CZ20004568A3 - Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby - Google Patents

Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ20004568A3
CZ20004568A3 CZ20004568A CZ20004568A CZ20004568A3 CZ 20004568 A3 CZ20004568 A3 CZ 20004568A3 CZ 20004568 A CZ20004568 A CZ 20004568A CZ 20004568 A CZ20004568 A CZ 20004568A CZ 20004568 A3 CZ20004568 A3 CZ 20004568A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
compound
ome
definition
Prior art date
Application number
CZ20004568A
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Alain Thurieau
Lydie Francine Poitout
Marie-Odile Galcera
Thomas D. Gordon
Barry Morgan
Christophe Philippe Moinet
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ20004568A3 publication Critical patent/CZ20004568A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Předkládaný vynález je orientován na sloučeniny a prostředky obsahující zmíněné sloučeniny, které se selektivně váží na podtypy somatostatinových receptorů a na použití zmíněných sloučenin pro léčení nemocí, které jsou zapříčiněny podtypy somatostatinových receptorů.
Dosavadní stav techniky
O somatostatinu (inhibičním faktoru uvolňujícího somatotropin, SRIF), tetradekapeptidovém hormonu, původně izolovaném z hovězího hypothalamu (Brazeau, P. et al., Science 179, 77 - 79, 1973), bylo zjištěno, že má široký rozsah regulačních účinků na uvolňování rozličných hormonů, jako je růstový hormon, prolaktin, glukagon, insulin, gastrin (Bloom, S. R. and Poldack, J. M., Brit. Med. J. 295, 288 - 289, 1987). Navíc, antiproliferační vlastnosti (Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495 - 1501, 1983) byly získány ze somastostatinových analogů v metastatickém prostatickém nádoru (Parmar, H. et al., Clin. Exp. Metastasis, 10, 3 - 1, 1992) a v několika dalších neuroendokrinních nádorech v člověku (Anthony, L. et al., Acta Onco., 32, 217 - 223, 1993). Odbourávání somatostatinu způsobené aminopeptidasou a karboxypeptidasou vede ke kratšímu trvání účinku.
Účinky somatostatinu jsou zprostředkovány receptory vázanými na membránu. Různorodost biologických funkcí by měla vést ke studiu a identifikaci strukturní aktivity souvisící s analogy peptidů v somatostatinovém receptorů, což vedlo k objevení pěti podtypů receptorů (Yamada, et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 89, 251 - 255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385 - 392, 1993). Funkční role těchto receptorů se intenzivně zkoumá. Vazba na různé typy podtypů somatostatinu byla spojena s léčením následujících stavů a/nebo nemocí. Aktivace typů 2 a 5 byla spojena s potlačením růstového hormonu a více konkrétně s GH sekrecí adenomů. Další indikace spojené s aktivací podtypů somatostatinu jsou restenosa, inhibice inzulínu a/nebo glukagonu a více konkrétně cukrovka, hyperlipidemie, necitlivost na inzulín, syndromem X, angiopathie, proliferační retinopathie, Dawnovův fenomén a nefropathie; inhibice sekrece žaludeční kyseliny a více konkrétně peptických vředů, enterokožní a pankreatikožní trubice, syndromu dráždícího střevo, • · · · · · • · ···· ·· ···
Dumpingového syndromu, syndromu vodnatého průjmu, průjmu způsobeného AIDS, průjmu způsobeného chemoterapií, akutní nebo chronické pankreatidy a gastrointestinálního hormonu vylučujícího nádory; léčení rakoviny, jako je hepatoma; inhibice angiogenese, léčení zánětlivých nemocí, jako je artritida; chronické odmítání aloimplantátu; angioplasty; prevence implantované cévky a gastrointestinální krvácení. Somatostatinoví agonisté mohou být také použity pro snížení hmotnosti pacienta.
Ve výzkumu léčiv je klíčovým problémem minimalizovat vedlejší efekty nalezením vysoce účinných a selektivních molekul léčiva. Současná práce na výzkumu nepeptidických struktur (Hirschmann, R. et al., J Am. Chem. Soc. 115, 12550 - 12568, 1993; Papageorgio, C. and Borer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267 - 272, 1996) popisuje sloučeniny s nízkou somatostatinovou receptorovou afinitou.
Předkládaný vynález je orientován na skupinu nepeptidických sloučenin, které jsou selektivní a účinné jako somatostatinové receptorové ligandy.
Podstat vynálezu
Z jednoho hlediska je předkládaný vynález orientován na sloučeninu obecného vzorce I
racemicko-diastereomerické směsi a optické izomery zmíněné sloučeniny obecného vzorce I, farmaceuticky přijatelné sole a proléčiva těchto látek nebo farmaceuticky přijatelné sole těchto látek.
kde
-------reprezentuje výhodně vazbu;
R* je H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z*, -(CH2)m-Z', -(CH2)m-O-Z* nebo -(CO až C6)alkyl-C(O)NH-(CH2)m-Z3;
Z1 je výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující (Cl až C12)alkyl, benzo[b]thiofen, fenyl, nafityl, benzo[b]furanyl, thiofen, isoxazolyl, indolyl, • ·
nebo
R2 je H nebo (Cl až C6)alkyl;
2
Nebo R a R jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke sloučenině obecného vzorce Ia, Ib nebo Ic,
R3 je -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2;
E je O, S, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O- nebo vazba;
Z2 je H, (Cl až C12)alkyl, aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupina, (Cl až C12)alkylguanidinoskupina nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, indolyl, imidazolyl, thiofen, benzothiofen, pyridinyl a naftyl;
R4 je H nebo -(CH2)m-A‘;
A1 je -C(=Y)-X2, -C(NH)-X2 nebo X2;
Y je O nebo S;
X1 je H, (Cl až C12)alkyl, -(CH2)m-NH-(Cl až C6)alkyl, -(CH2)m-N-di-(Cl až C6)alkyl nebo -(CH2)m-aryl;
X2 je -(CH2)m-Y1-X3 nebo výhodně substituovaný (Cl až C12)alkyl;
Y1 je O, S, NH, C=O, (C2 až C12)alkenyl mající jednu nebo více dvojných vaze;
X3 je H, výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující (Cl až C12)alkyl, (C3 až C8)cykloalkyl, (Cl až C12)alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, (Cl až C12)alkylaminoskupinu, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupinu, -CH-di-(Cl až C12)alkoxyskupinu, pyrrolidinyl, pyridinyl, thiofen, imidazolyl, piperidinyl, piperazinyl, benzothiazolyl, furanyl, indolyl, morfolino, benzo[b]furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, -(CH2)m-fenyl, naftyl, fluorenyl, ftalamidyl, pyrimidinyl,
2
Nebo X a X jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke sloučenině výhodně substituované částí, která je vybrána ze skupiny zahrnující thiazolyl,
—N V
/ \
—N V J
Y2 je CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O nebo S;
X4 je pro každý výskyt nezávisle -(CH2)m-Y3-X5; Y3 je -C(O)-, -C(O)O- nebo vazba;
* · · · · ···· • · · ·· · ·· · ··· ·· ·· ···· ·· ···
X5 je hydroxyskupina, (Cl až C12)alkyl, aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupina nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující aryl, aryl(Cl až C4)alkyl, furanyl, pyridinyl, indolyl, -CH(fenyl)2,
R5 je (Cl až C12)alkyl, (CO až C6)alkyl-C(O)-O-Z5, (CO až C6)alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 nebo výhodně substituovaný aryl;
Z3 je pro každý výskyt nezávisle aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, N,N-di(C1 až C12)alkylaminoskupina, -NH-C(O)-O-(CH2)m-fenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C 1 až Cójalkyl nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující imidazolyl, pyridinyl, morfolinoskupinu, piperidinyl, piperazinyl, furanyl a thiofen;
R6jeHnebo (Cl až Cójalkyl;
R7 je (Cl až C12)alkyl nebo -(CH2)m-Z4;
Z4 je výhodně substituovaná část, která je vybrána ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofen, benzofb]furan, benzo[b]thiofen, isoxazolyl,
Z5 H, (Cl až C12)alkyl nebo -(CH2)m-aryl;
kde výhodně substituovaná část je výhodněji substituována jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle na sobě vybraný ze skupiny zahrnující Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, SO2NH2, -OCF3, (Cl až C12)alkoxyskupinu, -(CH2)m-fenyl-(X6)m, -S-fenyl-(X6)m, -S-(C1 až C12)alkyl, -O-(CH2)m-fenyl-(X6)m, -(CH2)m-C(O)-O-(Cl až Cójalkyl, -(CH2)mC(O)-(C1 až Cójalkyl, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C 1 až Cójalkyl, -O-(CH2)m-N-di((Cl až Cójalkyl), -(CO až C12)alkyl-(X6)n;
X6 je pro každý výskyt nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3, -OCF3, (Cl až C12)alkyl, (Cl až C12)alkoxyskupinu, -(CH2)m-NH2, (CH2)m-NH-(Cl až Cójalkyl, -(CH2)m-N-di((Cl až Cójalkyl) a -(CH2)m-fenyl;
m je pro každý výskyt nezávisle 0 nebo přirozené číslo od 1 do 6; a n je pro každý výskyt nezávisle přirozené číslo od 1 do 5;
s touto podmínkou:
(a) když je R5 (Cl až C12)alkyl nebo -C(O)-O-Z5 a Z5 je (Cl až C12)alkyl nebo výhodně substituovaný aryl; R6 je H nebo (Cl až C6)alkyl; R7 je (Cl až C12)alkyl nebo Z4 a Z4 je thiofen nebo výhodně substituovaný fenyl, pak R3 nemůže být -C(O)-O-(CH2)m-Z, kde m je 0 a Z je H nebo (Cl až C12)alkyl nebo kde m je od 1 do 6 a Z je H;
(b) když R5 je (Cl až C12)alkyl nebo výhodně substituovaný fenyl; R6 je H nebo (Cl až C6)alkyl; R7 je (Cl až C 12)alkyl a R3 je -O-(CH2)m-Z2, pak Z2 není výhodně substituovaná část, která je vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, indolyl, imidazolyl, thiofen, benzothiofen, pyridiny 1 a naftyl; a (c) když R5 je H nebo (Cl až C12)alkyl; R6 je (Cl až C6)alkyl; R7 je (Cl až C12)alkyl; a R je -O-Z nebo -S-Z , potom Z nemůže být výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, thiofen, benzothienyl a indolyl.
Vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je H; R2 je H; R3 je -CHú-fenyl; R4 je (dUjm-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6je H;
kde A1 je -C(=Y)-N(X'X2);
Y je O; X1 je H nebo methyl;
X2 je -(CH2)m-Y’-X3;
1 7
M v definici X je 0, 1, 2 nebo 3; Y je vazba nebo O; a X je N-methylpyrrolidin-2-yl, diethylamino, pyridinyl, thiofen, imidazolyl, diethoxymethyl, 1 -benzyl-piperidin-4-yl, výhodně substituovaný fenyl nebo .OH
Jiná vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je H; R2 je H; R3 je -CFL-fenyl; R4 je -(ClDni-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-N(X‘X2);
YjeO;
X1 je benzyl a X2 je 2-hydroxyethyl;
Nebo X1 a X2 jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke sloučenině
/
Ν kde Y2jeC-X4 nebo Ν-Χ4;
X4 je -(CH2)m-Y3-X5, kde m v definici X4 je 0 nebo 1; a
X5 je vybráno ze skupiny zahrnující furanyl, benzyl, fenyl, aminoskupinu,
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-fenyl; R4 je -(CH^jm-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-X2;
YjeO; X2je-(CH2)m-Y‘-X3;
Kde m v definici X je 0, 1 nebo 2;
Y1 je O, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-O-CH2-, SO2 nebo vazba; a
X3 je methyl, furanyl, pentyl, fenyl, indolyl, p-NO2-fenyl, naftyl, fluorenyl, -CH(fenyl)2, benzothiazolyl, ftalamidyl, N,N-dimethylamino,
2 3 · *
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R je H; R je H; R je -CH2-indol-3yl; R4 je -(CH2)m-A', kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl nebo t-Bu; R6 je H;
kde A1 je-C(=Y)-N(X’X2);
Y je O nebo S; X1 je Η; X2 je -(CH2)m-Y'-X3; m v definici X2 je 0, 1 nebo 2;
Y1 je vazba; a X3 je fenyl, o-Cl-fenyl, m-Cl-fenyl, p-fenyloxy-fenyl, 2,6-di-isopropylfenyl, m-CF3-fenyl, p-ethoxykarbonyl-fenyl, 2,4-difluorofenyl, m-NO2-fenyl, p-benzyloxyfenyl, οχ ^-0
O isopropylfenyl, n-hexyl, 4-morfolino, naftyl nebo
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-indol-3yl; R4 je -(CH2)m-A', kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl nebo t-Bu; R6 je H; kde A1 je -C(=Y)-X2;
Y je O; X2 je-(CH2)m-Y'-X3;
Kde m v definici X2 je 0, 1 nebo 2;
Y1 je O, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-O-CH2-, SO2 nebo vazba; a
X3 je methyl, furanyl, pentyl, fenyl, p-NO2-fenyl, ftalamidyl, Ν,Ν-dimethylamino, p-
aminofenyl, fluorenyl nebo
2 3
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R je H; R je H; R je -CH2-indol-3yl; R4 je -(CH^m-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl nebo t-Bu; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-N(X1X2);
Y je O; X1 je vodík; X2 je (CH2)m-Y'-X3; kde m v definici X je 0, 1,2 nebo 3;
Y1 je O nebo vazba; a X3 je cyklopentyl, 4-OH-butyl, N,N-dimethylamino„ N-methylpyrrolidin-3-yl, -CH(ethoxy)2, fenyl, p-SO2NH2-fenyl, p-OH-fenyl, o-CF3-fenyl, p-Cl-fenyl, CH(fenyl)2,
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-indol-3yl; R4 je -(CH2)m-A\ kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl nebo t-Bu; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-X2;
YjeO;X2je-(CH2)m-Y1-X3; kde m v definici X2 je O, 1,2 nebo 3;
Y1 je -NH-CO, -C=C-, -C=C- nebo vazba; a X3 je t-butyl, 1 -methylkarbonyl-piperidin-4yl, fenyl, p-Cl-fenyl, m-CF3-fenyl, 4-nitro-naftyl, p-methoxy-fenyl, m-(fenylethyl)-fenyl, indol-3-yl nebo p-aminofenyl.
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-indol-3yl, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(CH2)m-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl, o-methoxyfenyl, p-Br-fenyl, p-nitro-fenyl nebo p-N,N-diethylamino-fenyl; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-N(X'X2);
Yje O; X1 je Η; X2je-(CH2)m-Y’-X3; kde m v definici X2 je 0;
Y1 je vazba; a X3 je o-Br-fenyl, m-Br-fenyl, p-Br-fenyl, o-Cl-fenyl, m-Cl-fenyl, p-Cl-fenyl, o-nitro-fenyl, m-nitro-fenyl, p-nitro-fenyl, o-CF3-fenyl, m-CF3-fenyl, p-CF3-fenyl, p-F-fenyl, 2,4-di-F-fenyl, 2,5-di-F-fenyl, 2,5-di-methoxy-fenyl, m-OMe-fenyl, o-OMe-fenyl, 2-CF3-4Cl-fenyl nebo 3-nitro-4-F-fenyl.
Výše uvedené sloučeniny v předchozím odstavci jsou vhodné, když R5 je fenyl a R3 je -(CH2)-indol-3-yl a když je stereochemie na uhlíku, na kterém je R3, v R konfiguraci.
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R je H; R je H; R je -CH2-indol-3yl, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(CH2)m-A‘, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl, o-methoxyfenyl, p-methoxyfenyl, p-Br-fenyl, p-nitro-fenyl nebo p-N,Ndiethylamino-fenyl; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-X2;
Yje O; X2je -(CH2)m-Y'-X3; kde m v definici X2 je 1;
Y1 je vazba; a X3 je fenyl, o-Br-fenyl, m-Br-fenyl, p-Br-fenyl, o-Cl-fenyl, m-Cl-fenyl, p-Cl-fenyl, o-nitro-fenyl, m-nitro-fenyl, p-nitro-fenyl, o-CF3-fenyl, m-CF3-fenyl, p-CF3-fenyl, o-F-fenyl, m-F-fenyl, p-F-fenyl, N,N-di-methylamino-fenyl, o-OMe-fenyl, m-OMe-fenyl, p-OMe-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, p-Me-fenyl, p-OH-fenyl nebo 2,4-di-Ffenyl.
Výše uvedené sloučeniny v předchozím odstavci jsou vhodné, když R5 je fenyl nebo o-OMe-fenyl a R3 je -(CH2)-indol-3-yl; je vhodné, když jsou sloučeniny rozděleny na enantiomery (R nebo S konfigurace) podle uhlíku, na kterém je R .
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je H; R2 je H; R3 je -(CH2)4-NHCO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(Cfyjm-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-X2;
YjeO; X2je-(CH2)m-Y'-X3; kde m v definici X2 je 0, 1 nebo 2;
Y1 je S, SO2 nebo vazba; a X3 je fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, p-Me-fenyl, p-OH-fenyl, 2,4-di-F-fenyl, 2-furanyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, naftyl, 2-chinolinyl, 3chinolinyl, 4-chinolinyl, 8-chinolinyl, 1-isochinolinyl, 2-thiofen nebo 2-pyrimidinyl.
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je H; R2 je H; R3 je -(CH2)4-NHCO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4je -(CH^m-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-X2;
YjeO;X2je-(CH2)m-Y1-X3; kde m v definici X2 je 0, 1,2 nebo 3;
Y1 je vazba; a X3 je 5-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-indolyl, 5-OMe-indol-3-yl, 5-OMeindol-2-yl, 5-OH-indol-2-yl, 5-OH-indol-3-yl, 5-Br-indol-3-yl, 2-Me-indol-3-yl, 2benzothiofen, 3-benzothiofen nebo 2-benzofuran.
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je H; R2 je H; R3 je -(CH2)m-indol3-yl, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(CH2)m-A', kde m v definici R4 je
0; R5 je fenyl, o-OMe-fenyl nebo p-OMe-fenyl; R6 je H; kde A1 je X2;
X2je-(CH2)m-Y1-X3;
kde m v definici X je 1,2 nebo 3;
Y1 je S, O nebo vazba; a X3 je fenyl, o-OH-fenyl, p-OH-fenyl, o-F-fenyl, m-F-fenyl, p-Ffenyl, o-CF3-fenyl, o-OMe-fenyl, m-OMe-fenyl, o-nitro-fenyl, p-nitro-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 2-nitro-3-OMe-fenyl, o-Br-fenyl, m-Br-fenyl, p-Br-fenyl, 2-thiofen, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, pΝ,Ν-dimethylamino-fenyl, p-OCF3-fenyl, p-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)fenyl, 3-F-4OMe-fenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-Cl-chinolin-3-yl, 2-chinolinyl, methyl, nbutyl, n-pentyl, n-hexyl, 3,3-dimethyl-butyl, benzyl, cyklohexyl nebo p-t-Bu-fenyl.
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R je H; R je H; R je -(CH2)4-NHCO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(CH2)m-A', kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde A1 je X2;
• ·· ·· ·· ··· · · · > « * · · · ·· · , ······ ···
I 1 ······ 9 ··· ·· ·· · · · ·
X2je-(CH2)m-Y1-X3; kde m v definici X2 je 1,2 nebo 3;
Y1 je S, O nebo vazba; a X3 je fenyl, o-OH-fenyl, p-OH-fenyl, o-F-fenyl, m-F-fenyl, p-Ffenyl, o-CF3-fenyl, o-OMe-fenyl, m-OMe-fenyl, p-OMe-fenyl, o-nitro-fenyl, p-nitro-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 2-nitro-3-OMe-fenyl, o-Br-fenyl, m-Br-fenyl, p-Br-fenyl, p-fenyl-fenyl, 2thiofen, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, p-N,N-dimethylamino-fenyl, p-benzyloxy-fenyl, p-OCF3-fenyl, p-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)fenyl, 3-F-4-OMe-fenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4pyridinyl, 2-Cl-chinolin-3-yl, 2-chinolinyl, 3-indolyl, 6-methoxykarbonyl-indol-3-yl, 1methyl-indol-3-yl, 2-methyl-indol-3-yl, methyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 3,3-dimethylbutyl, benzyl, cyklohexyl nebo p-t-Bu-fenyl.
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je -(CFBj-CO-Z1; R2 je H; R3 je (CH2)4-NH-CO-O-t-Bu, -(CH2)4-NH-CO-O-benzyl, -(CH2)-fenyl nebo -CH2-indol-3-yl; R4 je -(CH2)m-A’, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde Z1 je ethyl, fenyl, p-OMe-fenyl, p-fenyl-fenyl, p-Cl-fenyl, p-Br-fenyl, p-N3-fenyl, p-Ffenyl, m-nitro-fenyl, p-nitro-fenyl, p-CN-fenyl, 2,4-di-OMe-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, N,N-
A1 je-C(=Y)-X2;
YjeO; X2je-(CH2)m-Y1-X3;
kde m v definici X je 0;
Y1 je O; a X3 je t-Bu.
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R1 je -(CH2)-CO-(CH2)m-Zl, kde m v definici R1 jeO, 1 nebo 2; R2 je H; R3 je -CH2-indol-3-yl nebo -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu; R4 je H nebo -(CH2)m-A', kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl, o-OMe-fenyl, p-nitro-fenyl, p-Br-fenyl, t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-CO-O-t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3imidazol-1 -yl, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-pyridin-2-yl, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-4morfolino, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)-pyridin-4-yl nebo -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-N,Ndiethylamino; R6 je H;
kde Z1 je ethyl, propyl, fenyl, p-OMe-fenyl, p-Cl-fenyl, p-Br-fenyl, p-F-fenyl, p-nitrofenyl, m-nitro-fenyl, p-CN-fenyl, p-N3-fenyl, p-fenyl-fenyl, 3-Me-4-Cl-fenyl, p-N,N·« ·· ·· • · · · « · · • · · · « dimethylamino-fenyl, 2,5-di-OMe-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 3,4-di-F-fenyl, 3-Cl-4-nitrofenyl, 3-methyl-5-chloro-benzothiofen-2-yl, 2-benzofuranyl, 3-benzothiofen, 3-fenylisoxazol-5-yl, 3-(2,4-di-Cl-fenyl)-isoxazol-5-yl, 3-indolyl, 5-Br-thiofen-2-yl, naftyl,
A1 je-C(=Y)-X2;
YjeO;X2je-(CH2)m-Y1-X3;
kde m v definici X2 je 0;
Y1 je O; a X3 je t-Bu.
Další vhodná sloučenina obecného vzorce I je, když R a R jsou vzaty společně, aby utvořily sloučeninu obecného vzorce lb nebo lc;
R3 je -CH2-indol-3-yl, -(CH2)-fenyl, -(CH2)4-NH-CO-O-benzyl nebo -(CH2)4-NH2;
R5 je fenyl, o-OMe-fenyl, p-nitro-fenyl, p-Br-fenyl, p-nitro-fenyl, t-Bu nebo -CH(CH3)2CO-NH-(CH2)2-NH2; R6 je H;
R7 je ethyl, propyl, fenyl, p-OMe-fenyl, p-Cl-fenyl, p-Br-fenyl, p-F-fenyl, p-nitro-fenyl, mnitro-fenyl, p-CN-fenyl, p-N3-fenyl, p-fenyl-fenyl, 3-Me-4-Cl-fenyl, p-N,Ndimethylamino-fenyl, 2,5-di-OMe-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 3,4-di-F-fenyl, p-OCF3-fenyl, pbenzyloxy-fenyl, p-pentyl-fenyl, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, 3-nitro-4-Cl-fenyl, 3-Cl-4-nitrofenyl, 3-methyl-5-chloro-benzothiofen-2-yl, 2-benzofuranyl, 3-benzothiofen, 3-fenylisoxazol-5-yl, 3-(2,4-di-Cl-fenyl)-isoxazol-5-yl, 3-indolyl, 5-Br-thiofen-2-yl, naftyl,
Z dalšího hlediska je předkládaný vynález orientován na sloučeninu obecného vzorce II,
·· • * 1
Racemicko-diastereomerní směsi a optické izomery zmíněné sloučeniny obecného vzorce II, farmaceuticky přijatelných solí nebo proléčiv nebo farmaceuticky přijatelné soli proléčiva, kde
------reprezentuje výhodně vazbu;
R1 je H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-ZI, -(CH2)m-Z‘, -(CH2)m-O-Z1 nebo -(CO až CÓ)alkyl-C(O)NH-(CH2)m-Z3;
Z1 je výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující (Cl až C12)alkyl, benzo[b]thiofen, fenyl, naftyl, benzo[b]furanyl, thiofen, isoxazolyl, indolyl,
R2 je H nebo (Cl až Cójalkyl;
Nebo R1 a R2 jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke sloučenině obecného vzorce Ha, lib nebo líc,
R3je-(CH2)m-E-(CH2)m-Z2;
E je O, S, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O- nebo vazba;
Z2 je H, (Cl až C12)alkyl, aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupina, (Cl až C12)alkylguanidinoskupina nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, indolyl, imidazolyl, thiofen, benzothiofen, pyridinyl a naftyl;
R4jeHnebo -(CH2)m-A‘;
A1 je -C(=Y)-X2, -C(NH)-X2 nebo X2;.
Y je O nebo S;
X1 je H, (Cl až C12)alkyl, -(CH2)m-NH-(Cl až C6)alkyl, -(CH2)m-N-di-(Cl až C6)alkyl nebo -(CHUm-aryl;
X2 je -(CřDm-Y^X3 nebo výhodně substituovaný (Cl až C12)alkyl;
Y1 je O, S, NH, C=O, (C2 až C12)alkenyl mající jednu nebo více dvojných vaze;
X je H, výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující (Cl až C12)alkyl, (C3 až C8)cykloalkyl, (Cl až C12)alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, (Cl až C12)alkylaminoskupinu, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupinu, -CH-di-(Cl až C12)alkoxyskupinu, pyrrolidiny, pyridinyl, thiofen, imidazolyl, piperidinyl, piperazinyl, benzothiazolyl, furanyl, indolyl, morfolino, benzo[b]furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, (CH2)m-feny, naftyl, fluorenyl, ftalamidyl, pyrimidinyl,
...
Nebo X a X jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke sloučenině výhodně substituované částí, která je vybrána ze skupiny zahrnující thiazolyl,
Y2 je CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O nebo S;
X4 je pro každý výskyt nezávisle -(CH2)m-Y3-X5;
Y3 je -C(O)-, -C(O)O- nebo vazba;
X5 je hydroxyskupina, (Cl až C12)alkyl, aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupina nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující aryl, aryl(Cl až C4)alkyl, furanyl, pyridinyl, indolyl, -CH(fenyl)2,
R5 je (Cl až C12)alkyl, (CO až C6)alkyl-C(O)-O-Z5, (CO až C6)alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 nebo výhodně substituovaný aryl;
Z3 je pro každý výskyt nezávisle aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, amino(Cl až C12)alkyl, (C5 až C7)cykloalkylaminoskupina, amino(C5 až C7)cykloalkyl, N-(C1C12)alkylaminoskupina, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupina, -NH-C(O)-O-(CH2)m-fenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(Cl až C6)alkyl -CH(fenyl)2, (C5 až C7)cykloalkyl,
ί
H2N-(C1 až C6)alkyl-C(0)-0-(Cl ažC6)alkyl,
Výhodně substituovaný fenyl-(CH2)m-O-C(O)-NH-(Cl až C6)alkyl
C(O)-O-(C1 až C6)alkyl nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující imidazolyl, pyridinyl, morfolinoskupinu, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, furanyl, fenyl, indolyl a thiofen a to tak, že když je m 0 v obecném vzorci pro R5, potom Z3 není -NH-C(O)-(CH2)m-fenyl nebo NH-C(O)-(CH2)m-(Cl ažC6)alkyl;
R6 je H nebo (Cl až C6)alkyl;
R7 je (Cl až C12)alkyl nebo -(CH2)m-Z4;
Z4 je výhodně substituovaná část, která je vybrána ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofen, benzo[b]furan, benzo[b]thiofen, isoxazolyl,
Z5 H, (Cl až C12)alkyl nebo -(CH2)m-aryl;
kde výhodně substituovaná část je výhodněji substituována jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle na sobě vybraný ze skupiny zahrnující Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, SO2NH2, -OCF3, (Cl až C12)alkoxyskupinu, -(CH2)m-fenyl-(X6)m, -S-fenyl-(X6)m, -S-(C1 až C12)alkyl, -O-(CH2)m-fenyl-(X6)m, -(CH2)m-C(O)-O-(Cl až C6)alkyl, -(CH2)mC(O)-(C1 až C6)alkyl, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C 1 až C6)alkylu, -O-(CH2)m-N-di((Cl až C6)alkyl), -(CO až C12)alkyl-(X6)m a -(CH2)m-fenyl-X7;
X6 je pro každý výskyt nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3, -OCF3, (Cl až C12)alkyl, (Cl až C12)alkoxyskupinu, -(CH2)m-NH2, (CH2)m-NH-(Cl až C6)alkyl, -(CH2)m-N-di((Cl až C6)alkyl) a -(CH2)m-fenyl;
X7 je -NH-C(=NH*HI)-X8, kde X8 je thiofen, (Cl až C6)alkyl nebo fenyl; m je pro každý výskyt nezávisle 0 nebo přirozené číslo od 1 do 6; a n je pro každý výskyt nezávisle přirozené číslo od 1 do 5; s touto podmínkou:
(a) když je R5 (Cl až C12)alkyl nebo -C(O)-O-Z5 a Z5 je (Cl až C12)alkyl nebo výhodně substituovaný aryl; R6 je H nebo (Cl až C6)alkyl; R7 je (Cl až C12)alkyl nebo Z4 a Z4 je thiofen nebo výhodně substituovaný fenyl, pak R3 nemůže být -C(O)-O-(CH2)m-Z, kde m je 0 a Z je H nebo (Cl až C12)alkyl nebo kde mje od 1 do 6 aZje H;
(b) když R5 je (Cl až C12)alkyl nebo výhodně substituovaný fenyl; R6 je H nebo (Cl až C6)alkyl; R7 je (Cl až C12)alkyl a R3 je -O-(CH2)m-Z2, pak Z2 není výhodně substituovaná část, která je vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, indolyl, imidazolyl, thiofen, benzothiofen, pyridinyl a naftyl; a (c) když R5 je H nebo (Cl až C12)alkyl; R6 je (Cl až C6)alkyl; R7 je (Cl až Cl2)alkyl; a R je -O-Z nebo -S-Z , potom Z nemůže být výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, thiofen, benzothienyl a indolyl.
Vhodná skupina sloučenin obecného vzorce II má následující obecný vzorec;
X1 je -(CH2)2-N(CH3)2 a X2 je benzyl; nebo
X1 a X2 jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke skupině
Jiná vhodná skupina sloučenin obecného vzorce II má následující obecný vzorec:
X1 je -(CH2)2-N(CH3)2 a X2 je benzyl; nebo
X1 a X2 jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke skupině
Ještě další vhodná skupina sloučenin obecného vzorce II má následující obecný vzorec:
kde X2 je p-chloro-fenyl, p-methoxy-fenyl, 2,4-difluoro-fenyl nebo thienyl.
Stále ještě vhodná skupina sloučenin obecného vzorce II má následující obecný vzorec:
kde X2 je p-chloro-fenyl, p-methoxy-fenyl, 2,4-difluoro-fenyl nebo thienyl.
A ještě další vhodná skupina sloučenin obecného vzorce II má následující obecný vzorec:
A ještě další vhodná skupina sloučenin obecného vzorce II má následující obecný vzorec:
kde
O
N
H a R7 je m-nitro-fenyl nebo 2-fenyl-ethyl; nebo
a R7 je 3,4-dichlorofenyl nebo
nebo
Z dalšího hlediska je předkládaný vynález orientován na farmaceutické prostředky zahrnující jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo II, jak je definováno výše, a farmaceuticky přijatelné nosiče.
Z dalšího hlediska je předkládaný vynález orientován na způsob vyvolávající agonistický efekt z jednoho nebo více podtypů receptorů v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek zmíněnému subjektu.
Z dalšího hlediska je předkládaný vynález orientován na způsob vázání jednoho nebo více somatostatinových podtypů receptorů v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek zmíněnému subjektu.
Z dalšího hlediska je předkládaný vynález orientován na způsob, který léčí akromegalii, restenosu, Crohnovu nemoc, systematickou sklerosu, vnější a vnitřní pankreatickou nepravou cystu a ascites, VlPoma, nesidoblastosu, předávkování se inzulínem, gastrinomu, ZollingerůvEllisonův syndrom, průjem, průjem způsobený AIDS, průjem způsobený chemoterapií, sklerodermii, syndrom podrážděného střeva, pankreatidu, malou střevní obstrukci, gastroesofagní odtok, duodenogastrický odtok, Cushingův syndrom, gonadotropii, hyperparatyreoidismus, Gravesovu nemoc, diabetickou neuropatii, Pagetovu nemoc, nemoc polybuněčných vaječníků, rakovinu, rakovinovou kachexii, hypotenzi, postprandiální hypotenzi, panické útoky, GH vylučující adenomy, TSH vylučující adenomy v subjektu, který • * · ·· ·· · · • · · ···· · · « ··«· ·· · ·· to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek zmíněnému subjektu.
Z dalšího hlediska je předkládaný vynález orientován na způsob, který léčí cukrovku, hyperlipidemii, necitlivost na inzulín, syndrom X, angiopatii, proliferační retinopatii, dawnův fenomén, nefropathii, peptické vředy, enterokožní a pankreatikožní trubici, syndrom dráždící střevo, Dumpingův syndrom, syndrom vodnatého průjmu, průjem způsobený AIDS, průjem způsobený chemoterapií, akutní nebo chronickou pankreatidu a gastrointestinální hormon vylučující nádory, angiogenesy, zánětlivé nemoci, chronické odmítání aloimplantátu angioplasty, implantované cévky nebo gastrointestinální krvácení v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek zmíněnému subjektu.
Z dalšího hlediska je předkládaný vynález orientován na způsob, který inhibuje proliferací Helicobacter pylori v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek zmíněnému subjektu.
Každý, kdo je zkušeným chemikem, rozpozná, že některé substituenty uvedené v tomto vynálezu mohou mít sníženou chemickou stabilitu, když jsou kombinovány s ostatními skupinami nebo když jsou kombinovány s heteroatomy ve sloučeninách. Takové sloučeniny se sníženou chemickou stabilitou nejsou výhodné.
Všeobecně, sloučeniny obecného vzorce I nebo II mohou být připraveny procesem, který zahrnuje zpracování běžně používané v chemii, což vede k produkci sloučenin. Některé procesy pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo II jsou použity jako další vlastnosti vynálezu a jsou ilustrovány následujícími schématy a příklady.
Ve výše uvedených strukturních vzorcích a v rámci předkládaného vynálezu mají následující termíny označovat významy, ledaže by to bylo uvedeno jinak:
Alkylové skupiny jsou určeny k začlenění do takových alkylových skupin, které mají požadovanou délku v buď rovné nebo v rozvětvené konfiguraci. Příklady takových alkyl skupin jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, sec-butyl, terciární butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl a tak podobně.
Když se definice “CO-alkyl“ vyskytuje v definici, znamená to jednoduchou kovalentní vazbu.
• ·* * · «· ·· » · · * · * ♦ ·»·
Alkoxyskupiny specifikované výše jsou určeny k začlenění do takových alkoxyskupin, které mají požadovanou délku v buď rovné nebo v rozvětvené konfiguraci. Příklady takových alkoxyskupin jsou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, terciární butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexosy, isohexosy a tak podobně.
Termín halogen nebo halo je určen atomy halogenů fluoru, chloru, bromu a jodu.
Termín cykloálkyl je určen tak, aby začleňoval mono-cykloalkylové skupiny nebo bicykloalkylové skupiny, u kterých jsou atomy uhlíku označeny tak, jak je dobře známo těm, kteří jsou vyškoleni v chemii.
Termín aryl je určen tak, aby začleňoval aromatické kruhy, které jsou známé v chemii, které mohou být mono-cyklické, bi-cyklické, tri-cyklické, jako je fenyl, naftyl a anthracen.
Termín heterocyklus zahrnuje mono-cyklické, bi-cyklické a tri-cyklické systémy, které mají jeden nebo více heteroatomů, jako je kyslík, dusík, a/nebo síra. Kruhové systémy mohou být aromatické, například pyridin, indol, chinolin, pyrimidin, thiofen (také známý jako thienyl), furan, benzothiofen, tetrazol, dihydroindol, indazol, N-formylindol, benzimidazol, thiazol a thiadiazol. Kruhové systémy mohou být nearomatické, například pyrrolidin, piperidin, morfolin a tak podobně.
Vyškolený chemik rozpozná, že některé kombinace substituentů zahrnujících heteroatom uvedené v tomto vynálezu definují sloučeniny, které budou méně stabilní za fyziologických podmínek. Z tohoto důvodu jsou takové sloučeniny méně vhodné.
Když má struktura, která je použita v tomto vynálezu, šipku, která zní vychází, šipka
ukazuje bod připojení. Například struktura je pentylskupina.
Když je šipka nakreslena skrz cyklickou část, šipka ukazuje, že cyklická část může být
připojena kterýmkoli dostupným bodem, například znamená, že fenyl může být připojen v orto, meta nebo para poloze ke skupině X. Když je šipka nakreslena skrz bi-cyklickou nebo tri-cyklickou část, šipka ukazuje, že bi-cyklický nebo tri-cyklický kruh ···· ·· · · ·
může být připojen kterýmkoli dostupným bodem v kruzích, například znamená, že indol je vázán buď přes fenylovou část kruhu nebo přes část kruhu, která obsahuje dusík.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mají minimálně jedno asymetrické centrum, které je označeno hvězdičkou ve strukturním obecném vzorci I, la, Ib, které jsou uvedeny výše. Další asymetrická centra mohou být přítomna v molekule v závislosti na výskytu rozličných substituentů v molekule. Každé takové asymetrické centrum bude produkovat dva optické izomery a je zamýšleno, že všechny optické izomery jsou separované, vyčištěné nebo částečně purifikované optické izomery, racemické směsi nebo diastereoisomemí směsi těchto látek, a že jsou zahrnuty do oblasti předkládaného vynálezu.
Předkládané sloučeniny mohou být všeobecně izolované jako formy jejich farmaceuticky přijatelných solí a přidaných kyselin, jako jsou deriváty solí, které vznikají použitím anorganických a organických kyselin. Příklady takových kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina D-vinná, kyselina, Lvinná, kyselina malonová, kyselina methansulfonová a tak podobně. Dále, některé sloučeniny obsahující kyselou funkční skupinu, jako je karboxyskupina, mohou být izolovány ve formě jejich anorganických solí, ve kterých opačný-ion může být získán ze sodíku, draslíku, lithia, vápníku, hořčíku a tak podobně, stejně tak jako z organických bází.
Farmaceuticky přijatelné sole jsou utvářeny asi 1 ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce I nebo Ilas asi 1 ekvivalentem vhodné odpovídající kyseliny, která je požadována. Laboratorní vyšetření a izolace výsledné sole je dobře známa těm, kteří jsou vyškoleni v chemii.
Jak je v chemii známo, agonisté a antágonisté somatostatinu jsou použitelné pro léčení rozličných lékařských stavů a nemocí, jako je inhibice H. pylori proliferace, akromegalie, restenosy, Crohnovy nemoci, systematické sklerosy, vnější a vnitřní pankreatické nepravé cysty a ascites, VlPomy, nesidoblastosy, předávkování se inzulínem, gastrinomy, Zollingerova-Ellisonova syndromu, průjmu, průjmu způsobeného AIDS, průjmu způsobeného chemoterapií, sklerodermie, syndromu podrážděného střeva, pankreatidy,· malé střevní obstrukce, gastroesofagního odtoku, duodenogastrického odtoku, Cushingova syndromu, • ·· ·· «· «· • · · · · · · ··· gonadotropie, hyperparatyreoidismu, Gravesovy nemoci, diabetické neuropatie, Pagetovy nemoci, nemoci polybuněčných vaječníků; v léčení rozličných typů rakoviny, jako je rakovina štítné žlázy, hepatoma, leukemie, meningiom a stavy spojené s rakovinou, jako je rakovinová kachexie; v léčení takových stavů, jako je hypotenze, ortostatická hypotence a postprandiální hypotenze a panické útoky; GH vylučující adenomy (akromegalie) a TSH vylučující adenomy. Aktivace typu 2, ale ne typu 5 podtypu receptoru byla spojována s léčením prolaktické sekrece adenomů. Další údaje spojené s aktivací somatostatinových podtypů jsou inhibice inzulínu a/nebo glukagenu a více konkrétně se jedná o cukrovku, hyperlipidemii, necitlivost na inzulín, syndrom X, angiopatii, proliferační retinopatií, dawnův fenomén, nefropathii; inhibice sekrece žaludeční kyseliny a více konkrétně inhibice peptických vředů, enterokožní a pankreatikožní trubice, syndromu dráždícím střevo, Dumpingová syndromu, syndromu vodnatého průjmu, akutní nebo chronické pankreatidy a gastrointestinálního hormonu vylučujícího nádory; inhibice angiogenese, léčení zánětlivé nemoci, jako je artritida; chronické odmítání aloimplantátu; angioplasty; prevence implantované cévky nebo gastrointestinálního krvácení. Somatostatinový agonisté mohou být také použity pro snižování tělesné hmotnosti pacienta. Z tohoto důvodu jsou sloučeniny předkládaného vynálezu použitelné pro předchozí metody.
Z tohoto důvodu zahrnuje předkládaný vynález v rámci svého pole působnosti farmaceutické prostředky, které obsahují aktivní složku, minimálně jednu ze sloučenin obecného vzorce I nebo II ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Sloučenina tohoto vynálezu může být podávána orálně, parenterálně (například nitrosvalově, intraperitoneálně, nitrožilně nebo podkožní injekcí nebo implantátem), nosně, vaginálně, rektálně, podjazykově nebo typickými cestami podávání a mohou podávány s farmaceuticky přijatelnými nosiči k dosažení potřebné formy dávky, což je vhodné pro každý způsob podávání.
Pevná forma dávky pro orální podávání zahrnuje kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takovéto pevné formě dávky je aktivní sloučenina smíchána s minimálně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takové formy dávky také zahrnují, jak je normálně praktikováno, přídavné substance, které jsou jiné než inertní rozpouštědla, například lubrikantující činidla, jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek, mohou také formy dávek zahrnovat pufrující činidla. Tablety a pilulky mohou být dodatečně upraveny potažením.
Kapalné formy dávek pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, elixíry, které obsahují inertní rozpouštědla všeobecně používaná v chemii, jako je voda. Kromě takovýchto inertních rozpouštědel mohou prostředky také obsahovat adjuvanty, jako je zvlhčující činidlo, emulgovací a suspenzující činidla a sladidlo, ochucovací a parfémová činidla.
Přípravky podle tohoto vynálezu pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné a nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevodných rozpouštědel nebo nosičů jsou propylen glykol, polyethylen glykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatin a organické estery vhodné pro injekci, jako je ethyl oleát. Takové formy dávek mohou také obsahovat adjuvanty, jako jsou konzervační, zvlhčující, emulgovací a disperzní činidla. Mohou být sterilizovány například filtrací skrz filtr, který zachycuje bakterie, přidáním sterilizujících činidel do prostředků, ozařováním prostředků nebo zahříváním prostředků. Mohou být také zpracovány do formy sterilních pevných prostředků, které mohou být těsně před použitím rozpuštěny v sterilní vodě nebo v jiných sterilních nosičích vhodných pro injekci.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou vhodněji čípky, které mohou navíc obsahovat aktivní složku, masťový základ, jako je kakaové máslo nebo čípkový vosk.
Prostředky pro nosní nebo podjazykové podávání jsou také připravovány se standardními masťovými základy, které jsou dobře známy v lékařství.
Dále, sloučenina tohoto vynálezu může být podávána v trvale uvolňujícím prostředku, mezi který patří ty, které jsou popsány v následujících patentech. US patent č. 5 672 659, který uvádí, že uvolňující prostředky obsahují bioaktivní činidlo a polyester. US patent č. 5 595 760, který uvádí, že uvolňující prostředky obsahují bioaktivní činidlo v želatinové formě. US aplikace č. 08/929 363 vydaná 9. září, 1997, který uvádí, že uvolňující prostředky obsahují bioaktivní činidlo a chitosan. US aplikace č. 08/740 778 vydaná 1. listopadu, 1996, který uvádí, že uvolňující prostředky obsahují bioaktivní činidlo a cyklodextrin. US aplikace 1998 č. 09/015 394 vydaná 29. ledna, který uvádí, že uvolňující prostředky obsahují bioaktivní činidlo. To, co uvádějí výše uvedené patenty a aplikace je zahrnuto v referenci v tomto vynálezu.
Všeobecně, účinná dávka aktivní složky v prostředku tohoto vynálezu může být rozličná; avšak, je nezbytné, aby množství aktivní složky bylo takové, aby byla dosažena vhodná forma dávky. Získaná dávka závisí na požadovaném terapeutickém účinku, na způsobu podávání a na trvání doby léčení, všechno to, co je zde uvedeno je v oblasti vědomostí některého vyškoleného lékaře. Všeobecně, množství dávky je mezi 0,0001 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně a tyto dávky jsou podávány člověku a ostatním živočichům, například savcům.
Vhodnější rozsah dávky je od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně, který může být podáván jako jednorázová dávka nebo rozdělením na více dávek.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být a byly ohodnoceny pro svojí schopnost vázat somatostatinový podtyp receptorů podle následujících zkoušek.
Studie spojené s lidským somatostatinovým podtypem receptorů:
Afinita sloučenin na lidské somatostatinové podtypy receptorů 1 až 5 (ssti, sst2, ssÍ3, ssÍ4 a ssts) byla zjištěna měřením inhibice [l25I-Tyrn]SFIR-14 spojeného s CHO-K1 transformovanými buňkami.
Lidský sst| receptor genu byl klonován jako genomový fragment. 1,5 Kb Pstl-Xmnl segmentu obsahujícího 100 bp 5'-nepřekládané oblasti, 1,17 Kb vstupní kódovací oblasti a 230 bp 3'-nepřekládané oblasti, která byla modifikována BglII přidáním linkeru. Výsledný fragment DNA byl subklonován do BamHI místa plasmidu pCMV-81 pro další produkci savčího plasmidu (poskytnutého Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Klonovaná buněčná linie stabilního exprimujícího sst, receptorů byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití fosforečnanu vápenatého a srážecí metody (1). Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl použit jako selekční markér.
Klonované buněčné linie byly selektovány na médiu RPMI 1640 obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), cyklicky klonovány a množeny pro pěstování.
Lidský sst2 somatostatinový receptorový gen, izolovaný jako 1,7 Kb BamHI-HindlII genomový fragment DNA, byl subklonován do vektoru plasmidu pGEM3Z (Promega) a byl laskavě poskytnut Dr. G. Bellem (Univ. of Chicago). Exprese savčího buněčného vektoru byla konstruována inzercí 1,7 Kb BamHI-HindlI fragmentu do místa kompatibilního srestrikční endonukleasou v plasmidu pCMV5. Klonovaná buněčná linie stabilizující sst2 receptor byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití fosforečnanu vápenatého a srážecí metody. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl zahrnut jako selekční markér.
Lidský sst3 byl izolován jako genomový fragment a kompletní kódovací sekvence byla obsažena v 2,4 Kb BamHI/HindlII fragmentu. Exprimovaný savčí se plasmid pCMV-h3 byl vytvořen inzercí 2,0 Kb NcoI-HindlII fragmentu do EcoRl místa pCMN vektoru po modifikaci konců a po přidání EcoRl linkeru. Klonovaná buněčná linie stabilizující sst3 receptor byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití fosforečnanu vápenatého a srážecí metody. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl zahrnut jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly získány v RPMI 1640 mediu obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), cyklicky klonovány a množeny pro pěstování.
Lidský sst4 receptor exprimovaného plasmidu pCMV-Hx byl poskytnut Dr. Graeme Bellem (Univ. Chicago). Vektor obsahující 1,4 Kb Nhel-Nhel genomového fragmentu kódující lidský sst4, 456 bp 5'-nepřekládané oblasti a 200 bp 3'-nepřekládané oblasti byl klonován do Xbal/EcoRl místa PCMV-HX. Klonovaná buněčná linie stabilizující sst4 receptor byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití fosforečnanu vápenatého a srážecí metody. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl použit jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly získány v RPMI 1640 mediu obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), cyklicky klonovány a množeny pro pěstování.
Lidský ssts gen byl získán pomocí PCR za použití λ genomového klonu jako templátu a byl laskavě poskytnut Dr. Graeme Bellem (Univ. Chicago). Výsledný 1,2 Kb PCR fragment obsahoval 21 párů basí 5'-nepřekládaného konce, plně kódovanou oblast a 55 bp 3'nepřekládané oblasti. Klon byl inzertován do EcoRl místa plasmidu pBSSK(+). Inzerce byla obnovena jako 1,2 Kb HindlII-Xbal fragment pro klonování do pCVM5 savčího vektoru. Klonovaná buněčná linie stabilizující ssts receptor byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití fosforečnanu vápenatého a srážecí metody. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl použit jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly získány v RPMI 1640 mediu obsahujícího 0,5 mg/ml G418 (Gibco), cyklicky klonovány a množeny pro pěstování.
CHO-K1 buňky stabilizované expresí jednoho lidského sst receptoru jsou ponechány, aby rostly v RPMI 1640 mediu obsahujícím 10 % plodového telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky byly promyty 0,5 mM EDTA a centrifugovány při 500 g po dobu okolo 5 minut při teplotě okolo 4 °C. Pelety byly znovu suspenzovány v 50 mM Tris, pH = 7,4 a dvakrát centrifugovány při 500 g po dobu okolo 5 minut při teplotě okolo 4 °C. Buněčné stěny jsou dezintegrované ultrazvukem a centrifugovány při 39000 g po dobu okolo 10 minut při teplotě okolo 4 °C. Pelety jsou znovu suspenzovány v tom samém pufru a centrifugovány při 50000 g po dobu okolo 10 minut a při teplotě okolo 4 °C, a membrány ve výsledných peletách byly uchovávány při -80 °C.
Experimenty kompetitivní inhibice vázaného [l23I-Tyrll]SFIR-14 jsou dvakrát prováděny v polypropylenové 96 jamkové desce. Buněčné membrány (10 pg protein/buňka) jsou inkubovány s [l25I-Tyr]SFIR-14 (0,05 nM) po dobu okolo 60 minut při teplotě okolo 37 °C v 50 mM HEPES (pH 7,4), 0,2 % BSA, 5 mM MgCl2, 200 KlU/ml Trasylol, 0,02 mg/ml bacitracinu a 0,02 mg/ml fenylmethylsulfonyl fluoridu.
Vázaný [125I-Tyrll]SFIR-14 je ihned separován od volného [125I-TyrH]SFIR-14 filtrací přes GF/C filtr ze skleněných vláken (Unifilter, Packard), který byl předem promyt 0,1 %
polyethylenaminem (P. E. I.) za použití Filtermate 196 (Packard) filtračního zařízení. Filtry jsou promyty 50 mM HEPES při okolo 0 až 4 °C po dobu okolo 4 sekund a radioaktivita byla změřena použitím Packard Top Count.
Specifická vazebnost je získána odečtením nespecifické vazebnosti (zjištěné za přítomnosti 0,1 μΜ SFIR-14) od celkové vazebnosti. Výsledná data vazebností jsou analyzována počítačovou nelineární regresní analýzou (MDL) a jsou zjištěny hodnoty inhibiční konstanty (Ki).
Zjištění, zda sloučenina předkládaného vynálezu je agonistou nebo antagonistou, je provedeno následující zkouškou.
Funkční zkouška: inhibice cAMP vnitrobuněčnou produkcí:
CHO-K1 buňky exprimujícího lidského somatostatinu (SFIR-14) podtypu receptorů jsou naočkovány do 24 jamkové tkáňové kultivační desky v RPMI 1640 mediu s 10 % FCS a 0,4 mg/ml genticinu. Médium je změněno den před experimentem.
Buňky o koncentraci 103 buněk/jamku jsou promyty dvakrát 0,5 ml a je přidán nový RPMI roztok s 0,2 % BSA a doplněný 0,5 mM (1) 3-isobutyl-l-methylxanthinem (IBMX) a inkubován po dobu okolo 5 minut při teplotě okolo 37 °C.
Produkce cyklického AMP je stimulována přidáním 1 mM forskolinu (FSK) po dobu od asi 15 do 30 minut při teplotě okolo 37 °C.
Agonistický efekt sloučenin je změřen současným přidáváním FSK (1 μΜ), SFIR-14 (10'12 M až 10'6 M) a testované sloučeniny (10’ιθ M až 10‘5 M).
Antagonistický efekt sloučeniny je změřen současným přidáváním FSK (1 μΜ), SFIR-14 (1 až 10 nM) atestované sloučeniny (10‘10 M až ΙΟ’3 M).
Reakční médium je odděleno a je přidáno 200 ml 0,1 N HCI. cAMP je změřen za použití radioimunnoassay metody (Kit FlashPlate SMP001A, NewEngland Nuclear).
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou syntetizovány podle následujících procedur a příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Syntéza bromketonů:
Obecný postup: mohou být aplikovány dvě odlišné metody: výchozí látka je buď karboxylová kyselina nebo arylketon.
První metoda: výchozí látka je karboxylová kyselina (Macholan, L.; Skursky, L., Chem. Listy, 1995, 49, 1385 - 1388. Bestman, H. J., Seng, F., Chem. Ber., 1963, 96, 465 - 469).
O
O
Cl nebo O O
O O
R ^(3
Karboxylová kyselina je nejprve konvertována na acylchlorid za použití oxalyl chloridu nebo thionyl chloridu nebo je aktivována jako směsný anhydrid s alkylchlormravenčanem (isobutylchlormravenčan (Krantz, A., Copp, L. J., Biochemistry, 1991, 30, 4678 - 4687) nebo ethylchlormravenčan (Podlech, J., Seebach, D., Liebigs Ann., 1995, 1217 - 1228)) v přítomnosti báze (triethylaminu nebo N-methylmorfolinu).
Aktivovaná karboxylová skupina je potom transformována na diazoketon za použití éterického roztoku diazomethanu nebo trimethylsilyldiazomethanu (Aoyama, T., Shiori, T., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3249 - 3255) v aprotickém rozpouštědle, jako je diethyléter, tetrahydrofuran nebo acetonitril.
Bromace je provedena za použití brómujícího činidla, jako je HBr v kyselině octové, kyselina bromovodíková ve vodě nebo v diethyléteru.
Příprava 1 l-brom-3-(4-chlor-fenoxy)-3-methyl-but-2-on:
1) (COCI)2
2) TMSCHN2
3) HBr aq.
Do roztoku kyseliny chlor-4-fenoxy-2-isomáselné (2,15 g, 10 mmol) v 10 ml bezvodého dichlormethanu byl přidán při 0 °C oxalyl chlorid (5,5 ml, 11 mmol 2 M roztoku v dichlormethanu) a DMF (2 kapky, katalytické množství) skrz septum v atmosféře dusíku. Roztok byl míchán po dobu 3 hodin za pokojové teploty. Roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku za vzniku surového chloridu kyseliny, který byl dále použit bez dalšího čištění.
•0 · · 0 0 0 0 0 «
Acyl chlorid byl přidán po kapkách při teplotě 0 °C do roztoku TMSCHN2 (11 ml, 22 mmol) v THF-acetonitrilu (1:1, 10 ml). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě okolo 25 °C a potom odpařena ve vakuu.
Roztok diazoketonu v dichlormethanu (10 ml) byl přidán po kapkách asi během 10 minut do rychle míchající se směsi koncentrované kyseliny bromovodíkové (5 ml) v dichlormethanu (20 ml). Dusík byl vyvíjen a teplota se nepatrně zvýšila. Po dalších 10 minutách míchání byla směs zředěna a organická vrstva byla promyta vodou (3-krát 20 ml), vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl eluován sloupcovou chromatografii směsí AcOEt-heptan (1:4) za vzniku požadovaného produktu ve výtěžku 79 % (2,3 g).
'H-NMR v CDCb (100 MHz) δ: 7,05 (m, 4H, arom. H), 4,41 (s, 2H, CH2), 1,53 (s, 6H, 2 CH3).
Příprava 2 až 6
Následující sloučeniny byly analogicky připraveny podle procedury popsané v přípravě 1.
O
Příp. # R Výtěžek
2 78%
3 cr' . 60%
4 10%
5 „Cpy 79%
6 «Γ 41%
H
* Sloučeniny byly dříve popsány v literatuře Druhá metoda: vychází z methylketonu ·· · · ··
Methylketon byl převeden na bromketon za použití různých brómujících činidel:
-CuBr2 (King. L. C., Ostrum, G. K., J. Org. Chem., 1964, 29, 3459 - 3461) zahříváním v AcOEt nebo v dioxanu.
-N-bromsukcimid v CCI4.
-brom v ledové kyselině octové nebo v kyselině sírové.
-fenyltrimethylamoniumtribromid (Sanchez, J. P., Parcell, R P., J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 469 - 474) při 20 až 80 °C v aprotickém rozpouštědle, jako je THF.
-Použitím polymerního bromačního činidla, jako je perbromid na Amberlyst A-26, poly(vinylpyridinium hydrobromid perbromid)pryskyřici (Frechet, J. M. J., Farrall, M. J., J. Macromol. Sci. Chem., 1997, 507 - 514) vprotickém rozpouštědle, jako je methanol při teplotě 20 až 35 °C po dobu 2 až 100 hodin.
Příprava 7 l-brom-2-(3,4,5 -trimethoxy-fenyl )-ethanon:
Do roztoku 3,4,5-trimethoxyacetofenonu (2,1 g, 10 mmol) v methanolu (30 ml) byl přidán polymer pyridinium hydrobromid perbromid (1,4 ekv.). Výsledná směs byla třepána při pokojové teplotě po dobu asi 2 hodin a reakce byla ukončena filtrací. Polymer byl promyt methanolem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Produkt potom čištěn sloupcovou chromatografií (AcOEt-heptan, 1:4) za vzniku 1,5 g (53 %) jako pevné bílé látky.
'H-NMR v CDCI3 (100 MHz) δ: 7,2 (s, 2H, arom. H), 4,4 (s, 2H, CH2), 3,9 (m, 9H, 3 OCH3).
Příprava 8 až 17
Následující sloučeniny byly analogicky připraveny podle procedury popsané v přípravě 7.
O RA_Br
Příp.# R Reakční čas (h) Výtěžek
8 cS. 8 78
9 ar. 7 72
10 “XC 85 62
11 σ' * 2 62
12 10 56
13 MeO^^jT «.v OMe * 2 53
14 ,-Q F « 8,5 27
15 aí H * 3 43
16 o / 3 77
17 <Ζσ. 3 95
• ·· ·· ·» t« • · · ·«·· » •«•V · · · ·
* Sloučeniny byly dříve popsány v literatuře
Syntéza imidazoylových sloučenin:
Všeobecná příprava: aminokyselina je transformována na svojí cesiovou sůl za použití uhličitanu česného v polárním rozpouštědle, jako je DMF-H2O (1:1) nebo EtOH-H2O (1:1). Ester je potom získán za použití odpovídajícího bromketonu v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je suchý DMF. Vzniklý bromid česný je odfiltrován a je přidán octan amonný v aprotickém rozpouštědle, které má vysokou teplotu varu, jako je xylen nebo toluen nebo v protickém kyselém rozpouštědle, jako je kyselina octová. Směs je vařena pod zpětným chladičem v Dean-Stark nástavci po dobu okolo 0,5 až 10 hodin. Ve schématu uvedeného níže je PG chránící skupina, výhodněji karbamát, jako je t-Boc nebo beznylkarbamát.
Příklad 1
2- {(1S)-1 -[tercbutoxykarbonylamino]-2-[( 1 H)-indol-3 -yl] ethyl} -4-(2-methoxyfenyl)-1Himidazol:
Roztok Boc-(D,L)-Trp-OH (10 g, 32,8 mmol) a uhličitanu česného (0,5 ekv., 5,34 g) v EtOH-H2O (1:1, 70 ml) byl třepán po dobu okolo 30 minut při pokojové teplotě a potom zkoncentrován ve vakuu při teplotě 40 °C.
Do výsledné soli ve 40 ml suchého DMF bylo přidáno 40 ml roztoku 2-brom-2'methoxyacetofenonu (7,66 g, 1 ekv.) v suchém DMF. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě v atmosféře argonu a potom byla koncentrována za sníženého tlaku. Potom byl přidán octan ethylnatý (100 ml), směs byla zfiltrována a CSBr byl promyt octanem ethylnatým. Filtrát byl potom zkoncentrován za sníženého tlaku.
• · ·
Roztok již dříve zmíněného filtrátu a octan amonný (50,5 g, 20 ekv.) v xylenu (240 ml) byl vařen pod zpětným chladičem při teplotě 150 °C po dobu 3 hodin. Nadbytek NH4OAC a H2O byly odstraněny za použití Dean-Starkova nástavce. Postup reakce byl sledován TLC (eluující činidlo: CfUCh-MeOH, 95:5). Směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl potom rozpuštěn v octanem ethylnatém (100 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného dokud roztok neměl bazické pH a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, dokud roztok neměl neutrální pH. Organická vrstva byla potom vysušena MgSO4 a koncentrována za sníženého tlaku. Po vyčištění výsledného zbytku sloupcovou chromatografii (eluující činidlo: CH2Cl2-MeOH, 95:5) byla získána požadovaná sloučenina (8,7 g, výtěžek 61 %).
'H-NMR vCDCb (100 MHz) δ: 8,00 (s, IH, NH), 7,80 (m, 2H, arom. H), 7,20 (m, 9H, arom. H, NH), 5,40 (m, IH, NH), 5,10 (m, IH, CH), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,50 (m, 2H, CH2), 1,50 (s, 9H, 6 CH3). LC-MS: m/z = 433,3 (M+H).
Příklad 2
N-[2-tercbutoxykarbonylamino ethyl]-2-{2-[(lS)-l-(tercbutoxykarbonylamino)-2-(lH)indol-3-yl)ethyl]-lH-imidazol-4-yl}isobutyramid:
Roztok methylesteru 2-{2-{(lS)-l -[tercbutoxykarbonylamino]-2-[(1 H)-indol-3 -yl]ethyl}4-(2-methoxyfenyl)-lH-imidazol-4-yl}-2-methyl-propionové kyseliny 1 (2,6 g, 6 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 1) a LiOH.H2O (1,7 g, 6 ekv.) v THF (50 ml) byl míchán při 80 °C po dobu 3 hodin. Postup reakce byl sledován TLC (eluující činidlo:
·· · · ·· · · • ···* · · · ··· ·» · · *
CFLCf-MeOH, 95:5). Výsledná směs byla koncentrována ve vakuu. Ke zbytku bylo přidáno asi 50 ml vody a zbytek byl okyselen ledovou kyselinou octovou na pH 5. Reakční produkt byl potom extrahován octanem ethylnatým (3x50 ml) a promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, dokud pH nebylo neutrální. Organická vrstva byla vysušena MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Výsledný meziprodukt 2 byl získán po krystalizaci z diethyléteru s výtěžkem 80 % (2 g).
'H-NMR v DMSO (400 MHz) δ: 10,9 (s, IH, NH), 7,1 (m, 7H, arom. H, NH), 5,00 (m, IH, CH), 3,3 (m, 2H, CH2), 1,3 (m, 15H, 5 CH3). LC-MS: m/z = 525,1 (M+TFA), m/z = 413,2 (M+H).
2-{2-{(lS)-l-[tercbutoxykarbonylamino]-2-[(lH)-indol-3-yl]ethyl}-4-(2-methoxyfenyl)lH-imidazol-4-yl}-2-methyl-propionová kyselina 2 může být přednostně aktivována karbonyldiimidazolem v aprotickém rozpouštědle, jako je THF nebo DMF při 20 °C až 100 °C po dobu 1 až 4 hodin.
Roztok kyseliny 2 (1 g, 2,4 mmol) a karbonyldiimidazolu (0,39 g, 2,4 mmol) v suchém THF (20 ml) byl třepán po dobu 1 hodin při pokojové teplotě (25 °C).
N-Boc-ethylen-diamin (0,43 g, 2,7 mmol) byl přidán a směs byla třepána po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C.
Směs byla zředěna octanem ethylnatým (100 ml) a promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného, dokud pH nebylo neutrální. Organická vrstva byla potom vysušena MgSO4 a koncentrována ve vakuu.
Čištění výsledného zbytku bylo provedeno sloupcovou chromatografií (v CH2Cl2:MeOH, 95:5) za vzniku požadovaného produktu 3 s výtěžkem 77 % (1 g).
'H-NMR v DMSO (400 MHz) δ: 11,6 (s, H, NH), 10,7 (s, H, NH), 7,00 (m, 9H, arom. H, NH), 4,8 (m, H, CH), 3,00 (m, 6H, 3 CH2), 1,3 (m, 24H, 8 CH3). LC-MS: m/z = 667,3 (M+TFA), m/z - 555,3 (M+H).
Příklady 3 až 1178
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 1 nebo 2 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu. Každá z kombinací R3, R5 uvedených níže byla nebo může být syntetizována, tudíž počet příkladů může být spočítán násobením (PG (2 substituenty) RJ (12 substituentů) R5 (49 substituentů)) = 1176.
PG
PG může být ve výše uvedeném vzorci také vodík.
* pro tento substituent byl získán příslušný derivát imidazolu po odstranění chránící skupiny s katalytickou hydrogenací benzyloxyfenyl substituentu.
** pro tento substituent byl získán příslušný derivát imidazolu po odstranění chránící skupiny s katalytickou hydrogenací nitrofenyl substituentu.
R3:
* Pro tento substituent byl získán příslušný derivát imidazolu po odstranění chránící skupiny pomocí katalytické hydrogenace za současného odstranění benzyloxyfenyl substituentu.
·· ···· · · · · · ** Pro tento substituent byl získán příslušný derivát imidazolu po odstranění chránící skupiny pomocí katalytické hydrogenace za současného odstranění nitrofenyl substituentu.
Syntéza amidů z imidazoylových meziproduktů:
Všeobecná přlprxax: cxre]:)x|<t|5aa cynt%jí t j xCt^aYnk přrq. n^v přzpb%tbaa tnpt^tě karbonyldiimidazolem v aprotickém rozpouštědle, jako je chloroform, THF nebo THF-DMF před přidáním výchozího materiálu majícího aminoskupinu, jak bylo uvedeno výše a dále následuje 12 až 15 hodinové míchání. Nadbytek acylačního činidla byl rozložen na aminomethylovanou pryskyřici po dobu 12 až 15 hodin a potom byla směs čištěna tenkovrstevnou chromatografií s dichlormethanem nebo octanem ethylnatým jako eluentem.
Pro chráněné bazické deriváty (R3 = (CH2)4NHBoc a nebo X2 obsahující NHBoc skupinu) byla získána příslušná sloučenina bez chránící skupiny po odštěpení chránící Boc skupiny v kyselém prostředí (DCM-TFA, 10 %).
Příklad 1179
2- {(1S)-1 -[(2-furanyl)karbonylamino]-2-[indol-3-yl ] ethyl} -4-fenyl-1 H-imidazol (C24H20N4O2, MW = 396,45):
2-furankarboxylová kyselina (12,6 mg, 0,11 mmol) byla aktivovánapřes noc při 22 °C karbonyldiimidazolem (0,11 mmol, 0,2 M v chloroformu). 2-{(lS)-l-amino-2-[indol-3yl]ethyl}-4-fenyl-lH-imidazol (0,1 mmol, 0,5 M v chloroformu) byl přidán do roztoku a směs byla míchána po dobu 12 hodin při 22 °C. Potom byla přidána aminomethylovaná pryskyřice (50 až 60 mg, 1,2 mmol/g, Novabiochem), aby byl rozložen zbytek acylačního činidla a směs byla nechána stát po bodu 12 hodin. Čištěním tenkovrstevnou chromatografií (200 mg,
Alltech) s octanem ethylnatým jako eluujícím činidlem vzniká požadovaný produkt (37,2 mg, 94 %).
'H-NMR v CDC13 (100 MHz) δ: 8,36 (brs, 1H), 7,67 až 6,4 (m, 16H), 5,48 (qd, J = 7,1 Hz, 1H), 3,6 (ABX systém, 2H). LC-MS: m/z = 397 (M+H).
Příklady 1180 až 3615
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 1179 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu. Každá z kombinací R , R a X uvedených níže byla nebo může být syntetizována, tudíž počet příkladů může být spočítán násobením (R3 (4 substituenty) R5 (7 substituentů) X2 (87 substituentů)) = 2436.
X2:
Η Η
Ν
Η • · «· ·· ·· • · · · · ··· ··· · · · · ·
Syntéza močovin a thiamočovin z imidazoylových meziproduktů: Z isokyanátů a z isothiokyanátů
1) X2NCY, CHCIj 2 pok. tep. *'
2) aminomethylovaná pryskyřice, pok. tep.
