CZ2000450A3 - Sůl 2-[3-/4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl-4- pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propylthio]-4- pyrimidínolu s kyselinou fumarovou - Google Patents
Sůl 2-[3-/4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl-4- pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propylthio]-4- pyrimidínolu s kyselinou fumarovou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000450A3 CZ2000450A3 CZ2000450A CZ2000450A CZ2000450A3 CZ 2000450 A3 CZ2000450 A3 CZ 2000450A3 CZ 2000450 A CZ2000450 A CZ 2000450A CZ 2000450 A CZ2000450 A CZ 2000450A CZ 2000450 A3 CZ2000450 A3 CZ 2000450A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fumaric acid
- salt
- tert
- butyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- KXVAICSRMHXLJN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propylsulfanyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCSC=3N=C(O)C=CN=3)CC2)=C1 KXVAICSRMHXLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSKVWYTUBVEFEC-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(O)=CC(C(F)(F)F)=N1 GSKVWYTUBVEFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQPXHPVFGKEHDO-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-[4-(3-chloropropyl)piperazin-1-yl]-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCl)CC2)=C1 CQPXHPVFGKEHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRGHYYFMWHWPRH-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=N1 PRGHYYFMWHWPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNKWEXSUCTYYAC-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-piperazin-1-yl-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCNCC2)=C1 LNKWEXSUCTYYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQMGYGQUUXCWBL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[3-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propylsulfanyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCSC=3N=C(O)C=CN=3)CC2)=C1 KQMGYGQUUXCWBL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ARDGQYVTLGUJII-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(N)=N ARDGQYVTLGUJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- -1 flow regulators Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical group O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sůl 2-[3-[4-(2-terc. butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl)-lpiperazinyl]propylthio]-4-pyrimidinolu
s kyselinou fumarovou
lze použít pro léčení poruch reagujících na ligandy dopaminu
D3. Má vyšší stabilitu při nízkém pH a proto je zvláště vhodná
pro perorální podávání ve farmaceutických prostředcích
obsahujících tuto sůl.
Description
Sůl 2- {3- [4- (2-terc.butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl) -1-piperazinyl]propylthio}-4-pyrimidinolu s kyselinou fumarovou
Oblast techniky
Tento vynález se týká soli 2-{3-[4-(2-terc.butyl-6-tri fluormethyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propylthio}-4-pyrimidinolu s kyselinou fumarovou a farmaceutického přípravku obsahujícího tuto sloučeninu. Tato sloučenina má cenné terapeutické vlastnosti a je zejména použitelná pro léčení poruch reagujících na ligandy dopaminu D3.
Dosavadní stav techniky
Publikace WO 96/02519 popisuje tuto sloučeninu ve formě volné báze vzorce
OH
CF3 která je též použitelná pro léčení poruch reagujících na ligandy dopaminu D3. Nepopisuje se však sůl této sloučeniny.
Nyní se překvapivě zjišťuje, že je zvláště výhodná kyselá adiční sůl této sloučeniny s kyselinou fumarovou.
«··· 4 · 4 4 4 · ·
4 4 ♦··· 4 · * · • 444 44 44 4 4 4 44 · • 4 4444 4444
4444 44 44 >64 44 4 4
Podstata vynálezu
Tento vynález se tedy týká soli 2-{3-[4-(2-terc.butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propylthio}-4-pyrimidinolu s kyselinou fumarovou a farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu.
Tento vynález se též týká tautomerních forem (pyridonová struktura), stejně tak jako solvátů a hydrátů soli s kyselinou fumarovou.
Tato sůl kyseliny fumarové má dobrou afinitu a vysokou selektivitu k receptorů D3, to jest je selektivním receptorovým ligandem dopaminu D3, který působí regioselektivně v limbickém systému. Vykazuje selektivitu D2/K£ D3 o hodnotě 120 (viz WO 96/02519). Tato sloučenina je tedy použitelná pro léčení poruch reagujících na ligandy dopaminu D3, např. pro léčení poruch centrální nervové soustavy, zejména při schizofrenii, depresích, neurózách a psychózách. Je dále použitelná pro léčení poruch spánku a nevolnosti a také jako antihistaminikum. Zkoušky rozpustnosti látek ukázaly podstatně vyšší rozpustnost solí ve vodě ve srovnání s rozpustností volné báze. Proto se podstatně zvýší resorpce, jestliže se tato látka podává perorálně a zejména parenterálně.
Dále je fumarat rozpustnější v polárních rozpouštědlech, jako jsou C-^-Cg alkanoly, než volná báze.
Vzhledem k pozměněným charakteristikám rozpustnosti se též může jednodušeji čistit pomocí fyziologicky nepřijatelných rozpouštědel.
Volnou bázi lze připravit obecnými způsoby popsanými v publikaci WO 96/02519, přednostně způsobem (ii). Sůl s kyselinou fumarovou lze obdržet reakcí volné báze s kyselinou fumarovou ve vhodném rozpouštědle, jako jsou Cf-Cg alkanoly, zejména methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol a n-butanol, směs vody a jednoho z těchto alkoholů nebo ester, jako je ethylacetat. Obecně se používá zvýšená teplota, takže požadovaná sůl s kyselinou fumarovou krystaluje při chladnutí a může se přímo oddělit. Kyselina fumarová se obecně přidává v ekvimolárních množstvích nebo v mírném přebytku, zhruba do 10 %. Sůl s kyselinou fumarovou vytvořená tímto způsobem je již vysoce čistá. Může se též vyčistit mícháním ve vhodném rozpouštědle či překrystalováním z vhodného rozpouštědla, jako je například voda, jeden z výše popsaných alkanolů, esterů nebo jejich směsi.
Pro léčeni výše popsaných poruch se tato sloučenina podává perorálně či parenterálně ( subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně) konvenčním způsobem. Preferuje se perorální podávání.
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Zpravidla je denní dávka aktivní látky okolo 10 až 1000 mg na pacienta a den při perorálním podávání a okolo 1 až 500 mg na pacienta a den při parenterálním podávání.
Tento vynález se též týká farmaceutických prostředků obsahujících tuto sloučeninu. Tyto prostředky jsou ve formě obvyklých tuhých či kapalných farmaceutických forem, například jako nepotahované tablety nebo tablety potahované filmem, tobolky, prášky, granule, čípky, roztoky nebo spreje. Účinná složka se může pro tento účel zpracovat spolu s konvenčními farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou tabletová pojivá, prostředky pro zvětšení objemu, konzervační přísady, rozvolňovadla, regulátory tečení, plastifikátory, prostředky pro smáčení, dispergační prostředky, emulgátory, rozpouštědla, prostředky pro zpomalení uvolňování, antioxidační prostředky a/nebo hnací plyny (viz H. Sucker a kol. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy pro podávání obdržené tímto způsobem normálně obsahují od 1 do 99 hmotnostních % účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží jako ilustrace vynálezu, aniž by jej omezovaly.
Příklad 1
Příprava soli 2-{3-[4-(2-terc.butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propylthio}-4-pyrimidinolu s kyselinou fumarovou
2-terc.Butyl-4-hydroxy-6-trifluormethylpyrimidin (1)
Výchozí látky jsou známé z literatury.
K 50 g (0,37 mol) 2,2-dimethylpropionamidinhydrochloridu rozpuštěného ve 200 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 66,6 g (0,37 mol) natrium-methoxidu (30% roztok v methanolu) a po 30 min se přidá 52 g (0,28 mol) ethyltrifluoracetatu. Po varu pod zpětným chladičem po dobu 17 h se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, ke _ · ········· — 5 — . ···· ·· ·· ·· ·· ·· zbytku se přidá 200 ml vody a po okyselení na pH 4 se vykrystalovaná tuhá látka oddělí filtrací.
Výtěžek: 62,2 g (98 % teoretického výtěžku) C9H11F3N2° (Mol. hmotnost 220) teplota tání
187-188 °C
2-terč.Butyl-4-chlor-6-trifluormethylpyrimidin (2)
Po kapkách se přidává nejprve 86,5 ml thionylchloridu a poté 8 ml dimethylformamidu k roztoku 60 g (0,27 mol) 2-terc.butyl-4-hydroxy-6-trifluormethylpyrimidinu v 800 ml dichlormethanu a směs se vaří pod zpětným chladičem.
Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 100 ml dichlormethanu, pH se upraví na 7 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po zpracování extrakcí se obdrží 67 g (96 %) čiré olejovité kapaliny.
Výtěžek: 67 g (96 % teoretického výtěžku)
C9H1OC1F3N2 (Mol. hmotnost 239)
2-terc.Butyl-4-(1-piperazinyl)-6-trifluormethylpyrimidin (3)
Roztok 60 g (0,25 mol) chlorpyrimidinu popsaného výše ve 200 ml ethanolu se přidává po kapkách k vroucímu roztoku 129 g (1,5 mol) piperazinu v 500 ml ethanolu v průběhu 2 h a směs se poté vaří po dobu dalších 6 h. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se smísí s 2 litry vody. Produkt krystalizující při chladnutí se poté oddělí filtrací za odsávání.
···· · · · * • · · · · · · · · • · · · · · ·· · · · • · » · · · 0 β · · • · · · · · · · ·· *· 00
Výtěžek: 56 g C13H19C1F3N4 (77 % teoretického výtěžku) (Mol.hmotnost 288) teplota tání
78-80 °C
NMR (250 MHz, CDC13): 1,3 (s, 9H) , (m, 4H), 4,7 (m, 4H), 6,6 (s, 1H) ppm.
1,9 (S,1H), 3,0
2-terc.Butyl-4- [4-(3-chlorpropyl)-1-piperazinyl]-6-trifluormethylpyrimidin (4)
43,2 g (0,15 mol) piperazinu popsaného výše, rozpuštěného ve 130 ml tetrahydrofuranu, se přidává po kapkách ke vroucí směsi 35,1 g (0,22 mol) l-brom-3-chlorpropanu a 16,0 g (0,16 mol) triethylaminu v 90 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při této teplotě po dobu 8 h. Po ochlazení na teplotu 4 °C se anorganické soli odfiltrují, fáze tetrahydrofuranu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se ponechá krystalovat z isopropanolu.
Výtěžek: 32,1 g (61 % teoretického výtěžku)
Ο16Η24Ο1Ρ3Ν4 (Mol. hmotnost 365) teplota tání
83-84 °C 1H-NMR (250 MHz, CDC13): 1,3 (s, 9H) , 1,9 (q, 2H), 2,5 (m, 6H) , 3,7 (t, 2H), 3,8 (m, 4H), 6,6 (s, 1 H) ppm.
2-{3-[4-(2-terc.Butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propylthio}-4-pyrimidinol (5)
8,4 g (0,066 mol) thiouracilu, 1,6 g (0,066 mol) hydroxidu lithného a 1,0 g (0,066 mol) jodidu sodného se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu a zahřeje na teplotu
4 • 4 44
100 °C. Při této teplotě se přidá 20,1 g (0,055 mol) báze obsahující chlor popsané výše rozpuštěné v 50 ml dimethylformamidu s následujícím mícháním při teplotě 100 °C po dobu 30 min. Poté se přidá 300 ml roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a po zfiltrování se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, dichlormethanem s obsahem 1 až 4 % methanolu.
Výtěžek: 18 g (72 % teoretického výtěžku) C20H27F3N6OS (Mol. hmotnost 457) teplota tání
138-140 °C 1H-NMR (270 MHz, DMSO-dg): 1,3 (s, 9H), 1,8 (q, 2H),
2,4 (m, 6H) , 3,3 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 6,1 (d, 2H), 7,1 (s, IH), 7,9 (2, 2H) ppm.
Příprava soli s kyselinou fumarovou (6)
4,56 g (0,01 mol) báze popsané výše se rozpustí ve 25 ml horkého isopropanolu a přidá se horký roztok 1,16 g (0,01 mol) kyseliny fumarové v 15 ml isopropanolu. Látka chladnutím krystaluje a odfiltruje se s obdržením 4,4 g sloučeniny podle nadpisu ve formě bezbarvých krystalů.
Výtěžek: 4,4 g (76 % teoretického výtěžku) C20H27F3N6^S x (Mol. hmotnost 573) teplota tání x C4H4O4 200-202 °C ·«·· · · 0 · * · · • · 0 « 0 0 0 0 · 0 0 · • ·«· ♦ · ·· · 0 · • 0 · · · · 0 · · 0 • · 0 0 0 0 *0 · 0 0 · ·· 1H-NMR (250 MHz, DMSO-άθ): 1,3 (s, 9H) , 1,9 (q, 2H),
2,5 (m, 6 Η), 3,2 (t, 2H), 3,8 (m široký, 6H) , 6,2 (d, 2H), 6,7 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,9 (d, 2H).
Claims (3)
1. Sůl 2-{3-[4-(2-terc.butyl-6-trifluormethyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propylthio}-4-pyrimidinolu s kyselinou fumarovou vzorce a její tautomerní formy, solváty a hydráty.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sůl s kyselinou fumarovou podle nároku 1, samotnou nebo spolu s fyziologicky přijatelnými vehikuly a/nebo pomocnými látkami.
3. Použití soli s kyselinou fumarovou nebo její tautomerní formy solvátu nebo hydrátu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení poruch reagujících na ligandy dopaminu Dg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000450A CZ2000450A3 (cs) | 1998-08-14 | 1998-08-14 | Sůl 2-[3-/4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl-4- pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propylthio]-4- pyrimidínolu s kyselinou fumarovou |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000450A CZ2000450A3 (cs) | 1998-08-14 | 1998-08-14 | Sůl 2-[3-/4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl-4- pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propylthio]-4- pyrimidínolu s kyselinou fumarovou |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000450A3 true CZ2000450A3 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5469535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000450A CZ2000450A3 (cs) | 1998-08-14 | 1998-08-14 | Sůl 2-[3-/4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl-4- pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propylthio]-4- pyrimidínolu s kyselinou fumarovou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000450A3 (cs) |
-
1998
- 1998-08-14 CZ CZ2000450A patent/CZ2000450A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2084531A1 (en) | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines | |
| WO1998056787A1 (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| SI9520080A (sl) | Substituirane pirimidinske spojine in njihova uporaba | |
| WO2004099187A1 (en) | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof | |
| CZ171498A3 (cs) | Benzofuranové karboxamidy a sulfoamidy | |
| HUP0203444A2 (hu) | (S)-2-Etoxi-3-[4-{2-[4-(metánszulfonil-oxi)-fenil]-etoxi}-fenil]-propionsav kristályos formája, eljárás az előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény és alkalmazása | |
| KR20020016872A (ko) | 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법 | |
| JP4444492B2 (ja) | ２−｛３−［４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルメルカプト｝ピリミジン−４−オル−フマレート | |
| DK158460B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer | |
| CZ2000450A3 (cs) | Sůl 2-[3-/4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl-4- pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propylthio]-4- pyrimidínolu s kyselinou fumarovou | |
| CN111683934B (zh) | (r)-3-(1-(2,3-二氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的延胡索酸盐、制备方法及其用途 | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| US6486162B2 (en) | 2-{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl] propylthio}-4-pyrimidinol fumarate | |
| WO1995019345A1 (en) | Diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative | |
| US5330985A (en) | 2-amino-N-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]-alkyl]pyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4413424B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａ受容体のリガンドとしての３−オキソ−２（ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体 | |
| MXPA00001161A (en) | 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6- TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL) PIPERAZIN-1-YL]PROPYLMERCAPTO}PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE | |
| JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| JPH06211809A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体 | |
| JPH051065A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JPH0625237A (ja) | 新規イミダゾール | |
| KR970011454B1 (ko) | 신규의 아미드 화합물 | |
| WO2022051979A1 (zh) | 一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法 | |
| JPH07330769A (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジ ン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| JPH0124145B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |