CZ20004580A3 - Beta-karbolinové sloučeniny - Google Patents

Beta-karbolinové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20004580A3
CZ20004580A3 CZ20004580A CZ20004580A CZ20004580A3 CZ 20004580 A3 CZ20004580 A3 CZ 20004580A3 CZ 20004580 A CZ20004580 A CZ 20004580A CZ 20004580 A CZ20004580 A CZ 20004580A CZ 20004580 A3 CZ20004580 A3 CZ 20004580A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
subject
hydrogen
imidazolyl
Prior art date
Application number
CZ20004580A
Other languages
English (en)
Inventor
Lydie Francine Poitout
Christophe Philippe Moinet
Jacques Pommier
Christophe Alain Thurieau
Marie-Odile Galcera
Thomas D. Gordon
Barry A. Morgan
Dennis C. H. Bigg
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ20004580A3 publication Critical patent/CZ20004580A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce la II a prostředků, obsahující uvedené sloučeniny, které se selektivně vážou na somatostatinové receptorové subtypy a použití uvedených sloučenin k léčbě chorob, které jsou zprostředkovány somatostatinovými receptorovými subtypy.
Dosavadní stav techniky
Bylo prokázáno, že somstostatin (faktor inhibující uvolňování somatotropinu, SRIF), tetradekapeptidový hormon, původně izolovaný z hovězího hypothalamu (Brazeau, P. a kol., Science 179, 77-79, 1973) má široký rozsah regulačních účinků na uvolňování řady hormonů, jako je růstový hormon, prolaktin, glukagon, inzulín, gastrin (Bloom, S.R. a Poldack, J.M., Brit. Med. J. 295, 288-289, 1987). Dále, antiproliferační vlastnosti (Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495-1501, 1983) byly získány analogy somatostatinu v metastatické rakovině prostaty (Parmar, H. a kol, Clin. Exp. Metastasis, 10, 3-11, 1992) a v některých jiných neuroendokrinních neoplasmech u lidí (Anthony, L. a kol., Acta Oncol., 32, 217-223, 1993). Metabolismus somatostatinu aminopeptidázami a karboxypeptidázami vede ke krátkému působení.
Účinky somatostatinu jsou zprostředkovány přes receptory vázané na membránu. Heterogenita jeho biologických funkcí vedla ke studiím k identifikaci vztahů struktura-aktivita peptidových analogů ve somatostatinových receptorech, které vedly ke zjištění pěti receptorových subtypů (Yamada, a kol., Proč. Nati. Acad. Sci U.S.A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. a kol., Mol. Pharmacol., 44, 385-392,
1993). Funkční úlohy těchto receptorů jsou předmětem širokého výzkumu. Vazby na různé typy somatostatinových subtypů jsou spojeny s léčbou následujících stavů a/nebo nemocí. Aktivace typů 2 a 5 je spojována s potlačením růstového hormonu a zejména růstový hormon vylučujících adenomů (acromegaly) a adenomů vylučujících TSH. Aktivace typu 2, ale nikoliv typu 5 je spojována s léčbou adenomů vylučující prolaktin. Další indikace spojené s aktivací somatostatinových subtypů jsou restenóza, inhibice inzulinu a/nebo glukagonu a zejména diabetes mellitus, hyperlipidemie, necitlivosti k inzulínu, syndrom X, angiopatie, proliferativní retinopatie, a nefropatie; inhibice vylučování žaludeční kyseliny a zejména peptických vředů, enterokutaneózní a pankreátikokutaneózní fistule, irritabilní střevní syndrom, Dumpingův syndrom, syndrom průjmu, průjem související s AIDS, průjem vyvolaný chemoterapií, akutní nebo chronická pankreatitida a nádory vylučující gastrointestinální hormon, léčba rakoviny, jako je hepatom, inhibice angiogenéze, léčba zánětlivých chorob, jako je artritida; chronické odmítnutí aloimplantátu; angioplastika; prevence cévního štěpu a gastrointestinálního krvácení. Agonisty somatostatinu mohou být také použity pro snížení tělesné hmotnosti pacienta.
Ve výzkumu léčiv je klíčovým výstupem minimalizovat vedlejší účinky vývojem vysoce silných a selektivních molekul léčiv. Nedávné výzkumy nepeptidových struktur (Hirschmann, R. a kol., J. Am. Chem. Soc. 115, 12550-12568, 1993; Papageorgiou, C. a Borer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-272, 1996) popisují sloučeniny s nízkou afinitou k somastotatinovému receptoru.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I a II jsou blokátory sodníkových kanálků a tak vykazují užitečné farmakologické vlastnosti, zejména jsou užitečné pro zmírnění neuropatické bolesti. Neuropatická bolest může být popsána jako bolest spojená s poškozením nebo permanentní změnou periferního nebo centrálního nervového systému. Klinické projevy neuropatické bolesti zahrnují pocity palčivého nebo elektrického šoku, pocity tělesné deformace, alodynie a hyperpatie..
O činidlech blokující sodíkové kanálky se uvádí, že jsou užitečné v léčbě různých nemocných stavů. Jsou zejména užitečné jako lokální anestetika a při léčbě arytmie. Řadu let se také uvádí, že činidla blokující sodíkové kanálky mohou být užitečné při léčbě bolesti, včetně neuropatické bolesti; viz. například Tanelian a kol., Pain Fórum., 4(2), 75-80 (1995). Existuje důkaz, že činidla blokující sodíkové kanálky selektivně potlačují ektopické neuronové vzplanutí v poraněných nervech a má se za to, že tímto mechanismem jsou užitečné pro zmírnění bolesti. Avšak studie provedené na dobře známých činidlech blokující sodíkové kanálky, jako je například karbamazepin, fenytoin, lidokain, mexiletin apod. indikují, že tato činidla nejsou velmi účinná pro léčbu neuropatických bolestivých stavů při mírných dávkových úrovních a že dokonce tyto mírné dávkové úrovně jsou spojeny s řadou nežádoucích vedlejších účinků, jako jsou závrať, nauzea, sommolence, třes, vada řeči, atd. Preklinické důkazy demonstrují, že činidla blokující sodíkové kanálky selektivně potlačují • · · · ·· ·· ··· abnormální ektopické neuronální vzplanutí v poraněných periferních a centrálních neuronech a má se za to, že tímto mechanismem jsou užitečné pro zmírnění bolesti. Má se za to že ve shodě s touto hypotézou bylo prokázáno, že sodíkové kanálky se akumulují v periferních nervech v místech axonálního poranění (Devor a kol., J. Neurosci, 1993, 132, 1976-1992). Změny v úrovni exprese nebo distribuce sodíkových kanálků u poraněných nervů má hlavní vliv na patofyziologii bolesti spojenou s tímto typem trauma. Tento koncept je podporován relativním úspěchem použitím činidel modulujících sodíkové kanálky (například antikonvulsantní činidla, lokální anestetika) pro léčbu neuroplastické bolesti. Nicméně ulehčení nemoci se často dosáhne s řadou vedlejších účinků a/nebo omezení účinnosti, což omezuje tolerovatelnost k těmto léčivům. Ze shora uvedeného vyplývá, že existuje potřeba orálně aktivních činidel, kterájsou účinné pro léčbu neuroaptické bolesti, ale která mají méně vedlejších účinků.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II pro léčbu neuropatických bolestivých stavů u savců, které jsou ovlivnitelné činidly blokující sodíkové kanálky zahrnující; periferní neuropatii, jako je neuralgie trojklanného nervu, posterapeutická neuralgie, radikulopatie a neuropatie jako důsledek rozšiřování metastáz, adipososis dolorosa a pálivá bolest; a centrálních bolestivých stavů, následujících mrtvici, thalamické léze a násobné sklerózy, podáním savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Jako výsledek, sloučeniny podle vynálezu jsou indikovány pro léčbu jakékoliv patologie, choroby nebo klinického stavu zahrnujícího uvolnění glutamátu v jejich etiologii, včetně psychiatrických chorob (jako je schizofrenie, deprese, úzkost, panika, nedostatek pozornosti a kognitivní choroby, společenský pád), hormonální stavy (přebytek růstového hormonu, například při léčbě diabetes mellitus, angiopatie a akromegalie nebo sekrece LH, například vyčerpávající hypertrofie, syndrom spojený s přechodem, kortikosteronová sekrece při stresu), metabolicky vyvolané poškození mozku (hypoglykemie, neketotická hyperglykinémie (glycinová encefalopatie), nedostatečnost sulfitové oxidázy, hepatická encefalopatie spojená se selháním jater), zvracení, křečovitost, epilepsie, tinitus, bolest (například bolest způsobená rakovinou nebo artritidou) a léčivy (ethanolem, opiáty, včetně syntetickými léčivy s účinky podobnými opiátům, například pethidin, methadon atd., kokain, amfetamin, barbituráty a jiná sedativa, benzodiazepiny, zneužití léků a úpadek.
• · ···· ·· • · · · ·
Navíc, sloučenina podle vynálezu je indikována v léčbě jakékoliv patologie, zahrnující neuronové poškození, například neurodegenerativní choroby, jako je Alzhaimrova nemoc, Huntingtonova nebo Parkinsonova nemoc, viry (včetně HIV)indukovaná neurodegenerace, amyotropní laterální skleróza (ALS), supranukleární paralýza, olivoponto-cerebellární atrofie (OPCA), a vliv životního prostředí, exogenní neurotoxiny.
Podstata vynálezu
V jednom aspektu se předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce I
racemicko-diastereomerních směsí a optických izomerů uvedené sloučeniny obecného vzorce I, jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo proléčiv nebo farmaceuticky přijatelných solí uvedených proléčiv, kde
-------znamená případně vazbu;
X je N nebo N-R4, kde X je N pokud jsou obě případné vazby přítomny a X je N-R4 když případné vazby nejsou přítomné;
R1 je H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 nebo (C0-C6)alkyl-C(O)NH-(CH2)m-Z3;
Z1 je případně substituovaný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující (Ci-Ci2)alkyl, benzo[b]thiofen, fenyl, naftyl, benzo[b]furanyl, thiofen, isoxazolyl, indolyl,
R2je (Ci-C12)alkyl, (C0-C6)alkyl-C(O)O-Z5, (C0-C6)alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 nebo případně substituovaný fenyl;
Z5 je H, (Ci-C12)alkyl nebo (CH2)maryl;
Z3 je amino, (Ci-Ci2)alkylamino, N,N-di-(Ci-Ci2)alkylamino, -NH-C(O)-O-(CH2)r fenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(Ci-C6)alkyl nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze souboru zahrnující imidazolyl, pyridinyl a morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, furanyl a thiofen;
R3jeH;
R4je H, -C(=Y)-N(X'X2), C(=O)X2 nebo X2:
Y je O nebo S;
X2 je —(CH2)m-Y1-X3;
X3 je H nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující (Cv Ci2)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, (Ci-Ci2)alkoxy, aryloxy, (Ci-Ci2)alkylamino, N,N-di (Ci-Ci2)alkylamino, -CH-di-(Ci-C12)alkoxy nebo fenyl;
R5je (Ci-C12)alkyl, -(CH2)m-Y1-(CH2)m-fenyl-(X1)n, (C3-Ci2)cykloalkyl, -(CH2)m-S-(CiCi2)alkyl, (Ci-Ci2)alkyl-S-S-(Ci-Ci2)alkyl, -(CH2)m-(Ci-Ci2)alkenyl nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl, furanyl, thiofen, pyrrolyl, pyridinyl a
Y1 je O, S, NH nebo vazba;
R6 je H nebo SO2-fenyl;
R7 je H, alkyl případně substituovaný s alkoxy nebo dialkylamino;
kde případně substituovaný zbytek nebo případně substituovaný fenyl je případně substituován jedním nebo více substituenty, vždy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, SO2NH2, CN, N3, -OCF3, (Ci-C12)alkoxy; -(CH2)m-fenyl-(X1)n, -NH-CO-(Ci-C6)alkyl, -S-(fenyl-(X1)n, -O-(CH2)m-fenyl-(X1)n, (CH2)m-C(O)-O-(Ci-C6)alkyl, -(CH2)m-C(O)-(C1.C6)alkyl, -O-(CH2)m-NH2, -O(CH2)mNH-íCrCeJalkyl, -O-íCHzVN-di-GCrCeJalkyl) a (C0-Ci2)alkyl-(X1)n;
X1 se vždy nezávisle zvolí ze souboru zahrnující vodík, Cl, F, Br, I, NO2, OH, CF3, -OCF3, (Ci-Ci2)alkyl, (CrC12)alkoxy, -S-(Ci-C6)alkyl, -(CH2)m-arnino, • · (CH2)m-NH-(Ci-C6)alkyl, -(CH2)m-N-di((Ci-C6)alkyl), -(CH2)m-fenyl a-(CH2)m-NH(C3-C6)cykloalkyl;
m je vždy nezávisle O nebo celé číslo 1 až 6; a n je vždy nezávisle celé číslo 1 až 5.
Výhodná sloučenina obecného vzorce I je sloučenina, kde X je NH; R1 je H; R2 je -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)m-Z3, kde m v definici R2je 1, 2 nebo 3;
Z3 je imidazolyl, pyridinyl, morfolino nebo N,N-di-ethylamino;
R5 je propyl, n-butyl, n-pentyl, -(CH2)-O-(CH2)-fenyl, 2-nitro-3-OMe-fenyl, pterc.butylfenyl, m-OMe-fenyl, o-OMe-fenyl, p-nitrofenyl, -(CH2)2-S-Me, cyklohexyl, mBr-fenyl, p-S-Me-fenyl, p-N,N-dimethylaminofenyl, m-methylfenyl nebo
R6je H; a R7je H
Další výhodná sloučenina obecného vzorce I je sloučenina, kde X je NH; R1 je H; R2je fenyl;
R5je propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heptyl, isobutyl, neopentyl, cyklopropyl, cyklohexyl, (CH2)2-S-Me, fenyl, -(CH2)-O-(CH2)-fenyl, 2-nitro-3-OMe-fenyl, p-terc.butylfenyl, oOMe-fenyl, m-OMe-fenyl, p-OMe-fenyl, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, p-butoxyfenyl, 3-ethoxy4-methoxyfenyl, o-nitrofenyl, p-nitrofenyl, p-OCF3-fenyl, o-CF3-fenyl, 3-F-4-OMefenyl, o-F-fenyl, o-Br-fenyl, m-Br-fenyl, p-Br-fenyl, 2,4-di-CI-fenyl, 3,4-di-CI-fenyl, p-(3(N,N-dimethylamino)propoxy)fenyl, -(CH2)2-S-Me, cyklohexyl, p(Me-CO-NH-)fenyl, pterc.butylfenyl, p-OH-fenyl, p-(-S-Me)fenyl, p(-S-terc.butyl)fenyl, p-N,Ndimethylaminofenyl, m-methylfenyl, 3-OH-4O-Me-fenyl, p-fenylfenyl,
nebo
R6je H;aR7je H;
Další výhodná sloučenina obecného vzorce I je sloučenina, kde X je NH; R1 je H; R2 p-OMe-fenyl nebo p-nitrofenyl;
• · ···· ·· · · ·· ·· · · · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·
R5je n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isobutyl, cyklohexyl, -(CH2)2-S-Me, fenyl, m-OMefenyl, 2-nitro-3-OMe-fenyl, p-nitrofenyl, p-terc.butylfenyl, p-thiomethylfenyl, m-Brfenyl, 2-OMe-4-dimethylaminofenyl, p-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)fenyl, pdimethylaminofenyl, 3-nitro-4-CI-fenyl, -(CH2)-O-(CH2)-fenyl nebo
R6je H;aR7jeH.