Y R3
Y je O nebo S
Všeobecná příprava: isokyanáty nebo isothiokyanáty jsou třepány přes noc při pokojové teplotě s imidazoylovým meziproduktem v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo chloroform-DMF. Reakce je ukončena přidáním aminomethylované pryskyřice po době 12 až 15 hodin a produkt je vyčištěn tenkovrstevnou chromatografií s octanem ethylnatým jako eluujícím činidlem.
Pro chráněné bazické deriváty (R3 = (CHLúNHBoc) byla získána příslušná sloučenina bez chránící skupiny po odštěpení chránící Boc skupiny v kyselém prostředí (DCM-TFA, 10 %).
Příklad 3616
2- {(1S)-1 -[(2,4-difluorfenyl)aminokarbonylamino]-2-[indol-3-yl]ethyl} -4-fenyl-1Himidazol (C26H21F2N5O, MW = 457, 49):
2,6-difluorfenylisokyanát (36 μΐ, 0,3 mmol) a 2-{(lS)-l-amino-2-[indol-3-yl]ethyl}-4fenyl-lH-imidazol (60,4 mg, 0,2 mmol) byly míchány přes noc ve 2 ml bezvodého dichlormethanu. Filtrací a čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (octan ethylnatýheptan, 1:1, jako eluující činidlo) vzniká požadovaný produkt jako bílý prášek (27 mg, 30 %).
'H-NMR v DMSO D6 (400 MHz) δ: 12,3 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H), 7,8 až 6,92 (m, 14H), 5,11 (dd, J - 7 a 14 Hz, 1H), 3,3 (m, 2H). LC-MS: m/z = 458 (M+H).
Příklady 3617 až 4435
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 3616 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu. Každá z kombinací R , R a X , kde Yje 'y
O nebo X , kde Y je Sjako síra uvedených níže byla nebo může být syntetizována, tudíž počet příkladů může být spočítán násobením (RJ (3 substituenty) R (7 substituentů) X (39 substituentů)) = 819.
Y r’
(CI,Br.F.OMe.NO2,CFJ
[CI,Br,F,OMe,NO2,CF3] [CI.Br.F.OMe,NO2.CFJ
Z karbamátových meziproduktů a z primárních a sekundárních aminů:
Všeobecná příprava: příprava karbamátových intermediátů je popsána v literatuře (Takeda,
K. et al., Tetrahedron Letters, 1983, 24, 4569 - 4572; Nimura, N. et al., Anal. Chem. 1986, 58, 2372 - 2375) z aminoderivátů a Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonátu v acetonitrilu při pokojové teplotě.
O
Příklad 4436
2-{(lR)-l-[(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyloxy)karbonylamino]-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-fenyl-lHímidazol (C24H21N5O4, MW = 443,46):
302,4 mg (1 mmol) 2-{(lR)-l-amino-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-fenyl-lH-imidazolu předem rozpuštěného v 20 ml bezvodého acetonitrilu bylo přidáno po kapkách do roztoku N,N'disukcylimidokarbonátu (528 mg, 2 mmol, DSC) ve 20 ml bezvodého acetonitrilu během 1,5 hodiny. Po dalších 4 hodinách míchání při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl znovu rozpuštěn ve 30 ml chloroformu. Nadbytečný DSC byl odstraněn a organická vrstva byla promyta vodou (4x30 ml), vysušena MgSCh a koncentrována za získání hnědé pevné látky (215 mg, 49 %) ‘H-NMR v CDCb (100 MHz) δ: 8,22 (brs, 1H), 8,1 až 7,08 (m, 12H), 5,9 (brs, 1H), 4,97 (dd, J - 3,6 a 9,3 Hz, 1H), 3,75 (dd, J - 3,6 a 14,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 9,7 a 14,6 Hz, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,89)s, 2H). LC-MS: m/z = 329 (M+H)-SuOH.
N
O
1) X'XZNH X1.
acetonitril, p, t.
2) aminomethylovaná pryskyřice, p. t.
R5
Všeobecná příprava: primární nebo sekundární amin je míchán po dobu 2 až 15 hodin při pokojové teplotě s karbamátovým intermediátem v aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril. Tetrahydrofuran a aminomethylovaná pryskyřice jsou potom přidány a reakční směs je míchána po dobu 12 až 15 hodin. Močoviny jsou izolovány filtrací, promyty octanem ethylnatým a odpařeny ve vakuu.
Pro chráněné bazické deriváty (R3 = (CH2)4NHBoc) byla získána příslušná sloučenina bez chránící skupiny po odštěpení chránící Boc skupiny v kyselém prostředí (DCM-TFA, 10 %).
Příklad 4437
2-{(l R)-l-[(benzylamino)karbonylamino]-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-fenyl-lH-imidazol (C27H25N5O, MW = 435,53):
Benzylamin (5 μΐ, 50 mmol) a 2-{(lR)-l-amino-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-fenyl-lH-imidazol (24 mg, 54 mmol) byly míchány po dobu 2 hodin při pokojové teplotě v bezvodém acetonitrilu. Aminomethylovaná pryskyřice (50 mg, 0,75 mmol/g, Novabiochem) byla potom přidána a směs byla dále míchána přes noc a požadovaný produkt byl získán tenkovrstevnou chromatografií (200 mg), rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, a byl získán hnědý prášek (20 mg, 92 %).
'H-NMR v DMSO D6 (100 MHz) δ: 10,8 (brs, 1H), 7,9 až 6,88 (m, 17H), 6,53 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 6 a 14,6 Hz, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,25 (m, 2H). LC-MS: m/z = 436 (M+H).
Příklady 4438 až 8469
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 4437 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu. Každá z kombinací RJ, R? a NX’X2 uvedených níže byla nebo může být syntetizována, tudíž počet příkladů může být spočítán násobením (RJ (3 substituenty) R? (12 substituentů) ΝΧ'Χ2 (112 substituentů)) = 4032.
O
O
X'X2N:
Primární aminy
[CI.Br.F.OMe.CFj.NOj.Me] [CI,Br,F,OMe,CF3.NO2,Me] ·· ·« ·· « # · · c · · • · · · · ·· • * ·
Sekundární aminy
1 N~ΟΦ _ ^0¾ • -O-Q o
0nAoY>
. M (H.OMe.CJ.F.SMeJ ‘<V> 0
QTn^nx.
O Chirální '0 'N-^NúO
N—
O'K-N n~-O ďO N\Z/N-^^_íF'N°»’c,oH,oMe-Mej
• ·· 99 ·· ·· I » » »999 · · 9 · • 999 9 9 9 99 9 • · 999 9 9 99 9 9 • · · 999 999 • 99 99 ·· ·»·· ·· 999
Syntéza sekundárních aminů reduktivní aminací imidazoylových meziproduktů:
(Kaldor, S. W.; Siegel, M. G.; Fritz, J. E.; Dressman, B. A.; Hahn, P. J. Tetrahedron
Letters 1996, 37, 7193 - 7196)
3) karboxaldehydová pryskyřice, DCM
Všeobecná příprava: kondenzace aldehydů a imidazoylovým meziproduktem v protickém rozpouštědle, jako je methanol, dává iminy, které mohou být redukovány v přítomnosti AMBERLITE® IRA-400 borohydridu. Kaše je třepána přes noc a nadbytek aminového meziproduktu je rozložen přidáním dichlormethanu a aldehydové Wang pryskyřic. Po dalším míchání přes noc je směs zfiltrována, odpařena a čištěna tenkovrstevnou chromatografií s octanem ethylnatým jako eluujícím činidlem. Pro chráněné bazické deriváty (R3 = (CH2)4NHBoc) byla získána příslušná sloučenina bez chránící skupiny po odštěpení chránící Boc skupiny v kyselém prostředí (DCM-TFA, 10 %).
Příklad 4437
2- {(1R)-1 -[(4-methoxybenzyl)amino] -2-[indol-3 -yl] ethyl} -4-fenyl-1 H-imidazol (C27H26N4O, MW = 422,54):
2-{(lR)-l-amino-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-fenyl-lH-imidazol (36,3 mg, 0,12 mmol) a panisaldehyd (12 μΐ, 0,1 mmol) v 1 ml methanolu byly třepány po dobu 2 hodin při teplotě 22 °C. Borohydridová pryskyřice (76 mg, 2,5 mmol/g, AMBERLITE® IRA-400) byla potom přidána a kaše byla míchána přes noc. Potom byl přidán dichlormethan (1 ml) a aldehydová Wangova pryskyřice (31 mg, 3,22 mmol/g, Novabiochem). Po 8 hodinách míchání byla kaše odfiltrována a roztok po odpaření ve vakuu dává žlutou pevnou látku (32,2 mg, 76 %).
'H-NMR v CDC13 (100 MHz) δ: 8,86 (brs, ÍH), 7,73 až 6,68 (m, 15H), 4,62 (s, ÍH), 4,33 (dd, J = 4,7 a 8,5 Hz, ÍH), 3,81 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,27 (ABX systém, 2H), 2,26 (s, ÍH). LC-MS: m/z = 423 (M+H).
Příklady 8471 až 9331
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 8470 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu. Každá z kombinací RJ, R5 a A1 uvedených níže byla nebo může být syntetizována, tudíž počet příkladů může být spočítán násobením (RJ (3 substituenty) R5 (7 substituentů) X2 (41 substituentů)) = 861.
A1:
O
Syntéza amidinů kondenzací imidazoylu s thioimidáty:
NH.HI
2) aminomethylovaná pryskyřice
··· · · · * · ···· · · · ·
Série thioimidátů byly dříve syntetizovány kondenzací thioamidů a jodmethanu v acetonu při pokojové teplotě. Sraženina byla odfiltrována a promyta acetonem. Vzniklé thioimidáty byly použity bez dalšího čištění.
Všeobecná příprava: thioimidáty jsou míchány přes noc při pokojové teplotě s aminomeziproduktem v 2-propanolu nebo 2-propanol-DMF před přidáním tetrahydrofuranu a aminomethylované pryskyřice. Další míchání přes noc a následující filtrace a promytí octanem ethylnatým po odpaření ve vakuu dává jodhydrát amidinu.
•5
Pro chráněné bazické deriváty (R = (CF^^NHBoc) byla získána příslušná sloučenina bez chránící skupiny po odštěpení chránící Boc skupiny v kyselém prostředí (DCM-TFA, 10 %).
Příklad 9332
2- {(1R)-1 -[(2-thieny l(imino)methyl)amino] -2- [indol-3 -yl] ethyl} -4-fenyl-1 H-imidazol
2-{(lR)-l-amino-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-fenyl-lH-imidazol (15,1 mg, 0,05 mmol) a Smethyl-thiofenthiokarboximid jodovodík (13 mg, 0,06 mmol) byly třepány v 1 ml 2propanolu po dobu 16 hodin. Aminomethylovaná pryskyřice (50 mg, 1,31 mmol/g, Novabiochem) byla potom přidána a míchání pokračovalo přes noc, hnědá pevná látka (19,8 mg, 84 %) byla izolována filtrací a odpařením ve vakuu.
‘H-NMR v MeOD (100 MHz) 8: 8,15 (m, IH), 7,84 až 6,96 (m, 13H), 5,3 (m, IH), 3,61 (m, 2H). LC-MS: m/z - 412 (M+H).
Příklady 9333 až 9920
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 9332 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu. Každá z kombinací RJ, R5 a X2 uvedených • · · ·· · · · · ·· • · · · · · · ♦ ··· ·· · ·· • · ·· · · ·· níže byla nebo může být syntetizována, tudíž počet příkladů může být spočítán násobením (R3 (7 substituenty) R5 (7 substituentů) X2 (12 substituentů)) = 588.
Syntéza amidinů kondenzací anilinu s thioimidáty
NH.HI
Příklady 9921 až 9926
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 9332 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu. Každá z kombinací R4 a X7 uvedených níže byla nebo může být syntetizována, tudíž počet příkladů může být spočítán násobením (R4 (2 η
substituenty) X (3 substituenty)) = 6.
Všeobecná příprava: roztok meziproduktu imidazolu, alkylačního činidla, jako je abromketon, a-bromester, alkyl nebo aryl bromid nebo sulfonyl chlorid v přítomnosti organické nebo anorganické báze, která může nebo nemusí být vázána na pryskyřici, jako je polystyrénová pryskyřice, v aprotickém rozpouštědle, jako je THF, CH3CN a DMF, je zahřívána na teplotu 20 °C až 80 °C po dobu 2 až 48 hodin. Výsledná N-alkylovaná sloučenina může být izolována buď zpracováním vodného roztoku, po kterém následuje sloupcová chromatografie na silikagelu, nebo přidáním reakční směsi na polymer nesoucí nukleofil (k zachycení nadbytku elektrofilu), jako je aminomethylová nebo thiomethylová polystyrénová pryskyřice, po čemž následuje filtrace a rychlé čištění výsledného zbytku tenkovrstevnou chromatografií (za použití silikagelové cartridge od Altechu a vyvíjecí komory od Altechu).
Příklad 9927
2-[( 1S)- {(1,1 -dimethylethoxy)karbonylamino} -2-fenyl ethyl]-1 -(2-oxo-butyl)-4-fenyl-1Himidazol
Do roztoku 2- [(1S)- {(1,1 -dimethy lethoxy)karbony lamino} -2-fenylethy 1] -1 -(2-oxo-butyl)4-fenyl-lH-imidazolu (100 mg, 1 ekv.) v DMF (2 ml) byla postupně přidána morfolinomethyl polystyrénová pryskyřice (Novabiochem, 3,51 mmol/g, 159 mg, 2 ekv.) a 1-brom-butanon (28 ml, 2 ekv.). Po 18 hodinách míchání při teplotě 20 °C byly přidány do reakční směsi 2 ml DMF a aminomethyl polystyrénová pryskyřice (Novabiochem, 1,73 mmol/g, 319 mg). Směs byla míchána přes noc při teplotě 20 °C a potom byla zfiltrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a potom byl čištěn rychlou filtrací na silikagelové tenké vrstvě (silikagelová catridge od Altechu) s octanem ethylnatým jako eluujícím činidlem za výtěžku 107 mg (90 %) požadované sloučeniny.
• · · · · ·· · · · ··· ···· ···· • · · · ·· · · · · ··« ··· ··· ··· · · · · · · · · ·· ··· 'H-NMR v CDC13 (400 MHz) δ: 7,80 až 6,98 (m, 11H, arom. H), 5,45 (d, 1H, NH), 4,80 (m, 1H, CH), 4,40 (AB, J = 18 Hz, NCH2CO), 3,33 (m, 2H, CH2Ph), 2,25 (m, 5H, CH2CH3), 1,0 (t, 3H, CH3). LC-MS: vypočtená MW = 433,5, m/z = 434,2 (M+H), m/z 432,2 (M-H).
Příklady 9928 až 12307
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 9927 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu. Každá z kombinací R3, R5 a R1 uvedených níže byla nebo může být syntetizována, tudíž počet příkladů může být spočítán násobením (R1 (34 substituentů, viz definice Z1) R3 (5 substituentů) R5 (14 substituentů)) = 2380.
• · · ·· · ♦ · · ··· · · · · ·· ···· ·· · ·· ··· · · · ·· ··· ·· · · ···· ··
R5:
* v případě bromderivátů, byl použit uhličitan česný místo morfolinomethyl polystyrénové pryskyřice a thiomethylová pryskyřice byla použita namísto aminomethylové pryskyřice.
Z':
—o -uc —ch —0
-o
• ·· «· ·· ··«· ·· ···
Všeobecná příprava: meziprodukt (a) reagoval v kyselém roztoku přednostně s TFA v DCM při teplotě 20 °C až 30 °C po dobu 1 až 4 hodin. Směs je potom koncentrována za sníženého tlaku za vzniku dihydro-imidazo-pyrazinu.
Příklad 12308
5,8-dihydro-8-(3-indolyl)methyl-2,6-difenyl-imidazo[l,2-a]pyrazin
Roztok 2-[( 1S)- {(1,1 -dimethylethoxyjkarbonylamino} -2-(3-indolyljethy 1]-1 -(benzoylmethyl)-4-fenyl-1 H-imidazolu (připraven tak, jak je popsáno výše) (100 mg) ve směsi 10 % TFA v DCM (1,3 ml) byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C a koncentrován za sníženého tlaku za vzniku požadovaného dihydro-imidazo-pyrazinu (výtěžek = 95 %). LC-MS: vypočtená MW: 402,19, m/z = 403,2 (M+H).
Příklady 12309 až 12532
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 12308 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu. Každá z kombinací R5, R7 uvedených níže • · ···· · · · · · byla nebo může být syntetizována, tudíž počet příkladů může být spočítán násobením (R3 (7
· * · 9 · · · « « 9 · · 9 9 9 9 • 99 ·· · 9· · • · · · · 999 9 9 • 9 9·· · · · • · · 9 9999 99 999
Imidazopyraziny
Všeobecná příprava: meziprodukt (b) reaguje v kyselém roztoku přednostně s TFA v DCM při teplotě 20 °C až 30 °C po dobu 1 až 4 hodin. Směs je potom koncentrována za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny (c), která je oxidována na příslušný plně aromatizovaný imidazopyrazin buď ponecháním sloučeniny v roztoku methanolu nebo DMSO po dobu 5 hodin až 3 dnů při teplotě 20 °C nebo za použití oxidačního činidla, jako je oxid manganičitý v protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako je MeOH, toluen nebo chloroform při teplotě 20 °C až 70 °C po dobu 2 až 10 hodin nebo je oxidována kyselinou chromovou, která je nebo není vázána na pryskyřici v protickém rozpouštědle, jako je methanol při teplotě 40 °C až 70 °C po dobu 3 až 15 hodin.
Příklad 12533
2,6-difenyl-imidazo[ 1,2-a]pyrazin-8-butanamin:
Roztok 2-[l,5-bis{(l,l-dimethylethoxy)karbonylamino}pentyl]-4-fenyl-lH-imidazol (50 mg) ve směsi 10 % TFA-DCM (700 ml) byl míchán při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin a potom koncentrován za sníženého tlaku za vzniku meziproduktu dihydr-imidazo-pyrazinu, jako jeho trifluoracetátové sole. Tato sůl byla rozpuštěna v MeOH (1 ml) a byl přidán oxid manganičitý (30 mg). Po 3 hodinách míchání při teplotě 20 °C byla směs zfiltrována přes Celit a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za vzniku plně aromatizovaného imidazopyrazinu (78 % výtěžek) • ·· »* 9 'i · » · • · « 8 9 · » · · · · ···· · · · ·· · ····*· ··»· 1 • · · · 9 » · · · ··· ·· ·· ···· ·· ··· 'H NMR CD3OD δ: 8,75 až 7,34 (m, 2H, arom. H), 3,32 (m, 4H, CH2), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,90 (m, 2H, CH2). LC-MS: vypočtená MW = 342,4, m/z = 343,2 (M+H).
Příklady 12534 až 13773
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 12533 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu. Každá z kombinací RJ, R7 uvedených níže byla nebo může být syntetizována, tudíž počet příkladů může být spočítán násobením (R3 (5 substítuentů) R5 (8 substítuentů) R7 (31 substítuentů)) = 1240.
R3:
nh2
Všeobecná příprava: meziprodukt (d) reaguje v kyselém roztoku přednostně s TFA v DCM při teplotě 20 °C až 30 °C po dobu 1 až 4 hodin. Směs je potom koncentrována za sníženého tlaku za vzniku meziproduktu dihydri-imidazo-pyrazinu (e). Redukce (e) na příslušný ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· ·· · · · • · · · · tetrahydro-imidazo-pyrazin je provedena katalytickou hydrogenaci nebo za použití redukčního činidla, jako je NaBIL (který může být nanesen na pryskyřici), NaBH(0Ac)3, NaBI-fCN v protickém rozpouštědle, jako je MeOH při pH slabě kyselém (okolo pH 5) za přidání kyseliny octové nebo TFA.
Příklad 13774
6-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-fenyl-8(S)-fenylmethyl-imidazo[l,2-a]pyrazin:
2-[( 1S)- {(1,1 -dimethylethoxy)karbonylamino} -2-fenyl ethyl]-1 -(2-oxo-butyl)-4-fenyl-1Himidazol (60 mg) ve směsi 10 % TFA v DCM byl míchán při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin a potom koncentrován za sníženého tlaku. Výsledný meziprodukt dihydro-imidazo-pyrazin byl rozpuštěn v methanolu a borohydrid nanesený na pryskyřici (Amberlit® IRA-400, Aldrich, 2,5 mmol, BH4'/g, 4 ekv.) byl přidán. pH bylo upraveno na 5 přidáním několika kapek TFA. Po 2 hodinách míchání při teplotě 20 °C byla směs zfiltrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií (octan ethylnatý-heptan 7:3, Rf = 0,30). Tetrahydro-imidazo-pyrazin byl získán jako jeden diastereoizomer ve výtěžku 86 % (38 mg).
'H-NMR v CDC13 (400 MHz) δ: 7,80 až 7,10 (m, 11H, arom. H), 4,28 (dd, 1H, 3J = 10 Hz, 3J = 3 Hz, H8), 3,95 (dd, 1H, 2J = 11,5 Hz, 3J = 3,6 Hz), 3,85 (dd, 1H, 2J = 13,6 Hz, 3J = 3,0 Hz), 3,60 (t, 1H, 2J = 3J = 11,5 Hz), 3,85 (dd, 1H, 2J = 13,6 Hz, 3J = 10,0 Hz), 2,98 (m, 2H), 1,85 (s, 1H, NH), 1,55 (m, 2H, CH2), 0,95 (t, 3H, CH3).
13C NMR vCDC13 (100 MHz) δ: 146,3, 140,9, 138,0, 134,4, 129,4, 128,6, 128,5, 126,6, 126,5, 124,8, 113,8, 55,9, 54,4, 50,2, 40,0, 26,6, 10,0. LC-MS: vypočtená MW = 317,43, m/z = 318,20 (M+H).
Příklad 13775
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky podle procedury popsané v příkladu 13774 za použití příslušných výchozích materiálů, které mohou být získány z komerčních • · · · · · • · · · · * · • · · · · zdrojů nebo syntetizovány podle metod, které jsou známy vyškoleným chemikům nebo jak je umožněno tím, co je uvedeno v tomto vynálezu.
N-substituované tetrahydro-imidazo-pyraziny
Všeobecná příprava: sloučenina obecného vzorce f může reagovat s isokyanáty, isothiokyanáty, N-sukcinimidylkarbamáty, acylchloridy nebo aktivovanými karboxylovými kyselinami vaprotickém rozpouštědle při teplotě 20 °C až 70 °C po dobu 12 až 18 hodin. Výsledný derivát může být izolován odpařením směsi a následnou sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo přidáním nukleofilu naneseném na polymeru do směsi, jako je aminomethyl nebo thiomethyl polystyrénová pryskyřice a potom následuje filtrace.
Příklad 13776
5,6,7,8-tetrahydro-7-(methoxymethylkarbonyl)-2,6-difenyl-8(S)-fenylmethyl-imidazo[l,2ajpyrazin
Do roztoku 5,6,7,8-tetrahydro-7-(methoxymethylkarbonyl)-2,6-difenyl-8(S)-fenylmethylimidazo[l,2-a]pyrazinu (29 mg) v chloroformu byl postupně přidána morfolinomethyl polystyrénová pryskyřice (Novabiochem, 3,51 mmol/g, 50 mg, 2 ekv.) a methoxyacetyl chlorid (10 ml, 1,3 ekv.). Po míchání po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C byl do směsi přidán chloroform a potom aminomethyl polystyrénová pryskyřice (Novabiochem, 1,2 mmol/g, 132 mg, 2 ekv.). Reakční směs byla míchána další 2 hodiny a potom zfiltrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za vzniku 23 mg požadované sloučeniny (výtěžek 68 %).
‘H-NMR v CDC13 (100 MHz) δ: 7,9 až 7,0 (m, 16H, arom. H), 6,6 (m, 1H, H8), 5,3 (m, 1H, H6), 4,6 (dd, 1H, 2J = 13 Hz, H5), 4,35 (dd, 1H, 2J = 13 Hz, 3J = 5Hz, H5'), 3,7 až 2,9 (m, 5H, CH2Ph, OCH3).
Následující tabulky sloučenin ilustrují některé sloučeniny předkládaného vynálezu, které byly syntetizovány a u kterých je uveden HPLC retenční čas (označen jako Rt nebo Tr) v minutách a výsledná hmotnostní spektra každé sloučeniny.
Hmotnostní spektra byla změřena na 1 kvadrupolovém elektrosprejovém hmotnostním spektrometru (Micromass, Platform Model) při rozlišení 0,8 Da. Měsíční kalibraci mezi 80 až 1000 Daje prováděno roztokem jodidu sodného nebo rubidného v isopropanolu-vodě (1:1 obj.).
Retenční časy HPLC byly měřeny na HPLC systému: HP 1100 (Hewlett-Packard) spojeném s mřížkovým fotodiodovým UV detektorem.
HPLC podmínky jsou dále uvedeny a podmínky použité pro každou sloučeninu v následujících tabulkách jsou popsány níže, vlnová délka UV detektoru je uvedeno v závorkách za číslem obecného vzorce.
Podmínka A:
Rozpouštědlo: A: voda + 0,4 % kyselina mravenčí
B: acetonitril + 0,4 % kyselina mravenčí
T (min.)
A%
B%
0 90 10
5 90 10
16 40 60
17 10 90
20 10 90
Průtok: 1 ml/min.
Injekční objem: 20 μΐ
Kolona: Kromasil ODS 5 μιη 150x4,6 mm i.d. Teplota: 40 °C
Podmínka Ay.
Rozpouštědlo: A: voda + 0,4 % kyselina mravenčí
B: acetonitril + 0,4 % kyselina mravenčí
T (min.) A% B%
0 90 10
2 90 10
14 10 90
20 10 90
Průtok: 1 ml/min.
Injekční objem: 20 μΐ
Kolona: Kromasil ODS 5 μηι 150x4,6 mm i.d. Teplota: 40 °C
Podmínka A3:
Rozpouštědlo: A: voda + 0,4 % kyselina mravenčí
B: acetonitril + 0,4 % kyselina mravenčí
T (min.) A% B%
0 90 10
5 90 10
16 46 54
17,5 10 90
22 10 90
··· ·· ·· ···· ·· ···
Průtok: 1 ml/min.
Injekční objem: 20 μΐ
Kolona: Kromasil ODS 5 pm 150x4,6 mm i.d. Teplota: 40 °C
Podmínka A4:
Rozpouštědlo: A: voda + 0,4 % kyselina mravenčí
B: acetonitril + 0,4 % kyselina mravenčí
T (min.) A% B%
0 90 10
5 90 10
20 10 90
25 10 90
Průtok: 1 ml/min.
Injekční objem: 20 μΐ
Kolona: Kromasil ODS 5 pm 150x4,6 mm i.d. Teplota: 40 °C
Podmínka A5:
Rozpouštědlo: A: voda + 0,4 % kyselina mravenčí
B: acetonitril + 0,4 % kyselina mravenčí
T (min.) A% B%
0 90 10
5 90 10
25 10 90
30 10 90
Průtok: 1 ml/min.
Injekční objem: 20 μΐ
Kolona: Kromasil ODS 5 pm 150x4,6 mm i.d. Teplota: 40 °C
Podmínka B:
Rozpouštědlo: A: voda + 0,02 % trifluoroctová kyselina
B: acetonitril
T (min.) A % B%
0 100 0
1 100 0
8 30 70
10 30 70
Průtok: 1,1 ml/min.
Injekční objem: 5 μΐ
Kolona: Uptisphere ODS 3 pm 33x4,6 mm i.d. Teplota: 40 °C
Podmínka C:
Rozpouštědlo: A: voda + 0,02 % trifluoroctová kyselina
B: acetonitril
T (min.) A% B%
0 100 0
1 100 0
10 85 25
12 85 25
Průtok: 1,1 ml/min.
Injekční objem: 5 μΐ
Kolona: Uptisphere ODS 3 pm 33x4,6 mm i.d. Teplota: 40 °C
Podmínka D:
Rozpouštědlo: A: voda + 0,04 % trifluoroctová kyselina
B: acetonitril
T (min.) A% B%
0 100 0
1 100 0
8 30 70
10 30 70
Průtok: 1,1 ml/min.
Injekční objem: 5 μΐ
Kolona: Uptisphere ODS 3 pm 33x4,6 mm i.d. Teplota: 40 °C
Podmínka E:
Rozpouštědlo: A: voda + 0,04 % trifluoroctová kyselina
B: acetonitril
T (min.) A% B%
0 90 10
1 90 10
8 0 100
10 0 100
Průtok: 1,1 ml/min.
Injekční objem: 5 pl
Kolona: Uptisphere ODS 3 pm 33x4,6 mm i.d.
Teplota: 40 °C
V následujícím popisu jsou čísla vzorců uvedena tučně a vlnová délka je v závorkách.
Metoda A = použita v tabulkách pro sloučeniny obecných vzorců: 17 (250), 18 (250) a 57 (220).
Metoda A4 = použita v tabulkách pro sloučeniny obecných vzorců: 58 (210).
Metoda B = použita v tabulkách pro sloučeniny obecných vzorců: 7 (220), 8 (220), 9 (220), 10 (220), 11 (220), 12 (250), 19 (220), 20 (260), 21 (250), 25 (240), 26 (220), 27 (220), 28 (220), 29 (220), 37 (220), 28 (220), 39 (220), 40 (240), 44 (220), 45 (220), 46 (220), 47 (220), 48 (220), 49 (250), 55 (260) a 56 (220).
Metoda C = použita v tabulkách pro sloučeniny obecných vzorců: 1 (220), 2 (220), 3 (220), 4 (260), 5 (220), 6 (220), 13 (220), 14 (220), 16 (260), 23 (250), 24 (250), 30 (220), 31 (254), 32 (250), 33 (250), 34 (250), 35 (250) a 36 (254).
Metoda D = použita v tabulkách pro sloučeniny obecných vzorců: 15 (220), 51 (220), 52 (220), 53 (220) a 54 (220).
Metoda E = použita v tabulkách pro sloučeniny obecných vzorců: 22 (250), 41 (220), 42 (250), 43 (220) a 50 (250).
