325) | 2% | 9% |
| Genotyp 2 | 73 % ± 124 (41/57) | 70 %± 124 (42/60) | 18% | 35% |
| Genotyp 3 | 63 % ± 94 (64/101) | 62 % ± 104 (60/97) | 8% | 29% |
| Genotypy 4/5/6 | 24 %± 10 (5/21) | 39 % ± 20 (9/23) | 0% | 11 % |
• ·*·♦ ♦ · ft • ··· ♦ ftft ft · • ftft ftft· • · · ftft# · • · • ftft ft ft • · 9 · ftft · • ftft · • ftft ft »· *♦ 1 Charakteristiky pacientů: a) 66 % muži; 34 % ženy; b) střední věk: 42,7 roků; c) střední hladiny HCV-RNA před léčbou < 2 miliony kopií/ml: 34 %, > 2 miliony kopií/ml: 66 %; Super Quant, NGI; d) HCV genotyp 1: 66 %; genotyp 2: 13 %, ne 1-3: 3 %.
2 EOT-ukončení léčby: p hodnota B vs D <0,001; p hodnota A vs D < 0,001. EOFU-ukončení Následného pozorování - 24 týdny po ukončení léčby; p hodnota A vs
B = 0,257; p hodnota B vs D < 0,001; p hodnota A vs D < 0,001.
3 Trvalá virologická odezva při ukončení Následného pozorování; p hodnota A vs B = 0,008.
4 Trvalá virologická odezva pro HCV genotypy 2 a 3 po uplynutí 24 týdnů byla 64,5 % a po uplynutí 48 týdnů byla 65 %.
Tabulka 16
Procenta trvalé virologické odezvy pro všechny pacienty s genotypem 1
| Pacient | INTRON A + ribavirin | INTRON A + piacebo | ||
| 24 týdny | 48 týdnů | 24 týdny | 48 týdnů | |
| HCV genotyp 1 / < 2 miliony kopií/ml | 32% | 33% | 4% | 25% |
| HCV genotyp 1 / > 2 miliony kopií/ml | 10% | 27% | 1 % | 33% |
| Všechny HCV genotypy 1 | 17% | 29% | 2% | 9% |
Trvalá virologická odezva u všech pacientů s HCV genotypem 1 léčených 24- a 48-týdenní kombinovanou terapií byla statisticky vyšší než ta pozorovaná u všech pacientů s HCV genotypem 1 léčených 24- a 48-týdenní terapií INTRONem A a placebem. Trvalá virologická odezva u pacientů s HCV genotypem 1 a baselinovou virovou zátěží vyšší než 2 miliony kopií/ml byla statisticky vyšší při 24- a 48-týdenní kombinované terapii ve srovnání s 24- a 48-týdenní terapií INTRONem A a placebem.
00 ··
0 0 ·
0 0
0 0 0
0 ·
0«·
00 « 0
Tabulka 17
Trvalá virologická odezva podle HCV genotypu a baselinových hladin HCVRNA u Studií 1 «fe 2
| Pacienti | INTRON A + ribavirin | INTRON A + placebo | ||
| 24 týdny | 48 týdnů | 24 týdny | 48 týdnů | |
| HCV genotyp 1 / baselinové hladiny HCV-RNA < 2 miliony kopií/ml | 32% | 33% | 4% | 25% |
| HCV genotyp 1 / baselinové hladiny HCV-RNA > 2 miliony kopií/ml | 11 % | 27% | 1 % | 4% |
| Jiné HCV genotypy1 / baselinové hladiny HCV-RNA > 2 miliony kopií/ml | 61 % | 64% | 25% | 36% |
| Jiné HCV genotypy1 / baselinové hladiny HCV-RNA > 2 miliony kopií/ml | 62% | 61 % | 11 % | 10% |
1 Záznam 3 % pacientů s trvalou odezvou HCV genotypů 4/5/6 pro I + R: 24 % (24 týdny) a 38 % (48 týdny); pro I + P: 0 % (24 týdny) a 11 % (48 týdnů). Hodnota trvalé odezvy u HCV-genotypů 2 + 3 je stejná jako výše.
• ·« · • ♦···
Tabulka 18
Trvalá virologická odezva podle baselinových hladin HCV-RNA pro všechny pacienty (Studie 1 & 2)
| Pacienti | INTRON A + ribavirin | INTRON A + placebo | ||
| 24 týdny | 48 týdnů | 24 týdny | 48 týdnů | |
| Pacienti s baselinovými hladinami HCV-RNA < 2 miliony kopií/ml | 44% | 46% | 9% | 36% |
| Pacienti s baselinovými hladinami HCV-RNA > 2 miliony kopií/ml | 27% | 38% | 4% | 10% |
Tabulka 19
Procenta pacientů s trvalou virologickou odezvou podle doby prvně nedetekovatelných hladin HCV-RNA ze Studií 1 & 2
| Doba prvně nedetekovatelné HCV-RNA (týdny) | INTRON A + ribavirin | INTRON A + placebo | ||
| 24 týdny | 48 týdnů | 24 týdny | 48 týdnů | |
| 4 | 83% (92/111) | 82% (94/115) | 48% (10/21) | 71% (47/66) |
| 12 | 44% (66/149) | 66% (91/137) | 9% (3/32) | 35% (29/84) |
| 24 | 19% (8/42) | 44% (20/45) | 0% (0/22) | 15% (6/39) |
• · • · · · · • · · · · • · · · · * • · · « · ··· ·· ·· • · · • ·
Tabulka 20
Odezva ALT: Normalizace ALT v séru u všech pacientů ze Studií 1 & 2
| INTRON A a ribavirin | INTRON A a placebo | |||||
| Ukončení léčby | A 24 týdny | B 48 týdnů | C 24 týdny | D 48 týdnů | Hodnota Pa | Hodnota Pa |
| N = 505 | N = 505 | N = 231 | N = 503 | B vsD | A vsD | |
| Studie | ||||||
| 1 &2b | 66% (329) | 66% (334) | 24% (56) | 37% (185) | <0,001 | 0,739 |
| 1 | 58% (133) | 61% (138) | 24% (56) | 28% (62) | <0,001 | <0,001 |
| 2 | 71% (196) | 71% (196) | - | 44% (123) | <0,001 | <0,001 |
| Ukončení následného pozorování | ||||||
| Studie | ||||||
| 1 &2b | 36% (181) | 44% (221) | 11% (25) | 24% (102) | <0,001 | <0,001 |
| 1 | 32% (72) | 36% (83) | 11% (25) | 16% (35) | <0,001 | <0,001 |
| 2 | 39% (109) | 50% (138) | - | 24% (67) | <0,001 | <0,001 |
a Pro kombinované výsledky Cochran-Mantet Haenszelův obecný vztah; pro individuální studie Fisherův přesný test b Kombinované výsledky
Odborníkům znalým v oboru bude zřejmé, že je proveditelných mnoho modifikací a variací předkládaného vynálezu, aniž by se opustil duch a rozsah vynálezu. Zde popsaná specifická provedení jsou nabízena pouze jako příklady a předkládaný vynález se limituje pouze v termínech přiložených nároků, společně s plným rozsahem ekvivalentů, ke kterým jsou nároky oprávněny.
• · * φ·«· • · φ » φ φ 4 » Φ Φ 4 ·· ··
Průmyslová využitelnost
Ribavirin a interferon alfa se používají pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě. Tato kombinovaná léčba ribavirinem a interferonem alfa vede u pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k vymizení detekovatelně HCV-RNA v séru.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití ribavirinu pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání terapeuticky efektivního množství ribavirinu ve spojení s terapeuticky efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 20 až 50 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 2 nebo 3, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 20 až 30 týdnů, výhodně 24 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 1, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů.
- 2. Použití interferonu alfa pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání terapeuticky efektivního množství interferonu alfa ve spojení s terapeuticky efektivním množstvím ribavirinu po dobu 20 až 50 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 1, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 2 nebo 3, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 20 až 30 týdnů, výhodně 24 týdnů.
- 3. Použití jak ribavirinu, tak interferonu alfa pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání terapeuticky efektivního množství ribavirinu ve spojení s terapeuticky efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 20 až 50 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci • toto • ·· ·# ·· • to · « · · · · • > to··· • · · · · · · • · to · to · ··· ···· ·· totoHCV genotypu 1, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů; pokud má pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, infekci HCV genotypu 2 nebo 3, je účinné podávat ribavirin ve spojení s interferonem alfa po dobu 20 až 30 týdnů; výhodně24 týdnů.