V dalším aspektu předkládaný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce II
racemicko-diastereomerních směsí a optických izomerů uvedené sloučeniny obecného vzorce II, jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo proléčiv nebo farmaceuticky přijatelných solí uvedených proléčiv, kde
-------znamená případně vazbu;
J1 je N-R6 nebo S;
J2je N-R1, O nebo S;
X je N nebo N-R4, kde X je N pokud jsou obě případné vazby přítomny a X je N-R4 když případné vazby nejsou přítomné;
R1 je H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 nebo (C0-C6)alkyl-C(O)NH-(CH2)m-Z3;
Z1 je případně substituovaný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující (Ci-C^Jalkyl, benzo[b]thiofen, fenyl, naftyl, benzo[b]furanyl, thiofen, isoxazolyl, indolyl,
o a
• ·
......· · • · · · ♦ · ·· ···· · · ·
R2 je (Ci-Ci2)alkyl, (C0-C6)alkyl-C(O)-Z5, (C0-C6)alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 nebo případně substituovaný fenyl;
Z5 je H, (Ci-Ci2)alkyl nebo (CH2)maryl;
Z3 je amino, (Ci-Ci2)alkylamino, N,N-di-(Ci-C-i2)alkylamino, -NH-C(O)-O-(CH2)r fenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(Ci-C6)alkyl nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze souboru zahrnující imidazolyl, pyridinyl a morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, furanyl a thiofen;
R3je H; (Ci-Ce)alkyl, případně substituovaný fenyl
R4 je H, -C(=Y)-N(X1X2), C(=O)X2 nebo X2;
Y je O nebo S;
X2 je H nebo -(CH2)m-Y1-X3;
X3 je H nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující (CiCi2)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, (Ci-Ci2)alkoxy, aryloxy, (Ci-Ci2)alkylamino, N,N-di (Ci-Ci2)alkylamino, -CH-di-(Ci-Ci2)alkoxy nebo fenyl;
R5 a R6 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, (Ci-C-i2)alkyl, (CH2)m-Y1-(CH2)m-fenyl-(X1)n, (C3-C12)cykloalkyl, (C3-Ci2)cykloalkenyl, -(CH2)m-S-(Ci Ci2)alkyl, (Ci-Ci2)alkyl-S-S-(Ci-Ci2)alkyl, -(CH2)m-(Ci-Ci2)alkenyl nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl, furanyl, thiofen, pyrrolyl, pyridinyl a ^(C^alkyl^^0) s tím, že R5 a R6 nejsou oba současně H;
nebo R5 a R6 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří
spiro(C4-Ci2)cykloalkyl,
Y1 je O, S, NH nebo vazba;
Aje vazba, -CO-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(S)NH- nebo -SO2-; B je vazba nebo -(CH2)q-, kde q je celé číslo od 1 do 6;
J3 je H, (Ci-Ce)alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný heteroaryl nebo N(R9R10), Kde R9 a R10 se vždy nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci-Ce)alkyl a případně substituovaný fenyl nebo R9 a R1° společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří kruh obsahující 5 až 8 členů, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou R9 a R10 vázány, kde jeden z kruhových členů může být případně atom kyslíku nebo NR11, kde R11 je (CiC6)alkyl, -C(O)-(Ci-C6)alkyl, -C(O)-N(V1V2), -C(S)-N(V1V2) nebo případně substituovaný fenyl-(Co-C6)alkyl-, kde V1 a V2 jsou vždy nezávisle H, C1-6 alkyl nebo případně substituovaný fenyl-(Co-C6)alkyl-;
R6 je H nebo SO2-fenyl;
R7je H, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, SO2NH2, CN, N3, -OCF3, (CrCi2)alkoxy, -(CH2)mfenyl-(X1)n, -NH-CO-(Ci-C6)alkyl. -S-íCi-Ci^alkyl, -S-(fenyl-(X1)n, -O-(CH2)m-fenyl(X1)n, -(CH2)m-C(O)-O-(Ci-C6)alkyl, -(CH2)m-C(O)-(Ci-C6)alkyl, -O-(CH2)m-NH2, O(CH2)m-NH-(Ci-C6)alkyl, -O-(CH2)m-N-di-((Ci-C6)alkyl) a (C0-Ci2)alkyl-(X1)n; kde případně substituovaný zbytek nebo případně substituovaný fenyl je případně substituován jedním nebo více substítuenty vybranými ze souboru, který zahrnuje Cl, F, Br, I, CF3, NO2i OH, SO2NH2, CN, N3, -OCF3, (CrCi2)alkoxy, -(CH2)m-fenyl-(X1)n, NH-CO-(Ci-C6)alkyl, -S-íCrC^alkyl, -S-(fenyl-(X1)n, -O-(CH2)m-fenyl-(X1)n, -(CH2)mC(O)-O-(Ci-C6)alkyl, -(CH^-CCOHCvCejalkyl, -O-(CH2)m-NH2, -OíCHajm-NH-íCr C6)alkyl, -O-(CH2)m-N-di-((Ci-C6)alkyl) a -(C0-C12)alkyl-(X1)n;
X1 se vždy nezávisle zvolí ze souboru zahrnující vodík, Cl, F, Br, I, NO2, OH, CF3, -OCF3, (Ci-Ci2)alkyl, (Ci-Ci2)alkoxy, -S-(Ci-C6)alkyl, -(CH2)-amino, (CH^-NH-íCrCejalkyl, -(CH2)m-N-di((Ci-C6)alkyl), -(CH2)m-fenyla-(CH2)m-NH(C3-C6)cykloalkyl;
m je vždy nezávisle 0 nebo celé číslo 1 až 6; a n je vždy nezávisle celé číslo 1 až 5.
Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce II jsou sloučeniny mající obecný vzorec lla • · · · • · ···· · · · · · · ·· ·· ·
kde R3 je H nebo methyl;
R4 je H nebo methyl;
R5 je H, methyl, ethyl, butyl, pentyl nebo hexyl;
R8 je ethyl, butyl, pentyl, hexyl nebo cyklohexyl;
nebo R5 a R8 tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány spirocyklyl, spirocykloheptyl, spiroadamantyl,
\_y nebo
N-A-B-J' kde A je vazba nebo -C(O)O-; B je vazba, -(CH2)- nebo -(Chkh-;
J3je H nebo fenyl; a
R7je H, Me, F, Cl, OH, -O-methyl nebo-O-CH2-fenyl.
Výhodnější skupina sloučenin obecného vzorce Ha jsou sloučeniny kde:
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří a imidazolyl je v R-konfiguraci;
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 00·· 0 0 0
0000 00 0· 00 00 00 0 0 0
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří
a imidazolyl je v R-konfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří
a imidazolyl je v R-konfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří
a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo jeho hydrochloridová sůl;
R3 je methyl, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo její hydrochloridová sůl;
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-O-CH2-fenyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurace;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří /
* N-COOEt \_/ • 4 » · •4 ·· ·· ♦ » · · 4 · • · ·· ···· · · · * · a imidazolylový kruh je v R-konfiguraci nebo její hydrochloridová sůl; R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří
N-(CH2)2- Fenyl a imidazolylový kruh je v R-konfiguraci;
R3 a R7 jsou vždy vodík, R4je methyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 7-fluor, R5 a R8 jsou vždy n-pentyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurace;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-hexyl a imidazolyl je v R-konfiguraci; R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 je vodík a R8 je hexyl v S-konfiguraci a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo její fumarátová sůl;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo jeho fumarátová sůl;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří a imidazol je v R-konfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v S-konfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy ethyl a imidazolyl je v R-konfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-pentyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5je methyl a R8 je cyklohexyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 6-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 7-fluor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
·· »·v · • r ·« «v • · *·»· **· » · · r · 4 9
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-methoxy, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-hydroxy, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-fluor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací nebo její hydrochloridová sůl;
R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 8-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-pentyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 6-chlor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
Ještě výhodnější skupina sloučenin obecného vzorce Ila jsou sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny, která zahrnuje
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 je vodík a R8 je hexyl v S-konfiguraci a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo jeho fumarátová sůl;
R3, R4 a R7jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo jeho fumarátová sůl;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy a imidazolyl je v R-konfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v S-konfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy ethyl a imidazolyl je v R-konfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-pentyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5je methyl a R8 je cyklohexyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 6-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
• ·
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 7-fluor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-methoxy, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-hydroxy, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-fluor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací nebo její hydrochloridová sůl;
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 8-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 6 methyl, R5 a R8 jsou vždy n-pentyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací; a
R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-chlor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, jak je definována shora a farmaceuticky přijatelný nosič.
Ještě v dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobu vyvolání agonistického účinku z jednoho nebo více subtypů somatostatinových receptorů v subjektu, který zahrnuje, v případě potřeby, podání uvedenému subjektu sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, jak je popsáno shora.
Ještě v dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobu vyvolání agonistického účinku z jednoho nebo více subtypů somatostatinových receptorů v subjektu, který zahrnuje, v případě potřeby, podání uvedenému subjektu sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, jak je popsáno shora.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobu vázání jednoho nebo více subtypů somatostatinových receptorů v subjektu v případě potřeby, který zahrnuje, v případě potřeby, podání uvedenému subjektu, sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, jak je popsáno shora.
·· ···· ·· · · ·· • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ···
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobu léčení akromegalie, restenózy, Crohnovy nemoci, systematické sklerózy, externích a interních pankreatických pseudocyst a ascites, VlPoma, nesidoblastózy, hyperinsulinismu, gastrinomu, Zollinger-Ellisonova syndromu, průjmu, průjmu souvisejícího s AIDS, průjmu vyvolaném chemoterapií, sklerodermie, irritabilního střevního syndromu, pankreatitidy, obstrukce střeva, gastroesofageálního refluxu, duodenogastrického refluxu, Cushingova syndromu, gonadotropinomie, hyperparathyroidismu, Gravesovy nemoci, diabetické neuropatie, Pagetovy nemoci, polycystické choroby vaječníků, rakoviny, rakovinové kachexie, hypotenze, postprandiální hypotenze, paniky, adenomů vylučujících růstový hormon a adenomů vylučujících TSH, který spočívá v tom, že se podá uvedenému subjektu sloučenina obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení diabetů mellitus, hyperlipidemie, necitlivosti k inzulínu, syndromu X, angiopatie, proliferativní retinopatie, a nefropatie; inhibice vylučování žaludeční kyseliny a zejména peptických vředů, enterokutaneózní a pankreátikokutaneózní fistule, Dumpingová syndromu, syndromu průjmu, akutní nebo chronické pankreatitidy a nádorů vylučujících gastrointestinální hormon, inhibice angiogenéze, léčby zánětlivých chorob, jako je artritida; chronického odmítnutí aloimplantátu; angioplastiky; prevence cévního štěpu a gastrointestinálního krvácení, který zahrnuje podání uvedenému subjektu sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice proliferace heliobacter pylori v subjektu, který zahrnuje podání, v případě potřeby sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob blokování sodíkového kanálku v subjektu, který zahrnuje podání subjektu, v případě potřeby, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob blokování sodíkového kanálku v subjektu, který zahrnuje podání subjektu, v případě potřeby, sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob zmírnění neuropatické bolesti v subjektu, který zahrnuje podání subjektu, v případě potřeby, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
···· ·· ·· ···· ·· ···
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob zmírnění neuropatické bolesti v subjektu, který zahrnuje podání subjektu, v případě potřeby, sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro použití jako lokálního anestetika, zahrnující sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl a případně farmaceuticky přijatelné ředidlo.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro použití jako lokálního anestetika, zahrnující sloučeninu obecného vzorce II nebo farmaceuticky přijatelnou sůl a případně farmaceuticky přijatelné ředidlo.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení jakékoliv patologie, choroby nebo klinického stavu, zahrnující glutamátové uvolnění v jejích etiologii v subjektu v případě potřeby, zahrnující podání, uvedenému subjektu, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodný způsob bezprostředně předchozích uvedených způsobů je, když patologie, choroba nebo klinický stav je vybrán ze souboru, který zahrnuje psychiatrické choroby, hormonální stavy, metabolicky indukované poškození mozku, nedostatečnost sulfitové oxidázy, hepatickou encefalopatii spojenou se selháním jater, emézi, spasticitu, epilepsii, tinitus, bolest a zneužívání léčiv a úpadek.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení jakékoliv patologie, choroby nebo klinického stavu, zahrnující glutamátové uvolnění v jejich etiologii v subjektu v případě potřeby, zahrnující podání, uvedenému subjektu, sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodný způsob bezprostředně předchozích uvedených způsobů je, když patologie, choroba nebo klinický stav je vybrán ze souboru, který zahrnuje psychiatrické choroby, hormonální stavy, metabolicky indukované poškození mozku, nedostatečnost sulfitové oxidázy, hepatickou encefalopatii spojenou se selháním jater, emézi, spasticitu, epilepsii, tinitus, bolest a zneužívání léčiv a úpadek.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení patologií, zahrnující neuronové poškození u subjektu v případě potřeby, zahrnující podání uvedenému subjektu sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodný způsob bezprostředně předchozích uvedených způsobů je, když patologie, choroba nebo klinický stav je vybrán ze souboru, který zahrnuje
Alzheimrovu nemoc, Huntingtonovu nebo Parkinsonovu nemoc, viry (včetně HIV)indukovaná neurodegenerace, amyotropní laterální sklerózu (ALS), supranukleární paralýzu, olivoponto-cerebellární atrofii (OPCA), a vliv životního prostředí, exogenní neurotoxiny.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení patologií, zahrnující neuronové poškození u subjektu v případě potřeby, zahrnující podání uvedenému subjektu sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodný způsob bezprostředně předchozích uvedených způsobů je, když patologie, choroba nebo klinický stav je vybrán ze souboru, který zahrnuje Alzheimrovu nemoc, Huntingtonovu nebo Parkinsonovu nemoc, viry (včetně HIV)indukovaná neurodegenerace, amyotropní laterální sklerózu (ALS), supranukleární paralýzu, olivoponto-cerebellární atrofii (OPCA), a vliv životního prostředí, exogenní neurotoxiny.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení arytmie v subjektu, který zahrnuje podání uvedenému subjektu, v případě potřeby, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení arytmie v subjektu, který zahrnuje podání uvedenému subjektu, v případě potřeby, sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení epilepsie v subjektu, který zahrnuje podání uvedenému subjektu, v případě potřeby, sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení epilepsie v subjektu, který zahrnuje podání uvedenému subjektu, v případě potřeby, sloučeniny podle nároku 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Odborník pozná, že určité substituenty uvedené v předkládaném vynálezu mohou snižovat chemickou stabilitu, pokud jsou kombinovány s jinými nebo s heteroatomy ve sloučeninách. Takové sloučeniny se sníženou stabilitou nejsou výhodné.
Obecně, sloučeniny obecného vzorce I a II se mohou připravit známými postupy. Určité postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I a II představují další rysy předkládaného vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reakčními schématy a příklady.
Všechny odkazy a patenty citované v popise jsou uváděny jako odkaz.
• · ···· ·* ·· ·* • · · · · · · ·«· • ··· ·· · * ···· ·· ···
Ve shora uvedených vzorcích a v předkládané přihlášce, pokud není uvedeno jinak, mají následující výrazy dále uvedený význam:
Alkylová skupina zahrnuje alkylové skupiny definované délky, s přímou nebo rozvětvenou konfigurací. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, isohexyl a podobně.
Pokud se v definici vyskytuje Co-alkyl, pak to znamená jednu kovalentní vazbu.
Alkoxyskupiny specifikované shora znamenají alkoxyskupiny definované délky s přímou nebo rozvětvenou konfigurací. Příklady takových skupin jsou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terc.butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy a podobně.
Výraz halogen nebo halo zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výraz cykloalkyl zahrnuje monocykloalkyl (například cyklopentyl, cyklohexyl, apod.), bicykloalkyl (například bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dien, atd.) nebo tricykloalkylovou skupinu (například adamantyl, atd.) definovaného počtu atomů uhlíku, případně obsahující dvojné nebo trojné vazby.
Výraz aryl znamená aromatické kruhy známé ve stavu techniky, které mohou být monocyklické, bicyklické nebo tricyklické, jako je fenyl, naftyl, indenyl, azulenyl a antracen.
Výraz heterocykl zahrnuje monocyklické, bicyklické nebo tricyklické systémy mající jeden nebo více heteroatomů, jako je kyslík, dusík a/nebo síra. Kruhové systémy mohou být aromatické, například pyridin, indol, chinolin, pyrimidin, thiofen (rovněž známý jako thienyl), furan, benzothiofen, tetrazol, dihydroindol, indazol, Nformylindol, benzimidazol, thiazol a thiadiazol. Kruhové systémy mohou být nearomatické, například pyrrolidin, piperidin, morfolin a podobně.
Symboly „R9 a R10 nacházející se v nárocích tvoří spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří kruh, mající 5 až 8 členů, obsahující atom dusíku, ke kterému jsou R9 a R10 připojeny, přičemž jeden z kruhových členů může být případně atom kyslíku nebo NR11, kde R11 je (Ci-Cejalkyl, -C(O)-(Ci-C6)alkyl, C(O)-NH2, -C(O)-NH-(CrC6)alkyl, -0(0)-^((^-C6)alkyl)2, -C(S)-NH2, -C(S)-NH(Ci-C6)alkyl, -C(S)-N((Ci-C6)alkyl)2 nebo případně substituovaný fenyl-(CoC6)alkyl-„ takže vznikají následující skupiny
-Ν
-NR9R10
-Ν
NR
kde R11 má význam uvedený shora a oblouky představují uhlíkaté členy kruhu (nicméně symetrie oblouků nemá být chápána jako indikace, že jsou nezbytně počty atomů uhlíku rovné).
Odborník pozná, že určité kombinace substituentů obsahujících heteroatom uvedené v předkládaném vynálezu definují sloučeniny, které budou méně stabilní při určitých fyziologických podmínkách. Takové sloučeniny jsou méně výhodné.
Jestliže chemická struktura jak se zde používá má šipku, která z ní vychází, pak šipka indikuje bod připojení. Například struktura je pentylová skupina. Jestliže šipka prochází přes cyklickou část, šipka indikuje, že cyklická část může být připojena v kterémkoliv dostupném místě, například znamená, že fenylová skupina může být vázána v poloze ortho, meta nebo para ke skupině X. Jestliže šipka prochází přes bicyklickou nebo tricyklickou část, pak šipka indikuje, že bicyklický nebo tricyklický kruh může být připojen v kterékoliv poloze v kterémkoliv kruhu. Například znamená, že indol je vázán přes kteroukoliv fenylovou část kruhu nebo část obsahující v kruhu dusík.
V definici obecného vzorce II, kde R5 a R8 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří například
N-A-B-J3 pak * v kruhu indikuje, že se jedná o atom uhlíku, ke kterému jsou R5 a R8 připojeny za vzniku spirosloučeniny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mající následující strukturu jádra jsou číslovány podle následujícího schématu.
„Léčba“ znamená jakoukoliv léčbu stavu u savce, zejména člověka a zahrnuje:
(i) prevenci nemoci před napadnutím subjektu, který může být náchylný k nemoci, ale ještě u něj nemoc nebyl stanovena;
(ii) inhibici stavu, tj. zabránění jeho rozvoji; nebo (iii) zmírnění stavu, tj. zmírnění symptomů bolesti.
Výraz „subjekt“ znamená recipienta sloučeniny podle vynálezu, výhodně savce a nejvýhodněji člověka.
Výraz „chorobný stav, který je léčitelný podáním blokátoru sodíkového kanálku“ zahrnuje všechny chorobné stavy, které jsou obecně uznávané v oboru jako úspěšně léčitelné blokátory sodíkových kanálků obecně, a ty chorobné stavy, které jsou úspěšně léčitelné specifickými blokátory sodíkových kanálků podle vynálezu, sloučeninami obecného vzorce I nebo II. Tyto chorobné stavy zahrnují, nikoliv však s omezením, periferní neuropatii, jako je trigerinální neuralgie, posterapeutická neuralgie, diabetická neuropatie, glossofarymgeální neuralgie, lumbární a cervikální radikulopatie, reflexní sympatetická dystrofie a kausalgie a sekundární neuropatie vůči metastatické infiltraci, bolestivý adipozit a bolest způsobenou popálením; a bolesti centrální soustavy, například po mrtvici, thalmických lézích a násobné skleróze.
• ··· * » ·· ·«·· ··
Výraz „terapeuticky účinné množství“ zahrnuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je po podání savci v případě potřeby,dostatečné k účinné léčbě, jak je definováno shora. Tearpeuticky účinné množství se bude lišit v závislosti na subjektu a nemoci, která má být léčena, vážnosti choroby a způsobu podání a může být rutinně stanoveno odborníkem. „Terapeuticky účinné množství“ je implicitně zahrnuto množstvím podané sloučeniny podle vynálezu nebo když je uvedená sloučenina složkou farmaceutického prostředku podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jedno asymetrické centrum označené hvězdičkou ve strukturách obecného vzorce I a II shora. Další asymetrická centra mohou být přítomná v molekule v závislosti na povaze různých substituentú v molekule. Každé takové asymetrické centrum bude poskytovat dva optické izomery a je stanoveno, že všechny takové izomery, oddělené, čisté nebo částečně čištěné izomery, racemické směsi nebo jejich diastereomerní směsi budou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Základní sloučeniny mohou být obecně izolovány ve formě farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, jako jsou soli odvozené od anorganických nebo organických kyselin. Příklady takových kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, , kyselinu maleinovou, kyselinu jantarovou, kyselinu D-vinnou, kyselinu L-vinnou, kyselinu malonovou, kyselinu methansulfonovou a podobně. Dále, některé sloučeniny obsahující kyselou funkci jako je karboxyskupina, mohou být izolovány ve formě anorganické soli, kde protion může být vybrán ze sodíku, draslíku, lithia, vápníku, hořčíku a podobně a rovněž s organickými bázemi.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou formovány tak, že se vezme 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce I nebo II a kontaktuje se s 1 ekvivalentem vhodné odpovídající kyseliny podle soli, která je požadována. Zpracování a izolace se provede způsobem, který je odborníkovy známý.
Jak je známo ve stavu techniky, agonisty a antagonisty somatostatinu jsou užitečné pro léčbu řady lékařských stavů a nemocí, jako je inhibice proliferace H. pylori, akromegalie, restenóza, Crohnova nemoc, systematická skleróza, externí a interní pankreatické pseudocysty a ascites, VlPoma, nesidoblastoza, hyperinsulinismus, gastrinoma, Zollinger-Ellisonovův syndrom, průjem, průjem související s AIDS, průjem vyvolaný chemoterapií, skleroderma, irritabilní střevní • · ···· ·· ·· · · • * · £··· » • · · · · · «« · · · · ·· ··· syndrom, pankreatitida, obstrukce střeva, gastroesofageálního reflux, duodenogastrický reflux, a při léčbě endokrinologických nemocí a/nebo stavů, jako Cushingova syndromu, gonadotropinomie, hyperparathyroidismu, Gravesovy nemoci, diabetické neuropatie, Pagetovy nemoci, polycystické choroby vaječníků; při léčbě různých typů rakoviny, jako thyroidní rakovina, hepatom, leukemie, meningiom, rakovinové kachexie; při léčbě takových stavů, jako je hypotenze, postprandiální hypotenze, panika; adenomů vylučujících růstový hormon (akromegalie) a adenomů vylučujících TSH. Aktivace typu 2, ale nikoliv typu 5 subtypového receptoru je spojována s léčbou adenomů vylučujících prolaktin. Další indikace spojené s aktivací somatostatinových subtypů jsou inhibice diabetů mellitu, hyperlipidemie, necitlivosti k inzulínu, syndromu X, angiopatie, proliterativní retinopatie, a nefropatie; inhibice vylučování žaludeční kyseliny a zejména peptických vředů, enterokutaneózní a pankreátikokutaneózní fistule, Dumpingová syndromu, syndromu průjmu, akutní nebo chronické pankreatitidy a nádorů vylučujících gastrointestinální hormon; inhibice angiogenéze, léčby zánětlivých chorob, jako je artritida; chronického odmítnutí aloimplantátu; angioplastiky; prevence cévního štěpu a gastrointestinálního krvácení. Agonisty somatostatinu mohou být také použité pro snížení tělesné hmotnosti pacienta. Proto jsou sloučeniny základního vynálezu užitečné pro shora uvedené metody.
Předkládaný vynález zahrnuje do svého rozsahu farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní složku, alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo II společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány orálně, parenterálně (například intramuskulárně, intraperitoneálně, intravenózně, nebo subkutánní injekcí nebo implantátem), nazálně, vaginálně, rektálně, sublinguálně nebo topickou cestou podání a mohou být formulovány s farmaceuticky přijatelnými nosiči, za poskytnutí dávkových forem pro každou cestu podání.
Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových dávkových formách je aktivní sloučenina smísena s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob.
Takové dávkové formy mohou také zahrnovat další látky, jiné než inertní ředidla, jako jsou mazadla, jako je stearát hořečnatý. případě kapslí, tablet a pilulek mohou ···· · » ·· «··* ·· ··· dávkové formy také zahrnovat pufry. Tablety a pilulky mohou být povlečeny enterickými povlaky.
Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, elixíry obsahující inertní ředidla obvykle používaná v oboru, jako je voda. Kromě inertních ředidel, prostředky mohou také obsahovat pomocné látky, jako jsou smáčedla, emulgátory a suspenzační činidla a sladidla, aromáty a parfémy.
Přípravky podle předkládaného vynálezu pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné a nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady takových nevodných rozpouštědel nebo vehikul jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatina a injektovatelné organické estery, jako je ethyloleát. Takové dávkové formy mohou také obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, smáčedla, emulgátory a dispergační činidla. Mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zachycující baktérie, vpravením sterilizačních činidel do prostředků, ozařováním prostředků nebo zahříváním prostředků. Mohou také být zpracovány do formy sterilních pevných prostředků, které mohou být rozpuštěny ve sterilní vodě nebo do některých dalších injektovatelných prostředí bezprostředně před použitím.
Kompozice pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně ve formě čípků, které mohou obsahovat, vedle aktivní látky, pomocné látky jako je kakaové máslo nebo vosk pro čípky.
Prostředky pro nazální nebo sublinguální podání jsou také připraveny se standardními excipienty, které jsou dobře známé ve stavu techniky.
Dále, sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I nebo II může být také podána ve formě prostředku s prodlouženým účinkem, jak je popsáno v následujících patentech. U.S. patent č. 5 672 459 popisující prostředky pro trvalé uvolňování, zahrnující bioaktivní činidlo a polymer. U.S. patent č. 5 595 760 popisuje prostředky pro trvalé uvolňovánání, zahrnující bioaktivní složku ve rosolovité formě. U.S. patentová přihláška č. 08/929363, podaná 9. září 1997 popisuje polymerní prostředky s trvalým uvolňováním zahrnující bioaktivní činidlo a chitosan. U.S. patentová přihláška č. 08/740778 podaná 1. listopadu 1996 popisuje prostředky s trvalým uvolňování zahrnující bioaktivní činidlo a cyklodextrin. U.S. patentová přihláška č. 09/015 394 podaná 29. ledna 1998 popisuje absorbovatelné prostředky bioaktivního činidla s trvalým uvolňováním. Shora uvedené patenty a přihlášky jsou zde uváděny jako odkaz.
Obecně, účinná dávka sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nebo II obsažená v prostředku podle vynálezu se může lišit; nicméně, je nezbytné, aby množství aktivní složky bylo takové, aby se získala vhodná dávková forma. Vybraná dávka závisí na žádaném terapeutickém účinku, na cestě podání a na trvání léčby, což jsou okolnosti, které jsou odborníkovi známé. Obecně, dávkové úrovně pro lidi a ostatní živočichy, například savce, jsou mezi 0,0001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
Výhodný dávkový rozsah je od 0,01 do 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti denně, přičemž dávka může být podána jako jedna dávka nebo je tato dávka rozdělena do několika dílčích dávek.
Obecně, sloučeniny podle vynálezu mohou být hodnoceny pro svoji schopnost vázat se ke somatostatinovému subtypovému receptorů podle náslaedujících zkoušek.
Studie vazby na lidský somatostatinový subtypový receptor
Afinita sloučeniny k lidským somatostatinovým subtipovým receptorům 1 až 5 (ssti, sst2, sst3, sst4 a ssts) se provádí měřením inhibice [l125l-Tyr11]SRIF-14 vazby na CHO-K1 transfektované buňky.
Lidský ssti receptorový gen se klonuje jako genomický fragment. 1,5 kb PstlXmnl obsahující 100 bp 5'-nezměněné oblasti, 1,17 kb celistvé kódující oblasti, a 230 bp 3'-nezměněné oblasti se modifikovalo Bg1 II linkerovou adicí. Vzniklý DNA fragment se subklonoval do BamHl místa pCMV-81 za vzniku savčího expresního plasmidů (poskytl Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Klonální buněčná linie stabilně exprimující receptor ssti se získá transfekcí do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití spolusrážecí metody na bázi fosforečnanu vápenatého (1). Plasmid pRSV-neo (ATCC) se zahrne jako selektovatelný značkovač. Klonální buněčné linie se selektují v RPMI 1640 medium obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), klonují se a expandují se do kultury.
Lidský sst2 somatostatinový receptorový gen, izolovaný jako 1,7kb SamHlHindNl genomický DNA fragment a subklonovaný do plasmidového vektoru pGEMZ3Z (Promega) poskytl Dr. G. Bell (Univ. Chicago). Savčí buněčný expresní vektor se vytvoří vložením 1,7kb fragmentu BamW-HindW do kompatibilních • · ···· · · ·· * « ·· ·· »*» restrikčních endonukleázových míst v plasmidu pCMV5. Klonální buněčná linie se získá za použití transfekce do buněk CHO-K1 za použití spolusrážecí metody na bázi fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo se zahrne jako selektovatelný značkovač.
Lidský sst3 se izoloval jako genomický fragment a kompletní kódující sekvence obsahovala 2,4 kb fragmentu BamWIHindW. Savčí expresní plasmid pCMV-h3 se připraví vpravením fragmentu 2,0 kb Ncol-Hind\\\ do EcoR1 místa pCMV vektoru po modifikaci konců a přidáním linkerů EcoR1. Klonální buněčná linie stabilně exprimující receptor sst3 se získá transfekci do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití spolusrážecí metody na bázi fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se zahrne jako selektovatelný značkovač. Klonální buněčné linie se selektují v RPMI 1640 mediu obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), klonují se a expandují se do kultury.
Lidský sst4 receptorový expresní plasmid, pCMV-ΗΧ poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Vektor obsahuje 1,4 kb Nhe\-NHe\ genomický fragment kódující lidský sst4, 456 bp 5'-nezměněné oblasti a 200 bp 3'-nezměněné oblasti a klonuje se do Xóal/EcoR1 míst PCMV-HX. Klonální buněčná linie stabilně exprimující receptor sst4 se získá transfekci do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití spolusrážecí metody na bázi fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se zahrne jako selektovatelný značkovač. Klonální buněčné linie se selektují v RPM11640 mediu obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), klonují se a expandují se do kultury.
Lidský sst5 gen se získá PCR za použití λ genomického klonu jako templátu, který poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Vzniklý 1,2 kb PCR fragment obsahoval 21 základních párů 5'-nezměněné oblasti, plně kódující region a 55 bp 3nezměněné oblasti. Klon se vložil do místa EcoR1 plasmidu pBSSK(+). Vložka se získá jako 1,2 kb Hindtíl-Xbal fragment pro subklonování do pCVM5 samčího expresního vektoru. Klonální buněčná linie stabilně exprimující receptor ssts se získá transfekci do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití spolusrážecí metody na bázi fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se zahrne jako selektovatelný značkovač. Klonální buněčné linie se selektují v RPMI 1640 mediu obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), klonují se a expandují se do kultury.
CHO-K1 buňky stabilně exprimující jeden z lidských sst receptorů se pěstují v RPM11640 obsahující 10% fetální telecí sérum a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky se seberou 0,5 mM EDTA a odstředí se při 500 g po dobu 5 minut při teplotě okolo 4 °C.
Peleta se resuspenduje v 50 mM Tris, pH 7,4 a odstředí se dvakrát při 500 g po dobu minut při teplotě okolo 4 °C. Buňky se lyžují ultrazvukem a odstředí se při 39000 g po dobu okololO minut při teplotě okolo 4 °C. Peleta se resuspenduje ve stejném pufru a odstředí se při 50000 g po dobu okolo 10 minut při teplotě okolo 4 °C a membrány ve vzniklé peletě se uchovají při -80 °C.
Kompetitivní inhibiční experimenty vazby [125l-Tyr11]SRIF-14 se provedou duplicitně v 96 jamkových plotnách. Buněčné mermbrány (10 pg proteinu/jamku) se inkubují v [125l-Tyr11]SRIF-14 (0,05 nM) po dobu okolo 60 minut při teplotě okolo 37 °C v 50 mM HEPES (pH 7,4), 0,2 % BSA, 5 mM MgCI2, 200 KlU/ml Trasylolu, 0,02 mg/ml bacitracinu a 0,02 mg/ml fenylmethylsullfonylfluoridu.
Separace vázaného a volného [125l-Tyr11]SRIF-14 se provede bezprostřední filtrací přes GF/C filtrační desku ze skleněných vláken (Unifilter, Packard) předběžně namočené v 0,1% polyethyleniminu (P.E.I), za použití sběrače buněk Filtermate 196 (Packard). Filtry se promyjí 50 mM HEPES při teplotě okolo 0 až okolo 4 °C po dobu 4 sec. a zkouší se na radioaktivitu za použití Packard Top Count.
Specifická vazba se získá odečtením nespecifické vazby (stanoveno v přítomnosti 0,1 μΜ SRIF-14) od celkové vazby. Vazebná data se analyzují počítačem za použití nelineární regresní analyzy (MDL) a určí se hodnoty inhibiční konstanty (Ks).
Určení, zda sloučenina podle vynálezu je agonistem nebo antagonistem se stanoví následující zkouškou.
Funkční zkouška: Inhibice intracelulární produkce cAMB:
CHO-K1 buňky exprimující lidské somatostatinové (SRIF-14) subtypové receptory se očkují v 24-jamkových tkáňových kulturních násobných miskách v médiu RPMI 1640 s 10% fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Médium se změní den před experimentem.
Buňky, 105 buněk/jamku se promyjí 2x 0,5 ml čerstvého RPMI s 0,2 % BSA obohaceného 0,5 mM (1) 3-isobutyl-1-methylxanthinem (IBMX) a inkubují se po dobu okolo 5 minut při okolo 37 °C.
. Produkce cyklického AMP je stimulována přidáním 1 mM forskolinu (FSK) po dobu okolo 15 až 30 minut při teplotě okolo 37 °C.
. Agonistický účinek sloučeniny se měří současným přidáním FSK (1 μΜ), SRIF-14 (10 -12M až 10'6M) a testované sloučeniny (10‘1° M až 10 '5M).
. Antagonistický účinek sloučeniny se měří současným přidáním FSK (1 μΜ), SRIF14 (1 až 10 nM) a testované sloučeniny (101θ M až 10 '5M).
Reakční médium se odstraní a přidá se 200 ml 0,1 N HCI. cAMP se měří za použití radioimunoanalýzy (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být testovány na aktivitu v blokování Na kanálků. Sloučeniny podle vynálezu vykazují vazbu na sodíkový kanálek citlivý na verartritidu. Pro vazebný postup viz například J. B. Brown, Journal of Neuroscience 6, 2064-2070 (1986), uváděný zde jako odkaz. Sloučeniny podle vynálezu blokují veratridinem indukované uvolnění glutamátu u krysích hippocampálních preparátů. Experiment se provede podle modifikace M. J. Leach-a a kol., Epilepsia 27, 490-497 (1986) a Stroke 24, 1063-1067 (1993), za použití exogenního glutamátu.
• · ·♦·· · · · · ·· • · · · · · · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu se připraví podle následujících postupů a příkladů.
β-KARBOLINY
T etrahydro-p-karbol i ny
Obecný postup: Na amin obecného vzorce (a) se působí aldehydem v protickém nebo aprotickém rozpouštědle s nebo bez kyseliny, výhodně v chloroformu s TFA, při teplotě okolo 20 až 80 °C po dobu okolo 5 až 72 hodin. Vzniklý karbolin (získaný jako směs diastereoisomerů) se může izolovat buď zpracováním vodou následované mžikovou chromatografií na silikagelu nebo přidáním k reakční směsi nukloefilu neseného na polymeru (k zachycení přebytku aldehydu), jako je aminomethylpolystyrenová pryskyřice a následnou filtrací a rychlým čištěním vzniklého zbytku na silikagelovém polštářku (za použití silikagelové patrony Alltech).
Příklad 1
Diastereomerní směs na Ci 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-methoxyfenyl)-3(S)-(4-fenyl-1Himidazol-2-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indolu:
Κ 2-[1 (S)-amino-2-(3-indolyl)ethyl]-)-4-fenyl-1 H-imidazolu (100 mg, 1 ekv.) v roztoku chloroformu (0,8 ml) se postupně přidá p-anisaldehyd (80 ml, 2 ekv.) a TFA (256 ml, 10 ekv.). Směs se míchá po dobu přibližně 2 dnů při teplotě okolo 20 °C, poté se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v THF (5 ml). Přidá se aminomethylpolystyrenová pryskyřice (Novabiochem, dávka = 1,2 mmol/g, 550 mg, 2 ekv.) a směs se míchá přes noc při teplotě okolo 20 °C a poté filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a poté čistí rychlou filtrací na silikagelovém polštářku (siliková patrona Alltech) ethylacelátem jako eluentem a získá se tetrahydro-βkarbolin jako směs diastereoizomerů (65 : 35) (výtěžek = 78 %).
NMR (1H, 400 MHz, CDCI3): 12,2 (m, 1H, NH), 7,77 - 6,83 (m, 15H, H-aromat., NH), 5,29, 5,17 (2s, 1H, Hi), 4,42 (m, 1H, H3), 3,82, 3,78 (2s, 3H, OCH3), 3,49 (m, 1H, H4), 3,17 (m, 1H, H4), 1,90 (s, 1H, NH).
LC/MS: vypočteno MW = 420,51, m/z = 421,05 (M+H), m/z = 419,07 (M-H).
Příklad 2-1303
Následující sloučeniny se připraví analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 za použití vhodných výchozích materiálů, které se mohou získat z komerčních zdrojů nebo se připraví podle metod, které jsou odborníkovi známé nebo jak je popsáno v předkládané přihlášce. Může se připravit každá kombinace R2 a R5 uvedená dále, proto počet příkladů se vypočítá násobením (R2 (21 substituentů))(R5(62 substituentů)) = 1302.
• · •«·· · · ·· ·· • « · ···· 9 9 9 ·· ·· 999 9 99 999
IZ
O
O «8 ···· ··
8» ·* • · · » 8 4 ··· · » · > · # ·*· 8* ·( ·«·· »8 8··
Obecný postup: Sloučenina obecného vzorce (b) může reagovat s isokyanáty, isothiokyanáty, N-sukcinylkarbamáty, acylchloridy nebo aktivovanými karboxylovými kyselinami v aprotickém rozpouštědle při 20 až 70 °C po dobu 2 až 18 hodin. Výsledný derivát se může izolovat odpařením směsi následované mžikovou chromatografií na silíkagelu nebo přidáním ke směsi nukleofilu neseném na polymeru, jako je aminomethyl nebo thiomethylpolystyrenová pryskyřice a následující filtrací.
V případě chráněných bázických derivátů (R4 = (CH)nNHBoc, se odpovídající sloučeniny neobsahují chráněnou skupinu (R4 = (CH2)nNH2) získají zpracováním Nchráněné sloučeniny při kyselých podmínkách (DCM/TFA 10%).
Příklad 1304 • · · · • · » · ·· ·· ····
Diastereomerní směs na Cí 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-methoxyfenyl)-2[(fenylamino)karbonyl]-3(S)-(4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indolu:
K roztoku diastereomerní směsi 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-methoxyfenyl)-3(S)-(4-fenyl1H-imidazol-2-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indolu (50 mg) v chloroformu (700 ml) se přidá benzylisokyanát. Směs se míchá přes noc při teplotě okolo 20 °C a poté zředí s chloroformem (2 ml). Ke směsi se přidá aminomethylpolystyrenová pryskyřice (Novabiochem, dávka 1,2 mmol/g, 198 mg, 2 ekv.). Po 15 hodinách třepání při teplotě okolo 20 °C se směs filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (60 mg, 92% výtěžek).
NMR (1H, 400 MHz, CDCI3) δ: 9.2-6,7 (m, 22H, arom. H, NH), 6,25 (m, 1H, Hi),
5,80 (m, 1H, H3), 4,52-4,32 (m, 2H, CH2Ph), 3,81-3,28 (m, 5H, OCH3, H4, H4). LC/MS: vypočteno MW: 553,66, m/z = 554,2 (M+H).
Příklady 1305-1332
Následující sloučeniny se připraví analogicky k postupu popsaném v příkladu 1304 za použití vhodných výchozích materiálů, které, které se mohou získat z komerčních zdrojů nebo se připraví podle metod, které jsou odborníkovi známé nebo jak je popsáno v předkládané přihlášce. Může se připravit každá kombinace R4 a R5 uvedená dále, proto počet příkladů se vypočítá násobením (R4 (21 substituentů))(R5(62 substituentu)) = 27.
• ·
Obecný postup: Tetrahydro-p-karbolin obecného vzorce (c) se oxiduje na odpovídající plně aromatizované β-karboliny za použití palladia na uhlíku nebo DDQ v aprotickém rozpouštědle, jsko je toluen nebo xylen, oxid chromový v protickém rozpouštědle, KMnO4 v THF nebo oxid manganičitý v aprotickém rozpouštědle, výhodně chloroformu, při 20 °C až 80 °C po dobu 2 až 4 hodin.
• « ···· ·· ·· ···· ·· »··
Příklad 1333
-Butyl-3-(4-fenyl-1 -imidazol-2-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indol:
Směs 1,2,3,4-tetrahydro-1 -butyl-(3R)-(4-fenyl-1 -imidazol-2-yl)-9H-pyrido[3,4-b]indolu (100 mg, 1 ekv.) a oxidu manganičitého (600 mg) v chloroformu (7 ml) se zahřívá při teplotě 40 °C po dobu okolo 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a filtruje na polštářku CELÍTE®. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se kvantitativně plně aromatizovaný β-karbolin (97 mg).
NMR(1H, 400 MHz, CDCb): 10,8 (s, 1H, NH), 8,77-7,25 (m, 11H, arom. H, NH), 3,07 (t, 2H, 3J = 8Hz, CH2), 1,85 (m, 2H, CH2), 2,42 (m, 2H, CH2), 0,91 (t, 3H, 3J = 8Hz, CH3).
LC/MS: vypočteno MW = 366,46, m/z = 367,19 (M+H), m/z = 479,15 (M+TFA).
Příklady 1334-1336
Následující sloučeniny se připraví podle postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladě 1333, za použití výchozích materiálů, které se mohou získat z komerčních zdrojů, přípravou podle postupů odborníkovi známých nebo podle postupu zde uvedeném.
Příklady 1337 - 1493
Následující příklady se mohou získat přípravou podle postupu popsaném v příkladě 1333 za použití vhodných výchozích produktů, které jsou komerčně dostupné, přípravou podle postupů popsaných v literatuře, odborníkovi známých, nebo podle postupu uvedeném v předkládané přihlášce. Počet příkladů se vypočítá následovně (R2 (4 substituenty))(R5(39 substituentu)) = 156.
• · « · • ·
-\^S.
« · • · ···· ·· ··
Příklad 1494 (1R)-1-(4,5-Dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-2-(1H-indol-3-yl)-1-ethanaminhydrochlorid
. HCI
Roztok terc-butyl(1 R)-1-(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-2-(1 H-indol-3-yl)ethylkarbamátu (3 g, 8,4 mmol) v HCI/AcOEt 1N (80 ml) se míchá při teplotě místnostni po dobu kolem 2,5 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, přidá se diethylether (100 ml), bílá sraženina se sebere filtrací, promyje diethyletherem a získá se sůl hydrochloridu žádaného produktu (2,4 g).
Teplota tání: 172 až 174 °C.
(3R)-1,1-Dibutyl-3-(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-Bkarbolinhydrochlorid
K roztoku (1 R)-1 -(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-y 1)-2-(1 H-indol-3-yl)-1 ethanaminhydrochloridu (1,2 g, 3,6 mmol) v isopropanolu (20 ml) se přidá 5-nonanon (3,1 g, 20 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu okolo 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (20 ml), poté roztok (10 %) NaHCCb do neutrálního pH a poté ethylacetát (3x15 ml). Po dekantaci a extrakci se kombinované organické extrakty promyjí vodou (20 ml) a suší nad MgSO4. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se olej, který se čistí • · · · • · ·
OQ «····· · ····«· ······ « sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu (7 : 3) jako eluentu. Výsledný olej se rozpustí v ethylacetátu (15 ml) a při teplotě okolo 20 °C se pomalu přidá roztok HCI v ethylacetátu (1N) a získá se sraženina. Suspenze se míchá po několik minut a sraženina se sebere filtrací, promyje diethyletherem, suší a získá se 0,14 g žádaného produktu jako hydrochloridová sůl.
Tepolta tání; 128 až 134 °C.
Příklad 1495 (3R)-3-(4-Fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 '-benzoylspiro[1 Η-β-karbolin1,4'-piperidin]hydrochlorid
K roztoku (1 R)-2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-1 ethanaminhydrochloridu (1 g, 2,65 mmol) v isopropanolu (15 ml) se přidá N-benzoyl4-piperidon (2,64 g, 13 mmol). Roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu okolo 1 hodiny a ochladí na teplotu okolo 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s dichlormethanem (30 ml) a míchá po dobu okolo 30 minut při teplotě okolo 20 °C. Výsledná sraženina se sebere filtrací, promyje dichlormethanem a diethyletherem, suší a získá se 1,2 g produktu uvedeného v názvu jako hydrochloridová sůl.
Teplota tání; 240 až 244 °C.
Příklad 1496 « · « · » · · · · (3R)-3-(4-Fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1'-(terc-butoxykarbonyl)spiro[1 Η-β-karbolin-l ,4'-piperidin]
K roztoku (1 R)-2-(1 H-indol-3-yl)-1 -(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-1 ethanaminhydrochloridu (14 g, 35 mmol) v isopropanolu (210 ml) se přidá 1-tercbutoxykarbonyl-4-piperidon (35 g, 170 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu okolo 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (150 ml) a poté 10% roztok NaHCCh do neutrálního pH a extrahuje se ethylacetátem (4x50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2x50 ml) a suší nad MgSCU. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se olej, který ztuhne po přidání diisopropyletheru (150 ml). Sraženina se sebere filtrací, promyje diisopropyletherem, suší a získá se 13,5 g žádaného produktu.
Teplota tání: 118 až 120 °C.
Příklad 1497 (3R)-3-(4-Fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-spiro[1 Η-β-karbolin-l,4'piperidin
N
Η
Roztok (3R)-3-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 '-(terc-butoxykarbonyl)spiro[1H-B-karbolin-1,4'-piperidinu] (13,5 g, 28 mmol) v ethylacetátu (400 ml) se ochladí na teplotu okolo 0 °C v ledové lázni a zpracuje proudem plynného bezvodého HCI po dobu okolo 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se polotuhý roztok. Triturací s acetonem se získá bílá pevná látka, která se sebere filtrací a promyje acetonem a diethyletherem. Hydrochloridová sůl se změní na volnou bázi s 10% roztokem NaHC03 a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml). Kombinované organické extrakty se promyjí vodou (2x50 ml), suší (MgSO4), filtrují a odpaří a získá se 10 g žádaného produktu.
Teplota tání: >250 °C.
Příklad 1498 (1R)-2-(1-Benzothiofen-3-yl)-1-(4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-1-ethanamin HCI
H,N . HCI
Roztok terc-butyl (1 R)-2-(1 -benzothiofen-3-yl)-1 -(4-fenyl-1 H-imidazol-2yl)ethylkarbamát (4g, 9,5 mmol) v 70 ml 1N HCI/AcOEt se zahřívá při teplotě okolo 50 °C po dobu okolo 1 hodiny. Směs se koncentruje a přidá se diethylether (50 ml). Výsledná bílá sraženina se sebere filtrací a promyje diethyletherem a získá se hydrochloridová sůl žádaného produktu (3g).
Teplota tání: 190 až 192 °C.
(3R)-3-(4-Fenyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1'-[N-(3pyridinyl)karbothioamid]spiro[1 Η-β-karbolin-l,4'-piperidin]
K roztoku (3R)-3-(4-fenyl-1 H-imídazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-spiro[1 Η-β-karbolin1,4'-piperidinu] (0,38 g, 10 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá 3pyridylisothiokyanát (0,136 g, 10 mmol). Směs se míchá po dobu okolo 30 minut při teplotě okolo 20 °C a výsledná sraženina se sebere filtrací a promyje dichlormethanem a diethyletherem a získá se 0,38 g žádaného produktu.
Teplota tání: 234 až 236 °C.
Příklad 1499 (3R)-1,1-Dibutyl-3-(4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro[1]benzothien[2,3cjpyridin • · · · • ·
K roztoku (1 R)-2-(1-benzothiofen-3-yl)-1 -(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-1-ethanaminu (1 g, 2,5 mmol) v n-butanolu (20 ml) se přidá 5-nonanon (2,2 ml, 13 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (15 ml), poté 10% roztok NaHCOa do neutrálního pH a extrahuje se ethylacetátem (3x20 ml). Kombinované organické extrakty se promyjí vodou (2x10 ml), suší nad MgSO4 a filtrují. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi (1:1) ethylacetátu a heptanu jako eluentu. Po odstranění rozpouštědla se ke zbytku přidá diisopropylether. Výsledná bílá sraženina se odfiltruje a promyje diisopropyletherem a získá se 0,1 g produktu, uvedeného v názvu.
Teplota tání: 198 až 200 °C.
Příklad 1500 (3R)-1,1 -Dibutyl-3-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 Η-β-karbolinfumarát
NH
OH .0 • · ···· «4 · · · · · ·
Směs (10 g, 33 mmol) (1R)-2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-1ethanaminhydrochloridu, n-butanolu (150 ml) a 5-nonanonu (23,44 g, 165 mmol) se zahřívá při zpětném toku po dobu okolo 4 hodin a poté se odstraní 10 ml n-butanolu za použití Dean-Starkova aparátu. Poté se smés zahřívá při zpětném toku po dobu dalších 2 hodin a zahřívá při teplotě okolo 100 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a výsledný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a 10% roztok NaHCO3 (50 ml). Po dekantaci se organická vrstva promyje 10% roztokem NaHCO3 (50 ml) a vodou a suší se nad MgSCU Odpařením rozpouštědla se získá hnědý zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/ ethylacetát
9.Ί). Čistí frakce se seberou a koncentrují a po promytí diisopropyletherem se získá 3,6 g sloučeniny uvedené v názvu jako volná báze.
Teplota tání: 160 až 162 °C.
Volná báze (1,3 g, 3 mmol) se rozpustí v acetonu (5 ml). Přidá se kyselina fumarová (448 mg, 3 mmol). Směs se ohřeje na teplotu okolo 50 °C a získá se roztok. Poté, co se nechá stát přes noc, se objeví bílé krystaly. Přidá se diethylether (20 ml) a sušená sloučenina (1,05 g) se sebere filtrací.
Teplota tání: 168 až 170 °C.
Příklad 1501 (3R)-3-(4-Fenyl-1H-imidazol-2-yb-2,3,4,9-tetrahydro-spiro[1H-B-karbolin-1,1cykloheptyl]
K (0,75 g, 2,5 mmol) (1R)-2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-1~ethanaminu se přidá 1,2 dichlorethan (20 mi), trifluoroctová kyselina (2 ml, 25 mmol) a cykloheptanon (560 mg, 5 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu okolo 4 hodin. Přidá se další trifluoroctová kyselina (1 ml) a cykloheptanon (560 mg) a zahřívání při zpětném toku pokračuje další 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 20 ml ethylacetátu a 10% roztok NaHCCh. Po dekantaci se organická vrstva promyje vodou a suší nad MgSCU Odpařením rozpouštědla se získá zbytek, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: heptan/ethylacetát 3:7). Čisté frakce se seberou a koncentrují a získá se 80 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání: 208 až 210 °C.
Příklad 1502 (3R)-3-(4-Fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 '-[3-(4-methylfenyl)-1 propionyl]spiro[1H-B-karbolin-1,4'-piperidin]
CH.
K20 ml bezvodného tetrahydrofuranu se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochlorid (192 mg, 1 mmol) a triethylamin (0,14 ml, 1 mmol). Směs se míchá po dobu okolo 15 minut a poté se přidá (3R)-3-(4-fenyl-1H-imidazol2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-spiro[1H-8-karbolin-1,4'-piperidin] (383 mg, 1 mmol) a 3-(4methylfenyl)-propionová kyselina (164 mg, 1 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě okolo 40 °C a míchá přes noc při téže teplotě. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (10 ml). Po dekantaci se organická vrstva promyje 10% roztokem NaHCO3, vodou a suší nad • · ♦ · ···· · · · · ····
MgSCL. Odpařením rozpouštědla se získá zbytek, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/dichlormethan 1:1). Čisté frakce se seberou a koncentrují. Získaná bílá pevná látka se promyje diethyletherem a sebere filtrací a získá se 100 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání: 180 až 182 °C.
Příklad 1503 (3R)-3-(4-Fenyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 '-[N-(4trifluormethylfenyl)karboxamid]spiro[1H-B-karbolin-1,4'-piperidin]
K roztoku (3R)-3-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-spiro[1 H-B-karbolin1,4'-piperidinu] (383 mg, 1 mmol) v dichlormethanu se přidá 4trifluormethylfenylisokyanát (187 mg, 1 mmol). Směs se míchá po dobu okolo 1 hodiny a zředí s 20 ml diethyletheru. Světlá krémová sraženina se sebere filtrací, promyje diethyletherem a získá se 140 mg produktu uvedeného v názvu.
Teplota tání: 222 - 224 °C.
Příklad 1504 terc-Butyl (1 R)-2-amino-1 -(1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylkarbamát • ···· · · · · ···· ·· · · · · · · ·· ···
-ίΐ
NH,
Λο
NH >° h3c^ch3
CH,
Do reaktoru se za tlaku 7,3 MPa psi přidá methyl (2R)-2-[(tercbutoxykarbonyl)amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoát (6,2 g, 22 mmol) a 120 ml methanolu nasyceného s NH3. Roztok se míchá při teplotě okolo 85°C po dobu okolo 24 hodin. Poté se směs ochladí, odpaří a zbytek se srazí přidáním diisopropyletheru. Filtrací se získá 5,4 g materiálu uvedeného v názvu jako bílý prášek.
Teplota tání: 142 až 143 °C.
terc-Butyl (1 R)-2-amino-1 -(1 H-indol-3-ylmethyl)-2-thiooxoethylkarbamát
NH, i £
O h3c-4^ch3 ch3
K roztoku terc-butyl (1R)-2-amino-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylkarbamátu (5g, 160 mmol) v 85 ml 1,2-dimethoxyethanu se přidá 5,2 g (62 mmol) NaHCCh a poté, během okolo 45 minut, 7,3 g (32 mmol) P2S5. Směs se míchá přes noc a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu a promyje vodou, 10% roztokem NaHCO3 a vodou. Organická vrstva se suší nad MgSO< a poté koncentruje a surový produkt se srazí přidáním směsi isopentanu a diisopropyletheru (1:1). Filtrací se získá 4,3 g materiálu uvedeného v názvu jako krémový prášek.
MS: 320,2 (MH+) TLC: Rf = 0,7 (CH2CI2/MeOH 90:10) terc-Butyl (1 R)-2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -(4-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethylkarbamát • · · · * ·
Směs terc-butyl (1R)-2-amino-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-thiooxoethylkarbamátu (2,24 g, 7 mmol) a a-bromacetofenonu (1,4 g, 7 mmol) se zahřívá na kompletní teplotu tání (90 °C). Teplota se udržuje okolo 90 °C po dobu okolo 10 minut a po ochlazení se přidá ethylacetát (50 ml) a voda (25 ml). Organická vrstva se dekantuje, promyje 10% roztokem NaHCO3, vodou a suší nad MgSO4. Odpařením rozpouštědla se získá zbytek, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: směs dichlormethanu a ethylacetátu (95:5)). Čisté frakce se seberou, koncentrují a získá se 1,1 g žádaného produktu jako krémového prášku.
MS: 420,2 (MH+); TLC: Rf = 0,7 (SiO2; CH2CI2/EtOAc 95:5).
(1 R)-2-(1 H-lndol-3-y I)-1 -(4-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -ethanaminhydrochlorid
K terc-butyl (1R)-2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethylkarbamátu (1,2 g, 2,85 mmol) se přidá ethylacetát (10 ml) a 20 ml roztoku 1N HCI v ethylacetátu. Roztok se míchá po dobu okolo 2 hodin při teplotě okolo 20 °C, poté po dobu okolo 2 hodin při teplotě okolo 50 °C. Krystaly vytvořené ochlazením se seberou filtrací a promyjí diethyletherem a získá se 1 g produktu uvedeného v názvu jako oranžového prášku.
• · · · · · ·· ·· ·· • · · « · · · ···
Teplota tání: 170 až 172 °C.
(3R)-1,1-Dibutyl-3-(4-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-B-karbolin
K roztoku (1R)-2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-ethanaminhydrochloridu (210 mg, 0,59 mmol) v n-butanolu (15 ml) se přidá 0,45 mi (2,5 mmol) 5-nonanonu. Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu okolo 2 hodin a poté se na DeanStarkově aparatuře odstraní 5 ml n-butanolu. Zpětný tok pokračuje po dobu okolo 3 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 15 ml ethylacetátu a 15 ml 10% roztoku NaHCCh. Po dekantaci se organická vrstva promyje vodou a suší nad MgSCU. Odpařením rozpouštědla se získá zbytek, který se čistí mžikovou chromatografií na silíkagelu (eluent: směs dichlormethanu a ethylacetátu (97:3)). Čisté frakce se seberou a koncentrují. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a přidá se 1N HC-I v ethylacetátu. Hydrochlorid se sebere filtrací a promyje diethyletherem a získá se 85 g materiálu uvedeného v názvu jako oranžového prášku.
Teplota tání: 134 až 136 °C.
Příprava 1
Terc-butyl(1 R)-2-(1 -benzothiofen-3-yl)-1 -(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)ethylkarbamát
9 9
K roztoku Boc-D-3-benzothienylalaninu (5g, 15 mmol) v absolutním ethanolu (60 ml) a vody (20 ml) se přidá uhličitan česný (2,4 g, 7,5 mmol) a směs se míchá po dobu okolo 2 hodin při teplotě okolo 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se bílý prášek, který se rozpustí v dimethylformamidu (100 ml) a zpracuje s 2bromacetofenonem (3 g, 15 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě okolo 20 °C a rozpouštědlo se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje s ethylacetátem (100 ml) a takto získaná sraženina (CsBr) se odfiltruje, promyje ethylacetátem a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se lehká bílá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v xylenu (100 ml), přidá se octan amonný (23 g, 300 mmol) a směs se míchá při zpětném toku po dobu okolo 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se přidá voda (50 ml) a ethylacetát (100 ml). Organická vrstva se dekantuje a promyje vodou (50 ml), 10% roztokem NaHCO3 (2x50 ml), solankou (50 ml) a suší nad MgSO4. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku, který se poté filtruje, se přidá isopentan (60 ml) a získají se 4g sloučeniny uvedené v názvu jako bílého prášku.
Teplota tání: 116 až 120 °C.
Příprava 2
Terc-butyl (1 R)-1-(4,5-dimethyl-l ,3-oxazol-2-yl)-2-(1 H-indol-3-yl)ethylkarbamát
K roztoku Boc-D-TRP-OH (15 g, 34 mmol) v absolutním ethanolu (80 ml) se přidá uhličitan česný (5,5 g, 17 mmol). Směs se míchá po dobu okolo 1 hodiny při teplotě okolo 20 °C a koncentruje za sníženého tlaku a získá se bílý prášek, který se rozpustí v dimethylformamidu (100 ml) a zpracuje s 3-brom-2-butanonem (3,56 ml, 34 mmol). Směs se míchá po dobu okolo 2 hodin při teplotě okolo 20 °C a poté se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se suspenze, která se zpracuje «a · * · *
9 9 · 9 · • · · · s ethylacetátem. Sraženina (CsBr) se odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se olej, který se rozpustí v xylenu (400 ml). Přidá se octan amonný (52 g, 680 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu okolo 45 minut. Poté se směs ochladí na teplotu okolo 20 °C a přidá se voda (150 ml) a ethylacetát (100 ml). Po dekantaci se organická vrstva promyje vodou (100 ml), 10% NaHCO3 (2x100 ml) a solankou (100 ml), suší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu (1:1) jako eluentu a získají se 3 g žádaného materiálu jako bílého prášku.
Teplota tání: 138 až 140 °C.
Následující tabulky sloučenin ilustrují některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly připraveny a pro každou sloučeninu poskytují retenční čas HPLC v minutách a homotnostní spektra.
Hmotnostní spektra byla získána na jednokvadrupólovém hmotovém spektrometru s elektronovým rozprašováním (Micromass, model Plaform), rozlišení 0,8 Da). Měsíční kalibrace mezi 80 a 10000a se provedla jodidem sodným nebo rubidným ve směsi isopropanol/voda (1/1 objemově).
Retenční čas HPLC se získal na HPLC systému: HP1100 (Hewlett-Packard) opatřeném fotodiodovým mřížkovým UV detektorem.
Podmínky HPLC jsou jak je uvedeno dále a podmínky pro každou z následujících tabulek jsou indikovány v záhlaví sloupce.
Podmínka A:
Rozpouštědlo: A: Voda + 0,02% kyselina trifluoroctová
B: Acetonitril
Čas (min.) %A %B
0 100 0
1 100 0
8 30 70
10 30 70
·» «··« • « »
• · · «·«· ··· ·»··,· ·» ··· *» *· · *»* «· «
Rychlost toku: 1,1 ml/min.
Injekční objem: 5 pl
Kolona: UptisphereODS 3 pm 33* vnitřní průměr 4,6 mm Teplota 40 °C Vlnová délka: 220 nm
Podmínka A se použila pro analýzu HPLC sloučenin v tabulce sloučenin vzorců 2, 3 a 4.
Podmínka B:
Rozpouštědlo: A: Voda + 0,04% kyselina trifluoroctová
B: Acetonitril
Čas (min.) %A %B
0 100 0
1 100 0
8 30 70
10 30 70
Rychlost toku: 1,1 ml/min.
Injekční objem: 5 μΙ
Kolona: UptisphereODS 3 pm 33* vnitřní průměr 4,6 mm Teplota 40 °C Vlnová délka: 220 nm
Podmínka B se použila pro analýzu HPLC sloučenin v tabulce sloučenin vzorců 1.
Podmínka C:
Rozpouštědlo: A: Voda + 0,04% kyselina trifluoroctová
B: Acetonitril
Čas (min.) %A %B
0 100 0
1 100 0
8 30 70
10 30 70
• · • · ···· ·· ···
Rychlost toku: 1,1 ml/min.
Injekční objem: 5 pl
Kolona: UptisphereODS 3 pm 33* vnitřní průměr 4,6 mm Teplota 40 °C Vlnová délka: 220 nm
Podmínka C se použila pro analýzu HPLC sloučenin v tabulce sloučenin vzorců 5.
« * • · • · · ·
• · · • · · · · ·
Vzorec' i VNH ρ'ΝΗ íVT'R3 H
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
1 V r—· ην^-Όο X^^XX^ *x « 4,6 493,3
2 OuTV -tr 5,1 553,3
3 \-N V í NH * * 4,9 i 506,4
4 Ν-Λ ' hY~0 X^Xx^ κ. * 5,0 471,3
5 r V 493,4
6 Α^ΝΗ „ N=/ X^^XX^ κ V 471,3
7 « v ΗΝ'χ Mg /X/ < 5/S 500/
8 . *' /XX ·< * 7/ 574/
9 /X^ κ 4,7 477,4
10 χ X^X/ K 4/ 520/
• · • · · ·
Vzorec 1 N i ^NH ,Λη í| I / R3 H
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
10 A /\/ < * 4,4 520,4
11 hn-^nM 0'· 4,8 519,3
12 <\^NH AAnA i' Aj 5,3 579,4
13 'n-n' v NH 0'· 5,1 532,4
14 N-, ' - hnA ^χ·\ < A 1 5,2 497,3
15 < « x-\ < A U--------------- 4,9 519,4
16 Aa - n-A O'’ 4,9 497,3
17 v hn^jQ-oh O'' 6,0 526,3
18 O'' 7/ 600,4
• · • « ' • ·
2 U-NH pNH /vM1í 1 i R3 Vzorec 1 H
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
19 V ΗΝ^,θ 0'· 4,9 503,4
20 0^’ 4,6 546,4
21 s y'' hn-X^n^J5 íl í <xr'No. /O 5,0 ; 4,9 588,3
22 .,ΝΗ ULlV Q' 1 A /0 5,4 : 5,3 648,3
23 \~N V 1 NH > 'xf#řkNO, /0 5,2 : 5,1 601,3
24 N-, ' WX) PC, /0 5,4 ; 5,3 566,2
25 r ¢-. ^0 5,05 ; 4,97 588,3
26 O—NH - · N=x/ o;. 5,1 ; 5,0 566,2
o Ar2
Vnh
Vzorec 1 Υνπ R3 H
Analýzy
R2 R3 Rt (min)
27 'ην^_0-οη a; 6,2:6,1 595,3
Οχ> p'
28 ί r HN NO. χθ 7,4 669,3
29 HN^nQ q; 7 5,05 :4,95 572,3
30 Yf ¢0 4,7 615,3
31 s __s CYo^/ v . 5,0 557,3
32 Yí) ΓΎΝΗ 0^0^ * 5,4 617,4
33 v NH (X(VK 5,2 570,3
ο H-R2
ΑΗ
Vzorec 1 ί ' ΑΑ r νη Χα / R3 ^Ν Η
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
Α
34 ” hA N-, 7 3 v 5,4 535,3
35 r ο ^Ο-χ' κ * 5,1 557,4
36 O—nh -. NY ZA ř ΑίΑ χΟ^χ 5,1 535,3
37 <Ά Μ χΟ^χ < 6,2 564,3
Οχ ηΟ
38 ΗΝ Α ΑίΑ χΥχ/ κ 7,5 638,4
39 ΗΝ'^Α Ό π Αχ^ χθ^/ κ. 5,1 541,3
40 *> Ηνζ νΑ ο χΟ^χ κ. 4,8 584,4
41 \ ΗΝΑ_ ο W ο ο **->· y' V 557,3
42 Clí <°ϊ Ο' y' 5,1 617,3
· • · · »
ρ \Ar2 ί VNH p' NH αϊ» Vzorec 1 H
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
43 V NH 4,9 570,3
44 N-~. <0Aj 5,0 535,3
45 X r O-v^ ' w 4,8 557,3
46 CXNH ** ’ ar 4,8 535,2
47 HN-X_^jr0H < J j 5,8 564,3
48 HN <:xy' 7/ 638,3
49 ΗΝ'-’ν,Ν'^Α čiř' 4,7 541,3
50 ;ώ <χτ' 6,3 570,2
51 HN^X_n_° ,D'' 5,0 559,3
ý- NH Qnh - ΓΥΎ^R3 A H Vzorec 1
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
52 xx 5? 619,3
53 ^N-N V NH σχ' 5,2 572,3
54 Ν--, 'hN~O 5,4 537,3
55 r ,D'‘ 5,1 559,3
56 Ο'Ι'ΝΗ „ Nzz/' 5,1 537,3
57 hn-XjQ-°h xx' 6,1 566,3
58 Qx) HN xx‘ 7/5 640,3
59 HN^NQ xx' 5,0 543,3
• · · · • · · · · ·
Vzorec 1 N l y-NH r^NH fY/ R3 H
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
60 X .XX 6,6 572,2
61 hn-s^n^P 1 4,5 511,3
62 Xř <YNH 1 5,0 571,3
63 N-N? V NH > 1 4,7 524,3
64 N-. ’ ” Λ HN T 4,9 489,3
65 r T * 4,6 511,3
66 (O\,NH N=O^ I * 4,6 489,3
67 hn-m3~°h 1 5,7 518,3
A U-NH 0ΝΗ (Pjf/ R3 ν Vzorec 1 H
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
68 s\ 1 7/1 592,3
69 1 * 4,6 495,3
70 Á ! « 6,2 524,3
71 s r*^ n' . 1 4J 614,4
72 ytjy i 4,5 674,4
73 'n-n v NH 1 4,3 627,4
74 N-. ' ' hnAJ ,^0-0'' i 4,4 592,3
75 r ^00'· 1 4,2 614,4
Vzorec ' 'σ-ΝΗ R3 o~-N H
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
76 · -N^0O'' 1 V 592,3
77 /-X v fl · 1 4,9 621,4
78 Q^O HN * Ά ^0O'· I 6,1 695,4
79 \ ΗΝΎ^νΎ P' 1 V 598,4
80 1 F v 1 'Á 1 1 5/ 627/3
• · • · · · « · • »
9 ,R2 \bN ΛΗ Ν 1 NH M~N R3 Η iVzorec 2’
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
1 /—, 4,8 488,4
2 4,6 474,4
3 ^z- *Ubo^/* 5,2 552,4
4 Cf γ no. /O 5,2 : 5,1 583,3
5 o 4,8 552,3
6 ^Z« ¥σ 5,7 564,4
7 /0 4,9 538,4
8 o Q? 4,9 538,4
9 o 0 Br 5,3 586,2
10 θ' 5,0 514,4
11 Z V 506,4
9 R2 \Z^NX Λ H ^NH ΓτΑνη R3 Η Vzorec 2
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
12 ο ο2νΧ^ 5,1 553(3
13 ..θ' 5,2 554,3
14 ο I 4,5 551,4
15 ο / 5,0 522,4
16 ο 5,1 502,4
17 4,9 485,4
18 7/ 2 4,6 471,4
19 2 CX^o^a 5,3 549,4
20 2) QC, /Ο 5,3; 5,2 580(3
21 2.: <:χτ 4,9 549,3
22 2 5,8 561,4
• · » · · · · «
S zR2 V* γ H 0 R3 H Vzorec 2
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
23 ,-J? 9 -0 4,9 535,4
24 7) ? 4,9 535,4
25 7) 7 Br 5,3 583,2
26 σ 5,1 511,4
27 .-Λ) 4,8 503,4
28 7' 5,1 5503
29 .7 5,2 5513
30 I 4,6 548,4
31 7) 7 5,1 519,4
32 7j 5/ 499,4
• ·
0 DO v K Z ά Ν I ANH πΆνη LAn R3 H Vzorec 2
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
33 4,8 507,4
34 ©'^'nQ Qo 4,6 493,4
35 kxó A 99°^ 5© 571,4
36 ©^nQ 92 .o 5,2.5,1 602,4
37 ©“X^'N'ZQ Qo ca 4,9 571,4
38 QX 5,7 583,4
39 >©''^χ''νΆ 9.0 O“' .0 4,9 557,4
40 A a I 4,9 557,4
41 9.0 9 Br 5,3 605,3
42 9.0 σ 5,0 533,4
43 Co V 525,4
1 --R2 -Va nS V-NH U'nR3 H iVzorec 2
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
44 T° .,O' 5,1 572,4
45 U 5,2 573,4
46 .— i* Ji J I 4,6 570,4
47 To X 5,0 541,4
48 /'^'T kxO 5/ 521,4
49 -Xi 4,8 471,4
50 Π3 4,6 457,4
51 Ti 5,2 535,4
52 T kT /O 5,2 ; 5,1 566,3
53 Ti <:&' 4,8 535,3
54 T X 5/ 547,4
• · · · · « *··· ·· · · tttt
9 R2 Χϋ ν'Α ^ΝΗ 77 Ν R3 Η ι Vzorec 2
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
55 Ά Α I 7 4,9 521,3
56 Ά 77 ίί : ^ο 4,9 521,4
57 Ά Η Br 5,2 569,2
58 Ά cr 5,0 497,4
59 Ά 4/ 489,3
60 :> · η .' O;N'>x^' 5,1 536,3
61 π A 'S^' 5,2 537,3
62 Ά 4^ 534/4
63 Ά i 5,0 505,4
64 Ά 5,1 485,4
65 k --. 4,9 479,5
• · · 9 9 ·
θ ,R2 /'ν' ·. Η V-NH II 1 λΆ 77~-Ν R3 Η Vzorec 2
Analýzy
R2 R3 Rt (min) (Μ+Η)+
66 Ν- k 4,7 465,4
67 Ν— k 00ο.^ 5,3 543,4
68 ί (V '^ΝΟ- /0 5,2 : 5,3 574,4
69 k s ‘i ί 4,9 543,4
70 k 0+ 5,8 555,5
71 k (ι Γ I /0 5,0 529,5
72 I α: 1 5,0 529,4
73 k 0 Br 5,3 577,3
74 k α 5.1 505,5
75 k 4,8 497/
76 Ν- k (0< 5^ 544,4
· » • » · * • · · ·»·· ·· ·· «··· »· ···
Vzorec 2 θ R2 Žh j—{ íPrv<NH kAN' R3 H
— Analýzy
R2 R3 Rt (min) (M+H)+
77 k 5,3 545,4
78 k .o I V 542,5
79 k σ V 513/>
80 k 5,2 493,5
«· · · «« ·«·· ·· ·· ·
Vzorec 3 R1 n\ jí^—íTV^ k^^NH H H R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+H)+
1 (S)A NO2 A<Ci 6,7 *70/
2 (S)jQj NO. .0' 6,4 436,1
3 CN A ji I 6,2 416,1
4 β.....\ 2\ ox U
6,4 451,2
5 ‘X) íó 6,3 435,1
6 (S)jQj o-<0 --o~ 6,4 451,2
7 F 6,3 409,1
8 Ϊ50 J ( Op^N, 6,4 464,2
9 r í T 5,5 : 5,3 462,2
10 'j!O pí5 ££ 460,2
R1 ifX—Xi N XAklA,NH h Ν ξ H po Vzorec 3
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+HJ+
11 (^O / 0— 7,4 ; 7,2 518,3
12 (S)jQ) 6,4 405,2
13 (jíO sJO 6,7; 6,6 419,2
14 X) O \ 6,5 : 6,4 395,2
15 (δ)θ 6,6 385,2
16 6,9 399,2
17 6.2 369,2
18 ϋΟ -<Z 6,5:6,4 385,2
19 X s 6,9 435,1
20 (sjQ) aXX 6,9 477,2
21 (^θ NO, X' V 470,1
22 (T0 NO, X 6,3 436,1
• · · · • · • ·
R1 H po Vzorec 3
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+HJ+
23 (^jO CN 6,2 416,2
24 O <a 6,4 451,2
25 (^J0) ;ó 6,2 435,2
26 °-p -o [ 6,4 451,2
27 (^jO 6,3 409,2
28 (jO I I Tu 6,4 464,2
29 'LO r 5,5 ; 5,3 462,2
30 (^jQ] rrC 6,9 460,2
31 (fjO / σ·-~ 7,4 ; 7,2 518,3
32 ,RjO αθ 6/ 405,2
33 <fjO ..6,7.:6,6 419,2
• ·
R1 A—XX n ΆΝXnh h Vzorec 3 H R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+HJ+
34 (^0 o I 6,5 ; 6,4 395/
35 (R^0 6,6 385,2
36 (^j0 6,9 399,2
37 (^j0 6,2 369,2
38 (>0 c 6.5 : 6,4 385/
39 (R^0 χχ 6.9 435.1
40 (χθ a 6,9 477/
41 ,5>k no2 V” 6,6 . 450,1
42 ,SJV NO, b 6,3 416/
43 ,s,k CN X> 6,1 ; 6,0 396,2
44 ,s>k ox -9 Οχ 6,1 431,2
45 ,sfk $5 6,1 415,2
• ·
R1 A ííPQ H Vzorec 3 R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) (M+H)+
46 Ά X°~<yZy’ -o .-6J-. 431,2
47 Ά jh 6,24:6,17 389,2
48 Ά I I YU 5,6 444,2
49 A X N r 5,1,:5,0-. 442,3
50 Ά 6,4 440,2
51 Ά / 5,8 498,3
52 Y Y 6,1 385,2
53 Y ao 6,5 399,2
54 7 Y 6,2 ; 6,3 375,2
55 7 6,2 365,3
56 7 6,6 379,3
57 (SYk 5,8 349,2
• · · · • *
R1 ίΓό—ίΓι Ν Μ^Α^νη η Η R2 Vzorec 3
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+H]+
58 <SA -<= 6,2 365,3
59 <SA 6,8 415,1
60 ,SA x£ó 6,8 457,2
61 ,RA NOj 7 6,6 450,1
62 (R) \ A no2 A Ju 6,3 416(2
63 (R) \ 7 CN £Ó 6,0 ; 6,1 396,2
64 (R) \ A' o 0 0. 6/ 431,2
65 (R) v A °2 6,1 415,2
66 (R) \ 7 o— cOx 6,1 431,2
67 (R) \ A 0 6,23 : 6,17 389,2
68 A I I 5,7 444,3
69 (R) < 2\ r -5,0-.5,1 442,3
• · 9 9 9 9 ·· ·
R1 IÍ0 ií0r N h H DO Vzorec 3
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+H]+
70 (R) \ 6,4 440,2
71 (R) \ 0Γ / O—' 6,8 4983
72 (R) \ Λ -,0 6,1 385,2
73 (R) \ 6,5 3993
74 (R) \ 63 365,3
75 (R) \ 6,6 379,3
76 (R) \ 5,8 34 93
77 (R) \ 6,2 365,3
78 (R) \ 6,8 415,1
79 (R) \ 0Γ Λ0 Éi® 4573
R1 O-Ol N h H DO Vzorec 4
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+H)+
1 (S)x^O^ θ' X 6,2 451,2
2 (S) o C< °*aÓ 6,4 496,3
3 (S) ^o, o jQNOj 6,3 466/
4 (S)pg, .Ό 6/ 421,3
5 (S) o X^ 7,0 477,4
6 χτ X 6,5 467/
7 (S) - A X Br 6,5 499,2
8 (S) x^o^ aO I I 6/ 494/
9 (S)gg-°x N 5,2 522/
10 (S) x XC θ,1 465,3
11 (S) x^0x χΌ I jXfN 5,8 464/
12 X0' NO, Xf 6/ 500,3
R1 νΛ ίίΎ—(Či Ν Η on Vzorec 4
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+H)+
13 (S) ,<Υ y F ^αλ 6,3 469,3
14 (Si/^Οχ y YPxjO 6,5 465,3
15 (S) y I 6/ 401,4
16 (S)/vOx y 6/ 401,3
17 (S)^.O^ P 6/ 415,4
18 :σ°' -.xx. V 429,4
19 :σ°' y 6,4 : 5,9 427,4
20 6,0 419,3
21 y cY y 6,2 i 451,3
22 (R>Y^<Y yy γ 6,4 496,3
23 y XP 6,3 466,3
24 Ύ0' 6,1 421,3
25 XT Y 7,0 477,4
* ·~ « • ·
R1 Nk Ργ-ťvV Μ-Ν>γΝΗ H Vzorec 4 R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+HJ+
26 kX r-VS i J xx 6,5 467,3
27 kx Br X 6,5 499,2
28 (R) X I I X 6,2 494/
29 xQ 5/2 522,4
30 Q°/ Xo 6,1 465,3
31 X0' I 5,8 464,4
32 'T NO, jQfa 6/θ 500,3
33 X0' F jQf°x 6,3 469,3
34 X0' V^0.j0 6,5 465,3
35 (R) X 6/1 401,3
36 X — 6/2 401,3
37 (R)/^X X — 6,5 415,3
• · » · ·
R1 (Z) ίΖ·’ Ν UXnh η Η po Vzorec 4
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+HJ+
38 Ά' — θ/ 429,4
39 7X X 6,4 ; 5,9 427,4
40 6,1 419,3
41 0 jfyX oz X 6,4 466,3
42 ο (jQ^° °X 6,8 511,3
43 0 ^χχΧΝ°2 6,5 481,3
44 o jQA X 6,3 436,3
45 0 (Jj° xf 7/ 492,4
46 o jfy:° jX' 6,6 482,3
47 0 χθχ Br X 6/7 514,2
48 0 <sjQ:° I I 6,6 509,3
• · «··· · · ♦ · · · · ♦ • «
R1 JÁ A-lÁÁÁ' N V^ÁyNH H H DO Vzorec 4
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+HJ+
49 <S>X0 5,4 537,4
50 (Y> 6,3 480,3
51 I /X 6,4 479,3
52 0 (SjTT° NO, Xrcl 6,9 515,2
53 0 <s> F jťx° 6,5 484,3
54 0 θ/7 480,3
55 0 (>Q:° i 1 6,3 416,3
56 <s^qn:o — 6,4 416,3
57 0 ' Wo .— 6/ 430,3
58 '— 6,9 444,4
• ·
R1 Á 9An©9nh h Vzorec 4 R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+HJ+
59 y° 6,6; 6,4 442,3
60 0 (SjQTo .0 6,3 434,3
61 θ' JS 6,4 466,3
62 A °:Ná 6,8 511,3
63 AfN°2 6,5 481,3
64 A 6,3 436,3
65 xP 7,1 492,4
66 :ď° XX 6,6 482,3
67 :ď° Br a 6,7 514,2
68 A I I >aaa 6,6 509,3
• · · · «· ·· ,·> .· ···· ·· ·· ···· ·· ··»
Vzorec 4 ri Ν-χ ί ι—ί ' Ν <ΑΧγΝΗ Η Η R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+H)+
69 1 5/ 537,4
70 χΑ X 6,3 480,3
71 χΑ jpA 6,4 479,3
72 9. (R)i<A^o A NO. 6,9 515,2
73 χΑ F 1 ο Γί χΧ/ θ,5 484,3
74 άΑΑ 6,7 480,3
75 χΑ -J. 6,3 416,3
76 Χ'0 'χΑ/ 6,4 416,3
77 χΑ 430,4
78 χΑ &,9 444/
• · • · • · • · · · · ·
R1 νΛ, Π-υύΫ 'V^A^nh h Vzorec 4 H R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+H]+
79 2ď° I o \ I 6,6 ; 6,3 442,3
80 2ď° 6,3 434,3
• · » · • · • » · · · · · · ···· ·· ···
R1 ιί 00—fi N h Vzorec 5 H R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+H]+
1 70 77 5,4 421,1
2 5/> 421,1
3 70 ox I 5,4 421,1
4 (^Xo o' 77 5,4 421,1
5 70 77'°' 5,4 421,1
6 (R)O J0T° 5,4 421,1
7 70 Vh i -o o / 57 481,1
8 70 o'' ΤΑ i 5,3 481,1
9 70 07 5,3 435,1
10 (R)fT^i χΛ í 1 ? 00 0 5,4 435,1
11 70 °2hL/^.o 0ΑΟ δ,4 480,1
• ·
R1 ifb—iT> N tÚANArNH H Vzorec 5 H R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) (M+HJ+
12 o^o? 5»4 480,1
13 ÚO 5/ 466,1
14 /0 °Cú 5,5 466,1
15 ÚO V 463,2
16 (R)O jy^ 5,7 463,2
17 /cr --J - ,Ó°- 5,4 465,1
18 (R)^ 0^ A<°-· Jy 5,4 465,1
19 (:o 5,4 436,1
20 (^O °2^O 5,4 436,1
21 (:o Ν0: 5/ 436,1
22 (R)X^ JM 5,4 436,1
• · ··*· ·« «· ·· ·· · ·«·* fr · · ···· ·· · · ···<* ·· «
R1 ΟΟζΧπ Vzorec 5 H R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+H]+
23 ÓO Xr°CF' 5,6 475,1
24 (R^O 0O^°CFs 5,6 475,1
25 ÓO 0 5/ 459,1
26 (R)<^ jO CF- 5,5 459,1
27 ÓO c jcy°^ 5,4 439,1
28 '00 0” o / 5,4 439,1
29 ÓO 00 i F 5/4 409,1
30 (^0 jO F Μ 409,1
31 ,S’O Λ-s· 0 Br 5,5 469,0
32 (^0 0 Br 5,5 469/
33 ÓO Br 0 5/ 469,0
34 (^0 . Br 0 5/ 469,0
• · · ·» · ·· ·· * · • · · «··* · · ·
Rl CVA” Vzorec 5 H R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) (M+H]+
35 'CO 5,5 469,0
36 (R)O 5,5 469,0
37 CO Ck/^CI Λ7 5,6 459,0
38 (R)PX 5,6 459,0
39 co jí? 5,6 459/)
40 'X Cl y 5,6 459,0
41 co 4.9 t 492,2
42 (R)/^ 77 I GCo 4,6 493.2
43 co t 5,3 434,1
44 (R)[f0 ,7.7 I _fvH· 5,3 434,1
45 CO H prV 5,1 448,1
46 (^0 H PfV 77 0 £ýi 448,1
• · 0 * · 0 ·
• a a « · a
0 ♦ · » 0 0 0« » > 0 0 • · a 9 a » 9
R1 íXX íXX^ n XXXyNH H Vzorec 5 H R2
Analyses
R1 R2 Rt (min) [M+HJ+
47 ZO 5,7 447,2
48 :o I 5,7 447,2
49 xo jq-X 5,6 479,1
50 (R)xX, 5,6 479,1
51 0 xr 5<2 407,1
52 λ^> 5,2 407,1
53 (S) XX yO OH 5,2 437,1
54 Xx OH Xx°' 5X 437,1
55 xo j-p 5,6 467,1
56 xx° 5,6 467,1
57 xo xb> 5/ 405,2
58 (R)x^, JJ jó 5/ 405,2
·« «»·· ♦ · ** ·· • » · · · · .- · * · «
V ···· ···· »·♦··· ·· ···· »· ·· «·«· ·» ·
R1 (TA \Γι N Vzorec 5 H R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) (M+H]+
59 (:o r^VS_ h fOf ¥ 437,1
60 (X^ xr 5,5 437,1
61 (:o 02 5? 391,1
62 (R)0 5? 391,1
63 (S)n 5,5 435,1
64 (^0 5,5 435,1
65 (:o 20 5^ 397,2
66 5/ 397,2
67 20 ^Δ 5,1 355,2
68 (R^ ^Δ 5,1 355,2
69 (:o V 357,2
70 (^0 v 357,2
• · · · · · · · · · • « ·· ···· ·· ·
Ri iTk—k· n Vzorec 5 H R2
Analýzy
R1 R2 Rt (min) [M+HJ+
71 (S) /a TT — 5,3 371,2
72 — 5,3 37 V
73 (S) ZA, TT a/L 5J 385/
74 (R)O^ 1 5,3 385/
75 (S)n 5,3 371/
76 (R)0 5/ 371/
77 ‘JO 5P 389,1
78 (R)^> • i · 5P 389,1
79 ‘JO -— 5,6 413,2
80 (>0 — 5,7 41^2
• « · · ?6b O ~ Yfkř <9

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. β-karbolinová sloučenina obecného vzorce I racemicko-diastereomerní směsi a optické izomery uvedené sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného proléčiva, kde
    -------znamená případně vazbu;
    X je N nebo N-R4, kde X je N pokud jsou obě případné vazby přítomny a X je N-R4 když případné vazby nejsou přítomné;
    R1 je H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 nebo (C0-C6)alkyl-C(O)NH-(CH2)m-Z3;
    Z1 je případně substituovaný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující (Ci-Ci2)alkyl, benzo[b]thiofen, fenyl, naftyl, benzo[b]furanyl, thiofen, isoxazolyl, indolyl,
    R2 je (Ci-C12)alkyl, (C0-C6)alkyl-C(O)O-Z5, (C0-C6)alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 nebo případně substituovaný fenyl;
    Z5 je H, (Ci-Ci2)alkyl nebo (CH2)maryl;
    Z3 je amino, (Ci-Ci2)alkylamino, N,N-di-(Ci-Ci2)alkylamino, -NH-C(O)-O-(CH2)mfenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(Ci-C6)alkyl nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze souboru zahrnující imidazolyl, pyridiny! a morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, furanyl a thiofen;
    * ·
    R3jeH;
    R4 je H, -C(=Y)-N(X'X2), C(=O)X2 nebo X2;
    Y je O nebo S;
    X2 je-(CH2)m-Y1-X3;
    X3 je H nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující (CiCi2)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, (Ci-Ci2)alkoxy, aryloxy, (Ci-Ci2)alkylamino, N,N-di(Ci-Ci2)alkylamino, -CH-di-(Ci-Ci2)alkoxy nebo fenyl;
    R5je (Ci-Ci2)alkyl, -(CH2)m-Y1-(CH2)m-fenyl-(X1)n, (C3-Ci2)cykloalkyl, -(CH2)m-S-(CiCi2)alkyl, (Ci-Ci2)alkyl-S-S-(Ci-Ci2)alkyl, -(CH2)m-(Ci-Ci2)alkenyl nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl, furanyl, thiofen, pyrrolyl, pyridinyl a
    Y1 je O, S, NH nebo vazba;
    R6 je H nebo SO2-fenyl;
    R7 je H, alkyl případně substituovaný s alkoxy nebo dialkylamino;
    kde případně substituovaný zbytek nebo případně substituovaný fenyl je případně substituován jedním nebo více substituenty, vždy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, SO2NH2, CN, N3, -OCF3, (CrCi2)alkoxy, -(CH2)m-fenyl-(X1)n, -NH-CO-(Ci-C6)alkyl, -S-(fenyl-(X1)n, -O-(CH2)m-fenyl-(X1)n, (CH2)m-C(O)-O-(Ci-C6)alkyl, -(CH2)m-C(O)-(Ci_C6)alkyl, -O-(CH2)m-NH2, -O(CH2)mNH-(Ci-Ce)alkyl, -O-(CH2)m-N-di-((Ci-C6)alkyt) a (C0-C12)alkyl-(X1)n;
    X1 se vždy nezávisle zvolí ze souboru zahrnující vodík, Cl, F, Br, I, NO2, OH, CF3, -OCF3i (Ci-Ci2)alkyl, (Ci-Ci2)alkoxy, -S-(Ci-Ce)alkyl, -(CH2)m-arnino, (CH2)m-NH-(Ci-C6)alkyl, -(CH2)m-N-di((Ci-C6)alkyl), -(CH2)m-fenyl a-(CH2)m-NH(C3-C6)cykloalkyl;
    m je vždy nezávisle 0 nebo celé číslo 1 až 6; a n je vždy nezávisle celé číslo 1 až 5.
    « · · ·
  2. 2. β-karbolinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X je NH; R1 je H; R2 je -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)m-Z3, kde m v definici R2 je 1, 2 nebo 3;
    Z3 je imidazolyl, pyridiny), morfolino nebo N,N-di-ethylamino;
    R5je propyl, n-butyl, n-pentyl, -(CH2)-O-(CH2)-fenyl, 2-nitro-3-OMe-fenyl, pterc.butylfenyl, m-OMe-fenyl, o-OMe-fenyl, p-nitrofenyl, -(CH2)2-S-Me, cyklohexyl, mBr-fenyl, p-S-Me-fenyl, p-N,N-dimethylaminofenyl, m-methylfenyl nebo
    O
    R6je H; a R7je H
  3. 3. β-karbolinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X je NH; R1 je H; R2 je fenyl;
    R5je propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heptyl, isobutyl, neopentyl, cyklopropyl, cyklohexyl, (CH2)2-S-Me, fenyl, -(CH2)-O-(CH2)-fenyl, 2-nitro-3-OMe-fenyl, p-terc.butylfenyl, oOMe-fenyl, m-OMe-fenyl, p-OMe-fenyl, 3,4,5-tri-OMe-fenyl, p-butoxyfenyl, 3-ethoxy4-methoxyfenyl, o-nitrofenyl, p-nitrofenyl, p-OCF3-fenyl, o-CF3-fenyl, 3-F-4-OMefenyl, o-F-fenyl, o-Br-fenyl, m-Br-fenyl, p-Br-fenyl, 2,4-di-CI-fenyl, 3,4-di-CI-fenyl, p-(3(N,N-dimethylamino)propoxy)fenyl, -(CH2)2-S-Me, cyklohexyl, p(Me-CO-NH-)fenyl, pterc.butylfenyl, p-OH-fenyl, p-(-S-Me)fenyl, p(-S-terc.butyl)fenyl, p-N,Ndimethylaminofenyl, m-methylfenyl, 3-OH-4-OMe-fenyl, p-fenylfenyl, nebo
    R6je H;aR7je H;
  4. 4. β-karbolinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X je NH; R1 je H; R2 p-OMe-fenyl nebo p-nitrofenyl;
    • ·
    R5je n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isobutyl, cyklohexyl, -(CH2)2-S-Me, fenyl, m-OMefenyl, 2-nitro-3-OMe-fenyl, p-nitrofenyl, p-terc.butylfenyl, p-thiomethylfenyl, m-Brfenyl, 2-OMe-4-dimethylaminofenyl, p-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)fenyl, pdimethylaminofenyl, 3-nitro-4-CI-fenyl, -(CH2)-O-(CH2)-fenyl nebo
    R6 je H; a R7 je H.
  5. 5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje βkarbolinovou sloučeninu podle nároku 1, obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
  6. 6. Způsob vyvolání agonistického účinku z jednoho nebo více somatostatinových subtypových receptorů u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že se uvedenému subjektu podá β-karbolinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Způsob vyvolání antagonistického účinku z jednoho nebo více somatostatinových subtypových receptorů u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že se uvedenému subjektu podá β-karbolinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Způsob vázání jednoho nebo více somatostatinových subtypových receptorů, u subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že se uvedenému subjektu podá β-karbolinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Způsob léčení akromegalie, restenózy, Crohnovy nemoci, systematické sklerózy, externích a interních pankreatických pseudocyst a ascites, VlPoma, nesidoblastozy, hyperinsulinismu, gastrinomu, Zollinger-Ellisonova syndromu, průjmu, průjmu souvisejícího s AIDS, průjmu vyvolaném chemoterapií, sklerodermie, irritabilního • * střevního syndromu, pankreatitidy, obstrukce střeva, gastroesofageálního refluxu, duodenogastrického refluxu, Cushingova syndromu, gonadotropinomu, hyperparathyroidismu, Gravesovy nemoci, diabetické neuropatie, Pagetovy nemoci, polycystické choroby vaječníku, rakoviny, rakovinové kachexie, hypotenze, postprandiální hypotenze, paniky, adenomů vylučujících růstový hormon a adenomů vylučujících TSH u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. Způsob léčení diabetů mellitus, hyperlipidemie, necitlivosti k inzulínu, syndromu X, angiopatie, proliferativní retinopatie, a nefropatie; „dawn“ fenoménu, peptických vředů, enterokutaneózní a pankreátikokutaneózní fistule, Dumpingová syndromu, syndromu průjmu, akutní nebo chronické pankreatitidy a nádorů vylučujících gastrointestinální hormon, angiogenéze, zánětlivých chorob, jako je artritida; chronického odmítnutí aloimplantátu; angioplastiky; cévního štěpu a gastrointestinálního krvácení u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tí m, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku
    1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 11. Způsob inhibice proliferace heliobacter pylori u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podání uvedenému subjektu v případě potřeby β-karbolinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  12. 12. β-karbolinová sloučenina obecného vzorce II racemicko-diastereomerní směsi a optické izomery uvedené sloučeniny obecného vzorce II, její farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného proléčiva, kde
    -------znamená případně vazbu;
    J1 je N-R6 nebo S;
    J2 je N-R1, O nebo S;
    Xje N nebo N-R4, kde X je N pokud jsou obě případné vazby přítomny a X je N-R4 když případné vazby nejsou přítomné;
    R1 je H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 nebo (C0-C6)alkyl-C(O)NH-(CH2)m-Z3;
    Z1 je případně substituovaný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující (Cí-Ci2)alkyl, benzo[b]thiofen, fenyl, naftyl, benzo[b]furanyl, thiofen, isoxazolyl, indolyl,
    R2je (Ci-Ci2)alkyl, (C0-C6)alkyl-C(O)-Z5, (C0-C6)alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 nebo případně substituovaný fenyl;
    Z5 je H, (Ci-Ci2)alkyl nebo (CH2)maryl;
    Z3 je amino, (Ci-Ci2)alkylamino, N,N-di-(Ci-Ci2)alkylamino, -NH-C(O)-O-(CH2)m fenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(Ci-C6)alkyl nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze souboru zahrnující imidazolyl, pyridinyl a morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, furanyl a thiofen;
    R3 je H; (Ci-C6)alkyl, případně substituovaný fenyl;
    R4 je H, -C(=Y)-N(X1X2), C(=O)X2 nebo X2;
    Y je O nebo S;
    X2jeH nebo -(CH2)m-Y1-X3;
    X3 je H nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující (Cr
    Ci2)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, (Ci-Ci2)alkoxy, aryloxy, (Ci-Ci2)alkylamino, N,N-di(Ci-Ci2)alkylamino, -CH-di-(Ci-Ci2)alkoxy nebo fenyl;
    R5 a R6 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, (Ci-Ci2)alkyl,
    100 .1..*«·* *·· ···· ··
    -(CH2)m-Y1-(CH2)m-fenyl-(X1)n, (C3-Ci2)cykloalkyl, (C3-Ci2)cykloalkenyl, -(CH2)m-S(Ci-Ci2)alkyl, (CrCpalkyl-S-S-X-Cpalkyl, -(CH2)m-(Ci-Ci2)alkenyl nebo případně substituovaný zbytek vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl, furanyl, thiofen, pyrrolyl, pyridinyl a ^-(C,-C4)alkyl-£^j^ >
    s tím, že R5 a R6 nejsou oba současně H;
    nebo R5 a R6 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří /-\ spiro(C4-Ci2)cykloalkyl, Y1 je O, S, NH nebo vazba;
    A je vazba, -CO-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(S)NH- nebo -SO2-;
    B je vazba nebo -(CH2)q- kde q je celé číslo od 1 do 6;
    J3je H, (Ci-C6)alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný heteroaryl nebo N(R9R10), kde R9 a R10 se vždy nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje (Ci -Ce)alkyl a případně substituovaný fenyl nebo R9 a R10 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří kruh obsahující 5 až 8 členů, včetně atomu dusíku, ke kterému jsou R9 a R10 vázány, kde jeden z kruhových členů může být případně atom kyslíku nebo NR11, kde R11 je (CiC6)alkyl, -C(O)-(Ci-C6)alkyl, -C(O)-N(V1V2), -C(S)-N(V1V2) nebo případně substituovaný fenyl-(Co-Ce)alkyl-, kde V1 a V2 jsou vždy nezávisle H, C1-6 alkyl nebo případně substituovaný fenyl-(Co-C6)alkyl-;
    R6 je H nebo SO2-fenyl;
    R7je H, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, SO2NH2, CN, N3, -OCF3, (CrCi2)alkoxy, -(CH2)mfenyl-(X1)n, -NH-CO-(Ci-C6)alkyl, -S-(CrCi2)alkyl, -S-(fenyl-(X1)n, -O-(CH2)m-fenyl(X1)n, -(CH2)m-C(O)-O-(Ci-C6)alkyl, -(CH2)m-C(O)-(C1.C6)alkyl, -O-(CH2)m-NH2l
    -O(CH2)m-NH-(Ci-C6)alkyl, -O-(CH2)m-N-di-((Ci-C6)alkyl) a (C0-C12)alkyl-(X1)n;
    • ·
    101 kde případně substituovaný zbytek nebo případně substituovaný fenyl je případně substituován jedním nebo více substítuenty vybranými ze souboru, který zahrnuje Cl, F, Br, I, CF3, NO2i OH, SO2NH2, CN, N3, -OCF3, (Ci-Ci2)alkoxy, -(CH2)m-fenyl-(X1 )n, -NH-CO-(Ci-C6)alkyl, -S-(Ci-C12)alkyl, -S-(fenyl-(X1 )n, -O-(CH2)m-fenyl-(X1)n, -(CH2)mC(O)-O-(Ci-C6)alkyl, -(CH^-CíOHCvCeJalkyl, -O-(CH2)m-NH2, -O(CH2)m-NH-(CiC6)alkyl, -O-(CH2)m-N-di-((Ci-C6)alkyl) a -(C0-Ci2)alkyl-(X1)n;
    X1 se vždy nezávisle zvolí ze souboru zahrnující vodík, Cl, F, Br, I, NO2, OH, CF3,
    -OCF3i (Ci-C12)alkyl, (Ci-Ci2)alkoxy, -S-(Ci-C6)alkyl, -(CH2)-amino, -(CH2)m-NH(Ci-C6)alkyl, -(CH2)m-N-di((Ci-C6)alkyl), -(CH2)m-fenyl a-(CH2)m-NH-(C3Ce)cykloalkyl;
    m je vždy nezávisle 0 nebo celé číslo 1 až 6; a n je vždy nezávisle celé číslo 1 až 5.
  13. 13. β-karbolinová sloučenina podle nároku 12 mající obecný vzorec kde R3 je H nebo methyl;
    R4je H nebo methyl;
    R5je H, methyl, ethyl, butyl, pentyl nebo hexyl;
    R8 je ethyl, butyl, pentyl, hexyl nebo cyklohexyl;
    nebo R5 a R8 tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány spirocyklyl, spirocykloheptyl, spiroadamantyl,
    102 nebo kde A je vazba nebo -C(O)O-; B je vazba, -(CH2)- nebo -(CH2)2-; J3 je H nebo fenyl; a
    R7je H, Me, F, Cl, OH, -O-methyl nebo -O-CH2-fenyl.
  14. 14. β-karbolinová sloučenina podle nároku 13, kde R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří a imidazolyl je v R-konfiguraci;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří a imidazolyl je v R-konfiguraci;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří a imidazolyl je v R-konfiguraci;
    103
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo jeho hydrochloridová sůl;
    R3je methyl, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo její hydrochloridová sůl;
    R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 6-O-CH2-fenyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurace;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří
    Λ“\ * N-COOEt a imidazolylový kruh je v R-konfiguraci nebo její hydrochloridová sůl;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří / \ *\ /N-(CH2)2-feny|!
    a imidazolylový kruh je v R-konfiguraci;
    R3 a R7 jsou vždy vodík, R4 je methyl, R5 a R6 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
    104 • · · · • · · ·
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 7-fluor, R5 a R6 jsou vždy n-pentyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurace;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-hexyl a imidazolyl je v R-konfiguraci; R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 je vodík a R8 je hexyl v S-konfiguraci a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo její fumarátová sůl;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo její fumarátová sůl;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 spolu tvoří a imidazol je v R-konfiguraci;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v S-konfiguraci; R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy ethyl a imidazolyl je v R-konfiguraci; R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-pentyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5je methyl a R8 je cyklohexyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 7-fluor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-methoxy, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-hydroxy, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
    R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 6-fluor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací nebo její hydrochloridová sůl;
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 8-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-pentyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací; nebo • ·
    105
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-chlor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací.
  15. 15. β-karbolinová sloučenina podle nároku 14, kde uvedená sloučenina se skládá ze souboru skládajícího se z
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 je vodík a R8 je hexyl v S-konfiguraci a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo jeho fumarátová sůl;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v R-konfiguraci nebo jeho fumarátová sůl;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy a imidazolyl je v R-konfiguraci;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je v S-konfiguraci;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy ethyl a imidazolyl je v R-konfiguraci;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 a R8 jsou vždy n-pentyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
    R3, R4 a R7 jsou vždy vodík, R5 je methyl a R8 je cyklohexyl a imidazolyl je v Rkonfiguraci;
    R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 6-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 7-fluor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-methoxy, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
    R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 6-hydroxy, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 6-fluor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací nebo její hydrochloridová sůl;
    R3 a R4 jsou vždy vodík, R7 je 8-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací;
    106 • · ·
    R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 6-methyl, R5 a R8 jsou vždy n-pentyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací; a
    R3 a R4jsou vždy vodík, R7 je 6-chlor, R5 a R8 jsou vždy n-butyl a imidazolyl je racemická směs S- a R-konfigurací.
  16. 16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje βkarbolinovou sloučeninu podle nároku 12, obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
  17. 17. Způsob vyvolání agonistického účinku z jednoho nebo více somatostatinových subtypových receptorů u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že se uvedenému subjektu podá β-karbolinová sloučenina podle nároku 12, obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Způsob vyvolání antagonistického účinku z jednoho nebo více somatostatinových subtypových receptorů u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že se uvedenému subjektu podá β-karbolinová sloučenina podle nároku 12, obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Způsob vázání jednoho nebo více somatostatinových subtypových receptorů, u subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že se uvedenému subjektu podá β-karbolinová sloučenina podle nároku 12, obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  20. 20. Způsob léčení akromegalie, restenózy, Crohnovy nemoci, systematické sklerózy, externích a interních pankreatických pseudocyst a ascites, VlPoma, nesidoblastozy, hyperinsulinismu, gastrinomu, Zollinger-Ellisonova syndromu, průjmu, průjmu souvisejícího s AIDS, průjmu vyvolaném chemoterapií, sklerodermie, irritabilního střevního syndromu, pankreatitidy, obstrukce střeva, gastroesofageálního refluxu, duodenogastrického refluxu, Cushingova syndromu, gonadotropinomie, hyperparathyroidismu, Gravesovy nemoci, diabetické neuropatie, Pagetovy nemoci, polycystické choroby vaječníku, rakoviny, rakovinové kachexie, hypotenze, postprandiální hypotenze, paniky, adenomů vylučujících růstový hormon a adenomů vylučujících TSH u subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že • · zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 12, obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  21. 21. Způsob léčení diabetů mellitus, hyperlipidemie, necitlivosti k inzulínu, syndromu X, angiopatie, proliferativní retinopatie, a nefropatie; „dawn“ fenoménu, peptických vředů, enterokutaneózní a pankreátikokutaneózní fistule, Dumpingová syndromu, syndromu průjmu, akutní nebo chronické pankreatitidy a nádorů vylučujících gastrointestinální hormon, angiogenéze, zánětlivých chorob, jako je artritida; chronického odmítnutí aloimplantátu; angioplastiky; cévního štěpu a gastrointestinálního krvácení u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tí m, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  22. 22. Způsob inhibice proliferace heliobacter pylori u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podání uvedenému subjektu v případě potřeby β-karbolinové sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  23. 23. Způsob blokování sodíkového kanálku u subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  24. 24. Způsob blokování sodíkového kanálku u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  25. 25. Způsob zmírnění neuropatické bolesti u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  26. 26. Způsob zmírnění neuropatické bolesti u subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    108
  27. 27. Farmaceutický prostředek pro použití jako lokální anestetikum, vyznačující se t í m, že zahrnuje β-karbolinovou sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
  28. 28. Farmaceutický prostředek pro použití jako lokální anestetikum, vyznačující se t í m, že zahrnuje β-karbolinovou sloučeninu podle nároku 12 obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a případně farmaceuticky přijatelný nosič.
  29. 29. Způsob léčení jakékoliv patologie, choroby nebo klinického stavu, zahrnující glutamátové uvolnění v jejich etiologii v subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  30. 30. Způsob léčení jakékoliv patologie, choroby nebo klinického stavu, zahrnující glutamátové uvolnění v jejich etiologii v subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  31. 31. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j í c í se tím, že patologie, choroba nebo klinický stav je vybrán ze souboru, který zahrnuje psychiatrické choroby, hormonální stavy, metabolicky indukované poškození mozku, nedostatečnost sulfitové oxidázy, hepatickou encefalopatii spojenou se selháním jater, emézi, spasticitu, epilepsii, tinitus, bolest a zneužívání léčiv a úpadek.
  32. 32. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že patologie, choroba nebo klinický stav je vybrán ze souboru, který zahrnuje psychiatrické choroby, hormonální stavy, metabolicky indukované poškození mozku, nedostatečnost sulfitové oxidázy, hepatickou encefalopatii spojenou se selháním jater, emézi, spasticitu, epilepsii, tinitus, bolest a zneužívání léčiv a úpadek.
  33. 33. Způsob léčení jakékoliv patologie včetně neuronálního poškození u subjektu v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podání uvedenému
    109 subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  34. 34. Způsob léčení jakékoliv patologie včetně neuronálního poškození u subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání, uvedenému subjektu, β-karbolinové sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  35. 35. Způsob podle nároku 33, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená patologie je vybrána ze souboru, který zahrnuje Alzheimrovu nemoc, Huntingtonovu nemoc, Parkinsonovu nemoc, viry (včetně HIV)-indukovaná neurodegenerace, amyotropní laterální sklerózu (ALS), supranukleární paralýzu, olivoponto-cerebellární atrofii (OPCA), a vliv životního prostředí, exogenní neurotoxiny.
  36. 36. Způsob podle nároku 34, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená patologie je vybrána ze souboru, který zahrnuje Alzheimrovu nemoc, Huntingtonovu nemoc, Parkinsonovu nemoc, viry (včetně HIV)-indukovaná neurodegenerace, amyotropní laterální sklerózu (ALS), supranukleární paralýzu, olivoponto-cerebellární atrofii (OPCA), a vliv životního prostředí, exogenní neurotoxiny.
  37. 37. Způsob léčení arytmie u subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  38. 38. Způsob léčení arytmie u subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  39. 39. Způsob léčení epilepsie u subjektu v případě potřeby, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  40. 40. Způsob léčení epilepsie u subjektu v případě potřeby, vyznačující se • ·· · t í m, že zahrnuje podání uvedenému subjektu β-karbolinové sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
CZ20004580A 1998-06-12 1999-06-08 Beta-karbolinové sloučeniny CZ20004580A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9729798A 1998-06-12 1998-06-12
US8918098P 1998-06-12 1998-06-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004580A3 true CZ20004580A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=26780327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004580A CZ20004580A3 (cs) 1998-06-12 1999-06-08 Beta-karbolinové sloučeniny

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6586445B1 (cs)
EP (1) EP1086101B1 (cs)
JP (1) JP2002517500A (cs)
KR (1) KR20010071461A (cs)
CN (1) CN1169808C (cs)
AR (1) AR019153A1 (cs)
AT (1) ATE229954T1 (cs)
AU (1) AU761020B2 (cs)
CA (1) CA2335339A1 (cs)
CZ (1) CZ20004580A3 (cs)
DE (1) DE69904595T2 (cs)
DK (1) DK1086101T3 (cs)
ES (1) ES2188184T3 (cs)
HU (1) HUP0302962A2 (cs)
IL (1) IL140197A0 (cs)
NO (1) NO319532B1 (cs)
NZ (1) NZ508765A (cs)
PL (1) PL345589A1 (cs)
RU (1) RU2233841C2 (cs)
TW (1) TWI236477B (cs)
WO (1) WO1999064420A1 (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2796945B1 (fr) 1999-07-30 2002-06-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments
US6696418B1 (en) 1999-09-01 2004-02-24 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
US6495589B2 (en) 2000-04-28 2002-12-17 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US6720330B2 (en) 2000-11-17 2004-04-13 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
GB0108337D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
PL374174A1 (en) * 2001-06-25 2005-10-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Pharmaceutical compositions which inhibit proliferation of pituitary adenomas and method of use thereof
DE10136842A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-13 Schering Ag GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
PA8586801A1 (es) 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
CA2513141A1 (en) 2003-01-27 2004-08-12 Pfizer Inc. Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use
EP1961416B1 (en) 2003-05-05 2013-01-23 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl cyclase for treating psoriasis, rheumatoid arthritis or atherosclerosis.
ATE462432T1 (de) 2003-05-05 2010-04-15 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
EP1637521B1 (en) 2003-06-23 2013-06-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic heterocycle compound
KR20120007079A (ko) 2003-10-15 2012-01-19 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
KR101099206B1 (ko) * 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
ATE541835T1 (de) * 2004-02-05 2012-02-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
MXPA06012449A (es) 2004-04-26 2007-01-17 Pfizer Inhibidores de la enzima integrasa de vih.
DE602005002746T2 (de) 2004-04-26 2008-02-07 Pfizer Inc. Inhibitoren des hiv-integrase-enzyms
DE102004039382A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
PT1829874E (pt) * 2004-12-22 2014-04-10 Ono Pharmaceutical Co Composto tricíclico e sua utilização
AU2006214233A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives
AR056968A1 (es) * 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
JP5035865B2 (ja) * 2005-09-26 2012-09-26 国立大学法人高知大学 Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ菌株の増殖・運動抑制方法
US7879859B2 (en) * 2005-11-21 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Diagnosis and treatment of type 2 diabetes and other disorders
WO2007062175A2 (en) * 2005-11-21 2007-05-31 Amgen Inc. Spiro-substituted tricyclic heterocycles cxcr3 antagonists
CN101346375B (zh) 2005-11-23 2013-04-10 阿罗斯药物有限责任公司 调节门离子通道用组合物和方法
CA2652307A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
WO2009011836A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
WO2010045251A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CA2741259A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
TW201028414A (en) * 2009-01-16 2010-08-01 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
EP2519238B1 (de) * 2009-12-28 2014-08-13 Audiocure Pharma GmbH Beta-carboline zur behandlung von hörschäden und schwindel
WO2011088025A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
KR101256588B1 (ko) * 2010-02-17 2013-04-19 부산대학교 산학협력단 베타-카르볼린 알칼로이드를 함유하는 멜라닌 생성 촉진용 조성물
PL2691394T3 (pl) * 2011-03-28 2017-10-31 Sjt Molecular Res S L Związki do leczenia zespołu metabolicznego
CN105837569B (zh) * 2016-04-29 2017-12-26 华南农业大学 一种骆驼蓬碱噁唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN106995440B (zh) * 2017-05-26 2019-09-03 广西师范大学 1-吡啶-6-甲氧基-9-(2，3，4，5-四氟苄基)β-咔啉化合物及其合成方法和应用
CN107118212B (zh) * 2017-05-26 2019-12-03 广西师范大学 1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-碘苄)-β-咔啉、合成和应用
CN107141285B (zh) * 2017-05-26 2019-12-03 广西师范大学 1-吡啶-6-甲氧基-9-甲基苄-β-咔啉及其合成和应用
CN107163041B (zh) * 2017-05-26 2019-06-21 广西师范大学 一种β-咔啉化合物及其合成方法和应用
AR121683A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4
CN115466316A (zh) * 2021-06-10 2022-12-13 首都医科大学 抑制迁移的1-咪唑-β-咔啉-3-甲酰-RGDF及制备,抗癌转移作用和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378803A (en) * 1987-12-11 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Azole-fused peptides and processes for preparation thereof
DE4118741A1 (de) * 1991-06-05 1992-12-10 Schering Ag Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
RU2067980C1 (ru) * 1992-06-30 1996-10-20 Глэксо Груп Лимитед Производные лактама и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом 5-окситраптамина /5-нт/ на 5- нт3 -рецепторах или их физиологически приемлемые соли и соловаты
RU2068847C1 (ru) * 1994-05-18 1996-11-10 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИГИДРО- ИЛИ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО- β -КАРБОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ

Also Published As

Publication number Publication date
AR019153A1 (es) 2001-12-26
JP2002517500A (ja) 2002-06-18
US6586445B1 (en) 2003-07-01
IL140197A0 (en) 2002-02-10
EP1086101A1 (en) 2001-03-28
NO319532B1 (no) 2005-08-29
ATE229954T1 (de) 2003-01-15
CN1169808C (zh) 2004-10-06
DE69904595D1 (de) 2003-01-30
DK1086101T3 (da) 2003-03-31
RU2233841C2 (ru) 2004-08-10
HK1032049A1 (en) 2001-07-06
NO20006268L (no) 2001-01-29
CA2335339A1 (en) 1999-12-16
NO20006268D0 (no) 2000-12-11
ES2188184T3 (es) 2003-06-16
KR20010071461A (ko) 2001-07-28
CN1308632A (zh) 2001-08-15
NZ508765A (en) 2003-10-31
EP1086101B1 (en) 2002-12-18
AU761020B2 (en) 2003-05-29
WO1999064420A1 (en) 1999-12-16
PL345589A1 (en) 2001-12-17
AU4553699A (en) 1999-12-30
DE69904595T2 (de) 2003-11-27
TWI236477B (en) 2005-07-21
HUP0302962A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004580A3 (cs) Beta-karbolinové sloučeniny
US20040038970A1 (en) Beta-carboline compounds
EP1086086B1 (en) Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands
KR101990755B1 (ko) Ｃｇｒｐ 수용체 길항제
CA2817100C (en) Piperidinone carboxamide azaindane cgrp receptor antagonists
RS65986B1 (sr) Novi heterociklični derivati korisni kao shp2 inhibitori
US20090069319A1 (en) Imidazopyridine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
NO327655B1 (no) CGRP-reseptorantagonister, farmasoytisk preparat og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament
CA3162261A1 (en) Compounds modulating protein recruitment and/or degradation
AU2013329097B2 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
EP2435046A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of stress-related conditions
CN101495480A (zh) 作为降钙素基因相关肽受体拮抗剂的受限化合物
JP7553483B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニスト化合物
MXPA00012354A (en) &amp;bgr;-CARBOLINE COMPOUNDS
HK1032049B (en) Beta-carboline compounds
EA043511B1 (ru) Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
BR112021000103A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, e composto para uso no tratamento ou prevenção de dor, dor crônica e dor por câncer, adição e tolerância a analgésico, distúrbios e disfunções respiratórias selecionadas dentre asma, tosse, copd e tosse crônica refratária, doenças genitourinárias selecionadas dentre bexiga hiperativa, incontinência urinária, síndrome da bexiga dolorosa, disúria and endometriose, distúrbios cardiovasculares selecionados dentre síndrome do intestino irritável (ibs) e síndrome da boca ardente (bms) relacionada a enxaquecas e pruridos, doenças e distúrbios de órgãos viscerais
MXPA00012308A (en) Imidazolyl derivatives
HK1031873B (en) Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands