ES2216290T3 - Somatostatina y agonistas de la somatostatina para el tratamiento de insensibilidad a la insulina y de sindrome x. - Google Patents
Somatostatina y agonistas de la somatostatina para el tratamiento de insensibilidad a la insulina y de sindrome x.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar la resistencia a la insulina o el Síndrome X. El procedimiento incluye la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una somatostatina o un agonista de somatostatina a dicho paciente. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprende una somatostatina o un agonista de somatostatina y a la utilización de tales productos en la preparación de dichas composiciones.
Description
Somatostatina y agonistas de la somatostatina
para el tratamiento de insensibilidad a la insulina y de síndrome
X.
La presente invención se refiere al uso de
somatostatina o un agonista de la somatostatina o
H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NHz,
en el que existe un enlace disulfuro entre los tioles libres de los
dos residuos Cys, en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de insensibilidad a la insulina y síndrome X.
La diabetes mellitus no dependiente de insulina
(DMNDI) está altamente extendida entre la población de los Estados
Unidos, alcanzando el 10-20% entre la población de
más de 50 años. La incidencia es superior entre ciertos grupos
étnicos (Harris, M.I., Diabetes Care 16: 642-652
(1993)). La dolencia está asociada en su fase temprana a la
obesidad, especialmente obesidad media y visceral. La progresión de
obesidad a diabetes no dependiente de insulina se caracteriza por el
desarrollo gradual de resistencia a la insulina que se produce al
menos 4-7 años antes del diagnóstico clínico de la
DMNDI (Harris, M.I., Diabetes Care 16: 642-652
(1993); Harris, M.I., y colaboradores, Diabetes Care 15:
815-819 (1992)). La resistencia a la insulina se
define como el descenso de la acción biológica de la insulina sobre
los tejidos sensibles a insulina clásicos, a saber, músculo e
hígado conduciendo a una utilización y absorción reducidas de
glucosa del flujo sanguíneo. En respuesta a la acción reducida de
la insulina, la glucosa basal en plasma induce al páncreas a
segregar más insulina conduciendo a mayores niveles basales de
hormona circulante en el estado interprandial. Así, la resistencia
a la insulina a menudo se presenta como hiperinsulinemia (Bonner,
G., J. Cardiovascular Pharmacology 24 (Suppl. 2);
S39-S49, (1994)). Inicialmente, los mayores niveles
de insulina circulante compensan la sensibilidad reducida a la
hormona. A medida que el páncreas se descompensa y es incapaz de
mantener la demanda, se produce un estado metabólico frágil de
deterioro a la tolerancia de la glucosa. En este estado, el
organismo es incapaz de manejar una alta afluencia de glucosa en el
torrente sanguíneo, por ejemplo después de una comida o de una
demanda de glucosa. Esto se demuestra normalmente por la baja
velocidad de normalización de la glucosa en plasma tras una comida
comparada con individuos normales. Generalmente es en este punto
cuando se diagnostica la diabetes no dependiente de insulina.
El período de unos 5-10 años que
prosigue al desarrollo del deterioro a la tolerancia de la glucosa
se asocia así a un número de desajustes hormonales, por ejemplo,
producción de glucagón e insulina basal incrementada, secreción de
corticoides adrenales elevada (Bjornstop, P., en Current Topics in
Diabetes Research, eds. Belfore, F., Bergman. RN, and Molinath, GM,
Front Diabetes, Basel, Karger, 12: 182-192 (1993)),
aumento en el incremento característico de la masa sebácea visceral,
hipertensión, resistencia a la insulina, e hiperlipidemia.
El conjunto de estas anormalidades metabólicas se
ha denominado "síndrome X", "síndrome metabólico",
"síndrome de resistencia a la insulina", o "síndrome
plurimetabólico" (Reaven, G.M., Diabetes 37:
1595-1607 (1988); Branchi, R., y colaboradores,
Diab. Nutr. Metab. 7: 43-51 (1994)). También se ha
demostrado que la dolencia está asociada a un incremento en el
riesgo de ateroesclerosis, y enfermedades coronarias del corazón
(revisado en Wajchensberg, B.L., y colaboradores,
Diabetes/Metabolism Reviews 10: 19-29 (1994);
Reaven, G.M., J. Int. Med. 236 (Suppl. 736): 134-22
(1994); Woods, J.E., Ann. Intern. Med, 13: 81-90
(1939); Modan, A., y colaboradores, J. Clin. Invest. 75:
809-817 (1985)). Aunque las relaciones causales
entre los diversos componentes metabólicos deben ser confirmadas
(Donahue, R.P., The Endocrinologist 4: 112-116
(1994); Fontbonne, A., Circulation 88 (4 Pt. 1):
1952-1953 (1993); Jarret, R.J., Diabetologia 37:
945-947 (1994); Feskens, E.J.M., y colaboradores,
Arteriosclerosis y Thrombosis 14: 1641-1647 (1994))
la resistencia a la insulina parece desempeñar un papel importante
(Requen, G.M., y colaboradores, N. Eng. J. Med. 334:
374-381 (1996); Despres, J-P., y
colaboradores, N. Engl. J. Med. 334: 952-957
(1996); Wajchenberg, B.L., y colaboradores, Diabetes/Metabolism
Rev., 10: 19-29 (1994)). No existen tratamientos
eficaces aprobados o confirmados para el "síndrome de resistencia
a la insulina" o "síndrome X". Los datos aparecidos sugieren
que un número de terapias aprobadas actualmente para el tratamiento
de la DMNDI puede aliviar la resistencia a la insulina, por
ejemplo, Metformina (DeFronzo, R.A., y colaboradores, N. Eng. J.
Med. 333: 541-549 (1995)), Troghtazone (Kumar, S., y
colaboradores, Diabetologia 39: 701-709
(1996)).
Hay evidencias preliminares en humanos de que la
infusión aguda de somatostatina en pacientes hipertensivos
hiperinsulinémicos obesos produce un descenso transitorio de la
presión sanguínea arterial media (Carretta, R., y colaboradores, J.
Hypertension 7 (Suppl. 6): S196-S197 (1989)). Aunque
este estudio apunta a un papel potencial de la somatostatina en el
manejo de la hipertensión asociada a la obesidad, la hipertensión
sólo es una de las consecuencias clínicas en la constelación de
anormalidades asociadas al síndrome X (Wajchenberg, B.L., y
colaboradores, Diabetes/Metabolism Rev., 10: 19-29
(1994)). El papel de la insulina también está implicado en el
estudio. La implicación de la insulina sigue siendo controvertida
ya que un incremento agudo de la insulina en plasma tras una comida
está asociado normalmente con una reducción de la presión sanguínea.
Además, el mantenimiento prolongado de hiperinsulinemia en animales
no incrementa la presión sanguínea (McCarthy. M.F., Medical
Hypothesis, 1994, 42, 226-236). Estudios
epidemiológicos tampoco han dado una asociación clara entre la
hiperinsulinemia y el riesgo de enfermedades coronarias del corazón
(Jarret, R.S., Diabetologia 37: 945-947 (1994);
Giuliano, D., y colaboradores, J. Endocrinol. Invest. 17:
391-396 (1996); Feskens, E.J.M., Arterioscler. and
Thromb. 14: 1641-1647 (1994); Ohmort, S., y
colaboradores, J. Hypertension 12: 1191-1197 (1994);
Reaven, G.M., Diabetologia 37: 948-952
(1994)).
(1994)).
El efecto de la somatostatina está mediado por
una familia de cinco isotipos de receptores de la somatostatina. La
presente invención identifica un papel sobresaliente de los
agonistas de la somatostatina (por ejemplo, los agonistas de la
somatostatina de tipo 5) en el manejo de la resistencia a la
insulina y síndrome X, así como en la normalización de los cambios
metabólicos que podrían mitigar el desarrollo de los trastornos
asociados al síndrome X, es decir, hiperlipidemia, resistencia a la
insulina e hiperinsulinemia.
Biosis Abstract Acc. No. 96: 112.922 & K.
Sato K., y colaboradores, Endocrine Journal, 1995, Vol. 42, No. 6,
pp 739-745 describe el tratamiento de pacientes con
el análogo de la somatostatina "octreótido" e informa de
la mejora en la resistencia a la insulina en pacientes que sufren
de acromegalia y que presentan intolerancia a la glucosa.
M. Kolind y colaboradores, Acta Endocrinológica,
1988, Vol. 118, No. 2, pp 173-178 describe el
tratamiento de pacientes diabéticos dependientes de insulina con
somatostatina para reducir la resistencia a la insulina
posthipoglicémica.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona el uso de somatostatina, o un agonista de la
somatostatina o
H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2},
en el que existe un enlace disulfuro entre los tioles libres de los
dos residuos Cys, en la formulación de una composición farmacéutica
para el uso en el tratamiento de resistencia a la insulina en un
paciente que tenga propensión a desarrollar diabetes mellitus no
dependiente de insulina, o de síndrome X en un paciente que tenga
propensión a desarrollar diabetes mellitus no dependiente de
insulina, por el cual se repone o se mantiene la sensibilidad a la
insulina en el paciente.
La invención proporciona usos adicionales como se
define en las reivindicaciones 2 a 10 adjuntas.
La definición de "agonista de la
somatostatina" se dará posteriormente. Una cantidad
terapéuticamente eficaz depende de la dolencia tratada, de la vía de
administración elegida, y de la actividad específica del compuesto
usado y por último lo decidirá el facultativo o veterinario que
atiende (por ejemplo entre 5 \mug/día y 5 mg/día). En una forma
de realización, el agonista de la somatostatina se administra hasta
que el paciente no es resistente a la insulina durante más tiempo o
no sufre el síndrome X durante más tiempo (por ejemplo, el paciente
ha repuesto la sensibilidad a la insulina). En otra forma de
realización, el agonista de la somatostatina se administra durante
toda la vida del paciente (por ejemplo, manteniendo la sensibilidad
a la insulina). El efecto de los agonistas de la somatostatina
sobre el síndrome X se puede determinar por una mejora en la
sensibilidad a la insulina (véase, por ejemplo, Turner Rn.C., y
colaboradores, Diabetes 44: 1-10 (1995)) así como
una disminución de los lípidos en plasma (véase, por ejemplo,
Dubrey, S.W., y colaboradores, Diabetes 43: 831-835
(1994)), presión sanguínea (Maheux, P., Hypertension
695-698 (1994)), y un cambio en la distribución de
la grasa corporal (véase por ejemplo, Zamboni, M., y colaboradores,
Amer. J. Clin. Nutr. 60: 682-687 (1994)).
Lo que se quiere decir con "resistente a la
insulina" o "resistencia a la insulina" en un paciente es
un descenso en la actividad biológica de la insulina in vivo
como se aprecia por la velocidad de eliminación de la glucosa del
flujo sanguíneo (por ejemplo, en tejidos sensibles a la insulina,
tales como músculo, grasa e hígado). Esta apreciación se evalúa
clínicamente mediante una valoración de tolerancia a una demanda de
glucosa bien oralmente o por vía intravenosa (por ejemplo, como se
describe en Turner, R., y colaboradores, Diabetes 44:
1-10 (1995)). Se han usado diversas técnicas para
valorar directamente la velocidad de eliminación de la glucosa, la
horquilla englicémica e hiperglicémica, el modelo mínimo y el
modelo homeostático (véase, por ejemplo, Bergman R.N., y
colaboradores, Endocrin. Rev. 6: 45-86 (1995);
Duysim, B.C., y colaboradores, Diabetes & Metab. 20:
425-432 (1994); Katz, H., y colaboradores, Diabetes
43: 289-296 (1994); Hosker, J.P. y colaboradores,
Diabetologia 28: 401-411 (1995)).
Lo que se quiere decir con "síndrome X" es
una enfermedad metabólica caracterizada por una resistencia a la
insulina con posibles anormalidades secundarias de obesidad,
hipertensión, aumento de los niveles circulantes de triglicéridos
que contienen lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLs), y una
reducción del colesterol en las lipoproteínas de alta densidad
(HDL).
El agonista de la somatostatina se puede inyectar
parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, en el flujo
sanguíneo del sujeto a tratar. Sin embargo, aquellos expertos en la
materia apreciarán fácilmente que la vía, tal como intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, enteral, transdérmica,
transmucosamente, composiciones poliméricas de liberación sostenida
(por ejemplo, un implante o micropartículas de polímero o
copolímero de ácido láctico), profusión, nasal, oralmente, etc.,
variará con la dolencia tratada y la actividad y la
biodisponibilidad del agonista de la somatostatina usado.
Mientras que es posible administrar el agonista
de la somatostatina como un compuesto puro o sustancialmente puro,
también se puede presentar como una preparación o formulación
farmacéutica. Las formulaciones a usar en la presente invención,
tanto para humanos como para animales, comprenden cualquiera de los
agonistas de la somatostatina descritos posteriormente, junto con
uno o más de sus vehículos farmacéuticamente aceptables, y
opcionalmente otros componentes terapéuticos.
El vehículo debe ser "aceptable" en el
sentido de ser compatible con el componente(s) activo de la
formulación (por ejemplo, capaz de estabilizar péptidos) y no
deletéreo para el sujeto a tratar. De manera deseable, la
formulación no debería incluir agentes oxidantes u otras sustancias
que se sabe son incompatibles con los péptidos. Por ejemplo, los
agonistas de la somatostatina en forma ciclada (por ejemplo, enlace
disulfuro interno de cisteína) están oxidados; así, la presencia de
agentes reductores tales como excipientes podría conducir a la
apertura del puente disulfuro de la cisteína. Por otra parte,
condiciones altamente oxidantes puede conducir a la formación del
sulfóxido de cisteína y a la oxidación del triptófano.
Consecuentemente, es importante seleccionar cuidadosamente el
excipiente. El pH es otro factor clave, y puede ser necesario
tamponar el producto en condiciones ligeramente ácidas (pH de 5 a
6).
Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente en formas de dosificación unitarias y se pueden
preparar mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en
materia de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de
asociación del componente(s) activo con el vehículo que se
compone de uno o más componentes accesorios.
En general, las formulaciones para comprimidos o
polvos se preparan mezclando uniforme e íntimamente el componente
activo con vehículos sólidos finamente fraccionados, y a
continuación, si fuese necesario, como es el caso de los
comprimidos, la formación del producto en la forma y tamaño
deseados.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por vía parenteral (por ejemplo, intravenosa), por
otra parte, comprenden convenientemente soluciones acuosas
estériles del componente(s) activo. Preferentemente, las
disoluciones son isotónicas con la sangre del sujeto a tratar.
Dichas formulaciones se pueden preparar convenientemente
disolviendo el componente(s) activo sólido en agua para
producir una disolución acuosa, y dar dicha disolución estéril. La
formulación se puede presentar en contenedores multidosis o
unitarios, por ejemplo, ampollas selladas o viales.
Las formulaciones adecuadas para las
administraciones de liberación sostenida por vía parenteral (por
ejemplo, formulaciones poliméricas biodegradables tales como
poliésteres que contienen residuos ácido láctico o glicólico)
también son muy conocidas en la materia. Véase, por ejemplo, las
Patentes de EE.UU. Nos. 3.773.919 y 4.767.628 y la Publicación PCT
No. WO 94/15587.
La somatostatina o el agonista de la
somatostatina también se puede administrar junto con otros agentes
tales como tiazoladinediona (por ejemplo, trogliterazona),
bromocriptina, agonistas adrenérgicos B3, y metformina.
Otras características y ventajas de la invención
serán evidentes con la siguiente descripción de las formas de
realización preferidas y de las reivindicaciones.
\beta-Nal =
\beta-naftilalanina
\beta-Pal =
\beta-piridilalanina
hArg(Bu) =
N-guanidino-(butil)-homoarginina
hArg(Et)_{2} =
N,N'-guanidino-(dimetil)-homoarginina
hArg(CH_{2}CF_{3})_{2} =
N,N'-guanidino-bis-(2,2,2-trifluoroetil)-homoarginina
hArg(CH_{3}, hexil) =
N,N'-guanidino-(metil,
hexil)-homoarginina
Lys(Me) =
N^{\varepsilon}-metil-lisina
Lys(IPr) =
N^{\varepsilon}-isopropil-lisina
AmPhe = aminometilfenilalanina
AChxAla = aminociclohexilalanina
Abu = ácido
\alpha-aminobutírico
Tpo = 4-tioprolina
MeLeu = N-metilleucina
Orn = ornitina
Nle = norleucina
Nva = norvalina
Trp(Br) =
5-bromo-triptófano
Trp(F) =
5-fluoro-triptófano
Trp(NO_{2}) =
5-nitro-triptófano
Gaba = ácido
\gamma-aminobutírico
Bmo =
\beta-mercaptopropinilo
Ac = acetilo
Pen = pencilamina
Se cree que alguien experto en la materia puede,
basándose en la descripción de la presente memoria descriptiva,
utilizar la presente invención hasta su grado máximo. Los
siguientes ejemplos específicos se deben, por lo tanto, interpretar
como meramente ilustrativos, y no limitantes del resto de la
discusión en cualquiera de sus formas.
A menos que se indique otra cosa, todos los
términos técnicos y científicos usados en la presente memoria
descriptiva tienen el mismo significado que se entiende normalmente
por alguien con conocimientos ordinarios en la materia a la cual
pertenece esta invención.
La somatostatina (factor de inhibición de
liberación de la somatotropina o SRIF) presenta ambas isoformas de
14 aminoácidos (somatostatina-14) y de 28
aminoácidos (somatostatina-28). Véase Wilson, J.
& Foster, D., Williams Textbook of Endocrinology, p. 510
(7^{a} ed., 1985). El compuesto es un inhibidor de la secreción de
la hormona del crecimiento y se aisló originalmente del hipotálamo.
Brazeau, y colaboradores, Science 179: 77 (1973). La somatostatina
natural tiene un efecto in vivo de muy corta duración ya que
se inactiva rápidamente mediante endo- y exopeptidasas. Se han
preparado muchos análogos nuevos para prolongar la duración del
efecto, la actividad biológica, y la selectividad (por ejemplo,
para el receptor particular de la somatostatina) de esta hormona.
Dichos análogos se denominarán "agonistas de la somatostatina"
en la presente memoria descriptiva.
Se han aislado diversos receptores de la
somatostatina (SSTRs), por ejemplo, SSTR-1,
SSTR-2, SSTR-3,
SSTR-4, y SSTR-5. Así, el agonista
de la somatostatina puede ser un agonista SSTR-1,
un agonista SSTR-2, un agonista
SSTR-3, un agonista SSTR-4 o un
agonista SSTR-5. En una forma de realización, el
agonista de la somatostatina de la presente invención es un
agonista SSTR-5 o un agonista
SSTR-2. Lo que se quiere decir con un "agonista
SSTR-5" o un "agonista
SSTR-2" es un compuesto que (1) presenta una
alta afinidad (por ejemplo, K_{i} inferior a 1 \muM o,
preferentemente, inferior a 10 nM, o inferior a 2 nM, o inferior a
1 nM) para el SSTR-5 o el SSTR-2,
respectivamente (por ejemplo, como se define mediante el ensayo de
unión al receptor descrito posteriormente), y (2) la pérdida de
peso corporal del paciente (por ejemplo, como se define mediante el
ensayo biológico descrito posteriormente).
El agonista de la somatostatina también puede ser
selectivo para un receptor particular de la somatostatina, por
ejemplo, tener una mayor afinidad de unión para un subtipo
particular de receptor de la somatostatina comparado con otros
subtipos de receptores. En una forma de realización, el receptor de
la somatostatina es un agonista SSTR-5 selectivo o
un agonista SSTR-2 selectivo. Lo que se quiere decir
con agonista SSTR-5 selectivo es un agonista de la
somatostatina que (1) presenta una mayor afinidad de unión (es
decir, K_{i}) para el SSTR-5 que para cualquiera
de SSTR-1, SSTR-2,
SSTR-3 o SSTR-4 y (2) una pérdida de
peso del paciente (por ejemplo, como se define mediante el ensayo
biológico descrito posteriormente). En una forma de realización, el
agonista SSTR-5 selectivo tiene una K_{i} para el
SSTR-5 que es al menos dos veces (por ejemplo, al
menos 5 veces o al menos 10 veces) inferior que su K_{i} para el
receptor SSTR-2 (por ejemplo, como se define
mediante el ensayo de unión al receptor descrito
posteriormente).
Los agonistas de la somatostatina que se pueden
usar para llevar a cabo los procedimientos terapéuticos de la
presente invención incluyen, pero no están limitados a, aquellos
cubiertos mediante las fórmulas o aquellos reseñados específicamente
en las publicaciones indicadas a continuación.
Solicitud EP No. P5 164 UE (Inventor: G.
Kerl);
Van Binst, G. y colaboradores. Peptide Research
5: 8 (1992);
Horvath, A. y colaboradores. Abstract,
"Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor
Activity", 22º Simposio europeo sobre péptidos,
13-19 de septiembre, 1992, Interlaken, Suiza;
Solicitud PCT WO 91/09056 (1991);
Solicitud EP 0.363.589 A2 (1990);
Patente de EE.UU. No. 4.904.642 (1990);
Patente de EE.UU. No. 4.871.717 (1989);
Patente de EE.UU. No. 4.853.371 (1989);
Patente de EE.UU. No. 4.725.577 (1988);
Patente de EE.UU. No. 4.684.620 (1987);
Patente de EE.UU. No. 4.650.787 (1987);
Patente de EE.UU. No. 4.603.120 (1986);
Patente de EE.UU. No. 4.585.755 (1986);
Solicitud EP 0.203.031 A2 (1986);
Patente de EE.UU. No. 4.522.813 (1985);
Patente de EE.UU. No. 4.486.415 (1984);
Patente de EE.UU. No. 4.485.101 (1984);
Patente de EE.UU. No. 4.435.385 (1984);
Patente de EE.UU. No. 4.395.403 (1983);
Patente de EE.UU. No. 4.369.179 (1983);
Patente de EE.UU. No. 4.360.516 (1982);
Patente de EE.UU. No. 4.358.439 (1982);
Patente de EE.UU. No. 4.328.214 (1982);
Patente de EE.UU. No. 4.316.890 (1982);
Patente de EE.UU. No. 4.310.518 (1982);
Patente de EE.UU. No. 4.291.022 (1981);
Patente de EE.UU. No. 4.238.481 (1980);
Patente de EE.UU. No. 4.235.886 (1980);
Patente de EE.UU. No. 4.224.190 (1980);
Patente de EE.UU. No. 4.211.693 (1980);
Patente de EE.UU. No. 4.190.648 (1980);
Patente de EE.UU. No. 4.145.612 (1979);
Patente de EE.UU. No. 4.133.782 (1979);
Patente de EE.UU. No. 5.506.339 (1996);
Patente de EE.UU. No. 4.262.885 (1981);
Patente de EE.UU. No. 4.728.638 (1988);
Patente de EE.UU. No. 4.282.143 (1981);
Patente de EE.UU. No. 4.215.039 (1980);
Patente de EE.UU. No. 4.209.426 (1980);
Patente de EE.UU. No. 4.190.575 (1980);
Patente EP No. 0.389.180 (1990);
Solicitud EP No. 0.505.680 (1982);
Solicitud EP No. 0.083.305 (1982);
Solicitud EP No. 0.030.920 (1980);
Solicitud PCT No. WO 88/05052 (1988);
Solicitud PCT No. WO 90/12811 (1990);
Solicitud PCT No. WO 97/01579 (1997);
Solicitud PCT No. WO 91/18016 (1991);
Solicitud de R.U. No. GB 2.095.261 (1981); y
Solicitud francesa No. FR 2.522.655 (1983).
Ejemplos de agonistas de la somatostatina
incluyen, pero no están limitados a, los siguientes análogos de la
somatostatina que se describen en las referencias citadas
anteriormente:
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2}
(BIM 23014);
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
H-Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
H-Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
H-Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
(Octreótido);
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH_{2}
(un puente amida formado entre Lys* y Asp);
Ac-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-L-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-L-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-
NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-D-hArg(CH_{3},hexilo)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-hArg(hexilo)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Propionil-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)_{2}-NH_{2};
Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-
Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-
Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH_{2};
H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH_{2};
H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-pentafluoro-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Cys-pentafluoro-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-\beta-Nal-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH_{2};
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe);
Ciclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
Ciclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
Ciclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe);
Ciclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
Ciclo(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
Ciclo(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
Ciclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
Ciclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
Ciclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp4-Amphe-Thr-Phe);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH_{2})_{4}CO);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-\beta-Ala);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO_{2})-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
Ciclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
Ciclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
Ciclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
Ciclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH_{2})_{3}-CO);
Ciclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2}
(BIM-23268);
H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys-NH_{2}
(BIM-23284);
H-Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2}
(BIM-23295);
H-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2}
(BIM-23313);
Nótese que para todos los agonistas de la
somatostatina descritos en la presente memoria descriptiva, cada
residuo aminoácido representa la estructura de
-NH-C(R)H-CO-, en la
que R es la cadena lateral (por ejemplo, CH_{3} para la Ala)
excepto para el Thr-ol que significa
-NH-CH(CH(CH_{3})OH)-CH_{2}-OH
y Pro que significa prolinilo. Las líneas entre los residuos
aminoácidos representan enlaces peptídicos que unen los aminoácidos.
Además, en donde el residuo aminoácido sea ópticamente activo, se
entiende que está en configuración L a menos que se designe
expresamente la forma D. Se forma un puente disulfuro entre los dos
tioles libres (por ejemplo, residuos Cys, Pen, o Bmp); sin embargo,
no se muestra.
El uso de agonistas de la somatostatina lineales
de la siguiente fórmula también está dentro de invención:
en la
que
A^{1} es un isómero D- o L- de la Ala, Leu,
Ile, Val, Nle, Thr, Ser, \beta-Nal,
\beta-Pal, Trp, Phe,
2,4-dicloro-Phe,
pentafluoro-Phe,
p-X-Phe, u
o-X-Phe, en las que X es CH_{3},
Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{2} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe,
\beta-Nal, piridil-Ala, Trp,
2,4-dicloro-Phe,
pentafluoro-Phe,
o-X-Phe, o
p-X-Phe, en las que X es CH_{3},
Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{3} es piridil-Ala, Trp, Phe,
\beta-Nal,
2,4-dicloro-Phe,
pentafluoro-Phe,
o-X-Phe, o
p-X-Phe, en las que X es CH_{3},
Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{6} es Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu, o
Ser;
A^{7} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe,
\beta-Nal, piridil-Ala, Trp,
2,4-dicloro-Phe,
pentafluoro-Phe,
o-X-Phe, o
p-X-Phe, en las que X es CH_{3},
Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{8} es un isómero D- o L- de la Ala, Leu,
Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, \beta-Nal,
piridil-Ala, Trp,
2,4-dicloro-Phe,
pentafluoro-Phe,
p-X-Phe, u
o-X-Phe, en las que X es CH_{3},
Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H,
un acilo inferior o un alquilo inferior; y R_{3} es OH o
NH_{2}; con la condición de que al menos uno de A^{1} y A^{8}
y uno de A^{2} y A^{7} debe ser un aminoácido aromático; y con
la condición adicional de que A^{1}, A^{2}, A^{7} y A^{8}
no pueden ser todos aminoácidos aromáticos.
Ejemplos de agonistas lineales en el
procedimiento de esta invención incluye:
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-NO_{2}-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Nal-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2}
(BIM-23052);
H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-\beta-D-Nal-NH_{2}.
Si se desea, una o más fracciones químicas, por
ejemplo, un derivado glucídico, grupos mono- o polihidroxi alquilo
C_{2-12}, grupos mono- o polihidroxi acilo
C_{2-12}, o un derivado piperazina, se pueden unir
al agonista de la somatostatina, por ejemplo, al aminoácido
N-terminal. Véase la Solicitud PCT WO 88/02756, la
Solicitud europea 0.329.295, y la Solicitud PCT No. WO 94/04752. Un
ejemplo de agonistas de la somatostatina que contiene sustituciones
químicas N-terminales es:
Los procedimientos para la síntesis de agonistas
de la somatostatina están bien documentados y están al alcance de
cualquier persona con conocimientos ordinarios en la materia.
La síntesis de secuencias cortas de aminoácidos
está bien establecida en la técnica de péptidos. Por ejemplo, la
síntesis de
H-D-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2}
descrita anteriormente, se puede llevar a cabo siguiendo el
protocolo mostrado en el Ejemplo I de la Solicitud de patente
europea 0.395.417 A1. La síntesis de agonistas de la somatostatina
con el N-término sustituido se puede llevar a cabo,
por ejemplo, siguiendo el protocolo mostrado en el documento WO
88/02756, en la Solicitud de patente europea No. 0.329.295, y en la
Publicación PCT No. WO 94/04752.
Los clones de ADNc de SSTR-1,
SSTR-2, SSTR-3,
SSTR-4, y SSTR-5 humanos han sido
descritos (SSTR-1 y SSTR-2 en
Yamada, Y., y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:
251-255 (1992); SSTR-3 en Yamada y
colaboradores, Mol. Endocrinol. 6: 2136-2142
(1993); y SSTR-4 y SSTR-5 en Yamada,
y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun. 195:
844-852 (1993)) y también están disponibles en la
American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) (ATCC Nos.
79044 (SSTR-1), 79046 (SSTR-2), y
79048 (SSTR-3)). Basándose en los mapas de
restricción por endonucleasas, toda la región codificante de cada
ADNc de los SSTR se puede escindir mediante la digestión con las
endonucleasas de restricción adecuadas (Maniatis, T., y
colaboradores, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, CSHL,
1982). Las endonucleasas de restricción están disponibles en New
England Biolabs (Beverly, MA). Este fragmento de ADNc se insertó en
el vector de expresión en mamíferos, pCMV (Russell, D., y
colaboradores, J. Biol. Chem., 264: 8222-8229
(1989)), usando técnicas de biología molecular habituales (véase
por ejemplo, Maniatis, T., y colaboradores, Molecular Cloning - A
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982) para
producir el plásmido de expresión, pCMV-humano
SSTR-1 hasta pCMV-humano
SSTR-5. Otros vectores de expresión en mamíferos
incluyen pADNc1/Amp (Invitrogen, Sandlesy, CA). Los plásmidos de
expresión se introdujeron en un hospedador bacteriano adecuado,
E. Coli HB10 (Stratagene, La Jolla, CA) y los plásmidos de
ADN se prepararon para la transfección en gradientes de cloruro de
cesio.
Las células CHO-K1 (ovario,
hámster chino) se obtuvieron en la ATCC (ATCC No. CCL 61). Las
células se cultivaron y se mantuvieron en un medio de Ham F12
(Gibco BRL, Grand Island, NY) suplementadas con suero fetal bovino
al 10% bajo condiciones de cultivo de tejido estándar. Para la
transfección, las células se seleccionaron a una densidad de 1 x
10^{6}/placa de 60 cm (Baxter Scientific Products, McGaw Park,
IL). La transfección mediada por ADN se llevó a cabo usando el
método de coprecipitación con fosfato de calcio (Ausubel, F.M., y
colaboradores, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley
& Sons, 1987). El plásmido pRSV-neo (ATCC; ATCC
No. 37198) se incluyó como marcador seleccionable a una
concentración 1/10 del plásmido de expresión. Las líneas celulares
clonales de CHO-K1 que habían asimilado establemente
el ADN transfectado se seleccionaron para su crecimiento en medio
de Ham F12 que contenía suero fetal bovino al 10% y 0,5 mg/ml de
G418 (Sigma). Las células se clonaron y se expandieron en el mismo
medio para su análisis.
La expresión de los receptores humanos
SSTR-1 hasta SSTR-5 en las células
CHO-K1 se detectó mediante análisis Northern blot
del ARN total preparado a partir de las células (Sambrook, J.E., y
colaboradores, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, Ed.
2, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1989) y
mediante la unión al receptor usando
[^{125}I-Tyr^{11}]-somatostatina-14
como ligando. Las líneas celulares transfectadas que expresaron los
receptores SSTR humanos se expandieron clonalmente en el cultivo y
se usaron en el siguiente protocolo de unión a SSTR.
Las membranas en bruto se prepararon mediante la
homogenización de las células transfectadas en 20 ml de
Tris-HCl 50 mM helado con un homogenizador POLYTRON
(posición 6, 15 segundos). Se añadió tampón para obtener un volumen
final de 40 ml, y el homogeneizado se centrifugó en un rotor Sorval
SS-34 a 39.000 g durante 10 minutos a
0-4ºC. El sobrenadante resultante se decantó y se
descartó. El sedimento se rehomegeneizó en tampón helado, se
diluyó, y se centrifugó como anteriormente. El sedimento final se
resuspendió en Tris-HCl 10 mM y se mantuvo el hielo
para el ensayo de unión al receptor.
Se incubaron alícuotas de la preparación de la
membrana durante 30 minutos a 30ºC con
[^{125}I-Tyr^{11}]-somatostatina-14
0,05 nM (2000 Ci/mmol; Amersham Corp., Arlington Heights, IL) en
HEPES 50 mM (pH 7,4) que contenía un test de agonista de la
somatostatina de diversas concentraciones (por ejemplo, 10^{-11} a
10^{-6}), 10 mg/ml de seroalbúmina bovina (fracción V) (Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO), MgCl_{2} (5 mM), Trasylol (200 KIU
ml), bacitracina (0,02 mg/ml), y fluoruro de fenilmetilsulfonilo
(0,02 mg/ml). El volumen final del ensayo fue de 0,3 ml. Las cinco
incubaciones se terminaron mediante una filtración rápida a través
de filtros GF/C (previamente a remojo en polietilenimina al 0,3%
durante 30 minutos) usando un Brandel de filtración múltiple. Cada
tubo y cada filtro se lavaron a continuación tres veces con
alícuotas de 5 ml de tampón helado. La unión específica se definió
como la unión total de
[^{125}I-Tyr^{11}]-SRIP-14
menos esa unión en presencia de 1000 nM. Los valores de K_{i} para
los agonistas de la somatostatina probados se calcularon usando la
fórmula siguiente: K_{i} = CI_{50}/[1+(LC/LEC)] en la que
CI_{50} es la concentración del agonista de la somatostatina
probado necesaria para inhibir el 50% de las uniones específicas
del radioligando
[^{125}I-Tyr^{11}]-somatostatina-14,
LC es la concentración del radioligando (0,05 nM), y LEC es la
constante de disociación en el equilibrio del radioligando (0,16)
nM. Los valores de K_{i} (nm) para los agonistas de la
somatostatina probados se presentan en la Tabla I.
El efecto del tratamiento crónico (una semana)
con BIM-23268 sobre la sensibilidad a la insulina
se examinó en un modelo animal resistente a la insulina,
hiperinsulinémico obeso, ratas de Zucker obesas (fa/fa) (Bray, G.,
Federation Proceedings 36: 148-153 (1977); Shafris,
E., Diabetes/Metab. Rev. 8: 179-208 (1992)). Ratas
de Zucker macho obesas (Harlan-Olac, Bloester Oxon,
R.U.), que tenían 15-17 semanas de edad, se
separaron aleatoriamente en dos grupos. Los animales se enjaularon
por parejas en ciclos normales de 12 horas de luz y 12 horas de
oscuridad a 20 \pm 2ºC y se alimentaron con una dieta habitual de
rata de laboratorio (rata Beekay y dieta de ratón, Bantin &
Kingman, Hull, Humberside, R.U.) ad libitum. Para el grupo
asignado para recibir el tratamiento con el fármaco, las ratas
recibieron BIM-23268C a 3 mg/kg, por inyección
subcutánea, dos veces al día a las 10:00 AM y a las 5:00 PM. El
otro grupo, el grupo control, se trató con una inyección subcutánea
de 0,1 ml/100 g de tampón salino dos veces al día a las 10:00 AM y
a las 5:00 PM. Los animales se sometieron al tratamiento con
BIM-23268 o tampón salino durante un total de 7
días. El último día del tratamiento, a las 5:00 PM se les retiró la
comida, y se mantuvo a las ratas en ayuno durante toda la noche.
Un procedimiento para estimar la sensibilidad a
la insulina es administrar oralmente una demanda de glucosa y
monitorizar la secreción de insulina y la eliminación de la glucosa
del flujo sanguíneo durante un periodo de 240 minutos (Bergman,
R.N., y colaboradores, Endocrine Review 6: 45-86
(1985)). A las 9:00 AM del día siguiente, se administró una demanda
de glucosa de 0,8 gramos/kg de peso corporal a 0 minutos tanto a
los animales control como a los tratados con
BIM-23268. Se tomaron 20 \mul de muestras de
sangre de la vena de la cola (Abdel-Halim, S.M., y
colaboradores, Diabetes 43: 281-288 (1994)) a -60
min, -30 min, 0 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min, y 240
min.
Las muestras de 20 \mul se tomaron en 380
\mul de reactivos de hemólisis (Sigma, Poole, Dorset, R.U.), que
contenían 50 mg/litro de digitonina (Cat# D-1407) y
100 mg/litro de Maleimide (M-3766). A partir de
esto, 100 \mul de muestra de sangre hemolizada se añadió a 0,9 ml
de reactivo de Tinder (ensayo colorimétrico para la glucosa en
sangre de Sigma Enzymatic, Cat# 315-100 Sigma
Chemical Co. Ltd, Poole, Dorset, R.U.). La glucosa en sangre se
determinó a 505 nm, de acuerdo con las recomendaciones del
vendedor.
La insulina se midió por el procedimiento
convencional de radioinmunoensayo como se describe (Dunmore, S.,
& Beloff-Chain, A., J. Endocrinol. 92:
15-21 (1982)). Las muestras se realizaron por
triplicado con una dilución 1:30.000 de un antisuero de insulina
(de cobaya) obtenido en el laboratorio (Dunmore, S.J., y
colaboradores, J. Endocrinol. 137: 375-381 (1993),
y usando insulina bovina marcada con ^{125}I, yodada mediante el
método de la cloramina T (Sambrook, y colaboradores, Molecular
Cloning - A Laboratory Manual, Ed. 2, Cold Spring Harbor
Laboratory Press, 1989). La insulina de rata (2000 U/0,1 ml, Novo
Nordisk Laboratories, Basingstoke, Hants, R.U.) se usó como patrón
en el ensayo. Los patrones y las muestras se diluyeron en el tampón
del ensayo que contenía 5,7 g/L de NaH_{2}PO_{4}, 5,0 g/L de
seroalbúmina bovina (Sigma A4378, Sigma Chemicals Co. Ltd., Poole,
Dorset, R.U.), y 1,0 g/L de NaN_{3} tamponado a pH 7,4. La
insulina unida al anticuerpo se separó en forma de insulina libre
por adición de un segundo anticuerpo (Ig de mono
anti-cobaya) recubierto sobre celulosa,
Sac-Cel (IDS, Boldon, Tyne & Wear, R.U.). El
precipitado de insulina unida al anticuerpo se separó por
centrifugación. Se midió las cuentas unidas en un contador de
escintilación sólido LKB Rackgamma.
Aunque las ratas de Zucker obesas del grupo
control (tratadas con tampón salino) eran resistentes a la insulina,
no eran hiperglicémicas (concentración de glucosa en plasma
ambiental 5 mM a -60 min, -30 min y 0 min, después de ayunar durante
toda la noche) debido al estado hiperinsulinémico prevalente
(2-3 nmol/L después de ayunar durante toda la
noche) de estos animales compensado por la reducción de la velocidad
de eliminación de la glucosa en los tejidos periféricos. Esto es
evidente en la curva de glucosa en plasma y la respuesta de la
insulina durante la demanda de glucosa. Así, cualquier supresión
normal de insulina en plasma en estos animales podría resultar en un
deterioro de la tolerancia a la glucosa después de una demanda de
glucosa. El grupo tratado con BIM-23268, examinado
tras 7 días de tratamiento con el agente mediante inyección
subcutánea de 3 mg/kg, dos veces al día, presentaba una supresión
significativa de la secreción de insulina estimulada por la glucosa
para la demanda de glucosa. A pesar de una inhibición en la
respuesta de insulina pancreática a la demanda de glucosa, los
animales tratados con BIM-23268 no presentaron un
deterioro en la tolerancia a la glucosa. El perfil de glucosa en
plasma del grupo en tratamiento no fue significativamente diferente
que el del grupo no tratado. Analizados juntos, los resultados
demuestran que el tratamiento con BIM-23268,
mientras que suprime la hiperinsulinemia, produce una mejora en la
sensibilidad a la insulina.
El efecto del tratamiento crónico (6 días) con
BIM-23268 sobre la ganancia/pérdida de peso
corporal se examinó en un modelo animal obeso, ratas de Zucker
obesas (fa/fa) (compradas en Harlan-Olac, Bicester,
Oxon, R.U. Véase Bray, G., Federation Proceedings 36:
148-153 (1977). Once ratas macho de Zucker obesas
que pesaban 450 gramos aproximadamente se separaron aleatoriamente
en dos grupos, y se anotaron sus pesos corporales iniciales. Los
animales se enjaularon por parejas en un ciclo normal de 12 horas
de luz y 12 horas de oscuridad a 20 \pm 2ºC y se alimentaron
durante toda la noche ad libitum.
Para el grupo asignado para recibir el
tratamiento con el fármaco, las ratas recibieron el agonista
selectivo del receptor de la somatostatina de tipo 5
BIM-23268C a 3 mg/kg, por inyección subcutánea dos
veces al día a las 10:00 AM y a las 5:00 PM. El otro grupo, se
trató con una inyección subcutánea de 0,1 ml/100 g de tampón salino
dos veces al día a las 10:00 AM y a las 5:00 PM. Los animales se
sometieron a tratamiento con BIM-23268 o tampón
salino durante un total de 6 días.
Cada día a las 10:00 AM, se retiró la comida y se
sustituyó con 100 gramos exactamente de harina alimentaria (una
dieta de rata de laboratorio habitual, rata Beekay y dieta de
ratón, Bantin & Kingman, Hull, Humberside, R.U.). La cantidad de
comida sobrante a las 10:00 AM del día siguiente se pesó
exactamente, se anotó y se sustituyó con 100 gramos de harina
alimentaria fresca.
Los animales se pesaron cada día durante el
periodo de tratamiento de seis días a las 5:00 PM. El peso medio
del grupo control no tratado era de 414,09 al comienzo de la prueba
y fue de 418,89 después de seis días. El peso medio del grupo
tratado con BIM-23268 era de 413,6 al comienzo de
la prueba y se mantuvo en 413,6 después de seis días. El consumo
medio de comida para el grupo control fue de 26,0 g/rata/día y para
el grupo BIM-23268 fue de 25,9 g/rata/día.
Estos resultados mostraron que la ganancia de
peso corporal fue menor en los animales tratados con
BIM-23268. El efecto sobre el cambio del peso
corporal no se debió a un efecto tóxico del agente, ya que el grupo
tratado parecía sano, y no hubo diferencia en la cantidad de comida
consumida durante todo el periodo del tratamiento.
Las ratas de Zucker obesas (fa/fa) se trataron
como en el Ejemplo 1 anterior. El último día del tratamiento (día
6), se retiró la comida a las 5:00 PM, y las ratas se dejaron en
ayuno durante toda la noche. A las 9:00 AM del día siguiente, los
animales se sometieron a una demanda de glucosa, administrándoles
oralmente 0,6 gramos/kg de glucosa. Se tomaron periódicamente
muestras de sangre de 400 \mul de la vena de la cola (Peterson,
R.G., ILAR News, 32: 16-19 (1990)) 60 min y 30 min
antes y 30, 60, 90, y 120 min después de la administración de la
demanda de glucosa (0,8 gramos/kg oralmente). Se añadió aprotinina
(Traysylol, Bayer R.U., Hayward's Health, W., Sussex, R.U.) y
heparina (Sigma Chemical Co., Poole, Dorset, R.U.) a las muestras de
sangre hasta una concentración final de 400 KIU/ml y 100
unidades/ml, respectivamente. Las fracciones de plasma se
prepararon a partir de estas muestras por centrifugación a 4000 g en
una microcentrífuga, para la estimación de los triglicéridos y el
glicerol. A continuación las muestras se almacenaron a -80ºC hasta
el ensayo.
El glicerol y los triglicéridos en plasma se
determinaron usando el kit de ensayo calorimétrico de Sigma
Enzymatic (Tinder) (Cat #337-B, Sigma Chemical Co.,
Poole, Dorset, R.U.) y se midió la absorbancia a 540 nm en un
espectrofotómetro.
Tras seis días de tratamiento con
BIM-23268C a 3 mg/kg dos veces al día por inyección
subcutánea, tanto el glicerol como los triglicéridos en plasma
disminuyeron significativamente, como se ejemplifica por las
muestras tomadas 30 y 60 minutos antes de la demanda oral de
glucosa. Véase Fig. 1 y Fig. 2. La administración de una demanda
oral de glucosa no tiene efecto significativo sobre los lípidos en
plasma. El grupo tratado con BIM-23268C presentó
una cantidad de glicerol y triglicéridos significativamente
inferior a lo largo del periodo de prueba de 2 horas. Los resultados
sugerían que el BIM-23268C, después de un período
de tratamiento de seis días a la dosis prescrita era efectivo en la
reducción de la hipertrigliceridemia.
Claims (10)
1. Uso de somatostatina, o un agonista de la
somatostatina o
H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2},
en el que existe un enlace disulfuro entre los tioles libres de los
dos residuos Cys, en la formulación de una composición farmacéutica
para su uso en el tratamiento de la resistencia a la insulina en
pacientes que tienen propensión a desarrollar diabetes mellitus no
dependiente de insulina, o de síndrome X en pacientes que tienen
propensión a desarrollar diabetes mellitus no dependiente de
insulina, por el cual se recupera o se mantiene la sensibilidad del
paciente a la insulina.
2. Uso de la reivindicación 1, que comprende el
uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de la
somatostatina, preferentemente un agonista del receptor de la
somatostatina de tipo 2 o un agonista del receptor de la
somatostatina de tipo 5.
3. Uso de la reivindicación 2, en el que dicho
agonista del receptor de la somatostatina de tipo 2 o de tipo 5
tiene una K_{i} inferior a 2 nM para el receptor de la
somatostatina de tipo 2 o de tipo 5, respectivamente.
4. Uso de la reivindicación 2, en el que dicho
agonista de la somatostatina es un agonista selectivo del receptor
de la somatostatina de tipo 2, o un agonista selectivo del receptor
de la somatostatina de tipo 5.
5. Uso de la reivindicación 4, en el que dicho
agonista selectivo del receptor de la somatostatina de tipo 2 tiene
una K_{i} para el receptor de la somatostatina de tipo 2 que es
al menos diez veces inferior que la K_{i} para los receptores de
la somatostatina de tipo 1, de tipo 3, de tipo 4, y de tipo 5.
6. Uso de la reivindicación 4, en el que dicho
agonista selectivo del receptor de la somatostatina de tipo 5 tiene
una K_{i} para el receptor de la somatostatina de tipo 5 que es
al menos diez veces inferior que la K_{i} para los receptores de
la somatostatina de tipo 1, de tipo 2, de tipo 3, y de tipo 4.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que el agonista de la somatostatina es:
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
H-Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
H-Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH;
H-Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-OH;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH_{2}
(un puente amida formado entre Lys* y Asp);
Ac-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-L-hArg(Et)_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-L-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-
NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-D-hArg(CH_{3},hexilo)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H-hArg(hexilo_{2})-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Propionil-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)_{2}-NH_{2};
Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-
Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-D-hArg(CH_{2}CF_{3})_{2}-Gly-Cys-Phe-D-
Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH_{2};
Ac-D-hArg(Et)_{2}-D-hArg(Et)_{2}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH_{2};
H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH_{2};
H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
H-Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-pentafluoro-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-\beta-Nal-Cys-pentafluoro-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H-D-\beta-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-\beta-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH_{2};
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe);
Ciclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
Ciclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
Ciclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe);
Ciclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
Ciclo(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
Ciclo(Pro-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
Ciclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
Ciclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-t-4-AchxAla-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
Ciclo(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
Ciclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp4-Amphe-Thr-Phe);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH_{2})_{4}CO);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-\beta-Ala);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO_{2})-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
Ciclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
Ciclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
Ciclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
Ciclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
Ciclo(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
Ciclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH_{2})_{3}-CO);
Ciclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Ciclo(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2};
H-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys-NH_{2};
H-Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2}
o
H-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-NH_{2}.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que el agonista de la somatostatina es:
en la
que
A^{1} es un isómero D- o L- de la Ala, Leu,
Ile, Val, Nle, Thr, Ser, \beta-Nal,
\beta-Pal, Trp, Phe,
2,4-dicloro-Phe,
pentafluoro-Phe,
p-X-Phe, u
o-X-Phe, en las que X es CH_{3},
Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{2} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe,
\beta-Nal, piridil-Ala, Trp,
2,4-dicloro-Phe,
pentafluoro-Phe,
o-X-Phe, o
p-X-Phe, en las que X es CH_{3},
Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{3} es piridil-Ala, Trp, Phe,
\beta-Nal,
2,4-dicloro-Phe,
pentafluoro-Phe,
o-X-Phe, o
p-X-Phe, en las que X es CH_{3},
Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{6} es Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu, o
Ser;
A^{7} es Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe,
\beta-Nal, piridil-Ala, Trp,
2,4-dicloro-Phe,
pentafluoro-Phe,
o-X-Phe, o
p-X-Phe, en las que X es CH_{3},
Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
A^{8} es un isómero D- o L- de la Ala, Leu,
Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, \beta-Nal,
piridil-Ala, Trp,
2,4-dicloro-Phe,
pentafluoro-Phe,
p-X-Phe, u
o-X-Phe, en las que X es CH_{3},
Cl, Br, F, OH, OCH_{3} o NO_{2};
cada R_{1} y R_{2} es, independientemente, H,
un acilo inferior o un alquilo inferior; y R_{3} es OH o
NH_{2}; con la condición de que al menos uno de A^{1} y A^{8}
y uno de A^{2} y A^{7} debe ser un aminoácido aromático; y con
la condición adicional de que A^{1}, A^{2}, A^{7} y A^{8}
no pueden ser todos aminoácidos aromáticos.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en la
que el agonista de la somatostatina es:
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-NO_{2}-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Nal-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H-D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2}
o
H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-\beta-D-Nal-NH_{2}.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en la
que el agonista de la somatostatina es:
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