PL198505B1 - Zastosowanie związków do wytwarzania leków, nowe związki, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje - Google Patents

Zastosowanie związków do wytwarzania leków, nowe związki, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje

Info

Publication number
PL198505B1
PL198505B1 PL344447A PL34444799A PL198505B1 PL 198505 B1 PL198505 B1 PL 198505B1 PL 344447 A PL344447 A PL 344447A PL 34444799 A PL34444799 A PL 34444799A PL 198505 B1 PL198505 B1 PL 198505B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
hydroxy
phenyl
formula
compound
Prior art date
Application number
PL344447A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344447A1 (en
Inventor
Roger John Butlin
Thorsten Nowak
Jeremy Nicholas Burrows
Michael Howard Block
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL344447A1 publication Critical patent/PL344447A1/xx
Publication of PL198505B1 publication Critical patent/PL198505B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie zwi azków o wzorze (I): w którym: pier scie n C oznacza, jak zdefiniowano w (a) lub (b); R 1 oznacza, jak zdefiniowano w (c) lub (d); n oznacza 1 lub 2; R 2 i R 3 oznaczaj a, jak zdefiniowano w (e) lub (f); A-B oznacza, jak zdefiniowano w (g) lub (h) i R 4 oznacza, jak zdefiniowano w (i) lub (j) gdzie ……….. 12. Zwi azek o wzorze (I ' ): w którym: n oznacza 1 lub 2; R a oznacza atom chloru, fluoru, bromu, grup e nitrow a lub metoksylow a; R b oznacza grup e C 1-6 alkilow a ewentualnie podstawion a przez jedn a lub wi ecej grup wybranych z grupy obej- muj acej grup e hydroksylow a, aminow a, atom chlorowca, grup e C 1-4 alkoksykarbonylow a, karboksylow a lub ………… PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków do wytwarzania leków, nowe związki, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje. Opisane związki mają zdolność do podwyższania aktywności dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak ludzie.
W tkankach trifosforan adenozyny (ATP) dostarcza energię do syntezy złoż onych cząsteczek, a w mięśniach do skurczów. ATP powstaje wskutek rozkł adu bogatych w energię substratów, takich jak glukoza albo wolne kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu. W tkankach utleniających, takich jak mięśnie, większość ATP powstaje z acetylo-CoA, który rozpoczyna cykl kwasu cytrynowego, a więc dostarczanie acetylo-CoA jest krytycznym czynnikiem determinującym wytwarzanie ATP w tkankach utleniających. Acetylo-CoA wytwarza się albo drogą β-utleniania kwasów tłuszczowych albo jako wynik metabolizmu glukozy ścieżką glikolityczną. Kluczowym enzymem regulującym w kontrolowaniu stopnia tworzenia acetylo-CoA z glukozy jest PDH, która katalizuje utlenianie pirogronianu do acetylo-CoA i dwutlenku węgla z równoczesną redukcją nikotynamidoadenino-dinukleotydu (NAD) do NADH.
W stanach chorobowych, takich jak cukrzyca nie insulinozależna (NIDDM) i insulino-zależna (IDDM), utlenianie lipidów podwyższa się z równoczesnym zmniejszaniem zużycia glukozy, co przyczynia się do hiperglikemii. Zmniejszone zużycie glukozy w IDDM oraz NIDDM jest związane ze zmniejszoną aktywnością PDH. Dodatkowo dalszą konsekwencją zmniejszonej aktywności PDH może być to, że wzrost stężenia pirogronianu powoduje zwiększoną dostępność mleczanu jako substratu w wątrobowej glukoneogenezie. Należało oczekiwać, że wzrost aktywności PDH może podwyższać szybkość utleniania glukozy i w związku z tym ogólne zużycie glukozy, dodatkowo do zmniejszania wydzielania wątrobowej glukozy. Innym czynnikiem sprzyjającym cukrzycy jest nieprawidłowe wydzielanie insuliny, które jest związane ze zmniejszoną aktywnością PDH w β-komórkach trzustki (w cukrzycowym modelu genetycznym gryzoni, Zhou i inni (1996) Diabetes 45: 580-586).
Utlenianie glukozy daje więcej cząsteczek ATP na mol tlenu niż utlenianie kwasów tłuszczowych. W warunkach, w których zapotrzebowanie na energię może przewyższać dostarczanie energii, jak w przypadku niedokrwienia mięśnia sercowego, chromania przestankowego, niedokrwienia mózgu i reperfuzji (Zaidan i inni, 1998, J. Neurochem. 70: 233-241), oczekuje się, że przesuwanie równowagi zużycia substratów na korzyść metabolizmu glukozy przez podwyższanie aktywności PDH może polepszać zdolność do utrzymywania poziomu ATP i w związku z tym jego działania.
Oczekuje się również, że czynnik, który jest zdolny do podwyższania aktywności PDH, będzie też korzystny w leczeniu stanów, w których ujawnia się nadmiar krążącego kwasu mlekowego, jak w niektórych przypadkach posocznicy.
Stwierdzono, że kwas dichlorooctowy (DCA), który podwyższa aktywność PDH po ostrym podawaniu zwierzętom (Vary i inni, 1988, Circ. Shock, 24: 3-18), wykazuje przewidywane działanie w zmniejszaniu glikemii (Stacpoole i inni, 1978, N. Engl. J. Med. 298: 526-530) oraz w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego (Bersin i Stacpoole 1997, American Heart Journal, 134: 841-855) i acydemii mleczanowej (Stacpoole i inni, 1983, N. Engl. J. Med. 309: 390-396).
PDH jest intramitochondrialnym kompleksem multienzymowym składającym się z wielokrotnych kopii poszczególnych podjednostek obejmujących trzy aktywne enzymy E1, E2 i E3, niezbędne do przeprowadzenia konwersji pirogronianu w acetylo-CoA (Patek i Roche, 1990, FASEB J., 4: 3224-3233). E1 katalizuje nieodwracalne usuwanie CO2 z pirogronianu; E2 tworzy acetylo-CoA, a E3 redukuje NAD do NADH. Z kompleksem związane są dwa dodatkowe aktywne enzymy: specyficzna kinaza, która jest zdolna do fosforylowania E1 przy trzech resztach seryny, oraz luźno związana specyficzna fosfataza, która odwraca fosforylowanie. Fosforylowanie jednej z trzech reszt seryny czyni E1 nieaktywnym. Ilość PDH w stanie aktywnym (defosforylowanym) jest określana za pomocą równowagi pomiędzy czynnością kinazy i fosfatazy. Czynność kinazy może być regulowana in vivo za pomocą względnych stężeń metabolicznych substratów, takich jak NAD/NADH, CoA/acetylo-CoA i difosforan adeniny (ADP)/ATP, jak również przez dostępność samego pirogronianu.
Europejski opublikowany opis patentowy nr 625516 dotyczy związków, które są zdolne do rozluźniania mięśni gładkich pęcherza moczowego i które można stosować do leczenia nietrzymania moczu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki zawierające grupę sulfonamidową ujawnione w niniejszym wynalazku są bardzo skuteczne w podwyższaniu aktywności PDH, która to właściwość nie została ujawniona w opisie EP 625516. Wynalazek opiera się na nieoczekiwanym stwierdzeniu,
PL 198 505 B1 że niektóre związki podwyższają aktywność PDH, która to właściwość jest cenna dla leczenia stanów chorobowych związanych z zaburzeniami zużytkowania glukozy, takimi jak cukrzyca, otyłość (Curto i inni, 1997, Int. J. Obes. 21: 1137-1142) i acydemia mleczanowa. Ponadto oczekuje się, że związki te będą nadawały się do stosowania w chorobach, w których ograniczone jest dostarczanie do tkanek substratów bogatych w energię, jak choroby naczyń obwodowych (włącznie z chromaniem przestankowym), niewydolność serca i niektóre miopatie sercowe, osł abienie mięśni, hiperlipidemie i stwardnienie tętnic (Stacpoole i inni, 1978, N. Engl. J. Med. 298: 526-530). Związek, który aktywuje PDH, może być również użyteczny w leczeniu choroby Alzheimera (AD) (J. Neural Transm. (1998) 105: 855-870).
W jednym z aspektów przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze (I):
w którym:
pierścień C oznacza, jak zdefiniowano w (a) lub (b);
R1 oznacza, jak zdefiniowano w (c) lub (d); n oznacza 1 lub 2;
R2 i R3 oznaczają, jak zdefiniowano w (e) lub (f);
A-B oznacza, jak zdefiniowano w (g) lub (h) i
R4 oznacza, jak zdefiniowano w (i) lub (j) gdzie (a) pierścień C oznacza grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla, wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową; gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej lub obu pozycjach meta względem połączenia A-B lub na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez P1 lub P2, gdzie P1 i P2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej, i dalej, gdzie grupa fenylową lub heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona na atomie węgla w którejkolwiek z pozostałych pozycji meta lub pozycji para przez P1 lub P3, gdzie P2 i P3 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(b) pierścień C jest wybrany z następujących pięciu grup:
(i) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylowa połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylową lub heteroarylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R1)n, gdzie R1 i n oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(ii) obejmuje triazynę połączoną przez atom węgla ewentualnie podstawioną na pierścieniowym atomie węgla w pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P1, P2, P3 i P4 gdzie P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(iii) obejmuje 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para 1 2 3 4 1 2 3 względem połączenia A-B przez 1-3 podstawników wybranych spośród P1, P2, P3 i P4, gdzie P1, P2, P3 i P4 oznaczają , jak zdefiniowano dalej;
(iv) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest podstawiona w pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P3 i P4, gdzie P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; i (v) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylową lub heteroarylową jest podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 2-3 podstawniki wybrane spośród P1, P2, P3 i P4, z tym, że jeżeli jeden lub więcej z podstawników oznacza P1 lub P2, to co najmniej jeden z pozostałych podstawników oznacza P4, gdzie P1, P2, P3 i P4 oznaczają , jak zdefiniowano dalej;
PL 198 505 B1
P1 oznacza grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, trifluorometoksylową lub trifluorometylosulfanylową;
P2 oznacza -Y1-Ar1, gdzie Ar1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylową lub pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych z grupy Q1, gdzie Q1 oznacza, jak zdefiniowano dalej; i Y1 jest wybrany spośród -CO-, -SO- i -SO2-;
P3 oznacza grupę C1-4alkilową, chlorowcoC2-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC2-4-alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, atom chlorowca lub hydroksylową;
P4 jest wybrany z następujących ośmiu grup:
1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
2) obejmuje grupę -X1-R5, gdzie X1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR6-, -N+O- R6-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-, -NR11SO2-, -CH2-, -NR12COO-, -CSNR13-, -NR14CS-, -NR15CSNR16-, NR lub -NR19CONR20SO2-, gdzie każdy z R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 R15, R16, R niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-6alkenylową i C2-6alkinylową, która to grupa C1-6alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-6alkenylowa lub C2-6alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową, z tym, że P4 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, chlorowcoC1-4 alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej;
R 18, R19 i R 20
3) obejmuje grupę -X1-C1-6alkilo-X2-R X2 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S21 zdefiniowano poprzednio, NR22-, -N+O-R22-, -CO-, CH2-, -SO2NR28CO-, NR37CONR38SO2-, lub -SO2NR39CNHNR4O-, gdzie każdy z R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R3O, R34, R35, R36, R37, R38, R39 i R40 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R21 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową lub R21 oznacza R41, gdzie R41 oznacza grupę fenylową lub 4-12 członową grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna i która to grupa fenylowa lub heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q3, gdzie Q3 oznacza, jak zdefiniowano dalej, z tym, że P4 nie oznacza grupy C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej ani chlorowcoC1-4alkoksylowej;
4) obejmuje grupę -X1-C2-6alkenylo-X2-R21, gdzie X1, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P4 nie oznacza grupy C2-4alkenyloksylowej;
2 21 1 2 21
5) obejmuje grupę -X1-C2-6alkinylo-X2-R21, gdzie X1, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
6) obejmuje grupę -X1-C3-7cykloalkilo-X2-R21, przednio;
7) obejmuje grupę niowano poprzednio; i
8) obejmuje grupę -Y2Ar2, w której Y2 oznacza X1, gdzie X1 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio i Ar2 jest wybrany z następujących sześciu grup:
(i) obejmuje grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylową lub pier-COO-, -OCO-, -CONR
-OCONR29-, -CSNR3O-, -SO2NR39CONR4OR31, R32, R33
-NR24CONR31CS-,
-NR25COOgdzie X1 SO-, -SO2-,
NR32CSNR33oznacza, jak -OSO2-, -SO2O-,
-SO2NR26-,
-NR34CONR35-, gdzie X1
-NR27SO2-, -CONR36SO2
X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano po-X1-C1-6alkiloC3-7cykloalkilo-X2-R21-, gdzie X1
X2 i
R21 oznaczają, jak zdefiPL 198 505 B1 ścień heteroarylowy są podstawione na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q1 i Q2, w tym co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy Q2, gdzie Q1 i Q2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(ii) obejmuje triazynę połączoną przez atom węgla lub 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierające 3-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S; gdzie pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q1 i Q2, gdzie Q1 i Q2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(iii) obejmuje 4-12 członową niearomatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q3, gdzie Q3 oznacza, jak zdefiniowano dalej, z tym, że jeżeli Ar2 oznacza pierścień heterocykliczny połączony przez atom azotu, to Y2 nie oznacza -SO2-;
(iv) obejmuje 5-członowy pierścień heteroarylowy zawierający 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, który to pierścień heteroarylowy zawiera co najmniej jeden atom azotu podstawiony przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę C1-6alkilową, C1-6alkanoilową, C1-6alkilosulfonylową, C1-6alkoksykarbonylową, karbamoilową, N-(C1-6alkilo) karbamoilową, N,N-(C1-6alkilo)2 karbamoilową, benzoilową lub fenylosulfonylową i który to pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony przez 1-3 podstawników wybranych z grupy Q3, gdzie Q3 oznacza, jak zdefiniowano dalej;
(v) obejmuje 7-12 członową aromatyczną grupę heterocykliczną połączoną przez atom węgla zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q3, gdzie Q3 oznacza, jak zdefiniowano dalej; i (vi) obejmuje grupę Ar1, z tym, że jeżeli Ar2 oznacza Ar1, to Y2 nie oznacza -CO-, -SO- ani -SO2-;
Q1 oznacza grupę C1-4alkilową, chlorowcoC1-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC1-4alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, cyjanową, nitrową, atom chlorowca lub grupę trifluorometylosulfanylową; Q2 jest wybrany z następujących dziesięciu grup:
1) obejmuje atom tlenu, tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu, i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony;
2) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
3) obejmuje grupę -OSO2-, -SO2O-, -NR42-SO2NR46-, -NR47SO2-,
-X3-R5, gdzie X3 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-,
-NR54CONR5542 43
-CONR56SO 44 45
-N+O-R42-, -CO-, -COO-, CH2-, -SO2NR48CO2-, NR57CONR58SO2
-OCO-, -CONR
OCONR49-,
-CSNR
5O
-NR44CO-,
49 5O 51
SO2NR57CNHNR58- lub
-NR51CS-NR45COO-,
-NR52CSNR53-,
56
SO2NR59CONR6O-, gdzie
R59 i R6O niezakażdy z R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R5O, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R leżnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R5 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q2 nie oznacza atomu chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, wodoru, grupy trifluorometylosulfanylowej, C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4 alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej;
4) obejmuje grupę R41, gdzie R41 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio;
2 21 3 2 21
5) obejmuje grupę -X3-C1-6alkilo-X2-R21, gdzie X3, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q2 nie oznacza grupy C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej ani chlorowcoC1-4alkoksylowej;
6) obejmuje grupę X3-C2-6alkenylo-X2-R21, gdzie X3, x2 i R21 przednio, ale z tym, że Q2 nie oznacza grupy C2-4alkenyloksylowej;
7) obejmuje grupę -X3-C2-6alkinylo-X2-R21, gdzie X3, X2 i R21 przednio;
8) obejmuje grupę przednio;
9) obejmuje grupę wano poprzednio; i
10) obejmuje grupę -X3-R21, w której R41 i X3 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
Q3 jest wybrany z następujących czterech grup:
1) obejmuje atom tlenu, tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu, i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony;
2) obejmuje grupę cyjanową, nitrową lub atom chlorowca;
X3-C3-7cykloalkilo-X2R21, gdzie X3
X2 i R21
X3-C1-6alkiloC3-7cykloalkilo-X2-R21, gdzie X3 oznaczają, jak zdefiniowano pooznaczają, jak zdefiniowano pooznaczają, jak zdefiniowano poX2 i R21 oznaczają , jak zdefinio6
PL 198 505 B1
3) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
4) obejmuje grupę -X4-R61, gdzie X4 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-OSO2-, -SO2O-, -SO2NR66-, -NR6
-NR62-,
N+O-R62-, -CO-, -COO-, -OCO-,
-CONR63-,
-NR74CONR75-, -CONR76SO2
SO2-, -CH2-, -SO2NR68CO-, -OCONR69-, -CSNR7O-, -NR71CS-,
-NR64CO-, -NR65COO-,
-NR72CSNR73NR77CONR78SO2-, -SO2NR79CNHNR8O- lub -SO2NR79CONR8O-, gdzie R 76, R77, R78, R 73, R74, R75, każdy z R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R7O, R71, R7 leżnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-4alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-6alkenylową i C2-6alkinylową, która to grupa C1-6alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-6alkenylowa lub C2-6alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową;
(c) R1 jest połączony z pierścieniem C na atomie węgla w pozycji orto względem połączenia A-B i jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-4alkilową, chlorowcoC1-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC1-4alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, cyjanową, nitrową, atom chlorowca, grupę trifluorometylosulfanylową i hydroksylową;
(d) R1 jest połączony z pierścieniem C na atomie węgla w pozycji orto względem połączenia A-B i jest wybrany z nastę pują cych dwóch grup:
1) obejmuje grupę -X5-R81-, gdzie X5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR85COO-, -SO2NR86
64 65 66
R79 i R8O nieza88
9O
NR92CSNR93-NR94CONR95-NR87SO2-, -CH2-, -SO2NR88CO-, -OCONR89-, -CSNR9
R97CONR98SO2-, -SO2NR99CNHNR100- lub R86, R87, R88, R89, R9O, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R9 cza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-6alkenylową i C2-6alkinylową, która to grupa C1-6alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-6alkenylowa lub C2-6alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową; z tym, że R1 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C1-4alkilową, chlorowcoC1-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC1-4alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, i
2) obejmuje grupę -X6-R101-, gdzie X6 jest wybrany z grupy obejmującej bezpośrednie wiązanie,
-CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- i -NR102- gdzie R102 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R101 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1-4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, trifluorometylosulfanylową, C1-6alkilową, chlorowcach C1-6alkilową, C1-6alkoksylową, chlorowcoC1-6alkoksylową, C2-6alkenyloksylową, atom chlorowca, hydroksylową i aminową; n oznacza 1 lub 2;
(e) albo R2 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-3alkilową ewentualnie podstawioną przez od do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C1-3alkilowej, z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej;
albo R2 i R3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą 3-5 członowy pierścień cykloalkilowy ewentualnie podstawiony przez od 2 do 2m-2 atomów fluoru, gdzie m oznacza liczbę atomów węgla w pierścieniu;
(f) R2 i R3 oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R2 i R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a drugi oznacza atom chlorowca lub grupę C1-3alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C1-3alkilowej z tym, że gdy albo R2 albo R3 oznacza atom chlorowca, to R4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R2 albo R3 oznacza atom wodoru, to R4 nie oznacza atomu wodoru;
-CONR96SO2R83, R84, R85
-NR91CS-,
-SO2NR99CONR100-, gdzie każdy z R82,
R99 i R100 niezależnie oznaPL 198 505 B1 (g) A-B oznacza -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, transwinylen lub etynylen;
(h) A-B oznacza -NHCS- lub -COCH2-;
(i) R4 oznacza grupę hydroksylową;
(j) R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową lub metylową;
ale z wykluczeniem związków, w których pierścień C jest wybrany z (a) i R1 jest wybrany tylko z (c) i R2 i R3 są wybrane z (e) i znaczenie A-B jest wybrane spoś ród (g) i R4 jest wybrany z (i); oraz ich soli;
i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I); i farmaceutycznie dopuszczalne sole zwią zku lub proleków; do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu chorób naczyń obwodowych, w tym chromania przestankowego, niewydolności serca i niektórych chorób mięśnia sercowego, niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia i reperfuzji mózgu, osłabienia mięśni, hiperlipidemii, choroby Alzheimera, miażdżycy tętnic, oraz stanów chorobowych związanych z zaburzeniami użytkowania glukozy, takich jak cukrzyca, otyłość i acydemia mleczanowa.
Korzystnie Q1 oznacza grupę C1-2alkilową, chlorowcoC1-2alkilową, C1-2alkoksylową, cyjanową lub atom chlorowca.
W jednym z wykonań niniejszego wynalazku Ar1 oznacza grupę fenylową lub 4-pirydylową i jest ewentualnie podstawiony, jak zdefiniowano poprzednio.
W innym wykonaniu niniejszego wynalazku Ar1 oznacza grupę fenylową i jest ewentualnie podstawiony, jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystnie Y1 oznacza -SO2- lub -SO-, szczególnie korzystnie -SO2
Korzystne znaczenia dla X1 to bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-,
-OCO-, -CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-,
-NR14CS-, -NR15CSNR16
NR17CONR18- i -NR19CONR20SO2
-NR11O2-,
SO-, -SO2-, -CH2
-NR6-, NR12COOR7, R8
CO-, -COO-CSNR13-,
R9, R10, R11,
2- (gdzie każdy z R6 R 15, R16, R17, R1 ksyetylową).
Bardziej korzystne znaczenia dla X1 to -O-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -COO-, -CONR7-, -NR8CO-, 2-, -CH2- i -NR12COO-(gdzie każdy z R6, R7, R8, R11 i R12 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Szczególnie korzystne znaczenia X1- to -SO- i -SO2-.
Korzystnie R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-4alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-4alkenylową i C2-4alkinylową, która to grupa C1-4alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-4alkenylowa lub C2-4alkinylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystnie R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-4alkilową i C3-7cykloalkilową , która to grupa C1-4alkilowa lub C3-7cykloalkilowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio.
R 12, R13, R14
-NR11-SO
R19 i R20 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alko22
Korzystne znaczenia dla X2 to -O-, -NR22-, -S-, -SO- i -SO2-, (gdzie R22 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową).
Bardziej korzystne znaczenia dla X2 to -O wodoru lub grupę C1-2alkilową).
Szczególnie korzystne znaczenia dla x2 to -O pę C1-2alkilową).
Korzystne znaczenia dla X -COO-, -OCO
-NR22-,
S-, -SO- i -SO2- (gdzie R22 oznacza atom i -NR22- (gdzie R22 oznacza atom wodoru lub gru-OCONR
-CONR63-,
-CSNR70-,
NR71CSNR64CO-, to bezpoś rednie wią zanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR62-, -CO-,
-NR65COO-, -SO2NR66-, -NR67SO2-, -CH2-, -SO2NR68CO-, i -SO2NR79CONR80
-NR72CSNR73-,
NR74CONR75-,
CONR76SO2-, -NR77CONR78SO269 R 73, R74, R75, R7 R 78, R7 Bardziej (gdzie każdy z R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R i R80 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
korzystne znaczenia dla X4 to -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR62-, -COO-, -CONR63-, -NR64CO-i -NR67SO2- (gdzie każdy z R62, R63, R64 i R67 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Szczególnie korzystne znaczenia dla X4 to -O-, -S-, -SO-i -SO2-.
W innym aspekcie wynalazku szczególnie korzystne znaczenia dla X4 to -O-, -S-, -SO-,
-CONR63- i -SO2-.
Korzystnie R61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-4alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-4alkenylową i C2-4alkinylową, która to grupa C1-4alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-4alkenylowa lub C2-4alkinylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio.
PL 198 505 B1
Bardziej korzystnie R61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-4alkilową i C3-7cykloalkilową , która to grupa C1-4alkilowa lub C3-7cykloalkilowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio.
Korzystnie Q3 jest wybrany z następujących trzech grup:
(i) obejmuje atom tlenu (tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu i tworzą cy N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony);
(ii) obejmuje grupę cyjanową, nitrową lub atom chlorowca; i (iii) obejmuje grupę -X4-R61, gdzie X4 i R61 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
Korzystnie R41 oznacza grupę fenylową, 5-6 członowy heterocykliczny pierścień aromatyczny zawierający 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S lub 5-7 członową heterocykliczną grupę niearomatyczną zawierającą 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, które to grupa fenylowa, heterocykliczny pierś cień aromatyczny lub heterocykliczna grupa niearomatyczna są ewentualnie podstawione, jak zdefiniowano poprzednio.
Korzystnie R21 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową.
Korzystnie X3 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR43-, -NR44CO-, -NR45COO-, -SO2NR46-, -NR47SO2-, -CH2-, -SO2NR48CO-, -OCONR -CSNR50-, -NR51CS-, -NR52CSNR53-, -NR54CONR55-, -CONR56SO2-,
-SO2NR59CONR60- (gdzie każdy z R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R
NR57CONR58SO2- lub
R53, R54, R 55, R56,
R57, R58, R59 i R60 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową). Bardziej korzystnie X3 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42-, -COO-, -CONR43-, -NR44CO-,
-SO2NR46-, -NR47SO2-, -SO2NR48CO- lub -CONR56SO2- (gdzie każdy z R42, R43, R44, R46, R47, R48, R56 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Korzystnie Q2 jest wybrany z następujących siedmiu grup:
1) obejmuje atom tlenu (tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu i tworzą cy N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony);
2) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
3) obejmuje grupę X3-R5 r gdzie X3 i R5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że
Q2 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, chlorowcoC1-4alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej;
4) obejmuje grupę R41, gdzie R41 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio;
5) obejmuje grupę -X3-C1-C4 alkilo-X2-R21, gdzie X3, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
2 21 3 2 21
6) obejmuje grupę -X3-C3-7cykloalkilo-X2-R21-, gdzie X3, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i
41 41 3
7) obejmuje grupę -X3-R41, w której R41 i X3 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystnie Q2 oznacza X3-R5, gdzie X3 i R5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q2 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, chlorowcoC1-C4alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej.
Korzystnie Ar2 jest wybrany z następujących dwóch grup: 1) obejmuje grupę fenylową,
6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-czł onowy pierś cień heteroarylowy połączony przez atom wę gla zawierają cy 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylowa lub pierścień heteroarylowy są podstawione na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q1 i Q2, w tym co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy Q2, gdzie Q1 i Q2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; i
2) obejmuje grupę Ar1, z tym, że jeżeli Ar2 oznacza Ar1, to Y2 nie oznacza -CO-, -SO- ani -SO2-. Bardziej korzystnie Ar2 oznacza grupę fenylowa podstawioną jednym podstawnikiem wybranym z grupy Q2.
Korzystnie P4 jest wybrany z następujących pięciu grup:
1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
2) obejmuje grupę -X1-R5 gdzie X1 i R5oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej,
C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, chlorowcoC1-4alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej; 1 2 21 1 2 21
3) obejmuje grupę -X1-C1-4alkilo-X2-R21, gdzie X1, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
2 21 1 2 21
4) obejmuje grupę -X1-C3-7cykloalkilo-X2-R21 gdzie X1, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i
5) obejmuje grupę -Y2 Ar2, w którym Y2 i Ar2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
PL 198 505 B1
Bardziej korzystnie P4 jest wybrany z następujących trzech grup:
1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
2) obejmuje grupę -X1-R5, gdzie X1 i R5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C1-4alkilowej, chlorowco-C1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, chlorowcoC1-4alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej; i
3) obejmuje grupę -Y2Ar2, gdzie Y2 i Ar2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
Korzystnie R101 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1-4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, trifluorometylosulfanylową, C1-4alkilową, chlorowcoC1-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC1-4alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową i aminową.
Korzystnie X6 jest wybrany z grupy obejmującej bezpośrednie wiązanie, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- i -NR102 (gdzie R102 oznacza atom wodoru lub grupę C1-2alkilową).
Korzystnie R81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-4alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-4alkenylową i C2-4alkinylową, która to grupa C1-4alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-4alkenylowa lub C2-4alkinylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystnie R81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-4alkilową i C3-7cykloalkilową , która to grupa C1-4alkilowa i C3-7cykloalkilowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio.
Korzystnie X5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2, -NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR85COO-, -SO2NR86-, -NR87SO2-, -CH2-, -SO2NR88CO-, -OCONR89-, -CSNR90-, -NR91CS-, -NR92CSNR93-, -NR94CONR95-, -CONR96SO2- -NR97CONR98SO2- lub
-SO2NR99ONR100 (gdzie każdy z R82, R 83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R
89
R92, R93, R 1-2alkoksyetylową).
R 95, R95,
R97, R98, R99 i R100 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1
Bardziej korzystnie X5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -NR82-, -CO-, -COO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR87SO2- (gdzie każdy z R82, R83, R84, R87 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Korzystne znaczenia dla R1 w grupie (c) to grupa C1-4alkilowa, C1-4chlorowcoalkilowa, C1-4alkoksylowa, cyjanowa, nitrowa, atom chlorowca i grupa hydroksylowa.
Bardziej korzystne znaczenia dla R1 w grupie (c) to grupa C1-2alkilowa, C1-2alkoksylowa, cyjanowa, nitrowa, atom chlorowca i grupa hydroksylowa.
Szczególnie korzystne znaczenia dla R1 w grupie (c) to grupa metylowa, metoksylowa, nitrowa, atom fluoru, chloru, bromu i grupa hydroksylowa.
Poszczególne znaczenia dla R1 w grupie (c) to grupa metoksylowa, nitrowa, atom fluoru, chloru, bromu i grupa hydroksylowa.
W jednym z aspektów wynalazku bardziej korzystnie R1 jest wybrany z grupy obejmuj ą cej atom chlorowca, grupę nitrową, C1-4alkilową, C1-4alkoksylową, C2-4alkenylową, C2-4alkinylową i atom wodoru.
W innym aspekcie wynalazku bardziej korzystnie R1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-4alkoksylową, atom chlorowca, grupę nitrową lub R1 oznacza X5-R81, gdzie X5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO2-, -NHSO2- i R81 oznacza H, grupę C1-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, albo R1 oznacza -X6-R101, gdzie -X6 oznacza -CO- i R101 oznacza grupę fenylową podstawioną atomem chlorowca.
W dalszym aspekcie wynalazku bardziej korzystnie R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru i chloru.
W dodatkowym aspekcie wynalazku, bardziej korzystnie R1 nie oznacza atomu wodoru.
Bardziej korzystnie n oznacza 1.
Bardziej korzystne znaczenie dla A-B w grupie (g) to NHCO.
Korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to: grupa fenylowa lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylowa jest podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to:
grupa fenylową lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B mi przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, trifluorometoksylową, trifluorometylosulfanylową i grupę P2 (gdzie A-B i P2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio).
PL 198 505 B1
Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to:
grupa fenylowa lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową i grupę P2 (gdzie A-B i P2 oznaczają , jak zdefiniowano poprzednio).
Szczególnie korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (a) to:
grupa fenylowa lub pirydylowa połączona przez atom węgla, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez grupę P2 (gdzie A-B i P2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio).
W szczególnoś ci znaczenie dla pierś cienia C w grupie (a) stanowi grupa fenylowa, która jest podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio.
Szczególnie korzystne znaczenie dla pierścienia C w grupie (a) stanowi grupa fenylowa, która jest podstawiona na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez grupę P2 (w której A-B i P2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio).
Korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują:
(i) grupę fenylowa lub pirydylowa, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R1)n, gdzie R1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
(ii) triazynę połączoną przez atom węgla ewentualnie podstawioną na pierścieniowym atomie węgla w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P1, P2, P3 i P4, gdzie A-B, P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
(iii) 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P1, P2, P3 i P4 gdzie A-B, P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
(iv) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P3 i p4, gdzie A-B, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (v) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 2-3 podstawniki wybrane spośród P1, P2, P3 i P4 z tym, że jeżeli jeden lub więcej z podstawników oznacza P1 lub P2, to co najmniej jeden z pozostałych podstawników oznacza P4, gdzie A-B, P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują:
(i) grupę fenylową lub pirydylową, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R1)n, gdzie R1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
(ii) 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P1, P2, P3 i P4, gdzie A-B, P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (iii) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P3 i P4, gdzie A-B, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują:
(i) grupę fenylową lub pirydylową, gdzie grupa fenylową lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez(R1)n, gdzie R1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylowa jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P3 i P4, gdzie A-B, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
Szczególnie korzystne znaczenia dla pierścienia C w grupie (b) obejmują:
(i) grupę fenylową lub pirydylową, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R1)n, gdzie R1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
PL 198 505 B1 (ii) grupę fenylową lub pirydylową połączoną przez atom węgla, gdzie grupa fenylową lub pirydylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y2Ar2, gdzie A-B, Y2 i Ar2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
Szczególne znaczenie dla pierścienia C w grupie (b) stanowi grupa fenylową, gdzie grupa fenylową jest podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y2-Ar2-, gdzie A-B, Y2 i Ar2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
W dalszej odmianie wynalazku bardziej korzystnie pierścień C oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę wybraną z P4, gdzie P4 oznacza, jak zdefiniowano powyżej.
Szczególnie korzystnie pierścień C oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji para względem A-B przez grupę wybraną z następujących:
1) obejmuje grupę -X1-R5, gdzie X1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6lub -CONR7-, gdzie każdy z R6 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-6alkoksylowej, i R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i grupę C1-6alkilową, która to grupa C1-6alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej i C1-6alkoksylowej i hydroksyC1-6alkilowej, z tym, że -X1-R5 nie oznacza grupy hydroksylowej, C1-4alkilowej ani C1-4alkoksylowej;
2) obejmuje grupę -X1-C1-6alkilo-X2-R21, gdzie X1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6- lub -CONR7-, gdzie każdy z R6 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-6alkoksylowej, X2 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22- lub -CONR23-, gdzie każdy z R22 i R23 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-6alkoksylowej, i R21 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-6alkoksylowej, albo R21 oznacza R41, gdzie R41 oznacza, jak zdefiniowano w zastrz. 1, z tym, że -X1-C1-6alkilo-X2-R21 nie oznacza grupy C1-4alkilowej ani C1-4alkoksylowej;
3) obejmuje grupę -Y2Ar2, w której Y2 oznacza X1, gdzie X1 oznacza bezpośrednie wiązanie,
-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-lub -CONR7-, gdzie każdy z R6 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-6alkoksylowej, i Ar2 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio.
Korzystnie, jeśli R2 i R3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę C1-3alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C1-3alkilowej, z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub
R2 i R3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru.
Bardziej korzystnie, jeśli R2 i R3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę C1-3alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów fluoru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C1-3alkilowej, z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub
R2 i R3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru.
Szczególnie korzystnie, jeśli R2 i R3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę metylową, fluorometylową, difluorometylową, trifluorometylową, 2,2,2-trifluoroetylową i perfluoroetylową, z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub
R2 i R3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru.
W szczególności, gdy R2 i R3 są wybrane z grupy (e), to oznaczają niezależnie grupę metylową, fluorometylową, difluorometylową i trifluorometylową, z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; lub
R2 i R3 razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień cyklopropanowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 4 atomów fluoru.
Korzystnie, gdy R2 i R3 są wybrane z grupy (f), to oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R2 i R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a drugi oznacza atom chlorowca lub grupę
PL 198 505 B1
C1-3alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C1-3alkilowej, z tym, że gdy albo R2 albo R3 oznacza atom chlorowca, to R4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R2 albo R3 oznacza atom wodoru, to R4 nie oznacza atomu wodoru.
Bardziej korzystnie, gdy R2 i R3 są wybrane z grupy (f), to oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R2 i R3 oznacza atom wodoru lub chloru, a drugi oznacza atom chloru lub grupę metylową, z tym, że gdy albo R2 albo R3 oznacza atom chloru, to R4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R2 albo R3 oznacza atom wodoru, to R4 nie oznacza atomu wodoru.
Bardziej korzystnie, gdy R2 i R3 są wybrane z grupy (f), to oba oznaczają grupę metylową albo oba oznaczają atom chloru, z tym, że gdy R2 i R3 oba oznaczają atom chloru, to R4 nie oznacza grupy hydroksylowej.
Szczególnie korzystnie, gdy R2 i R3 są wybrane z grupy (f), to oba oznaczają grupę metylową.
Bardziej korzystnie, gdy R4 jest wybrany z grupy (j), to oznacza atom wodoru.
Jeśli ma to zastosowanie, to konfiguracja R na ogół stanowi korzystną postać stereochemiczną dla związków o wzorze (I).
Bardziej korzystnie R1 jest wybrany z grupy (c), jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystnie A-B jest wybrane z grupy (g), jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystnie R4 jest wybrany z grupy (i), jak zdefiniowano poprzednio.
W innym aspekcie wynalazku, bardziej korzystnie R4 oznacza grupę hydroksylową, atom wodoru lub grupę metylową.
Korzystnie pierścień C jest wybrany z następujących znaczeń z grupy (a):
grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y1Ar1, gdzie Y1 oznacza -SO- lub -SO2- i Ar1 oznacza grupę fenylowa lub 3-pirydylową, która to grupa fenylowa lub 3-pirydylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio;
lub z następujących znaczeń z grupy (b):
(i) grupa fenylowa niepodstawiona albo podstawiona przez (R1)n, gdzie R1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P3 i P4, gdzie P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystnie pierścień C jest wybrany z następujących znaczeń z grupy (a):
grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y1Ar1, gdzie Y1 oznacza -SO- lub -SO2- i Ar1 oznacza grupę fenylowa lub 3-pirydylową, która to grupa fenylowa lub 3-pirydylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio;
lub z następujących znaczeń z grupy (b):
(i) grupa fenylowa niepodstawiona albo podstawiona przez (R1)n, gdzie R1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca i P4, gdzie P4 jest wybrany z następujących trzech grup:
1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
2) obejmuje grupę -X1-R5, gdzie X1 i R5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C1-C4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, chlorowcoC1-4alkoksylowej ani C2-C6alkenyloksylowej; i
3) obejmuje grupę -Y2-Ar2, w której Y2 i Ar2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio.
Bardziej korzystnie pierścień C jest wybrany z następujących znaczeń z grupy (a):
grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez -Y1-Ar1, gdzie Y1 oznacza -SO- lub -SO2- i Ar1 oznacza grupę fenylowa lub 3-pirydylową, która to grupa fenylowa lub 3-pirydylowa jest ewentualnie podstawiona, jak zdefiniowano poprzednio;
lub z następujących znaczeń z grupy (b):
(i) grupa fenylowa niepodstawiona albo podstawiona przez (R1)n gdzie R1 i n oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i (ii) grupa fenylowa podstawiona w pozycji para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca i P4, gdzie P4 jest wybrany z następujących trzech grup:
1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową;
2) obejmuje grupę -X1-R5, gdzie X1 i R5 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P4 nie oznacza grupy trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, trifluorometylosulfanylowej, hydroksyPL 198 505 B1 lowej, C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, chlorowcoC1-4alkoksylowej ani C2-C4alkenyloksylowej; i
3) obejmuje grupę -Y2-Ar2, w której albo (i) Ar2 oznacza grupę fenylową lub 3-pirydylową, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q1 i Q2, w tym co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy Q2, gdzie Q1 i Q2 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, i Y2 oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -CONR7-, gdzie R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową lub C1-3alkoksyC2-C3alkilową; albo (ii) Ar2 oznacza grupę fenylową lub 3-pirydylową, gdzie grupa fenylowa lub pirydylowa jest podstawiona na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych z grupy Q1, gdzie Q2 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio i Y2 oznacza -S- lub -CONR7-, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową.
Bardziej korzystnie R2 i R3 są wybrane z następujących znaczeń z grupy (e):
R2 i R3 oznaczają niezależnie grupę metylową, fluorometylową, difluorometylową i trifluorometylową, z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; albo
R2 i R3 są wybrane z następujących znaczeń z grupy (f):
R2 i R3 oba oznaczają grupę metylową.
Szczególnie korzystnie jeden z R2 i R3 oznacza grupę trifluorometylową, a drugi oznacza grupę metylową, albo oba R2 i R3 oznaczają grupę metylową.
W jednym z aspektów wynalazku bardziej korzystnie R2 i R3 oznaczają niezależnie grupę Ckalkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza 1-3, albo R2 i R3razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą 3-członowy pierścień cykloalkilowy.
W innym aspekcie wynalazku bardziej korzystnie R2 i R3 oznaczają niezależ nie grupę Ckalkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza 1-3.
Związki o wzorze (I), jak zdefiniowano poprzednio, i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I);
i farmaceutycznie dopuszczalne sole zwi ą zku lub proleków; ale z wykluczeniem zwi ą zków następujących: 2-hydroksy-N-(2-metoksyfenylo)-2-metylopropionamid; 2-hydroksy-N-(2-metylofenylo)-2-metylopropionamid; 2-hydroksy-N-(2-metylofenylo)-propionamid; N-(2,4-dimetylofenylo)-2-hydroksypropionamid; N-(2,5-dimetylofenylo)-2-hydroksypropionamid; N-(2,6-dimetylofenylo)-2-hydroksypropionamid; N-(2-chlorofenylo)-2-hydroksypropionamid; 2-hydroksy-N-(2-metoksyfenylo)propionamid; N-(2,5-dimetoksyfenylo)-2-hydroksypropionamid; N-(2-etoksyfenylo)-2-hydroksypropionamid; N-(2,5-dimetoksyfenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; N-(2-etoksyfenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; 3-chloro-N-(2,5-dichlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; 3-chloro-N-(2,4-dichlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; N-(2,3-dichloro-5-nitrofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; 2-hydroksy-2-metylo-N-(2,3,4-trichlorofenylo)propionamid; 1-(2,5-dihydroksyfenylo)-3-hydroksy-3-metylobut-1-en; 1-(2,4-dichlorofenylo)-3-hydroksy-4,4,4-trifluoro-3-trifluorometylobut-1-en; 2-hydroksy-N-(5-metoksykarbonylo-2-metylofenylo)-2-metylopropyloamina; 1-(2,6-dimetoksyfenoksy)-2-izopropylopropan-2-ol; 1-(2,6-dimetoksyfenoksy)-2-metylopentan-2-ol; 1-(2,6-dimetoksyfenoksy)-2-metylobutan-2-ol; 1-(2,5-dimetoksyfenoksy)-2-metylopentan-2-ol; 1-(2,4-dimetoksyfenoksy)-2-metylopentan-2-ol; 1-(2,3-dimetoksyfenoksy)-2-metylopentan-2-ol; 1-(2,6-dimetoksyfenoksy)-2-etylobutan-2-ol; 2-etylo-1-(2-metylofenoksy)butan-2-ol; 1-(2-[2-etylo-2-hydroksybutoksy]fenoksy)-2-etylobutan-2-ol; 2-etylo-1-(2-metoksyfenoksy)butan-2-ol; 1-(2-metoksyfenoksy)-2-metylobutan-2-ol i 2-etylo-1-(2-metoksyfenoksy)-pentan-2-ol; oraz ich soli;
do stosowania jako leki, są nowe.
Zatem związki o wzorze (I), jak zdefiniowano poprzednio, są nowe pod warunkiem, że:
(i) pierścień C ma grupę inną niż atom wodoru w pozycji para względem połączenia A-B;
(ii) gdy A-B oznacza -COCH2-, -SCH2-, -OCH2-, transwinylen lub etynylen, to pierścień C nie ma atomu tlenu w pozycji orto względem połączenia A-B;
(iii) gdy A-B oznacza etynylen, to pierścień C nie ma atomów fluoru w obu z pozycji orto względem połączenia A-B;
(iv) gdy A-B oznacza transwinylen, to pierścień C nie ma grup metylowych w obu z pozycji orto względem połączenia A-B, i nie ma grupy formylowej w pozycji orto względem połączenia A-B;
PL 198 505 B1 (v) gdy A-B oznacza -COCH2-, to pierścień C nie ma grup metylowych w obu z pozycji orto względem połączenia A-B;
(vi) gdy A-B oznacza -OCH2-,to pierścień C nie ma atomów chloru w obu z pozycji orto względem połączenia A-B i nie ma grup nitrowych w obu z pozycji orto względem połączenia A-B;
(vii) gdy A-B oznacza -NHCH2-, to pierścień C nie ma dwóch grup nitrowych w pozycjach orto i para względem połączenia A-B i nie ma dwóch grup metylowych w pozycjach meta i para względem połączenia A-B; i (viii) gdy A-B oznacza -SCH2-, to pierścień C nie ma równocześnie grupy aminowej w pozycji orto względem połączenia A-B i grupy nitrowej w pozycji para względem połączenia A-B;
i z wykluczeniem nastę pują cych związków: N-(4-chloro-2-nitrofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; N-(4,5-dichloro-2-(2-hydroksy-2-metylopropionamido)fenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; N-(4-chloro-2-benzoilofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; N-(2,4-dimetylofenylo)-2-hydroksypropionamid; 3-chloro-N-(2,4-dichlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; 2-hydroksy-2-metylo-N-(2,3,4-trichlorofenylo)propionamid; 1-(2,4-dichlorofenylo)-3-hydroksy-4,4,4-trifluoro-3-trifluorometylobut-1-en; 1-(4-bromo-2-fluorofenylo)-3-hydroksy-3-metylobut-1-yn; 1-(2-fluoro-4-pent-1-enylofenylo)-3-hydroksy-3-metylobut-1-yn; 1-(4-[3-hydroksy-3-metylobut-1-yn-1-ylo]-2-fenylofenylo)-3-hydroksy-3-metylobut-1-yn; 1-(2-fluoro-4-pentoksyfenylo)-3-hydroksy-3-metylobut-1-yn; 1-(2-fluoro-4-trifluorometylofenylo)-3-hydroksy-3-metylobut-1-yn; 1-(2,5-dimetylo-4-[3-hydroksy-3-metylobut-1-yn-1-ylo]fenylo)-3-hydroksy-3-metylobut-1-yn; 1-(2,4-di[3-hydroksy-3-metylobut-1-yn-1-ylo]fenylo)-3-hy-droksy-3-metylobut-1-yn; 3-hydroksy-3-metylo-1-(2,4,5-tri[3-hydroksy-3-metylobut-1-yn-1-ylo]-fenylo)but-1-yn; 3-hydroksy-3-metylo-1-(2,3,4,5-tetra[3-hydroksy-3-metylobut-1-yn-1-ylo]fenylo)but-1-yn i 3-hydroksy-3-metylo-1-(2,3,4,5,6-penta[3-hydroksy-3-metylobut-1-yn-1-ylo]-fenylo)but-1-yn; oraz ich soli;
i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I); i farmaceutycznie dopuszczalne sole zwią zku lub proleków.
Nowe związki o wzorze (I) stanowią związki jak zdefiniowano poprzednio,: w których A-B oznacza -NHCO-, pod warunkiem, ż e pierś cień C ma grupę inną niż atom wodoru w pozycji para względem połączenia A-B, i z wykluczeniem następujących związków: N-(4-chloro-2-nitrofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; N-(4,5-dichloro-2-(2-hydroksy-2-metylopropionamido)fenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; N-(4-chloro-2-benzoilofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid; N-(2,4-dimetylofenylo)-2-hydroksypropionamid; 3-chloro-N-(2,4-dichlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid i 2-hydroksy-2-metylo-N-(2,3,4-trichlorofenylo)propionamid; oraz ich soli;
i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I); i farmaceutycznie dopuszczalne sole zwią zku lub proleków.
W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze (I):
w którym:
pierścień C oznacza, jak zdefiniowano w (a) lub (b);
R1 oznacza, jak zdefiniowano w (c) lub (d); n oznacza 1 lub 2;
R2 i R3 oznaczają, jak zdefiniowano w (e) lub (f);
A-B oznacza, jak zdefiniowano w (g) lub (h) i
R4 oznacza, jak zdefiniowano w (i) lub (j) gdzie (a) pierścień C oznacza grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla, wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową; gdzie grupa fenylową lub heteroarylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej lub obu pozycjach meta względem połączenia A-B lub na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez P1 lub P2, gdzie P1 i P2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej, i dalej, gdzie grupa fenylową lub heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona na atomie węgla w którejkolwiek z pozostałych pozycji meta lub pozycji para przez P1 lub P3, gdzie P2 i P3 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
PL 198 505 B1 (b) pierścień C jest wybrany z następujących pięciu grup:
(i) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylowa połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylową lub heteroarylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R1)n, gdzie R i n oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(ii) obejmuje triazynę połączoną przez atom węgla ewentualnie podstawioną na pierścieniowym atomie węgla w pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P1, P2, P3 i P4 gdzie P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(iii) obejmuje 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylową jest ewentualnie podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1-3 podstawników wybranych spośród P1, P2, P3 i P4, gdzie P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(iv) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylową lub heteroarylową jest podstawiona w pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P3 i P4, gdzie P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; i (v) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylową lub heteroarylową jest podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 2-3 podstawniki wybrane spośród P1, P2, P3 i P4, z tym, że jeżeli jeden lub więcej z podstawników oznacza P1 lub P2, to co najmniej jeden z pozostałych podstawników oznacza P4, gdzie P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
P1 oznacza grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, trifluorometoksylową lub trifluorometylosulfanylową;
P2 oznacza -Y1-Ar1, gdzie Ar1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylową lub pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych z grupy Q1, gdzie Q1 oznacza, jak zdefiniowano dalej; i Y1 jest wybrany spośród -CO-, -SO- i -SO2-;
P3 oznacza grupę C1-4alkilową, chlorowcoC2-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC2-4-alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, atom chlorowca lub hydroksylową;
P4 jest wybrany z następujących ośmiu grup:
1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
2) obejmuje grupę -X1-R5, gdzie X1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9-, -CONR10SO2-, -NR11SO2-, -CH2-,
-NR12COOz R6, R7, R
-NR14CSNR17CONR18-NR15CSNR16lub -NR19CONR20SO2-, gdzie każdy
CSNR
R9, R10, R11, R12, R13, R14 R15, R16, R17, R lub grupę C1-4alkilową, lub C1-3alkoksyC2-3alkilową) i R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-6alkenylową i C2-6alkinylową, która to grupa C1-6alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-6alkenylowa lub C2-6alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową, z tym, że P4 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, chlorowcoC1-4alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej;
3) obejmuje grupę -X1-C1-6alkilo-X2-R21, gdzie X1 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio, X2 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR23-, -NR24CO-,
R19 i R20 niezależnie oznacza atom wodoru
-NR25COO-NR32CSNR33-, 39
-SO2NR
-NR27SO2-NR34CONR35-,
-CH2-, -CONR36SO
SO2NR28CO-, -OCONR 2-, NR37CONR38SO2
-CSNR
-NR31CS-,
-SO2NR39CONR40- lub R 25, R26, R27, R28, R29, R3O, R31, R32, R33, R34, R3
-SO2NR39CNHNR40-, gdzie każdy z R22, R23, R2 R36, R37, R38, R39 i R40 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową) i R21 oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową, gdzie R41 oznacza grupę fenylową lub 4-12 członową grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna i która to grupa fenylo16
PL 198 505 B1 wą lub heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q3, gdzie Q3 oznacza, jak zdefiniowano dalej,
2 21 1 2 21
4) obejmuje grupę -X1-C3-7cykloalkilo-X2-R21, gdzie X1, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i
5) obejmuje grupę -Y2-Ar2 w której Y2 oznacza X1, gdzie X1, oznacza, jak zdefiniowano poprzednio i Ar2 jest wybrany z następujących czterech grup:
(i) obejmuje grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylowa lub pierścień heteroarylowy są podstawione na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q1 i Q2, w tym co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy Q2, gdzie Q1 i Q2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(ii) obejmuje triazynę połączoną przez atom węgla lub 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierające 3-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S; gdzie pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q1 i Q2, gdzie Q1 i Q2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(iii) obejmuje 4-12 członową niearomatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q3, gdzie Q3 oznacza, jak zdefiniowano dalej, z tym, że jeżeli Ar2 oznacza pierścień heterocykliczny połączony przez atom azotu, to Y2 nie oznacza -SO2-; i (iv) obejmuje grupę Ar1, z tym, że jeżeli Ar2 oznacza Ar1, to Y2 nie oznacza -CO-, -SO- ani -SO2-;
Q1 oznacza grupę C1-4alkilową, chlorowcoC1-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC1-4alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, cyjanową, nitrową, atom chlorowca lub grupę trifluorometylosulfanylową;
Q2 jest wybrany z następujących siedmiu grup:
1) obejmuje atom tlenu (tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony);
2) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
3) obejmuje grupę -X3-R5, gdzie X3 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR43-, -NR44CO-, -NR45COO-, -SO2NR46-, -NR47SO2-, -CH2-,
-SO2NR48CO -NR57CONR58SO2
-OCONR49-, -CSNR50-, -NR51CS-, -NR52CSNR53-, -NR54CONR55
-CONR56SO R 49, R50, R51, lub -SO2NR59CONR60- (gdzie każdy z R42, R43, R44, R45, R46, R47, R4 R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59 i R60 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową i R5 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q2 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, chlorowcoC1-4alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej;
4) obejmuje grupę R41, gdzie R41 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio;
2 21 3 2 21
5) obejmuje grupę X3-C1-6alkilo-X2-R21, gdzie X3, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
2 21 3 2 21
6) obejmuje grupę -X3-C3-7cykloalkilo-X2-R21, gdzie X3, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio; i
41 41 3
7) obejmuje grupę -X3-R41, w której R41 i X3 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
Q3 jest wybrany z następujących czterech grup:
1) obejmuje atom tlenu (tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony);
2) obejmuje grupę cyjanową, nitrową lub atom chlorowca;
3) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową; i
4) obejmuje grupę -X4-R61, gdzie X4 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR62-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR63-, -NR64CO-, -NR65COO-, -SO2NR66-, -NR67SO2-, -CH2-SO2NR68CO-NR77CONR78SO2-OCONR69-, -CSNR70-, -NR71CS-, -NR72CSNR73-, -NR74CONR75 i -SO2NR79CONR80(gdzie każdy z R62, R63, R64, R65, R66, R67, R
-CONR76SO2-, R69, R70, R71,
R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79 i R80 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową lub C1-C3alkoksyC2-3alkilową) i R61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru grupę C1-6alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-6alkenylową i C2-6alkinylową, która to grupa C1-6alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-6alkenylowa lub C2-6alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową;
PL 198 505 B1 (c) R1 jest połączony z pierścieniem C na atomie węgla w pozycji orto względem połączenia A-B i jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-4alkilową, chlorowcoC1-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC1-C4alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, cyjanową, nitrową, atom chlorowca, grupę trifluorometylosulfanylową i hydroksylową;
(d) R1 jest połączony z pierścieniem C na atomie węgla w pozycji orto względem połączenia A-B i jest wybrany z nastę pują cych dwóch grup:
1) obejmuje grupę -X5-R81,
-NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR gdzie X5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2,
-NR84CO-, -NR91CS-NR85COO-, -SO2NR86-, -NR87SO
-NR92CSNR93-SO2NR88CO-, -OCONR89-, -CSNR
-NR97CONR98SO2- lub -SO2NR99ONR100 (gdzie każdy z R82, R83, R84, R85, R86, R87, R 2NR -, -NR SO2-, -CH2-, NR94CONR95-, -CONR96SO288 R89, R90, R91, R 95, R95, R97, R
C1-3alkoksyC2-3alkilową) i R81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-6alkenylową i C2-6alkinylową, która to grupa C1-6alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-6alkenylowa lub C2-6alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową, z tym, że R1 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, chlorowcoC1-4alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej; i
2) obejmuje grupę -X6-R101 gdzie X6 jest wybrany z grupy obejmującej bezpośrednie wiązanie, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- i -NR102- (gdzie R102 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową) i R101 oznacza grupę fenylową , która jest ewentualnie podstawiona przez 1-4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, trifluorometylosulfanylową, C1-6alkilową, chlorowcoC1-6alkilową, C1-6alkoksylową, chlorowcoC1-6alkoksylową, C2-6alkenyloksylową, atom chlorowca, hydroksylową i aminową; n oznacza 1 lub 2;
(e) albo R2 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-3alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C1-3alkilowej, z tym, ż e R2 i R3 nie oznaczaj ą równocześ nie grupy metylowej;
albo R2 i R3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą 3-5 członowy pierścień cykloalkilowy ewentualnie podstawiony przez od 1 do 2m-2 atomów fluoru, gdzie m oznacza liczbę atomów węgla w pierścieniu;
(f) R2 i R3 oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R2 i R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a drugi oznacza atom chlorowca lub grupę C1-3alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C1-3alkilowej, z tym, że gdy albo R2 albo R3 oznacza atom chlorowca, to R4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R2 albo R3 oznacza atom wodoru, to R4 nie oznacza atomu wodoru;
(g) A-B oznacza -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, transwinylen lub etynylen;
(h) A-B oznacza -NHCS- lub -COCH2-;
(i) R4 oznacza grupę hydroksylową;
(j) R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę metylową;
ale z wykluczeniem związków, w których pierścień C jest wybrany z (a) i R1 jest wybrany tylko z (c) i R2 i R3 są wybrane z (e) i znaczenie A-B jest wybrane spoś ród (g) i R4 jest wybrany z (i); oraz ich soli;
i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I); i farmaceutycznie dopuszczalne sole zwią zku lub proleków; do wytwarzania leku do stosowania przy podwyższaniu aktywności PDH u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak ludzie.
W dalszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zwią zek o wzorze (I'):
R 92, R93, R94
R99 i R100 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową lub
PL 198 505 B1 w którym:
n oznacza 1 lub 2;
Ra oznacza atom chloru, fluoru, bromu, grupę nitrową lub metoksylową;
Rb oznacza grupę C1-6alkilową ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową lub C1-4alkoksylową lub Rb oznacza grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu lub 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-3 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylowa lub pierścień heteroarylowy są podstawione przez jedną lub więcej grup wybranych z i)-iii) i są ewentualnie dalej podstawione przez grupę wybraną z iv):
i) obejmuje grupę Xa-Rc, gdzie Xa oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRdlub -CONR6-, gdzie każdy z Rd i Re niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-4alkoksylowej, i Rc jest wybrany z atomu wodoru lub grupy C1-6alkilowej, która to grupa C1-6alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grupę hydroksylową lub C1-4alkoksylową, z tym, że Xa-Rc nie oznacza atomu wodoru, grupy C1-4alkilowej ani C1-4alkoksylowej;
ii) obejmuje 4-12 członową grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna i jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksylową, C1-4alkilową lub cyjanową;
iii) obejmuje grupę -Xa-C1-6alkilo-Xb-Rc, gdzie Xa i Rc w oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio i Xb oznacza -S-, -SO-lub -SO2-;
iv) obejmuje grupę cyjanową, hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksylową,
C1-4alkilową; i i jego sole;
i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I'); i farmaceutycznie dopuszczalne sole związku lub proleków.
Bardziej korzystne znaczenia dla związku o wzorze (I') są następujące:
Bardziej korzystnie Ra oznacza atom chloru lub fluoru.
Szczególnie korzystnie Ra oznacza atom chloru.
Bardziej korzystnie Rb oznacza grupę C1-4alkilową ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup hydroksylowych albo Rb oznacza grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu lub 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów, gdzie grupa fenylową lub pierścień heteroarylowy są podstawione przez jedną lub więcej grup wybranych z i)-iii):
i) obejmuje grupę -Xa-Rc, gdzie Xa oznacza -SO-, -SO2-, -NRd- lub -CONRe- (gdzie każdy z Rd i Re niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową) i Rc jest wybrany z atomu wodoru lub grupy C1-6alkilowej, która to grupa C1-6alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grupę hydroksylową;
ii) obejmuje 4-12 członową grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna;
iii) obejmuje grupę -Xa-C1-6alkilo-Xb-Rc, gdzie Xa i Rc oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio i Xb oznacza -S-.
Szczególnie korzystnie w związku o wzorze (I') Rb oznacza grupę C1-4alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową lub Rb oznacza grupę fenylową, gdzie grupa fenylowa jest podstawiona przez jedną grupę wybraną spośród i)-iii):
i) obejmuje grupę Xa-Rc, gdzie Xa oznacza -SO-, -SO2-, NRd- lub -CONRe-, gdzie każdy z Rd i Re niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, i Rc jest wybrany z atomu wodoru lub grupy C1-6alkilowej, która to grupa C1-6alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grupę hydroksylową;
ii) obejmuje 4-12 członową grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna;
iii) obejmuje grupę -Xa-C1-6alkilo-Xb-Rc, gdzie Xa i Rc oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, i Xb oznacza -S-.
PL 198 505 B1
Szczególnie Rb oznacza grupę etylową, 2-hydroksyetylową, 4-N,N-dimetylokarbamoilofenylową, 4-(2-hydroksyetyloamino)fenylową, 4-metylosulfinylofenylową, 4-mezylofenylową, 4-aminofenylową, 4-(2-oksopirolidyn-1-ylo)fenylową i 4-(2-metylotioetyloamino)fenylową.
W jednym z aspektów wynalazku bardziej korzystnie n oznacza 1.
W innym aspekcie wynalazku bardziej korzystnie n oznacza 2.
W jednym z aspektów wynalazku bardziej korzystnie grupa Rb-S(O)n- jest w pozycji para wzglę dem grupy -NH-C(O)-.
W innym aspekcie wynalazku bardziej korzystnie grupa Rb-S(O)n- jest w pozycji meta względem grupy -NH-C(O)-.
Bardziej korzystnie trzeciorzędowe centrum asymetryczne o wzorze (I') -C(OH)(CF3)(Me) ma stereochemię R.
Bardziej korzystne związki o wzorze (I) lub (I') stanowią związki z przykładów 14, 43, 63, 71, 74, 87, 128, 144, 215 i 355 i ich sole; i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I); i farmaceutycznie dopuszczalne sole związku lub proleków.
Nowe związki obejmują:
N-(2,6-dimetylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-cyjanofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-2-chloro-4-[(2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamido]fenylo-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-2-nitro-4-[(2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamido]fenylo-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-[2-(4-chlorobenzoilo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-[2-karboksy-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(4-bromo-2-chlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2,4-dichlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-chlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-fluorofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(bifen-2-ylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-acetylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-jodofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-bromofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
2-hydroksy-2-metylo-N-[2-(fenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-hydroksyfenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-(4-bromo-2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-[2-chloro-4-(fenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(S)-N-[2-chloro-4-(fenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-[2-fluoro-4-(fenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-(4-bromo-2-metylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-[2-chloro-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksypropionamid;
N-(2-fluoro-4-jodofenylo)-2-hydroksypropionamid;
N-{4-[(benzyloksykarbonylo)amino]-2-fluorofenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-[2-(hydroksymetylo)-4-jodofenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(4-benzylo-2-metylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-karbamoilo-4-jodofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(4-jodo-2-metoksykarbonylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(4-jodo-2-nitrofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-bromo-4-metoksykarbonylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(4-bromo-2-metylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-[2-chloro-4-(benzoiloamino)fenylo]-2-hydroksy-2-metylopropionamid;
N-2-chloro-4-[(fenylosulfonylo)amino]fenylo-2-hydroksy-2-metylopropionamid;
N-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
2-hydroksy-N-(4-metoksy-2-metylofenylo)-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2,3-dimetylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(3-chloro-2-metylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(4-bromo-2-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
PL 198 505 B1
N-(4-chloro-2-benzoilofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(4-chloro-2-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(4-chloro-2-metylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoilo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-chloro-4-mezylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-chloro-4-fluorosulfonylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2,4-dijodofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-bromo-4-metylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-bromo-4-butylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(2-chloro-4-tiocyanatofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-[2-fluoro-4-(alliloksykarbonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-[2-fluoro-4-{N-[(1,3-dietoksykarbonylo)propylo]karbamoilo}fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
N-(4-amino-2-chlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid;
N-[2-chloro-4-(4-aminofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylopropionamid; i przykłady 106, 108, 110-113, 149, 151, 171, 173, 197 i 205; oraz ich sole i farmaceutycznie dopuszczalne estry tych związków zdolne do rozszczepiania in vivo; i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków lub estrów.
Korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują przykłady 184-186 oraz ich sole i farmaceutycznie dopuszczalne estry tych związków zdolne do rozszczepiania in vivo; i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków lub estrów.
Poszczególne związki według niniejszego wynalazku obejmują przykłady 1, 2, 13, 16, 54, 86, 104, 212, 213 i 214 oraz ich sole i farmaceutycznie dopuszczalne estry tych związków zdolne do rozszczepiania in vivo; i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków lub estrów.
Bardziej korzystne aspekty wynalazku dotyczą związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W niniejszym opisie określenie grupa alkilowa obejmuje grupy alkilowe o łańcuchu zarówno prostym jak i rozgałęzionym, ale odniesienia do osobnych grup alkilowych takich jak grupa propylowa odnoszą się tylko do wersji o łańcuchu prostym. Analogiczna konwencja stosuje się do innych określeń ogólnych. O ile nie podano inaczej, to określenie grupa alkilowa korzystnie odnosi się do łańcuchów mających 1-6 atomów węgla, bardziej korzystnie 1-4 atomów węgla.
W niniejszym opisie określenie grupa alkoksylowa odnosi się do grupy alkilowej, jak zdefiniowano poprzednio, połączonej z atomem tlenu.
W niniejszym opisie określenie grupa cykloalkilowa odnosi się do cyklicznych niearomatycznych pierścieni złożonych z atomów węgla.
W niniejszym opisie określenie grupa cykloalkoksylowa odnosi się do grupy cykloalkilowej, jak zdefiniowano poprzednio, połączonej z atomem tlenu.
W niniejszym opisie określenie atom chlorowca obejmuje atom fluoru, chloru, bromu i jodu, o ile nie stwierdzono inaczej.
W niniejszym opisie określenie grupa chlorowcoalkilowa obejmuje grupę alkilową, jak zdefiniowano poprzednio, podstawioną przez jedną lub więcej grup zawierających atomy chlorowców, w tym na przykład grupę trifluorometylową.
W niniejszym opisie określenie grupa hydroksyalkilowa obejmuje grupę alkilową, jak zdefiniowano poprzednio, podstawioną przez jedną lub więcej grup hydroksylowych.
W niniejszym opisie określenie grupa arylowa obejmuje grupy C5-12aromatyczne, które mogą, jeśli to pożądane i o ile nie zdefiniowano inaczej, mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę alkilową, alkoksylowa, cyjanową, nitrową lub trifluorometylową (gdzie grupa alkilowa i alkoksylowa oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio). Odpowiednie znaczenia dla grupy arylowej obejmują grupę fenylową i naftylową.
Określenie grupa aryloksylowa oznacza grupę arylową, jak zdefiniowano poprzednio, połączoną z atomem tlenu. Odpowiednie znaczenia dla grupy aryloksylowej obejmują grupę fenoksylową i naftyloksylową.
Określenie grupa heteroarylowa obejmuje grupy arylowe, jak zdefiniowano poprzednio, zawierające jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród O, N i S.
Odpowiednie znaczenia dla 6-członowej grupy heteroarylowej połączonej przez atom węgla zawierającej 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek obejmują pirydylo-N-tlenek, pirymidylo-N-tlenek i pirazynylo-N-tlenek.
PL 198 505 B1
Odpowiednie znaczenia dla 6-członowego pierścienia heteroarylowego połączonego przez atom węgla zawierającego 1-2 atomów azotu obejmują grupę pirydylową, pirymidylową, pirazynylową i pirydazynylową .
Odpowiednie znaczenia dla 5-członowego pierścienia heteroarylowego połączonego przez atom węgla zawierającego 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S obejmują grupę furylową, tienylową, pirolilową, tiazolilową, izoksazolilową, oksazolilową, imidazolilową i pirazolilową.
Odpowiednie znaczenia dla 5-członowego pierścienia heteroarylowego połączonego przez atom węgla zawierającego 3-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S obejmują grupę oksadiazolilową, furazanylową, triazolilową i tiadiazolilową.
Odpowiednie znaczenia dla 5-6 członowego heterocyklicznego pierścienia aromatycznego zawierającego 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S obejmują grupę furylową, tienylową, pirolilową, tiazolilową, izoksazolilową, oksazolilową i pirazolilową, tetrazolilową, imidazolilową, oksadiazolilową, furazanylową, triazolilową, tiadiazolilową, pirydylową, pirymidylową, pirazynylową i pirydazynylową.
Odpowiednie znaczenia dla 5-7 członowej grupy heterocyklicznej niearomatycznej zawierającej 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S obejmują grupę morfolinową, piperazynylową, piperydynylową, homopiperazynylową, oksazolidynylową, tiazolinylową, oksaxolinylową, dihydropiranylową i tetrapiranylową.
Odpowiednie znaczenia dla 5-członowego pierścienia heteroarylowego zawierającego 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S obejmują grupę pirolilową, furylową, tienylową, pirazolilową, imidazolilową, triazolilową i tetrazolilową.
Odpowiednie znaczenia dla 5-członowego pierścienia heteroarylowego połączonego przez atom węgla zawierający 1-3 heteroatomów obejmują grupę pirolilową, furylową, tienylową, pirazolilową, imidazolilową i triazolilową.
Odpowiednie znaczenia dla 7-12 członowej aromatycznej grupy heterocyklicznej zawierającej 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S obejmują grupę indolilową, benzofurylową, benzotienylową, benzimidazolilową, purynylową, chinolinylową i izochinolinylową.
4-12 członowa grupa heterocykliczna zawierająca 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna oznacza nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony (w tym aromatyczny) pierścień mono- lub bicykliczny, który może, o ile nie stwierdzono inaczej, być połączony przez atom węgla lub azotu, i, o ile nie stwierdzono inaczej, jakimikolwiek (ewentualnymi) podstawnikami mogą być podstawniki na pierścieniowym atomie węgla lub azotu (zastępując atom wodoru, kiedy pierścień zawiera podstawioną grupę -NH-), w którym grupa -CH2- może ewentualnie być zastąpiona przez -C(O)-, pierścieniowy atom azotu może ewentualnie mieć grupę C1-6alkilową i tworzyć związek czwartorzędowy albo pierścieniowy atom azotu i/lub siarki może być ewentualnie utleniony tworząc N-tlenek i/lub S-tlenki. Przykłady i odpowiednie znaczenia określenia grupa heterocykliczna oznaczają grupę morfolinową, piperydylową, pirydylową, piranylową, pirolilową, izotiazolilową, oksazolinylową, oksazolidynylową, indolilową, chinolilową, tienylową, 1,3-benzodioksolilową, tiadiazolilową, piperazynylową, tiazolidynylową, pirolidynylową, tiomorfolinową, pirolinylową, homopiperazynylową, tetrahydropiranylową, imidazolilową, pirymidylową, pirazynylową, pirydazynylową, izoksazolilową, N-metylopirolilową, 4-pirydonową, 1-izochinolonową, 2-pirolidonową, 4-tiazolidonową, N-tlenek pirydyny i N-tlenek chinoliny.
4-12 członowa niearomatyczna grupa heterocykliczna zawierająca 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S oznacza, jak zdefiniowano w powyższym akapicie, ale wyklucza te związki, które są w pełni aromatyczne.
W niniejszym opisie okreś lenie niearomatyczny obejmuje pierś cienie w peł ni nasycone, jak również pierścienie częściowo nasycone, ale nie obejmuje aromatycznych pierścieni nienasyconych.
Określenie heterocykliczny obejmuje cykliczne grupy aromatyczne i niearomatyczne zawierające jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród O, N i S.
W niniejszym opisie, o ile nie stwierdzono inaczej, określenie grupa alkenylowa obejmuje grupy alkenylowe o łańcuchu zarówno prostym jak i rozgałęzionym, ale odniesienia do osobnych grup alkenylowych, takich jak grupa 2-butenylowa odnoszą się tylko do wersji o łańcuchu prostym. W niniejszym opisie o ile nie stwierdzono inaczej określenie alkinylowa obejmuje grupy alkinylowe o łańcuchu zarówno prostym jak i rozgałęzionym, ale odniesienia do osobnych grup alkinylowych, takich jak grupa 2-butynylowa, odnoszą się tylko do wersji o łańcuchu prostym.
PL 198 505 B1
Żeby nie było żadnych wątpliwości, należy rozumieć, że gdy X1 oznacza, na przykład, grupę o wzorze -NR8CO-, to znaczy, ż e atom azotu podstawiony grupą R8 przyłączony jest do pierścienia C, a grupa karbonylowa przyłączona jest do R5, zaś , gdy X1 oznacza, na przykł ad, grupę o wzorze -CONR7-, to grupa karbonylowa przyłączona jest do pierścienia C, a atom azotu podstawiony grupą R7 jest przyłączony do R5. Gdy X1 oznacza -NR11-SO2-, to atom azotu podstawiony grupą RH przyłączony jest do pierścienia C, a grupa sulfonylowa jest przyłączona do R5. Analogiczne konwencje odnoszą się do podobnych grup. Gdy X1 oznacza -NR6-, to atom azotu podstawiony grupą R6 jest przyłączony do pierścienia C i do R5. Gdy X1 oznacza -OCO-, to pierwszy atom tlenu jest przyłączony do pierścienia C, a grupa karbonylowa jest przyłączona do R5. Gdy X1 oznacza -COO-, to grupa karbonyłowa jest przyłączona do pierścienia C, a drugi atom tlenu jest przyłączony do R5. Analogiczne konwencje odnoszą się do podobnych grup. Dalej należy rozumieć, że gdy X1 oznacza -NR6- i R6 oznacza grupę C1-3alkoksyC2-3alkilową, to grupa C2-3alkilowa jest przyłączona do atomu azotu z X1 i analogiczna konwencja odnosi się do innych grup.
Gdy X3 oznacza -OCONR49-, to pierwszy atom tlenu jest połączony z pierścieniem Ar2 i grupą karbonylową, zaś atom azotu jest połączony z grupą karbonylową, R49 i R5.
Gdy X3 oznacza -NR47SO2-, to atom azotu jest połączony z Ar2, R47 i grupą sulfonylową, a grupa sulfonylowa jest połączoną z R5 i analogiczne konwencje odnoszą się do podobnych grup.
Żeby nie było żadnych wątpliwości, należy rozumieć, że gdy grupa C5-6alkilowa ma podstawnik C1-4alkoksylowy, to grupa karbonylowa jest przyłączona do grupy C5-6alkilowej i analogiczna konwencja odnosi się do innych grup.
W ramach wynalazku należ y rozumieć , ż e zwią zki o wzorze (I) albo ich sole wykazują zjawisko tautomerii i że rysunki wzorów w opisie mogą przedstawiać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych. Rozumie się, że wynalazek obejmuje wszelkie postacie tautomeryczne, które podwyższają aktywność PDH i że nie jest on ograniczony do żadnej postaci tautomerycznej przedstawionej na rysunku wzorów. Rysunki wzorów w opisie mogą przedstawiać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych i rozumie się, że opis obejmuje wszelkie możliwe postacie tautomeryczne związków, a nie tylko postacie, które były możliwe do przedstawienia graficznego.
Specjalistom wiadomo, że niektóre związki o wzorze (I) zawierają jeden lub więcej asymetrycznie podstawionych atomów węgla i/lub atomów siarki i w związku z tym mogą występować i być wyodrębniane w postaciach optycznie czynnych i racemicznych. Niektóre związki mogą wykazywać polimorfizm. Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek obejmuje wszelkie postacie racemiczne, optycznie czynne, polimorficzne lub stereoizomeryczne albo ich mieszaniny, które to postacie wykazują właściwości nadające się do podwyższania aktywności PDH, przy czym wiadomo ze znanego stanu techniki, w jaki sposób otrzymuje si ę postacie optycznie czynne (na przykład drogą rozdzielania postaci racemicznej za pomocą technik rekrystalizacji, za pomocą syntezy z optycznie czynnych materiałów wyjściowych, za pomocą syntezy chiralnej, za pomocą rozdzielania enzymatycznego (na przykład WO 9738124), za pomocą biotransformacji albo za pomocą rozdzielania chromatograficznego z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej) i w jaki sposób określa się skuteczność w podwyższaniu aktywności PDH za pomocą standardowych testów opisanych niżej.
Zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związków o wzorze (I) obejmują na przykład zdolne do hydrolizy in vivo estry związków o wzorze (I) zawierające grupę karboksylową, na przykład, farmaceutycznie dopuszczalny ester, który hydrolizuje w organizmie ludzkim lub zwierzęcym wytwarzając macierzysty kwas, na przykład, farmaceutycznie dopuszczalny ester utworzony z alkoholem C1-6 takim jak metanol, etanol, glikol etylenowy, propanol lub butanol, lub z fenolem lub alkoholem benzylowym takim jak fenol lub alkohol benzylowy albo podstawiony fenol lub alkohol benzylowy, w którym podstawnik stanowi, na przykład, atom chlorowca (taki jak atom fluoru lub chloru), grupa C1-4alkilowa (taka jak grupa metylowa) lub grupa C1-4alkoksylowa (taka jak grupa metoksylowa).
Zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związków o wzorze (I) obejmują także na przykład zdolne do hydrolizy in vivo amidy związków o wzorze (I) zawierające grupę karboksylową, na przykład, N-C1-6alkilo- lub N,N-di-C1-6alkiloamid taki jak N-metylo-, N-etylo-, N-propylo-, N,N-dimetylo-, N-etyloN-metylo- lub N,N-dietyloamid.
Rozumie się również, że niektóre związki o wzorze (I) i ich sole mogą występować w postaci solwatów, jak i niesolwatów, takich jak na przykład postacie uwodnione. Rozumie się, że wynalazek obejmuje wszelkie takie postacie solwatów, które podwyższają aktywność PDH.
Związek o wzorze (I) albo jego sól i inne związki według wynalazku (jak zdefiniowano niżej) można wytwarzać za pomocą sposobów, o których wiadomo, że nadają się do wytwarzania chemiczPL 198 505 B1 nie pokrewnych związków. Sposoby takie obejmują na przykład metody przedstawione w europejskich opublikowanych zgłoszeniach patentowych nr 0524781, 0617010, 0625516 oraz w opisach patentowych GB 2278054, WO 9323358 i WO 9738124.
Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo estrów zdolnych do hydrolizy in vivo, który to sposób (gdzie podstawniki mają znaczenie podane dla wzoru I, jeśli nie podano inaczej) może obejmować:
(a) dla związków o wzorze (I), gdzie R4 oznacza grupę hydroksylową: odbezpieczenie zabezpieczonego związku o wzorze (II):
gdzie Pg oznacza grupę zabezpieczającą alkohol; (b) dla związków o wzorze (I), gdzie Y1, Y2 1 lub X1 oznacza -C(O)-: utlenienie odpowiedniego alkoholu o wzorze (III):
1 w którym pierścień D1 ma dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio dla pierścienia C, ale w którym miejsce jednego z możliwych podstawników pierścienia C zajmuje ArCH(OH) i Ra1 oznacza grupę przyłączoną do Y1, Y2 lub X1 (o możliwych znaczeniach, jak zdefiniowano powyżej);
(c) dla związków o wzorze (I), gdzie Y1, Y2 lub X1 oznacza -C(O)- : odbezpieczenie odpowiedniego związku o wzorze (IV):
ale w którym miejsce jednego z możliwych podstawników pierścienia C zajmuje Ar-C (-O-(CH2)3- O-)i Ra1 oznacza, jak zdefiniowano powyż ej;
(d) dla związków o wzorze (I), gdzie pierścień C ma przyłączony podstawnik Ra2-CH2-, w którym Ra1 oznacza grupę, która jest przyłączona przez grupę -CH2- do pierścienia C (o możliwych znaczeniach, jak zdefiniowano powyżej): redukcja związku o wzorze (III) lub (V):
1 w którym pierścień D1 ma dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio dla pierścienia C, ale w którym miejsce jednego z możliwych podstawników pierścienia C zajmuje ArC(O)-;
PL 198 505 B1 (e) dla związków o wzorze (I), gdzie pierścień C ma podstawnik Ra3-C(O)-, w którym Ra3 oznacza grupę aromatyczną lub grupę alkenylową (o możliwych znaczeniach, jak zdefiniowano powyżej): poddanie związku o wzorze (VI):
w którym pierścień D3 ma dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio dla pierścienia C, ale w którym miejsce jednego z możliwych podstawników pierścienia C zajmuje G1 i G2- oznacza grupę opuszczającą; reakcji z monotlenkiem węgla i związkiem cyny mającym wzór (R6)p1Sn(Ra3)p2, (w którym R6 oznacza grupę C1-4alkilową i p1+p2=4) lub związkiem glinu mającym wzór (R6)p3Al(Ra3)p4, (w którym R6 oznacza grupę C1-4alkilową i p3+p4=3);
(f) dla związków o wzorze (I), gdzie pierścień C ma podstawnik Ra4S(O)- lub Ra4S(O)2-, Ra4 oznacza grupę przyłączoną przez grupę sulfotlenkową lub sulfonową (o możliwych znaczeniach, jak zdefiniowano powyżej) i A-B nie oznacza SCH2, lub NHCH2, : utlenienie związku o wzorze (VI), w którym G1 oznacza Ra4S;
(g) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -NHC(O)-: sprzężenie związków o wzorze (VII):
w którym J oznacza NH2, z kwasem o wzorze (VIII):
gdzie X oznacza OH;
(h) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -NHC(O)-: sprzężenie aniliny o wzorze (VII), w którym J oznacza -NH2, z aktywowaną pochodną kwasu o wzorze (VIII);
(i) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -NHC(O)-lub -NHC(S)- i R4 oznacza grupę hydroksylową: poddanie związku o wzorze
gdzie X oznacza O lub S: reakcji z zasadą z wytworzeniem dianionu, a następnie działanie na dianion tlenem w obecności środka redukującego; albo przez działanie nadkwasem;
PL 198 505 B1 (j) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -NHC(O)-: poddanie związku o wzorze (VII), w którym J oznacza atom chloru lub fluoru, reakcji z anionem amidku metalu alkalicznego mającym wzór (X):
w którym M oznacza metal alkaliczny;
(k) dla związku o wzorze (I), który nie zawiera grup karbonylowych, R4 oznacza grupę hydroksylową i R2=R3: poddanie związku o wzorze (XI):
w którym R4 oznacza grupę C1-4alkilową, reakcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze R2MgBr lub R2MgCl lub odczynnikiem litoorganicznym o wzorze LiR2;
(l) dla związku o wzorze (I), który nie zawiera grup karbonylowych i R4 oznacza grupę hydroksy-
2 reakcji ze związkiem o wzorze R2M, w którym M oznacza metal alkaliczny, lub związkiem Grignarda o wzorze R2MgBr lub R2MgCl;
(m) dla związku o wzorze (I), który ma N-połączony sulfonamid, N-połączony N-alkilosulfonamid albo ester sulfinianowy jako podstawnik przyłączony do pierścienia C: poddanie odpowiedniego związku o wzorze (XIII):
3 w którym pierścień D3 ma dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio dla pierścienia C, ale w którym miejsce jednego z możliwych podstawników pierścienia C zajmuje G2, w którym G2 oznacza grupę aminową lub hydroksylową, reakcji z chlorkiem sulfonylu;
(n) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza etynylen i R4 nie oznacza atomu chloru, zaś gdy R4 oznacza grupę hydroksylową, to jest ona zabezpieczona: sprzężenie odpowiedniego związku o wzorze (VII), w którym J oznacza grupę opuszczającą, z odpowiednim acetylenem o wzorze (XIV):
PL 198 505 B1
(XIV);
(o) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza etynylen i R4 oznacza grupę hydroksylową: poddanie odpowiedniego alkinu o wzorze (XV):
w którym Z oznacza atom wodoru, reakcji z zasadą, a następnie działanie ketonem o wzorze (XVI):
(XVI);
(p) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza trans-winylen: zredukowanie odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza etynylen, przydatnym środkiem redukującym;
(q) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza transwinylen: odwodnienie związku o wzorze (XVII):
(r) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza transwinylen i R4 oznacza grupę hydroksylową: katalizowane zasadą otwarcie epitlenku o wzorze (XVIII):
(s) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -NHCH2-: zredukowanie odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -NHC(O)-;
(t) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -OCH2-, -SCH2- lub -NHCH2: poddanie tlenku etylenu o wzorze (XIX):
PL 198 505 B1
(XIX) reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze (VII), gdzie J oznacza -OH, -SH lub -NH2;
(u) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -NHC(S)-: poddanie związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -NHC(O)-reakcji z odczynnikiem sulfonują cym;
(v) dla związku o wzorze (I), w którym pierścień C jest podstawiony przez ArC(O)-, gdzie Ar oznacza grupę aromatyczną (o możliwych znaczeniach, jak zdefiniowano dla wzoru (I) powyżej) i A-B oznacza -NHCO-: acylowanie związku o wzorze (I);
w) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -C(O)CH2i R4 oznacza grupę hydroksylową : poddanie ketonu o wzorze (XX)
reakcji z mocną zasadą, a następnie reakcji z ketonem o wzorze (XVI);
x) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -C(O)CH2- i R4 oznacza grupę hydroksylową:
reakcja związku o wzorze (XXI):
w którym R3 oznacza grupę C1-6alkilową , z ketonem o wzorze (XVI);
y) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -C(O)CH2- : reakcja związku o wzorze (VII), w którym J oznacza Li, ze zwią zkiem o wzorze (XXII):
z) dla związku o wzorze (I), w którym A-B oznacza -C(O)CH2- : reakcja związku o wzorze (XXIII):
PL 198 505 B1 ze związkiem o wzorze (XXIV):
a1) dla związków o wzorze (I), gdzie pierścień C ma podstawnik PhS-: poddanie związku o wzorze (VI), w którym G1 oznacza grupę opuszczającą, reakcji z tiofenolem w obecności katalizatora;
b1) dla związków o wzorze (I), gdzie pierścień C ma podstawnik ArS-, w którym Ar oznacza, jak zdefiniowano powyżej: poddanie związku o wzorze (VI), w którym G1 oznacza SH, reakcji ze związkiem aromatycznym zawierającym grupę ulegającą zastąpieniu, w obecności katalizatora;
c1) dla związków o wzorze (I), gdzie pierścień C ma podstawnik ArS-, w którym Ar oznacza, jak zdefiniowano powyżej i A-B nie oznacza NHCO: poddanie związku o wzorze (VI), w którym G' oznacza grupę opuszczającą, reakcji ze związkiem o wzorze ArSH w obecności zasady;
d1) dla związków o wzorze (I), gdzie pierścień C ma podstawnik Ra2-NC(O)-, w którym a2
Ra2 oznacza grupę, która jest przyłączona przez łącznik amidowy (o możliwych znaczeniach, jak zdefiniowano powyżej) : poddanie związku o wzorze (VI), w którym pierścień D3 ma dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio dla pierścienia C, ale w którym miejsce jednego z możliwych podstawników pierścienia C zajmuje G1i G1 oznacza grupę opuszczającą; reakcji z monotlenkiem węgla i aminą mającą wzór -NRa2; i a2 a2 e1) dla związków o wzorze (I), gdzie pierścień C ma podstawnik Ra2-OSO2-, w którym Ra2 oznacza grupę, która jest przyłączona przez łącznik estru sulfinianowego (o możliwych znaczeniach, jak zdefiniowano powyżej): poddanie związku o wzorze (VI), w którym pierścień D3 ma dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio dla pierścienia C, ale w którym miejsce jednego z możliwych podstawników pierścienia C zajmuje G1 i G1 oznacza chlorek sulfonylu CIO2S-; reakcji z alkoholem mającym wzór -ORa2;
a następnie, jeśli to pożądane,
i) związek o wzorze (I) przeprowadza się w inny związek o wzorze (I);
ii) usuwa się ewentualne grupy zabezpieczające; albo iii) wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester zdolny do hydrolizy in vivo.
Przykłady reakcji przekształcających związek o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) są znane w technice. Dla ilustracji obejmują one:
(i) tworzenie grupy hydroksylowej jako podstawnika na grupie arylowej lub heteroarylowej przez rozszczepienie odpowiedniego eteru alkilowego lub estru acyloksylowego. Dogodne sposoby obejmują, na przykład, rozszczepienie grupy metoksylowej przy użyciu tribromku boru i rozszczepienie grupy tert-butoksylowej przy użyciu kwasu trifluorooctowego; i rozszczepienie grupy octanowej przy użyciu na przykład wodorotlenku litu w niższym alkoholu (takim jak na przykład metanol lub etanol);
(ii) tworzenie R4 jako grupy hydroksylowej. Na przykład, związek o wzorze (I), gdzie R4 oznacza atom chloru, można wytworzyć metodą reakcji związku o wzorze (I), w którym R4 oznacza grupę hydroksylową z odczynnikiem takim jak chlorek tionylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichloro-metan lub tetrahydrofuran i w temperaturze w zakresie 0 do 70°C. Reakcję można ewentualnie przeprowadzić w obecności katalizatora, takiego jak N,N-dimetyloformamid.
Pg oznacza grupę zabezpieczającą alkohol; odpowiednie znaczenia dla Pg to grupy takie jak grupy benzylowe, grupy sililowe lub grupy zabezpieczające acetylowe.
Kiedy G1 oznacza grupę opuszczającą, to odpowiednie znaczenia to atom bromu, jodu lub grupa tryflanowa {trifluorometanosulfonianowa}.
Kiedy wzór (VIII) oznacza aktywowaną pochodną kwasu, to odpowiednie znaczenia dla X obejmują atom chlorowca (na przykład chloru lub bromu), bezwodniki i grupy aryloksylowe (na przykład grupę fenoksylową lub pentafluorofenoksylową).
We wzorze (X) M oznacza metal alkaliczny, odpowiednie znaczenia dla M obejmują sód lub lit. Odpowiednie znaczenia dla M we wzorze (XII) obejmują lit.
We wzorze (VII), w którym J oznacza grupę opuszczającą, odpowiednie znaczenia to atom bromu, jodu lub grupa tryflanowa.
PL 198 505 B1
Właściwe warunki powyższych reakcji są następujące:
(a) Przykłady odczynników odpowiednich do odbezpieczania alkoholu o wzorze (II) to:
1) gdy Pg oznacza grupę benzylową:
(i) wodór w obecności katalizatora pallad-na-węglu, tj. hydrogenoliza; lub (ii) bromowodór lub jodowodór;
2) gdy Pg oznacza sililową grupę zabezpieczającą:
(i) fluorek tetrabutyloamoniowy; lub (ii) wodny kwas fluorowodorowy;
3) gdy Pg oznacza grupę acetylową:
i) wodny roztwór łagodnej zasady, na przykład wodorotlenku litu.
Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol, acetonitryl lub dimetylosulfotlenek i można ją dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie -40 do 100°C.
(b) Te warunki są znane w technice; na przykład można wykorzystać przydatne środki utleniające, takie jak dichromian pirydyniowy, i rozpuszczalniki takie jak metanol lub dichlorornetan.
(c) Do tego odbezpieczania można dogodnie wykorzystać nasycony wodny kwas, taki jak kwas szczawiowy, albo kwas mineralny, taki jak kwas solny lub kwas siarkowy. Reakcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie 0 do 100°C w rozpuszczalniku, takim jak niższy alkohol (np. metanol lub etanol), lub mieszaninach par rozpuszczalników takich jak woda/dichlorometan, woda/tetrahydrofuran lub woda/aceton.
(d) Można zastosować środki redukujące, takie jak borowodorek sodu (dla związków o wzorze (V), otrzymując związki o wzorze (III)) i trietylosilan (dla związków o wzorze (III)). Redukcję borowodorkiem sodu dogodnie prowadzi się w rozpuszczalnikach, takich jak na przykład niższy alkohol (np. metanol lub etanol), a redukcję przy użyciu trietylosilanu dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak kwas trifluorometylosulfonowy.
(e) Tę reakcję ze związkiem cyny dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu, i w temperaturze w zakresie 0 do 100°C i w rozpuszczalniku, takim jak na przykł ad tetrahydrofuran, 13-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon, lub dimetylosulfotlenek. Reakcję ze związkiem glinu dogodnie prowadzi się w obecnoś ci podobnego katalizatora i temperatury, i w rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter dietylowy, benzen, toluen, lub tetrahydrofuran.
(f) Przydatne środki utleniające obejmują nadmanganian potasu, OXONE, nadjodan sodu, wodoronadtlenek tert-butylu (jako roztwór w toluenie), nadkwasy (takie jak na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy), nadtlenek wodoru, TPAP (nadrutenian tetrapropyloamoniowy) lub tlen. Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, dichlorometan, metanol, etanol, woda, kwas octowy, lub mieszaniny dwóch lub więcej z tych rozpuszczalników. Reakcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie -40 do 100°C.
(g) Reakcję można prowadzić w obecności przydatnego odczynnika sprzęgającego. Znane w technice normalne odczynniki do sprzę gania peptydów moż na wykorzystać jako odpowiednie odczynniki sprzęgające, na przykład dicykloheksylokarbodiimid, ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna, ewentualnie w obecności zasady, na przykład trietyloaminy, pirydyny, lub 2,6-di-alkilopirydyn (takich jak 2,6-lutydyna lub 2,6-di-tertbutylopirydyna) lub 2,6-difenylopirydyny. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują dimetyloacetamid, dichlorometan, benzen, tetrahydrofuran i dimetyloformamid. Reakcję sprzęgania można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie -40 do 40°C.
(h) To sprzężenie można uzyskać ewentualnie w obecności zasady, na przykład trietyloaminy, pirydyny, 2,6-di-alkilopirydyn (takich jak 2,6-lutydyna lub 2,6-di-tert-butylopirydyna) lub 2,6-difenylopirydyny. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują dimetyloacetamid, dichlorometan, benzen, tetrahydrofuran, i dimetyloformamid. Reakcję sprzęgania można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie -40 do 40°C.
(i) Zasady przydatne do tworzenia dianionu to mocne zasady takie jak dialkiloamidki litu (na przykład diizopropyloamidek litu). Odpowiednie środki redukujące obejmują trifenylofosfinę. Odpowiednie nadkwasy obejmują kwas 3-chloronadbenzoesowy. Reakcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie -100°C do temperatury pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy.
PL 198 505 B1 (j) Reakcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie -40 do 100°C i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, DMSO, albo tetrahydrofuran. Kiedy R4 oznacza grupę hydroksylową, to tworzy się odpowiedni dianion.
(k) Reakcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie -100 do 20°C, bardziej korzystnie w temperaturze w zakresie -20 do 20°C, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy.
(l) Reakcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie -100 do 25°C i w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 1,2-dimetoksyetan.
(m) Reakcję można dogodnie przeprowadzić w obecności zasady, takiej jak na przykład pirydyna, trietyloamina lub węglan potasu, w temperaturze w zakresie 0 do 120°C w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład N,N-dimetyloformamid lub acetonitryl. Dla N-połączonych N-alkilosulfonamidów następuje po tym alkilowanie, na przykład, jodkiem lub bromkiem alkilu. Reakcję alkilowania można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie 0 do 120°C w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład N,N-dimetyloformamid lub aceton, w obecności zasady, takiej jak na przykład węglan potasu.
(n) Reakcję można dogodnie przeprowadzić w obecności katalizatora, takiego jak połączenie jodku miedziawego i dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu lub octan palladu(II). Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym takim jak tetrahydrofuran, benzen lub toluen, albo w rozpuszczalniku zasadowym, takim jak dietyloamina (DEA) lub trietyloamina (TEA), i w temperaturze w zakresie -20 do 110°C.
(o) Odpowiednie zasady obejmują diizopropyloamidek litu (LDA), n-butylolit lub tert-butylolit. Reakcję można przeprowadzić w temperaturze w zakresie -100 do -40°C, bardziej korzystnie w temperaturze w zakresie -70 do -40°C, i w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 12-dimetoksyetan.
(p) Odpowiednie środki redukujące to, na przykład, glinowodorek litu lub bis(metoksyetoksy)glinowodorek sodu.
Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, i w temperaturze w zakresie 0do 50°C.
(q) Tę reakcję można dogodnie przeprowadzić w obecności katalizatora kwasowego (na przykład kwasu p-toluenosulfonowego) w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub dichlorometan, w temperaturze w zakresie 0 do 200°C, bardziej korzystnie w temperaturze w zakresie 0 do 100°C.
(r) Otwarcie można przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, na przykład, eterach lub toluenie. Bardziej korzystne są etery takie jak tetrahydrofuran. Odpowiednie zasady obejmują tert-butanolan potasu lub wodorek sodu. Otwarcie można przeprowadzić w temperaturze w zakresie -50 do 100°C, bardziej korzystnie w temperaturze w zakresie 0 do 50°C.
(s) Odpowiednie środki redukujące obejmują glinowodorek litu lub borowodór. Reakcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie 0°C do temperatury wrzenia, w rozpuszczalnikach, takich jak na przykład eter dietylowy, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan.
(t) Kiedy J oznacza -OH lub -SH, to reakcję można dogodnie przeprowadzić w obecności zasady na przykład wodorek sodu lub trietyloaminy. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub eter dietylowy. Kiedy J oznacza -NH2, to reakcję można dogodnie przeprowadzić procedurą jak opisano w JOC (1999), 64, str. 287-289, stosując tryflan miedzi(I) jako katalizator.
(u) Odpowiednie odczynniki sulfonujące to na przykład pentasiarczek fosforu lub odczynnik Lawessona (2,4-disiarczek 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfetanu). Reakcję można ewentualnie przeprowadzić w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład pirydyna lub trietyloamina. Odpowiednie rozpuszczalniki do reakcji obejmują na przykład toluen, tetrahydrofuran, 1,3-dioksan lub acetonitryl. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia.
(v) Odczynniki acylujące, takie jak kwasy karboksylowe lub ich pochodne można stosować w obecności właściwego odczynnika aktywującego, takiego jak na przykład kwas polifosforowy. Reakcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie 0 do 200°C stosując rozpuszczalnik, taki jak N,N-dimetyloformamid, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon, DMSO, lub glikol etylenowy, jeśli trzeba, a następnie (2) tworząc amid, jak opisano poprzednio w punktach (g) lub (h) (Staskum., J. Org. Chem. (1964), 29, 2856-2860; Ohnmacht C., J. Med. Chem. (1996), 39, 4592-4601).
PL 198 505 B1 (w) odpowiednie mocne zasady stanowią, na przykład:
i) wodorek sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie od -78°C do 25°C.
ii) diizopropyloamidek litu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie od -78 do 25°C.
(x) R oznacza korzystnie grupę metylową. Tę reakcję można przeprowadzić w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tetrachlorek tytanu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Tę reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie -78 do 50°C.
(y) Tę reakcję korzystnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w tetrahydrofuranie, w temperaturze -78 do 100°C.
z) Tę reakcję dogodnie prowadzi się w normalnych warunkach Friedela-Craftsa, na przykład w obecności trichlorku glinu w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub nitrobenzen, w temperaturze 0do 150°C.
a1) Odpowiednie katalizatory obejmują tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), chlorek miedziawy lub stechiometryczną ilość tlenku miedziawego. Reakcję można dogodnie prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym, takim jak niższy alkohol, mieszanina pirydyny i chinoliny, dimetyloformamid, N-metylopirolidynon lub toluen, i ewentualnie w obecności zasady, takiej jak na przykład metanolan sodu lub węglan potasu.
b1) Odpowiednie grupy możliwe do podstawienia obejmują atom chlorowca lub tryflan. Odpowiednie katalizatory obejmują tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), chlorek miedziawy lub stechiometryczną ilość tlenku miedziawego. Reakcję można dogodnie prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym, taki jak niższy alkohol lub mieszanina pirydyny i chinoliny lub N-metylopirolidynon lub dimetyloformamid, i w obecności zasady, takiej jak na przykład metanolan sodu, jeśli trzeba, w temperaturze 25 - 180°C.
c1) Odpowiednią grupę opuszczającą stanowi atom fluoru. Odpowiednią zasadę stanowi węglan potasu. Reakcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie 30 do 200 °C i w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon, DMSO lub glikol etylenowy.
d1) Tę reakcję z aminą dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu lub dichlorobis-(trifenylofosfina)pallad(II), i w temperaturze w zakresie 0°C do temperatury wrzenia i w rozpuszczalniku, takim jak na przykł ad tetrahydrofuran, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon, dimetylosulfotlenek, lub stosując aminę jako potrzebny rozpuszczalnik, taki jak na przykład tri-butyloamina.
e2) Reakcję można dogodnie przeprowadzić w obecności zasady, takiej jak na przykład pirydyna, trietyloamina lub węglan potasu, w temperaturze w zakresie 0do 120°C w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład dichlorometan, eter dietylowy, N,N-dimetyloformamid lub acetonitryl.
Jeżeli niezbędne substancje wyjściowe dla procesów wyżej opisanych nie są dostępne w handlu, to moż na je otrzymywać sposobami wybranymi spoś ród standardowych technik chemii organicznej, technik analogicznych do syntez znanych, strukturalnie zbliżonych związków, albo technik, które są analogiczne do wyżej opisanych sposobów albo do sposobów opisanych w przykładach.
Na przykład, należy zaznaczyć, że niektóre ewentualne podstawniki aromatyczne można wprowadzać do związków według wynalazku drogą standardowych reakcji podstawienia aromatycznego albo za pomocą konwencjonalnych modyfikacji grup funkcyjnych albo przed albo zaraz po wyżej omówionych procesach i jako takie są objęte sposobem według wynalazku. Takie reakcje i modyfikacje obejmują na przykład wprowadzanie podstawnika za pomocą reakcji podstawienia aromatycznego, redukcji podstawników, alkilowania podstawników i utleniania podstawników. Odczynniki i warunki reakcji dla takich sposobów są znane w chemii. Szczególne przykłady reakcji aromatycznego podstawiania obejmują wprowadzanie grupy nitrowej z zastosowaniem stężonego kwasu azotowego, wprowadzanie grupy acylowej z zastosowaniem na przykład halogenku acylu i kwasu Lewisa (takiego jak trichlorek glinu) w warunkach reakcji Friedela-Craftsa; wprowadzanie grupy alkilowej z zastosowaniem halogenku alkilu i kwasu Lewisa (takiego jak trichlorek glinu) w warunkach reakcji Friedela-Craftsa); i wprowadzanie grup chlorowcowych. Szczególne przykłady modyfikacji obejmują redukcję grupy nitrowej do grupy aminowej drogą na przykład katalitycznego uwodorniania w obecności katalizatora niklowego albo traktowanie żelazem w obecności kwasu solnego z zastosowaniem ogrzewania; utlenianie grupy alkilotiolowej do grupy alkilosulfinylowej lub alkilosulfonylowej z zastosowaniem, na przy32
PL 198 505 B1 kład, nadtlenku wodoru w kwasie octowym i ogrzewania, albo przy użyciu kwasu 3-chloronadbenzoesowego.
Specyficzne przykłady technik stosowanych do wytwarzania wyżej opisanych substancji wyjściowych są przedstawione, jednak bez ograniczenia ich, w następujących przykładach, w których podstawniki mają znaczenie podane dla wzoru (I), jeżeli nie podano inaczej.
1) Wytwarzanie związków o wzorze (II).
a) związki o wzorze (II), w którym A-B oznacza -OCH2-, -SCH2- lub -NHCH2 można wytworzyć poddając odpowiedni związek o wzorze (VII), w którym J oznacza -OH, -SH lub -NH2, reakcji ze związkiem o wzorze (XXV):
gdzie Z oznacza grupę opuszczającą, na przykład mezylan {metanosulfonian}; w obecności zasady, takiej jak wodorek metalu alkalicznego (np. wodorek sodu), w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid lub 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon, i w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia.
Związek o wzorze (XXV), w którym Z oznacza mezylan, można wytworzyć poddając związek o wzorze (XXV), w którym Z oznacza OH, reakcji z chlorkiem metanosulfonylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, i w temperaturze około -78 do 25°C.
Związki o wzorze (XXV), w którym Z oznacza OH, wytwarza się redukując związek o wzorze (VIII), gdzie X oznacza OH i R4 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, lub związek o wzorze (XXVI):
(XXVI) gdzie E oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową (np. Me) i R4 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, przy pomocy odpowiedniego środka redukującego, takiego jak glinowodorek litu, w rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, i w temperaturze około 0 do około 25°C.
b) Związek o wzorze (II), w którym A-B oznacza -NHC(O)-, można wytworzyć sprzęgając związek o wzorze (VII), w którym J oznacza -NH2, ze związkiem o wzorze (VIII), gdzie X oznacza OH i R4 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową , w sposób analogiczny do opisanego dla procedury (g) lub (h) wytwarzania związku o wzorze (I) powyżej.
Związki o wzorze (VIII), gdzie X oznacza OH i R4 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, można wytworzyć typowymi procedurami. Na przykład, rozszczepienie grupy estrowej związku o wzorze (XXVI), gdzie E oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową (np. Me), w normalnych warunkach, takich jak łagodne warunki zasadowe, na przykład, wodny roztwór wodorotlenku litu.
Związki o wzorze (XXVI), gdzie R4 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, można wytworzyć zabezpieczając związek o wzorze (XXVI), gdzie R4 oznacza grupę hydroksylową, metodą reakcji ze związkiem takim jak chlorek benzylu lub bromek benzylu (w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu i ewentualnie z katalizatorem, takim jak jodek sodu lub amonu, otrzymując benzylową grupę zabezpieczającą) albo dowolnym z typowych środków sililujących znanych i stosowanych w tym celu (na przykład chlorku 2-trimetylosililoetoksymetylowego, w obecnoś ci odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak N, N-dimetyloaminopirydyna).
PL 198 505 B1
Związki o wzorze (XXVI), gdzie R4 oznacza grupę hydroksylową, wytwarza się przez estryfikację kwasu o wzorze (VIII), gdzie X oznacza OH, metodą typowej estryfikacji, taką jak reakcja z alkoholem C1-6 (np. metanolem) w obecności katalizatora kwasowego (na przykład kwasu siarkowego).
c) Związek o wzorze (II), w którym A-B oznacza etynylen, można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze (VII), w którym J oznacza grupę opuszczającą taką jak atom bromu, jodu lub tryflan, reakcji z acetylenem o wzorze (XXVII)
w którym, jeżeli R4 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową w obecności katalizatora, takiego jak połączenie jodku miedzi(I) i dichlorku bis(trifenylofosfina)palladu lub octanu palladu(II). Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, benzen, lub toluen, lub w rozpuszczalniku zasadowym, takim jak dietyloamina lub trietyloamina, i w temperaturze w zakresie -20 do 110°C.
Związek o wzorze (XXVII), w którym R4 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze (XXVII) gdzie R4 oznacza OH, reakcji z typowym odczynnikiem zabezpieczającym grupę hydroksylową, takim jak odczynniki opisane niniejszym poprzednio i dalej.
d) Związek o wzorze (II), w którym A-B oznacza grupę trans-winylenową, można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze (XXVIII):
gdzie M oznacza grupę alkilometalową, taką jak trialkilocynowa (na przykład tributylo- lub trimetylocynowa) lub bisalkiloksyborowodorowa (na przykład katechinoborowodorowa) i R4 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, reakcji ze związkiem o wzorze (VII), w którym J oznacza grupę opuszczającą, na przykład jodek, bromek lub tryflan, w obecności katalizatora, takiego jak dichlorek bis(trifenylofosfina)palladu lub tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0. Reakcję można dogodnie prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku oboję tnym, takim jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w temperaturze 0-150°C pod osłoną atmosfery oboję tnej.
Związek o wzorze (XXVIII) można otrzymać drogą reakcji związku o wzorze (XXVII)
i) z odczynnikiem takim jak katechinoborowodór, uzyskując związek winyloborowodorowy o wzorze (XXVIII), gdzie M oznacza katechinoborowodór, albo ii) z wodorkiem trialkilocyny w obecności katalitycznych ilości inicjatora łańcuchowej reakcji rodnikowej, takiego jak na przykład azabisizobutyronitryl albo z zastosowaniem wodorku trialkilocyny uprzednio traktowanego mocną zasadą (taką jak alkilolit) i cyjanku miedzi(I), albo z zastosowaniem katalizatora z metalu przejściowego, takiego jak na przykład tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), przy czym uzyskuje się związek o wzorze (XXVIII), w którym M oznacza grupę trialkilocynową.
Procesy te prowadzi się korzystnie w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, toluen lub ksylen, w temperaturze 0-150°C pod osłoną atmosfery obojętnej.
Związki o wzorze (XXVII) można otrzymywać drogą reakcji związku o wzorze (XVI) z acetylenkiem metalu alkalicznego (na przykład z acetylenkiem litu) albo z acetylenkiem metalu ziem alkalicznych (na przykład z acetylenkiem magnezu). Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy albo 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od -100°C do 25°C.
PL 198 505 B1
2) Wytwarzanie związku o wzorze (IV):
a) Związek o wzorze (IV), w którym A-B oznacza etynylen i R4 oznacza OH, można wytworzyć poddając odpowiedni związek o wzorze (XXIX):
5 w którym pierścień D5 ma dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio dla pierścienia C, ale w którym miejsce jednego z możliwych podstawników pierścienia C zajmuje Ar (-C-O-(CH2)3-O-)-, reakcji z zasadą, taką jak alkilolit (na przykład, butylolit), a następnie addycji ketonu mającego wzór (XVI).
Reakcję można prowadzić w temperaturze od około -100 do około -40°C i w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dimetylowy lub 1,2-dimetoksyetan.
b) Związek o wzorze (IV), w którym A-B oznacza trans-winylen, można wytworzyć przez zredukowanie odpowiedniego związku o wzorze (IV), w którym A-B oznacza etynylen, przydatnym środkiem redukującym, takim jak glinowodorek litu lub bis(2-metoksyetoksy)glinowodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Reakcję można prowadzić w temperaturze od około -40 do około 40°C.
c) związek o wzorze (XXIX) można wytworzyć poddając reakcji odpowiedni keton z 1,3-propanodiolem w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy (TsOH), i we wrzącym rozpuszczalniku, takim jak toluen, stosując aparat Deana-Starka lub wysuszone sita molekularne.
3) Wytwarzanie związku o wzorze (VI):
a) Związek o wzorze (VI), w którym G1 oznacza atom chlorowca, taki jak na przykład atom bromu lub jodu, można wytworzyć przez (1) poddanie odpowiedniego związku o wzorze (VI), w którym G1 oznacza grupę nitrową, reakcji ze środkiem redukującym, takim jak chlorek cyny(II), w obecności wodnego roztworu kwasu, takiego jak kwas octowy, z wytworzeniem odpowiedniej aminy, a następnie (2) poddanie aminy działaniu połączenia kwasu azotowego i kwasu siarkowego, albo działaniu azotynu tert-butylu w celu diazowania, po czym (3) poddanie związku diazowanego reakcji z odpowiednim halogenkiem miedzi(I), takim jak na przykład bromek miedziawy, albo z jodkiem potasu.
b) Związek o wzorze (VI), w którym G1 oznacza SH, można wytworzyć przez:
(1) sprzężenie związku o wzorze (VI), w którym G1 oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca lub tryflan, z tiolanem triizopropylosilanu, przy katalizie palladem, jak opisali Arnould i in. w Tet. Let. (1996), 37 (26), str. 4523, a następnie odbezpieczenie fluorkiem tetrabutyloamoniowym w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze -78 do około 25°C; lub (2) przez przegrupowanie Pummerera, jak opisano w Tet. Let. (1984), 25 (17), str. 1753, związku o wzorze (VI), w którym G1oznacza grupę CH3S(O)-, który można wytworzyć ze związku o wzorze (VI), w którym G1 oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca lub tryflan, stosując katalizowane palladem sprzęganie z metanotiolem, jak opisali na przykład Zheng i in. w J. Org. Chem. (1998), 63, str. 9606, a następnie utlenienie powstałego siarczku do odpowiedniego sulfotlenku przy użyciu, na przykład, wodoronadtlenku tert-butylu jako utleniacza; lub (3) redukcja związku o wzorze (VI), w którym G1 oznacza SO2Cl, przez zredukowanie chlorku sulfonylu przy użyciu małego nadmiaru na przykład trifenylofosfiny w rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, dichlorometan, w obecności katalizatora, takiego jak, na przykład, dimetyloformamid, a następnie przerób kwasowy.
1
c) związek o wzorze (VI), w którym G1 oznacza SO2Cl można wytworzyć przez działanie kwasem chlorosulfonowym na związek o wzorze (VI), w którym G1 oznacza H, w normalnych warunkach.
4) Wytwarzanie związków o wzorze (XII).
Związek o wzorze (XII), w którym A-B oznacza etynylen, można wytworzyć poddając odpowiedni związek o wzorze (XV), w którym Z oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak, na przykład, grupę trimetylosililową, reakcji z zasadą fluorkową (na przykład, fluorkiem tetrabutyloamoniowym (TBAF)) 3 i chlorkiem kwasowym o wzorze R3-CO-Cl, przez to wytwarzając pożądany związek.
PL 198 505 B1
5) Wytwarzanie związków o wzorze (VII).
Związek o wzorze (VII), w którym J oznacza atom chlorowca, można wytworzyć poddając odpowiedni związek o wzorze (VII), w którym J oznacza grupę nitrową, reakcji z (1) chlorkiem cyny(II) lub (2) sproszkowanym żelazem i stężonym kwasem solnym w 95% etanolu dla zredukowania grupy nitrowej i wytworzenia odpowiedniej aminy; (2) aminę można następnie potraktować na przykład azotynem (takim jak azotyn tert-butylu lub azotyn sodu, w obecności kwasu mineralnego) otrzymując odpowiednią sól diazoniową, którą można z kolei potraktować solą miedzi(I) (taką jak bromek miedzi(I) lub chlorek miedzi (I)) lub jodek potasu. Reakcje diazowania i podstawienia można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, i w temperaturze od 0 do 25°C.
6) Wytwarzanie związków o wzorze (XIV).
Związek o wzorze (XIV), w którym R4 oznacza OH, można wytworzyć poddając odpowiedni keton mający wzór (XVI) reakcji z acetylenkiem metalu alkalicznego (na przykład acetylenkiem litu) lub acetylenkiem metalu ziem alkalicznych (na przykład acetylenkiem magnezu). Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 1,2-dimetoksyetan, i w temperaturze około -100 do około 25°C.
7) Wytwarzanie związków o wzorze (XIII).
Związek o wzorze (XIII), w którym G2 oznacza grupę aminową i A-B oznacza NHCO, można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze (XIII), w którym G2 oznacza grupę nitrową, w normalnych warunkach na przykład reakcji ze środkiem redukującym, takim jak chlorek cyny (II) lub sproszkowane żelazo w połączeniu ze stężonym kwasem, lub stosując metaliczny pallad osadzony na węglu drzewnym i gazowy wodór w rozpuszczalniku, takim jak niższy alkohol (metanol lub etanol) lub octan etylu.
8) Wytwarzanie związków o wzorze (VII).
i) związek o wzorze (VII), w którym R1 oznacza atom chlorowca w pozycji orto lub grupę hydroksylową w pozycji orto, a J oznacza -NH2, można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (XXX):
w którym grupa aminowa jest w pozycji orto względem grupy nitrowej, z (1) połączeniem kwasu azotowego i kwasu siarkowego lub azotynem tert-butylu dla uzyskania diazowania, po czym (2) poddanie związku diazowanego reakcji z odpowiednim halogenkiem miedzi (I), takim jak na przykład bromek lub chlorek miedziawy, lub ogrzanie w rozcieńczonym kwasie siarkowym z wytworzeniem odpowiedni fenol, a następnie (3) redukcję grupy nitrowej (patrz 8) ii) lub 7)). Reakcje diazowania i podstawienia można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, i w temperaturze od 0 - 25°C. Związek o wzorze (XXX) można wytworzyć na przykład zgodnie z procedurami podobnymi do opisanych w J. Med. Chem., (1975), 18, 1164.
ii) związek o wzorze (VII), w którym J oznacza NH2, można wytworzyć przez zredukowanie związku o wzorze (XXXI):
w normalnych warunkach na przykład środkiem redukującym, takim jak chlorek cyny(II) lub sproszkowane żelazo w połączeniu ze stężonym kwasem, lub stosując metaliczny pallad osadzony na węglu drzewnym i gazowy wodór w rozpuszczalniku, takim jak niższy alkohol (metanol lub etanol) lub octan etylu.
1 iii) związek o wzorze (VII), w którym J oznacza NH2, R1 oznacza -NO2 i pierścień C jest podstawiony przez ArSO2: poddanie związku o wzorze (XXXII):
PL 198 505 B1
w którym pierścień D4 ma dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio dla pierścienia C, ale w którym miejsce jednego z możliwych podstawników pierścienia C zajmuje ArSO2, reakcji z kwasem azotowym, a następnie potraktowanie związku nitrowanego w łagodnych warunkach zasadowych (tj. zastosowanie zasady takiej jak wodorotlenek litu) dla odszczepienia grupy octanowej z wytworzeniem aminy.
iv) związek o wzorze (VII), w którym J oznacza -OH, można wytworzyć przez diazowanie związku o wzorze (VII), w którym J oznacza -NH2, w normalnych warunkach, a następnie ogrzanie powstałego związku w rozcieńczonym kwasie siarkowym.
v) związek o wzorze (VII), w którym J oznacza -SH, można wytworzyć poddając związek o wzorze (VII), w którym J oznacza grupę opuszczającą (na przykład atom fluoru lub chloru), reakcji z nadmiarem metanotiolu w obecności wodorku sodu.
vi) związki o wzorze (VII), w którym J oznacza Li, można wytworzyć przez
a) wymianę chlorowca na metal, na przykład przez działanie na związek o wzorze (VII), w którym J oznacza Br lub I; odczynnikiem litoorganicznym, takim jak n-butylolit lub t-butylolit, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze, takiej jak -100 - -50°C.
b) dla związków, gdzie R1 oznacza podstawnik metalujący kierujący w orto, przez działanie na związek o wzorze (XXIII) zasadą alkilolitową. Reakcje tego typu są tematem przeglądu V. Snieckusa, Chem. Rev., 1990, 90, 879-933.
9) Rozdzielenie związków o wzorze (VIII), gdzie X oznacza OH.
Jeżeli pożądany jest rozdzielony kwas, to można go wytwarzać dowolną znaną metodą wytwarzania postaci optycznie czynnych (na przykład drogą przekrystalizowania chiralnej soli (na przykład WO 9738124), drogą rozdzielenia enzymatycznego, za pomocą biotransformacji albo za pomocą oddzielania chromatograficznego z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej). Na przykład jeżeli pożądany jest rozdzielony kwas (R)-(+), to można go otrzymywać metodą ze schematu 2 w opublikowanym zgłoszeniu patentowym WO 9738124 dla wytwarzania kwasu (S)-(-), to jest z zastosowaniem klasycznego sposobu rozdzielania opisanego w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0524781, również dla wytwarzania kwasu (S)-(-), z tym, że można stosować (1S,2R)-norefedrynę zamiast (S)-(-)-1-fenyloetyloaminy.
10) Wytwarzanie związków o wzorze (XV).
Związek o wzorze (XV), w którym Z oznacza H, można wytworzyć poddając związek o wzorze (VII), w którym J oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom bromu, jodu lub tryflan, reakcji z trimetylosililoacetylenem w obecnoś ci katalizatora, takiego jak połączenie dichlorku bis(trifenylofosfina)palladu i jodku miedzi(I) w dietyloaminie lub trietyloaminie, a następnie reakcję z zasadą (na przykład węglanem potasu) w alkoholu C1-6 (takim jak metanol) jako rozpuszczalniku dla usunięcia grupy trimetylosililowej.
11) Wytwarzanie związków o wzorze (XVII).
Związek o wzorze (XVII) można wytworzyć ze związku o wzorze (XXXIII):
metodą redukcji w normalnych warunkach, na przykład przy użyciu wodorku, takiego jak borowodorek sodu.
PL 198 505 B1
Związek o wzorze (XXXIII) można wytworzyć przez deprotonowanie związku o wzorze (VII), gdzie J oznacza Me, mocną zasadą, na przykład diizopropyloamidkiem litu w rozpuszczalniku organicznym, na przykład tetrahydrofuranie, w temperaturze -78 do 100°C, a następnie addycję amidu o wzorze (XXXIV):
(XXXIV) w którym R19 i R20 oznaczają niezależnie grupę C1-6alkilową, korzystnie metylową, albo razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą pierścień 5-7 członowy.
Amid o wzorze (XXXIV) można wytworzyć z kwasu o wzorze (VIII), albo jego pochodnej reaktywnej, metodą reakcji z hydroksyaminą o wzorze R19(R20O)NH w normalnych warunkach, takich jak opisane w sposobie (g) lub (h) dla wytwarzania związku o wzorze (I) powyżej.
12) Wytwarzanie związków o wzorze (XVIII).
Związek o wzorze (XVIII) można wytworzyć z diolu o wzorze (XXXV):
stosując odpowiedni środek odwadniający, na przykład bis[a,a-bis(trifluorometylo)benzenometanolano]difenylosiarkę.
13) Wytwarzanie związków o wzorze (XIX).
Związek o wzorze (XIX) można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze (XVI) reakcji z solą trimetylosulfoniową (taką jak jodek trimetylosulfoniowy) i zasadą (taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego) w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
14) Wytwarzanie związków o wzorze (XX).
Związki o wzorze (XX) można wytworzyć stosując reakcje syntetyczne znane w technice, na przykład:
i) acylowanie Friedela-Craftsa związku o wzorze (XXIII) chlorkiem acetylu w warunkach takich, jak opisane w (z) powyżej.
ii) reakcja związku o wzorze (VII), w którym J oznacza Li, z amidem o wzorze (XXXVI):
w warunkach takich, jak opisane w 8)vi)b) powyżej,
PL 198 505 B1 iii) utlenienie związku o wzorze (XXXVII):
15) Wytwarzanie związków o wzorze (XXI).
Związki o wzorze (XXI) można wytworzyć ze związków o wzorze (XX) przez działanie zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu lub trietyloamina, i środkiem sililującym, takim jak chlorek trimetylosililu w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, lub tryflan trimetylosililu w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan. Reakcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie -78 do 70°C.
16) Wytwarzanie związków o wzorze (XXII).
Związki o wzorze (XXII) można wytworzyć z kwasu o wzorze (XXXVIII):
ο (XXXVIII) lub jego pochodnej reaktywnej, metodą reakcji z hydroksyaminą o wzorze R19(R20O)NH w normalnych warunkach, takich jak opisane w sposobie (g) lub (h) dla wytwarzania związku o wzorze (I) powyżej.
Związek o wzorze (I') można wytwarzać przy użyciu dowolnego ze sposobów a), f), g), h), i) lub l); po czym, jeśli to konieczne, następuje:
i) przekształcenie związku o wzorze (I') w inny związek o wzorze (I');
ii) usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających; lub iii) wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do rozszczepiania in vivo.
Należy zaznaczyć, że liczne materiały wyjściowe stosowane w wyżej opisanych sposobach wytwarzania są dostępne w handlu i/lub są szeroko opisywane w literaturze naukowej, albo też można je wytwarzać ze związków dostępnych w handlu, stosując adaptację procesów opisanych w literaturze naukowej.
Należy również podkreślić, że w niektórych tu opisanych reakcjach może się okazać niezbędne/pożądane zabezpieczenie ewentualnych wrażliwych grup w związkach. Przypadki, w których zabezpieczenie jest niezbędne lub pożądane, oraz odpowiednie sposoby zabezpieczania są znane fachowcom. I tak, jeżeli odczynniki zawierają grupy takie jak grupa aminowa, karboksylowa lub hydroksylowa, to może okazać się pożądane zabezpieczenie tych grup w niektórych wyżej opisanych reakcjach.
Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy aminowej lub alkiloaminowej jest na przykład grupa acylowa, na przykład grupa alkanoilowa, taka jak grupa acetylowa, grupa alkoksykarbonylowa, na przykład grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa lub t-butoksykarbonylowa, grupa arylometoksykarbonylowa, na przykład grupa benzyloksykarbonylowa, albo grupa aroilowa, na przykład grupa benzoilowa. Warunki usuwania powyższych grup zabezpieczających oczywiście różnią się w zależności od doboru grupy zabezpieczającej. I tak na przykład grupę acylowa, taką jak grupa alkanoilowa albo grupa alkoksykarbonylowa albo grupa aroilowa, można usuwać na przykład drogą hydrolizy za pomocą odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek litu lub sodu. Można też grupę acylową, taką jak grupa t-butoksykarbonylowa, usuwać na przykład przez traktowanie odpowiednim kwasem, takim jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy albo kwas trifluorooctowy, a grupę arylometoksykarbonylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, można usuwać na przykład drogą uwodorniania nad katalizatorem, takim jak pallad osadzony na węglu, albo drogą traktowania kwasem Lewisa, na przykład tris(trifluorooctanem) boru. Odpowiednią inną grupą zabezpieczającą dla pierwszorzędowej grupy aminowej jest na przykład grupa ftaloilowa, którą
PL 198 505 B1 można usuwać przez traktowanie alkiloaminą, na przykład dimetyloaminopropyloaminą, albo za pomocą hydrazyny.
Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej jest na przykład grupa acylowa, na przykład grupa alkanoilowa, taka jak grupa acetylowa, grupa aroilowa, na przykład grupa benzoilowa, albo grupa arylometylowa, na przykład grupa benzylowa. Warunki usuwania powyższych grup zabezpieczających mogą oczywiście różnić się w zależności od doboru grup zabezpieczających. I tak na przykład grupę acylową, taką jak grupa alkanoilowa albo grupa aroilowa, można usuwać na przykład drogą hydrolizy za pomocą odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek litu lub sodu. Można też grupę arylometylową, taką jak grupa benzylowa, usuwać na przykład drogą uwodorniania nad katalizatorem, takim jak pallad osadzony na węglu.
Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla fenolu jest, na przykład, eter alkilowy, na przykład, metylowy, eter sililowy, na przykład, eter trimetylosililowy lub eter t-butylodimetylosililowy, eter oksyalkilowy, na przykład, eter metoksymetylowy lub eter metoksyetoksymetylowy lub ester, na przykład octan lub benzoesan. Warunki odbezpieczania dla powyższych grup zabezpieczających będą koniecznie zmieniać się zależnie od doboru grupy zabezpieczającej. Tak więc, na przykład, eter alkilowy można usunąć działaniem odpowiedniego odczynnika, takiego jak jodotrimetylosilan, lub odpowiedniego kwasu Lewisa, takiego jak tribromek boru. Alternatywnie, eter sililowy można usunąć metodą hydrolizy katalizowanej kwasem lub jonem fluorkowym. Alternatywnie, etery oksyalkilowe można usunąć działaniem odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas octowy lub kwas solny. Alternatywnie, estry można usunąć metodą hydrolizy odpowiednim kwasem lub odpowiednią zasadą.
Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy karboksylowej jest na przykład grupa estryfikująca, na przykład grupa metylowa lub etylowa, którą można usuwać na przykład drogą hydrolizy za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, albo na przykład grupa t-butylowa, którą można usuwać na przykład przez traktowanie kwasem, na przykład kwasem organicznym, takim jak kwas trifluorooctowy, albo na przykład grupa benzylowa, którą można usuwać na przykład drogą uwodorniania nad katalizatorem, takim jak pallad na węglu.
Grupy zabezpieczające można usuwać na dowolnym dogodnym etapie syntezy z zastosowaniem konwencjonalnych technik znanych w dziedzinie chemii.
W przypadku, gdy związki o wzorze (I) są dostatecznie zasadowe lub kwasowe, by tworzyć trwałe sole z kwasami lub zasadami, może okazać się odpowiednie podawanie związków w postaci soli, przy czym farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać konwencjonalnymi metodami, takimi jak niżej opisane. Jako przykłady odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli wymienia się sole addycyjne z kwasami organicznymi utworzone z kwasami, które tworzą fizjologicznie dopuszczalny anion, na przykład tosylany, metanosulfoniany, octany, winiany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, α-ketoglutarany i α-glicerofosforany. Można również wytwarzać odpowiednie sole nieorganiczne, takie jak siarczany, azotany i chlorowodorki.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymywać, stosując standardowe sposoby postępowania znane ze stanu techniki, na przykład drogą reakcji dostatecznie zasadowego związku o wzorze (I) (albo jego estru) z odpowiednim kwasem dostarczającym fizjologicznie dopuszczalny anion. W przypadku większości związków według wynalazku jest również możliwe wytwarzanie odpowiednich soli metalu alkalicznego (np. sodu, potasu albo litu) albo metalu ziem alkalicznych (np. wapnia) drogą traktowania związku o wzorze (I) (i w niektórych przypadkach estru) jednym równoważnikiem wodorotlenku lub alkoholanu (np. etanolanu lub metanolanu) metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w środowisku wodnym, po czym prowadzi się konwencjonalne sposoby oczyszczania.
Zdolne do rozszczepiania in vivo estry związków według wynalazku można wytwarzać drogą sprzęgania z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem karboksylowym albo jego aktywowaną pochodną. Na przykład sprzęganie można prowadzić drogą traktowania związku o wzorze (I) odpowiednim chlorkiem kwasowym (na przykład chlorkiem acetylu, chlorkiem propionylu lub chlorkiem benzoilu) albo bezwodnikiem kwasowym (na przykład bezwodnikiem kwasu octowego, bezwodnikiem kwasu propionowego albo bezwodnikiem kwasu benzoesowego) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina. Fachowcom wiadomo, że inne kwasy karboksylowe (włącznie z ich aktywowanymi pochodnymi) odpowiednie do wytwarzania zdolnych do rozszczepiania in vivo estrów są znane ze stanu techniki i związki te również są objęte zakresem wynalazku. Korzystnie stosuje się katalizatory, takie jak 4-dimetyloaminopirydyna.
PL 198 505 B1
Liczne związki pośrednie opisane wyżej są nowe.
Wynalazek obejmuje związki, które podwyższają aktywność PDH. Właściwości te można określić na przykład stosując jeden lub więcej sposobów postępowania opisanych poniżej:
(a) Podwyższanie aktywności PDH in vitro
Test ten określa zdolność testowanego związku do podwyższania aktywności PDH. cDNA kodujące kinazę PDH można uzyskiwać przez łańcuchową reakcję polimerazy (PCR) i następne klonowanie. Można to wyrazić w odpowiednim układzie ekspresji w celu otrzymania polipeptydu z aktywnością kinazy PDH. Na przykład stwierdzono, że PDH-kinaza II szczura (rPDHKII) otrzymana przez ekspresję białka rekombinantowego w Escherichia coli (E. coli) wykazuje działanie kinazy PDH.
W przypadku rPDHKII (Genbank, numer akcesyjny U10357) fragment 1.3 kb kodujący biał ko wyodrębnia się za pomocą PCR z cDNA wątroby szczura i klonuje do wektora (na przykład pQE32 - Quiagen Ltd.). Konstrukt rekombinantu transformuje się do E. coli (na przykład M15pRep4 - Quiagen Ltd.). Klony rekombinantu identyfikuje się, wyodrębnia się plazmid DNA i poddaje się sekwencjonowaniu DNA. Jeden klon, który wykazuje oczekiwaną sekwencję kwasu nukleinowego, wyodrębnią się do obróbki ekspresyjnej. Szczegóły metody zestawiania cząsteczek rekombinantu DNA i ekspresji białka rekombinantu do układów bakteryjnych można znaleźć w standardowych tekstach, na przykład Sambrook i inni, 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, wydanie 2, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Inne znane kinazy PDH do stosowania w testach można klonować i poddawać ekspresji w podobny sposób.
Dla ekspresji aktywności rPDHKII komórki E. coli szczep M15pRep4 transformuje się za pomocą wektora pQE32 zawierającego rPDHKII cDNA. Wektor ten wbudowuje znacznik 6-His do białka jako N-koniec. E. coli hoduje się do gęstości optycznej 0,6 (600 nM) i ekspresję białka wywołuje się przez dodanie 10 μΜ izopropylotio-e-galaktozydazy. Komórki hoduje się w ciągu 18 godzin w temperaturze 18°C i zbiera drogą odwirowania. Ponownie zawieszoną pastę z komórek poddaje się lizie drogą homogenizowania i nierozpuszczoną substancję usuwa się przez odwirowanie przy 24000 x g w ciągu 1 godziny. Białko znakowane 6-His usuwa się z cieczy znad osadu, stosując chelatowaną niklem matrycę (Quiagen) z żywicy kwasu nitrylotrioctowego (Ni-NTA: Quiagen Ltd.), którą przemywa się za pomocą 20 mM chlorowodorku tris(hydroksymetylo)-aminometanu, 20 mM imidazolu, 0,5 M chlorku sodu pH 8,0, przed eluowaniem związanego białka za pomocą roztworu buforowego zawierającego 20 mM chlorowodorku tris(hydroksymetylo)aminometanu, 200 mM imidazolu, 0,15 M chlorku sodu, pH 8,0. Eluowane frakcje zawierające białko 6-His łączy się i przechowuje w próbkach w temperaturze -80°C w 10% glicerynie.
Każdą nową serię podstawowego enzymu miareczkuje się w teście w celu oznaczenia stężenia wywołującego około 90% hamowania PDH w warunkach testu. W typowej serii enzym podstawowy rozcieńcza się do 7,5 μg/ml.
Do testowania aktywności nowych związków związki rozcieńcza się 10% dimetylosulfotlenkiem (DMSO) i 10 μl przenosi się do poszczególnych zagłębień w płytkach o 96 zagłębieniach. Zagłębienia kontrolne zawierają 20 μl 10% DMSO zamiast związku. 40 μl roztworu buforowego zawierającego 50 mM buforu z fosforanu potasu pH 7,0, 10 mM związku eteru bis-(e-aminoetylowego) glikolu etylenowego i kwasu N,N,N,N-tetraoctowego (EGTA), 1 mM benzamidyny, 1 mM fluorku fenylometylosulfonylowego (PMSF), 0,3 mM chlorometyloketonu tosylolizyny (TLCK), 2 mM ditiotreitolu (DTT), rekombinant rPDHKII oraz związki poddaje się inkubacji w obecności kinazy PDH w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut. W celu określenia maksymalnej szybkości reakcji PDH stosuje się drugą serię zagłębień kontrolnych zawierających zamiast związku 10% DMSO i nie zawierających rPDHKII. Następnie inicjuje się działanie kinazy PDH przez dodanie 5 μM ATP, 2 mM chlorku magnezu i 0,04 U/ml PDH (PDH z serca świni Sigma P7032) w całkowitej objętości 50 μl i płytki poddaje się inkubacji w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 45 minut. Następnie określa się działanie resztkowe PDH przez dodanie substratów (2,5 mM koenzymu A, 2,5 mM pirofosforanu tiaminy (kokarboksylaza), 2,5 mM pirogronianu sodu, 6 mM NAD w całkowitej objętości 80 μl i płytki poddaje się inkubacji w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej. Wytwarzanie zredukowanego NAD (NADH) określa się przez pomiar gęstości optycznej przy 340 nm z zastosowaniem spektrofotometru do odczytu płytek. Wartość ED50 dla testowanego związku określa się w zwykły sposób, stosując wyniki z 12 stężeń związku.
(b) Podwyższanie aktywności PDH in vitro w wyodrębnionych komórkach pierwotnych
Test ten określa zdolność związków do stymulowania pirogronianowego utleniania w pierwotnych hepatocytach szczura.
PL 198 505 B1
Hepatocyty wyodrębnia się drogą dwuetapowego sposobu trawienia kolagenazą opisanego przez Seglena (Sposoby Cell Biol. (1976) 13, 29-33) i umieszcza na płytkach hodowlanych o 6 zagłębieniach (Falcon Primaria), stosując 600000 żywych komórek na zagłębienie w pożywce Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM, Gibco BRL) zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej (FCS), 10% penicyliny/streptomycyny (Gibco BRL) i 10% nie-egzogennych aminokwasów (NEAA, Gibco BRL). Po 4 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C w 5% CO2 pożywkę tę zastępuje się pożywką Minimum Essential Medium (MEM, Gibco BRL), zawierającą NEAA i penicylinę/streptomycynę, jak podano wyżej, i dodatkowo 10 nM deksametasonu i 10 nM insuliny.
Następnego dnia komórki przemywa się solanką buforowaną fosforanem (PBS) i pożywkę zastępuje się roztworem Krebsa buforowanym 1 ml HEPES (25 mM HEPES, 0,15 M chlorku sodu, 25 mM wodorowęglanu sodu, 5 mM chlorku potasu, 2 mM chlorku wapnia, 1 mM siarczanu magnezu, 1 mM diwodorofosforanu potasu) zawierającym testowany związek w żądanym stężeniu w 0,1% DMSO.
Zagłębienia kontrolne zawierają tylko 0,1% DMSO i oznacza się maksymalną odpowiedź, stosując traktowanie 10 μΜ znanej substancji czynnej. Po okresie wstępnej inkubacji w ciągu 40 minut w temperaturze 37°C w 5% CO2 komórki traktuje się pirogronianem sodu do końcowego stężenia 0,5 mM (zawierającym 1-14C-pirogronian sodu (Amersham produkt CFA85) 0,18 Ci/mmol) w ciągu 12 minut. Następnie pożywkę usuwa się i przenosi się do rurki, którą natychmiast zamyka się zatyczką zawierającą zawieszony ośrodek zagłębienia. Absorbent w ośrodku zagłębienia nasyca się 50% fenyloetyloaminą i uwalnia się CO2 w pożywce przez dodanie 0,2 μl 60% kwasu nadchlorowego (PCA). Uwolniony 14CO2 schwytany w absorbencie oznacza się za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wartość ED50 dla testowanego związku oznacza się w zwykły sposób, stosując wyniki z 7 stężeń związku, (c) Podwyższanie aktywności PDH in vivo
Zdolność związków do podwyższania aktywności PDH w odpowiednich tkankach szczura można mierzyć, stosując test niżej opisany. Zazwyczaj wzrost ilości PDH w aktywnej, niefosforylowanej postaci można wykryć w mięśniach, sercu, wątrobie i w tkance tłuszczowej po pojedynczym podaniu substancji czynnej. Oczekuje się, że prowadzi to do obniżenia poziomu glukozy we krwi po powtórnym podaniu związku. Na przykład pojedyncze podanie DCA, związku znanego z aktywowania PDH przez hamowanie kinazy PDH (Whitehouse, Cooper i Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774) w ilości 150 mg/kg, śródotrzewnowo, podwyższa ilość PDH w postaci aktywnej (Vary i in. (1988) Circ. Shock 24, 3-18) i po powtórnym podaniu uzyskuje się znaczne obniżenie poziomu glukozy w plazmie (Evans i Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300).
Grupy szczurów (waga w zakresie 140-180 g) traktuje się pojedynczą dawką albo wielokrotnymi dawkami testowanego związku w odpowiednim nośniku przez podanie doustne. Kontrolną grupę szczurów traktuje się tylko nośnikiem. W ustalonym czasie po końcowym podaniu związku zwierzęta usypia się terminalnie, usuwa się tkanki i zamraża w ciekłym azocie. W celu oznaczenia aktywności PDH próbki mięśni rozrywa się w atmosferze ciekłego azotu, po czym poddaje się homogenizowaniu w ciągu trzydziestu sekund w homogenizatorze Polytron w 4 objętościach roztworu buforowego zawierającego 40 mM fosforanu potasu pH 7,0, 5 mM EDTA, 2 mM DTT, 1% Tritonu X-100, 10 mM pirogronianu sodu, 10 μM chlorku fenylometylosulfonylu (PMSF) i po 2 μg/ml leupeptyny, pepstainy A i aprotyniny. Ekstrakty odwirowuje się przed testowaniem. Część ekstraktu traktuje się fosfatazą PDH uzyskaną z serc świni metodą Siessa i Wielanda (Eur. J. Biochem. (1972) 26, 96) : 20 μl ekstraktu, 40 μl fosfatazy (rozcieńczenie 1:20), w końcowej objętości 125 μl zawierającej 25 mM chlorku magnezu, 1 mM chlorku wapnia. Aktywność nietraktowanej próbki porównuje się z aktywnością tak sporządzonego ekstraktu defosforylowanego. Aktywność PDH testuje się metodą Stansbie i in. (Biochem. J. (1976) 154, 225). 50 μl ekstraktu poddaje się inkubacji z 0,75 mM NAD, 0,2 mM CoA, 1,5 mM pirofosforanu tiaminy (TPP) i 1,5 mM pirogronianu sodu w obecności 20 μg/ml kwasu p-(p-aminofenyloazo)benzenosulfonowego (AABS) i 50 mU/ml transferazy aryloaminowej (AAT) w roztworze buforowym zawierającym 100 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu, 0,5 mM EDTA, 50 mM fluorku sodu, 5 mM 2-merkaptoetanolu i 1 mM chlorku magnezu pH 7,8. AAT otrzymuje się z wątroby gołębia metodą Tabora i in. (J. Biol. Chem. (1953) 204, 127). Ilość wytworzonego acetylo-CoA jest zdeterminowana stopniem redukcji AABS, co jest określone przez obniżenie gęstości optycznej przy 460 nm.
Próbki wątroby sporządza się zasadniczo podobnym sposobem, z tym, że pirogronian sodu jest wykluczony z buforu ekstrakcyjnego i dodany do inkubacji fosfatazy do końcowego stężenia 5 mM.
Traktowanie zwierzęcia substancją czynną powoduje wzrost aktywności kompleksu PDH w tkankach. Wskazuje na to wzrost ilości aktywnej PDH (określonej za pomocą aktywności nietrakto42
PL 198 505 B1 wanego ekstraktu jako procentowa ilość całkowitej aktywności PDH w tym samym ekstrakcie po traktowaniu fosfatazą).
Zgodnie z dodatkowym aspektem wynalazku przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I') określonym wyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kompozycja może występować w postaci nadającej się do podawania doustnego, na przykład jako tabletka lub kapsułka, do iniekcji pozajelitowych (obejmujących podawanie dożylne, podskórne, domięśniowe, wewnątrznaczyniowe albo wlew) na przykład jako sterylny roztwór, zawiesina lub emulsja, do podawania miejscowego, na przykład jako maść lub krem, albo do podawania doodbytniczego, na przykład jako czopek. Na ogół kompozycje powyższe można wytwarzać w sposób konwencjonalny, stosując konwencjonalne zaróbki.
Kompozycje według wynalazku korzystnie sporządza się w postaci dawek jednostkowych. Związek podaje się na ogół organizmom ciepłokrwistym w dawce jednostkowej w zakresie 5-5000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała osobnika, to jest około 0,1-100 mg/kg. Dawka jednostkowa zawiera substancję czynną w zakresie na przykład 1-100 mg/kg, korzystnie 1-50 mg/kg, i jest to zazwyczaj dawka skuteczna terapeutycznie. Dawka jednostkowa, taka jak tabletka lub kapsułka, zawiera na ogół na przykład 1-250 mg substancji czynnej.
Stwierdzono, że związki według wynalazku podwyższają aktywność PDH i w związku z tym są warte zainteresowania ze względu na działanie obniżające poziom glukozy we krwi.
Jak wspomniano wyżej, wielkość dawki niezbędnej do terapeutycznego lub profilaktycznego traktowania danego stanu chorobowego może oczywiście zmieniać się w zależności od traktowanego osobnika, od drogi podawania i od ciężkości leczonej choroby. Korzystnie dawka dzienna wynosi 1-50 mg/kg. Jednak dawka dzienna może oczywiście zmieniać się w zależności od traktowanego osobnika, od drogi podawania i od ciężkości leczonej choroby. W związku z powyższym optymalna dawka może być określona przez fachowca, który leczy danego pacjenta.
Opisane tu podwyższanie aktywności PDH można stosować jako jedyną terapię albo można też stosować, dodatkowo do przedmiotu wynalazku, jedną lub więcej innych substancji i/lub sposobów traktowania. Takie połączone traktowanie można uzyskać drogą równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania poszczególnych składników traktowania. Na przykład w przypadku leczenia cukrzycy chemioterapia może obejmować następujące główne kategorie traktowania:
i) insulinę;
ii) środki pobudzające wydzielanie insuliny, przeznaczone do stymulowania wydzielania insuliny (na przykład glibenklamid, tolbutamid, inne sulfonylomoczniki);
iii) doustne środki hipoglikemiczne, takie jak metformin, tiazolidynodiony;
iv) środki przeznaczone do zmniejszania absorpcji glukozy z jelit (na przykład acarbose);
v) środki przeznaczone do leczenia komplikacji spowodowanych długotrwałą hiperglikemią;
vi) inne środki stosowane do leczenia acydemii mleczanowej;
vii) inhibitory utleniania kwasów tłuszczowych;
viii) środki obniżające poziom lipidów;
ix) środki stosowane do leczenia wieńcowych chorób serca i chorób naczyń obwodowych, takie jak aspiryna, pentoxifylline, cilostazol; i/lub
x) tiaminę.
Jak wspomniano wyżej, związki według wynalazku są interesujące ze względu na ich zdolność do podwyższania aktywności PDH. Takie związki według wynalazku mogą się więc nadawać do stosowania w przypadku wielu stanów chorobowych obejmujących cukrzycę, choroby naczyń obwodowych (włączając chromanie przestankowe), niewydolność serca i niektóre choroby mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, niedokrwienie i reperfuzję mózgu, osłabienie mięśni, hiperlipidemię, chorobę Alzheimera i/lub miażdżycę tętnic.
Oprócz zastosowania w medycynie leczniczej, związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole nadają się również do stosowania jako narzędzia farmakologiczne w rozwijaniu i standaryzacji systemów testowych in vitro i in vivo do oceny dział ania substancji podwyż szają cych aktywność PDH u zwierząt laboratoryjnych, takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, stanowiąc część poszukiwania nowych środków leczniczych.
Należy rozumieć, że kiedy gdziekolwiek w niniejszym opisie stosuje się określenie eter, to odnosi się ono do eteru dietylowego.
PL 198 505 B1
Wynalazek zostanie teraz zobrazowany w następujących, nie stanowiących ograniczenia przykładach, w których, jeśli nie podano inaczej:
(i) temperatura jest podana w stopniach Celsjusza (°C); operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej lub temperaturze otoczenia, to znaczy w temperaturze w zakresie 18-25°C i pod osłoną atmosfery gazu obojętnego, takiego jak argon;
(ii) roztwory organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu; odparowywanie rozpuszczalnika prowadzi się z zastosowaniem wyparki rotacyjnej pod obniżonym ciśnieniem (600-4000 paskali, 4,5-30 mm Hg), w temperaturze łaźni do 60°C;
(iii) chromatografia oznacza chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym; chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzi się na płytkach z żelem krzemionkowym; kiedy wspomina się kolumnę krzemionki Mega Bond Elut, oznacza to kolumnę zawierającą 10 g lub 20 g krzemionki o wielkości cząstek 40 mikronów, przy czym krzemionka znajduje się w strzykawce jednorazowej 60 ml i na podłożu porowatego krążka, otrzymaną z firmy Varian, Harbor City, California, USA, pod nazwą Mega Bond Elut SI; Mega Bond Elut to znak towarowy;
(iv) kiedy wspomina się kolumnę Chem Elut, oznacza to wkład ekstrakcyjny Hydromatrix do adsorpcji roztworu wodnego materiału, tj. rurkę polipropylenową zawierającą specjalny rodzaj spiekanej przepływowo obojętnej ziemi okrzemkowej o wysokiej czystości, zbuforowanej do pH 4,5 lub 9,0, zawierającej materiał filtracyjny do rozdzielania faz, stosowany zgodnie z instrukcją producenta, otrzymany z firmy Varian, Harbor City, California, USA, pod nazwą Extube, Chem Elut; Extube to zarejestrowany znak towarowy firmy International Sorbent Technology Limited;
(v) kiedy wspomina się kolumnę ISOLUTE, oznacza to wkład ekstrakcyjny jonowymienny do adsorpcji materiału zasadowego lub kwaśnego, tj. rurkę polipropylenową zawierającą specjalny rodzaj sorbentu jonowymiennego o wysokiej czystości, mający na powierzchni pH ~7, zawierającej materiał filtracyjny do rozdzielania faz, stosowany zgodnie z instrukcją producenta, otrzymany z firmy Varian, Harbor City, California, USA pod nazwą Extube, Chem Elut, ISOLUTE; Extube to zarejestrowany znak towarowy firmy International Sorbent Technology Limited;
(vi) na ogół przebieg reakcji śledzi się za pomocą TLC, a czasy trwania reakcji podane są tylko dla ilustracji;
(vii) temperatury topnienia nie są skorygowane, a (dec) oznacza rozkład; podano temperatury topnienia otrzymane dla materiałów wytworzonych jak opisano; w niektórych wykonaniach polimorfizm może spowodować wydzielanie materiałów o różnych temperaturach topnienia;
(viii) produkty końcowe miały zadowalające widma protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) i/lub dane spektrometrii masowej;
(ix) wydajności podane są tylko dla ilustracji i nie są to koniecznie te dane, które można uzyskać podczas skrupulatnego wykonania; wytwarzanie powtarza się, jeśli potrzebne są większe ilości substancji;
(x) gdzie to podano, dane 1H-NMR są w postaci wartości delta dla głównych protonów diagnostycznych, podane w częściach na milion (ppm) w stosunku do tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, określane przy 300 MHz z zastosowaniem perdeuterowanego dimetylosulfotlenku (DMSO-d6) jako rozpuszczalnika, jeśli nie podano inaczej; inne rozpuszczalniki (wskazane w tekście) obejmują deuterochloroform - CDCl3 oraz deuterowany kwas octowy AcOH-d4; stałe sprzężenia (J) podane są w Hz;
(xi) symbole chemiczne mają swoje zwykłe znaczenia; stosuje się jednostki i symbole SI;
(xii) ciśnienia obniżone podano jako ciśnienia bezwzględne w paskalach (Pa); ciśnienia podwyższone podano jako nadciśnienia w barach;
(xiii) ilości rozpuszczalnika są podane w procentach objętościowych;
(xiv) widmo masowe (MS) określa się przy energii elektronowej 70 elektronowoltów sposobem jonizacji chemicznej (CI), stosując sondę do bezpośredniego naświetlania; jeśli tak wskazano, jonizację uzyskiwano za pomocą jonizacji zderzeniowej (EI), za pomocą bombardowania szybkimi atomami (FAB), albo za techniką electrospray (ESP); podano wartości m/z, na ogół podano tylko jony macierzyste, a jeśli nie stwierdzono inaczej, to podano masę jonową (M-H); i (xv) OXONE to znak towarowy firmy E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc., i odnosi się do peroksymonosiarczanu potasu;
(xvi) Stosuje się następujące skróty:
AE analiza elementarna;
DMF N,N-dimetyloformamid;
PL 198 505 B1
DMA N,N-dimetyloacetamid;
TFA kwas trifluorooctowy;
NMP N-metylopirolidyn-2-on
M.w. materiał wyjściowy;
DCM dichlorometan; i
THF tetrahydrofuran;
(xvii) wymienione w tekście metody HPLC są następujące: Metody a i b
Metoda LC/MS:
Model aparatu Kolumna Długość fali Wstrzyknięcie Szybkość przepływu Rozpuszczalnik A Rozpuszczalnik B
HP1100
4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100A
254 nm μ l ml/minutę
0,1% Kwas mrówkowy/Woda 0,1% Kwas mrówkowy/Acetonitryl.
Gradient rozpuszczalnika do metody a:
Czas/minuty % A % B
0,00 95 5
1,50 95 5
7,50 5 95
9,00 5 95
Gradient rozpuszczalnika do metody b:
Czas/minuty % A % B
0,00 95 5
1,50 95 5
11,50 5 95
13,50 5 95
Metoda c:
Kolumna 7,5 mm x 25 cm Dynamax-60A C18 83-201-C
Szybkość przepływu 1 ml/minutę
Gradient rozpuszczalnika do metody c:
Czas/minuty % MeCN w wodzie + 0,1% TFA
0 10
2 10
32 90
Metoda d:
Kolumna 4,5 mm x 10 cm HIRPB
Szybkość przepływu 1 ml/min
Gradient rozpuszczalnika 50-70% MeOH w wodzie + 0,1% TFA przez 10 minut (xviii) kiedy na początku nazwy podaje się stereochemię (R) lub (S), o ile nie wyjaśniono dalej, to należy rozumieć, że wskazana stereochemia odnosi się do centrum asymetrycznego A-B-C*(R2)(R3)(R4), jak pokazano we wzorze (I).
P r z y k ł a d 1 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-metylosulfanylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
PL 198 505 B1
Metanotiolan sodu (49,5 mg) dodano do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(2-fluorofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (sposób 63) (0,15 g) w NMP (1,5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 18 godzin, a następnie ochłodzono. Dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (15 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 0-20% octanu etylu/heksanu otrzymując związek tytułowy (0,10 g) jako substancję stałą.
NMR: (CDCl3) : 1,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (br s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,25 (br s, 1H); MS (ESP-): 452.
P r z y k ł a d y 2-12
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 1 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR (CDCla) MS M. w.
2 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-metylosulfanylofe- nylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,75 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,7 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,8 (d, 2H),7,83 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,25 (br s, 1H) 452 Sp. 69
3 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(etylosulfanylo)-fe- nylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- 3,3,3-trifluoropropionamid 1,25 (t, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,75 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 8,10 (d,1H), 8,25 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,30 (s,1H) 466 Sp. 63
4 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-metylosulfanylofe- nylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1.75 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,5 (s, 1H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,6-7,65 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,2 (s, 1H) 452 Sp. 70
5 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-metylosulfanylofe- nylosulfinylo)fenylo]-2-hydroksy-2-mety- lo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,72 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,45 (2 x br s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (m, 1H), 8,5 (2xd, 1H), 9,2 (2 x brs, 1H) 436 Sp. 75
6 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(izopropylosulfa- nylo)-fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1.35 (d, 6H), 1,7 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,75-7,85 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,5 (br s, 1H) 480 Sp. 69
7 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-etylosulfanylofe- nylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,35 (t, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,0 (q, 2H), 5,2 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,7-8,0 (m, 5H) 8,6 (d, 1H) 9,45 (br s, 1H) 466 Sp. 69
8 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-chloro-4-metylo- sulfanylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,75 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H) 7,8-7,85 (m, 2H) 7,95 (d, 1H), 8,6 (d, 1H) 9,30 (br s, 1H) 488 (M+H)- Sp. 72
9 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-fluoro-4-metylosul- fanylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,75 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,6 (s,1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (dd,1H), 7,95 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,25 (br s,1H) 470 Sp. 66
10 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-etylosulfanylofeny- losulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-mety- lo-3,3,3-trifluoropropionamid 450 Sp. 71
11 1 (R)-N-[2-Metylosulfanylo-4-(2-metylo- sulfanylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid R. f. = 0,37; 1:1 izoheksan : octan etylu Sp. 64
12 (R)-N-[2-Fluoro-4-(2-metylosulfanylo- fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-mety- lo-3,3,3-trifluoropropionamid 436 Sp. 64
1 Dodano trzy równoważniki metanotiolanu sodu.
PL 198 505 B1
P r z y k ł a d 13 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(metylosulfinylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Kwas m-chloronadbenzoesowy (50%, 0,293 g) dodano do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(2-metylosulfanylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 1) (0,384 g) w DCM (40 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin, a następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 100 ml), wodą (100 ml) i solanką, a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 50-70% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (0,26 g) jako substancję stałą. T.t. 118-120°C;
NMR (CDCl3) : 1,70 (s, 3H), 3,0 (m, 3H), 4,85 (br s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 9,40 (br s, 1H); MS (ESP-): 468;
AE: stwierdzono: C, 44,3; H, 3,7; N, 2,6%;
Ci7Hi5ClF3NO5S2O,125 C4H8O2O,3 C4H10O wymaga: C, 44,64; H, 3,81; N, 2,78%.
P r z y k ł a d y 14-15
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu i3 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR (CDCla) MS M.w.
14 1 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-mezylofenylosul- finylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,72 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,9 (br s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,58 (m, 1H), 9,2 (br s, 1H) 468 Prz. 87
15 2 N-(2-Fluoro-4-fenylosulfinylofenylo)-2-hy- droksy-2-metylopropionamid 1,35 (s, 6H), 6,0 (br s, 1H), 7,5-7,56 (m, 4H), 7,64 (d,1H), 7,7 (m, 2H), 8,18 (t, 1H), 9,4 (br s, 1H) 320 Prz. 205
1 Po 4 godzinach dodano drugi równoważ nik molowy kwasu m-chloronadbenzoesowego i reakcję zostawiono na dalsze i8 godzin w temperaturze otoczenia.
2 Chromatografia stosowała 30-50% octanu etylu/heksanu, a otrzymany materiał roztarto z eterem.
P r z y k ł a d i6 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-mesylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Kwas m-chloronadbenzoesowy (50%, 2,39 g) dodano do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(2-metylosulfanylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład i) (i,3 g) w DCM (i00 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Dodano kolejną porcję kwasu m-chloronadbenzoesowego (0,82 g) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny, a następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 70 ml), wodą (50 ml) i solanką, a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, jako eluent stosując 50% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (0,606 g) jako substancję stałą. T.t. ii4-ii6°C;
NMR (CDCl3) : i,75 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,65 (br s, iH), 7,8-7,95 (m, 3H), 8,i0 (d, iH), 8,35 (dd, iH), 8,55 (dd, iH), 8,60 (d, iH) 9,30 (br s, iH); MS (ESP-: 484;
AE: stwierdzono: C, 42,3; H, 3,3; N, 2,6%;
Ci7Hi5Cl3NO6S2 wymaga: C, 42,02; H, 3,ii; N, 2,88%.
P r z y k ł a d y i7-53
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu i6 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M.w.
1 2 3 4 5
17 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-etylosulfonylo)- -fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCla) 1,25 (t, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,70 (q, 2H), 3,75 (br s, 1H), 7,80-7,95 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (d, 2H), 9,25 (s, 1H) 498 Prz. 3
PL 198 505 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5
18 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-hydroksyety- losulfonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid (CDCla + ślad DMSO-d6) 1,59 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 7,3 (s, 1H),7,78 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 4H), 8,6 (d, 1H), 9,72 (br s, 1H) 514 Prz. 284
19 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(2-hydroksyety- losulfonylo)fenyloulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCla + AcOH-d4) 1,71 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 7,8-7,95 (m, 3H), 8,08 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,62 (d, 1H) 514 Prz. 90
20 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-mezylofenylosul- fonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCla) 1,75 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,5 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H) 484 Prz. 4
21 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-benzoiloamino- fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1.6 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 8H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10.6 (s, 1H) 525 Prz. 337
22 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(t-butylokarbony- loamino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,2 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 7,9 (s, 5H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,6 (s, 1H) 505 Prz. 338
23 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(4-chlorobenzoilo- amino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (m, 8H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (d,1H), 9,9 (s, 1H), 10,7 (s, 1H) 559 Prz. 339
24 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-metoksy-ace- tyloamino)fenylosulfonylo]fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,6 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 7,9 (m, 6H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (d, 1H),1 0,2 (s, 1H) 493 Prz. 340
25 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(1-oksy-pirydyn- -3-ylokarbonyloamino)fenylosulfonylo]- fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 8,0 (m, 8H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) 542 Prz. 341
26 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-ureido-fenylosul- fonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1.6 (s, 3H), 4,0 (d, 1H), 6,1 (s, 2H), 7.6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, H), 9,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H) 464 Prz. 174
27 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-ureido-fenylosul- fonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 6,7 (s, 2H), 7,2 (t, 1H),7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,2 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,9 (s,1H) 464 Prz. 175
28 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-mezyloamino- fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 7,4 (t, 1H),7,5 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,3 (d, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 499 Prz. 342
29 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-acetyloamino-fe- nylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1.6 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 7,4 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,4 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 463 Prz. 343
30 (R)-N-[2-Chloro-4-(N-metylo-4-mezy- loaminofenylosulfonylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1.6 (s, 3H), 3,0 (s,3H), 3,3 (s, 3H), 7.6 (d, 2H), 8,0 (m, 4H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 513 Prz. 263
31 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-mezyloamino-fe- nylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,48 (s, 1H) 499 Prz. 344
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
32 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(fenylosulfonylo- amino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 7,2 (d,2H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 5H), 8,0 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 11,0 (s, 1H) 561 Prz. 345
33 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-etenylosulfonylo- aminofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 6,1 (d,1H), 6,2 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,9 (d, 3H), 8,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,75 (s, 1H) 511 Prz. 346
34 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-mezyloamino- -fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,5 (d, 1H),7,6 (t, 1H), 7,7 (m, 2 H), 8,0 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,2 (s, 1H) 499 Prz. 347
35 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-mezyloamino- fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1.6 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7.7 (m, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,0 (t, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,5 (s, 1H) 483 Prz. 348
36 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-acetyloamino-fe- nylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 7,7 (m, 4H), 7,8 (m, 3H), 8,0 (t, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,35 (s, 1H) 447 Prz. 349
37 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-chloro-acetylo- amino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 4,3 (s,2H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (m, 4H), 8,1 (s,1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,72 (s, 1H) 497 Prz. 177
38 (R)-N-(2-Chloro-4-{4-[2-(N'-oksy-N',N'- -dimetyloamino)-acetyloamino]fenylo- sulfonylo}fenylo)-2-hydroksy-2-metylo- 3,3,3-trifluoropropionamid 1.6 (s, 3H), 3,2 (s, 6H), 4,0 (s, 2H), 7.7 (d, 2H), 7,9 (m, 4H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) 522 Prz. 353
39 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(3-t-butyloureido)- -fenylosulfonylo]-fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,2 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 6,2 (s, 1H),7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 520 Prz. 179
40 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(3-fenyloureido)- -fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (m, 4H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,8 (s, 1H) 540 Prz.180
41 (R)-N-[2-Chloro-4-(2,3-H-2-okso-3-me- tylobenzoksazol-6-ilosulfonylo)fenylo]- -2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,6 (s, 3H), 3,3 (s,3H), 7,4 (d, 1H),7,9 (m, 3H), 8,1 (s,1H), 8,2 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 477 Prz. 265
42 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-okso-1,3-dimetylo- -benzimidazolidyn-5-ylosulfonylo)feny- lo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,5 (s, 3H), 3,3 (d, 6H), 7,3 (d, 1H), 7,7 (t, 2H), 8,0 (t, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,9 (s,1H) 490 Prz. 266
43 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-okso-pirolidyn- 1-ylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 7,9 (m, 6H), 8,1 (s, 1H),8,3 (d, 1H), 9,9 (s,1H) 489 Prz. 267
44 (R)-N-[2-Chloro-4-(1,2,3,4-H-1,3-dimetylo-2,4-dioksochinazolin-6-ylo-sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 7,6 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 518 Prz. 268
45 (R)-N-{2-Chloro-4-(4,5-difenylo-2-oksa- zolilosulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCla) 1,75 (s, 3H), 3,8 (br s, 1H), 7,3-7,45 (m, 6H),7,5-7,65 (m, 4H), 8,1 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,4 (br s, 1H) 551(M+H)+ Prz. 272
PL 198 505 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5
46 (R)-N-{2-Chloro-4-(1-etylotetrazol-5- -ilosulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCls) 1,65 (t, 3H), 1,75 (s, H),3,7 (br s, 1H), 4,85 (q, 2H), 8,05 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,5 (brs, 1H) 428(M+H)+ Prz. 273
47 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-izopropylo-4,5-di- hydro-1H-1,2,4-triazol-5-on-3-ylo-sul- fonylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCls) 1,55 (d, 6H), 1,75 (s, 3H), 3,8 (br s, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,9 (dd,1H), 8,05 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,45 ( br s, 1H), 10,2 (br s, 1H) 457(M+H)+ Prz. 274
48 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-fluoro-4-(2-hydro- ksy-etylosulfonylo)fenylosulfonylo]fe- nylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 8,00-8,15 (m, 4H), 8,15-8,3 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 9,95 (br s, 1H) 532 Prz. 311
49 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-chloro-4-metylo- sulfonylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid (CDCla) 1,75 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (br s, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,95-8,1 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H) 518 Prz. 8
50 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-fluoro-4-metylo- sulfonylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid (CDCla) 1,75 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,4 (s, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (dd, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,1-8,15 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H) 502 Prz. 9
51 (R)-N-{2-Chloro-4-(3-t-butoksy-karbo- nyloaminopropylosulfonylo)fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCle): 1,55 (s,9H), 1,78 (s, 3H), 1,86-1,97 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,21-3,26 (m, 2H), 3,86 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 9,34 (s, 1H) 487 Prz. 405
52 (R)-N-{2-Chloro-4-(2H-benzimidazol-2- -on-5-ylosulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2- metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1.6 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 11,0 (s, 1H), 11,2 (s, 1H) 462 Prz. 269
53 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-acetylo-fenylo- sulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 8,0 (s, 2H), 8,1 (s, 3H), 8,2 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 448 Prz. 270
P r z y k ł a d 54 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(2-hydroksyetyloamino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Etanoloaminę (0,014 ml) dodano do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(2-fluorofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (sposób 63) (0,10 g) w NMP (1,5 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze 120°C przez 18 godzin, a następnie ochłodzono. Dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (10 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 0-50% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (0,074 g) jako substancję stałą. T.t. 68-70°C;
NMR (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,95 (br s, 1H), 6,50 (brt, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,25 (br s, 1H); MS (ESP-): 465;
AE: stwierdzono: C, 46,6; H, 4,0; N, 5,8%;
C18H18ClF3N2O5S wymaga: C, 46,31; H, 3,89; N, 6,00%.
P r z y k ł a d y 55-85
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 54 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
PL 198 505 B1
Prz. Związek NMR MS
1 2 3 4
55 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(3-hydroksypropyloamino)- -fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,45 (t, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,74 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H) 479
56 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-hydroksypropyloami- no)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-mety- lo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,09 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,72 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,74 (t, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H) 479 479
57 R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-acetamido-etyloamino)- -fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo -3,3,3-trifluoropropionamid (1,6 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 6,69 (d, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H) 506
58 (R)-N-(2-Chloro-4-{4-[2-(2-hydroksyetoksy)-ety- loamino]fenylosulfonylo}fenylo)-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 6H), 4,59 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,79 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H) 511 (M+H)+
59 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(4-lydroksy-butyloamino)- -fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,4-1,63 (m, 7H), 3,04 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,76 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,78 (br s, 1H) 495 (M+H)+
60 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2,2-dimetylo-3-hydroksy- propyloamino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 0,84 (s, 6H), 1,59 (s, 3H), 2,97 (d, 2H), 3,19 (d, 2H), 4,59 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,72 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,8 (br, 1H) 509 (M+H)+
61 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2,3-dihydroksypropylo- -amino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,59 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (m, częściowo zasłonięty przez pik wody), 3,59 (m, 1H), 4,63 (t, 1H), 4,83 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,78 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,85 (br s, 1H) 495
62 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(1,3-dihydroksyprop-2-ylo- amino)fenylosulfony-lo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,45 (s, 3H), 3,3 (br s, 5H), 4,5 (br s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H) 495
63 (R)-N-{2-Fluoro-4-[4-(2-hydroksy-etyloamino)- fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,69 (s, 3H), 2,84 (t, 1H), 3,273,33 (m, 2H), 3,8-3,86 (m, 2H), 5,9 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 4H), 8,53 (t, 1H), 9,27 (s, 1H) 449
64 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(3-hydroksy-pirolidyn-1- -ylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,75 (s, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,9 (q, 1H), 3,05-3,2 (m, 3H), 3,75 (d, 1H), 4,48 (br , 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,8 (t, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,2 (br s, 1H) 491
65 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(N,N-dimetyloaminoetylo- amino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,75 (s, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,6 (t, 2H), 3,14 (q, 2H), 6,5 (brt, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,86 (t, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H) 492
66 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-morfolinofenylosulfonylo]- fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCl3) 1,76 (s, 3H), 2,8 (br s, 4H), 3,6 (br s, 1H), 3,74 (br s, 4H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,2 (br s, 1H) 491
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4
67 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(4-metylo-piperazyn-1- -ylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,75 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,83 (t, 4H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,4 (br s, 1H) 504
68 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-benzyloaminofenylosulfo- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oropropionamid 1,74 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,58-6,63 (m, 2H), 7,26-7,39 (m, 5H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 1H), 7,94 s, 1H), 8,50-8,57 (m, 1H), 9,18 (br s, 1H) 511 511
69 R)-N-[2-Chloro-4-(3-chloro-4-(2-hydroksyetylo- amino)fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,75 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 3,5 (s, 1H), 3,85 (q, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (br s, 1H) 501 (M+H)
70 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-fluoro-4-(2-hydroksyetylo- amino)fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,75 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,9 (t, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,7 (t, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,2 (br s, 1H) 485
71 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-hydroksyetyloamino)fe- nylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3 + DMSO-d6) 1,6 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,7 (m, 3H), 5,15 (t, 1H), 6,51 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,64 (br s, 1H) 465
72 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-metoksyetyloamino)fe- nylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,76 (s, 3H), 3,29-3,28 (m, 2H), 3,39 s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,75 (s, 1H), 4,64 (t, 1H), 6,59 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,2 (br s, 1H) 481
73 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-morfolinofenylosulfonylo]- fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid (CDCl3) 1,73 (s, 3H), 3,25-3,34 (m, 4H), 3,8-3,9 (m, 5H), 6,99 (d, 2H), 7,72-7,86 (m, 3H), 7, 96 (d, 1H),8,57 (d, 1H), 9,29 (br s, 1H) 493
74 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-metylosulfanyloetylo- amino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,74 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 3,36 (q, 2H), 3,7 (s, 1H), 4,72 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,21 (br s, 1H) 497
75 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-furylometyloamino)fe- nylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,78 (s, 3H), 3,66 (br s, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,63 (t, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,2 (br s, 1H) 501
76 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-metylopirolidyn-2-ylo}- metyloamino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,1 (t, 3H), 1,73 (s, 3H), 3,4 (t, 1H), 5,4 (br s, 1H), 6,59 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,36 (br s, 1H) 532
77 1 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-(izopropyloamino)fenylo- sulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,12 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 6,62 (m, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 9,86 (br s, 1H) 463
78 1 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(cyklopropylometyloami- no)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-mety- lo-3,3,3-trifluoropropionamid 0,18 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 0,99 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,90 (t. 1H), 7,60 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 9,87 (br s, 1H) 475
79 1 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(pirolidyn-1-ylo)fenylosul- fonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 1,94 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 6,62 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,9-8,02 (br s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,86 (br s, 1H) 475
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4
80 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(3-hydroksypirolidyn-1- -ylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,68 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,37-3,42 (m, 2H), 4,47 (br s, 1H), 5,04 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,9 (br s, 1H) 491
81 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(4-hydroksypiperydyn-1- -ylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,42 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,75 (m, 3H), 4,77 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,9-8,1 (brs), 7,94 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (br s, 1H) 505
82 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-tiomorfolinofenylosulfo- nylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oropropionamid 1,59 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 3,78 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 8,0 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), ,25 (d, 1H), 9,87 (br s, 1H) 509
83 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(4-hydroksymetylopipery- dyn-1-ylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,15 (m, 2H), 1,6 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,45 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,85 (br s, 1H) 519
84 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(3-hydroksymetylopipe- rydyn-1-ylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,27 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,7 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,6 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,92 (br s, 1H) 519
85 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(4-{2-hydroksyetylo}-pipe- razyn-1-ylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,15 (m, 2H), 1,6 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,45 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,85 (br s 534
1 Reakcję przeprowadzono w zamkniętej rurze
P r z y k ł a d 86 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(metylosulfinylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Wodoronadtlenek t-butylu (0,36 ml 3M roztworu w toluenie) dodano do roztworu (R)-N-{2-chloro-4-[4-(metylosulfanylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 2) (0,247 g) i kwasu d-10-kamforosulfonowego (0,012 g) w chloroformie (5 ml) i m) mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 64 godzin. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono wprost na kolumnę Mega Bond Elut z żelem krzemionkowym i eluowano 0-80% octanu etylu/heksanu otrzymując związek tytułowy (0,237 g) jako pianę.
NMR (CDCl3) : 1,74 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,2 (br s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,38 (br s, 1H); MS (ESP-): 468;
AE: stwierdzono: C, 43,3; H, 3,1; N, 2,98%;
C17H15ClF3NO5S2 wymaga: C, 43,3; H, 3,1; N, 2,8%.
P r z y k ł a d y 87-103
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 86 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR (CDCla) MS M. w.
1 2 3 4 5
87 1 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(metylosulfinylo)fe- nylosulfinylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,72 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 5,0 (brm, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,7-7,82 (m, 5H), 8,56 (m, 1H), 9,35 (br s, 1H) 452 Prz.189
88 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-(metylosulfinylo)fe- nylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,70 (s, 3H), 2,80(s, 3H), 5,60 (br s,1H), 7,70-7,75 (m,1H), 7,85 (d, 2H), 8,00 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H), 8,20 (s,1H), 8,65 (d, 1H), 9,55 (s, 1H) 468 Prz. 4
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 1
89 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-hydroksyfenylosul- finylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid (DMSO-d6) 1,6 (s, 3H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (s,1H), 8,1 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 406 Prz. 252
90 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(metylosulfinylo)fe- nylosulfanylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,72 (s, 3H), 2,73 (m, 3H), 4,72 (m,1H), 7,34 (d, 2H),7,41 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 3H), 8,45 (d, 2H), 9,2 (brd, 1H) 436 Prz. 189
91 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-hydroksyetylo- sulfinylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCla + DMSO-d6) 1,58 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,72 (br s, 1H) 498 Prz. 284
92 (R)-N-(2-Chloro-4-metylosulfinylofeny- lo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,77 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,7 i 4,75 (2 x brs, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,59 (m, 1H), 9,3 (brd, 1H) 328 Prz. 191
93 (R)-N-(2-Fluoro-4-etylosulfinylofenylo)-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid DMSO-d6) 1,09-1,18 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,65-2,76 (m, 1H), 2,78-2,86 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,34-7,43 (m, 1H), 8,42-8,50 (m, 1H), 8,85 (br s, 1H) 326 Prz. 424
94 (R)-N-(2-Fluoro-4-metylosulfinylofeny- lo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid (DMSO-d6) 1,68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 7,26- 7,32 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 8,47 (t, 1H), 8,85 (s, 1H) 312 Prz. 196
95 (R)-N[2-Chloro-4-(3-hydroksypropylo- -sulfinylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (DMSO-d6) 1,44-1,56 (m, 1H), 1,6 (s, 3H), 1,69-1,78 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,43 (t, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,85 (s, 1H) 372 Prz. 328
96 (R)-N-[2-Chloro-4-(cykloheksylosulfiny- lo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,20-1,26 (m, 6H), 1,76 (s, 3H), 1,80-1,86 (m, 4H), 2,52-2,60 (m, 1H), 4,60 i 4,89 (2xs, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,57 i 7,68 (2xs, 1H), 8,50-8,55 (m, 1H), 9,21 i 9,23 (2xs, 1H 532 Prz. 417
97 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-etylosulfinylofeny- losulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-mety- lo-3,3,3-trifluoropropionamid (DMSO-d6) 0,98 (t, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,73-2,81 (m, 1H), 3,02-3,13 (m, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,94-8,05 (m, 2H), 8,14 (d, 2H) 466 Prz. 10
98 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-chloro-4-(2-hydro- ksyetylosulfinylo)fenylosulfonylo]feny- lo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,75 (s, 3H), 2,55 (t, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,054,15 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,00-8,15 (m, 3H), 8,65 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H) 532 Prz. 310
99 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-fluoro-4-(2-hydro- ksyetylosulfinylo)fenylosulfonylo]feny- lo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluo- ropropionamid (DMSO-d6) 1,6 (s, 3H), 2,9-3,0 (m, 1H), 3,1-3,23 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 2H), 5,1 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,08,15 (m, 3H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (br s, 1H) 518 (M+H)+ Prz. 311
100 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-chloro-4-metylo- sulfinylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,75 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,65 (br s,1H), 7,9 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H) 504 (M+H)+ Prz. 8
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 1
101 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-fluoro-4-metylo- -sulfinylofenylo-sulfonylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,74 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,95 (d,1H), 7,70 (d, 1H),7,8-8,1 (m, 4H), 8,65 (d, 1H), 9,35 (br s, 1H) 488 (M+H)+ Prz. 9
102 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-N,N-dietylokarba- moilofenylosulfinylo)-fenylo]-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (DMSO-d6) 1,0-1,1 (m, 3H), 1,1-1,20 (m, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,7-7,80 (m, 3H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 9,85 (s, 1H) 491 (M+H)+ Prz. 9
103 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{3-hydroksypipe- rydyn-1-ylo-karbonylo}-fenylosulfinylo)- -fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oropropionamid (DMSO-d6) 1,1-1,15 (m, 4H), 1,6 (s, 3H), 2,9 (s, 1H), 3,5 (s, 1H), 3,7-3,9 (m, 4H), 7,5 (d,2H), 7,85 (s, 1H), 7,7-7,9 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 519 (M+H)+ Prz. 238
1 Po 18 godzinach dodano dalszy równoważnik molowy roztworu wodoronadtlenku t-butylu, a eluent stosowany do oczyszczania to 0-100% octanu etylu/heksanu
P r z y k ł a d 104 (R)-N-[4-(4-Acetamidofenylosulfonylo)-2-chlorofenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Chlorek oksalilu (0,047 ml) dodano do mieszanej zawiesiny kwasu (R)-(+)-2-hydroksy-2-metylo3,3,3-trifluoropropanowego (sposób 9) (0,077 g) w DCM (2,5 ml) zawierającym DMF (1 kropla). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, a następnie dodano do roztworu 4-(4-acetamidofenylosulfonylo)-2-chloroaniliny (sposób 10) (0,160 g) w DCM (2,5 ml) i mieszano przez kolejne 2 godziny. Dodano eter (50 ml) i mieszaninę przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką, po czym osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 0-70% octanu etylu/toluenu otrzymując związek tytułowy (0,025 g) jako substancję stałą.
NMR: 1,6 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,1-7,3 (brm, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 7,97-8,05 (br s, 2H), 8,25 (d, 1H), 10,36 (br s, 1H); MS (ESP-): 463;
AE: stwierdzono: C, 47,8; H, 3,6; N, 5,4%;
Ci8Hi6ClF3N2O5SO,2 C7H8 wymaga: C, 48,2; H, 3,7; N, 5,8%.
P r z y k ł a d y 105-112
Postępując zgodnie z procedurą z pzykładu 104 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS
1 2 3 4
105 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(metoksykarbonylo)fenylo- sulfanylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 432
106 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(etoksykarbonylo)fenylosul- fanylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,85 d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,35-7,55 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7,9 (dd, 2H), 8,15 (d, 1H), 9.8 (br s, 1H) 446
107 (R)-N-(2-Fluoro-4-fenylosulfanylo-fenylo)-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,55 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 9,65 (s, 1H 358
108 1 N-(2,4-Dimetoksyfenylo)2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,55 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H) 292
109 1 N-[4-Chloro-2-(2-chlorobenzoilo)fenylo]-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,5-7,57 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (br s, 1H), 8,7 (d, 1H), 12,2 (br s, 1H) 404
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4
110 1 N-(2-Metoksy-4-metoksykarbonylofenylo)-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1.6 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7.6 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H) 320
111 1 N-[2-Bromo-4-(izopropylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,2 (d, 6H), 1,6 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,6 (br s, 1H) 352 i 354
112 1 N-[2-Chloro-4-(t-butylo)fenylo]-2-hydroksy-2-mety- lo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,25 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 7,7 (br s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9.6 (br s, 1H) 322 322
113 1 N-(2-Bromo-4-etylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,2 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 7,2 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (br s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,6 (br s, 1H) 338 i 340
1 Zastosowano racemiczny kwas 2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionowy
P r z y k ł a d 114
N-(2-Fluoro-4-fenylosulfonylofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid
Nadtlenek wodoru (0,45 ml roztworu 30% wag. w wodzie) dodano do roztworu N-(2-fluoro-4-fenylosulfanylofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamidu (przykład 205) (0,34 g) w lodowatym kwasie octowym (1,1 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny, a następnie ochłodzono. Do powstałego osadu dodano wodę (2 ml) i substancję stałą zebrano, przemyto dalej wodą (2x5 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując związek tytułowy (0,347 g) jako substancję stałą. T.t. 155,5-156,5°C;
NMR: 1,34 (s, 6H), 6,08 (br s, 1H), 7,56-7,7 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (t, 1H), 9,5 (s, 1H); MS (ESP-): 336;
AE: stwierdzono: C, 57,1; H, 4,7; N, 4,1; S, 9,7%;
C16H16FNO4S wymaga: C, 57,0; H, 4,8; N, 4,2; S, 9,5%.
P r z y k ł a d y 115-170
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 114, stosując właściwe materiały wyjściowe, i w razie koniecznoś ci stosują c ekstrakcję , a nastę pnie chromatografię do wydzielenia i oczyszczenia produktu, wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
1 2 3 4 5
115 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(dimetyloamino- sulfonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,6 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 7,9-7,95 (d, 3H), 8,0 (dd,1H), 8,2-8,25 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 9,3 (s, 1H) 513 Prz. 251
116 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-sulfamoilofeny- losulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,70 (s, 3H), 6,40 (br s, 2H), 7,20 (s,1H), 7,80 (d, 1H),7,95 (s, 1H), 8,00-8,10 (m, 4H), 8,7(d, 1H), 9,80 (s, 1H) 485 Prz. 254
117 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(guanidynosul- fonylo)-fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,60 (s, 3H), 6,7 (s, 4H), 7,15 (d,2H), 7,25 (d, 1H), 7,65-7,70 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,75 (s, 1H) 527 Prz. 255
118 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(pirolidyn-1-ylo- sulfonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid (CDCls) 1,75 (s,3H), 1,8-1,85 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,55 (s, 1H),7,85 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (d,1H), 8,1 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,3 (s, 1H) 539 Prz. 250
119 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-hydroksyfeny- losulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,8 (d,2H), 7,9 (dd, 1H), 8,05 (dd, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,7 (s,1H) 422 Prz. 252
120 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-(etoksykarbony- - lo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,4 (t, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,6 (s,1H), 4,4 (q, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,99 (m, 3H), 8,18 (d, 2H), 8,64 (d, 1H),9,3 (br s, 1H) 478 Prz. 190
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
121 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-karboksyfeny- losulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,79 (s, 3H), 8,19 (dd, 2H), 8,32 (s, 4H), 8,36 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,1 (br s, 1H), 13,7 (brs, 1H) 450 Prz. 291
122 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(1,1-dioksotio- morfolinokarbonylo)fenylosulfonylo]- fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,61 (s, 3H), 3,1-3,4 (br s, 4H), 3,6 (br s, 2H), 4,0 (brs, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,02 (dd, 1H), 8,09 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,9 (br s, 1H) 567 Prz. 300
123 (R)-N-[2-Chloro-4-(1-metylo-imidazol- -2-ilosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoro-propionamid 1,7 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,18 (d,1H), 7,56 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,0 (br s, 1H) 410 Prz. 257
124 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(1,1-dioksotia- zoliyn-3-ylokarbonylo)fenylosulfo- nylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,45(m, 2H), 4,02 (br s, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,02 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,9 (br s, 1H) 553 Prz. 301
125 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-karboksyfeny- losulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,60 (s, 3H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,98(d, 1H), 8,06 (d,1H), 8,22 (d, 1H),8,27 (s, 1H), 9,92(s, 1H) 450 Prz. 292
126 (R)-N-(2-Fluoro-4-etylosulfonylofeny- lo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluo- ropropionamid (DMSO-d6 + AcOH-d4)1,07 (t, 3H), 1,81 (s, 3H), 3,17-3,23 (q, 2H), 7,67-7,75 (m, 2H), 8,15-8,21 (t, 2H) 342 Prz. 93
127 (R)-N-(2-Fluoro-4-mezylofenylo)-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,57 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 9,92 (s, 1H) 328 Prz. 196
128 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-hydroksyetylo- sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,60 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65-3,71 (m, 2H), 4,84 (t, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,89 (br s, 1H) 374 Prz. 415
129 (R)-N-[2-Chloro-4-(cyklopropylome- tylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 0,11-0,14 (m, 1H), 0,43-0,45 (m, 1H), 0,81-0,87 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 3,32 (d, 2H), 7,85-7,90 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,34 (d, 1H) 384 Prz. 416
130 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-hydroksypro- pylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,61 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 2H), 3,32-3,43 (m, 4H), 7,87-7,90 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,34 (d,1H) 388 Prz. 328
131 (R)-N-[2-Chloro-4-(N-metylo-karba- moilometylosulfonylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,63 (s, 3H), 2,52 (d, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,29 (d, 1H) 401 Prz. 420
132 (R)-N-[2-Chloro-4-(izopropylosulfo- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,10-1,13 (d, 6H),1,60 (s, 3H), 3,34-3,42 (m, 1H), 7,8-7,82 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,41 (d,1H) 372 Prz. 421
133 (R)-N-[2-Chloro-4-(cyklopentylosulfo- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,55-1,60 (m, 7H), 1,76-1,86 (m, 4H), 3,81-3,89 (m, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,34 (d, 1H) 398 Prz. 422
134 (R)-N-[2-Chloro-4-(izobutylosulfo- nylo)-fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-tri-fluoropropionamid 0,97 (s, 6H), 1,61 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 1H), 3,26-3,34 (m, 2H), 7,68-7,92 (m, 1H), 8,05 (s,1H), 8,31 (d, 1H), 9,92 (s, 1H) 386 Prz. 423
135 (R)-N-[2-Chloro-4-(cykloheksylosul- fonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,13-1,26 (m, 6H),1,61 (s, 3H), 1,71-1,76 (m, 2H), 1,84-1,88 (m, 2H), 3,31-3,35 (m, 1H), 7,80-7,84 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,34 (d,1H) 412 Prz. 96
136 N-[2-Fluoro-4-(4-mezylofenylosulfo- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-difluoro- metylo-3,3-difluoropropionamid 3,26 (s, 3H), 6,42 (t, 2H), 7,85-7,94 (m, 2H), 8,01 (d,1H), 8,14 (d, 1H), 8,25 (d, 1H) 486 Prz. 200
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
137 (R)-N-{2-Fluoro-4-[4-(2-hydroksy- etylosulfonylo)fenylosulfonylo]-fe- nylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,57 (s, 3H), 3,54(t, 2H), 3,65-3,71(m, 2H), 4,66 (t,1H), 7,86 (d, 1H),7,97-8,05 (m, 2H),8,07 (d, 1H), 8,21(d, 1H) 498 Prz. 309
138 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-etylosulfony- lofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,05-1,10 (t, 3H),1,55 (s, 3H), 3,313,39 (q, 2H), 7,87(d, 1H), 7,98-8,05(m, 1H), 8,11 (d,2H), 8,24 (d, 2H) 482 Prz. 97
139 (R)-N-{2-Fluoro-4-[4-(N-metylokarba- moilometylosulfonylo)fenylosulfo- nylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoro-propionamid 1,57 (s, 3H), 2,5 (d, 3H), 4,34 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,0-8,02 (m, 1H), 8,07-8,13 (m, 3H), 8,23 (d, 2H) 525 Prz. 308
140 (R)-N-[2-Bromo-4-(4-mezylofenylo- sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,27(s, 3H), 8,02-8,08 (m, 2H), 8,15 (d,2H), 8,26 (d, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,91 (s,1H) 528 Prz. 201
141 (R)-N-[2-Chloro-4-(N,N-dimetylokar- bamoilometylosulfonylo)fenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,68 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 4,72 (s, 2H),7,93 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (d, 1H) 415 Prz. 402
142 (R)-N-[2-Chloro-4-(metoksykarbony- lometylosulfonylo)fenylo]-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,62 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 4,74 (s,2H), 7,9 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,33 (d, 1H) 402 Prz. 403
143 (R)-N-[2-Mezylo-4-(2-mezylofenylo- sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 8,02-8,05 (m, 2H), 8,18-8,21 (m,2H), 8,39 (s, 1H), 8,5-8,53 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 11,1 (br s, 1H) 528 Prz. 11
144 (R)-N-(2-Chloro-4-etylosulfonylofeny- lo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,07 (t, 3H), 1,6(s, 3H), 3,32 (q,2H), 7,85 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,32 (d, 1H) 358 Prz. 327
145 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N-metylokarba- moilometylosulfonylo)fenylosulfony- lo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,60 (s, 3H), 3,3 (3H, s), 4,35 (s, 2H), 8,0-8,40 (m, 7H), 9,95 (bs, 1H) 541 Prz. 288
146 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-cyklopropylo- metylosulfonylofenylosulfonylo)-fe- nylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 0,15 (q, 2H), 0,55 (q, 2H), 0,9-1,00 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 3,05 (d, 2H),3,65 (s, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8. (dd, 1H), 8,05-8,15 (m, 4H), 8,65 (d, 1H), 9,35 (br s, 1H) 524 Prz. 287
147 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-etylosulfonylo- fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,25 (t, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,1 (q, 2H), 3,5 (s, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,0-8,15 (m, 5H), 8,65 (d, 1H), 9,3 (br s,1H) 498 Prz.1
148 (R)-N-[2-Chloro-4-[4-(izopropylo- sulfo-nylo)fenylosulfonylo]-fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,3 (d, 6H), 1,75(s, 3H), 3,2 (m,1H), 3,95 (s, 1H),7,9 (dd, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,1 (dd, 2H), 8,7 (dd, 1H), 9,4 (brs 1H) 512 Prz. 6
149 1 N-(2-Chloro-4-fenylosulfonylofenylo)- dichloroacetamid 6,86 (s, 1H), 7,5-7,75 (m, 3H), 7,9-8,03 (m, 4H), 10,47 (br s, 1H) 376 i 378 Patrz 1
150 1 N-(2-Chloro-4-fenylosulfonylofeny- lo)-2,2-dimetylopropionamid 1,2 (s, 9H), 7,6 (t, 2H), 7,7 (t, 1H), 7,84-7,92 (m, 2H),8,0 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 9,1 (br s,1H) 350 Patrz 1
151 1 N-(2-Chloro-4-fenylosulfonylofenylo)-cy klopropylokarboksamid 0,8 (m, 4H), 2,1 (m,1H), 7,6-7,72 (m, 3H), 7,85 (dd, 1H),7,95 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9, 9 (br s, 1H) 334 Patrz 1
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
152 1 N-(2-Chloro-4-fenylosulfonylofenylo)- -2-chloropropionamid 1,6 (d, 3H), 4,95 (q, 1H), 7,6 (t, 2H), 7,7 (t, 1H),7,9 (dd, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,05-8,1 (m, 2H), 10,09 (brs, 1H) 356 i 358 Patrz 1
153 1 N-(2-Chloro-4-fenylosulfonylofenylo)- 2--metylopropionamid 1,1 (d, 6H), 2,8 (m,1H), 7,6 (t, 2H),7,7 (t, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,0-8,1 (m, 2H), 9,6 (s, 1H) 336 Patrz 1
154 (R)-N-[2-Fluoro-4-(2-mezylofenylo- sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,55 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,0-8,06 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 9, 9 (br s, 1H) 468 Prz. 12
155 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-mezylofenylo- sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,3 (s,3H), 7,78 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,95-8,1 (m, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 9,85 (s, 1H) 468 Prz. 194
156 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(N,N-dietylokar- bamoilo)fenylosulfonylo]fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,06 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,59 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,66 (t, 1H),7,78 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 9,90 (br s, 1H) 505 Prz. 232
157 (R)-N-[2-Chloro-4-(2,3-dihydroksy- propylo)sulfonylofenylo]-2-hydroksy- 2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,60 (s, 3H), 3,15-3,23 (m, 2H), 3,36-3,44 (m, 2H), 3,36-3,44 (m, 2H), 3,81-3,89 (m, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,94 (d,1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,89 (s, 1H) 404 Prz. 425
158 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-hydroksypro- pylo)sulfonylofenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,11 (d, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,39-3,44 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 1H), 4,84 (d, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,89 (s, 1H) 388 Prz. 426
159 (R)-N-[2-Chloro-4-t-butylosulfonylo- fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,26 (s, 9H), 1,63 (s, 3H), 7,81-7,84 (m, 1H), 7,89 (s,1H), 8,39 (d, 1H) 386 Prz.427
160 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{3-hydroksypro- poksy}fenylosulfonylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCl3) 1,75 (s, 3H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,2-4,25 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,7-7,85 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,6 (d, 2H), 9,4 (s, 1H) 480 Prz. 397
161 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{karbamoilome- toksy}fenylosulfonylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,6 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,35 (s, 1H),7,5 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 3H) 8,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 9,85 (s, 1H) 481 (M+H)+ Prz. 399
162 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{N,N-dimetylo- karbamoilometoksy}fenylosulfony- lo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid (CDCl3) 1,75 (s,3H), 3,0 (s, 3H),3,1 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,9 (d,1H), 7,0 (d, 1H),7,8-7,9 (m, 3H), 8,0 (s, 1H), 8,6 (d, 2H), 9,3 (s, 1H) 507 Prz. 400
163 (R)-N-(2-Chloro-4-{4-[2-(N-oksymor- folino)etyloaminokarbonylo]fenylo- sulfonylo}fenylo)-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,1 (d,2H), 3,2-3,3 (m,2H), 3,3-3,4 (m,2H), 3,7 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,1-4,2 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 5H), 8,18,2 (m, 3H), 8,3 (d, 1H),10,6 (s, 1H) 580 (M+H)+ Prz. 237
164 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{3-hydroksypi- perydyn-1-ylokarbonylo}fenylosul- fonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- 3,3,3-trifluoropropionamid 1,3-1,5 (2H, m), 1,6(s, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,1 (d, 1H),7,6 (d, 2H), 8,0-8,1 (m, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 535 (M+H)+ Prz. 238
165 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-mezylofenylo- sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-tri- fluorometylo-3,3,3-trifluoropropionamid 3,33 (s, 3H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,6 (s, 1H) 522 Prz. 413
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
166 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-hydroksybutylo- sulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 0,80 (t, 3H), 1,28-1,33 (m, 1H), 1,41-1,50 (m, 1H), 1,61(s, 3H), 3,40 (d, 2H), 3,78-3,80 (m, 1H), 4,80 (d, 1H),7,86-7,89 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,29 (d, 1H) 402 Prz. 408
167 (R)-N-{2-Chloro-4-(2-hydroksy-2-me- tylopropylosulfonylo)fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,25 (s, 6H), 1,61(s, 3H), 3,47 (s, 2H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,29 (d, 1H) 402 Prz. 409
168 (R)-N-{2-Chloro-4-propylosulfonylo- fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 0,90 (t, 3H), 1,26-1,35 (m, 2H), 1,61(s, 3H), 3,32-3,38 (m, 2H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,88 (s, 1H) 372 Prz. 410
169 (R)-N-{2-Chloro-4-(butylosulfonylo)- fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 0,82 (t, 3H), 1,26-1,35 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H) 7,86-7,90 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,32 (d, 1H) 386 Prz. 411
170 (R)-N-{2-Chloro-4-(3-karboksyfeny- losulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,58 (s, 3H), 7,76 (t, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,22 (m, 3H),8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,88 (s, 1H) 450 Prz. 293
1 Materiał wyjściowy wytworzono metodą acylowania 2-chloro-4-fenylosulfanyloaniliny (sposób 5) właściwym chlorkiem kwasowym przy użyciu procedury ze sposobu 23. Rozpuszczalnik usunięto pod strumieniem argonu i związek pośredni użyto bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 171
N-[2-Chloro-4-(4-acetamidofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylopropionamid.
Roztwór monohydratu wodorotlenku litu (0,106 g) w wodzie (1 ml) dodano do mieszanego roztworu N-[2-chloro-4-(4-acetamidofenylosulfonylo)fenylo]-2-acetoksy-2-metylopropionamidu (sposób 16) (0,230 g) w metanolu (2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Dodano wodę (5 ml) i roztwór zakwaszono do pH 2-3 stosując 1M kwas solny. Dodano octan etylu (20 ml) i warstwę organiczną przemyto wodą (20 ml) i solanką , po czym osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i białawą substancję stałą przemyto eterem otrzymując związek tytułowy (0,150 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3) : 1,3 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (m, 3 H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,6 (s, 1H); MS (ESP-): 409.
P r z y k ł a d y 172-181
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 171 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
1 2 3 4 5
172 N-{2-Chloro-4-[4-N-(2,2-dimetylopropio- namido)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylopropionamid (CDCls) 1,3 (s, 9H),1,6 (s, 6H), 7,5-7,9 (m, 7H), 8,6 (d, 1H), 9,6 (s, 1H) 451 Sp. 25
173 N-(2-Chloro-4-fenylosulfonylofenylo)-2- -hydroksy-2-metylopropionamid 1,37 (s, 6H), 6,26 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 3H), 8,1 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H) 352 Sp. 33
174 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-ureidofenylosul- fanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,1 (d, 1H),7,2 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H),7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,6 (s, 1H) 432 Sp. 34
175 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-ureidofenylosul- fanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 432 Sp. 35
176 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-nitrofenylosulfany lo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 1H),7,6 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,2 (d, 2H) 403 Sp. 39
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
177 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-chloroacetylo- amino)fenylosulfanylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 465 Sp. 19
178 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-morfolinoacety- loamino)fenylosulfanylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,6 (s, 3H), 3,2 (s, 6H), 3,8 (s, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7(d, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H) 516 Sp.41
179 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(3-t-butyloureido)- -fenylosulfanylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,2 (s, 9H), 1,6 (s, 3H),6,1 (s, 1H),7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (d, 2H),7,4 (d, 2H),7,7 (s, 1H), 7,8 (d,1H), 8,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H) 488 Sp.43
180 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(3-fenyloureido)-fe- nylosulfanylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1.6 (s, 3H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (t, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H) 8,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H) 9.6 (s, 1H) 508 Sp. 44
181 (R)-N-(2-Chloro-4-{3-t-butoksy-2-hydro- ksypropyloamino}fenylo)-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCla) 1,23 (s,9H), 1,73 (s, 3H), 2,55 (d, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,34 (s, 1H) 411 Sp. 50
P r z y k ł a d 182
N-[2-Chloro-4-(4-mezyloaminofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylopropionamid Kwas m-chloronadbenzoesowy (50%, 0,55 g) dodano do roztworu N-[2-chloro-4-(4-mezyloaminofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylopropionamidu (przykład 207) (0,22 g) w DCM (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 godzin. Dodano DCM (10 ml), a następnie nasycony wodny roztwór węglanu sodu (20 ml) i mieszaninę wylano na kolumnę Varian Chem Elut. Po 3 minutach kolumnę przemyto stosując DCM (20 ml) i frakcje organiczne zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, jako eluent stosując 40-70% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (0,15 g) jako pianę.
NMR (CDCl3) : 1,8 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,9 (m, 4H), 9,6 (m, 2H); MS (ESP-): 445; AE: stwierdzono: C, 45,1; H, 4,4; N, 6,2%;
C17H19ClN2OS2O,3 H2O wymaga: C, 45,1; H, 4,4; N, 6,2%.
P r z y k ł a d 183
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 182 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujący związek.
Prz. Związek NMR MS M. w.
183 (R)-N-(1-Oksy-6-metylo-5-fenylosulfo- nylopirydyn-2-ylo)-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 7,7 (m, 3H), 7,9 (s, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,4 (d, 1H) 403 Prz. 211
P r z y k ł a d 184
N-[2-Amino-4-(fenylosulfonylofenylo-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro-pionamid Zawiesinę N-[2-nitro-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (J. Med. Chem., 1996, 39, 4592) (0,293 g) w metanolu (5 ml) dodano do mieszanej zawiesiny 10% palladu na węglu (0,03 g) w metanolu (2 ml) pod osłoną atmosfery argonu. Dodano roztwór mrówczanu amonu (0,176 g) w wodzie (2 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, a następnie ochłodzono. Dodano octan etylu (20 ml) i mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową. Filtr przemyto octanem etylu 2 x 10 ml) i przesączę połączono, przemyto wodą i solanką, po czym osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie otrzymując związek tytułowy (0,261 g) jako substancję stałą. NMR: 1,55 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 9,6 (s, 1H); MS (ESP-): 387.
PL 198 505 B1
P r z y k ł a d 185
N-[2-Acetamido-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Chlorek acetylu (0,018 ml) dodano do ochłodzonego lodem roztworu N-[2-amino-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 184) (0,097 g) w pirydynie (1 ml) i roztwór zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia w ciągu 2 godzin. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 10-40% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (0,89 g) jako substancję stałą. T.t. 205-207°C;
NMR: 1,5 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 7,57-7,75 (m, 4H), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,9-8,05 (m, 3H), 9,8 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H); MS (ESP-): 429.
P r z y k ł a d 186
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 185 i stosując chlorek metanosulfonylu zamiast chlorku acetylu wytworzono następujący związek.
Prz. Związek NMR MS
186 2-Hydroksy-2-metylo-N-[2-mezyloamino-4- -(fenylosulfonylo)fenylo]-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,55 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,5-7,75 (m, 3H), 7,8-8,0 (m, 5H), 8,3 (d, 1H), 9,6 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H) 465
P r z y k ł a d 187 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-fluorofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (0,147 g) dodano do odtlenionej mieszaniny (R)-N-(2-chloro-4-jodofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 197) (1,0 g), 2-fluorotiofenolu (0,263 ml) i metanolanu sodu (0,288 g) w etanolu (50 ml). Następnie mieszaninę dalej odtleniono przez odpompowanie i napełnianie argonem (3 cykle), a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia z mieszaniem pod osłoną argonu przez 18 godzin. Mieszaninę potraktowano kolejną porcją tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,147 g), ogrzewano przez dalsze 24 godziny, a następnie ochłodzono i przesączono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, jako eluent stosując 20% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (0,906 g) jako olej.
NMR (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,2-7,35 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,82 (br s, 1H); MS (ESP-): 392.
P r z y k ł a d 188-196
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 187 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMRi MS
1 2 3
188 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-fluorofenylosulfanylo)fe- nylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCis) : 1,74 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,2 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,87 (br, 1H); MS (ESP+): 394 (M+H)+
189 R)-N-[2-Chloro-4-{4-(metylosulfanylo)fenylo- sulfanylo}fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid (1,57 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H)
190 1 (R)-N-[2-Chloro-4-{4-(etoksykarbonylo)feny- losulfanylo}fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCla): 1,4 (t, 3H), 1,79 (s, 3H), 3,68 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 9,0 (br s, 1H)
191 2 (R)-N-[2-Chloro-4-metylosulfanylofenylo]-2- hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCla): 1,76 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,82 (br s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,8 (br s, 1H)
192 (R)-N-[2-Chloro-4-(piryd-4-ylosulfanylo)feny- lo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCls): 1,68 (s, 3H), 6,98 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,56 (d, 1H), 9,38 (br s, 1H)
193 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-fluorofenylosulfanylo)fe- nylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCls): 1,73 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 7,02-7,07 (m, 4H), 7,36-7,42 (m, 2H), 8,19-8,23 (m, 1H), 8,50 (s, 1H); MS (ESP') 376.
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3
194 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-metylosulfanylofenylo- sulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trif- luoropropionamid 1,6 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 9,6 (s, 1H); MS (ESP-): 404.
195 (R)-N-[2-Fluoro-4-(2-fluorofenylosulfanylo)fe- nylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,6 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,15-7,5 (brm, 5H), 7,6 (br s, 1H), 7,7 (t, 1H), 9,6 (br s, 1H); MS (ESP-): 376.
196 2 (R)-N-[2-Fluoro-4-(metylosulfanylo)fenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid CDCfe) 1,73 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 7,0-7,05 (m, 2H), 8,17 (t, 1H), 8,83 (s, 1H)
1 Tiol stosowany jako materiał wyjściowy to 4-merkaptobenzoesan metylu 2 Jako materiał wyjściowy zamiast tiolu zastosowano metanotiolan sodu
P r z y k ł a d 197 (R)-N-(2-Chloro-4-jodofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Chlorek oksalilu (1,07 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny kwasu (R)-(+)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropanowego (sposób 9) (1,95 g) w DCM (42 ml) i DMF (0,8 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, a następnie dodano w ciągu 35 minut do roztworu 2-chloro-4-jodoaniliny (2,5 g) i 2,6-di-t-butylopirydyny (2,94 ml) w DCM (40 ml) i mieszano przez kolejne 18 godzin. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym DCM, otrzymując związek tytułowy (2,85 g) jako substancję stałą.
NMR: 1,6 (s, 3H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (br s, 1H); MS (ESP-): 392.
P r z y k ł a d y 198-201
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 197 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
198 (R)-N-(2-Chloro-4-benzylofeny- lo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,7 (s, 3H), 3,75 (br s, 1H), 3,95 (s, 2H), 7,1-7,25 (m, 7H), 8,15 (d,1H), 8,75 (br s,1H) 358 Sp. 30
199 (R)-N-[2-Fluoro-4-jodofenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluo- ropropionamid (CDCle) 1,56 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 8,08 (t, 2H), 8,56 (br s, 1H) 376 2-Fluoro-4-jodoanilina
200 1 N-[2-Fluoro-4-(4-metylosulfany- lofenylosulfanylo)fenylo]-2-hy- droksyldifluorometylo-3,3-diflu- oropropionamid (CDCle) 2,47 (s, 3H), 3,94 (br s, 2H), 6,15 (t, 1H),6,94-7,00 (d, 1H),7,02-7,05 (d, 1H),7,18-7,21 (d, 2H),7,28-7,31 (d, 2H),8,15 (t, 1H), 8,52 (s, 1H) 422 Sp. 6
201 2 (R)-N-[2-Bromo-4-{4-metylosul- fanylofenylosulfanylo}fenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- metylopropionamid (CDCle) 1,76 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,66 (s, 1H), 7,2(d, 2H), 7,3-7,33 (m, 3H), 7,47 (d,1H), 8,25 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 466 Sp. 11
1 Kwas 2-difluorometylo-2-hydroksy-3,3-difluoropropionowy (wytworzony, jak opisali W. J. Middleton i R. V. Lindsey Jr, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 4948) użyto zamiast kwasu (R)-(+)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropanowego.
2 2,6-Difenylopirydynę użyto zamiast 2,6-di-t-butylopirydyny
P r z y k ł a d 202 (R)-N-{2-Chloro-4-([5-etoksykarbonylo-3-pirydylo]sulfanylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Fluorek cezu (0,26 g) dodano do roztworu (R)-N-(2-chloro-4-(triizopropylosililosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (0,74 g) (sposób 28) w bezwodnym DMA (5 ml) pod osłoną argonu i mieszaninę mieszano przez 17 godzin. Dodano chlorek miedzi(I) (0,17 g), a następnie 3-bromo-5-karboetoksypirydynę (0,37 g) i mieszaninę ogrzewano do 155°C przez 4 godziny i zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Dodano octan etylu (20 ml) i solankę (20 ml) i mieszaninę przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej, którą przemyto octanem etylu (3 x 50 ml). Przesącze połączono, przemyto solanką (3 x 50 ml), a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto
PL 198 505 B1 przez odparowanie i pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 10-40% octanu etylu/izoheksanu otrzymując związek tytułowy (z wydajnością 53%) jako pianę.
NMR (CDCl3) : 1,39 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,00 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,04 (s, 1H); MS (ESP-): 447.
P r z y k ł a d 203
Sposobem z przykładu 202 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujący związek.
Prz. Związek NMR MS M. w.
203 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-{pirymidyn-2-ylo}- -fenylosulfanylo)fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,61 (s, 3H), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,9 (br s,1H), 8,06 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,9 (d, 2H), 9,79 (br s, 1H) 452 Prz. 197 i Sp. 52
P r z y k ł a d 204
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 22 (patrz poniżej) i stosując przykład 197 jako materiał wyjściowy wytworzono następujący związek.
Prz. Związek NMR
204 (R)-N-[2-Chloro-4-{4-nitrofenylosulfanylo}fe- nylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCls) 1,8 (s, 3H), 5,0 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,6 (d, 1H), 9.3 (s, 1H).
P r z y k ł a d 205
N-(2-Fluoro-4-fenylosulfanylofenylo)-2-hydroksy-2-metylopropionamid
Chlorek 2-acetoksy-2-metylopropanoilu (0,47 ml) dodano do roztworu 2-fluoro-4-fenylosulfanyloaniliny (sposób 7) V (0,64 g) i pirydyny (0,28 ml) w DCM (10 ml). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 90 minut, po czym materiał lotny usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (20 ml) i dodano roztwór monohydratu wodorotlenku litu (0,3 78 g) w wodzie (2,5 ml). Mieszanie kontynuowano przez kolejną 1 godzinę, po czym mieszaninę zakwaszono do pH 1 stosując 2M kwas solny i zatężono przez odparowanie do około 5 ml. Dodano wodę (10 ml) i produkt ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto solanką, a następnie połączono i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 10-20% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (0,784 g) jako substancję stałą. T.t. 91-92,5°C;
NMR: 1,34 (s, 6H), 5,96 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,27-7,4 (m, 5H), 8,02 (t, 1H), 9,3 (s, 1H); MS (ESP-): 304;
AE: stwierdzono: C, 62,8; H, 5,3; N, 4,5; S, 10,5%;
C16H16FNO2S wymaga: C, 62,9; H, 5,3; N, 4,6; S, 10,5%.
P r z y k ł a d 206
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 205 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujący związek.
Prz. Związek HPLC MS M. w.
206 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-nitroanilino)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropion-amid 8,08 minuty (Sposób dHPLC) 402 Sp. 47
P r z y k ł a d 207
N-[2-Chloro-4-(4-mezyloaminofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylopropionamid Roztwór monohydratu wodorotlenku litu (0,177 g) w wodzie (1,8 ml) dodano do mieszanego roztworu N-{2-chloro-4-[4-(N,N-dimezyloamino)fenylosulfanylo]fenylo}-2-acetoksy-2-metylo-propionamidu (sposób 26) (0,45 g) w metanolu (3,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godzin. Dodano wodę (3 ml) i roztwór zakwaszono do pH 2-3 stosując 1M kwas solny. Dodano DCM (20 ml) i warstwę organiczną przemyto wodą (20 ml) i solanką, po czym osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, jako eluent stosując 30-70% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (0,30 g) jako substancję stałą. T.t. 138-140°C;
PL 198 505 B1
NMR (CDCl3) : 1,5 (s, 6H), 3,0 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, 7H), 8,4 (d, 1H), 9,3 (s, 1H); MS (ESP-): 413; AE: stwierdzono: C, 48,9; H, 4,4; N, 6,5%;
C17H19ClN2O4S2 wymaga: C, 49,2; H, 4,6; N, 6,8%.
P r z y k ł a d y 208-209
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 30 (patrz poniżej) i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
208 (R)-N-(2-Chloro-4-aminofenylo)-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,53 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 9,30 (s, 1H) 281 Sp. 60
209 (R)-N-(2-Metylo-4-aminofenylo)-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid (CDCls) 1,69 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,60 (br s, 2H), 4,02 (br s, 1H), 6,48-6,57 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,62 (br s, 1H) 261 Sp. 62
P r z y k ł a d 210 (R)-N-(2-Chloro-4-merkaptofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Bezwodnik trifluorooctowy (5 ml) dodano do (R)-N-(2-chloro-4-metylosulfinylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 92) (0,188 g). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 45 minut, a następnie ochłodzono i odparowano do suchej masy. Do pozostałości dodano mieszaninę trietyloaminy (5 ml) i metanolu (5 ml). Tę mieszaninę mieszano przez dalsze 45 minut, a następnie odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (50 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (50 ml), osuszono i zatężono przez odparowanie otrzymując związek tytułowy (0,177 g) jako gumę, którą użyto bez oczyszczania. MS (ESP-): 298.
P r z y k ł a d 211
Wskazany materiał wyjściowy sprzężono z właściwym tiolem lub halogenkiem stosując sposób z przykładu 250 i acylowano stosując procedurę z przykładu 197.
Prz. Związek MS M. w.
211 (R)-N-[6-Metylo-5-fenylosulfanylopirydyn-2-ylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 357 (M+H)+ 2-metylo-3-bromo-6- -aminopirydyna
P r z y k ł a d 212
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 63 (pat poniżej) i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujący związek.
Prz. Związek NMR M. w.
212 1 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-mezylofenylosulfony- lo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid (CDCls) 1,73 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,7 (br s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,08-8,15 (m, 4H), 8,67 (d, 1H), 9,33 (br s, 1H) Prz. 189
1 5 równoważników kwasu m-chloronadbenzoesowego
P r z y k ł a d y 213-214
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 13 (patrz poniżej) i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
213 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(metoksykarbo- nylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,85 (s,3H), 7,6 (m, 1H), 7,87,9 (m, 2H), 7,95 (dd,1H), 7,9-8,05 (br s,1H), 8,1 (d, 1H), 8,2-8,35 (m, 2H), 9,9 (br s, 1H) 464 Prz. 105
214 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(etoksykarbonylo)- fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,3 (t, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 9,0 (brs, 1H), 8,1 (d, 1H),8,2 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,95 (br s, 1H) 478 Prz.106
PL 198 505 B1
P r z y k ł a d 215 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N,N-dimetylokarbamoilo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Chlorek oksalilu (0,45 ml) dodano do mieszanej zawiesiny (R)-N-[2-chloro-4-(4-karboksyfenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 121) (1,81 g) w DCM (100 ml) zawierającym DMF (10 kropli). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin, a następnie dodano roztwór dimetyloaminy (4,2 ml, 2M roztwór w metanolu), i roztwór mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto rozcieńczonym roztworem kwasu solnego 2x25 ml), a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 0-10% metanolu/DCM, otrzymując związek tytułowy (0,68 g) jako substancję stałą. T.t. 120,5°C (aparat Mettler FP62);
NMR: (CDCl3: 1,70 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,90-8,00 (m, 3H), 8,60 (d, 1H), 9,40 (s, 1H); MS (ESP-); 477.
P r z y k ł a d y 216-249
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 215 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
1 2 3 4 5
216 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N,N-dietylokarba- mo-ilo)fenylosulfonylofenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,05-1,15 (brm, 3H), 1,2-1,3 (brm, 3H), 1,7 (s,3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5-3,65 (m, 2H), 5,1 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,95-8,0 (m, 3H), 8,6 (d, 1H), 9,4 (br s, 1H) 505 Prz. 121
217 (R)-N-(2-Chloro-4-{4-[N-[3-hydroksypro- pylo)karbamoilo]fenylosulfonylo}fenylo)- -2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,65 (s, 3H), 1,7-1,75 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,45 (dd, 1H), 7,95-8,05 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,6-8,7 (m, 1H), 9,9 (brs, 1H) 507 Prz. 121
218 (R)-N-(2-Chloro-4-{4-[N-(2,3-dihydrok- sypropylo)karbamoilo]fenylosulfonylo}- -fenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- orpropionamid 1,6 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 7,85 (br s, 1H), 7,95-8,0 (m,1H), 8,05-8,10 (m, 3H), 8,10-8,15 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 9,9 (s, 1H) 523 Prz. 121
219 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-karbamoilofenylo- sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,65 (s, 3H), 7,60 (s, 1H),7,95 (dd, 1H), 8,0-8,05 (m, 4H), 8,05-8,1 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 449 Prz. 121
220 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(4-t-butoksykar- bonylopiperazyn-1-ylo-karbonylo)fe- nylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,45 (s, 9H), 1,7 (s, 3H), 3,25-3,55 (brm, 7H), 3,7-3,8 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,95-8,0 (m, 3H), 8,6 (d, 1H), 9,35 (s, 1H) 618 Prz. 121
221 (R)-N-(2-Chloro-4-{4-[N-(2-hydroksy- -1,1-dimetyloetylo)karbamoilo]fenylo- sulfonylo}fenylo)-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,25 (s, 6H), 1,6(s, 3H), 3,5 (d,2H), 4,8 (dd, 1H),7,75 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,95 (dd,2H), 8,05 (d, 2H),8,15 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 9,90 (s,1H) 521 Prz. 121
222 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N-pirymidyn-2-ylo- karbamoilo)fenylosulfonylo]fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid (CDCle) 1,75 (s, 3H), 5,2 (br s, 1H), 6,6 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,60-8,7 (m, 3H), 9,05 (s, 1H), 9,6 (s, 1H) 527 Prz. 121
223 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N-metylokarbamo- ilo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,7 (s, 3H), 3,0 (d, 3H), 4,2 (s,1H), 6,2 (br s, 1H),7,8-7,9 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 3H), 8,6 (d, 1H), 9,35 (br s, 1H) 463 Prz. 121
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
224 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(4-metylopiperazyn- 1-ylokarbonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid (DMSO-d6 + AcOH-d4) 1,55 (s, 3H), 2,68 (br s, 3H), 2,97-3,02 (brm, 2H), 3,10-3,13 (brm, 2H), 3,30-3,32 (brm, 2H), 3,84-3,86 (brm, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 8,05-8,07 (m, 2H), 8,32 (d, 1H) 532 Prz. 125
225 (R)-N-{2-Chloro-4-(2-(morfolinokarbo- nylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (DMSO-d6 + AcOH-d4)1,55 (s, 3H), 3,02-3,07 (m, 2H), 3,52-3,94 (m, 6H), 7,35 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,32 (d, 1H); 519 Prz. 125
226 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(tiazolidyn-3-ylo- karbonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid (w 373K): 1,64 (s, 3H), 3,0-3,06 (brm, 2H), 3,40-3,45 (brm,1H), 3,87-3,9 (brm, 1H), 4,12-4,2 (brm,1H), 4,61-4,67 (brm, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,09-8,12 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,71 (br s, 1H) 521 Prz. 125
227 (R)-N-[2-Chloro-4-(N,N-dietylokarba- moilometylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 0,92-0,97 (t, 3H), 1,06-1,1 (t, 3H),1,62 (s, 3H), 3,15-3,2 (q, 2H), 3,33-3,38 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,86-7,9 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,94 (s, 1H) 445 Prz. 314
228 (R)-N-[2-Chloro-4-(karbamoilometylo- sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoro-propionamid 1,62 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,86 (d,1H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,92 (s, 1H) 387 Prz. 314
229 (R)-N-{2-Chloro-4-[N-(2-hydroksyetylo)- karbamoilornetylosulfonylo]fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,63 (s, 3H), 3,02-3,07 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,65 (t,1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,31 (d, 1H) 431 Prz. 314
230 (R)-N-[2-Chloro-4-(N-izopropylokarba- moilometylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 0,97 (d, 6H), 1,63 (s, 3H), 3,65-3,73 (m, 1H), 4,26 (s,2H), 7,81-7,84 (m,1H), 7,92 (s, 1H), 8,31 (d, 1H). 429 Prz. 314
231 (R)-N-[2-Chloro-4-(N-pirymidyn-2-ylo- karbamoilometylosulfonylo)fenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,62 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,51-6,55 (m, 2H), 7,2-7,23 (m, 1H), 7,88-7,91 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,9 (s, 1H) 467 (M+H)+ Prz. 314
232 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(N,N-dietylokarba- moilo)fenylosulfanylo]fenylo}-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,0 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 3,44 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,49 (s, 1H),7,86 (br s, 1H),7,95 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H) 473 Prz. 292
233 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-karbamoilofenylo- sulfinylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,60 (s, 3H), 7,3(d, 2H), 7,4 (d,2H), 7,50 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8-8,0 (m, 3H), 8,1 (d,1H), 9,80 (s, 1H) 435 (M+H)+ Prz. 280
234 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-N,N-dietylokarba- moilofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy- 2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCha) 1,05-1,25 (m, 6H), 1,7 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 5,25 (s, 1H),7,2-7,3 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,5 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,2 (s, 1H) 475 (M+H)+ Prz.291
235 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-N,N-dimetylokar- bamo-ilofenylosulfinylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,60 (s, 3H), 2,95 (d, 6H), 7,3 (d, 2H), 7,35-7,4 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 7,8-8,0 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 464 (M+H)+ Prz. 280
236 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-(2-hydroksyeto- ksykarbonylo)fenylosulfinylo)fenylo]-2 -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 2H), 7,35 (d, 2H),7,5 (d, 1H), 7,7 (s,1H), 7,8-8,0 (m, 3H), 8,1 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 480 (M+H) + Prz. 280
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
237 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{2-morfolinoetylo- aminokarbonylo}fenylosulfanylo)fenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCla) 1,75 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,73,8 (m, 4H), 6,8-6,9 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,4 (d, 1H), 9,25 (s, 1H) 532 (M+H)+ Prz. 291
238 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{3-hydroksypipe- rydyn-1-ylo-karbonylo}fenylosulfanylo)- fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,0-1,05 (m, 1H), 1,05-1,10 (m, 4H), 1,3-1,4 (s, 2H), 1,6 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 3H), 7,25-7,4 (m, 4H), 7,4-7,45 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,80 (s, 1H) 503 (M+H) + Prz. 291
239 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{N-[5-metylopirazol- 3-ilo]karbamoilo}fenylosulfanylo)fenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCls) 1,75 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 5,35 (s, 1H), 5,6 (br s, 2H), 7,2-7,25 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,4 (d, 1H), 9,0 (s, 1H) 497 (M+H)+ Prz. 291
240 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{N-[izoksazol-3- -ilo]-karbamoilo}fenylosulfanylo)fenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,6 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,8 (s, 1H) 484 Prz. 291
241 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-(4-metylopipera-zyn- 1-ylokarbonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,6 (s, 3H), 2,23 (m, 5H), 2,36 (br s, 1H), 3,2 (br s, 2H), 3,6 (br s, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,9-8,13 (m, 4H), 8,23 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,9 (br s, 1H) 532 Prz. 170
242 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-{N-metylokarba- moilo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy- 2-metylo-3,3,3-trifluoropro-pionamid 1,58 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 7,71 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,12 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,7 (d, 1H) 463 Prz. 170
243 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-(pirolidyn-1-ylo- karbonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,59 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,98- 8,1 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) 505 (M+H)+ Prz. 170
244 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-karbamoilofenylo- sulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoro-propionamid 1,58 (s, 3H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,13 (m, 3H), 8,25 (br s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,41 (s, 1H) 449 Prz. 170
245 (R)-N-{2-Chloro-4-{3-[N-(2-N-dimetylo- aminoetylo)karbamoilo]fenylosul- fonylo}fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,58 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,14 (m, 3H), 8,32 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,7 (t, 1H) 522 Prz. 170
246 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-N,N-dimetylokar- bamoilofenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCls) 1,71 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,98 (m, 3H), 8,6 (d, 1H), 9,23 (s, 1H) 477 Prz. 170
247 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-(pirolidyn-1-ylo- karbonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid Czas retencji 25,39 minut (Sposób c HPLC) 533 Prz. 170
248 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-(morfolinokar- bonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid Czas retencji 27,28 minut (Sposób c HPLC) 519 Prz. 170
249 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-{tiomorfolinokar- bonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid Czas retencji 29,70 minut (Sposób c HPLC) 535 Prz. 170
PL 198 505 B1
P r z y k ł a d 250 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(pirolidyn-1-ylosulfonylo)fenylosulfanylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Chlorek miedzi(I) (0,038 g) dodano do mieszaniny (R)-N-(2-chloro-4-merkaptofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 210) (0,21 g), N-(4-jodobenzenosulfonylo)pirolidyny (0,258 g) i metanolanu sodu (0,042 g) w DMA (5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 150°C z mieszaniem przez 4 godziny, a następnie ochłodzono i usunięto DMA przez odparowanie. Dodano octan etylu (20 ml) i wodę (20 ml) i mieszaninę przesączono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu 3 x 20 ml) i warstwy organiczne połączono i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując metanolem/DCM 0-10% i otrzymując związek tytułowy (0,16 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3) : 1,75 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 4,0 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,4-7,45 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (ESP-): 507.
P r z y k ł a d y 251-279
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 250 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
1 2 3 4 5
251 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(dimetyloamino- sulfonylo)fenylosulfanylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCl3)1,75 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 3,6 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,1 (s, 1H) 481 Prz. 210
252 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-hydroksyfenylo- sulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCla) 1,75 (s, 3H), 4,1 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,9 (s, 1H) 390 Prz. 197
253 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-fluorofenylosul- fanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCla)1,75 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,0 (s, 1H) 392 Prz. 197
254 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-sulfamoilofenylo- sulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCla) 1,7 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,2-7,25 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,5 (d, 1H), 9,55 (s, 1H) 453 Prz. 210
255 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(guanidynosulfo- nylo)fenylosulfanylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 6,75 (s, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 495 Prz. 210
256 (R)-N-[2-Chloro-4-(tiazol-2-ilosulfa- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,62 (s, 3H), 7,64 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H) 383 (M+H)+ Prz. 197
257 (R)-N-[2-Chloro-4-(1-metyloimidazol-2- -ilosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 7,1 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H) 380 (M+H)+ Prz. 197
258 (R)-N-[2-Chloro-4-(5-metylo-1,3,4- -tiadiazol-2-ilo-sulfanylo)fenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,63 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 7,7 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H) 396 258
259 (R)-N-[2-Chloro-4-(pirymidyn-2-ylo- sulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,64 (s, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,9 (br s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,63 (d, 2H), 9,8 (br s, 1H) 378 (M+H)+ Prz.197
260 (R)-N-[2-Chloro-4-(imidazol-2-ilosulfa- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 9,7 (br s, 1H), 12,9 (br s, 1H) 364 Prz.197
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
261 (R)-N-[2-Chloro-4-(benzotiazol-2-ilo- sulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- 3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,8 (s, 3H), 3,9 (s, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (dd, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,2 (br s, 1H) 433 (M+H)+ Prz.197
263 (R)-N-[2-Chloro-4-(N-metylo-4-mezylo- aminofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,4 (m, 5H), 7,5 (s, 1H),7,8 (s, 1H), 8,0 (d, 1H) 481 Prz. 210
264 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-nitrofenylosulfany- lo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 419 Prz. 210
265 1,2 (R)-N-[2-Chloro-4-(2,3-H-2-okso-3-me- tylobenzoksazol-6-ilo-sulfanylo)fenylo]- -2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,6 (s, 3H) , 3,4 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (m, 3 H), 7,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H) , 7,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H) 445 Prz. 210
266 1,3 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-okso-1,3-dimety- lobenzimidazolidyn-5-ylo-sulfanylo)fe- nylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 458 Prz. 210
267 1,4 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-oksopirolidyn- 1-ylo)fenylosulfanylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H) , 2,0 (m, 2H), 2,7 (s, 1H), 2,9 (s, 1H), 3,8 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (d, 1H) 457 Prz. 210
268 (R)-N-[2-Chloro-4-(1,2,3,4-H-1,3-dimetylo-2,4-dioksochinazolin-6-ylo-sulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluororopionamid 1,6 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 2H) 486 Prz. 210 Sp. 54
269 (R)-N-{2-Chloro-4-(2H-benzimidazol-2- -on-5-ylo-sulfanylo)fenylo}-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,7(s, 1H), 7,8 (d, 1H),9,6 (s, 1H) 10,7 (s,1H), 10,8 (s, 1H) 430 Prz. 210 Sp. 58
270 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-acetylofenylosul- fanylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 2,6 (s, 3H) 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 1H),7,7 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 1H) 416 Prz. 210
271 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-amino-3-karbo- ksyfenylosulfanylo)fenylo}-2-hydroksy- 2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H) 433 Prz. 210
272 (R)-N-{2-Chloro-4-(4,5-difenylo-2-oksa- zolilosulfanylo)fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,75 (s, 3H), 4,0 (s, 1H), 7,25-7,4 (m, 6H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,65 (dd, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,1 (br s, 1H) 519 (M+H)+ Prz. 197
273 (R)-N-{2-Chloro-4-(1-etylotetrazol-5- -ilosulfanylo)fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,55 (t, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,55 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,20 (br s, 1H) 396 (M+H)+ Prz. 197
274 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-izopropylo- -4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-on-3- -ylo-sulfanylo)fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,55 (d, 6H), 1,8 (s, 3H), 3,7 (br s, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,45 (br s, 1H), 10,15 (br s, 1H) 457 (M+H)+ Prz. 197
275 (R)-N-{2-Chloro-4-(3-chloro-4-fluoro- fenylosulfanylo)fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,75 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,33-7,45 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,9 (br s, 1H) 428 (M+H)+ Prz. 197
276 (R)-N-[2-Chloro-4-(3,4-difluorofe- nylosulfanylo)-fenylo}-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,75 (s, 3H), 3,7 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,3 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,95 (br s, 1H) 410 Prz. 197 i Sp. 51
277 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-etoksykarbonylo- imidazol-2-ilo-sulfanylo)fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,25 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 13,35 (s, 1H) 438 (M+H)+ Prz. 197
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
278 5 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-{3-metylo-1,2,4- -oksadiazol-5-ilo}fenylosulfanylo)feny- lo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,97 (br s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 9,82 (br s, 1H) 456 Prz. 210
279 5 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-{5-metylo-1,2,4- -oksadiazol-3-ilo}fenylosulfanylo)fe- nylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,09 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H) 456 Prz. 210
1 Węglan potasu i DMF zastosowano zamiast metanolanu sodu i DMA 2 6-Jodo-3-metylo-2(3H)-benzoksazolon, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-06-2 3 1,3-Dihydro-5-jodo-1,3-dimetylo-2H-benzimidazol-2-on, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 90-401759, CA 116:128665, RN 139487-04-0.
4 1-(4-Jodofenylo)-2-pirolidynon, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 89-402046, CA 115:183096, RN 7661-34-9.
5 Jodek oksadiazolilofenylu, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak opisano w brytyjskim zgłoszeniu patentowym GB 15 92-18334.
P r z y k ł a d 280 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-karboksyfenylosulfinylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
OXONE (1,47 g) jako roztwór w 1M roztworze octanu sodu 20 (12 ml) dodano do mieszaniny (R)-N-[2-chloro-4-(4-karboksyfenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamida (przykład 291) (1 g) w metanolu (25 ml) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i substancję stałą przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy jako substancję stałą (1,02 g) zawierającą 9% odpowiedniego sulfonu.
NMR: 1,6 (s, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,0-8,05 0 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 9,8 (s, 1H); MS (ESP-): 434.
P r z y k ł a d y 281-283
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 280 (z tym wyjątkiem, że produkty oczyszczono metodą chromatografii, stosując octan etylu/heksan jako eluent) i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
281 (R)-N-[2-Chloro-4-(5-metylo-1,3,4-tia- diazol-2-ilo-sulfinylo)fenylo]-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCls) 1,76 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,9 i 3,91 (2xs, 1H), 7,7-7,78 (m, 1H), 7,877,9 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,23 (br s, 1H) 412 Prz. 258
282 (R)-N-[2-Chloro-4-(5-metylo-1,3,4-tia- diazol-2-ilo-sulfonylo)fenylo]-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,62 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 8,12 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,9 (br s, 1H) 428 Prz. 281
283 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-etenylosulfonylo)- fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid (CDCle) 1,76 (s, 3H), 3,05 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,57-6,68 (dd, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,52 (s, 1H) 356 Prz. 419
P r z y k ł a d 284 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-hydroksyetylosulfanylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
2-Merkaptoetanol (0,358 ml) dodano kroplami do ochłodzonej lodem i wodą zawiesiny wodorku sodu (0,205 g) w NMP (6 ml). Po zaniku wydzielania gazu usunięto chłodzenie i mieszanie kontynuowano przez dalsze 15 minut. Dodano (R)-N-[2-chloro-4-(4-fluorofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (sposób 69) (1,556 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 118°C przez 2 godziny, a następnie ochłodzono i wylano na nasycony wodny roztwór chlorku amonu (60 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml) i ekstrakty organiczne przemyto solanką (300 ml), a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii eluując 60% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy jako substancję stałą.
PL 198 505 B1
NMR (CDCl3): 1,74 (s, 3H), 1,91 (t, 1H), 3,19 (t, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,82 (q, 21H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,59 (d, 2H), 9,25 (br s, 1H); MS (ESP-): 482;
AE: stwierdzono: C, 44,6; H, 3,6; N, 2,7%;
C18H17ClF3NO3S2 wymaga: C, 44,7; H, 3,5; N, 2,9%.
P r z y k ł a d y 285-290
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 284 stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki
Prz. Związek NMR MS M. w.
285 1 (R)-N-[2-Chloro-4-(piryd-4-ylosulfany- lofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy- 2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3 + DMSO-d6) 1,58 (s, 3H), 7,06 (d, 2H), 7,49 (brm, 3H), 7,75 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H) 515 Sp. 69
286 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N,N-dimetylo- aminoetylosulfanylo)fenylosulfony- lo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid (CDCle) 1,7 (s, 3H), 2,3 (s,6H), 2,6 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,75- 7,7 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,4 (br s, 1H) 511 (M+H)+ Sp. 69
287 (R)-N-[2-Chloro-4-[4-(cyklopropylome- tylosulfanylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 0,3 (q, 2H), 0,6 (q, 2H), 1,05 (m, 1H), 1,7 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,9 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,4 (br s, 1H) 492 Sp. 69
288 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N-metylokarba- moilometylosulfanylo)fenylosulfony- lo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,75 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,7 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,45 (br s, 1H) 509 Sp. 69
289 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N,N-dietyloami- noetylosulfanylo)fenylosulfonylo]fe- nylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,05 (t, 6H), 1,8 (s, 3H), 2,6 (q, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,7-7,85 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,5 (br s, 1H) 537 Sp. 69
290 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(2-hydroksyetylo- sulfanylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid (CDCle) 1,75 (s, 3H), 2,67 (brt, 1H), 3,12 (t, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,75 (br s, 1H), 7,4-7,47 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H) 482 Sp. 63
1 Zastosowano dwa równoważniki wodorku sodu i 4-merkaptopirydyny.
P r z y k ł a d 291 (R)-N[2-Chloro-4-(4-karboksyfenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Mieszaninę kwasu 4-merkaptobenzoesowego (0,308 g), (R)-N-(2-chloro-4-jodofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 197) (0,786 g) i tlenku miedzi(I) (0,143 g) w DMF (5 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Dodano więcej kwasu 4-merkaptobenzoesowego (0,308 g) i ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, przesączono, i filtr przemyto DMF (5 ml). Przesączę zatężono przez odparowanie i pozostałą substancję stałą ekstrahowano wrzącym octanem etylu (2 x 60 ml). Ekstrakty zaabsorbowano na krzemionce zdezaktywowanej (krzemionce zdezaktywowanej działaniem 10% wody) i oczyszczono metodą chromatografii eluując 5% metanolu/octanu etylu i otrzymując związek tytułowy (0,803 g) jako substancję stałą.
NMR: 1,63 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H); MS (ESP-): 418;
AE: stwierdzono: C, 48,2; H, 3,1; N, 3,2%;
C17H13NClF3O4S wymaga: C, 48,6; H, 3,1; N, 3,3%.
P r z y k ł a d y 292-293
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 291 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
PL 198 505 B1
Prz. Związek NMR MS
292 (R)-N-[2-Chloro-4-{2-karboksyfenylosul- fanylo}fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 418
293 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-karboksyfenylosul- fanylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,58 (s, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,48-7,59 (m, 3H), 7,83 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 9,72 (s, 1H) 418
P r z y k ł a d 294 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N-2-hydroksyetylokarbamoilo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Roztwór 1,1'-karbonylodiimidazolu (0,169 g) i (R)-N-[2-chloro-4-(4-karboksyfenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 121) (0,30 g) w DMF (1 ml)/octanie etylu (9 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C m przez 30 minut. Dodano etanoloaminę (0,055 ml) i mieszaninę ogrzewano i mieszano przez kolejne 17 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego (25 ml), wodą (25 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (25 ml) i solanką, po czym osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii eluując 2,5% metanolu/octanu etylu i otrzymując związek tytułowy (0,25 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3 + DMSO-d6): 1,58 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,26 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,83-8,01 (m, 6H), 8,56 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H); MS (ESP-): 495.
P r z y k ł a d y 295-303
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 294 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
1 2 3 4 5
295 (R)-N-(2-Chloro-4-{4-[N'-(2-N,N-dime- tyloaminoetylo)karbamoilo]fenylosul- fonylo}fenylo)-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3 + DMSO-d6) 1,6 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,47 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,82-7,98 (m, 5H), 8,54 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H) 520 Prz. 121
296 (R)-N-[2-Chloro-4-[4-(morfolinokarbo- nylo)-fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (DMSO-d6 + AcOH-d4) 1,62 (s, 3H), 3,4 (s, 4H), 3,58 (m, 4H), 7,6 (d, 2H),7,9-8,1 (m, 4H), 8,35 (d, 1H) 519 Prz. 121
297 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(4-metylopipera- zyn-1-ylo-karbonylo)fenylosulfonylo]fe- nylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid (DMSO-d6 + AcOH-d4) 1,6 (s, 3H), 2,35 (s, 1H), 2,68 (m, 4H), 3,5 (br s, 4H), 7,58 (d, 2H), 7,85-8,05 (m, 4H), 8,38 (d, 1H) 532 Prz. 121
298 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(pirolidyn-1-ylo- -karbonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,58 (s, 3H), 1,7-1,89 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,0 (m, 4H), 8,18 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,88 (br s, 1H) 503 Prz. 121
299 (R)-N-(2-Chloro-4-{4-[N-(2-metoksyety- lo)-karbamoilo]fenylosulfonylo}fenylo)-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,57 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 7,9-8,02 (m, 4H), 8,08 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 9, 9 (br s, 1H) 507 Prz. 121
300 (R)-N-[2-Chloro-4-[4-(tiomorfolinokarbo- nylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,59 (s, 3H), 2,52 (br s, 2H), 2, 64 (br s, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,81 (br s, 2H), 7,72 d, 2H), 7,96-8,1 (m, 4H), 8,17 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,89 (br s, 1H) 535 Prz. 121
301 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(tiazolidyn-3-ylo- karbonylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,59 (s, 3H), 2,96 (br s, 1H), 3,03 (br s, 1H), 3, 6 (br s, 1H), 3,8 (br s, 1H), 4,42 (br s, 1H), 4,62 (br s, 1H), 7,76 (d, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,9 (br s, 1H) 521 Prz. 121
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
302 (R)-N-[2-Chloro-4-{2-[N-(2-hydroksy- etylo)karbamoilo]fenylosulfonylo}fe- nylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,65 (s, 3H), 3,3- 3,5 (m, 4H), 4,7 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7-7,82 (m, 2H), 8,05-8,1 (m, 2H), 8,1 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,55 (brt, 1H), 9,97 (br s, 1H) 493 Prz. 125
303 (R)-N-(2-Chloro-4-{4-[N-[2-hydroksy-1- -metyloetylo)karbamoilo]fenylosulfiny- lo}fenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,0-1,1 (m, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 1H), 4,6-4,7 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,9-7,95 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 3H), 9,8 (s, 1H) 493 (M+H)+ Prz. 280
P r z y k ł a d 304 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-anilinokarbonylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,195 g) dodano do roztworu 4-(dimetyloamino)pirydyny (0,25 g), (R)-N-[2-chloro-4-(4-karboksyfenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 121) (0,317 g) i aniliny (0,075 ml) w DCM (30 ml) i mieszaninę mieszano przez 6 dni. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość podzielono między octan etylu (50 ml) i rozcieńczony wodny kwas solny (25 ml). Warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii eluując 40% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (0,179 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3 + DMSO-d6): 1,59 (s, 3H), 7,03 (t, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,48 (br s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,92 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); MS (ESP-): 525.
P r z y k ł a d y 305-306
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 304 i stosując przykład 125 jako materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS
305 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(pirolidyn-1-ylokarbony- lo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,59 (s, 3H), 1,76-1,89 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,97-8,0 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,24 (d, 1H) 503
306 (R)-N-(2-Chloro-4-{2-[N1(2-N,N-dimetyloaminotylo)karbamoilo]fenylosulfonylo}fenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid chlorowodorek (DMSO-d6 + AcOH-d4): 1,56 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,30 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,96-8,00 (m, 1H), 8,07-8,1 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,15 (d, 1H)
1 Początkowo powstał y produkt potraktowano chlorowodorem (1M roztwór w octanie etylu).
P r z y k ł a d 307 (R)-N-[2-Chloro-4-(tien-2-ylometylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
N-Tlenek N-metylomorfoliny (0,75 g) i sita molekularne 4A (0,215 g) dodano do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(tien-2-ylometylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (przykład 418) (0,085 g) w odtlenionym acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Następnie dodano nadrutenian tetrapropyloamoniowy (0,037 g), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 45°C przez 2,5 godziny, a następnie ochłodzono. Dodano octan etylu (50 ml), mieszaninę przesączono i materiał lotny usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 20-50% octanu etylu/izoheksanu otrzymując związek tytułowy (0,034 g) jako żółty substancję stałą.
NMR (CDCl3): 1,61 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,98-7,0 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,94 (s, 1H) ; MS (ESP-) : 426.
P r z y k ł a d 308 (R)-N-{2-Fluoro-4-[4-(N-metylokarbamoilometylosulfanylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
PL 198 505 B1 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-fluorofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (0,65 g) (sposób 71) dodano do odtlenionej mieszaniny merkaptoacetamidu (0,14 ml) i metanolanu sodu (0,08 g) w bezwodnym NMP (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 140°C przez 6 godzin, a następnie ochłodzono, rozcieńczono eterem (80 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (100 ml) i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 10-60% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (0,46 g) jako gumę.
NMR (CDCl4) 1,75 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 3,69 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,8-8,85 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); MS (ESP-): 493.
P r z y k ł a d 309-311
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 308 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
309 (R)-N-{2-Fluoro-4-[4-(2-hydroksyetylo- sulfanylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid (CDCb) 1,73 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,52 (s, 1H), 3,8-3,84 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,5-8,55 (m, 1H), 8,84 (s, 1H) 466 Sp. 71
310 (R)-N-[2-Chloro-4-[3-chloro-4-(2-hydro- ksyetylosulfanylo)fenylosulfonylo]fe- nylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oropropionamid (CDCb) 1,75 (s, 3H), 1,95 (t, 1H), 3,2 (t, 2H), 3,75 (s, 1H), 3,9 (q, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,8- 7,9 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,3 (s, 1H) 516 Sp. 72
311 (R)-N-{2-Chloro-4-[3-fluoro-4-(2-hydro- ksyetylosulfanylo)fenylosulfonylo]-feny- lo}-2-hydroksy-2-metylo3,3,3-trifluoro- propionamid 1,6 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,6 (q, 2H), 5,0 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,90-8,1 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (br s, 1H) 500 Sp. 66
P r z y k ł a d 312 (R)-N-[2-Chloro-4-(N,N-dimetyloaminoetylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
2M roztwór dimetyloaminy (0,06 ml) w bezwodnym metanolu dodano do odtlenionego roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(etenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 283) (0,044 g) w bezwodnym THF (1 ml). Mieszaninę pozostawiono mieszając w temperaturze otoczenia pod osłoną argonu przez 2 godziny, a następnie materiał lotny usunięto przez odparowanie, otrzymując związek tytułowy (z wydajnością 89%) jako substancję stałą.
NMR: 1,69 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,55 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,34 (d, 1H); MS (ESP-): 403.
P r z y k ł a d 313 (R)-N-[2-Etenylo-4-(4-mezylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Tributylowinylocynę (0,28 ml) dodano do odtlenionej zawiesiny (R)-N-[2-bromo-4-(4-mezylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 140) (0,50 g) i tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu(0) (0,05 g) w bezwodnym toluenie (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia z mieszaniem. Po 14 godzinach dodano dalszą porcję tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu(0) (0,05 g) i tributylowinylocyny (0,28 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ochłodzenia i materiały lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 5-50% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (0,146 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3) 1,74 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 5,65-5,82 (dd, 2H), 6,67-6,77 (dd, 1H), 7,86-7,89 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,06-8,16 (m, 4H), 8,35 (d, 1H), 8,79 (s, 1H); MS (ESP-): 477.
P r z y k ł a d 314 (R)-N-[2-Chloro-4-(karboksymetylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid.
Wodorotlenek sodu (2,5 ml 2M roztworu wodnego) dodano do mieszanego roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(metoksykarbonylometylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 142) (0,36 g) w metanolu (6 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano kwas solny (3 ml 2M roztworu wodnego) i materiał lotny usunięto przez odparowanie. Dodano octan etylu (80 ml) i mieszaninę przemyto solanką (50 ml), osuszono i materiał lotny usunięto przez odparowanie. PozoPL 198 505 B1 stałość rozpuszczono w DCM (50 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę wodną potraktowano kwasem solnym (25 ml, 10% obj.) i ekstrahowano do octanu etylu 2 x 100 ml) i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie otrzymując związek tytułowy (0,28 g) jako pianę.
NMR: 1,62 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,92 (s, 1H); MS (ESP-): 388.
P r z y k ł a d 315 (R)-N-[2-Chloro-4-(N,N-dimetyloaminopropylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Roztwór nadmanganianu potasu (0,12 g) w wodzie (81) dodano do mieszanego roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(3-N,N-dimetyloaminopropylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 404) (0,198 g) w lodowatym kwasie octowym (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, a następnie dodawano siarczyn sodu aż mieszanina reakcyjna stała się klarowna i bezbarwna. Dodano octan etylu (100 ml) i mieszaninę przemyto solanką (2 x 50 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (150 - 204 ml), a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 0-15% metanolu/octanu etylu otrzymując związek tytułowy (z wydajnością 33%) jako substancję stałą.
NMR: 1,61 (s, 3H), 1,61-1,68 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,23 (t, 2H), 3,28-3,36 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,33 (d, 1H); MS (ESP-): 415.
P r z y k ł a d y 316-326
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 315 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
316 (R)-N-[2-Chloro-4-(benzotiazol-2-ilo- -sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,75 (s, 3H), 3,4 (br s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H) 465 (M+H)+ Prz. 261
317 (R)-N-[2-Chloro-4-(5-chlorobenzotia- zol-2-ilosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,75 (s, 3H), 3,4 (s, 1H), 7,57,55 (m, 2H), 8,0-8,15 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,35 (br s, 1H) 498 (M+H)+ Prz. 262
318 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{N-[5-metylopira- zol-3-ilo]karbamoilo}fenylosulfonylo)fe- nylo]-2-nydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,65 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 5,4 (br s, 2H), 5,6 (s, 1H), 7,95-8,05 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 5H), 8,3 (d, 1H), 9,90 (s, 1H) 530 (M+H)+ Prz. 239
319 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{N-[izoksazol-3-ilo]- -karbamoilo}fenylosulfonylo)fenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,6 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,1- 8,15 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,90 (s, 1H), 11,65 (s, 1H) 516 Prz. 240
320 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-etoksykarbonylo- imidazol-2-ilo-sulfonylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,25 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,4 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,95 i 14,55 (2 x brs, 1H) 470 (M+H)+ Prz. 277
321 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(1',1'-dioksotio- morfolino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,6 (s, 3H), 3,12 (br s, 4H), 3,9 (br s, 4H), 7,14 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 9, 9 (br s, 1H) 539 Prz. 82
322 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-{3-metylo-1,2,4- -oksadiazol-5-ilo}fenylosulfonylo)feny- lo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,6 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 8,04 (dd, 2H), 8,20-8,25 (m, 3H), 8,27-8,37 (m, 3H), 9, 94 (br s, 1H) 488 Prz. 278
323 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-{5-metylo-1,2,4- -oksadiazol-3-ilo}fenylosulfonylo)fe- nylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,61 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 8,02 (dd, 1H) : 8,15-8,25 (m, 5H), 8,34 (d, 1H), 9, 9 (br s, 1H) 488 Prz. 279
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
324 (R)-N-{2-Chloro-4-(4-pirymidyn-2-ylo- fenylosulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,76 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,0-8,08 (m, 3H), 8,58-8,67 (m, 3H), 8,85 (d, 2H), 9,3 (br s, 1H) 484 Prz. 203
325 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-acetamidopro- pylosulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (DMSO-dg + AcOH-d4) : 1,59 (s, 3H), 1,61- 1,69 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,25-3,31 (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) 429 Prz. 406
326 (R)-N-[2-Chloro-4-([5-etoksykarbonylo- 3-pirydylo]sulfonylo)fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,34 (t, 3H), 1,59 (s, 3H), 4,37 (q, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,338,36 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,93 (s, 1H) 479 Prz. 202
P r z y k ł a d 327 (R)-N-[2-Chloro-4-(etylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Chlorek miedzi(I) (0,5 g) i etanotiolan sodu (0,54 g) dodano po kolei do odtlenionego roztworu (R)-N-(2-chloro-4-jodofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 197) (2,0 g) w chinolinie (6 ml) i pirydynie (1,5 ml). Mieszaninę ogrzewano do 200°C pod osłoną argonu przez 18 godzin, ochłodzono, rozpuszczono w octanie etylu (200 ml), przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego 2 x 100 ml) i solanką (2 x 50 ml), a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 10-40% octanu etylu/izoheksanu otrzymując związek tytułowy jako gumę (1,4 g).
NMR (CDCl3) : 1,29 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,69 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,77 (s, 1H); MS (ESP-): 326.
P r z y k ł a d 328
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 327 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujący związek.
Prz. Związek NMR (CDCle) MS
328 1 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-hydroksypropylosulfa- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,74 (s, 3H), 1,86-1,92 (m, 2H), 3,00-3,05 (t, 2H), 3,75-3,83 (t, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,83 (br s, 1H) 356
1 Etanotiolan sodu zastąpiono wła ś ciwym tiolem i do mieszaniny reakcyjnej dodano metanolan sodu.
P r z y k ł a d 329 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N-metylokarbamoilometylosulfinylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Otwartą próbkę (R)-N-{2-chloro-4-[4-(N-metylokarbamoilometylosulfanylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 288) pozostawiono na powietrzu w przybliżeniu na jeden tydzień, a następnie oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 0-5% metanolu/DCM otrzymując (z wydajnością 10%) związek tytułowy jako substancję stałą.
NMR (CDCl3): 1,7 (s, 3H), 2,8 (d, 3H), 3,4 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,9 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,35 (br s, 1H); MS (ESP-): 525.
P r z y k ł a d 330
Sposobem z przykładu 329, stosując właściwy materiał wyjściowy, wytworzono następujący związek.
Prz. Związek NMR MS M. w.
330 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-cyklopropylo- metylosulfinylofenylosulfonylo)-fe- nylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid (CDCl3) 0,3 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 0,9-1,0 (m, 1H), 1,7 (s, 3H), 2,65-2,8 (m, 1H), 2,82,95 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 7,7-7,9 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,05-8,1 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,6 (br s, 1H) 508 Prz. 287
Eluent do chromatografii 25-100% DCM/heksanu
PL 198 505 B1
P r z y k ł a d 331 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-nitrofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy- 2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Mieszaninę disiarczku 3-nitrofenylu (0,176 g) i (R)-N-(2-chloro-4-jodofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 197) (0,15 g) w eterze difenylowym (5 ml) ogrzewano i mieszano w temperaturze 250°C przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono izoheksanem (5 ml) i oczyszczono metodą chromatografii eluując 10-100% DCM/heksanu i otrzymując związek tytułowy (0,05 g) jako olej.
NMR (CDCl3): 1,8 (s, 3H), 3,6 (s, 1H), 7,4-7,55 (m, 4H), 8,1 (br s, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,05 (br s, 1H) ; MS (ESP+): 421
P r z y k ł a d 332 (R)-N-[2-Chloro-4(4-fenylokarbamoilo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Mieszaninę (R)-N-(2-chloro-4-jodofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 197) (0,35 g), aniliny (0,117 ml), tributyloaminy (0,232 ml) i dichlorobis-(trifenylofosfina) palladu (II) (0,009 g) ogrzewano w temperaturze 100°C w atmosferze monotlenku węgla przez 4 godziny. Dodano octan etylu (10 ml) i mieszaninę przemyto wodą i solanką, a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 5-50% octanu etylu/heksanu, a następnie przepuszczono przez kolumnę Varian Isolute SCX otrzymując związek tytułowy (0,17 g) jako substancję stałą.
NMR: 1,6 (s, 3H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,26 (br s, 1H); MS (ESP-): 386.
P r z y k ł a d y 333-334
Sposobem z przykładu 332 stosująco przykład 197 jako materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS
333 (R)-N-[2-Chloro-4-(N-n-butylokarbamoilo)- fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 0,88 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,6 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,5 (brt, 1H), 9,8 (s, 1H) 365
334 (R)-N-[2-Chloro-4-(piperydyn-1-ylokarbony- lo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oro-propionamid (DMSO-d6 + AcOH-d4, w 373K): 1,5 (m, 4H), 1,6 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,15 (d, 1H) 377
P r z y k ł a d 335
3-Hydroksy-3-metylo-1-(2-fluoro-4-fenylosulfonylofenylo)but-1-yn
Chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II) (0,034 g) dodano do roztworu 2-metylo-3-butyn-2-olu (0,11 ml) i 2-fluoro-4-fenylosulfonylobromobenzenu (sposób 1) (0,548 g) w trietyloaminie (3 ml) i DMF (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 18 godzin. Mieszaninę wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Ekstrakty przemyto solanką, po czym osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 40-100% octanu etylu/heksanu, a następnie roztarto z heksanem otrzymując związek tytułowy (0,112 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3): 1,6 (s, 6H), 7,5-7,7 (m, 6H), 7,9 (d, 2H); MS (E1): 318 (M+).
P r z y k ł a d d 336 (R)-N-{2-Chloro-4-[2-(izopropyloaminokarbonylo)fenylosulfonylo]fenylo]-2-hydroksy-2-metylo3,3,3-trifluoropropionamid
Metylomorfolinę (1,22 ml) i heksafluorofosforan o-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (0,092 g) dodano do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(2-karboksyfenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 125) (0,10 g) i 2-propyloaminy (0,024 ml) w DCM (20 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, a następnie zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez dalsze 3 godziny, a następnie odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 50% octanu etylu/heksanu, a następnie roztarto z eterem/heksanem otrzymując związek tytułowy (0,05 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3): 1,3 (d, 6H), 1,6 (s, 3H), 4,2-4,32 (m, 1H), 5,8 (brd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,9 (dd, 1H), 8,05-8,13 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H); MS (ESP-): 491.
PL 198 505 B1
P r z y k ł a d y 337-349
Anilinę jako materiał wyjściowy acylowano odpowiednim chlorkiem kwasowym zgodnie z procedurą ze sposobu 17 lub sulfonylowano odpowiednim chlorkiem sulfonylu zgodnie z procedurą ze sposobu 26, a następnie zhydrolizowano procedurą z przykładu 171. Tak otrzymano następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
337 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-benzoiloamino- fenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (m, 5H), 7,9 (m, 6H), 10,4 (s, 1H) 493 Sp. 12
338 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-t-butylokarbonylo- aminofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio-namid 1,2 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,7 (s, 1H) 473 Sp. 12
339 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(4-chlorobenzoilo- amino)fenylosulfanylo]fenylo}-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (m, 6H), 9,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H) 527 Sp. 12
340 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-metoksyacety- loamino)fenylosulfanylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,5 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 3H), 7,9 (d, 1H), 9,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 461 Sp. 12
341 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(piryd-3-ylokar- bonyloamino)fenylosulfanylo]fenylo}- 2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1.6 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,8 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10.6 (s, 1H) 494 Sp. 12
342 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-mezyloaminofeny- losulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,4 (m, 7H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 9,7 (s, 1H) 467 Sp. 36
343 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-acetyloaminofe- nylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,5 (s, 1H), 9,7 (s, 1H) 431 Sp. 36
344 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-mezyloaminofe- nylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 467 Sp. 12
345 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(fenylosulfonylo- amino)fenylosulfanylo]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,6 (s, 3H), 7,1 (t, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 3H), 7,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,5 (s, 1H) 529 Sp. 12
346 1 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(etenylosulfo- nyloamino)fenylosulfanylo]fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,6 (s, 3H), 6,1 (m, 2H), 7,8 (q, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,25 (s, 1H) 479 Sp. 12
347 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-mezyloamino- fenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H) 467 Sp. 37
348 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-mezyloamino- fenylo-sulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (m, 2H), 9,6 (s, 1H), 10,0 (s, 1H) 451 Sp. 38
349 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-acetyloamino- fenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 10,1 (s, 1H) 415 Sp. 38
1 Do sulfonylowania zastosowano chlorek 2-chloroetylosulfonylu; HCl eliminował się na etapie hydrolizy.
PL 198 505 B1
P r z y k ł a d y 350-352
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 10 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
350 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-aminofenylosul- fonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 6,2 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (q, 3H), 7,9 (9t, 1H), 9,8 (s, 1H) 405 Sp. 65
351 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-aminofenylosulfo- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 6,2 (s, 2H), 6,6 (t, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,9 (s, 1H) 421 Sp. 67
352 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-aminofenylosul- fonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,59 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H) 421 Sp. 68
P r z y k ł a d 353 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-dimetyloaminoacetyloaminofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Dimetyloaminę (0,17 ml 40% roztworu w wodzie) dodano do roztworu (R)-N-{2-chloro-4-[4-(2-chloroacetyloamino)fenylosulfanylo]fenylo}-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (sposób 19) (0,25 g) w acetonie (1,5 ml). Po 24 godzinach materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, i warstwę organiczną wylano na kolumnę Varian Chem Elut. Eluowanie octanem etylu dało związek tytułowy (0,25 g) jako pianę.
NMR: 1,6 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,3 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); MS (ESP-): 474.
P r z y k ł a d 354 (R)-N-{2-Chloro-4-[4-(3-etyloureido)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (R)-2,3,4,5-H4-3-{2-Chloro-4-[4-(3-etyloureido)fenylosulfanylo]fenylo}-2,4-diokso-5-metylo-5-trifluorometylooksazol (sposób 42) utleniono procedurą ze sposobu 63, a następnie zhydrolizowano sposobem z przykładu 171 otrzymując związek tytułowy.
NMR: 1,0 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); MS (ESP-): 492.
P r z y k ł a d 355
Procedurą z przykładu 354 stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujący związek.
Prz. Związek NMR MS M. w.
355 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-aminofenylo- sulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCha) 1,8 (s, 3H), 3,8 (s, 1H), 4,2 (s, 2H), 6,6 (d, 3H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,3 (s, 1H) 421 Sp. 40
P r z y k ł a d y 356-380
Aniliną jako materiał wyjściowy acylowano odpowiednim chlorkiem kwasowym zgodnie z procedurą ze sposobu 17 lub v sulfonylowano odpowiednim chlorkiem sulfonylu zgodnie z procedurą ze sposobu 26. Tak otrzymano następujące związki.
Prz. Związek NMR lub HPLC MS M. w.
356 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-metylofenylosul- fonamido)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,55 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,08 (d,1H), 7,18 (s, 1H),7,38 (m, 2H), 7,68 (m, 4H), 9,54 (s,1H), 10,43 (br s, 1H) 435 Prz. 208
357 (R)-N-[2-Chloro-4-(fenylosulfonami- do)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid (CDCle) 1,72 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,80 (s, 1H) 423 (M+H)+ Prz. 208
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
358 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-metoksyfenylo- sulfonamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,55 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,09 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 9,56 (s,1H) 451 Prz. 208
359 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-acetyloamino- fenylosulfonamido)fenylo]-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,55 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,70 (m, 6H), 9,53 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,36 (br s,1H) 478 Prz. 208
360 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-t-butylofenylo- -sulfonamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 11,46 minut (Sposób b HPLC) 479 M+H)+ Prz. 208
361 (R)-N-[2-Chloro-4-(3,4-di-metoksyfe- nylosulfonamido)fenylo]-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 8,02 minut (Sposób a HPLC) 483 M+H)+ Prz. 208
362 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-fluorofenylo- sulfonamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 8,28 minut (Sposób a HPLC) 439 Prz. 208
363 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-chlorofenylo- sulfonamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 8, 34 minut (Sposób a HPLC) 455 Prz. 208
364 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-metylofenylo- sulfonamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 8,35 minut (Sposób a HPLC) 435 Prz. 208
365 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-metoksyben- zoiloamino)fenylo]-2-hydroksy-2-me- tylo-3,3,3-trifluoropropionamid 8,27 minut (Sposób a HPLC) 415 Prz. 208
366 (R)-N-[2-Chloro-4-(t-butylokarboksa- mido)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 8, 3 minut (Sposób a HPLC) 365 Prz. 208
367 (R)-N-[2-Chloro-4-acetamidofenylo)-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 7,21 minut (Sposób a HPLC) 323 Prz. 208
368 (R)-N-[2-Chloro-4-(benzylokarboksa- mido)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 8,28 minut (Sposób a HPLC) 399 Prz. 208
369 R)-N-[2-Chloro-4-(2-chloropiryd-3-ylo- karboksamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 7,76 minut (Sposób a HPLC) 421 Prz. 208
370 1 (R)-N-[2-Chloro-4-(izoksazol-5-ilo- -karboksamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 9,41 minut (Sposób b HPLC) 376 Prz. 208
371 (R)-N-[2-Chloro-4-(N1-(3-metylosulfa- nylopropylo)-2-mezylofenylosulfo- namido)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,62 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80-8,03 (m, 5H), 8,27 (d, 1H), 9,73 (s, 1H) 587 Prz. 390
372 (R)-N-[2-Chloro-4-(N'-(3-metylosulf- anylopropylo)fenylosulfonamido)fe- nylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,58 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,61 (t, 2H),7,10 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,75 (m, 1H), 7,90 (br s, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H). 509 Prz. 390
PL 198 505 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5
373 (R)-N-{2-Chloro-4-[N'-(3-metylosulfa- nylopropylo)-4-metylofenylosulfona- mido]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,60 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,46 (m, 5H), 3,60 (t, 2H),7,08 (dd, 1H), 7,30(s, 1H), 7,43 (q, 4H), 7,80 (br s, 1H), 7,97 (d, 1H), 9,71 (br s, 1H) 523 Prz. 390
374 (R)-N-[2-Metylo-4-(fenylosulfonamido)- fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid (CDCle) 1,71 (s, 3H), 2,21 (s, 3H)3,62 (s, 1H), 6,41 (br s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,65-7,70 (s, 1H), 7,71-7,7,9m, 1H), 8,00 (br s, 1H) 402 Prz. 209
375 (R)-N-[2-Metylo-4-(2-fenylo-E-etenylo- -sulfonamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,6 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) 3,75 (br s, 1H), 6,48 (br s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,99-7,06 (m, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,30- 7,42 (m, 5H), 7,55 (d, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,06 (br s, 1H) 427 Prz.209
376 (R)-N-[2-Metylo-4-(4-metylofenylo- sulfonamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,66 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,70 (br s, 1H), 6,53 (br s, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,95-6,98 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,61-7,69 (m, 3H), 8,05 (br s, 1H). 415 Prz. 209
377 (R)-N-[2-Metylo-4-(2-mezylofenylo- sulfonamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,68 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,59-7,88 (m, 3H), 7,94-8,11 (m, 2H), 8,11 (brs, 1H), 8,30-8,33 (m, 1H) 479 Prz. 209
378 (R)-N-[2-Metylo-4-(2-trifluorometylofe- nylosulfonamido)fenylo]-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 6,61 (br s, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,50-7,75 (m, 3H), 7,84-7,92 (m, 1H), 7,97-8,10 (m, 2H). Prz. 209
379 (R)-N-(2-Metylo-4-mezyloaminofeny- lo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid (CDCle) 1,75 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,62 (br s, 1H), 6,28 (br s, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 8,06 (br s, 1H). 339 Prz. 209
380 (R)-N-[2-Metylo-4-(2-chlorofenylo- sulfonamido)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,72 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 5,91-5,98 (m, 1H), 6,21-6,29 (m, 1H), 6,38 (br s, 1H), 6,48-6,58 (m, 1H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 8,05 (br s, 1H) 351 Prz. 209
1 Produkt powstał jako osad, który zebrano i przemyto DCM.
P r z y k ł a d 381 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-fenyloureido)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Mieszaninę (R)-N-[2-chloro-4-aminofenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 208) (0,198 g) i izocyjanianu fenylu (0,09 ml) w eterze dietylowym (10 ml) mieszano przez 22 godziny, a następnie odparowano do suchej masy. Pozostałość podzielono między wodę (25 ml) i octan etylu (50 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (25 ml), osuszono i zatężono przez odparowanie otrzymując związek tytułowy (170 mg) jako pianę.
NMR: 1,66 (s, 3H), 7,04 (t, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); MS (ESP-): 400.
P r z y k ł a d 382 (R)-N-{2-Chloro-4-[-(4-metylofenylosulfonylo)(N-metylo)amino]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Mieszaninę (R)-N-[2-chloro-4-(4-metylofenylosulfonamido)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 356) (0,137 g), bezwodnego węglanu potasu (0,043 g) i jodometanu (0,038 ml) w acetonie (8 ml) mieszano przez 64 godziny. Materiał lotny usunięto przez odparowanie, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, po czym osuszono. Materiał
PL 198 505 B1 lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono przez eluowanie kolumny Varian Isolute zawierającej 10 g krzemionki eluentem 30% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (0,079 g).
NMR: 1,60 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,11 (d, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,94 (d, 1H), 9,67 (br s, 1H); MS (ESP-): 449.
P r z y k ł a d y 383-387
Sposobem z przykładu 382, stosując właściwe materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki.
Prz. Związek HPLC MS M. w.
383 (R)-N-{2-Chloro-4-[N-[4-t-butylofenylo- sulfonylo)(N-metylo)amino]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 12,36 minut (Sposób b HPLC) 493 (M+H)+ Prz. 360
384 (R)-N-{2-Chloro-4-[N-(3,4-dimetoksyfeny- losulfonylo)(N-metylo)amino]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 10,7 minut (Sposób b HPLC) 497 (M+H)+ Prz. 361
385 (R)-N-{2-Chloro-4-[N-(4-fluorofenylo- sulfonylo)(N-metylo)amino]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 11,14 minut (Sposób b HPLC) 455 (M+H)+ Prz. 362
386 (R)-N-{2-Chloro-4-(N-(2-chlorofenylo- sulfonylo)-(N-metylo)amino]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 11,24 minut (Sposób b HPLC) 471 (M+H)+ Prz. 363
387 (R)-N-{2-Chloro-4-[N-(2-metylofenylo- sulfonylo)-(N-metylo)amino]fenylo}-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 11,3 minut (Sposób b HPLC) 449 Prz. 364
P r z y k ł a d y 388-389
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 30 (patrz poniżej) i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
388 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-aminoanilino)feny- lo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,56 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,56 (t, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 9,39 (s, 1H) 372 Prz. 206
389 (R)-N-(2-Metoksy-4-aminofenylo)-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,51 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,00 (br s, 2H), 6,05-6,15 (m, 1H), 6,28-6,37 (m, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 9,08 (br s, 1H) 277 Sp. 61
P r z y k ł a d 390 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-metylosulfanylopropyloamino)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Triacetoksyborowodorek sodu (0,297 g) dodano do roztworu 3-metylosulfanylopropionaldehydu (0,1 ml) i (R)-N-(2-chloro-4-aminofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 208) (0,282 g) w 1,2-dichloroetanie (6 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (40 ml). Ekstrakty przemyto solanką (15 ml), a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie krzemionkowej Varian Isolute eluowanej 25% octanu etylu/ heksanu. Otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem otrzymując związek tytułowy (0,089 g) jako substancję stałą.
NMR: 1,54 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,55 (q. 2H), 3,09 (q, 2H), 5,93 (t, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 9,33 (s, 1H); MS (ESP-): 369.
PL 198 505 B1
P r z y k ł a d y 391-393
Sposobem z przykładu 390 i stosując właściwe materiały wyjściowe i przykład 208 wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS
391 (R)-N-[2-Chloro-4-(benzyloamino)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,54 (s, 3H), 4,26 (d, 2H), 6,53 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 9,30 (s, 1H) 371
392 (R)-N-[2-Chloro-4-(1-metylopirol-2-ilometylo- amino)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,56 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 5,88 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,13 (t, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 9,37 (br s, 1H) 374
393 (R)-N-[2-Chloro-4-(pirydyn-4-ylometyloami- no)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oropropionamid 1,54 (s, 3H), 4,34 (d, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,69 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,53 (br s, 1H), 8,48 (d, 2H), 9,37 (s, 1H) 372
1Powstał najpierw produkt - zasada Schiffa, która została następnie zredukowana procedurą sposobu 30 z wytworzeniem wskazanego związku.
P r z y k ł a d 394 (R)-N-[2-Chloro-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-2-aminopropionamid
TFA (0,5 ml) dodano kroplami do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(fenylosulfonylo)fenylo]-2-(t-butoksykarbonyloamino)propionamidu (sposób 2) (0,090 g) w suchym DCM (5 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Materiał lotny usunięto przez odparowanie. Powstałą pozostałość rozpuszczono ponownie w DCM (10 ml), i materiał lotny usunięto przez odparowanie. Powtórzono to, powstałą pozostałość suszono przez 30 minut pod wysoką próżnią. Następnie pozostałość rozpuszczono w DCM i przepuszczono przez kolumnę Varian Isolute SPE zawierającą reszty zasadowe, eluując DCM i otrzymując związek tytułowy (0,067 g) jako gumę.
NMR (CDCl3): 1,32-1,40 (d, 3H), 1,52 (br s, 2H), 3,51-3,64 (q, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,71-7,80 (m, 1H), 7,81-7,95 (m, 3H), 8,58-8,65 (m, 1H), 10,46 (br s, 1H). MS: (ESP+): k 339,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d y 395-396
Sposobem z przykładu 394 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
395 (R)-N-[2-Chloro-4-[4-(piperazyn-1-ylo- karbonylo)fenylosulfonylo]-fenylo}-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1.65 (s, 3H), 2,65 (br s, 2H), 2,8 (br s, 2H), 3,2 (br s, 2H), 3, 6 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 8,0-8,15 (m, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,6 (s, 1H) 518 Prz. 220
396 (R)-N-{2-Chloro-4-(3-aminopropylo- sulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,56 (s, 3H), 1,61-1,66 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,34-3,39 (t, 2H), 7,78-7,82 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,35 (d, 1H) 387 Prz. 51
P r z y k ł a d 397 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{3-hydroksypropoksy}fenylosulfinylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Wodorek sodu (0,06 g 60% dyspersji w oleju) dodano do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(4-hydroksyfenylosulfinylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 89) (0,5 g) w DMF (5 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie dodano 3-bromopropanol (0,12 ml) jako roztwór w DMF (3 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 0-10% metanolu/DCM otrzymując związek tytułowy (0,34 g) jako gumę.
NMR (CDCl3): 1,25 (dd, 2H), 1,7 (s, 3H), 1,8 (s, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 2H), 5,1 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6-7,65 (m, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,3 (s, 1H); MS (ESP-): 464.
P r z y k ł a d y 398-400
Procedurą z przykładu 397 i stosując przykład 89 jako materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
PL 198 505 B1
Prz. Związek NMR MS
398 1 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{3-aminopropo- ksy}fenylosulfinylo)fenylo]-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 1,95-2,0 (m, 2H), 2,90-3,0 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,7-7,9 (m, 4H), 8,1 (d, 1H), 9,85 (s, 1H) 465 (M+H)+
399 R)-N-[2-Chloro-4-(4-{karbamoilometoksy}- fenylosulfinylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (1,6 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,9-7,0 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,8 (s, 1H) 463
400 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-{N,N-dimetylokarbamo- ilometoksy}fenylosulfinylo)fenylo]-2-hydro- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,8-5,0 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,5-7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,8 (s, 1H)
1 Zastosowano nadmiarowy równoważnik molowy wodorku sodu Halogenek to bromowodorek bromku 3-aminopropylu.
P r z y k ł a d 401
Procedurą ze sposobu 26 (patrz poniżej) i stosując przykład 396 jako materiały wyjściowe wytworzono następujący związek.
Prz. Związek NMR MS
401 (R)-N-{2-Chloro-4-(3-mezyloaminopropylo- sulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,61 (s, 3H), 1,67-1,77 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,96-3,02 (m, 2H), 3,36-3,42 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,86-7,9 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,92 (s, 1H) 465
P r z y k ł a d 402 (R)-N-[2-Chloro-4-(N,N-dimetylokarbamoilometylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Fluorek tetrabutyloamoniowy (1,1 ml 1M roztworu w THF) dodano do (R)-N-(2-chloro-4-(triozopropylosililosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (sposób 28) (0,50 g) w bezwodnym THF (5 ml) w temperaturze -70°C. Po 15 minutach dodano 2-chlorodimetyloacetamid (0,17 ml) i mieszaninę zostawiono do ogrzania, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 45 minut. Dodano octan etylu (80 ml) i mieszaninę przemyto solanką (100 ml), a następnie osuszono i materiał lotny usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 10-50% octanu etylu/heksanu otrzymując związek tytułowy (0,30 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3)) 1,72 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,05 (s, 1H); MS (ESP-): 383.
P r z y k ł a d y 403-412
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 402 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR MS M. w.
1 2 3 4 5
403 (R)-N-[2-Chloro-4-(metoksykarbony- lometylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy- -2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,75 (s, 3H),3,55 (s, 3H), 3,72 (s,2H), 7,33-7,37 (m,1H), 7,49 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,85 (s,1H) 370 Sp. 28
404 (R)-N-[2-Chloro-4-({3-N,N-dimetylo- aminopropylo}sulfanylo)fenylo]-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid (CDCl3) 1,76 (s, 3H), 1,78-1,83 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2,43 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 9.25 (s, 1H) 383 Sp. 28
405 1 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-t-butoksykar- bonyloaminopropylosulfanylo)feny- lo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oropropionamid (CDCl3):1,44 (s, 9H), 1,76 (s, 3H), 1,81 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,86 (s, 1H) 455 Sp. 28 i Sp. 20
PL 198 505 B1 cd tabeli
1 2 3 4 5
406 1 (R)-N-[2-Chloro-4-(3-acetamidopro- pylosulfanylo)fenylo}-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCls: 1,75 (s, 3H), 1,83 (t, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,33-3,4 (m, 2H), 5,63 (br s, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,06 (s, 1H) 397 Sp. 28 i Sp. 21
407 1 (R)-N-{2-Chloro-4-(2-propenylosul- fanylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,76 (s, 3H), 3,52-3,60 (m, 2H), 5,07-5,15 (m, 2H), 5,78-6,10 (m, 1H), 7,27-7,28 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,78 (s, 1H) 338 Sp. 28 i bromek allilu
408 2 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-hydroksybutylo- sulfanylo)fenylo}-2-hydroksy-2-mety- lo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 0,97 (t, 3H), 1,47-(CDCl3) 1,62 (m, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,25 (d, 1H), 2.28- 2,29 (m, 1H), 3,09-3,14 (m, 1H), 7.29- 7,34 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,86 (s, 1H) 370 Sp. 28
409 3 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-hydroksy-2-mety- lopropylosulfanylo)fenylo}-2-hydroksy- 2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 1,31 (s, 6H), 1,71 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,81 (s, 1H) 370 Sp. 28
410 1,4 (R)-N-{2-Chloro-4-propylosulfanylo- fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid (CDCle) 1,02 (t, 3H), 1,62-1,69 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 3,66 (s, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,77 (s, 1H) 340 Sp. 28
411 1,4 (R)-N-{2-Chloro-4-(n-butylosulfa- nylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCle) 0,92 (t, 3H), 1,38-1,50 (m, 2H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,65 (s, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,76 (s, 1H) 354 Sp. 28
412 5 (R)-N-[2-Etynylo-4-(4-mezylofeny- losulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3 + 1 drop DMSO-d6) 1,84 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,64 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,09-8,13 (m, 4H), 8,68 (d, 1H), 9,91 (s, 1H) 474 Sp. 57
1 Reakcję alkilowania przeprowadzono z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia i z dodatkiem jodku sodu.
2 Dla alkilowania: ogrzewano w temperaturze wrzenia i 1,2-epoksybutan zastąpił halogenek alkilu.
3 Dla alkilowania: ogrzewano w temperaturze wrzenia i zastosowano 1,2-epoksy-2-metylopropan.
4 Wydzielono i oczyszczono tiolowy związek pośredni; do kolejnego etapu alkilowania użyto metanolan sodu.
5 Przeprowadzono tylko etap desililowania.
P r z y k ł a d 413
N-[2-Fluoro-4-(4-metylosulfanylofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-trifluorometylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Fluorek tetra-n-butyloamoniowy (0,48 ml 1M roztworu w THF) dodano do mieszanego roztworu N-[2-fluoro-4-(4-metylosulfanylofenylosulfanylo)fenylo]-2-(t-butylodimetylosililoksy)-2-trifluorometylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (0,278 - 233 g) (sposób 55) w bezwodnym THF (5 ml) w temperaturze -78°C pod osłoną argonu. Po 30 minutach dodano octan etylu (50 ml) i mieszaninę przemyto wodnym roztworem kwasu solnego (2M, 30 ml) i solanką (30 ml), a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 10-30% octanu etylu/izoheksanu, otrzymując związek tytułowy (0,199 g) jako bladożółtą substancję stałą.
NMR (CDCl3): 2,50 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05-8,08 (m, 1H); MS (ESP-): 458.
P r z y k ł a d 414 (R)-N-{2-Chloro-4-(2-propenylosulfonylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Roztwór OXONE (1,44 g) w wodzie (15 ml) dodano do roztworu (R)-N-{2-chloro-4-(2-propenylosulfanylo)fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 407) (0,389 g) w metanolu (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano do octanu etylu (100 ml) i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 20-30% octanu etylu/izoheksanu otrzymując związek tytułowy jako pianę (0,180 g).
PL 198 505 B1
NMR: 1,61 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 5,18-5,32 (m, 2H), 5,61-5,75 (m, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,91 (s, 1H); MS (ESP-): 370.
P r z y k ł a d 415 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-hydroksyetylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Roztwór (R)-N-[2-chloro-4-jodofenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (przykład 197) (0,8 g) w pirydynie (l ml) dodano do odtlenionego roztworu 2-merkaptoetanolu (0,18 ml), metanolanu sodu (0,14 g) i chlorku miedzi (I) (0,2 g) w chinolinie (2 ml) i pirydynie (2 ml). Mieszaninę ogrzewano do 190°C pod osłoną argonu przez 18 godzin. Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, a następnie rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego (2 x 50 ml) i solanką (2 x 50 ml), a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 10-60% octanu etylu/izoheksanu otrzymując związek tytułowy jako gumę.
NMR (CDCl3): 1,76 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,86 (s, 1H); MS (ESP-): 342.
P r z y k ł a d y 416-427
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 415 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Prz. Związek NMR (CDCle) MS
1 2 3 4
416 (R)-N-[2-Chloro-4-(cyklopropylometylosulfa- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 0,10-0,13 (m, 1H), 0,5-0,55 (m, 1H), 0,81-0,89 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 2,84 (d, 2H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,78 (s, 1H) 352
417 (R)-N-[2-Chloro-4-(cykloheksylosulfanylo)- fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,23-1,31 (m, 6H), 1,57 (s, 3H), 1,73-1,76 (m, 4H), 3,02-3,10 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,44 s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,81 (s, 1H) 380
418 (R)-N-[2-Chloro-4-(tien-2-ylometylosulfa- nylo)-fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,77 (s, 3H), 3,66 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 6,83- 6,90 (m, 2H), 7,16-7,19 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,86 (br s, 1H) 394
419 (R)-N-[2-Chloro-4-(N-dimetyloaminoetylo- sulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,73 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,55 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 7,26-7,28 (m, 1H) 7,40 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,07 (s, 1H) 369
420 R)-N-[2-Chloro-4-(N-metylokarbamoilome- tylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,73 (s, 3H), 2,84 (d, 3H), 3,6 (s, 2H), 6,65 (br s, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,92 (s, 1H) 369
421 (R)-N-[2-Chloro-4-(izopropylosulfanylo)fe- nylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,23-1,30 (m, 6H), 1,73 (s, 3H), 3,28-3,36 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,84 (br s, 1H) 340
422 (R)-N-[2-Chloro-4-(cyklopentylosulfanylo)- fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,52-1,63 (m, 7H), 1,71-1,78 (m, 4H), 3,52-3,57 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,7 8 (s, 1H) 366
423 (R)-N-[2-Chloro-4-(izobutylosulfanylo)feny- lo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,02 (s, 6H), 1,73 (s, 3H), 1,81-1,89 (m, 1H), 2,8 (d, 2H), 3,67 (s, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,26 (d, 1 H), 8,76 (s, 1H) 354
424 R)-N-[2-Fluoro-4-etylo-sulfanylofenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,20 (t, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,81-2,89 (q, 2H), 3,60 (s, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 8,13 (t, 1H), 8,40 (br s, 1H) 310
425 (R)-N-[2-Chloro-4-(2,3-dihydroksypropylo)- sulfanylofenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid 1,71 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,42 (s, 1H) 372
426 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-hydroksypropylo)sulfa- nylofenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,28 (d, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,81-2,92 (m, 1H), 3,023,1 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,81-3,89 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,84 (s, 1H) 356
427 (R)-N-[2-Chloro-4-t-butylosulfanylofenylo]-2- -hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,28 (s, 9H), 1,76 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 7,44 7,47 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,92 (s, 1H 354
1Etanotiolan sodu użyto zamiast tiolu i metanolanu sodu.
PL 198 505 B1
P r z y k ł a d 428 (R)-N-(2-Chloro-4-{(4-acetamidofenyloksy)sulfonylo}fenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Roztwór (R)-N-{2-chloro-4-[4-chlorosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (sposób 73) (366 mg, 1,00 mmol) w DCM (25 ml) dodano do mieszanego roztworu 4-acetamidofenolu (151 mg, 1,00 mmol), dimetyloaminopirydyny (10 mg, 0,08 mmol) i pirydyny (0,45 ml,
2,0 mmol) w DCM (25 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, odparowano do suchej masy i pozostałość potraktowano 1M wodnym kwasem solnym (25 ml). Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu, ekstrakty w octanie etylu przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, osuszono i odparowano otrzymując, jako pianę, związek tytułowy (450 mg, 0,94 mmol);
NMR 1,6 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); MS: m/z 479.
Wytwarzanie materiałów wyjściowych
Materiały wyjściowe do powyższych przykładów stanowią albo dostępne w handlu lub łatwo wytwarzane normalnymi sposobami ze znanych materiałów. Na przykład następujące reakcje służą do zobrazowania, ale nie ograniczenia wytwarzania niektórych materiałów wyjściowych stosowanych w powyższych reakcjach.
Sposoby 1-2
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 63 (patrz poniżej) i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Sp. Związek NMR M.w.
1 2-Fluoro-4-fenylosulfonylobromobenzen (CDCle): 7,5-7,75 (m, 6H), 7,91 (d, 2H) Sp. 8
2 1 (R)-N-[2-Chloro-4-(fenylosulfonylo)fe- nylo]-2-(t-butoksykarbonyloamino)pro- pionamid (CDCl3): 1,32-1,41 (m, 12H), 4,20-4,32 (m, 1H), 4,71-4,80 (m, 1H), 7,40-7,54 (m, 3H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,82-7,92 (m, 1H), 8,94 (s, br, 1H) Sp. 48
1 Surowy związek oczyszczono przepuszczając przez kolumnę ISOLUTE SPE zawierającą reszty zasadowe przy użyciu DCM.
Sposoby 3-8
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 187 i stosując właściwe materiały wyjściowe M.w.1 i M.w.2) wytworzono następujące związki.
Sp. Związek M.w. 1 M.w. 2
3 1 2-Chloro-4-(2-metoksykarbonylo)fenylosulfa- nyloanilina 2-chloro-4-jodoanilina tiosalicylan metylu
4 2-Chloro-4-(2-etoksykarbo-nylo)fenylosulfanylo- anilina 2-chloro-4-jodoanilina tiosalicylan metylu
5 2-Chloro-4-fenylosulfanyloanilina 2-chloro-4-jodoanilina tiofenol
6 2-Fluoro-4-(4-(metylosulfanylo)fenylosulfanylo)- anilina 2-Fluoro-4-jodoanilina 4-(metylosulfanylo)tiofenol
7 2-Fluoro-4-fenylosulfanyloanilina 2-Fluoro-4-jodoanilina tiofenol
8 2 2-Fluoro-4-fenylosulfanylo-1-bromobenzen 2-Fluoro-4-jodobromobenzen tiofenol
1 Metanol stosowano jako rozpuszczalnik w reakcji zamiast etanolu.
2 Użyto podwójną ilość katalizatora palladowego. Produktu użyto bez oczyszczania.
Sposób 9
Kwas (R)-(+)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionowy
Związek tytułowy rozdzielono zgodnie ze sposobem rozdzielania opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 524781 (opisanym dla wytwarzania kwasu (S)-(-)), z tym wyjątkiem, że (1S,2R)-norefedrynę stosowano zamiast (1R,2S)- norefedryny lub (S)-(-)-1-fenyloetyloaminy. Analiza NMR kwasu w obecności (R)-(+)-1-fenyloetyloaminy dała czystość enancjomeryczną równą >98%; NMR (CDCl3) : 1,27 (s, 3 H) dla enancjomeru (R), 1,21 (s, 3H) dla enancjomeru (S).
PL 198 505 B1
Sposób 10
4-(4-Acetamidofenylosulfonylo)-2-chloroanilina
Sproszkowane żelazo (2,5 g) dodano do mieszanej mieszaniny 4-(4-acetamidofenylosulfonylo)-2-chloronitrobenzenu (sposób 13) (0,67 g), wody (2 ml), stężonego kwasu solnego (0,5 ml) i etanolu (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, a następnie odparowano prawie do sucha i podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 15 ml). Ekstrakty organiczne połączono i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 0-2% metanolu/DCM otrzymując związek tytułowy (0,18 g) jako substancję stałą.
NMR: 2,05 (s, 3H), 6,4 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (q, 4H), 10,3 (br s, 1H) ; MS (ESP-): 323.
Sposoby 11-12
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 10 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Sp. Związek NMR M. w.
11 2-Bromo-4-(4-metylosulfanylofenylosulfany- lo)anilina (CDCle) 2,44 (s, 3H), 4,2 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,05-7,22 (m, 5H), 7,52 (d, 1H) Sp. 27
12 (R)-N-[2-Chloro-4-{4-aminofenylosulfanylo}- fenylo]-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 9,8 (s, 1H) Sp. 18
Sposób 13
4-(4-Acetamidofenylosulfonylo)-2-chloronitrobenzen
Nadtlenek wodoru (0,9 ml roztworu 30% wag. w wodzie) dodano do roztworu 4-(4-acetamidofenylosulfanylo)-2-chloronitrobenzenu (sposób 14) (0,78 g) w lodowatym kwasie octowym (5 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 95°C przez 75 minut, a następnie wylano do wody (15 ml) i ekstrahowano octanem etylu 3 x 10 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 0-50% octanu etylu/heksanu otrzymując związek tytułowy (0,68 g).
NMR: 2,05 (s, 3H), 7,8 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,35-8,45 (m, 1H), 10,4 (br s, 1H);
MS (ESP-): 353.
Sposób 14
4-(4-Acetamidofenylosulfanylo)-2-chloronitrobenzen
Roztwór 2-amino-4-(4-acetamidofenylosulfanylo)nitrobenzenu (sposób 15) (2,4 g) w ciepłym lodowatym kwasie octowym (15 ml) wylano na lód (24 ml). Dodano stężony kwas solny (4,5 ml) i mieszaninę mieszano i ochłodzono do <5°C. Roztwór azotynu sodu (0,601 g) w wodzie (5 ml) dodawano w ciągu 7 minut i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C. Dodawano wodny roztwór kwasu sulfaminowego (10%) aż do ujemnego wyniku testu jodoskrobiowego. W osobnej kolbie toluen dodano do roztworu chlorku miedziawego (0,852 g) w wodzie (1,2 ml) i stężonym kwasie solnym (1,3 ml) i mieszaninę ochłodzono do <0°C. Następnie pierwszy preparat (sól diazoniową) dodawano do zimnej mieszaniny chlorku miedziawego w ciągu 5 minut i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano toluenem 3 x 10 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto wodą i solanką, po czym osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 0-15% octanu etylu/heksanu otrzymując związek tytułowy (0,789 g).
NMR: 2,1 (s, 3H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 10,2 (br s, 1H).
Sposób 15
2-Amino-4-(4-acetamidofenylosulfanylo)nitrobenzen
Sód (0,269 g) dodano do etanolu (20 ml) i powstały roztwór zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i dodano 4-acetamidotiofenol (1,94 g). Mieszaninę mieszano przez 5 minut i dodano 5-chloro-2-nitroanilinę (2 g). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną argonu przez 3 godziny i zostawiono do ochłodzenia. Powstałą substancję stałą zebrano przez odsąPL 198 505 B1 czenia, przemyto etanolem, a następnie osuszono, otrzymując związek tytułowy (2,46 g) jako substancję stałą.
NMR: 2,05 (s, 3H), 6,3 (dd, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,4 (br s, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (d, 1H); MS (ESP+): 304 (M+H)+.
Sposób 16
N-[2-Chloro-4-(4-acetamidofenylosulfonylo)fenylo]-2-acetoksy-2-metylopropionamid
Kwas m-chloronadbenzoesowy (50%, 0,735 g) dodano do roztworu N-[2-chloro-4-(4-acetamidofenylosulfanylo)fenylo]-2-acetoksy-2-metylopropionamidu (sposób 17) (0,30 g) w DCM (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 godzin. Dodano octan etylu (20 ml) i roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (10 ml) i solanką, po czym osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, jako eluent stosując 50-80% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (0,29 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3): 1,7 (s, 6H), 2,2 (2xs, 2x3H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 8,6 (m, 2H); MS (ESP-): 451;
AE: stwierdzono: C, 52,9; H, 4,4; N, 6,1%;
C20H21ClN2O6S wymaga: C, 53,0; H, 4,6; N, 6,2%.
Sposób 17
N-[2-Chloro-4-(4-acetamidofenylosulfanylo)fenylo]-2-acetoksy-2-metylopropionamid N-[2-Chloro-4-(4-aminofenylosulfanylo)fenylo]-2-acetoksy-2-metylopropionamid (sposób 22) (0,50 g) rozpuszczono w DCM (10 ml) i ochłodzono do 0-5°C w łaźni lodowej. Dodano trietyloaminę (0,46 ml), a następnie dodano kroplami chlorek B acetylu (0,1 ml) i mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez 2 godziny. Dodano octan etylu (20 ml) i roztwór przemyto wodą 2 x 10 ml) i solanką, po czym osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, jako eluent stosując 40-80% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (0,470 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3) : 1,8 (s, 6H), 2,2 (d, 6H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,5 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); MS (ESP-): 419;
AE: stwierdzono: C, 56,7; H, 5,0; N, 6,0%;
C2oH2iClN2O4SO,4 EtOAc wymaga: C, 56,9; H, 5,3; N, 6,1%.
Sposoby 18-21 Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 17 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Sp. Związek NMR M. w.
18 (R)-N-[2-Chloro-4-{4-nitrofenylosulfanylo}fe- nylo]-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1.8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 7,4 (t, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,2 (d, 2H), 9.8 (s, 1H) Prz. 204
19 (R)-N-[2-Chloro-4-{4-(2-chloroacetyloami- no)fenylosulfanylo}fenylo]-2-acetoksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 7,1 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,45 (s, 1H) Sp. 12
20 1,2 3-(t-Butoksykarbonyloamino)-1-bromopropan (CDCle) : 1,44 (s, 9H), 2,00-2,09 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,42 (t, 2H) bromek 3-aminopropylu HBr
21 2 3-Acetamido-1 -bromopropan (CDCh: 1,96 (s, 3H), 2,01-2,1 (m, 2H), 3,34-3,46 (m, 4H), 5,65-5,75 (br s, 1H) bromek 3-aminopropylu HBr
1 Środek acylujący to diwęglan di-tert-butylu;
2 Zastosowano dodatkowy równoważ nik trietyloaminy.
Sposób 22
N-[2-Chloro-4-(4-aminofenylosulfanylo)fenylo]-2-acetoksy-2-metylopropionamid
Chlorek miedzi(I) (0,90 g) dodano do mieszaniny N-[2-chloro-4-jodofenylo]-2-acetoksy-3-metylopropionamidu (sposób 23) (8,3 g), 4-aminotiofenolu (1,07 ml) i węglanu potasu (9,1 g) w DMF (100 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 135°C z mieszaniem pod osłoną argonu przez 3 godziny, ochłodzono, a następnie przesączono przez ziemię okrzemkową. Filtr przemyto octanem etylu 3 x 20 ml) i przesączę połączono i przemyto wodą (50 ml), solanką, i osuszono. Materiał lotny usunięto przez
PL 198 505 B1 odparowanie. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, jako eluent stosując
20-40% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (4,99 g) jako substancję stałą. T.t. 130-132°C;
NMR (CDCl3): 1,7 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); MS (ESP-): 377.
Sposób 23
N-[2-Chloro-4-jodofenylo]-2-acetoksy-3-metylopropionamid
2-Chloro-4-jodoanilinę (5 g) rozpuszczono w DCM (100 ml) i ochłodzono do 0-5°C w łaźni lodowej. Dodano pirydynę (2,1 ml), a następnie dodano kroplami chlorek 2-acetoksy-2-metylopropanoilu (3,44 ml) i mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez 15 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, jako eluent stosując 10-50% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (7,5 g) jako substancję stałą. T.t. 156-158°C;
NMR (CDCl3): 1,7 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); MS (ESP-) : 380.
Sposób 24
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 23 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujący związek.
Sp. Związek NMR M.w.
24 (R)-N-[2-Chloro-4-nitrofenylo]-2-ace- toksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 7,58 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,23 (s, 1H) 2-Chloro-4-nitroanilina i Sp. 49
Sposób 25
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobów 23, 22, 17 i 16 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujący związek.
Sp. Związek
25 1 N-[2-Chloro-4-{4-N-(2,2-dimetylopropionamido)fenylosulfonylo}fenylo]-2-acetoksy-2-metylopropionamid
1 Materiał wyjściowy to 2-chloro-4-jodoanilina; Sposób 17: zamiast chlorku acetylu zastosowano chlorek 2,2-dimetylopropanoilu.
Sposób 26
N-[2-Chloro-4-{4-(N,N-dimezyloamino)fenylosulfanylo}fenylo]-2-acetoksy-2-metylopropionamid
N-[2-Chloro-4-(4-aminofenylosulfanylo)fenylo]-2-acetoksy-2-metylopropionamid (sposób 22) (0,50 g) rozpuszczono w DCM (10 ml) i ochłodzono do 0-5°C w łaźni lodowej. Dodano trietyloaminę (0,55 ml), a następnie dodano kroplami chlorek metylosulfonylu (0,11 ml) i mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez 2 godziny. Roztwór zatężono, a następnie substancję stałą rozpuszczono w DCM (5 ml) i dodano wodę (5 ml). Roztwór wprowadzono na kolumnę Varian Chem Elut i po 3 minutach przemyto DCM (20 ml). Następnie warstwę DCM zatężono, a substancję stałą przemyto eterem i przesączono otrzymując związek tytułowy (0,58 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3) : 1,7 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,4 (s, 6H), 7,2 (s, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H) ; MS (ESP-): 533;
AE: stwierdzono: C, 44,4; H, 4,5; N, 5,1%;
C20H23ClN2O7S3 wymaga: C, 44,9; H, 4,3; N, 5,2%.
Sposób 27
2-Bromo-4-(4-metylosulfanylofenylosulfanylo)nitrobenzen
Azotyn t-butylu (3,1 ml) dodano do zawiesiny bromku miedzi(II) (4,4 g) w acetonitrylu (85 ml) w temperaturze 0°C. 2-Amino-4-(4-metylosulfanylofenylosulfanylo)nitrobenzen (5,09 g), (wytworzony sposobem opisanym w J. Med. Chem., 1975, 18, 1164 dla wytwarzania 2-nitro-5-fenylosulfanyloaniliny, ale przy użyciu 4-metylosulfanylotiofenolu zamiast tiofenolu) dodano porcjami przez 5 minut i mieszaninę mieszano przez kolejne 2 godziny w temperaturze 0°C, zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, i mieszano przez kolejne 16 godzin. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym 10-30% octanu etylu/heksanu otrzymując związek tytułowy (4,5 g) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3) 2,52 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,77 (d, 1H).
PL 198 505 B1
Sposób 28 (R)-N-(2-Chloro-4-(triizopropylosililosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Triizopropylosilanotiol (2,8 ml) dodano do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,53 g) w bezwodnym THF (40 ml) ochłodzonej do 0°C pod osłoną argonu. Po 15 minutach w tej temperaturze dodano tetrakis-(trifenylofosfina)pallad(0) (1,21 g) i ten roztwór dodano do (R)-N-(2-chloro-4-jodofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 197) (5,2 g) w bezwodnym toluenie (40 ml) i mieszaninę ogrzewano do 85°C przez 2 godziny. Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, dodano octan etylu (200 ml) i mieszaninę przemyto solanką (100 ml) i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym do chromatografii rzutowej eluowanej 1-20% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (6,51 g) jako gumę.
NMR (CDCl3) 1,07-1,1 (d, 18H), 1,20-1,28 (m, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,64 (s, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,81 (s, 1H); MS (ESP-): 454.
Sposób 29
2-Chloro-4-benzylonitrobenzen
Borowodorek sodu (1,45 g) dodano do roztworu 3-chloro-4-nitrobenzofenonu (2,0 g) (wytworzonego, jak opisali R.B. Davis i J. D. Benigni, J. Org. Chem., 1962, 27, 1605) w etanolu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość zawieszono w wodzie (100 ml) i ostrożnie zakwaszono rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego (50 ml) i mieszano przez kolejne 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano DCM. Ekstrakty połączono, osuszono i zatężono przez odparowanie otrzymując olej. Rozpuszczono go w TFA (12,1 ml) chłodząc w łaźni lodowej, a następnie potraktowano kroplami trietylosilanu (5,05 ml) i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodny roztwór węglanu sodu i ekstrahowano DCM. Ekstrakty połączono, osuszono i odparowano otrzymując olej, który oczyszczono metodą chromatografii, eluując 20-50% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (0,60 g) jako olej.
NMR (CDCl3): 4,0 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, 8H); MS (CI): 247 (M+).
Sposób 30
2-Chloro-4-benzyloanilina
Roztwór 2-chloro-4-benzylonitrobenzenu (sposób 29) (0,60 g) w octanie etylu potraktowano 10% Pd/C (0,06 g) pod osłoną argonu. Następnie mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 10 godzin. Mieszaninę przesączono pod osłoną argonu i ekstrahowano wodnym roztworem kwasu solnego (50% obj., 50 ml). Warstwę wodną oddzielono, zalkalizowano 2M wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano octanem etylu, otrzymując związek tytułowy jako olej (0,237 g).
NMR: 3,6 (s, 2H), 5,1 (br s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H); MS (CI): 218 (M+)
Sposoby 31-32
Postępując zgodnie z procedurą ze sosobu 30 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Sp. Związek NMR MS M.w.
31 3-chloro-4-[di-(t-butyloksykarbonylo)ami- no]anilina 1,33 (s, 18H), 5,42 (s, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,89 (d, 1H) 341 Sp. 45
32 (R)-N-[2-Chloro-4-aminofenylo)-2-aceto- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1,78 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 5,46 (br s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 9,53 (s, 1H) 325 Sp. 24
Sposób 33
N-[2-Chloro-4-fenylosulfonylofenylo]-2-acetoksy-2-metylopropionamid
2-Chloro-4-fenylosulfanyloanilinę (sposób 5) acylowano chlorkiem 2-acetoksy-2-metylopropanoilu zgodnie z procedurą ze sposobu 23, a następnie surowy produkt utleniono procedurą z przykładu 114 otrzymując związek tytułowy (z wydajnością 91%) jako gumowatą substancję stałą.
NMR 1,57 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 7,6-7,75 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,0 (pozorny d, 2H), 8,08 (d, 1H), 9,4 (s, 1H).
PL 198 505 B1
Sposób 34 (R)-N-[2-Chloro-4-{4-ureidofenylosulfanylo}fenylo]-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Wodę (0,34 ml), kwas octowy (0,54 ml) i cyjanian sodu (0,104 g rozpuszczone w 0,3 ml wody) dodano do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-{4-aminofenylosulfanylo}fenylo]-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (0,432 g) (sposób 22) w THF (0,8 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono wodą (5 ml) i ekstrahowano octanem etylu 2 x 20 ml). Ekstrakty wylano na kolumnę Varian Chem Elut i eluowano octanem etylu. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość roztarto z eterem, otrzymując związek tytułowy (0,31 g) jako substancję stałą.
NMR: 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,1 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); MS (ESP-): 474.
Sposób 35
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 34 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujący związek.
Sp. Związek MS M.w.
35 (R)-N-[2-Chloro-4-{2-ureidofenylosulfanylo}fenylo]-2-acetoksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 476 (M+H)+ Sp. 36
Sposoby 36-40
Wskazany materiał wyjściowy sprzężono z właściwym tiolem lub halogenkiem stosując sposób z przykładu 250, acylowano stosując procedurę ze sposobu 17, a następnie zredukowano procedurą ze sposobu 10, otrzymując następujące związki.
Sp. Związek NMR MS M.w.
36 (R)-N-[2-Chloro-4-{2-minofenylosulfanylo}fe- nylo]-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 431 Prz. 210
37 (R)-N-[2-Chloro-4-{3-aminofenylosulfany- lo}fenylo]-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oropropionamid 1,8 (s, 13H), 2,2 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,5 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,2 (m, 3H), 9,9 (s, 1H) 431 Prz. 210
38 1 (R)-N-[2-Fluoro-4-{4-aminofenylosulfany- lo}fenylo]-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (d, 2H), 9,9 (s, 1H) 415 2-fluoro-4- -jodoanilina
39 1,2 (R)-N-[2-Fluoro-4-{4-nitrofenylosulfanylo}fe- nylo]-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoro- propionamid 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (d, 2H), 10,12 (s, 1H) 445 2-fluoro-4- -jodoanilina
40 2,3 (R)-2,3,4,5-H4-3-[2-Chloro-4-(4-aminofeny- losulfanylo)fenylo]-2,4-diokso-5-metylo-5-tri- fluorometylooksazol (CDCl3) 1,9 (s, 3H), 3,9 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,1 (m, 3H), 7,4 (d, 2H) 415 Prz. 197
1 Acylowanie sposobem z przykładu 197 przy użyciu chlorku (S)-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluorometylopropanoilu (sposób 49) 2 Pominięto etap redukcji 3 Tiol sprzężono procedurą ze sposobu 22 stosując 4-merkaptoanilinę i acylowanie chloromrówczanem allilu
Sposób 41 (R)-N-[2-Chloro-4-{4-(2-morfolinoacetyloamino)fenylosulfanylo}fenylo]-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 353, z tym wyjątkiem, że morfolinę użyto zamiast wodnej dimetyloaminy, związek tytułowy otrzymano (0,25 g) jako pianę.
NMR: 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,3 (s, 4H), 3,6 (m, 4H), 7,1 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,9 (s, 2H); MS (ESP-): 558.
Sposób 42 (R)-2,3,4,5-H4-3-{2-Chloro-4-[4-(3-etyloureido)fenylosulfanylo]fenylo}-2,4-diokso-5-metylo-5-trifluorometylooksazol
Izocyjanian etylu (0,062 ml) dodano do roztworu (R)-2,3,4,5-H4-3-[2-chloro-4-(4-amino- fenylosulfanylo)fenylo]-2,4-diokso-5-metylo-5-trifluorometylooksazolu (sposób 40) (0,3 g) w bezwodnym eterze (0,5 ml) i THF (2 ml) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Materiał lotny usunięto przez
PL 198 505 B1 odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 5-60% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (0,29 g) jako gumowatą substancję stałą.
NMR: 1,8 (q, 2H), 2,0 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 6,1 (t, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); MS (ESP-): 486.
Sposoby 43-44
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 42 i stosując właściwe materiały wyjściowe wytworzono następujące związki.
Sp. Związek NMR MS M.w.
43 (R)-N-[2-Chloro-4-{4-(3-t-butylourei- do)fenylosulfanylo}fenylo]-2-aceto- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropio- namid 1,3 (s, 9H), 1,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 6,1 (s, 1H), 7,1 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 530 Sp. 12
44 (R)-N-[2-Chloro-4-{4-(3-fenylourei- do)-fenylosulfanylo}fenylo]-2-aceto- ksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid 1.8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 3H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (d, 2H), 8,7 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 550 Sp. 12
Sposób 45
N,N-di-(t-Butyloksykarbonylo)-2-chloro-4-nitroanilina
2- Chloro-4-nitroanilinę (1,726 g) dodano do ochłodzonego lodem roztworu diwęglanu di-t-butylu (2,401 g) w THF (50 ml). Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano 4-dimetyloaminopirydynę (0,01 g) i roztwór mieszano przez dalsze 19 godzin, a następnie ogrzewano w temperaturze 60°C przez 26 godzin. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość podzielono między wodę (100 ml) i DCM (200 ml). Fazę organiczną przemyto solanką, po czym osuszono i ponownie zatężoną. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce otrzymując związek tytułowy (1,261 g) jako substancję stałą.
NMR: 1,35 (s, 18H), 7,78 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H); MS: 372 (M+).
Sposób 46
3- chloro-4-[di-(t-butyloksykarbonylo)amino]-1-(2-nitroanilino)fenyl.
Mieszaninę 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocenu (0,1 g) i octanu palladu(II) (0,028 g) w toluenie (4 ml) mieszano w temperaturze 100°C, pod osłoną argonu przez jedną godzinę. Dodano to do mieszaniny wysuszonego węglanu cezu (0,912 g), 3-chloro-4-[di-(t-butyloksykarbonylo)amino]aniliny (sposób 31) (0,822 g) i 2-bro-mo-1-nitrobenzenu (0,404 g) w toluenie (7 ml). Mieszaninę mieszano przez 23 godzin w temperaturze 100°C pod osłoną argonu, a następnie ochłodzono, przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (75 ml), przemyto 1M wodnym roztworem kwasu solnego (2x5 ml), wodą (25 ml) i solanką (25 ml), a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 10% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (0,889 g) jako gumę.
NMR: 1,40 (s, 18H), 7,00 (t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,28 (s, 1H); MS (ESP-): 462.
Sposób 47
2-chloro-4-(2-nitroanilino)anilina
TFA (3 ml) dodano do roztworu 3-chloro-4-[di-(t-butyloksykarbonylo)amino]-1-(2-nitroanilino)fenylową (sposób 46) (0,88 g) w DCM (15 ml). Po 2 godzinach roztwór odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), przemyto 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (50 ml), wodą (50 ml) i solanką (50 ml), a następnie osuszono i ponownie zatężono, otrzymując związek tytułowy (0,45 g) jako substancję stałą; MS (ESP+): 264 (M+H)+.
Sposób 48 (R)-N-[2-Chloro-4-(fenylosulfanylo)fenylo]-2-(t-butoksykarbo-nyloamino)propionamid (Na podstawie procedury Villeneuve, G. B. i in., Tetrahedron Letters (1997), 38 (37), 6489) Trifenylofosfinę (0,612 g) dodano do ochłodzonego (-78°C) roztworu heksachloroacetonu (0,18 ml) i N-t-butyloksykarbonylo-2-metyloalaniny (0,441 g) w suchym DCM (15 ml) pod osłoną argonu. Powstałą mieszaninę mieszano w niskiej temperaturze przez 20 minut. Następnie dodano 2-chloro-4-(fenylosulfanylo)anilinę (0,5 g) (sposób 5) i suchą trietyloaminę (0,33 ml). Powstałą mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej, pod osłoną argonu, po czym mieszano przez 1 godzinę w tempe94
PL 198 505 B1 raturze pokojowej. Dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (15 ml) i mieszaninę ekstrahowano DCM (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanej 2% octanu etylu/DCM, otrzymując związek tytułowy.
NMR (CDCl3): 1,40-1,45 (m, 12H), 4,29-4,40 (m, 1H), 4,86-4,95 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 7H), 8,30-8,38 (m, 1H), 8,64 (br s, 1H); MS (ESP-): 405.
Sposób 49
Chlorek (S)-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropanoilu
Chlorek acetylu (11,7 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu kwasu (R)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionowego (10 g) (sposób 9) w toluenie (100 ml) ochłodzonego w łaźni lodowej. Następnie mieszaninę ogrzewano do 80°C i zawiesinę rozpuszczono otrzymując klarowny roztwór. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie zatężono otrzymując olej. Ten olej następnie ponownie rozpuszczono w DCM (140 ml) i dodano DMF (4 krople), a następnie chlorek oksalilu (6 ml). Roztwór barbotowano energicznie i mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając przez 15 godzin. Powstały roztwór związku tytułowego stosowano wprost bez dalszego oczyszczania.
Sposób 50 (R)-N-(2-Chloro-4-{3-t-butoksy-2-hydroksypropyloamino}fenylo)-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Eter t-butylowo-glicydylowy (0,19 ml) i trifluorometanosulfonian miedzi(II) (0,018 g) dodano do roztworu (R)-N-(2-chloro-4-aminofenylo)-2-acetoksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (0,325 g) (sposób 32) w eterze dietylowym (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 40 godzin, a następnie materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, otrzymując związek tytułowy (0,141 g) jako pianę; MS (ESP-): 453.
Sposób 51
3,4-Difluorobenzenotiol
Roztwór trifenylofosfiny (37,0 g) i DMF (2 ml) w DCM (100 ml) utrzymywano w temperaturze 20°C stosując łaźnię lodową podczas dodawania chlorku 3,4-difluorobenzenosulfonylu (10 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie dodano wodny roztwór kwasu solnego (50 ml 1M roztworu). Mieszaninę mieszano przez dalszą 1 godzinę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie, otrzymując związek tytułowy jako olej, którego użyto bez oczyszczania.
Sposób 52
2-(4-Triizopropylosililosulfanylofenylo)pirymidyna
Tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (0,28 g) dodano do roztworu 2-(4-bromofenylo)pirymidyny (1,751 g) (wytworzonej jak opisano w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 96692869 (CA 129:136175)) w toluenie (40 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C pod osłoną argonu przez jedną godzinę. Trizopropylosilanotiol (2,14 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (0,4 g 60% dyspersji w oleju) w suchym THF (20 ml) ochłodzonej lodem/wodą. Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę mieszano przez 10 minut otrzymując klarowny roztwór. Ten roztwór dodano do odczynników w toluenie i mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin, a następnie ochłodzono. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Ekstrakty połączono, przemyto solanką (100 ml) i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii eluując 20% octanu etylu/heksanu i otrzymując związek tytułowy (1,49 g) jako substancję stałą;
NMR (w 343 K): 0,86-1,07 (m, 21H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,39 (m, 2H), 8,87 (m, 2H); MS (E1): 344 (M+).
Sposób 53
6-Jodochinazolinedione
Mieszaninę kwasu 2-amino-5-jodobenzoesowego (3,5 g) i mocznika (1,56 g) w NMP (15 ml) ogrzewano w temperaturze 160°C przez 6 godzin, a następnie ochłodzono. Dodano wodę (200 ml) i powstały osad zebrano, przemyto wodą i osuszono otrzymując związek tytułowy (3,35 g) jako substancję stałą. MS (CI+): 289
Sposób 54
1,3-Dimetylo-6-jodochinazolinodion
Wodorek sodu (0,24 g 60% dyspersji w oleju) dodano porcjami do mieszanego roztworu 6-jodochinazolinodionu (0,58 g) (sposób 53) i jodometanu (0,63 ml) w DMF (10 ml). Mieszaninę mieszano
PL 198 505 B1 przez 1 godzinę, a następnie dodano ostrożnie do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (200 ml). Ekstrakcja octanem etylu, a następnie rekrystalizacja z etanolu plus małej ilości chloroformu dała związek tytułowy (0,48 g) jako substancję stałą. MS (CI+): 317 (M+H)+.
Sposób 55
N-[2-Fluoro-4-(4-metylosulfanylofenylosulfanylo)fenylo]-2-t-butylodimetylosililoksy-2-trifluorometylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Do mieszanego roztworu estru t-butylodimetylosililowego kwasu 2-t-butylodimetylosililoksy-2-trifluorometylo-3,3,3-trifluoropropionowego (sposób 56) (1,05 g) w DCM (10 ml) dodano DMF (2 krople) i chlorek oksalilu (0,23 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 17 godzin, a następnie dodano do roztworu 2-fluoro-4-(4-metylosulfanylofenylosulfanylo) aniliny (sposób 6) (0,63 g) w DCM (5 ml) i pirydyny (0,22 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 5-20% octanu etylu/izoheksanu otrzymując związek tytułowy (0,278 g) jako żółtą gumę.
NMR (CDCl3) : 0,29 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 6,96-7,0 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 8,23 (t, 1H), 8,62 (br s, 1H).
Sposób 56
Ester t-butylodimetylosililowy kwasu 2-t-butylodimetylosililoksy-2-trifluorometylo-3,3,3-trifluoropropionowego
Mieszany roztwór kwasu 2-hydroksy-2-trifluorometylo-3,3,3-trifluoropropionowego (2,26 g) w bezwodnym DMF (11 ml) pod osłoną argonu potraktowano chlorkiem t-butylodimetylosililu (3,37 g), a następnie imidazolem (3,02 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 17 godzin, a następnie ekstrahowano izoheksanem (3 x 100 ml) i fazę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 200 ml) i osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie, otrzymując związek tytułowy (3,09 g) jako olej.
NMR (CDCl3) : 0,01 (s, 6H), 0,87 (s, 9H); MS (EI+) 383 (M-C4H9).
Sposób 57 (R)-N-[2-(2-Trimetylosililetynylo)-4-(4-mezylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II) (0,01 g), trifenylofosfinę (0,0038 g), trimetylosililoacetylen (0,17 ml), trietyloaminę (0,16 ml) i jodek miedzi(I) (0,0013 g) dodano do roztworu (R)-N-[2-bromo-4-(4-mezylofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 140) (0,311 g) w bezwodnym THF (10 ml) pod osłoną argonu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 godziny, a następnie dodano więcej chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (0,01 g) i trimetylosililoacetylenu (0,17 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ochłodzenia, dodano octan etylu (50 ml) i mieszaninę przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej, którą przemyto octanem etylu 3 x 20 ml). Przesączę połączono i materiał lotny usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, eluując 10-40% octanu etylu/izoheksanu i otrzymując związek tytułowy (z wydajnością 89%) jako substancję stałą.
NMR (CDCl3: 0,29 (s, 9H), 1,74 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,69 (s, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,05-8,13 (m, 4H), 8,61 (d, 1H), 9,46 (s, 1H) ; MS (ESP-): 546.
Sposób 58
5-Jodo-2H-benzimidazol-2-on
Mieszaninę monochlorku jodu i 2H-benzimidazolo-2-onu (0,67 g) (sposób 59) w lodowatym kwasie octowym (8 ml) ogrzewano do 80°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono. Mieszaninę podzielono między nasycony wodny roztwór siarczynu sodu i DCM. Warstwę organiczną odparowano do suchej masy, a następnie ponownie rozpuszczono w octanie etylu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu, a następnie połączono wszystkie ekstrakty w octanie etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Ekstrakty organiczne przepuszczono przez kolumnę Varian Chem Elut i przemyto octanem etylu. Materiał lotny usunięto przez odparowanie otrzymując związek tytułowy (0,36 g) jako substancję stałą, której użyto bez dalszego oczyszczania. MS (ESP+): 261 (M+H)+.
Sposób 59
2H-Benzimidazol-2-on
Roztwór fenylenodiaminy 6,48 g w suchym THF (150 ml) ochłodzono do 5°C. Zawiesinę 1,1-karbonylodiimidazolu (10,7 g) w THF (100 ml) dodawano do tego roztworu przez 15 minut utrzymu96
PL 198 505 B1 jąc temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin i powstałą substancję stałą zebrano i wysuszono, otrzymując związek tytułowy (4,5 g);
NMR: 6,9 (s, 4H), 10,5 (s, 2H); MS (ESP+): 135 (M+H)+.
Sposoby 60-62
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu 197 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Sp. Związek NMR MS M.w.
60 (R)-N-(2-Chloro-4-nitrofenylo)-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid 1,64 (s, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,0 (s, 1H) 311 2-Chloro-4-nitroanilina
61 (R)-N-(2-Metoksy-4-nitrofenylo)-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCls) 1,75 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,88-7,97 (m, 1H), 8,50-8,58 (m, 1H), 9,27 (br s, 1H) 307 2-Metoksy-4-nitroanilina
62 (R)-N-(2-Metylo-4-nitrofenylo)-2-hy- droksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropro- pionamid (CDCls) 1,77 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,5 (s, 1H), 8,09-8,15 (m, 2H), 8,308,38 (m, 1H), 8,65 (br s, 1H) 291 2-Metylo-4-nitroanilina
Sposób 63 (R)-N-[2-Chloro-4-(2-fluorofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Kwas m-chloronadbenzoesowy (55%, 2,39 g) dodano do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(2-fluorofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 187) (0,906 g) w DCM (60 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Następnie mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu 3 x 100 ml), wodą (100 ml) i solanką, po czym osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość roztarto z heksanem otrzymując związek tytułowy (0,808 g) jako substancję stałą. T.t. 90-92°C;
NMR (CDCl3: 1,75 (s, 3H), 3,65 (br s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,60 (d, 1H), 9,30 (br s, 1H); MS (ESP-): 424.
Sposoby 64-66
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 63 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Sp. Związek NMR M.w.
64 (R)-N-[2-Fluoro-4-{2-fluorofenylosulfony- lo}fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oropropionamid 1,59 (s, 3H), 7,38-7,55 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H), 8,05 (q, 2H), 9,85 (br s, 1H) Prz. 195
65 (R)-N-[2-Fluoro-4-(4-nitrofenylosulfony- lo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-triflu- oropropionamid 1,58 (s, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 9,9 (br s, 1H) Prz. 176
66 (R)-N-[2-Chloro-4-(3,4-difluorofenylosulfo- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-tri- fluoropropionamid (CDCl3) 1,75 (s, 3H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,65-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,3 (br s, 1H) Prz. 276
Sposoby 67-68
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 16 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Sp. Związek NMR M.w.
67 (R)-N-[2-Chloro-4-{2-nitrofenylosul- fonylo}fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,6 (s, 3H), 8,0 (m, 5H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (m, 2H), 9,9 (s, 1H) Prz. 264
68 (R)-N-[2-Chloro-4-{3-nitrofenylosulfo- nylo}fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 2,75 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,3 (br s, 1H) Prz. 331
PL 198 505 B1
Sposób 69 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-fluorofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid Nadtlenek wodoru (0,3 ml roztworu 30% wag. w wodzie) dodano do roztworu (R)-N-[2-chloro-4-(4-fluorofenylosulfanylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamidu (przykład 188) (0,283 g) w lodowatym kwasie octowym (1,0 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 80 minut, a następnie zostawiono do ochłodzenia. Dodano octan etylu (40 ml) i roztwór przemyto wodą (20 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i solanką, a następnie osuszono. Materiał lotny usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut eluowanej 0-25% octanu etylu/heksanu, otrzymując związek tytułowy (0,261 g; 72%) jako substancję stałą. T.t. 131-133°C;
NMR: 1,6 (s, 3H), 7,46 (t, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,85 (br s, 1H); MS (ESP+): 426 (M+H)+.
Sposób 70-72
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 69 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Sp. Związek NMR M.w.
70 (R)-N-[2-Chloro-4-{3-fluorofenylosul- fonylo}fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,75 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,50-7,70 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,40 (s, 1H) Prz. 253
71 (R)-N-[2-Fluoro-4-{4-fluorofenylosul- fonylo}fenylo]-2-hydroksy-2-metylo- -3,3,3-trifluoropropionamid 1,73 (s, 3H), 4,26 (s, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,8 (t, 2H), 7,89-7,94 (m, 2H), 8,56 (t, 2H), 9,0 (s, 1H) Prz. 193
72 (R)-N-[2-Chloro-4-{3-chloro-4-fluoro- enylosulfonylo}fenylo]-2-hydroksy-2- -metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (CDCl3) 1,75 (s, 3H), 5,1 (br s, 1H), 1,2-1,3 (m, 1H), 7,6-7,9 (m, 2H), 7,95-8,0 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,5 (br s, 1H) Prz. 275
Sposób 73 (R)-N-(2-Chloro-4-chlorosulfonylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (R)-N-(2-Chlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid (sposób 74) (13,8 g, 52 mmol) dodano porcjami do ochłodzonego (0°C) roztworu kwasu chlorosulfonowego (25 ml) przez 15 minut, a następnie mieszaninę ogrzewano do 85°C. Po 4,5 h mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, a następnie wylano bardzo powoli na mieszaną mieszaninę lodu z wodą. Po mieszaniu przez 15 minut, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono i zatężono otrzymując brunatny olej. Ten olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej przy użyciu mieszaniny izoheksanu:octanu etylu 10:1, otrzymując związek tytułowy jako bladożółtą substancję stałą (11 g, 30 mmol).
NMR: 1,6 (s, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H); MS: 364.
Sposób 74 (R)-N-(2-Chlorofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid
Chlorek acetylu (11,7 ml, 164 mmol) dodano kroplami do mieszanego roztworu kwasu (R)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionowego (sposób 9) (10 g, 63 mmol) w toluenie (100 ml) ochłodzonego w łaźni lodowej. Następnie mieszaninę ogrzewano do 80°C i zawiesina rozpuściła się tworząc klarowny roztwór. Po upływie 2 h mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie zatężono otrzymując nieco brunatny olej. Ten olej następnie ponownie rozpuszczono w DCM (140 ml) i dodano DMF (4 krople), a następnie chlorek oksalilu (6 ml, 69 mmol). Roztwór barbotowano energicznie i zostawiono mieszaną mieszaninę reakcyjną. Po 15 h tę mieszaninę reakcyjną dodano powoli do mieszanego roztworu 2-chloroaniliny (8,7 g, 68 mmol) i pirydyny (5,5 ml, 68 mino l) w DCM (150 ml). Po 15 h mieszania w temperaturze pokojowej powstałą mieszaninę zatężono i pozostałość rozpuszczono w metanolu (500 ml). Następnie dodano roztwór monohydratu wodorotlenku litu (7,8 g, 0,19 mol) w wodzie (120 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 h. Następnie mieszaninę zatężono i pozostałość zakwaszono do pH 2 (dodając stężony kwas solny). Dodano octan etylu (150 ml) i mieszaninę przemyto wodą 2 x 100 ml) i solanką, osuszono i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując izoheksan:octan etylu 6:1 i otrzymując związek tytułowy jako białą substancję stałą (13,8 g, 52 mmol).
PL 198 505 B1
NMR: 1,6 (s, 3H), 7,1-7,25 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 9,7 (br s, 1H); MS: 266.
Sposób 75
Postępując zgodnie z procedurą ze sposobu 63 i stosując właściwy materiał wyjściowy wytworzono następujące związki.
Sp. Związek NMR i MS M. w.
75 (R)-N-[2-Chloro-4-(4-fluorofenylosulfi- nylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3- -trifluoropropionamid (CDCle): 1,74 (s, 3H), 4,16 i 4,24 (2 x br s, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,52 (m, 1H), 9,2 (br s, 1H); MS 408 Prz. 188
P r z y k ł a d 429
Następujący opis obrazuje przykładowe farmaceutyczne postaci dawkowania zawierające związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól (oznaczane jako związek X), do stosowania leczniczego lub profilaktycznego u ludzi:
(a) Tabletka I mg/tabletkę
Związek X 100
Laktoza Ph.Eur 182,75
Kroskarmeloza sodowa 12,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,0 (b) Tabletka II mg/tabletkę
Związek X 50
Laktoza Ph.Eur. 223,75
Kroskarmeloza sodowa 6,0
Skrobia kukurydziana 15,0
Poliwinylopirolidon (5% pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,0 (c) Tabletka III mg/tabletkę
Związek X 1,0
Laktoza Ph.Eur. 93,25
Kroskarmeloza sodowa 4,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) 0,75
Stearynian magnezu 1,0 (d) Kapsułka
Związek X 10
Laktoza Ph.Eur. 488,5
Stearynian magnezu 1,5 (e) Zastrzyk I (50 mg/ml)
Związek X 5,0%
Roztwór 1 M wodorotlenku sodu 15,0% obj.
0,1 M Kwas solny (do doprowadzenia pH do 7,6)
Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków (f) Zastrzyk II Związek X Fosforan sodu BP
Roztwór 0,1 M wodorotlenku sodu
Woda do zastrzyków (g) Zastrzyk III Związek X Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do zastrzyków
4,5% do 100% (10 mg/ml)
1,0%
3,6%
15,0% obj.
do 100% (1 mg/ml, bufor do pH 6) 0,1%
2,26%
0,38%
3,5% do 100%
PL 198 505 B1
Uwaga
Powyższe preparaty można otrzymać typowymi procedurami znanymi w farmacji. Tabletki (a)-(c) mogą być powleczone m powłoką zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego typowymi sposobami, na przykład powleczone powłoką octanu ftalanu celulozy.

Claims (10)

1. Zastosowanie związków o wzorze (I):
w którym:
pierścień C oznacza, jak zdefiniowano w (a) lub (b);
R1 oznacza, jak zdefiniowano w (c) lub (d); n oznacza 1 lub 2;
R2 i R3 oznaczają, jak zdefiniowano w (e) lub (f);
A-B oznacza, jak zdefiniowano w (g) lub (h) i
R4 oznacza, jak zdefiniowano w (i) lub (j) gdzie (a) pierścień C oznacza grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla, wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową; gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest podstawiona na atomie węgla w jednej lub obu pozycjach meta względem połączenia A-B lub na atomie węgla w jednej pozycji para względem połączenia A-B przez P1 lub P2, gdzie P1 i P2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej, i dalej, gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona na atomie węgla w którejkolwiek z pozostałych pozycji meta lub pozycji para przez P1 lub P3, gdzie P1 i P3 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(b) pierścień C jest wybrany z następujących pięciu grup:
(i) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest niepodstawiona albo podstawiona przez (R1)n gdzie R1 i n oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(ii) obejmuje triazynę połączoną przez atom węgla ewentualnie podstawioną na pierścieniowym atomie węgla w pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P1, P2, P3 i P4, gdzie P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(iii) obejmuje 6-członową grupę heteroarylową połączoną przez atom węgla zawierającą 1-3 atomów azotu, w której jeden lub więcej pierścieniowych atomów azotu jest utlenione tworząc N-tlenek, która to grupa heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1-3 podstawników wybranych spośród P1, P2, P3 i P4, gdzie P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(iv) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest podstawiona w pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 1 podstawnik wybrany spośród P3 i P4 gdzie P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej; i (v) obejmuje grupę fenylową lub heteroarylową połączoną przez atom węgla wybraną z grupy obejmującej grupę pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową i pirydazynylową, gdzie grupa fenylowa lub heteroarylowa jest podstawiona w którejkolwiek z pozycji meta lub para względem połączenia A-B przez 2-3 podstawniki wybrane spośród P1, P2, P3 i P4 z tym, że jeżeli jeden lub więcej z podstawników oznacza P1 lub P2, to co najmniej jeden z pozostałych podstawników oznacza P4, gdzie P1, P2, P3 i P4 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
P1 oznacza grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, trifluorometoksylową lub trifluorometylosulfanylową;
100
PL 198 505 B1
P2 oznacza -Y1Ar1, gdzie Ar1 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylowa lub pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych z grupy Q1, gdzie Q1 oznacza, jak zdefiniowano dalej; i Y1 jest wybrany spośród -CO-, -SO- i -SO2-;
P3 oznacza grupę C1-4alkilową, chlorowcoC2-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC2-4-alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, atom chlorowca lub hydroksylową;
P4 jest wybrany z następujących ośmiu grup:
1) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
2) obejmuje grupę -X1-R5, gdzie X1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-,
-OSO2-, -SO2O-N+O-R6 -CH2-, -NR1
-NR6-,
-CO-, -COO 12COO lub -NR19CONR20SO2-, gdzie każdy z R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 R15, R16, R niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-6alkenylową i C2-6alkinylową, która to grupa C1-6alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-6alkenylowa lub C2-6alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4 alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową, z tym, że P4 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4 alkoksylowej, chlorowcoC1-4 alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej;
-CONR10SO2
-NR11SO2-,
3) obejmuje grupę -X1-C1-6alkilo-X2-R X2 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S21
-OCO-, -CONR7-, -NR8CO-, -OCONR9
-CSNR13-, -NR14CS-, -NR15CSNR16-, NR17CONR1 R 18, R19 i R 20
-COO-, -OCO-, -CONR
-OCONR29-, -CSNR3O-,
-SO2NR39CONR4O23
-NR24CONR31CS-,
-NR25COOgdzie X1
SO-, -SO2-,
NR32CSNR33oznacza, jak zdefiniowano poprzednio,
-OSO2-, -SO2O-, -NR22-, -N+O-R22-, -CO-,
-SO2NR26-,
-NR34CONR35-,
-NR27SO2-, -CH2-, -SO2NR28CONR37CONR38SO2
CONR36SO2 lub -SO2NR39CNHNR4O-, gdzie każdy z R22, R 28, R29, R30, R 23, R24, R25, R26, R2
R34, R35, R36, R37, R38, R39 i R40 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R21 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową lub R21 oznacza R41, gdzie R41 oznacza grupę fenylową lub 4-12 członową grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna i która to grupa fenylową lub heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q3, gdzie Q3 oznacza, jak zdefiniowano dalej, z tym, że P4 nie oznacza grupy C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej ani chlorowcoC1-4alkoksylowej;
4) obejmuje grupę -X1-C2-6alkenylo-X2-R21, gdzie X1, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, z tym, że P4 nie oznacza grupy C2-4alkenyloksylowej;
1 2 21 1 2 21
5) obejmuje grupę -X1-C2-6alkinylo-X2-R21, gdzie X1, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
6) obejmuje grupę -X1-C3-7cykloalkilo-X2-R21, przednio;
7) obejmuje grupę niowano poprzednio; i
8) obejmuje grupę -Y2Ar2, w której Y2 oznacza X1, gdzie X1 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio i Ar2 jest wybrany z następujących sześciu grup:
(i) obejmuje grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu i 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylowa lub pierścień heteroarylowy są podstawione na atomie węgla przez 1-4 podstawników wybranych spośród R 31, R32, R33 gdzie X1
X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano po-X1-C1-6alkiloC3-7cykloalkilo-X2-R21-, gdzie X1
X2 i
R21 oznaczają, jak zdefiPL 198 505 B1
101
Q1 i Q2, w tym co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy Q2, gdzie Q1 i Q2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(ii) obejmuje triazynę połączoną przez atom węgla lub 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierające 3-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S; gdzie pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony przez 1-4 podstawników wybranych spośród Q1 i Q2, gdzie Q1 i Q2 oznaczają, jak zdefiniowano dalej;
(iii) obejmuje 4-12 członową niearomatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q3, gdzie Q3 oznacza, jak zdefiniowano dalej, z tym, że jeżeli Ar2 oznacza pierścień heterocykliczny połączony przez atom azotu, to Y2 nie oznacza -SO2-;
(iv) obejmuje 5-członowy pierścień heteroarylowy zawierający 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, który to pierścień heteroarylowy zawiera co najmniej jeden atom azotu podstawiony przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę C1-6alkilową, C1-6alkanoilową, C1-6alkilosulfonylową, C1-6alkoksykarbonylową, karbamoilową, N-(C1-6alkilo)karbamoilową, N, N-(C1-6alkilo)2karbamoilową, benzoilową lub fenylosulfonylową i który to pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony przez 1-3 podstawników wybranych z grupy Q3, gdzie Q3 oznacza, jak zdefiniowano dalej;
(v) obejmuje 7-12 członową aromatyczną grupę heterocykliczną połączoną przez atom węgla zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez 1-6 podstawników wybranych z grupy Q3, gdzie Q3 oznacza, jak zdefiniowano dalej; i (vi) obejmuje grupę Ar1, z tym, że jeżeli Ar2 oznacza Ar1, to Y2 nie oznacza -CO-, -SO- ani -SO2-; Q1 oznacza grupę C1-4alkilową, chlorowcoC1-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC1-4alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, cyjanową, nitrową, atom chlorowca lub grupę trifluorometylosulfanylową; Q2 jest wybrany z następujących dziesięciu grup:
1) obejmuje atom tlenu, tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu, i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony;
2) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
3) obejmuje grupę -OSO2-, -SO2O-, -NR42-SO2NR46-, -NR47SO2-, -X3-R5, gdzie X3 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-,
-N+O-R42-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR
NR54CONR5542
-CONR56SO
CH2-, -SO2NR48CO-, -OCONR
NR57CONR58SO
2 2 2 46 47 48 49 5O 51 52
SO2NR57CNHNR58-CSNR5O-,-NR51CS-NR44CO-,
-NR45COO-,
-NR52CSNR5353 54 lub -SO2NR59CONR60-, gdzie
55 56
R59 i R60 niezakażdy z R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R5O, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R leżnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R5 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q2 nie oznacza atomu chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej, wodoru, grupy trifluorometylosulfanylowej, C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4 alkoksylowej ani C2-4alkenyloksylowej;
4) obejmuje grupę R41, gdzie R41 oznacza, jak zdefiniowano poprzednio;
3 2 21 3 2 21
5) obejmuje grupę -X3-C1-6alkilo-X2-R21, gdzie X3, X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio, ale z tym, że Q2 nie oznacza grupy C1-4alkilowej, chlorowcoC1-4alkilowej, C1-4alkoksylowej ani chlorowcoC1-4alkoksylowej;
6) obejmuje grupę X3-C2-6alkenylo-X2-R21, przednio, ale z tym, że Q2 nie oznacza grupy C2-4alkenyloksylowej;
gdzie X3, x2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano po-X3-C2-6alkinylo-X2-R21, gdzie X
X2 i
R21 oznaczają, jak zdefiniowano po7) obejmuje grupę przednio;
8) obejmuje grupę przednio;
9) obejmuje grupę wano poprzednio; i
10) obejmuje grupę -X3-R41, w której R41 i X3 oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio;
Q3 jest wybrany z następujących czterech grup:
1) obejmuje atom tlenu, tworzący grupę okso, gdy jest połączony z atomem węgla w pierścieniu, i tworzący N-tlenek, gdy atom azotu w pierścieniu jest utleniony;
2) obejmuje grupę cyjanową, nitrową lub atom chlorowca;
3) obejmuje grupę chlorowcosulfonylową, cyjanosulfanylową;
X3-C3-7cykloalkilo-X2R21, gdzie X3
X2 i R21 oznaczają, jak zdefiniowano poX3-C1-6alkiloC3-7cykloalkilo-X2-R21, gdzie X3
X2 i R21 oznaczają, jak zdefinio41
102
PL 198 505 B1
4) obejmuje grupę -X4-R61
-OSO2-, -SO2O-, -SO2NR66-, -NR6
-NR62-, gdzie X4 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2
N+O-R62-, -CO-, -COO-, -OCO-,
-CONR63-,
-NR74CONR75-, -CONR76SO2
SO2-, -CH2-, -SO2NR68CO-, -OCONR69-, -CSNR7O-, -NR71CS-,
-NR64CO-, -NR65COO-,
-NR72CSNR73NR77CONR78SO2-, -SO2NR79CNHNR8O- lub -SO2NR79CONR8O-, gdzie każdy z R 62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R7 leżnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-4alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R61 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6galkilową, C3-7cykloalkilową, C2-6alkenylową i C2-6alkinylową, która to grupa C1-6alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-6alkenylowa lub C2-6alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową;
(c) R1 jest połączony z pierścieniem C na atomie węgla w pozycji orto względem połączenia A-B i jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-4alkilową, chlorowcoC1-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC1-4alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, cyjanową, nitrową, atom chlorowca, grupę trifluorometylosulfanylową i hydroksylową;
(d) R1 jest połączony z pierścieniem C na atomie węgla w pozycji orto względem połączenia A-B i jest wybrany z następujących dwóch grup:
1) obejmuje grupę -X5-R81-, gdzie X5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -NR82-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR83-, -NR84CO-, -NR85COO-, -SO2NR8 -NR87SO2-, -CH2-, -SO2NR88CO-, -OCONR89-, -CSNR9 , -NR97CONR98SO2-, -SO2NR99CNHNR100- lub R86, R87, R88, R89, R9O, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97, R9 cza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R81 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6alkilową, C3-7cykloalkilową, C2-6alkenylową i C2-6alkinylową, która to grupa C1-6alkilowa, C3-7cykloalkilowa, C2-6alkenylowa lub C2-6alkinylowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową i hydroksyC1-6alkilową; z tym, że R1 nie oznacza grupy trifluorometylosulfanylowej, hydroksylowej, C1-4alkilową, chlorowcoC1-4alkilową, C1-4alkoksylową, chlorowcoC1-4alkoksylową, C2-4alkenyloksylową, i
2) obejmuje grupę -X6-R101-, gdzie X6 jest wybrany z grupy obejmującej bezpośrednie wiązanie, -CO-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- i -NR102- gdzie R102 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową, C1-6alkoksylową lub C1-3alkilosulfanylową, i R101 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1-4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, trifluorometylosulfanylową, C1-6alkilową, chlorowcach C1-6alkilową, C1-6alkoksylową, chlorowcoC1-6alkoksylową, C2-6alkenyloksylową, atom chlorowca, hydroksylową i aminową;
n oznacza 1 lub 2;
(e) albo R2 i R3 oznaczają niezależnie grupę C1-3alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C1-3alkilowej, z tym, że R2 i R3 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej;
albo R2 i R3, razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą 3-5 członowy pierścień cykloalkilowy ewentualnie podstawiony przez od 2 do 2m-2 atomów fluoru, gdzie m oznacza liczbę atomów węgla w pierścieniu;
(f) R2 i R3 oznaczają równocześnie grupę metylową albo jeden z R2 i R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a drugi oznacza atom chlorowca lub grupę C1-3alkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza liczbę atomów węgla w grupie C1-3alkilowej z tym, że gdy albo R2 albo R3 oznacza atom chlorowca, to R4 nie oznacza grupy hydroksylowej, i z tym, że gdy albo R2 albo R3 oznacza atom wodoru, to R4 nie oznacza atomu wodoru;
-CONR96SO2R83, R84, R85,
63 64
74 75
-NR91CS-,
NR92CSNR93R79 i R80 nieza-NR94CONR95-SO2NR99CONR100-, gdzie każdy z R82,
R99 i R100 niezależnie oznaPL 198 505 B1
103 (g) A-B oznacza -NHCO-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, transwinylen lub etynylen;
(h) A-B oznacza -NHCS- lub -COCH2-;
(i) R4 oznacza grupę hydroksylową;
(j) R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową lub metylową;
ale z wykluczeniem związków, w których pierścień C jest wybrany z (a) i R1 jest wybrany tylko z (c) i R2 i R3 są wybrane z (e) i znaczenie A-B jest wybrane spośród (g) i R4 jest wybrany z (i); oraz ich soli;
i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I); i farmaceutycznie dopuszczalne sole związku lub proleków; do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu chorób naczyń obwodowych, w tym chromania przestankowego, niewydolności serca i niektórych chorób mięśnia sercowego, niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia i reperfuzji mózgu, osłabienia mięśni, hiperlipidemii, choroby Alzheimera, miażdżycy tętnic, oraz stanów chorobowych związanych z zaburzeniami użytkowania glukozy, takich jak cukrzyca, otyłość i acydemia mleczanowa.
2. Zastosowanie związku o wzorze (I) według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, C1-4alkoksylową, atom chlorowca, grupę nitrową lub R1 oznacza X5-R81, gdzie X5 oznacza bezpośrednie wiązanie, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO2-, -NHSO2i R81 oznacza H, grupę C1-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, albo R1 oznacza -X6-R101, gdzie -X6 oznacza -CO- i R101 oznacza grupę fenylową podstawioną atomem chlorowca.
1
3. Zastosowanie związku o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R1 jest wybrany spośród atomów fluoru i chloru.
4. Zastosowanie związku o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R2 i R3 oznaczają niezależnie grupę Ckalkilową ewentualnie podstawioną przez od 1 do 2k+1 atomów wybranych spośród atomów fluoru i chloru, gdzie k oznacza 1-3, lub R2 i R3 razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą 3-członowy pierścień cykloalkilowy.
2
5. Zastosowanie związku o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że jeden z R2 i R3 oznacza grupę metylową, a drugi oznacza grupę trifluorometylową.
6. Zastosowanie związku o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R4 oznacza grupę hydroksylową, atom wodoru lub grupę metylową.
7. Zastosowanie związku o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R4 oznacza grupę hydroksylową.
8. Zastosowanie związku o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że n oznacza 1.
9. Zastosowanie związku o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że pierścień C oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę wybraną z P4, gdzie P4 oznacza, jak zdefiniowano w zastrz. 1.
10. Zastosowanie związku o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że pierścień C oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji para względem A-B przez grupę wybraną z następujących:
1) obejmuje grupę -X1-R5, gdzie X1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6lub -CONR7-, gdzie każdy z R6 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-6alkoksylowej, i R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i grupę C1-6alkilową, która to grupa C1-6alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej i C1-6alkoksyIowej i hydroksyC1-6alkilowej, z tym, że -X1-R5 nie oznacza grupy hydroksylowej, C1-4alkilowej ani C1-4alkoksylowej;
2) obejmuje grupę -X1-C1-6alkilo-X2-R21, gdzie X1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, SO2-, -NR6- lub -CONR7-, gdzie każdy z R6 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-6alkoksylowej, X2 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR22- lub -CONR23-, gdzie każdy z R22 i R23 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-6alkoksylowej, i R21 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-6alkoksylowej, albo R21 oznacza R41, gdzie R41 oznacza,
104
PL 198 505 B1 jak zdefiniowano w zastrz. 1, z tym, że -X1-C1-6alkilo-X2-R21 nie oznacza grupy C1-4alkilowej ani C1-4alkoksylowej;
3) obejmuje grupę -Y2Ar2, w której Y2 oznacza X1-, gdzie X1 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-lub -CONR7-, gdzie każdy z R6 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-6alkoksylowej, i Ar2 oznacza, jak zdefiniowano w zastrz. 1.
11. Zastosowanie związku o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że A-B oznacza -NHC(O)-.
w którym: n oznacza 1 lub 2;
Ra oznacza atom chloru, fluoru, bromu, grupę nitrową lub metoksylową;
Rb oznacza grupę C1-6alkilową ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksykarbonylową, karboksylową lub C1-4alkoksylową lub Rb oznacza grupę fenylową, 6-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-2 atomów azotu lub 5-członowy pierścień heteroarylowy połączony przez atom węgla zawierający 1-3 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, gdzie grupa fenylową lub pierścień heteroarylowy są podstawione przez jedną lub więcej grup wybranych z i)-iii) i są ewentualnie dalej podstawione przez grupę wybraną z iv):
i) obejmuje grupę Xa-Rc, gdzie Xa oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRdlub -CONR6-, gdzie każdy z Rd i Re niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, która to grupa C1-4alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej lub C1-4alkoksylowej, i Rc jest wybrany z atomu wodoru lub grupy C1-6alkilowej, która to grupa C1-6alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grupę hydroksylową lub C1-4alkoksylową, z tym, że Xa-Rc nie oznacza atomu wodoru, grupy C1-4alkilowej ani C1-4alkoksylowej;
ii) obejmuje 4-12 członową grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna i jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksylową, C1-4alkilową lub cyjanową;
iii) obejmuje grupę -Xa-C1-6alkilo-Xb-Rc, gdzie Xa i Rc w oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio i Xb oznacza -S-, -SO-lub -SO2-;
iv) obejmuje grupę cyjanową, hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-4alkoksylową, C1-4alkilową; i i jego sole;
i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki związku o wzorze (I'); i farmaceutycznie dopuszczalne sole związku lub proleków.
13. Związek o wzorze (I') według zastrz. 12, w którym Ra oznacza atom chloru lub fluoru.
14. Związek o wzorze (I') według zastrz. 12 albo 13, w którym Rb oznacza grupę C1-4alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową lub Rb oznacza grupę fenylową, gdzie grupa fenylową jest podstawiona przez jedną grupę wybraną spośród i)-iii):
i) obejmuje grupę Xa-Rc, gdzie Xa oznacza -SO-, -SO2-, NRd- lub -CONRe-, gdzie każdy z Rd i Re niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, i Rc jest wybrany z atomu wodoru lub grupy C1-6alkilowej, która to grupa C1-6alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grupę hydroksylową;
PL 198 505 B1
105 ii) obejmuje 4-12 członową grupę heterocykliczną zawierającą 1-4 heteroatomów wybranych niezależnie spośród O, N i S, która to grupa heterocykliczna może być aromatyczna lub niearomatyczna;
iii) obejmuje grupę -Xa-C1-6alkilo-Xb-Rc, gdzie Xa i Rc w oznaczają, jak zdefiniowano poprzednio i Xb oznacza -S-.
15. Związek o wzorze (I') według zastrz. 12, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:
(R)-N-[2-Chloro-4-(4-mesylofenylosulfinylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-okso-pirolidyn-1-ylo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-{2-Fluoro-4-[4-(2-hydroksyetyloamino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-hydroksyetyloamino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-{2-Chloro-4-[4-(2-metylosulfanyloetyloamino)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-{2-Chloro-4-[4-(metylosulfinylo)fenylosulfinylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-[2-Chloro-4-(2-hydroksyetylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-(2-Chloro-4-etylosulfonylofenylo)-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-{2-Chloro-4-[4-(N,N-dimetylokarbamoilo)fenylosulfonylo]fenylo}-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid;
(R)-N-[2-Chloro-4-(4-aminofenylosulfonylo)fenylo]-2-hydroksy-2-metylo-3,3,3-trifluoropropionamid; i ich sole;
i farmaceutycznie dopuszczalne zdolne do rozszczepiania in vivo proleki zwią zku o wzorze (I'); i farmaceutycznie dopuszczalne sole zwią zku lub proleków.
16. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I') określonym w zastrz. 12, lub jego f armaceutycznie dopuszczalną sól.
17. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I') określonym w zastrz. 12 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo, w którym to sposobie grupy zmienne oznaczają, jak zdefiniowano dla wzoru (I'), znamienny tym, że obejmuje:
(a) odbezpieczenie zabezpieczonego związku o wzorze (II'):
gdzie Pg oznacza grupę zabezpieczającą alkohol; albo (f) utlenienie związku o wzorze (VI') (g) sprzężenie związku o wzorze (VII'):
106
PL 198 505 B1 (VII') w którym J oznacza NH2, z kwasem o wzorze (VIII'):
gdzie X oznacza OH; albo (h) sprzężenie aniliny o wzorze (VII'), w którym J oznacza m NH2, z aktywowaną pochodną kwasu o wzorze (VIII'); albo (i) poddanie związku o wzorze (IX'):
reakcji z zasadą z wytworzeniem dianionu, a następnie działanie na dianion tlenem w obecności środka redukującego; albo przez działanie nadkwasem; albo (I) poddanie związku o wzorze (XII'):
reakcji ze związkiem o wzorze RyM, w którym M oznacza metal alkaliczny, albo związkiem Grignarda o wzorze RyMgBr lub RyMgCl, w którym jeden z Rx i Ry oznacza grupę CF3, a drugi oznacza Me;
po czym, jeśli to konieczne:
i) przekształcenie związku o wzorze (I') w inny związek o wzorze (I');
ii) usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających; lub iii) wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo.
PL344447A 1998-05-29 1999-05-26 Zastosowanie związków do wytwarzania leków, nowe związki, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje PL198505B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9811427.5A GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-05-29 Chemical compounds
PCT/GB1999/001669 WO1999062506A1 (en) 1998-05-29 1999-05-26 Use of compounds for the elevation of pyruvate dehydrogenase activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344447A1 PL344447A1 (en) 2001-11-05
PL198505B1 true PL198505B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=10832817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL344447A PL198505B1 (pl) 1998-05-29 1999-05-26 Zastosowanie związków do wytwarzania leków, nowe związki, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6498275B1 (pl)
EP (1) EP1082110B1 (pl)
JP (2) JP3857051B2 (pl)
KR (1) KR100638685B1 (pl)
CN (2) CN1303281A (pl)
AT (1) ATE262327T1 (pl)
AU (1) AU740909B2 (pl)
BR (1) BR9910821A (pl)
CA (1) CA2331685C (pl)
CZ (1) CZ300240B6 (pl)
DE (1) DE69915823T2 (pl)
DK (1) DK1082110T3 (pl)
EE (1) EE04738B1 (pl)
ES (1) ES2217754T3 (pl)
GB (2) GB9811427D0 (pl)
HU (1) HUP0103721A3 (pl)
ID (1) ID27531A (pl)
IL (2) IL139996A0 (pl)
IS (1) IS2074B (pl)
MY (1) MY125815A (pl)
NO (1) NO20006010L (pl)
NZ (1) NZ507784A (pl)
PL (1) PL198505B1 (pl)
PT (1) PT1082110E (pl)
RU (1) RU2242224C2 (pl)
SK (1) SK285862B6 (pl)
TR (1) TR200003524T2 (pl)
TW (1) TWI237563B (pl)
WO (1) WO1999062506A1 (pl)
ZA (1) ZA200006645B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY122278A (en) * 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
CA2381581A1 (en) 1999-09-04 2001-03-15 Astrazeneca Ab Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity
US6878712B1 (en) 1999-09-04 2005-04-12 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
US6552225B1 (en) 1999-09-04 2003-04-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0012012D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compound
NZ523656A (en) * 2000-08-31 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20030008838A1 (en) * 2001-04-03 2003-01-09 Havel Peter J. Method of increasing endogenous leptin production
US20070203225A1 (en) * 2001-04-03 2007-08-30 Havel Peter J Method of increasing endogenous adiponectin production and leptin production
GB0120471D0 (en) * 2001-08-23 2001-10-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1534284B1 (en) * 2002-02-28 2011-07-27 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders
US7115644B2 (en) * 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
WO2004082677A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
EP1730310A2 (en) * 2004-03-22 2006-12-13 The Regents Of The University Of California A formulation for increasing endogenous adiponectin and leptin production
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
JP2006347936A (ja) * 2005-06-15 2006-12-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンズアニリド類
US20110033387A1 (en) * 2007-09-07 2011-02-10 Ge Healthcare Limited Method of determination of pdh activity and imaging media for use in said method
CA2758071C (en) 2009-04-06 2018-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
FR2950889B1 (fr) * 2009-10-06 2011-11-18 Tetrahedron Procede de synthese de l'ergothioneine et analogues
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
SMT202400081T1 (it) 2011-05-03 2024-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Attivatori della piruvato chinasi per uso in terapia
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103951584B (zh) * 2014-03-11 2016-02-10 清华大学 3-氯-n-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用
CN106749002A (zh) * 2015-02-12 2017-05-31 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104557697A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧基取代的喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104592113A (zh) * 2015-02-12 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉和腈基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN106749010A (zh) * 2015-02-12 2017-05-31 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含喹啉和硝基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104557698A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉基和烷氧苯基结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN106800532A (zh) * 2015-02-12 2017-06-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104892505A (zh) * 2015-02-12 2015-09-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN104557695A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CA2989111C (en) 2015-06-11 2023-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
AU8961382A (en) 1981-11-06 1983-05-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
US4537618A (en) 1982-05-26 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB9116069D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Ici Plc Therapeutic amides
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
EP0539329A1 (de) 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
IL105558A (en) 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols having potassium channel activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9309716D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9310069D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9310095D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB2278054A (en) 1993-05-18 1994-11-23 Zeneca Ltd Compounds for the treatment of urinary incontinence
GB9505082D0 (en) * 1995-03-14 1995-05-03 Zeneca Ltd Medicament
GB9607458D0 (en) 1996-04-10 1996-06-12 Zeneca Ltd Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811932D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compunds

Also Published As

Publication number Publication date
TWI237563B (en) 2005-08-11
NO20006010D0 (no) 2000-11-28
KR100638685B1 (ko) 2006-10-27
RU2242224C2 (ru) 2004-12-20
TR200003524T2 (tr) 2001-10-22
AU4052499A (en) 1999-12-20
JP3857051B2 (ja) 2006-12-13
CN101417964A (zh) 2009-04-29
PL344447A1 (en) 2001-11-05
DK1082110T3 (da) 2004-07-05
ATE262327T1 (de) 2004-04-15
GB9911762D0 (en) 1999-07-21
CZ300240B6 (cs) 2009-03-25
EE200000691A (et) 2002-04-15
IL139996A (en) 2006-07-05
US6498275B1 (en) 2002-12-24
PT1082110E (pt) 2004-07-30
EE04738B1 (et) 2006-12-15
NZ507784A (en) 2002-10-25
DE69915823D1 (de) 2004-04-29
US6960688B2 (en) 2005-11-01
JP2006306884A (ja) 2006-11-09
SK18002000A3 (sk) 2001-05-10
CA2331685C (en) 2008-12-23
DE69915823T2 (de) 2005-03-24
GB9811427D0 (en) 1998-07-22
IS2074B (is) 2005-12-15
WO1999062506A1 (en) 1999-12-09
ES2217754T3 (es) 2004-11-01
MY125815A (en) 2006-08-30
HUP0103721A2 (en) 2002-06-29
AU740909B2 (en) 2001-11-15
IL139996A0 (en) 2002-02-10
EP1082110A1 (en) 2001-03-14
ZA200006645B (en) 2002-08-15
CA2331685A1 (en) 1999-12-09
EP1082110B1 (en) 2004-03-24
HK1033652A1 (en) 2001-09-14
ID27531A (id) 2001-04-12
HUP0103721A3 (en) 2002-12-28
KR20010043898A (ko) 2001-05-25
JP2002516854A (ja) 2002-06-11
IS5717A (is) 2000-11-17
NO20006010L (no) 2001-01-26
SK285862B6 (sk) 2007-10-04
US20040009979A1 (en) 2004-01-15
BR9910821A (pt) 2001-02-13
CN1303281A (zh) 2001-07-11
CZ20004424A3 (cs) 2001-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198505B1 (pl) Zastosowanie związków do wytwarzania leków, nowe związki, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje
AU744579B2 (en) Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments
ES2307528T3 (es) Amidas como inhibidores para la piruvato deshidrogenasa.
RU2255085C2 (ru) Замещенные производные n-фенил-2-гидрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамида, повышающие активность пируватдегидрогеназы
WO2008028301A1 (en) Prodrugs of inhibitors of cathepsin s
WO1999062873A1 (en) Benzenesulphonamide derivatives as pyruvate dehydrogenase activators
HK1033652B (en) Use of compounds for the elevation of pyruvate dehydrogenase activity
MXPA00011280A (en) Use of compounds for the elevation of pyruvate dehydrogenase activity
MXPA00008710A (en) Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100526