CZ20004424A3 - Léčivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové sloučeniny a způsob jejich přípravy - Google Patents

Léčivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové sloučeniny a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ20004424A3
CZ20004424A3 CZ20004424A CZ20004424A CZ20004424A3 CZ 20004424 A3 CZ20004424 A3 CZ 20004424A3 CZ 20004424 A CZ20004424 A CZ 20004424A CZ 20004424 A CZ20004424 A CZ 20004424A CZ 20004424 A3 CZ20004424 A3 CZ 20004424A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
phenyl
atom
Prior art date
Application number
CZ20004424A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300240B6 (cs
Inventor
Roger John Butlin
Thorsten Nowak
Jeremy Nicholas Burrows
Michael Howard Block
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20004424A3 publication Critical patent/CZ20004424A3/cs
Publication of CZ300240B6 publication Critical patent/CZ300240B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

·· · · Μ • · · · · ·
·· · · Μ • · · · · · 178301/HK 1 Léčivo pro zvýšeni aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové sloučeniny a způsob jejich přípravy
Oblast techniky Předkládaný vynález se týká sloučenin, které zvyšují aktivitu pyruvátdehydrogenázy (PDH), způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které je obsahují jako aktivní složku, způsobů léčení onemocnění souvisejících se sníženou aktivitou PDH, jejich použití jako léčiv a jejich použití při výrobě léčiv pro zvyšování aktivity PDH u teplokrevných živočichů jako je člověk. i
Dosavadní stav techniky
Adenosintrifosfát (ATP) poskytuje v tkáních energii pro syntézu komplexních molekul a ve svalech pro jejich kontrakci. ATP se generuje při štěpení energeticky bohatých substrátů, jako je glukóza nebo volné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem. V oxidačních tkáních, jako jsou svaly, se většina ATP generuje z acetylCoA, který vstupuje do citrátového cyklu. Proto je přivádění acetylCoA kritickým krokem určujícím produkci ATP v oxidačních tkáních. AcetylCoA se produkuje bud' β-oxidací mastných kyselin nebo vzniká jako produkt metabolismu glukózy pomocí glykolytické dráhy. Klíčovým regulačním enzymem při. kontrole rychlosti vzniku acetylCoA z glukózy jé PDH, která katalyzuje oxidaci pyruvátu na acetylCoA a oxid uhličitý za současné redukce nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) na NADH. Při onemocněních, jako je diabetes mellitus nezávislý na insulinu (NIDDM) a diabetes mellitus závislý na insulinu (IDDM), se zvyšuje oxidace lipidů a současně se snižuje využití glukózy, což vede k hyperglykemii. Snížení využití glukózy jak při IDDM, tak při NIDDM souvisí se snížením aktivity PDH. Dalším • · ·· p - ·. ·· ·· • ·· · ·· · · · ·· « • ·· · · ··· + důsledkem snížení aktivity PDH může být zvýšení koncentrace pyruvátu, což vede ke zvýšené dostupnosti laktátu jako substrátu pro hepatickou glukoneogenezi. Lze předpokládat, že zvýšení aktivity PDH může zvyšovat rychlost oxidace glukózy a tedy celkové využití glukózy (navíc snižovat jaterní produkci glukózy). Dalším faktorem přispívajícím k diabetů mellitu je snížená sekrece insulinu, o které bylo zjištěno, že souvisí se sníženou aktivitou PDH v buňkách β slinivky' břišní (zjištěno na základě genetického modelu.diabetů mellitu u hlodavců, Zhou a další (1996), Diabetes 45: 580-586).
Oxidace glukózy může poskytovat více molekul ATP na molekulu kyslíku, než oxidace mastných kyselin. Za podmínek, kdy může výdej energie převýšit její přísun energie, jako je ischémie myokardu, občasné kulhání, mozková ischémie a reperfuze (Zaidan a kol. 1998; J. Neurochem. 70: 233-241), se předpokládá, že posunutí, rovnováhy využití substrátu ve prospěch metabolismu glukózy zvýšením aktivity PDH může zvýšit schopnost udržet hladinu ATP a tak jeho funkci.
Lze tedy očekávat, že činidlo, které bude schopné zvýšit aktivitu PDH, bude výhodné při léčení onemocnění, kde je zjevný přebytek cirkulující kyseliny mléčné, jako jsou určité případy sepse.
Ukázalo se, že dichloroctová kyselina (DCA), která zvyšuje aktivitu PDH po akutním podání savcům (Vary a kol., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18) vede k očekávanému snížení glykémie (Stacpool a kol., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530) a léčení ischémie myokardu (Bersin a Stacpool 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) a mléčné acidémie (Stacpool a kol., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390-396). 3 • t • · · · • . ·· • · ·
···
PDH je intramitochondriální multienzymový komplex obsahující mnohočetné kopie různých podjednotek zahrnujících aktivitu tří enzymů Él, E2 a E3, které jsou potřebné pro dokončení konverze pyruvátu na acetylCoA (Patel a Roche 1990, FASEB J., 4: 3224-3233). El katalýzuje nevratně odstranění oxidu uhličitého z pyruvátu; E2 tvoří acetylCoA a E3 redukuje NAD na NADH. S komplexem jsou spojeny ještě další dvě aktivity enzymu: specifická kináza, která je schopna fosforylace El na třech serinových zbytcích a volně související specifická fosfatáza, která brání fosforylaci. Fosforylace jednoho ze tří serinových zbytků vede k tomu, že je El neaktivní. Podíl PDH, která je aktivní (defosforylovaná) je dán rovnováhou mezi aktivitou ki-názy a fosfatázy. Aktivitu kinázy lze in vivo regulovat relativními koncentracemi metabolických substrátů, jako je NAD/ NADH, CoA/acetyCoA a adenindifosfát (ADP)/ATP, stejně jako dostupností samotného pyruvátu.
Evropské patentové přihlášky číslo 617010 a 524781 popisují sloučeniny, které jsou schopné uvolňovat hladkou svalovinu měchýře a které se mohou použít pro léčení akutní inkontinen-ce. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou velice vhodné pro zvýšení aktivity PDH, což je vlastnost, která není v přihláškách 617010 a 524781 nikde uvedena. Předkládaný vynález se zakládá na překvapivém zjištění, že určité sloučeniny- zvyšují aktivitu PDH, což je vlastnost, která je cenná při léčení onemocnění souvisejících s poruchami využití glukózy, jako je diabetes mellitus, obezita (Curto a kol., 1997; Int. J. Oběs. 21: 1137-1142) a mléčná acidémie.. Dále lze očekávat, že sloučeniny bude možné využít při onemocněních, kdy je omezeno dodávání energeticky bohatých substrátů do tkáně jako jsou onemocnění periferních cév (včetně přerušovaného kulhání), srdeční selhání a určité srdeční myopatie, • · · · » « · · · · • · · ·' · # · * · · · ♦ • »· # · · · · * • « '♦ ·'' c · · · »· · • · · * · *#·· <··« ·» #«· ··« «· ·· svalová slabost, hyperlipidemie a atheroskleróza (Staopool a kol., 1978; N. Engl. J. Med. 298:526-530) . Sloučenina, která aktivuje PDH může být také vhodná pro léčení Alzheimerovy nemoci (AD) (J. Neural. Transm. (1998) 105, 855-870).
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučenin vzorce I:
kde kruh C je definován v (a) nebo (b);
Rl je definována v (c) nebo (d); n je 1 nebo 2; R2 a R3 jsou definovány v (e) nebo (f) ; A-B je definováno v (g) nebo' (h).a R4 je definována v (i) nebo (j) kde (a) kruh C je fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří:pyri-dylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina; kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná na uhlíku v jedné nebov obou meta polohách vzhledem k připojení A-B nebo na atomu uhlíku v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou P1 nebo P2 (kde P1 a P2 jsou definovány dále) a dále, kde: jmenovaná fenylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku v jakékoli zbývající poloze(hách) meta nebo para skupinou P1 nebo P3 (kde P1 a P3 jsou definovány dále) ,·
# • · · • · · • t · (b) kruh C je vybrán z následujících pěti skupin: (i) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyri-dazinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná kromě substituce skupinou (R1)a, kde R1 a n jsou definovány dále; (ii) triazinová skupina připojená na atomu uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku v poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále; (iii) šestičlenná heteroarylová skupina připojená na . atomu uhlíku obsahující 1 až 3 atomy atomy dusíku, kde jeden nebo více kruhových atomů dusíku je oxidovaných za vzniku N-oxidu, přičemž tato heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B 1 až 3 substituenty vybranými z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále; ' (iv) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyrída-zinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná v poloze meta nebo .para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným' z P3 a P4, kde P3 a P4 je definováno dále; a (v) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazi-nylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroary- • * «» · · 0 0 99 • · · m ·· · · · «· · ··· . · · ··#· 9 9 · · · 9 ψ 9 9 9 0 0 9 9 0 9 9 9 9 £ 0909 09 ··· ··« ·· *9 lová skupina je substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojené A-B 2 až 3 substituenty vybranými z P1, P2, P3 a P4 pod podmínkou, že pokud jeden nebo více substituen-tů je P1 nebo P2, potom alespoň jeden z dalších substituentů je P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále; P1 jé kyanoskupina, trifluormethýlová skupina, nitr-oskupina, trifluormethoxyskupina nebo trifluormethylsulfanylová skupina; P2 je skupina -Y^r1, kde Ar1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pěti-členná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1, kde Q1 je definovaná dále; a Y1 je vybrána ze skupiny -C0-, -S0- a -S02; P3 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 2 až ·4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina; P4 je vybrána z následujících osmi skupin: 1) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; 2) skupina -Xx-R5, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina - S -, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR6-, skupina -N+0'R6-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR7-, skupina -NR8C0-, skupina -0C0NR9-, skupina -CONR10SO2-, skupina -NRuS02-, skupina -CH2, skupina -NR12C00-, skupina -CSNR13-, skupina -NR14CS-, skupina - «i · · • í «· ·· Μ M f « · « ·· « • * 9 · * ♦ * · W » • · 4 · 9 · * **«*«* • · « ♦ · * * · · ··· φ» *9 NRlsCSNR16-, skupina NR17CONR18- nebo skupina -NR19CONR20SO2 (kde D6 D7 D1 n1 P10 Ό11 P12 P13 P14 P13 P16 P17 P13 P19 a P23 K / K f £\. f I\. / ft j Xv. / K / K / Xvi f £> / K / Κι f X\. f Λ a í\. jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná' jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykafbo-nylová skupina obsahující v alkoxyloyé části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku' nebo alkyl sul fanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkeny-lová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkiriylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, amino-skupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkýlové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku pod podmínkou, že P2 není trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalky-lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující l· až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 1 skupina -X1-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6. 2 atomů uhlíku, kde X1 je definována výše, X2 je přímá vazba, »· ·· *··»·· ···#+·♦·» ·«* • ·* · * · · · ♦ 9 m 9 9 9 9 -9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 Q ······ ·····« · ♦ *· skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR22-, skupina -N+0"R22-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -0C0-, skupina -CONR23-, skupina -NR24CO-, skupina -NR25COO-, skupina -S02NR26-, skupina -NR27S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR28C0-, skupina -OCONR29-, skupina -CSNR30-, skupina -NR31CS-ř skupina -NR32CSNR33—, skupina NR34CONR35-, skupina -C0NR36S02-ř skupina -NR37C0NR38S02-, skupina -S02NR39CONR40- nebo skupina -S02NR39CNNR4°- (kde R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R3\ R35, R36, R37, R38, R39 a R40, jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranámi ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alko-xykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kar-boxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová .skupina obsahující 1 .až .3 atomy uhlíku) a R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku- a hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R21 je R41, kde R41 je fenylová skupina nebo čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 het.eroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kdy tato heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a kde fenylová nebo hetereocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná dále, pod podmínkou, že P4 není alkylová skupina obsahující 1 9 9 9.9 » 9 9 9 9 99 • É· ·* 9 9 9 9 9 * • 9 9 9 9 '9 « - · · 9 * • .9 ♦ ♦ 9 9999 99 9 9 9 9 9 9 9 až 4 atomy uhlíku, halogenalkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 4) skupina -X1-alkenyl-X2 3-R21 obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R2, jsou stejné, jako bylo definováno výše pod podmínkou, že P4 není alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 5) skupina -Xx-alkinyl-X2-R2i obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše; 6) skupina -X1-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše; 7) skupina -X1-alkylcykloalkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až S atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výšě; a 8) skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je definována výše a Ar2 je vybrána z šesti následujících skupin: 1 fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 - atomy dusíku a pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané 2 z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde jmenovaný 3 fenylový nebo. heteroarylový kruh je substituovaný na. :atomu uhlíku 1 až 4 substi.tuenty vybrnaými z Q1 a Q2 včetně nejméně 4 jednoho substituentu vybraného z Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány dále; • t ·· * * ·· ** • ♦ · · · * o · · · · · • ·· · · · · ·· 9 9 «« * 9 9 9 9 9 $ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ]_ Q ···· · · · · * 9 99 9* 9 9 (ii) triazinová skupina připojená přes atom uhlíku, nebo pětičlenný heteroarylový kruh připojený přes atom uhlíku obsahující 3 až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry; kde tento heteroarylový kruh je popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány dále; (iii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále, pod podmínkou, že pokud Ar2 je atomem dusíku vázaný hete-rocyklický kruh, Y2 není .skupina -S02-; (iv) pětičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy heteroarylový kruh obsahuje nejméně jeden atom dusíku substituovaný skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,· alkanoylová skupina obsahující .1 až 6 atomů uhlíku, alkylsul-fonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy-karbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, N- (alkyl),karbamoylová skupina obsahující v alkylové.části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2~ karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bénzoylová skupina nebo fenylsulfonylová skupina a tento heteroarylový kruh je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z Q3A kde Q3 je definována dále,· (v) sedmičlenná až dvanáctičlenná aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kysli- t« ·· t é «· ·« • · ♦ é · · ét · té ♦ *·· t * · · · · • •té · »« ···· • •v t i ···· *··· *t ·*· ··« . ·· ét ku, atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále; a (vi) skupina Ar1, pod podmínkou, že pokud Ar2 má význam Ar1, potom Y2 není skupina -CÓ-, skupina -S0- nebo skupina -S02-; Q1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskúpina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu nebo trifluormethylsulfanylová skupina; Q2 je vybraná z následujících deseti skupin: 1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-oxid, pokud se oxiduje kruhový atom dusíku); 2) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; 3) skupina -X3-Rs, kde X3 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR42-, skupina -řfCTR42-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR43-, skupina -NR44C0-, skupina -NR45COO-, skupina -S02NR46-, skupina -NR47S02-, skupina -CH2-,
I skupina -S02NR48C0-, skupina -OCONR49-, skupina -CSNR50-, skupina -NRslCS-, skupina -NRS2CSNRS3-, skupina -NR54CONR55-, skupina -C0NR56S02-, -NRS7C0NRS8S02-, skupina -S02NR57CNNR58- nebo skupina -S02NR59C0NR60- (kde R42, R43, R44, R45, R46, R47,. R48, R49, R50, RS1, R52, R53, R54, R55, R56, R57, Rsa, R59 a R60 je každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami • * · · f » · ,* · · • · · ♦ ' · · 9 9 · ·· * ··· · · · ·· « 9 φ 9 (ι 9 *····· 9 · Φ 9 9 9 9 9 9 12 ····-·· .··# ΦΦΦ ΦΦ 9 9 vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, amino-skupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfa-nylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a Rs je definovaná výše, alé pod podmínkou, že Q2 není trifluormethyl-sulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující.! až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyl-oxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 4) skupina R41, kde R41 je stejná, jako bylo definováno výše; 5) skupina -X3-alkyl-X2-R21 obsahující, v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše, ale pod podmínkou, že Q2 není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy' uhlíku, halogenalkylová. skupina obsahující. ,1· až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen-alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 6) skupina -X3-alkenyl-X2-R21 obsahující v alkenylové části 2až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše, ale s podmínkou, že Q2 je alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 7) skupina -X3-alkinyl-X2-R21 obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; 8) skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; 9) skupina -X3-alkylcykloalkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; 13 13 ♦ · · «· · ···
·· ·· • « « Ψ ' • ·· • · · « » t * «·»« ·· 10) skupina -X3-R41, kde R41 a X3 jsou definovány výše; Q3 je vybrána z následujících čtyř skupin: 1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-oxid, pokud je oxidován kruhový atom dusíku); 2) kyanoskupina, nitroskupina nebo atom halogenu: 3) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; a 4) skupina -X4-RS1, kde X4 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -0S02, skupina -S020-, skupina -NR62-, skupina -N+0'R62-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR63-, skupina -NRS4C0-, skupina -NRssC00-, skupina -S02NR66-, skupina -NR67S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR68C0-, skupina -OCONR69-, skupina -CSNR70-, skupina -NR71CS-, skupina -NR72CSNR73-, skupina -NR74CONR75-, skupina -C0NR76S02, skupina -NR77C0NR78S02-, skupina -S02NR79CNNR80- nebo:
na. sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkyl sul f anylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R61 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až· 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 14 ·· ·♦ ♦ « « 9 9 99 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 *# ·' • " • - - 9 99 9 9
9' 9 9 9 9 9 9 9 Φ 9 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alko-xykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; (c) R1 2 3 4 je vázána ke kruhu C na atomu uhlíku v poloze ortho vzhledem k připojení A-B a je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu, tri-fluormethylsulfanylová skupina a hydroxylová skupina; (d) R1 je vázána ke kruhu C na kruhovém atomu uhlíkuv ortho poloze vzhledem k připojení A-B a je· vybraná z následujících dvou skupin:
1 skupina -X5 6 7 8-R81, kde X5 je přímá vazba, skupina -0-, skupina 2 -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina - 3 S020-, skupina -NR82-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina - 4 0C0-, skupina -CONR83-, skupina -NRa4C0-, skupina -NR85C00- , . 5 skupina -S02NR86-, skupina -NR87S02-, skupina. -CH2-, skupina - 6 S02NR88C0-, skupina -OCONR89-, skupina -GSNR90-, skupina -NR91CS-, 7 skupina -NR92CSNR93-, skupina -NR94CONR95-, skupina -C0NR96S02-, 8 skupina -NR97C0NR98S02-, skupina -SO2NR99CNNR10°- nebo skupina - /99 9 9 9 .· '99 ·· 9··· 99 999999 9 99 9 9 9999 9 9 9 9 9.9 9 9 9 9 9 999 9 9 999.9 »999 99 999 ·«« ·· 99 R92, R93, R94, . R95, R96, R97, R98, R99 a R100 je každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná, jednou nebo více. skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, amino-skupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsul-fanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R81 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až. β atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pod podmínkou, že R1 není trifluormethylsulfany-lová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 . až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alko-' xykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1. až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R101 je fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými· ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylsulfa-nylová skupina, alkylová skupina obsahující' 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxy-skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina; n j e 1 nebo 2; ' - (e) buď jsou R2 a R3 nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru a atom chloru, kde k je počet atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo jsou R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlenný až pětičlenný cykloalkylový kruh popřípadě substituovaný 1 až 2m-2 atomy fluoru, kde m počet atomů uhlíku ve jmenovaném kruhu; (f) R2 a R3 jsou obě methylová skupina nebo jedna. ze ' skupin R2 a R3 je atom vodíku nebo atom halogenu a druhá je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu 17 ·· ·· » · ♦ ··· ·
• · " ♦· » * · • · ··« • · • » • * chloru, kde k je počet atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že pokud buď R2 nebo R3 je atom halogenu, R4 není hydroxylová skupina a pod podmínkou, že pokud buď R2 nebo R3 je atom vodíku R4 není atom vodíku,- (g) A-B je vybrána ze skupiny -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, trans-vinylenové skupiny a ethinylenové skupiny; (h) A-B je skupina -NHCS- nebo skupina -COCH2-; (i) R4 je hydroxylová skupina; (j) R4 atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina· nebo methylová skupina ,- ale s výjimkou sloučenin, kde kruh C je vybrán z (a) a R1 je vybrána pouze z (c) a R2 a R3 je vybrána z (e) a A-B je vybrána z (g) a R4 je vybrána z (i); a jejich solí; a farmaceuticky přijatelných in vivo štěpítelných proléčiv jmenovaných sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelných solí jmenovaných sloučenin nebo jmenovaných proléčiv; při výrobě léčiv pro použití při zvýšení aktivity PDH uteplo-krevných živočichů, jako je člověk. S výhodou je Q1 alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až' 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo atom halogenu. V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je Ar1 fenylová skupina nebo 4-pyridylová skupina a je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše. ·· ·· · · *· ·· ···· ·· · · · · · · • · ·· · · · · · *
• · · I I · ·· ·· I • · · t · · · · · ^g ·.··**· ·····* ·· ·· V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je Ar1 fenylová skupina a je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše. S výhodou je Y1 skupina -S02- nebo skupina -S0-, výhodněji skupina· -S02-. X1 je s výhodou přímá vazba, Skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02, skupina -NR6-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR7-, skupina -NR8C0-, skupina -OCCT NR9-, skupina -CONR10SO2-, skupina -NR1:LS02-, skupina -CH2-, skupina -NR12C00-, skupina -CSNR13-, 'skupina -NR14CS-, skupina -NRlsCSNR16-, skupina NR17CONR18- a skupina -NR19CONR20SO2 (kde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R20 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku). X1 je s výhodou skupina -0-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6-, skupina ' -C00-, skupina -CONR7-, skupina -NR8C0-, skupina -NR11S02-, skupina -CH2- a skupina -NR12C00- (kde Rs, R7, R8, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, ; alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku). X1 je výhodněji skupina -S0- a skupina -S02-.
Rs je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až' 4 atomy uhlíku, cykloálkylová skupina,obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylóvá skupina.obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1.až 4 atomy uhlíku, cykloálkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylóvá skupina obsahující 2 až 4.atomy uhlíku a alki- 19 ·· *· • · · · • '·· t I · · ♦ ♦ • · ·· • ♦ ♦ • · ♦ • · I • · » • · nylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše.
Rs je s výhodou vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a cykloálkýlová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše. X2 je s výhodou skupina -0-, skupina -NR22-, skupina -S-, skupina -S0- a skupina -S02-, (kde R22 je .atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku). X2 je s výhodou skupina -0-, skupina -NR22-, skupina -S-, sku pina -S0- a skupina -S02- (kde R22 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku). X2 je výho dne jí skupina -0- a skupina -NR22- (kde R22 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku). X4 je s výhodou přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-', skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR62-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR63-, skupina -NR64CO-, skupina -NR65COO-, skupina -S02NR66-, skupina -NR67S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR68C0-, skupina -OCONR69-, skupina -CSNR70-, skupina -NR71CS-, skupina -NR72CSNR73-, skupina -NR74CONR7S-, skupina -C0NR76S02-, skupina -NR77C0NR78S02- a skupina -S02NR79C0NR8°- (kde n62 r>63 tj64 tj65 d56 DS7 D®8 D®8 O7® P71 P72 P73 P74 P75 P7® K t K / K / K f K. / K / K · f JX f K / i\. / K f , Iv f K. · f IX. / ív / R77, R78, R79 a R80 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).. . . X4 je s výhodou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina - S02 -, skupina -NR62-, skupina -C00-, skupina -CONR63-, skupina 20 • · ·♦ ·· • · ♦ · * ·· · • · · · · · t · · · • · · ···· ·· • ···*·· • · · t · t ··· ··« ·· ·· -MR64CO a skupina -NR67S02- (kde R*2, R63, R64 a.R67 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku). X4 je výhodněji skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0- a skupina -S02- . V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je R4 výhodněji skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -CONR63- a skupina -S02-. R61 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina Obsahující 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná tak, jak je uvedeno výše. RS1 je S výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná tak, jak je uvedeno výše. Q3 je s výhodou vybrána z následujících tří skupin: (i) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-oxid, pokud se oxiduje kruhový atom dusíku); • é 4 • · • • ·· • *· • t n - · · • • • • - • ·· *· • ·· ·· ·♦ · ·· · • ♦ · ♦ · t · · · · · • ♦ · · · ·*· ·· ·· (ii) kyanoskupina, nitroskupina nebo atom halogenu; a (iii) skupina -X4-R61, kde X4 a R61 jsou definovány výše. R41 je s výhodou fenylová skupina, pětičlenný až šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry nebo pětičlenná až sedmičlenná nearomatická hetero-cyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy fenylová skupina, heterocyklický aromatický kruh nebo hetero-cyklická nearomatická skupina je popřípadě substituovaná tak, jak je uvedeno výše. R21 je s výhodou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. X3 je s výhodou přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR42-, skupina -CO-, skupina - C00-, skupina -0C0-, skupina -C0NR43-, skupina -NR44CO-, skupina -NR45COO-, skupina -S02NR4S-, skupina -NR47S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR48C0-, skupina -OCONR49-, skupina -CSNR50-, skupina -NRS1CS-, skupina -NR52CSNR53-, skupina -NR54CONR5S-, skupina -C0NR56S02-, skupina -NRS7C0NRS8S02- nebo skupina -SOzNR59CONRso-(kde R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R5S, R57, R58, R59 a Rso jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alky-lová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxy-ethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku). X3 je s, výhodou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina - S02 -, skupina -NR42-, skupina -C00-, skupina -CONŘ43-, skupina -NR44CO-, skupina -S02NR46-, skupina -NR47S02-, skupina -S02NR48C0-nebo skupina -C0NRssS02- (kde R42, R43, R44, R46, R47, R48 a R56 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 22 ·· ·· • · · I • *· • 1 · * • · · ···· ··
• · 1· • · · · • t · · • · · · • · · · ·· ·· 2 atomy uhlíku nebo alkqxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku). Q2 je s výhodou vybrána z následujících sedmi skupin: 1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, když je vázaný ke kruhovému atomu uhlíku a> tvořící N-oxid, když je kruhový atom dusíku oxidovaný); 2) halogensulfonylová skupina,.kyanosulfanylová skupina; 3) skupina -X3-Rs, kde X3 a Rs jsou definovány výše, ale s podmínkou, že Q2 není trifluormethylsulfanylová , skupiria, al-kylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1. až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 4) R41, kde R41 je definovaná výše; . 5) skupina -X3-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; 6) skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku,· kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; a 7) skupina -X3-R41, kde R4' a X3 jsou definovány výše. Q2 je s výhodou skupina -X3-Rs, kde X3 a R5 jsou definovány výše, ale s podmínkou, že Q2 není trif luormethylsulf anylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku. 23 ·· ♦♦ · φ· · • φ φ φ · • · · · · · • · · · · • φφφ φφ φφ
Ar2 je s výhodou vybraná z následujících dvou skupin: 1) fenylová skupina, šestičlenný heteroarylový kruh připojený, přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pětičlenný 1 heteroarylový kruh připojený přes atom uhlíku obsahující Ϊ až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylový kruh' je substituovaný na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2 včetně nejméně jednoho substituentu vybrnaého z Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány níže; a 2) skupina Ar1 pod podmínkou, že pokud Ar2 má význam Ar1, potom Y2 není skupina -C0-, skupina -S0- nebo skupina -S02-. (
Ar2 je s výhodou fenylová skupina substituovaná jedním substi-tuentem. vybraným z Q2.. P1 je s výhodou vybrána z následujících pěti skupin: 1) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; 2) skupina -X^R2, kde X1 a Rs jsou definovány výše a podmínkou, že P1 není trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alky-lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 3) skupina -X1 - alkyl-X2-R21 obsahující v alkyl o ve části 1 až 4 atomy uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou definovány výše; 1 skupina -X1-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové čás- . 2 ti 3 až 7 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou definovány výše; a 24
• · · # • · · ··· · Μ • · • · • · · • ·· • · • · • · • · • · 5) skupina -Y2Ar2, kde Y2 a Ar2 jsou definovány výše P4 je s výhodou vybrána z následujících tří skupin: 1) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; 2) skupina -X1-^, kde X1 a Rs jsou definovány výše s podmínkou, že P4. není trifluórmethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alky-lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 1 4 atomy uhlíku; a 3) skupina -Y2Ar2, kde Y2 a Ar2 jsou definovány výše. R101 je s výhodou fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a.lkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina. X6 je s výhodou vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -C0-, skupina -0-, skupina -0CH2-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02 a skupina -NR102- (kde R102 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku). R81 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů Uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylová skupina obsahující. 25 25 ·· ·· • I · 4 * ·* • · » • · *· ♦ ♦ • *··»·« • · · · · · ···· ·♦ ··· ··« «· ·» 2 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomu uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše. R81 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, . alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná, jak je definováno výše. X5 je s výhodou přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR82-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR83-, skupina -NRa4C0-, skupina -NR85COO-, skupina -S02NR86-, skupina -NRa7S02-, skupina -CH2-, -skupina. -S02NR88C0-, skupina -OCONR89-, skupina --CSNR90-, skupina -NR91CS- , skupina -NR92CSNR93-, skupina -NR94CONR95-, skupina ’-C0NR9SS02, skupina -NR97C0NR98S02- nebo skupina - S02NR99CONR100 (kde •n02 ·η83 *q84 ο85 O®® O®^ o®® ·η89 Ό®® XX f XX / XX / XX f / K f XX f XX f XX g XX f XX f XX f XX g. XX f XX f R97, R98, R99 a.R100 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová' skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku). X5 je s výhodou přímá vazba, skupina -0-, skupina -NR82-, skupina -CO -, skupina -C00-, skupina -CONR83- , skupina -NR84C0-, skupina -NR87S02- (kde R82, R83, R84, a R87 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku). \ R1 ve skupině (c) je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkýlová skupina obsahující 1 až 4 ato- • · · * · « · · • # · · 6» ·« · · · • ·· · ·.··· # · I · * ·*··· • · · ' · · ♦ · * 26 ······ ·····« «« my uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kya-noskupina, nitroskupina, atom halogenu a hydroxylová skupina. R1 ve skupině (c) je výhodně alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu a hydroxylová skupina. R1 ve skupině (c) je výhodněji methylová skupina, methoxyskupi-na, nitroskupina, atom fluoru, atom chloru,, .atom bromu a hydroxylová skupina. R1 ve skupině (c) je zvláště výhodně methoxyskupina, nitroskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a hydroxylová skupina . V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je R1 výhodně vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a atom vodíku. V jiném provedení podle vynálezu je R1 výhodně vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina nebo je R1 skupina X5-R81, kde X5 je přímá vazba, skupina -NH-, skupina -NHCO-, skupina -S0-, skupina^ -S02-, skupina -NHS02- a R81 je; atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,, alkenylová sku- pina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo je R1 skupina -X6-R101, kde -X6 je skupina -CO- a R101 je fenylová skupina, substituovaná atomem halogenu. 27 • · • * • · 27 • · • * • · • · · · • · · # * · · φ é • · · ♦ ·» ·· • « * 4 · · • ·· · • · « * · • · · · «··· ♦· ·♦· V dalším provedení podle vynálezu je R1 s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru a atom chloru. V dalším provedení podle vynálezu R1 není atom vodíku, n je s výhodou 1. A-B je s výhodou ve skupině (g) skupina NHCO.
Kruh C je s výhodou ve skupině (a): fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes. atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná tak, jak je definováno výše.
Kruh C je výhodněji ve skupině (a): fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná na atomu uhlíku v poloze para vzhledem k poloze připojení A-B skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, tri-fluormethoxyskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, a skupina P2 (kde A-B a P2 jsou definovány výše) .
Kruh C ve skupině (a), je s výhodou: fenylová skupina nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná na atomu uhlíku v poloze para vzhledem k poloze připojená skupiny A-B skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina a skupina P2 (kde A-B a P2 jsou definovány výše) . .Kruh C má výhodněji ve skupině (a) následující významy: 28 28
*· ·· • Φ 4 4 • · • · · • Φ 4 4 4 4 4 · φ 4 4 4 ΦΦ 44 fenylová skupina nebo pyridylová skupina vázaná přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná na atomu uhlíku v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou P2 (kde A-B a P2 jsou definovány výše).
Zvláště výhodně je kruh 0 ve skupině (a) fenylová skupina, která je substituovaná tak, jak je definováno výše.
Ještě výhodněji je kruh C ve skupině (a) fenylová skupina, která je substituovaná na atomu uhlíku v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou P2 (kde A-B a P2 je definována výše) .
Kruh C má výhodně ve skupině (b) následující významy: (i) fenylová skupina nebo pyridylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je nesubstituovaná kromě skupinou (R1)^ kde R1 a n. jsou definovány výše; (ii) triazinová skupina připojená přes atom uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku v poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde A-B, P1, P2, P3 a P4 jsou definovány výše; (iii) šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde jeden nebo více atomů dusíku v kruhu může být oxidován za vzniku N-oxidu, kdy heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná v. poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde A-B, P1, P2, P3 a P4 jsou definovány výše; (iv) fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná v poloze para vzhledem k připojení 29 « f ·· • · · · . · · · • ·♦ ♦ * * • · · · · • * · · · · • · · · · ··· ··* ·· A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4, kde A-B, P3 a P4 jsou definovány výše; a (v) fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B dvěma až třemi subtituenty vybranými z P1, P2, P3 a P4, pod podmínkou, že pokud je jedním nebo více substituenty P1 nebo P2, potom nejméně jedním dalším· substituentem je P4, kde A-B, P1, P2, P3 a P4 jsou definovány výše.
Kruh C má výhodně ve skupině (b) následující významy: (i) fenylová skupina nebo pyridylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je nesubstituovaná kromě skupiny (R1)^ kde R1 a n jsou definovány výše; (ii) šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde jeden nebo více atomů . dusíku v kruhu je oxidován za vzniku N-oxidu, kde heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná, v poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P3, P2, P3 a P4, kde A-B, P1, P2, P3 a P4 jsou definovány výše; a (iii) fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná v poloze para' vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným, z P3 a P4, kde A-B, P3 a P4 jsou definovány výše. '
Kruh C má výhodně ve skupině (b) následující významy: (i) fenylová skupina nebo pyridylová skupina, kde jmenovaná' fenylová skupina nebo pyridylová skupina je, . nesubstituovaná 30 + · ♦ · ♦ ♦ • · * ♦ ··· ' ·· • ♦ · · ♦ ♦ ♦ · • « * 4 • · · · · • ♦ · · ·· ·♦ kromě toho, že je substituovaná skupinou (R1)n/ kde R1 a n jsou definovány výše; a (ii) fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atorrí uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo ' pyridylová skupina je substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4, kde ,A-B, P3 a P4 jsou definovány výše.
Kruh C má výhodněji ve skupině (b) následující významy: (i) fenylová skupina nebo pyridylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je nesubstituovaná kroně toho, že je substituovaná skupinou (R1)n, kde R1 a n jsou definovány výše; (ii) fenylová skupina nebo pyridylová skupina připojená přes atom uhlíku, kde jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou -Y2Ar2, kde A-B, Y2 a Ar2 jsou definovány výše.
Zvláště výhodně je kruh C ve skupině (b) fenylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina je substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou -Y2Ar2, kde A-B, Y2 a Ar2 jsou definovány výše. V dalším provedení podle předkládaného vynálezu je kruh C s výhodou fenylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou z P4, kde P4 je definována výše.
Kruh C je výhodněji fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří: 1 skupina -X^R3, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina 2 -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6- nebo -CONR7- φ φ φ φ φ · φφ φ® φφφφφφ φφφφφφ « »· « ♦ # · · · φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ η -ι ® ® ® φ φ φφφ φ Ο J- φφφφφφ φφφφφφ ® · φφ (kde Rs a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až. 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydro-, xyalkylová skupina pod podmínkou, že -Xx-R5 není hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,· 2) skupina -X1-alkyl-X2-R21 obsahující v alkýlové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina· -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR5- nebo skupina -C0NR7-(kde R6 a R7 jsou nezávsle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), X2 je přímá vazba skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR22- nebo skupina -CONR23- (kde R22 a R23 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo álkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 32
• · * I I · · • · « »· ·♦ • t f 1 až 6 atomů uhlíku nebo R21 je R41, kde R41 je definována výše pod podmínkou, že -X1-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až .6 atomů uhlíku není alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 3) skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina —NR6-nebo skupina -C0NR7- (kde Rs a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4; atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a Ar2 je definovaná výše.
Pokud jsou skupiny R2 a R3 vybrány ze skupiny (e) , jsou s výhodou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l. atomy vybranými z atomu fluoru a chloru, kde k je počet atomů uhlíku jmenované alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru.
Pokud jsou R2 a R3 vybrána ze skupiny (e) , jsou s výhodou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy fluoru, kde k je počet atomů uhlíku alkylové skupiny obsahující 1 až' 3 atomy uhlíku pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo 33 33 ► · · « • ·· • ·« · ·· · · · • · · · • · ·' · · • « ♦ · • ··« ·· . · R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru.
Pokud jsou R2 a R3 vybrány ze skupiny (e), jsou výhodněji nezávisle na sobě methylová skupina, fluormethylová skupina, di-fluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, 2,2,2-tri-fluorethylová skupina a perfluorethylová skupina pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru.
Pokud jsou R2 a' R3 vybrány ze skupiny (e) , jsou zejména nezávisle na sobě methylová skupina, fluormethylová skupina, di-fluormethylová skupina a trifluormethylová skupina pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropanový kruh popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy fluoru.
Pokud jsou skupiny R2 a R3 vybrány ze skupiny (f) , jsou s výhodou obě methylová skupina nebo jedna ze skupin R2 a R3 je atom vodíku nebo atom halogenu a druhá je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde k je počet atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku pod podmínkou, že pokud buď R2 nebo R3 je- atom halogenu, R4 není hydroxylová skupina a pod podmínkou, že pokud buď R2 nebo R3 je atom vodíku, R4 není atom vodíku. 34 34 ·· • · · • · · • · · · • · · • ·· Μ ·· ·· · • · · ' · · · t ·· · • · ♦ · * « · · * ···· · · ···
Pokud jsou skupiny R2 a R3 vybrány ze skupiny (f) , jsou výhodněji obě methylová skupina nebo jedna ze skupin R2 a R3 je atom vodíku nebo atom chloru a druhá’je atom chloru nebo methylová skupina pod podmínkou, že pokud R2 nebo R3 je atom chloru, R4 není. hydroxylová skupina a pod podmínkou, že pokud R2 nebo R3 je atom vodíku, R4 není atom vodíku.
Pokud jsou skupiny R2 a R3 vybrány ze skupiny (f) , jsou s výhodou obě methylová skupina nebo obě atom chloru pod podmínkou, že pokud R2 a R3 jsou obě atom chloru, R4 není hydroxylová skupina.
Pokud jsou skupiny R2 a R3 .vybrány ze skupiny (f) , jsou výhodněji obě methylová skupina.
Pokud je skupina R4 vybrána ze skupiny (j) , je s výhodou atom vodíku.
Pokud je to vhodné, je z hlediska stereochemie výhodná sloučenina vzorce I, která má konfiguraci R.
Skupina R1 je s výhodou vybraná ze skupiny (c), která je definovaná výše. A-B je s výhodou vybraná ze skupiny (g) , která je definovaná výše.
Skupina R4 je s výhodou vybraná ze skupiny , (i) , která je definovaná výše. V dalším provedení podle vynálezu je R4 s výhodou hydroxylová skupina,, atom vodíku nebo methylová skupina.
Kruh C je s výhodou vybrán z následujících významů ze skupiny a) : fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k místu připojená A-B skupinou -Y^r1, kde Y1 je skupina -S0- nebo skupina -S02- a Ar1 je fenylová skupina nebo 3-pyridylová. skupina, kdy fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše; nebo z následujících významů ze skupiny (b): (i) fenylová skupina nesubstituovaná kromě substituce skupinou (Rx)n, kde R1 a n jsou definovány výše; a (ii) fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k připojení skupiny A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4, .kde P3 a P4 jsou definovány výše. Výhodněji je kruh C vybrán z následujícíchvýznamů ze skupiny (a) : fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k připojení skupiny A-B skupinou -Y1Ar1, kde Y1 je skupina -S0- nebo skupina -S02- a Ar'1 je fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina, kdy fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše,- nebo z následujících významů ze skupiny (b): (i) fenylová skupina, která je nesubstituovaná kromě substituce skupinou (R1)n’ kde R1 a n jsou definovány výše; a (ii) fenylová skupina substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substítuentem vybraným z atomu halogenu a P4, kde P4 je vybrána z následujících skupin: 1) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina: 2) skupina -Xx-Rs, kde X1 a R5 jsou definovány výše pod podmínkou, že'P4 není trifluormethylová skupina, trifluormethoxysku- ·· t* · · 00 00 • · · · ·· ·· ···· 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ~~ ······ ······ ·· ·· i 6 , pina, trifluormethýlsulfanylová skupina, .hydroxylová .skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkóxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a ! ' 3) skupina -Y2Ar2, kde Y2 a Ar2 jsou definovány výše. »
Kruh C je s výhodou vybrán z následujících významů ze skupiny (a) : fenylová skupina substituovaná v. poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou -Y^ř1, kde Y1 je skupina -S0- nebo skupina -S02- a Ar1 je fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina, kdy fenylová skupina nebo 3-pyrídylová skupina je popřípadě substituovaná tak, jak je definováno výše; nebo z následujících hodnot ze skupiny (b): (i) fenylová skupina, která je nesubstituovaná kromě substituce skupinou (R1)n, kde R1 a n jsou definovány výše; a (ii) fenylová Skupina substituovaná v poloze para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z atomu halogenu a skupiny P4, kde P4 je vybraná z následujících skupin: 1) halogensulfonylová skupina; 2) skupina -X^R5, kde X1 a R5 jsou definovány výše pod podmínkou, že P4 není trifluormethylová skupina, trifluormethoxysku-pina, trifluormethýlsulfanylová skupina, hydroxylová skupina,, alkylová skupina obsahující 1 až 4 .atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkóxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahu- ·· ·* · · Φ· ·* ♦ · · · ·· #· · · t « • ·· I · ···· # φ · # φ »····· 3n · · · #»···· / ·♦·· ·· ··· ··· ΦΦ ·· jící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a 3) skupina -Y2Ar2, kde buď ' (i) Ar2 je fenylová skupina nebo 3-pyridylová skupina, kdy jmenovaná fenylová skupina nebo pyridylová skupina je substi- ' tuovaná na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2 přičemž nejméně jeden substituent je vybrán z Q2, kde Q1 a Q2 . jsou definovány výše a Y2 je skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02- nebo skupina -CONR7-, kde R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4. atomy uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku; nebo (ii) Ar2 je fenylová' skupina nebo 3-pyridylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo .pyridylová skupina je substituovaná na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1, kde Q1 je definovaná výše a Y2 je skupina -S- nebo skupina -CONR7, kde R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy, uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, R2 a R3 jsou s výhodou vybrány z následujících významů ze skupiny (e): R2 a R3 jsou nezávisle na sobě methylová skupina, fluormethylo-vá skupina, difluormethylová skupina a trifluormethylová skupina, pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo R2 a R3 jsou vybrány z následujících významů ze skupiny (f): R2 a R3 jsou obě methylová skupina.
38 38
• · · · • · · · · • · ♦ · • · · · ··· ··· ·· ·· Výhodněji je jedna ze skupin R2 a R3 trifluormethylová skupina a druhá je methylová skupina nebo obě skupiny R2 a R3: jsou methylová skupina. V. jednom provedení podle předkládaného vynálezu jsou R2 a , R3 s výhodou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující k atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná 1 až 2k+l otomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde k je 1 až 3, nebo R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlenný cykloalkylový kruh. V dalším provedení podle vynálezu jsou s výhodou R2 a R3 nezávisle- na sobě alkylová skupina obsahující k atomů uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde k je 1 až 3.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, které jsou definované výše, a jejich soli; a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva těchto sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a těchto proléčiv; · ale kromě následujících sloučenin: 2-hydroxy-N-(2-methoxyfe-nyl) -2-methylpropanamid; 2-hydroxy^-N- (2-methylfenyl)-2-methyl-propanamid; 2-hydroxy-N-(2-methylfenyl)propanamid; N-(2,4-di-methylfenyl)-2-hydroxypropanamid; N-(2,5-dimethylfenyl)-2-hyd-roxypropanamid; N-(2,6-dimethylfenyl)-2-hydroxypropanamid; N-(2-chlorfenyl)-2-hydroxypropanamid; 2-hydroxy-N-(2-methoxyfe-nyl)propanamid; N-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxypropanamid; N-(2-ethoxyfenyl)-2-hydroxypropanamid; N-(2,5-dimethoxyfenyl)-2- hydroxy-2-methylpropanamid; N-(2-ethoxyfenyl)-2-hydroxy-2-me-thylpropanamid; 3-chlor-N-(2, 5-dichlorfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; . 3-chlor-N-(2,4-dichlorfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; N-(2,3-dichlor-5nitrofenyl)-2-hydroxy-2-me-thylpropanamid; 2-hydroxy-2-methyl-N-(2,3,4-trichlorfenyl)pro-panamid; 1-(2,5-dihydroxyfenyl)-3-hydroxy-3-methylbut-l-en; 1-(2,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-4,4,4-trifluor-3-trifluormethyl-but-l-en; 2-hydroxy-N-(5methoxykarbonyl-2-methylfenyl)-2-me-thylpropylamin; 1-(2,6-dimethoxyfenoxy)-2-isopropylpropan-2-ol; 1-(2,6-dimethoxyfenoxy)-2-methylpentan-2-ól; l-(2,6-dime- thoxyfenoxy)-2-methylbutan-2-ol; 1-(2,5-dimethoxyfenoxy)-2-me- thylpentan-2-ol; 1-(2,4-dimethoxyfenoxy)-2-methylpentan-2-ol; 1- (2,3-dimethoxyfenoxy)-2-methylpentan-2-ol; 1-(2,6-dimethoxy- fenoxy)-2-ethylbutan-2-ol; 2-ethyl-l-(2-methylfenoxy)butan-2-01; 1-[2-[2-ethyl-2-hydroxybutoxy]fenoxy)-2-ethylbutan-2-ol; 2- ethyl-l-(2-methoxyfenoxy)butan-2-ol; 1-(2-methoxyfenoxy)-2- methylbután-2-ol a 2-ethyl-l-(2-methoxyfenoxy)pentan-2-ol; pro použití při léčení. ;
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, které jsou definované výše, pod podmínkou, že (i) kruh C nese v poloze para vzhledem k místu připojení A-B skupiny jiné, než atom vodíku; (ii) když A-B je skupina -COCH2-, skupina -SCH2-, skupina -OCH2-, trans-vinylenová skupina nebo ethinylenová skupina, kruh C nemá v poloze ortho vzhledem k připojení A-B vázaný atom kyslíku; (iii) když A-B je ethinylenová skupina, kruh C nemá v obou polohách ortho vzhledem k připojení A-B vázané atomy fluoru; (iv) když A-B je trans-vinylenová skupina, kruh C nenese v obou polohách ortho vzhledem k připojení A-B methylové skupiny a v poloze ortho vzhledem k připojení A-B nenese formylo-vou skupinu; (v) když A-B je skupina -COCH2-, kruh C nenese v obou polohách ortho vzhledem k připojení A-B methylové skupiny; (vi) když A-B je skupina -OCH2-, kruh C nenese v obou polohách ortho vzhledem k připojení A-B atomy chloru a nenese v obou polohách ortho vzhledem k připojení A-B nitroskupiny;. (vii) když A-B je skupina -NHCH2-, kruh C nenese v polohách ortho a para vzhledem k připojení A-B dvě nitroskupiny a nenese v polohách meta a para vzhledem k připojení A-B dvě methylové skupiny; (viii) když A-B je skupina -SCH2-, kruh C nenese současně v poloze ortho vzhledem k připojení A-B aminoskupinu a v poloze para vzhledem k připojení A-B nenese nitroskupinu; a s výjimkou sloučenin, mezi které patříN-(4-chlor-2-nitro-fenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; N-(4,5-dichlor-2-(2-hyd-roxy-2-methylpropanamido)fenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; N- (4-chl.or-2-benzoylfenyl) -2-hydroxy-2-methylpropanamid; N-(2,4-dimethylfenyl)-2-hydroxypropanamid; 3-chlor-N-(2,4-di-chlorfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid; 2-hydroxy-2-methyl-N-(2,3,4-trichlorfenyl)propanamid; 1-(2,4-dichlorfenyl)-3-hyd-roxy-4,4,4-tri.fluor-3-trifluoromethylbut-l-en; 1- (4-brom-2- fluorfenyl) -3-hydroxy-3-methylbut-l-in; 1-(2-fluor-4-pent-l-enylfenyl)-3-hydroxy-3-methylbut-l-in; 1-(4-[3-hydroxy-3-me-thylbut-1-in-l-yl]-2-fenylfenyl)-3-hydroxy-3-methylbut-1-in; 1-(2-fluor-4-pentoxyfenyl)-3-hydroxy-3-methylbut-1-in; 1- (2- fluor-4-trifluormethylfenyl)-3-hydroxy-3-methylbut-l-in; 1- 41 ····♦»··· ···» ·« ··· ··· ·· ·· (2,5-dimethyl-4-[3-hydroxy-3-methylbut-l-in-l-yl]fenyl)-3-hy-droxy-3-methylbut-l-in; 1-(2,4-di[3-hydroxy-3-methylbut-l-in-1-yl]fenyl)-3-hydroxy-3-methylbut-l-in; 3-hydroxy-3-methyl-1- (2,4,5-tri[3-hydroxy-3-methylbut-l-in-l-yl]fenyl)but-l-in; 3-hydroxy-3-methyl-1-(2,3,4,5-tetra[3-hydroxy-3-methylbut-l-in-1-yl] fenyl) but-l-in a 3 -r hydroxy-3 -methyl-1- (2,3,4,5,6-penta[3 -hydroxy-3-methylbut-l-in-l-yl]fenyl)but-l-in; a jejich soli; farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva těchto sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo těchto proléčiv.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, které jsou definované výše, kde A-B je skupina -NHCO- a' pod podmínkou, že kruh C nese v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinu jinou, než atom vodíku a s výjimkou následujících sloučenin: N-(4-chlor-2-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamídu; N-(4,5-dichlor-2-(2-hydroxy-2-methylpropan-amido)fenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamidu; N-(4-chlor-2-ben-zoylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamidu; N-(2,4-dimethylfe-nyl)-2-hydroxypropanamidu; 3-chlor-N-(2,4-dichlorfenyl)-2-hyd-roxy-2-methylpropanamidu a 2-hydroxy-2-methyl-N-(2,3,4-tri-' chlorfenyl)propanamidu; a jejich soli; a farmaceuticky přijatelná in vivo. štěpitelná proléčiva sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo těchto proléčiv.
Podle dalšího provedení,,předkládaný vynález poskytuje použití sloučenin vzorce I: · .· · · · · · ! #··# · ······ Λ 0 · ·· · · · · ♦ ♦ 42 ·····* ♦·♦··· ·♦ ··
kde : kruh C je definován v (a) něho (b); R1 je definována v (c) nebo (d); n je 1 nebo 2; R2 a R3 jsou definovány v (e) nebo (f) ; A-B je definováno v (gj nebo (h) a R4 je definována v (i) nebo (j) kde (a) kruh C je fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří py-ridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyřimidinylová skupina a pyridazinylová skupina; kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná na uhlíku v jedné nebo v obou meta polohách vzhledem k připojení A-B nebo na atomu uhlíku.v poloze para vzhledem k připojení A-B skupinou P1 nebo P2 (kde Px a P2 jsou definovány dále) a dále, kde jmenovaná fenylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku v jakékoli zbývající poloze(hách) meta nebo para skupinou P1 nebo P3 (kde P1 a P3 jsou definovány dále); (b) kruh C je vybrán z následujících pěti skupin.: (i) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridýlová skupina, pyrazinylová skupina, pyřimidinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroary- 43
• · · • '· · • ‘ * • · ··· ' · 9 · • * 0 • · 0 lová skupina je nesubstituovaná kromě substituce skupinou (R1),,, kde R1 a n jsou definovány dále; (ii) triazinová skupina připojená na atomu uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku v poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále; (iii) šestičlenná heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku obsahující 1 až 3 atomy atomy dusíku, kde jeden nebo více kruhových atomů dusíku je oxidovaných za vzniku N-oxidu, přičemž tato heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B 1 až 3 substituenty vybranými z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále; (iv) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na átomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazi-nylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná v poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4, kde P3 a P4 jsou definovány dále; a (v) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená na atomu uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazi-nylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B 2 až 3 substituenty vybranými z. P1, P2, P3 a P4 pod podmínkou, že pokud jeden nebo více substitu-entů je P1 nebo P2, potom alespoň jeden z dalších substítuentů je P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále; \ P1 je kyanoskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, trifluormethoxyskupina nebo trifluormethylsulfanylová skupina; P2 je skupina -Y^r1, kde Ar1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato fenylová skupina nebo heteroarylová skupina, je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1, kde Q1 je definovaná dále; a Y1 je vybrána ze skupiny -C0-, - S0- a -S02 ; P3 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina; P4 je vybrána z následujících pěti skupin: 1) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; 2) skupina -X^R5, kde X1 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR6-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR7-, skupina -NR8ČO-, skupina -OCONR9-, skupina -CONR10SO2-, skupina -NRX1S02-, skupina -CH2, skupina -NR12COO-, skupina -CSNR13-, skupina -NR14CS-, skupina -NRlsCSNRls-, skupina NR17CONR18- nebo skupina -NR19CONR20SO2 (kde R6, R7, R\ R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a R20 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové 45 45 ·· · ·· ·· * · · · I ·· « · I · » · » • · · · ' · · • I ··
· · · I • · · • β * · < • · * 4 ·· Ψ· části 2 až 3 atomy uhlíku) a R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, amino-skupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku pod podmínkou, že P4 není trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, tri-fluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 áž 4 atomy uhlíku; 3) skupina -X1-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X1 je definována výše, X2 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR22-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR23-, skupina -NR24CO-, skupina -NR25COO-, -skupina -S02NR25-, skupina -NR27S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR28C0-, skupina -OCONR29-, skupina -CSNR30-, skupina -NR31CS-', skupina NR32CSNR33-, skupina -NR34CONR35-, skupina -C0NR36S02-, skupina - >22 R34, R35, R36, R37, R23, R24, R25 R38, R39 a R‘ 40 >40 NR CONR S02- nebo skupina -S02NR CONR' R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, , alkylová skupina obsahu- jící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R21 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R41, kde R41 je fenylová skupina nebo čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kdy tato heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a kde fenylová nebo hetereocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná dále; 4) skupina -X1-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše;· a 5) skupina -YzAr2, kde Y2 je X1, kde X1 je definována výše a Ar2 je vybrána z následujících čtyř skupin: (i) fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pěti-členná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané-z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde jmenovaný fenylový nebo heteroarylový kruh je substituovaný na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybrnaými z Q1 a . Q2 včetně nejméně jednoho substituentu vybraného z Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány dále; (i i) triazinová skupina připojená přes atom uhlíku nebo pětičlenný heteroarylový kruh připojený přes atom uhlíku obsahující 3 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry; kde tento heteroarylový kruh je popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány dále; 47 47 • · • · ·· «· ·· » t « 4 • ·· (iii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až δ substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále, pod podmínkou, že pokud Ar2 je atomem dusíku vázaný heterocyklický kruh, Y2 není skupina -S02-; a (iv) skupina . Ar1, pod podmínkou, že pokud Ar2 má význam Ar1, potom Y2 není skupina -C0-, skupina -S0- nebo skupina -S02-; Q1 je‘alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 / ' atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu nebo trifluormethylsulfanylová skupina; Q2 je vybraná z následujících sedmi skupin: 1) atom kyslíku (tvořící .oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící· N-oxid, pokud se oxiduje kruhový atom dusíku); 2) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; 3) skupina -X3-Rs, kde X3 je přímá vazba, skupina. -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina, -NR42-, skupina -C0-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR43-, skupina NR44CO-, skupina -NR45COO-, skupina -S02NR46-, skupina -NR47S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR48C0-, skupina -OCONR49-, skupina -CSNR50-, skupina -NRslCS-, skupina -NR52CSNR53-, skupina -NR54CCr NR55-, skupina -C0NR56S02-, -NR57C0NRS8S02- nebo skupina -S02NRS9C0-NR60- (kde R42, R43, R44, R4S, R46 , R47, R48, R49, Rso , R51, R52, R53, R54,· RS5, R56, R57, R58, R59 a R60 je každá nezávisle na sobě atom «· ·· • · · i • · ♦ « t * ♦ ♦ < • « t i ·· *· · • · t · ·· • ·· · • · · · · I · * · 4 g ······ ·· vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a Rs je definovaná výše, ale pod podmínkou, že Q2 není trifluormethyl-sulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyl-oxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 4) skupina R41, kde R41 je stejná, jako bylo definováno výše; 5) skupina -X3 - alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části i až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; ' 6) skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; a 7) skupina -X3-R41, kde R41 a X3 jsou definovány výše; Q3 je vybrána z následujících čtyř skupin: ..- 1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-oxid, pokud je oxidován kruhový atom dusíku) 2) kyanoskupina, nitroskupina nebo atom halogenu: 3) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; a 4) skupina -X4-R61, kde X4 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina. -S02-, skupina -NRS2-, skupina -C.0-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR63-, skupina -NRS4C0-, skupina -ŇRssC00-, skupina -S02NR56-, skupina -NR67S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR68C0-, skupina -0C0NR59-/ skupina -CSNR70-, skupina -NR71CS-, skupina -NR72CSNR73-, skupina -NR74C0' 49 ·· ·· ♦ ! I · · • · · I « · · • · · ·«·« ·· • ·
' · • · · • · «I ·· • t · · • · · · • t * · · • M · NR75-, skupina -C0NR76S02, skupina -NR77C0NR78S02- nebo skupina -
atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylová části 2 až 3 atomy uhlíku) a R51 je vybrána ze, skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě- spbstituo-vaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alko-xykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů Uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; (c) R1 je vázána ke kruhu C na atomu uhlíku v poloze ortho vzhledem k připojení A-B a je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 ptomy uhlíku, halogenalkoxyskupina Obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu, tri-fluormethylsulfanylová skupina a hydroxylová skupina; (d) R1 je vázána ke kruhu C na kruhovém atomu uhlíku v ortho poloze vzhledem, k připojení A-B a je vybraná z následujících dvou skupin: - 50 • · • • ' · · ·♦ • • · ♦ · • · • » · • · • • • · • · • · • • • · · • · • • t • · • · ©· • · · ··* • · • · 1) skupina -Xs-R81, kde X5 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR82-, skupina -CO-, skupina -COO-, skupina -OCO-, skupina -CONR83-,. skupina -NR84CO-, skupina -NR8SCOO-, skupina -S02NR86-, skupina -NR87S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR88C0-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR90-, skupina -NR91CS-, skupina -NR92CSNR93-, skupina -NR94CCT NR95-, skupina -C0NR96S02-, skupina -NR97C0NR98S02- nebo skupina -S02NR"CONR100- (kde R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 a R100 je každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R81 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová’ skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, a1koxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pod podmínkou, že R1 není trifluormethyl-sulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a 51 ·· ·· « Ψ · · · ·· • ·· · • « · · · • ♦ · · ···« ·· ··· • ·· ·· *· · · · · • · · ♦ · • · · ♦ · · # · · · « ··♦ ·· ·· 2) skupina -X6-R101, kde X6 je přímá vazba, skupina -C0-, skupi-na -0-, skupina -OCH2-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- a skupina -NR102- (kde R102 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a R10x je fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylsulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina. obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyl-oxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hyd-roxylová skupina a aminoskupina; n j e 1 nebo 2; (e) buď jsou R2 a R3 nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru a atom chloru,. kde k je počet atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že R2. a R3 nejsou obě methylová skupina; nebo R2 a R3, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlenný až pětičlenný cykloalkylový kruh popřípadě substituovaný 1 až 2m-2 atomy fluoru, kde m počet atomů uhlíku ve jmenovaném kruhu; (f) R2 a R3 jsou obě methylová skupina nebo jedna ze skupin R2 a R3 je atom vodíku nebo atom halogenu a druhá·je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde k je počet atomů uhlíku ve jmenované · alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že pokud buď R2 nebo R3 je atom halogenu, R4 není hydroxylová sku- 52
pina a pod podmínkou, že pokud buď R2 nebo R3 je atom vodíku, R4 není atom vodíku; (g) A-B je vybrána ze skupiny -NHCO-, -OCH2-, -SCH2~, -NHCH2-, trans-vinylenové skupiny a ethinylenové skupiny; (h) A-B je skupina -NHCS- nebo skupina -COCH2-; (i) R4 je hydroxylová skupina; (j) R4 atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo methylová skupina; . . ale s výjimkou sloučenin, kde kruh C je vybrán z (a) a R1 je vybrána pouze z (c) a R2 a R3 je vybrána z (e) a A-B je vybrána z (g) 'a R4 je vybrána z (i); a jejich solí; a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva jmenovaných sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli jmenovaných sloučenin nebo jmenovaných proléčiv; při výrobě léčiv pro použití při zvýšení aktivity PDH u teplo-krevných živočichů, jako je člověk. . V dalším provedení poskytuje vynález sloučeninu vzorce I":
H
R-s(0)-l (Γ) kde: n j e 1 nebo 2;
Ra je atom chloru, atom fluoru, atom bromu, nitroskupina nebo methoxyskupina;
Rb je alkylová skupina obsahující. 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo Rb je fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku nebo pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané 'ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, Λ kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z i)-iii) a je popřípadě dále substituovaná skupinou vybranou z ivj : i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRd- nebo skupina -C0NRe- (kde Rd a Re jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující. 1 , až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a R° je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až . 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku s podmínkou, že -Xa-Rc není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4' atomy uhlíku; 54
.· • ·
• · · · • * · · • · · · · • · · ' · • · · ' · ·· ·· ii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo· nearomatická a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina; iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb je skupina -S-, skupina -S0- nebo skupina -S02-; iv) kyanoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a její soli; a farmaceuticky přijatelná, in vivo štěpitelná proléčiva těchto sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo těchto proléčiv.
Substituenty ve sloučeninách I' mají s výhodou následující významy:
Ra jě s výhodou atom chloru nebo atom fluoru.
Ra je výhodněji atom chloru.
Rb je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo Rb je fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku nebo pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy, kde jmenovaná fenylová 55
• ·
• # · · • · · · ·· .·· skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z i)-iii) : i) -Xa-Rc, kde Xa je skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRd-nebo skupina -CONR®- (kde Rd a R® jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami; ' ii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická;. iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb je skupina -5- . Výhodněji je Rb alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo je Rb feny-lová skupina,, kde. jmenovaná fenylóvá skupina je substituovaná jednou ze skupin vybraných z i)-iii): i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRd- nebo skupina -CONR®- (kde Rd a R® jsou nezávisle na Sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami; ii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, 56 56 ·· ·· • · • · # ·· • ♦ · • • · ···· ' · ·· «# ·· • · « ♦ • • ♦ # · • · • · • · • . • · # · ·♦· ·· ·· atomu dusíku a atomu síry, kde heterocyklická skupina může "být aromatická nebo nearomatická; iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb je skupina -S-.
Rb je zejména ethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 4-Ν,Ν-dimethylkarbamoylfenylová skupina, 4-(2-hydroxyethylami-no) fenylová skupina, 4-methylsulfinylfenylová skupina, 4-me-sylfenylová skupina, 4-arninofenylová skupina, 4-(2-oxopyrroli-din-l-yl)fenylová skupina a 4-(2-methylthioethylamino)fenylová skupina. V jednom provedení podle vynálezu je n s výhodou rovno 1. V jiném provedení podle vynálezu je n s výhodou rovno 2. V jednom provedení podle vynálezu je skupina Rb-S(0)n- v para poloze vzhledem ke skupině -NH-C(Oj V jiném provedení podle vynálezu je s výhodou skupina Rb-S(0)n-v meta poloze vzhledem ke skupině -NH-C(O) -·. V obecném vzorci I' má s, výhodou terciární centrum -C(OH) (CF3) -(Me) stereochemii R. Výhodné jsou.sloučeniny vzorce I nebo I', které jsou uvedené v příkladech .14, 43, 63, 71, 74, 87, 128, 144, 215 a 355 a jejich soli; a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva sloučenin vzorce.I; a farmaceuticky přijatelné soli jmenovaných sloučenin a jmenovaných proléčiv.
Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří: N-(2,6-dimethylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropan-amid; N- (2-kyanofeny1)-2-hydroxy-2 -methy1-3,3,3 -1 ri f1uorp ropanamid; N-2-chlor-4-[(2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamido]-fenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-2-nitro-4-[(2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamido]fe-nyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-[2-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-[2-karboxy-4-(fenylsulfony1)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(4-brom-2-chlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N- (2,4-dichlorfenyl) -2-hydroxy-2-methyl-3,3,, 3-trif luorpropanamid; N- (2-chlorfenyl) -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- trifluorpropanamid;. N-(2 - fluorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(bifen-2-yl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(2-acetylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(2-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(2-bromfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; 2-hydroxy-2-methyl-N-[2-(fenylsulfony1)fenyl]-3,3,3 -tri fluorpropanamid; N- (2-methoxyfenyl) -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trif-luorpropan-amid; N-(2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid ; (R)-N-(4-brom-2,6-dichlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R) -N-(2-chlor-4-(fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydróxy-2-methyl- 3.3.3- trifluorpropanamid; (S) -N-[2-chlor-4-(fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl- 3.3.3- trifluorpropanamid; 58
ψ ' · • · · · · · (R)-Ν-[2-fluor-4-(fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-, 3,3,3 -trifluorpropanamid; (R)-N-(4-brom-2-methylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-f luorpropanamid,- N-[2-chlor-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxypropanamid; N-(2-fluor-4-jodfenyl)-2-hydroxypropanamid; N-{4-[(benzyloxykarbonyl)amino]-2-fluorfenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N- [2-(hydroxymethyl)-4-jodfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trif1uorpropanamid; N-(4-benzyl-2-methylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid; N-(2-karbamoyl-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid ; N- (4- jod-2-methoxykarbonylfenyl) ‘-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(4 -j od-2-nitrofenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(2-brom-4-methoxykarbonylfenylj -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(4-brom-2-methylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid; N-[2-chlor-4-(benzoylamino)fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropan-amid; N-2-chlor-4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl-2-hydroxy-2-methylpro-panamid; N-(4-chlor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid; 2-hydroxy-N-(4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid; N-(2,3-dimethylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; 59 • · • 4 4 4 4 4 • · *· 4 4 44. 4 4 4 4 • 44 4 4 4 4 • 2 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 1 * é 4 - 4 4 « 4 4 4 ·♦·· , 44 444 444 44 44 N-(3-chlor-2-methylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N- (4^-brom-2-trifluormethylfenyl) -2-hydroxy-2-met;hyl-3,3,3 -trifluorpropanamid; N- (4-chlor-2-benzoylfenyl)-2-hydroxy-2-měthyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(4-chlor-2-trifluormethylfényl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- -.· trif luorpropanamid,- N- (4-chlor-2-methylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-[4-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(2-chlor-4-mesylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3> 3,3-trifluorpropanamid; ' N-(2-chlor-4-fluorsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N- (2,4-dijodfenyl) -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trií:luorpropanamid; N-(2-brom-4-methylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3/3,3-trifluor-propanamid; N-(2-brom-4-butylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; , N-(2-chlor-4-thiokyanatofenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-[2-fluor-4-(allyloxykarbonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N- [2-fluor-4-{N-[(1,3-diethoxykarbonyl)propyl]karbamoyl}fe-nyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; N-(4-amino-2-chlorfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid,· N-[2-chlor-4-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamid; a sloučeniny z příkladů 106, 108, 110-113, 149, 151, 171, 173, 197 a 205; 60
• ** ·· «· · · · · • · · « · * » · * « « • «. . * « · * *J ♦· · * * «** a jejich solí a farmaceuticky přijatelné in vivo štěpitelné estery nebo sulfidy těchto sloučenin; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo esterů nebo sulfidů. Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny z příkladů 184-186 a jejich soli a farmaceuticky přijatelné in vivo štěpitelné estery nebo sulfidy těchto sloučenin; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo esterů nebo sulfidů.
Mezi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny z příkladů 15, 114, 171, 172 a 182 a jejich soli a farmaceuticky přijatelné in vivo štěpitelné estery nebo sulfidy těchto sloučenin; a farmaceuticky přijatelné .soli těchto sloučenin nebo esterů nebo sulfidů. Výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny z příkladů 14 a 87 a jejich soli a farmaceuticky přijatelné in vivo štěpitelné estery nebo sulfidy těchto sloučenin; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo esterů nebo sulfidů.
Mezi zvláště výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny z" příkladů 1, 2, 13, 16, 54, 86, 104, 212, 213 a 214 a jejich soli a farmaceuticky přijatelné in vivo štěpitelné estery nebo sulfidy těchto sloučenin;- a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo esterů nebo sulfidů. V dalším provedení podle vynálezu jsou výhodnými 'sloučeninami podle vynálezu kterékoli sloučeniny podle příkladů 1-428 a jejich soli; a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpítelná pro-léčiva těchto sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a těchto proléčiv. 61 1 » • · • · * · ·' · t * • · · • # · • I * til· «* »♦ ·» • J* • · • *9 • · · « · · * Výhodná jsou ta provedení podle vynálezu, která se týkají sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Podle vynálezu znamená termín „alkylová skupina" přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, jako je „propylová skupina", znamenají pouze přímou verzi. Analogické pravidlo platí i pro další obecné termíny. Pokud není uvedeno jinak, znamená termín „alkylová skupina" s výhodou řetězec obsahující 1 ,až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku.
Podle vynálezu znamená termín „alkoxyskupina" alkylovou skupinu, která je definovaná výše, vázanou k atomu kyslíku.
Podle vynálezu znamená termín „cykloalkýlová skupina" cyklické nearomatické kruhy atomů uhlíku.
Podle předkládaného vynálezu znamená .termín „cykloalkoxyskupi-na" cykloalkylovou skupinu, která je definovaná výše, vázanou k atomu kyslíku.
Pokud není uvedeno jinak, znamená podle vynálezu termín „atom halogenu" atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Termín „halogenalkylová skupina" zahrnuje v tomto-popisu alkylovou skupinu definovanou výše, substituovanou jednou nebo více haloskupinami, včetně trifluormethylové skupiny.
Polde předkládaného vynálezu zahrnuje termín „hydroxyalkýlová skupina" alkylovou skupinu, která je definovaná .výše, substi-' tuovanou jednou nebo více hydroxylovými skupinami.
Podle předkládaného vynálezu znamená termín „arylová skupina" aromatické skupiny obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, které mo-houv pokud je to vhodné a pokud není uvedeno jinak, nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou, tvoří atom 2 62 • · • » 2 62 • · • » «· • # · # ♦ · · •«β· «4»
«'· « · · • · · » • « « « · • « · · ··· «» ·· • · · » halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina,· kyanoskupina, nit-roskupina nebo trifluormethylová skupina (kde alkylová skupina a alkoxyskupina jsou definovány výše). Mezi vhodné arylové skupiny patří fenylová skupina a naftylová skupina.
Termín „aryloxyskupina" znamená arylovou skupinu, která je definovaná výše, vázanou k atomu kyslíku. Mezi vhodné aryloxy-skupiny patří fenoxyskupina a naft-l-yloxyskupina.
Termín „heteroarylová skupina" zahrnuje arylové skupiny, které jsou definované výše, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry.
Vhodnými významy pro „šestičlennou heteroarylovou skupinu vázanou přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde jeden nebo více atomů dusíku je oxidováno za vzniku N-oxidu" jsou pyridyl-N-oxid, pyrimidyl-N-oxid a pyrazinyl-N-oxid.
Vhodnými významy pro „šestičlenný heteroarylový kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku" jsou pyridy-. lová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina< a pyridazinylová skupina.
Vhodnými významy pro „pětičlenný heteroarylový kruh vázaný přes atom kyslíku obsahující 1 až 2 heteroatbmy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry" jsou furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, oxazolylová, skupina,. imidazo-lylová skupina.a pyrazolylová skupina.
Vhodnými významy pro „pětičlenný heteroarylový kruh vázaný přes atom uhlíku obsahující 3 až 4 .heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry" jsou oxadia-zolylová skupina, furazanylová skupina, triazolylová skupina a thiadiazolylová skupina. _ 63 63 ·· «♦ • » · • - • • · • « • ♦ • ···· «· ♦ ·* • · ··. • » · · • · · · * · » · * · · * ·· ··
Vhodnými významy pro „pštičlenný až šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry" jsou' furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolýlová skupina, oxazolylová skupina a pyrazo-lylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina, triazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimi-dylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina.
Vhodnými významy pro „pětičlennou až sedmičlennou heterocyk-lickou nearomatickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry" jsou morfolinoskupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperazinylová skupina, oxazolidinylová skupina, thiazolinylová skupina, oxazolinylová skupina, ďihydropyraný-lová skupina a tetrapyranylová skupina.
Vhodnými významy pro „pštičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrnaé z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry" jsou pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina,« triazolylová skupina a tetrazolylová skupina.
Vhodnými významy pro „pštičlenný heteroarylový kruh vázaný přés atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy" jsou pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina a triazolylová skupina.
Vhodnými významy pro sedmičlennou až dvanáctičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu· kyslíku, atomu dusíku a atomu síry" jsou indolylová skupina, benzofurylová skupina, benzothie- 64
• * * · · · • · • * * t • · · · » I · t · • · · * nylová skupina, benzimidazolylová skupina, purinylová skupina, chinolinylová skupina a isochinolinylová skupina. „Čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy tato heterocyklická skupina může být aromatická nebonearomatická" je nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený (včetně aromatického) mono nebo bicykl ický kruh, který může být, pokud není uvedeno jinak, vázaný přes atom uhlíku nebo dusíku, a, . pokud není uvedeno jinak/ jakýmikoli případnými substituenty mohou být substituenty na kruhovém atomu uhlíku nebo dusíku (pokud tento kruh obsahuje skupinu -NH- a tak je umožněna substituce atomu vodíku), kde skupina -CH2- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)-, kruhový atom dusíku může popřípadě nést alkýlovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a tvoří kvarterní sloučeninu nebo kruhový atom dusíku a/nebo síry může být popřípadě oxidovaný za vzniků N-oxidu a/nebo S-oxidu. Příklady vhodných významů' termínu „heterocyklická skupina" jsou morfolinoskupina, piperidylová skupina, pyridylová skupina, pyranylová skupina, pyrrolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolinylová skupina, oxazolidinylová skupina, indolylová skupina, chinoly-lová skupina, thienylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, thiadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, thia-zolidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolino-skupina, pyrrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, imidazolylová skupina, pyri-midylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, isoxazolylová skupina, N-methylpyrrolylová skupina, 4-pyridonová skupina, 1-isochinolonová skupina, 2-pyrrolidono-vá skupina, 4-thiazolidonová skupina, pyridin-N-oxidová skupina a chinolin-N-oxidová skupina. 65 4 · « · » * · * • ·· # ' · · * • · * ***· ·· • · · « · ft • · · • I 9
» ♦ „Čtyřčlenná až dvanáctičlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle- vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry" je definovaná v odstavci výše, ale kromě sloučenin, které jsou plně aromatické. V tomto popise znamená termín „nearomatický" plně nasycené \ kruhy a také částečně nasycené kruhy, ale nezahrnuje aromatické nenasycené kruhy.
Termín „heterocyklícký" znamená aromatické a nearomatické cyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry.
Pokud není uvedeno jinak, znamená podle Vynálezu termín „alke-nylová skupina" přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, jako je 2-buteny-lová skupina, znamenají pouze verzi s přímým řetězcem. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje termín „alkinylová skupina" přímou nebo rovětvenou alkinylovou skupinu, ale pokud je uveden odkaz na konkrétní alkinylovou skupinu, jako je 2-butinylová skupina, jedná se pouze o přímou verzi této skupiny. Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba poznamenat, že pokud je X1 například skupina vzorce -NR8CO-, je atom dusíku nesoucí skupinu R8 vázán ke kruhu C a karbonylová skupina je vázána k Rs, zatímco pokud X1 je například skupina -CONR7-, je karbonylová skupina vázána ke kruhu C a atom dusíku nesoucí skupinu R7, je vázaný k R5. Když je X1 skupina -NR11S02-, je atom dusíku nesoucí skupinu . R11 vázaný ke kruhu C a sulfonylová skupina je vázaná k Rs. Analogická pravidla se aplikují na podobné skupiny. Když je X1 skupina -NR6-, je atom dusíku nesoucí skupinu Rs vázaný ke kruhu C a skupině R5. Když je X1 skupina -0C0-, je první atom kyslíku vázaný ke kruhu C a karbonylová skupina je vázaná k Rs. Když je X1 skupina -C00-, • * ·· • • · ♦ · • e • m • ··« · « · • · ·· »· «· ·· * ♦ · ♦ • · · · · 4 ♦ ······ • · ψ * ♦ · • *· ··· ♦· ·♦ je karbonylová skupina vázaná ke kruhu C a druhý atom kyslíku je vázaný k R5. Analogická pravidla platí i pro podobné skupiny. Dále je třeba poznamenat, že pokud X1 je skupina -NR6- a R6 je alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, je alky-lová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku vázaná k atomu dusíku skupiny X1 a analogické pravidlo platí i pro ostatní skupiny.
Když je X3 skupina -OCONR49, je první atom kyslíku vázaný ke kruhu Ar2 a karbonylové skupině, zatímco atom dusíku je vázaný ke karbonylové skupině, R49 a Rs.
Když je X3 skupina -NR47S02, je atom dusíku vázaný k Ar2, R49 a sulfonylové skupině a sulfonylová skupina je vázaná k Rs a analogická pravidla platí i pro podobné skupiny.
Aby se zabránilo jakýmkoli nejasnostem, je třeba poznamenat, že pokud alkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku nese alkoxykarbonylový substituent obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je karbonylová skupina vázaná k alkylové skupině obsahující 5 až 6 atomů uhlíku a analogická pravidla platí i pro další skupiny.
Podle předkládaného vynálezu platí, že sloučenina vzorce I nebo její sůl může vykazovat jev tautomerie a že vzorce na obrázcích uvedené v popise mohou představovat pouze jednu z možných tautomerních forem. Je třeba poznamenat,' že vynález zahrnuje všechny tautomerní formy, které zvyšují aktivitu PDH a neomezuje se pouze na tautomerní formu použitou ve vzorci. Vzorce na obrázcích podle vynálezu mohou představovat pouze jednu z možných tatomerních forem a je třeba chápat, že popis zahrnuje všechny možné tautomerní formy uvedených sloučenin a ne právě jen tu, graficky uvedenou na obrázku. 67 67 • • • · • * • t • · ♦ ♦ • 9 • « • · 9 9 • t • · · • 9 • • ♦ * « 9 • · · #· * • · • »' « · ·· » · · Ψ • · • · *·· #
Odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že určité sloučeniny vzorce I obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku a/nebo atom síry a mohou tedy existovat a být izolovány v opticky aktivní a racemické formě. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfii. Je třeba poznamenat, že předkládaný vynález zahrnuje všechny racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoizomerní formy nebo jejich směsi, kdy tyto formy mají vlastnosti vhodné pro zvýšení aktivity PDH. Odborníkům pracujícím v této oblasti budou zřejmé způsoby přípravy opticky aktivních forem (například pomocí rozštěpení racemické formy pomocí rekrystalizačních technik, pomocí syntézy z opticky aktivních výchozích' látek, pomocí chirální syntézy, pomocí enzymatického, rozštěpení (například jak je uvedeno v mezinárodní patentové přihlášce 9738124), pomocí biotransformace nebo pomocí chromátografického rozštěpení za použití chirální stacionární fáze) a způsoby určení účinnosti na zvýšení aktivity PDH pomocí standardních testů, které jsou popsané níže.
In vivo štěpitelná proléčiva sloučenin vzorce I zahrnují například in vivo hydrolyzovatelné estery sloučenin, vzorce I obsahujících karboxylovou skupinu, například farmaceuticky přijatelný ester, který se hydrolyzuje v těle člověka nebo živočicha za vzniku mateřské kyseliny, například farmaceuticky přijatelný ester vzniklý s alkoholem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, ethylenglykol, propanol nebo butanol, nebo s fenoem nebo.benzylalkoholem, jako je fenol nebo benzylalkohol nebo substituovaný fenol nebo benzyl-alkohol, kde substituentem je například atom halogenu (jako je atom fluoru nebo atom chloru), alkylová skupina obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku (jako je methylová skupina) nebo alkoxysku-pina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (jako je methoxyskupina). 68 68 • · · • *· • · · . · # · « · I ♦ · ♦ ♦ 4 9 9 9 • · · · • « • · Μ ♦ · • · • « ··· «Μ 99 94 4 4 9 9 Ιη vivo štěpítelná proléčiva sloučenin vzorce I zahrnují například in vivo hydrolyzovatelné amidy sloučenin vzorce I obsahujících karboxylovou skupinu, například N-alkylamid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo Ν,Ν-dialkylamid obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíkum jako je N-methyl-amid, N-ethylamid, N-propylamid, Ν,Ν-dimethylamid, N-ethyl-N-methylamid nebo N,N-diethylamid.
Je třeba poznamenat, že určité sloučeniny vzorce I a jejich soli mohou existovat v solvatové a také nesolvatované formě, jako jsou například hydratované formy. Je třeba poznamenat, že předkládaný vynález zahrnuje všechny tyto solvatované formy zvyšující aktivitu PDH.
Sloučenina vzorce I nebo její sůl a další sloučeniny podle vynálezu (které jsou definovány dále) se mohou připravit pomocí jakéhokoli známého postupu, který lze použít pro přípravu podobných chemických sloučenin.· Mezi takové způsoby patří například postupy, které jsou popsané v Evropských patentových přihláškách číslo 0524781, 0617010, 0625516 a GB 2278054, WO 9353358 a WO 9738124.
Další provedení podle předkládaného vynálezu poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, kdy tento způsob (kde,/pokud není uvedeno jinak, proměnné skupiny jsou stejné, jako bylo definováno pro vzorec I) zahrnuje: (a) pro sloučeniny vzorce I, kde R4 je hydroxylová skupina: odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce II:'
PgO (II) 69 69 *· ♦ · · · • M • · · • « Φ ···* ·· * · * · · · • · ·· '· ·'· · • · · · · ♦ ♦ ·»···» • # « · · ♦ ··« ··« ·· ·· kde Pg je skupina chránící alkoholovou skupinu; (b) pro sloučeniny vzorce I, kde Y1, Y2 nebo X1 je skupina -C(0)-: oxidaci odpovídajícího alkoholu vzorce III:
m kde kruh Ď1 má jakýkoli z významů definovaný výše pro kruh C, ale místo jednoho z možných substituentů na kruhu C je obsazeno skupinou ArCH(OH) a Ral je skupina vázaná k Y1, Y2 nebo X1 (možné významy jsou definované výše); (c) pro sloučeniny vzorce I, kde Y1, Y2 nebo X1 je skupina -C(0)-: odstranění chránící skupiny z odpovídající sloučeniny vzorce IV:
(IV) kde kruh D2 má jakýkoli z významů definovaných výše pro kruh C, ale kde místo jednoho z možných substituentů na kruhu C zaujímá skupina Ar-C (-0- (CH2) 3-0-) - a Ral je stejná, jako bylo definováno výše; (d) pro sloučeniny vzorce I,' kde kruh C obsahuje vázaný subs-tituent Ra2-CH2-, kde Ra2 je skupina, která je vázaná přes skupinu -CH2 ke kruhu C (možné významy jsou stejné, jako bylo definováno výše): redukci sloučeniny vzorce III nebo sloučeniny vzorce V:
kde kruh D1 má stejný význam, jako bylo definováno výše pro kruh C, ale kde místo jednoho'substituentu na kruhu C zaujímá skupina ArC(0)-; (e) pro sloučeniny vzorce I, kde kruh C obsahuje substituent Ra3 -C (0) -, kde Ra3 je aromatická skupina nebo alkenylová skupina (možné významy jsou definované výše): reakci sloučeniny vzorce VI :
kde kruh D3 má jakýkoli z. významů definovaný pro kruh C, ale kde místo jednoho ze substituentů na kruhu C zaujímá skupina G1 a G1 je odstupující skupina; s oxidem uhelnatým a sloučeninou .cínu vzorce (Re) plSn (Ra3) p2 (kde Rs je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a pl+p2=4) nebo sloučeninou hliníku vzorce (Rs) p3Al (Ra3) p4 (kde Rs je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a p3+p4=3); (f) pro sloučeniny vzorce I, kde kruh C obsahuje substituent Ra4S(0)- nebo Ra4S(0)2, kde Ra4 je skupina vázaná přes Sulfoxido-vou nebo sulfonovou skupinu (možné významy jsou uvedené výše) a A-B není skupina SCH2 nebo skupina NHCH2: oxidaci sloučeniny vzorce VI, kde G1 je skupina Ra4S; (g) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -NHC(O)-: kondenzaci sloučenin vzorce VII: ·· «· « · « « * • ·· 9 · · « • · ♦ «•«t , ·· · * · · * • ♦ ' • · • · t · • · 71
J (R')n (VII) kde J je skupina NH2, s kyselinou vzorce VIII:
O K (Vili) kde X je hydroxylová skupina; (h) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -NHC(O)-: kondenzaci anilinu vzorce VII, kde J je skupina NH2, s aktivovaným derivátem kyseliny vzorce VIII; (i) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -NHC(O)- nebo skupina -NHC(S)- s R4 je hydroxylová skupina·., reakci sloučeniny vzorce IX: m
η R3 (IX) kde X je atom kyslíku nebo atom síry; s bází za získání anion-tu, po čemž následuje reakce dianiontu s kyslíkem v přítomnosti redukčního činidla; nebo pó čemž následuje reakce s peroxy-' kyselinou; (j). pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -NHC(O)-: reakci sloučeniny vzorce VII, kde J je atom chloru nebo atom fluoru, s aniontem amidu alkalického kovu vzorce X:
(X) ·· ··' • w · w · ·· · · · · • · · · · • · · * · I « I · « I ··· ·· «· • · · * · • ·» • · · « • · · ··· · t· · kde H je alkalický kov; (k) pro sloučeninu vzorce I, která neobsahuje žádnou karbony-lovou skupinu, R4 je hydroxýlová skupina a R1 2=R3: reakci sloučeniny vzorce XI:
kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s Grignardovým činidlem vzorce R2MgBr nebo R2MgCl nebo s or-ganolithným činidlem vzorce LiR2;
se sloučeninou vzorce R2M, kde M je alkalický kov nebo Grignardovou sloučeninou vzorce R2MgBr nebo R2MgCl; (m) pro sloučeninu vzorce. I, která má sulfonamidovou skupinu, vázanou přes atom dusíku, N-alkylsulfonamidovou skupinu vázanou přes atom dusíku nebo sulfinátesterovou skupinu vázanou ke kruhu C: reakci odpovídající sloučeniny vzorce XIII: 1 pro sloučeninu vzorce I, která neobsahuje žádnou karbony- 2 lovou skupinu a R4 je hydroxylová skupina: reakci sloučeniny 3 vzorce XII: 73 ··. ·· • ·· • · · • · · ···· ·· ♦ ·· ♦· • · · · • · * · • · * ♦ * • · « # «· «·
R3 R2 kde D3 má jakýkoli význam definovaný výše pro kruh C, ale kde místo jednoho z možných substituentů kruhu C zaujímá G2, kde G2 je aminoskupina nebo hydroxylová skupina, se sulfonylchlori-dem; (n) pro sloučeniny vzorce I, kde A-B je ethinylenová skupina a R4 není atom chloru a kde pokud je .R4 hydroxylová skupina, je chráněná: kondenzaci odpovídající sloučeniny vzorce VII, kde J je odstupující skupina, s odpovídajícím acetylenem vzorce XIV: R2 H-
R 4 R3 (XIV); (o) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je ethinylenová skupina a R4 je hydroxylová skupina: reakci odpovídájícího alkinu vzorce XV:
(R‘)n
—ΞΞΞ— Z (XV) kde Z je atom vodíku, s bází, po které následuje reakce s ketonem vzorce XVI: 0
R3 (XVI); (p) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je trans-vinylenová skupina: redukci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde A-B je ethinylenová skupina vhodným redukčním činidlem; 74 ·· ·· I · ♦ ♦ • ·· • · ♦ · • ♦ · »··· ·· ·· tt • · · · • · ♦ · • · · · * • « I · ♦ · *· (q) pro sloučeniny vzorce I, kde A-B je trans-viny lenová skupina: dehydrataci sloučeniny vzorce XVII:
(XVII); (r) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je trans-vinylenová skupina a R4 je hydroxylová skupina: bazicky katalyzované otevření epoxidu vzorce XVIII: .
R R (s) pro sloučeninu vzorce I, kdé A-B je skupina -NHCH2-: redukci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde A-B je skupina -NH(CO)-; (t) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -OCH2-, -SCH2-nebo -NHCH2: reakci ethylenoxidu vzorce XIX:
R 3
\ / 'R o ÍXIX) s odpovídající sloučeninou vzorce VII, kde J je hydroxylová skupina, thioskupina nebo aminoskupina; (u) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -NHC(S)-.: reakci sloučeniny vzorce I, kde A-B je skupina. -NHC(O)- se sulfonačním činidlem; 75 • · 75 • · ·· · • · · · • · t · • · · · • · m · • · · · • ·· • · · « • « · ···· ·· (v) pro sloučeninu . vzorce I, kde kruh C je substituovaný skupinou ArC(O)-, kde Ar je aromatická .skupina (významy proměnných jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I výše) á A-B je skupina -NHCO-: acylační reakci sloučeniny vzorce I;
(w) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -C(0)CH2- a R4 je hydroxylová skupina: reakci ketonu vzorce XX
se silnou bází, po které následuje reakce s. ketonem vzorce XVI; . (x) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -C(0)CH2- ,a R4 je hydroxylová skupina: reakci sloučeniny vzorce XXI:
(XXI) kde R" je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s ketonem vzorce XVI;
(y) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina C(0)CH2-: reakci sloučeniny vzorce VII, kde J je lithium, se sloučeninou vzorce XXII:
N ·· ·· » · · · i * · ♦ i » · · 4 » · ♦ 4 ·· 4# ·· ·· · • · · · ·· -·' ♦ · · · • « · « · • · · · ·«»· ·· ··· · 76 (z) pro sloučeninu vzorce I, kde A-B je skupina -C(0)CH2.-: reakci sloučeniny vzorce XXIII:
(R,)„ (XXIII) se sloučeninou vzorce XXIV:
(al) pro sloučeninu vzorce I, kde kruh C obsahuje substituent PhS: reakci sloučeniny vzorce VI, kde G1 je odstupující skupina, s thiofenolem v přítomnosti katalyzátoru; (bl) pro sloučeniny vzorce I, kde kruh C obsahuje substituent Ar-S-, kde Ar je definovaná výše: reakci sloučeniny vzorce VI, kde G1 je thioskupina, s aromatickou sloučeninou obsahující odstupující skupinu, v přítomnosti katalyzátotu; (cl) pro sloučeniny vzorce I, kde kruh C Obsahuje substituent ArS-, kde Ar je definovaná; výše a A-B není skupina NHCO: reakci sloučeniny vzorce VI, kde G1 je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce ArSH v přítomnosti báze; (dl) pro sloučeniny vzorce I, kde kruh C obsahuje substituent Ra2-NC(0)-, kde Ra2 je skupina, která je vázaná přes amidovou spojku (možné významy jsou definované výše): reakci sloučeniny vzorce VI, kde kruh D3 má jakýkoli význam definovaný výše pro kruh C, ale kde místo jednoho z možných substituentů na kruhu C zaujímá G1 a G1 je odstupující skupina; s oxidem uhelnatým a aminem vzorce -NRa2'; a 77 ♦ «· ·· «· • · · ♦ • ·♦ I « · I • · · ··#· ··
• · · · · • · · · ·· ·· '·· '·· • · * · • · · · (el) pro sloučeniny vzorce I, kde kruh C obsahuje substituent Ra2-OS02-/ kde Ra2 je skupina, která je vázaná přes sulfinátes-teřovou spojku (možné významy jsou definovány výše): reakci sloučeniny vzorce VI, . kde kruh D3 má jakýkoli z výnamů definovaných výše pro kruh C, ale kde místo jednoho z možných substituentů na kruhu C zaujímá skupina G1 a G1 je sulfonylchloridová skupina C102S-; s alkoholem vzorce -0Ra2,· potom, pokud je to nutné: i) převedení sloučeniny vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I; ii) odstranění jakýchkoli chránících skupin; nebo iii) tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydro-lyzovatelného esteru. Příklady reakcí pro převedení sloučeniny vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé. Mezi tyto způsoby například patří: (i) vznik hydroxylové skupiny, jako substituentu na arylové n,ebo heteroarylové skupině pomocí štěpení odpovídající alkyl-etherové nebo acyloxyesterové skupiny. Mezi vhodné způsoby patří například štěpení methoxyskupihy za použití bromidu bo-ritého a štěpení terc-butoxyskupiny za použití trifluoroctové kyseliny; a štěpení acetátové skupiny za použití například hydroxidu lithného v nižším alkoholu (jako je například metha-nol nebo ethanol); (ii) vznik R4 jako hydroxylové skupiny. Například sloučenina vzorce I, kde R4 je atom chloru, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce I, kde R4 je hydroxylové skupina s Činidlem, jako je thionylchlorid, ve vhodném rozpouštědle, jako jé dichlor-methan nebo tetrahydrofuran a při teplotě 0 až 70 °C. Reakce 78 ·· ·· • *· ·» • · · 1 ·.· ·· • • • · • ·· • • • • • • · · · • • · • • · ♦ · · • • • ♦ • ···· ♦♦ ··· «·· ·· ·· se může popřípadě provádět v přítomnosti katalyzátoru, jako je N,N-dimethylformamid.
Pg je skupina chránící alkoholovou skupinu, vhodné významy pro Pg jsou skupiny, jako je benzylová skupina, silylová skupina nebo acetylová chránící skupina.
Pokud je G1 odstupující skupina, je s výhodou atom bromu, atom jodu nebo triflátová skupina.
Pokud je vzorec VIII aktivovaný derivát kyseliny, X je vhodně atom halogenu (například atom chloru nebo atom bromu), anhy-dridová skupina a aryloxyskupina (například fenoxyskupina nebo pentafluorfenoxyksupina).
Ve vzorci X je M alkalický kov, přičemž vhodnými významy M jsou atom sodíku nebo atom lithia. Vhodným významem pro M ve vzorci XII je lithium.
Ve vzorci VII, kde. J je odstupující skupina, je J atom bromu, atom jodu nebo triflátová skupina.
Pro reakce uvedené výše se použijí následující specifické pod- ( minky: . (a) příklady vhodných činidel pro odstraněních chránící skupiny alkoholu ve vzorci III jsou: 1) když je Pg benzylová skupina: (i) vodík v přítomnosti palladia na aktivní uhlí; tj. jedná se o hydrogenolýzu; nebo (ii) bromovodík nebo jodovodík; 2) když je Pg silylová chránící skupina: 79 • · e · i · · « • · · • « ···· • 9 · · · é · · • · · · 9 · • · ······ • · · · · β Μ· 9 9 9 »· Μ (i) tetrabutylamoniumfluorid; nebo (ii) vodná kyselina fluorovodíková; 3) když je Pg acetylová skupina: (i) měkká vodná báze, například hydroxid lithný.
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je etha-nol, methanol, acetoiiitril nebo dimethylsulfoxid a může se vhodně provádět při teplotě -40 až 100 °C. (b) Tyto podmínky jsou odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé a mohou se použít například oxidační činidla, jako je pyridiniumdichromát a rozpouštědla, jako je methanol nebo dichlormethan. (c) Pro toto odstranění chránící skupiny se mohou použít nasycené vodné kyseliny, jako je kyselina šíavelová nebo minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo -kyselina sírová. Reakce se provádí při teplotě 0-100 °C v rozpouštědle, jako je alkohol (například methanol nebo ethanol) nebo směsi dvojic rozpouštědel, jako je voda/dichlormethan, voda/tetra-hydrofuran nebo voda/aceton. i (d) Mohou se použít redukční činidla, jako tetrahydridoboritan sodný (pro sloučeniny vzorce V poskytující sloučeniny vzorce III) a triethylsilan (pro sloučeniny vzorce III).Redukce za použití tetrahydridoboritanu sodného se obvykle provádí v rozpouštědlech, jako jsou například nižší alkoholy (například methanol nebo ethanol) a redukce za použití triethylsilanu se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je trifluormethylsulfo-nová kyselina. (e) Tato reakce se sloučeninou cínu se obvykle provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například bis(tri- 80 « · ·· 9 • 99 ' «· • · · • • · • · • · • ♦ · • * • · * · • » • ♦ • * • · • • • 9 · • » • 9·· • · ·'· * • · · ·· . ·· fenylfosfin)palladiumdichlorid a při teplotě 0 až 100 °C v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, 1,3-dime-thyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidirion nebo dimethylsulfοχιά. Reakce se sloučeninou hliníku se obvykle provádí v přítomnosti podobného katalyzátoru a při podobné teplotě a v rozpouštědle, jako je například diethylether, benzen, toluen nebo tetrahydrofuran. (f) Mezi vhodná oxidační činidla patří manganistan draselný, OXONE, jodistan sodný, terc-jbutylhydroperoxid (jako roztok v toluenu), perkyseliny (jako je například 3-chlorperoxybenzoová kyselina), peroxid vodíku, TPAP (tetrapropylamoniumperruthe-nát) nebo kyslík. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether, dichlormethan, methanol, etha-nol, voda, kyselina octová nebo směsi dvou těchto rozpouštědel. Reakce se obvykle provádí při teplotě -40 až 100 °C. (g) Reakce se může provádět v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla. Jako vhodná kondenzační činidla se mohou použít standardní činidla pro peptidovou kondenzaci, která jsou odborníkům v této oblasti známá, například dicyklohexylkarbodi-imid, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, jako je dimethyl-aminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, popřípadě v přítomnosti báze, například triethylaminu, pyridinu nebo 2,6-di-alkylpyridinů (jako je 2,6-lutidin nebo 2,6-di-terc-butylpyri-din) nebo 2,β-difenylpyridinu. Mezi vhodná rozpouštědla patří dimethylacetamid, dichlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dáme thyl formami d . Kondenzační reakce se může provádět při teplotě -40 až 40 °C. (h) Tato kondenzace se může provádět v přítomnosti báze, například triethylaminu, pyridinu, 2,6-dialkylpyridinů (jako je 2,6-lutidin nebo 2,β-diterc-butylpyridin) nebo 2,6-difenylpy- 81
• · · I · » · • * · <· · *
ridinu. Mezi vhodná rozpouštědla patří dimethylacetamid, di-chlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Kondenzační reakce se může provádět při teplotě -40 až 40 °C. (i) Vhodnými bázemi pro získání dianiontu j sou silné báze, jako jsou lithiumdialkylamidy (například lithiumdiisopropyl-amid). Mezi vhodná redukční činidla patří trifenylfosfin. Vhodnou perkyselinou je 3-chlorperoxybenzoová kyselina. Reakce se mohou provádět při teplotách -100 °C až při teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether. (j) Reakce se obvykle provádí při teplotě -40 °C až 100 °C a ve vhodném rozpouštědle, jako je •dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid nebo tetrahydrofuran. Pokud je R4 hydroxylová skupina, vznikne odpovídající dianion. (k) Reakce se může provádět při teplotě -100 až 20 °C, s výhodou při teplotě -20 až 20 PC, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether.
Cl). Reakce se může provádět při teplotě -100 až 25 °C a v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan. . (m) Reakce se může provádět v přítomnosti báze, jako je například pyridin, triethyl.amin nebo Uhličitan draselný, při teplotě 0 až 120 °C ve vhodném rozpouštědle, například N,N- dime-thylformamidu nebo acetonitrilu. U N-alkylsulfonamidů vázaných přes atom dusíku se potom provede alkylace například alkyl-jodidem nebo alkylbromidem. Alkylační ..reakce se může provádět při teplotě 0 až 120 °C, ve vhodném rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo aceton v přítomnosti báze, jako je například uhličitan draselný. 82
• - · ··· *> (n) Reakce se obvykle provádí v přítomnosti katalyzátoru, jako je směs jodidu měďného a bis(trifenylfosfin)palladiumdichlori-du nebo octanu palladnatého. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, benzen nebo toluen nebo v bazickém rozpouštědle, jako je diethylamin (DEA) nebo triethylamin (TEA), a při teplotě -20 až 110 °C. (o) Mezi vhodné báze patří lithiumdiisopropylamid (LDA), n-butyllithium nebo- terc-butyllithium. Reakce se může provádět při teplotě -100 až -40 °C, s výhodou při teplotě -70 až -40 °C a v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan. (p) Vhodnými redukčními činidly jsou například lithiumalumi-niumhydrid nebo bis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je terahyd-rofuran nebo diethylether, a při teplotě 0 až 50 °C. (q) Tato reakce se může provádět v přítomnosti kyselého katalyzátoru (například p-toluensulfonová kyseliny), v rozpouštědle, jako je toluen nebo dichlormethan při teplotě 0 až 200 °C, s výhodou při teplotě 2Ú až 100 °C. (r) Otevření se může provést ve vhodném organickém rozpouštědle, například etherech nebo v toluenu. Výhodné jsou ethery, jako je tetrahydrofuran. Mezi vhodné báze patří terc.butoxid draselný nebo hydrid sodný. Otevření se může provádět při teplotě -50 až 100 °C, s výhodou při teplotě 0 až 50 °C. (s) Mezi vhodná redukční činidla patří lithiumaluminiumhydrid nebo boran.. Reakce se může provádět při teplotě 0 °C až při teplotě varu, v rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan. 83 • t «· * · · t » ·♦ • · · «. ♦ · · ·#* * * · ·
(t) Pokud je J skupina -OH nebo skupina -SH; reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, například hydridu sodného nebo triethylaminu. Reakce se může provádět při teplotě 0 °C až při teplotě varu rozpouštědla, jako je dichlormethan, tetrahydro-furan nebo diethylether. Pokud je J skupina -NH2; reakce se může provádět tak, jak je popsáno v JOC (1999) , 64, str. 287-289 za použití třiflátu mědného jako katalyzátoru. (u) Vhodnými sulfonačními činidly jsou například sulfid fosforečný nebo Lawessonovo činidlo (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid). Reakce se může popřípadě provádět v přítomnosti vhodné báze, jako je například pyridin nebo triethylamin. Mezi rozpouštědla vhodná pro tuto reakci patří toluen, tetrahydrofuran, 1,3-dioxan nebo acetonitril. Reakce se obvykle provádí při teplotě 0 ' °C až při teplotě varu. (v) Mohou se použít acylační činidla, jako jsou karboxylové. kyseliny nebo jejich deriváty v přítomnosti vhodných aktivačních činidel, jako je například kyselina polyfosforečná. Reakce se obvykle provádí při teplotě 0 až 200 °C za použití rozpouštědel, jako jsou N, AT-dimethylformamid, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetra-hydro-2(1H)-pyrimidinon, dimethylsulfoxid nebo ethylenglykol a, pokud je to nutné, následuje (2) příprava amidu, jak je popsáno v (g) nebo (h) výše (Staškům, B., J. Org'. Chem. (1964), 29, 2856-2860; Ohnmacht C., J. Med. Chem. (1996), 39, 4592-4601). (w) mezi vhodné silné báze patří například: \ i) hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydro-furan nebo N, N-dimethylformamid. Reakce se obvykle provádí při teplotě -78 až 25 °C. 84 «· # · *· ·· • · · · ·· ♦· · · · · • ·· e · ·♦·· ·· *» · l » » » » ♦ • ··,·.· 4··· ···· ·ψ ··· ·«· «· ·* (ii) lithiumdiisopropylamid ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakce se obvykle provádí při teplotě -78 až 25 °C. (x) R" je s výhodou methylová skupina. Tato reakce se může provádět v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je oxid titáni-čitý ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě -78 až 50 °C. (y) Tato reakce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran při teplotě -78 až 100 °C. (z) Tato reakce se obvykle provádí za podmínek, které jsou standardní pro Friedel Craftsovu reakci, například v přítomnosti chloridu hlinitého v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo nitrobenzen při teplotě 0 až 150 °C. al) Mezi vhodné katalyzátory patří tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), chlorid měďný. .nebo stechiometrické množství oxidu mědného. Reakce se může provádět ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je nižší alkohol, směs pyridinu a chinolinu, dimethylformamid, N-methylpyrrolidínon nebo toluen a popřípadě v přítomnosti báze, jako je methoxid sodný nebo uhličitan draselný. bl) Vhodnou odstupující skupinou je atom halogenu nebo tri-flát. Mezi vhodné katalyzátory patří tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) , chlorid měďný nebo stechiometrické množství oxidu mědného. Reakce se může provádět ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je nižší alkohol nebo směs pyridinu a chinolinu nebo N-methylpyrrolidinonu nebo dimethylformamidu a v přítomnosti báze, jako je methoxid sodný, pokud je to nutné při teplotě 25 až 180 °C. 85
cl) Vhodnou odstupující skupinou je atom fluoru. Vhodnou bází je uhličitan draselný. Reakce se může obvykle provádět při teplotě 30 až 200 °C a v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyri-midinon, dimethylsulfoxid nebo ethylenglykol. dl) Tato reakce s aminem se obvykle provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například bis(trifenylfosfin)-palladiumdichlorid nebo dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II), a při teplotě 0 °C až při teplotě varu a v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, 1,3-dimethyl-3,4, 5,6-tetra-hydro-2(1H)-pyrimidinon, dimethylsulfoxid nebo za použití aminu jako rozpouštědla, například tributylaminu. (e2) Reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jako je například pyridin, triethylamin nebo uhličitan draselný, při teplotě 0 až 120 °C á ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, diethylether, N,N-dimethylformamid, nebo acetonitril.
Pokud nejsou výchozí látky pro způsoby popsané výše komerčně dostupné, mohou se připravit způsoby, které vybrány ze standardních technik používaných v organické syntéze, pomocí technik které jsou analogické známým technikám pro přípravu strukturně podobných sloučenin nebo pomocí technik, které jsou analogické výše popsaným postupům nebo postupům popsaným v příkladech.
Například je třeba poznamenat, že určité případné aromatické substituenty sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou zavést pomocí standardní aromatické substituce nebo se mohou generovat modifikací funkčních skupin buď před nebo okamžitě po způsobech uvedených výše a jako takové jsou součástí postupů podle předkládaného vynálezu. Mezi tyto reakce a modifikace patří například zavedení substituentú pomocí aromatické substituční reakce, redukce substituentú, alkylace substituentú a oxidace substituentú. Činidla a reakční podmínky pro tyto způsoby jakou odborníkům v oblasti chemie známé. Mezi příklady aromatických substitučních reakcí patří zavedení nitroskupiny za použití koncentrované kyseliny dusičné, zavedení acylové skupiny za použití například acylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedel Craftsovy reakce; zavedení alkylové skupiny za použití alkylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedel Craftsovy reakce; a zavedení atomu halogenu. Mezi příklady modifikací patří redukce nitroskupiny na aminoskupinu například pomocí katalytické hydrogénace niklovým katalyzátorem nebo reakce se železem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové za zahřívání; oxidace alkylthioskupiny na alkylsulfinylo-vou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu za použití například peroxidu vodíku v kyselině octové za zahřívání nebo kyseliny 3-chlorperoxybenzoové.
Zvláštní příklady postupů použitých pro přípravu výchozích látek popsaných výše jsou ilustrovány pomocí následujících příkladů, ve kterých jsou, pokud není uvedeno jinak, proměnné definované stejně, jako pro vzorec I, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
1) Příprava sloučenin vzorce II a) sloučeniny vzorce II, kde A-B je skupina -OCH2-, skupina -SCH2- nebo skupina -NHCH2- se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce VII, kde J je hydroxylová skupina, thioskupina nebo aminoskupina, se sloučeninou vzorce '9 87
t * · ♦ • · • · • ·
(XXV) kde Z je odstupující skupina, například mesylátová skupina; v přítomnosti báze, jako je hydrid alkalického kovu (například hydřid sodný), v rozpouštědle, jako je .‘tet rahydrof uran, dime-thylsulfoxid, N,N-dimethylformamid nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,6 -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon a při teplotě mezi telotou místnosti a teplotou varu.
Sloučenina vzorce XXV, kde Z je mesylátová skupina, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XXV, kde Z je hydroxylová skupina s methansulfonylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan a při teplotě -78 až 25 °C.
Sloučeniny vzorce XXV, kde Z je hydroxylová skupina, se připraví redukcí sloučeniny vzorce VIII, kde X je hydroxylová skupina a R4 je chráněná hydroxylová skupina nebo sloučeniny vzorce XXVI: E-o R2
(XXVI) kde E je skupina chránící karboxylovou skupinu (například methylová skupina) a R4 je chráněná hydroxylová skupina, s vhodným redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid, v rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran a při teplotě 0 až 25 °C. . b) Sloučenina vzorce II, kde A-B je skupina -NHC(O)-, se může připravit kondenzací sloučeniny vzorce VII, kde1 J je.aminosku-pina, se sloučeninou vzorce VIII, kde X je hydroxylová skupina a R4 je chráněná hydroxylová skupina, způsobem, který je analogický způsobu popsanému pro postup (g) nebo (h) pro přípravu sloučeniny vzorce I výše. Sloučeniny vzorce VIII, kde X je' hydroxylová skupina a R4 je chráněná hydroxylová skupina,; se mohou připravit obvyklými postupy. Například štěpením esterové skupiny sloučeniny XXVI, kde E je skupina chránící karboxy-lovou skupinu (například methylová skupina), za : standardních podmínek, jako jsou slabě alkalické podmínky, například vodný roztok hydroxidu lithného.
Sloučeniny vzorce XXVI, kde R4 je chráněná hydroxylová skupina, se mohou připravit chráněním sloučeniny vzorce XXVI, kde R4 je hydroxylová, skupina, reakcí se sloučeninou, jako je benzyl-chlorid nebo benzylbromid (v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrid sodný a popřípadě katalyzátoru, jako je jodid sodný nebo amonný, za získání benzylové chránící skupiny) nebo s jakýmkoli vhodným známým silylačním činidlem, které se používá pro tyto účely (například 2-trimethylsilylethoxymethylchlorid, v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, jako je Ν,Ν-dimethylaminopyridin).
Sloučeniny vzorce XXVI, kde R4 je . hydroxylová skupina, se připraví esterifikací kyseliny vzorce VIII, kde X je hydroxylová skupina, běžnými způsoby esterifikace, jako například reakcí s alkoholem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku (například methanolem) v přítomnosti kyselého katalyzátoru (například kyseliny sírové). c) Sloučenina vzorce II, kde A-B je ethinýlenová skupina,, se může reagovat se sloučeninou vzorce VII, kde J je odstupující ·· ·· * · *· ·· • * · · « · *# · * · ··· · I ·.·· • · · · · · ·· · · Λ_ ·»· t ♦ · · « 89 #··· *· ·>·· 9·· ·.· ·β
skupina, jako je atom bromu, atom jodu nebo triflát, s acety-lenem vzorce XXVII R2
(XXVII) kde pokud je R4 chráněná hydroxylová skupina, v přítomnosti katalyzátoru, jako je směs jodidu měďného a bis(trifenylfos-fin)pailadiumdichlorid nebo octan palladnatý. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, benzen nebo toluen, nebo v bazickém rozpouštědle, jako je di-ethy-lamin nebo triethylamin a při teplotě -20 až 110 °C.
Sloučenina vzorce XXVII, kde R4 je chráněná hydroxylová skupina, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XXVII, kde R4 je hydroxylová skupina, s běžným činidlem zavádějícím skupinu chránící hydroxylovou skupinu, jako jsou skupiny popsané výše a níže. d) Sloučeniny vzorce II, kde A-B je trans-vinylenová skupina, se mohou připravit reakcí sloučeniny XXVIII:
(XXVIII) kde M je alkylmetalická skupina, jako je trialkylcín (například tributyl nebo trimethylcín) nebo bisalkoxyboran (například katecholboran) a R4 je chráněná hydroxylová skupina, se sloučeninou vzorce VII, kde J je odstupující skupina, například jodid, bromid nebo triflát, v přítomnosti katalyzátoru, jako je bis(trifenylfosfin)pailadiumdichlorid . nebo tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O). Reakce se obvykle provádí ve 90 ♦ · • · • · t · • I · ·· · · Μ « *· ··· #
• · · · · Ψ 9 9 · ·» · 99 vhodném inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě 0 až 150 °C v inertní atmosféře.
Sloučenina vzorce XXVIII se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XXVII 1) s činidlem, jako je katecholboran, za vzniku vinylboranové sloučeniny vzorce XXVIII, kde M je katecholboran; nebo ii) s trialkylcínhydridem v přítomnosti katalytického množství iniciátoru radikálů, jako je například aza-bis-isobutyronit-ril, nebo za použití trialkylcínhydridu předem zpracovaného silnou bází (jako je alkyllithium) a kyanidu měďného nebo za použití katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například tet-rakis(trifenylfosfin)palladia(0) za vzniku sloučeniny vzorce XXVIII, kde M je trialkylcín.
Tyto reakce se mohou běžně provádět ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, toluen nebo xylen, při teplotě 0 až 150 °C v inertní atmosféře.
Sloučeniny vzorce XXVII se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XVI s acetylidem alkalického kovu (například acetylidem lithným) nebo acetylidem kovu alkalických zemin (například acetylidem hořečnatým). Reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether, nebo 1,2-dimetho-xyethan a při teplotě -100 až 25 °C 2) Příprava sloučeniny vzorce IV: a) Sloučenina vzorce IV, kde A-B je ethinylenová skupina a R4 je hydroxylová skupina, se může připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XXIX: 91 ·« Ι· · · ·· Φ· • f Φ Φ ΦΦ φφ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ # Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ Φ φ Φ • · · ' φ φ ΦΦΦΦ • ΦΦΦ Φ· ΦΦΦ ΦΦΦ Φφ' ΦΦ
kde kruh Ds.má jakýkoli význam definovaný výše:pro kruh C, ale kde místo jednoho z možných substituentů na kruhu C zaujímá skupina Ar (-C-0-(CH2) 3-0-) -, s bází, jako je alkyllithium (například, butyllithium) a potom následuje adice ketonu vzorce XVI. Reakce se může provádět při teplotě -100 až -40 °C a v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylether nebo 1,2 -dimethoxyethan. b) Sloučenina vzorce IV, kde A-B je trans-vinylenová skupina, se může připravit redukcí odpovídající sloučeniny vzorce IV, kde A-B je ethinylenová skupina, vhodným redukčním činidlem, jako . je lithiumaluminíumhydrid nebo sodná sůl bis(2-methoxy-ethoxy)aluminia, v rozpouštědle, jako je terahydrofuran. Reakce se může provádět při teplotě -40 až 40 °C. c) Sloučenina vzorce XXIX se může připravit reakcí odpovídajícího ketonu s .1,3-propandiolem v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je p-toluensulfonová kyselina (TsOH), ve vroucím rozpouštědle, jako je toluen, za použití Dean Stárková zaříze-' ní nebo suchých molekulových sít. 3) Příprava sloučeniny vzorce VI: a) sloučenina vzorce VI, kde G1 je atom halogenu, jako je například atom bromu nebo atom jodu, se může připravit (1) reakcí odpovídající sloučeniny vzorce VI, kde G1 je nitrosku-pina., s redukčním činidlem, jako je chlorid cínatý, v přítomnosti vodné kyseliny, jako je kyselina octová za získání ♦ · ·· * • · · • · · • · · ·· ♦ ······* ♦ ♦· · • · * · · QO · · , · » -'ώ ···· ·· ··· · odpovídajícího aminu, po čemž následuje (2) reakce aminu se směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové nebo terc.butyl-nitritem čímž se dosáhne diazotace a potom se (3) diazotovaná sloučenina reaguje s odpovídajícím halogenidem měďným, jako je například bromid mědný nebo jodid draselný. b) sloučenina vzorce VI, kde G1 je thioskupina se může připravit následujícím způsobem: (1) sloučenina vzorce VI, kde G1 je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo triflátová skupina se kondenzuje s tri-isopropylsilanthiolátem za katalýzy palladiem, jak je popsáno v Arnould a. kol., Tet. Let. (1996), 37 (26), str. 4523, a potom následuje odstranění chránící skupiny tetrabutylamonium-fluoridem v rozpouštědle, jako je tětrahydrofuran, při teplotě -78 až 25 °C; nebo (2) pomocí Pummerova přesmyku, jak je popsáno v Tet. Let. (1984), 25 (17), str. 1753, sloučeniny vzorce VI, kďe G1 je skupina CH3S(0)-, která ,se může připravit ze sloučeniny vzorce VI, kde G1 je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo triflátová skupina, za použití palladiem katalyzované kondenzace s methanthiolem, jak je popsáno v například v Zheng a kol., J. Org. Chem. (1998), 63, str. 9606, po které následuje oxidace získaného sulfidu na odpovídající sulfoxid za použití například terc-butylhydroperoxidu jako . oxidačního činidla; nebo (3) redukcí sloučeniny vzorce VI, kde G1 je skupina S02C1, kdy se redukuje sulfonylchlorid za použití malého přebytku například trifenylfosfinu v rozpouštědle, jako je například di-chlormethan v přítomnosti katalyzátoru, jako je například di-methylformamid, počemž následuje kyselé zpracování. 93 93
·· ♦· • « · ♦ ♦ ♦ · t • · • · ··· ··· ·· ·♦ • · · · • ·· • · ♦ ♦ ♦ · · • · · ·, · • » » · *· ♦ · c) sloučenina vzorce VI, kde G1 je skupina S02C1, se může připravit reakcí chlorsulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce VI, kde G1 je atom vodíku, za standardních podmínek.
4) Příprava sloučenin vzorce XII
Sloučenina vzorce XII, kde A-B je ethinylenová skupina, se může připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XV, kde Z je chránící .skupina, jako je například trxmethylsilylová skupina, s fluoridovou bází (například, tetrabutylamoniumfluo-ridem (TBAF)) a chloridem kyseliny vzorce R3-C0-C1, za získání požadované sloučeniny.
5) Přípava sloučeniny vzorce VII
Sloučenina vzorce VIT, kde J je atom halogenu, se může připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce VII, kde ,J je nitroskupina, s (1) chloridem cínatým nebo (2) práškovým železem a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.v 95% ethanolu za redukce nitroskupiny a tedy za vzniku odpovídajícího aminu; (2) amin se potom může reagovat například s ni tri tem (jako je terč.butylnitrit nebo dusitan sodný, v přítomnosti minerální kyseliny) za vzniku odpovídající diazoniově soli, která se potom může reagovat s měďnou solí (jako jé bromid měďný nebo chlorid měďný) jodidem draselným. Diazotace a výměnná reakce se mohou provádět v rozpouštědle, jako je acetonitril a při teplotě 0 až 25 °C.
6) Příprava sloučenin vzorce XIV
Sloučenina vzorce XIV, kde R4 je hydroxylová skupina, se může připravit reakcí odpovídajícího ketonu vzorce XVI s acetylidem alkalického kovu (například acetylidem lithným) nebo acetylidem kovu alkalických zemin (například acetylidem hořeČnatým). Reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je tetrahydro- 94 ·· · • ··· ·· *♦ · · ♦ · t · · · · ♦ * « * · · • · f · * ··· ·· ·· furan, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan a při teplotě -100 až 25 °C.
7) Příprava sloučenin vzorce XIII
Sloučeniny vzorce XIII, kde G2 je aminoskupina a A-B je skupina NHCO, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XIII, kde G2 je, nitroskupina, za standardních podmínek, například pomocí redukčního činidla, jako je chlorid.cínatý nebo práškové železo společně s koncentrovanou kyselinou nebo za použití palladia naneseného na aktivním uhlí a plynného vodíku v rozpouštědle, jako je nižší alkohol (methanol nebo ethanol) nebo ethylacetát.
8) Příprava sloučenin vzorce VII i) sloučeniny vzorce VII, kde R1 je orthohalogenová skupina nebo orthohydroxylová skupina a. J je aminoskupina, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XXX: nh2 07-N'°; (XXX) kde aminoskupina jev poloze ortho vzhledem k nitroskupině, se (1) směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové nebo terc.butyl-nitritu, čímž se dosáhne diazotace a potom (2) reakcí diazoto-. váné sloučeniny s odpovídajícím halogenidem měďným, jako .je například bromid nebo chlorid měďný, nebo zahříváním ve zředěné kyselině sírové za vzniku odpovídajícího fenolu, a po této reakci následuje (3) redukce nitroskupiny (viz. 8) ii) nebo 7)). Diazotace a výměnná reakce se mohou provádět v rozpouštědle, jako je acetonitril *a při teplotě 0 až 25 °C. Sloučenina vzorce XXX se může připravit například podle ♦ ' ·· ·· ·· · « · ♦ · · · • · · · · * · · · ·· · ·· · · ·· ·· « • · · » ·· • ·· · • · · · t 95 ···· ·· ·· podobného postupu, jako je popsáno v J. Med. Chem., (1975), 18, 1164. . · ii) sloučenina vzorce VII, kde J je aminoskupina, se může připravit redukcí sloučeniny vzorce XXXI:
za standardních podmínek, například pomocí redukčního činidla, jako je chlorid cínatý nebo práškové železo společně s koncentrovanou kyselinou nebo za použití kovového pallladia naneseného na aktivním uhlí a plynného vodíku v rozpouštědle, jako je nižší alkohol (například methano1 nebo ethano1) nebo ethyl-acetát. iii) sloučenina vzorce VII, kde J je aminoskupina, R1 je skupina -N02, a kruh C je substituovaný skupinou ArS02: reakcí sloučeniny vzorce XXXII: /°
ArSOr-(D^-N-^ ' (XXXII) kde kruh D4 má významy uvedené výše pro kruh C, ale místo jednoho z možných substituentů na kruhu C zaujímá skupina ArS02, s kyselinou dusičnou, potom se nitrovaná sloučenina reaguje za mírně alkalických podmínek (tj. za použití báze, jako je hydroxid lithný), čímž se Štěpí acetátová skupina a získá se amin.
iv) sloučenina vzorce VII, kde J je hydroxylová skupina, se může připravit pomocí diazotace sloučeniny vzorce VII, kde J je aminoskupina, za standardních podmínek, po které následuje zahřívání získané sloučeniny ve zředěné kyselině sírové. i v) sloučena vzorce VII, kde J je thioskupina, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce VII, kde J je odstupující skupina (například atom fluoru nebo atom chloru) s přebytkem methan-thiolu v přítomnosti hydridu sodného. vi) sloučeniny vzorce VII, kde J je Li se mohou připravit a) výměnou halogenu za kov. Například reakcí sloučeniny vzorce VII, kde J je atom bromu nebo jodu; s organolithným činidlem, jako je n-butyllithium nebo t.butyllithium v rozpouštědle, jako je tetrahydrof uran, při nízké teplotě, jako je -100 až -50 °C. b) pro sloučeniny, kde R1 je metalační substituent řídící do polohy orto, reakcí sloučeniny vzorce XXIII s alkyllithiovou bází. Reakce, tohoto typu .jsou shrnuty v V. Snieckus, Chem, Rév., 1990, 90, 879-933. · 9) Rozštěpení sloučenin vzorce VIII, kde X je hydroxylová skupina
Pokud se požaduje rozštěpená kyselina, může se připravit pomocí jakéhokoli známého způsobu pro přípravu opticky aktivních forem (například pomocí rekrystalizace chiralní soli, jak je popsáno například v Mezinárodní patentové přihlášce WO 9738124, pomocí enzymatického rozštěpení, pomocí biotransfor-mace nebo pomocí chromatografického dělení za použití chirální stacionární fáze). Pokud se požaduje například (R)-(+) rozštěpená kyselina, může se připravit podle způsobu popsaného ve schématu 2 v Mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 9738124 pro přípravu (S)-(-) kyseliny, tj. za použití klasického způsobu štěpení popsaného v Evropské patentové přihlášce EP 97 *· ·* • · · · • ·· i · · · • · · ···« ·· » Μ · t
·· II • · · « • I · I
• · I ι · • · I I 0524781, také pro přípravu (S)-(-) kyseliny kromě toho, že se místo (S)-(-)-1-fenylethylaminu použije (1S,2R)-norefedrin.
10) Příprava sloučenin vzorce XV
Sloučenina XV, kde Z je atom vodíku, se může připravit pomocí reakce sloučeniny vzorce VII, kde J je odstupující skupina, jako je atom bromu, jodu nebo triflátová skupina, s trimethyl-silylacetylenem v přítomnosti katályzátoru, jako je směs bis-(trifenylfosfin)palladiumdichloridu a jodidu měďného v die-thylaminu nebo triethylaminu, po které následuje reakce s bázi (například uhličitanem draselným) v alkoholu obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku (jako je methanol) jako v rozpouštědle, pomocí které se odstraní trimethylsilylová skupina.
11) Příprava sloučenin vzorce XVII
Sloučenina vzorce XVII se může připravit ze sloučeniny vzorce XXXIII:
(XXXIII) redukcí za standardních podmínek, například za použití hydridu, jako je tetrahydridoboritan sodný.
Sloučenina vzorce XXXIII se může připravit pomocí deprotonace sloučeniyn .vzorce VII, kde J je methylová skupina, pomocí silné báze, například lithiumdiisopropylamidu v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotě -78 až 100 °C, po které následuje adice amidu vzorce XXXIV: 98 • . · ·· . · ·# • t ·· • · · · • ♦·
• · • # • ♦ • · ··· ·#♦ * ·· ·· • · * · • t t « • · · · · • · · · ·· ♦♦ .0
(XXXIV) kde R;9 a R20 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou methylová skupina, nebo společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh.
Amid vzorce XXXIV se může připravit z kyseliny vzorce VIII nebo jejího reaktivního derivátu, reakcí s hydroxyaminem vzorce R19(R20O)NH za standardních podmínek, jako jsou podmínky popsané ve způsobech (g) nebo (h) pro přípravu sloučeniny vzorce I výše.
12) Příprava sloučenin vzorce XVIII
Sloučenina vzorce XVIII se může připravit z didlu vzorce XXXV:
HO HO R' (XXXV) za použití vhodného dehydratačního činidla, například bis[a,cc-bis(trifluormethyl)benzenmethanolát]difenylsíry. 13) Příprava sloučenin vzorce XIX ,
Sloučenina vzorce XIX se může připravit reakcí sloučeniny vzorce XVI s trimethylsulfoniovou solí (jako je trimethylsul-foniumjodid) a bází (jako je hydroxid alkalického kovu) v rozpouštědle, jako je dichlormethan.
141 Příprava sloučenin vzorce XX ·* • · ·· • m • ·· • • • • · • • • ' • • ···· ' ·· ··· • ·* ·· ♦ · I #· « ♦ · · · t • · · · · · • f · ♦ · «·· ·· ·♦
Sloučeniny vzorce XX se mohou připravit pomocí syntetických postupů, které jsou odborníkům známé, například: i) pomocí Friedel Craftsovy acylace sloučeniny vzorce XXIII acetylchloridem za podmínek, které jsou popsány v (z) výše. ii) pomocí reakce sloučeniny vzorce VII, kde J je Li s amidem vzorce XXXVI:
(XXXVI) za stejných podmínek, jako je popsáno v 8)-vi)b) výše. iii) pomocí oxidace sloučeniny vzorce XXXVII:
15) Příprava sloučenin vzorce XXI
Sloučeniny vzorce XXI se mohou připravit ze sloučenin vzorce XX reakcí s bází, jako je lithiumdiisopropylamid nebo tri-ethylamin a silylačním činidlem, jako je trimethylsilylchlorid v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo trimethylsilyl-triflát v rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakce se obvykle provádí při teplotě -78 až 70 °C.
16) Příprava sloučenin XXII
Sloučeniny vzorce XXII se mohou připravit z kyseliny vzorce XXXVIII: 100 ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ··
HO
R3
O (XXXVIII) nebo jejího reaktivního derivátu, reakcí s hydroxylaminem vzorce R19(R20O)NH za standardních podmínek, které jsou popsány ve způsobech (g) nebo (h) pro přípravu sloučeniny vzorce I výše.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce Γ za použití způsobů a), f) , g) , hj , i) nebo 1) ; a potom, pokud je to nutné: i) převedením sloučeniny, vzorce I' na jinou sloučeninu vzorce i'; ii) odstraněním jakýchkoli chránících skupin; nebo iii) přípravou farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.·
Je třeba poznamenat, že mnoho výchozích látek pro syntetické postupy popsané výše, je komerčně dostupných a/nebo dobře popsaných v odborné literatuře nebo se mohou připravit z komerčně dostupných sloučenin za použití upravených postupů, které jsou popsané ve vědecké literatuře.
Je také zřejmé, že při některých reakcích podle vynálezu může být nutné chránit jakékoli citlivé skupiny ve sloučeninách. Případy, kdy je nutné takové skupiny chránit a způsoby vhodné pro jejich chránění, jsou odborníkům v této oblasti známé. Tedy, pokud reaktant obsahuje skupiny, jako je aminoskupina, karboxylová skupina nebo hydroxy1ová skupina, může být nutné při některých reakcích podle vynálezu tyto skupiny chránit. 101 101 • 9 9 9 • · · 9 • · · · 9 • ·· • · ·· • · · 9999 99 · • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 » 9 9 9 # 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Vhodnými chránícími skupinami pro' aminoskupinu a alkylamino-skupinu jsou například acylová skupina, například alkanoylová skupina jako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo t-butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonylová skupina, nebo aroylová skupina, například benzoylová skupina. Podmínky odstranění těchto chránících skupin se budou nutně měnit v závislosti na výběru chránící skupiny. Tedy, například acylová skupina, jako i , . je alkanoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina, se mohou odstranit například pomocí hydrolý-zy vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně se může acylová skupina, jako je t-butoxykarbonylová skupina, odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová a arylmethoxykarbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina, se může odstranit například pomocí hydrogenace nad katalyzátorem, jako je palladium na uhlí nebo reakcí s Lewisovou kyselinou, například tris(trifluoracetátem) bóru. Vhodnými alternativními chránícími skupinami pro primární aminoskupinu, jsou například ftaloy-lová skupina, která se může odstranit reakcí s alkylaminem, například dimethylaminopropylaminem nebo hydrazinem.
Vhodnou chránící skupinou pro hydroxylovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, aroylová skupina, například benzoylová skupina, nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky odstranění výše uvedených chránících skupin se budou nutně měnit v závislosti na výběru chránící skupiny. Tedy například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina nebo aroylová skupina se mohou· odstranit například pomocí • · *· ·« ·· ·· · · · « • · * · * ♦ • ·····» • · · · · * ·*· ··· ·« • ·'· * · · · i no * · % hydrolýzy vhodnou bází, jako je hydroxid ' alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně se může arylmethylová skupina, jako je benzylová skupina odstranit například hydrogenací například nad katalyzátorem, jako je. palladium na uhlí.
Vhodnou chránící skupinou pró fenolovou skupinu je například alkyletherová skupina, například methyl, silyletherová skupí-: na, například trimethylsilyletherová skupina nebo t-butyldime-thylsilyletherová skupina, oxyalkyletherová skupina, například, methoxymethyletherová skupina nebo měthoxyethoxymethyl-etherová skupina nebo esterová skupina, například acetátová skupina nebo benžoátová skupina. Podmínky odstranění výše uvedených chránících skupin se budou nutně měnit v závislosti na výběru chránící skupiny. Tedy. například alkyletherová skupina se může odstranit reakcí s vhodným činidlem, jako je jodtrime-thylsilan nebo vhodná Lewisova kyselina, jako je bórtribromid. Alternativně se může silyletherová skupina odstranit pomocí hydrolýzy katalyzované kyselinou nebo fluoridovými ionty. Alternativně se mohou oxyalkyletherové skupiny odstranit reakci s vhodnou kyselinou, jako je kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková. Alternativně se mohou esterové skupiny odstranit pomocí hydrolýzy vhodnou kyselinou nebo bází.
Vhodnou chránící skupinou pro karboxylovou skupinu je například esterifikující skupina, například methylová nebo ethylová skupina, které se mohou odstranit například pomocí hydrolýzy bází, jako je hydroxid sodný nebo například t-butylová skupina, která se může ostranit například reakcí s kyselinou, například organickou kyselinou, jako je kyselina trifluorocto-vá nebo například benzylová skupina, která se může odstranit například pomocí hydrogenace nad katalyzátorem, jako je palladium na uhlí. 103 ** *· • · I f • · • · · 9 « t · f ♦ · · · 4 • ·» * ·· * ·
Chránící skupiny se mohou odstranit v jakémkoli vhodném stupni syntézy za použití běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé. V případě, že jsou sloučeniny vzorce I dostatečně bazické nebo kyselé, aby tvořily stabilní kyselé nebo bazické soli, může být vhodné podávat sloučeniny ve formě solí a farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit běžnými způsoby, které jsou popsané dále. Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí jsou adiční soli organických kyselin vzniklé s organickými kyselinami, které /tvoří fyziologicky přijatelný /anion, například tosylát, methansulfonát, acetát, tartrát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, α-ketoglutarát a α-glycerofosfát. Mohou se také připravit soli s anorganickými kyselinami, jako je sulfát, nitrát a hydrochlorid.
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou získat za použití standardních postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například reakcí dostatečně bazické, sloučeniny vzorce I (nebo jejího esteru) s vhodnou kyselinou poskytující fyziologicky přijatelný anion. U většiny sloučenin podle vynálezu je také možné připravit odpovídající soli alkalických kovů (například sodíku, draslíku nebo lithia) nebo kovů alkalických zemin (například vápníku) reakcí sloučeniny vzorce I (a v něk-. terých příkladech esteru) s jedním ekvivalentem hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (například ethoxidu nebo methoxidu ve vodném médiu), po které následuje obvyklé čistění.
In vivo štěpitelné estery sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou připravit kondenzací s farmaceuticky přijatelnou karboxylovou kyselinou, nebo jejím aktivovaným derivátem. Kondenzace se může například provádět reakcí sloučeniny vzorce 104
·« ·· • ' · · · • ·· • * · » • · · <Μ· «I • · 1 I s vhodným chloridem kyseliny (například acetylchloridem, propionylchloridem nebo benzoylchloridem) nebo anhydridem kyseliny (například, anhydridem kyseliny octové, anhydridem ky-' seliny propionové nebo anhydridem kyseliny benzoové) v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin. Odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že ostatní vhodné karboxylové kyseliny (včetně jejich aktivovaných derivátů) pro přípravu in vivo štěpitelných esterů jsou v této oblasti známé a předpokládá se tedy, že tvoří součást podle předkládaného vynálezu. Vhodně se mohou také použít katalyzátory, jako je 4-dimethyl-aminopyridin.
Mnoho meziproduktů definovaných podle vynálezu je nových a tvoří tedy další provedení podle vynálezu. Předmětem podle vynálezu je také identifikace sloučenin, které zvyšují aktivitu PDH. Tyto vlastnosti se mohou stanovit například za použití testů, které jsou popsané dále:
(a) In vítro zvýšení aktivity PDH
Pomocí tohoto testu se určí schopnost sloučenin zvýšit aktivitu PDH. cDNA kódující kinázu PDH se může získat pomocí polyme-rázové řetězové reakce (PCR) a následného klonování. Může se exprimovat ve vhodném exprimačním systému za získání polypep-tidu s aktivitou kinázy PDH. Například se ukázalo, že PDHkiná-zall krys (rPDHKII.) , získaná exprimací rekombipantního proteinu u Escherichia coli (E. coli), má aktivitu kinázy PDH. V případě,rPDHKII (přístupové číslo v genové bance U10357) se l,3kb fragment kódující protein izoloval pomocí PCR z cDNA jater krys a klonoval se do vektoru (například pQE32 - Quiagen Ltd.). Rekombinantní konstrukt se transformuje do E. coli (například M15pRep4 - Quiagen Ltd.). Rekombinantní klony se iden- 105 105 • * • · • t * «· ·· • ·« « · # #«·« ·· * · % « t · • · · ♦ ·
• · · * » I • * * · · * * · · S * · tifikují, izoluje se plazmid DNA a DNA se podrobí sekvenční analýze. Jeden klon, který obsahuje očekávanou sekvenci nukle-ově kyseliny, se selektuje pro .exprimaci. Podrobnosti způsobů získání' molekul rekombinantní DNA a exprimace rekombinantních proteinů v systémech bakterií jsou uvedeny v popisech standardních testů, například v Sambrook a kol., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, druhé vydání, Cold Spring Har-bour Laboratory Press. Další známé kinázy PDH pro použití při tomto testu se mohou klonovat a exprimovat podobným způsobem.
Pro exprimaci aktivity rPDHKII se kmen buněk E. coli Ml5pRep4 transformuje vektorem pQE32 obsahujícím rPDHKII cDNA. Tento vektor obsahuje 6-His značku na proteinu na jejím N-konci. E. coli se kultivují do optické hustoty 0,6 (600 nM) a exprimace proteinu se zahájí přidáním 10 μΜ isopropylthio-p-galaktosidá-zy. Buňky se kultivují 18 hodin při 18 °C a sklidí se odstředěním. Resuspendovaná buněčná pasta se lyžuje pomocí homogenizace a nerozpustný materiál se odstraní odstředěním při 24000xg po dobu 1 hodiny. 6-His značený protein se ze superna-tantu získá za použití matricové pryskyřice na bázi nitril-octové kyseliny chelatující nikl (Ni-NTA: Quiagen Ltd.j, která se promyje 20 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan-hydrogenchlo-ridu, 20 mM imidazolu, 0,5M chloridu sodného při pH 8,0, potom se vázaný protein eluuje za použití pufru obsahujícího 20 mM tris(hydroxymethyl)aminomethan-hydrogenchloridu, 200 mM imidazolu, 0,15M chlorid sodný při pH 8,0. Eluované frakce obsahující 6-His protein se spojí a skladují se v alikvotních dílech při -80 °C v 10% glycerolu.
Každá nová dávka zásobního enzymu se při testu titruje pro určení koncentrace poskytující asi 90% inhibici aktivity PDH za podmínek testu. V typické dávce se zásobní enzym zředí na 7,5 μg/ml. 106 106 ·· · * • · · · • ·· * · · # • ·· Φ· ·· · · * · • ♦ ·· · * » · · · * * · ♦ ϋ» · · * • · · · · · · Při testu aktivity nových' sloučenin se sloučeniny zředí '10 % dimethylsulfoxidu (DMSO) a 10 μΐ se převede do jednotlivých jamek 96jamkových mikrotitračních destiček. Kontrolní jamky obsahují 20 μΐ 10% DMSO místo sloučeniny. 40 μΐ Pufru obsahujícího 50 mM fosforečnanu draselného jako pufru při pH 7,0, 10 mM ethylenglykol-bis(β-aminoethylether)-N,N,N,N-tetraoctové kyseliny (EGTA), 1 mM benzamidinu, 1 mM fenylmethylsulfonyl- fluoridu (PMSF), 0,3 mM tosyl-L-lysinchlormethylketonu (TLCK), 2 mM dithiothreitolu (DTT), recombinantní rPDHKII a sloučeniny se inkubují v přítomnosti kinázy PDH 45 minut při teplotě místnosti. Pro určení maximální rychlosti reakce PDH se připraví kontrolní série jamek obsahujících 10% DMSO místo sloučeniny a nepoužije se rPDHKII. Aktivita PDH kinázy- se potom iniciuje.přidáním 0,5 μΜ ATP, 2 mM chloridu hořečnatého a 0,04 U/ml PDH (PDH z prasečího srdce Sigma P7032) v celkovém objemu 50 μΐ a destičky se inkubují při teplotě místnosti dalších 45 minut. Zbytková aktivita PDH se potom určí přidáním substrátů (2,5 mM koenzymu A, 2,5 mM thiaminpyrofosfátu (kokarboxyláza), 2,5 mM pyruvátu sodného, 6mM NAD v celkovém objemu 80 μΐ a destičky se inkubují 90 minut při teplotě místnosti. Produkce redukované NAD (NADH) se stanoví měřením optické hustoty při 340 nm za použití spektrofotometru .pro odečítání destiček. Hodnoty EDS0 pro testované sloučeniny se určí obvyklým způsobem za použití výsledků získaných z 12 koncentrací sloučeniny. (b) In vitro zvýšení aktivity PDH v izolovaných primárních buňkách
Pomocí tohoto testu se určí schopnost ... sloučenin stimulovat oxidaci pyruvátu v primárních hepatocytech krys.
Hepatocyty se izolují pomocí dvoukrokového způsobu štěpení kolagenásou popsaného v Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29-33). a umístí se do šest i jamkových kultivačních destiček (Falcon Primaria) při 600000 životaschopných buňkách na jamku v médiu Eagle modifikovaném podle Dulbecco (DMEM, Gibco BRL) obsahujícím 10% fetální telecí sérum (FCS), 10% penicillin/ streptomycin (Gibco BRL) a 10% neesenciální aminokyseliny (NEAA, Gibco BRL). Po 4 hodinách inkubace při 37 °C v 5% oxidu uhličitém se médium nahradí Minimum Essential Medium (MEM, Gibco BRL) obsahujícím NEAA. a penicillin/streptomycin jako výše a dále lOnM dexamethason a lOnM insulin.
Další den se buňky promyjí fosfátem pufrovaným salinem (PBS) a médium se nahradí 1 ml Krebsova roztoku pufrovaného HEPES (25mM HEPES, 0,15M chlorid sodný, 25 mM hydrogenuhličitan sodný, 5 mM chlorid' draselný/ 2mM chlorid vápenatý, lmM síran hořečnatý, 1 mM dihydrogenfosforečnan draselný) obsahujícím sloučeninu, která se má testovat v požadované' koncentraci v 0,1/ DMSO. Kontrolní jamky obsahují pouze 0,1% DMSO a minimální odezva se určí za použití reakce 10 μΜ známé aktivní sloučeniny. Po preinkubační době 40 minut při 37 °C v 5 % oxidu uhličitého se buňky pulsují pyruvátem sodným na konečnou koncentraci 0,5 mM (obsahující 1-14C pyruvát sodný (Amersham product CFA8S) 0,18Ci/mmol) 12 minut. Médium se potom odstraní a převede do zkumavky, která se okamžitě uzavře zátkou obsahující zavěšenou centrální jamku. Absorbent ve středu jamky se nasytí 50 % fenyl ethyl aminu a C02 v médiu uvolněným přidáním 0,2 μΐ 60% (hmotnost/objém) kyseliny chloristé (PCA). Uvolněný 14C02 zachycený na absorbentu se určí pomocí scinti-lačního odečtení kapaliny. Hodnoty ED50 pro testovanou sloučeninu se určí běžným způsobem za použití výsledků získaných ze 7 koncentrací sloučeniny.
108 • * * * « • 4 • * « · 4«f« I ♦ · • * ♦ » • · · · • · · · • · · · « · · ·
(c) In vivo zvýšení aktivity PDH
Schopnost sloučenin zvýšit aktivitu PDH v příslušných tkáních u krys se může určit za použití testu popsaného dále. Typicky se vzrůst podílu PDH v jeho aktivní, nefosforylované formě může určit ve svalu, srdci, játrech a adiposové tkáni po jednom podání aktivní sloučeniny. Lze předpokládat, že to po opakovaném podávání sloučeniny povede ke snížení hladiny glukózy v krvi. Například jedno podání DCA, což je sloučenina, o které je známo, že aktivuje PDH inhibicí PDH kinázy (White-house, Cooper and Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774) při 150 mg/kg, intraperitoneálně, zvýší podíl PDH v její aktivní formě (Vary a kol. (1988) Circ. Shock 24, 3-18) a opakované podávání vede k významnému snížení množství glukózy v plazmě (Evans a Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300).
Skupiny krys o hmotnosti 140 až 180 g se ošetří jednou dávkou nebo několika dávkami příslušné sloučeniny pomocí žaludeční sondy v příslušném vehikulu. Kontrolní skupina krys se léčí pouze vehikulem. V určenou dobu po posledním podání sloučeniny se zvířata termicky anestetizují, tkáně se vyjmou a zmrazí se kapalným dusíkem. Pro určení aktivity PDH se vzorky svalů před homogenizací roztrhají' pod kapalným dusíkem v homogenizéru Polytron po dobu 30 sekund v 4 objemech pufru obsahujícího 40 mM fosforečnanu draselného pH 7,0, 5 mM EDTA, 2 mM DTT, 1 % Triton X-100, 10 mM pyruvátu sodného, 10 μΜ fenylmethylsulfo-nylchloridu (PMSF) a 2 μg/ml (každého) leupeptinu, pepstatinu A a aprotininu. Extrakty se před testem odstředí. Část extraktů se zpracuje PDH fosfatázou připravenou z prasečích srdcí způsobem popsaným v Siess a Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20 μΐ extraktu, 40 μΐ fosfatázy (zředění 1:20), v konečném objemu 125 μΐ obsahujícím 25 mM chloridu hořečnatého, 1 mM chloridu vápenatého. Aktivita neošetřených vzorků se po- rovná s aktivitou takto připravených defosforylovaných extraktů, Aktivita PDH se testuje pomocí způsobu popsaného v Stansbie a kol., (Biochem. J. (1976) 154, 225). 50 μΐ Extraktu se inkubuje s 0,75 mM NAD, 0,2 mM CoA, 1,5 mM thiamin-pyrofosfátu (TPP) a 1,5 mM pyruvátu sodného v přítomnosti 20 μ9/πι1 p-()-aminofenylazi)benzensulfonové kyseliny (AABSj a 50 mU/ml arylamintransferázy (AAT) v pufru obsahujícím i 0.0 mM tris (hydroxymethyl) aminomethanu, 0,5 mM EDTA, 50 mM fluoridu sodného, 5 mM 2-merkaptoethanolu a 1 mM chloridu hořečnatého pH 7,8. AAT se připraví z holubích jater pomocí způsobu popsaného v Tábor a kol., J. Biol. Chem. (1953) 204, 127. Rychlost vzniku acetylCoA se určí pomocí rychlosti redukce AABS, která se indikuje zvýšením optické hustoty při 460 nm.
Vzorky jater se připraví v podstatě podobným způsobem kromě toho, že se z extrakčního pufru vyloučí pyruvát sodný a přidá se při inkubaci fosfatázy při konečné koncentraci 5 mM. Léčení živočichů aktivními sloučeninami. vede ke zvýšení aktivity komplexu PDH v tkáni. Toto se indikuje zvýšením množství aktivní PDH (určí se pomocí aktivity neošetřeného extraktu jako procentuální hodnoty celkové aktivity PDH ve stejném extraktu po ošetření fosfatázou)·.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu vzorce I, která je definovaná výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky,přijatelnou přísadou nebo nosičem.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu vzorce I", která je definovaná výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosi- 110
« · ' · • ♦ ♦ · • ·· • · • · • « • ·
Kompozice muže být ve formě vhodné pro orální podávání, například jako tableta nebo tobolka, pro parenterální injekci '(včetně nitrožilní, subkutánní, mezisvalové, intravaskulární nebo infuzní formy) například jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze, pro místní podávání, například jako mast nebo krém nebo pro rektální podávání, například jako čípek. Obecně se mohou kompozice připravit běžným způsobem- za použití běžných přísad. .
Kompozice podle předkládaného vynálezu jsou s výhodou přítomny v jednotlivé dávkovači formě. Sloučeniny se budou běžně podávat teplokrevnému živočichovi v jednotkové dávce 5 až 5000 mg na čtverečný metr plochy těla živočicha, tj . asi 0,1 až 100 mg/kg. Předpokládá se jednotlivá dávka například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg a tato dávka běžně poskytuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotlivá dávková forma, jako je tableta nebo tobolka bude obvykle obsahovat například 1 až 250 mg aktivní složky.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje Sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky ; přijatelnou sůl, která je. definovaná výše pro použití při léčení člověka nebo zvířete. :
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce I' nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je definovaná výše pro použití při .léčení člověka nebo zvířete.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu zvyšují aktivitu PDH a jsou proto zajímavé pro svůj účinek na snížení glukózy v krvi.
Dalším předmětem podle předkládaného vynálézu je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo, přesněji sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo pro dosazení zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dalším provedením podle předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 1' nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo, přesněji sloučenina vzorce 1' nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo pro dosažení zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího provedení tedy předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro použití při dosažení zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího provedení tedy předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce 1' nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro použití , při získání zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.'
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob dosažení zvýšení aktivity PDH u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, kdy , tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, která je definovaná výše, tomuto živočichovi.
Jak bylo uvedeno výše velikost dávky potřebná pro terapeutickou nebo profylaktickou léčbu konkrétního onemocnění se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi, způsobu podávání a 112 ·· • · · · • ··-• I · « • * · *·· · ·· • · ♦ ♦ • · ··· ♦ · · · • · · « • t · * • · * * * · ·· závažnosti onemocnění, které se má léčit. S výhodou se použije denní dávka 1 až 50 mg/kg. Denní dávka se však bude nutně měnit v závislosti na léčeném pacientovi, konkrétním způsobu podávání· a závažnosti onemocnění, které se má léčit.
Zvýšení aktivity PDH popsané výše se může použít při samostatné terapii nebo může být zahrnuto do léčby jednou nebo více dalšími látkami a/nebo terapiemi. Tato společná léčba se může provádět současným, následným nebo odděleným podáváním jednotlivých složek léčby. Například léčení diabetů mellitu pomocí chemoterapie může zahrnovat následující . hlavní kategorie. 1éčby: i) insulin; ii) činidla pro sekreci insulinu navržená pro stimulaci' sekrece insulinu (například glibenclamide, tolbutamide, další sulfonylureázy); iii) orální hypoglykemická činidla, jako je metformin, thiazo-lidindiony; iv) činidla navržená pro snížení absorpce glukózy ze střev (například acarbose); v) činidla navržená pro léčení komplikací prodloužené hyper-glykemie; vi) další činidla používaná pro léčení mléčné acidemie; vii) inhibitory oxidace mastných kyselin; viii) činidla pro snížená hladiny tuků; ix) činidla používaná pro léčení koronárních srdečních onemocnění a onemocnění periferních cév, jako je' aspirin, pentoxi-fyllin, cilostazol; a/nebo x) thiamin. . -
Jak bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny definované podle předkládaného vynálezu zajímavé pro svou schopnost zvyšovat aktivitu PDH. Tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou 113 113 ·· I· • · · · • ·* • r · • · · ···· ·· • ♦ · ·* '»· · «♦ · - t ·♦< • · · · · • · » ι · « . # ' · · « # ··« ·· ·· být proto vhodné pro léčení mnoha onemocnění, mezi která patří diabetes mellitus, periferní cévní onemocnění (včetně přerušovaného kulhání), srdeční selhání a určité srdeční myopathie, ischemie myokardu, ischemie mozku a reperfuze, svalová slabost, hyperlipidemie, Alzheimeřova nemoc a atheroskleróza.
Kromě použití v terapeutické medicíně jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli také vhodné jako farma-kologické nástroje ve vývoji a standardizaci in vitro a in vivo testovacích systémů pro hodnocení vlivu látek zvyšujících PDH aktivitu u laboratorních zvířat, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jako součást vývoje nových terapeutických činidel.
Pokud je kdekoli v popisu uveden termín „ether", rozumí se tím diethylether. Předkládaný vynález bude dále ilustrován neomezujícími příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak: (i) teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia (°C); reakce se provádějí při teplotě místnosti, to znamená při teplotě 18 až 25 °C a v atmosféře inertního plynu, jako je argon,· (ii) organické roztoky se suší nad bezvodým síranem hořečna-tým; odpařování rozpouštědel se provádí za použití rotační odparky za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa; 4,5 až 30 mm/Hg) při teplotě lázně do 60 °C; (iii) chromatografií se rozumí velmi rychlá chromatografie na silikagelu; tenkovrstvá chromatografie (TLC) se provádí na silikagelových destičkách; pokud se uvádí silikagelová kolona Mega Bond Elut, jedná se o kolonu obsahující 10 g nebo 2 0 g silikagelu o velikosti částic 40 μτη, kdy je silikagel obsažen v 60ml jednorázové stříkačce a nanesený porézním diskem, zís-
114 114 ·· «· • · · « • ·· • « * · • · ♦ • · «· «· ♦ · • · • « * · ' • ' · • · ♦·· *·# kanou od Varian, Harbor City, California, USA pod názvem „Mega Bond Elut SI"; kdy ochrannou známkou je „Mega Bond Elut"; (iv) pokud je uvedena kolona Chem Elut, znamená extrakční patronu „Hydromatrix" pro adsorpci vodného materiálu, tj . polypropylenovou trubičku obsahující zatavenou, kalcinovanou, vysoce čistou křemelinu, která je pufrovaná na pH 4,5-9,0, obsahující filtrační materiál pro oddělení fází, používanou podle návodu výrobce, získanou od Varian, Harbor City, California, USA pod názvem „Extube, Chem Elut"; kdy „Extube" je registrovaná ochranná známka společnosti International Sorbent Technology Limited; (v) pokud je uvedena kolona ISOLUTE,. znamená to „iontoměni-čovou" extrakční patronu pro absorpci bazických nebo kyselých látek, tj. polypropylenovou tribičku obsahující speciální ion-toměničový sorbent o vysoké čistotě, kdy povrch má pH asi 7, obsahující filtrační materiál pro rozdělení fází, používanou podle návodu výrobce, získanou od Varian, Harbor City, California, USA pod názvem „Extube, Chem Elut, ISOLUTE"; kdy „Extube" je registrovaná ochranná známka společnosti International Sorbent Technology Limited; (vi) obecně se průběh reakcí sleduje pomocí TLC a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci; (vii) teploty tání nejsou korigované a (dec) znamená rozklad; uvedené teploty tání jsou získány od sloučenin připravených podle popisu; polymorfie může v některých případech vést k izolaci materiálů s různými teplotami tání; (viii) cílové produkty mají uspokojivá spektra nukleární magnetické resonance ÍNMR) a/hebo hmotová spektra; 115 ·♦ • * • · • ·· ♦ • · • ♦ ♦ · ·· ' · · ··· ·· ·· * · · · • · · · * · · ♦ • ··'·.· • · . ·· (ix) výtěžky jsou uvedeny pro ilustraci a nejedná se nutně o maximální výtěžky, které by bylo možné získat při pečlivém vývoji způsobu; pokud bylo potřeba více produktu, postupy se opakovaly; (x) NMR údaje jsou uvedeny ve formě hodnot delta pro hlavní diagnostické protony a jsou uvedeny v částech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu, (TMS) jako vnitřnímu standardu, jsou měřena při 300 MHz za použití (pokud není uvedeno jinak) perdeuterodimethylsulfoxidu (DMSO-5s) jako rozpouštědla, mezi další rozpouštědla patří deuteroyaný chloroform - CDC13 a deuterovaná kyselina octová AcOH-54; interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz; Ar znamená aromatický proton; (xi) chemické symboly mají své obvyklé významy; používají se jednotky a symboly SI; (xii) snížený tlak je uvedený jako absolutní tlak v Paškálech (Pa); zvýšený tlak je uvedený jako přetlak v barech (paškálech) ; (xiii) poměry rozpouštědel jsou uvedeny jako objemové ve smyslu objem:objem (v/v); (xiv) hmotová spektra (HS) se měří při energii elektronů 70 elektronvoltů v módu chemické ionizace (Cl) za použití přímo exponované sondy; pokud je to v textu naznačeno, ionizace se provádí pomocí nárazu elektronu (El), ostřelování .rychlými atomy (FAB) nebo elektronsprejem (ESP); jsou uvedeny hodnoty m/z; obecně jsou uvedeny pouze ionty uvádějící původní hmotu a pokud není uvedeno jinak, je uvedena hodnota (M-H)~; (xv) Oxon je ochranná známka E.I. du Pont de Nemours and Co., Inc., a znamená peroxymonosíran draselný; 116 ·· «· • · ♦ • ' · • · ···· #· ♦ «··
(xvi) Používají se následující zkratky: EA elementární analýza; DMF Ν,Ν-dimethylformamid; DMA N,N~dimethylacetamid; TFA kyselina trifluoroctová; NMP N-methylpyrrolidin-2-on; VLi výchozí látka; DCM dichlormethan; a THF tetrahydrofuran; (xvii) V textu jsou uvedeny následující postupy vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Způsoby a a b
LC/MS způsob: Typ přístroje Kolona Vlnová délka Nástřik Průtok Rozpouštědlo A Rozpouštědlo B HP1100 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100A 254 nm 10 μΐ 1 ml/minuta : 0,1 % kyselina mravenčí/voda 0,1 % kyselina mravenčí/acetonitríl
Gradient rozpouštědla pro způsob a: Čas/minuty A % B % 0,00 95 5 1,50 95 5 7,50 5 95 9,00 5 95 117 ·· ·» • · · · • ·· ♦ · · · • · # ···· ·· • ·· ·· ·· · # · · • · · · · • · · · t t • · · · ♦ • · · · · · ·
Gradient rozpouštědla pro způsob b: Čas/minuty A % B % 0,00 95 5 1,50 95 5 11,50 . 5 95 13,50 5 95
Způsob c: Kolona Průtok 7,5 mm x 25 cm Dynamax-60A Cl8 83-201-C 1 ml/minuta
Gradient rozpouštědla pro způsob c: Čas/minuty % MeCN ve vodě +0,1 % TFA 0 10 2 10 32 90
Způsob d:
Kolona 4,5 mm x 10 cm HIRPB
Průtok 1 ml/minuta ‘
Gradient rozpouštědla 50 až 70 MeOH ve vodě + 0,1 % TFA za 10 minut (xviii) pokud je na začátku názvu uvedena stereochemie (R) nebo (S) a pokud není uvedeno další upřesnění, rozumí še tím, že se jedná o stereochemii na centru A-B-C* (R2) (R3) (R4) , jak je uvedeno ve vzorci I. i 118 i 118 ·· ·♦ ♦ ♦ · · • ·· ♦ · · · ♦ ♦ ♦ ·«·· ·· • I ·· ·« ·♦ · « • · t · • · · ♦ ♦ ♦ · • · · ♦♦♦ ··· ·· Příklady provedení vynálezu , Příklad 1 (R)-N-[2-Chlor-4-(2-methylsulfanylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 49,5 g methanthiolátu sodného se přidá k roztoku0,15 g (R)-N-[2-chlor-4-(2-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způssb 63) v 1,5 ml NMP a směs se 18 hodin zahřívá na 120 °C a potom. se ochladí. Přidá se .15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se dvakrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí s$ solankou a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 20 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,10 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: (deuterochloroform) : 1,75 (s, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 3,6 (šs, 1H) , 7,3 (t, 1H), 7,35 (t, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,9 (dd, 1H) , ‘ 8,05 (d, 1H) , 8,25 (dd, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 9,25 (šs, 1H) ; HS (ESP'j : 452 . Příklad 2 až 12
Podle postupu popsaného v příkladu 1 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR (CDClj) HS VL 2 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-methylsulf anylfenylsulfonyl) fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,75 (S, 3H), 2,5 (s, 3H), 3.7 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7.8 (d, 2H) , 7-,83 (dd, 1H) , 7,98 (d, 1 H) , 8,6 (d, 1 H) , 9,25 (šs, 1H) 452 Zp. 69 119 99 • · • ·· ·· ·· 9 9 · « • · · · · 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999 99 ·· • ·· • · 9 9 9 ' · · ···· Μ Př. Sloučenina NMR (CDC13) HS VL 3 (R)-N-{2-Chlor-4-[2- 1,25 (t, 3H), 1,75 (s, 466 Zp. (ethylsulfanyl)fenyl- 3H) , 2,90 (kv, 2H) , 3,75 63 sulfonyl]fenyl}-2- (s, 1H) , 7,30-7,35 (m, 2H) , 7,45-7,50 (m, 1 H) , hydroxy-2-methyl-3,3,3- 7,90-7,95 (τη, 1H) , 8,10 trifluorpropanamid (d, 1 H), 8,25 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,30 (s, 1H) 4 (R) -N- [2 -Chlor-4 - (3- 1,75 (s, 3H), 2,52 (s, 452 Zp. methylsulfanylfenylsul- 3H) , 3,5 (s, 1H) , 7,3 7- 70 fonyl)fenyl]-2-hydroxy- 7,41 (m, 2H), 7,6-7,65 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 2-methyl-3,3,3-tri- (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,60 fluorpropanamid (d, 1H) , 9,2 (S, 1H) 5 (R) -N- [2- Chlor-4- (4- 1,72 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 436 Zp. methylsulfanylfenylsul- 4,45 (2xšs, 1H) , 7,3 (d, 75 finyl)fenyl]-2-hydroxy- 2H), 7,49 (m, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (ra, 1H), 8,5 2-methyl-3,3,3-tri- (2xd, 1H) , 9,2' (2xšs, 1H) fluorpropanamid 6 (R)-N-{2-Chlor-4-[4 - 1,35 (d, 6H), 1,7 (s, 3H), 480 Zp. (isopropylsulfanyl)- 3,5 (ra, 1H), 5,35 (s, 1H), 69 fenylsulfonyl]fenyl}-2- 7,35 (d, 2H), 7,75-7,85 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H), 8,6 hydroxy-2-methyl-3,3,3- (d, 1 H), 9,5 (šs, 1 H) trifluorpropanamid 7 (R) -N- [2-Chlor-4- (4- 1,35 (t, 3H), 1,7 (s, 3H), 466 Zp. ethylsulfanylfenylsul- 3,0 (kv, 2H), 5,2 (s, 1H), 69 fonyl)fenyl]-2-hydroxy- 7,3 (m, 1H), 7,78,0 (m/ 5H) , 8,6 (d, 1H), 9,45 2-methyl-3,3,3 -1ri- (šs, 1H) fluorpropanamid 8 (R) -N- [2-Chlor-4-.(3- 1,75 (s, 3H), 2,5 (s, 3H) , 488 Zp. chlor-4-methylsulfanyl- 3,80 (s, 1H) , 7,2 (d, 1H) , (M+H) + 72 fenylsulfonyl)fenyl]-2- 7,75 (dd, 1H), 7,8-7,85 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,6 hydroxy-2-methyl-3,3,3- (d, 1 H) , 9,30 (šs, 1 H) trifluorpropanamid ·· • # • · • ·· • . • · • • · ···» ·· ··· ·· ·· ♦ · • · ·* · • · » · » · · · · • · · · • » ·· 120 Př. Sloučenina NMR (CDClj) HS VL 9 (R) -N- [2-Chlor-4- (3-fluor-4-methylsulfanyl-fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,75 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,6 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H) , 7,65. (d, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7, 95 (d, 1H), 8,6 (d, 1H) , 9,25 (Šs, 1 H) 470 Zp. 66 10 (R) -N- [2-Fluor-4- (4-ethylsulfanylfenylsulfonyl) fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 7. 450 Zp. 71 ll1 (R)-N-[2-Methylsulfa-nyl-4-(2-methylsulfa-ny1f eny1sulfony1)fe-nyl]-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid R.f. = 0,37, 1:1 iso-hexan:ethylacetát Zp: 64 12 (R)-N-[2-Fluor-4-(2-me-thy1sulfanylfeny1sulfo-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 436 Zp. 64 1 Přidají se tři' ekvivalenty methanthiolátu sodného Příklad 13 (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(methylsulfinyl)fenylsulfonyl]feny!}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluorpropanamid 0,293 g m-Chlorperoxybenzoové kyseliny (50 %) se přidá k roztoku 0,384 g (R)-N-[2-chlor-4-(2~methylsulfanylfenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trif luorpropanamidu (příklad 1) ve 40 ml dichlormethanu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti, potom se třikrát promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromá-tografie na silikagelu na koloně Mega Bond ElUt za eluce směsí 50 až 70 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,26 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání 118-120 °G; NMR. (deuterochloroform) : 1,70 (s, 3H) , 3,0 (m, 3H) , 4,85 (šs, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,65 (dd, 1H) , 9,40 (šs, 1H) ; HS .(ESP.'):· 468; EA: nalezeno: C, 44,3; H, 3,7; N, 2,6%; pro C17HlsClF3NOsS2.0,125 C4H8O2.0,3 C4H10O vypočteno: C, 44,64; H, 3,81; N, 2,78 %. Příklady 14-15
Podle postupu popsaného v příkladu 13 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR (CDC13) HS VL 141 (R)-N-{2-Chlor-4-(4-me-sylfenylsulfinyl)feny 1 ] - 2 - hydroxy-2 -me-thyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,72 (s, 3H), 3,02 (s, 3H) , 3,9 (ŠS, 1H) ,· 7,58 (ΠΤ, 1 H) , 7,72 ; (m, 1H) , 7,82 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,58 (m, 1H) , 9,2 (ŠS, 1 H) 468 · Př. 87 15' N-(2-Fluor-4-fenylsul-finylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid 1,35 (s, 6H) , 6,0 (šs, 1H) , 7,5-7,56 (m, 4H) , 7,64 (d, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 8,18 (t, 1H), 9,4 (Šs, 1H) 320 Př. 2 05 ^ruhý molární ekvivalent m-chlorperoxybenzoové kyseliny se přidá po 4 hodinách a rekce se nechá probíhat dalších 18 hodin při teplotě místnosti. 2Chromatografie za použití 30 až 50 % ethylacetátu v hexanu a získaná látka se trituruje etherem. Příklad 16 (R)-N-[2-Chlor-4-(2-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 2,39 g m-Chlorperoxybenzoové kyseliny (50 %) se přidá k roz^-toku 1,3 g (R)-N-[2-chlor-4-(2-methylsulfanylfenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (přiklad 1) v 100 ml dichlormethanu a.směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá další část 0,82 g m-chlorperoxy-benzoové kyseliny a směs se míchá 24 hodin a potom se promyje třikrát 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a solankou a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromátografie za eluce směsí 50 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,606 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání
114- -116 0 C; NMR (deuterochloroform): 1/75 (s, 3H) ./ 3,45 (s, 3H) , ' 3,65 (šs, 1H) , 7,8-7,95 (m, 3H) , 8,10 (d, 1H) , 8,35 (dd, 1H) , 8,55 (dd, 1H) , 8,60 (d, 1H) 9,30 (ŠS, 1H) ; HS (ESP ) : 484, EA: nalezeno: c, 42,3; H, 3,3; N, 2,6% ; C !17H1SC1F3 NOsS vypočteno: C, 42,02; H, 3,11; N, 2,88 %. Příklady 17 až 53
Podle postupu popsaného v příkladu 16 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 17 (R)-N-(2-Chlor-4-[2-(ethylsulfonyl)fenyl-sulfonyl]fenyl}-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-t r i f1uorpropanamid (CDClj) 1,25 (t, 3H) , 1,75 (s, 3H), 3,70 (kv, 2H), 3,75 (ŠS, 1H), 7,80-7,95 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 8,3 0 (d, 1H) , 8,60 (d, 2H) , 9,25 (s, 1H) 498 Př. 3 123
• · ·
• · • · · · · · Př. Sloučenina NMR HS VL 18 (R) -N- {2 -Ch'lor-4 - [4- (2- (CDClj + stopa DMSO-56) 514 Př. hydroxyethylsulfonyl)-fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,59 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 3,85 (m, 2H) , 4,0 (m, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 7,78 (dd, 1H), 7,9.(d, 1H), 8,0 (s, 4H), 8,6 (d, 1H), 9,72 284 (Šs, 1H) 19 (R)-N-(2-Chlor-4-[2-(2- (CDC13 + AcOH-54) 1,71 (S, 514 Př. hydroxyethylsulfonyl)-fenylsulfonyl]fenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 3H) , 4,0 (t, 2H) , 4,08 (t, 2H) , 7,8-7,95 (m, 3H) , 8,08 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,62 (d, 1H) 290 20 (R)-N-[2-Chlor-4-(3-me- (CDCI3) 1,75 (s, 3H) , 3,08 484 Př. sylfenylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid (S, 3H), 3,5 (S, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), '8,48 (s, 1H), 8,67 (d, 1H) , 9,3 (ŠS, 1H) 4 21 (R)-N-[2-Chlor-4-(4- 1,6 (s, 3H) , 7,6 (m, 3H) , 525 Př. benzoylaminofenylsulfo-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 8,0 (m, 8H), 8,1 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 9,9 (s, 1H) , 10,6 (s, 1H) 33 7 22 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(t- 1,2 (s, 9H) , 1,6 (s, 3H) , 505 Př. butylkarbonylamino)fenylsulfonyl] fenyl} - 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 7,9 (s, 5H) , 8,1 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 9,6 (s, 1H) 338 23 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(4- 1,6 (s, ,3H) , 7,6 (d, 2H) , 559 Př. chlorbenzoylamino)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- 8,0 (m, 8H) , 8,1 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 9,9 (s, 1H) , 10,7 (s, 1H) 339 trifluorpropanamid - 124 • · • ·· · # ···· ·· · * · · · · ·· » • · · · · · ·· * ···· ·* ··· ··« ·· ·· Př. Sloučenina NMR HS VL 24 (R) -N- {2 -Chlor-4 - [4- (2-methoxyacetylamino)fe-nylsulfonyl]fenyl} - 2 -hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 3,3 (s, 3H) , 4.0 (s, 2H) , 7,9 (m, 6H) , 8.1 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 10,2 (s, 1H) 493 Př. 340 25 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(1-°xypyridin-3 -ylkarbo.-nylamino)fenylsulfo-nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,6 (s, 3H) , 8,0 (m, 8H) , 8,1 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,4 (d, 2H), 9,9 (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) 542 Př.. 341 26 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-ureidofenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,6 (s, 3H),4,0 (d, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H) , 7,9 (d, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 9.0 (s, 1H)., 9,8 (s, 1H) 464 Př. 174 27 (R)-N-[2-Chlor-4-(2-ureidofenylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3 ,3,3 -trifluorpro-panamíd 1,6 (s, 3H) , 6,1 (s, 2H) , 7.2 (t, 1H) , 7,6 (m,· 2H) , 8,0 (m, 3H) , 8,2 (d, 2Ή) , 8.3 (s, 1H) , 9,9 (S, 1H). .464 Př. 175 28 (R) -N- [2-Chlor-4- (2-me-sylaminofenylsulfonyl)-f enyl]-2 -hydroxy-2 - me -thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1.6 (s, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 7,4 (t, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7.7 (t, 1H) , 8,0 (m, 4H) , 8,3 (d, 1H) , 9,1 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) 499 Př. 342 29 (R) -N- [2-Chlor-4- (2-acetylaminofenylsulfonyl) fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H) , 2,0 (s, 3H) , 7.4 (m, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 2H) , 8,1 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 9.4 (S, 1H), 9,9 (s, 1H) 463 Př. 343 125 125 • · • · · · ·· * 9 Μ ·· · * · · ··· · · · · · « • · · « · ·»···· • · · · · · · · · ···· ·· «·· «·· «· Μ Př. Sloučenina NMR HS VL 30 (R)-N-[2-Chlor-4-(N-me-t hy1-4 -me sy1aminofeny1-sulfonyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3 -trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 3.3 (s, 3H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (m, 4H) , 8,1 (s, 1H) , 8.3 (d, 1H),9,9 (s, 1H) 513 Př. 263 31 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-me-sylaminofenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl -3 ,3,3trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H) , 3,1 (s, 3H) , 7,4 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,0 (s, 1H) , 8,1 (S, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 9,9 (s, 1H) , 10,48 (s, 1H) 499 Př. 344 32 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(fenylsulfonylamino)-fenylsulfonyl]fenyl} - 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1.6 (s, 3H) , 7,2 (d, 2H) , 7.6 (m, 3H) , 7,8 (m, 5H) , 8,0 (d, 2H), 8,2 (d, 1H) , 9,9 (s, 1H), 11,0 (s, 1H) 561 Př. 345 33 (R) -N- [2-Chlor-4- (4-ethenylsulfonylamino-fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H) , 6,1 (d, 1H) , 6.2 (d, 1H) , 6,9 (m. 1H) , 7.3 (d, 2H) , 7,9 (d, 3H) , 8,0 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 9,9' (s, 1H) , 10,75 (s, 1H) 511. Př. 346 34 (R)-N-[2-Chlor-4-(3-mesylaminofenylsulfo-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamíd 1.6 (s,3H), 3,0 (s,3H), 7,5 (d, 1H) , 7,6 (t, 1H) , 7.7 (m, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,3 (d, 1H) , 9,9 (s, 1H) , 10,2 (S, 1H) 499 Př. 347 35 (R) -N- [2-Fluor-4- (4-mesylaminofenylsulfo-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H) , 3,2 (S, 3H) , 7,3 (d, 2H), 7,7 (m, 2H), 7.9 (m, 3H), 8,0 (t, 1H), 9.9 (s, 1H), 10,5 (s, 1H) 483 Př. 348 126 • · · » · · · · · ·φ · • ·· t · ···· • · · Φ t 9 · I «9 · • · · t · · · 9 · ···· ·· ··· ··· i· ·· Př. Sloučenina NMR HS VL 36 (R)-N-[2-Fluor-4-(4-acetylaminofenylsulfo-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1.6 (s, 3H) , 2,1 (S, 3H) , 7.7 (m, 4H) , 7,8 (m, 3H) , 8,0 (t, 1H) ,- 9,9 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H) 447 Př. 349 37 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-chloracetylamino)fenyl-sulfonyl]fenyl}-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H) , 4,3 (s, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 8,0 (m, 4H) , 8,1 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H} , 9.9 (s, 1H), 10,72 (s, 1H) 497 Př. 177 38 (R) -N- (2 - Chlor-4 - {4- [2-(N' -oxy-N', Ν'-dimethyl-amino)acetylamino]fenyl sulfonyl}fenyl)-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H) , 3,2 (s, 6H) , 4,0 (s, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,9 (m, 4H), 8,0 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) 522 Př. 353 39 (R)-N-{2-Chlor-4-[4 -(3 -tbutylureido)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1.2 (s, 9H) , 1,6 (s, 3H) , 6.2 (s, 1H) , 7,5 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) , 7,9 (d, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 8,2 (d, 1H) , 8.8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 520 Př. 179 40 (R) -N- {2-Chlor-4- [4- (3-fenylureido)fenylsul-fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3 ; 3-tri-fluorpropanamid 1.6 (s, 3H) , 7,0 (t, 1H) , 7,3 (t, 2H), 7,4 (d, 2H) , 7.7 (d, 2H) , 7,9 (m, 4H) , 8,0 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8.8 (s, 1H) , 9,2 (s, 1H) , 9.8 (s, 1H) 540 •Př. 180 127
* · Př. Sloučenina NMR HS . VL 41 (R)-N-[2-Chlor-4-(2,3-H-2-oxo-3-methylbenz-oxazol-6-ylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,6 (s, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 7,4 (d, 1H), 7,9 (m, 3,H), 8,1 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 9,9 (s, 1H) 477 Př. 2 65 42 (R)-N-[2-Chlor-4-(2-oxo-1,3-dimethylbenz-imidazolidin-5-ylsulfó-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,5 (S, 3H) , 3,3 (d, 6H) , 7,3 (d, 1H) , 7,7 (t, 2H) , 8,0 (t, 2H) , 8,1 (S, 1H) , 8,2 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 4 90 Př. 266 43 (R) -N- (2-Chlor-4 - [4- (2-ox;opyrrolidin-l-yl) fe-nylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid . 1,6 (s, 3H) , 2,1 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,9 (t, 2H) , 7,9 (m, 6H) , 8,1 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 489 Př'.· 267 44 (R)-N-[2-Chlor-4-(1,2,3,4-H-l,3-dime-thyl-2,4-dioxochinazo-lin-6-ylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 3,2 (s, 3H) , 3,5 (s, 3H) , 7,6 (d, iH) , 8,0 (d, 2H) , 8,2 (s, 1H) , 8,3 (m, 2H) , 8,5 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) 518 Př. 268 45 (R)-N-(2-Chlor-4-(4,5-difenyl-2-oxazolylsul-f ony1)feny1}-2 -hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid (CDC13) 1,75 ' (s, 3H) , 3,8 (šs, 1H), 7,3-7,45 (m, 6H) , 7,5-7,65 (m, 4H) , 8,1 (dd, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,75 (d, 1H) , 9,4 (Šs, 1H) 551 (M+H) + Př. 272 128 • · ·· • · * · • ·
# · · ·*Μ · · Př. Sloučenina NMR H 3 VL 46 (R)-N-{2-Chlor-4 -(1-ethyltetrazol-5-ylsul-fonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid (CDClj) 1,65 (t, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,7 (ŠS, 1H) , 4,85 (kv, 2H) , 8,05 (dd, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 9,5 (ŠS, 1H) 428 (M+H) + Př.. 273 47 (R)-N-{2-Chlor-4 -(4-iso-propyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-on-3-ylsulfonyl)fenylJ-P-hydroxy^ -methyl-3,3,3-t ri fluorpropanamid (CDC13) 1,55 (d, 6H), 1,75 (s, 3 H) , 3 , 8 (šs, 1H) , 4,8 (m, 1H) , 7,9 (dd, 1H) , 8,05 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,45 (šs, 1H), 10,2 (šs, 1H). 457 (M+H) + Př. 274 48 (R)-N-(2-Chlor-4-[3-fluor-4-(2-hydroxy-ethylsulfonyl)fenylsul-fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 2H) , 3,65-3,8 (m, 2H) , 4,80 (m 1H), 8,00-8,15 (m, 4H), 8,15-8,3 (m, . 2H), 8,35 (d, 1H), 9,95 (šs, 1H) 532 Př. 311 49 (R) -N- [2-Chlor-4- (3-chlor-4-methylsulfonyl-fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDCI3) 1,75 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H), 3,45 (šs, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,95-8,1 (m, 2H) , 8,1 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H), 8,56 (d, 1H) , 9,3 (šs, 1H) 518 Př. . 8 50 (R) -N- [2-Chlor-4- (3-fluor-4-methylsulfonyl-fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-t r i f1uorpropanami d (CDClj) 1,75 (s, 3H) , 3,2 (S, 3H) , 3,4 (S, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,9 (dd, 2H) ,' 8,0 (d, 1H), 8,18,15 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,3 (ŠS, 1H) 502 . Př. 9 129 ··. Μ » • · · ♦ ·· • ·· · • · · · · • · · · ···· ·· ··· • ·· ·· Μ · · · · • · · · · • · · · · é • · · · · ·· · · · · · Př. Sloučenina NMR HS VL 51 (R)-N-{2-Chlor-4-(3-t- (CDClj) : 1,55 <s, 9H) , 487 Př. butoxykarbonylaminopro- 1,78 (s , 3H) , 1,86 -1,97 405 pylsulfonyl)fenyl}-2- (m, 2H), 3,13 (t, 3,21-3,26 (m, 2H), 2H) , 3,86 hydroxy-2-methyl-3,3,3- (s, 1H) , 4,65 (t, 1H) , trifluorpropanamid 7,80-7,82 (m, 1H), 8,04 (S, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 9,34 (s, 1.H) 53 (R)-N-{2-Chlor-4-(2H- 1,6 (S, 3H), 7,1 (d, 1H) , 462 Př. benzimidazol-2-οη-5-yl- 7,4 (S, 1H),7,6 (d, 1H) , 269 sulfonyl)fenyl}-2-hyd- 7,9 (d, 8,2 (d, 1H) , '8,0 1H), 11,0 (s, (s, 1H) , 1H) , roxy-2-methyl-3,3,3 - 11,2 (S, 1H) trifluorpropanamid 54 (R)-N-(2-Chlor-4-(4- 1,6 (s, 3H), 2,6 (s, 3H) , 448 Př. acetylfenylsulfonyl)fe- 8,0 (s, 2H), 8,1 (s. 3H) , 270 nyl}-2-hydroxy-2-me- 8,2 (s, 9,9 (S, 1H) , 8,3 1H) (d. 1H) , thyl-3,3,3-trifluorpro- panamid Příklad 54 (R)-N-{2—chlor-4-[2-(2-hydroxyethylamino)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,014 ml Ethanolaminu se přidá k 0,10 g roztoku (R)-N-[2-chlor-4- (2-fluorfenylsulfonyl) feriyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 63) v 1,5 ml NMP a roztok se potom 18 hodin zahřívá na 120 °C a ochladí se. Přidá se 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou a suší Se. T+kavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chrómatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 50 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,074 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné 130 • t ·· • · · « • ·· • · · ♦ • · ι ···· ·· • · • · · ·· « ·· · • · · · ♦ · · · · · * • « · · · ♦ ·· ♦# ♦ · látky. Teplota tání 68 až 70 °C; NMR (deuterochloroform) : 1,75 (s, 3H) , 3,3 (kv, 2H) , 3,90 (m, 2H), 3,95 (šs, 1H) , 6,50 (št, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 6,80 (m, 1H) ,-7/4. (m, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 8,00 (d, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 9,25 (šs, 1H) ; MS (ESP') : 465; EA: nalezeno: C, 46,6; H, 4,0; N, 5,8 %; C18H18ClF3N2OsS vypočteno: C, 46,3 1; H, 3,89; N, 6,00 %. Příklady 55 až 85
Podle postupu popsaného v příkladu 54 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS 55 (R)-N-(2-Chlor-4 -[4-(3-hydroxypropylamino)feny 1 sul f ony 1] fenyl}-2-hydroxy-2 -methyl-3,3,3-t ri fluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,45 (t, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,74 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H), 9,8 (šs, 1H) 479 56 (R). -N- {2-Chlor-4- [4- (2-hydroxypropylamino)fe-nylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,09 (d, 3H), 1,6. (s, 3H) , 3,0 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,72 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,74 (t, 1H) , 7,59 (d, 2H) , 7,85 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,22 (d, 1H),9,8 (šs, 1H), 479 57 (R)-N-(2-Chlor-4-[4-(2-acetamidoethylamino)fen ylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H) , 1,79 (s, 3H) , 3,15 (m, 4H), 6,69 (d, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 9,8 (Šs, 1H) 506 131 • · t · · · • · · · I · · · ·· ·· Př. 58
Sloučenina (R)-N-(2-Chlor-4-{4 -[2 (2-hydroxyethoxy)ethyl amino]fenylsulfonyl}-f eny1}-2 -hydroxy- 2 - ^ methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 59 60 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(4-hydroxybutylamino)feny 1 sul f ony 1] fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2,2-dimethyl-3-hydro-xypropylamino)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy -2-methyl-3,3,3-tri-' fluorpropanamid 61 (R) -N- {2-Chlor-4 - [4-(2,3-dihydroxypropyl-amino)fenylsulfonyl)fenyl }-2-hydroxy-2-methyl -3,3,3-trifluorpropanamid (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(1,3dihydroxyprop-2-yl-amino)fenylsulfonyl]fenyl }-2 -hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid NMR HS 1,6 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 511 3,4- 3,6 (m, 6H , 4,5! 3 (m, 1H) , (M+H) + 6,7 (d, 2H) , 6,79 (t, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 7,88 (dd, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 9,8 (šs, 1H) 1,4- 1,63 (m, 7H) , 3,04 (m, 4 95. 2H) , 3,4 (m, 2H) , 4,38 (t, (M+H)+ 1H) , 6,62 (d, 2H) , 6,76 (t, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7, 82 (dd, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 8,22. (d, 1H) , 9,78 (šs, 1H) 0,84 (s, 6H) , 1,59 (s, 3H) , 509 2,97 (d, 2H) , 3,19 (d, 2H) , (M+H) + 4,59 (m, 1H) , 6,52 (m, 1H) , 6,72 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 7,83 (dd, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 9 ,8 (ŠS , 1H). 1,59 (s, 3H) , 2,99 (m, 1H) , 495 3,2 (m, 1H) , 3 , 3 (m, částečně překryto plkem vody), 3,59 (m, 1H) , 4,63 (t, 1H) , 4,83 (d, 1H) , 6,7 (d. 2H) , 6,78 (t, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7,84 (dd, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 9,85 (šs, 1H) 1,45 (s, 3H) , 3,3 (šs, SH) , 495 4,5 (ŠS, . 2H) , 6,3 (d, 1H) , 6,59 (d, 2H) , 7,47 (d, 2H) , 7,7 (dd, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H), 9 ,7 (šs , 1H) 62 132 ·· ♦♦ • · · · Př. Sloučenina NMR HS 63 (R)-N-{2-Fluor-4-[4-(2-hydroxyethylamino)fe-nylsulfonyl]fenyl}-2 - (CDCl3) 1,69 (s, 3H) , 2,84 (t, 1H),. 3,27-3,33 (m, 2H), 3,8-3,86 (m, 2H), 5,9 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 449 hydroxy-2-methyl-3,3,3- 7,60-7,68 (m, 4H), 8,53 (t, .trif luorpropanamid 1H) , 9,27 (s, 1H) 64 (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(3-hýdroxypyrrolidin-1-yl)fenylsulfonyl3 fenyl} (CDClj) 1,75 (s, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,9 (kv, 1H), 3,05-3,2 (m, 3H), 3,75 (d, 1H) , 4,48 (šs, 1H) , 491 -2-hydroxy-2-methyl- 7,27-7,32 (m, 2H), 7,55 (t, 3,3,3 -trifluorpropan- 1H), 7,8 (t, 1H), 8,07 (dd, amid 1H), 8,14 (d, 1H), 8,5 (d, 1H) , 9,2 (Šs, 1H) 65 (R) -N- {2- Chlor-4- [2-(N,N-dimethylamino-ethylamino)fenylsul- (CDC13) 1,75 (s, 3H) , 2,3 (s, 6H), 2,6 (t, 2H), 3,14,(kv, 2H), 6,5 (Št, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 7,35 (t, • 492 fonyl]fenyl}-2-hydroxy- 1H), 7,86 (t, 2H), 8,0 (d, 2methyl-3,3,3 -trifluor- 1H), 8,55 (d, 1H), . 9,3 (šs, propanamid 1 1H) 66 (R)-N-{2-Chlor-4-[2-morfolinofenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2-me- (CDCI3) 1,76 (s, 3H) , 2,8 (šs, 4H) , 3,6 (ŠS, 1H) , 3 ,74 (ŠS, 4H) , 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H) , 7,62 (t, 1H), 7,75' (d, 1H), 491 thyl-3,3,3 -trifluorpro- 8,1 (S, 1H), 8,27 (d, 1H), panamid 8,52 (d, 1H) , 9,2 (šs, 1H) 67 (R) -N- {2 -Chlor-4- [2- (4-methylpiperazin-1-yl)fenylsulfonyl]fenyl} (CDCI3) 1,75 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H), 2,5 (šs, 4H), 2,83 (t, 4H), 7,3 (d, 1H), 7,3 7 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,72 (dd, 504 -2-hydroxy-2-methyl- 1H),8,1 (s, 1H), 8,25 (d, 3,3,3-trifluorpropan- 1H), 8,53 (d, 1H), 9,4 (šs, amid 1H) ·* 1« t · «· ·« • · · · ·· ·· · ·· t • *· I · · · · « • · · · · · ·· ·· · • · · · · ···· ···· ·· ··· ··« «· ·· Př. Sloučenina NMR HS 68 (R) -N- [2-Chlor-4- (4-benzylaminofenylsulfo-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2- 1,74 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,58-6,63 (m, 2H) , 7,26-7,39 (m, 5H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 1H), 7,94 (s, 511 methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1H) , 8,50-8,5 7 (m, 1H) , 9,18 (šs, 1H) 69 (R)-N-[2-Chlor-4-{3 - (CDC13) 1,75 (s, 3H) , 3,4 (kv, 501 chlor-4-(2-hydroxy-ethylamino)fenylsulfo-nyl}fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 2H), 3,5 (s, 1H), 3,85 (kv, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (d, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,75-7,85 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H) , 9,15 (šs, 1H) (M+H) + 70 (R)-N-[2-Chlor-4-(3- (CDClj) 1,75 (s, 3H) , 3,35 (kv, 485 fluor-4-(2-hydroxy-ethylamino)fenylsulfo-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 2H), 3,65 (s, 1H), 3,9 (t, 2H) , 4,8 (m, 1H), 6,7 (t, 1H), 7,5 (dd, 1H) ,· 7,60 (dd, 1H) , 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,2 (šs, 1H) (M+H) + 71 (R) -N- {2-Chlor-4 - [4- (2-hydroxyethylamino)fenyl sulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2 -methyl-3 , 3 , 3 -trifluorpropanamid (CDClj + DMSO-5s) 1,6 (s, 3H) , 3,2 (kv, 2H), 3,7 (m, 3H), 5,15 (t, 1H), 6,51 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,58 Td, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,64 (ŠS, 1H) 465 72 (R)-N-(2-Chlor-4-[4-(2- (CDC13) 1,76 (s, 3H), 3,29-3,28 481 methoxyethylamino)fenyl sulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2 -methyl - 3 ,3,3-trifluorpropanamid (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,75 (s, 1H), 4,64 (t, 1H), 6,59 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,2 (šs, 1H) (M+H) + 134 ··· Př, 73
Sloučenina (R)-N-{2-Chlor-4-[4-morfolinofenylsulfonyl] f eny1}-2 -hydroxy- 2 -methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 74 75 (R) -N-(2-Chlor-4- [4- (2-methylsulfanylethylami-no)fenylsulfonyl]fe-nyl}-2-hydroxy-2-methyl -3,3,3-trifluorpropanamid (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-furylmethylamino)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hyd-roxy- 2 -methyl -3 ,3,3-trif luorpropanamid 76 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-({l-ethylpyrrolidin-2-yl}methylamino)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hyd-roxy- 2 -methyl - 3 , 3 , 3 -trifluorpropanamid (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(iso-propylamino)fenyl -sulfonyl]fenyl}-2-hyd-roxy- 2 -methyl -3 ,3,3-trifluorpropanamid ·· ·« ♦ · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· NMR HS (CDC13) 1, 73 (s, 3H) , 3,25- -3,34 493 (m, 4H) , 3,8-3, 9 (m, 5H) , 6,99 (M+H)+ (d, 2H) , 7,72- •7,86 (m, 3H) , 7,96 (d. 1H) , 8,57 (d, 1H) , 9,29 (šs, 1H) (CDCI3) 1, 74. (s , 3H) , 2,1 (s,' 497 3H) , 2,76 (t, 2H) , 3,36 (kv, (M+H)+ 2H) , 3,7 (s, 1H) , 4,72 (t, 1H) , 6,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H) , 7,79 (dd, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 9, 21 (Se 5, 1H) (CDClj) 1, 78 (S, 3H) , 3,66 (šs, 501 1H) , 4,34 (d, , 2H) , 4,63 (t, 1H) , 6,22 (m, 1H) , 6, 35 (m, 1H) , 6,66 (d, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7,69 (d, 2H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 9,2 ( šs, 1H) (CDCl3) 1, 1 (t, 3H) , 1,73 (s, 532 3H) , 3,4 (t, 1H) , 5,4 (šs, 1H) , 6,59 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,7-7 , 8 (m 1H) , 7,93 (d, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 1,3 6 (šs, 1H) 1,12 (S, 3H) , 1,14 (s, 3H) , 463 1,6 (s, 3 H) , 3,61 (m, 1H) , 6,62 (m, 3 H) , 7,6 (d, 2H) , 7,83 (dd, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H), 9, 86 (šs , 1H) 77 ·· ·· ψ 4 • 499 99 99 4 99 9. 4 135 • · ···· • ·· • · ··· ··· Př. Sloučenina NMR HS 781 (R)-N-{2-Chlor-4-[4- 0,18 (m. 2H) 0,46 (m, 2H) , 475 (cyklopropylmethylami- 0,99 (m. 1H) 1,58 (s, 3H) , no)fenylsulfonyl]fe- 2,9 (m, 2H) , 6,65 (d, 2H) , 2H) , 6,90 (t, 1H) 7,60 (d. nyl}-2-hydroxy-2-me- 7,83 (dd, 1H) , 7,95 (m, 2H) , thyl-3,3,3 -trifluorpro- 8,19 (d, 1H) , 9,87 (ŠS, 1H) panamid - 791 (R)-N-{2-Chlor-4 -[4- 1,6 (s, 3H) , 1,94 (m, 4H) , 475 (pyrrolidin-l-yl)fenyl- 3,28 (m, 4H) , 6,62 (d, 2H) , sulfonyl]fenyl}-2-hyd- 7,7 (d, 2H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,9-8,02 (ŠS, 1H) , 7,99 (d, roxy-2-methyl-3,3,3- 1H) , 8,2 (d, 1H) , 9,86 (šs, trifluorpropanamid 1H) 80 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(3- 1,68 (s. 3H) , 1, 99 (m, 1H) , 491 hydroxypyrro1i din-1- 2,08 (m, 1H) 3,2 (d, 1H) , yl)fenylsulfonyl]fenyl} 3,37- 3,42 (m, 2H) , 4,47 (Šs , 1H) , 5,04 (d, 1H) , 6,66 (d, - 2 - hydroxy - 2 - me t hy 1 - 2H)', 7,75 (d, 2H) , 7,9 (dd, 3,3,3 -trif luo.rpropan- 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,26 (d, amid 1H) , 9,9 (šs, 1H) 8,1 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(4- 1,42 (m, 2H) , 1,68 (s, 3H) , 505 hydroxypiperidin-l-yl)- 1,82 (m, 2H) , 3,12 (m, 2H) , fenylsulfonyl]fenyl}-2- 3,75 (m. 3H) , 4,77 (d, 1H) , 7,08 (d. 2H) , 7,79 (d, 2H) , hydroxy-2-methyl-3,3,3- 7,9-8,1 (šs) , 7,94 (dd, 1H) , trifluorpropanamid 8,09 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 9,9 (šs, 1H) 82 (R)-N-{2-Chlor-4-[4- ‘ 1,59 (s, 3H) 2,6 (m, 4H) , 509 thiomorfolinofenylsul- 3,78 (m, 4H) 7,0 (d, 2H) , (M+H) + fonyl]fenyl}-2-hydroxy- 7,71 (d, 2H) , 7,88 (dd, 1H) , 8,0 (šs, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 2-methyl-3,3,3-tri - 8,25 (d, 1H) , 3,87 (šs, 1H) fluorpropanamid ·· ·· • # · « • · · · • · · I • · · · ·· ·· • • · • · · • · · • • · · • · 136 • • · • · • • · · · • · · · · · • · · · • · · · · · · Př. Sloučenina NMR HS 83 (R)-N-(2-Chlor-4 -[4-(4- 1,15 (m, 2H) , 1,6 (s, 3H) , 519 hydroxymethylpiperidin- 1,69 ' (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 1-yl)fenylsulfonyl]fe- 4,45 (t, 1H) , 7,0 (d, 2H) , nyl}-2-hydroxy-2-me- 7,69 (d, 2H) , 7,89 (dd, 1H) , i thyl-3,3,3-trifluorpro- 8,0 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) , panamid 9,85 (šs, 1H) 84 (R) -N- (2-Chlor-4 - [4- (3- 1,27 (m, ( 1H), 1,5 (m, 1H) , 519 hydroxymethylpiperidin- 1,69 (s, 3H) , 1,7 (m, 3H) , 2,76 (m, 2H) , 2,94 (m, 1H) , 1-yl)fenylsulfonyl]fe- 3,89 (m, 2H) , 4,6 (t, 1H) , nyl}-2-hydroxy-2-me- 7,03 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) , thyl-3,3,3-trifluorpro- 7,94 (dd, 1H) , 8,09 (d, 1H) , panamid 8,3 (d, 1H) , 9, 92 (šs , 1H) 85 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(4- 1,15 (m, 2H) , 1,6 (s, 3H) , 534 {2hydroxyethyl}pipera- . 1,69 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H) , zin-l-yl)fenylsulfo- 4,45 (t, 1H) , 7,0 (d, 2H) , nyl]fenyl}-2-hydroxy-2- 7,69 (d, 2H) , 7,89 (dd, 1H) , methyl-3,3,3-trifluor- 8,0 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) , propanamid 9,85 (šs. 1H) 1 Reakce se provádí v uzavřené reakčni nádobě. Příklad 86 (R)-N-{2-chlor-4-[4-(methylsulfinyl)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,36 ml 3M roztoku t-butylhydroperoxidu v toluenu se přidá k roztoku 0,247 g (R)-N-{2-chlor-4-[4-(methylsulfanyl)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 2) a 0,012 g d-10-kafrsulfonové kyseliny v. 5 ml chloroformu a směs se míchá při teplotě místnosti 64 hodin. Reak-ční směs se převede rovnou na silikagelovou kolonu Mega Bond Elut a eluuje se směsí 0 až 80 % ethylacetátu v hexanu a získá 137 ·♦ ·· • • ·♦ ' ♦ • · ·' ·· ♦ ·· * ♦ ·· • • • ' · • • • « • • · • • • • • • • • • • • · • · · • · · ·· se 0/237 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR (deu-terochloroform) : 1,74 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H) , 4,2 (šs, 1H) , 7,79 (d, 2H) , 7,89 (dd, 1H) , 8,0 (m, 1H) , 8,1 (d, 2H) , 8,65 (d, 1H) , 9,38 (šs, 1H) ; HS (ESP'): 46.8; EA: nalezeno: C, 43,3; H, 3,1; N 2,98%;; C17H15C1F3N05S2 vypočteno: C, 43,3 ; H, 3,1;. N, 2,8 %. Příklad 87 až 103
Podle postupu pospaného v příkladu 86 a za použiti vhodných výchozích, látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR (CDC13) HS VL Γ" co (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(methylsulfinyl)fenyl-sulfinyl]fenyl}-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,72 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 5,0 (šm, 1H), 7,53 (m, 1H) , 7,7-7,82 (m, 5.H) , 8,56 (m, 1H), 9,35 (šs, 1H) 452 Př. 189 88 (R)-N-{2-Chlor-4-[3-(methylsulfinyl)fenyl-sulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,70 (s, 3H), 2,80 (s, 3H) , 5,60 (ŠS, 1H) , 7,70-7,75 (m, . 1H) , 7,85 (d, 2H), 8,00 (S, 1H), 8,05 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 9,55 (s, 1H) 468 Př.4 89 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-hydroxyfenylsulfinyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl -3,3,3-trifluorpropanamid (DMSO-56) 1,6 (S, 3H) , 6,9-7,0 (m, 3 H) , 7,5 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H),7,8 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H), 9,8 (S, 1H) 406 Př. 252 90 (R)-N-{2-Chlor-4-[4- “ (methylsulfinyl)fenylsu 1 f any 1 ] f eny 1} - 2 - hydro -xy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,72 (s, 3H), 2,73 (m, 3H), 4,72 (m, 1H) , 7,34 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 3H) , 8,45 (d, 2H), 9,2 (šd, 1H) 436 Př. 189 • · 9 138Př.
Sloučenina 91 (R)-N-{-2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethylsulfi-nyl)fenylsulfonyl]fe-nyl}-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid I · « · • · · • ·· • · ' · · • · · · « · · 92 (R)-N-(2-Chlor-4-me-thylsulfinylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 trifluorpropanamid 93 (R)-N-(2-Fluor-4-ethyl-sulfinylfenyl)-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-tri-f1uorpropanami d 94 (R)-N-(2-Fluor-4-me-thylsulfinylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid’ 95 (R)-N-[2-Chlor-4-(3-hydroxypropylsulf inyl) fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid NMR (CDC13) HS VL (CDCI3 + DMSO-δ s) 1,58 (s, 498 Př. 3H) , 2,84 (m, 1H) , 2,98 284 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,94 (m, 1H) , 4,66 (t, 1H) , .7,45 (s, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,99 (d, 2H) , 8,6 (d, 1H) , 9,72 (ŠS, 1H) 1,77 (s, 3H) , 2,74 (s, 328 Př. 3H) , 4,7 a 4 ,75 ( 2xšs, 191 1H) , 7,49 (t, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 8 ,59 ( m, 1H) , 9,3 (šd. 1H) (DMSO-56) 1,09 -1,18 (m, 326 Př. 3H) , 1,.68 (s, 3H) , 2,65- 424 2,76 (m, 1H) , 2,78 -2,86 (m, 1H) , 4,54 (s, 1H) , 7,21 -7,28 (m, 1H) , 7,34- 7,43 (m, 1H) , 8,42 -8,50 (m, 1H) , 8 , 8'5 ( šs, 1H) (DMS0-5s) 1,68 (s, 3H) , 312 Př. 2,65 (s, 3H) , 4,50 , (s, 196 1H) , 7,26 -7,32 (m, 1H) , 7,42 -7,50 (m, 1H) , 8,47 (t, 1H) , 8 ,85 ( 3, 1H) (DMSO-56) 1,44 -1,56 (m, 372 Př. 1H) , 1,6 (s, 3H) , 1,69- 328 1,78 (m, 1H) , 2,77 -2,87 (m, 1H) , 2,96 -3,08 (m, 1H) , 3,43 (t, 2H) , 7,65 (d, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 9,85 (s, 1H) Př. Sloučenina NMR (CDCI3) HS VL 96 (R)-N-[2-Chlor-4-(cyk- 1,20-1,26 (m, 6H) , 1,76 396 Př. lohexylsulfinyl)fenyl]- (s, 3H) , 1,80-1,86 (m, 417 2 - hydr oxy - 2 - me t hy 1 - 4H), 2,52-2,60 (m, 1H), 4,60 a 4,89 (2xs, 1H), 3,3,3 -trifluorpropan- 7,36-7,44 (m, 1H) , 7,57 a amid 7,68 (2xs, 1H) , 8,50-8,55 (m, 1H), 9,21 a 9,23 (2xs, 1H) 97 (R)-N-[2-Fluor-4-(4- (DMS0-&6) 0,98 (t, 3H) , 466 Př. ethylsulf inylf enylsul- 1,56 (s, 3H), 2,73-2,81 10 fonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri- (m, 1H) , 3,02-3,13 (m, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,94-8,05 (m, 2H), 8,14 fluorpropanamid (d, 2H) 98 (R)-N-{2-Chlor-4-[3- 1,75 (s, 3H), 2,55 (t, 532 Př. chlor-4-(2-hydroxy- 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 310 ethylsulfinyl)fenylsul- 3,40-3,55 (m, 2H)', 4,05-4,15 (m, 1H), 7,95 (dd, fonyl]fenyl}-2-hydroxy- 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,00- 2-methyl-3,3,3-tri- 8,15 (m, 3H), 8,65 (d, fluorpropanamid 1H) , 9,3 (šs, 1H) 99 (R)-N-(2-Chlor-4-[3- (DMSO-5s) 1,6 (s, 3H) , 518 Př. fluor-4-(2-hydroxy- 2,9-3,0 (m, 1H), 3,1-3,23 (M+H) + 311 ethylsulfinyl)fenylsul-fonyl]fenyl}-2-hydroxy- (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 2H), 5,1 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,0-8,15 (m, 3 H) , 2-methyl-3., 3,3 - tri- 8,2 (m, 1H) , 8,3 (d, 1H) , fluorpropanamid 9,9 (šs, 1H) 100 (R)-N-[2-Chlor-4-(3- 1,75 (s, 3H), 2,85 (s, 504 Př·. chlor-4-methylsulfinyl- 3H), 3,65 (ŠS, 1H), 7,9 (M+H)+ 8 fenylsulfonyl)fenyl]-2- (m, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,0-8,1 (m, 2H) , 8,15 (d, hydroxy-2-methyl-3,3,3- 1H) , 8,65 (d, 1H) , 9,3 trifluorpropanamid (šs, 1H) 140 • · • · ·»«· · ♦ • ··· · · • · · · · · · • · · · · · ··· *· · · · ·· Př. Sloučenina NMR (CDC13) HS VL 101 (R) -N- [2-Chlor-4- (3- 1,74 {Sr, 3H) , 2,85 (s, 488 Př. fluor-4-methylsulfinyl-fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 3H), 3,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H) , 7,8-8,1 (m, 4H) , 8,65 (d, 1H) , 9,3 5 (šs, 1H) (M+H) * 9 102 (R) -N- [2-Chlor-4- (4- (DMSO-5s) 1,0-1,1 (m, 3H) , 491 Př. N,N-diethylkarbamoyl-fenylsulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorprop anami d 1,1-1,20 (ra, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,7-7,80 (m, 3H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 9,85 (s, 1H) (M+H) + 234 103 (R) -N- [2 -Chlor-4- (4 - {3 - (DMSO-6J 1,1-1,15 (m, 519 Př. hydroxypiperidin-1-yl-karbonyl}fenylsulfinyl) fenyl]-2-hydroxy-2-methyl -3 ,3,3-trifluorpropanamid 4H) , 1,6 (s, 3H), 2,9 (s, 1H) , 3,5 (S, 1H), 3,7-3/9 (m, 4H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,7-7,9 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) (M+H) + 238 1 Další molární ekvivalent roztoku t-butylhydroperoxidu se přidá po 18 hodinách a jako eluent pro čištění se použije 0 až 100 % ethylacetátu v hexanu. Příklad 104 (R)-N-[4-(4-Acetamidofenylsulfonyl)-2-chlorfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3;3-trifluorpropanamid 0,047 ml Oxalylchloridu se přidá k míchající se suspenzi 0,077 g (R)-(+)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsob 9) v 2,5 ml dichlormethanu obsahujícího 1 kapku dimethylformamidu. Reakční směs se míchá-* .2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se k roztoku 0,160 g 4-(4-acetamidofenylsul-fonyl)-2-chloranilinu (způsob 10) v 2,5 'ml dichlormethanu a 141 ·· ·· t · ♦· ·· »····· ·· ♦ · ♦ * ··· ♦ · ♦ · ♦ * • · · · · ·««»·· • ♦ · · · ···» •«9t ·« ··· »·· ·· ·· míchá se další 2 hodiny. Přidá se 50 ml etheru a směs se promyje dvakrát 50 ml vody a solankou a suší se. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelové koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 70 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,025 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H)., 7,1-7 ,3 (šm, 1H) , 7,8 (d, 2H) , 7,9 (m, 3H) , 7,97-8,05 (šs, 2H) , 8,25 (d, 1H), 10,36 (šs, 1H) ; MS , (ESP') : 463; EA: nalezeno; C, 47,8; H, 3,6; N, 5,4%; C13HleClF3N2OsS.0,2 c7h3 vypočteno: C, 48,2; H, 3,7; N, 5,8 %. Příklady 105-112
Podle postupu pospaného v přikladu 104 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS 105 (R)-N-(2-Chlor-4-[2-(methoxykarbonyl)fenyl-sulfanyl]fenyl}-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 432 .106 (R)-N-(2-Chlor-4-[2-(ethoxykarbonyl)fenyl-sulfanyl]fenyl}-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,3 (kv, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 7,25 (t, ... 1H) , 7,3 5-7,55 (m, ,2H) , 7,7 ,(d, 1H), 7,9 (dd, 2H),' 8,15 (d, 1H) , 9,8. (šs, 1H) 446 107 (R)-N-(2-Fluor-4-fenyl-sulfanylfenyl)-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,55 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 1H) , 7,3-7,5 (m, 5H) , 7,6 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 9,65 (s, 1H) 358 142 • · #1 «· · · • · ♦ · • · · · · • · · · • · · * ·'· · · Př. Sloučenina NMR HS 10 81' N- (2,4-Dimethoxyfenyl) -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluorpropan-amid 1,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H) , 6,55 (dd, 1H) , 6,7 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) , 9,3 (šs, 1H) 392 1091 N- [4-Chlor-2-(2-chlor-benzoyl)fenyl]-2-hydroxy- 2 -methyl -3 ,3,3-tri-fluorpropanamid 1,6 (S, 3H), 7,26 (S, 1H), 7,5-7,57 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (šs, 1H) , 8,7 (d, 1H) , 12,2 (šs, 1H) , 404 1101 N- (2-Methoxy-4-methoxy-karbonylfenyl)-2-hydroxy- 2-methyl-3,3,3-tri-f1uorpropanamid 1,6 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,6 (S, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H), 9,7 (ŠS, 1H) 320 lil1 N- [2-Brom-4-(iso-pro-pyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,2 (d, 6H), 1,6 (s, 3H), 2,9 (m, 1H) , 7,28 (dd, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,75 (šs, 1H) , 7,9 (d, 1H), 9,6 (šs, 1H) 352 a 354 1121 N-[2-Chlor-4-(t-butyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3 , 3,3-trifluorpropanamid 1,25 (s, 9H), 1,6 (S, 3H), 7,4 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (ŠS4, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 9,6 (šs, 1H) 322 113· N- (2'-Brom-4-ethylfe-nyl)-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,2 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,6 (kv, 2H) , 7,2 (dd, 1H) , 7,5 (d, 1H), 7,7 (šs, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,6 (šs, 1H) 338 a 34 0 1
Použije se racemická 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropa-nová kyselina Příklad 114 N-(2 -Fluor-4-fenylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid 143 ·♦ 143 ·♦ • · «·· t t ♦ · · • · * « · · « · · · • · · · · · ♦ · ·#·· ·· ··· ··· ·· ·· 0,45 ml 30% (hmotn.) roztoku peroxidu vodíku ve vodě se přidá k roztoku 0,34 g N-(2-fluor-4-fenylsulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 205) v 1,1 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá a zahřívá 2 hodiny na 100 °C a potom se ochladí. Ke vzniklé sraženině se přidají 2 ml vody a pevná látka se odfiltruje, promyje se dvakrát 5 ml vody a suší se ve vakuu při'60 °C a získá se 0,347 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 155,5-156,5 °C; NMR: 1,34 (s, 6H) , 6 , 08 (šs, 1H) , 7,56 -7,7 (m, 3H) , 7,8 (d, 1H) , 7, 9 (d, IH) , 7,96 (d, 2H) , 8,31 (t, 1H) , 9,5 (s, 1H) ; : MS (ESP') : 336; EA: nalezeno: c, 57,1; H, , 4,7; N, 4,1 ; s, 9,7%; C16H16FN04S vypočteno: c, 57,0 ; H, 4 /8; N, 4, 2; S , 9,5 %- Příklad 115 až 170
Podle postupu popsaného v příkladu 114, za použití vhodných výchozích látek a za použití extrakce, po které následuje chromatografie, pro izolaci a čištění produktu (pokud je to nutné) se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 115 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(dimethylaminosulfonyl) fenylsulfonyl]fenyl} -2 -hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 7,9-7,95 (d, 3H), 8,0 (dd, 1H), 8,2-8,25 (m, 3H) , 8,35 (d, 1H) , 9,3 (s, 1H) 513 Př. 251 116 (R) -N- [2- Chlor-4- (4-sulfamoy1fenylsulfony1) fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,70 (s, 3H), 6,40 (šs, 2H) , 7,20 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (S, 1H), 8,00-8,10 (m, 4H) , 8,7 (d, 1H), 9,80 (s, 1H). 4 85 Př. 254 • ·
Př. Sloučenina NMR HS VL 117 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(guanidinosulfonyl)feny Isulfonyl]fenyl}-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-t ri f1uorpropanami d 1,60 (s, 3H), 6,7 (s, 4H) , 7,15 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H), 7,65-7,70 (m, 3H) , 7,90 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H), 9,75 (s, 1H) 527 Př. 255 118 (R)-N-{2-Chlor-4 -[4 -(pyrrolidin-l-ylsulfo-nyl)fenylsulfonyl]fe-nyl } - 2 -hydroxy- 2 -me -thyl-3,3,3-trifluorpro-panamid (CDClj) 1,75 (s, 3H) , 1,8-1,85 (m, 4H) , 3,2-3,3 (m, 4H), 3,55 (s, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 8,05 (d, 1H) , 8,1 (d, 2H), 8,65 (d, 1H) , 9,3 (S, 1H) 539 Př. 250 119 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-hydroxyfenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,6 (S, 3H), 6,9s (d, 2H) , 7,8 , (d, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,05 (dd, 2H), 9,9 (S, 1H), 10,7 (s, 1H) 422 Př. . 252 120 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(ethoxykarbonyl)fenyl-sulfonyl]fenyl}-2-hydroxy- 2 -methyl -3 ,3,3-trifluorpropanamid 1,4 (t, 3H),1,76 (s, 3H), 3,6 (s, 1H), 4,4 (kv, 2H) , 7,88 (dd, 1H) , 7,99 (m, 3 H) , 8,18 (d, 2H) , 8,64 (d, 1H) , 9,3 (šs, 1H) 478 Př, 190 121 (R) -N- [2-Chlor-4- (4-karboxyfenyIsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,79 (s, 3H) , 8,19 (dd, 2H) , 8,32 (s, 4H) , 8,36 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,1 (šs, 1H), 13,7 (šs, 1H) 450 Př. 291 Př. Sloučenina NMR HS Vil 122 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(1,1-dioxothiomorfoli-nokarbonyl)fenylsulfo-nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,61 (s, 3 H), 3,1-3,4 (šs, 4H) , 3,6 (šs, 2H) , 4,0 (ŠS, 2H) , 7,73 (d, 2H), 8,02 (dd, 1H), 8,09 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,9 (šs, 1H) 567 Př. 300 123 (R)-N-[2-Chlor-4-(1-me-thylimidazol-2-ylsul-fonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,7 (s, 3H), 4,01 (s, 3H) , 7,18 (d, 1H), 7,56 (d, 1H) , 8,05 (dd, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H), 10,0 (šs, 1H) 410 Př. 257 124 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(1,1-dioxothiazolidin-3-ylkarbonyl)fenylsul-fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (šs, 2H),4,64 (s, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,02 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H) , 8,19 (d, 1H) , 8,33 (d, 1H), 9,9 (šs, 1H) 5 53 Př. 301 125 (R)-N-[2-Chlor-4-(2-karboxyfenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl -3,3,3-trifluorpropanamid 1,60 (S, 3H) , 7,47-7,57 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,92 (s, 1H) 450 Př. 292 126 (R)-N-(2-Fluor-4-ethyl-sulfonylfenyl)-2-hydroxy-2 -methyl -3 ,3,3-tri-fluorpropanamid (DMSO-5s + AcOH-54) 1,07 (t, 3H) , 1,81 (s, 3H) , 3,173,23 (kv, 2H) , 7,67-7,75 (m, 2H) , 8,15-8,21 (t, 2H) 342 Př. 93 127 (R)-N-(2-Fluor-4-mesyl~ fenyl)-2-hydroxy-2-methyl -3 ,3,3-trifluorpropanamid 1,57 (s, 3H), 3,23 (s, 3H) , 7,73-7,76 (m, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H), 9,92 (s, 1H) 328 Př. 196 99 ·« 146 I I 9 9 ·· 9· · · · • 9 · · · • 9 9 9 t 9 9 « 9 9 9 9 9 9 ··· ♦ · • 9 · · 9 9. 9 »999 99 Př. Sloučenina NMR HS VL 128 (R) -N- [2-Chlor-4- (2-hydroxyethylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl -3 ,3,3-trifluor-propanamid 1,60 (S, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65-3,71 (m, 2H) , 4,84 (t, 1H) , 7,86-7,89 (m, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H), 9,89 (šs, 1H) 374 Př. 415 129 (R)-N-[2-Chlor-4-(cyk-lopropylmethylsulfo-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluor-propanamid 0,11-0,14 (m, 1H), 0,43-0,45 (m, 1H) , 0,81-0,87 (m, 1H) , 1,61 (s, 3H) , 3,32 (d, 2H) , 7,85-7,90 {m, 1H) , 8,01 (m, 1H) , 8,34 (d, 1H) 384 Př. 416 130 (R) -N- [2-Chlor-4- (3-hydroxypropylsulfony1)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluor-propanamid 1,61 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 4H), 7,877,90 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,34 (d, 1H) 388 Př. 328 .131 (R)-N-[2-Chlor-4-(N-me-thylkarbamoylmethyl-sulfonyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3 -trifluorpropanamid 1,63, (s, . 3H) , 2,52 (d, 3H) , 4,28 (s, 2H) , 7,83 <d, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,29 (d, 1H) 401 Př. 420 132 (R)-N-[2-Chlor-4-(iso-propylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,10-1,13 (d, 6Ή) , 1,60 (s, 3H), 3,34-3,42 (m, 1H), 7,87,82 (d, 1H), 8,92 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) 372 Př. 421 133 (R)-N-[2-Chlor-4-(cyk-lopentylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3 ,3,3-trifluorpropanamid 1,55-1,60 (m, 7H), 1,76-1,86 (m, 4H) , 3,81-3,89 (m, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) 398 Př. 422 147 ·· • Φ • • ' ·* • Φ • · · • • φ φ φ φ φ φ φ • • · • • / φ · • φ • · • · • φ • · • • φ • · • • • • • • · ···· • · • · · • · · φφ φ · Př. Sloučenina NMR HS VL 134 (R) -N- (2-Chlor-4-(iso-butylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,97 (s, 6H) , 1,61 (s, 3H) , 1,97-2,05 (m, 1H) , 3,26-3,34 (m, 2H), 7,68-7,92 (m, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 9,92 (s, 1H) 386 Př. 423 135 (R)-N-[2-Chlor-4-(cyk-lohexylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluorpropan-amid 1,13-1,26 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 1,71-1,76 (m, 2H) , 1,84-1,88 (m, 2H) , 3,31-3,35 (m, 1H), 7,80-7,84 (m, 1H), 7,92 (s, 1H) , 8,34 (d, ÍH) 412 Př. 96 136 N- [2-Fluor-4-(4-mesyl-fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2 -di fluorme-thyl-3,3-difluorpropanamid 3,26 (S, 3H) , 6,42 (t, 2H) , 7,85-7,94 (m, 2H) , 8,01 (d, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) 486 Př. 200 13 7. (R) -N- (2-F.luor-4- [4- (2-hydroxyethylsulfonyl)-fenylsulfony1]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,57 (s, 3H) , 3,54 (t, 2H), 3,65-3,71 (m, 2H) , 4,66 (t, 1H), 7,86 (d, 1H) , 7,97-8,05 (m, 2H) , 8,0.7 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H) 498 Př. 309 138 (R) -N- [2-Fluor-4- (4-ethylsulfonylfenylsul-fonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-’ fluorpropanamid 1,05-1,10 (t, 3H) , 1,55 (s, 3H), 3,31-3,39 (kv, 2H) , 7,87 (d, 1H) ,7,98-8,05 (m, 1H) , 8,11 (d, 2H), 8,24 (d, 2H) 482 Př. 97 139 . (R)-N-{2-Fluor-4-[4-(N-methylkarbamoylmethyl-sulfonyl)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,57 (s, 3H), 2,5 (d, 3H) , 4,34 (s, 2H) , 7,86 (d, 1H) , 8,0-8,02 (m, 1H) , 8,07-8,13 (m, 3H) , 8,23 (d, 2H) ‘ 525 Př. 308 148 148 ·· ·* • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· • *· ♦· ·· · · · · • · · · « • · · t · » • · · · · ·»· ·· ·· Př. Sloučenina NMR HS VL 140 (R)-N-[2-Brom-4-(4-me-sylfenylsulfonyl)fe-nyl]-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,6 (s, 3H), 3,27 (s, 3H) , 8,02-8,08 (m, 2H) , 8,15 (d, 2H) , 8,26 (d, 2H) , 8,33 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 9,91 (S, 1H) 528 Př. 201 141 (R)-N-[2-Chlor-4-(N, N-dimethylkarbamoylmethyl sulfonyl)fenyl]-2-hydroxy- 2 -methyl -3 ,3,3-trifluorpropanamid 1,68 (s, 3H) , 2,85 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 4,72 (s, 2H) , 7,93 (d, ' 2H) , 8,08 (s, 1H), 8,44 (d, 1H) 415 Př. 402 142 (R)-N-[2-Chlor-4-(me-thoxykarbonylmethyl-sulfonyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,62 (s, 3H), 3,6. (s, 3H) , 4,74 (s, 2H) , 7,9 (d, 2H), 8,07 <s, 1H), 8,33 (d, 1H) 402 Př. 403 143 (R) -N- [2-Mesyl-4- (2-mesylfenylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl -3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 .(s, 3H), 3,28. (s, 3H) , 3,5 (s, 3H), 8,02-8,05 (m, 2H) , 8,18-8,21 (m, 2H) , 8,39 (s, 1H) , 8,5-8,53 (d, 1H),. 8,62 (d, 1H), 11,1 (šs, 1H) 528 Př. 11 144 (R)-N-(2-Chlor-4-ethyl-sulfonylfenyl)-2-hydroxy- 2 -methyl -3 ,3,3-trifluorpropanamid 1,07 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,32 (kv, 2H), 7,85 (d, 1H) , 8,01 (s, 1 1H) , 8,3 2 (d, 1H) 358 Př. 327 145 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N-methylkarbamoylmethyl-sulfonyl)fenylsulfonyl] fenyl}-2 -hydroxy-2 -me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,60 (S, 3H) , 3,3 (3H, s) , 4,35 (s, 2H) , 8,0-8,40 (m, 7H) , 9,95 (šs, 1H) 541 Př. 288 149 149 ·· . ·· ·· «« · ···· ·· ♦· * · · · ··· · · »*·· ·· · · · t I · li# • · · · t ·«·· «··· ·· ··· ··· ·· ·· Př. Sloučenina NMR HS VL 146 (R) -N- [2-Chlor-4- (4- 0,15 (kv, 2Ή) , 0,55 (kv, 524 Př. cyklopropylmethylsulfo- 2H), 0,9-1,00 (m, 1H), 287 nylfenylsulfonyl)-fe- 1,75 (s, 3H) , 3,05 (d, 2H), 3,65 (s, 1H) , 7,9 nyl]-2-hydroxy-2-me- (dd, 1H) , 8,0 (dd, 1H) , thyl-3,3,3-trifluor- 8,05-8,15 (m, 4H) , 8,65 propanamid (d, 1H), 9,35 (šs, 1H) 147 (R) -N- [2-Chlor-4- (4- 1,25 (t, 3H), 1,75 (s, 498 Př. 7 ethylsulfonylfenylsul- 3H), 3,1 (kv, 2H), 3,5 fonyl)fenyl]-2-hydroxy- (s, 1H), 7,9 (dd, 1H) , 8,0-8,15 (m, 5H) , 8,65 2-methyl-3,3,3-tri- (d, 1H) , 9,3 (šs, 1H) fluorpropanamid 148 (R)-N-{2-Chlor-4-[4- 1,3 (d, 6H), 1,75 (s, 512 Př. 6 (isopropylsulfonyl)- 3H) , 3,2 (m, 1H) , 3,95 fenylsulfonyl]fenyl}-2- (s, 1H) , 7,9 (dd, 1H) , 8,05 (m, 3H) , 8,1 (dd, hydroxy-2-methyl-3,3,3- 2H) , 8,7 (dd, 1H) , 9,4 trifluorpropanamid (ŠS, 1H), 1491 N- (2-Chlor-4-fenylsul- 6,86 (s, 1H), 7,5-7,75 376 a viz.1 fonylfenyl)dichloracet- (m, 3H) , 7,9-8,03 (m, 378 amid 4H), 10,47 (ŠS, 1H) 1501 N-(2-Chlor-4-fenylsul- 1,2 (s, 9H), 7,6 (t, 350 viz.1 fonylfenyl)-2,2-dime- 2H) , 7,7 (t, 1H) , 7,84- thylpropanamid 7,92 (m, 2H), 8,0 (d, 2H) , 8,05 (d, 1H) , 9,1 (ŠS, 1H) 1511 N-(2-Chlor-4-fenylsul- 0,8 (m, 4H), 2,1 (m, 334 viz.1 fonylfenyl)cyklopropyl- 1H), 7,6-7,72 (m, 3H), karboxamid 7,85 (dd, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 8,03 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H), 9,9 (šs, 1H)
150 • · «· · · ·· · · • · · · ·· ·· · ·· · ··· · · · · ·· • I « · · **»·«· • · · · ě ···· ···· ·· ··· ··· ·· ·· Př. Sloučenina NMR HS VL 1521 N- (2-Chlor-4-fenylsul- 1,6 (d, 3H) , 4,95 (kv, 356 a vi z .1 fonylfenyl)-2-chlorpro- 1H), 7,6 (t, 2H), 7,7 358 panamid (t, 1H) , 7,9 (dd, 1H) , 8,0 (d, 2H), 8,05-8,1 (m, 2H), 10,09 (šs, 1H) 1531 N- (2-Chlor-4-fenylsul- 1,1 (d, 6H), 2,8 (m, 336 viz.1 fonylfenyl)-2-methyl- 1H), 7,6 (t, 2H), 7,7 propanamid (t, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,95 (d, 2H), 8,0-8,1 (m, 2H), 9,6 (s, 1H) 154 (R)-N-[2-Fluor-4-(2-me- 1,55 (s, 3H), 3,5 (s, 468 Př. 12 sylfenylsulfonyl)fe- 3H) , 7,73-7,78 (m, 2H) , nyl]-2-hydroxy-2-me- 7,85 (dd, 1H) , 7,98 (d, 1H), 8,0-8,06 (m, 2H), thyl-3,3,3-trifluor- 8,2 (m, 1H) , 8,5 (m, propanamid 1H), 9,9 (ŠS, 1H) 1.55 (R) -N- [2-Fluor-4- (4- 1,6 (s, 3H), 3,3 (s, 468 Př. mesylfenylsulfonyl)fe- 3H) , 7,78 (S, 1H) , 7,9 194 nyl]-2-hydroxy-2-me- (d, 1H), 7,95-8,1 (m, 2H) , 8,15 (d, 2H) , 8,25 thyl-3,3,3-trifluorpro- (d, 2H) , 9,85 (s, 1H) panamid 156 (R)-N-{2-Chlor-4-[2- 1,06 (m, 3H) ,1,25 (m, . 505 Př. (Ν,Ν-diethylkarbamoyl)- 3H) , 1,59 (s, 3H) , 3,08 23 2 fenylsulfonyl]fenyl}-2- (m, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 7,41 (d, hydroxy-2-methyl-3,3,3- 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,78 trifluorpropanamid (t, 1H) , 7,98 ('d, 1H) , 8,16 (m, 2H) , 8,27 (d, 1H) , 9,90 (šs, 1H) « • · · · • · ' · » · · · ·· ·· t · · · 151 • · · · • · · •··· ·« • · » » · · · · · « · · · • · · · • · · * Př. Sloučenina NMR HS VL 157 (R) -N- [2-Chlor-4- (2,3- 1,60 (S, 3H) , 3,15 -3,23 404 Př. dihydroxypropyl)sulfony (m, 2H), 3,36 -3,44 (m, 425 lfenyl]-2-hydroxy-2-me- 2H) , 3,363,44 (m, 2H) , 3,81 -3,89 (m, 1H) , 4,86 thyl-3,3,3-trifluorpro- (t, 1H), 4,94 (d, 1H) , panamid 7,86 -7,89 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H), 8,31 (d, 1H) , 9,89 (s, 1H) 158 (R) -N- [2-Chlor-4- (2- 1,11 (d, 3H), 1,60 (s, 388 Př. hydroxypropyl)sulfonyl- 3H) , 3,39-3,44 (m, ZH) , 426 4,00 -4,05 (m, 1H) , 4,84 fenyl]-2-hydroxy-2-me- (d, 1H), 7,867,89 (m, thyl-3,3,3-trifluorpro- 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,31 panamid (d, Γ H), 9,89 (S, 1H) 159 (R)-N-[2-Chlor-4-t-bu- 1,26 (s, 9H), 1,63 (s, 386 Př. tylsulfonylfenyl]-2- 3H) , 7,81-7,84 (m, 1H) , 427 7,89 (S, 1H), 8,3 9 (d, hydroxy-2-methyl-3,3,3- 1H) trifluorpropanamid 160 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-(3 - (CDC13) 1,75 (s, 3H)., 480 Př. hydroxypropoxy}fenyl- 2,1-2,2 (m, 2H) , 3,8 -3,9 397 sulfonyl)fenyl]-2-hyd- (m, 1H), 4,05 -4,2 (m, 2H) , 4,2-4,25 (m, 1H) , roxy-2-methyl-3,3,3- 4,65 (s, 1H), 7,0 (d, trifluorpropanamid 2H) , 7,7-7,85 (m, 3H) , 7,9 (s, 1H), 8,6 (d, 2H) , 9,4 (s, 1H) 161 (R)-N-[2-Chlor-4-(4- 1,6 (S, 3H), 4,55 (s, 481 Př. {karbamoylmethoxy}fe- 2H) , 7,17,2 (m, 2H) , (M+H)* 238 7,35 (S, 1H), 7,5 (s, nylsulfonyl)fenyl]-2- 1H) , 7,85-7,95 (m, 3H) , hydroxy-2-methyl-3,3,3- 8,0 (s, 1H), 8,1 (s, trifluorpropanamid 1H) , 8,2-8,3 (m, 1H) , 9, 85 (s, 1H) Př. Sloučenina NMR HS VL 162 (R)-N-[2-Chlor-4-(4- (CDClj) 1,75 (s, 3H) , 507 Př. {N,N-dimethylkarbamoyl- 3,0 (s, 3H), 3,1 (s, 400 methoxy}fenylsulfonýl)- 3H) , 4,75 (s, 2H) , 6,9 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), fenyl]-2-hydroxy-2-me- 7,8-7,9 (m, 3H), 8,0 (s, thyl-3,3,3-trifluor- 1H), 8,6 (d, 2H), 9,3 propanamid (s, 1H) 163 (R)-N-(2-Chlor-4-{4-[2- 1,6 <s, 3H), 3,1 (d, 580 Př. (N-oxymorfolino)ethyl- 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), (M+H)* 237 aminokarbonyl]fenylsul- 3,3-3,4 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,14,2 fonyl}fenyl)-2-hydroxy- (m, 2H) , 7,9-8,0 (m, 2-methyl-3,3,3-tri- 5H), 8,1-8,2 (m, 3H), fluorpropanamid 8,3 (d, 1H), 10,6 (s, 1H) 164 (R)-N-[2-Chlor-4 -(4-(3- 1,3-1,5 (2H, m), 1,6 (s, 535 Př. hydroxypiperidin-1-yl- 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), (M+H)* 238 karbonyl}fenylsulfonyl) 2,8-3,0 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, fenyl]-2-hydroxy-2-me- 1H) , 4,1 (d, 1H) , 7,6 thyl-3,3,3-trifluorpro- (d, 2H) , 8,0-8,1 (m, panamid 4H), 8,2 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) , 9,9 (S, 1H) 165 (R)-N-[2-Fluor-4-(4-me- 3,33 (s, 3 H), 7,72-7,77 522 Př. sylfenylsulfonyl)fenyl] (m, 1H), 7,86-7,91 (m, .413 -2-hydroxy-2-trifluor- 1H) , 8,02 (d, 1H) , 8,16 (d, 2H) , 8,27 (d, 2H) , methyl-3,3,3-trifluor- 9,91 (s, 1H) , 10,6 (s, propanamid 1H) 166 (R)-N-{2-Chlor-4-(2- 0,80 (t, 3H) , 1,28-1,33 402 Př. hydroxybutylsulfonyl)fe (m, 1H), 1,41-1,50 (m, 408 nyl}-2-hydroxy-2-me- 1H) , 1,61 (s, 3H) , 3,40 (d, 2H), 3,78-3,80 (m, thyl-3,3,3-trifluorpro- 1H) , 4,80 (d, 1H) , 7,86- panamid 7,89 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,29 (d, 1H) . · ·
·· «· » I «'·· · ·« · · · * · · · ·· · I · · · « * · * · · * » · · « * • · · · I « · · · ···· ·· ··· Μ· ·· ·» Př. Sloučenina NMR HS VL 167 (R)-N-{2-Chlor-4-(2-hydroxy-2-methylpropyl-sulfonyl)fenyl}-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-t ri fluorpropanamid 1,25 (s, 6H) , 1,61 (s, 3H) , 3,47 (s, 2H) , 7,86-7,89 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,29 (d, 1H) 402 Př. 409 168 (R)-N-{2-Chlor-4-pro-pylsulfonylfenyl} - 2 -hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,90 (t, 3 H) , 1,26-1,3 5 (m. 2H), 1,61 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 2H), 7,86-7,89 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 9,88 (S, 1H) 372 Př. 410 169 (R)-N-{2-Chlor-4-(bu-tylsulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,82 (t, 3H) , 1,26-1,35 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H) , '7,86-7,90 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H) 386 Př. . 411 170 (R)-N-(2-Chlor-4-(3-karboxyfenylsulfonyl)-fenyl}-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,58 (s, 3H) , 7,76 (t, 1H) , 8,03 (d, 2H) , 8,22 (ra, 3H) , 8,3 (d, ÍH) , 8,4 (s, 1H), 9,88 (s, 1H) 450 Př. 293 Výchozí látka se připraví acylací 2-chlor-4-fenylsulfanylani-linu (způsob 5) vhodným chloridem kyseliny za použití způsobu 23. Rozpouštědlo se odstraní v proudu argonu a meziprodukt se použije bez čištění. Příklad 171 N-[2-Chlor-4-(4-acetamidofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamid /
Roztok 0,106 g monohydrátu hydroxidu lithného v 1 ml vody se přidá k míchajícímu se roztoku 0,230 g N-[2-chlor-4-(4-acet- amidofenylsulfonyl)fenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamidu (způsob 16) ve 2 ml methanolu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 5 ml vody a roztok se okyselí na pH 2-3 1M kyselinou chlorovodíkovou. Přidá se 20 ml ethylace-tátu a organická vrstva se promyje 20 ml vody a solankou a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a bělavá pevná látka se promyje etherem a získá se 0,150 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. NMR (perdeuterochloroform): 1,3 (s, 6H) , 2,2 (s, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,8 (m, 3H) , 7,9 (s, 1H) , 8,7 (d, 1H) , 9,6 (s, 1H) ; MS (ESP'): 409. Příkldy 172 až 181
Podle postupu popsaného v příkladu 171 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 172 N- (2-Chlor-4-[4-N-(2,2-dimethylpropanamido)-fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methylpropan-amid (CDClj) 1,3 (s, 9H) , 1,6 (s, 6H) , 7,5-7,9 (m, 7H), 8,6 (d, 1H) , 9,6 (s, 1H) 451 Zp. 25 173 N- (2-Chlor-4-fenylsul-fonylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid 1,37 (s, 6H), 6,26 (s, 1H) , 7,6-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 3H), 8,1 (d, 1H) , 8,5 1 (d, 1H) , 9,8 (ŠS, 1H) 352 Zp, 33 174 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-ureidofenylsulfanyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl -3 ,3,3-trifluorpro-panamid· 1,6 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,1 (d, 1H),7,2 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (S, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,7 (S, 1H) , 9,6 (s, 1H) 432 ‘ Zp. 34 Př. Sloučenina NMR HS VL 175 (R) -N- [2-Chlor-4- (2-ureidofenylsulfanyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 432 Zp. 35 176 (R) -N- [2-Fluor-4- (4-nitrofenylsulfanyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluor-propanamid 1,6 (s, 3H) , 7,3 (d, 2H) , 7,4 (d, 1H) , 7,6 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,2 (d, 2H) 406 Zp. 39 177 (R) -N- {2-Chlor-4- [4- (2-chloracetylamino)fenyl-sulfanyl]fenyl}-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 465 Zp. 19 178 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-morfolinoacetylamino)-feny1sulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 3,2 (S, 6H), 3,8 (s, 4H), 7,2 (d, 1H) , 7,3 ts, 1H) , 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H) , 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H) 516 Zp. 41 179 (R) -N- (2-Chlor-4- [4- (3-tbutylureido)fenylsul-f anyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1.2 (s, 9H) , 1,6 (s, 3H), 6,1 (s, . 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7.3 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H) 488 Zp. 43 156 ·· «* ·« • ·» • · · · • · · ···· ·· Př. Sloučenina NMR HS VL 180 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(3- 1,6 (S, 3H), 7,0 (t, 508 Zp. fenylureido)fenylsulfa- 1H) , 7,1 (d, 1H), 7,3 44 nyl ]fenyl}-2 -hydroxy-2 - (m, 3H), 7,4 (t, 4H) , 7,6 (d, 2H) , 7,8 (s, methyl-3,3,3-trifluor- 1H) , 7,9 (d, 1H) 8,8 (s, propanamid 1H) ( 9,0 (s, 1H) 9,6 (s, 1H) 181 (R)-N-(2-Chlor-4-{3 -1- (CDC13) 1,23 (s, 9H) , 411 Zp. bu t oxy-2 -hydroxypropy1- 1,73 (3, 3 H), 2,55 (d, 50 amino}fenyl)-2-hydroxy- 1H) , .3,12 (m, 1H) , 3,27 1H) ,. (m, 1H), 3,4 (m, 2-methyl-3,3,3-tri- 3,5 (m, 1H), 3,95 (s, fluorpropanamid 2H) , 4,24 (s, 1H) , 6,53 (dd, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H), 8,34 (s, 1H) Příklad 182 • . « ♦ ♦ ··« ···
N-[2-Chlor-4-(4-mesylaminofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methy1propanamid 0,55 g m-Chlorperoxybenzoové kyseliny (50 %) se přidá k roztoku 0,22 g N-[2-chlor~4-(4-mesylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (příklad 207) v 5 ml dichlorme-thanu a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml dichlormethanu, potom 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se nalije na kolonu Varian Chem Elut. Po 3 minutách se kolona promyje 20 ml dichlormethanu a organická frakce se odpaří. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 40 až 70 % ethylacetátu v hexanu za získání 0,15 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR (deuterochloroform) : 1,8 (s, 6H) , 3,1 (s, 3H) , 7,3 (m, 3H) , 7,9 (m, 4H) , 9,6 (m, 2H) ; MS (ESP*): 445; EA: naleze- 157 157 • · • II ·· ·· · ·· ·
• ·· • · · * I · · » · · M • · · · · • « « I » · • · · · · • Μ· ·· ·· no: C, 45,1; Η, 4,4; Ν, 6,2%, C17H19C1N206S2.0,3 Η20 vypočteno C, 45,1; Η, 4,4; Ν, 6,2 %. Příklad 183
Podle postupu popsaného v příkladu 182 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina NMR HS VL 183 (R)-N-(1-Oxy-6-methyl-5-fenylsulfonylpyridin-2-yl)-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,6 (s, 3H), 2,5 (s, 3H) , 7,7 (m, 3H) , 7,9 (s, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,4 (d, 1H) 403 Př. 211 Příklad 184 N-[2-Amino-4-(fenylsulfony)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Suspenze 0,293 g N-[2-nitro-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-ťr.if luorpropanamidu (J. Med. Chem., 1996, 39, 4592) v 5 ml methanolu se v atmosféře argonu přidá k míchající se suspenzi0,03 g 10% palladia na uhlí ve 2 ml vody. Přidá se roztok 0,176 g mravenčnanu amonného ve 2 ml vody a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a ochladí se. Přidá se 20 ml ethylacetátu a směs se filtruje přes křemelinu. Filtr se promyje dvakrát deseti ml ethylacetátu a filtráty se spojí, promyjí se vodou a solankou a suší áe. Těkavé látky se odpaří a získá se 0,261 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,55 (s, 3H) , 5,3 (s, 2H) , 7,1 (dd, 1H) , .7,3 (d, 1H) , 7,4 (m, 2H) , 7,5-7,7 (m, 3 H) , 7,85 (d, 2H) , 9,6 (s, 1H) ; HS (ESP'): 387. 158 *·«· ·· • ♦ ·♦ ♦♦ ·· ·· · · · · • · · · · · • ···♦·· • · · ♦ · · + ·Φ ··♦ ·· ·♦ Příklad 185 N-[2-Acetamido-4-(fenylsulfony)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,018 ml Acetylchloridu se přidá k ledově studenému roztoku 0,097 g N-[2-amino-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 184) v 1 ml pyridinu a roztok se nechá 2 hodiny ohřívat na teplotu místnosti. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí solankou a suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromátografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 40 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,89 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 205 až 207 °C; NMR: 1,5 (s, 3H), 2,1 (s, 3H) , 7,57-7,75 (m, 4H) , 7,8-7,9 (m, , 2H), 7,9-8,05 (m, 3H) , 9,8 (ŠS, 1H), 10,1 (šs, 1H) ; HS (ESP'): 429. Příklad 186
Podle postupu popsaného v příkladu 185 a za použití methah-sulfonylchloridu místo acetylchloridu se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina NMR HS 186 2-HydroXy-2-raethyl-N- [2-mesylamino-4-(fenylsulfonyl) fenyl]-3,3,3-trifluorpropanamid 1,55 (s, 3¾ , 3,0 (s, 3H), 7,5-7,75 (m, 3H), 7,8-8,0 (m, 5H) , 8,3 (d, 1H) , 9,6 (šs, 1 H) , 10,1 (šs, 1 H) 465 Příklad 187 (R)-N-2-Chlor-4-(2-fluorfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,147 g Tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) se přidá k deoxyge-nové směsi 1,0 g (R)-N-(2-chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 197), . 0,263 ml 2-fluorthiofenolu a 0,288 g methoxidu sodného v 50 ml ethanolu. Směs se potom znovu deoxygenuje evakuací a naplněním argonem (tři cykly) a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem-za míchání v atmosféře argonu 18 hodin. Směs se reaguje s další částí 0,147 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) a zahřívá se dalších 24 hodin a ochladí se a filtruje. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromátografie za eluce směsí 20 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,906 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR (deuterochlo-roform): 1,75 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,2-7,35 (m, 3H) , 7,37 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,82 (šs, 1H) ; HS (ESP'): 392. Příklady 188 až 196
Podle postupu popsaného v příkladu 187 a za použití vhodných výchozích látek še připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR a HS 188 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-fluor-fenylsulfanyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid (CDC13) : 1,74 (S, 3H) , 3,79 (s, 1H) , 7,04 (t, 2H) , 7,2 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 8,27 (d, 1H) , 8,87 (šs, 1H) , MS (ESP*): 394 (M+H) * 189 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-(me-thylsulfanyl)fenylsulfanyl} fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,57 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 6H) , 7,8 (šs, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 9,7 (šs, 1H) 1901 (R)-N-[2-Chlor-4-{4-(etho-xykarbonyl)fenylsulfanyl}-f eny1]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDClj) : 1,4 (t, : 3H), 1,79 (s, 3H) , 3,68 (s, 1H) , 4,35 (kv, 2H) , 7,24 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,92 (d, 2H) , 8,42 (d, 1H), 9,0 (ŠS, 1H) ·· ·· · t ·· Μ • t * « ·« ·· ···· ♦ ·· · I · ·· · ···· t ···«·· 1 /*Λ · · · · · ···· IDU ···· ·· ··· ··· ·· ·· Př. Sloučenina NMR a HS 1912 (R)-N-[2-Chlor-4-methylsul-fanylfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpro-panamid (CDC13) : 1,76 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,82 (šs, 1H), 7,19 (dd, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,8 (šs, 1H) 192 (R)-N-[2-Chlor-4-(pyrid-4-ylsulfanyl)fenyl]-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid (CDClj) : 1,68 (s, 3H) , 6,98 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 7,5 (dd, 1H) , , 7,6 (d, 1H) , 8,32 (m, 2H) , 8,56 (d, 1H), 9,38 (šs, 1H) 193 (R)-N-[2-Fluor-4-(4-fluor-fenylsulfanyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluqrpropanamid (CDClj) : 1,73 (s, 3H) , 3,63 (s, 1H), 7,02-7,07 (m, 4H), 7,36-7,42 (m, 2H) , 8,19-8,23 (m, 1H) , 8,50 (S, 1H) , MS (ESP") : 376 194 (R)-N-[2-Fluor-4-(4-methyl-sulfanylfenylsulfanyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3>3-trifluorpropanamid 1,6 (S, 3H) , 7,05 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,3 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,5-7,7 (m, 2H) , 9,6 (s, 1H) , MS (ESP") : 404 195 (R)-N-[2-Fluor-4-(2-fluor-fenylsulfanyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,6 (s, 3H) , 7,1 (d, 1H) , 7,15-7,5 (šm, 5H) , 7,6 (šs, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 9,6 (ŠS, 1H) , MS (ESP"): 376 1962 (R)-N-[2-Fluor-4-(methyl-sulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDClj) 1,73 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 3,63 (s, 1H) , 7,0-7,05 (m, 2H), 8,17 (t, 1H), 8,83 (š, 1H) 1 Thiolem použitým jako výchozí látka je 4-merkaptobenzoát 2 Místo thiolu jako výchozí látky se použije methanthiolát sodný ·· ♦ · % • ·» · ·· <* ·· · I · I · · 161 ·*·· **· ··· • Μ ·· ·· · · · · • · · · · I I · « · · • · · « · ··· ·· ·· Příklad 197 (R) -N- (2-Chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,07 ml Oxalylchloridu se přikape k míchající se suspenzi 1,95 g (R)-(+)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsob 9) v 42 ml dichlormethanu a 0,8 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se během 35 minut přidá k roztoku 2,5 g 2-chlor-4-jodanilinu a 2,94 ml 2,6-di-t-butylpyridinu v 40 ml dichlormethanu a míchá se dalších 18 hodin. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce dichlormethanem a získá se 2,85 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,7 (m, 2H) , 7,8 (d, 1H) , 7,9 (šs, 1H) ; HS (ESP") : 392. Příklad 198 až 201
Podle postupu popsaného v příkladu 197 a. za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 198 (R)-N-(2-Chlor-4-benzylfenyl)-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,7 (s, 3H), 3,75 (šs, 1H) , 3,95 (s, 2H) , 7,1-7,25 (m, 7H), 8,15 (d, 1H) , 8,75 (šs, 1H) 358 · Zp. 30 199 (R)-N-[2-Fluor-4-jodfenyl)-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDClj) 1,56 (s, 3H) , 3,57 (s, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 8,08 (t, 2H), 8,56 (Šs, 1H) 376 2-fluor-4-jodanilin 162 ·· • 1 • · · ě • · ·· • · • · • · ···· *· • ·· • ·· ·* ·· · · · « • · · · · · • ·····« • · · · · · ··· ··· ·· Př. Sloučenina NMR HS VL 2001 N- (2-Fluor-4-(4-me- (CDClj) 2,47 (S, 3H) , 422 Zp. 6 thylsulfanylfenyl- 3,94 (ŠS, 2H), 6,15 sulfanyl)fenyl]-2- (t, 1H)... 6,94-7,00 (d, 1H), 7,02-7,05 (d, hydroxy-2-dif1uor- 1H), 7,18-7,21 (d, methyl-3,3-difluor- 2H) , 7,28-7,31 (d, propanamid 2H) , 8,15 (ť, 1H) , 8,52 (s, 1H) W (R)-N-[2-Brom-4-{4- (CDClj) 1,76 (S, 3H), 466 Zp.1 11 methylsulfanylfe- 2,5 (S, 3H) , 3,66 (s, nylsulfanyl}fenyl]- 1H), 7,2 (d, 2H), 7,3-7,33 (m, 3H) , 7,47 (d, 2 - hydr oxy - 2 - me t hy 1 - 1H), 8,25 (d, 1H), 9,8 3,3,3-trifluor- {s, 1H) methylpropanamid 1 2-Difluormethyl-2-hydroxy-3,3-difluorpropanová kyselina (připravená podle W.J. Meddleton a R.V. Lindsey Jnr., J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 4948) se použije místo (R)-(+)-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny. 2 2,6-difenylpyridin se použije místo 2,6-di-t-butylpyridinu Příklad 202 (R)-N-{2-Chlor-4-([5-ethoxykarbonyl-3-pyridyl]sulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,26 g Fluoridu česného se pod argonem přidá k roztoku 0,74 g (R) -N- [2-chlor-4- (triisopropylsilylsulfanyl). fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanainidu (způsob 28) v 5 ml bezvo-dého DMA a směs se míchá 17 hodin. Přidá se 0,17 g chloridu měďného a potom 0,37 g 3-brom-5-karboethoxypyridinu a směs se 4 hodiny zahřívá na 155 °C a potom se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Přidá se 20 ml ethylacetátu a 20 ml solanky a směs se filtruje přes křemelinu, která se promyje třikrát 50 163 163 • · · · · • · · · · · • · · « * · · · · • · * · ···· ·· ··« • · · · · • · · · · · # · · · e • · · · · ♦ • · · ♦ · • · · «» «· ml ethylacetátu. Filtráty se spojí, promyjí se třikrát 50 ml solanky a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí na siíikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 40 % ethylacetátu v iso-hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 53 % ve formě pěny. NMR (deuterochlo-roform) : 1,39 (t, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 4,00 (s, IH) , 4,40 (kv, 2H) , 7,34-7,37 (m, IH) , 7,46 (d, IH) , 8,18 (s, IH), 8,42 (d, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) ; MS (ESP') : 447. Příklad 203
Pomocí způsobu popsaného v příkladu 202 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina NMR HS VL 203 (R)-N-{2-Chlor-4-(4-{pyrimidin-2-yljfenylsulfanyl)-f enyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid . 1,61 (s, 3H), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,65 (d, IH), 7,9 (ŠS, 1H) , 8,06 (d, IH), 8,38 (d, 2H), 8,9 (d, 2H), 9,79 (šs, IH) 452 Př. 197 a Zp. 52 Příklad 204
Podle postupu popsaného ve způsobu 22 (viz. dále) a za použití sloučeniny z příkladu 197 jako výchozí látky, se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina NMR 204 (R) -N- [2-Chlor-4-{4-nitrofe-nylsulfanyl}feny1]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDC13) 1,8 (s, 3H), 5,0 (s, IH) , 7,2 (d, 2H) , 7,5 (d, IH) , 7,6 (s, IH) , 8,1 (d, 2H) , 8,6 (d, IH), 9,3 (s, IH)
Příklad 205 N- (2-Fluor-4-fenylsulfanylfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid 0,47 ml 2-Acetoxy-2-methylpropanoylchloridu se přidá k roztoku 0,64 g 2-fluor-4-fenylsulfanylanilinu (způsob 7) a 0,28 ml pyridinu v 10 ml dichlormethanu. Roztok se míchá při teplotě místnosti 90 minut, potom se odpaří těkavé látky. Zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu a přidá se roztok 0,378 g mono-hydrátu hydroxidu lithného ve 2,5 ml vody. Míchání pokračuje další 1 hodinu, potom se směs okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a odpaří se asi na 5 ml. Přidá se 10 ml' vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se průmy-jí solankou, potom se spojí a suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 20 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,784 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 91 až 92,5 °C. NMR: 1,34 (s, 6H) , 5,96 (s, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 7,27-7,4 (m, 5H) , 8,02 (t, 1H) , 9,3 (s, 1H) ; HS: 304; EA: nalezeno: C, 62,8; H, 5,3; N, 4,5; S, 10,5%; C16H16FN02S vypočteno: C, 62,9; H, 5,3; N, 4,6; S, 10,5%. Příklad 206
Podle postupu popsaného. v příkladu 205, za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina HPLC HS VL 206 (R) -N- [2-Chlor-4- (2-nitroanilino)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- trifluoipropanamid 8,08 minut (HPLC způsob d) 402 Zp. 47 • * · · · ' · · * a a·· * · · · · · • · · · 165 ě • · · I · « • ' · · · · ··· ·'· ♦· Příklad 207 N-[2-Chlor-4-(4-mesylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Roztok 0,177g monohydrátu hydroxidu lithného v 1,8 ml vody se přidá k míchajícímu se roztoku 0,45 g N-{2-chlor-4-[4-(N,N-dimesylamino)fenylsulfanylJfenyl}-2-acetoxy-2-methylpropanami-. du (způsob 26) (0,45g) v 3,5 ml methanolu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidají se 3 ml vody a roztok se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou na, pH 2 až 3. Přidá se 20 ml dichlormethanu a organická vrstva se promyje 20 ml vody, solankou a potom se suší. Těkavě látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za eluce směsí 30 až 70 % ethylacettáu v hexanu a získá se 0,30 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C. NMR (deuterochloroform): 1,5 (s, 6H), 3,0 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, 7H) , 8,4 (d, 1H) , 9,3 (s, 1H) ; HS (ESP') : 413; EA: nalezeno: C, 48,9, H, 4,4, N, 6,5 %; C17H19C1N204S2 vypočteno C, 49,2, H, 4,6, N, 6,8 %. Příklady 208 až 209
Podle postupu popsaného ve způsobu 30 (viz. níže) a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 208 (R)-N-(2-Chlor-4-ami-nofenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,53 (s, 3H), 5,32 (s, 2H) , 6,50 (d, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 9,30 (s, 1H) 281 Zp. 60 #> 4· · · »« ·· ·♦·· ·· ·· * · · • · · · · · » · ·4«· ·· ··· ··· »* »» ,Př. Sloučenina NMR HS VL 209 (R)-N-(2-Methyl-4-ami-nofenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDClj) 1,69 (S, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 3,60 (šs, 2H), 4,02 (šs, 1H), 6,48-6,57 (m, 2H) , 7,28-7,35 (m, 1H), 7,62 (šs, 1H) 261 Zp. 62 Příklad. 210 (R)-Ν-(2-Chlor-4-merkáptofenyl)-2-hydřoxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 5 ml Anhydridu kyseliny trifluoroctovš se přidá k 0,188 g (R) -N- (2-chlor-4-methylsulfinylfenyl) -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (přiklad 92) . Směs se míchá a zahřívá se 45 minut k varu pod zpětným chladičem a odpaří se do sucha. Ke zbytku se přidá 5 ml triethylaminu a 5 ml methanolu. Tato směs se míchá dalších 45 minut, potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 50 ml chloroformu, promyje 'se 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, suší se a odpaří se za získání 0,177 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumy, která se použije bez dalšího čištění. HS (ESP') : 298. Příklad 211
Uvedená výchozí látka se kondenzuje s vhodným thiolem nebo halogenidem za použití způsobu podle příkladu 250 a acyluje se podle postupu popsaného v příkladu 197. Př. Sloučenina HS VL 211 (R)-N-[6-Methyl-5-fenylsulfanyl-pyridin-2-yl]-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 357 (M+H) + 2-methyl-3-brom-6-aminopyridin Příklad 212
Podle postupu popsaného ve způsobu 63 (viz. níže) a za použití vhodné výchozí látky se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina NMR VL 2121 (R) -N- [2-Chlor-4-(4-me-sylfenylsulfonyl)fenyl] -2 -hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDC13) 1,73 (S, 3H) , 3,08 (s, 3H), 3,7 (šs, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,08-8,15 (m, 4H), 8,67 (d, 1H), 9,33 (šs, 1H) Př. 189 1 5 ekvivalentů m-chlorperoxybenzoové kyseliny Příklady 213-214
Podle postupu popsaného ve způsobu 13 (viz. níže) a za použití vhodných výchozích látek, se zíkají následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 213 (R) -N-{2-Chlor-4- [2- (me- 1,6 (S, 3H), 3,85 (s, 464 Př. thoxykarbonyl)fenylsulfo- 3H) , 7,6 (m, 1H), 7,8- 105 nyl]fenyl}-2-hydroxy-2- 7,9 (m, 2H), 7,95 (dd. 1H) , 7,9- 8,05 (šs, 1H) , methyl-3,3,3 -trifluorpro- 8,1 (d, 1H), 8,2- 8,35 panamid (m, 2H) , 9,9 (šs, 1H) 214 (R)-N-{2-Chlor-4-[2- 1,3 (t. 3H), 1,58 (s, 478 Př. (ethoxykarbonyl)fenylsul- 3H) , 4,3 (kv, 2H) , 7,65 106 fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2- (dd, 1H) 7,8 (m, 2H) , 7,95 (dd, 1H), 9,0 (ŠS, methyl-3,3,3-trifluor- 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,2 propanamid (dd. 1H) 8,3 (d, 1H) , 9,95 (ŠS, 1H) Příklad 215 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N,N- dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl]feny!}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 168 1« «· · ♦ 4» ·· • ·· * · 4 · · « I » · • ·* · · 4 4 4 » • * · * * 4 * 9 4 4 4 • · · 4 ♦ «II» *4*4 ·» »·« <ι·« 44 »· 0,45 ml Oxalylchloridu se přidá k míchající se suspenzi 1,81 g (R)-N-[2-chlor-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 121) v 100 ml dichlormethanu obsahujícím 10 kapek dimethylformamidu. Směs se míchá 5 hodin a potom se přidá roztok 4,2 ml 2M roztoku dimethylaminu v methanolu a roztok se míchá přes noc. Reakční směs se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2x25 ml);, potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Élut za eluce směsí 0 až 10 % methanolu v dichlormethanu á získá se 0,68 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 120, 5 °C (zařízení Mettler FP62); NMR (deuterochloroform): 1,70 (8 3H) , 2,90 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 5,20 (s, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 7,90 -8,00 (m, 3H) , 8,60 (d, IH), 9,40 (s. 1H) ; HS (ESP'): 477 e Příklady 216 až 249
Podle postupu popsaného v příkladu 215 za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 216 (R) -N- (2-Chlor-4-[4-(N,N- (CDC13) .1,05-1,15 (šm, 505 Př. diethylkarbamoyl)fenyl-sulfonyl]fenyl}-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-tri- 3H) , 1,2-1,3 (Šiti, 3H) , 1,7 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5-3,65 (m, 2H) , 5,1 (s, 1H) , 7,5 121 fluorpropanamid (d, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 7,95-8,0 (m, 3H), 8,6 (d, 1H), 9,4 (šs, 1H)
> :: • # 4« * · .«4 ·· # · · ·. * · ·· · 4 · · ··· · · « · « * Ί_ κ Q ··*·· «····· # · « ··*«·· ·»»· · * · · » « · 4 «4 » 217 (R)-N-(2-Chlor-4-(4-[N- 1,65 (s, 3H) , , 1,7-1,75 507 Př. (3-hydroxypropyl)karba- (m, 2H) , 3,25-3,35 (m, 121 moyl]fenylsulfonyl}fenyl) 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,45 (dd, 1H), 7,95- -2 -hydroxy-2 -methy1- 8,05 (m, 4H), 8,1 (d, 3,3,3-trifluorpropanamid 2H) , 8,2 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H), 8,6-8,7 (m. 1H), 9,9 (šs, 1H) 218 (R)-N-(2-Chlor-4-{4-[N- 1,6 (s, 3H), 3,1-3,2 523 Př. (2,3-dihydroxypropyl)- (m, 1H) , 3,3-3,5 (m, 121 karbamoyl]fenylsulfonyl}- 2H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 7,85 (ŠS, 1H), 7,95-8,0 fenyl)-2-hydroxy-2-me- (m, 1H) , 8,05-8,10 (m, thyl-3,3,3-trifluorpro- 3H), 8,10-8,15 (m, 1H), panamid 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H) , 8,7 (dd, 1H) , 9,9 (s, 1H) 219 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-kar- (CDClj) 1,65 (s, 3H) , 449 Př. bamoylfenylsulfonyl)fe- 7,60 (s, 1H), 7,95 (dd, 121 nyl]-2-hydroxy-2-methyl- 1H) , 8,0-8,05 (m, 4H) , 8,05-8,1 (τη, 1H) , 8,1- 3,3,3-trifluorpropanamid 8,2 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (S, 1H) 220 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(4-t- (CDC13) 1,45 (s, 9H) , 618 Př. butoxykarbonylpiperazin- 1,7 (s, 3H) , 3,25-3,55 121 1-ylkarbonyl)fenylsulfo- (šm, 7H), 3,7-3,8 (m, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,85 nyl]fenyl}-2-hydroxy-2- (dd, 1H), 7,95-8,0 (m, methyl-3,3,3-trifluorpro- 3H) , 8,6 (d, 1H) , 9,35 panamid (s, 1H) 221 (R)-N-(2-Chlor-4-(4-[N- 1,25 (s, 6H), 1,6 (s, 521 Př. (2-hydroxy-1,1-dimethyl- 3H) , 3,5 (d, 2H), 4,8 121 ethyl)karbamoyl]fenylsul- (dd, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,9 (d, 2H) , 7,95 (dd, fonyl}fenyl)-2-hydroxy-2- 2H), 8,05 (d, 2H), 8,15 methyl-3,3,3-trifluorpro- (d, 2H),, 8,3 (d, 1H), panamid 9,90 (s, 1H) 170 222 (R)-Ν-(2-Chlor-4-[4-(Ν-pyrimidin-2-ylkarbamoyl) fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid • * * · ' « • * »· • · • · · · • · · · • · · · · * · · I Μ »· 223 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N-methylkarbamoyl)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 224 (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(4-methylpiperazin-l-ylkar-bonyl)fenylsulfonyl]fenyl }-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(mor-folinokarbonyl)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDC13) ] .,75 (s, 3H) , 527 Př. 5,2 (šs, 1H) , 6,6 (dd, 121 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 7,8- 7,9 (m, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,25 (d, 2H) , 8,60-8,7 (m, 3H) , 9,05 (s, IH) , 9,6 (s, 1H) (CDCI3) 1, 7 (s 3H) , 3,0 463 Př. (d, 3H) , 4,2 (s, IH) , 121 6,2 (šs, 1H) 7,8 -7,9 (m, 3H) , 7,S -8,0 (m. 3H) , 8,6 (d, IH) , 9,35 (šs, 1H) (DMSO-56 4 AC0H-5J 1,55 532 Př. (s, 3H) , 2,68 (šs, 3H) , 125 2,97 -3,02 (šm, 2H) , 3,10 -3,13 (šm, 2H) , 3,30 -3,32 (šm, 2H) , 3,84 -3,86 (šm, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 7,6 (t, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 7 , 89- 7,94 (m, IH) , 8,05- 8,07 (m, 2H), 8,32 (d, IH) (DMSO-5s 4 AcOH-54) 1,55 519 Př. (s, 3H) , 3,02 -3,07 (m, 125 2H) , 3,52 -3,94 (m, 6H) , 7,35 (d, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,89 -7,92 (m, IH) , 8,03 (d, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,32 (d, IH) 225 • * *»' .# » · · · 4» • · · » · ψ φ-φ φ φ Φ _ _ · ** * · * · * 171 · · · # · · ♦ · « · ··· · · · · · **·· .*· ·»# «·· ·· ·· 226 (R)-Ν-{2-Chlor-4-[2-(thi- (při 373 K): 1,64 (s, 521 Př. azolidin-3-ylkarbonyl)fe- 3H) , 3,0-3,06 (Šm, 2H) , 125 nylsulfonyl]fenyl}-2-hyd- 3,40-3,45 (šm, 1H) , 3,87-3,9 (Šm, 1H), 4,12 roxy-2-methyl-3,3,3- -4,2 (Šm, 1H) , 4,61- trifluorpropanamid 4,67 (šm, 1H), 7,47 (d, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,78 (t, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,09-8,12 (m, 1H), 8,31 (d, 1H) , 9,71 (šs, 1H) 227 (R)-N-[2-Chlor-4-(N,N-di- 0,92-0,97 (t, 3H), 1,06 445 Př. ethylkarbamoylmethylsul- -1,1 (t, 3H) , 1,62 (s, 125 fonyl)fenyl]-2-hydroxy-2- 3H), 3,15-3,2 (kv, 2H), 3,33-3,38 (kv, 2H) , methyl-3,3,3 -trifluorpro- 4,68 (s, 2H) , 7,86-7,9 panamid (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 9,94 (s, - 1H) 228 (R)-N-[2-Chlor-4-(karba- 1,62 (s, 3H) , 4,29 (s, 387 Př. moylmethylsulfonyl)fe- 2H) , 7,86 (d, 1H) , 8,0 314 nyl]-2-hydroxy-2-methyl- (s, 1H) , 8,3 (d, 1H), 9,92 (s, 1H) 3,3,3-trifluorpropanamid 229 (R)-N-{2-Chlor-4-[N-(2- 1,63 (s, 3H), 3,02-3,07 431 Př. hydroxyethyl)karbamoylme- (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 314 thylsulfonyl]fenyl}-2- 2H), 4,44 (s, 2H), 4,65 (t, 1H), 7,84-7,86 ,(m, hydroxy-2-methyl-3,3,3- 2H) , 8,0 (s, 1H) , 8,31 trifluorpropanamid (d, 1H) 230 (R)-N-[2-Chlor-4-(N-iso- 0,97 (d, 6H) , 1,63 (s, 429 Př. propylkarbamoylmethyl- 3H), 3,653,73 (m, 1H), 314 sulfonyl)fenyl]-2-hydro- 4,26 (s, 2H), 7,817,84 (m, 1H) , 7,92 (s, 1H) , xy-2-methyl-3,3,3-tri- 8,31 (d, 1H) fluorpropanamid 172 ··>· ·< ·* ·· <0 · · « • · · « # · * · « • · · · Μ *· 231 (R)-Ν-[2-Chlor-4-(N-pyri-mi di η-2 -y1karbamoy1me-thylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorp ropanamid 232 (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(N,N-diethylkarbamoyl)fenyl-sulf any1]f eny1}-2 -hydro-xy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 233 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-kar-bamoylfenylsulfinyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 234 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-N,N-diethylkarbamoylfenylsul-fanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpro-panamid (R)-N-[2-Chlor-4-(4-N,N-dimethylkarbamoylfenyl-sulfinyl)fenyl]-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,62 (s, 3H) , 4,81 (s, 467 Př. 2H) , 6,51-6,55 (m, 2H) , (M+H) + 314 7,2- 7,23 (m, 1H) , 7 , 88- 7,91 (m, 1H) 7,97 (s, 1H) , 8,3: (d, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 10,9 (s, 1H) 1,0 (t, 3H) , 1,14 (t, 473 Př. 3H) , 1,60 (s, 3H) , 3,05 2 92 (kv, 2H) 3,44 (m, 2H) , 7,30 (m, 3H) 7,41 Cm, 2H) , 7,49 (s, 1H) , 7,86 (Šs, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 9,73 (šs, 1H) 1,60 (s, 3H) , 7,3 (d, 435 Př. 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,50 (M+H) + 280 (dd, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,8- 8,0 (m, 3 H) , 8,1 (d, 1H) , 9,80 (S, 1H) (CDClj) 1,05 -1,25' (m, 475 Př. 6H) , 1,7 (s, 3H) , 3,2- (M+H) + 291 3,3 (m, 2H) , 3,4 -3,5 (m, 2H) , 5,25 (s, 1H) , 7,2- 7,3 (m, 3H) , 7,35 (d, 1H) , 7,45-7,5 (m, 1H) , 7,95 (dd , 1H) , 8,4 (d, 1H) , 9,2 (S, 1H) 1,60 (s, 3H) 2,95 (d, 464 Př. 6H) , 7,3 (d, 2H) , 7,35 (M+H) + 280 -7,4 (m, 3H) , 7,6 (s, 1H) , 7,8 -8,0 (m, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 9,8 (s, 1H) 235 173 ·· V « · · • · · · * * · 9 « · · · • · · · ♦ · <*· 23 6 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-(2- 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 480 Př. \ hydroxyethoxykarbonyl)- 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), (M+H) + 280 fenylsulfinyl)fenyl]-2- 4,4-4,5 (m, 2H), 7,35 (d, 2H) , 7,5 (d, 1H), hydroxy-2-methyl-3,3,3- 7,7 (s, 1H), 7,8-8,0 trifluorpropanamid (m, 3H), 8,1 (d, 1H), 9,8 (S, 1H) 237 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{2- (CDClj) 1,75 (s, 3H), 532 Př. morfolinoethylaminokarbon 2,4-2,6 (m, 4H), 2,6- (M+H) + 291 yl}fenylsulfanyl)fenyl]- 2,7 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H) , 3,7-3,8 (m, 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- 4H) , 6,8-6,9 (s, 1H) , trifluorpropanamid 7,2-7,3 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H) , 7,5 (s, 1H),' 7,65 (d, 2H), 8,4 (d, 1H), 9,25 (s, 1H) 238 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-(3- 1,0-1,05 (m, 1H), 1,05- 503 Př. hydroxypiperidin-1-ylkar- 1,10 (m, 4H), 1,3-1,4 291 bonyl}fenylsulfanyl)fe- (s, 2H),1,6 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 3H), 7,25- nyl]-2-hydroxy-2-methyl- 7,4 (m, 4H), 7,4-7,45 3,3,3-trifluorpropanamid (ra, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H), 9,80 (s, 1H) 239 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{N- (CDC13) 1,75 (s, 3H) , 497 Př. [5-methylpyrazol-3-yl]- 2,2 (s, 3H), 5,35 (s, (M+H) + 291 karbamoyl}fenylsulfanyl)- 1H), 5,6 (šs, 2H), 7,2-7,25 (m, 3H) , 7,45 (dd, fenyl]-2-hydroxy-2-me- 1H) , 7,55. (d, 1H) , 8,0 thyl-3,3,3-trifluorpro- (d, 2H), 8,4 (d, 1H), panamid 9,0 (s, 1H) 240 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{N- 1,6 (s, 3H), 5,5 (s, 484 Př. [isoxazol-3-yl]karbamo- 2H) , 5,85 (d, 1H) , 7,3 291 yl}fenylsulfanyl)fenyl]- 5 (d, 2H) , 7,5 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H), 8,1 (d, 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- 1H), 8,3 (d, 2H), 8,8 trifluorpropanamid (s, 1H), 9,8 (s, 1H) 174 174 ·· • * ·« · I # « » · · · · ··· ··« · I ··· ···· ♦ «···· fl t f · · · · · 9·«· *· «9· ··· ·· ·· 241 (R)-N-{2-Chlor-4-[3-(4-methylpiperazin-1-ylkar-bonyl)fenylsulfonyl]fenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1.6 (s, 3H), 2,23 (m, 5H), 2,36 (šs, 1H) , 3,2 (šs, 2H), 3,6 (šs, 2H), 7.7 (d, 2H), 7,9-8,13 (m, 4H) , 8,23 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 9,9 (šs, 1H) \ 532 Př. 170 242 (R)-N-{2-Chlor-4-[3-(N-methylkarbámoyl)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy~2-rnethyl-3,3,3-trif luorpropanamid 1,58 (s, 3H), 2,8 (d, 3H) , 7,71 (t, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,12 (m, 3 H) , 8,3 (d, 1H), 8,38 (s, 1H) , 8,7 (d, 1H) 463 Př. 170 243 (R)-N-{2-Chlor-4-[3-(pyr-rolidin-l-ylkarbonyl)-fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-t ri fluorpropanami d 1,59 (s, 3H) , 1,84 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,48 (t, 2H) , 7,68 (t, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,98-8,1 (m, 3H) , 8,19 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) 505 (M+H) + Př. 170 244 (R)-N-{2-Chlor-4-[3-kar-bamoylfenylsulfonyl]fenyl} -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,58 (s, 3H), 7,6 (s, 1H) , 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 1H) , 8,13 (m, 3H) , 8,25 (šs, 1H) , 8,3 (d, 1H), 8,41 (s, 1H) 449 Př. 170 245 (R)-N-(2-Chlor-4-(3-[Ν' -(2-N,N-dimethylamino-ethyl)karbamoyl]fenylsulfonyl }fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,58 (s, 3H) , 2,20 (s, 6H), 2,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2H) , 7,71 (t, 1H) , 7,99 (dd, 1H) , 8,14 (m, 3H) , 8,32 (d, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8,7 (t, 1H) 522 Př. 170 246 (R)-N-{2-Chlor-4-[3-N,N-dimethylkarbamoylfenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2 -methyl -3 ,3,3-tri-fluorpropanamid (CDClj) 1,71 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 3,12 (s, 3H) , 4,35 (s, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 7,84 (dd, 1H) , 7.98 (m, 3H) , 8,6 (d, 1H), 9,23 (s, 1H) 477 Př. 170 175 ·· .·· ·· ·· ♦ ·'* f • · · · · · • · · · · « t • · ♦ · · · ··· *·· ·· ··- • « • · ·♦*· · 247 (R)-N-{2-Chlor-4-[3-(pyr-rolidin-l-ylkarbonyl)feny 1 sul fonyl] fenyl}-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid retenční čas 25,39 minuty (HPLC způsob c) 533 Př. 170 248 (R)-N-{2-Chlor-4-[3-(mor-folinokarbonyl)fenylsul-fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid retenční čas 27,28 minuty (HPLC způsob c) 519 Př. 170 24 9 (R)-N-{2-Chlor-4-[3- " (thiomorfolinokarbonyl)-fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-t ri f1uorpropanami d retenční čas 29,70 minuty (HPLC způsob c) 535 Př. 170 Příklad 250 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(pyrrolidin-l-ysulfonnyl)fenylsulfanyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,038 g chloridu mšdného se přidá ke směsi 0,21 g (R)-N-(2-chlor-4-merkaptofenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpro-panamidu (příklad 210), 0,258 g_N-(4-jodbenzensulfonyl)pyrro- lidinu a 0,042 g methoxidu sodného v 5 ml DMA.. Směs se zahřívá 4 hodiny na 150 °C, potom se ochladí a DMA se odpaří. Přidá se 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody a směs se filtruje. Vodná vrstva se extrahuje třikrát 20 ml ethylacetátu a organické vrstvy se spojí a suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 10 % dichlormethanu v methanolu a získá se 0,16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (deuterochloroform) : 1,75 (s, 3H) , 1,75-1,85 (m, • ·· »· · ♦ ·* ·· • · · · ·♦ ·· · # · » ♦ ·· · · · · · · * λ η £ ····♦······ JL/0 ·# · « « · · · · ··♦· »· ··· «·· «♦ ·· 4Η) , 3,2-3,3 (m, 4Η) , 4,0 (s, 1Η) , 7,2-7,3 (m, 2Η) , 7,4-7,45 (m, 1Η) , 7,6 (S, 1Η)' , 7,7 (d, 2Η) , 8,45 (d, 1Η) , 9,15 (s, 1Η) ; MS (ESP'): 507. Příklad 251 až 279
Podle postupu popsaného v příkladu 250, za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 251 (R) -N- (2-Chlor-4- [4- (diiqe- (CDClj)· 1,75 (s, 481 Př. thylaminosulfonyl)fenyl-sulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 3H), 2,7 (s, 6H), 3.6 (s, 1H), 7,25 (d, 2H),7,45 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,1 (s, 1H) 210 252 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-hyd- (CDClj) 1,75 (s. 390 Př. roxy-fenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 3H), 4,1 (s, 1H), 6,75 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 3H) , 8,2 (d, 1H) , 8,9 (s, 1H) 197 253 (R)-N-[2-Chlor-4-(3-fluor- (CDC13) 1,75 (s, 3 92 Př. fenylsulfanyl). fenyl]-2-- . hydroxy-2-methyl-3,3,3-t r i f1uorpropanami d 3H), 3,75 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,05 (d, 1H) , 7,2-7,3 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 9,0 (s, 1H) 197 254 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-sulfa- (CDCI3) 1,7 (s, 3H) , 453 Př. moylfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 5,2 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,27,25 (m, 2H) , 7,4 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,5 (d, 1H), 9,55 (s, 1H) 210 177 «* ·· · ♦ ·· ·» ···» *· ·· ···» • t· * · ···· • · ta t · · · · · 9 ··· « · · · · ···· φ · ··· ··· «· ·· Př. Sloučenina NMR HS VL 255 (R)-N-(2-Chlor-4- [4-(gua-nidinosulfonyl)fenylsul-fanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,6 (s, 3H), 6,75 (s, 4H) , 7,3 5 (d, 2H) , 7,5 (d, 1H) , 7,6-7,7 (m, 3H), 7,9 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 495 Př. 210 256 . (R) -N- [2-Chlor-4-(thiazol-2-ylsulfanyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,62 (s, 3H), 7,64 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H), 8,12 (d, 1H) , 9,8 (ŠS, 1H) 383 (M+H) + Př. 197 257 (R)-N-[2-Chlor-4-(1-me-thylimidazol-2-ylsul-fanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 3,64 (S, 3H), 7,1 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,86 (d, 1H) , 9,7 (šs, 1H) 380 (M+H) + Př. 197 258 (R)-N-[2-Chlor-4-(5-me-thyl-1,3,4 -thiadiazol-2-ylsulfanyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,63 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H), 7,7 (dd, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H), 9,7 (šs, 1H) 396 Př. 197 259 (R)-N-[2-Chlor-4-(pyrimi-din-2-ylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,64 (S, 3Ή), 7,29 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,9 (ŠS, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,63 (d, 2H), 9,8 (ŠS, 1H) 3'78 (M+H) + Př. 197 260 (R)-N-[2-Chlor-4-(imida-zol-2-ylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (S, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 9,7 (ŠS, 1H), 12,9 (ŠS, 1H) 364 Př. 197
' 178 ·· «· • · · · • ·· • · · 9 9 9 9 ···· ·· • · ·♦ ·· • · • · · • · ·· · «·· ·· ·· • · · • · · • · · 9 9 9 99 99 Př. Sloučenina NMR HS VL 261 (R) -N- [2-Chlor-4-(benzo- (CDClj) 1,8 (S, 3H) , 433 Př. . thiazol-2-ylsulfanyl)feny 1 ]-2 -hydroxy-2 -methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 3,9 (s, 1H) , 7,25-7,3 (m, 1H) , 7,4 (t, 1H), 7,7 (dd, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H) , 9,2 (ŠS, 1H) (M+H) + 197 262 (R)-N-[2-Chlor-4-(5-chlor- (CDC13) 1,75 (s, 467 Př. benzothiazol-2-ylsulfa-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 3H), 2,7 (s, 6H), 3.6 (S, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 8,45 (d, 1H) , 9,Ϊ (s, 1H) (M+H) + 210 263 (R)-N-[2-Chlor-4-(N-me-thy1-4 -mesy1aminofeny1sul-fanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (S, 3H), 2,9 (S, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,4 (m, 5H), 7,5 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H) 481 Př. 210 264 (R)-N-[2-Chlor-4-(2-nit-rofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 419 Př. 210 265° (R)-N-[2-Chlor-4-(2,3-H-2-oxo-3-methylbenzoxazol-6-yl sul fanyl) fenyl] -2-^hydro-xy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 3,4 (s, 3H) , 7,2 (d, 1H) , 7,4 (m, 3H), 7,5 (S, 1H) , 7,8 (S, 1H) , 7,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H) 445 Př. 210 266l,i (R)-N-[2-Chlor-4-(2-oxo-1,3-dimethylbenzimidazo-lidin-5ylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 458 Př. 210 . ?£ ί:·.Ě. 179 ··
• ·' Př. Sloučenina NMR HS VL 2671,4 (R)-N-(2-Chlor-4-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl-sulfanyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,7 (s, 1H), 2.9 (s, 1H), 3,8 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7.9 (d, 1H) 457 Př. 210 268 (R)-N-[2-Chlor-4- (1,2,3,4-H-l,3-dimethyl-2,4-dioxo-chinazolin-6-ylsulfanyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s,3H) , 3,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (s, 1H),8,0 (d, 2H) 486 Př. 210 a Zp 54 269 (R)-N-(2-Chlor-4-(2H-benz-imidazol-2-on-5-ylsulfa-ny1)f eny1}-2 -hydroxy-2 -me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1.6 (s, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 7.7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H) , 9,6 (s, 1H) 10.7 (s, 1H), 10,8 (s, 1H) 430 Př. 210 a Zp 58 270 (R) -N- (2-Chlor-4-(4-acetylfenylsulfanyl)fenyl }-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (S, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 1H) 416 Př. 210 271 (R)-N-{2-Chlor-4-(4-amino-3karboxyfenylsulfanyl)fenyl }-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 6,8 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,7 (S, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (s, 1H) , 9,6 (s, 1H) 433 Př. 210 272 (R)-N-{2-Chlor-4-(4,5-di-fenyl-2-oxazolylsulfanyl)-f eny1}-2 -hydroxy-2 -methyl-3,3,3trifluorpropanamid (CDC13) 1,75 (s, 3H), 4,0 (s, 1H), 7,25-7,4 (m, 6H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,65 (dd, 3H) , 7,75 (d, 1H), 8,45 {d, 1H) , 9,1 (šs, ΊΗ) 519 (Μ+ΗΓ Př. 197 Př. Sloučenina NMR HS VL 273 (R)-N-{2-Chlor-4-(1-ethyl- (CDClj) 1,55 (t, 396 Př. tetrazol-5-ylšulfanyl)fe-nyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 3H), 1,75 (s, 3H), 4,40 (kv, 2H) , 4,55 (s, 1H), 7,5 <dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,20 (ŠS, 1H) (M+H) + 197 274 (R)-N-{2-Chlor-4-(4-iso- (CDC13) 1,55 (d, 457 Př. propyl-4,5-dihydro-lH-1,2,4-triazol-5-on-3-yl-sulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 6H) , 1,8 (s, 3 H) , 3.7 (šs, 1H), 4,8 (m, 1H) , 7,9 (m, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 8.8 (d, 1H), 9,45 (ŠS, 1H), 10,15 (ŠS, 1H) (M+H)+ 197 275 (R)-N-{2-Chlor-4-(3-chlor- 1,75 (s, 3H) , 3,55 428 Př. 4fluorfenylsulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl -3,3,3-trifluorpropanamid (s, 1H) , 7,1 (t, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H) , 7,33-7,45 (m, 2H), 8,3 5 (d, 1H) , 8,9 (šs, 1H) (M+H)+ 197 276 (R)-N-{2-Chlor-4-(3,4-di-fluorfenylsulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluorpropanamid (CDCI3) 1,75 (s, 3H), 3,7 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 3 H), 7,3 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H) , 8,3 5 (d, 1H), 8,95 (šs, 1H) 410 Př. 197 a Zp 51 277 (R)-N-(2-Chlor-4-(4-etho- 1,25 (t, 3H), 1,4 438 Př. xykarbonylimidazol-2-yl-sulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor- (S, 3H) , 4,2 (q, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (S, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,90 (d, (M+H) + 197 propanamid 1H), 8,0 (s,' 1H), 9,7 (s, 1H), 13,35 (S, 1H) Př. Sloučenina NMR HS VL 278 (R)-N-{2-Chlor-4-(4-{3-me- 1,62 (s, 3H) , 2,41 456 Př. thyl-1,2,4-oxadiazol-5- (s, 3H) , 7,38 (d, 210 yl}fenylsulfanyl)fenyl}-2- 2H) , 7,56 (dd, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,97 hydroxy-2-methyl-3,3,3- (šs. 1H) , 8,02 (d, trifluorpropanamid 2H) , 8,15 (d, 1H) , 9, 82 (šs, 1H) 279 (R)-N-{2-Chlor-4-(4-(5-me- 1,6 (s, 3H) , 2,68 456 Př. thyl-1,2,4-oxadiazol-3 - (s, 3H) , 7,4 (d, 210 yl}fenylsulfanyl)fenyl}-2- 2H) , 7,5 (dd, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,95 hydroxy-2-methyl-3,3,3- (m, 3H) , 8,09 (d, trif1uorpropanamid 1H) , 9,8 (ŠS, 1H)
1 Uhličitan draselný a dimethylformamid se použijí místo metho-xidu sodného a DMA 2 6-jod-3-methyl-2(3H)-benzoxazolon použitý jako výchozí látka, se připraví podle postupu popsaného v Evropské patentové přihlášce EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-06-2. 3 1,3-dihydro-5-jod-l,3-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on použitý jako výchozí látka, se připraví podle postupu popsaného v Evropské patentové přihlášce EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-04-0. 4 1-(4-jodfenyl)-2-pyrrolidinon použitý jako výchozí látka, se připraví podle postupu popsaného v Evropské patentové přihlášce EP 89-402046, CA 115:183096, RN 7661-34-9. 5 Oxadiazolylfenyljódid, použitý jako výchozí látka, se připraví podle postupu popsaného v Britské patentové přihlášce GB 92-18334. 182 ·· ·· · · ·· • · · · ·· ·· » ·» · • <*· · · · · · « • · · * t ♦ · · · · · • ·· · ♦ I · « « ···· ·· ··· ··· ·· «« Příklad 280 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-karboxyfenylsulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanaraid 1,47 g Oxonu jako roztoku v 1M roztoku octanu sodného (12 ml) se přidá ke směsi 1 g (R)-N-[2-chlor-4-(4-karboxyfenylsulfa-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamidu (příklad 291) v 25 ml methanolu a směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se filtruje a pevná látka se promyje vodou a suší se ve vakuu a získá se 1,02 g sloučeniny uvedené v názvu obsahující 9 % odpovídajícího sulfonu. NMR: .1,6 (s, 3H) , 7,75 (d, 1H) , 7,8-7,9 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,0-8,05 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) / HS (ESP') / 434. Příklady 281-283
Podle postupu popsaného v příkladu 280 (kromě toho, že se produkty čistí pomocí chromatografie za eluce směsí ethylacetátu a hexanu) a za použití vhodných' výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 281 (R)-N-[2-Chlor-4-(5-me-thyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfinyl)fenyl]-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid (CDClj) 1,76 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H) , 3,9 a 3,91 (2xs, 1H) , 7,7-7,78 (m, 1H), 7,87-7,9 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,23 (šs, 1H) 412 Př. 258 282 (R)-N-[2-Chlor-4-(5-me-thyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylsulfonyl)fenyl]-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,62 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 8,12 (dd, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,44 fd, 1H), 9,9 (ŠS, 1H) 428 Př. 2 81 ·· ♦ · • * • • ♦ · • • φ Φ • • · ΦΦΦΦ ·· • • ·· ··
• · · Φ I • Φ Φ » Φ • Φ Φ Φ Φ Φ • · Φ Φ Φ ·· ΦΦ ·· 183 • · 283 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-ethe- (CDClj) 1,76 (s, 356 Př. nylsulfonyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3- 3H) , 3,05 (s, t H) , 6,07 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H), 6,57-6,68 419 trifluorpropanamid (dd, 1H) , 7,76-7,81 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,52 (s, 1H) Příklad 284 (R)-Ν-{2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethylsulfanyl)fenylsulfonyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,358 ml 2-Merkaptoethanolu se přikape k ledově studené suspenzi 0,2 05 g hydridu sodného v 6 ml NMP. Když ustane šumění, chlazení se odstraní a míchání pokračuje 15 minut. Přidá se 1,556 g (R)-N-[2-Chlor-4-(4-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 69) a směs se 2 hodiny zahřívá na 118 °C, potom se ochladí a nalije se do 60 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje dvakrát 200 ml ethylacetátu a organické extrakty se promyjí 300 ml solanky a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie za eluce směsi 60 % ethylacetátu v hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky. NMR (deuterochloroform) : 1', 74 (s, 3H) , 1,91 (t, 1H) , 3,19 (t, 2H) , 3,62 (s, 1H) , 3,82 (kv, 21H) , 7,4 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 7,83 (dd, 1H) , 7,97 (d, 1H) , .8,59 (d, 2H) , 9,25 (šs, 1H) ; HS (ESP') ; 482; EA: nalezeno: C, 44,6; H, 3,6; N, 2,7 %: C18H17C1F3N05S2 vypočteno: C, 44,7; H, 3,5; N, .2,9 %. Příklady 285 až 290
Podle postupu popsaného v příkladu 284 za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 2851 (R)-N-[2-Chlor-4-(py- (CDC13 + DMSO-56) 1,55 515 Zp. rid-4—ylsulfanylfenyl- (s, 3H) , 7,06 (d, 2H) , 69 sulfonyl)fenyl]-2-hyd- 7,49 (Šm, 3H) , 7,75 (dd, 1H) , 7,83 (d, 2H) , roxy-2-methyl-3,3,3- 7,9 (d, 1H), 8,35 (d, trifluorpropanamid 2H) , 8,57 (d, 1H) , 9,73 (šs, 1H) 286 (R)-N-{2-Chlor-4-[4- (CDC13) 1,7 (s, 3H), 2,3 511 Zp. (N,N-dimethylamino- (s, 6H), 2,6 (t, 2H), (M+H) + 69 ethylsulfanyl)fenylsul- 3,1 (t, 2H), 7,35 (d, 2H) , 7,75-7,7 (m, 3H) , fonyl]fenyl}-2-hydroxy- 7,95 (dd, 1H) , 8,6 (d, 2-methyl-3,3,3-tri- 1H), 9,4 (ŠS, 1H) fluorpropanamid 287 (R)-N-(2-Chlor-4-[4- 0,3 (kv, 2H) , 0,6 (kv, 492 Zp. (cyklopropylme thylsul- 2H) , 1,05 (m, 1H) , 1,7 69 fanyl)fenylsulfonyl]- (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,9. (s, 1H), 7,35 (d, fenyl}-2-hydroxy-2-me- 2H), 7,8 (d, 2H), 7,9 thyl-3,3,3-trifluor- (m, 2H) , 8,6 (d, 1H) , propanamid 9,4 (ŠS, 1H) 288 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N- 1,75 (s, 3H), 2,8 (d, 50 9 Zp. methylkarbamoylmethyl- 3H) , 3,70 (s, 2H) , 4,7 69 sulfanyl)fenylsulfonyl] (s, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 7,3 (d, 2H), 1,1 (ra,; fenyl}-2-hydroxy-2-me- 3H) , 7,95 (dd, 1H), 8,6 thyl-3,3,3-trifluorpro- (d, 1H) , 9,45 (šs, 1H) panamid 289 (R)-N-{2-Chlor-4-[4- ~ 1,05. (t, 6H), 1,8 (s, 537 Zp. (N,N-diethylaminoethyl- 3H) , 2,6 (kv, 4H) , 2,85 69 sulfanyl)fenylsulfonyl] (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,7-7,85 fenyl}-2-hydroxy-2-me- (m, 3H) , '7,95 (dd, 1H) , thyl-3,3,3-trifluorpro- 8,6 (d, 1H) , 9,5 (šs, panamid 1H) 185 • · · ·« Μ · · · • · · · • · á · φ • · · · Φ Φ Φ «« Φ Φ 290 (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(2- (CDClj). 1,75 (S, 3H), 482 Zp. hydroxyethylsulfanyl)-fenylsulfony1]fenyl}-2- 2,67 2H) , (Št, 1H), 3,12 (t, 3,65 (kv, 2H), 63 3,75 (ŠS, 1H), 7,4-7,47 hydroxy-2-methyl-3,3,3- (m, 1H) 7,5-7,6 (m, trifluorpropanamid 2H) , 7,86 (dd, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H), 9,3 (šs, 1H) 1 Použijí se dva ekvivalenty 4-merkaptopyridinu. Příklad 291 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-karboxyfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 0,308 g. 4-merkaptobenzoové kyseliny, 0,786 g (R)-N-(2-chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 197) a 0,143 g oxidu mědného v 5 ml dimethylformamidu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidá se dalších 0,308 g 4-merkaptobenzoové kyseliny a zahřívání pokračuje další 2 hodiny. Směs se ochladí, filtruje a filtr se promyje 5 ml dimethylformamidu. Filtráty se odpaří a zbývající pevná látka se extrahuje dvakrát 60 ml vroucího ethylacetátu.. Extrakty se nanesou .na deaktivovaný silikagel (silikagel deaktivovaný 10 % vody) a čistí se pomocí chromatografie za eluce směsí 5 % methanolu v ethylacetátu. a získá se 0,803 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,63 (s, 3H) , 7,31 (d, 2H) , 7,5 (dd, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,89 (d, 2H) , 8,22 (d, 1H) , 9,8 (ŠS, 1H) ; HS (ESP') : 418; EA: nalezno: C, 48,2; H, 3,1; N, 3,2% ; C17H13NC1F304S vypočteno C, 48,6; H, 3,1; N, 3,3 %. 186 0 ě 0 0 • 0 0 0 00' 0 · * • • · 0 0 0 0 0 0 ' · 0 0 • . • 0 0 0 0 • 0 • t • • 0 0. 0 0 0 • 0 0 • • 0. 0 0 0 00 0 · 0 0 ·· · 000 00 0 0 Příklady 292 áž 293
Podle postupu popsaného v příkladu 291 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS 292 (R)-N-[2-Chlor-4-{2-karboxyfenylsulfanyl}-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 7,24 (t, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,50-7,55 (m, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,89-7,92 (m, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 9,8 (s, 1H) 418 293 (R)-N-{2-Chlor-4-(3-karboxyfenylsulfanyl)-fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,58 (s, 3H) , 7,39 (d, 1H) , 7,48-7,59 (m, 3H) , 7,83 (m, 3H) , 8,01 (d, 1H) , 9,72 (s, 1H) 418 Příklad 294 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(N-2-hydroxyethylkarbamoyl)fénylsulfonyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Roztok 0,169 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a 0,30 g (R)-N-[2-chlor-4-(4-karboxyfénylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 121) ve směsi 1 ml dimethylformamidu a 9 ml ethylacetátu se 30 minut zahřívá na 50 °C. Přidá se 0,055 ml ethanolaminu a směs se zahřívá a míchá dalších 17 hodin. Směs se ochladí, zředí se 50 ml ethylacetátu, promyje se 25 ml zředěného1 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 25 ml vody, 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solankou, potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie za eluce směsí 2,5 % methanolu v ethylacetátu a získá se 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (CDC13 + DMSO-d6) : 1,58 (s, 3H) , 3,44 (m, 2H) , 3,62 (m, 2H), 4,26 (t, • · · · · · ·· «» • · · · · * · · · ·· · • ·♦ · · ···· .Λ_ ·»*·······♦ j_ 8 7 · · · · · · · · · ···· ·« ··· ··· ·· #· 1Η) , 7,05 (s, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,83-8,01 (m, 6H) , 8,56 (d, 1H) , 9,73 (šs, 1H) ; HS (ESP') : 495. Příklady 295 až 303
Podle postupu popsaného v příkladu 294 za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR HS VL 295 (R)-N-(2-Chlor-4-(4-[N‘-(2-N,N-dimethylami-noéthyl)karbamoyl]-fenylsulfonyl}fenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDClj + DMSO-8s) 1,6 (s, 3H) , 2,26 (s, 6H) , 2,47 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 7,48 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,82-7,98 (m, 5Ή) , 8,54 (d, 1H) , 9,73 (šs, 1H) 520 Př. 121 296 (R)-N-(2-Chlor-4-[4-(morfolinokarbonyl)fenylsulfonyl] fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (DMSO-5s+ AcOH-54) 1,62 (s, 3H), 3,4 (s, 4H), 3,58 (m, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,9-8,1 (m, 4H), 8,35 (d, 1H) 519 Př. 121 297 (R)-N-(2-Chlor-4-[4-(4-methylpiperaz in-1-yl-karbonyl)fenylsulfo-nyl]fenyl}-2-hydroxy-2 -methyl-3,3,3-trifluor-propanamid (DMSO-56 + AcOH-54) 1,6 (s, 3H) , 2,35 (s, 1H) , 2,68 (m, 4H) , 3,5 (šs, 4H), 7,58 (d, 2H), 7,85-8,05 (m, 4H), 8,38 (d, 1H). 532 Př. 121 298 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(pyrrolidin-1-y1karbo-nyl)fenylsulfonyl]fenyl }-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,58 (s, 3H) , 1,7-1,89 (m, 4H) , 3,23 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H), 7,7 (d, 2H) , 8,0 (m, 4H) , 8,18 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,88 (šs, 1H) 503 Př. 121 188 • · • β * «# * * « ·· · · · * ··· · · *··· θ é ♦ * 9 · 9*9« · • · « » · *> · · · «*·* 99 ··· 99* 9· ·* 299 (R)-Ν-(2-Chlor-4-{4-[Ν- 1,57 (s, 3H) , 3,22 (m, 507 Př. (2methoxyethyl)karbamo- 2H) , 3,4 (m, 2H) , 7,9- 121 yl]fenylsulfonyl}fe- 8,02 (m, 4H) , 8,08 (d, 2H) , 8,14 (s, 1H) , 8,3 nyl)-2-hydroxy-2-me- (d, 1H) , 8,72 (m, 1H) , thyl-3,3,3-trifluorpro- 9,9 (šs, 1H) panamid 300 (R)-N-{2-Chlor-4-[4- 1,59 (s, 3H) , 2,52 (šs, 535 Př. (thiomorfolinokarbonyl) 2H) , 2,64 (ŠS, 2H) , 121 fenylsulfonyl]fenyl}-2- 3,42 (ŠS, 2H), 3,81 (ŠS, 2H) , 7,72 d, 2H) , hydroxy-2-methyl-3,3,3- 7,96-8,1 (m, 4H) , 8,17 trifluorpropanamid (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , - 9,89 (šs, 1H) 301 (R) -N- {2-Chlor-4- [4- 1,59 (s, 3H), 2,96 (šs, 521 Př. (thiazolidin-3-ylkarbo- 1H) , 3,03 (šs, 1H) , 3,6 121 nyl)fenylsulfonyl]fe- (šs, 1H) , 3,8 (šs, 1H) , 4,42 (ŠS, 1H), 4,62 nyl}-2-hydroxy-2-me- (ŠS, 1H) , 7,76 (d, 2H) , thyl-3,3,3-trifluorpro- 8,02 (m, 2H) , 8,06 (d, panamid 2H) , 8,18 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,9 (šs, 1H) 302 (R)-N-(2-Chlor-4-{2 -[N- 1,65 (s, 3H), 3,3-3,5 493 Př. {2-hydroxyethyl)karba- (m, 4H), 4,7 (t, 1H), 125 moyl]fenylsulfonyl}fe- 7,55 (d, 1H), 7,77,82 (m, 2H), 8,05-8,1 (m, nyl)-2-hydroxy-2-me- 2H) , 8,1 (dd, 1H), 8,28 thyl-3,3,3-trifluor- (d, 1H), 8,34 (d, 1H), « propánamid 8,55 (št, 1H), 9,97 (šs, 1H) 3 03 (R)-N-(2-Chlor-4-{4 -[N- 1,0-1,1 (m, 3H), 1,6 493 Př. (2-hydroxy-1-methyl- (s, 3H), 3,3-3,4 (m, (M+H) + 280 ethyl)karbamoyl]fenyl- 1H), 4,6-4,7 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (d, sulfinyl}fenyl)-2-hyd- 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,7- roxy-2-methyl-3,3,3- 7,8 (m, 1H), 7,9-7,95 trif1uorpropanámid (m, 3 H) , 8,0-8,2 (m, 3 H) , 9,8 (s, 1H) - ·· • I ·· · · · • · · · · 189 • · · · I · • · » I « ·♦·· ·· ··» ·«· ·· · Příklad 304 (R)-N- [2-Chlor-4-(4-anilinokarbonylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,195 g hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyí)-3-ethylkarbo-diimidu se přidá k roztoku 0,25, g 4-(dimethylamino)pyridinu, 0,317 g (R)-N-[2-chlor-4-(4-karboxyfenylsulfonyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3/3-trifluorpropanamidu (příklad 121) a 0,075 ml anilinu v 30 ml dichlormethanu a směs se míchá 6 dní. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se extrahuje mezi 50 ml ethylacetátu a 25 ml zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se dále extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie za eluce směsí 40 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,179 g sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky. NMR (CDC13 + DMSO-d6) : 1,59 (s, 3H) , 7,03 (t, 1H) , 7,25 (t, 2H) , 7,48 (šá, 1H) , 7,64 (d, 2H) , 7,78 (dd. ÍH) , 7,92 (m, 3H) , 8,06 (d, 2H) , 8,56 (d, 1H) , 9,72 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) ; HS (ESP'): 525. Příklady 305 až 306
Podle postupu popsaného v příkladu 304 a za použití sloučeniny z příkladu 125 jako výchozí látky, se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS 305 (R)-N-(2-Chlor-4-[2- . (pyrrolidin-1-ylkarbo-nyl)fenylsulfonyl]feny!} -2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,59 (s, 3H) , 1,76-1,89 (m, 4H) , 3,02 (t, 2H) , 3,47 (t, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,97-8,0 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,24 (d, 1H) 503 • · * · • · « · • 9 · • ·* • · · · 190 • 1 · · ♦ * · ···· M • ' • • · · í 9 · · • · · • M ·· 30.61 hydrochlorid (R)-N-(2- (DMSO -d6 + AcOH -d«) : 1,56 (s, 520 chlor-4-{2-[N-(2-N,N- 3H) , 2,85 (s, 6H), 3,30 (t, dimethylaminoethyl)kar- 2H) , 3,62 (t, 2H), 7,52 (d, 1H) , 7,64 - 7,73 (m, 2H), 7, 96- bamoyl]fenylsulfonyl}- 8,00 (m, 1H) , 8,07-8,1 (m, fenyl)-2-hydroxy-2-me- 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,15 (d, thyl-3,3,3-trifluorpro- 1H) panamidu 1 Původně vzniklý produkt se reaguje s chlorovodíkem (1M roztok v ethylacetátu) Příklad 307 (R)-N-[2-Chlor-4-(thien-2-ylmethylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,75 g N-Methylmorfolin-N-oxidu a 0,215 g molekulových sít se přidá k roztoku 0,085 g (R)-N-[2-chlor-4-(thien-2-ylmethylsul-fanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 418) v 10 ml deoxygenovaného acetonitrilu a směs se míchá 5 minut. Potom se přidá 0,037 g tetrapropylamonium-perruthenátu a směs se zahřívá 2,5 hodiny na 45 °C a potom se ochladí. Přidá se 50 ml ethylacetátu, směs se filtruje a těkavé látky se odpaří. Zbytek se čistí pomočí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 20 až 50 % ethylacetátu v iso-hexanu a získá se 0,034 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky. NMR (deuterochlo- roform): 1,61 (s, 3H) , 5,05 (s, 2H) , 6,94 (s, 1H) , 6,98-7,0 (m,. 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 8,2 8 (d, 1H) , 9,94 (s, 1H) HS (ESP") : 426 Příklad 308 (R)-N-{2-Fluor-4-[4-(N-methylkarbamoylmethylsulfanyl)fenylsul-fonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
191 191 99 «9 I · · i • · · • · ·· ·· Μ ·· · · · · • · · · · 9 • ·····» • 9 · · · « • · · ·Φ· ·» « # 0,65 g (R)-N-[2-Fluor-4-(4-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 71) se přidá k deoxygenované směsi 0,14 ml merkaptoacetamidu a 0,08 g me-thoxidu sodného v 2 ml bezvodého NMP. Reakční směs se zahřívá 6 hodin na 140 °C, potom se ochladí,· zředí se 80 ml etheru, promyje se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 60 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,46 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumy. NMR (deuterochloroform) 1.75 (s, 3H) , 2,8 (d, 3H) , 3,69 (s, ... 2H.) , 7,3 (d, 2H) , 7,69- 7.75 (m, 2H) , 7,83 (d, 1H) , 8,8-8,85 (τη, 1H) , 9,0 (s, 1H) ; MS (ESP') : 493 . Příklady 309 až 311
Podle postupu popsaného v příkladu 308 za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 309 (R)-N-{2-Fluor-4-[4-(2- (CDCI3) 1,73 (s, 3H) , 466 Zp. hydroxyethylsulfanyl)- 3,18 (t, 2H) , 3,52 (s, 71 fenylsulfonyl]fenyl}-2- 1H), 3,8-3,84 (m, 2H) , 7,39 (d, 2H), 7,65-7,73 hydroxy-2-methyl-3,3,3- Cm, 1H) , 7,78 (d, 1H) , trifluorpropanamid 8,5-8,55 (m, 1H) , 8,84 (s, 1H) 310 (R)-N-{2-Chlor-4-[3- (CDClj) 1,75 (s, 3H) , 310 Zp. chlor-4-(2-hydroxy- 1,95 (t, 1H), 3,2 (t, 72 ethylsulfanyl)fenylsul- 2H) , 3,75 (s, 1H) , 3,9 (kv, 2H) , 7,35 (d, 1H) , fonyl]fenyl}-2-hydroxy- 7,7 (dd, 1H), 7,8-7,9 2-methyl-3,3,3-tri- (m, 2H) , 7,95 (d, 1H) , fluorpropanamid 8,60 (d, 1H), 9,3 (s, 1H) 192 * .· · «··« > · · 1
► · · I • · *♦ 311 (R)-N-{2-Chlor-4-[3-fluor-4-(2-hydroxy-ethylsulfanyl)-fenyl-sulfonyl]fenyl}-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3- 1,6 (s, 3H), 3,15 (t, 2H) , 3,6 (kv, 2H) , 5,0 (t, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,75 (dd, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,90-8,1 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,3 500 Zp. 66 trifluorpropanamid (d, 1H), 9,9 (šs, 1H) Příklad 312 (R)-N-[2-Chlor-4-(Ν,Ν-dimethylaminoethylsulfpnyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,06 ml 2M roztoku dimethylaminu v bezvodém methanolu se přidá k deoxygenovanému roztoku 0,044 g (R)-N-[2-chlor-4-(ethenyl-sulfony1)f enyl]-2 -hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 283) v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se nechá míchat v atmosféře argonu při teplotě místnosti 2 hodiny, potom se těkavé látky odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky ve výtěžku 89. %. NMR: 1,69 (s, 3H) , 2,65 (S, 6H) , 2,55 (t, 2H) , 3,55 (t,2H), 7,9 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) ; HS (ESP’) : 403. Příklad 313 ' (R)-N-[2-Ethenyl-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,28 ml Tributylvinylcínu se přidá k deoxygenované suspenzi 0,50 g (R)-N-[2-brom-4-(4-mesylfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 140) a 0,05 g tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) v 10 ml bezvodého toluenu. Směs se za míchání zahřívá -k.varu pod zpětným chladičem. Po 14 hodinách se přidá další část 0,05 g tris(dibenzylidenaceton) dipalladia (0) a 0,28 ml tributylvinylcínu a zahřívání pokračuje dalších 7 hodin. Reakční směs se nechá ochladnout a Í · ~rrrr
těkavé látky se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 5 až 50 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,146 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (deuterochloroform) 1,74 (s, 3H) , 3,06 (s, 3H) , 5,65-5,82 (dd, 2H) , 6,67-6,77 (dd, 1H) , 7,86-7,89 (dd, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,06-8,16 (m, 4.H) , 8,35 (d, 1H) , 8,79 (s, 1H) ; HS (ESP'): 477. Příklad 314 (R)-N- [2-Chlor-4-(karboxymethylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 2,5 ml 2M vodného roztoku hydroxidu. sodného se přidá k míchajícímu se roztoku 0,36 g (Rj-N-[2-chlor-4-(methoxykarbonyl-methylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropan-amidu (příklad 142) v 6 ml methanolu a směs se míchá 1 hodinu. Přidají se 3 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a těkavé látky se odpaří. Přidá se 80 ml ethylacetátu a směs se promyje 50 ml solanky, suší se a těkavé látky se odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, promyje se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se zpracuje 25 ml 10% (objemově) kyseliny, chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát 100 ml ethylacetátu a suší se. Těkavé látky se odpaří a získá se 0,28 g sloučeniny uvedené názvu ve formě pěny. NMR: 1,62 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 7,9 (d, 2H) , 8,02 (s, 1H), 8,06 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 9,92 (s, 1H) ; HS (ESP') : 388. Příklad 315 (R)--N- [2-Chlor-4- (N,N-dimethylaminopropylsulfonylj fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 194 Μ ·· t · · · • ·· • · * ♦ • · » «··« ·· ·· Μ ·· ·· • · f • · · • · " · » ··
Roztok 0,12 g manganistanu draselného v 8 ml vody se přidá k míchajícímu se roztoku 0,198 g (R)-N-[2-chlor-4-(3-N,N-dime-thylaminopropylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamidu (příklad 404) v 10 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá 30 minutm potom se přidává siřičitan sodný, dokud se reakční směs nevyčeří a neodbarví. Přidá se 100 ml ethylacetátu a směs se promyje dvakrát 50 ml solanky, 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na áilikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 15 % methynolu v ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky ve výtěžku 33 %. NMR: 1,61 (s, 3H) , 1,61-1,68 (m, 2H) , 2,05 (s, 6H) , 2,23 (t, 2H) , 3,28-3,36 (m, 2H) , 7,89 (d, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H) ; HS (ESP') : 415. Příklady 316 až 326
Podle postupu popsaného v příkladu 315 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př.
Sloučenina 316 317 (R)-N-[2-Chlor-4-(ben-zothiazol-2-ylsulfo-nyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluor-propanamid (R)-N-[2-Chlor-4-(5-chlorbenzothiazol-2-ylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid NMR HS VL (CDClj) 1, 75 (s, 3H) , 465 Př. 3,4 (§s, 1H) , 7,5 -7,6 (M+H) + 261 (m, 2H) , 7,95 (dd, 1H) , a,.i (dd, 1H) , 8,15 (dd, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,7 (d. 1H) , 9,3 ( šs,,1H) (CDClj) 1,75 (s, 3H) , 498 Př. 3,4 (s, 1H) , 7,5- 7,55 (M+H) * 262 (m, 2H) , 8,O -8,15 (m, 2H) , 8,2 (d, 1H) ,- 8,7 (d, 1H) , 9,3 5 (šs, 1H) v·:7'; 318 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{N- 1, 65 (s, 3H), 2,25 (s, 530 Př. [5-methylpyrazol-3-yl]- 3H) , 5,4 (šs, 2H) , 5,6 (M+H) + 239 karbamoyl}fenylsulfo- (s, 1H) , 7,95-8,05 (tri, 2H) , 8,1 -8,2 (m, 5H) , nyl)fenyl]-2-hydroxy-2- 8,3 (d, 1H), 9,90 (s, methyl-3,3,3-trifluor- 1H) propanamid 319 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{N- 1,6 (s, 3H), 7,0 (s, 516 Př. [isoxazol-3-yl]karba- 1H) , 8,0 (d, 2H) , 8,05 240 (d, 1H) , 8.1-8.15 (m. 3 moyl}fenylsulfonyl)- H) , 8,2 (d, 1H) , 8,3 fenyl]-2-hydroxy-2- (d, ih) ; 8,85 (d, 1H) , methyl-3,3,3-trifluor- 9,90 (s, 1H), 11,65 (s, propanamid 1H) 320 (R)-N-[2-Chlor-4-(4- 1,25 (t, 3H), 1,6 (s, 470 Př. ethoxykarbonylimidazol- 3H) , 4,25 (kv, 2H) , 8,0 (M+H) + 277 (dd, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 2-ylsulfonyl)fenyl]-2- 8,15 (d, 2H) , 8,4 (d, hydroxy-2-methyl-3,3,3- 1H) , 9, 95 (s, 1H) , trifluorpropanamid 11,95 a 14,55 (2xŠS, 1H) 321 ,(R) -N- (2- Chlor-4 - [4- 1,6 (,s, 3H) , 3,12 (šs, 539 Př. (11,1'dioxothiomorfoli- 4H) , 3,9 (ŠS, 4H) , 7,14 82 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) , no)fenylsulfonyl]fenyl} 7,92 (dd, 1H), 8,06 (d, -2-hydroxy-2-methyl- 1H) , 8,22 (d, 1H) , 9,9 3,3,3-trifluorpropan- (šs, 1H) amid 322 (R)-N-(2-Chlor-4-(4-{3 - 1,6 (s, 3H), 2,43 (s, 488 Př. methyl-1,2,4-oxadiazol- 3H) , 8,04 (dd , 2Ή) , 278 8,20 -8,25 (m, 3H) , 5-yl}fenylsulfonyl)fe- 8,27 -8,37 (m, 3 H) , nyl}-2-hydroxy-2-me- 9,94 (ŠS, 1H) thyl-3,3,3-trifluor- propanamid 196 ·· ·· · · ·· ·· • · · · ' ·· · · · · · · ··· · · · · ♦ « • ♦ · · · »····· ♦ · · · · ···· ··♦♦ ·· ··· ··· ·♦ ·· 323 (R)-N-(2-Chlor-4-(4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl}fenylsulfonyl)feny 1 }-2 -hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,61 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H), 8,02 (dd, 1H), 8,15-8,25 (m, 5H) , 8,34 (d, 1H) , 9,9 (ŠS, 1H) 488 Př. 279 324 (R)-N-(2-Chlor-4-(4-py-rimidin-2-ylfenylsul-fonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid (CDC13) 1,76 (s, 3H) , 3,82 (s, 1H), 7,28 (m, 1H) , 7,9 (dd, 1H), 8,0-8,08 (ra, 3H), 8,58-8,67 (m, 3H) , 8,85 (d, 2H) , 9,3 (šs, 1H) 4. 484 Př. 203 325 (R)-N-(2-Chlor-4-(3-acetamidopropylsulfo-nyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid (DMSO-ds+AcOD-d4) : 1,59 (s, 3H), 1,61-1,69 (m, 2H) , 1,73 (S, 3H) , 3,05 (t, 2H)·, 3,25-3,31 (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,97 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H.) 429 Př. 406 326 (R)-N-(2-Chlor-4-( [5-ethoxykarbonyl-3-pyri-dyl]sulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,34 (t, 3H) , 1,59 (s:, 3H) , 4,37 (kv, 2H) , 8,07 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,33-8,36 . (m, 2H) , 8,69 (s, 1H), 9,3 0 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H), 9,93 (s, 1H) 479 Př. 202 Příklad 327 (R)-N-[2-Chlor-4-(ethylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,5 g chloridu mědného a 0,54 g ethanthiolátu sodného se postupně přidá k deoxygenovanému roztoku 2,0 g (R)-N-(2-chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (pří klad 197) v 6 ml chinolinu a 1,5 ml pyridinu. Směs se zahřívá 18 hodin pod argonem na 200 °C, ochladí se , rozpustí se v 200 ··
197 ·· • · · * · • ·* • · I · • · · ♦ ··· ·· » • ♦♦ ·· ·♦ · · ♦ * • · · · · • · · ♦ ♦ · ♦ · · · · ml ethylacetátu, promyje se dvakrát 100 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 50 ml solanky a potom se suší. Těkavé látky se odpaří, a zbytek se čistí pomocí .chromátografie na silikagelu za eluce směsí 10 až 40 % ethylacetátu v isohexanu a získá se 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumy. NMR (deuterochloroform): 1,29 (t, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,91 (kv, 2H) , 3,69 (s, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 8,77 (s, 1H) ; HS (ESP*): 326. Příklad 328
Podle postupu popsaného v příkladu 327 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina NMR HS 3281 (R) -N- [2-Chlor-4- (3-hydroxypropylsulfanyl)f enyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-t rif luorpropanamid. 1,74 (s, 3H) , .'1,86-1,92 (m, 2H) , 3,00-3,05 (t, 2H) , 3,75- 3.83 (t, 2H) , 7,27 (d, 1H) , / 7,39 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8.83 (ŠS, 1H) 356 1 Ethanthiolát sodný se nahradí vhodným thiolem a k reakční směsi se přidá methoxid sodný. Příklad 329 (Rj-N-{2-Chlor-4-[4-(N-methylkarbamoylmethylsulfinyl)fenyl-sulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Vzorek (R)-N-{2-chlor-4-[4-(N-methylkarbamoylmethylsulfanyl) -fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropan-amidu (příklad 288) se nechá stát na vzduchu asi jeden týden a potom se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 0 až 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky ve výtěžku 10 %. NMR (deuterochloroform): 1,7 (s, 3H) , 2,8 (d, 3H) , 3,4 (d, 1H) ,
198 198 ·· • · · · • ·· ·· ·« ·* • · · · • · · · • · « *·»· ·« ··· • * · · ··. ·· 3,75 (d, 1Η), 3,9 (s, 1H) , 6,6 (m, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,85 (m. 1H) , 8,0 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H) , 8,65 (d, 1H) , 9,35 (šs, 1H) ; HS (ESP') : 525. Příklad 330
Podle postupu popsaného v příkladu 329, za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina NMR HS VL 3301 (R) -N- [2-Chlor-4- (4- (CDClj) 0,3 (m, 2H) , 0,65 508 Př. cyklopropylmethylsul (m, 2H) , 0,9-1,0 (m, 1H) , 287 finyl-fenylsulfo- 1,7 (s, 3H) , 2,65-2,8 (m, 1H) , 2,8-2,95 (m, 1H) , nyl)fenyl]-2-hydro- 5,64 (d, 1H) , 7,7-7,9 (m, xy-2-methyl-3,3,3- 3H) , 7,95' (m, · 1H) , 8,05- trifluorpropanamid 8,1 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,6 (šs, 1H) 1 Jako eluent při chromatografii se použije směs 25 až 100 % dichlormethanu v hexanu. Příklad 331 (R)-N-[2-Chlor-4-(3-nitrofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Směs 0,176 g 3-nitrofenyldisulfidu a 0,15 g (R)-N-(2-chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (pří
klad 197) v 5 ml difenyletheru se míchá a zahřívá na 250 °C 2 dny. Reakční směs se ochladí, zředí se 5 ml isohexanu a čistí se pomocí chromatografie za eluce 10 až 100 % dichlormethanu v hexanu a získá se 0,05 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR (deuterochloroform): 1,8 (s, 3H), 3,6 (s, 1H); 7,4-7,55 (m, 4H) , 8,1 (šs, 2H) , 8,45 (d, 1H) , 9,05 (šs, 1H) ; HS (ESP+) : 421 (M+H)*.
' Ííšýť· ; 199 ·· ·· • · • · • ·· • ♦ · • • · ···· ·· . • ·« ··· « ♦ ♦ ·♦ ·· • · ♦ • ♦ « * ♦ ♦ • · · ·· ·· Příklad 332 (R)-N-[2-Chlor-4-(N-fénylkarbamoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluorpropanamid
Směs 0,35 g (R)-N-(2-chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 197), 0,117 ml anilinu, 0,232 ml tributylaminu a 0,009 g dichlorbis-(trifenylfosfin)-palladia(II) se 4 hodiny zahřívá v atmosféře oxidu uhelnatého. Přidá se 10 ml ethylacetátu a směs se promyje vodou a solankou a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 5 až 50 % ethylacettáu v hexanu a potom se filtruje přes kolonu Varian Isolute SCX a získá se 0,17 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,1 (t, 1H) , 7,35 (t, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,92 (s, 1H) , 7,98 (dd, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 9,8 (s, 1H) , 10,26 (Šs, 1H) ; HS (ESP') : 386. Příklady 333 až 334
Pomocí způsobu popsaného v příkladu 332 ta použití sloučenin z příkladu 197, se připraví následující sloučeniny. Př, Sloučenina NMR HS 333 (R)-N-[2-Chlor-4-(N-n-butylkarbamoyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,88 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H), 1,6 (s, 3H), 3,2 (t, 2H) , 7,83 (dd, 1H) , 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,12 (d, 1H) , 8,5 (št, 1H) , 9,8 (s, 1H) 365 334 (R)-N-[2-Chlor-4-(pipe-ridin-l-ylkarbonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl -3 ,3,3-trifluorpropanamid (DMSO-d6 + AcOH-d„, při 373K) : 1,5 (m, 4H), 1,6 (m, 4H), 3,44 (m, 4H) , 7,35 (d, 1H) , 7,46 (s, 1H), 8,15 (d, 1H) 377 Příklad 335 3-Hydroxy-3-methyl-l-(2-fluor-4-fenylsulfonylfenyl)but-l-in 0,034 g Bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu se přidá k roztoku 0,11 ml 2-methyl-3-butin-2-olu a 0,548 g 2-fluor-4-fenylsulfonylbrombenzenu (způsob 1) v 3 ml triethylaminu a 1 ml dimethylformamidu a směs se 18 hodin zahřívá na 70 °C. Směs se nalije do 50 ml vody a dvakrát se extrahuje 50 ml ethyl-acetátu. Extrakty se promyjí solankou a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 40 až 100 % ethylacetátu v hexanu. Zbytek se trituruje z hexanu a získá se 0,112 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (deutero-chloroform) : 1,6 (s, 6H) , 7,5-7,7 (m, 6H) , 7,9 (d, 2H) ; HS (El) : 318 (M+) . Příklad 336 (R)-N-{2-Chlor-4-[2-(iso-propylaminokarbonyl)fenylsulfonyl]-fenyl}-2-hydróxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,22 ml N-Methylmorfolinu a 0,092 g o-benzotriazol-1-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu se při 0 °C přidá k roztoku 0,10 g (R)-N-[2-chlor-4-(2karboxyfenylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 125) a 0,024 ml 2-propylaminu v 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při této teplotě 3 0 minut, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 3 hodiny a potom se odpaří do sucha. Zbytek se Čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 50 % ethylacetátu v hexanu, potom se trituruje směsí etheru a hexanu a získá se 0,05 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (deutero-chloroform) : 1,3 (d, 6H) , 1,6 (s, 3H) , 4,2-4,32 (m, 1H) , 5,8 201 ·· ·· · · ·· ·· • · · · ·· ·· · ·· · • ·« · · ···· ♦ · ·· · · · · ·· · • · · · · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ·· MSd, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,5-7,7 (m, 3H) , 7,9 (dd, 1H) , 8,05- 8,13 (m, 2H) , 8,6 (d, 1H) , 9,3 (šs, 1H) / HS (ESP') : 491. Příklady 337 až 349
Anilin, jako výchozí látka, se acyluje vhodným chloridem kyseliny podle postupu popsaného ve způsobu 17 nebo se sulfonyluje vhodným sulfonylchloridem podle postupu popsaného ve způsobu 26, potom se hydrolyzuje podle postupu popsaného v příkladu 171. Získají se následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 337 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-benzoylaminofenyl-sulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,6 (s, 3H) , 7,2 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 7,5 (m, 5H) , 7,9 (m, 6H), 10,4 (s, 1H) 493 Zp. 12 338 (R) -N- [2- Chlor-4- (4-t-butylkarbonylami-nofenylsulfanyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid ,1,2 (s, 9H) , 1,6 (s, 3H) , 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H) , 7,9 (d, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,7 (s, 1H) 473 Zp. 12 33 9 (R)-N-(2-Chlor-4-[4-(4-chlorbenzoylami-no)fenylsulfanyl]-f enyl}-2 -hydroxy-2 -methyl-3,3,3 -tri-fluorpropanamid 1.6 (s, 3H) , 7,2 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 7.6 (d, 2H), 7,9 (m, 6H) , 9.7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H) 527 Zp. 12 202 • · • · ··· • · • · · • · · · · • · · · » · é · * 340 (R)-N-(2-Chlor-4-[4-(2-methoxyacetylami-no)fenylsulfanyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri -fluorpropanamid 1.5 (s, 3H), 3,3 (s, 3H) , 4,0 (s, 2H) , 7,2 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 7,7 (d, 3H) , 7,9 (d, 1H) , 9.6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 461 Zp. 12 341 (R)-N-{2-Chlor-4-[4- 1,6 (s, 3H) , 7,2 (d, 1H) , 494 Zp. (pyrid-3-ylkarbonyl-amino)fenylsulfa-nyl]fenyl}-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 7,3 (s, 1H) , 7,5 (d, 2Ή) , 7.7 (s, 1H), 7,8 (m, 4H) , 7,9 (d, 1H), 8,8 (d, 2H) , 9.7 (s, 1H), 10,6 (s, 1H) 12 342 (R) -N- [2-Chlor-4- (2-mesylaminofenylsul-fanyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (S, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 7,4 {m, 7H), 7,8 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H), 9,7 (s, 1H) 467 Zp. 36 343 (R) -N- [2-Chlor-4 - (2-acetylaminofenylsul-fanyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-t ri fluorpropanamid 1.6 (s, 3H), 2,0 (s, 3H) , 7,2 (ra, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 7.6 (d, 1H) , 7,8 (S, 1H), 7,9 (d, 1H) , 9,5 (S, 1H) , 9.7 (s, 1H) 431 Zp. 36 344 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-mesylaminofenylsul-fanyl.) fenyl] -2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,6 (S, 3H), 3,0 {s, 3H) , 7.2 (m, 3H) , 7,3 (s, 1H) , 7.2 (d, 2H) , 7,8 (s, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 9,7 (S, 1H) , 9.9 (s, 1H) 467 Zp. 12 203 • · 345 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(fenylsulfonylami-no)fenylsulfanyl]-f eny1}-2 -hydroxy-2 -methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1.6 (S, 3H) , 7,1 (t, 3H) , 7,2 (s, 1H), 7,3 (d, 2H) , 7.6 (m, 3 H) , 7,8 (m, 3 H) , 7,9 (d, 1H), 9,7 (S, 1H), 10,5 (s, 1H) 529 Zp. 12 3461 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(ethenylsulfonylami-no)fenylsulfanyl]fe-nyl'} -2-hydroxy-2-methyl-3 ,3,3-trifluor-propanamid 1,6 (s, 3H) , 6,1 (m, 2H) , 7.8 (kv, 1H), 7,2 (m, 3H) , 7,4 (m, 3H) , 7,8 (s, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 9,7 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) 479 Zp. 12 347 (R)-N-(2-Chlor-4—(3-mesylaminofenylsulfa nyl)fenyl)-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1.6 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1 (d, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 7,5 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 9.7 (s, 1H), 9,8 (S, 1H) 467 Zp. 37 348 (R)-N-[2-Fluor-4-(4-mesylaminofenylsul-fanyl)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-t r i f1uorpropanamid 1.6 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 7,1 (m, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 9.6 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) 451 Zp. 38 349 (R)-N-[2-Fluor-4-(4-acetylaminofenylsulfanyl) fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1.6 (S, 3H), 2,1 (s, 3H) , 7,0 (m, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7.6 (m, 4H), 10,1 (s, 1H) 415 Zp. 38 1
Pro sulfonylaci se použije 2-chlorethylsulfonylchlorid; HCl se eliminuje při hydrolýze. 204 * ·· · · · · · · ···· ·· . ··· ·· + ·· ·· - Příklady 350 až 352
Podle postupu popsaného ve zpsůobu 10 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 350 (R)-N- [2-Fluor-4- (4-aminofenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1.6 (s, 3H) , 6,2 (s, 2H) , 6.6 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7.7 (kv, 3H), 7,9 (9t, 1H), 9,8 (s, 1H) 405 Zp. 65 3 51 (R) -N- [2-Chlor-4- (2-aminofenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1.6 (s, 3H) , 6,2 (s, 2H) , 6.6 (t, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 8,1 (S, 1H) , 8,2 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 421 Zp. 67 352 (R) -N- [2-Chlor-4 - (3-aminofenylsulfonyl)-f eny1]-2 -hydroxy-2 -methyl-3,3,3 -tri-fluorpropanamid 1,59 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 6,78 (d, lň), 7,01 (d, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 7,2 (t, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H) 421 Zp. 68 Příklad 353 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-dimethylaminoacetylaminofenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorprropanamid 0,17 ml 40% roztoku dimethylaminu ve vodě se přidá k roztoku 0,25 g (R)-N-{2-chlor-4-[4-(2-chloracetylamino)fenylsulfanyl]-fenyl}-2-acetoxy-2-meth.yl-3,3,3-trifluorpropanamidu · (způsob 19) v 1,5 ml acetonu. Po 24 hodinách se těkavé látky odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a organická vrstva se nanese na kolonu Varian Chem Elut. Po eluování ethylacetátem se získá 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,6 (s, 3H) , 3,1 (s, 2H) , 3,3 (s, 6H) , 7,2 ·· ·· · 9 ·· < ♦ · ·· ·· · 9 ·· < ♦ ·
···· ·♦ ··· ··« ·9 ·· (d, 1H) , 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (τη, 3H) , 7,9 (d, 1H) , 9,7 (S, 1H) , 9,9 (s, 1H) ; HS (ESP'): 474. Příklad 354 (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(3-ethylureido)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hvdroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (R) -2,3,4,5-H4-3-{2-Chlor-4-[4-(3-ethylureido)fenylsulfanyl]-fenyl}-2,4-dioxo-5-methyl-5-trifluormethyloxazol (způsob 42) se oxiduje způsobem popsaným ve způsobu 63, potom se hydroly-zuje podle způsobu popsaného v příkladu 171 a získá se sloučenina uvedená v názvu. NMR: 1,0 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 3,1 (s, 2H) , 6,2 (s, 1H) , 7,6 (d, 2.H) , 7,9 (m, 5H) , 8,2 (d, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 9,8 (s, 1H) ; HS (ESP') : 492. Příklad 355
Podle postupu popsaného v příkladu 354 a za pioužití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina NMR HS VL 355 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-aminofenylsulfonyl)-f enyl]-2-hydroxy-2 -methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid (CDC13) 1,8 (s, 3H) , 3,8 (s, 1H) , 4,2 (s, 2H) , 6,6 (d, 3H) , 7,7 (d, 2H) , 7,8 (d, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,6 (d, 1H), 9,3 (s, 1H) 421 Zp. 40 Příklady 356 až 380
Anilin jako výchozí látka, se acyluje vhodným chloridem kyseliny pomocí postupu popsaného ve způsobu 17 nebo se sulfony-luje vhodným sulfonylchloridem podle postupu popsaného ve způsobu 26. Získají se následující sloučeniny.
Př. Sloučenina NMR nebo HPLC HS VL 356 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-methylf enylsulfona-mido)fenyl]-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,55 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,3 8 (m, 2H), 7,68 (m, 4H), 9,54 (s, 1H) , 10,43 (šs, 1H) 435 Př. 208 357 (R)-N-[2-Chlor-4-(fenyl- sulfonamido)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3- trifluorpropanamid (CDClj) 1,72 (s, 3H) , 3,55 (S, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,92 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,5Ó (t, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,80 (s, 1H) 423 (M+H) + Př. 208 358 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-methoxyf enylsulfonam ido)fenyl]-2-hydroxy- 2 -methyl -3 ,3,3-t r i f1uorpropanamid 1,55 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,09 (m, 3H), 7,19 (s, 1H) , 7,65 (S, 1H) , 7,73 (m, 3H), 9,56 (s, 1H) 451 Př. 208 359 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-acetyl-aminofenyl-sulfonamido)fenyl]-2-hydroxy-2-methy1-3,3,3-trifluorpropanamid 1,55 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,70 (m, 6H), 9,53 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,36 (ŠS, 1H) 478 Př. 208 360 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-t-butylfenylsulfon-amido)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 11,46 minuty (HPLC způsob b) ' 479 (M+H), + Př. 208 ·· ·· . · · «I ·· • · · c · · · · · · · · • Μ · · ·' · · · • · · · · ······ • · · · · ···· «··· ·· ··· ··· ·· ·· - Př. Sloučenina NMR nebo HPLC HS VL 361 (R)-N-[2-Chlor-4-(3,4-dimethoxyfenyl-sulfonamido)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 8,02 minuty (HPLC způsob a) 483 (M+H) + Př. 208 362 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-fluorfenylsulfon-amido)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 8,28 minuty (HPLC způsob a) 439 Př. 208 363 (R)-N-[2-Chlor-4-(2-chlorfenylsulfonami-do)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 8,34 minuty (HPLC způsob a) 455 Př. 208 364 (R) -N- [2-Chlor-4- (2-methylfenylsulfon-amido)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 8,35 minuty (HPLC způsob a) 435 Př. 208 365 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-methoxybenzoylamino) fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 8,27 minuty (HPLC způsob a) 415 Př. 208 366 (R)-N-[2-Chlor-4-(t-butylkarboxamido)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3—tri-fluorpropánamid 8,3 minuty (HPLC způsob a) 365 Př. 208 208 208 « ·
·· ·· • · · ···· ·· • · • · • · Př. Sloučenina NMR nebo HPLC HS VL 367 (R)-N-(2-Chlor-4-acetamidofenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 7,21 minuty (HPLC způsob a) 323 Př. 208 368 (R)-N-[2-Chlor-4-(benzylkarboxamido)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 8,28 minuty (HPLC způsob a) 399 Př. 2 08 369 (R) -N- [2-Chlor-4- (2-chlorpyrid-3-ylkar-boxamido)fenyl]-2-hydr oxy - 2 - me t hy 1 -3,3,3-trifluorpropanamid 7,76 minuty (HPLC způsob a) 421 Př. 208 3701 (R)-N-[2-Chlor-4-(isoxazol-5-ylkar-boxamido)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 9,41 minuty (HPLC způsob b) 376 Př. 208 371 (R)-N-[2-ChIor-4- (N'-(3-methylsulfa- nylpropyl)-2—mesyl- fenylsulfonamido) - fenyl]-2-hydroxy-2-r methyl-3,3 ,.3-tri-fluorpropanamid 1,62 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H) , 7,808,03 (m, SH) , 8,27 (d, 1H) , 9,73 (s, 1H) 587 Př. 390
Př. Sloučenina NMR nebo HPLC HS VL 372 (R) -N- [2-Chlor-4- 1,58 <m, SH) , 1,95 (s, 509 Př, (Ν' -(3—methylsulfa- 3H) , 2,45 (m, 2H) , 3,61 390 (t, 2H), 7,10 (dd, 1H) , nylpropyl)fenylsul- 7,28 (s, 1H) , 7,63 (m, fonamido)fenyl]-2- 4H) , 7,75 (m, 1H) , 7,90 hydroxy-2 -me thy1- (šs, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 3,3,3-trifluorpro- 9,73 (šs, 1H) panamid 373 (R)-N-{2-Chlor-4- 1,60 (m, 5H) , 1,95 (s, 523 Př. [Ν' -(3-methylsulfa- 3H) , 2,46 (m, 5H) , 3,60 - 3 90 (t, 2H), 7,08 (dd, 1H) , nylpropyl)-4-methyl- 7,30 (s, 1H), 7,43 (kv, fenylsulfonamido]fe- 4H) , 7,80 (Šs, 1H) , 7,97 nyl}-2 -hydroxy-2 - (d, 1H), 9,71 (šs, 1H) methyl-3,3,3-tri- fluorpropanamid 374 (R)-N-[2-Methyl-4 - (CDC13) 1,71 (s 3H) , 2,21 402 Př. (fenylsulfonamido)- (s, 3H), 3,62 (s; 1H) , 209 6,41 (šs, 1H), 6,83 (dd, fenyl]-2-hydroxy-2 - 1H) , 6,98 (m, 1H) , ' ,40- methyl-3,3,3-tri- 7,48 (m, 2H), 7,50- 7,60 fluorpropanamid (m, 1H), 7,657,70 (s, 1H) , 7,71 -7,7 9m. 1H) , 8,00 (ŠS, 1H) 375 (R)-N-[2-Methyl-4- (CDClj) 1,6 (s, 3H) , 2,22 427 Př. (2 -fenyl-E-ethenyl- (s, 3.H), 3,75 (ŠS, 1H) , 209 6,48 (šs, 1H), 6,75 (d, sulfonamido)fenyl]- 1H) , 6,99-7,06 (m, 1H) , 2-hydroxy-2-methyl- 7,07- -7,10 (m, 1H), 7,30- 3,3,3-trifluorpro- 7,42 (m, 5H) 7,55 (d, panamid 1H) , 7,69-7,73 (m, 1H) , 8,06 (ŠS, 1H) Př. Sloučenina NMR nebo HPLC HS VL 376 (R)-N-[2-Methyl-4- (CDClj) 1,66 (S, 3H) , 2,17 415 Př. (4-methylfenylsul- (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 209 fonamido)fenyl]-2- 3,70 (šs, 1H), 6,53 (šs, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), hydroxy-2-methyl- 6,95-6,98 (m, 1H), 7,20- 3,3,3-trifluorpro- 7,28 (m, 1H), 7,61-7,69 panamid (m, 3H), 8,05 (šs, 1H) 377 (R)-N-[2-Methyl-4- (CDClj) 1,68 (s, 3H), 2,15 479 Př. (2-mesylfenylsulfon- (S, 3H), 3,48 (s, 3H), 209 amido)fenyl]-2-hyd- 3,65 (s, 1H), 6,977,04 (m, 2H), 7,59-7,88 (m, '3H), roxy-2-methyl-3,3,3- 7,94-8,11 (m, 2H), 8,11 trifluorpropanamid (ŠS, 1H) ,' 8,30-8,33 (m, 1H) 378 (R)-N-[2-Methyl-4 - (CDC13) 1,50 (s, 3H), 2,18 469 Př. (2-trifluormethylfe- (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 209 nylsulfonamido)fe- 6,61 (šs, 1H), 6,87-6,92 (ra, 1H) , 6,98-7,02 (m, nyl]-2 -hydroxy-2 -me- 1H), 7,50-7,75 (m, 3H), thyl-3,3,3—trifluor- 7,84-7,92. (m, 1H) , 7,97- propanamid 8,10 (m, 2H) 379 (R)-N-(2-Methyl-4- (CDCI3) 1,75 (s, 3H) , 2,27 339 Př. mesylaminofenyl)-2- (s, 3H), 3,00 (S, 3H), 209 hydroxy-2-methyl- 3,62 (šs, 1H) , 6,28 (šs, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 3,3,3-trifluorpro- 7,11-7,14 (m, 1H) , 7,77- panamid 7,82 (m, 1H), 8,06 (ŠS, 1H) 380 (R)-N-[2-Methyl-4- (CDCI3) 1,72 (s, 3H), 2,22 351 Př. (2 -chlorfenylsulfon- (S, 3H), 3,67 (s, 1H), 209 amido)fenyl]-2-hyd- 5,91-5,98 (m, 1H), 6,21-6,29 (m, 1H) , 6,3 8 (šs, roxy-2-methyl-3,3,3- 1H), 6,48-6,58 (m, 1H), trifluorpropanamid 6,93-7,00 (m, 1H) , 7,01- 7,05 (m, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 8,05 (šs, 1H) 211 211 ·· • · ♦ · ·« • ·· ·
• · I · I • ♦ · · ···· ·· ♦ ·· ·· ·# II · · · · • · · · ·
• I I I I I • · · I · ·Ι· II ·« 1 Produkt vzniká jako sraženina, která se odfiltruje a promyje dichlormethanem. Příklad 381 (R)-N-[2-Chlor-4-(3-fenylureido)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl- 3.3.3- trifluorpropanamid
Směs 0,198 g (R)-N-[2-chlor-4-aminofenyl]-2-hydroxy-2-methyl- 3.3.3- trifluorpropanamidu (příklad 208) a 0,09 ml fenyliso-kyanátu v 10 ml diethyletheru se 22 hodin míchá a potom se odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje 25 ml vody a 50 ml ethyl-acetátu. Organická fáze se promyje 25 ml solanky, suší se a odpaří se za získání 170 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,,66 (s, 3H) , 7,04 (t, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,52 (d, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,86 (m, 2H) , 8,77 (s, 1H) , 8,92 (s, iH) , 9,63 (s, 1H) ; HS (ESP'): 400. Příklad 382 (R)-N-{2-Chlor-4-[N-(4-methylfenylsulfonyl)(N-methyl)amino]-fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropánamid
Směs 0,137 g (R)-N-[2-chlor-4-(4-methylfenylsulfonamido)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 356), 0,043 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,038 ml me- thyljodidu v 8 ml acetonu se míchá 64 hodin. Těkavé látky se odfiltrují a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a solankou a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí na koloně Varian Isolute na 10 g silikagelu za eluce směsí 30 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,079 g sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 1,60 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 3,11 (s, 3H) , 7,11 (d, 3H) , 7,32 (s, 1H) , 7,43 (m, 4H) , 7,94 (d, 1H) , 9,67 (šs, 1H) ; HS (ESP'): 449. 212 ·· »· ·» ♦ · · · ♦ ·· · • * · * · • ♦ · · ···· ♦· ··· 0 ·· «· ·· 1 · • · • • ♦ • · • • · · • · • • · ♦ · ··· ♦ · ·« Příklady 383 až 387
Podle postupu popsaného v příkladu 382 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina HPLC HS VL 383 (R)-N-{2-Chlor-4-[N-(4-t-bu-tylfenylsulfonyl)(N-methyl)-amino]fenyl}-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3 -trifluorpropanamid 12,36 minuty (HPLC způsob b) 4 93 (M+H) + Př. 360 3 84 (R)-N-(2-Chlor-4-[N-(3,4-di-methoxyfenylsulfonyl)(N-methyl )amino]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 10,7 minuty (HPLC způsob b) 4 97 (M+H) + Př. 361 385 (R) -N-.(2-Chlor-4- [N- (4-fluor-fenylsulfonyl)(N-methyl)amir no]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 11,14 minuty (HPLC způsob b) 455 (M+H) + Př. 3 62- 386 (R)-N-{2-Chlor-4-[N-(2-chlor-fenylsulfonyl)(N-methyl)amino ]f enyl}-2 -hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 11,24 minuty (HPLC způsob b) 471 (M+H) + Př. 363 387 (R)-N-{2-Chlor-4-[N-(2-me-thylfenylsulfonyl)(N-methyl)-amino]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl -3 ,3,3-trifluorpropanamid 11,3 minuty-(HPLC způsob b) 449 Př. 364 Příklady 388 až 389
Podle postupu popsaného ve způsobu 30 (viz. níže) a. za použití vhodných výchozích .látek se připraví následující sloučeniny. 213 tl ·· * * ·· t* • · • • ·· »· • · • · • ·· t • ' · • • • • • ' · · « * • · • • • • • • • t • • • • ···· ·· »·· ··· . ·· . ·· Př. Sloučenina NMR HS VL 388 (R) -N- [2-Chlor-4- (2-aminoanilino)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,56 (s, 3H), 4,76 (s, 2K), 6,56 (t, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 9,39 (s, 1H) 372 . Př. 206 389 (R)-N-(2-Methoxy-4-aminofenyl)-2-hydroxy-2 -methyl -3 ,3,3-trifluorpropanamid (CDC13) 1,51 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 5,.00 (šs, 2H) , 6,05-6,15 (m, 1H), 6,28-6,3 7 (m, 1H) , 7,53 (šs, 1H) , 7,72-7,78 (m, 1H) , 9,08 (šs, 1H) 277 Zp. 61 Příklad 390 (Rj-N-[2-Chlor-4-(3-methylsulfanylpropylamino)fenyl]-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,297 g triacetoxyborohydridu sodného se přidá k roztoku 0,1 ml 3-methylsulfanylprqpionaldehydu a 0,282 g (R)-N-(2-chlor-4-aminofenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 208) v 6 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá 16 hodin. Přidá se 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 40 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 15 ml solanky a potom se suší. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromátografie na silikagelové koloně Varian Isolute za eluce směsí 25 % ethylacetátu v hexanu. Získaná pevná látka se potom trituruje etherem a získá se 0,089 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,54 (s, 3H) , 1,78 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 2,55 (kv, 2H) , 3,09 (kv, 2H) , 5,93 (t,. 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 9,33 (s, 1H) ; HS (ESP') : 369. 214 • · • ·· • é · · • · ···· ·· ' Příklady 391 až 393
Podle způsobu, popsaného v příkladu 390 a za použití vhodných výchozích látek a příkladu 208 se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS 391 (R)-N-[2-Chlor-4-(ben-zylamino)fenyl]-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,54 (s, 3H) , 4,26 (d, 2H) , 6,53 (m, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,30 (m, 4H) , 7,40 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H) 371 392 (R)-N-[2-Chlor-4-(1-me-thylpyrrol-2-ylměthyl-amino)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,56 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 4,15 (d, 2H) , 5,88 (m, 1H). , 5,97 (m, 1H) , 6,13 (t, 1H) , 6,65 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 9,37 (Ss, 1H) 374 3 931 (R)-N-[2-Chlor-4-(pyri-din-4-ylmethylamino)-fenyl]-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,54 (s, 3H) , 4,34 (d, 2H) , 6,53 (dd, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,69 (t, 1H) ,Λ 7,33 (d, 2H) , 7,'41 (d, 1H) , 7,53 (šs, 1H) , 8,48 (d, 2H), 9,37 (s, 1H) 372 1 Nejdříve získaný produkt .je Schiffovou bází, která se potom redukuje podle způsobu 30 a získá se uvedená sloučenina. Příklad 394 (R) -N- [2-Chlor-4- (fenyl sul fonyl). fenyl] -2-aminopropanamid 0,5 ml Kyseliny trifluoroctové se přikape k roztoku 0,090 g (R)-N-[2-chlor-4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2-(t-butoxykarbonylami-no)propanamidu (způsob 2) v 5 ml suchého dichlormethanu. Získaná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a těkavé látky se odpaří. Tento postup se zopakuje, získaný zbytek se 30 minut suší za vysokého vakua. Zbytek se potom roztpustí v dichlormethanu a filtruje se přes kolonu Varian Isolute SPE obsahující bazické skupiny za použití dichlormethanu jako eluentú a získá se 0,067 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumy. NMR (deuterochloroform): 1,32-1,40 (d, 3H) , 1,52 (šs, 2H) , 3,51-3,64 (kv, 1H) , 7,40-7,55 (m, 3 H) , 7,71-7,80 (m, 1H) , 7,81-7,95 (m, 3 H) , 8,58-8,65 (m, 1H) , 10,46 (šs,. 1H) . HS: (ESP+) 339,3 (M+H)+. Příklady 395 až 396
Podle postupu popsaného v příkladu 394 a za použití vhodných výchozích látek se získají následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 395 (R)-N-{2-Chlor-4 -[4-(piperazin-l-ylkar-bonyl)fenylsulfony1] f eny 1}-2 -hydroxy-2-methyl-3,3,3 -tri-fluorpropanamid 1.65 (s, 3H), 2,65 (ŠS, 2H), 2,8 (ŠS, 2H),3,2 (šs, 2H), 3,6 (šs, 2H), 7.65 (d, 2H), 8,0-8,15 (m, 4H) , 8,2 (S, 1H) , 8,4 (d, 2H), 9,6 (s, 1H) 518 . Př. 220 396 (R)-N-(2-Chlor-4-(3-amirio -propy 1 sul f o -ny1)fenyl}-2 -hydro-xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,56 (s, 3H), 1,61-1,66 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,34-3,39 (t, 2H) , 7,78-7,82 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,35 (d, 1H) 387 Př. 51 Příklad 397 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{3-hydroxypropoxy}fenylsulfinyl)fenyl]-2-hvdroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,06 g 60% disperze hydridu sodného v oleji se při 0 °C přidá k roztoku 0,5 g (R)-N-[2-chlor-4-(4-hydroxyfenylsulfinyl)fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 89) ·¥ v 5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 15 minut, potom se přidá 0,12 ml 3-brompropanolu jako roztoku v 3 ml dimethyl-formamidu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 0 až 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 0,64 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě gumy. NMR (deuterochloroform): 1,25 (dd, 2H) , 1,7 (s, 3H) , 1,8 (s, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 2H), 5,1 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6-7,65 (m, 1H) , 8,45-8,55 (m, 1H) , 9,3 (s, 1H) ; MS (ESP'): 464. Příklady 398 až 400
Podle postupu popsaného v příkladu 397 a za použití sloučenin z příkladu 89 jako výchozích látek se získají následující sloučeniny. Př.. Sloučenina NMR HS 3981 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-(3-aminopropoxy}fenylsul-finyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-f1uorpropanamid 1,6 (s, 3H) , 1,95-2,0 (m, 2H) , 2,90-3,0 (m, 2H) , 4,0-4,1 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 3H) , 7,7-7,9 (m, 4H), 8,1 (d, 1H), 9,85 (s, 1H) 465 (M+H) + 399 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{karbamoylmethoxy}fenyl sul finyl) fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-t r i f1uorpropanamid 1,6 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,9-7,0 (m, 1H) , 7,0-7,2 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H) , 7,6-7,7 (m, 2H) , 7,8 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 463 400 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-{Ν,Ν-dimet hy1karbamoy1-methoxy}fenylsulfinyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,0 (s, 3H) , 4,8-5,0 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,35 (d, 1H) , 7,5-7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,15 (d, 1H) , 9,8 (s, 1H) 491 217 • · • Φ ' Φ · ΦΦ · · • Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ ♦* · • · . Φ Φ · φ Φ Φ · · · • · φ Φ Φ ΦΦΦ ·· ·· 11 Použije se další molární ekvivalent hydridu sdoného. Haloge-nidem je hydrobromid 3-aminopropylbromidu. % Příklad 401
Podle postupu popsaného ve způsobu 26 (viz. níže) a za použití sloučeniny z příkladu 396 jako výchozí látky, se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina NMR HS 401 (R)-N-{2-Chlor-4-[3-mesylaminopropylsulfony 1)feny1}-2 -hydroxy-2-methyl-3,3,3-t r i f1uorpropanami d 1,61 (s, 3H) , 1,67-1,77 (m, 2H) , 2,84 (s, 3H) , 2,96-3,02 (m, 2H), 3,36-3,42 (m, 2H) , 7,02 (t, 1H), 7,86-7,9 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H), 9,92 (s, 1H) 465 Příklad 402 (R)-N-[2-Chlor-4-(N,N-dimethylkarbamoylmethylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,1 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se při -7,0 °C přidá k roztoku 0,50 g (R) -N- [2-chlor-4-(triiso-propy1silylsulfanyl)fenyl] - 2 -hydroxy-2-me thy1-3,3,3-trifluor-propanamidu (způsob 28) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se přidá 0,1.7 ml 2-chlordimethylacetamidu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá 45 minut. Přidá se 80 ml ethylacetátu a směs se promyje 100 ml solanky, potom se suší a těkavé látky se odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 50 % ethylacetátu v hexanu a získá se 0,30 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (deuterochloroform) 1,72 (s, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3,71 (s, 2H) , 4,76 (s, 1H) , 7,32-7,36 (m, 1H) , 7,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H) , 9,05 (s, lH); MS (ESP’) : 383. 218 >· ·· • · · • ·· • · · · • · · · • · · Příklad 403 až 412 Podle postupu popsaného v výchozích látek se získají příkladu 402 a za použití vhodných následující sloučeniny. Př.
Sloučenina
NMR
HS
VL 403 (R)-N-[2-Chlor-4-(methoxykarbonylme-thylsulfanyl)fenyl] -2hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluorpro-panamid (CDCI3) 1, 75 (s, 3H) , 3,55 370 Zp. 2 8 (s, 3H) , 3,72 (s, 2H) , 7,33 -7,37 (m, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,85 (s, 1H) 404 (R)-N-[2-Chlor-4-({3-N, N-dimethyl-amino- propyl}sulfanyl)-fenyl]-2-hydroxy-2· methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid (CDClj) 1,76 (s, 3H) , 1,78 -1,83 (m, 2H) , 2,24 (s,. 6H) , 2,43 (t, 2H) , 2,93 (t, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 7,3. 5 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 9,25 (s , 1H) 383
Zp. 2 8 405 4061 (R)-N-[2-Chlor-4-(3 — t- butoxykarbonylami-nopropylsulfanyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid (R)-N-{2-Chlor-4-(3 -acetamidopropyl sulfanyl)fenyl}-2-hy dr oxy - 2 - me t hy 1 -3,3,3- trifluorpropanamid (CDClj) 1,44 (S, 9H) , 1,76 (s, 3H), 1,81 (t, 2H), 2,92 (t, 2H) , 3, 203,26 (m, 2H) , 3, 97 (s / 1H) , 4,60 (s, 1H) , 7, 23 -7,28 {m, 1H) , 7, 36 (s / 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,86 (s , 1H) (CDC13) : 1,75 (s, 3H) , 1,83 (t, 2H), 2,05 (s, 3H) , 2,91 (t, 2H) , 3,33-3,4 (m, 2H), 5,63 (ŠS, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,36 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 9,06 (s, 1H) 455 397
Zp. 28 a Zp. 20
Zp. 28 a Zp. 21' 219 l * * · • · · 4071 (R)-N-(2-Chlor-4- (CDClj) 1,76 (S, 3H), 338 Zp. 28 (2-- 3,52-3,60 (m, 2H), 5,07- a propenylsulfanyl)- 5,15 (ra, 2H), 5,78-6,10 (m, 1H) , 7,27-7,28 (m, allyl- fenyl}-2-hydroxy-2- 1H), 7,40 (s, 1H), 8,27 bromid methyl-3,3,3-tri- (d, 1H), 8,78 (s, 1H) fluorpropanamid 408' (R)-N-{2-Chlor-4- (CDClj) 0,97 (t, 3H) , 370 Zp. 28 (2- 1,47-1,62 (m, 3H), 1,74 hydroxybu t y 1 sul f a - (s, 3H) , 2,25 (d, 1H) , 2,28-2,29 (m, 1H), 3,09- nyl)fenyl}-2-hydro- 3,14 (m, 1H), 7,29-7,34 xy-2-methyl-3,3,3- (m, 1H) , 7,44 (s, 1H) , trifluorpropanamid 7,44 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,86 (s, 1H) 409J (R)-N-{2-Chlor-4- (CDC13) 1,31 (s, 6H), 1,71 370 Zp. 28 (2-hydroxy-2 - (s, 3H), 3,09 (s, 2H), methylpropyl- 7,32-7,36 (m, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H) , sulfanyl)fenyl}-2-- 8,81 (s, 1H) hydroxy-2-methyl- 3,3,3 -trifluorpro- panamid 4101'4 (R)-N-{2-Chlor-4- (CDC13) 1,02 (t, 3H) , 340 Zp. 2 8 propy1sulf any1feny1 1,62-1,69 (m, 2H) , 1,75 ' }-2-hydroxy-2- (S, 3H), 2,87 (t, 2H), 3,66 (s, 1H), 7,24-7,27 methyl-3,3,3 - (m, 1H), 7,36 (s, 1H), trifluorpropanamid 8,25 (d, 1H) , 8,77 (s, 1H) 4111,4 (R)-N-{2-Chlor-4- (CDClj) 0,92 (t, 3H) , 354 Zp. 28 (n- 1,38-1,50 (m, 2H) , 1,59- butylsulfanyl)fe- 1,66 (m, 2H), 1,74 (s, 3H) , 2,89 (t, 2H), 3,65 nyl}-2-hydroxy-2- (s, 1H), 7,23-7,26 (m, methyl-3,3,3-tri- 1H), 7,36 (s, 1H), 8,25 fluorpropanamid Cd, 1H), 8,76 (s, 1H) ΑΪ25 (R)-N-[2-Ethinyl-4- (CDC13+ 1 kapka DMSO-dg) 474 Zp. 57 (4-mesy1fenylsulfo- 1,84 (s, 3H) , 3,05 (s. nyl)fenyl]-2-hydro- 3H) , 3,64 (s, 1H), 6,60 (m, 1H) , (s, 1H) , 7,92 xy-2-methyl-3,3,3- 8,05 <d, 1H) , 8,09-8,13 trifluorpropanamid (m, 4H) , 8,68 (d, 1H) , 9,91 (s, 1H) 1 Alkylační reakce se provádí za zahřívání k varu pod zpětným chladičem a za přidání jodidu sodného. 2 Při alkylaci: zahřívání k varu pod zpětným chladičem a 1,2-epoxybutan nahrazuje alkylhalogenid. 3 Při alkylaci: zahřívání k varu pod zpětným chladičem a použije se 1,2-epoxy-2-methylpropan. 4 Thiolový meziprodukt se izoluje a čistí; jako báze při následném alkylačním kroku se použije methoxid sodný. 5 Provede se pouze desilylační krok. Příklad 413 N-[2-Fluor-4-(4-methylsulfanylfenylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropanamid 0,48 ml 1M roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydro-furanu se při -78 °C v atmosféře argonu přidá k roztoku 0,278 g N-[2-fluor-4-(4-methylsulfanylfenylsulfanyl)fenyl]-2-(t-bu-tyldimethylsilyloxy)-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropanami-du (způsob 55) v 5 ml bezvodého tétrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá 50 -ml ethylacetátu a směs se promyje 30 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a 30 ml solanky a suší se. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu na. koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 30 % ethylacetátu v isohexanu a získá se 0,199 g sloučeniny- uvedené v názvu ve 221 ·· »» • · ♦ · • · · ♦ • · · ♦ ·
formě světle žluté pevné látky. NMR (deuterochloroform): 2,50 (s, 3H) , 5,12 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,23 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 8,05-8,08 (m, 1H) ; HS (ESP'): 458. Příklad 414 (R)-N-{2-Chlor-4-(2-propenylsulfonyl)fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Roztok 1,44 g oxonu v 15 ml vody se přidá k roztoku 0,389 g (R)-N-{2-chlor-4-(2-propenylsulfanyl)fenyl}-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 407) v 15 ml methano-lu. Směs se míchá 1,5 hodiny. Přidá se 50 ml vody a směs se extrahuje do 100 ml ethylacetátu. Těkavé látky se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 20 až 30 % ethylacetátu v iso-hexanu a získá se 0,180 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,61 (s, 3H) , 4,18 (d, 2H) , 5,18-5,32 (m, 2H) , 5,61-5,75 (m, 1H) , 7,82-7,85 (m, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 9,91 (s, 1H) ; HS (ESP'): 370. Příklad 415 (R)-N-[2-Chlor-4-(2-hydroxyethylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Roztok 0,8 g (R)-N-[2-chlor-4-jodfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 197) v 1 ml pyridinu se přidá k deoxygenovanému roztoku 0,18 ml 2-merkaptoethanolu, 0-,14 g methoxidu sodného a 0,2 g chloridu měďného ve 2 ml chinolinu a 2 ml pyridinu. Směs se zahřívá., v argonové atmosféře 18 hodin na 190 °C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, potom se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát 50 ml zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 50 ml solanky a potom se suší. Těkavé látky se odpaří • ·· • · - ·· ··· ·♦· • · · 222 *··· ·· a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu na -koloně Mega Bond Elut za eluce směsí 10 až 60 % ethylacetátu v iso-hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě gumy. NMR (deuterochloroform) : 1,76 (s, 3H) , 3,10 (t, 2H) , 3,75-3,80 (m, 2H) , 7,31-7,34 (m, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,86 (s, 1H) / HS (ESP‘) : 342. Příklady 416 až 427
Podle postupu popsaného v příkladu 415 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS 416 (R)-N-[2-Chlor-4-(cyk-lopropylmethylsulfa-nyl)fenyl3 -2-hydroxy- 2 -methyl-3,3,3-trifluor-propanamid 0,10-0,13 (m, 1H), 0,5-0,5 5 (m, 1H) , 0,81-0,89 (m, 1H) , 1,76 (s, 3H) , 2,84 (d, 2H) , 7,26-7,30 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,78 (s, 1H) 352 417 (R)-N-[2-Chlor-4-(cyk-lohexylsulf.anyl) fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropan-amid 1,23-1,31 (m, 6H) , 1,57 (s, 3H) , 1,731,76 (m, 4H) , 3,02-3,10 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H), 8,81 (s, 1H) 380. 418 (R)-N-[2-Chlor-4-(thi-en-2-ylmethylsulfanyl)-f enyl]-2 -hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,77 (s, 3H) , 3,66 (s, 1H) , 4,27 (S, 2H) , 6,83-6,90 (m, 2H) , 7,16-7,19 (d, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7,3 8 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,86 (šs, 1H) 3 94 419 (R)-N-[2-Chlor-4-(N,N-dimethylaminoethylsul-fanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,73 (s, 3H) , 2,26 (s, 6H) , 2,55 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 7,26-7,28 :(m, 1H) 7,40 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,07 (s, 1H) 369 420 (R)-N-[2-Chlor-4-(N-me-thylkarbamoylmethylsul-fanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,73 (s, 3H) , 2,84 (d, 3H) , 3,6 (s, 2H) , 6,65 (šs, 1H) , 7,21-7,26 (m, 1H) , 7,34 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,92 (s, 1H') 369 421 (R)-N-[2-Chlor-4-(iso-propylsulfanyi)fenyl]-2 - hy dr oxy - 2 - tne t hy 1 -3,3,3 -trifluorpropanamid 1,23-1,30 (m, 6H) , 1,73 (s, 3H) , 3,28-3,36 (m, 1H) , 7,31-7,34 (m, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H), 8,84 (šs, 1H) 340 422 (R)-N-[2-Chlor-4-(cyk-lopentylsulfanyl)fe-nyl]-2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,52-1,63 (m, 7H) , 1,71-1,78 (m, 4H), 3,52-3,57 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,2 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,78 (s, 1H) 366 423 (R)-N-[2-Chlor-4-(iso-butylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,02 (s, 6H) , 1,73 (s, 3H) , 1,81-1,89 (m, 1H), 2,8 (d, 2H) , 3,67 (s, 1H) , 7,26-7,31 (m, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,76 (s, 1H) 354 4241 (R)-N-[2-Fluor-4-ethyl-sulfanylfenyl]-2-hydro-xy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,20 (t, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,81-2,89 (kv, 2H) , 3,60 (s, 1H) , 7,00-7,05 (m, 2H) , 8,13 (t, 1H) , 8,40 (Šs, 1H) 310 425 (R) -N- [2-Chlor-4- (2,3-dihydroxypropyl)sulfanyl fenyl] -2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,71 (s, 3H) , 3,00-3,05 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 7,28-7,31 {m, 1H), 7,44 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 9,42 (s, 1H) 372 426 427 (R)-Μ-[2-Chlor-4-(2-hydroxypropyl)sulfanyl-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl -3,3,3-trifluorpro-panamid (R)-N-[2-Chlor-4-t-bu-tylsulfanylfenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 trifluorpropanamid ·· • B • • · • · 224 ··♦· ♦ ♦ ·· · 1,28 (d, 3H) , 1,76 (S, 3H) , 2,81 -2,92 (m, 1H) , , 3,02 -3,1 (m, 1H) , 3,65 (s, 1H), 3 , 81- 3,89 (m, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,84 (s, 1H) 1,28 (s, 9H) , 1,76 (s, 3H) , 3,57 (s, 1H) , 7,44 -7,47 (m. 1H) , 7,60 (s, 1H) , 8,63 (d, 1H) 8,92 (s, 1H) 356 354 Μ ·· > · · ♦ » · · · Β « · · ·· ·.· 1 Místo thiolu a methoxidu sodného se použije ethanthiolát sodný. Příklad 428 (R)-N-(2-Chlor-4-{(4-acetamidofenyloxy)sulfonyl}fenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Roztok 366 mg (1,00 mmolj (R)-N-{2-chlor-4-[4-chlorsuifonyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 73) se přidá k míchající se roztoku 151 mg (1,00 mmol) 4-acetamidofenolu, 10 mg (0,08 mmol) dimethylaminopyridinu a 0,45 ml (2,0 mmol) pyridinu v 25 ml dichlormethanu. Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se do sucha a zbytek se zpracuje 25 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se a odpaří se a získá se 450 mg (0,94 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny; NMR 1,6 (s, 3H) , 2,0 (s, 3H) , 7,00 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7,8 (dd, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 9,9 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); HS: m/z 479. 225 • · · · • ·· • · · · • · · ··«· ·· ·· . · • ' ··· * · t Μ» • · · • · · • * · • f • · Příprava výchozích látek Výchozí látky z výše uvedených příkladů jsou bud' komerčně dostupné, nebo se snadno připraví standardními postupy ze známých látek. Ilustrací (ale ne omezením) jsou následující reakce - přípravy .některých výchozích látek použitých ve výše uvedených reakcích.
Způsoby 1-2
Postupem podle způsobu 63 (viz. níže) a za použití příslušných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR VL 1 2-Fluor-4-fenylsulfo- nylbrombenzen (CDClj) : 7,5-7,75 (m, 6H), 7,91 (d, 2H) Zp. 8 21 (R)-N-[2-Chlor-4-(feny 1sulfony1)fenyl]-2-(t-but oxykarbonyl ami no)propanamid (CDClj) : 1,32-1,41 (m, 12H), 4,20-4,32 (m, 1H), 4,71-4,80 (m, 1H), 7,40-7,54 (m, 3H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,82-7,92 (m, 1H), 8,94 (s, š, 1H) Zp. 48 1 Surová sloučenina se čistí filtrací přes kolonu ISOLUTE SPE obsahující bazické skupiny za použití dichlormethanu jako eluentu.
Způsoby 3 až 8
Zp. Sloučenina VL 1 VL 2 3A 2-Chlor-4-(2-methoxykar- 2-chlor-4- methylthiosali- bonyl)fenylsulfanylanilin jodanilin cylát 4 2-Chlor-4-(2-ethoxykarbo- 2-chlor-4- methylthiosali- nyl)fenylsulfanylanilin jodanilin cylát 5 2-Chlor-4- 2-chlor-4- thiofenol fenylsulfanylanilin jodanilin 6 2-Fluor-4-(4-(methylsulfa- 2-Fluor-4- 4-(methylsulfa- nyl)fenylsulfanyl)anilin jodanilin nyl)thiofenol 226 ·· ·+ • · ♦ • ·· • ♦ • ' · ···· ·♦ -·· ·· ··' • · · «« · • · · « · · ' ♦· » · • · « ··· ··
Zp. Sloučenina VL 1 VL 2 7 2-Fluor-4-fenylsulfanyl- 2-Fluor-4- thiofenol anilin jodanilin 8" 2-Fluor-4-fenylsulfanyl-1- 2-Fluor-4- thiofenol . brombenžen j odbrombenzen 1 Místo ethanolu se jako reakční rozpouštědlo použije methanol. 2 Použije se dvojnásobné mnéžství palladiového katalyzátoru. Produkt se použije bez čištění.
Způsob 9 (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanová kyselina
Sloučenina z nadpisu se rozštěpí způsobém popsaným v Evropské patentové přihlášce EP 524781 (popis přípravy (S)-(-) kyseliny) s tím, že se použije (1S,2R)-norefedrin místo (lR,2S)-nor-efedrinu nebo (S)-(-)-1-fenylethylaminu. NMR analýza v přítomnosti (R) - ( + )-1-fenylethylaminu prokázala enantiomerní čistotu > 98 %; NMR (CDC13) : 1,27 (s, 3H) pro (R)-enantiomer, 1,21 (s, 3H) pro (S)-enantiomer.
Způsob 10 4-(4-Acetamidofenylsulfonyl)-2-chloránilin K míchané směsi 0,67 g 4-(4-acetamidofenylsulfonyl)-2-chlor-nitrobenzenu (způsob 13), 2 ml vody, 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml ethanolu se přidá 2,5 g práškového železa. Směs se 1 hodinu zahřívá k varu, pak se odpaří téměř do sucha a roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje třikrát 15 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu Mega Bohd Elut s mobilní fází 0-2 % 227 ·· ·· · ♦ ·· ♦· ·· · ® · · · ♦ · ♦ · • ·♦ · · ···· • · · · · «····» · ·· · · ···· ··· ♦· ··· ··· ·· ♦♦ methanolu v dichlormethanu za získání 0,18 g sloučeniny, uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 2,05 (s, 3H) , 6,4 (S, 2H) , 6,8 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,6 (d, 1H), 7,8 (kv, 4H) , 10,3 (šs, 1H); hmotnostní spektrum (ESP'): 323.
Způsob 11 až 12
Podle postupu popsaného v příkladu 10 a za použití vhodných výchozích látek se připraví‘následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR VL 11 2-Brom-4-(4-methylsul- (CDClj) 2,44 (s, 3H) , 4,2 (s, Zp. fanylfenylsulfanyl)anilin 2H) , 6,73 (d, 1H) , 7,05-7,22 (m, 5H), 7,52 (d, 1H) 27 12 (R)-N-[2-Chlor-4-(4- 1,8 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 5,5 Zp. . aminofenylsulfanyl}fe-nyl]-2-acetoxy-2-methyl -3 ,3,3-trifluorpro-panamid (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 9,8 (s, 1H) 18
Způsob 13 4-(4-Acetamidofenylsulfonyl)-2-chlornitrobenzen K roztoku 0,78 g 4-(4-acetamidofenylsulfanyl)-2-chlornitroben-zenu (způsob 14) v 5 ml ledové octové kyseliny se přidá 0,9 ml roztoku (30 % hmotnostních) peroxidu vodíku ve vodě a směs se míchá a zahřívá 75 minut na teplotu 95 °C. Potom se nalije do 15 ml vody a třikrát se extrahuje 10 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromátograficky čistí na silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 0-50 % ethylacetát/hexan za získání 0,68 g sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 2,05 (s, 3H) , 7,8 (d, 2H) , 7,98 (d, 2H) , 8,2-8,3 (m, 2H) , 8,35-8,45 (m, 1H) , 10,4 (šs, 1H) ; hmotnostní spektrum (ESP") : 353. 228 228 • · • · »
Μ ♦· • · · · • ·· • · · · • · · ··«· Μ
Způsob 14 4-(4-Acetamidofenylsulfanyl)-2-chlornitrobenzen
Roztok 2,4 g 2-amino-4-(4-acetamidofenylsulfanyl)nitrobenzenu (způsob, 15) v 15 ml teplé ledové octové kyseliny se nalije do 24 ml ledu. Pak se přidá 4,5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá a chladí ria teplotu < 5 °C. Pák se během 7 minut přidá roztok 0,601 g dusitanu sodného v .5 ml vody a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0-5 °C. Potom se přidává vodný 10% (hmotnost/objem) roztok sulfamové kyseliny, dokud není reakce jodškrobového papírku negativní. V oddělené baňce se k roztoku 0,852 g chloridu měďného v 1,2 ml vody přidá tolpen a 1,3 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a směs se ochladí na teplotu < 0 °C. Potom se k chladné směsi chloridu měďného během 5 minut přidá dříve připravená směs (diazoniová sůl) a výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě \ místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát 10 ml toluenu. Organické extrakty se spojí, promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením á zbytek se chromátograficky čistí na, silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 0-15 % ethylacetátu v hexanu za získání 0,789 g sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 2,1 (s, 3H) , 7,1 (dd, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,5 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,95 (d, 1H), 10,2 (šs, 1H) .
Způsob 15 2-Amino-4-(4-acetamidofenylsulfanyl)nitrobenzen
Do 20 ml ethanou se přidá 0,269 g sodíku a výsledný roztok se nechá ochladnout na teplotu místnosti a pak se přidá 1,94 g 4-acetamidothiofenolu. Směs se míchá 5 minut a pák se přidají ·· ·· * · ♦ · • · · · · · « · · · · · · • · ·· · · · ·«···· ·· ♦· ♦ ♦ ·· • ♦ · « • ♦· • « · · 229 2 g 5-chlor-2-nitroanilinu. Směs se pak zahřívá 3 hodiny k varu v atmosféře argonu a pak se ochladí na teplotu místnosti. Výsledná pevná látka se oddělí filtrací, promyje ethanolem a pak vysuší za získání 2,46 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 2,05 (s, 3H) , 6,3 (dd, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 7,4 (ŠS, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H), 7,9 (d, 1H) ; hmotnostní spektrum (ESP+): 304 (M+H)+.
Způsob 16 N-[2-Chlor-4-(4-acetamidofenylsulfonylfenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamid K roztoku 0,30 g N-[2-chlor-4(4-acetamidofenylsulfanyl)fenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamidu (způsob 17) v 10 ml dichlor-methanu se přidá 0,735 g 50% m-chlorperoxybenzoové kyseliny a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 20 ml ethylacetátu a roztok se promyje 10 ml nasyceného vodného uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Těkavé podíly.se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu s mobilní fází 50-80 % ethylacetátu v hexanu za získání 0,29 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (CDC13) : 1,7 (s, 6H) , 2,2 (2 x s, 2 x 3H) , 7,5 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,8 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,6 (m, 2H) ; hmotnostní spektrum (ESP') : 451; elementární analýza: nalezeno: C 52,9; H 4,4; N 6,1 %; pro C20H21C1N2OsS vypočteno C 53,0; H 4,6; N 6,2 %.
Způsob 17 N-[2-Chlor-4-(4-acetamidofenylsulfanyl)fenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamid \ V 10 ml dichlormethanu se rozpustí 0,50 g N-[2-Chlor-4-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-2-acetoxy-2-méthylpropanamidu (způ- 230 • · sob 22) a ochladí na teplotu 0-5 °C v ledové lázni. Pak se přidá 0,46 ml triethylaminu a pak po kapkách 0,1 ml acetyl-.chloridu. Směs se během 2 hodin vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se přidá 20 ml ethylacetátu a roztok se promyje dvakrát 10 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromátograficky čistí tlakově na silikagelu s mobilní fází 40-80 % ethylacetátu v hexanu za získání 0,470 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (CDC13) : 1,8 (s, 6H) , 2,2 (d, 6H) , 7,2-7,3 (m, 5H) , 7,5 (d, 2H) , 8,3 (d,. 1H) , 8,4 (s, 1H); hmotnostní spektrum (ESP') : 419; elementární analýza: nalezeno: C 56,7; H 5,0; N 6,0 %; pro C20H21C1N204S'0,4EtOAc vypočteno: C 56,9; H 5,3; N 6,1 %.
Způsob 18 až 21
Podle postupu popsaného v příkladu 17 a za použití vhodné výchozí látky se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR VL 18 >/· (R)-N-[2-Chlor-4-(4-nitrofenylsulfanyl}feny 1]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropan-amid 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) , 7,4 (t, 3H) , 7,6 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,2 (d, 2H), 9,8 (s, m) Př. 204 19 (R)-N-[2-Chlor-4-{4-(2-chloracetylamino)fenyl-sulfanyl}fenyl]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) , 4,3 (s, 2H), 7,1 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H) , 9,9 (s, 1H), 10,45 (S, 1H) Zp. 12 201'2 3-(t-Butoxykarbonylami-no)-1-brompropan (CDClj): 1,44 (s, 9H), 2,00-2,09 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,42 (t, 2H) 3-amino- propyl- bromid.HBr 231 • ······ • · · · · · «« ··· · · · · 212 3-Acetamido-1-brompro- (CDClj) : 1,96 (s, 3H) , 3-amino- pan 2,01-2,1 (m, 2H), 3,34-3,46 (m, 4H), 5,65-5,75 (ŠS, 1H) propyl-bromid.HBr 1 Acylačním činidlem je diterc.butyldikarbonát; 2 Použije se další ekvivalent triethylaminu. Způsob 22 N-[2-Chlor-4-(4-aminofenylsulfanylfenyl]-2-acetoxy-2-methyl-propanamid
Ke směsi 8,3 g N-[2-chlor-4-jodfenyl]-2acetoxy-3-methylpropan-amidu (způsob 23), 1,07 ml 4-aminothiofenolu a 9,1 g uhli čitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 0,90 chloridu měďného. Směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu 135 °C za míchání v atmosféře argonu, pak se ochladí á pak filtruje křmelinu. Filtrační koláč se promyje třikrát 20 ml ethyl-acetátu a spojené filtráty se promyjí 50 ml vody, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší, těkavé podíly se odstraní odpařením a surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází 20-40 % ethylacetátu v hexanu za získání 4,99 g sloučeniny uvedené, v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání 130-132 °C; NMR (CDC13) : 1,7 (s, 6H), 2,1 (s, 3H) , 3,8 (s, 2H) , 6,6 (d, 2H) , 7,1 (m, 2H) , 7,2 (m, 2H) , 8,2 (d, 1H) , 8,4 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum (ESP") : 377.
Způsob 23 N-[2-Chlor-4-jodfenyl]-2-acetoxy-3-methylpropanamid
Ve 100 ml dichlormethanu se rozpustí 5 g 2-chlor-4-jodanilinu a ochladí na teplotu 0-5 °C v ledové lázni. Pak se přidají 2 ml pyridinu a pak po kapkách 3,44 ml 2-acetoxy-2-methylpropa- 232
• «
noylchloridu. Směs se během 15 hodin vytemperuje na teplotu místnost, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chro-matograficky čistí na silikagelu s mobilní fází 10-50 % ethyl-acetátu v hexanu za získání 7,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky, teplota tání 156-158 °C; NMR (CDC13) : 1,7 (s, 6H) , 2,2 (s, 3H), 7,6 (d, 1H) , 7,7 (d' 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,4 (s, 1H); hmotnostní spektrum (ESP‘) : 380.
Způsob 24
Podle postupu popsaného v příkladu 23 a za použití vhodné výchozí látky se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina NMR VL 24 (R)-N-[2-Chlor-4-nitro-fenyl]-2-acetoxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,8 (S, 3H), 2,2 (S, 3H) , 7,58 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,41 (s, 1H), 10,23 · (s, 1H) 2-Chlor-4-nitroanilin a zp. 4 9
Způsob 25
Podle postupu popsaného ve způsobech 23, 22, 17 a 16 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující' sloučenina. Př. Sloučenina 251 N-[2-Chlor-4-{4-N-(2,2-dimethylpropanamido)fenylsulfo-nyl}fenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamid 1 Výchozí látkou je 2-chlor-4-jodanilin; způsob 17: místo ace-tylchloridu se použije 2,2-dimethylpropanoylchlorid.
Způsob 26 N- [2-Chlor-4-{4- (Ν,Ν-dimesylamino) feriylsulfanyl} fenyl] -2-acetoxy-2-methylpropanamid 233 233 ·· ' · • · • · · • « · ♦ ♦ ♦ ·· ·· · • · · * ·♦ • «· · • · · · · • * · · ··♦· ·· ·· V 10 ml dichlormethanu se rozpustí 0,50 g N-[2-Chlor-4-(4-aminofenylsulfanyl)fenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamidu (způsob 22) a ochladí na teplotu 0-5 °C v ledové lázni. Pak se přidá 0,55 ml triethylaminu a pak po kapkách 0,11 ml methyl-sulfonylchloridu. Směs se během 2 hodin vytemperuje na teplotě místnosti. Roztok se zahustí, pevný zbytek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se 5 ml vody. Roztok se nanese na kolonu Varian Chem Elut a po 3 minutách se vymyje 20 ml dichlormethanu. Ďichlormethanová vrstva sé pak zahustí a pevná fáze promyje etherem a filtruje za získání 0,58 g sloučeniny uvedené v názvu ve· formě pevné látky. NMR (CDC13) : 1,7 (s, 6H) , 2,2 (s, 3H) , 3,4 (s, 6H) , 7,2 (s, 4H) , 7,4 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) ; hmotnostní spektrum (ESP'): 533; elementární analýza: nalezeno: C 44,4; H 4,5; N 5,1 %; pro \ C2ůH23C1N207S3 vypočteno: C 44,9; H 4,3; N 5,2 %.
Způsob 27 2-Brom-4-(4-methylsulfanylfenylsulfanyl)nitrobenzen
Ke kaši 4,4 g bromidu mědhatého v 85 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C přidá 3,1 ml t-butylnitritu. Pak se po částech přidá 5,09 g 2-amino-4-(4-methylsulfanylfenylsulfanyl)nitro-benzenu (připraví se podle J. Med. Chem. 1975, 18, 1164; příprava 2-nitro-5-fenylsulfanylanilinu místo thiofenolu se použije 4-methylsulfanylthiofenol) během 5 minut a směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 0 °C. pak se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá dalších 16 hodin, těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromátograficky čistí tlakově na silikagelu s mobilní fází 10-30 % ethylacetátu v hexanu za získání 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR (CDC13) 2,52 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,77 (d, 1H). 234 Způsob 28 «· «« · • « * · · Μ • ·· · • · · * · • · · · ···· Μ ··· • · *· • · • · • ♦ • ' • · • * • ' • 1 · • · • • 1 • · ··· • · ♦ ·
ί·; (R)-N-(2-Chlor-4-(triisopropylsilylsulfanyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid K míchané suspenzi 0,53 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí v atmosféře argonu na teplotu 0 °C a přidá se 2,8 ml tri-isopropylsilanthiolu. Po 15 minutách při této teplotě se přidá 1,21 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) a výsledný roztok se přidá k roztoku 5,2 g (R)-N-(2-chlor-4-jodfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 197) ve 40 ml bezvodého· toluenu. Směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 85 °C. Pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 200 ml ethylacetá-tu. Směs se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší, těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu s mobilní fází 1-20 % ethylacetátu v hexanu za získání 6,51 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě medu. NMR (CDC13) 1,07-1,1 (d, 18H) , 1,20-1,28 (m, 3H) , 1,74 (s, 3H) , 3,64 (s, 1H) , 7,39-7,42 (m, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,81 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum (ESP') : 454.
Způsob 29 2-Chlor-4-benzylnitrobenzen K roztoku 2,0 g 3-chlor-4-nitrobenzofenonu (připraví se podle R.B. Davis a J.D. Benigní, J. Org. Chem. 1962, 27, 1605) v ethanol se přidá 1,45 g natriumborohydridu a směs se míchá 18 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se suspenduje ve 100 ml vody a opatrně okyselí 50 ml vodné chlorovodíkové kyseliny. Směs se míchá další 2 hodiny a pak se pH upraví na bázické pomocí 2M vodného roztoku hydroxidu
235 235
• ♦ • · ' ♦ ♦ ·♦· • · ♦ * · · • · · sodného a extrahuje se dichlormethanem. Extrakyty se spojí vysuší a zahustí odpařením za získání oleje, který se rozpustí ve 12,1 ml trifluoroctové kyseliny za chlazení v ledové lázni. Pak se po kapkách přidá 5,05 ml triethylsilanu a směs se míchá přes noc. Reakční směs se nalije do vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se spojí vysuší a odpaří za získání oleje, který se chromatograficky čisti na silikagelu s mobilní fází 20-50 % ethylacetátu v hexanu za získání 0,60 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR (CDC13) : 4,0 (s, 3H) , 7,1-7,4 (m, 8H) ; hmotnostní spektrum (Cl): 247 (M*) .
Způsob 30 2-Chlor-4-benzylani1in V argonové atmosféře se připraví směs 0,60 g 2-chlor-4-benzyl-nitrobenzenu (způsob 29) v ethylacetátu a 0,06 g 10% palladia na uhlí. Směs se pak míchá v atmosféře vodíku 10 hodin. Směs se filtruje pod argonem a extrahuje 50 ml vodné (50 % objemově) chlorovodíkové kyseliny. Vodná vrstva se oddělí, pH se upraví na bázické pomocí 2M vodného hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem za získání 0,237 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR: 3,6 (s, ,2H) , 5,1 (šs, 2H) , 6,7 ,(d, 1H) , 6,9 (dd, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1-7,3 (m, 5H) ; hmotnostní spektrum .(Cl.) : 218 (M+) .
Způsob 31 až 32
Podle postupu popsaného ve způsobu 30 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. 236 ·· ' ·· ' • · · · • ·· • · · ♦ • · · ···· ·· • · ·· ·· • ' · • · · • « ·····« Př. Sloučenina NMR HS VL 31 3-chlor-4-[di-(t-bu-tyloxykarbonyl)ami-no]anilin 1,33 (s, 18H), 5,42 (s, 2H) , 6,48 (dd, 1H) , 6,62 (S, 1H), 6,89 (d, 1H) 341 ’ Zp. 45 32 (R)-N-{2-Chlor-4-ami-nofenyl)-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,78 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) , 5,46 (šs, 2H) , 6,5,0 (d, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,80 (d, 1H), 9,53 (s, 1H) 325 Zp. 24
Způsob 33 N- [2-Chlor-4-fenylsulfonylfenyl]-2-acetoxy-2-methylpropanamid 2-Chlor-4-fenylsulfanylanilin (způsob 5) se acyluje 2-acetoxy-2-methylpropanoylchloridem podle způsobu 23. Surový produkt se pak oxiduje postupem popsaným v příkladu 114 za získání sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 91 %) ve formě medu. NMR 1,57 (s, 6H) , 2,05 (s, 3H) , 7,6-7,75 (m, 4H) , 7,8 (d, 1H) , 7,92 (dd, 1H) , 8,0 (zdánlivý d, 2H) , 8,08 (d, 1H) , 9,4 (s, 1H) .
Způsob 34 (R)-N-[2-Chlor-4-{4-ureidofenylsulfanyl}fenyl-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid K roztoku 0,432 g (R)-N-[2-chlor-4-{4-aminofenylsulfanyl}fe-nyl]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 22) v 0,8 ml tetrahydrof uranu se přidá 0,34 ml vody, 0,54 ml octové kyseliny a 0,104 g kyanátu sodnéhb rozpuštěného v 0,3 ml vody. Směs se míchá 2 hodiny, pak se. zředí 5 ml vody a extrahuje dvakrát 20 ml ethylacetátu. Extrakty se nanesou na kolonu Varian Chem Elut a vymyjí ethylacetátem. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se převrství s etherem za
237 99 ·« • · · · • · ·· • · · · • · · ♦··· ·· .9 • · • · ' • · · • · t·· ··· • · • t ·· 9 9 9 · t ·· · • ♦ · · • · · · ·· ♦♦ získání 0,31 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,8 (s, 3H) , 2,2 (S, 3H) , 5,9 (s, 2H) , 7,1 (s, 3H) , 7,4 (d, 2H) , 7,5 (d, ,2H) , 8,8 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum (ESP') : 474.
Způsob 35
Podle postupu popsaného ve způsobu 34 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučenina. Př. Sloučenina HS VL 35 (R)--N- [2-Chlor-4-{2-ureidofenylsulfa-nyl}fenyl]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-t r i f1uorpropanamid 476 (M+H)+ Zp. 36
Způsoby 36 až 40
Uvedená výchozí látka se kondenzuje s vhodným thiolem nebo ha-logenidem za použití způsobu popsaného v příkladu 250/ ácyluje .se za použití postupu popsaného ve způsobu 17, potom se redukuje podle postupu popsaného ve způsobu 10 a získají se násle-. dující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 36 (R)-N-[2-Chlor-4-(2-aminofenylsulfanyl}-fenyl]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 431 Př. 210 37 (R)-N-[2-Chlor-4-{3-aminofenylsulfanyl}-fenyl]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,8 (s, 13H), 2,2 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,5 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,2 (m, 3H) , 9,9 (s, 1H) 431 Př. 210
238 I I Μ ·« ·· ·· · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· • ♦ · · • ·· • I · • · · ···· ·· 38A (R) -N- [2-Fluor-4- (4-amino-fenylsulfa-nyljfenyl]-2-aceto-xy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) , 5,6 (S, 2H) , 6,6 (d, 2H) , 6,8 (m, 2H) , 7,1 (t, 1H), 7,2 (d, 2H), 9,9 (s, 1H) 415 2-fluor-4-jodanilin 391'2 (R)-N-[2-Fluor-4-{4-ni tropheny1sulfanyl} fenyl]-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) , 7,4 (jtl, 4H) , 7,6 (d, 1H), 8,2 (d, 2H), 10,12 (s, 1H) 445 2-fluor-4- jodanilin •n N O (R)-2,3,4,5-H4-3 -[2-Chlor-4-(4-aminofe-nylsulfanyl)fenyl]-2,4-dioxo-5-methyl-5-trifluormethyloxa-zol (CDClj) 1,9 (s, 3H) ,3,9 (S, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,4 (d, 2H) 415 Př. 197 1 Acylace se provádí podle způsobu popsaného v příkladu 197 za použití (S)-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluormethylpropanoyl-chloridu (způsob 49) 2 Redukční krok se vynechá 3 Kondenzace thiolu se provádí podle způsobu 22 za použití 4-merkaptoanilinu a acylace se provádí allylchloroformiátem
Způsob 41 (R)-N-[2-Chlor-4-{4-(2-morfolinoacetylamino)fenylsulfanyl}-fenyl-2-acetoxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
Postupem popsaným v příkladu 353 (ale místo vodného dimethyl-aminú se použije morfolin) se získá 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. NMR: 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (š, 2H) , 3,3 (S, 4H) , 3,6 (m, 4H), 7,1 (s, 2H) , 7,2 (s, 1H), 7,4 239 239 ·· • · ♦ · • ·· • ♦ · · • · · ···· ·· • · • ' · • · • · · '· · ·· « (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,9 (s, 2H); hmotnostní spektrum (ESP): 558.
Způsob 42 (R) -2,3,4,5-Ha-3-{2-Chlor-4-[4-(3-ethylureido)fenylsulfanyl]-fenyl}-2,4-dioxo-5-methyl-5-trifluormethyloxazol K roztoku 0,3 g (R)-2,3,4,5-H4-3-[2-chlor-4-(4-aminofenylsulfa-nyl)fenyl]-2,4-dioxo-5-methyl-5-trifluormethyloxazolu (způsob 40) v 0,5 ml bezvodého etheru a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,062 ml ethylisokyanátu a směs se míchá 24 hodin, těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chřomatograficky čistí na silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 5-60 % ethyl-acetátu v hexanu za získání 0,29 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě medu. NMR: 1,8 (kv, 2H) , 2,0 (s, 3H) , 3,1 (m, 3H) , 6,1 (t, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 7,6 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum (ESP'): 486.
Způsob 43-44
Podle postupu popsaného ve způsobu 42 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 43 (R)-N-[2-Chlor-4-{4-(3-t-butylureido)fenylsulfanyl} fenyl] -2-acetoxy-2-methyl-3,3,3 -trifluorpropan-amid 1,3 (S, 9H) ,1,8 (š, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 6,1 (s, 1H) , 7,1 (s, 3H) , 7,4 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 8,5 (s, 1H) , 9,9 (s, 1H) 530 Zp. 12
• »® »· ·· · »· · • ® ® · # φφ φ # φ φ φ φ φ φ # φφφ φ® ·· 240 ·*·· *··* ·· ·· *« * • ·· · ·· • «· · • 4 · · · 44 (R)-N-[2-Chlor-4-{4- 1,8 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 550 Zp. (3-fenylureido)fenyl- 7,0 (t, 1H) , 7,1 (d, 3H) , 12 sulfanyl}fenyl]-2- 7,3 7,6 (t, 2H) , 7,4 (m, 4H) , (d, 2H), 8,7 (s, 1H) , acetoxy-2-methyl- 8,9 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 3,3,3-trifluorpropan- amid
Způsob 45 Ν,Ν-di-(t-Butyloxykarbonyl)-2-chlor-4-nitroanilin Κ roztoku 2,401 g di-t-butyldikarbonátu v 50 ml tetrahydro-furanu chlazenému v ledové lázni se přidá 1,726 g 2-chlor-4-nitroanilinu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a přidá se 0/01 g 4-dimethylaminopyridinu a roztok se míchá dalších 19 hodin. Potom se 26 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se roztřepe mezi 100 ml vody a 200 ml dichlořmethanu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak vysuší a zahust,í. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za získání 1,261 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. NMR: 1,35 (s, 18H) , 7,78 (d, 1H) , 8,22 (dd, 1H) , 8,42 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum: 372 (M+) .
Způsob 46 3-Chlor-4-(di-(t-butyloxykarbonylamino]-1-(2-nitroanilino)-fenyl
Směs 0,1 g 1,l'-bis(difenylfosfino)ferrocenu a 0,028 octanu palladnatého se 1 hodinu míchá ve 4 ml toluenu při teplotě 100 °C v atmosféře argonu. Tato směs se přidá do směsi 0,912 g vysušeného uhličitanu česného, 0,822 g 3-chlor-4-[di-(t-butyl-oxykarbonyl)amino]anilinu (způsob 31) a 0,404 g 2-brom-l-nitřobenzenu v 7 ml toluenu. Směs se míchá 23 hodin při tep- 241 241 ·· ·· Ψ • ·· • · · · ' ·· ·♦ • · ♦ · • ·· • • • · • · • · ♦ • • ·' · • ‘ · ···« ·♦ «·· ··· ·· ·· lotě 100 °C v atmosféře argonu a pak se ochladí, filtruje a zahustí odpařením. Zbytek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu, promyje dvakrát 5 ml 1M vodné chlorovodíkové kyseliny, 25 ml vody a 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší, těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromátograficky čistí na silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 10 % ethylacetátu v hexanu za získání 0,889 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě medu. NMR: 1,40 (s, 18H)', 7,00 (t, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,5 8 (t, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 9,28 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum (ESP'): 462.
Způsob 47 2-Chlor-4-í(2-nitroanilino) anilin K roztoku 0,88 g 3-chlor-4-[di-(t-butyloxykarbonyl)amino]-1-(2-nitroanilino)fenylu (způsob 46) v 15 ml dichlormethanu se přidají 3 ml trifluoroctové kyseliny. Po 2 hodinách se roztok odpaří do sucha, zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, promyje 50 ml 1M vodného hydroxidu sodného, 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší a zahustí za získání 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky; hmotnostní spektrum (ESP+) : 264 (M+H) .
Způsob 48 (R) -N- [2-Chlor-4-(fenylsulfanyl£enyl-2-(t-butoxykarbony1-- amino)propanamid (podle postupu Vileneuve G. B. a další, Tetrahedron Letters (1997), 38 (37), 6489) K roztoku 0,18 ml hexachloracetonu a 0,441 g N-t-butyloxy-karbonyl-2-methylalaninu v 15 ml suchého dichlormethanu se pod argonem při teplotě -78 °C přidá 0,612 g trifenylfosfinu.
• · «· <* * • ·· · ·· ·· • Μ · · • · · · · I · Λ , Λ ··· · · 242 ······ ··«··· Výsledná směs se míchá při uvedené teplotě 20 minut a pak se přidá 0,5 g 2-chlor-4-(fenylsulfanyl)anilinu (způsob 5) a 0,33 ml suchého triethylaminu. Výsledná směs se pomalu pod argonem vytemperuje na teplotu místnosti a pak míchá 1 hodinu. Pak se přidá 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje dvakrát 50 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromátograficky čistí na silikagelu s mobilní fází 2 % ethylacetátu v dichlormethanu za získání sloučeniny uvedené v názvu. NMR (CDC13) : 1,40-1,45 (m, 12H) , 4,29-4,40 (m, 1H) , 4,86-4,95 (m, 1H), 7,20-7,40. (m, 7H), 8,30-8,3 8 (m, 1H), 8,64 (šs, 1H) ; hmotnostní spektrum (ESP'): 405.
Způsob 49 (S) -2 -Acetoxy-2-tnethyl-3,3,3 -1rif luorpropanoylchlorid K míchanému a ledovou lázní chlazenému roztoku 10 g (R)-2-hydroxy-2methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsob 9) ve 100 ml toluenu se po kapkách přidá 11,7 ml acetylchloridu. Směs se pak zahřívá na teplotu 80 °C, suspenze se rozpustí za vzniku čirého roztoku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí a pak zahustí za získání oleje. Olej se rozpustí ve 140 ml dichlormethanu a přidají se 4 kapky dimethylformamidu a pak 6 ml oxalylchloridu. Roztok intenzívně bublá a reakční směs se míchá 15 hodin. Výsledný roztok sloučeniny uvedené v názvu se použije přímo bez dalšího čištění.
Způsob 50 (R)-N-(2-Chlor-4-{3-t-butoxy-2-hydroxypropylamino}fenyl-2-acetoxy-2-methy1-3,3,3-1rif1uorpropanamid
·· · · · ♦ ·· · ♦ • ·· · · · ·· · ·· · • ·« '· · · · · · ' · · · · · · ·· · ♦ · ··· ♦ · · . · · · 243 ····♦· ······ ·· ♦· Κ roztoku 0,325 g (R)-N-(2-chlor-4-aminofenyl)-2-acetoxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 32) v 5 ml diethýlethe-ru se.přidá 0,19 ml t-butylglycidyletheru a 0,018 g trifluor-methansulfonátu mědnatého. Směs se míchá 40 hodin, pak se těkavé podíly odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za získání 0,141 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny; hmotnostní spektrum (ESP') : 453.
Způsob 51 3,4-Difluorbenzenthiol K roztoku 37,0 g trifenylfosfinu a 2 ml dimethylformamidu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 10 g 3,4-difluorbenzensulfonyl-chloridu, přičemž .se pomocí ledové lázně udržuje teplota na 20 °C. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 50 ml 1M vodné chlorovodíkové kyseliny. Směs se míchá další 1 hodinu, organická vrstva se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Způsob 52 2 -(4-Triisopropylsilylsulfanylfenyl)pyrimidin K roztoku 1,751 g 2-(4-bromfenyl)pyrimidinu (připraví se podle US patentové přihlášky US 96692869; CA 129:136175) ve 40 ml toluenu se přidá 0,28 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) a směs se 1 hodinu zahřívá pod argonem na teplotu 80 °C. K míchané .suspenzi 0,4 g hydridu sodného (60% disperze v oleji) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu chlazené lázní vody a ledu se po kapkách přidá 2,14 ml trisopropylsilanthiolu. Chladicí lázeň se odstaví a směs se míchá 10 minut za získání čirého roztoku. 244 244 • · » · » 9 9 9 • 99 • ♦ ·· ·# ·· · · # ·· 9 • · · «99 • 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 999 ··· 99 99
Tento roztok se přidá k činidlům v toluenu a směs se 16 hodin míchá za varu a pak se ochladí. Pak se přidá 50 ml vody a směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší. Těkavé podíly se odstraní, odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází 20 % ethylacetátu v hexanu za získání 1,49 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky; NMR (při teplotě 343 K) : 0,86-1,07 (m, 21H) , 7,4 (t, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 8,39 (m, 2H), 8,87 (m, 2H) ; hmotnostní spektrum (El) : 344 (M+) .
Způsob 53 6-Jodchinazolindion
Směs 3,5 g 2-amino-5-jodbenzoové kyseliny a 1,56 g močoviny se zahřívá 6 hodin v 15 ml NMP na teplotu 160 °C a pak se ochladí. Přidá se 200 ml vody, vzniklá sraženina se oddělí, promyje vodou á vysuší za získání 3,35 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Hmotnostní spektrum (CI+) : 289 (M+H) \
Způsob 54 1,3-Dimethyl-6-jodchinazolindion K míchanému roztoku 0,58 g 6-jodchinazolindionu (způsob 53) a 0,63 ml jodmethanu v 10 ml dimethyl formami du se .po částech přidá 0,24 g hydridu sodného (60% disperze v oleji). Směs se míchá 1 hodinu, pak se opatrně přidá k 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Extrakce ethylacetátem a následná rekrystalizace z ethanolu s přídavkem malého množství chloroformu poskytne 0,48 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Hmotnostní spektrum (CI+) : 317 (M+H) + . 245 ·· ·♦ · ♦ ·· ·· • · * · ·· t· · · · · • ·· « ♦ . ···♦ • · · · · ···« ···· ·· ··· ♦ ·· ·· ·· i ]
Způsob 55 N-[2-Fluor-4-(4-methylsulfanylfenylsulfanyl)fenyl]-2-t-butyl-dimethylsilyloxy-2trifluormethyl-3 ř 3,3-trifluorpropanamid K míchanému roztoku 1,05 g t-butyldimethylsilylesteru 2-t-bu-tyldimethylsilyloxy-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsob 56) v 10 ml dichlormethanu se přidají 2 kapky dimethylformamidu a 0,23 ml oxalylchloridu. Reakční směs se míchá 17 hodin a pak se přidá k roztoku 0,63 g 2-fluor-4-(4-methylsulfanylfenylsulfanyl)anilinu (způsob 6) v 5 ml dichlormethanu a 0,22 ml pyridinu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, pak se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograf icky čistí na silikagelu Mega Bond Eluť s mobilní fází 5-20 % ethylacetátu v isohexanu za získání 0,278 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého medu. NMR (CDC13) : 0,29 (s, 6H) , 0,98 (s, 9H) , 2,48 (s., 3 H) , 6,96-7,0 (m, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 8,23 (t, 1H), 8,62 (šs, 1H).
Způsob 56 t-Bbutyldimethylsilylester 2-t-butyldimethylsilyloxy-2-tri-fluormethyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny K míchanému roztoku 2,26 g 2-hydroxy-2-trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny v 11 ml bezvodého dimethylformamidu se pod argonem přidá 3,37 g t-butyldimethylsilylchloridu a pak 3,02 g imidazolu. Reakční směs se míchá 17 hodin, pak se extrahuje třikrát 100 ml isohexanu a organická fáze sě promyje dvakrát 200 ml vodného hydrogenuhličitanu sodnéhů a vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 3,09 g Sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. NMR (CDC13) : 0,01 (s, 6H) , 0,87 (s, 9H) ; hmotnostní spektrum (EI+) 383 (M-C4H9) . 246
• · • · ·
Způsob 57 (R)-N-{2-(2-Trimethylsilylethinyl)-4-(4-mesylfenyl-sulfonyl)fenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid K roztoku 0,311 g (R) -N- [2-brom,-4- (4-mesylfenylsulfonyl) fe- nyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 140) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonem přidá 0,01 g bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu, 0,0038 g tri-fenylfosfinu, 0,17 ml trimethylsilylacetylenu, 0,16 ml tri·-' ethylaminu a 0,0013 g jodidu měďného. Směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 50 °C a pak se přidá další 0,01 g bis(trife-nylfosfin)palladium(II)chloridu a. 0,17 ml trimethylsilylacetylenu a zahřívání pokračuje další 3 hodiny. Reakční směs se nechá ochladnout a přidá se 50 ml ethylacetátu a směs se filtruje přes křemelinu, která se pak promyje třikrát 20 ml ethylacetátu. Filtráty se spojí a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky · čistí na silikagelu s mobilní fází 10-40 % ethylacetátu v isohexanu za získání sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 89 %) ve formě pevné látky. NMR (CDC13) : 0,29 (s, 9H) , 1,74 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,69 (s, 1H) , 7,88-7,92 (m, 1H), 8,02 (d, 1H) , 8,05-8,13 (m, 4H) , 8,61 (d, 1H) , 9,46 (s, 1H); hmotnostní spektrum (ESP') : 546.
Způsob 58 5-Jod-2H-benzimidazol-2-on
Směs jodmonochloridu a 0,67 g 2H-benzimidazol-2-onu (způsob 59) se zahřívá 1 hodinu v 8 ml ledové kyseliny octové na teplotu 80 °C a pak se ochladí. Směs se roztřepe mezi nasycený· vodný roztoku sulfitu sodného a dichlormethanu. Organická vrstva se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené ethylacetáto- 247 • · *· • · • · • * • · ' • · · « • ··
• ♦ I • · « ···· ·· vé extrakty se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organické extrakty se filtrují přes kolonu Varian Chem Elut . a vymyjí ethylacetátem. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 0,36 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (ESP+) : 261 (M+H)+.
Způsob 59 2H-Benzimidazol~2-on
Roztok 6,48 g fenylendiaminu ve 1501 ml suchého tetrahydro-furanu se ochladí na teplotu 5 °C a během 15 minút se přidá suspenze 10,7 g 1,1-karbonyldiimidazolu ve 100 ml tetrahydro-furanu· tak, aby teplota nepřekročila 10 °G. Směs se míchá 16 hodin a vzniklá pevná látka se oddělí a vysuší za získání 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu; NMR: 6,9 (s, 4H), 10,5 (s, 2H) ; hmotnostní spektrum (ESP+) : 135 (M+H)+.
Způsoby 60 až 62
Podle postupu popsaného ve způsobu 197 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR HS VL 60 (R)-N-(2-Chlor-4 r nitřophenyl)-2-hydroxy-2 -me t hy1-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,64 (s, 3H), 8,13 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,3 9 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,0 (s, 1H) 311 2-chlor-4- nitroanilin 248 248 £ !; i. ·· * Λ ·· ·· · ♦ · · . ·· ·· · · · · ♦ ·· · · · · · · ♦ ♦ · · ·*·»··· • · · · · ···♦ ·♦♦· ·· ··· ··· ·· ·· 61 (R) -N- (2-Methoxy-4-nitrofenyl)-2-hydroxy-2 -methy1-3,3,3-trifluorpropanamid (CDClj) 1,75 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,88-7,97 (m, 1H), 8,50-8,58 (m, 1H)(I 9,27 (ŠS, 1H) 307 2-Methoxy-4-nitroani-1 in 62 (R)-N-(2-Methyl-4-nitrofenyl)-2-hyd-roxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDC13) 1,77 (S, 3Ή) , 2,39 (s, 3H), 3,5 (s, 1H) , 8,09-8,15 (m, 2H) , 8,30-8,38 (m, 1H) , 8,65 (šs, 1H) 291 4-methyl-4- nitroanilin
Způsob 63 (R)-N-[2-Chlor-4-(2-fluórfenylsulfonyl)fenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid K roztoku 0,906 g (R)-N-[2-chlor-4-(2-fluorfenylsulfanyl)fe-nyl]-2-hydroxy-2-methyT-3,3,3-trifluorpropanamidu (příklad 187) v 60 ml dichlormethanu se přidá 2,39 g m-chlorperoxy-benzoové kyseliny (55% čistota) a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak třikrát promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se převrství hexanem za získání 0,808 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Teplota tání 90-92 °C; NMR (CDC13) : 1,75 (s, 3H) , 3,65 (šs, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,35 (t, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,95 (d, 1H), 8>10 (m, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,30 (šs, TH); hmotnostní spektrum (ESP') : 424.
Způsob 64 až 66
Podle postupu popsaného ve způsobu 63 a za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. 249 249 ·· ·· » · « « • ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · ·· · • · · · · · · • · · · Př. Sloučenina NMR' VL 64 (R)-N-[2-Fluor-4-(2-fluorfenylsulfonyl} fe-nyl]-2-hydroxy-2 -me -thyl-3,3,3-trifluorpro-panamid 1,59 (s, 3H), 7,38-7,55 (m, 2H) , 7,7-7,9 (m, 4H), 8,05 (kv, 2H) , 9,85 (Ss, 1H) Př. 195 65 (R)-N-(2-Fluor-4-{4-nitrofenylsulfonyl)fenyl] -2-hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluor-propanamid 1,58 (s, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H) , 8,0 (dd, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8,25 (d,. 2H) , 8,4 (d, 2H) , 9,9 (Se, 1H) Př. 176 66 (R)-N-[2-Chlor-4-(3,4-difluorfenylsulfonyl)-fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid (CDC13). 1,75 (s, 3H) , 7,25-7,35 (m, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,5-7,6 (m, 1H) , 7,65-7,9 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,1 (m, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 9,3 (šs, 1H) Př. 276
Způsoby 67 až 68
Podle postupu popsaného ve způsobu 16 a za použití vhodné výchozí látky se připraví následující sloučeniny. . Př. Sloučenina NMR VL 67 (R)-N-[2-Chlor-4-{2-nit- 1,6 (s, 3H), 8,0 (m. 5H) , Př. 264 rofenylsulfonyl}fenyl] - 2- 8,1 (s, 1H), 8,4 (m, 2H) , 9,9 (δ/ 1H) hydroxy-2-methyl-3,3,3- trifluorpropanamid 68 (R) -N- [2-Chlor-4-(3-nit- (CDClj) 2,75 (s, 3H) , Př. 331 rofenylsulfonyl}fenyl]-2- 3,55 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,9 (dd, 1H) , 8,1 hydroxy-2-methyl-3,3,3 - (s, 1H), 8,25 (d, 1H) , trifluorpropanamid 8,45 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,75 (S, 1H) , 9,3 (šs, 1H)
Způsob 69 \ (R)-N-[2-Chlor-4-(4-fluorfenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3trifluorpropanamid K roztoku 0,283 g (R)-N-[2-chlor-4-(4-fluorfenylsulfanyl)fe-nyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (přiklad 188) v 1,0 ml ledové kyseliny octové se přidá 0,3 ml 30% roztoku peroxidu vodíku ve vodě a směs se míchá a zahřívá 80 minut na teplotu 100 °C a pak se ochladí. Pak se přidá 40 ml ethylaCetátu a roztok se promyje 20 ml vody, 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu Mega Bond Elut s mobilní fází 0-25 % ethylacetátu v. hexanu za získání 0,261 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 72 %) ve formě pevné látky. Teplota tání 131-133 °C; NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,46 (t, 2H), 8,0 (dd, 1H) , 8,08 (τη, 2H) , 8,15 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 9,85 (šs, 1H) ; hmotnostní spektrum (ESP*) : 426 (M+H)+.
Způsob 70 až 72
Podle postupu popsaného ve způsobu 69 a za použití vhodných výchozích látek se připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR VL 70 (R)-N-[2-Chlor-4 -{3 -fluorfenylsulfonyl}fenyl] -2 -hydroxy-2-me-thyl-3,3,3-trifluorpropanamid (CDC13) 1,75 (S, 3H) , .3,75 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,50-7,70 (m, 1H) , 7,90 (d, 1H),, 8,05-8,10 (m, 2H), 8,65 (d, 1H) , 9,40 (s, 1H) Př. 253 251 • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ··
• I ' · · 71 (R) -N-,[2-Fluor-4- {4-fluorfenylsulfonyl}feny 1]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid 1,73 (s, 3H), 4,26 (s, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,8 (t, 2H) , 7,89-7,94 (m, 2H) , 8,56 (t, 2H), 9,0 (s, 1H) Př. 193 72 (R) -N- [2-Chlor-4-(3-chlor-4-fluorfenylsul-fonyl}fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-tri-fluorpropanamid (CDC13) 1,75 (S, 3H) , 5,1 (šs, 1H) , 7,2-7,3 (m, 1H) , 7,6-7,9 (m, 2H) , 7,95-8,0 (m, 2H) , 8,65 (d, 1H) , 9,5 (ŠS, 1H) Př. 275
Způsob 73 (R)-N-(2-Chlor-4-chlorsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid K chlazenému roztoku (0 °C) 25 ml chlorsulfonové kyseliny se během 15 minut po částech přidá 13,8 g (52 mmol) (R)-N-(2-chlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamidu (způsob 74) a pak se směs zahřívá to 85 °C. Po 4,5 hodinách se reakční směs ochladí v ledové lázni a pak se velmi pomalu za míchání nalije do směsi vody a ledu. Směs se míchá 15 minut a pak extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu. Spojeně organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí za získaní hnědého oleje. Tento olej se chro-matograficky čistí tlakově na silikagelu s mobilní fází io’:l isohexan:ethylacetát za získání 11 g (30 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. NMR: iř6 (s, 3H) , 7,55 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) , 9,7 (šs, 1H); hmotnostní spektrum: 364.
252 φ φ Φ Φ ΦΦ ·· ΦΦΦ· Φ ΦΦ Φ Φ · · # Φ φ φ Φ Φ · Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Způsob 74 (R)-Ν-(2-Chlorfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluor-propanamid Κ míchanému roztoku 10 g (63 mmol) (R)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanové kyseliny (způsob 9) ve 100 ml toluenu se za chlazení v ledové lázni přidá po kapkách 11,7 ml (164 mmol) acetylchloridu. Směs se pak zahřívá na teplotu 80 °C a suspenze se rozpustí za vzniku čirého roztoku. Po 2 hodinách se reakční. směs ochladí a pak zahustí za získání světle hnědého oleje. Tento olej se pak rozpustí ve 140 ml dichlor-methanu a přidají se 4 kapky dimethylformamidu a pak 6 ml (69 mmol) oxalylchloridu. Roztok intenzívně bublá a reakční směs se míchá 15 hodin, tato směs se pak pomalu přidá do míchaného roztoku 8,7 g (68 mmol) 2-chloranilinu a 5,5 ml (68 mmol) pyridinu ve 150 ml dichlormethanu. Po 15 hodinách míchání při teplotě místnosti se výsledná směs zahustí a zbytek rozpustí v 500 ml methanolu. Pak se přidá roztok 7,8 g (0,19 mol) monohydrátu hydroxidu lithného ve 12 0 ml vody a směs se míchá 4 hodiny. Potom se zahustí a zbytek se okyselí na pH 2 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Pak se přidá 150 ml ethylacetátu a směs se dvakrát promyje 100 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí tlakově na silikagelu s mo- bilní fází 6:1 isohexan:ethylacetát za získání 13 ,8 g (52 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. NMR: 1,6 (s, 3H) , 7,1-7,25 (m, 1H) , 7,3-7,4 (m, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,8 (s, 1H), 8,0 (dd( , lHj , 9,7 (šs, 1H) ; hmotnostní spektrum: 266. 253 ·· ·· • • · • • . ·· • ·· • • • • · • • • ♦ ' « - ·♦·· ·· · « M «V· ·· · · t • • • - • • ,· • • · t ·' - · • • • • • ··· ·♦ ·· .
Způsob 75
Postupem popsaným ve způsobu 63 se z příslušných výchozích látek připraví následující sloučeniny. Př. Sloučenina NMR VL 75 (R)-N-[2-Chlor-4-(4-fluorfenylsulfinyl)fe-nyl]-2-hydroxy-2-methyl -3 , 3,3-trifluorpro-panamid (CDClj) : 1,74 (s, 3H) , 4,16 a 4,24 (2xšs, 1H) , 7,19 (t, 2H), 7,49 (d, 1H) , 7,63 (dd, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,52 (m, 1H) , 9,2 (šs, 1H) , HS 408 Př. 188 Příklad 429
Tento příklad slouží pro ilustraci representativních farmaceutických dávkovačích forem obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučenina X) ,-pro terapeutické nebo profylaktické použití u člověka. mg/tableta 100 182,75 12,0 2,25 3,0 mg/tableta (a) Tableta I Sloučenina X Laktóza Ph. Eur.
Sodná sůl kroskarmelózy Pasta z kukuř. škrobu (5% hmotn/obj.) pasta Stearát hořečnátý
(b) Tableta II
Sloučenina X 50
Laktóza Ph. Eur. 223,75
Sodná sůl kroskarmelózy 6,0
Kukuřičný škrob -15-,0
Polyvinylpyrroli don (5% hmotn/obj.) pasta 2,25
Stearát hořečnátý 3,0 (c) Tableta III mg/tableta
Sloučenina X 1,0 (d) (e) 254 Laktóza Ph. Eur. Sodná sůl kroskarmelózy Pasta z kukuřičného škrobu (5% hmótn/obj.) pasta Stearát horečnatý Tobolka Sloučenina X Laktóza Ph. Eur. Stearát horečnatý injekce I Sloučenina X 1N roztok hydroxidu sodného ' ·· ··. t · * · . · ·· • · · · • · · ·*·· ·♦ % «·· ··· 93,25 4, ° 0,751,0 mg/tobolka 10 488.5 1.5 (50 mg/ml) 5.0 % hmotn./obj. 15.0 % obj./obj. «· #· • · · · • · · · • · · · * • · · · ·· ·· 0,1N kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH na 7,6) 4.5 % hmotn./obj. do 100 % (10 mg/ml) 1,0 % hmotn./obj. 3.6 % hmotn./obj. (f) (g)
Polyethylenglykol 400 Voda do injekcí Injekce II Sloučenina X Fosforečnan sodný BP 0,1N roztok hydroxidu sodného 15,0% obj./obj.
Voda do injekcí Injekce III Sloučenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda do injekcí do 100 % (1 mg/ml, pufrováno na pH 6) 0,1 % hmotn./obj. 2,26 % hmotn./obj. 0,38 % hmotn./obj. 3,5 % hmotn./obj. do 100 %
Poznámka: Výše uvedené formulace se mohou získat běžnými postupy, které jsou odborníkům v oblasti farmacie známé. Tablety (a) až (c) se mohou pomocí běžných postupů entericky potáhnout a získají se tak například tablety potažené acetátem ftalátem celulózy.

Claims (16)

  1. NÁROKY íVOCh tyfalj • · · · · 255 PATENTOV Ě 1. Použití sloučenin vzorce I:
    kde: kruh C je definován v (a) nebo (b); R1 je definována v (c) nebo (d); n je 1 nebo 2 ; R2 a R3 jsou definovány v (e) nébo (f) ; A-B je definována v (g) nebo (h) a R4 je definována v (i) nebo (j) kde (a) kruh C je fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina; kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná na uhlíku v jedné nebo v obou meta polohách vzhledem k místu připojení A-B nebo na atomu uhlíku v poloze para vzhledem k místu připojení A-B skupinou P1 nebo P2 (kde P1 a P2 jsou definovány dále) a dále, kde jmenovaná fenylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku v jakékoli zbývající poloze-(hách) meta nebo para skupinou P1 nebo P3 (kde P1 a P3 jsou definovány dále); (b) kruh C je vybrán z následujících pěti skupin:
    • · * · · • · · · · • · · · · • · · · · · • · · ♦ · ·· ♦· ·· • · · · · • · · · · · • · · · • · · · '· 256 (i) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku, vybraná ze skupiny,, kterou tvoří pyridylóvá skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyrida-zinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná kromě substituce skupinou (R1) n, kde R1 a n jsou definovány dále; (ii) triazinová skupina připojená přes atom uhlíku popřípadě substituovaná na kruhovém atomu uhlíku v poloze meta nebo para vzhledem k místu připojení A-B jedním substituentem vybraným z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále; (iii) šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 atomy atomy dusíku, kde jeden nebo více kruhových atomů dusíku je oxidovaných za vzniku N-oxidu, přičemž tato heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k připojení A-B 1 až 3 subst ituenty vybranými z P1, P2, P3 a P4, kde P1, P2, P3 a P4 jsou definovány dále; (iv) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylóvá skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyri-dazinylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná v poloze meta nebo para vzhledem k, místu připojení A-B jedním substituentem vybraným z P3 a P4, kde P3 a P4 je definováno dále; a (v) fenylová skupina nebo heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyridylóvá skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazi-nylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná v jakékoli poloze meta nebo para vzhledem k místu připojení A-B 2 až 3 substituenty vybranými z V
    • · • · • ·· · · · Μ · · · · ··· · · · · · · • · · · I · · · · » I -··· · ····· 257 ···· ·♦ *·· ··· ·· .·· 'Ρ1, Ρ2, Ρ3 a Ρ4 pod podmínkou, že pokud jeden nebo více substi-tuentů je P1 nebo P2, potom alespoň jeden z dalších substi-tuentů je P4, kde Ρ1, Ρ2, P3 a P4 jsou definovány dále; P1 je kyanoskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, trifluormethoxyskupina nebo. trifluormethylsulfanylová skupina; P2 je skupina -Y^r1, kde Ar1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pěti-členná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle, vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybranými z Q1, kde Q1 je definovaná dále; a Y1 je vybrána ze skppiny -C0-, -S0- a -S02; P3 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,' halogen-alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo hydroxylová skupina; P4 je vybrána z následujících osmi skupin: 1) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; 2) skupina -X1-R5, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina1 -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR6-, skupina -N+0'Rs-, skupina -C0-, skupina -COO-, skupina -0C0- , skupina -CONR7-, skupina -NR8C0-, skupina -0C0NR9-, skupina -CONR10SO2-, skupina -NR1XS02-, skupina -CH2-, skupina -NR12C00-, skupina -CSNR13-., skupina -NR14CS-, skupina -NR1SCSNR16-, skupina NR17CONR18- nebo skupina -NR19CONR20SO2 (kde q6 tj^ ηβ n9 pl3 plS p!6 ρ*7 p·*® p^i® =a p20 K / K / K / K / K / Λ / Xv / XV / XV / XV / XV / XV / XV / xv o. iX. ♦ · M ·· ·· · · · I I · • * · · · · • ♦»···· • · · · · · ··· ··· ·· ·· • · «· • * · · • · · • · · · 258 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbo-nylová skupina obsahující v alkoxylové Části 1 až 4 . atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkeny-lová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku pod podmínkou, že P4 není trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 3) skupina -X1-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X1 je definována výše, X2 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR22-, skupina -N+0'R22-, skupina • · · · · · • · · · · *· · • · · · · · • · · · 4# 4 4 4 4V 4 4 4 444 444 44 44 4 4 · · • · · 4 4 4 259 ,:I. -CÓ-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR23-, skupina -NR24CO-, skupina -NR2SCOO-, skupina -S02NR26-, skupina -NR27S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR28C0-, skupina -OCONR29-, skupina -CSNR30-, skupina -NR31CS-, skupina -NR32CSNR33-, skupina - NR34CONR35-, skupina -conr36so2-, skupina -nr37conr38so2-, skupina -S02NR39CONR40- nebo skupina -S02NR39CNNR4° - (kde R22, R23, R24, R25, j^26 R2Q R29 R30 , R31, R32, R33 / K / ·<κ , K . , R37, R38, R39 a R40 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy tato alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranámi ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alko-xykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kar-boxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminó-skupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R21 je R41, kde R41 je fenylová skupina nebo čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kdy tato hěte- rocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a kde \. fenylová nebo hetereocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definovaná dále, pod podmínkou, že P4 není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4
    260 260
    • ·· • · · « • ♦ · ··♦· ·· • · • · · · · · ·· ··· ·· ».· atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 4) skupina -X1-alkenyl-X2-R21 obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21,. jsou stejné, jako bylo definováno výše pod podmínkou, že P4 není alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 5) skupina -X1-alkinyl-X2-R2X obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše; 6) skupina -X1-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X1, X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše; 7) skupina -X1-alkylcykloalkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X1,' X2 a R21 jsou stejné, jako bylo definováno výše; a 8) skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je definována výše a Ar2 je vybrána z šesti následujících skupin: (i) fenylóvá skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku a pěti-členná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde jmenovaný fenylový nebo heteroarylový kruh je substituovaný na atomu uhlíku 1 až 4 substituenty vybrnaými z Q1 a Q2 včetně nejméně jednoho substituentu vybraného z Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány dále; (ii) triazinová skupina připojená přes atom uhlíku nebo pětičlenný heteroarylový kruh připojený přes atom uhlíku
    • · IM · · · 261 • · • · · · • · · · · • · · · • · ·· obsahující 3 až 4 heteroatomy nezávisle na sobe vybrané z a-tomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry; kde tento heteroarylový kruh je popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty vybranými z Q1 a Q2, kde Q1 a Q2 jsou definovány dále; (iii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále, pod podmínkou, že pokud Ar2 je atomem dusíku vázaný heterocyklický kruh, Y2 není skupina -S02-; (iv) pětičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy heteroarylový kruh obsahuje nejméně jeden atom dusíku substituovaný skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří.alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alka-noylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfo-nylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbo-nylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, - N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2-karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzoylová skupina nebo fenylsulfonylová skupina a tento heteroarylový kruh je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále; (v) sedmičlenná až dvanáctičlenná aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde tato heterocyklická skupina 262 • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · I « • · · · · ··· ··· ' ♦· ·· je popřípadě substituovaná 1 až 6 substituenty vybranými z Q3, kde Q3 je definována dále; a (vi) skupina Ar1,, pod podmínkou, že pokud Ar2 má význam Ar1, potom Y2 není skupina -C0-, skupina -S0- nebo skupina -S02-; Q1 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu nebo trifluormethylsulfanylová skupina; Q2 je vybraná z následujících deseti skupin: 1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-oxid, pokud se oxiduje kruhový atom dusíku); 2) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová skupina; 3) skupina -X3-R5, kde X3 je přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR42-, skupina -N+0"R42-, skupina -C0-, skupina -COO-, skupina -0C0-, skupina -CONR43-, skupina -NR44CO-, skupina -NR45COO-, skupina -S02NR4S-, skupina -NR47S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR43C0-, skupina -OCONR49-, skupina -GSNR50-, skupina -NR51CS-, skupina -NRs2CSNR53-, skupina -NRS4CONR55-, skupina -CONR5SS02-, -NR57C0NRs8S02-, skupina -S02ŇR57CNNR58- nebo skupina -S02NR59C0NR6°- (kde R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, Rs\ R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 a Rso je každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, amino- 263
    ·« ·· • · · · • · · · • · · · ·· ·# skupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina,' alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsul-fanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R5 je definovaná výše, ale pod podmínkou, že Q2 není trifluormethyl-sulfanylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až '4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen-alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyl-oxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 4) skupina R41, kde R41 je stejná, jako bylo definováno výše; 5) skupina -X3-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše, ale pod podmínkou, že Q2 není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 6) skupina -X3-alkenyl-X2-R21 obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše, ale s podmínkou, že Q2 je alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; 7) skupina -X3-alkinyl-X2-R21 obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; 8) skupina -X3-cykloalkyl-X2-R21 obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; 9) skupina -X3-alkylcykloalkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, kde X3, X2 a R21 jsou definovány výše; 264 ··
    • · § • · • · · • · • · · • · · • · • · • · 10) skupina -X3-R41, kde R41 a X3 jsou definovány výše; Q3 je vybrána z následujících čtyř skupin: 1) atom kyslíku (tvořící oxoskupinu, pokud je připojen ke kruhovému atomu uhlíku a tvořící N-Oxid, pokud je oxidován kruhový atom dusíku) 2) kyanoskupina, nitroskupina nebo atom halogenu; 3) halogensulfonylová skupina, kyanosulfanylová'skupina; a 4) skupina -X4-R61, kde X4 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02, skupina -S020-, skupina -NR82-, skupina -řTcyR82-, skupina -CO-, skupina -C00-, skupina -0C0-, skupina -CONR63-, skupina -NR84C0-, skupina -NR65COO-, skupina -S02NR88-, skupina -NR67S02-, skupina -CH2-, skupina -S02říR88C0-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR70-, skupina -NR71CS-, skupina -NR72CSNR73-, skupina -NR74CONR75-, skupina -C0NR76S02, skupina -NR77C0NR78S02-, skupina - S02NR79CNNR8° - nebo skupina -SO2NR79CONRa0- (kde R82, R83, R84, R6S, R88, R87, R88, R89,
    na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R81 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů, uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina; obsahující 2 až .6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 ·· ♦· ψ · ·· ·· ' } . ········ · · ♦ · ··· « · ·. · · · ί t · #· · ······ I o/-r- ··· ♦ · ···♦ i 265 ·♦♦· ·♦ ··· ··· *·· ·· * atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, h:' alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová I: skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substi- f tuovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina , aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; (c) R1 je vázána ke kruhu C na atomu uhlíku v poloze ortho vzhledem k místu připojení A-B a je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halo-genalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, atom halogenu, trifluormethylsulfanylová skupina a hydroxylová skupina; (d) R1 je vázána ke kruhu C na kruhovém atomu uhlíku v ortho poloze vzhledem k místu připojení A-B a je vybraná z následujících dvou skupin: i ·. v ·., ·.. i, · A. 1 skupina -Xs-R81, kde Xs je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0S02-, skupina -S020-, skupina -NR82-, skupina -C0-, skupina -C0Ó-, skupina -0C0-, skupina -CONR83-, skupina -NR84CO-, skupina -NR85C00-, skupina -S02NR86-, skupina -NR87S02-, skupina -CH2-, skupina -S02NR88C0-, skupina -OCONR89-, skupina -CSNR90-, skupina -NR91CS-, skupina -NR92CSNR93-, skupina -NR94CONR9s-, skupina -C0NR9SS02-, skupina -NR97C0NR98S02-, skupina -SO2NR99CNNR10°- nebo skupina -S02NR"C0NR100- (kde R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, 266 266
    f* ·· ··· t • ·· *· «· · · · · • · · · · • · · · * « • · · · · ··* ·· ·· R92, R93, R94, R95, R96, R97, R98, R99 a R100 je každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, amino-skupina, atom halogenu, a1koxykarbony1ová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfa-nylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R81 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbo-nylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hyd-roxyalkylová skupina obsahující v alkýlové části 1 až 6 atomů uhlíku, pod podmínkou, že R1 není trifluormethylsulfanylová skupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4, atomy uhlíku, halogenalkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; a 2) skupina -X6-R101, kde X6 je přímá vazba, skupina -C0-, skupina -0-, skupina -0CH2-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- a skupina -NR102- (kde R102 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina
    • · »1 · · • · · • ·· 267 ···· · · · · · ··· obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alko-xykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina* alkoxyskupiná obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a R101 je fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylsulfa-nylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalko-xyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina; n j e 1 nebo 2; (ej buď jsou R2 a R3 nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru a atom chloru, kde k je počet atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že R2 a Ř3 nejsou obě methylová skupina; nebo R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlenný až pětičlenný cykloalkylový kruh popřípadě substituovaný 1 až 2m-2 atomy fluoru, kde m počet atomů uhlíku ve jmenovaném kruhu; (f) R2 a R3 jsou obě methylová skupina nebo jedna ze skupin R2 a R3 je atom vodíku nebo atom halogenu a druhá je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 a-ž 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu
    268 268 • I i • ··· I ·· ·· · · · · • · · · · ♦ • . · '» · . · · » • · · · · · • · · ··· ·· · * chloru, kde k je počet atomů uhlíku ve jmenované alkylové skupině obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že pokud buď'R1 nebo R2 je atom halogenu', R3 není hydroxylová skupina a pod podmínkou, že pokud buď R1 nebo R2 je atom vodíku, R3 není atom vodíku; (g) A-B je vybrána ze skupiny -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2~, trans-vinylenové skupiny a ethinylenové skupiny; (h) A-B je skupina -NHCS- nebo skupina -COCH2-; (i) Ř3 je hydroxylová. skupina; (j) R3 atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo methylová skupina; ale s výjimkou sloučenin, kde kruh C je vybrán -;z. (a) a R1 je vybrána pouze z (c) a R1 a R2 jsou vybrány z (e) a A-B je vybrána z (g) a R3 je vybrána z (i) ; a jejich solí; a farmaceuticky přijatelných in vivo štěpitelných proléčiv jmenovaných sloučenin vzorce I; a farmaceuticky přijatelných solí jmenovaných sloučenin nebo jmenovaných proléčiv; k výrobě léčiva pro zvýšení aktivity PDH u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
    1 Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde R1 je vyb 2 rána ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina obsahující 1 až 4 3 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina nebo je R1 skupina X4-R81, kde X4 je přímá vazba, skupina -NH-, skupina -NHCO-, 4 skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NHS02- a R81 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alke-nylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová • · · · ♦ · φφ · t · · φφφφφφφφφ • · ♦ · · φ .φ φ φ # φ ··· · · ···· Zoy ······ ··· ···. ·· ·· skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo je R1 skupina -Xs-R101, kde -X6 je skupina -CO- a R101 je fenylová skupina substituovaná atomem halogenu.
  2. 3. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R1 je vybraná z atomu fluoru a atomu chloru.
  3. 4. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1/2 nebo 3, kde R2 a R3 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující k atomů uhlíku popřípadě. substituovaná 1 až 2k+l atomy vybranými z atomu fluoru a atomu chloru, kde k je 1 až 3, nebo R2 a R3 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří tříčlenný cykloalkylový kruh.
  4. 5. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, 2, 3 nebo 4, kde jedna ze skupin R2 a R3 je methylová skupina a druhá je trifluormethylová skupina.
  5. 6. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5, kde R4 je hydroxylová skupina, atom vodíku nebo methylová skupina.
  6. 7. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde R4 je hydroxylová skupina.
  7. 8. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, kde n je 1.
  8. 9. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, kde kruhem C je fenylová skupina substituovaná jednou skupinou vybranou z* P4, kde P4 je definovaná podle nároku 1.
  9. 10. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9, kde kruh C je fenylová skupina substituovaná 270 • · · · ·· ·· · · · · • ·· · · · · · · • · · · · ·♦··»· • · · · · ···· ···· ·· ··· ··· »» ·· v poloze para vzhledem k místu připojení A-B skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří: 1) skupina kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina - S -, skupina -SÓ-, skupina -S02-, skupina -NR1- nebo -C0NR2-(kde Rs a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku pod podmínkou, že -Xx-R1 není hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    | 1 skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina 2 skupina -NR22- nebo skupina -CONR23- (kde R22 a R23 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více sku- 271 ···· ··· ·· ♦ · 271 ···· ··· ·· ♦ ·
    • · pinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a R21 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R21 je R41, kde R41 je definována podle nároku 1 pod podmínkou, že -XJ-alkyl-X2-R21 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; "·,-3) , skupina -Y2Ar2, kde Y2 je X1, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRS-nebo skupina -C0NR7- (kde R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) a Ar2 je definovaná podle nároku 1.
  10. 11. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, kde A-B je skupina -NHC(O)-.
  11. 12. Sloučenina vzorce 1^:
    kde: n je 1 nebo 2; í ·· . · # ·.« ·· • · ♦ · · · ·· « > · · • ·♦ ♦ · ···· • · ♦ · · « »· ·· · ♦·· · · ···· 2 /Z ·#···· ··«·*· ·· Μ Ra je atom chloru, atom fluoru, atom bromu, nitroskupina nebo methoxyskupina; Rb je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kar-boxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo Rb je fenylová skupina, šestičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 2 atomy dusíku nebo pětičlenná heteroarylová skupina připojená přes atom uhlíku obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde jmenovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z i)-iii) a je popřípadě dále substituovaná skupinou vybranou z iv): i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je přímá vazba, .skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, Skupina -NRd- nebo skupina -C0NRe- (kde Rd a Re jsou každá nezávisle na sobě. atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a Rc je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kdy alkylová skupina obsahující X až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku s podmínkou, že -Xa-Rc není alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 273 • φ φφ φφ φφ ·· φ φ φ φ • . ' Φ t φ φ φ • · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφ ii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupina; iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb je skupina -S-, skupina -S0- nebo skupina -S02-; iv) kyanoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a jej í soli; a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva této sloučeniny vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo těchto proléčiv.
  12. 13. Sloučenina vzorce I' podle nároku 12, kde Ra je atom chloru nebo atom fluoru.
  13. 14. Sloučenina vzorce 1' podle nároku 12 nebo 13, kde Rb je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy, uhlíku popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou nebo je Rb fenylová skupina, kde jmenovaná fenylová skupina je substituovaná jednou ze skupin vybraných z i)-iii): i) skupina -Xa-Rc, kde Xa je skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRd- nebo skupina -CONRe- (kde Rd a R® jsou nezávisle na 274 274 • · • · *· ·· ·· ι· « · · · • · · · · · * · ♦ · * · · • · · · ι · «Μ · · · Μ ·· sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami; ii) čtyřčlenná až dvanáctičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická; iii) skupina -Xa-alkyl-Xb-Rc obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde Xa a Rc jsou definovány výše a Xb j e skupina -S-. \
  14. 15. Sloučenina vzorce I' podle nároku 12, 13 nebo 14, která je vybraná ze skupiny, kterou tvoří: ' (R)-N-[2-Chlor-4-(4-mesylfenylsulfinyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenylsulfony1]-fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Fluor-4-[4-(2-hydroxyethylamino)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethylamino)fenylsulfonyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(2-methylsulfanylethylamino)fenylsulfo-nyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-{2-Chlor-4-[4-(methylsulfinyl)fenylsulfinyl]fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-[2-Chlor-4-(2-hydroxyethylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-(2-Chlor-4-ethylsulfonylfenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3 -trifluorpropanamid;
    275 275 ·· ·· • · · « • ·· • · 4 • · * ··*· ·· • ♦ ·· . ·· ·· ·· ♦ ♦ ♦ · • · ♦ ♦ ♦ · • ·' · · · · · • · · · · · ··· ·♦· ·· ·· (R)-Ν - {2-Chlor-4 -[4 -(Ν,N-dimethylkarbamoyl)fenylsulfonyl]-fenyl}-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; (R)-N-[2-Chlor-4-(4-aminofenylsulfonyl)fenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid; a její soli; a farmaceuticky přijatelná in vivo štěpitelná proléčiva této sloučeniny vzorce I; a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo těchto proléčiv.
  15. 16. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce 1' podle nároku.12, 13, 14 nebo 15 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem.
  16. 17. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1' podle nároku 12, 13, 14 nebo 15 nebo její farmaceuticky přijatelné soli něho jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru, vy značující se tím, že sestává z: (a) odstranění chránící skupiny z chráněné sloučeniny vzorce II' :
    kde Pg je skupina chránící alkoholovou skupinu;· (b) oxidace sloučeniny vzorce VI' 276 ·· «· ♦ · · · • ·♦
    ·· , ·· ► · · i » · · 4 I·· ··· ·· *****SKMiňáři^iáaií (cj kondenzace sloučeniny vzorce VII": R-S(Q)
    kde J je aminoskupina, s kyselinou vzorce VIII'
    kde X je hydroxylová skupina; (d) kondenzace anilinu vzorce VII", kde J je aminoskupina, s aktivovaným derivátem kyseliny vzorce VIII"; (e) reakce sloučeniny vzorce IX":
    s bází za vzniku dianiontu, po které následuje reakce dianion-tu s kyslíkem v přítomnosti redukčního činidla; nebo reakce s peroxykyselinou; (f) reakce sloučeniny vzorce XII.": 277 277 ·* «· • ·« , ·· • · • · ·· • · • · · • • . ·· • • • · · • • • · · • • · · · • • • · • • • ♦ · • ···· ··· ··· ·· ··
    se sloučeninou vzorce RyMř kde M je alkalický kov nebo s Grig-nardovou sloučeninou vzorce RyMgBr nebo RyMgCl, kde jedna ze skupin Rx a Ry je trifluořmethylová skupina a druhá je methylová skupina; a potom, pokud je to nutné: i) převedení sloučeniny vzorce I' na jinou sloučeninu vzorce I'; ii) odstranění jakýchkoli chránících skupin; nebo iii) vzniku farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydro-.lyzovatelného esteru; kdy proměnné skupiny, pokud není uvedeno jinak, jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I'.
    í;
CZ20004424A 1998-05-29 1999-05-26 Lécivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové slouceniny a zpusob jejich prípravy CZ300240B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9811427.5A GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-05-29 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004424A3 true CZ20004424A3 (cs) 2001-03-14
CZ300240B6 CZ300240B6 (cs) 2009-03-25

Family

ID=10832817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004424A CZ300240B6 (cs) 1998-05-29 1999-05-26 Lécivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové slouceniny a zpusob jejich prípravy

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6498275B1 (cs)
EP (1) EP1082110B1 (cs)
JP (2) JP3857051B2 (cs)
KR (1) KR100638685B1 (cs)
CN (2) CN101417964A (cs)
AT (1) ATE262327T1 (cs)
AU (1) AU740909B2 (cs)
BR (1) BR9910821A (cs)
CA (1) CA2331685C (cs)
CZ (1) CZ300240B6 (cs)
DE (1) DE69915823T2 (cs)
DK (1) DK1082110T3 (cs)
EE (1) EE04738B1 (cs)
ES (1) ES2217754T3 (cs)
GB (2) GB9811427D0 (cs)
HU (1) HUP0103721A3 (cs)
ID (1) ID27531A (cs)
IL (2) IL139996A0 (cs)
IS (1) IS2074B (cs)
MY (1) MY125815A (cs)
NO (1) NO20006010L (cs)
NZ (1) NZ507784A (cs)
PL (1) PL198505B1 (cs)
PT (1) PT1082110E (cs)
RU (1) RU2242224C2 (cs)
SK (1) SK285862B6 (cs)
TR (1) TR200003524T2 (cs)
TW (1) TWI237563B (cs)
WO (1) WO1999062506A1 (cs)
ZA (1) ZA200006645B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
MY122278A (en) 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
BR0013694A (pt) * 1999-09-04 2002-05-21 Astrazeneca Ab Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2001017942A1 (en) 1999-09-04 2001-03-15 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
US6552225B1 (en) 1999-09-04 2003-04-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0012012D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compound
SK2002003A3 (en) * 2000-08-31 2004-04-06 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2002081751A2 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 The Regents Of The University Of California A method of increasing endogenous leptin production
US20050261362A1 (en) * 2004-03-22 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Method of increasing endogenous adiponectin and leptin production
US20070203225A1 (en) * 2001-04-03 2007-08-30 Havel Peter J Method of increasing endogenous adiponectin production and leptin production
GB0120471D0 (en) * 2001-08-23 2001-10-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4538233B2 (ja) * 2002-02-28 2010-09-08 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性障害治療用の、アミノ置換されたスルホンアニリド及びその誘導体
US7115644B2 (en) 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
SG157231A1 (en) * 2003-03-21 2009-12-29 Lundbeck & Co As H Substituted p-diaminobenzene derivatives
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
JP2006347936A (ja) * 2005-06-15 2006-12-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンズアニリド類
KR20100068244A (ko) * 2007-09-07 2010-06-22 지이 헬쓰케어 리미티드 Ｐｄｈ 활성의 결정 방법 및 상기 방법에서 사용하기 위한 영상화 매체
EP2417123A2 (en) 2009-04-06 2012-02-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
CR20170071A (es) 2009-06-29 2017-03-28 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos y composiciones
FR2950889B1 (fr) * 2009-10-06 2011-11-18 Tetrahedron Procede de synthese de l'ergothioneine et analogues
WO2012088314A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
ME03074B (me) 2011-05-03 2019-01-20 Agios Pharmaceuticals Inc Akтivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103951584B (zh) * 2014-03-11 2016-02-10 清华大学 3-氯-n-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用
CN104557695A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN106800532A (zh) * 2015-02-12 2017-06-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104892505A (zh) * 2015-02-12 2015-09-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN106749010A (zh) * 2015-02-12 2017-05-31 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含喹啉和硝基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104610143A (zh) * 2015-02-12 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104557697A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧基取代的喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104557698A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉基和烷氧苯基结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104592113A (zh) * 2015-02-12 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉和腈基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
MA44392B1 (fr) 2015-06-11 2023-10-31 Agios Pharmaceuticals Inc Procédés d'utilisation d'activateurs de la pyruvate kinase

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2862100D1 (en) 1977-10-12 1983-01-05 Ici Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US4537618A (en) 1982-05-26 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB9116069D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Ici Plc Therapeutic amides
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
EP0539329A1 (de) 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
IL105558A (en) 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols having potassium channel activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9309716D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9310069D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9310095D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB2278054A (en) 1993-05-18 1994-11-23 Zeneca Ltd Compounds for the treatment of urinary incontinence
GB9505082D0 (en) * 1995-03-14 1995-05-03 Zeneca Ltd Medicament
GB9607458D0 (en) 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811932D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compunds

Also Published As

Publication number Publication date
BR9910821A (pt) 2001-02-13
WO1999062506A1 (en) 1999-12-09
EE200000691A (et) 2002-04-15
SK285862B6 (sk) 2007-10-04
JP3857051B2 (ja) 2006-12-13
IL139996A (en) 2006-07-05
AU740909B2 (en) 2001-11-15
MY125815A (en) 2006-08-30
JP2006306884A (ja) 2006-11-09
SK18002000A3 (sk) 2001-05-10
JP2002516854A (ja) 2002-06-11
PL198505B1 (pl) 2008-06-30
HK1033652A1 (en) 2001-09-14
ZA200006645B (en) 2002-08-15
US20040009979A1 (en) 2004-01-15
ID27531A (id) 2001-04-12
EP1082110A1 (en) 2001-03-14
AU4052499A (en) 1999-12-20
CZ300240B6 (cs) 2009-03-25
DK1082110T3 (da) 2004-07-05
IS5717A (is) 2000-11-17
ATE262327T1 (de) 2004-04-15
US6498275B1 (en) 2002-12-24
KR100638685B1 (ko) 2006-10-27
HUP0103721A3 (en) 2002-12-28
DE69915823D1 (de) 2004-04-29
CA2331685C (en) 2008-12-23
NO20006010L (no) 2001-01-26
PL344447A1 (en) 2001-11-05
PT1082110E (pt) 2004-07-30
US6960688B2 (en) 2005-11-01
IL139996A0 (en) 2002-02-10
EP1082110B1 (en) 2004-03-24
EE04738B1 (et) 2006-12-15
GB9911762D0 (en) 1999-07-21
GB9811427D0 (en) 1998-07-22
IS2074B (is) 2005-12-15
TR200003524T2 (tr) 2001-10-22
CN101417964A (zh) 2009-04-29
CA2331685A1 (en) 1999-12-09
CN1303281A (zh) 2001-07-11
NZ507784A (en) 2002-10-25
ES2217754T3 (es) 2004-11-01
DE69915823T2 (de) 2005-03-24
NO20006010D0 (no) 2000-11-28
HUP0103721A2 (en) 2002-06-29
TWI237563B (en) 2005-08-11
RU2242224C2 (ru) 2004-12-20
KR20010043898A (ko) 2001-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004424A3 (cs) Léčivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové sloučeniny a způsob jejich přípravy
AU744579B2 (en) Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments
EP1059927B1 (en) Chemical compounds and their use to elevate pyruvate dehydrogenase activity
BR112020021466A2 (pt) Oxadiazolopirazinas e oxadiazolopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais
RU2255085C2 (ru) Замещенные производные n-фенил-2-гидрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамида, повышающие активность пируватдегидрогеназы
WO1999062873A1 (en) Benzenesulphonamide derivatives as pyruvate dehydrogenase activators
JP2003508514A (ja) 化学的化合物
HK1033652B (en) Use of compounds for the elevation of pyruvate dehydrogenase activity
MXPA00011280A (en) Use of compounds for the elevation of pyruvate dehydrogenase activity
HUP0002054A2 (hu) N-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil-alkánamid és -benzolszulfonamid-származékok, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CZ20003370A3 (cs) Benzensulfonamidové deriváty a jejich použití jako léčiv
MXPA00008710A (en) Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100526