- 4. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 3, kde pacient, který dosud nebyl podroben žádné antivirové léčbě, má infekci HCV genotypu 1 a virovou zátěž větší než 2 miliony kopií/ml podle HCV-RNA kvantitativní PCR.
- 5. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1, 2 nebo 3, kde pacient má infekci HCV genotypu 1 a virovou zátěž větší než 2 miliony kopií HCV-1 RNA/ml, měřeno HCV-RNA kvantitativní PCR, a kde se terapie účinně podává po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů.
- 6. Použití jak ribavirinu, tak interferonu alfa pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 1, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání efektivního množství ribavirinu ve spojení s efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 40 až 50 týdnů, výhodně 48 týdnů.
- 7. Použití jak ribavirinu, tak interferonu alfa pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 2 nebo 3, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCVRNA způsobem zahrnujícím podávání efektivního množství ribavirinu ve spojení s efektivním množstvím interferonu alfa po dobu 20 až 30 týdnů, výhodně 24 týdnů.
- 8. Použití jak ribavirinu, tak interferonu alfa pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčbu pacientů s chronickou infekcí hepatitidou C genotypu 1 a virovou zátěží0 0 00 00 · ·0 0000 0 00 00 00 00 0 • 00 • 0 0 0 ·* větší než 2 miliony kopií HCV-1 RNA /ml, měřeno HCV-RNA kvantitativníPCR, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě, k likvidaci detekovatelné HCV-RNA způsobem zahrnujícím podávání efektivního množství ribavirinu ve spojení s efektivním množstvím interferonu alfa HCV po dobu 40 až50 týdnů, výhodně 48 týdnů.
- 9. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde podávané množství ribavirinu je 800 až 1200 mg denně.
- 10. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 9, kde se podávaný interferon alfa výhodně vybírá z interferonu alfa-2a, interferonu alfa-2b, konvenčního interferonu, čištěného vyrobeného interferonu alfa, pegylovaného interferonu alfa-2a nebo pegylovaného interferonu alfa-2b.
- 11. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 9, kde použitým interferonem alfa je interferon alfa-2b a podávané množství interferonu alfa je 2 až 10 milionů IU za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi.
- 12. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 9, kde interferonem alfa je interferon alfa-2a a podávané množství interferonu alfa je 2 až 10 milionů IU za týden na týdenní, TIW, QOD nebo denní bázi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7956698A | 1998-05-15 | 1998-05-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004177A3 true CZ20004177A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ300540B6 CZ300540B6 (cs) | 2009-06-10 |
Family
ID=22151354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004177A CZ300540B6 (cs) | 1998-05-15 | 1999-05-13 | Farmaceutický prostredek obsahující ribavirin v kombinaci s interferonem alfa pro lécbu pacientu s chronickou infekcí hepatitidy C genotypu 1 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP2305287A1 (cs) |
| JP (2) | JP5281726B2 (cs) |
| KR (1) | KR100694345B1 (cs) |
| CN (1) | CN1230198C (cs) |
| AR (1) | AR019551A1 (cs) |
| AT (1) | ATE216591T1 (cs) |
| AU (2) | AU766597B2 (cs) |
| BR (1) | BR9910505A (cs) |
| CA (1) | CA2331823A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300540B6 (cs) |
| DE (1) | DE69901321T2 (cs) |
| DK (1) | DK0956861T3 (cs) |
| ES (1) | ES2172288T3 (cs) |
| HU (1) | HU230432B1 (cs) |
| IL (3) | IL139220A0 (cs) |
| MY (1) | MY129244A (cs) |
| NO (1) | NO330715B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ507621A (cs) |
| PT (1) | PT956861E (cs) |
| SK (1) | SK288038B6 (cs) |
| TW (1) | TWI277424B (cs) |
| WO (1) | WO1999059621A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP1140143A2 (en) * | 1998-12-18 | 2001-10-10 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy |
| SK8612002A3 (en) * | 1999-12-23 | 2003-03-04 | Ribapharm Inc | Compositions and methods for L-nucleosides, L-nucleotides, and their analogs |
| JP4536194B2 (ja) * | 2000-02-17 | 2010-09-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 安定な注射用製剤 |
| JP2003530838A (ja) * | 2000-04-12 | 2003-10-21 | ヒューマン ゲノム サイエンシズ インコーポレイテッド | アルブミン融合タンパク質 |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| JP5230052B2 (ja) | 2000-05-26 | 2013-07-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物 |
| AU2002213343A1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-29 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy |
| WO2003026589A2 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
| US20030143197A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-07-31 | Moran S. Mark | Method for treating diseases with omega interferon |
| ES2425738T3 (es) | 2001-12-21 | 2013-10-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de la albúmina |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| TW200500375A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenix Cayman Ltd | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae |
| AP2005003213A0 (en) | 2002-06-28 | 2005-03-31 | Univ Cagliari | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections. |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7824851B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-11-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation |
| MXPA05006230A (es) | 2002-12-12 | 2005-09-20 | Idenix Cayman Ltd | Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'. |
| EP1594530A4 (en) | 2003-01-22 | 2006-10-11 | Human Genome Sciences Inc | HYBRID PROTEINS OF ALBUMIN |
| CN1980678A (zh) * | 2003-03-28 | 2007-06-13 | 法莫赛特股份有限公司 | 治疗黄病毒感染的化合物 |
| CA2520148A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-12-23 | Intermune, Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infection and sars |
| EA008766B1 (ru) * | 2003-04-17 | 2007-08-31 | Арес Трейдинг С.А. | Интерферон-бета при тяжелом остром респираторном синдроме (sars) |
| CN100503628C (zh) | 2003-05-30 | 2009-06-24 | 法莫赛特股份有限公司 | 修饰的氟化核苷类似物 |
| WO2004108151A1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-16 | Genome Institute Of Singapore | Inhibition of sars coronavirus infection with clinically approved antiviral drugs |
| ZA200601181B (en) * | 2003-08-13 | 2007-04-25 | Smith Howard J & Ass Pty Ltd | Method of treating viral infections |
| AR045870A1 (es) * | 2003-10-11 | 2005-11-16 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| BRPI0515279A (pt) | 2004-09-14 | 2008-07-15 | Pharmasset Inc | preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2'fluoro-2'-alquil- substituìdas ou outras opcionalmente substituìdas e seus derivados |
| MY141025A (en) * | 2004-10-29 | 2010-02-25 | Vertex Pharma | Dose forms |
| AP2907A (en) | 2006-01-09 | 2014-05-31 | Romark Lab Lc | Viral hepatitis treatment |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| BRPI0814363A2 (pt) | 2007-07-25 | 2015-01-27 | Biolex Therapeutics Inc | Produtos fármacos de interferon de liberação controlada e tratamento de infecção por hcv usando os mesmos |
| TW200946541A (en) | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
| RU2369403C1 (ru) * | 2008-05-22 | 2009-10-10 | Сергей Юрьевич Родионов | Способ лечения хронических вирусных гепатитов |
| EP2376515A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of purine nucleosides |
| CA2748057C (en) | 2008-12-23 | 2018-07-03 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| CN102458470B (zh) | 2009-05-08 | 2016-01-20 | 赛生制药有限公司 | 作为疫苗增强剂的α胸腺素肽 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| CL2011000718A1 (es) | 2010-03-31 | 2012-04-09 | Gilead Pharmasset Llc | Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos. |
| KR20140035305A (ko) * | 2010-10-05 | 2014-03-21 | 노파르티스 아게 | C형 간염 바이러스 감염의 새로운 치료법 |
| PT3042910T (pt) | 2010-11-30 | 2019-04-16 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c |
| EA201391262A1 (ru) * | 2011-03-02 | 2014-03-31 | Джером Шентаг | Композиция, способ лечения и диагностики стеатоза печени как самостоятельного заболевания или в комбинации с инфекцией гепатита с |
| AU2012308295B2 (en) | 2011-09-16 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating HCV |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| MY172166A (en) | 2013-01-31 | 2019-11-15 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
| EP3650014B1 (en) | 2013-08-27 | 2021-10-06 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4211771A (en) | 1971-06-01 | 1980-07-08 | Robins Ronald K | Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
| US4530901A (en) | 1980-01-08 | 1985-07-23 | Biogen N.V. | Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides |
| US6936694B1 (en) | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
| US4492537A (en) | 1982-12-10 | 1985-01-08 | Awerkamp John B | Fluid-operated oil or water well pump |
| US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| US4917888A (en) | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| JP2514950B2 (ja) | 1986-03-10 | 1996-07-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体 |
| US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
| US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
| HUT75533A (en) | 1993-11-10 | 1997-05-28 | Schering Corp | Improved interferon polymer conjugates |
| US5766582A (en) | 1994-10-11 | 1998-06-16 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
| US5824784A (en) * | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
| TW426523B (en) | 1995-04-06 | 2001-03-21 | Hoffmann La Roche | Interferon solution |
| US6387365B1 (en) * | 1995-05-19 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Combination therapy for chronic hepatitis C infection |
| CA2236591C (en) * | 1995-11-02 | 2012-01-03 | Schering Corporation | Continuous low-dose cytokine infusion therapy |
| US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
| JP2001514936A (ja) | 1997-08-13 | 2001-09-18 | ボストン サイエンティフィック コーポレイション | 水不溶性薬剤の装填および放出 |
| PT903148E (pt) * | 1997-09-21 | 2002-02-28 | Schering Corp | Terapia de combinacao para a erradicacao de rna de hcv detectavel em doentes tendo infeccao cronica pelo virus da hepatite c |
-
1999
- 1999-05-13 KR KR1020007012784A patent/KR100694345B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 PT PT99303729T patent/PT956861E/pt unknown
- 1999-05-13 DK DK99303729T patent/DK0956861T3/da active
- 1999-05-13 WO PCT/US1999/007037 patent/WO1999059621A1/en not_active Ceased
- 1999-05-13 AT AT99303729T patent/ATE216591T1/de active
- 1999-05-13 ES ES99303729T patent/ES2172288T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 IL IL13922099A patent/IL139220A0/xx unknown
- 1999-05-13 EP EP10181927A patent/EP2305287A1/en not_active Withdrawn
- 1999-05-13 CN CNB998085960A patent/CN1230198C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 BR BR9910505-5A patent/BR9910505A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-13 EP EP01130613A patent/EP1213029A1/en not_active Withdrawn
- 1999-05-13 JP JP2000549285A patent/JP5281726B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 HU HU0103423A patent/HU230432B1/hu unknown
- 1999-05-13 AU AU38600/99A patent/AU766597B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1999-05-13 EP EP99303729A patent/EP0956861B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 SK SK1710-2000A patent/SK288038B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 MY MYPI99001891A patent/MY129244A/en unknown
- 1999-05-13 TW TW088107774A patent/TWI277424B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 CA CA002331823A patent/CA2331823A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-13 DE DE69901321T patent/DE69901321T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 CZ CZ20004177A patent/CZ300540B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-14 AR ARP990102303A patent/AR019551A1/es unknown
-
2000
- 2000-10-18 NZ NZ507621A patent/NZ507621A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-23 IL IL139220A patent/IL139220A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-14 NO NO20005755A patent/NO330715B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-10 AU AU2005220271A patent/AU2005220271B9/en not_active Expired
-
2010
- 2010-07-27 IL IL207259A patent/IL207259A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-07 JP JP2011085606A patent/JP2011173898A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20004177A3 (cs) | Kombinovaná terapie zahrnující ribavirin a interferon alfa u pacientů s G chronickou infekcí hepatitidou C, kteří dosud nebyli podrobeni žádné antivirové léčbě | |
| US6472373B1 (en) | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection | |
| US6172046B1 (en) | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection | |
| SK3922000A3 (en) | The use of ribavirin for the manufacture of a pharmaceutical composition, the use of interferon alpha for the manufacture of a pharmaceutical composition and pharmaceutical compositions | |
| WO2000037110A2 (en) | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy | |
| CA2425522A1 (en) | Ribavirin-pegylated interferon alfa hcv combination therapy | |
| US6824768B2 (en) | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy | |
| WO2000037097A1 (en) | Ribavirin-interferon alfa induction hcv combination therapy | |
| MXPA00011198A (en) | Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having g chronic hepatitis c infection | |
| HK1154495A (en) | Combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis c infection | |
| HK1044464A (en) | Combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis c infection | |
| HK1021131B (en) | Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis c infection | |
| CZ2000788A3 (cs) | Použití ribavirinu pro výrobu farmaceutických prostředků, použití interferonů alfa pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické výrobky | |
| MXPA98007284A (en) | Combination therapy to eradicate vhc-rna detectable in patients who have infection of hepatitis c cron | |
| MXPA01006161A (en) | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190513 |