V následujících obecných vzorcích výraz “·“ znamená
V následujících obecných vzorcích výraz znamená “ —
Obecný vzorec 1 /Č**1
Analýza
R1 R2 Rt(min) [M+HJ*
1 4oV ,/NH « 7,0 666,5
2 /NH * . 1 7,1 668,5
3 /NH K G>° ó < 6^ 71^5
4 /NH * « %.. 6,1 . 696,5
5 AoV- /NH '·> . 5,0 649,5
6 /NH K . (XG.. 7,2 656,5
7 AoV /NH 'V e 6/2 658,5
• ···· · · w· • · · ·· · · · ·· • · · · ···· ·· t
π 0 Obecný vzorec 1
Analýza
R1 R2 Rt (min) (M*H)+
8 O,-, o * . 6/ 643,5
3 I 0 Ί 6,7 661,5
10 4οΑ^ΝΗ . ccs' O - . 7,0 689,5
11 I 0 4oA3~HM O ζθτΛ^ V kj, • 5,8 661,4
12 - 4oV~NH .. CTCk « 5? 657,5
13 <χπχ 5/ 701,5
» 14 I 0 CrO. • 6/2 733,5
15 c^c< 5/7 653,5
Obecný vzorec 1
Analýza
R1 R2 Rt (min) [M+HJ+
16 4oÁw^nh . I $5 659,5
17 0 *' <n ^ν-^οη 4/8 611,4
18 -ÁAtp- nh .. o 6/4 681,5
19 Á° Vnh , _ I ° O K 6/4 667,5
20 Ao NH *. 9 1 * 5/4 671,5
21 » I ° t °A 1 * 7/2 680,5
22 I 0 Η , 1 • 1 1 • 7/2 68^5
• 0 ·· ·» · · • · · · · *·» ··· ·· · · · ···· ·· ···
Obecnývzorec 1
Analýza
R1 R2 Rt(mři) [M+HR
23 I ° >Λ'0'^'Νχχ^'ΝΗ ' Η t • r-« σΚ° I • 6,4 726,5
1 24 0 ' Η • c&° * • 6/2 712,5
25 I 0 t °o. • 5/1 663,5
26 , o -XYO‘^'N'^XX'NH H t cro.. 7,2 670,5
27 I 0 -Λό^ν'^-^νη ' H t • • 6/3 67^5
0 28 I ° » • 0^ u. • ς.6 657,5
29 I ° 'ZVO^NX^/^NH H i • QF c< 6,8 675,5
» · · »
Q Obecný vzorec 1 °
Ana] ýza
R1 R2 Rt (min) (M+HJ+
30 i ° x^O^N^^-^NH H 1 Ct, o, 7Z1 703,5
31 1 ° í I ΛΟ Ν^^ΝΗ n t o </NC\ 5Z9 675/
32 1 ° 1 (TO.. 5Z4 671,5
33 i ° ΧΤ'Ο'^'Ν^'Χ^ΝΗ ' H 1 COO.. %5 715,5
34 i 0 χ'Τ'Ο'^'Ν'^χ^ΝΗ H : ΐ • c?o„ 6Z3 747,5
35 1 ° i • CcG H 6/) 667,5
36 1 0 xVo^N^X^NH H í 1 S,6 673,5
37 1 0 t χρ Xx^Kx^OH 4,9 625,5
• ·· ·· *· ·· «·« (»·« * » « • 4 * · · · · A · ··· · * * * e ·«· · · ·· · · · · ·· ·
Obecný vzorec 1
Analýza
R1 R2 Rt(ijwn) [M+HJ+
38 I 0 H í • K-V 0 k^N • 6,5 681,5
39 i 0 i jí 1 • 1 ° O « 6,5 695,5
40 i 0 i • o 1 5,5 685,5
41 1 « 7,2 694,5
42 X V--nh „ X 1 • · 7,3 69$.5
43 •rfí » • <»< 740,5
·· ·· · · ·· • ···* · · · • · · · · · ·· ··· ··· · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
Obecný vzorec 1
Analýza
R1 R2 Rt (min) (M+HJ+
44 AcAg-—» _ G>° 0 1 • 6,3 726,5
45 A0^H—-« °ΝΌ.. 5/2 677,5
46 ΛΛη^'-'ΝΗ _ στ< 7/3 684,5
47 IT^JOH 6,4 686,5
48 ΛΑχ-- nh K Cl.-, O K 6,6 671,5
49 t I 0 x^o^jjxx-''z’x^'nh k rvF O* • 6Λ 689,5
50 AoA-—nh „ aó <-.. 7,1 717,5
51 AcAjp-—nh „ <Λχ. 6,0 689,5
Mu. Obecný vzorec 1
Analýza
R1 R2 Rt(min) [M+H)+
52 «Η OO. • 5,5 685,5
53 AcÁfp---w K <:xrc... 5,5 729,5
54 Λο-%—- ·* v ρηΊ 6,4 761,5
55 0^£\ 6,9 681,4
56 • CG^ I $.6 687,5
57 ' o 5,0 639,5
* 58 ÁÁjp- Vo * . 6,6 709,5
59 •/Άν^Ί 6,6 695,5
Obecný vzorec 1 °
Ana ýza
R1 R2 Rt(nwi) (M+HJ+
60 9 kN^| NH 1 5,5 699,5
61 I 0 ^γο •'í \ • 7,68+7/ 748,5
62 7,7 750/
63 I 0 Áo + N'^-^~V^NK H <J , j-B qcý i • 7,0 794,5
t 64 I ° ‘ ° NH al· ů \ A • <*« 780/
65 I 0 5,8 731,6
9 o <XNH r2AnAH- Obecný vzorec 1
Analýza
R1 R2 Rt (min) (M+HJ*
66 I ° A© H O 1 cro.. 7,8 73^5
67 I ° Ao CM 74^5
68 I 0 Ao^n'^kj^j>s'nh a.-, • 7,2 725,5
69 ΓΎΡ • 7,3 74^5
70 I 0 Ao a^Anh aý O *» · 7Λ 771,5
71 1' 0 Ao'^'n'^y^xAnh H V i • c/o ζ.5 7*3,5
72 1 ° A° • 6,0 739,5
73 1 0 A° • <χτ?χ. 6,0 783,5
^ί^ΝΗ Μ 0 Obecný vzorec 1
Analýza
R1 R2 Rt(min) (M+Hh
74 I 0 ___Ν κ. ♦ 6,8 815,6
75 χ-γ0 'Λ'Ν'ΛΙγχχγ^ΝΗ Η U , • ΟφΟ-^ 7,4 735,5
76 I 0 ^Ο^Ν'^γ^^ΝΗ • ClL·,. I 6/ 741,5
77 I 0 • ' ο 5,6 693,5
78 I 0 -λό • <Α~, 0 κ 7,1+7,2 . 749,5
79 I ° • I 0 ^VO^N^J ο V * 7,1+7,2 753.5
80 I 0 -^νο • 9 kN> ΐ • 6,0 753.5
. S- 'ÚH-’ H 0 Obecný vzorec 2
R1 R3 Rtpnín.) [M*H)+
1 Ή • 5,5 566,3
2 1 • 5,6 568,3
3 Η,Ν—NH i—5 oft° N 1 4,9 61X3
4 Η,Ν—NH . al· 0 • 4,8 598,3
* 5 h,n^-nh °tx. 3,8 549.4
6 HX- NH . . ox< 5,6 556,3
7 OsQ • 5,3 5^3
• · • ·
Λ Η 0 Obecný vzorec 2
R1 R3 Rt (min.) (M+Hfy
8 hX-NH . . (X> Un ' • A? 543,3
9 cC, o.. 5,1 561,3
10 C(s' 5,4 5893
11 Η,Ν—NH 0*0.. 43 . 561,3
12 Η,Ν—NH ..' . cro, • 4,1 557,3
‘13 • ccnx. 4,1 601,3
14 Η,Ν— • c?o,. ňtS 633,4
15 η,ν—”» K . CcO, 0 5,3 533,3
H 0 Obecný vzorec 2
R1 R3 Rt(min.) [M+HJ+
16 H.N—W . . • I 4,2 559,3
17 h2n~nh . . ' O \^n^z->>oh iÉ 511,3
18 H,N~Nh\ . 3,5 481,3
19 NH • Ό... 3,5 467,3
20 Η,Ν^™ ,w • 9 křf> * • 4,1 571,3
‘21 Η,Ν'^-^ΝΗ » • 1 . • 5.6 580,4
22 HlN'^vX^NH » • 'Ν 1 • 5.6 582.4
R2^K. H 0 Obecný vzorec 2
R1 R3 Rt (min.) (M+HJ+
23 » • i—5 arf° N 1 • 4,9 626,4
24 Η,Ν'^^'ΝΗ » a al· 0 4 a 4,8 61X4
25 i ► . z £* • 3,8 563,4
26 r « cox • 5,6 570,4
27 HjNx~x-z^'NH 1 • °ο. 5,4 554,3
» 28 » • k.N • 4,9 557,3
29 T • (V a.. 5x1 --SIS/».
J^NH H ° Obecný vzorec 2
R1 R3 Rt (min. [M+H)*
30 1 • ct, 5,4 603,3
31 T • </o > 4,4 575,3
32 HJN'^-z^'NH » CTC< • 4,1 571,3
33 1 <xro. 4,1 615,4
34 Η,Ν^-^ΝΗ ! 1P7 N^1 kx-N. X • 4,9 647,4
35 HlNx^x^NH 1 • cyx. 5,3 567,3
* 36 H,N'^X^'NH T • CX^n^nx 1 4,2 573,3
37 I • O^0H 3,5 525,3
38 1 • o„. 3,5 495,3
• · ·· ·· · · • · · · · ··· • · · · · · ·· • ·· ······ ·· ·
o 5- Η ο Obecný vzorec 2
R1 R3 Rt (min,; (M+H]+
39 I Ό.,. 3,5 481,3
40 1 9 T^X 1 4,1 585,4
41 Η,Ν—NH . . 'N * 5,6 594,4
42 c?, 5,6 596,4
» 43 1—Ϊ αΚ° X 5,0 640,4
44 al· 0 1 • 4,8 626,4
45 στ.. 5,6 584,4
·* ·· · · a· • · « · » 4 · · » »· · » · · e ··· ·· · · ····
Obecný vzorec 2 R2V-K. Η 0
R1 R3 Rt (min.; (Μ+Η]+
KN'' ^χ-^ΝΗ
46 5,7 568,3
Η,Ν^ X αο..
47 5 571,3
s»x\z-NH aF Ο ,.
48 5,1 589,4
HjN· X CC, <χΝ. X •
49 5,5 617,4
ο ούΛν-^ V
50 4,4 589,3
^X-^χΝΗ 'χ CHX
* 51 <,1 585,4
Η,Ν^ sx-χχΝΗ '“•χ • <χηχ •
52 4,2 629/4
^χ-χ^χΝΗ Γτ^ Μ <Ν·Κ>
53 4,9 661,5
♦ · · ···
M 0 Obecný vzorec 2
R1 R3 Rt (min.) (M+HJ+
54 .NH • I 4,3 587,4
55 h3n'^^-nh . ' P + ^OH A6 539,4
56 Η,Ν— • Η,Ν^ V • .Λ.6 509,4
57 h,n—. hn> o k • 3,5 495,3
58 ^-^NH 1 « 4,1 599,3
‘ 59 • » • 5,8 648,5
60 • 1 • šá 650,5
• · · •· · 4 «· ·* • · · · · · * 9 • · · · · · « e
Obecný vzorec 2 H 0
Rt R3 Ir
61 • r-H aNrf° N 1 5,2 694,5
62 • rXL UG 0 • 5 660,5
63 HjN'^2^JXS‘NH • CTG.. 5,9 63^5
64 Η,Ν'ΛΚζ^^ΝΗ • Q.„ 5,2 625,5
65 « crF ^'N-. 5,4 643,5
66 • qs· M, • 5/7 671,4
67 • cAx • V 643,4
5Bnh H 0 Obecný vzorec 2
R1 R3 Tr (M*H}+
68 • σο. • M 639,5
69 « cxxo. 4,4 689,5
70 ΗΣΝ'Λ^2^ΧΧ'ΝΗ • ΟΌ K • 5,2 715,5
71 ΗΖΝ'Λ1^|^2^ΝΗ » Cla,. I 4,5 641,5
72 • 'o 3,9 59^4
W. řd R2-H
Obecný vzorec 3
Analýza.
Struktura Rt (min) [M+H]*
1 C+í d’H 9,1 84^5
2 Chirální JZnh o H n-Zq-n P Π Q H °rw 0 H 9,2 844,5
*3 Q N- < N' H Chirální >CNH (Vh-ÝU h 0 H 8/3 888,5
« · • » ·
R2-J,
Obecný vzorec 3
Analýza
Struktura Rt (mm) (M+HJ+
4 Chirální Γ/νη o 0 H O 2/ o»-! 8/1 874,5
5 Chirální Pnh k|f 0 ” 6,9 825,5
Chirální ΓΛμΗ ó a: 7a 0 H 9,2 833-5
“-a
Obecný vzorec 3
Analýza
Struktura Rt (min) (M+HJ+
7 Chirální >Z/NH y-fj 0 H 8,2 834,5
6 Chirální JLnh 0 σ 0 H 8,6 819,4
9 Chirální ΓΛμη άφ% Vf 0 H 8,7 837,5
• · ·
7/φ„ 77 R2-H
Obecný vzorec 3
Analýza
Struktura Rt (min) (M+HJ+
10 r—n Chirální JZ?NH 0 >h 0 H 9 865,5
11 Chirální X?NK o °YN-+ ” /7.? í oj 77 O M 7,8 837,4
12 • Chirální >ζ/ΝΗ ό 77 0 H 7/ 833,5
• « · • »
R2-ff
Obecný vzorec 3
Analýza
Struktura Rt (min) (Μ+Ή)+
13 Chirální >CNH r: y* O T >-N Y-o 0 H 7J 877,5
14 ΟψΟ-γίΧ-ν A y^ 0 M 8,1 909,5
15 * Chirální X?NH O x-n+n-^n^/ Cr^Qo yy y 8,7 829,5
77/ 77 «2-Η
Obecný vzorec 3
Analýza
Struktura Rt (min) (M+Hp·
16 Chirální E nh 0 U> pA-X0 / o.: pf{ 0 H Λ2 835,5
17 r-N Chirální X?NH O S' „ N J H nJK-N 0 «o—h s h cu 7/ >h 0 H θΛ 787,4
18 Chirální X?nh 0 kíj 0 H 8,5 843,5
y^NH μΙ«^Η-ο *-«
Obecný vzorec 3
Analýza
Struktura Rt (min) (M*H]+
19 Chirální JZ NH o x róvu H o ° Q VÁ O H 8/5 857,5
20 1 y cA..p Λ o=T M zx 0 7/1 847,5
21 -Chirální XZnh HjN A5 710,5
22 Q N~ V H yy Chirální L?nh 0 ^n-A^n / J H n-X/Vn o v -¾ HjN 4/1 754,5
P R2-fi
Obecný vzorec 3
Analýza
Struktura Rt (min) (M+H)*
23 \ Chirální Γ^ΝΗ 1ΝΟ ó yí Η,Ν 4 740,5
24 Chirální JZnh 0 O H 3,1 691,6
25 Chirální Γ^νη 2 8 >n HjN 4,5 69^5
26 í\. Chirální Γ^ΝΗ Q-SíT H jpj. Η,Ν 3,9 70Q.5
100
«2-f
Obecný vzorec 3
Ana ýza
Struktura Rt (min) (M+HH-
27 - Chirální JZnh o GN'^N'”S*Ny-l h N J H nJA-n O b\>h Η,Ν V 685,5
28 C\ Chirální . ITnh O σ 37 HjN 4,2 703,5
29 ff\ Chirální I^NH ίόήίΚυ Η,Ν 3,1 721,4
30 Chirální >ζ?ΝΗ ó 7 °čr 3,3 743,5
101
R2-fl
Obecný vzorec 3
Ana ýza
Struktura Rt(mín) [M*Hh
31 Chirální X?nh 0 f“' X H áNH HjN 4,2 695,5
32 Chirální >TNH —N T 0 1 Η,Ν 3/4 701,5
33 λ\ Chirální Jl/NH θ f''' <'N'í'N'iYN,y_/ h η μμμ» y < HjN 3 653,4
34 . 5- f -Í HjN 4,1 709,5
102
R2-„
Obecný vzorec 3
Analýza
Struktura Rt (min)
35 Chirální Jt?NH O f' °yn^ «-q-v 0 HjN 4 723,5
36 /T^\ Chirální _ JTnh ΗΝ'η o r-' Η Η Ν^Λ-Κ 0 yv HjN 3,2 623,4
103
nh2 /¾ 0 R1 Obecný vzorec 4
R1 R2 Tr (min) (M+H)+
1 N ..<x, 4,53 454,24
2 N CCcl -*<^xno2 4,87 488,21
3 N t • 4,79 465,24
4 * X N /^«3, ,u © 4,53 454,25
104
o-k HN^o
Obecný vzorec 5 O R1
R1 R2 Tr (min) (M+HJ+
1 .«<3 • Br-^^ — * <V0 73?,2
2 .N-x-v^ • Br-^^ * * 7,7 706,2
3 ,.N^O B--0- · 6/ 755,2
4 0 • . X^O^NOj 7,3 697,3
5 r • 7,6 731,2
6 • N oí .-Cu 7,6 760,3
7 » • N — oí .?X, 7,9 794,3
8 • Ν' σί ’VXO 7,8 743,4
9 Λ,, « 2 7,5 774,4
105
□Λ- HjAq 0 R1 Obecný vzorec 5
R1 R2 Tr(min) (M+HJ+
10 0 I v Z 7/8 808,3
11 • 0 I ' N— Ζθ-k 'OQ 7,8 757,4
12 0 l N— XcA ‘o 7,6 743,4
13 0 l NWo< 00 ř • 7,8 785,4
14 0 l ' Ν—λΛ .σ3· « 7,6 774,4
15 *' /χ λ o-O- · 7,8 763,4
16 0¾ • i 8,6 783,3
17 © 0¾ QCI © z 8,9 817,3
106 • · * ·· · φ ·* ··· · · · · ·· ···· ·· · ·· • · ··· · · ·· · ··· · · · ·· • · · ·· · · · · · · · ·
<Λ ΗΝ^Ο Obecný vzorec 6
R2 Tr (min) (M+HJ+
1 χν-^^νη 1 κ • V 525,3
2 6,0 534,3
3 • -ο Μ 536,3
4 ΓΗ· 6,5 597,3
5 1 6/1 510,4
6 • ην·^Χ3 4,9 559,3
7 θ 1 Λ Λ Ρ 6,4 611,4
»8 ,Χ • 7,1 620,4
107 • ·· ·» · * ·· · ··· ···· ♦··· ···· ·· · ·· · ······ · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···
wM / R2 C> NHj Obecný vzorec 7
R2 Tr(mín) (M+HJ+
1 zO 5« 469,4
2 •~O“Br 5,0 533,3
3 *—O°\ 4,6 485,4
4 HZ>ci *,9 489,4
5 -Q-° σ 5,3 523,3
108 • aa a a ·· a a · • t · · » · a · « ♦ · • · · · a a a ·· · a a · · · a a a · · · • · · ··· ··· «·· ·· ·· · · · · · · · · ·
3° 0 hKý. Obecný vzorec 8
R2 Tr (min) {M+HJ+
1 /O 7/0 687,5
2 ^Q-b, 7,3 751,3
3 <P 703,4
4 7/2 707,4
5 “C^“ci Cl 7/5 741,3
109 • ·· ·· · * »· ··· · · · · · · · »«·· · · C · · ··· ·· ·· ···· «· ···
A
Obecný vzorec 9 Γ NH 0 H
R2 Tr (min) [M+HJ+
1 M; 3,4 420,3
2 3,8 ; 3,6 417,3
3 3,8; 3,5 439,3
4 AO 3,7 : 3,4 403,3
5 k 3,9 ; 3,6 411,4
• ··
110 ·· ·· ·· ΰ · · · · 4 · • · · · r · ·· · * * · · · ··· H U ···· ·· ···
Obecný vzorec 10 λϊ“ϊΗ.» 0 R2
R2 Tr (min) (M+HJ*
1 <3 520,2
2 4,5 517,2
3 4,4 539,3
4 ~C, 4/4 503,2
5 k 4/5 511,3
6 <K 5/1 523,3
7 Όφ 5,5 559,3
• ·
111
R2 0 NH, Obecný vzorec 11
Analýza
•«(M+TFA-H)-
R2 Tr (min) (M+H)+
1 4,6 455,2
2 ο- -0 -0 19 515,2
3 —O“f 4/8 473,2
4 —Ο-*0* 4/9 61^2*
5 3°’ —0 4/8 500,2
6 —O-C 4/2 526,3
7 -—Ό“00^ 5/4 539,2
8 5,1 539,1
9 * 5/1 483,3
10 -w 5/0 495,2
11 4/1 519,2*
12 Al. H V 524,3
Obecný vzorec 12 O
1 0 o^R2 ^-\ 0
Analýza
R2 Tr(nwi) (M+HJ+
1 —o 6,9 673,3
2 o— -0 7,0 733,3
3 7,0 691,3
4 -O* 7/1 718,3
5 —0 7/0 718,3
6 —OC 7/ 744,4
7 7/6 757,3
8 yy 7,3 757,2
8 ~y> 7,3 701,3
« 10 7,2 713,3
11 6,5 625,3
12 o -\ v 742,3
113
Obecný vzorec 13
R2 Ana ýza
Tr (min) (M*H)+
1 1 O 3,8 425,3
2 .. ox> 4,2 485,4
3 -<c 4,0 438,4
4 Ό 4,0 403,3
5 3,9 425,4
6 3,6 45^,4
7 • i ON 3,8 403,3
s • 5,1 438,3
9 Lxr 4,6 432,3
10 6^ 506,4
11 3,8 409,3
• · • ·
• ·
114
r> 1 ° = h Obecný vzorec 14 0 R2
R2 Analýza
Tr (min) (M+HJ+
1 • o 4,6 525,3
2 .ΟΌ • 5,0 585,3
3 Vň^_ 4,8 536,3
4 • Ό Λ9 503,3
5 r 4/6 525,4
6 ry 4? 552,3
7 • i X? 4/6 503,3
• · • ·
115 • ·♦ • · · • · · · • · · * • · · • · · ··
(A HN^o «•'O-n. 0 R1 Obecný vzorec 15
R1 R2 Analýza
Tr (min) (M+H)*
1 'n^n. 1 * ¥ 5,9 623,4
2 • ‘«-Ό ..O-», 7,6 699,4
3 • HN-0 ,.ec, 7,9 733,3
4 « HN-O '^0 7/9 682,4
5 • HN-O Ό 7,7 668,4
6 ΗΝ-ζ^ 00 r • 7,9 710,3
. 7 • ‘«o Xr0’ • 7/ 699,4
8 • '-o “-Q- · 7,9 688,3
9 • ‘-O c^-· 8,2 72^3
HN^O O R1 Obecný vzorec 15
R1 R2 Ana ýza
Tr (min) (M+H]+
10 -o θα 7/5 712,4
11 « -o v' 7,6 634,4
12 i ΗΝ^χ-χχ- . - ©„, 7,3 673,3
13 i HN^xs^x Cccl . ' ^^N02 7,6 707,3
14 . · 1 ΗΝ^^χχ^χ '^0 7,6 656,4
15 i ΗΝ^χχ,χ- Ό 7,4 642,4
• 16 • i ΗΝ^-χ^χ ČO r 7,6 684,3
17 i ΗΝ^χ-χ^χ XT’ • 7,4 673,3
18 • 4 ΗΝνχ-χχχ o-O- · 7,6 662,3
117
HjAq Ο R1 Obecný vzorec 15
R1 R2 Analýza
Tr (mm) {M4-H1+
19 • i 7,9 696,3
20 i 0>' 7,2 666,4
21 • i HNsX-x/ X 7,3 608,4
22 • V jq .-O·-, 6,0 722,3
23 ΗΝ-Χ'θ co 6,4 756,3
24 . k ,N\ HN-/~0 'ho 6,3 705,4
© 25 • Ό 6,1 691,4
26 • * N-. «Ν^θ CO r • 6,4 733,3
27 1 • * zN-\ • 6,1 72X3
• · • · · · · «
118
HN-^o 0 R1 Obecný vzorec 15
R1 R2 Analýza
Tr (min) (M+H}+
28 • 1 N-l hn-^XJ ci-O * 6,3 711,3
29 • 1 N-i ην-/λ3 Ύ- · 6/7 745,2
30 • HN-/ « o o \_f 5/9 735,3
31 • HN*yZ*eXsa/ ♦ Y 6,0 657,4
119
Z Ν L· JL \_h >-N Obecný vzorec 16 ° R1
Analýza
R1 R2 Tr(mínj (M+H)*
1 t • ..χ 5,7 477,2
2 nh r • .. <x, 6,0 511,1
3 NH ‘ OÍ H ..X, 6,1 540,2
4 • NH oí H . - a; 6,3 574,1
5 • NH' oí H Cr. • 6,0 523,3
* 6 cn • </4 437,3
7 • a· 4,2 423,3
8 • c,-Q- · 4,8 443,3
• · · · • * · · • · ·
120 • · · · · ·
z L· JL H <z N Obecný vzorec 16 O R1
Ana ýza
R1 R2 Tr (min) [M+H)+
9 nh'’ ďo .-Cc 6,8 563,2
10 < NH ďO OČ' . - ^^NO, 7,° 597,2
11 • -O . · Cl„, 6,1 479,3
12 ‘O 6,5 513,2
13 • ‘o 6,0 462,3
14 • ‘o Ό 5,8/5,9 448,3
♦ 15 • Ό co r • 6,4 490,2
16 • v hn-Q .σ“· • <11 479,3
17 • 'o c,_O~ · 6,4 468,2
z Obecný vzorec 16
Analýza
R1 R2 Tr (min, (M+HJ+
18 πν-Q <>8 5032
19 kD CO'' 6,0 4933
20 '«ZO Br_HO“* * 6,5 512,2
21 i 5,9 453,3
22 i ΗΝ^χχ^χ . - a: 6,2 487,2
23 1 HN^x^x '-Ί0 5,7 436,3
24 • i ΗΝ^_χ\_χ Ό 5,5/5,6 4233
» 25 • i ΗΝ^χ^χ oo r • , 6^ 464,2
26 * 1 .a“' • 5,W6,0 453,3
27 i ΗΝ^χχ a-O~ ’ 6,1 442,2
122
Z
Obecný vzorec 16 nOa L· O R1
Ana ýza
R1 R2 Tr (min) [M+HJ+
28 • i =¾ -· 6,5 476,2
29 A c°M 5,7 466,3
30 • θ,2 486,2
31 l N ην~ζά3 ..X, l7 502,2
32 • ..GC, 5,0 536,2
33 • k N 16 485,3
34 • k N-\ HN-^0 A 15 471,3
• 35 λ N hn'^zaO co r 5,0 513,2
36 • k N <*-£)- V 502,2
37 k N ct-θ — * 1» 491,2
123
z
Obecný vzorec 16 N t*na L· JL hZa h R2^ >~N 0 R1
Ana ýza
R1 R2 Tr (min) (M+HJ+
38 « λ HN-/ N-> X Λ Zb-· 5,3 525,2
39 k HN-X N-x x Λ Q o_o 515,2
40 • k HN-~ N-. t 3 0,-0- · 5,0 535,1
124
R1 NÁVNκ/=\ Obecný vzorec 17
Analýza
R1 R2 Tr (min) (M+H)*
1 *~O 14,3 403,2
2 *~o^o 15,0 479,2
3 -cP 14,8 453,2
4 rsj CjL> -0’ -o 14,4 463,2
5 -~CjPci 14,6 437,1
6 ^CM Cl *“^CI 15,0 471,1
7 14,8 451,1
8 ,W-C\ 14,8 461,0
9 -O-F 14,5 421,2
125
R1 Obecný vzorec 17
Analýza
R1 R2 Tr (min) [M+H)*
10 —O- 14,3 428,1
11 ~~ CM 14,6 <44,2
12 Έ __ I 14,5 448,1
13 ^yO JO’ -ó 14,5 448,1
14 <s>y0 — 14,0 355,2
15 wy0 14,3 403,2
16 wyO —©-Ol· 15,2 479,2
17 wyO -<P 14,9 453,2
18 H-n *~O°x 14,4 433,2
• ·
126
Obecný vzorec 17 Rl
Analýza
R1 R2 Tr(mini [M+HJ+
19 wyO o- -0 -o 14,5 463,2
20 wyO -o 14,8 437,1
21 wyO Cl 15,1 474,1
22 15,0 451,1
23 wyO —o- 14,8 481,0
24 wyO —O~F 14,5 421,2
25 wyO —O~cn 14,4 428,1
26 -Q-*. 14,7 444,1
27 wy0 O°, 14,6 448,1
• ·· ·· ·« ·· ··· «··· · · · ···· · · · · ·
127 ··· ··· ·· • · · «· ·· · · · · ··
R1 R2GnÝaJ Obecný vzorec 17
Analýza
R1 R2 Tr (min) fM+H)*
28 wyO NO, -0 14,5 448,1
29 wyO 13,9 355,2
30 —o 15,2 364,2
31 -jO 16,3 440,2
32 -JO -<P 15,9 414,2
33 'Og 1^1 394,2
34 -jO o- —0 -0 15,1 424,2
35 g0 —<Ο~\Ξ 15,1 435,2
fc 36 -jO —“O* 15,8 398,1
37 -j0 -&> 1^.8 43^1
38 g0 16,3 41^1
• ·· · · · · ·· ··· * a · · · · · ···· ·· * ··
128 • · · ··· · · · «·· ·· ·· ···· ·« ···
R1 Obecný vzorec 17
Analýza
R1 R2 Tr (mm) (M+H)*
39 *—o 16,1 442,0
40 xjO 15,6 409,1
41 OD NO, -0 15,6 409,1
42 vjO — 14,4 316,2
43 —A-o ~~o 15,1 479,2
44 -<P 15,6 529,2
45 1^,0 509,2
46 — 0- -0 -o 15,2 539,2
47 —A-o 15,2 550,2
46 Αχ> ^C7~ci 1^6 513,1
49 —A^o Cl —<>c, 16,0 547,1
• « · · • * · · • · · • ·
129 ttt
R1 N^N z=\
Obecný vzorec 17
Analýza
R1 R2 Tr (míní [M*H)+
50 —Crcl 15,8 527,2
51 —A-q -—O*-®'· 15,6 557,0
52 -—A-d —O~f 1$,2 497,2
53 —A^o —O-^ 15,7 520,2
54 ,0’ -ó 15,4 524,2
55 —Ax> — 14,5 431,2
130
• · · · · · · ····· ♦♦···· ·«
l 0 R1 Aaa ,ν
Η I N
o^R2
Obecný vzorec 18
Anal ýza
R1 R2 Tr (min) [M+H)+
1 •~o 1^4 521,2
2 *~o~o 16,5 597,1
3 <s,_yO -<P 16,1 571,2
4 isi_yO ~-O”°x 15,3 551,2
5 0- -0 -o 15,3 581,2
6 -Jo *—Οχ 15,8 592,2
7 ~~O~ci 16,1 555,1
8 -JX3 Cl ~<>cl 16,7 589,0
9 -Jho 16,4 569,1
131
. O R1 H Lý~\J 0^R2 Obecný vzorec 18
Ana ýza
R1 R2 Tr(min) [M+HJ*
• 10 - JO 16,1 599,0
11 is,_yO —O~f 15,6 539,1
12 |S’_j3O —θ-ΟΝ 15,4 546,2
13 <sijpO '“O-*’ 15,8 562,1
14 -J/O 15,8 566,1
15 ,s>2p0 -0 15,7 566,1
16 <s>_yO 14,8 473,2
17 (si_yO *~o 15,5 521,2
18 <*’ ČO ~~O0 1^5 597,1
• · · · ·· · · · · ·· ·
132
, O R1 H X/“~vy O<^R2 Obecný vzorec 18
Analýza
R1 R2 Tr (min) (M+HJ+
19 -cP 16,1 571,1
20 <yp —Όλ 15,4 551,2
21 w yO o- -0 -0 15,4 581,1
22 —Ό~\Ζ 15,9 592,2
23 ~O-ci 16,3 555,1
24 <R> ζ-y Cl ^0ci 16,6 589,0
« 25 —-d- 16,7 569,1
26 —o- 16,4 599,0
27 —O~f 15,8 539,1
• ·· · · · · · · ··· ···· · · · ···· · · · · ·
133 ··· ·· ·· · · · · ·· ···
1 O R1 K Obecný vzorec 18 °
Analýza
R1 R2 Tr (min) (M+H)*
28 —O~cn 15,6 546,1
29 ~~O-**· 16,0 562,1
30 H z=, {R) VA> —O-”0’ 15,9 566,1
31 7°‘ 15,8 566,1
32 - 15,0 473,2
33 -jO 1V 482,2
34 -X) -QO ημ> 558,2
35 * -jO 16,4 5123
36 -o 16,5 54^2
37 —O-C 17,0 553,2
38 -X) —O-a 17,6 516,1
134
, 0 R1 ΑΑΝλ_ν
Η I X Obecný vzorec 18 0 Λ
Anal ýza
R1 R2 Tr(min)
39 νΧ) a ~“O“a 18,2 550,1
40 vjO c5~a 18,0 530,1
41 aO *~O“Br 17,7 560,0
42 άΟ ~”O“F 16,9 500,2
43 vjO ΆΖΧον 1V 507,2
44 άΟ <0-^ 17,2 523,2
45 όΟ —O-*0’ 1^.9 527,2
46 άΟ -ď 16,8 527,2
47 15,8 434,2
4« —O 15,8 597,2
49 —~A^O —o~o 1^.8 673,2
50 —A-q ~cP 16,5 647,2
51 —A~o —Ολ 15,8 627,2
• · • > «
i O R1 H ,Lr\y
Obecný vzorec 18 0
Analýza
R1 R2 Tr(min) |M+H]+
52 —Λ^ο O— —0 —o 15,8 657,2
53 —Αχ> —Ό>-α 16,5 631,1
54 —A-o Cl —CA 17,2 665,1
55 —A-o —XZ^~ci 16,7 645,1
56 —Αχ> o 16,5 675,1
57 —A~o —O 16,0 615,1
58 —A~o —OCN 15,9 622,1
59 —A-o —O-· 16,1 638,2
60 4 —O-NOi 16,1 642,1
61 ^A-o NO, 16^2 642,1
62 Λ-Q -- 15,4 549,2
63 --A^ H —o 15,9 563,2
136
1 0 /=\
!2
Ana ýza
R1 R2 Tr (min) [M+H]*
64 ~X<T H ~~O“O 17,0 639,2
65 —~~AT H ~cP iq.5 613,2
66 —-AT H ~O“°X 15,7 593,2
67 i o=<O zx —o 15,8 623,2
68 —AT H —Q-C 16,2 634,2
69 ^x~~AT H —O-« 16,6 597,1
70 —AT H 17,4 631,1
71 —AT H 17,0 611,1
72 —AT H —^o~Br 16,7 641,1
7b 0 I ^x-^ZoT H -OF 16,1 581,2
74 —AT H —θ-CN 15,9 58^2
75 —AT H —o* 16,2 604,2
76 —AT H O- 0» 16,2 608,2
137
1 ° Obecný vzorec 18 θ R2
Analýza
R1 R2 Tr(min} [M+HJ+
77 —Aí H X* -0 16,1 608,2
78 H 15,3 515,3
·« ·· ·· ·« • · · · · · · · • · · ·· · · ·
138
xXsx-NH Obecný vzorec 19 R2'^x
Analýza • = (M+TFA-HJ-
R1 R2 Tr (M+HJ+
1 -b 6,2 433,2
2 -b *~o~o 7/0 509,2
3 -b -<P 6,8 483,2
4 -b 6^ 463,2
5 -b -0 6,5 493,2
6 -b —O-C 5,4 504,3
7 -b —O-ci 6,5 467,2
8 fc -b Cl — 6,9 501,1
9 -b c5~ci 6,8 48 V
10 4> —o 6,6 511,1
11 -b -O 6,3 451,2
• · · «· ·· · · »·· ···· ··· • · · · · · · ··
139
JL Obecný vzorec 19 R2-'-''
Analýza • = (M+TFA-HJ-
R1 R2 Tr {M+Hh
12 -b ^0-CN 6,2 458,2
13 -b 6,5 474,2
14 -b —O“^ 6,3 4792
15 -b —0 93 478,2
16 -b *-\ 5,7 385,2
17 -o 6,9 433,2
18 —0-Q 7,0 509/2
19 -cP 6,7 483,2
20 » —Q-r 6,2 463,2
21 'Tťh -0° -0 6,3 493,2
22 —OXZ 5,3 504,3
23 —0-“ 6,5 467/2
• · * ·« · 0 · · ··· » · · · » · · ···· ·· · * ·
140 • ·· ·· ·· · · · · ·0 ·
β Ν Obecný vzorec 19 R2X^'N
Analýza • - [M+TFA-HJ-
R1 R2 Tr (M+HJ+
24 6,8 501,1
25 /=\ 6,7 481,2
26 -íh —o- 6,5 511,1
27 (s) /=\ -o 6,2 451,2
28 —O- 6,1 458,2
29 O-, 6/ 474/2
30 X-\_ Xr° —Ώ-0* 6,3 478,2
31 Ά7°\ -ď 6,3 478,2
32 (S) *O°\ 5,6 385,2
33 —O-* 6,5 481,1
0 34 ~Ό~θγ —0-0 7/ 557,1
35 -o-* —cP 7,1 531,1
36 —O~Br —O°\ 6,6 511,1
37 —O-Br -p° **0 Μ 541,1
* · · ♦ * · · ·· ··· · · · · · <· • * · · · · · » ·
141 • · · · 9 · ··
999 ·· 99 9999 99 9
ν>*Ν Λ nÍŽ~R1 Obecný vzorec 19
Analýza • = fM+TFA-HJ-
R1 R2 Tr (M+HJ+
38 —Ο~θΓ 5,7 552,2
39 *~O“Br —O0' 6,9 515,0
40 Cl 7,3 549,0
41 —Q-* ~“C5~ci υ 529,1
42 —Ό-* LO 670,1*
43 ~O“Br -O- 6,6 499,1
44 -O ^-θ-CN 6,6 506,1
45 -Ό-* -—O“*» 6,8 522,1
46 —O~Br 6,8 526,1
47 —O-* -ď 6/ 526,1
48 —O 6,0 433,1
49 —o 6,6 448,2
50 —o -ΟΌ 7,7 524,2
51 -O·0* ~cP 7,4 498,2
• ·« ·» ·· ·· ··· ···· ··· ···· ·· · ··
142
ώ>*’ Obecný vzorec 19 R2^
Analýza ' = [M+TFA-H]-
R1 R2 Tr (M+HJ+
52 —O-·®. 6,6 478,2
53 —O-”0* O- -o 6,7 508,2
54 ~O“nCZ 5,8 519/2
55 Aj·®' -o- 7,2 483(.1
56 V 516,1
57 —O-*10» 7,5 496,2
58 —O-»». Or 7,3 526,1
59 —0F 6,8 466,2
60 —O- 6,8 473,2
61 * —O-w. — 7/ 489,2
62 —O-*0» —O“N0, 7/ 493,1
63 —0-». —o 7,° 493,2
64 -0-“°. -X 5,8 400,2
65 -ý -0 5,8 383(2
143 • ·
(ΖΧ^ΝΗ jCiO~R1 Obecný vzorec 19
Analýza * = [M+TFA-HJ-
R1 R2 Tr (M+Hh
66 -4 —O~O 6,8 459,2
67 -ý -<P 6,5 433,2
68 V 413,2
69 -4 —0°' -0 6,2 443,3
70 5,0 454,3
71 *4 *”O~ci 6,3 417,2
72 *4 Cl —Ό“α 6,6 451,1
73 6,5 431,2
74 •4- *~Όβγ <p 461,1
»75 •4- —O~f 6,0 401,2
76 -4 —ζ^-CN 5,8 408,2
77 -4 *~θ“Ν3 <4 424,2
78 -4 —θ-Ν°, 6,0 428,2
79 ·“( -ó*3’ 6,0 428,2
144 ·♦· · · ·· ···· ·· ··«
Obecný vzorec 19 /V*
AJi-/*1
R2
Analýza • = (M+TFA-HF
R1 R2 Tr (M+HJ+
80 -4- —\ 5,3 335,3
··« ··«· ···
145 »»· · · ·· ···· · · ··*
JUT/*1 Obecný vzorec 20 R2^ LFPlb2-02fontxls
Analýza
R1 R2 rr(min) (M+HJ+
1 pO F 6,9 467,2
2 pO 6,3 461,3
3 'pO -cl· 6,3 447,3
4 ρϋ 0 / 6,2 493,3
5 pQ —Q-° NO, 6,7 46^2
6 —O-%_q 7,2 509,3
7 pO 7,7 473,4
8 pO HO 5,8 472,3
9 pO χσα 7,3 507,2
10 pO \o θ,6 459,3
11 ,R/O 6,6 487,2
12 pO 6,7 470,3
Obecný vzorec 20 p LFPtb2-02fontxts
Analýza
R1 R2 Tr(mln) (M+HJ+
13 Cl -2- 7A 538,2
14 o# H 6,6 456,3
15 -O 6,6 431,3
16 F 6,5 439,3
17 -Οχ F 7,1 517,3
18 -b °A —O-° 6,5 491,3
19 -b 6/ 477,3
20 -b ~<fo' o / 6,4 523,3
i 21 -b —~C^~a no2 6,9 51^3
22 -b -Qxq 7,3 539,3
23 -b 7,8 503,4
147
Obecný vzorec 20 JS*' LFPlb2-02fonLx!s
Analýza
R1 R2 Tr(mín) (M+HJ+
24 -b -Qa N~i H 0 502,3
25 -b XO” 537,3
26 -b bo 6,8 489,3
27 / 6,8 517,2
28 6,8 500,3
29 -b 7/4 562,2
30 -b Ί£> H 6/7 486,4
31 -b 6,8 461,3
148
(ZJ] a/n>r’ Obecný vzorec 20
Analýza
R1 R2 Tr(min)
32 / 0 --o —O~f F l7 469,3
33 —Ο-Νθί —0-°)L.f F 7,4 532,3
34 —CH °Λ 6,6 506,3
35 —0-°= -d° 6,6 492,3
36 —O-0’ ~dy 0 / 6,6 538,3
37 —Ο- NO, 7,3 527,2
38 —0-°= 7,5 '554,3
39 -O, ~°X 8,1 518,3
40 -O”0’ 6,1 517,3
41 —O- 0· 8,1 552,2
42 —O-N°. \o 7,0 504,3
43 —Q-no, U>8, 7,2 532^1
149
R2jG>r1 Obecný vzorec 20
Analýza
R1 R2 Tr (min) [M+H)+
44 — 7,< 515/3
45 —O-N0= Cl JnC! *^oN 8,1 583/2
46 TO H 6,8 501,3
47 —O-*10’ —o 6,9 476,3
48 —O- 0' ’_4Qhf F 7,0 484/3
49 -Q-* —0·% F 7,3 565,2
50 —£^-Br °Λ ~ý° 6,7 539,2
51 -cpo 6,7 525,2
52 ~0~Br 0 / V 571,2
53 —O-Bf no2 7? 560,1
150
R2aXz-^ Obecný vzorec 20
Analýza
R1 R2 Tr (mm)
54 ~O“Br 7,6 567,2
55 —O* 8,0 551,3
56 ^~Ο~θΓ -¾ 6,3 550,2
57 —OBr V 585,1
58 —O-* Yo 7z° 537,2
59 —O“Sf ll *-Ύ Br 7,0 565,0
60 ^O~Br C~íi 7,2 546,2
61 —OBr Cl JEnCI -^O'N 7,7 616,1
62 —0-* ''V© H 7,0 534,2
63 —O”Br — 7,0 509,2
64 •“O“* — F 6,9 517,2
• ·
151
R2JG>ri Obecný vzorec 20
Ana ýza
R1 R2 Tr(mirO (M+HJ+
65 A F 6/ 467,3
66 Ά °A 6,1 444,3
67 A 6/1 427,3
68 A “-^-θ O / 6/1 473,4
69 -9 —Q-a NOj 6/6 462,3
70 A 7/1 489,4
71 A ~^a 7,6 453,4
72 A Η Λ) 5,6 45^.3
73 A Xac' 7^ 487,3
74 -A \o . 6,5 439,3
75 A 6/ 467/
152 • · · · · · · · · ·· ···
R2aJ-/-r’ Obecný vzorec 20
Analýza
R1 R2 Tr (min)
76 6,5 450,3
77 Cl 0 ci xJ0.N 7/ 518,2
78 H 6,3 436,3
79 --Ό 6,5 411,3
80 F 6,4 419,3
153
Obecný vzorec 21 X)
, o A-nh H ÍJ>-R1 cAr2 Analýza
R1 R2 •«[M+TFA-H]
Tr (min) [M+HJ+
1 ~~o 7,0 551,2
2 / 0 *~o~o 7/8 627,2
3 / o —O -cP 7,5 601,2
4 o ~0-°X 7,1 581,2
5 / 0 “O o— -0 7,1 611,2
6 4> 7,5 622,3
7 / 0 — 7,4 585,2
8 / 0 -X Cl *-^-CI 7,7 619,1
9 ch c5~ci 7,7 599,2
10 o *-Q 44“Bf 7,4 629,1
154
Obecný vzorec 21 l o f^NH H i JHR1 0^2 Analýza
R1 R2 • »[M+TFA-H]
Tr (mm) (M+HJ+
11 / o -o- 7Z1 569,2
12 / 0 7,0 576,2
13 / o —O”*» 7/3 592,2
14 / o —0-^2 7? 596/?
15 ~í> —0 7,1 596,2
16 Áo 6/6 503,3
17 -~G> 7,0 551,2
18 * & /=\ ~~ΌΌ 7,8 627,2
19 ‘^0, —cP 7,5 601,2
20 -CX —O”°x 7,0 581,2
21 —0°~ -o 7,1 611,2
155
, Ο (Ά-ΝΗ >^OXnAn>.ri Η 'j-n 0^R2 Obecný vzorec 21 Analýza
R1 R2 • = (M+TFA-HJ
Tr(mín) (M+HJ+
22 —o-c 7/5 622(3
23 —Oci 7,4 585,2
24 '77 Cl 7,7 619,1
25 7,6 599,2
26 (SLt7 ~Άβγ 7,4 629,1
27 & /=x -VM —O-F 7,1 569,2
28 řS!/=\ —θ-CN 6,9 576,2
29 řSL/=\ *—CA 7,3 704,2’
30 -o ~~<>0, 7,1 596,2
9 31 7,0 596,2
32 S-Ch 6,5 50^.2
33 8,1 599,1
34 -“O“Br -0-0 9,0 675,1
156
, ο ZVnh η L/~R1 _ . cr R2 Obecný vzorec 21 Analýza
Rt R2 • = [M+TFA-HJ
Tr(mln) [M+HJ+
35 —O -<P 8/7 649,1
36 ~X3>-Br —0~°·. 8,1 629,1
37 —O- o- -0 -0 8,0 659,1
38 ~·Ό~βγ —O~v «,* 670,2
39 —O-* —O“ci 8,6 633,1
40 —θ-Br Cl —0-ci 9,0 667,0
41 —O“Br —c5c* 8,8 647,1
42 *“Q“er ~O“Br 8,6 677,0
43 * *“θ~ΒΓ —O~f 8,3 617,1
44 ^OBr —θ-CN <V2 624,1
45 —θ-Β' 8,4 640,1
46 •“CX* —O“0! 8,4 644,1
• · 9 · 9 • · · ···· ···
9··· ·· · · ·
157
9·· ·· ·« ···· «· ·
, ο <ΎνΗ η χγ*1 0^R2 Obecný vzorec 21 Analýza
Rl R2 • = (M+TFA-H]
Tr(nwi) (M+HJ+
47 -O“Br J°> 8,3 644,1
48 *~O“Br ¥ 551,1
49 —O-0’ β,7 566,2
50 *O~0 V 642,2
51 —O-*’’ -<P %3 6163
52 “O“0* 8,6 5963
53 — 0- -0 V 626,2
54 — 9,1 6373
55 * —Q-«°- 9,2 600,1
56 —0-°. Cl —0-ci %6 634,1
57 —O“**» 9,5 614,1
58 —O·”· —θ-θΓ 9,3 644,1
• · «· · · • · · · · · · • · · · ·
158
I 0 rÁ-NH H nX“R1 cXR2 Obecný vzorec 21 Analýza
R1 R2 • =[M+TFA-H]
Trfmin) (M+HJ+
59 -Ο-», ^*O“F 8Z8 584,2
60 -“Ocn 8/7 591,2
61 —θ-Ν°, %o 607,2
62 —O-*0* ~-Q“N°í 8,9 611,1
63 -O- 0- 8,8 611,1
64 - 8,2 518,2
65 A —o 6,7 501,3
66 -A —oo 7,5 577,2
67 A 7/ 551,3
68 -O~°X 6,8 531,3
69 0- -0 -0 6,9 561,2
70 -O< 7,3 572^3
• · · · · · · ·· * · · ··«· · · · • · · · ·· · · ·
159 ··· ·· ·· «··· ·· ·«·
, ο GVnh GbG» Η Γ?*1 cAr2 Obecný vzorec 21 Analýza
R1 R2 ’ = (M+TFA-H)
Tr(min) (M+HJ+
71 b- —O“ci 7,0 535,2
72 b- a —Ο~α 7,3 569,1
73 -i ~c5~ci 7,3 549,2
74 b- -—OBf 7,1 579,1
75 b —CG 6,8 519,2
76 b 6,6 526,3
77 b — 7,0 542,2
78 -1 —O“·^ 6,8 546,2
79 b _no2 -ó V 546,2
80 b 453,3
• ·
160
Λ · · fc · ·
Obecný vzorec 22 zP j χ jPN Η I />—R1 X
Ana ýza
R1 R2 Tr(min) JM+HJ+
1 'TO F 6,6 605,3
2 TO °Λ 6,3 579,3
3 XO 6,3 565,3
4 TO 0 / 6,3 611,3
5 TO NO, 6,5 600,2
6 TO 6,6 627,3
7 © ΖΌ 6,9
8 TO 5,9 590,3
9 TO XCr° 6,9 625,2
10 TO \£> 6,5 577,3
♦ ·· ·* ·« ·· ·*» · » · · ··· • · · · ·· · » ·
161 • · · · · · · · · ti· ·· ·· ···· ·· ···
Obecný vzorec 22 1 0 Zx-N Η 1 />— R1 z
Analýza
R1 R2 Tr(min)
11 'TO Jk s 6,6 (605,12)THE0
12 TO -ΛΖ 6,6 586,3
13 TO 7,0 656,2
14 zo H 6,4 574,3
15 'TO 6,5 549,3
16 TO -<z F 6,5 557,3
J7 -b ZŽX% F 95 635,3
18 -b θ/2 609,3
19 -b 6,2 595,3
162
Obecný vzorec 22 I 0 N Η I />—R1 q4r2
Analýza
R1 R2 Tr (min) [M+HJ+
20 -b 0 / 6,2 641,3
21 -b -Q-ci NO 2 630,2
22 / 0 6,5 657,3
23 -b ύχ 6,8 621,4
24 -b 5,9
25 z 0 —Ό XOC' V 655,2
26 -b bo 6/ 607,2
27 / 0 —O M 635,2
28 -V 6,5 618,3
163
, 0 /Χ ΧοΑΑγΛ Η ÍXR’ cOr2 Obecný vzorec 22
Ana lýza :
R1 R2 Tr(mlr) [M+HJ+
29 / 0 α 6,7 686,2
30 / 0 *-O XX H ,2OU6,3? 604,3
31 -b θζ< 579,3
32 / 0 —O 6,3 587,2
33 —θ-Ν°2 -O-0^ F 7,3 650,2
34 θ-ΝΟ, °Λ *~ό~° 7,o 624,2
* 35 —Ο“», 7,0 610,2
36 —O~N02 —€^·θζ 0 / 7,0 656,3
37 “O-NOi —£^~α no2 7,0 645,1
• · · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ···· · · · · ·
164 ··· ·· ·· ···· ·· ···
Obecný vzorec 22 /O
A Á Xx Η 1 , X o^R2 -N J>— R1
Analýza
R1 R2 Tr(min) (M+H|+
38 -0“NO2 7,3 67^3
39 — 7,6 636,3
40 —O-»· -¾ 7,8 635,2
41 —O-*>. 7r5’ 670,2?
42 \o 7,3? 622,2?
43 —θ“Ν02 7,3 650,1
44 —0“^ 7/3 633,2
45 —O-0. Cl 7/6 701,2
46 —O-*. —^~o 7,2 594,3
47 —O**0» -Q- F 7/2 60X2
165
Obecný vzorec 22 %}
4 ΛΧ Η 1 , c o^R2 -N A~ri
Analýza
R1 R2 Tr (min) (M+H)*
48 -CA —O°)LF F 7,0 (683,14)THEO
49 °Λ *~o~° 6/7 657,2
50 *~O“er 6/7 643,1
51 —XG”Br —0-°' 0 / V 689,2
52 —O- —Q-01 NO, 7,0? 678,1 ?
53 —O~Br -O”^Q 7/0 705/2
54 ^Ο“βγ 7/2 699,3
• 55 —o A. 7/3 66^.1
56 —O“* Xa . 9/5 703,0
57 CXBr \o 8/6 655,0
166 • · ···· · · ·
1 0 0\Á< Η 1 /)—R1 o^R2 Obecný vzorec 22
Analýza
Rl R2 Tr (min) (M+HJ+
58 -OBr 8,7 683,0
59 —G-* yíp 9,0 666,1
60 —O-8' _.CI 9,8 734,0
61 H 0,0 65^1
62 ^O~Br 8,5 627,1
63 —O-* F ¥ 635,1
64 * A F 7,3 585,2
65 A yp 6,7 559,2
66 A ~0-° 6,7 545,2
67 A -^°z 0 / 6,7 591,3
167
·· ···· ·· ···
Η 1 /)—R1 X Obecný vzorec 22
Ana] ýza
R1 R2 Tr (min) (M+H(+
68 y —C^-01 NO 2 7,0 580,2
69 y 7,6 607,3
70 y 8,0 571,3
71 y -Qj N-< H 0 6,1 570,3
72 y XT 7,6 60^2
73 y \c 7,1 557,2
74 » y --O-Br 7,0 585,1
75 y 7,1 568,2
76 . y .Cl jnp, 7,6 636,2
*4 *· · 4 4φ
4444 444
444 44 4 44
169
444 ·· 44 4444 44 4
Ο J1 ΗΝ 0 Γ ' ηιηνλν>ν r\ Obecný vzorec 23
Ana ýza
R1 Tr (M+HJ+
1 0'· 5,6 448,3
2 Cl ό' 5,8 482,2
3 „XX 5,9 482,2
4 5,7 478,3
5 6,2 5152
6 ><& 6,5 504,3
7 ό' 5.7 484,3
Β 4 „θ' 6,3 53X2
9 Cl ÓC' 6^ 530,2
10 5,6 506,3
11 ό'· -5,5.- 454,2
φ «
170
Φ V a
φφφ
• «
0 χ UM Λ
Obecný vzorec 23 /+RI < ηιην^ν\ν f=\
Ana ýza
R1 Tr (M+H)-»·
12 • C χο 386,3
171
R3 R1 κητΛν γΝ, H HN ?~R2 Obecný vzorec 24
Analýza
R1 R2 R3 Tr [M+HJ+
1 e. CX0'‘ · 0'· Ó'· 5f® 403(1
2 ,, cr°' * · 0'· • * c 4,9 335,2
3 ra0XX * · 0'· ó'· 5,3 403,2
4 ί5ζΧΧ' · 0'· c 4,8 335,3
5 • ,R,cd~ H „o A ' * O 5/1 442,2
6 • iric4 H JJ * c V 374,2
7 '•a cd~ H c^8 * ς * Ó' 5,2 44^,2
8 » OMe . Ó' .< c 4,7 374,2
9 • (rsi cd H 7^ * čr' 4,5 392,2
10 • (rs> cd H ->-· • c 324,3
172
R3 R1 ΗΙΗΝ^νΉ^οο Obecný vzorec 24
Analýza
R1 R2 R3 Tr 1M+HJ+
11 r-O •(S’ & ' ΛΝ 0'· Ó'· 4,8 455(,2
12 •<S1 ,'» /~N 0'· • c ¥ 387,2
13 «> (X‘ 0'· A - * V 5,3 373,2
14 <s) (X' 0'· • •r c 4L·
173 » β ·· · · · » • · » · * * · · ··· ·· · ··
0 h4o b R1'N'TíNk/=\ H HN Obecný vzorec 25
Analýza
R1 Tr (M+H]+
1 V 436,4
2 ccc 6,5 520,3
3 OX- 6,0 486/4
4 z 5,0 „436,4
5 a- 5,3 436,4
6 aí H 6,4 474,4
7 MbO-JLÍn δ H 532,4
8 af 6,6 488,4
174
0 ηΛ
Obecný vzorec 26 RI^+^N Z=K H HnXV
Analýza
R1 Tr (M+HJ+
1 6,1 43^3
2 OH X 5,9 451,3
3 5,8 451,3
4 6,2 453,3
5 “°XX' 6,2 465,3
6 MbO^5^ 6,1 465,3
7 OMe čr 6,2 465,3
8 j”· čr 6,2 480,4
9 6,2 480,4
0 10 :xr V 503,3
11 no2 “’οχΧ' 6/ 510,4
12 6,5 513,3
13 441,3
175 ·· ·· ·· ·· • · · · « · · • · · ·· « · · ·*· · * · · ···· ··
0 hZo /+
Obecný vzorec 26 R1'N'S*Nv/=\ H HN-X
Analýza
R1 Tr [M+H]+
14 OMe 6,1 525,4
15 7,0 541/
16 ď 6,1 453,4
17 6,5 47^,4
18 fXf ór 6,6 503,4
19 cV 6,9' 511,4
20 Br 6/ 513,3
21 • I 5,8 478,4
22 řW' 6,8 519,3
23 5,1 536,5
24 6^ 483,4
176
0 hnAo Obecný vzorec 26
Analýza
R1 Tr JM+Hh
25 7,° 491,4
26 Pr ®/5 513,3
27 OMe Φ 6,9 557,4
\ΊΊ
Q
Obecný vzorec 27 I W r1'nAa H hÍ>-R2
Analýza
R1 R2 Tr [M+H]+
1 ccc (ičQ 6/4 478,3
2 -Ό 5,6 444,3
3 6 (R^O 4,8 394,3
4 O- <r)VO 4,9 394,3
5 ςζ ‘«Ό 4,8 394,3
6 1 CCC '«Ό 6,4 478,3
7 CQg (S)ČO 5,6 444,3
8 ó <s,v0 4,7 394,3
9 0- <8>Ό 4,9 394,3
* 10 OMe «««'Xb 4,9 424,3
11 ccc OMe •««'xb 6,6 508,3
12 COx OMe «««'xb 5,7 474,3
178
x JT NH Κ1'νΧ*Ν Η ΗΝ./Κ2 Obecný vzorec 27
Analýza
R1 R2 Tr (M+HJ+
13 6 OMe («,ειΆΐ 4,9 424,3
14 O- OMe (RS) u 5,0 424,3
15 ‘'OoM. 4,9 424,3
16 ©X ,R,VO-ow 6,5 506,3
17 CT A* 5,6 474,3
18 r 0 A* 4,9 424,3
19 ,R,Oo* 5,0 424,3
20 4,9 424,3
21 ©X ''X 6,5 508,3
* 22 σχ <8,Ήομ. 5,6 474,3
23 6 N ,S—T *,9 424,3
24 ©· ,s,TT ^0 424,3
179 • ·» ·» «« ·· < · * ···· ··« ···· ·· · ·· • · » · · · · · · · · · ·
Γ,ΝΗ h hn-/R2 Obecný vzorec 28
Analýza
R1 R2 Tr [M+HJ+
1 Jo- <s'O V 441,2
2 zr- ,S,O 6/4 471,1
3 — ,s,O 5,8 359,3
4 —' <s,vO 6,1 373,3
5 (s,xQ 5,8 391,2
6 <s,O 92 367,3
7 cro- <8,Ό 7,1 437,5
8 cr ,S,TŮ 6? 399,3
9 ,s,O θ,8 449,3
10 — <s,O 6,4 387/5
. 11 Jer OMe (RsTýS 6,1 471,2
12 re OMe <«.s>V 95 501,1
13 — OMe <RS>u 5,8 389,3
14 — OMe (κ.ει'Ζ) 6,1 403,3
180
Obecný v 0 JL ΝΠ
zorec28 R1'Nz>®N H
Ana ýza
R1 R2 Tr (M+HJ*
15 — OMe (R^X 5,8 421,2
16 OMe <R.sr0 6,2 417,3
17 cr°^ OMe (R.Slúá) 7/° 467,2
18 CO OMe «R-si'b 6,3 429,3
19 OMe (Η,δΓό 6,9 479,3
20 — OMe <Χ0 6/4 417,3
21 6,0 471,2
22 CH 6,4 501,1
. 23 — ,r,O0W 6,0 403,3
24 ,R>Oo* 6,1 417,3
25 0'' ”Χχ 6,9 467,1
26 OH ,r,O01* 6,3 429,3
• ·· ·· · · ·· * ··« 9 · · · ···· • · · · ·· · ·· ·
181
Π
Obecný vzorec 28 I NH 'Άλ o, H hÍA-R2
Analýza
R1 R2 Tr (M+HJ+
27 y (*>ΊΓχ 6,8 479,3
28 «’ί'Ό. ^OMe 417,3
29 „XA <s>Ol X^OMe 6,0 471,2
30 (δ>*Ί01 ^OMe 501,1
31 — (s>xO ^OMe 5,8 389,3
32 1 <8,ΡΧ 6,2 417,3
33 Cpo- <8’Όομ. 6,9 467,1
34 6,3 429,3
35 /A <sPX 6,8 479,3
36 6/ 417,3
182
R,'C>-O Obecný vzorec 29
Anal ýza
Rl Tr
1 Cr 5,9 393,3
2 OH čr 5/ 409,3
3 /Τ' 5,6 409,3
4 XT 6/ 411,3
5 6,0 423,3
6 OMe čr 6/ 423,3
7 „,.o^ 6,1 438,3
8 o o 6,6 461,2
9 f>e • MeOyCX 6,2 468,3
JO XT 6/ 471,2
11 5,9 399,3
12 :xr OMe 5,» 483,4
13 Br ¥ 6,3 471,2
183
r1'nxS*n Obecný vzorec 29
Analýza
R1 Tr (M+HJ+
14 eVX V 477,3
15 'CojCA 6/5 494,4
16 JO 6/ 441,3
17 6Z3 387,3
18 (X°^ 6Z4 437,3
19 cr 6,4 399,4
20 6,θ 449,4
21 6,5 387,4
184
o ΗίΟθ H HnXW Obecný vzorec 30
Ana ýza
R1 Tr [M+H)+
1 • 5,4 458,2
2 'o s 5/ 460,2
3 •-04 5,3 499,3
4 t 6/ 522,3
5 •'Xb 6,3 531,3
6 • -oo 6,4 533,3
7 otr’ 6,6 543,3
6 * ’OjO 5,1 547,3
9 ’ ~O*-0~F 6,5 551,3
10 . -0-9 O 6,1 563,3
11 • - oo ct 6,9 567,2
185
Obecný vzorec 30 O u HN 0 • 0 r/n\n^/=\ M ΗΝ
Ana ýza
R1 Tr (M+H]+
12 OJjO 7,2 568,2
13 • - <XK 6,5 578,2
14 -o o— • 6,1 564,3
15 56 567,2
16 • - 0-0 4,9 534,3
17 'CuO 7,0 546,3
16 « 6,6 578,3
19 &X0' 5,1 591,3
20 . -0¾ 7/1 601,3
186 a a» a a ·· « « a a ♦ «a·· · · a · · a aa a ··
o u HN 0 X rÁOXO H ηνΧ“Υ7 Obecný vzorec 30
Analýza
R1 Tr ÍM*H)+
21 Q • - O£« o 6,2 602,3
22 • - 0-0 Cl 6,9 567,2
23 • * OO08 5,2 549,2
24 • PP 6,7 528,2
25 7? 561,3
26 7Z° 568,2
27 χ/°~Ό • ^5 591/3
28 C> H «λ -U .,ο-ρ <P 588,2
29 NH, ťOo • 5,7 571,2
• · · · · · · ·· • · · · · · · ··· ···· · · · ··
187 ·9· ·· ·· ···· «· ·«·
Ο „Zo Η HN Obecný vzorec 30
Analýza
R1 Tr (M+HJ+
30 '►ΓΊ °Λ 0 5,7 551,2
31 • O^-VH R> 6,9 653,3
32 7*70 V 61g,3
33 - n3nH0h°/ 6,0 563,3
34 z—\ — N N-( \_/ \_l 6,0 62^3
35 'ί'-'-ΜΟ V 549,3
36 v z / M 558,3
37 --ob 6,6 551,3
188 • · · · c · · · 8 • · · · « · · · · « • · · » · · · · · ··· ·· ·· 8··· *· ·
o hAo • /+ R1 ^'N'\*Nx/==\ h hn-ZÁ_/ Obecný vzorec 31
Ana týza
R1 Tr [M+HJ+
1 χν·^^νη r V 47^3
2 6,6 484,3
3 '«-x-Q 6,3 49^,3
4 / 6>2 508,3
5 6,5 522,3
6 *v HN-' \=/ x ®/1 552,3
7 4,8 482,3
8 O- o z 6,0 568,2
9 • HN~<~O~NP 0 6/< 537,2
10 V-“1, • 6,5 472,3
• ·· 44 ·· ·4 • · e ·*«· · o ··*· ·« * 44
189 • · » »·· · · • 44 44 4« 4444 44
0 u HN 0 RlANA^N /=Λ n. , H Obecný vzorec 31
Analýza
R1 Tr
11 O-’ -. 4/7 479,3
12 « k N—. 4,8 493,3
13 • 4 HN^^ 4/« 515,3
14 'VOA 0 5/9 543,3
15 H N-~, • - ^-Of. 5,0 553,2
16 • v HN—\ AC 6,6 538,2
17 _°H Voh 5,5 510,3
4 18 4,9 514,3
19 χΝΜ-, 6,1 444,3
20 /ΌΌ NH Cl Λ • 5,8 610,3
190 • · · · • 9 · · 9 ·
0 11 HN 0 ri^n^N/^X , H hnJ^W Obecný vzorec 31
Analýza
Rl Tr (M+HJ+
21 CpO NH 7/0 554,3
22 Ν-Λ 'hn-O 4,9 479,3
23 Cl 6/5 512,2
24 I 7/2 582,3
25 * 1 -Ύ) 6,6 506,3
26 • s hn-^.nQ 4/8 485,3
t 27 • ΗΝ'ν-Ο'α « 6,7 526,2
28 z >. z • §f* 510,3
29 .NH 7 - 6,4 510,3
• · • · • ·
o hZo /Λ Obecný vzorec 31
Ana ýza
R1 Tr (M+H]+
30 * v Cl ”^<í V 526,2
31 • hn'+-O's 6,8 570,2
32 6,7 546,2
33 • 6-8 54^.2
34 O-'1·* · <,8 479/3
35 -O /—NH tí+. 6,3 508,3
36 • -up ci M 512,2
37 * 496,3
38 • Xp F 6,2 496,3
• · ·
192 · · *
O «Λο o/4- ri-^nV»/^ H hnZU Obecný vzorec 31
Ana ýza
Rl Tr (M+H]+
39 • b? 6? 496,3
40 /—\ -N_Z N“\__yNH ” ’ $5 528/3
• · · · · · • · Λ · · · · • · · · » «·· ··· · · ··· · · ·· · · · · ·· ·
193
0 Ji
Obecný vzorec 32 r1'n^n'JVns/=s\ H H HN
Ana ýza
R1 Tr (M*H)+
1 al 6,4 498,2
2 Cl 6,6 498,2
3 77 6,6 498,2
4 al θ/ 54g,1
5 X Br 6,6 54^1
6 6,7 54^1
7 0 9 F 6? 482,2
8 ,-cC 6,3 500,2
9 'ΐΧ 6,4 500,2
10 ας 6,3 509,2
194
0 HN^O Κ1'ΝΛΝχνΝν/=\ H H J, ff~\ ff Obecný vzorec 32
Analýza
R1 Tr [M+H]+
11 9 NOZ 6,4 509,2
12 ...ď 509,2
13 6,5 53^2
14 c< F^F 6,6 53^2
15 6,8 53^2
16 “CC 6,3 524,2
fr 17 X OMa V 494,2
18 „xr 6,1 494,2
19 Cr-O-X F r 6,9 566,1
• · ·
195
0 u HN O ^Λ'ν'/Λ H H HN Obecný vzorec 32
Analýza
R1 Tr [M+H]*
20 r I no2 θ,4 527,2
196
r Νπ o R1-AXN,r\ Η Η ΗΝ-ΧΌ Obecný vzorec 33
Ana ýza
Rl Tr (M+H)*
1 9 Cl 6,* 456,1
2 <x *2 500,1
3 ¥ Br 6/ 500,1
4 6,* 500,1
5 9 F 6,1 440,1
6 '2 6,2 458,1
7 cC, V 467,1
8 9 6,2 467,1
9 ¥ 6,2 490,1
10 6,6 490,1
11 6,1 482(2
• · · ·
Λ « « · 0
0 0
197
jXnh ο Γ57 R1'NxU'NxVNv/=\ _ , Η Η HN^Kl? Obecný vzorec 33
Analýza
R1 Tr (M+H]+
12 + OMe ť>0 452,2
13 „jo 5,θ 452,2
14 ci-CY; F 6/ 524,1
15 X NO, V 48^,1
• «
ΗΙ.ΗΝ<!^Ν'Ω*Νν_/==\ _ . Η Obecný vzorec 34
Analýza
R1 Tr JM+HJ+
1 0'· 3,9 348,3
2 í · ó 4,0 382,2
3 4,3 382,2
4 „O' 4,1 378,2
5 4,5 416,2
6 5,0 404,3
7 i' 4,0 384,2
8 Cf,oO 4,7 432,2
9 Cl če · 4,5 430,2-
10 V°~' }9 406,2
11 ťr' 354,2
199
NHj
Obecný vzorec 34 H hn-XA //
Analýza
R1 Tr fM+HJ*
12 • c A?...... 286,3
« · • »
200
NH, Obecný vzorec 35 HN-7
• Analýza
R1 Tr [M+HJ+
1 Π> • 3,7 358,2
2 '0 3,9 360,2
3 0-0· V 399,2
4 • * fg^ 42X2
5 Ob 4,7 431,2
6 • -oo 4,7 433,2
7 . * OO 5,0 443,2
. í 'OjO 3,8 447,3
9 •-OO 4,8 451,2
10 • -op °x 4,6 46^2
« · ·
NH, X RAtfVX/A H HNJW Obecný vzorec 35
Anal ýza
R1 Tr [M+H)+
11 • - O-Q Cl 5,2 467,2
12 CGjO 5,4 468,2
13 • - O-CH 4,9 478,2
14 • -o o- 4,6 464,2
15 * * n3nKDci 5,2 467,2
16 • -0-0 3,5 434,2
17 • ’'CuO 5,3 446,2
18 1 « 5,0 478,2
19 CCuX 3,8 491,2
20 . ,01¾ 5,5 501,2
NH, 7 r/nV* /Λ H hn<t“W Obecný vzorec 35
Analýza
R1 Tr {M+HJ+
21 • i o«$SrG N—/ H 4,6 50X3
22 • - o-o Cl 5J 467,2
23 ’ ^ΝνΖ/ΝΧ3^°Η 3,8 449,2
24 • Xp 5,0 42^2
25 5,4 461,2
26 5,4 468,2
27 x/°'xý • $,0 491,2
28 <3 H y-N . .σύ A5 488,2
29 °‘Fo^“ • 4,0 471,2
203
y Obecný vzorec 35
Ana ýza
RI Tr [M+H]*
30 ' o A> 0 4,1 451,2
31 . X ^2 553,3
32 • cy 5,6 512,2
33 ' * CXH 4,5 463,3
34 4/ 523,3
35 • 'n-OD ¥ 449,3
36 • v \-?λ~/Ν^~λν/ z 45^3
37 F • -0-0 4,8 451,2
204
NH, 1 JL ri^S/W/^X Obecný vzorec 36
R1 Tr {M+HJ+
1 N^—N r • 3,2 373,3
2 'O 4,8 384,3
3 4,7 392,2
4 • *Q>° 4,5 408,2
5 'N-P Ofc 4,8 422,2
6 -o 4,5 452,2
7 • 4 N ^VN V 3,3 382,2
8 .,xř< O / 4,4 468,2
9 » 4,7 437,2
• ·· ·· · · · · ··· · · · · · · ·
205 ··« ·· ·· ···· ··
Obecný v zorec36 NH, 4 ri^n^n/^ H hn^ZÁJ
R1 Tr (M+H)+
10 • </8 37^3
11 3/2 379,2
12 « 3/3 393,2
13 • 4 3,3 41V
14 ^7 v 0 V 443,3
15 H N-> o 4/4 453,2
16 5,0 436,2
17 3,9 410/
* 18 'n-N^ V >N • 3,6 414,3
19 XN- . 4/3 344,3
• · · · a a a • aa a a a a a • a · a a ·
206 ·· · a a· · · aa
NH, rJ/X/X H ην-.ΛΛ_? Obecný vzorec 36
R1 Tr
20 Q“ Ů N 4,6 510,2
21 ΟψΟ >N a 5,3 454,2
22 •~«~O ¥ 379,2
23 • λ, $5 41^,1
24 « 5,5 482,3
25 • N-X> 5,0 406,2
26 a yN\-O 3,3 385,2
27 • \-V_0-c' 5,0 426,2
·« ·· ·· • · · · · · · • · · · ·
207
NH, ·/ t , H hn^Aj? Obecný vzorec 36
R1 Tr (M*H]*
28 r Ν Čr' 4,7 410,2
29 ,xr 4,8 410,2
30 v *· N ác, 5,0 426,2
31 • 5/ 470,2
32 nJXff 5,1 4492
33 • hz4f 5,1 446,2
34 * £Z~· 3,3 379,2
.35 -0 /—N ď\ 4,6 4092
36 •up Cl 4,8 41^1
• · · · · · · ·· · •« » « « · · · · · · ···· · · · ·· · ·«···· ···· · • · · ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···
208
Obecný vzorec 36 NH. h
R1 Tr [M+HJ+
37 • 396,2
38 • Cp F 4,5 396,2
39 • 4,θ 396,2
40 t—\ —N Ν-χ N— * \_f λ—> 3,1 42^3
• · 0 · · · 0 0· « to · · 0 0 0*0
0·00 0 0 0 «>
209 : 0 0 0 0 0 0 0
• Z R1'^nXNv_/==\ H hnXA_? Obecný vzorec 37
Analýza
R1 Tr [M+HJ+
1 y 4,4 38^5
2 $S 38«,3
3 4,2 388,3
4 Ccf H 4/4 402,3
5 H 4/4 43^3
6 w H - 4,2 404,3
7 O- 4/ 418,3
8 CcT H 4,9 430,5
9 of 4,6 416,4
10 uf H 3,9 418,3
11 H 4,8 480,2
209
210
Obecný vzorec 37 o H hnO\_?
Analýza
R1 Tr [M+H}*
12 4z5 416,4
13 oo- «Ο 419,3
14 oT 4/8 419,3
15 co V 389,3
211 • ·· ·· ·· ·· I ··· « · f · · · ·· ···· > · · · * · ····»· · · · · · »««··« · · · »«· ·« ·· ···· »· ··
?z ri^iPS^N/=\ Η ΗΝ-7~ν7 Obecný vzorec 38
Analýza
R1 Tr (M+HJ+
1 Cl 5,1 431,2
2 zxr OMe 4,4 453,4
3 XX' $5 377,4
4 „cr $5 399,3
5 xc 4,5 399,3
6 rs- UO 3,9 339,3
7 Cu V 350,4
8 ca *,5 395,3
9 có 4,5 399,3
10 07 V 400,3
11 II JL J V 400,3
12 o/ v 400,3
13 o5 4/2 400,3
212
Obecný vzorec 38 NH, «Vy.n H hÍMC
Analýza
R1 Tr [M+HJ*
14 V 441,3
15 °V'° 4,3 441,3
16 Q-7 4/2 369,3
17 cx 3/9 397,3
16 cr N 3,8 350,3
• · * · · · ·» • · · > · ··· ··· » · · · ·
213
NH, H HN Obecný vzorec 39
Analýza
R1 Tr (M+H)*
1 cc 4,5 397,3
2 Cl 4,7 397,3
3 jr 4,7 397,3
4 cc 4,6 441,2
5 Br 4,6 441,2
6 jX 4,6 441,2
7 . oc 4,3 381,3
8 ςη F 4,4 381,3
9 áX 381,3
10 cc, 4,3 408,3
• ·· ·· ·· · 0 ··· ··** ··· »··· · · · · ·
214
Obecný vzorec 39 / I X H hnXV?
Analýza
R1 Tr (M+HJ+
11 qr NO, V 408,3
12 4,5 408,3
13 V 431,3
14 cr F^F 4z9 431,3
15 5,0 431,3
16 cc. M 393,3
17 qr OMe 4,4 393,4
18 4,4 393,3
19 X 4,3 363,4
20 +x I V 40^3
• · · ·· * · ·· · ··· · · · · ···· ···· · · · · a ·
215 • · · ·· ·· ···· ·· ···
z /=\ H HN Obecný vzorec 40
Analýza
R1 Tr (M+HJ+
1 ¥ 3,6 336,4
2 <,9 420,3
3 4,5 386,4
4 N 4.5 336,4
5 ςν 3,8 336,4
6 MeO o H 4,9 43^3
• · · * · · · · * ··« · · · · · · · ···· ·· · · ·
216: : : · : : : :
T2
Obecný vzorec 41 H hnJ^V?
Analýza
R1 Tr [M+H)+
1 V 335,3
2 ď- 4,3 351,3
3 Of' 4,2 351,3
4 χτ 4,6 352(.3
5 4,6 365,3
6 ,· 4,6 365,3
7 OMe čo 4,6 365,3
8 čP 4,5 380,3
9 4,6 380,3
10 t Xr 5,1 403,2
11 4,7 410,3
12 „£r 4,9 413,2
13 4,3 341,3
217 • ·· · · ·· · · ··· ···· ··· • · · · ·· · · · • ·· · * · · ···· ··
Obecný vzorec 41 H
Analýza
R1 Tr (M+HJ*
14 OMe 4,6 425,3
15 X 53 441,3
16 4,5 353,3
17 fXf ÓH 4,9 403,3
18 5,3 411,3
19 Br ČH 4,7 415,2
20 Α,Π 5,2 419,3
21 3,9 436,4
22 4,6 383,3
23 X 5,4 391,4
24 ΌΗ 4,9 413,2
218
Obecný vzorec 41 H mUv
Analýza
R1 Tr
25 OMe 5/ 457,4
219
χ r1'n^n\n /=\ „ z Η H Obecný vzorec 42
Anal ýza
R1 Tr [M+H}-*·
1 (X, V 39ť/
2 <x Cl *,9 398/
3 JX 4,9 398/
4 Οζ 4,7 442/
5 CZ Br 5,0 442,1
6 XX 5,0 44^1
7 Q- F 4,7 38^2
© 8 ,jX 4,6 400,2
9 X 4,8 400,2
10 CC. V 409,2
• · • · · ···· ···· ···· ·· · ·· ·
220 : : : · : : .· ’ : : :
•·· ·· ·· ···· ···
NH, Ρ1'ΝΛΝ'0Νν_/=\ Obecný vzorec 42
Anal ýza
R1 Tr [M+HJ+
11 ď NO, 4,8 409,2
12 „/x 5,0 409,2
13 4,8 432,2
14 FpF 5/2 432,2
15 5,3 432,2
16 CC 4,7 424,2
. 17 QT OMe 4,6 394,2
18 4,5 394,2
19 ¢,-¾ F r 5,2 466,1
221
Obecný vzorec 42 NH, y Η H
Analýza
R1 Tr [M+Hfi
20 Ak NOj 4,9 427,2
• · · · · » · ·· ··· ···· · · · ···· · · · ··
222 : : : : ’· ·' ’ : :
«·· ·· · · ···· ·· ·
Γ NH 0 f87 H HN-Z~R2 Obecný vzorec 43
Analýza
R3 R2 Tr (M+HJ+
1 (R> ¢/ 5,5 374,2
2 h/X ,r, q/ 5/ 36Q.2
3 <R, Qf 5,4 388,2
4 -v— <R> QT 5,5 416,3
5 HN^X- I <r> ¢/ M 374,2
6 <R> Qf 6,1 42^,2
7 Η,νΧ (X 5,5 388,2
8 Η,Ν^^-^ «> ¢/ 5,5 402,2
9 <R, 0Γ 5,5 436,2
10 zx <R) Q/ 5,7 436,2
11 HJN'^X (R.S)
12 HjN^ (R.S) 5^ 340,3
13 (R.S) X— 5,4 368,3
223
ΊχΝΠ ο R3^ir>A β. , , Η hn^R2 Obecný vzorec 43
Analýza
R3 R2 Tr [M+H]+
14 (R.S) 5,4 39Q.3
15 ΗΝ·Χ I (R.S) 5,3 354,3
16 «.-►O— (R.S) Ο— 6,0 40^,2
17 ΗιΝΧ (R.S) 5,5 368,3
18 (R.S) 5,4 382,3
19 (R.S) - 5,5 416,3
20 Όλ (R.S) 416,3
224
jcnh Rr NrC, H HnA~R2 Obecný vzorec 44
Analýza
’ = [M+TFA-HJ-
R1 R2 Tr [M+H)+
1 cc ζσ 6,0 485,3
2 CO Cl ζχχ 6,2 485,3
3 „CO ca ^2 485,3
4 cc 'CX 6,1 529,2
5 ςο Br 6,2 529,2
6 .•Cr Ccr ť>3 529,2
7 cc Ccr 5,9 469,3
« 8 ςο F 5,9 469,3
9 FCO Ccr 5,9 469,3
10 CQ 5,8 496,3
225
Ύ/νη 0 R1^N'XVN, Obecný vzorec 44
Analýza
• = (M+TFA-H}-
R1 R2 Tr (Μ+Η)+
11 QG NO, 5,9 496,3
12 XX' Ο,Ν^^ ζχχ 63 49^3
13 cq 6,2 519,3
14 CG F^F ζΧΧ 63 519,3
15 7 ζχχ 6,4 519,3
16 cc. ζΧΧ 5,9 481,3
17 QG OMb χχχ 5,9 481,3
18 „XX- 5/9 481,3
19 CG ζα 5,8 451,3
226 • 9 · · ·· ·· • · · · · ··· ··· ·· · ·· • · · · · ···· ·· « · ·
JZnH o í h hn J^R2 Obecný vzorec 44
Analýza
’ = [M+TFA-Hl·
R1 R2 Tr (M+HJ+
20 -„-θ' I Ca $9 494,4
21 Cl woxr 6,5 519,2
22 OMe ca 5,7 541,3
23 Χ0Ζ woxr 90 465,3
24 5,4 467,3
25 .o? ζχζ 5,9 487,3
26 . cc τα 6,0 485,3
27 * ςζ Cl τα 6,1 485,3
26 τα 6,2 485,3
29 cc •’C 6,0 529,2
227
4 4494
Υ0ΝΗ ° \ Η HN-J/R2 Obecný vzorec 44
Analýza
• = [M+TFA-Hl·
R1 R2 Tr fM+H)+
30 00 Br ζΧΧ €>2 529,2
31 ζΧΧ δ,2 529,2
32 oc '•Χ 5,8 469,3
33 00 F X 5,9 469,3
34 X0 χ- 5,9 469,3
35 CQ Xf 5,8 496,3
36 ' 00 no2 X 5,9 49^,3
37 o/X :Χ 5,9 496,3
38 cg χτ <>2 519,3
228 ··
Xj*1 0 f7 R^NtL,, H Obecný vzorec 44
Analýza
* = (M+TFA-HJ-
R1 R2 Tr [M+HJ+
39 ce F^F y «z4 519,3
40 k. u. u. V 6,4 519,3
41 cc „XX 5,9 461,3
42 ce OMe Zď 5,6 461,3
43 y 5,8 461,3
44 Ce y 5,8 563,3*
45 ..XV I y $8 494,4
46 Cl y 6,4 519,2
47 :xr OMe y 5,7 541,3
229
JbNn
Obecný vzorec 44 0 rXn H wLX
Analýza
·« (M+TFA-HJ-
R1 R2 Tr (M+HJ+
48 ζχ a 6,0 465,3
49 „xx :x 5/4 467,3
50 AX ζΧ 487,3
• · • · • ·
230
O JI HN 0 Obecný vzorec 45
Ana ýza
R1 Tr [M+Hj*
1 CO H 5,9 488,4
2 d H θ,1 488,4
3 00 H 5,9 488,4
4 co- H .6,0 502,4
5 H 6,0 502,4
6 loď H 6,0 532,4
7 “OO- H 5,7 504,4
8 άυο- H 6,3 518,4
9 oT H M 530,4
10 CcP H 6,2 516,4
11 of H 5,5 51^4
231
0 Jí HN 0 Aa-o Obecný vzorec 45
Analýza
R1 Tr (M+HJ+
12 H V 580,3
13 qG H θ/1 516,4
14 o> M 519,3
15 of M 519,3
16 0> 6,3 489,4
232
Λ
Obecný vzorec 46 o r r/AX/X H HN JHl?
Analýza
R1 Tr [M+HJ+
1 cZT' Cl 6,7 531,3
2 OMe 5,9 553,4
3 M 477,4
4 V 499,3
5 XX? S/2 499/
6 fv- +-o 5/6 439,3
7 a 5,7 450/
8 as^ 6,2 495,3
9 '00 6/4 499/
‘ 10 ccx V 500/
11 6,2 500/
12 5,9 500/
13 có 5,7 500/
233
0 Λ ΗΝ 0 R1 ” Obecný vzorec 46
Anali fza
R1 Tr [M+HJ+
14 οφ. 5,9 541,3
15 0 0 X 5,9 541,3
16 Q-7 5,9 469,3
17 5,5 497,4
18 cr N 5,3 450,4
234
0 Ji HN 0 9-S
Obecný vzorec 47 H HN0~W
Analýza
R1 Tr JM+HJ*
1 cc 6,2 497,3
2 Cl 6,3 497,3
3 00 6? 497,3
4 cc V 541,2
5 Br 6,4 541,2
6 J0 6,5 541,2
7 Cí? 6,0 481,3
8 Q0 F 6,1 481,3
9 6,1 481,3
10 cc. 6,0 50^3
235
0 HřTo •X Η ηνΧΆ? Obecný vzorec 47
Ana ýza
Rl Tr (M+HJ+
11 ςτ NOj 6,1 508,3
12 »,„-CX V 508,3
13 6,* 531,3
14 cr F-Xp 6,6 531,3
15 6,6 531,3
16 OL 493,4
17 ςτ OMe 6,0 493,4
18 „XX - 6,0 493,4
19 CX 6,0 463,4
236 « ·
237
o βΐΆβ_ „ . Η hnJ~r2 Obecný vzorec 48
Analýza
R1 R2 Tr (M+HJ+
1 Cl OMe (R.S Qf 6,9 519,2
2 OMe OMe (R.S) (j 6,5 541,3
3 χο OMe (R-s, 6,7 465,3
4 „CO OMe (RS) (j 6,3 467/5
5 ,cc OMe (R.S) (j 6,6 487,2
6 e,XT Cl <RdXX 7,0 567,0
7 OMe nXX 6,7 589,1
8 /0^ <rs>,£X 513/2
* 9 „CO '•v®' 6,5 515,1
10 /5? <η·ΧΧ 6,8 535,1
11 jr Cl V 534,1
238
jX nh 0 Η rtíjX“*2 Obecný vzorec 48
Ana. ýza
Rl R2 Tr (M+H)+
12 ζχχ OMe (R.S) jfV 6/ 556,2
13 XX (R.S) o2n^^ (/ 480,1
14 „XX (R.S) PP' O,N^^ 5/ 482,1
15 ,oc ^.X ®,7 502,1
16 c,0X Cl > 8/3 560,1
17 OMe xx > 5,5 582,2
18 XX XX > 5,8 506,3
19 * .XX XX > 5? 508,2
20 XX XX > 5/7 528,2
21 A Cl TO QX 489,1
22 ι:χχ OMe TO QT 5,7 511,2
239
χ> η ηνΧ-R2 Obecný vzorec 48
Analýza
R1 R2 Tr (M+HJ+
23 XX <R> θΧ 435,2
24 „-C+ (X 5,4 437,2
25 +C ,R> QT 6,0 457,2
240
£ NH o r7 βΐΑΛ|Α/=\ H mI-COC Obecný vzorec 49
Analýza
R1 (mm) (M+HJ+
1 cc *6 455,2
2 a 6,6 455,2
3 Ch 6Z6 455,2
4 oc 6,6 499,2
5 Br 6/ 499,2
6 ox 6,7 499,2
7 cc 6,5 439,2
fc 8 po F 6,5 439,2
9 ,jX 6,5 439,2
10 OC 6,5 466,2
• ·
241 • · · · · · ·· ···· · · ·
NH 0 R1 '^νΧΟ^Ν\^_/==\ H HN-P' \< // Obecný vzorec 49
Analýza
R1 (min) (M+HJ+
11 cp NO, V 466,2
12 „ΑΧ 6,5 466,2
13 CQ F 6,7 489,2
14 (X F 6,7 489,2
15 pc F 6,8 489,2
16 cc ^5 451,3
* 17 QC OMe 6,5 451,3
18 UC' 6,5 451,3
19 CC 6,5 421,3
242 ··· ·· ·· ···· · * · · ·
243
9 1 NH , ™ ΗΝΧΖ Obecný vzorec 50
Analýza
R1 R2 Tr [M+HJ+
1 H w QT 6,3 474,3
2 I ° xl χ ΆΆΉ. H ,R, (A 6,3 460,3
3 Ab^ H ,, (A 6,3 488,3
4 AV— H (R) Qf 6,4 516,3
5 I ° b χ I <r, (A 6,3 474,3
6 x°Vo-~ <ri θ' 6,5 52^3
7 H <w θ' 6,5 488,3
8 AA— H <ri θ' Μ 502,3
9 A H Xx (ri θ' 6,5 536,3
10 tA m θ' 6,5 536,3
244 • ·· · · · · ·· ··· · · · · · · · ···· · · · ··
nh 0 Γ Η 1 λ—R2 HN '/ Obecný vzorec 50
Analýza
R1 R2 Tr {M+HJ+
11 AA— H (R.S) 6,2 454,3
12 AA-. H (R.S) -y~^ 6,2 440,3
13 AA— H (R.S) 6,3 468,3
14 AA— H (R.S) «,< 496,3
15 AA^ I (R.S) 6,2 454,3
16 A- (R.S) 6,5 50^.3
17 tiAx H (R.S) M 468,3
16 « ΛΑ— (R.S) 6,3 482,3
19 Ao (R.S) 6,4 516,3
20 tA (R.S) 6,4 516,3
245 ·· φ φ * * φ φ φ φ · · φ φ • φφφφ
R3 Rl “ΛΑ» Obecný vzorec 51 ην^/
Analýza
R1 R2 R3 Tr [M+H]+
1 » £Γ°'' 0' σ' 5,6 397,2
2 «· CT°^ · 0' α čr 5,9 431,2
3 ,» PfX' · σ' .X' 6,0 431,2
4 » C4'' · 0' „X’ 5,8 427,2
5 »σ~°' · σ’ 6,3 465,2
6 » £Χ°' · σ' 6/7 45^3
7 - (X0' · σ' 4' 5,8 433,2
8 - ίΧ°' · σ' ,,Χ' 5,4 481,2
9 »cr · σ' Čc 6,3 479,1
10 <« ίΧο' · σ' --bsť'*' 4Τ° V 45^2
246 • · ·« * * · · • ···· · · · • · » « · · · · • ·· ·· ···· ·· ···
R3 R1 Obecný vzorec 51 mn~z
Analýza
R1 R2 R3 Tr IM+HJ+
11 X' σ' σ' 5,4 397,2
12 .„XX σ' CI (Χ 5,0 431,2
13 -.„xx σ' X'· 5,8 431,2
14 -„.XX σ' .X'’ 5,5 427,2
15 » CT- σ' 6,0 465,2
16 •x σ' α’ 6,5 453,3
17 -.„xx σ' Λ' 5,5 433,2
16 * -..X' σ' 6^ 481,2
19 ».„xx σ' ά;· 6,1 479,1
20 VX' Ο'' α 'ο 0 5,5 455,2
247 • ·· ·· τ • · · a • · » ♦ · ··©· • a ·· ·
R3 R1 Obecný, vzorec 51
« Analýza
Rl R2 R3 Tr (M+H)*
21 • w od H 0'· 0'· 5,3 406,2
22 cd H 0'· Cl ό-· 5,5 440/
23 • w od H 0'· 5,7 440,2
24 * cd H σ' ΧΧ’ 5,5 436,2
25 1 ÍR1 H σ' XX' 6/) 474,2
26 m od H 0'' 0’ 6,4 462,3
27 • * od H σ' Λ' 5,5 44^2
© 28 Cd σ' 6,1 490,2
29 • Ccí H Ο'- α όχ €/> 488,1
248 • · · · · • · · · · « • · · · ·
R3 Rl Obecný vzorec 51
Analýza
R1 R2 R3 Tr
30 • M cd H 0'· -'Υ'δί,Ρ '6' 0 Sz* 464,2
31 * od H 7 0'· 5,2 436,2
32 • w cd H Cl 0'· 5,4 470,2
33 > cd H 7' 5,6 470,2
34 • *' Cc< íY’ MeO^^ 5,4 466,2
35 • w cd H „O'· 5,9 504,2
36 w cd H „o 7' 6,2 49^3
37 • * cd H „X5' Á' Μ 472,2
38 • Ccj 7' 6,0 520,1
• ·
249
R3 R1 πΧήχχ» Obecný vzorec 51 HNy
Analýza
R1 R2 R3 Tr
39 * ” od K ««/X a ČC' 5,8 Sl8,1
40 • ” cd H y ---χζρ >Ó ° 5? 494,2
41 • Cd H OM· σ' o 5/2 436,2
42 • cd H OM· Ó' Cl ó'· V 470,2
43 • <· od H OM· 0'· w' 5,6 470,2
44 Λί> cd H OM· 1 0' y' 5z4 46^2
45 • *> cd H OM· Cd cfxx 5,9 504,2
* 46 cd H OM· Ó'· y' 6,2 49^3
47 • Λί> cd OM· ó'- F | · X' 5,4 472,2
• · • · ·
250
R3 R1 Obecný vzorec 51
Analýza
R1 R2 R3 Tr (M+HJ+
48 Λ8’ Od H OM· Ó'· „,oJ0 ’ 6,0 520,1
49 « cd H OM· Ó' ός· 5,9 516,1
50 *·> co H OM· 0'· Ι^'Ό 5,3 494,2
51 • cd H >- c< 4,6 386,2
52 • (R.S) íj j A /77 H Cl ó'· 4,7 420,2
53 • **’ cd H ý-· 4,θ 420,2
54 » λϊ) cd H ý-· 4,8 416,2
• 55 • *·> cd H -!► · ^2 45^2
56 *·’ cd H A · 7 5,6 44^.3
251
R3 R1 HLHhAřA^N Obecný vzorec 51 hn-jz
Analýza
R1 R2 R3 Tr IM+HJ+
57 • ,r's> cd H p· ρ-· 4,7 42^2
58 • ms’ cd H ý-- „„.σ' *3 470,2
59 • Λ5> co H 0* - GC 5,2 468,2
60 « Λ8) cd H ->-· 'o'-° 4,8 444,2
61 rO •(S1í*> σ' 4,9 449,2
62 r-O X & 0' Cl 5,0 483,2
63 • r-O .«A xZ*N 0'· x< 5,2 483,2
64 rO 0'· 5,0 477,2
• · · · · · • · · · · · ·
252 • · · · · • · · · · « ··
R3 R1 Obecný vzorec 51 hn^z
Analýza
R1 R2 R3 Tr (M+H)*
65 /Ό σ' „xr' 5,4 51^.1
66 rO ,is n σ' 5,8 503),3
67 rO .'· fi σ' Λ' 4,9 482(2
68 /-Q .-o ^/~~N σ' 5,5 531/
69 rO .·£> σ' ČC 5,4 531,1
70 6 rO ,ra f> σ' Ύ'δύ'*' /ď'° <9 507/
71 »Ο~· σ' 0'· 5,3 367/
72 •GT- σ' ί · ό 5,6 401/
73 „CT· σ' X' 5,7 401,1
• ·
253
R3 R1
Obecný vzorec 51
Analýza
R1 R2 R3 Tr [M+HJ+
74 »cr- 0'· 5z5 397,2
75 -O- 0'· 6,0 435,2
76 ¢0 0'· */· 423,3
77 “CX'' 0'· 5,5 403,2
78 CS, QT'· 0'· jQx’ cf3o00 6,2 451,2
79 - CX'· O' čc 6,1 449,1
80 “CX'· 0'· >0' 5,4 425,2
254
0 ίγ nh R1 ‘N rNv Η (Ιλ* Obecný vzorec 52
Analýza
R1 R2 Tr (M+HJ+
1 CZ <S?O 5,9 393,2
2 OH ČT- <S?O V 409,2
3 5/6 409,2
4 ,χχ ,S?Q 6/0 411,2
5 ,s?Q 6,0 423,2
6 χΟ SH, ,s?0 90 4292
7 OMe ά 90 423,2
• 6 6,0 4392
9 ,s?O - 6,0 Ο92
10 ;χχ- ,s?O 6,5 461,1
255
Ύ> Η ΗΝ^/“*2 Obecný vzorec 52
Analýza
R1 R2 Tr (M+HJ+
11 NO, ,s?O 6,’ 468,2
12 6? 471,1
13 ťr^ <s?Q 5,8 511,2*
14 OMe -Ό ¥ 483,3
15 ó <s?O 5,9 <11/2
16 F fOf cr 6,4 461,2
« .17 Br X ,s?O 6^ 471,1
18 I •Ό 5,5 436,3
19 ;PC' <Ο 6,6 477,2
256
Τνη RI-n^X^N Ofy-*2 Obecný vzorec 52
Analýza
R1 R2 Tr [M+Hp
20 SH, X *,9 494,3
21 OMe (R.S) |i j 6,0 423,3
22 OH <x OMe ,R>Ó V 439,2
23 .UG OMe W“U 5,6 439,2
24 ,xx OMe .^ó 6,1 441,2
25 OMe ws>ó 6,0 453,2
26 t OMe <R>U 5,9 453,2
27 OMe (X OMe ,R>U €j,0 453,2
28 OMe (R*U 6,2 468,2
257
L.nh ^'ν-Χ-Ν Ν hnL/*2 Obecný vzorec 52
Analýza
R1 R2 Tr [M+H]·*·
29 7 OMe 6/1 468,2
30 JX OMe 6,7 491,2
31 xC OMe ,RS>Ó 6,1 495,2
32 .XX OMe 6,5 501,1
33 OMe ,RS>Ó 6,0 429,2
34 OMe OMe IRS>U 5,9 513,2
35 fc dr OMe <R.s>0 6,1 441,2
36 F X OMe <R.sV0 6,6 491,2
37 Br cr OMe ,RsVU 6,* 501,1
• · • ·
258
y>h R1 'nZn ηΙλ*2 Obecný vzorec 52
Analýza
R1 R2 Tr (M*HJ*
38 1 2— / OMe $,5 466,3
39 XXX OMe M*, ,RS?U 6,7 507,2 .
40 OMe ,RS>Ó 524,3
41 O-o. 5,9 423,2
42 OH Čr Ά. 5,6 439,2
43 Ά. 5,5 439,2
44 • •o. 6,0 441,2
45 6,0 452^2
46 „O ΑΧ. 5,9 453,2
• · • ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 • · ·
259
γνη R,'wAN Ν H0“*2 Obecný vzorec 52
Ana ýza
R1 R2 Tr |M+H)+
47 OMe X íxx CA0Mí 6,0 453,2
48 X. «? 46^2
49 A. β,ι 468,2
50 /Τ' A. 6,6 491,1
51 NO, “A CA 6,2 498,2
52 .xr A. M 501,1
53 ťA A. 5,8 429,2
54 :a OMe A. 5,8 513,2
55 (¼ CA 6,0 441,2
• ·
260
ΪΝΗ R^N-OssN Obecný vzorec 52
Ana ýza
R1 R2 Tr (M+HJ+
56 F FÚ/F CXSH> XX 6,5 491,2
57 SH, Xo. 6,3 501,1
58 XX I SH, 5,4 466,3
59 AXX XX 6,6 507,2
60 X. 4/ 524,3
• 61 o- CX. 5,9 423,2
t 62 XX 5,6 439,2
63 X XX 5,5 439,2
64 XX XX 6,0 441,2
• · · · • · · · • · ·
261
κ ιίΗ Obecný vzorec 52
Analýza
R1 R2 Tr {M+HJ+
65 •X. 6,0 453,2
66 X Cl.. 5,9 453,2
67 OMe X XX. 6,0 453,2
68 A XX. 6,0 468,2
69 XX. X0 468,2
70 XX XX. 6,6 491,1
71 “A xx. 6^ 498,2
72 XX. 6/ 501,1
73 ÍA χχ. 5,9 429,2
262 • ·· ·< ·· · · • · · ···· · · · ···· · · · · · «· ··· · · ·· · ·«· · · * · · ««· «· ·· · · · · ·· ·
r NH Obecný vzorec 52
Analýza
R1 R2 Tr (M+HJ+
74 :χ· OMe XX, 5,8 513,3
75 X <s>O 6,0 441,2
76 F Fx^F X' XX 6,5 <91,2
77 Br flV^ XX 6,3 501,1
78 z- / XX 5/4 466,3
79 XQp §/ P o * 6,6 507,2
• φ φ« ·
263 φ φ» φ* φ • β φφ φφφ φφ φ» φφ • φ • φ » φ φ • Φ φ φφφ
JXNH 0 f57 R1^tí rN\_R2 H HN^/ R2 Obecný vzorec 53
Analýza
R1 R2 Tr(mtnJ (M+HJ+
1 O - T •Ό' 5,2 416,2
2 ’Q Ό' 5,5 418,1
3 _θ_0Η X' 5,0 430,2
4 W- Ό' 5,0 457,2
5 • Ό' 5,9 480,2
6 -O-O ,r,0' 6,1 491,2
7 ob- Ox 6,4 501,2
8 OjO -0' 4,9 50$.2
9 -O-O-f (O' 6,3 509,2
• ·
264
jT/nh 0 c Obecný vzorec 53
Ana ýza
R1 R2 Tr(mín) (M+HJ+
10 -o-9 o O 5,9 521,2
11 -<x> α O 6,7 525,2
12 (O' 7,0 526,2
13 -ΟΌλ ,R,O' 6,3 536,2
14 πγ I 'Ό' 5,9 522,2
15 -O-PP-01 (O'r 6,7 525,2
'16 * ~~n\ /N~~C -0' 4,6 492,2
17 UQ ,R,0' 6,9 504,2
18 -oo <X Μ 47^.2
265
NH 0 rAn AN H hÍPR2 Obecný vzorec 53
Ana ýza
R1 R2 Tr (min) (M+HJ+
19 OH .O© . Ό' 5,9 50^2
20 O 6,6 536,2
21 CQ©' -O' 4,9 549,2
22 - A Ό' 6,9 559,2
23 • a Ό' 6,0 560,2
24 -op a ,R,0' 6,7 525,2
25 -Cr-G-™ „0' 5,0 507,2
26 -op- 6,9 51%2
• · · • ·
266
o |NH
Obecný vzorec 53 R1 —' N ''“.«N & hnAR2
Anal ýza
R1 R2 Tr(min) [M+HJ+
27 z0H / \ ChřAii' 1 * ,r,O 5,0 41^2
28 f—0— AJ V « θ' 6,4 549,2
29 °y-H .7b Ό' 5,8 546,2
30 ~xx/ 0 5,5 509,2
31 , o A·---. (O' 6,8 611,2
32 p- Z~CX <R,O' 7,2 570,2
33 -Ν0~0-ο/ <O' 5,8 521,2
267
JANH 0 r,aŮA Obecný vzorec 53
Ana ýza
R1 R2 Tr(mln) (M+H)*
34 0 N CA Ό' 5/8 581,2
35 yAQ 'Ό 5/1 507,2
36 « v N—v \l—/ N— / / 'Ό' 4/2 516,3
37 -A 'Ό' M 509,2
38 / A ,R,O' V 537,2
39 .O (R.S) 5,1 396,2
40 (R.S) M 39^.2
41 (R.S) ζ,Ο 4152
jONH o R1 N hn4~R2 Obecný vzorec 53
Ana týza
R1 R2 Tr(min) [M+H]+
42 70 (R.S) +- A» 437,2
43 • (R.S) /ý ' 460,2
44 -OO (R.S) -- 6,0 471,3
45 cAo <«·$> 6/ 461,2
46 QjO (R.S) 2^ - 485,3
47 OZb (R.S) 6,2 489/
48 Ό'Ρ o \ (R.S) 2^-~ 5,6 501/
49 -O^Q (R.S) 6/ 505/
50 0x0 (R.S) 506/
51 - O-O-í (R.S) 2y~ 6,2 516/
• ·· ·· ·· ·· ··· ··«· fc · ·
269
JXNH 0 Obecný vzorec 53
Anal; pza
R1 R2 Tr (min) (M+HJ+
52 ,caí i 1 (R.S) 2^ - 5,9 5042
53 * OXXci (R.S) - 6,6 505,2
54 -CX} (R.S) 4,5 472,3
55 (R.S) 2^ 6,6 484,3
56 (R.S) 2^-~ 43 452,3
57 OH .ao (R.s) 2y' 5,8 486,3
56 « (R.s) 2^ -*· 6,5 516,3
59 ccua (R.s> Z'’ 4,8 529,2
60 .oX; (R.S) 2^ 6,9 539,2
270
0 Γ rZnZn H HN-j-R2 Obecný vzorec 53
Anal ýza
R1 R2 Tr(m«íy (M+H)*
61 .oZ; («.s> 2^ - 90 540,2
62 Z 0 1 yj ' 6,6 505,2
63 —/N~C —°H («.S) — 4,9 467,3
64 (R.S) 6Z9 499,3 1 1
65 j j \ ChtráX • (RS) 4,9 396,2
66 o α'ΝζΖ'ΌΤα xU V (R.S> 6,3 529,2
67 VH .až (R.S) 5,7 5293
68 ΌγΟ O (Λ.5) — M 4892
271
\-í^\ jr NH 0 ΆΆυ,κ, H hnXR2 Obecný vzorec 53
Analýza
R1 R2 Tr (min) [M+H)+
69 P · · <S) - V 591,3
70 ír.s) Jy—’ 7,2 550,3
71 -ΟΌ-7 5,7 501,3
72 • t xs (R.S) ·*· 5,7 561,3
73 (R.S) 5,0 487,3
* 74 • \ S M— /N-/ /N- (R.S) 4,1 496,4
75 • -O-Ó (R.S) 6,3 489,3
76 sz • -O-P (R.S) 6,7 517,2
272
[ NH 0 RlZ^sNZ\í;\ Η 1 ,)—R2 ΗΝχ/ Obecný vzorec 54
Analýza
R1 R2 Tr (min) [M+Hp
1 'n^—^nh r « <* 0' 4,4 431,2
2 ΗΝΗ0 ” 0' 6,3 44^2
3 e U-X) « 0' 6,1 450,2
4 • ” 0' 5,9 466,2
5 <x 0' 6,2 48q.2
6 • N .0 T 0' 5,9 510,2
7 • 4 N « 0' 4,5 440,2
8 • Λ ,O T b £ 5,8 526,2
273
nh 0 \ Η I R2 HN^JZ Obecný vzorec 54
Analýza
R1 R2 Tr(mtn) {M+HJ+
9 hn~<S2^-n* O « 0' 6/1 49^2
10 <« 0' 6,2 430,3
11 O~N‘ · « Q' $5 437,2
12 • k Ν'» G) ra Q' 4,5 451,2
13 • 4 N'^\-»Cd> ra 0' 4,5 473,3
14 ΎΧ O « 0' 5,7 501,3
15 « 0' 5,6 511,2
.16 CO^N' ra 0X 6,4 496,2
17 ' '^0 « 0' 5,3 46«,2
18 —\ r~— • w 0' 4,7 47^,3
274
1 NH ° Η 1 />—R2 HN^JZ Obecný vzorec 54
Analýza
R1 R2 Tr (min)
19 XN- . <* o' 5,8 40^2
20 qrcl ú N <xNH • ” 0' 5,6 1 56^2
21 £00 .NH >* • « 0' 6,8 512^2
22 N-v ‘'HN ** 0' 4,® 437,2
23 • i HN άα ,b> 0' 6,3 470,2
24 w 0' 7/0 540,2
25 « bxO W0' ¥ 464,2
26 • 'ην-χ,μΟ <* 0' 4,5 443,3
275
1 NH ° 1 riMM^n Η 1 /)—R2 ΗΝ-ΧΖ Obecný vzorec 54
Analýza
R1 R2 Tr(mifQ (M+H]+
27 « <* Q' ^5 484,2
28 • NH & « Q' 6,2 468,2
29 .NH x - w 0' 6,2 468(2
30 nh'* z « 0' 6,5 484,2
31 • 0' 6,6 528,1
32 1 cm <«, 0' 6,5 504,2
33 • Μψ w 0' 6,5 504,2
34 Mnh' ,*0' 4,5 437,2
35 -O /-NH ď·. 0' 6,1 466,2
2Ί6
NH ° «ΑιΑιΛ Η 1 λ— R2 HN^JZ Obecný vzorec 54
Analýza
Rl R2 Tr(min) [M+HJ+
36 • HN lil yj Cl <* Q' §-2 470,2
37 ΗΝ^ζΧρ ” Qf 5,0 454,2
38 • HN ΛΧ) '—W ,fl| 0' 6,0 454,2
39 <«, Qf 6,0 454,2
40 r~\ —N N—\ NH * \-j \_/ w Qf 4,3 486,3
41 » • (RS) * 4,4 411,3
42 hn-Q (RS) ’ 6,3 422,3
43 (RS) * ao 430,3
44 • do-0 (RS) ’ 5,9 44^,2
·· · w · · · ·
9 9 9 9 9 9 ··· · · · ··
ΠΊ ··· · · ·· ·1
£ NH 0 Rl'z^‘NXCf^N\ Η i Λ—R2 ην-Α Obecný vzorec 54
Analýza
R1 R2 Tr(mín, [M+HJ+
45 aC? 0. (RS) ’ 6,2 460,3
46 • NH (RS) X / $.8 490,3
47 « / HN (RS) 2^ * I4 420,3
46 • « HN^ 'oAo (RS) ’ 5,7 506,3
49 » • 0 (RS) ' 6,1 475,2
50 9 (RS) * 6,2 410,3
51 •CA-· (RS) ’ <3 417,2
• 0» 00 0 0 ·· · 0*0 0 0 0 0 · · 0 «
0 0» 0 0 · ·« 0
278 • 00 »00 · · 0 • 0« 00 »0 0··· 00 000
Q. ! NH Η 1 X-R2 HN-y Obecný vzorec 54
Analýza
R1 R2 Tr(mín) (M+HJ+
52 0 ην·^Ο (RS) Jý - ’ *,4 431,2
53 • (R.S\ 4,4 453,3
54 w 0 (RS) ’ 5,7 481,3
55 y (RS) ' 5,7 491,2
56 CT·''' (ftSi ’ 5,4 476,3
57 ' h+O~oh (RS) ’ 5,2 448,2
55 0 'n-Z 0 (RS) 3}' ' 4,6 45^3
59 \ .NH X ' (RS) * 5,7 382,3
60 C 3 N t___NH (RS) ' 5,5 548,2
279
Obecný vzorec 54 0 a | NH h hLCrz
Anal· ýza
R1 R2 Tr(min) [M+HJ+
61 ΟγΟ NH . * (RS) J y V 492,3
62 N^. ·' hnX) (RS) 2 y 4,5 417,2
63 i Qc (RS) J y ^2 450,2
θ4 « «*- (RS) 2 y 7,0 520,3
65 • •x (RS) J: y 6,3 444,3
66 • (RS) y 4,4 422^3
67 • «-VO-0 (RS) 2 y M 464/
·· · · ·· ·» • · · · · · · · ··· ·· · · ·
280 •·· ·· ·· ···· ·· ···
A
Obecný vzorec 54 A H | NH T XR2 HN-G7
Analýza
R1 R2 Tr(mín) [M+H|+
68 NH* (RS) • 6,’ 448,2
69 .NH 7 ' (RS) ·* 6,2 448,2
70 ♦ NH a„ (RS) • V 464,2
71 (RS) • 6,5 -510,1
. 72 (RS) • 6,5 484,2
73 « (RS) • 6,5 484,2
74 CP-· (RS) 4,< 417,2
281
Q NH 0 1 R1X^Nz>55t\ H i ,)—R2 HN^JZ Obecný vzorec 54
Analýza
RI R2 Tr (mÍn) (M+HJ+
75 —0 ,—NH ď'- (RS) /ý - ‘ 6,0 446,2
76 « t HN / \ M/ Cl (RS) ' ^2 450,2
77 * hn^jOlf (RS) ’ 6,0 434/
78 • X (RS) - * V 434,2
79 9 “ +>· (RS) * 6(0 434/
80 -Xn-x NH — * \_/ \—/ (RS) * 4,1 466,3
• ·
282 • · · · · · · • * ·· ···· · · ·
jT' NH 0 x'' R\ JU Αχ ν n V\ Η Η 1 ,)—R2 HN-</ Obecný vzorec 55
Analýza
R1 R2 Tr(min) (M+HJ+
1 cc OMe ,as, M 48Q.2
2 T a OMe irsi ČT 6,6 486,2
3 T OMe <as> 6,6 486,2
4 a. ^OMe^ wsi o 6,4 530,1
5 T Br OMe KS, 6/ 530,1
6 XF P u 6,6 530,1
7 T F OMe (RS’ M 6,3 470,2
8 XX OMe (J 6,3 488,2
·« » · ·· ·· • · · · » ··· ··· ·· · ··
283 • ·* ·· · ·<
£ NH 0 N N Η Η 1 ,)—R2 - « HN-X Obecný vzorec 55
Analýza
R1 R2 Tr(mín) [M+H]*
9 'o: OMe (RS, 6,4 48^.2
10 OMe •RS, (QT 6,3 497,2
11 ¥ NO, OMe <RS, (J 6,4 497,2
12 7 OMe <RS) 0Γ Μ 497,2
13 X: F OMe <RS, A 6,4 520,2
14 σ Af F OMe IRS) u 6,6 520,2
15 X F OMe a 520,2
16 Ӵ2 OMe (RS> A 6,3 51^2
• ·
284
l' nh 0 R\ JL /Ον Ν N Η Η 1 /)—R2 ' « HN-# Obecný vzorec 55
Ana ýza
R1 R2 Tr(min) (M+HJ+
17 A OMe OMe ,rsi dx V 482,2
18 ©CC OMe 48^2
19 u. u. ď‘ o OMe <RS> (j M 554,1
20 NOj OMe ,RS, (P 6,4 515,1
21 cc 6,7 534,0
22 A a <RS;P 6,9 534,0
23 ,R's;P 6,8 534,0
24 cc. 6,7 578,0
25 QC Br ς,9 578,0
285
Ij' NH 0 Γ R1x Jk J\^.N Ν N Y^\ Η Η 1 ,>—R2 . « HN^y Obecný vzorec 55
Analýza
R1 R2 Tr(mín) [M+Hp
26 XX ,RsXX 6,9 578,0
27 F (R.S) íTXf^ 6,6 518,1
28 Z li. ,rs,b.XX 6,6 536,1
29 'X, ,rs’b,XX 6,7 536,1
30 X=, vO 6,6 545,0
31 z NO, 6,7 545,0
32 „X 6,7 545,0
33 Zí F 6,7 5640
34 x γίΖ F iRS;Xy 7/ 568,0
• · ·
286
iT' NH 0 R\ Jk rk „N N N h H zz—R2 Obecnývzorec 55
Analýza
R1 R2 Ťr(mn) (M+H)+
35 0 F ,R,;jy 7J 5640
36 “Od <Κ00Γ 46 560,1
37 (/ OMe <rsi8,XP 6,5 530,1
36 „XX <R.s.rjCT 6,* 530,1
39 cXp; F ,r-s,jCX 7,1 602,0
40 x7 NO, 6,7 5640
41 α “,XX 46 501,1
42 pr α “,/X 6,8 501,1
43 23 “.-0 6,8 501,1
287 • · ···· · · ·
X 1 NH ΆΑν Η Η ! y/~R2 Obecný vzorec 55
Analýza
R1 R2 Tr(mh) (M+HJ+
44 X ~.’,X 6,7 545,0
45 X Br X 6-® 545,0
46 .-X ~,x 6,9 545,0
47 X F (r.s) OjN^^ 6-5 485,1
46 ,X “.X 6,5 503,2
49 'X •;X θ/7 503,2
50 * x„, ~,X 6,6 51^2
51 X NO, :,X 512,2
52 „X “X 6,6 512,2
• ·
288
NH ° JL JZ Ν N >^N Η Η 1 λ—R2 Obecný vzorec 55
Analýza
R1 R2 Tr(min) [M+H]*
53 XJ F •;.XX V 5391
54 σ fCf F “.xX 7,1 535,1
55 '7 F -»,xx 7,1 535,1
56 “XX “.XX 6,4 527,2
57 ž OMe ;.xX 6,3 497,2
58 „XX “,XX 6/2 497,2
59 Xž F “.XX 7,2 569,1
60 Ží u. “XX 6,7 530,1
289
í A
/NH
R1 O í X X -A
Obecný vzorec 55 H Η I Hh AR2
Analýza
R1 R2 Tr(mín) (M+H)*
(R.S) CY
61 a J V 527,2
fV (R.S) jfY
62 V a J <V2 527,2
(R.S) íV
63 A J Xa 527,2
(R.S) iíY
64 a - > XX 5,9 571,1
(R.S) AAA I I
65 V Br A 6,3 571,1
(R.S) rv
66 ΓΥ ZV v 6^ 571,1
I o
rV (R.S) pr
67 V F XX 5,9 511,3
290 ··· ·· · · ···· ·· ···
NH 0 \ R1\ XX. N N N X-X \ Η Η I ,)—R2 « HN^/ Obecný vzorec 55
Analýza
R1 R2 Tr(min) (M+HJ+
68 y. (R.s) yy 5,8 529,2
69 XX (R.s) yy -JU X 6,0 529/
70 (R.S) X Μ 538/
71 p NO, (R.s) yy 5,9 538/
72 y (R.S) /A>X X 6,0 538/
73 a F (R.S) /X/ X 6,0 561/
74 CX fPf F XXX > 6, 4 561,2
291
NH 0 R\ Jk >X_N N N V \ Η Η 1 ,>—R2 ~ - ee HN^Z Obecný vzorec 55
Analýza
R1 R2 Tr(min) (M+H)+
75 pX F XIX ť>5 561,0
76 “XX. -.XX J 5Z8 553,3
77 X OMe XXX J V 523,3
78 „XX XIX J 5,6 523,3
79 οΧζ< F XIX 6,5 595,2
80 χχ no2 XXX θ,Ο 556,2
292
Π \<S>(
Obecný vzorec 56 A H | NH I · I λ—R2 HN-X
Analýza
R1 R2 Tr(mín) (M+HJ+
1 0 X Y (R.S) (f y 5,6 485,2
(0Í OMe í
2 Y α (R.S) [f y 5,8 485,2
OMe
3 A (R.S) (f y 6,0 485,2
OMe I
4 ^Br (R.S) (f y 5,8 529,2
Ι0Ι OMe i
5 Br (R.S) (f y 6,0 529,2
OMe i
6 Z X (R.S) (f y 6,0 529,2
OMs I
7 0 (R.S) |f y 5,5 469,2
A OMe
8 Y F (R.S) (f y V 469,3
293 • · · ·· ·· ···· ·· ·
1 NH rAnXZn « H XX2 Obecný vzorec 56
Analýza
R1 R2 Tr (min) [M+HJ+
9 ,-CG- OMe (R.S. 5,5 469,2
10 cc OMe ,R.S, 0Z 5,5 496,3
11 QT no2 OMe (R.S, 5,6 496,3
12 40 OMe ,R.S, (J 5,6 496,3
13 X F OMe <R.S) 6,0 519,2
14 Of F OMe (R.S, (X 6/ 519,2
15 F OMe (R's) Co 6/ 519,2
16 cc OMe <R.S, 5,5 481,1
• ·
294
P? \-í2\
Obecný vzorec 56 Λ H | NH I · Ά^,Ν I Á—R2 HN-0
Analýza
R1 R2 Tr (min) (M+HJ+
íPt OMe 1 „
17 Y OMe (R.S) (f y 5,5 481,2
OMe
18 A (R.S) |f y 5,4 481,2
OMe
19 o (R.S) (f y 5,4 451,2
f ry
20 00 I Y (R.S) jf y 4P 494,2
21 o xa „J y 5/ 533,1
Ι0Γ
22 v a J y 6,2 533,1
fc 23 /' “ J y 6,3 533,1
24 o xBr “ J y 6,1 577,0
0r
25 V Br “ J y 6,3 577,0
• ·
295
ΊΡ NH riG-X. Η I P—R2 HN7 Obecný vzorec 56
Analýza
R1 R2 Tr(min) (M+HJ+
26 .x χΧΧ 6,3 577,0
27 X ,rs;JA 5,9 517,1
28 χ F χΧΧ 6,0 517,1
29 ,jX χΧΓ *o 517,1
30 X χΧΧ 5,8 544,1
31 χ NOj Λν£Χ 6,0 544,1
32 .-X *\XX 6,0 544,1
33 CQ F Λ\ΧΧ 6,3 567,1
34 X fX F 6,5 567,1
296 • ·4 ·· · • 0 · · • · • · • 00 «0
[ NH ran+Zn Η 1 ,)—R2 nu - ic. Obecný vzorec 56
Analýza
R1 R2 Tr(mm) (M+HJ+
35 F XCT 6,5 567,1
36 a: 5,9 529,1
37 (/- OMe '*s;XX 5,9 529,1
38 5,9 529,1
39 O ,r\XX 5,9 499,1
40 .! ,r\XX 4,7 542,1
41 0/ “XT 6,2 500/
42 a “jX 6,4 500,2
43 /O 6,9 500,1
297
0 >000
Obecný vzorec 56 A
Á H NH • i y~R2 hn-A
Analýza
R1 R2 Tr(min) (M+HJ+
44 0 Xx —Br (RS) f) Ο,Ν^ y 6,8 544,0
ff^T Xx
45 v Br (rs, ji Ο,Ν^ ·</ 7,0 544,0
46 X X (RS) (| Ο,Ν^ y 7,0 544,0
47 o Χχ (RS) ř Ο,Ν^ y 6,5 484,2
A Χχ
48 v F (RS) í Ο,Ν^ y 6,6 484,2
49 .XX (RS) í ο,ν^ y 6,6 484,2
50 0 A NO, (RS) í OjR- y 6/ 511,2
A A
51 NO, (RS) í (νΛ y 6,6 511/2
52 X X (RS) í Ο,ίΓ' y 6,6 511,2
298 »· ···· ·· ···
[ NH r,AnXZn η 1 y—R2 Obecný vzorec 56
Analýza
R1 R2 Tr (min) [M+H}+
53 O F 7,o 534,1
54 O fO F pp V 534,1
55 F 7,2 534,1
56 PPP\ U0H„ “pP 6Λ 496,2
57 cp OMe pP 6,5 496,2
58 „-XA ~pP V 496,2
* 59 “pP 6,5 466,2
60 pp I pp 5,4 509,2
299 ··· ·· ·· ···· ·« ·
A \<χ.
Obecný vzorec 56 NH
H Y^N I Y-R2 HN-</
Ana ýza
R1 R2 Tr (min) [M+H)+
(R.S) . íY
61 0 77 Y 7 M 526,2
62 9 α χΆ <R.S) AA ^„XY 9 6,0 526,3
(R.S, , Y
63 /' 9 6/0 526,3
(RS) ( AA
64 0 Ύ 5,9 570,2
A Ύ
65 Y Br 7 \Y 6,1 570,1
ras) , Y
66 Y y- ^7 7 «11 570,1
ras, , Y
67 0 7 5/6 510,3
A ra«
68 F 7 5,7 510,3
• · · · • · · • · • * « • ·
300 • · ···· · · ·· ·
£^ NH Η 1 Λ—R2 Obecný vzorec 56
Analýza
R1 R2 Tr (min) [M+HJ+
69 cc (R.S) Z¥X 5,6 537,2
70 NO, (R,SI XXX 5,7 537,2
71 7 5,7 537,3
72 a? (R.S) XV > 5,1 560,2
73 f^Tf F /θ' 6,2 560,2
74 X F zeť 6,3 560,2
75 cc > V 52^3
• ·
301
Q
l ,NH
Obecný vzorec 56 r,a H | ♦ I i—R2 HN^jZ
Analýza
R1 R2 Tr (min) (M+HJ+
iAA (R.S) ΓΎ
76 v OMe 5,6 522,3
(RS) > Ύ
77 /A 5,6 522,3
(R.S) . V
78 A > 5,6 492,3
(RS) ,
79 Ά I A 4,7 535,3
302
NH R1 u γγχ Obecný vzorec 57
Analýza
R1 R2 Tr (min) [M+HJ+
1 „ H O2r- 0 (A 14,4 414,2
2 H «Άγ* 0 to (A 6,4 418,2
3 H ha X 0 (A 11,1 445,3
4 I H Ηγ/ΧΆ' I-1 o to (A ιςβ 457,3
5 0 TO Qf 14,3 46^2
6 (X <«, (A 14,5 466,1
7 σΧ TO CX 14,5 489,2
8 Ά TO (A 1^2 519,4
9 TO CX 10,1 466,1
303
[ NH H i R2 HNy/ Obecný vzorec 57
Analýza
R1 R2 Tr (mín) (M+H)+
10 H (Ύ UyXy* <«. QZ 14,8 46^1
11 H o N—2 w 0 « QZ 12,1 459,3
12 ctě <> 0Z 14,4 480,1
13 0 II ΗΝ^. w QZ 14,8 476,1
14 ťrxÁ <«> QZ 14,4 44^1
15 H CF, <» QZ 14,8 504,1
16 h _ý° w QZ 14,7 470,1
17 V to QZ 14,7 574,1
• · · · · · · ·· · ··» »··· * · · ·
304
[ NH H 1 z>—R2 HN^Jz Obecný vzorec 57
Analýza
R1 R2 Tr(m«n)
18 ΟμΛ 15,0 526,2
19 w CA 12,0 454,3
20 NHj w QT 8,0 529,1
21 . H &V 0 <s> CA 14,4 414,2
22 xx/JY 0 (S> QT 6,3 418,2
23 H > 0 <s> (Y 11,3 445,3
24 Cr^Y ,si CY 10,7 457,3
25 0 \/° .si (Y 14,3 46^2
305
Q NH Λ +/,,/- Obecný vzorec 57
Analýza
R1 R2 Tr (míní [M+HJ+
26 <s> Qf 14,6 466,1
27 of!< H <*> Cd 14,5 489,2
28 0 / X ® (QZ 12,2 519,2
29 H (S) 11,7 466,1
30 rY 00 <s> cd 14,8 486,1
31 H /-\ /—N O N—' Z>—- o <s> Qf 12,0 459,3
32 cc/P <s> QZ 14,4 480,1
33 Λ oó «s, QZ 14,8 476,2
306
Obecný vzorec 57
Analýza
R1 R2 Tr(mln) [M*HJ*
34 ΟζΛ (S) 14,4 4491
35 η P CF, <SI QT 14,7 504,1
36 H_A° «cx 14,7 470,1
37 v ^^NH ^0H (s, QT 14,7 574,1
36 COA 1 H <s) 0^ 14,9 526,2
39 1 N—' ti—7 N<X H VQ (s) 0^ 11,8 454,3
40 οΆ NHj (s, QT tfi 529,1
41 Λ H ΟΎ 0 W 14,3 394,2
307
NH 8 />—R2 Obecný vzorec 57
Anal· /za
R1 R2 Tr(min) (M+Hp
42 HO-^^ Y 0 (R) 6,0 398,2
43 o χΓΛ (R) 14,2 442,2
44 QT-X (R) · 14,6 446,2
45 αίΛ H (R) / 14,6 469,2
46 H ho—y~~/X* (R) 10,7 446,2
47 H rv (R> 14,8 466,2
« 48 /~x 0 N—' 0 (R) 11,8 439,3
49 CO'’1' (R) 14,4 460,1
308
T NH r1nxS^Nv M I λ— R2 HN '/ Obecný vzorec 57
Analýza
R1 R2 Tr (min) (M+HJ+
50 Λ có (R) 14,6 456,2
51 (R) 14,4 42^1
52 H_j/° Q7+ CF, (R) 14,8 484,1
53 H /,° (R) 14,7 450,1
54 1 NH J3H .70 (*) 14,7 554,1
55 °=/ zx (R) 15,0 506,2
56 N—/ N—X H=*/ Η\ (R) ,6 434,3
309
Q Rl'N'z^srS?N η ru, HN^/ Obecný vzorec 57
Analýza
R1 R2 Tr(min) [M+HJ+
57 ^.s 0 ' NHj (R) 8/ 509,1
58 - H A 0 (S) 14,4 394,2
59 -—-v o (S) 11,4 398,2
60 Xpů (S) ~y~* 14,2 44^.2
61 (S) 14,6 446,2
62 _ / n-~4 ΓΤΛ H ° X» H (S) 14,6 469,2
63 H HO—-Γ (S) 11,0 446/
64 rar CÓ° (S) 14,8 46^2
310
£^ NH H | —R2 Obecný vzorec 57
Analýza
R1 R2 Tr imin) [M+HJ+
65 H /“Ά ΛΝ\ O N—' ,)—- \-/ o <s> 11,8 439,3
66 <s) '4,4 460,2
67 Λ có (S) 14,8 456,2
68 /X A cJT 7 (S) y* '4,3 422,1
69 H —3° Q-^ CF, (S) 0* 14,7 464,2
70 H 4° 22 ' (S) 14,6 450,2
71 V (S) 14,7 554,1
♦ ·· · · ·» · · • ···· ··· ··· ·· · · ·
311
$,. Obecný vzorec 57
Analýza
R1 R2 Tr (min) JM+HJ+
72 <O] O OP JQ 1 H \ (S) -ý— 14,9 506,2
73 N—X Ν—Y N^/ H Xo (S) 11,7 434,3
74 P 0<SV NHj <s) Ό 8/4 509,2
312
jXnh Rl x Z\. N Η 1 />—R2 ΗΝχΖ Obecný vzorec 58
Analýza
R1 R2 Tr (min) [M+HJ*
1 ďr w (X 12,9 422,2
2 Cl I H U 'i w Qf 13,3 456,2
3 crA w (X 12,9 436,2
4 0 X HN' -*· « (Qf 13,6 472,3
5 H <%j0 b <r> (X 14,5 514,2
6 Ύ s_c° άρ <«. Qf 14,6 506,3
7 ρΎ CF, « iQT 14,2 490,2
8 »Or 0 w> Qf 13,6 494,2
313 • ·· »« ·» •» · » · * · • > · · · c · »· · « « «· • · · · r « ··· ·· ·· ····
nh Rk z\ ^.N Η 1 P-R2 HN-X Obecnývzorec 58
Analýza
Rl R2 Tr (min) [M+H]*
9 ,ÁV w 0Γ 13,3 458,2
10 H zXV H í 11 0 no2 <«. (X 13,3 467,2
11 H <> (QT 13,2 438,2
12 O S !! 1 0 - w (X 13,8 466,2
13 G <> (X 13,9 452,2
14 s A W (X 13,8 48^.2
15 Γ ΓΎΡ h0AJ s w (X 14,8 544,2
16 $Ύ <> (X 14,3 480/2
• ·
314 • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ···
Q
jT NH
Obecný vzorec 58 R1x „ N H hLZR2
Ana lýza
R1 R2 Tr(min) (M+HJ+
17 9 Cl H w ( 14,2 472/
18 S H M ( v 14,7 446,3
y—N s
19 O N— w (Γ y 10,4 475,2
rA
20 0^ <0- c w ( y 13,8 496,2
21 I 0 V (S) (ř y 13,1 422,2
22 • I ό -v (S) ( y 13,4 456,2
23 ( J 0 (S) (f y 13,1 436,2
o X HN ^
24 5 (S) (f y 13,7 472(3
315
Q
L NH
Obecný vzorec 58 R\ „ N H Ay i y~R2 HNj7
Analýza
R1 R2 Tr(mift) (M+HJ+
25 Ph-0 jf H yr X 0 <S) (f A 1V 514,2
26 (í A, H ° X~\ (S) (f 14,7 506,3
27 í -Ά r CF, rV <s) jř y 14,3 490,2
28 Et 0 X XY (S) ( y 13,7 494,2
29 áv (S) (f y 13,4 458,2
fr 30 í Ά r NO; rV (S) ( y 13,6 467,2
31 (í A xA Xw xz (S) ( y 13,3 438,2
32 c X XA (S) ( y 13,9 46^2
316
NH R1x N N \ Η I />—R2 HN0 Obecný vzorec 58
Anal ýza
R1 R2 Tr(mín) (M+HJ+
33 S qtX pí QZ 13,9 45^,2
34 s <s. QZ 14,0 488,2
35 VCrV » QZ 15,1 544/
36 Y 0Ύ w QZ 14/5 480/
37 gv a <s> QZ 14/ 47^2
38 * <’γγΆ ρ’ (X 13/ 496/
39 oV <R> 13,1 402,2
40 áV W 13,6 436/
317
• · · · ·
JL nh n Η I />—R2 Obecný vzorec 58
Analýza
R1 R2 Tr(m»n} (M+H)*
41 Λ <R> -A— / 13,6 452,2
42 H 0 (R) 14,6 494,2
43 (R) 14,9 466,3
44 gV CF, (R) 14,3 470,2
45 Ar 0 (R) 1V 474,3
46 Áx (R) 13(4 438,2
47 gV no2 (R) 13,2 418,2
318
JA ΝΗ R1x γ Η 1 />—R2 ΗΝ-Υ Obecný vzorec 58
Ana] týza
R1 R2 Tr (min) [M+H]+
48 A (R) 13,6 446,2
49 IZ λ (R) 10,0 432,1
50 s (R) 10,1 468,1
51 Y 0Ύ (R) 14,2 460,2
52 gv a (R) 14,0 45^2
53 • s H (R) 14,8 426,3
54 A (R) 10,4 45^3
55 <χΑ (RJ 13,9 476,2
• · • ·
319
NH r,'nA. H hL/-”2 Obecný vzorec 58
Analýza
R1 R2 Tr (m‘m) (M*H]+
56 άΥ (S) 1^6 436,2
57 A (S) 14,9 486,3
56 gY CF, (S) 14,4 470,2
59 gaY 0 (S) 13,8 474,3
60 F I H AV n i ii • o (S) 13,4 438,2
61 gY no2 (S) 13,3 447,2
62 σΥ (S) 13,1 418,2
63 (S) 13,5 446,2
320
JL NH ra N 0=0 Η 1 />—R2 HN-</ Obecný vzorec 58
Analýza
R1 R2 Tr(mir\) [M+H]+
64 S qtA <S) 13,5 432,2
65 s II (S) 13,7 468,2
66 υΡ (S) 14,7 524,2
67 ív (S) 14,3 460,2
68 gV a (S) 14,2 452,2
,69 OO0 (S) ιχβ 476,2

Claims (42)

1. Sloučenina obecného vzorce I, racemicko-diastereomerické směsi a optické izomery zmíněné sloučeniny obecného vzorce I, farmaceuticky přijatelné sole a proléčiva těchto látek nebo farmaceuticky přijatelné sole těchto látek.
kde
-------reprezentuje výhodně vazbu;
R1 je H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z‘, -(CH2)m-O-Z’ nebo -(CO až CÓ)alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3;
Z1 je výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující (Cl až C12)alkyl, benzo[b]thiofen, fenyl, naftyl, benzo[b]furanyl, thiofen, isoxazolyl, indolyl, nebo
R2 je H nebo (Cl až C6)alkyl;
nebo R1 a R2 jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke sloučenině obecného vzorce la, lb nebo Ic,
R3 je-(CH2)m-E-(CH2)m-Z2;
E je O, S, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O- nebo vazba;
322
Z2 je H, (Cl až C12)alkyl, aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupina, (Cl až C12)alkylguanidinoskupina nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, indolyl, imidazolyl, thiofen, benzothiofen, pyridinyl a naftyl;
R4 je H nebo -(CHajm-A1;
A1 je -C(=Y)-X2, -C(NH)-X2 nebo X2;
Y je O nebo S;
X1 je H, (Cl až C12)alkyl, -(CH2)m-NH-(Cl až C6)alkyl, -(CH2)m-N-di-(Cl až C6)alkyl nebo -(CH2)m-aryl;
X2 je -(CH^m-Υ’-Χ3 nebo výhodně substituovaný (Cl až C12)alkyl;
Y1 je O, S, NH, C=O, (C2 až C12)alkenyl mající jednu nebo více dvojných vaze;
β
X je H, výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující (Cl až C12)alkyl, (C3 až C8)cykloalkyl, (Cl až C12)alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, (Cl až C12)alkylaminoskupinu, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupinu, -CH-di-(Cl až C12)alkoxyskupinu, pyrrolidinyl, pyridinyl, thiofen, imidazolyl, piperidinyl, piperazinyl, benzothiazolyl, furanyl, indolyl, morfolino, benzo[b]furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, -(CH2)m-fenyl, naftyl, fluorenyl, ftalamidyl, pyrimidinyl,
12·· · « · . · v nebo X a X jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke sloučenině výhodně substituované částí, která je vybrána ze skupiny zahrnující thiazolyl,
323
YI 2 je CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O nebo S;
X4 je pro každý výskyt nezávisle -(CH2)m-Y3-X5;
Y3 je -C(O)-, -C(O)O- nebo vazba;
X5 je hydroxyskupina, (Cl až C12)alkyl, aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupina nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující aryl, aryl(Cl až C4)alkyl, furanyl, pyridinyl, indolyl, -CH(fenyl)2,
O a A
I
R5 je (Cl až C12)alkyl, (CO až C6)alkyl-C(O)-O-Z5, (CO až C6)alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 nebo výhodně substituovaný aryl;
Z3 je pro každý výskyt nezávisle aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, N,N-di(C1 až C12)alkylaminoskupina, -NH-C(O)-O-(CH2)m-fenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(Cl až C6)alkyl nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující imidazolyl, pyridinyl, morfolinoskupinu, piperidinyl, piperazinyl, furanyl a thiofen;
R6 je H nebo (Cl až C6)alkyl;
R7 je (Cl až C12)alkyl nebo -(CH2)m-Z4;
Z4 je výhodně substituovaná část, která je vybrána ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofen, benzo[b]furan, benzo[b]thiofen, isoxazolyl,
324
Z5 H, (Cl až C12)alkyl nebo -(CH2)m-aryl;
kde výhodně substituovaná část je výhodněji substituována jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle na sobě vybraný ze skupiny zahrnující Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, SO2NH2, -OCF3, (Cl až C12)alkoxyskupinu, -(CH2)m-fenyl-(X6)m, -S-fenyl-(X6)m, -S-(C1 až C12)alkyl, -O-(CH2)m-fenyl-(X6)m, -(CH2)m-C(O)-O-(Cl až Cójalkyl, -(CH2)mC(O)-(C1 až Cójalkyl, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C 1 až Cójalkyl, -O-(CH2)m-N-di((C1 až Cójalkyl), -(CO až C12)alkyl-(X6)n;
X6 je pro každý výskyt nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3, -OCF3, (Cl až C12)alkyl, (Cl až C12)alkoxyskupinu, -(CH2)m-NH2, (CH2)m-NH-(C 1 až Cójalkyl, -(CH2)m-N-di((Cl až Cójalkyl) a-(CH2)m-fenyl;
m je pro každý výskyt nezávisle 0 nebo přirozené číslo od 1 do 6; a n je pro každý výskyt nezávisle přirozené číslo od 1 do 5; s touto podmínkou:
(a) když je R5 (Cl až C12)alkyl nebo -C(O)-O-Z5 a Z5 je (Cl až C12)alkyl nebo výhodně substituovaný aryl; R6 je H nebo (Cl až Cójalkyl; R7 je (Cl až C12)alkyl nebo Z4 a Z4 je thiofen nebo výhodně substituovaný fenyl, pak R3 nemůže být -C(O)-O-(CH2)m-Z, kde m je 0 a Z je H nebo (Cl až C12)alkyl nebo kde m je od 1 do 6 a Z je H;
(b) když R5 je (Cl až C12)alkyl nebo výhodně substituovaný fenyl; R6 je H nebo (Cl až Cójalkyl; R7 je (Cl až C12)alkyl a R3 je -O-(CH2)m-Z2, pak Z2 není výhodně substituovaná část, kteráje vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, indolyl, imidazolyl, thiofen, benzothiofen, pyridiny 1 a naftyl; a (c) když R5 je H nebo (Cl až C12)alkyl; R6 je (Cl až Cójalkyl; R7 je (Cl až C12)alkyl; a R3 je -O-Z2 nebo -S-Z2, potom Z2 nemůže být výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, thiofen, benzothienyl a indolyl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-fenyl; R4 je (CH2)m-A', kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-N(X1X2);
Y je O; X1 je H nebo methyl;
325 ··· · · · · · · ···· · · · ··
X2 je -(CH2)m-Y1-X3;
M v definici X2 je O, 1,2 nebo 3; Y1 je vazba nebo O; a X3 je N-methylpyrrolidin-2-yl, diethylamino, pyridinyl, thiofen, imidazolyl, diethoxymethyl, l-benzyl-piperidin-4-yl, výhodně substituovaný fenyl nebo .OH
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-fenyl; R4 je -(Cthjm-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6je H;
kde A1 je -C(=Y)-N(XlX2);
YjeO;
1 2
X je benzyl a X je 2-hydroxyethyl;
nebo X1 a X2 jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke sloučenině v / —N Y2 — N \_/ nebo V kde Y2jeC-X4 nebo N-X4;
X4 je -(CH2)m-Y3-X5, kde m v definici X4 je 0 nebo 1; a
X5 je vybráno ze skupiny zahrnující furanyl, benzylu, fenyl, aminoskupinu,
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-fenyl; R4 je -(CH2)m-Al, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-X2;
YjeO;X2je-(CH2)m-Y1-X3;
326 kde m v definici X2 je O, 1 nebo 2;
Y1 je O, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-O-CH2-, SO2 nebo vazba; a
X3 je methyl, furanyl, pentyl, fenyl, indolyl, p-NO2-fenyl, naftyl, fluorenyl, -CH(fenyl)2, benzothiazolyl, ftalamidyl, N,N-dimethylamino,
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-indol-3-yl; R4 je -(CH2)mA1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl nebo t-Bu; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-N(X'X2);
Y je O nebo S; X1 je Η; X2 je -(CH^V-X3; m v definici X2 je 0, 1 nebo 2;
Y1 je vazba; a X3 je fenyl, o-Cl-fenyl, m-Cl-fenyl, p-fenyloxy-fenyl, 2,6-di-isopropylfenyl, m-CF3-fenyl, p-ethoxykarbonyl-fenyl, 2,4-difluorofenyl, m-NO2-fenyl, p-benzyloxyfenyl,
6. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-indol-3-yl; R4 je -(CH2)m-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl nebo t-Bu; R6 je H;
kde A1 je -CpY)-X2;
YjeO;X2je-(CH2)m-Y1-X3; kde m v definici X2 je 0, 1 nebo 2;
Y1 je O, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-O-CH2-, SO2 nebo vazba; a
X3 je methyl, furanyl, pentyl, fenyl, p-NO2-fenyl, ftalamidyl, N,N-dimethylamino, p-aminofenyl, fluorenyl nebo
327
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-indol-3-yl; R4 je -(CH2)mA1, kde m v definici R4 je 0; Rs je fenyl nebo t-Bu; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-N(X*X2);
Y je O; X1 je vodík; X2 je (CH2)m-Y'-X3; kde m v definici X2 je 0, 1,2 nebo 3;
1 o
YjeO nebo vazba; a X je cyklopentyl, 4-OH-butyl, N,N-dimethylamino„ N-methyl-pyrrolidin-3-yl, -CH(ethoxy)2, fenyl, p-SO2NH2-fenyl, p-OH-fenyl, o-CF3-fenyl, p-Cl-fenyl, -CH(fenyl)2,
8. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-indol-3-yl; R4 je -(CH2)m-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl nebo t-Bu; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-X2;
Y je O; X2 je-(CH2)m-Y’-X3;
kde m v definici X je 0, 1, 2 nebo 3;
Y1 je -NH-CO, -C=C-, -C=C- nebo vazba; a X3 je t-butyl, 1 -methylkarbonyl-piperidin-4-yl, fenyl, p-Cl-fenyl, m-CF3-fenyl, 4-nitro-naftyl, p-methoxy-fenyl, m-(fenylethyl)-fenyl, indol-3-yl nebo p-aminofenyl.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -CH2-indol-3-yl, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(CH2)m-A‘, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl, o-methoxyfenyl, p-Br-fenyl, p-nitro-fenyl nebo p-N,N-diethylamino-fenyl; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-N(X‘X2);
Y je O; X1 je Η; X2 je -(CH2)m-Y‘-X3; kde m v definici X je 0;
Y1 je vazba; a X3 je o-Br-fenyl, m-Br-fenyl, p-Br-fenyl, o-Cl-fenyl, m-Cl-fenyl, p-Cl-fenyl, o-nitro-fenyl, m-nitro-fenyl, p-nitro-fenyl, o-CF3-fenyl, m-CF3-fenyl, p-CF3-fenyl, p-F-fenyl, 2,4-di-F-fenyl, 2,5-di-F-fenyl, 2,5-di-methoxy-fenyl, m-OMe-fenyl, o-OMe-fenyl, 2-CF3-4328 • · · · · · • · · · • · ♦ · ·
-Cl-fenyl nebo 3-nitro-4-F-fenyl.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde R* je H; R2je H; R3 je -CH2-indol-3-yl, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(CH2)m-A*, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl, o-methoxyfenyl, p-methoxyfenyl, p-Br-fenyl, p-nitro-fenyl nebo p-N,N-diethylamino-fenyl; R6jeH;
kde A1 je -C(=Y)-X2;
YjeO; X2je-(CH2)m-Y'-X3; kde m v definici X je 1;
Y je vazba; a X je fenyl, o-Br-fenyl, m-Br-fenyl, p-Br-fenyl, o-Cl-fenyl, m-Cl-fenyl, p-Cl-fenyl, o-nitro-fenyl, m-nitro-fenyl, p-nitro-fenyl, o-CF3-fenyl, m-CF3-fenyl, p-CF3-fenyl, o-F-fenyl, m-F-fenyl, p-F-fenyl, N,N-di-methylamino-fenyl, o-OMe-fenyl, m-OMe-fenyl, p-OMe-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, p-Me-fenyl, p-OH-fenyl nebo 2,4-di-F-fenyl.
11. Sloučenina podle nároku 9, kde R5 je fenyl a R3 je -(CH2)-indol-3-yl a stereochemie na uhlíku, na který je R3 připojen je R konfigurace.
12. Sloučenina podle nároku 10, kde R5 je fenyl a R3 je -(CH2)-indol-3-yl a stereochemie o
na uhlíku, na který je R připojen je R konfigurace.
13. Sloučenina podle nároku 10, kde R5 je o-Ome-fenyl a R3 je -(CH2)-indol-3-yl a stereochemie na uhlíku, na který je R připojen je R konfigurace.
14. Sloučenina podle nároku 10, kde R5 je o-Ome-fenyl a R3 je -(CH2)-indol-3-yl a stereochemie na uhlíku, na který je R připojen je S konfigurace.
15. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(CH2)m-A’, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde A1 je-C(=Y)-X2;
YjeO;X2je-(CH2)m-Y'-X3; kde m v definici X2 je 0, 1 nebo 2;
Y1 je S, SO2 nebo vazba; a X3 je fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, p-Me-fenyl, p-OH-fenyl, 2,4-di-F-fenyl, 2-furanyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, naftyl, 2-chinolinyl,
329 • · · · · · ·· ·♦·· ·· · · ·
3-chinolinyl, 4-chinolinyl, 8-chinolinyl, 1-isochinolinyl, 2-thiofen nebo 2-pyrimidinyl.
16. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(CH2)m-A’, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde A1 je -C(=Y)-X2;
YjeO; X2 je-(CH^m-YfX3; kde m v definici X2 je 0, 1,2 nebo 3;
Y1 je vazba; a X3 je 5-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-indolyl, 5-OMe-indol-3-yl, 5-OMe-indol-2-yl, 5-OH-indol-2-yl, 5-OH-indol-3-yl, 5-Br-indol-3-yl, 2-Me-indol-3-yl, 2-benzothiofen, 3-benzothiofen nebo 2-benzofuran.
17. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -(CH2)m-indol-3-yl, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(CH2)m-A’, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl, o-OMe-fenyl nebo p-OMe-fenyl; R6 je H;
kde A1 je X2;
X2 je-(CH2)m-Y'-X3;
kde m v definici X2 je 1,2 nebo 3;
Y1 je S, O nebo vazba; a X3 je fenyl, o-OH-fenyl, p-OH-fenyl, o-F-fenyl, m-F-fenyl, p-F-fenyl, o-CF3-fenyl, o-OMe-fenyl, m-OMe-fenyl, o-nitro-fenyl, p-nitro-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl,
2- nitro-3-OMe-fenyl, o-Br-fenyl, m-Br-fenyl, p-Br-fenyl, 2-thiofen, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, p-N,N-dimethylamino-fenyl, p-OCF3-fenyl, p-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)fenyl,
3- F-4-OMe-fenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-Cl-chinolin-3-yl, 2-chinolinyl, methyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 3,3-dimethyl-butyl, benzyl, cyklohexyl nebo p-t-Bu-fenyl.
18. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H; R2 je H; R3 je -(CFFf-NH-CO-O-t-Bu nebo -(CH2)4-NH2; R4 je -(CH^m-A1, kde m v definici R4je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde A1 je X2;
X2 je -(CH2)m-Y’-X3;
kde m v definici X2 je 1,2 nebo 3;
Y1 je S, O nebo vazba; a X3 je fenyl, o-OH-fenyl, p-OH-fenyl, o-F-fenyl, m-F-fenyl, p-F-fenyl, o-CF3-fenyl, o-OMe-fenyl, m-OMe-fenyl, p-OMe-fenyl, o-nitro-fenyl, p-nitro-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 2-nitro-3-OMe-fenyl, o-Br-fenyl, m-Br-fenyl, p-Br-fenyl, p-fenyl-fenyl, 2-thiofen, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, p-N,N-dimethylamino-fenyl, p-benzyloxy-fenyl, P-OCF3330 ·* ·· ·« • · · · · · · • · · · ·
-fenyl, p-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)fenyl, 3-F-4-OMe-fenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-Cl-chinolin-3-yl, 2-chinolinyl, 3-indolyl, 6-methoxykarbonyl-indol-3-yl, l-methyl-indol-3-yl, 2-methyl-indol-3-yl, methyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 3,3-dimethyl-butyl, benzyl, cyklohexyi nebo p-t-Bu-fenyl.
19. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je -(CH2)-CO-Z'; R2 je H; R3 je -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu, -(CH2)4-NH-CO-O-benzyl, -(CH2)-fenyl nebo -CH2-indol-3-yl; R4 je -(CH2)m-A', kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl; R6 je H;
kde Z1 je ethyl, fenyl, p-OMe-fenyl, p-fenyl-fenyl, p-Cl-fenyl, p-Br-fenyl, p-N3-fenyl, p-F-fenyl, m-nitro-fenyl, p-nitro-fenyl, p-CN-fenyl, 2,4-di-OMe-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, N,N-dimethylamino-fenyl, 3-methyl-4-Cl-fenyl nebo naftyl;
A1 je-C(=Y)-X2;
Y je O; X2 je -(CH2)m-Y'-X3; kde m v definici X je 0;
Y1 je O; aX3jet-Bu.
20. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je -(CH^-CO-ÍCH^m-Z1, kde m v definici R1 jeO, 1 nebo 2; R2 je H; R3 je -CH2-indol-3-yl nebo -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu; R4 je H nebo -(CH2)m-A1, kde m v definici R4 je 0; R5 je fenyl, o-OMe-fenyl, p-nitro-fenyl, p-Br-fenyl, t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-CO-O-t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-imidazol-1 -yl, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-pyridin-2-yl, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-4-morfolino, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)-pyridin-4-yl nebo -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-N,N-diethylamino; R6jeH;
kde Z1 je ethyl, propyl, fenyl, p-OMe-fenyl, p-Cl-fenyl, p-Br-fenyl, p-F-fenyl, p-nitro-fenyl, m-nitro-fenyl, p-CN-fenyl, p-N3-fenyl, p-fenyl-fenyl, 3-Me-4-Cl-fenyl, p-N,N-dimethylamino-fenyl, 2,5-di-OMe-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 3,4-di-F-fenyl, 3-Cl-4-nitro-fenyl, 3-methyl-5-chloro-benzothiofen-2-yl, 2-benzofuranyl, 3-benzothiofen, 3-fenyl-isoxazol-5-yl, 3-(2,4-di-Cl-fenyl)-isoxazol-5-yl, 3-indolyl, 5-Br-thiofen-2-yl, naftyl,
A1 je-C(=Y)-X2;
331 ··· ·· ·· »··· «« «<»
Y je Ο; X2 je -(CH2)m-Yl-X3; kde m v definici X2 je 0;
Y‘je O; a X3 je t-Bu.
21. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 jsou vzaty společně, aby utvořily sloučeninu obecného vzorce lb nebo Ic;
R3 je -CH2-indol-3-yl, -(CH2)-fenyl, -(CH2)4-NH-CO-O-benzyl nebo -(CH2)4-NH2;
R5 je fenyl, o-OMe-fenyl, p-nitro-fenyl, p-Br-fenyl, p-nitro-fenyl, t-Bu nebo -CH(CH3)2CO-NH-(CH2)2-NH2; R6 je H;
R je ethyl, propyl, fenyl, p-OMe-fenyl, p-Cl-fenyl, p-Br-fenyl, p-F-fenyl, p-nitro-fenyl, mnitro-fenyl, p-CN-fenyl, p-N3-fenyl, p-fenyl-fenyl, 3-Me-4-Cl-fenyl, p-N,Ndimethylamino-fenyl, 2,5-di-OMe-fenyl, 3,4-di-Cl-fenyl, 3,4-di-F-fenyl, p-OCF3-fenyl, pbenzyloxy-fenyl, p-pentyl-fenyl, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, 3-nitro-4-Cl-fenyl, 3-Cl-4-nitrofenyl, 3-methyl-5-chloro-benzothiofen-2-yl, 2-benzofuranyl, 3-benzothiofen, 3-fenylisoxazol-5-yl, 3-(2,4-di-Cl-fenyl)-isoxazol-5-yl, 3-indolyl, 5-Br-thiofen-2-yl, naftyl,
XV°x T/V
332 • · ···· · · ·
22. Sloučenina obecného vzorce II, racemicko-diastereomemí směsi a optické izomery zmíněné sloučeniny obecného vzorce II, farmaceuticky přijatelných solí nebo proléčiv nebo farmaceuticky přijatelné soli proléčiva, kde
------reprezentuje výhodně vazbu;
R1 je H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CHzVZ1, -(CH2)m-O-Z‘ nebo -(CO až CÓ)alkyl-C(O)NH-(CH2)m-Z3;
Z1 je výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující (Cl až C12)alkyl, benzo[b]thiofen, fenyl, naftyl, benzo[b]furanyl, thiofen, isoxazolyl, indolyl,
R2 je H nebo (Cl až C6)alkyl;
nebo R a R jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke sloučenině obecného vzorce Ha, lib nebo líc,
R3je-(CH2)m-E-(CH2)m-Z2;
E je O, S, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O- nebo vazba;
333
Z je H, (Cl až C12)alkyl, aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupina, (Cl až C12)alkylguanidinoskupina nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, indolyl, imidazolyl, thiofen, benzothiofen, pyridinyl a nafty 1;
R4jeHnebo -(CHzjm-A1;
A1 je -C(=Y)-X2, -C(NH)-X2 nebo X2;
Y je O nebo S;
X1 je H, (Cl až C12)alkyl, -(CH2)m-NH-(C 1 až C6)alkyl, -(CH2)m-N-di-(Cl až C6)alkyl nebo -(CH2)m-aryl;
X2 je -(CH2)m-Y*-X3 nebo výhodně substituovaný (Cl až C12)alkyl;
Y1 je O, S, NH, C=O, (C2 až C12)alkenyl mající jednu nebo více dvojných vaze;
X3 je H, výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující (Cl až C12)alkyl, (C3 až C8)cykloalkyl, (Cl až C12)alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, (Cl až C12)alkylaminoskupinu, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupinu, -CH-di-(Cl až C12)alkoxyskupinu, pyrrolidiny, pyridinyl, thiofen, imidazolyl, piperidinyl, piperazinyl, benzothiazolyl, furanyl, indolyl, morfolino, benzo[b]furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, (CH2)m-feny, naftyl, fluorenyl, ftalamidyl, pyrimidinyl,
334 nebo X1 a X2 jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke sloučenině výhodně substituované částí, která je vybrána ze skupiny zahrnující thiazolyl,
Y2 je CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O nebo S;
X4 je pro každý výskyt nezávisle -(CH2)m-Y3-X5;
Y3 je -C(O)-, -C(O)O- nebo vazba;
X5 je hydroxyskupina, (Cl až C12)alkyl, aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupina nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující aryl, aryl(Cl až C4)alkyl, furanyl, pyridinyl, indolyl, -CH(fenyl)2,
R5 je (Cl až C12)alkyl, (CO až C6)alkyl-C(O)-O-Z5, (CO až C6)alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 nebo výhodně substituovaný aryl;
Z3 je pro každý výskyt nezávisle aminoskupina, (Cl až C12)alkylaminoskupina, amino(Cl až C12)alkyl, (C5 až C7)cykloalkylaminoskupina, amino(C5 až C7)cykloalkyl, N-(C1C12)alkylaminoskupina, N,N-di-(Cl až C12)alkylaminoskupina, -NH-C(O)-O-(CH2)m-fenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C 1 až C6)alkyl -CH(fenyl)2, (C5 až C7)cykloalkyl,
335 í
H2N-(C1 až C6)alkyl-C(0)-0-(Cl ažC6)alkyl, výhodně substituovaný fenyl-(CH2)m-O-C(O)-NH-(Cl až C6)alkyl -►
C(O)-O-(C1 ažC6)alkyl nebo výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující imidazolyl, pyridinyl, morfolinoskupinu, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, furanyl, fenyl, indolyl a thiofen a to tak, že když je m 0 v obecném vzorci pro R5, potom Z3 není -NH-C(O)-(CH2)m-fenyl nebo NH-C(O)-(CH2)m-(Cl ažC6)alkyl;
R6 je H nebo (Cl až C6)alkyl;
R7 je (Cl až C12)alkyl nebo -(CH2)m-Z4;
Z4 je výhodně substituovaná část, která je vybrána ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, thiofen, benzo[b]furan, benzo[b]thiofen, isoxazolyl,
Z5 H, (C1 až C12)alkyl nebo -(CH2)m-aryl;
kde výhodně substituovaná část je výhodněji substituována jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle na sobě vybraný ze skupiny zahrnující Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, SO2NH2, -OCF3, (Cl až C12)alkoxyskupinu, -(CH2)m-fenyl-(X6)m, -S-fenyl-(X6)m, -S-(C1 až C12)alkyl, -O-(CH2)m-fenyl-(X6)m, -(CH2)m-C(O)-O-(Cl až C6)alkyl, -(CH2)mC(O)-(C1 až C6)alkyl, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(Cl až C6)alkyl, -O-(CH2)m-N-di((C1 až C6)alkyl), -(CO až C12)alkyl-(X6)m a -(CH2)m-fenyl-X7;
X6 je pro každý výskyt nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3, -OCF3, (Cl až C12)alkyl, (Cl až C12)alkoxyskupinu, -(CH2)m-NH2, (CH2)m-NH-(Cl až C6)alkyl, -(CH2)m-N-di((Cl až C6)alkyl) a -(CH2)m-fenyl;
X7 je -NH-C(=NH*HI)-X8, kde X8 je thiofen, (Cl až C6)alkyl nebo fenyl; m je pro každý výskyt nezávisle 0 nebo přirozené číslo od 1 do 6; a n je pro každý výskyt nezávisle přirozené číslo od 1 do 5; s touto podmínkou:
336 (a) když je R5 (Cl až C12)alkyl nebo -C(O)-O-Z5 a Z5 je (Cl až C12)alkyl nebo výhodně substituovaný aryl; R6 je H nebo (Cl až C6)alkyl; R7 je (Cl až C12)alkyl nebo Z4 a Z4 je thiofen nebo výhodně substituovaný fenyl, pak R3 nemůže být -C(O)-O-(CH2)m-Z, kde m je 0 a Z je H nebo (Cl až C12)alkyl nebo kde mje od 1 do 6 a Z je H;
(b) když R5 je (Cl až C12)alkyl nebo výhodně substituovaný fenyl; R6 je H nebo (Cl až C6)alkyl; R7 je (Cl až C12)alkyl a R3 je -O-(CH2)m-Z2, pak Z2 není výhodně substituovaná část, která je vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, indolyl, imidazolyl, thiofen, benzothiofen, pyridinyl a naftyl; a (c) když R5 je H nebo (Cl až C12)alkyl; R6 je (Cl až C6)alkyl; R7 je (Cl až C12)alkyl; a R je -O-Z nebo -S-Z , potom Z nemůže být výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, thiofen, benzothienyl a indolyl.
23. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce kde
X’ je -(CH2)2-N(CH3)2 a X2 je benzyl; nebo 12···
X a X jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke skupině
337
24. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce
X1 je -(CH2)2-N(CH3)2 a X2 je benzyl; nebo 12·
X a X jsou vzájemně spojeny s atomy dusíku, které jsou připojeny ke skupině
338
25. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce kde X2 je p-chloro-fenyl, p-methoxy-fenyl, 2,4-difluoro-fenyl nebo thienyl.
26. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce kde X2 je p-chloro-fenyl, p-methoxy-fenyl, 2,4-difluoro-fenyl nebo thienyl.
339
27. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce
29. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce kde
340
R5 je a R7 je 3,4-dichlorofenyl nebo ; nebo
30. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
31. Způsob vyznačující se tím, že vyvolává agonistický efekt z jednoho nebo více somatostatinových podtypů receptoru v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
32, Způsob vyznačující se tím, že vyvolává antagonistický efekt z jednoho nebo více somatostatinových podtypů receptoru v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
33. Způsob vyznačující se tím, že váže jeden nebo více somatostatinových podtypů receptoru v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
341
34. Způsob vyznačující se tím, že léčí akromegalii, restenosu, Crobnovu nemoc, systematickou sklerosu, vnější a vnitřní pankreatickou nepravou cystu a ascites, VlPoma, nesidoblastosu, předávkování se inzulínem, gastrinomu, Zollingerův-Ellisonův syndrom, průjem, průjem způsobený AIDS, průjem způsobený chemoterapií, sklerodermii, syndrom podrážděného střeva, pankreatidu, malou střevní obstrukci, gastroesofagní odtok, duodenogastrický odtok, Cushingův syndrom, gonadotropii, hyperparatyreoidismus, Gravesovu nemoc, diabetickou neuropatii, Pagetovu nemoc, nemoc polybuněčných vaječníků, rakovinu, rakovinovou kachexii, hypotenzi, postprandiální hypotenzi, panické útoky, GH vylučující adenomy, TSH vylučující adenomy v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
35. Způsob vyznačující se tím, že léčí cukrovku, hyperlipidemii, necitlivost na inzulín, syndrom X, angiopatii, proliferační retinopatii, dawnův fenomén, nefropathii, peptické vředy, enterokožní a pankreatikožní trubici, syndrom dráždící střevo, Dumpingův syndrom, syndrom vodnatého průjmu, průjem způsobený AIDS, průjem způsobený chemoterapií, akutní nebo chronickou pankreatidu a gastrointestinální hormon vylučující nádory, angiogenesy, zánětlivé nemoci, chronické odmítání aloimplantátu angioplasty, implantované cévky nebo gastrointestinální krvácení v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
36. Způsob vyznačující se tím, že inhibuje proliferaci Helicobacter pylori v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
37. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 22 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl látky a farmaceuticky přijatelný nosič.
38. Způsob vyznačující se tím, že vyvolává agonistický efekt z jednoho nebo více somatostatinových podtypů receptorů v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 22 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
342 • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · ·· ·· · ·· · ··· ··· · · · «·· ·· ·· ···· ·· ···
39. Způsob vyznačující se tím, že vyvolává antagonistický efekt z jednoho nebo více somatostatinových podtypů receptoru v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 22 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
40. Způsob vyznačující se tím, že váže jeden nebo více somatostatinových podtypů receptoru v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 22 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
41. Způsob vyznačující se tím, že léčí akromegalii, restenosu, Crohnovu nemoc, systematickou sklerosu, vnější a vnitřní pankreatickou nepravou cystu a ascites, VlPoma, nesidoblastosu, předávkování se inzulínem, gastrinomu, Zollingerův-Ellisonův syndrom, průjem, průjem způsobený AIDS, průjem způsobený chemoterapií, sklerodermii, syndrom podrážděného střeva, pankreatidu, malou střevní obstrukci, gastroesofagní odtok, duodenogastrický odtok, Cushingův syndrom, gonadotropii, hyperparatyreoidismus, Gravesovu nemoc, diabetickou neuropatii, Pagetovu nemoc, nemoc polybuněčných vaječníků, rakovinu, rakovinovou kachexii, hypotenzi, postprandiální hypotenzi, panické útoky, GH vylučující adenomy, TSH vylučující adenomy v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 22 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
42. Způsob vyznačující se tím, že léčí cukrovku, hyperlipidemii, necitlivost na inzulín, syndrom X, angiopatii, proliferační retinopatii, dawnův fenomén, nefropathii, peptické vředy, enterokožní a pankreatikožní trubici, syndrom dráždící střevo, Dumpingův syndrom, syndrom vodnatého průjmu, průjem způsobený AIDS, průjem způsobený chemoterapií, akutní nebo chronickou pankreatidu a gastrointestinální hormon vylučující nádory, angiogenesy, zánětlivé nemoci, chronické odmítání aloimplantátu angioplasty, implantované cévky nebo gastrointestinální krvácení v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 22 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
43. Způsob vyznačující se tím, že inhibuje proliferaci Helicobacter pylori v subjektu, který to potřebuje, což zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 22 nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole zmíněnému subjektu.
CZ20004568A 1998-06-12 1999-06-08 Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby CZ20004568A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8908798P 1998-06-12 1998-06-12
US9643198A 1998-06-12 1998-06-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004568A3 true CZ20004568A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=26780237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004568A CZ20004568A3 (cs) 1998-06-12 1999-06-08 Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6852725B1 (cs)
EP (1) EP1086086B1 (cs)
JP (1) JP2003523921A (cs)
CN (1) CN1319094A (cs)
AR (1) AR018671A1 (cs)
AT (1) ATE279396T1 (cs)
AU (1) AU746963B2 (cs)
CA (1) CA2334945A1 (cs)
CZ (1) CZ20004568A3 (cs)
DE (1) DE69921124T2 (cs)
DK (1) DK1086086T3 (cs)
ES (1) ES2229718T3 (cs)
HU (1) HUP0202648A3 (cs)
IL (1) IL139835A (cs)
NO (2) NO20006267L (cs)
PL (1) PL347139A1 (cs)
PT (1) PT1086086E (cs)
RU (1) RU2263111C2 (cs)
TW (1) TWI245758B (cs)
WO (1) WO1999064401A2 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ304331B6 (cs) * 1999-10-11 2014-03-05 Ipsen Pharma, S.A.S. Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1086086T3 (da) * 1998-06-12 2005-01-24 Sod Conseils Rech Applic Imidazolylderivater og anvendelse deraf som somatostatinreceptorligander
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
KR20010112408A (ko) * 1999-04-07 2001-12-20 모리타 다카카즈 Ｎ-치환되고-Ｎ'-치환된 우레아 유도체 및 ＴＮＦ-α 생성억제제로서의 그의 용도
FR2796945B1 (fr) * 1999-07-30 2002-06-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments
US6696418B1 (en) 1999-09-01 2004-02-24 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
RU2002111660A (ru) 1999-11-04 2003-11-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) Непептидные замещенные бензотиазепины в качестве антагонистов вазопрессина
US6495589B2 (en) 2000-04-28 2002-12-17 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US6372795B1 (en) * 2000-06-30 2002-04-16 Unilever Home And Personal Care Usa, A Division Of Conopco, Inc. Cosmetic compositions containing substituted amide derivatives
ES2282275T3 (es) * 2000-08-01 2007-10-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivados de imidazolilo.
US6653478B2 (en) 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
US6720330B2 (en) 2000-11-17 2004-04-13 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
PL374174A1 (en) * 2001-06-25 2005-10-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Pharmaceutical compositions which inhibit proliferation of pituitary adenomas and method of use thereof
RU2367655C2 (ru) * 2001-11-28 2009-09-20 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) 5-сульфанил-4н-1,2,4-триазольные производные и их применение в качестве лекарственного препарата
FR2832710B1 (fr) * 2001-11-28 2004-09-03 Sod Conseils Rech Applic Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicaments
US20060241132A1 (en) * 2002-03-22 2006-10-26 Toray Industries, Inc. A Corporation Of Japan Spiro derivatives and adhesion molecule inhibitors comprising the same as active ingredient
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
FI20031454A0 (fi) * 2003-10-06 2003-10-06 Juvantia Pharma Ltd Oy Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja
CA2516433C (en) * 2004-01-30 2009-06-02 Astellas Pharma Inc. Ramosetron hydrochloride for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome
JP3763360B2 (ja) * 2004-01-30 2006-04-05 アステラス製薬株式会社 下痢型過敏性腸症候群治療剤
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1828171B1 (en) 2004-12-10 2014-03-12 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Heterocycle derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
US8017575B2 (en) 2004-12-15 2011-09-13 Wilfred Wayne Lautt Treatment of insulin resistance by modulating somatostatin using somatostatin receptor antagonists
BRPI0608245A2 (pt) 2005-03-09 2009-12-01 Hoffmann La Roche compostos; processo para a sua fabricação; composições farmacêuticas; método para o tratamento e/ou prevenção de doenças que estejam associadas à modulação de receptores de sst subtipo 5 e uso dos compostos
TW200800951A (en) * 2005-08-09 2008-01-01 Novartis Ag Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors
GB0522130D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
ES2365815T3 (es) * 2005-12-14 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Análogos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor xia.
US7626039B2 (en) * 2005-12-14 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, ayrlpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIa inhibitors
DE102007032349A1 (de) 2007-07-11 2009-01-15 Bayer Healthcare Ag Imidazo-, Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine und ihre Verwendung
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
CA2756759C (en) 2009-04-16 2017-11-07 Joaquin Pastor Fernandez Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
TWI421252B (zh) 2009-07-09 2014-01-01 Irm Llc 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物
EP2493297B1 (en) * 2009-10-30 2016-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2013005798A1 (ja) * 2011-07-06 2013-01-10 持田製薬株式会社 新規含窒素複素環誘導体
EP3303284B1 (en) * 2015-05-27 2020-04-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
CN110691597A (zh) 2017-04-24 2020-01-14 诺华股份有限公司 2-氨基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基氨基)-8,8-二甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮及其组合的治疗方案
WO2018229197A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 European Molecular Biology Laboratory Bicyclic heteroaromatic urea or carbamate compounds for use in therapy

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US728695A (en) * 1902-07-19 1903-05-19 James Fitzgerald Combined stool and quilting-frame.
FR2132632A1 (en) * 1971-04-07 1972-11-24 Berlin Chemie Veb Prepn of 2-aminomethyl imidazole derivs - hypotensives mao inhibitors anticonvulsant s, antiphlogistics, choleretics and ant
GB8416295D0 (en) * 1984-06-27 1984-08-01 Wellcome Found Bicyclic compounds
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
JP2621292B2 (ja) * 1988-02-05 1997-06-18 武田薬品工業株式会社 抗菌化合物
EP0655055B1 (en) * 1992-08-13 2000-11-29 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
WO1995008550A1 (en) * 1993-09-24 1995-03-30 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5733882A (en) * 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
JPH10504808A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗物質
WO1996011927A1 (en) 1994-10-12 1996-04-25 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
BR9509760A (pt) * 1994-11-23 1998-06-30 Neurogen Corp Composto
WO1997024119A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
AU2764797A (en) 1996-05-14 1997-12-05 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
WO1997045425A1 (en) 1996-05-27 1997-12-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
JP2001505585A (ja) * 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
PT980253E (pt) * 1997-05-13 2004-08-31 Conseils De Rec Appl Scient S Somatostatina e agonistas de somatostatina para tratar a insensibilidade a insulina e a sindrome x
AU8019798A (en) * 1997-05-13 1998-12-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Method and compositions for treating hyperlipidemia and other conditions
DK1086086T3 (da) * 1998-06-12 2005-01-24 Sod Conseils Rech Applic Imidazolylderivater og anvendelse deraf som somatostatinreceptorligander
CA2335184A1 (en) 1998-06-16 1999-12-23 Thomas D. Gordon Cyclic somatostatin analogs
CZ20004909A3 (cs) 1998-06-30 2002-04-17 Pfizer Products Inc. Nepeptidové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby pouľitelné při léčení zánětlivých, autoimunitních a respiračních chorob

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ304331B6 (cs) * 1999-10-11 2014-03-05 Ipsen Pharma, S.A.S. Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva

Also Published As

Publication number Publication date
US20070299073A1 (en) 2007-12-27
DE69921124D1 (de) 2004-11-18
NO20060154L (no) 1999-12-13
JP2003523921A (ja) 2003-08-12
WO1999064401A2 (en) 1999-12-16
AU746963B2 (en) 2002-05-09
CN1319094A (zh) 2001-10-24
NO20006267D0 (no) 2000-12-11
HUP0202648A2 (hu) 2002-12-28
US7238695B2 (en) 2007-07-03
ATE279396T1 (de) 2004-10-15
HUP0202648A3 (en) 2003-02-28
EP1086086A1 (en) 2001-03-28
WO1999064401A3 (en) 2003-04-17
AU4425799A (en) 1999-12-30
US6852725B1 (en) 2005-02-08
DK1086086T3 (da) 2005-01-24
NO20006267L (no) 2001-02-07
PL347139A1 (en) 2002-03-25
TWI245758B (en) 2005-12-21
DE69921124T2 (de) 2005-11-10
IL139835A0 (en) 2002-02-10
ES2229718T3 (es) 2005-04-16
AR018671A1 (es) 2001-11-28
EP1086086B1 (en) 2004-10-13
HK1031873A1 (en) 2001-06-29
CA2334945A1 (en) 1999-12-16
US20040176379A1 (en) 2004-09-09
IL139835A (en) 2005-11-20
PT1086086E (pt) 2005-02-28
RU2263111C2 (ru) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004568A3 (cs) Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby
US7638546B1 (en) Imidazolyl derivatives
CN101460466B (zh) 适用作蛋白激酶抑制剂的噻唑类、咪唑类和吡唑类
KR100692352B1 (ko) 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 및 그의 소마토스타틴수용체 리간드로서의 용도
KR100712587B1 (ko) 신규 히단토인, 티오히단토인, 피리미딘디온 및티옥소피리미디논의 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서의 용도
AU2001279098A1 (en) Imidazolyl derivatives
US20080242677A1 (en) Imidazolidinone derivatives
RS62123B1 (sr) Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor
MXPA05000336A (es) Antagonistas del receptor 1 de hormona de concentracion de melanina (mchir).
KR20010052836A (ko) 성장호르몬 분비 억제인자 수용체중 하나가 관련된병리학적 상태 또는 질병을 치료하기 위한 약제 제조용디아제핀의 용도
CZ2004760A3 (cs) Deriváty 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazolů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo
UA82435C2 (uk) Конденсовані гетероциклічні сполуки та їх застосування як метаботропних антагоністів рецепторів глутамату, фармацевтична композиція на їх основі
AU2003297565A1 (en) Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
AU2016341259B2 (en) Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors
FR2819508A1 (fr) Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques
AU2018277958B2 (en) 6H-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,2,4]triazepine derivative
MXPA00012308A (en) Imidazolyl derivatives
HK1031873B (en) Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands