RS65986B1 - Novi heterociklični derivati korisni kao shp2 inhibitori - Google Patents

Novi heterociklični derivati korisni kao shp2 inhibitori

Info

Publication number
RS65986B1
RS65986B1 RS20241056A RSP20241056A RS65986B1 RS 65986 B1 RS65986 B1 RS 65986B1 RS 20241056 A RS20241056 A RS 20241056A RS P20241056 A RSP20241056 A RS P20241056A RS 65986 B1 RS65986 B1 RS 65986B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
tert
piperidine
butyl
substituted
Prior art date
Application number
RS20241056A
Other languages
English (en)
Inventor
Cunbo Ma
Panliang Gao
Shaojing Hu
Zilong Xu
Huifeng Han
Xinping Wu
Di Kang
Original Assignee
Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of RS65986B1 publication Critical patent/RS65986B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na izvesne nove pirazin derivate (Formule I, II, III ili IV) kao SHP2 inhibitori koji su prikazani kao Formula I, II, III ili IV, njihove sinteze i njihovu upotrebu za lečenje SHP2 posredovanih poremećaja. Tačnije, predmetni pronalazak je usmeren na spojene heterociklične derivate korisne kao inhibitore SHP2, metode za proizvodnju takvih jedinjenja i postupke za lečenje poremećaja posredovanog SHP2.
Stanje tehnike
[0002] SHP2 (Src Homologija-2 fosfataza je nereceptorska proteinska tirozin fosfataza koju kodira PTPN11 gen koji sadrži klasični domen tirozin fosfataze i dva N-terminalna domena Src homologije 2 (SH2) i dva C-terminalna SH2. domeni kontrolišu subćelijsku lokalizaciju i funkcionalnu regulaciju SHP2 u njegovom neaktivnom stanju, N-terminalni SH2 domen blokira PTP domen i ova auto inhibicija se oslobađa vezivanjem SH2 domena za specifična mesta fosfotirozina na receptorima ili adapterskim proteinima povezanim sa receptorom. Stimulacija, na primer, citokinima ili faktorima rasta dovodi do izlaganja katalitičkog mesta što rezultira enzimskom aktivacijom SHP2.
[0003] SHP2 je široko izražen i učestvuje u višestrukim procesima ćelijske signalizacije, kao što su Ras-Erk, PI3K-Akt, Jak-Stat, Met, FGFR, EGFR i insulinski receptori i NF-kB putevi, u kojima igra važnu ulogu u proliferacija, diferencijacija, održavanje ćelijskog ciklusa i migracija.
[0004] Hiperaktivacija SHP2 katalitičke aktivnosti uzrokovana ili germinativnim ili somatskim mutacijama u PTPN11, identifikovana je kod pacijenata sa Noonan, sindromom, Leopardovim sindromom, juvenilnom mijelomonocitnom leukemijom, mijelodisplastičnim sindromom, akutnom limfoblastom B ćelija, akutnom limfoblastnom leumoblastom i leukemijom. Pored toga, aktivirajuće mutacije PTPN 11 pronađene su i kod čvrstih tumora, kao što su rak pluća, rak debelog creva, melanom, neuroblastom i hepatocelularni karcinom. Stoga, prisustvo aktiviranog ili naviše regulisanog SHP2 proteina u ljudskim kancerima i drugim bolestima čini SHP2 odličnom metom za razvoj novih terapija. Jedinjenja predmetnog otkrića ispunjavaju potrebu za malim molekulima da bi inhibirali aktivnost SHP2.
Kratak opis pronalaska
[0005] U skladu sa pronalaskom, obezbeđeno je jedinjenje koje je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0006] U izvođenju pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje koje je
Kratak opis otkrića
[0007] Predmetno otkriće se odnosi na heterociklična jedinjenja pirazina korisna kao inhibitori SHP2 i za lečenje stanja posredovanih SHP2. Jedinjenja koja su ovde otkrivena imaju opštu strukturu kao Formula I ili farmaceutski prihvatljiva so:
Svaki R1je nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
R2je -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -N3, karboksil, -NHC1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -CONH2, -CONHC1-6alkil, -CON(C1-6alkil)2, -COC1-6alkil, -NHCOC1-6alkil, -NC1-6alkil-CO-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil ili -C5-10heterociklični; ili
R2se kombinuje sa R1za koji je vezan kako bi obrazovao 6-10 člani aril, 5-10 člani heteroaril ili 5-10 člani heterociklični prsten, i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono
supstituisan;
Svaki Y1je nezavisno N ili CR1a;
Svaki R1dje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
R3je -H ili -NH2;
Svaki R4ai R4bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil; ili
R4ai R4bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju CO, C=NH, ili C=N-OH;
p je 0, 1, 2 ili 3;
Svaki R5ai R5bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil; ili
R5ai R5bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3-10 člani heterociklični ili 5-10 člani heteroaril ili C=NR5c, i R5cje -H, ili -C1-6alkil; i svaki sistem prstena je nezavisno opciono supstituisan;
q je 0, 1, 2, 3 ili 4;
W je odsutan, -O, -S ili -NRw; i Rwje -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -CO-C1-6alkil, -CO-OC1-6alkil, -C1-6alkil-O- C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
prsten A je odsutan ili 3-10 člani prsten;
--- predstavlja jednostruku vezu ili dvostruku vezu;
Kada je prsten A odsutan, Y2je CR2aR2b, NR2aili O, i Y3je CK3aR3b, NR3aili O;
Kada je prsten A 3-10 člani prsten,
i) Y2je CR2aili N, i Y3je CR3aili N, kada --- predstavlja jednostruku vezu; ili ii) Y2je C, i Y3je C, kada --- predstavlja dvostruku vezu;
Svaki od R2ai R2bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
Svaki od R3ai R3bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
Svaki R6je nezavisno -H, halogen, -NR6aR6b, -CN, -OH, -NO2, okso, =O, karboksil, -C1-6alkoksi, -C1-6alkil, -C1-6alkilen-NR6aR6b, -C1-6alkilen-O-C1-6alkil, -C1-6alkilen-CO-OR6a, -C1-6alkilen-C3-10heterociklični, -C1-6alkilen-C5-10heteroaril, -C1-6alkilen-CO-NR6aR6b, -C1-6alkilen-NR6a-CO-NR6aR6b, -C1-6alkilen-NR6a-CO-C1-6alkil, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -C3-10carbociklični, -C3-10heterociklični, -CO-C1-6alkil, -COC1-6alkilen-NR6aR6b, -CO-NR6a-C3-10heterociklični, -CO-NR6a-C3-10heterociklični, -CO-C3-10heterociklični, -OC1-6alkilen-CO-OR6a, -O-C1-6alkilen-CO-NR6aR6b, -O-C1-6alkilen-NR6aR6b, -O-C3-10karbociklični, -OC3-10heterociklični, -NR6a-CO-C1-6alkil, -NR6aCO-NR6aR6b, -NR6a-CO-C5-10heteroaril, -NR6a-C1-6alkilen-NR6aR6b, -NR6a-C1-6alkilen-C3-10heterociklični, -NR6a-C1-6alkilen-C5-10heteroaril, -NR6a-SO2C1-6alkil, -SC1-6alkil, -SONR6aR6b, -SO2NR6aR6b, -SO-C1-6alkil, -SO2C1-6alkil, -PO(C1-6alkil)2, -PO(C1-6alkoksi)2, -C3-10heterociklični ili -C5-10heteroaril; od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan; i n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili
Dva susedna R6se mogu spojiti zajedno kako bi obrazovala 6-člani aril, 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, -C3-6heterociklični ili -C3-6karbociklični, i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan;
Svaki od R6ai R6bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil.
[0008] U nekim primerima Formule I:
Svaki R1je nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil;
R2je -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -N3, karboksil, -NHC1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, -CONH2, -CONHC1-6alkil, -CON(C1-6alkil)2, -COC1-6alkil, -NH-CO-C1-6alkil, -NC1-6alkil-CO-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil ili -C5-10heterociklični; ili
R2kombinuje se sa R1za koji je vezan da obrazuje 5-10 člani heteroaril ili 5-10 člani heterociklični prsten, i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan;
Svaki Y1je nezavisno N ili CR1a;
Svaki R1aje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
R3je -H ili -NH2;
Svaki od R4ai R4bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil; ili
R4ai R4bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju CO;
p je 0, 1, 2 ili 3;
Svaki od R5ai R5bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil; ili
R5ai R5bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3-10 člani heterociklični ili 5-10 člani heteroaril; i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan;
q je 1, 2, 3 ili 4;
W je odsutan, O, NRwili S;
Rwje -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -CO-C1-6alkil, -CO-OC1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
Prsten A je odsutan ili 3-10 člani prsten;
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu;
Kada je prsten A odsutan, Y2je -CR2aR2b, -NR2aili -O, i Y3je -CR3aR3b, -NR3aili O;
Kada je prsten A 3-10 člani prsten,
i) Y2je CR2aili N, i Y3je CR3aili N, kada predstavlja jednostruku vezu; ili ii) Y2je C, i Y3je C , kada predstavlja dvostruku vezu;
Svaki od R2ai R2bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
Svaki od R3ai R3bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
Svaki R6je nezavisno -H, halogen, -NR6aR6b, -CN, -OH, -NO2, okso, =O, karboksil, -C1-6alkoksi, -C1-6alkil, -C1-6alkilen-NR6aR6b, -C1-6alkilen-O-C1-6alkil, -C1-6alkilen-CO-OR6a, -C1-6alkilen-C3-10heterociklični, -C1-6alkilen-C5-10heteroaril, -C1-6alkilen-CO-NR6aR6b, -C1-6alkilen-NR6a-CO-NR6aR6b, -C1-6alkilen-NR6a-CO-C1-6alkil, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-C1-6alkil, -CO-C1-6alkilen-NR6aR6b, -CONR6a-C3-10heterociklični, -CO-NR6a-C3-10heterociklični, -CO-C3-10heterociklični, -O-C1-6alkilen-CO-OR6a, -OC1-6alkilen-CO-NR6aR6b, -O-C1-6alkilen-NR6aR6b, -O-C3-10karbociklični, -NR6a-CO-C1-6alkil, -NR6a-CONR6aR6b, -NR6a-CO-C5-10heteroaril -NR6a-C1-6alkilen-NR6aR6b, -NR6a-C1-6alkilen-C3-1-10heterociklični, -NR6a-C1-6alkilen-C5-10heteroaril, -S-C1-6alkil, -SONR6aR6b, -SO2NR6aR6b, -SO-C1-6alkil, -SO2C1-6alkil, -PO(C1-6alkil)2, -C3-10heterociklični ili -C5-10heteroaril, i svaki od kojih je nezavisno opciono supstituisan;
i n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili
Dva susedna R6mogu biti spojena zajedno kako bi obrazovali 6-člani aril, 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, -C3-6heterociklični ili -C3-6karbociklični, i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan;
Svaki od R6ai R6bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil.
[0009] U nekim primerima Formule I, svaki R1je nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; -C1-6alkil; -C1-6alkoksi; -C1-6alkil supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili -C1-6alkoksi supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi.
[0010] U nekim primerima Formule I, svaki R1je nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; -C1-3alkil; -C1-3alkoksi; -C1-6alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi, ili -C1-6alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi.
[0011] U nekim primerima Formule I, svaki R1je nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; metil; etil; propil; izopropil; metoksi; etoksi; propoksi; izopropoksi; -C1-3alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili C1-3alkoksi supstituisani sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0012] U nekim primerima Formule I, svaki R1je nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; metil; etil; propil; izopropil; metoksi; etoksi; propoksi; izopropoksi; ili metil supstituisan sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno odabran između -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0013] U nekim primerima Formule I, svaki R1je nezavisno -Cl, ili -H.
[0014] U nekim primerima Formule I, R2je -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; -N3; karboksil; -C1-6alkil; -C1-6alkoksi; -NHC1-6alkil; -N(C1-6alkil)2; -CONH2; -CONHC1-6alkil; -CON(C1-6alkil)2; -COC1-6alkil; -NHCOC1-6alkil; -N(C1-6alkil)-CO-C1-6alkil; -C5-10heterociklični; -C1-6alkil supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili -C1-6alkoksi supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C4-3alkil ili -C1-3alkoksi.
[0015] U nekim primerima Formule I, R2je -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; -N3; karboksil; -C1-3alkil; -C1-3alkoksi; -NHC1-3alkil; -N(C1-3alkil)2; -CONH2; -CONHC1-3alkil; -CON(C1-3alkil)2; -COC1-3alkil; -NHCOC1-3alkil; -N(C1-3alkil)-CO-C1-3alkil; -C5-10heterociklični; -C1-6alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili -C1-6alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi.
[0016] U nekim primerima Formule I, R2je -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; -N3; karboksil; metil; etil; propil; izopropil; metoksi; etoksi; propoksi; izopropoksi; -NHCH3; -N(CH3)2; -CONH2; -CONHCH3; -CON(CH3)2; -COCH3; -NHCOCH3; -N(CH3)-COCH3;
-C1-3alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili C1-3alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0017] U nekim primerima Formule I, R2je -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; metil; etil; propil; izopropil; metoksi; etoksi; propoksi; izopropoksi; ili metil supstituisan sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno odabran između -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0018] U nekim primerima Formule I, R2je -NH2.
[0019] U nekim primerima Formule I, R2se kombinuje sa R1za koji je vezan kako bi se obrazovao 5-10 člani heteroaril ili 5-10 člani heterociklični prsten, i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -CONH2, supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkoksi, supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkil, -C1-6alkilen-O-C1-6alkil, -C1-6alkilen-COOH, -C1-6alkilen-NHCONH2, -CO-N(C1-6alkil)2, -C1-6alkilen-NHCO-C1-6alkil, -CO-CO-N(C1-6alkil)2, -CO-C1-6alkil, -SONH2, -SO2NH2, -SOCH3, -SO2CH3, -C5-10heterociklični ili -C5-10heteroaril.
[0020] U nekim primerima Formule I, R2se kombinuje sa R1za koji je vezan kako bi se obrazovao 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 7-člani heteroaril, 8-člani heteroaril, 9-člani heteroaril, 5-člani heterociklični, 6-člani heterociklični, 7-člani heterociklični, 8-člani heterociklični ili 9-člani heterociklični; i svaki od heteroarila ili heterocikla sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana između N ili O; i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -CONH2, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, -C1-3alkilen-O-C1-3alkil, -C1-3alkilen-COOH, -C1-3alkilen-NHCONH2, -CO-N(C1-3alkil)2, -C1-3alkilen-NHCO-C1-3alkil, -CO-CO-N(C1-3alkil)2, -CO-C1-3alkil, -SONH2, -SO2NH2, -SOCH3ili -SO2CH3.
[0021] U nekim primerima Formule I, R2se kombinuje sa R1za koji je vezan kako bi se obrazovao 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 7-člani heteroaril, 8-člani heteroaril, 5-člani heterociklični, 6-člani heterociklični, 7-člani heterociklični ili 8-člani heterociklični; i svaki od heteroarila ili heterocikla sadrži 1 heteroatom odabran između N ili O; i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; okso; =O; -CONH2; metil; etil; propil; izopropil; metoksi; etoksi; propoksi; izopropoksi; -CH2OCH3; -CH2COOH; -CH2NHCONH2; -CON(CH3)2; -CH2NHCOCH3; -CO-CON(CH3)2; -COCH3; -C1-3alkil supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2ili karboksil; ili -C1-3alkoksi supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2ili karboksil.
[0022] U nekim primerima Formule I, R2se kombinuje sa R1za koji je vezan kako bi obrazovao 5-člani heterocikl, i opciono supstituisan sa -F ili -COCH3.
[0023] U nekim primerima Formule I, R2i R1uz koji je vezan, zajedno sa aromatičnim prstenom za koji je vezan obrzauje
[0024] U nekim primerima Formule I, svaki Y1je nezavisno N ili CH.
[0025] U nekim primerima Formule I, svaki od R4ai R4bje nezavisno -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ilu nesupstituisani -C1-6alkil; ili R4ai R4bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju C=O, C=NH, ili C=N-OH.
[0026] U nekim primerima Formule I, svaki od R4ai R4bje nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; -C1-3alkil; -C1-3alkoksi; -C1-6alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili C1-6alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili R4ai R4bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju C=O.
[0027] U nekim primerima Formule I, svaki od R4ai R4bje nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; metil; etil; propil; izopropil; metoksi; etoksi; propoksi; izopropoksi; C1-3alkil supstituisan with -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili C1-3alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili R4ai R4bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju C=O.
[0028] U nekim primerima Formule I, svaki od R4ai R4bje nezavisno -H, -NH2, -OH, metil, etil, metoksi, etoksi; ili R4ai R4bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju C=O.
[0029] U nekim primerima Formule I, p je 0, 1, 2 ili 3.
[0030] U nekim primerima Formule I, svaki od R4ai R4bje nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -I; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; -C1-3alkil; -C1-3alkoksi; -C1-6alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili -C1-6alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili R5ai R5bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl, 6-člani heterocikl, 7-člani heterocikl, 8-člani heterocikl, 9-člani heterocikl, 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 7-člani heteroaril, 8-člani heteroaril ili 9-člani heteroaril; i svaki od heterocikla ili heteroarila sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana između N ili O; i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil.
[0031] U nekim primerima Formule I, svaki od R5aili R5bje nezavisno -H, -NH2, -OH, metil, etil, metoksi ili etoksi; ili R3ai R3bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl, 6-člani heterocikl, 5-člani heteroaril ili 6-člani heteroaril; i svaki od heterocikla ili heteroarila sadrži 1 heteroatom odabran između N ili O.
[0032] U nekim primerima Formule I, svaki od R5aili R5bje nezavisno -H ili -NH2.
[0033] U nekim primerima Formule I, W je odsutan, O, ili NRw.
[0034] U nekim primerima Formule I, W je NRw, i Rwje -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -COC1-3alkil, -COOC1-3alkil, -C1-3alkil-CO-C1-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil.
[0035] U nekim primerima Formule I, W je NRw, i Rwje -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; metil; etil; propil; izopropil; metoksi; etoksi; propoksi; izopropoksi; metil-CO-metil; -C1-3alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili C1-3alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0036] U nekim primerima Formule I, prsten A je 6-člani aril, 7-člani aril, 8-člani aril, 9-člani aril, 10-člani aril; 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 7-člani heteroaril, 8-člani heteroaril, 9-člani heteroaril, 10-člani heteroaril; 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl, 6-člani heterocikl, 7-člani heterocikl, 8-člani heterocikl, 9-člani heterocikl, 10-člani heterocikl; 3-člani karbocikl, 4-člani karbocikl, 5-člani karbocikl, 6-člani karbocikl, 7-člani karbocikl, 8-člani karbocikl, 9-člani karbocikl ili 10-člani karbocikl; i svaki od heteroarila sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrani između N, O ili S; svaki od heterocikala sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabranih između N ili O.
[0037] U nekim primerima Formule I, prsten A je 6-člani aril, 7-člani aril, 8-člani aril; 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 7-člani heteroaril, 8-člani heteroaril; 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl, 6-člani heterocikl, 7-člani heterocikl, 8-člani heterocikl; 3-člani karbocikl, 4-člani karbocikl, 5-člani karbocikl, 6-člani karbocikl, 7-člani karbocikl ili 8-člani karbocikl; i svaki od heteroarila sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabranih između N, O ili S; svaki od heterocikala sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabranih između N ili O.
[0038] U nekim primerima Formule I, prsten A je
[0039] U nekim primerima Formule I, prsten A je
[0040] U nekim primerima Formule I, Y2je CR2aili N, i Y3je CR3aili N.
[0041] U nekim primerima Formule I, Y2je CR2ai Y3je CR3a.
[0042] U nekim primerima Formule I, svaki od R2ai R2bje nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; -C1-3alkil; -C1-3alkoksi; -C1-6alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili -C1-6alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi.
[0043] U nekim primerima Formule I, svaki od R2ai R2bje nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; metil; etil; propil; izopropil; metoksi; etoksi; propoksi; izopropoksi; -C1-3alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili -C1-3alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0044] U nekim primerima Formule I, svaki od R2ai R2bje nezavisno -H ili metil.
[0045] U nekim primerima Formule I, R2aje -H ili metil, i R2b je -H.
[0046] U nekim primerima Formule I, R2ai R2bsu oba -H.
[0047] U nekim primerima Formule I, Y2je CH ili N, i Y3je CH ili N.
[0048] U nekim primerima Formule I, Y2je CH, i Y3je CH.
[0049] U nekim primerima Formule I, Y2je CH, i Y3je N.
[0050] U nekim primerima Formule I, Y2je N, i Y3je CH.
[0051] U nekim primerima Formule I, svaki od R3ai R3bje nezavisno -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil, -C1-3alkoksi, ili -C1-6alkil ili -C1-6alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi.
[0052] U nekim primerima Formule I, svaki od R3ai R3bje nezavisno -H.
[0053] U nekim primerima Formule 1, svaki R6je nezavisno -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NR6aR6b, -CN, -OH, okso, =O, karboksil, -C1-6alkoksi, -C1-6alkil, -C1-6alkilen-NR6aR6b, -C1-6alkilen-O-C1-6alkil, -C1-6alkilen-CO-OR6a, -C1-6alkilen-C5-10heterocikl, -C1-6alkilen-C5-10heteroaril, -C1-6alkilen-CO-NR6aR6b, -C1-6alkilen-NR6a-CONR6aR6b, -C1-6alkilen-NR6a-CO-C1-6alkil, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-C1-6alkil, -CO-C1-6alkilen-NR6aR6b, -CO-NR6a-C5-10heterocikl, -CO-NR6a-C5-10heterocikl, -CO-C5-10heterocikl, -O-C1-6alkilen-CO-OR6a, -O-C1-6alkilen-CO-NR6aR6b, -O-C1-6alkilen-NR6aR6b, -O-C5-10karbocikl, -NR6a-CO-C1-6alkil, -NR6a-CONR6aR6b, -NR6a-CO-C5-10heteroaril, -NR6a-C1-6alkilen-NR6aR6b, -NR6a-C1-6alkilen-C3-10heterocikl, -NR6a-C1-6alkilen-C5-10heteroaril, -S-C1-6alkil, -SO2NR6aR6b, -SO2C1-6alkil, -PO(CH3)2, -C5-10heterocikl ili -C5-10heteroaril, i od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil; ili dva susedna R6mogu biti spojena zajedno kako bi obrazovali 6-člani aril; 3-člani karbocikl, 4-člani karbocikl, 5-člani karbocikl, 6-člani karbocikl; 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril; 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl ili 6-člani heterocikl; i svaki od heteroarila ili heterocikla sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između N, O ili S; i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, okso, karboksil, -CONH2, -PO(C1-6alkil)2, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil.
[0054] U nekim primerima Formule I, svaki R6je nezavisno -H, -F, -Cl, -Br, -NR6aR6b, -CN, -OH, okso, =O, karboksil, -C1-6alkoksi, -C1-6alkil, -C1-6alkilen-NR6aR6b, -C1-6alkilen-O-C1-6alkil, -C1-6alkilen-CO-OR6a, -C1-6alkilen-C5-10heterocikl, -C1-6alkilen-C5-10heteroaril, -C1-6alkilen-CO-NR6aR6b, -C1-6alkilen-NR6a-CO-NR6aR6b, -CONR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-C1-6alkil, -CO-NR6a-C5-10heterocikl, -CO-C5-10heterocikl, -O-C5-10karbocikl, -NR6a-CO-C1-6alkil, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-C1-6alkilen-NR6aR6b, -NR6a-C1-6alkilen-C3-10heterocikl, -SC1-6alkil, -SO2NR6aR6b, -SO2C1-6alkil, -C5-10heterocikl ili -C5-10heteroaril, i od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan -F, -Cl, Br, -NH2, -OH, karboksil, okso, =O, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili dva susedna R6mogu biti spojena zajedno kako bi obrazovali 6-člani aril; 5-člani karbocikl, 5-člani heteroaril ili 5-člani heterocikl; i svaki od heteroarila ili heterocikla sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N, O ili S; i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, okso, karboksil, -CONH2, -PO(CH3)2, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0055] U nekim primerima Formule I, svaki R6je nezavisno -H, -F, -Cl, -Br, -NR6aR6b, -CN, -OH, okso, =O, karboksil, -C1-3alkoksi, -C1-3alkil, -C1-3alkilen-NR6aR6b, -C1-3alkilen-O-C1-3alkil, -C1-3alkilen-CO-OR6a, -C1-3alkilen-C5-6heterocikl, -C1-3alkilen-C5-6heteroaril, -C1-3alkilen-CO-NR6aR6b, -C1-3alkilen-NR6a-CO-NR6aR6b, -CONR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-C1-3alkil, -CO-NR6a-C5-6heterocikl, -CO-C5-6heterocikl, -O-C5-6karbocikl, -NR6a-CO-C1-6alkil, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-C1-3alkilen-NR6aR6b, -NR6a-C1-6alkilen-C3-6heterocikl, -SC1-3alkil, -SO2NR6aR6b, -SO2C1-3alkil, -C5-6heterocikl ili -C5-6heteroaril, i od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno odabran između -F, -Cl, Br, -NH2, -OH, karboksil, okso, =O, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili dva susedna R6mogu biti spojena zajedno kako bi obrazovala 6-člani aril; 5-člani karbocikl, 5-člani heteroaril ili 5-člani heterocikl; i svaki od heteroarila ili heterocikla sadrži 1, ili 2 heteroatoma odabrana između N, O ili S; i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata svaki nezavisno odabran između -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, okso, karboksil, -CONH2, -PO(CH3)2, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0056] U nekim primerima Formule I, svaki R6je nezavisno -F, -Cl, -Br, =O, -OH, -CN, -NH2,
-CH3,
-CF3,
ili dva susedna R6mogu biti povezana zajedno tako da obrazuju
[0058] U nekim primerima Formule I, prsten A i dva susedna R6uzeti zajedno obrazuju
svaki od prstena A je nezavisno opciono supstituisan sa drugim jednim ili više R6.
[0060] U nekim primerima Formule I, svaki od R6ai R6bje nezavisno -H; -F;- Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; -C1-3alkil; -C1-3alkoksi; -C1-3alkil supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili -C1-3alkoksi supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi.
[0061] U nekim primerima Formule I, svaki od R6ai R6bje nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; metil; etil; propil; izopropil; metoksi; etoksi; propoksi; izopropoksi; -C1-3alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili -C1-3alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0062] U nekim primerima Formule I, svaki od R6aand R6bje nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; karboksil; metil; etil; izopropil; metoksi; metil supstituisan sa -F, -Cl, -NH2, -OH, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; etil supstituisan sa -F, -Cl, -NH2, -OH, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili propil supstituisan sa -F, -Cl, -NH2, -OH, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0063] U nekim primerima Formule I, svaki od R6ai R6bje nezavisno -H, -CH3, -OH, ili -CH2CH2OH.
[0064] U nekim od primera Formule I, jedinjenje je Formule II:
R3je -H ili -NH2;
Svaki od R4aili R4bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkoksi, ili supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkil; ili
R4ai R4bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju C=O, C=NH, ili C=N-OH;
p je 0, 1, 2 ili 3;
Svaki od R5aili R5bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkoksi, ili supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkil; ili
R5ai R5bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3-10 člani heterocikl ili 5-10 člani heteroaril; i svaki sistem prstena je nezavisno opciono supstituisan;
q je 0,1, 2, 3 ili 4;
Prsten A je odsutan ili 3-10 člani prsten;
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu;
Kada je prsten A odsutan, Y2je CR2aR2b, NR2aili O, i Y3je CR3aR3b, NR3aili O;
Kada je prsten A 3-10 člani prsten, i,
i) Y2je CR2aili N, i Y3je CR3aili N, kada predstavlja jednostruku vezu; ili ii) Y2je C, i Y3je C, kada predstavlja dvostruku vezu;
Svaki od R2ai R2bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkoksi, ili supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkil;
Svaki od R3ai R3bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkoksi, ili supstituisan ilinesupstituisan -C1-6alkil;
Svaki R6je nezavisno -H, halogen, -NR6aR6b, -CN, -OH, -NO2, okso, =O, karboksil, -C1-6alkoksi, -C1-6alkil, -C1-6alkilene-NR6aR6b, -C1-6alkilene-O-C1-6alkil, -C1-6alkilen-CO-OR6a, -C1-
6alkilen-C3-10heterocikl, -C1-6alkilen-C5-10heteroaril, -C1-6alkilen-CO-NR6aR6b, -C1-6alkilen-NR6a-CO-NR6aR6b, -C1-6alkilen-NR6a-CO-C1-6alkil, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-C1-6alkil, -CO-C1-6alkilen-NR6aR6b, -CONR6a-C3-10heterocikl, -CO-NR6a-C3-10heterocikl, -CO-C3-10heterocikl, -O-C1-6alkilen-CO-OR6a, -OC1-6alkilen-CO-NR6aR6b, -O-C1-6alkilen-NR6aR6b, -O-C3-10karbocikl, -NR6a-CO-C1-6alkil, -NR6a-CONR6aR6b, -NR6a-CO-C5-10heteroaril, -NR6a-C1-6alkilen-NR6aR6b, -NR6a-C1-6alkilen-C3-10heterocikl, NR6a-C1-6alkilen-C5-10heteroaril, -S-C1-6alkil, -SONR6aR6b, -SO2NR6aR6b, -SO-C1-6alkil, -SO2-C1-6alkil, -PO(C1-6alkil)2, -C3-10heterocikl ili -C5-10heteroaril, i od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan;
i n je 0, 1, 2 ili 3; ili dva susedna i mogu se spojiti zajedno kako bi obrazovali 6-člani aril, 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, -C3-6heterocikl ili -C3-6karbocikl, i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan;
Svaki od R6ai R6bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkoksi ili supstituisan ili nesupstituisan -C1-6alkil.
[0065] U nekim primerima Formule II, svaki od R4aili R4bje nezavisno -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil; ili R4ai R4bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju C=O.
[0066] U nekim primerima Formule II, svaki od R4aili R4bje nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; karboksil; metil; etil; metoksi; etoksi; metil substituted with -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, metoksi ili etoksi; etil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, metoksi ili etoksi; metoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, metoksi ili etoksi; ili etoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, metoksi ili etoksi; ili R4ai R4bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju C=O.
[0067] U nekim primerima Formule II, p je 0, 1 ili 2.
[0068] U nekim primerima Formule II, svaki od R5ai R5bje nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; karboksil; -C1-3alkil;- C1-3alkoksi; -C1-3alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili -C1-3alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-3alkil ili -C1-3alkoksi; ili R5ai R5bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl ili 6-člani heterocikl; i svaki od heterocikla sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana između N ili O; i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -C1-6alkil, ili -C1-6alkoksi.
[0069] U nekim primerima Formule II, svaki od R5aili R5bje nezavisno -H; -Cl; -Br; -NH2; -OH; karboksil; metil; etil; metoksi; etoksi; metil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil ili metoksi; etil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil ili metoksi; metoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil ili metoksi; ili etoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil ili metoksi; ili R5ai R5bzajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezana obrazuju
i *C predstavlja atom ugljenika za koji su R5ai R5bvezani.
[0070] U nekim primerima Formule II, prsten A je 6-člani aril, 7-člani aril, 8-člani aril, 9-člani aril; 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 7-člani heteroaril, 8-člani heteroaril, 9-člani heteroaril; 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl, 6-člani heterocikl,
7-člani heterocikl, 8-člani heterocikl, 9-člani heterocikl; 3-člani karbocikl, 4-člani karbocikl, 5-člani karbocikl, 6-člani karbocikl, 7-člani karbocikl, 8-člani karbocikl or 9-člani karbocikl; i svaki od heteroarila sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N, O ili S; svaki od heterocikala sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N ili O.
[0071] U nekim primerima Formule II, prsten A je 6-člani aril, 7-člani aril, 8-člani aril; 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 7-člani heteroaril, 8-člani heteroaril; 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl, 6-člani heterocikl, 7-člani heterocikl, 8-člani heterocikl;
3-člani karbocikl, 4-člani karbocikl, 5-člani karbocikl, 6-člani karbocikl, 7-člani karbocikl ili 8-člani karbocikl; i svaki od heteroarila sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana između N, O ili S; svaki od heterocikala sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana između N ili O.
[0072] U nekim primerima Formule II, prsten A je
[0073] U nekim primerima Formule II, prsten A je
[0074] U nekim primerima Formule II, Y2je CR2aili N, Y3je CR3aili N.
[0075] U nekim primerima Formule II, svaki od R2a, R2b, R3ai R3bje nezavisno -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; metil; etil; propil; izopropil; metoksi; etoksi; propoksi; izopropoksi; -C1-3alkil supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi; ili -C1-3alkoksi supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metil, etil, propil, izopropil, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi.
[0076] U nekim primerima Formule II, svaki od R2a, R2b, R3ai R3bje nezavisno -H ili metil.
[0077] U nekim primerima Formule II, R2a, R2b, R3ai R3bsu svi -H.
[0078] U nekim primerima Formule II, Y2je CH ili N, i Y3je CH ili N.
[0079] U nekim primerima Formule II, Y2je C, i Y3je C.
[0080] U nekim primerima Formule II, svaki R6 je nezavisno -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -N(CH3)2, -CN, -OH, okso, =O, karboksil, -C1-3alkoksi, -C1-3alkil, -CH2NH2, -C1-3alkilen-OCH3, -CH2-COOH, -CH2-COO-C1-3alkil, -CH2-C5-10heterocikl, -C1-3alkilen-CO-NR6aR6b, -CH2NH-CO-NR6aR6b, -CO-NR6aR6b, -COCO-NR6aR6b, -COC1-3alkil, -CONH-C5-10heterocikl, -CO-5-člani heterocikl, -CO-6-člani heterocikl, -O-5-člani karbocikl, -O-6-člani karbocikl, -NH-CO-C1-3alkil, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-C1-3alkilen-NR6aR6b, -NR6a-C1-3alkilen-C5-10heterocikl, -S-C1-
3alkil, -SO2NH2, -SO2CH3, 5-člani heterocikl, 6-člani heterocikl, 5-člani heteroaril, ili 6-člani heteroaril, i od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, okso, =O, supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil; ili dva susedna R6mogu bitis pojena zajedno kako bi obrazovali 6-člani aril; 3-člani karbocikl, 4-člani karbocikl, 5-člani karbocikl, 5-člani heteroaril, 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl ili 5-člani heterocikl; i svaki od heteroarila ili heterocikala sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N, O ili S; i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, okso, karboksil, -CONH2, -PO(C1-3alkil)2, supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil.
[0081] U nekim primerima Formule II, svaki R6je nezavisno -F, -Cl, -Br, -NH2, -N(CH3)2, -CN, -OH, okso, =O, karboksil, metoksi, etoksi, metil, etil, izopropil, -CH2NH2, -CH2CH2OCH3, -CH2-COOH, -CH2NH-CONHCH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -CONHOH, -CONHCH2CH2OH, -CO-CON(CH3)2, -COCH3, -SO2NH2, -SO2CH3, -SCH3, -NHCOCH3,
i od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa -F, -NH2, -OH, okso, =O, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil.
[0082] U nekim primerima Formule II, svaki R6je nezavisno metil, metoksi, =O, okso, -OH, -
[0083] U nekim primerima Formule II, prsten A i dva susedna R6uzeti zajedno kako bi odbrazovali
upstituisan sa jednim ili više R6.
[0084] U nekim primerima Formule II, svaki od R6ai R6bje nezavisno -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil.
[0085] U nekim primerima Formule II, svaki od R6ai R6bje nezavisno -H, -Cl, -Br, -NH2, -OH, karboksil, metil, etil, metoksi, etoksi propoksi, izopropoksi, metil supstituisan sa -OH, ili etil supstituisan sa -OH.
[0086] U nekim primerima Formule II, svaki od R6ai R6bje nezavisno -H, -CH3, -OH, ili -CH2CH2OH.
[0087] U nekim primerima Formule II, n je 0, 1 ili 2.
[0088] U nekim primerima Formule I, jedinjenje je III:
R1je -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
R2is -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil; ili
R1se kombinuje sa R2za koji je vezan kakob i obrazovao 5-10 člani heterociklični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N ili O, i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -CONH2, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani
-C1-6alkil, ili -CO-C1-6alkil;
Y1je N ili CH;
R3 je -H ili -NH2;
Prsten B je 6-člani aril, 5-6 člani heteroaril, 3-6 člani karbocikl ili 3-6 člani heterocikl;
Y3je CH, N ili C;
R7je halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -CONH2, -NH-COCH3, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil; i m je 0, 1 ili 2.
[0089] U nekim primerima Formule III, R1se kombinuje sa R2 za koji je vezna kako bi obrazovao 5-člani heterocikl, 6-člani heterocikl, 7-člani heterocikl, 8-člani heterocikl, 9-člani heterocikl ili 10-člani heterocikl; i svaki od heterocikala sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana između N ili O; i svaki od sistemskog prsten je nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, okso, =O, supstituisani ilir nesupstituisani -C1-3alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil, ili -CO-C1-3alkil.
[0090] U nekim primerima Formule III, R1se kombinuje sa R2za koji je vezan kako bi obrazovao
i sistemski prsten je nezavisno opciono supstituisan sa -F ili -COCH3. U nekim primerima Formule III, R1se kombinuje sa R2za koji su vezani kako bi obrzaovali
[0091] U nekim primerima Formule III, prsten B je 6-člani aril, 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 3-člani karbocikl, 4-člani karbocikl, 5-člani karbocikl, 6-člani karbocikl, 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl ili 6-člani heterocikl; i svaki od heteroarila ili heterocikala sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N, O ili S.
[0092] U nekim primerima Formule III, prsten B je
[0093] U nekim primerima Formule III, R7je -NH2, -CN, okso, =O, -CONH2, -NH-COCH3, metil ili metoksi.
[0094] U nekim primerima Formule III, m je 0 ili 1.
[0095] U nekim primerima Formule I, jedinjenje je Formula IV:
R1je -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani- C1-6alkil;
R2je -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -NHC1-6alkil, -N(C1-6alkil)2, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil; ili R1se kombinuje sa R2za koji je vezan kakob i obrazovali 5-12 člani heterociklični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N ili O, i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -CONH2, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil, ili -CO-C1-6alkil;
Y1je N ili CH;
R3je -H ili -NH2;
Prsten D je 6-člani aril, 5- člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 3- člani karbocikl, 4-člani karbocikl, 5-člani karbocikl, 6-člani karbocikl, 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl, ili 6-člani heterocikl;
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu; i
i) Y2je CR2aili N, i Y3je CR3aili N, kada predstavlja jednostruku vezu; ili ii) Y2je C, i Y3je C, kada predstavlja dvostruku vezu;
Svaki od R2ai R3aje -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil;
R8je halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -SO2NR8aR8b, -S-C1-6alkil, -SO-C1-
6alkil, -SO2-C1-6alkil, -CO-NR8aR8b, -PO(C1-6alkil)2, -PO(C1-6alkoksi)2, -NR8a-CO-C1-6alkil, -NR8a-CO-NR8aR8b, -O-C5-10karbocikl, -O-C5-10heterocikl, -C5-10heterocikl ili -C5-10heteroaril, -C5-10aril, -C1-6alkoksi, ili -C1-6alkil; i od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan; i t je 0, 1, 2 ili 3; i
Svaki od R8ai R8bje nezavisno H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani or nesupstituisani -C1-6alkil.
U nekim primerima Formule IV, R2je -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil; ili R1se kombinuje sa R2 za koji je vezan kakob i obrazovali 5-10 člani heterociklični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N ili O, i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa halogen, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -CONH2, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani -C1-6alkil, ili -CO-C1-6alkil;
U nekim primerima Formule IV, R2je -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -NHC1-3alkil, -N(C1-3alkil)2, -C1-3alkoksi, -C1-3alkil; ili R1se kombinuje sa R2za koji je vezan kako bi obrazovali 5-,6-, ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1, ili 2 heteroatoma odabrana između N ili O, i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -CONH2, metoksi, etoksi, metil, etil, -CO-metil, ili -CO-etil;
U nekim primerima Formule IV, R2je -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, -NHCH3, -N(CH3)2, metoksi, etoksi, metil, ili etil; ili R1se kombinuje sa R2za koji je vezan kako bi obrazovali 5- člani heterocikl koji sadrži 1 heteroatom odabrana između N ili O, ili 6-člani heterocikl prsten koji sadrži 1 heteroatom odabrana između N ili O; i svaki od sistema prstena je nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -CONH2, metoksi, etoksi, metil, etil, -CO-metil, ili -CO-etil;
U nekim primerima Formule IV, R1i R2, zajedno sa aromatičnim prstenom za koji su vezani obrazuju
i prsten F1 ili F2 je nezavisno opciono supstituisan sa -F ili -COCH3.
U nekim primerima Formule IV, R1se kombinuje sa R2za koji je vezan kako bi obrazovali
[0096] U nekim primerima Formule IV, R2je -NH2.
[0097] U nekim primerima Formule IV, R1je -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil.
[0098] U nekim primerima Formule IV, R1je -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, metoksi, etoksi, metil, ili metil supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabrana između halogena.
[0099] U nekim primerima Formule IV, R1je -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; karboksil; metil; ili metil supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabrana između -F, -Cl, ili -Br.
[0100] U nekim primerima Formule IV, R1je -Cl.
[0101] U nekim primerima Formule IV, prsten D je 6-člani aril, 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 3-člani karbocikl, 4-člani karbocikl, 5-člani karbocikl, 6-člani karbocikl, 3-člani heterocikl, 4-člani heterocikl, 5-člani heterocikl ili 6-člani heterocikl; i svaki od heteroarila ili heterocikla sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N, O ili S.
[0102] U nekim primerima Formule IV, prsten D je 6-člani aril, 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 3-člani karbocikl, 4-člani karbocikl, 5-člani karbocikl, 5-člani heterocikl ili 6-člani heterocikl; i svaki od heteroarila ili heterocikla sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana između N, O ili S.
[0103] U nekim primerima Formule IV, prsten D je
[0104] U nekim primerima Formule IV, Y2je CR2aili N, i Y3je CR3aili N.
[0105] U nekim primerima Formule IV, svaki od R2ai R3aje -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil.
[0106] U nekim primerima Formule IV, svaki od R2ai R3aje -H, metil ili metoksi.
[0107] U nekim primerima Formule IV, Y2je CH ili N, i Y3je CH ili N.
[0108] U nekim primerima Formule IV, oba Y2i Y3su C.
[0109] U nekim primerima Formule IV, R8is -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -SO2NR8aR8b, -S-C1-6alkil, -CO-NR8aR8b, -NR8a-CO-C1-6alkil, -NR8a-CO-NR8aR8b, -O-C5-10karbocikl, -C5-10heterocikl ili -C5-10heteroaril, -C1-6alkoksi, ili -C1-6alkil; i od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, okso, =O, supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkoksi, ili supstituisani ili nesupstituisani -C1-3alkil.
[0110] U nekim primerima Formule IV, R8je -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, -SO2NR8aR8b, -S-C1-3alkil, -CO-NR8aR8b, -NH-CO-C1-3alkil, -NH-CO-NR8aR8b, -O-C5-10karbocikl, -C5-10heterocikl, -C5-10heteroaril, -C1-3alkoksi, ili -C1-3alkil; i od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, okso, =O, -C1-3alkoksi, ili -C1-
3alkil.
[0111] U nekim primerima Formule IV, R8je -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, karboksil, okso, =O, metil, etil, proproil, izopropoil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, -SO2NR8aR8b, -S-C1-3alkil, -CO-NR8aR8b, -NH-COC1-3alkil, -NH-CO-NR8aR8b, -O-C5-10karbocikl, -C5-10heterocikl ili -C5-10heteroaril; i od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, okso, =O, metoksi, etoksi, metil, ili etil.
[0112] U nekim primerima Formule IV, C5-10karbocikl je 5-člani karbocikl, 6-člani karbocikl, 7-člani karbocikl, 8-člani karbocikl, 9-člani karbocikl ili 10-člani karbocikl; C5-10heterocikl je 5-člani heterocikl, 6-člani heterocikl, 7-člani heterocikl, 8-člani heterocikl, 9-člani heterocikl ili 10-člani heterocikl; i C5-10heteroaril je 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, 7-člani heteroaril, 8-člani heteroaril, 9-člani heteroaril ili 10-člani heteroaril; i svaki od heterocikala ili heteroarila sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana između N, O ili S.
[0113] U nekim primerima Formule IV, R8je -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, okso, =O, metil, etil, izopropoil, metoksi, -SO2CH3, -SCH3, -CONH2, -NH-COCH3, -NH-CONHCH3,
[0114] U nekim primerima Formule IV, R8je -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, okso, =O, metil, metoksi, -SO2CH3, -SCH3, -CONH2, -NH-COCH3, -NH-CONHCH3,
ili
[0115] U nekim primerima Formule IV, t je 0, 1 ili 2.
[0116] U nekim primerima Formule I, II, III ili IV, jedinjenje je
[0117] Prema pronalasku, jedinjenje je (S)-1’(5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-i)-5,7-dihidrospiro [ciklopenta[b]piridin-6,4’-piperidin]-5-amin (Jedinjenje 30), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0118] Ovde je takođe otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so Formule I, II, III ili IV i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Štaviše, u kompoziciji, pomenuto jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so formule I, II, III ili IV je u težinskom odnosu prema ekscipijensu u opsegu od oko 0.0001 do oko 10.
[0119] Ovde je takođe otkrivena upotreba gore navedene farmaceutske kompozicije za pripremu leka.
[0120] Lek može biti za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja posredovanih aktivnošću SHP2.
[0121] Bolest ili poremećaj posredovan aktivnošću SHP2 može biti rak, metastaza raka, kardiovaskularna bolest, imunološki poremećaj, fibroza ili okularni poremećaj.
[0122] Bolest ili poremećaj posredovan aktivnošću SHP2 može biti jedna ili više odabranih između Nunanov sindrom, Leopard sindrom, juvenilne mijelomonocitne leukemije, neuroblastom, melanom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, akutna mijeloidna leukemija bromode, akutna mijeloidna leukemija tumor, rak pluća, rak debelog creva, rak glave, karcinom želuca, limfom, glioblastom, rak želuca, rak pankreasa i njihove kombinacije.
[0123] Dodatno je otkrivena upotreba najmanje jednog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli Formule I, II, III ili IV za pripremu leka.
[0124] Lek može biti za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja posredovanih aktivnošću SHP2.
[0125] Bolest ili poremećaj posredovan aktivnošću SHP2 može biti rak, metastaze kancera, kardiovaskularna bolest, imunološki poremećaj, fibroza ili okularni poremećaj.
[0126] Bolest ili poremećaj posredovan aktivnošću SHP2 može biti jedan ili više odabranih od Noonanov sindrom, Leopard sindrom, juvenilne miklomonocitne leukemije, neuroblastom, melanom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, akutna mijeloidna leukemija bromota, akutna mijeloidna leukemija tumor, rak pluća, rak debelog creva, rak glave, karcinom želuca, limfom, glioblastom, rak želuca, rak pankreasa i njihove kombinacije.
[0127] Ovde je dodatno otkrivena upotreba najmanje jednog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli Formule I, II, III ili IV, ili farmaceutske kompozicije opisane gore, za pripremu leka.
[0128] Lek može biti za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja posredovanih aktivnošću SHP2.
[0129] Bolest ili poremećaj posredovan aktivnošću SHP2 može biti rak, metastaza raka, kardiovaskularna bolest, imunološki poremećaj, fibroza ili okularni poremećaj.
[0130] Bolest ili poremećaj posredovan aktivnošću SHP2 može biti jedan ili više odabranih od Noonanov sindrom, Leopard sindrom, juvenilne mijelomonocitne leukemije, neuroblastom, melanom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, akutna mijeloidna leukemija bronha, leukemija tumor, rak pluća, rak debelog creva, rak glave, karcinom želuca, limfom, glioblastom, rak želuca, rak pankreasa i njihove kombinacije.
[0131] Ovde je dodatno otkriven postupak lečenja pacijenta koji ima stanje koje je posredovano aktivnošću SHP2, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli Formule I, II, III ili IV, ili gore opisane farmaceutske kompozicije.
[0132] Stanje posredovano aktivnošću SHP2 može biti rak, metastaze raka, kardiovaskularna bolest, imunološki poremećaj, fibroza ili okularni poremećaj.
[0133] Stanje posredovano aktivnošću SHP2 može biti Noonan sindrom, Leopardov sindrom, juvenilne mijelomonocitne leukemije, rak jetre, neuroblastom, melanom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, akutna mijeloidna leukemija, rak dojke, rak dojke rak pluća, rak debelog creva, rak glave, karcinom želuca, neuroblastom, limfom, glioblastom, rak želuca, rak pankreasa i njihove kombinacije.
[0134] Ovde je dodatno otkriven postupak lečenja karcinoma izabran iz grupe koju čine Nunanov sindrom, Leopardov sindrom, juvenilne mijelomonocitne leukemije, rak jetre, neuroblastom, melanom, skvamocelularni karcinom glave i vrata, akutna mijeloidna leukemija, kancer jednjaka, rak pluća, rak debelog creva, kancer glave, karcinom želuca, neuroblastom, limfom, glioblastom, rak želuca, rak pankreasa i njihove kombinacije, koji se sastoje od davanja efikasne količine najmanje jednog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli Formule I, II, III ili IV, ili farmaceutske kompozicije opisane gore sisaru kome je potrebno takvo lečenje efikasne.
[0135] Izraz "halogen", kao što je korišćeno ovde, ukoliko nije drugačije naznačeno, označava flor, hlor, brom ili jod. Poželjne halogen grupe uključuju F, Cl i Br. Izrazi "haloC1-
6alkil", "haloC2-6alkenil", "haloC2-6alkinil" i "haloC1-6alkoksi" označava C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili C1-6alkoksi gde je jedan ili više (naročito, 1, 2 ili 3) atoma vodonika je zamenjeno sa atomima halogena, naročito atomima fluora ili hlora. U nekim primerima, poželjni su fluoroC1-6alkil, fluoroC2-6alkenil, fluoroC2-6alkinil i fluoroC1-6alkoksi grupe, naročito fluoroC1-3alkil, na primer, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3i fluoroC1-3alkoksi grupe, na primer, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2ili OCH2CF3, a posebno CF3, OCF3i OCHF2.
[0136] Kao što je korišćeno vode, ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil obuhvataju zasićene monovalentne radikale ugljovodonika koji imaju prave, razgranate ili ciklične ostatke. Na primer, alkil radikali obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, nbutil, izobutil, sek-butil, t-butil, ciklobutil, n-pentil, 3-(2-metil) butil, 2-pentil, 2-metilbutil, neopentil, ciklopentil, n-heksil, 2-heksil, 2-metilpentil i cikloheksil. Slično,C1-8, kao u C1-8alkil je definisan da identifikuje grupu koja ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika u linernom ili razgranatom rasporedu.
[0137] Alkilen označava difunkcionalnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika iz alkil grupe koja je gore definisana. Na primer, metilen (odn., -CH2-), etilen (odn., -CH2-CH2- ili -CH(CH3)-) i propilen (odn., -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)- ili -CH2-CH(CH3)-).
[0138] Alkoksi radikali su etri kiseonika formirani od prethodno opisanih ravnih, razgranatih ili cikličnih alkil grupa.
[0139] Izraz "aril", kao što je korišćeno ovde, osim ako nije drugačije naznačeno, sam ili kao deo drugog supstituenta se odnosi na monociklični ili policiklični aromatični ugljovodonik. Fenil i naftil su poželjni aril. Najpoželjniji aril je fenil.
[0140] Izraz "heterocikl", kao što je koriščeno ovde, osim ako nije drugačije naznačeno, sam ili kao deo drugog supstituenta se odnosi na nesupstituisane i supstituisane mono- ili policiklične nearomatične, delimično nezasićene ili potpuno zasićene prstenaste sisteme koji sadrže jedan ili više heteroatoma. Poželjni heteroatomi uključuju N, O i S, uključujući N-okside, okside sumpora i diokside. Poželjno je da prsten ima tri do osam članova i da je ili potpuno zasićen ili ima jedan ili više stepeni nezasićenosti. Višestruki stepeni supstitucije, poželjno jedan, dva ili tri, uključeni su u ovu definiciju.
[0141] Primeri ovakvih heterocikličnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, oksopiperazinil, oksopiperidinil, oksoazepinil, azepinil, tetrahidrofuran, dioksolanil, tetrahidroimidazolil, tetrahidrotilohidrotiazolil, tetrahidrotitrazoil morfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon i oksadiazolil.
[0142] Izraz "heteroaril", kao što je korišćeno ovde, osim ako nije drugačije naznačeno, sam ili kao deo drugog supstituenta se odnosi na sistem aromatičnog prstena koji sadrži ugljenik(e) i najmanje jedan heteroatom. Heteroaril može biti monocikličan ili policikličan, supstituisan ili nesupstituisan. Monociklična heteroaril grupa može imati 1 do 4 heteroatoma u prstenu, dok policiklična heteroaril može da sadrži 1 do 10 heteroatoma. Policiklični heteroaril prsten može da sadrži spojeni, spiro ili premošteni prstenasti spoj, na primer, biciklični heteroaril je policiklični heteroaril. Biciklični heteroarilni prstenovi mogu da sadrže od 8 do 12 atoma članova. Monociklični heteroarilni prstenovi mogu da sadrže od 5 do 8 atoma članova (kaboni i heteroatomi). Primeri heteroarilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na tienil, furanil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazolil, pirolil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, piridazinil, indolil, azaindolil, benzimidoksazolil, benzimidazolil, indazolil , benzoksazolil , benzopirazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil adenil, hinolinil ili izohinolinil.
[0143] Izraz "cikloalkil" kao što je korišćeno ovde, osim ako nije drugačije naznačeno, sam ili kao deo drugog supstituenta se odnosi na supstituisanu ili nesupstituisanu monocikličnu, bicikličnu ili policikličnu zasićenu ili delimično nezasićenu ugljovodoničnu grupu, koja opciono uključuje alkilensku vezivnu grupu preko kojeg cikloalkil može biti vezan. Primeri "cikloalkil" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i tako dalje.
[0144] Izraz odnosi na grupu
[0145] Izraz "okso" se odnosi na radikal =O.
[0146] Kad god se izraz ‘’alkil“ ili ‘’aril“ ili bilo koji od njihovih korena prefiksa pojavljuje u nazivu supstituenta (npr. aralkil ili dialkilamino), osim ako nije drugačije naznačeno, sam ili kao deo drugog supstituenta, on će se tumačiti kao da uključuje ona ograničenja navedena gore za "alkil" i "aril". Određeni brojevi atoma ugljenika (npr. C1-6) će se nezavisno odnositi na broj atoma ugljenika u alkil ostatku ili na alkil deo većeg supstituenta u kome se alkil pojavljuje kao koren prefiksa.
[0147] Supstituenti dva "R1" Formule I, II, III ili IV mogu biti isti ili različiti. Slično kao "R1", dva "Y1" u Formuli I, II, III ili IV mogu biti ista ili različita.
[0148] Jedinjenja koja su ovde opisana, kao što su određena jedinjenja Formule I, II, III ili IV, mogu da sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika (ili hiralne centre) u R ili S konfiguraciji. Ovo otkriće uključuje racemske mešavine, relativne i apsolutne stereoizomere i mešavine relativnih i apsolutnih stereoizomera.
[0149] Ovde opisana jedinjenja, kada su posebno označena kao R- ili S-izomer, bilo u hemijskom nazivu ili na crtežu, treba da se razumeju kao obogaćeni R-izomer ili S-izomer, respektivno. Na primer, u bilo kojoj od ovde opisanih varijanti, takav obogaćeni R- ili S-označeni izomer može biti suštinski slobodan (npr., sa manje od 5%, manje od 1%, ili se ne može detektovati, kao što je određeno hiralnom HPLC) od drugi izomer za odgovarajući hiralni centar. Obogaćeni R- ili S-izomeri se mogu pripremiti postupcima koji su ilustrovani u ovoj prijavi, kao što je korišćenjem hiralne pomoćne supstance kao što je R- ili S-tercbutilsulfinamid u procesu sinteze. Drugi postupci za dobijanje obogaćenih R- ili S-izomera ovde uključuju, ali nisu ograničene na, hiralnu HPLC, prečišćavanja stereoizomerne smeše, kao što je racemična smeša. Opšti postupci za odvajanje stereoizomera (kao što su enantiomeri i/ili dijastereomeri) korišćenjem HPLC su poznate u tehnici.
[0150] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu postojati u izotopskom obeleženom ili obogaćenom obliku koji sadrži jedan ili više atoma koji imaju atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se najčešće nalaze u prirodi. Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni izotopi. Izotopi atoma kao što su vodonik, ugljenik, fosfor, sumpor, fluor, hlor i jod uključuju, ali nisu ograničeni na 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl i 125I. Jedinjenja koja sadrže druge izotope ovih i/ili drugih atoma su u okviru ovog pronalaska. U nekim realizacijama, jedan ili više atoma vodonika bilo kog od ovde opisanih jedinjenja mogu biti supstituisani sa deuterijumom da bi se dobila odgovarajuća jedinjenja obeležena ili obogaćena deterijumom.
[0151] Izraz "subjekat" (alternativno ovde naveden kao "pacijent") kao što je ovde korišćen se odnosi na životinju, poželjno sisar, najpoželjnije čovek, koji je bio predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta.
[0152] Izraz "sistemi prstena" kao što je koriščeno ovde, osim ako nije drugačije naznačeno, uključuje, ali nije ograničeno na karbociklični prsten, heterociklični prsten, heteroaromatični prsten, itd., takođe može uključivati samo heterociklični prsten, i/ili heteroaromatični prsten, i slično, posebno uključuje koji prstenovi treba da budu određeni u skladu sa kontekstom, ali u svakom slučaju „sistemi prstenova“ ne uključuju cikloalkil baziran na C1-6alkil ili C1-3alkil grupi, i ne uključuju cikloalkoksi na bazi C1-6alkoksi ili C1-3alkoksi grupa.
[0153] Jedinjenja Formule I, II, III ili IV mogu imati različite izomerne oblike. Na primer, bilo koji asimetrični atom ugljenika može biti prisutan u (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguraciji, poželjno u (R)- ili (S)-konfiguraciji. Supstituenti na dvostrukoj vezi ili posebno na prstenu mogu biti prisutni u m cis-( = Z-) ili trans (= E-) obliku. Jedinjenja stoga mogu biti prisutna kao mešavine izomera ili poželjno kao čisti izomeri, poželjno kao čisti dijastereomeri ili čisti enantiomeri.
[0154] Kada se koristi oblik množine (npr. jedinjenja, soli), to uključuje jedninu (npr. jedno jedinjenje, jedna so). "Jedinjenje" ne isključuje da je (npr. u farmaceutskoj formulaciji) prisutno više od jednog jedinjenja Formule 1, II, III ili IV (ili njegove soli), pri čemu "a" samo predstavlja neodređeni član. "A" se stoga poželjno može čitati kao "jedan ili više", manje poželjno alternativno kao "jedan".
[0155] "SHP2" znači "Src Homologija-2 fosfataza" i takođe je poznat kao SH-PTP2, SH-PTP3, Syp, PTP1D, PTP2C, SAP-2 ili PTPNl1.
[0156] Kanceri koji sadrže "PTPNll mutacije" uključuju, ali nisu ograničeni na njih: N58Y, D61Y, V; E69K; A72V, T, D; E76G, Q, K (ALL); G60A: D61Y; E69V; F71K; A72V; T731; E76G, K; R289G; G503V (AML); G60R, D61Y, V, N; Y62D; E69K; A72T, V; T731; E76K, V, G, A, Q; El39D; G503A, R; Q506P (JMML); G60V; D61V; E69K; F71L; A72V; E76A (MDS), Y63C (CMML); Y62C; E69K; T507K (neuroblastoma); V46L; N38S; E76V (kancer pluća), R138Q (melanoma); E76G (kancer debelog creva)
[0157] Izraz "kompozicija", kao što je korišćeno ovde, je namenjen da obuhvati proizvod koji sadrži navedene sastojke u određenim količinama, kao i svaki proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacija navedenih sastojaka u određenim količinama. Shodno tome, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja iz predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak, kao i postupci za dobijanje ovih jedinjenja su takođe deo ovog otkrića. Štaviše, neki od kristalnih oblika za jedinjenja mogu postojati kao polimorfi i kao takvi treba da budu uključeni u ovo otkriće. Pored toga, neka od jedinjenja mogu da formiraju solvate sa vodom (odn. hidrati) ili uobičajenim organskim rastvaračima i takvi solvati takođe treba da budu obuhvaćeni obimom ovog otkrivanja.
[0158] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti prisutna u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja predmetnog pronalaska odnose se na netoksične "farmaceutski prihvatljive soli". Farmaceutski prihvatljivi oblici soli uključuju farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske ili bazne/katjonske soli. Farmaceutski prihvatljiva kisela/anjonska so uopšteno ima oblik u kome je bazni azot protoniran sa neorganskom ili organskom kiselinom. Reprezentativne organske ili neorganske kiseline su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, perhlorovodonična, sumporna, azotna, fosforna, sirćetna, propionska, glikolna, mlečna, jantarna, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, benzojeva, sulfonsulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, metan oksalna, pamoična, 2-naftalensulfonska, p-toluensulfonska, cikloheksansulfamska, salicilna, saharinska ili trifluorosirćetna kiselina. Farmaceutski prihvatljive bazne/katjonske soli uključuju, ali nisu ograničene na aluminijum, kalcijum, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum i cink.
[0159] Ovde su otkriveni prolekovi jedinjenja ovog otkrića. Uopšteno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja koja se in vivo lako pretvaraju u potrebno jedinjenje.
[0160] Konvencionalne procedure za izbor i pripremu pogodnih derivata prolekova opisane su, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0161] Predviđeno je da definicija bilo kog supstituenta ili promenljive na određenoj lokaciji u molekulu bude nezavisna od njegovih definicija negde drugde u tom molekulu.
Podrazumeva se da supstituenti i obrasci supstitucije na jedinjenjima iz ovog otkrića mogu biti izabrani od strane prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja se mogu lako sintetizovati tehnikama poznatim u tehnici, kao i onim postupcima koji su ovde izloženi.
[0162] Predemtno otkriće uključuje jedinjenja koja mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način mogu dovesti do dijastereomera i optičkih izomera. Ovo otkriće uključuje sve takve moguće dijastereomere kao i njihove racemske smeše, njihove suštinski čiste rastvorene enantiomere, sve moguće geometrijske izomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0163] Gore navedene Formule I, II, III ili IV su prikazane bez definitivne stereohemije na određenim pozicijama. Predmetno otkriće uključuje sve stereoizomere Formule I, II, III ili IV i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Dalje, mešavine stereoizomera kao i izolovani specifični stereoizomeri su takođe uključeni. Tokom sintetičkih postupaka koji se koriste za dobijanje takvih jedinjenja, ili u korišćenju postupaka racemizacije ili epimerizacije poznatih stručnjacima, proizvodi takvih postupaka mogu biti mešavina stereoizomera.
[0164] Kada postoji tautomer jedinjenja Formule I, II, III ili IV, predmetno otkriće uključuje sve moguće tautomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihove smeše, osim tamo gde je drugačije navedeno.
[0165] Kada jedinjenje Formule I, II, III ili IV i njegove farmaceutski prihvatljive soli postoje u obliku solvata ili polimorfnih oblika, predmetno otkriće uključuje sve moguće solvate i polimorfne oblike. Tip rastvarača koji formira solvat nije posebno ograničen sve dok je rastvarač farmakološki prihvatljiv. Na primer, mogu se koristiti voda, etanol, propanol, aceton ili slično.
[0166] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih neoksičnih baza ili kiselina. Kada je jedinjenje predmetnog pronalaska kiselo, njegova odgovarajuća so se može pogodno pripremiti od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza, uključujući neorganske baze i organske baze. Kada je jedinjenje predmetnog pronalaska bazno, njegova odgovarajuća so se može pogodno pripremiti od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Pošto su jedinjenja Formule 1, II, III ili TV namenjena za farmaceutsku upotrebu, poželjno je da se obezbede u suštinski čistom obliku, na primer najmanje 60% čistoće, pogodnije najmanje 75% čistoće, posebno najmanje 98% čistoće (% su na bazi težine za težinu).
[0167] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska sadrže jedinjenje predstavljeno Formulom I, II, III ili IV (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) kao aktivni sastojak, farmaceutski prihvatljiv nosač i opciono druge terapeutske sastojke ili adjuvanse.
Kompozicije obuhvataju kompozicije pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu i parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravensku) primenu, iako će najpogodniji put u svakom datom slučaju zavisiti od određenog domaćina i prirode i težine uslova za kojima se daje aktivni sastojak. Farmaceutske kompozicije mogu biti prikladno predstavljene u obliku jedinične doze i pripremljene bilo kojim od metoda dobro poznatih u farmaciji.
[0168] U praksi, jedinjenja predstavljena Formulom I, II, III ili IV, ili njihov prolek, ili metabolit, ili farmaceutski prihvatljive soli, predmetnog otkrića mogu se kombinovati kao aktivni sastojak u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim tehnikama farmaceutskog mešanja. Nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od oblika preparata koji se želi za primenu, na primer, oralni ili parenteralni (uključujući intravenski). Prema tome, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti predstavljene kao diskretne jedinice pogodne za oralnu primenu kao što su kapsule, kapsule ili tablete koje sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka. Dalje, kompozicije se mogu predstaviti kao prah, kao granule, kao rastvor, kao suspenzija u vodenoj tečnosti, kao nevodena tečnost, kao emulzija ulje u vodi ili kao voda u ulju. tečna emulzija. Pored uobičajenih doznih oblika koji su gore navedeni, jedinjenje predstavljeno Formulom I, II, III ili IV, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, takođe se mogu davati putem sredstava za kontrolisano oslobađanje i/ili uređaja za oslobađanje. Kompozicije se mogu pripremiti bilo kojim od farmaceutskih metoda. Uopšteno, takve metode uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa nosačem koji čini jedan ili više neophodnih sastojaka. Uopšteno, kompozicije se pripremaju jednoličnim i intimnim mešanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili sa oba. Proizvod se zatim može pogodno oblikovati u željenu prezentaciju.
[0169] Prema tome, ovde otkrivene farmaceutske kompozicije mogu uključivati farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljivu so, formule I, II, III ili IV. Jedinjenja Formule I, II, III ili IV, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, takođe mogu biti uključena u farmaceutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih jedinjenja.
[0170] Upotrebljeni farmaceutski nosač može biti, na primer, čvrst, tečan ili gas. Primeri čvrstih nosača uključuju laktozu, terra alba, saharozu, talk, želatin, agar, pektin, bagrem, magnezijum stearat i stearinsku kiselinu. Primeri tečnih nosača su šećerni sirup, ulje od kikirikija, maslinovo ulje i voda. Primeri gasovitih nosača uključuju ugljen-dioksid i azot. U pripremanju kompozicija za oralni dozni oblik, može se koristiti bilo koji pogodan farmaceutski medijum. Na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi za ukus, konzervansi, sredstva za bojenje i slično mogu se koristiti za formiranje oralnih tečnih preparata kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori; dok se nosači kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, agensi za granulaciju, lubrikanti, veziva, agensi za dezintegraciju i slično mogu koristiti za formiranje oralnih čvrstih preparata kao što su praškovi, kapsule i tablete. Zbog lakoće primene, tablete i kapsule su poželjne oralne dozne jedinice u kojima se koriste čvrsti farmaceutski nosači. Opciono, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama.
[0171] Tableta koja sadrži kompoziciju predmetnog pronalaska se može pripremiti kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka ili adjuvansa. Kompresovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem, u odgovarajućoj mašini, aktivnog sastojka u slobodno tečHćem obliku kao što su prah ili granule, opciono pomešane sa vezivom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, površinski aktivnim ili disperznim agensom. Oblikovane tablete se mogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini, mešavine praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Svaka tableta poželjno sadrži od oko 0.05 mg do oko 5 g aktivnog sastojka i svaka kapsula ili kapsula poželjno sadrži od oko 0.05 mg do oko 5 g aktivnog sastojka. Na primer, formulacija namenjena za oralnu primenu ljudima može da sadrži od oko 0.5 mg do oko 5 g aktivnog agensa, kombinovanog sa odgovarajućom i prikladnom količinom materijala za nosač koji može da varira od oko 5 do oko 95 procenata ukupne kompozicije. Jedinični dozni oblici će generalno sadržati između od oko lmg do oko 2 g aktivnog sastojka, tipično 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ili 10 mg.
[0172] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku pogodne za parenteralnu primenu mogu se pripremiti kao rastvori ili suspenzije aktivnih jedinjenja u vodi. Može se uključiti pogodma površinski aktivna supstanca (surfactant), kao što je, na primer, hidroksipropilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim smešama u uljima. Dalje, može se uključiti konzervans da bi se sprečio štetan rast mikroorganizama.
[0173] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku pogodne za upotrebu za injekcije uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije. Štaviše, kompozicije mogu biti u obliku sterilnih prahova za ekstemporanu pripremu takvih sterilnih rastvora ili disperzija za injekcije. U svim slučajevima, konačni oblik za injekciju mora biti sterilan i mora biti efikasno tečan da bi se lakše ubrizgavalo. Farmaceutske kompozicije moraju biti stabilne u uslovima proizvodnje i skladištenja; stoga, poželjno je da se zaštiti od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (npr., glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), biljna ulja i njihove odgovarajuće smeše.
[0174] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti u obliku pogodnom za lokalnu upotrebu kao što je, na primer, aerosol, krema, mast, losion, prašak za prašinu ili slično. Dalje, kompozicije mogu biti u obliku pogodnom za upotrebu u transdermalnim uređajima. Ove formulacije se mogu pripremiti korišćenjem jedinjenja predstavljenog Formulom I, II, III ili IV ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, putem konvencionalnih metoda obrade. Kao primer, krema ili mast se pripremaju mešanjem hidrofilnog materijala i vode, zajedno sa oko 5% do oko 10% jedinjenja, da bi se dobila krema ili mast željene konzistencije.
[0175] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti u obliku pogodnom za rektalnu primenu i nosač je čvrsta supstanca. Poželjno je da smeša formira supozitorije jedinične doze. Pogodni nosači uključuju kakao puter i druge materijale koji se obično koriste u tehnici. Supozitorije se mogu pogodno formirati tako što se prvo mešanje kompozicije sa omekšalim ili rastopljenim nosačem(ima), nakon čega sledi hlađenje i oblikovanje u kalupima.
[0176] Pored gore navedenih sastojaka nosača, gore opisane farmaceutske formulacije mogu uključivati, po potrebi, jedan ili više dodatnih sastojaka nosača kao što su razblaživači, puferi, agensi za ukus, veziva, površinski aktivni agensi, zgušnjivači, maziva, konzervansi (uključujući antioksidante) i slično. Štaviše, mogu se uključiti i drugi adjuvansi kako bi se formulacija učinila izotoničnom sa krvlju primaoca. Kompozicije koje sadrže jedinjenje opisano Formulom I, II, III ili IV, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se takođe pripremiti u obliku praha ili tečnog koncentrata.
[0177] Uopšteno, nivoi doze u redosledu od oko 0.01 mg/kg do oko 150 mg/kg telesne težine dnevno su korisni u lečenju gore navedenih stanja, ili alternativno oko 0.5 mg do oko 7 g po pacijentu dnevno. Na primer, zapaljenje, rak, psorijaza, alergija/astma, bolesti i stanja imunog sistema, bolesti i stanja centralnog nervnog sistema (CNS), mogu se efikasno lečiti primenom od oko 0.01 do 50 mg jedinjenja po kilogram telesne težine dnevno, ili alternativno oko 0.5 mg do oko 3.5 g po pacijentu dnevno.
[0178] Podrazumeva se, međutim, da će nivo specifične doze za svakog određenog pacijenta zavisiti od niza faktora uključujući starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, put primene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova i ozbiljnost određene bolesti koja je podvrgnuta terapiji.
Primeri
[0179] Sledeći Primeri su dati da bolje ilustruju predmetno otkriće. Jedinjenje navedeno u zahtevu 1 je jedinjenje iz Primera 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Druga jedinjenja otkrivena u sledećim primerima nisu navedena u zahtevima. Svi delovi i procenti su težinski i sve temperature su stepeni Celzijusa, osim ako nije izričito navedeno drugačije. Sledeće skraćenice su korišćene u primerima:
Intermedijer A1
[0180] U rastvor 6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1.50 g, 9.25 mmol) u DMF (10 mL) u atmosferi azota dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju , 1.11 g, 27.75 mmol) u porcijama. Smeša je zagrejana do 60 °C, mešana 20 min na ovoj temperaturi. U kapima je dodat terc-butil bis(2-hloretil) karbamat (2.46 g, 10.17 mmol) i smeša je mešana 85 min. Posle hlađenja do RT, reakciona smeša je razblažena sa EA (200 mL), isprana slanim rastvorom (3 x 200 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 1 : 12, v/v) kako bi se dobio terc butil 6-metoksi-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1' karboksilat (557 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS: m/z 332 (M+H)<+>.
[0181] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 1
Intermedijer A2
[0182] Korak a: Rastvor 2,2’-azanediilbis(etan-1-ol) (198.15 g, 1.88 mol), K2CO3(520.95 g, 3.77 mol) i (bromometil) benzen (386.79 g, 2.26 mol) u acetonitrilu (2000 mL) je mešan na 90 °C tokom 2.5 h. Posle hlađenja do RT, reakciona smeša je filtrirana praćeno sa EA (2 x 100mL) ispiranjem. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostak je prečiščćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa MeOH : DCM = 1 : 10, v/v) kako bi se dobio 2,2’-(benzil azanediil) bis(etan-1-ol) (89.44 g) kao obojeno ulje. MS: m/z 196 (M+H)<+>.
[0183] Korak b: Rastvoru na 0 °C 2,2’-(benzilazanediil) bis(etan-1-ol) (30.66 g, 0.16 mol) u toluenu (300 mL) je dodat tribromofosfan (69.13 g, 0.26 mol) u kapima. Rezultujuća smeša je mešana na 105 °C tokom 16 h. Posle hlađenja do RT, ispraljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom (300 mL), i vrednost pH je podešena na 9 sa NaOH. Rezultujuća smeša je ekstrakovana sa EA (33150 mL), organski slojevi su spojeni, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo N-benzil-2-bromo-N-(2-bromoetil) etan-1-amin (41.58 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 320 (M+H)<+>.
[0184] Korak c: U rastvor na 0 °C 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-5-on (1.70 g, 12.77 mmol) u DMF (20 mL) pod atmosferom azota dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 982 mg, 24.55 mmol) u tri porcije, i smeša je zagrevana do 60 °C, mešana tokom 1 h na ovoj temperaturi. Potom je dodat N-benzil-2-bromo-N-(2-bromoetil)etan-1-amin (4.54 g, 14.14 mmol) i mešan na 60 °C još dodatnih 1 h. Posle hlađenja do RT, reakciona smeša je zaustavljena sa vodom (80 mL), ekstrakovana sa EA (3380 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (3380 mL), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncdentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiran sa EA) kako bi se dobio 1’-benzilspiro[ciklopenta[b]piridin-6,4’-piperidin]-5(7H)-on (1.14 g). MS: m/z 293 (M+H)<+>.
[0185] Korak d: U 0 °C rastvor 1'-benzilspiro[ciklopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-5(7H)-ona (1.05 g, 3.59 mmol) u DCE (10 mL) dodat je 1-hloretil karbonohloridat (903 mg, 6.32 mmol) kap po kap. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u MeOH (20 mL), mešan na 80 °C tokom 4 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i rastvorene u DCM (20 mL). Dodati su DIEA (1..ž33 g, 10.32 mmol) i (Boc)2O (1.38 g, 6.32 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 h na ST. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 1 : 1, v/v) kako bi se dobilo terc-butil -5-okso-5,7-dihidrospiro [ciklopenta[b]piridin-6,4’-piperidin]-1’-karboksilat (438 mg). MS: m/z 303 (M+H)<+>.
Intermedijer A3
[0186] Korak a: U -70 °C rastvora 1-(terc-butil) 4-etil piperidin-1,4-dikarboksilata (8.14 g, 31.64 mmol) u THF (80 mL) pod atmosferom azora dodat je u kapima LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 24 mL, 48.00 mmol). Posle mešanja od 70 min na ovoj temperaturi, dodat je u porcijama 1-bromo-4-(bromometil)benzen (7.91 g, 31.64 mmol). Rezultujući rastvor je mešan 3 h na -70°C, i pažljivo zaustavljen sa zasićenim vodenim NH4Cl (50 mL). Vodeni sloj je odvojen, i ekstrakovan sa EA (1 x 80 mL), organski slojevi su kombinvoani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1-(terc-butil) 4-etil 4-(4-bromo benzil) piperidin-1,4-dikarboksilat (14.55 g) kao braon ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 426 (M+H)<+>.
[0187] Korak b: Rastvor 1-(terc-butil) 4-etil 4-(4-bromobenzil) piperidin-1,4-dikarboksilata (14.55 g, 34.13 mmol) i NaOH (8.12 g, 203.00 mmol) u MeOH (80 mL) i vode (80 mL) je mešan 16.5 h na 75 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA (3 x 80 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 4-(4-bromobenzil)-1-(tercbutoksikarbonil) piperidin-4-karboksilna kiselina (16.87 g) koja je korišćena u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 398 (M+H)<+>.
[0188] Korak c: Smeša 4-(4-bromobenzil)-1-(terc-butoksikarbonil) piperidin-4-karboksilne kiseline (16.87 g, 42.36 mmol) i PPA (60 mL) je mešana 30 minuta na 120 °C. Reakciona smeša je sipana u led/vodu (300 mL), pH vrednost je podešena na 10 sa NaOH. Zatim je dodat (Boc)2O (13.86 g, 63.53 mmol) i mešan 18 h na RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EA (3 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio tercbutil 6-bromo-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat ( 16.87 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 380 (M+H)<+>.
[0189] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka ili postupka modifikacije sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 2
Intermedijer A4
[0190] Smeša terc-butil 6-bromo-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (2.06 g, 5.42 mmol), Pd(PPh3)4(626 mg , 0.54 mmol), DBU (252 mg, 1.66 mmol), t-BuOH (15 mL), vode (15 mL) i kalijum ferocijanid trihidrata (1.16 g, 2.75 mmol) je mešana 22.5 h na 90 °C u atmosferi azota. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EA (30 mL), filtrirana praćena ispiranjem sa EA (15 mL). Filtrat je ispran slanim rastvorom (1 x 30 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 1 : 10, v/v) kako bi se dobio terc-butil 6-cijano-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin] -1'-karboksilat (1.86 g). MS: m/z 327 (M+H)<+>.
[0191] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 3
Intermedijer A5
[0192] Rastvor terc-butil 4-cijano-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (0,93 g, 2,85 mmol) i KOH (1,60 g, 28,50 mmol) u MeOH (15 mL) i vodi (15 mL) je mešan 2 h na 100 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 mL), ekstrahovana sa EA (60 mL, 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1380 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 4-karbamoil-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4 '-piperidin]-1'-karboksilat (1.04 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 345 (M+H)<+>.
[0193] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 4
Intermedijer A6
[0194] U rastvor terc-butil 6-karbamoil-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (1.57 g, 4.56 mmol) u DMF (15 mL) dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.91 g, 22.79 mmol) praćeno dodavanjem CH3I (1 mL, 16.06 mmol). Dobijena smeša je mešana 17 h na RT. Reakcija je ugašena slanim rastvorom (50 mL), ekstrahovana sa EA (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 x 100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:3, v/v) kako bi se dobio terc-butil 6-(dimetilkarbamoil)-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'- piperidin]-1’-karboksilat (0.82 g). MS: m/z 373 (M+H)<+>.
Intermedijer A7
[0195] Korak a-c: Korak (a-c) Intermedijera A 3 je primenjivan kako bi se obezbedila 1’-(tercbutoksikarbonil) -1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4’-piperidin]-6-karboksilna kiselina. MS: m/z 346 (M+H)<+>.
Intermedijer A8
[0196] ZapečDćena epruveta od 50 mL je napunjena terc-butil 6-bromo-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilatom (998 mg, 2.62 mmol), DMSO (8 mL), vodoma (4 mL), CuI (217 mg, 1.14 mmol) i amonijum hidroksidom (25%, 4 mL). Dobijena smeša je mešana 5 dana na 100 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom (20 mL) i EA (30 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 6-amino-1-oso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (750 mg). MS: m/z 317 (M+H)<+>.
Intermedijer A9
[0197] Smeša terc-butil 6-bromo-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (534 mg, 1,40 mmol), metansulfonamida (371 mg, 3.90 mmol) , K2CO3(1.10 g, 7.95 mmol), N,N'-dimetil-1,2-etandiamina (85 mg, 0.96 mmol), CuI (72 mg, 0.38 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) pod atmosferom azota je mešana 23 h na 110 °C. Dodatna porcija metansulfonamida (370 mg, 3,89 mmol), N,N'-dimetil-1,2-etandiamina (85 mg, 0,96 mmol), CuI (75 mg, 0,39 mmol) je dodata i mešana još 7 h na istoj temperaturi. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena vodom (30 mL), ekstrahovana sa EA (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 2 : 3, v/v) kako bi se dobio terc-butil 6-(metilsulfonamido)-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4' -piperidin]-1'-karboksilat (562 mg). MS: m/z 395 (M+H)<+>.
[0198] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 5
Intermedijer A10
[0199] Rastvoru terc-butil 6-amino-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4’-piperidin]-1’-karboksilata (0.66 g, 2.09 mmol) u AcOH (5 mL) i vodi (10 mL) je dodat rastvor natrijum cijanata (0.28 g, 4.31 mmol) u vodi (2 mL) u kapima. Rezultujuća smeša je mešana 4 h na 50 °C. Posle hlađenja do RT, pH vrednost reakcione smeše je podešena na 12 sa amonijum hiodroksidom (25%) i ekstrakovana sa DCM (60 mL, 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (1 x 60 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiran sa EA : Hex = 2 :1, v/v) kako bi se dobio terc-butil 1-okso-6-ureido-1,3-dihidrospiro[inden-2,4’-piperidin]-1’-karboksilat (0.39 g). MS: m/z 360 (M+H)<+>.
Intermedijer A11
[0200] U 0 °C rastvor terc-butil 6-(metiltio)-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (336 mg, 0.97 mmol) u MeOH ( 20 mL) i vode (20 mL) je dodat kalijum peroksimonosulfat (296 mg, 1.76 mmol). Dobijena smeša je mešana 1 h na 0 °C. Reakciona smeša je ugašena sa zas. vod. Na2S2O3(10 mL), isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA (3 x 40 mL), kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 4 : 1, v/v) kako bi se dobio terc-butil 6-(metilsulfinil)-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'- piperidin]-1'-karboksilat (285 mg). MS: m/z 364 (M+H)<+>.
[0201] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 6
Intermedijer A12
[0202] Smeša terc-butil 6-bromo-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (1.51 g, 3.97 mmol), dimetil(okso)fosfanijuma (503 mg , 6.44 mmol), Pd(OAc)2(92 mg, 0.41 mmol), Xantphos (457 mg, 0.79 mmol), K3PO4(1.57 g, 7.40 mmol) i DMF (30 mL) je mešana 16.5 h na 130 °C pod atmosferom azota. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena vodom (120 mL), ekstrahovana sa EA (3 x 80 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 x 120 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa MeOH : DCM = 1 : 30, v/v) kako bi se dobio terc-butil-6-(dimetilfosforil)-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4' -piperidin]-1'-karboksilat (0.81 g) kao bela čvrsta supstanca. MS: m/z 378 (M+H)<+>.
[0203] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 7
Intermedijer A13
[0204] Smeša terc-butil 6-bromo-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (1.09 g, 2.87 mmol), 1H-imidazola (180 mg, 2.64 mmol), CuBr (34 mg, 0.24 mmol), Cs2CO3(851 mg, 2.61 mmol), 1,2,3,4-tetrahidro 8-hidroksihinolin (74 mg, 0.49 mmol) i DMSO (10 mL) je mešan tokom 23 h na 110 °C u atmosferi azota. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena vodom (30 mL), ekstrahovana sa EA (1 x 40 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranjem sa EA) kako bi se dobio terc-butil į-(1H-imidazol-1-il)-1-okso-1,3-dihidrospir[inden-2,4'-piperidin]-1 '-karboksilat (142 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS: m/z 368 (M+H)<+>.
[0205] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 8
Intermedijer A14
[0206] Smeša 1'-(terc-butoksikarbonil)-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-6-karboksilne kiseline (345 mg, 1.00 mmol), piperidina (129 mg, 1.51). mmol) i HATU (422 mg, 1.11 mmol) u DMF je mešana 1 h na RT. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i EA (30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (1330 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio tercbutil 1-okso-6-(piperidin-1-karbonil)-1,3- dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (380 mg). MS: m/z 413 (M+H)<+>.
Intermedijer A15
[0207] Smeša terc-butil 6-bromo-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (1.02 g, 2.68 mmol), morfolina (0.67 g, 7.69 mmol) , Cu(OAc)2(0.51 g, 2.81 mmol), DBU (1.03 g, 6.77 mmol) u DMSO (10 mL) je mešan 23 h na 130 °C u atmosferi azota. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena vodom (70 mL), ekstrahovana sa EA (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranjem sa EA : Hex = 1 : 1, v/v) kako bi se dobio terc-butil 6-morfolino-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin] -1'-karboksilat (467 mg). MS: m/z 387 (M+H)<+>.
Intermedijer A16
[0208] Smeša terc-butil 6-bromo-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (500 mg, 1.31 mmol), 1-metilpiperazina (270 mg, 2.70 mmol), Cs2CO3(1306 mg, 4.01 mmol), Pd2(dba)3(66 mg, 0.07 mmol) i KsantPhos (75 mg, 0.13 mmol) u 1,4-dioksanu (18 mL) je mešana 0.5 h na 100°C. °C u atmosferi azota. Posle hlađenja do RT, reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa EA (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (13100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-okso-1,3 -dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (0.87 g, sirov) koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 400 (M+H)<+>.
Intermedijer A17
[0209] Korak a: U -60 °C rastvora 1-(terc-butil) 4-etil piperidin-1,4-dikarboksilata (15.52 g, 60.31 mmol) u THF (100 ml) dodat je LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 45.00 mL, 90.00 mmol) kap po kap u atmosferi azota. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na -20 °C i mešana 50 min. Smeša je ohlađena na -50 °C, pa je u kapima dodat rastvor CH3I (8.56 g, 60.31 mmol) u THF (20 mL). Dobijena smeša je mešana 50 min na ovoj temperaturi.
Reakciona smeša je pažljivo ugašena sa zas. vod. NH4Cl (80 mL), ekstrahovan sa EA (100 mL, 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1-(terc-butil) 4-etil 4-metilpiperidin-1,4-dikarboksilat (17,70 g) koji je korišćen bez bilo kog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 216 (M+H-56)<+>.
[0210] Korak b: U 0 °C rastvora 1-(terc-butil) 4-etil 4-metilpiperidin-1,4-dikarboksilata (17.70 g, 65.23 mmol) u THF (150 mL) dodat je LiBH4(2 M rastvor u THF, 98.00 mL, 196.00 mmol). Dobijena smeša je mešana 18 h na 70 °C. Posle hlađenja na RT, u kapima je dodata voda (100 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA (200 mL, 100 mL), kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 x 200 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 4-(hidroksimetil )-4-metilpiperidin-1-karboksilat (12.90 g) koji je upotrebljen u sledećem koraku bez bilo kog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 174 (M+H-56)<+>.
[0211] Korak c: U -78 °C rastvoru oksalil hlorida (10.71 g, 84.38 mmol) u DCM (150 mL) dodat je rastvor DMSO (10.99 g, 140.63 mmol) u DCM (30 mL) u kapima, me[an 30 min na ovoj temperaturi. A solution of tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate (12.90 g, 56.25 mmol) in DCM (30 mL) was added dropwise, stirred for 30 min at -78 °C. Trietilamin (22.77 g, 225.02 mmol) je dodat u kapima, rezultujuća smeša je osatvljena da se zagreje do -20 °C, i mešana 40 min. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom (80 mL).
odeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa DCM (1 x 80 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 x 200 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:20, v/v) da bi se dobio terc-butil 4-formil-4-metilpiperidin-1-karboksilat (11.82 g). MS: m/z 172 (M+H-56)<+>.
[0212] Korak d: U -70 °C rastvor 3-hloropiridina (2.25 g, 17.64 mmol) u THF (50 mL) je u kapima dodat LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 11.00 mL, 22.00 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na -60 °C i mešana 1.5 h. Rastvor terc-butil 4-formil-4-metilpiperidin-1-karboksilata (3.95 g, 17,37 mmol) u THF (10 mL) je dodat u kapima na -70 °C. Posle mešanja tokom 1 h, smeša je ugašena vodom (50 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EA (60 mL, 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1380 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 4-((3-hloropiridin-4-il)(hidroksi) metil)-4 -metilpiperidin-1-karboksilat (8.10 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 341 (M+H)<+>.
[0213] Korak e: U rastvor terc-butil 4-((3-hloropiridin-4-il)(hidroksi) metil)-4-metilpiperidin-1-karboksilata (8.10 g, 23.76 mmol) u DCM (50 ml) dodat je Dess-Martin periodinan (20.12 g, 47.44 mmol). Dobijena smeša je mešana 16 h na RT. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (100 mL), isprana vod. Na2S2O3(25%, 1 x 80 mL), zas. vod. NaHCO3(1 x 80 mL) i slanim rastvorom (1 x 100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA:Hex = 1:3, v/v) kako bi se dobio terc-butil 4-(3-hloroizonikotinoil)-4-metilpiperidin-1-karboksilat (4.81 g). MS: m/z 339 (M+H)<+>.
[0214] Korak f: Smeša terc-butil 4-(3-hloroizonikotinoil)-4-metilpiperidin-1-karboksilata (6.31 g, 18.62 mmol), Cs2CO3(6.72 g, 21.90 mmol), pivalične kiseline (571 mg, 5,60 mmol), Pd(OAc)2(0.22 g, 0.98 mmol) i Cy3PH•BF4(0.70 g, 1.90 mmol) u 1,3,5-mesitilenu (40 mL) mešani su 72 h na 140 °C u atmosferi azota. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana, a zatim isprana EA (3 x 40 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 1 : 1, v/v) kako bi se dobio terc-butil 5-okso-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [c] piridin-6,4'-piperidin] -1'-karboksilat (2.82 g). MS: m/z 303 (M+H)<+>.
[0215] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 9
Intermedijer A18
[0216] Korak a: U rastvor 3-bromo-6-hlorokolinske kiseline (9.98 g, 42.21 mmol) u MeOH (100 mL) je u kapima dodat H2SO4(98%, 10.00 mL). Smeša je mešana 3 h na 70 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, pH vrednost reakcione smeše je podešena na 9 pomoću amonijum hidroksida (25%). Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Smeša je razblažena vodom (60 mL), ekstrahovana sa EA (1 x 100 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 x 60 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 3-bromo-6-hloropkolinat (10.14 g) u obliku prljavo bele čvrste supstance. MS: m/z 250 (M+H)<+>.
[0217] Korak b: U 0 °C rastvor metil 3-bromo-6-hloropkolinata (10.14 g, 40.48 mmol) u MeOH (150 mL) dodat je NaBH4(4.62 g, 122.13 mmol) u porcijama. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 h. Reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom (110 mL) i MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA (100 mL, 80 mL), organski slojevi su kombinovani, sušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (3-bromo-6-hloropiridin-2-il) metanol (8.31 g). MS: m/z 222 (M+H)<+>.
[0218] Korak c: U -15 °C rastvor (3-bromo-6-hloropiridin-2-il) metanola (8.31 g, 37.35 mmol) i trietilamina (7.63 g, 75.40 mmol) u DCM (100 mL) dodat je MsCl (4.71 g, 41.12 mmol) u kapima. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 2 h. Reakciona smeša je zaustavljena vodom (50 mL) i vodeni sloj je odvojen. Organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (3-bromo-6-hloropiridin-2-il) metil metansulfonat (8.54 g). MS: m/z 300 (M+H)<+>.
[0219] Korak d: U -50 °C rastvor 1-(terc-butil) 4-etil piperidin-1,4-dikarboksilata (9.66 g, 37.54 mmol) u THF (30 mL) je dodat LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 23.00 mL, 46.00 mmol) u kapima pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 1 h na ovoj temperaturi. U kapima je dodat rastvor (3-bromo-6-hloropiridin-2-il) metil metansulfonata (8.54 g, 28.41 mmol) u THF (15 mL), dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 h. Reakciona smeša je ugašena slanim rastvorom (60 mL) i ekstrahovana sa EA (1 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1-(terc-butil) 4-etil 4-((3-bromo-6-hloro piridin-2-il) metil) piperidin-1, 4-dikarboksilat (17.73 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 461 (M+H)<+>.
[0220] Korak e: Rastvor 1-(terc-butil) 4-etil 4-((3-bromo-6-hloropiridin-2-il) metil) piperidin-1,4-dikarboksilata (17.73 g, 38.39 mmol) i NaOH (8.03 g, 200.75 mmol) u MeOH (100 mL) i vodi (20 mL) je mešan 16 h na 65 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i dobijena smeša je razblažena vodom (150 mL). pH vrednost je podešena na 6 sa zas. vod. limunskom kiselinom. Smeša je ekstrahovana sa EA (2 x 100 mL), kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 x 100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:10, v/v) kako bi se dobila smeša 4-((3-bromo-6-hloropiridin-2-il) metil)-1-(terc- butoksi karbonil) piperidin-4-karboksilna kiselina i 4-((3-bromo-6-metoksipiridin-2-il) metil)-1-(tercbutoksikarbonil) piperidin-4-karboksilna kiselina (18.24 g). MS: m/z 433 (M+H)<+>, MS: m/z 429 (M+H)<+>.
[0221] Korak f: Na -15 °C rastvoru 4-((3-bromo-6-hloropiridin-2-il) metil)-1-(terc-butoksi karbonil) piperidin-4-karboksilne kiseline i 4-((3-bromo-6) -metoksipiridin-2-il) metil)-1-(tercbutoksikarbonil) piperidin-4-karboksilne kiseline (3.80 g, 8.76 mmol) u THF (20 mL) je dodat NaH (60 % disperzija u mineralnom ulju, 0.42 g, 10.50 mmol) u porcijama pod atmosferom azota. Posle mešanja tokom 1 h na ovoj temperaturi, smeša je ohlađena na -60 °C. U smešu je dodat n-BuLi (2.5 M rastvor u heksu, 5 mL, 12.50 mmol) u kapima, mešan 1 h. Reakciona smeša je zaustavljena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EA (1 x 40 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 x 30 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (EA : Hex = 1 : 10, v/v) kako bi se dobila smeša terc-butil 2-hloro-5-okso-5,7-dihidrospiro [ciklopenta[b] piridin-6, 4'-piperidin]-1'-karboksilata i terc-butil 2-metoksi-5-okso-5,7-dihidrospiro[ciklopenta[b] piridin-6,4'-piperidin]-1'-karboksilata (1.48 g). MS: m/z 337 (M+H) . MS: m/z 333 (M+H)<+>.
[0222] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka ili postupka modifikacije sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 10
Intermedijer A19
[0223] Korak a: U -78 °C rastvor 1-(terc-butil) 4-etil piperidin-1,4-dikarboksilata (2.83 g, 11.00 mmol) u THF (50 mL) je dodat LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 6.00 mL, 12.00 mmol) u kapima pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 1 h na ovoj temperaturi.2-hloro-5-(hlorometil) tiazol (u 3 mL THF, 1.69 g, 10.06 mmol) je dodat u kapima na -78 °C, i mešan 1 h. Reakciona smeša je zaustavljena slanim rastvorom (50 mL), ekstrahovana sa EA (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:20, v/v) kako bi se dobio 1-(terc-butil)-4-etil 4-((2-hlorotiazol-5-il) metil) piperidin-1,4-dikarboksilat (1.15 g). MS: m/z 389 (M+H)<+>.
[0224] Korak b: U -78 °C rastvor 1-(terc-butil) 4-etil 4-((2-hlorotiazol-5-il) metil) piperidin-1,4-dikarboksilata (900 mg, 2,31 mmol) u THF (50 mL) je dodat LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 3,00 mL, 6,00 mmol) u kapima pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 30 min na ovoj temperaturi, zaustavljena slanim rastvorom (30 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA (2 x 30 mL), organski slojevi su kombinovani, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 2-hloro-4-okso-4,6-dihidrospiro[ciklopenta [d] tiazol-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat (832 mg). MS: m/z 343 (M+H) .
Intermedijer A20
[0225] Korak a: U 0 °C rastvor 2-metilnikotinske kiseline (4.56 g, 33.25 mmol) u THF (50 mL) dodat je LAH (1.51 g, 39.90 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 4 h. Reakciona smeša je pažljivo razblažena sa zas. vod. NH4CI (50 mL). Dobijena smeša je filtrirana, organski ekstrakt je sakupljen i osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (2-metilpiridin-3-il) metanol kao žuto ulje (1.42 g). MS: m/z 124 (M+H)<+>.
[0226] Korak b: U smešu (2-metilpiridin-3-il) metanola (1.41 g, 11.45 mmol) u DCM (20 mL) na 0 °C dodat je u kapima PBr3(1.86 g, 6.87 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1.5 h. Reakciona smeša je dovedena do pH 8 korišćenjem vod. NaOH (5 M, 10 mL). Vodeni sloj je odvojen, a organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 x 20 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 3-(bromometil)-2-metilpiridin kao žuto ulje (3.52 g) koji se koristi u u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 186 (M+H)<+>.
[0227] Korak c: U -50 °C rastvor 1-terc-butil 4-etil piperidin-1,4-dikarboksilata (4.63 g, 18.00 mmol) u THF (30 mL) je dodat LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 12,00 mL, 24.00 mmol) u kapima, mešano 1 h na ovoj temperaturi. Dodat je 3-(bromometil)-2-metilpiridin (3.25 g, 18.00 mmol), dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 16 h. Reakciona smeša je pažljivo razblažena sa zas. vod. NH4CI (50 mL). Vodeni sloj je odvojen i organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1-(terc-butil) 4-etil 4-((2-metilpiridin)-3-il) metil) piperidin-1,4-dikarboksilat kao crveno ulje (4,87 g) koje je korišćeno u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 363 (M+H)<+>.
[0228] Korak d: U -20 °C rastvor 1-(terc-butil) 4-etil 4-((2-metilpiridin-3-il) metil) piperidin-1,4-dikarboksilata (4.23 g, 11.67 mmol) u THF (40 mL) je dodat LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 12.00 mL, 24.00 mmol) u kapima, dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 2 h. Reakciona smeša je pažljivo razblažena slanim rastvorom (50 mL). Vodeni sloj je odvojen, a organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:1, v/v) kako bi se dobio terc-butil 7'-okso-7',8'-dihidro-5'H-spiro[piperidin-4, 6'-hinolin]-1-karboksilat (1.23 g) kao žuto ulje. MS: m/z 317 (M+H)<+>.
Intermedijer A21
[0229] Korak a: U -60 °C smešu t-BuOK (5.92 g, 52.76 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (50 mL) dodat je rastvor 2-tozilacetonitrila (5.08 g, 26.02 mmol) u 1,2-dimetoksietanu ( 20 mL) u kapima. U rezultujuću smešu je dodat rastvor 2-bromonikotinaldehida (4.81 g, 25.86 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu (20 mL) u kapima na -60 °C. Posle mešanja tokom 1 h na ovoj temperaturi, dodat je MeOH (50 mL), dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana 1 h i zagrejana na 85 °C, mešana još 1 h. Posle hlađenja na RT, isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom, razblažene slanim rastvorom (200 mL) i ekstrahovane sa EA (3 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 1 : 10, v/v) kako bi se dobio 2-(2-bromopiridin-3-il) acetonitril (2.21 g). MS: m/z 197 (M+H)<+>.
[0230] Korak b: U rastvor 2-(2-bromopiridin-3-il) acetonitrila (2.21 g, 11.21 mmol) u DMF (20 mL) na 0 °C dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 1.12 g, 28.03 mmol) u porcije.
Dobijena smeša je zagrejana do 60 °C i mešana 1.5 h. U smešu je dodat terc-butil bis(2-hloroetil) karbamat (3.26 g, 13.46 mmol) i mešan 2 h na 60 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena slanim rastvorom (50 mL), ekstrahovana sa EA (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (3 x 80 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:3, v/v) kako bi se dobio terc-butil 4-(2-bromopiridin-3-il)-4-cijanopiperidin-1-karboksilat (1.56 g). MS: m/z 366 (M+H)<+>.
[0231] Korak c: Smeša terc-butil 4-(2-bromopiridin-3-il)-4-cijanopiperidin-1-karboksilata (1.56 g, 4.26 mmol), K2CO3(2.35 g, 17.04 mmol), 2,4,6-trimetil- 1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (1.07 g, 8.52 mmol) i Pd(PPh3)4(47 mg, 0.041 mmol) u 1,4-dioksanu (40 mL) i vodi (8 mL) mešano 2 h na 110 °C u atmosferi azota. Dodatna porcija 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (2.15 g, 17.13 mmol) i Pd(PPh3)4(45 mg, 0.039 mmol) je dodata i mešana tokom još 3 h na 110 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom (100 mL), ekstrahovana sa EA (3 x 100 mL), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 2:1, v/v) kako bi se dobio terc-butil 4-cijano-4-(2-metilpiridin-3-il) piperidin-1-karboksilat (1.08 g). MS: m/z 302 (M+H)<+>.
[0232] Korak d: U 0 °C rastvor terc-butil 4-cijano-4-(2-metilpiridin-3-il) piperidin-1-karboksilata (1.08 g, 3.58 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je H2SO4(98 %, 45 mL) u kapima. Dobijena smeša je mešana 18 h na temperaturi refluksa. Posle hlađenja na RT, reakciona smeša je sipana u led/vodu (200 mL), pH vrednost je podešena na 9 sa zas. vod. NaOH. U smešu je dodat (Boc)2O (11.00 g, 50.40 mmol) i mešan 2 h na RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EA (3 x 100 mL), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranjem sa EA) kako bi se dobio 1-(terc-butil) 4-metil 4-(2-metilpiridin-3-il) piperidin-1,4-dikarboksilat (467 mg). MS: m/z 335 (M+H)<+>.
[0233] Korak e: U rastvor od 0 °C 1-(terc-butil) 4-metil 4-(2-metilpiridin-3-il) piperidin-1,4-dikarboksilata (467 mg, 1.40 mmol) u THF (10.50 mL) dodat je kalijum bis(trimetilsilil) amid (1 M rastvor u THF, 7.00 mL, 7.00 mmol) u kapima pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 3.5 h, zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (10 mL) i ekstrahovana sa EA (3 x 40 mL).
Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranjem sa EA) kako bi se dobio terc-butil į-okso-6,7-dihidrospiro[ciklopenta [b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat (170 mg). MS: m/z 303 (M+H)<+>.
Intermedijer A22
[0234] Korak a: U 0 °C smešu terc-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilata (15.00 g, 70.33 mmol) u DMF (60 mL) dodat je litijum 2-metilpropan-2-olat (6.75 g, 84.44 mmol) u porcijama. Dobijena smeša je mešana 30 min na 0 °C. U smešu je dodat 3-bromoprop-1-en (9.73 g, 80,44 mmol) u kapima na 0 °C i mešan 1 h na ovoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom (100 mL), ekstrahovana sa EA (3 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:20, v/v) kako bi se dobio terc-butil 4-alil-4-formilpiperidin-1-karboksilat (7.01 g). MS: m/z 254 (M+H)<+>.
[0235] Korak b: U -78 °C rastvor terc-butil 4-alil-4-formilpiperidin-1-karboksilata (7.01 g, 27,63 mmol) u THF (30 mL) dodat je alilmagnezijum bromid (1 M rastvor u THF, 63.55 mL, 63.55 mmol) u kapima. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1.5 h. Reakciona smeša je ugašena sa zas. vod. NH4Cl, ekstrahovan sa EA (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 x 200 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 4-alil-4-(1-hidroksialil)piperidin-1-karboksilat (7.01 g). MS: m/z 282 (M+H)<+>.
[0236] Korak c: U rastvor terc-butil 4-alil-4-(1-hidroksialil) piperidin-1-karboksilata (7.00 g, 24.88 mmol) u DCM (50 mL) dodat je Dess-Martin periodinan (12.66 g, 29.85 mmol) u porcijama. Posle mešanja tokom 1.5 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom (150 mL) i ekstrahovana sa EA (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (EA: Hex = 1:30, v/v) kako bi se dobio terc-butil 4-akriloil-4-alilpiperidin-1-karboksilat (5.63 g). MS: m/z 280 (M+H)<+>.
[0237] Korak d: Smeša terc-butil 4-akriloil-4-alilpiperidin-1-karboksilata (5.63 g, 20.15 mmol), Grubbs II (428 mg, 0.50 mmol) i toluena (30 mL) je mešana 3.5 h na 85 °C pod atmosferom azota. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 1 : 5, v/v) kako bi se dobio terc-butil 1-okso-8-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-karboksilat (3.61 g). MS: m/z 252 (M+H)<+>.
[0238] Korak e: U rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (3.79 g, 17.22 mmol) u DMSO (50 mL) dodat je NaH (60 % disperzija u mineralnom ulju, 730 mg, 18.25 mmol) u porcijama. Posle mešanja od 30 min, u kapima je dodat terc-butil 1-okso-8-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-karboksilat (DMSO rastvor, 3.61 g, 14.36 mmol). Dobijena smeša je mešana 1.5 h na RT. Reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom (200 mL), ekstrahovana sa EA (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (3 x 200 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio tercbutil 2-oksospiro[biciklo[3.1.0]heksan-3,4'-piperidin] -1'-karboksilat (3.60 g). MS: m/z 266 (M+H)<+>.
Intermedijer A23
[0239] Korak a: U -10 °C rastvor tetrahidro-2H-piran-4-ola (3.54 g, 34.66 mmol), trietilamina (4.65 g, 45.95 mmol) u DCM (100 mL) dodat je MsCl (4.61 g, 40.24 mmol) u kapima. Posle mešanja od 30 min, reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL), ekstrahovana sa DCM (100 mL, 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonat (6.74 g). MS: m/z 181 (M+H) .
[0240] Korak b: U rastvor 1'-benzil-6-metoksispiro[inden-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona (4.35 g, 13.53 mmol) u DCM (200 mL) dodat je BBr3(1 M rastvor u DCM, 15.00 mL, 15.00 mmol), mešan tokom 13 h na 45 °C. Dodatna porcija BBr3(1 M rastvor u DCM, 5.00 mL, 5.00 mmol) je dodata i mešana 24 h na 45 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena vodom (150 mL), dodat je NaHCO3(20.00 g) u porcijama. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 100 mL), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1'-benzil-6-hidroksispiro [inden-2,4'-piperidin] -1(3H)-on (2.80 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 308 (M+H)<+>.
[0241] Korak c: Smeša 1'-benzil-6-hidroksispiro [inden-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona (2.80 g, 9.11 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonata (3.40 g, 18.87 mmol) i K2CO3(8.23 g, 59.55 mmol) u DMF (60 mL) je mešano 5.5 h na 110 °C. Dodat je dodatni deo tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonata (1.10 g, 6.10 mmol) i K2CO3(4.55 g, 32.92 mmol) i mešan je 1.5 h na 110 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (300 mL) i EA (600 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EA (1 x 200 mL), organski slojevi su kombinovani, isprani vodom (2 x 300 mL) i slanim rastvorom (1 x 300 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa MeOH : DCM = 1 : 40, v/v) kako bi se dobio 1'-benzil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) oksi) spiro[inden-2 ,4'-piperidin]-1(3H)-on (1.70 g). MS: m/z 392 (M+H)<+>.
[0242] Korak d: Smeša 1'-benzil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) oksi) spiro[inden-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona (1.70 g, 4.34 mmol) i Pd(OH)2(10 % na ugljeniku, 1.21 g) u MeOH je mešana 3 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana. Filtraciji je dodat (Boc)2O (1.10 g, 5.04 mmol) i mešan 40 h na RT. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 1 : 5, v/v) kako bi se dobio terc-butil 1-okso-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) oksi)-1, 3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (1.45 g). MS: m/z 402 (M+H)<+>.
Intermedijer A24
[0243] Smeša terc-butil 6-bromo-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (1017 mg, 2.67 mmol), dietil fosfonata (564 mg, 4.08 mmol ), kalijum fosfat (1156 mg, 5.45 mmol), Pd(OAc)2(63 mg, 0,28 mmol) i XantPhos (307 mg, 0.53 mmol) u DMF (10 mL) je mešan 21 h na 130 °C pod atmosferom azota. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena vodom (60 mL), filtrirana, a zatim ispiranjem sa EA (2 x 30 mL). Slojevi filtracije su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (2 x 60 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranjem sa EA) kako bi se dobio terc-butil 6-(dietoksifosforil)-1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (134 mg ) koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 438 (M+H)<+>.
Intermedijer A25
[0244] Sledeći procedure Y. Uto et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett.20 (2010) 746 - 754, pripremljen je intermedijer A25.
[0245] Sledeće jedinjenje je sintetizovano korišćenjem gornje procedure sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 11
Intermedijer A26
[0246] Korak a: U -65 °C rastvor 1-(terc-butil) 4-etil piperidin-1,4-dikarboksilata (5.23 g, 20.32 mmol) u THF (30 ml) dodat je LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 12.00 mL, 24.00 mmol) u kapima. Dobijena smeša je mešana 1.0 h na ovoj temperaturi.2-bromobenzaldehid (3.44 g, 18.59 mmol) je dodat u kapima na -70 °C. Posle mešanja tokom 1 h, smeša je zaustavljenja slanim rastvorom (40 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1-(terc-butil) 4-etil 4-((2-bromofenil) (hidroksi) metil) piperidin-1,4-dikarboksilat ( 9.15 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 442 (M+H)<+>.
[0247] Korak b: U -5 °C rastvor 1-(terc-butil) 4-etil 4-((2-bromofenil) (hidroksi) metil) piperidin-1,4-dikarboksilata (9.15 g, 20.68 mmol) u DCM (70 ml ) je dodat Dess-Martin periodinan (18.02 g, 42.49 mmol). Dobijena smeša je mešana 2.5 h na RT. Reakciona smeša je isprana vod. Na2S2O3(25%, 1 x 80 mL), zas. vod. NaHCO3(1 x 80 mL) i slanim rastvorom (1 x100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:5, v/v) kako bi se dobio 1-(terc-butil) 4-etil 4-(2-bromo benzoil) piperidin-1,4-dikarboksilat (7.16 g). MS: m/z 440 (M+H)<+>.
[0248] Korak d: U -80 °C rastvor 1-(terc-butil) 4-etil 4-(2-bromobenzoil) piperidin-1,4-dikarboksilata (2.00 g, 4.54 mmol) u THF (20 mL) dodat je n-BuLi (2.5 M rastvor u THF/Hex, 1.80 mL, 4.50 mmol) u kapima pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 h. Reakciona smeša je ugašena slanim rastvorom (30 mL) i ekstrahovana sa EA (1 x 20 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1 : 10, v/v) kako bi se dobio terc-butil 1,3-diokso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1 '-karboksilat (500 mg). MS: m/z 316 (M+H)<+>.
Intermedijer A27
[0249] Sledeći procedure J. Org. Chem.1999, 64, 5504-5510, pripremljen je intermedijer A27.
Intermedijer A28
[0250] Korak a: U 0 °C rastvor etil 2-hlorotiazol-4-karboksilata (24.95 g, 130.19 mmol) u MeOH (250 mL) dodat je NaBH4(17.29 g, 456.97 mmol) u porcijama. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (200 mL) i isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA (2 x 200 mL), kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 x 400 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (2-hlorotiazol-4-il) metanol (18.88 g). MS: m/z 150 (M+H)<+>.
[0251] Korak b: U rastvor (2-hlorotiazol-4-il) metanola (18.88 g, 130.19 mmol) i trietilamina (25.56 g, 252.57 mmol) u DCM (200 mL) dodat je u kapima MsCl (15.96 g, 139.30 mmol) min. Dobijena smeša je mešana 25 min na RT. Reakciona smeša je ugašena slanim rastvorom (200 mL) i vodeni sloj je odvojen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (2-hlorotiazol-4-il) metil metansulfonat koji je korišćen u sledećem koraku bez ikakvog daljeg prečišćavanja. MS: mlz 228 (M+H)<+>.
[0252] Korak c: U -60 °C rastvor 1-(terc-butil) 4-etil piperidin-1,4-dikarboksilata (35.67 g, 138.62 mmol) u THF (200 mL) je dodat LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 75.00 mL, 150.00 mmol) u kapima tokom 30 minuta pod atmosferom azota. U kapima je dodat rastvor (2-hlorotiazol-4-il) metil metansulfonata u THF (50 mL), dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 2 h. Reakciona smeša je ugašena slanim rastvorom (300 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 1 : 10, v/v) kako bi se dobio 1-(terc-butil) 4-etil 4-((2-hlorotiazol-4-il) metil) piperidin- 1,4-dikarboksilat (38.12 g). MS: m/z 389 (M+H)<+>.
[0253] Korak d: U -60 °C rastvor 1-(terc-butil) 4-etil 4-((2-hlorotiazol-4-il) metil) piperidin-1,4-dikarboksilata (8.51 g, 21.88 mmol) u THF (80 mL) je dodat LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 11.00 mL, 22.00 mmol) u kapima pod atmosferom azota. Kada je završena, reakciona smeša je zaustavljena slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA : Hex = 1 : 10, v/v) kako bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-okso-4,6-dihidrospiro [ciklopenta[d]tiazol-5,4 '-piperidin]-1'-karboksilat (1.93 g). MS: m/z 343 (M+H)<+>.
Intermedijer A29
[0254] Korak (a-c): Korak (b-c) intermedijara A28 i korak (b) intermedijara A3 su primenjeni kako bi se dobila 1-(tertbutoksikarbonil)-4-(tiofen-2-ilmetil) piperidin-4-karboksilna kiselina.
[0255] Korak d: Smeša 1-(terc-butoksikarbonil)-4-(tiofen-2-ilmetil) piperidin-4-karboksilne kiseline (4.92 g, 15.12 mmol) i PPA (30.12 g) je mešana 5 h na 110 °C. Reakciona smeša je sipana u led/vodu (100 mL), pH vrednost je podešena na 10 sa NaOH. Zatim je dodat (Boc)2O (5.05 g, 23.14 mmol) i mešan 18 h na RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EA (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1350 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 2-(terc-butil)-4-okso-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [b] tiofen-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat (1.70 g). MS: m/z 364 (M+H)<+>.
[0256] Korak e: Smeša 1-(terc-butoksikarbonil)-4-(tiofen-2-ilmetil) piperidin-4-karboksilne kiseline (4.88 g, 15.12 mmol) i HCl (4M rastvor u 1,4-dioksanu, 8 mL) u DCM (50 mL) je mešana 1 h na RT. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodat je PPA (21.15 g) i dobijena smeša je mešana 1.5 h na 110 °C. Reakciona smeša je sipana u led/vodu (100 mL), pH vrednost je podešena na 10 sa NaOH. Zatim je dodat (Boc)2O (5.12 g, 23.46 mmol) i mešan 18 h na RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EA (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 x 100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:10, v/v) kako bi se dobio terc-butil-4-okso-4,6-dihidrospiro [ciklopenta[b] tiofen-5,4'-piperidin]- 1'-karboksilat (2.71g). MS: m/z 308 (M+H)<+>.
Intermedijer A30
[0257] Korak a: U rastvor fenilmetanola (5.15 g, 47.62 mmol) u DMF (50 mL) dodat je NaH (60 % disperzija u mineralnom ulju, 3.01 g, 75.25 mmol) u porcijama, mešan 20 min. Dodata je 4-hlorpikolinska kiselina (2.68 g, 17.01 mmol) i mešana 3.5 h na 85 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je HCl (4 M rastvor u 1,4-dioksanu, 10 mL). Dobijena smeša je korišćena u sledećem koraku. MS: m/z 230 (M+H)<+>.
[0258] Korak b: Smeša je pomešana sa NaHCO3(7.51 g, 89.39 mmol), CH3I (1.5 mL) i DMF (10 mL). Posle mešanja od 0.5 h, dodata je dodatna porcija CH3I (1.5 mL) i mešana 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa EA (250 mL), filtrirana i filtracija je isprana slanim rastvorom (2 x 150 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1 : 1, v/v) kako bi se dobio metil 4-(benziloksi) pikolinat (1.50 g). MS: m/z 244 (M+H)<+>.
[0259] Korak c: Mešavina metil 4-(benziloksi) pikolinata (1.50 g, 6.17 mmol), LiBH4(2M rastvor u THF, 9.00 mL, 18.00 mmol) u THF (40 mL) je mešana 1 h na 50 °C. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH (15 mL) i vodom (150 mL), ekstrahovana sa EA (200 mL, 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 x 100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranjem sa EA) kako bi se dobio (4-(benziloksi) piridin-2-il) metanol (0.50 g). MS: m/z 216 (M+H)<+>.
[0260] Korak d: Smeša (4-(benziloksi) piridin-2-il) metanola (0.50 g, 2.32 mmol), des-martin periodinana (1.25 g, 2.95 mmol) u DCM (20 mL) je mešana 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim NaHSO3, zasićenim vodenim NaHCO3i DCM (50 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa DCM (50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu kako bi se dobio 4-(benziloksi) pikolinaldehid (0.40 g). MS: m/z 214 (M+H)<+>.
[0261] Korak e: U 0 °C rastvor 1-(terc-butil) 4-etil piperidin-1,4-dikarboksilata (0.52 g, 2.02 mmol) u THF (15 mL) je dodat LDA (2 M rastvor u THF/Hex, 1.30 mL, 2.60 mmol) u kapima. Dobijena smeša je ohlađena na -70 °C, dodat je rastvor 4-(benziloksi) pikolinaldehida (0.40 g, 1.88 mmol) u THF (5 mL). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na -15 °C i mešana 30 min, zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim NH4CI (10 mL), razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EA (1 x 100 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (2 x 50 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:1) kako bi se dobio 1-(terc-butil) 4-etil 4-((4-(benziloksi) piridin-2-il) (hidroksi) metil) piperidin-1,4-dikarboksilat (0.25 g). MS: m/z 471 (M+H)<+>.
[0262] Korak f: Smeša 1-(terc-butil) 4-etil 4-((4-(benziloksi)piridin-2-il) (hidroksi) metil) piperidin-1,4-dikarboksilata (0.25 g, 0.53 mmol), LiBH4( 2 M rastvor u THF, 1.00 mL, 2.00 mmol) u THF (10 mL) je mešan 40 min na 55 °C. Reakciona smeša je ugašena sa MeOH (10 mL), isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (150 mL), ekstrahovan sa EA (13x 50 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 x 30 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 4-((4-(benziloksi) piridin-2-il) (hidroksi) metil) -4-(hidroksi metil) piperidin-1-karboksilat (0.22 g). MS: m/z 429 (M+H)<+>.
[0263] Korak g: Smeša terc-butil 4-((4-(benziloksi) piridin-2-il) (hidroksi} metil)-4-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilata (0.22 g, 0.51 mmol), Pd (10% na ugljenik, 0.12 g) u MeOH (20 mL) je mešana 1.5 h pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana praćeno ispiranjem sa MeOH, a filtracija je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 4-(hidroksi (4-hidroksipiridin-) 2-il) metil)-4-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilat (154 mg). MS: m/z 339 (M+H)<+>.
[0264] Korak h: U smešu terc-butil 4-(hidroksi (4-hidroksipiridin-2-il) metil)-4-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilata (120 mg, 0.36 mmol) i trifenil fosfata (175 mg, 0.67 mmol ) u THF (10 mL) dodat je N,N,N',N'-tetrametilazodikarboksamid (158 mg, 0.68 mmol). Smeša je mešana 30 min na RT. Reakcija je prečišćena hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa MeOH : DCM = 1 : 7, v/v) kako bi se dobio terc-butil 1-hidroksi-7-okso-1,7-dihidro-3H-spiro[indolizin-2,4'- piperidin]-1'-karboksilat (100 mg). MS: m/z 321 (M+H)<+>.
[0265] Korak i: Smeša terc-butil-hidroksi-7-okso-1,7-dihidro-3H-spiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (0.35 g, 1.09 mmol), Dess-Martin periodinan ( 0.72 g, 1.70 mmol) i DCM (35 mL) je mešana 2 h na RT. Dobijena smeša je isprana sa zas. vod. Na2SO3(1 x 20 mL) i zas. vod. NaHCO3(1 x 20 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 1,7-diokso-1,7-dihidro-3H-spiro [indolizin-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (0.33 g). MS: m/z 319 (M+H)<+>.
[0266] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornje procedure sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 12
Intermedijer B1
[0267] Prateći procedure WO 2017211303 A1, intermedijer B1 je pripremljen od 4-jodoindolin-2,3-diona u 3 koraka.
Intermedijer B2
[0268] Sledeći postupak WO 2017211303 A1, intermedijer B2 je pripremljen od 3-bromo-6-hloropirazin-2-amina u 2 koraka.
[0269] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka ili postupka modifikacije sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 13
Intermedijer B3
[0270] 3-hloro-2-fluoro-4-jodopiridin (10.10 g, 39.23 mmol) i DMSO (50 mL) su dodati u zatvorenu epruvetu, amonijum hidroksid (25%, 50 mL) je dodat u kapima. Dobijena smeša je mešana 16 h na 80 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana u vodu (250 mL), dobijeni talog je sakupljen, rastvoren u DCM (280 mL), ispran slanim rastvorom (1 x 100 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritisakom kako bi se dobio 3-hloro-4-jodopiridin-2-amin (7.01 g). MS: m/z 255 (M+H)<+>.
[0271] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka ili postupka modifikacije sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 14
Intermedijer B4
[0272] Smeša 3-hloro-4-jodopiridin-2-amina (25.53 g, 100.33 mmol), natrijum 3-amino-5-hloropirazin-2-tiolata (20.18 g, 109.92 mmol), Pd2(dba)3(4.47 g, 4,88 mmol), XantPhos (5.81 g, 10.04 mmol) i DIEA (26.12 g, 202.10 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana 1.5 h na 70 °C pod atmosferom azota. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita praćeno ispiranjem sa 1,4-dioksanom (30 mL), a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodati su DCM (100 mL) i EA (100 mL) i dobijena smeša je mešana 40 min. Talog je sakupljen, osušen u vakuum pećnici kako bi se dobio 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio)-6-hloropirazin-2-amin (13.86 g). MS: m/z 288 (M+H)<+>.
[0273] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem gornjeg postupka ili postupka modifikacije sa odgovarajućim početnim materijalima.
Ċ Tabela 15
PRIMER 1
(R)-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-2,3 dihidrospiro [inden-1,4’-piperidin]-2- amin
[0274]
[0275] Korak a: Smeša jedinjenja 1H-indena (11.62 g, 0.10 mol) i LiHMDS (220 mL, 1 mol/L u THF) u THF (120 mL) je mešana na -50°C 1 sat. U reakcionu smešu je dodat terc-butil bis(2-hloretil) karbamat (24.21 g, 0.10 mol) i mešana na -50°C 1 sat. Reakcija je zaustavljena slanim rastvorom (300 mL). Organski ekstrakti su osušeni sa anhidrovanim Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje terc-butil spiro [inden-1,4'-piperidin]-1'-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (10.36 g, 36%). MS: 286 (M-H)+.
[0276] Korak b: Smeša jedinjenja terc-butil spiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-karboksilata (117.02 g, 0.41 mol) i kompleksa boran-metil sulfida (10 mol/L, 220 mL) u THF (800 mL) je mešana na 0°C tokom 3 sata. Dodati su NaOH (2 mol/L, 1.2 L) i H202(300 mL) i mešani na 0°C 1 sat. Organski ekstrakti su sakupljeni, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu kako bi se dobila smeša terc-butil 2-hidroksi-2,3-dihidrospiro [inden-1,4'-piperidin]-1'-karboksilata i terc-butil 3-hidroksi-2,3-dihidrospiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-karboksilat kao žuto ulje (130.33 g, sirovi). MS: 304 (M+H)<+>.
[0277] Korak c: Smeša terc-butil 2-hidroksi-2,3-dihidrospiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-karboksilata i terc-butil 3-hidroksi-2,3-dihidrospiro [inden-1,4- piperidin] -1'-karboksilata (130.02 g, 0.43 mol) i Dess-Martin periodinana (364.76 g, 0.86 mol) u DCM (2 L) su mešani na 25°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (1L) i slanim rastvorom (1L). Organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje terc-butil 3-okso-2,3-dihidrospiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (41.75 g, 34%, 2 koraks). MS: 302 (M+H)<+>.
[0278] Korak d: U rastvor jedinjenja terc-butil 3-okso-2,3-dihidrospiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-karboksilat (41.01 g, 0.14 mol) u titanijum(IV) etoksidu (80 mL) je dodat R-(+)-tercbutilsulfinamid (49.46 g, 0.41 mol). Dobijena smeša je mešana na 85°C tokom 2 sata. EA (0.5 L) i voda (0.5 L) su dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je filtrirana i organski ekstrakti su sakupljeni. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EA (200 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (500 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje tercbutil 3-okso-2,3-dihidrospiro(inden-1,4'-piperidin] -1'-karboksilat (132.05 g sirovo). MS:
405(M+H)<+>. Bez prečišćavanja do sledećeg koraka.
[0279] Korak e: Smeša jedinjenja terc-butil 3-okso-2,3-dibidrospiro[inden-1,4'-piperidin]-1-karboksilata (132.02 g, 0.33 mol) u THF (200 mL) je mešana na -50°C. NaBH4(7.71 g, 0.51 mol) je dodat u reakcionu smešu i ostavljen da se vrati na sobnu temperaturu. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL). Organski ekstrakti su sakupljeni, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje tercbutil (R)-2-(((R)-terc-butilsulfinil) amino)-2,3-dihidrospiro[inden-1,4'-piperidin]-1' -karboksilat kao bela čvrsta supstanca (27.25 g, 49%, 2 koraka). MS: 407 (M+H)<+>.
[0280] Korak f: Smeša jedinjenja terc-butil (R)-2-(((R)-terc-butilsulfinil) amino)-2,3-dihidrospiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-karboksilata (1.16 g, 3.99 mmol), CF3COOH (3.6 mL) u DCM (20 mL) je mešan na 25°C tokom 1.5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u NMP (15 mL), zatim je u smešu dodato 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio)-6-hloropirazin-2-amina (1.03 g, 3.59 mmol) i K2CO3(6.60 g, 47.76 mmol) i mešano na 90°C tokom 16 sati. H2O (30 mL) je dodata u reakcionu smešu i talog je filtriran. Filtraciona pogača je rastvoren u DCM (40 mL) i ispran slanim rastvorom (40 mL). Organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje (R)-N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin- 4-il) tio) pirazin-2-il)-2,3-dihidrospiro[inden-1,4-piperidin]-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1.55 g, 70%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0281] Korak g: U rastvor jedinjenja (R)-N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-2 ,3-dihidrospiro[inden-1,4-piperidin]-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1.52 g, 2.72 mmol) u DCM (20 mL) je dodat HCl/Diksoan (2 mL, 4 mol/L). Dobijena smeša je mešana na 25°C 1 sat i talog je filtriran. Filtraciona pogača je dispergovana u DCM (30 mL) i dodat je amonijum hidroksid (5 mL) kako bi se podesio pH > 10. Smeša je isprana slanim rastvorom (40 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje (R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-2,3 –dihidro spirofinden-1,4'-piperidin]-2-amin kao žuta čvrsta supstanca (530 mg, 42%). MS: 454 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.64 - 7.66 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 - 7.15 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 1H), 3.91 - 3.95 (m, 1H), 3.54 - 3.60 (m, 3H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 1.91 - 2.09 (m, 2H), 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.49 - 1.58 (m, 1H).
PRIMER 2
(S)-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-1,3-dihidrospiro [inden-2,4’-piperidin]-1-amin
[0283] Korak a: NaH (60%) (3.63 g, 90.80 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4.00 g, 30.27 mmol) u DMF (80 mL). Smeša je mešana 30 min na 16°C. U kapima je dodat terc-butil bis(2-hloretil) karbamat (8.06 g, 33.29 mmol). Zatim je smeša mešana 16 sati na 60°C. Smeša je zaustavljena sa slanim rastvorom (200 mL), ekstrahovana sa EA (100 mL x 2). Organski slojevi su kombinovani i isprani slanim rastvorom (100 mL x 2), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje terc-butil 1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (1.21 g, 13%) kao tamno crveno ulje. MS: 302 (M+H)<+>.
[0284] Korak b: Nakon što je titanijum(IV) etoksid (12.00 g) zagrejan na 90°C, jedinjenje terc-butil 1-okso-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1-karboksilat (1.21 g, 4.01 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1.22 g, 12.04 mmol) su dodati. Posle mešanja tokom 19 sati na 90°C, smeša je sipana u EA (200 mL) i dodat je slani rastvor (200 mL). Posle mešanja tokom 15 minuta, čvrste supstance su filtrirane. Tečnost je odvojena. Organski sloj je ispran slanim rastvorom (200 mL x 2) i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. ývrste supstance su filtrirane, a filtracija je koncentrovana pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje terc-butil (R,E)-1-((tercbutilsulfinil) imino)-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1'- karboksilat (1.01 g, 62%) kao crna čvrsta supstanca. MS: 405 (M+H)<+>.
[0285] Korak c: Rastvor jedinjenja terc-butil (R,E)-1-((terc-butilsulfinil) imino)-1,3-dihidro spiro [inden-2,4'-piperidin]-1'- karboksilat (1.01 g, 2.50 mmol) u THF (10 ml) je ohlađen na -50°C. U porcijama je dodat NaBH4(142 mg, 3.74 mmol). Smeša je mešana 15.5 sati uz prirodno zagrevanje do sobne temperature, a zatim sipana u EA (100 mL). Smeša je isprana slanim rastvorom (100 mL x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje terc-butil (S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil) amino)-1,3-dihidro spiro [inden-2,4'-piperidin]-1 '-karboksilat (580 mg, 57%) kao žuto ulje. MS: 407 (M+H)<+>.
[0286] Korak d: Smeša jedinjenja terc-butil (S)-1-(((R)-terc-butilsulinil) amino)-1,3-dihidro spiro [inden-2,4'-piperidin]-1 '-karboksilata (580 mg, 1.43 mmol) i TFA (1 mL) u DCM (5 mL) je mešana 40 minuta na 20°C. Rastvor je koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje (R)-N-((S)-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (520, 90%) kao žuto ulje. MS: 307 (M+H)<+>.
[0287] Korak e: Smeša (R)-N-((S)-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (260 mg , 0.62 mmol), 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio)-6-hloropirazin-2-amina (196 mg, 0.68 mmol) i K2CO3(427 mg, 3.09 mmol) u NMP (8 mL) su mešani 16 sati na 100°C. Smeša je sipana u EA (200 mL) i isprana slanim rastvorom (200 mL x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-htoropindin-4-i)) tio) pirazin -2-il)-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (260 mg, 65%) kao žuta čvrsta supstanca. MS: 558 (M+H)<+>.
[0288] Korak f: Jedinjenje (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il )-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (260 mg, 0.47 mmol) rastvoren je u DCM (5 mL) i HCl/Diksoan (4 mol/ L, 5 mL) je dodat u kapima. Smeša je mešana 30 minuta na 20 °C. Smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u metanolu (2 mL) i dodat je EA (5 mL). ývrste supstance su sakupljene filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-1,3 –dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1-amin (123 mg, 54%) kao sivobela čvrsta supstanca. MS: 454 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.81 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 3H), 6.12 (d, 1H), 4.21 - 4.35 (m, 3H), 2.97 - 3.24 (m, 4H), 1.77 - 1.91 (m, 2H), 1.49 - 1.59 (m, 2H).
PRIMER 3
(R)-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-spiro [naftalen-1,4’-piperidin]-2-amin
[0290] Korak a: Rastvor jedinjenja terc-butil bis(2-hloroetil) karbamata (11.00 g, 45.43 mmol) u HCl/Diksoanu (4 mol/L, 200 mL) je mešan 1 h na 20°C. Rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u DCE (200 mL). U smešu su dodati trietilamin (22.95 g, 227.14 mmol) i benzaldehid (7.23 g, 68.14 mmol). Zatim je u porcijama dodat NaBH(OAc)3(24.07 g, 113.57 mmol). Smeša je mešana 54 sata na 20°C, a zatim su dodati EA (300 mL) i slani rastvor (200 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je rastvoren u rastvoru HCl (2mol/L, 200mL) i ekstrahovan sa EA (100mL). pH vrednost vodenog sloja je podešena na 9 sa zasićenim rastvorom Na2CO3. Smeša je ekstrahovana sa EA (200 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje N-benzil-2-hloro-N-(2-hloroetil) etan-1-amin (8.52 g, 81%) kao bezbojno ulje.
[0291] Korak b: U rastvor jedinjenja N-benzil-2-hloro-N-(2-hloroetil) etan-1-amina (8.52 g, 36.70 mmol) i 3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (4.88 g, 33.36 mmol) u THF (80 mL) i DMSO (50 mL) dodat je kalijum terc-butilat (9.36 g, 83.14 mmol). Smeša je mešana 20 sati na 20°C. Smeša je koncentrovana i razblažena sa EA (200 mL). Zatim je smeša isprana slanim rastvorom (200 mL x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobio 1'-benzil-3,4-dihidro-2H-spiro[naftalen-1,4'-piperidin]-2-on (2.32 g, 21%) kao crno ulje. MS: 306 (M+H)<+>.
[0292] Korak c: U titanijum(IV) etoksid je dodato jedinjenje 1'-benzil-3,4-dihidro-2H-spiro [naftalen-1,4'-piperidin]-2-ona (2.32 g, 7.60 mmol ) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2.76 g, 22.79 mmol). Smeša je mešana 19 h na 100°C. Dodati su EA (200 mL) i voda (200 mL). ývrste supstance su filtrirane. Tečna smeša je odvojena. Organski sloj je ispran slanim rastvorom (100 mL x 5), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje (R,E)-N-(1'-benzil-3,4-dihidro-2H-spiro [naftalen-1,4'-piperidin]-2-iliden)- 2-metilpropan-2-sulfinamid (660 mg, 21%) kao žuto ulje. MS: 409 (M+H)<+>.
[0293] Korak d: Rastvor jedinjenja (R,E)-N-(1'-benzil-3,4-dihidro-2H-spiro [naftalen-1,4'-piperidin]-2-iliden)- 2-metilpropan-2-sulfinamida (660 mg, 1.62 mmol) u THF (10 mL) je ohlađen na -50°C. Zatim je u porcijama dodan NaBH4(122 mg, 3.23 mmol). Smeša je mešana 18 h uz prirodno zagrevanje do sobne temperature. Smeša je zaustavljena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EA (50 mL x 2). Organski slojevi su kombinovani i isprani slanim rastvorom (50 mL x 2), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje (R)-N-((R)-1'-benzil-3,4-dihidro-2H-spiro[naftalen-1,4'-piperidin]-2-il )-2-metilpropan-2-sulfinamid (195 mg, 29%) kao žuto ulje. MS: 411 (M-H)<+>.
[0294] Korak e: U rastvor jedinjenja (R)-N-((R)-1'-benzil-3,4-dlhidro-2H-spiro[naftalen-1,4'-pipenridin]-2- il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (195 mg, 0.47 mmol) u metanolu (5 mL) je dodat paladijum hidroksid (20%, 120 mg). Smeša je mešana 18 h na 40°C pod atmosferom vodonika. Smeša je filtrirana i filtracija je koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje (R)-N-((R)-3,4-dihidro-2H-spiro[naftalen-1,4'-piperidin]-2-il)-2 -metil propan-2-sulfinamid (92 mg, 60%). MS: 321 (M+H)<+>.
[0295] Korak f: Jedinjenje (R)-N-((R)-3,4-dihidro-2H-spiro[naftalen-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropan-2- sulfinamida (92 mg, 0.29 mmol) je rastvoreno u NMP (3 mL). Dodati su 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il)tio)-6-hloropirazin-2-amin (91 mg, 0.32 mmol) i K2CO3(198 mg, 1.44 mmol). Smeša je mešana 3 sata na 100°C, i razblažena sa EA (30mL), isprana slanim rastvorom (30mL x 3). Organski sloj je osušen sa anhidrovanim Na2SO4. Ostatak je prečišćen sa Pre-TLC kako bi se dobilo jedinjenje (R)-N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin -2-il)-3,4-dihidro-2H-spiro [naftalen-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (18 mg, 11%) kao prljavo bela čvrsta supstanca .
[0296] Korak g: U rastvor jedinjenja (R)-N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-spir o[naftalen-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (18 mg, 0.03 mmol) u 1,4 -dioksanu (2mL) je dodat HCl/Diksoan (4 mol/L, 2 mL). Smeša je mešana 30 min. Dobijena smeša je koncentrovana i isprana sa EA dva puta. ývrsta supstanca je osušena u visokom vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje (R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-3, 4-dihidro-2H-spiro [naftalen-1,4'-piperidin]-2-amin (14 mg, 88%) kao sivobela čvrsta supstanca. MS: 468 (M+H)<+>.
PRIMER 4
(R)-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) thio) pirazin-2-il)-5,6-dihidrospiro[ciklo penta [b] piridin-7,4’-piperidin]-6-amin
[0297]
[0298] Korak a: NaHMDS (38 ml, 2 mol/L u THF) je dodat u smešu jedinjenja 2-fluoro-3-metilpiridina (5.56 g, 50.00 mmol), 1-terc-butil 4-etil piperidin-1,4- dikarboksilata (14.15 g, 55.00 mmol) u toluenu (50 mL) kap po kap na 0°C, zatim prirodno zagrejan na 20°C i mešan tokom 24 sata. Reakciona smeša je zaustavljena sa slanim rastvorom (100 mL). Organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje 1-(terc-butil) 4-etil 4-(3-metilpiridin-2-il) piperidin-1,4-dikarboksilat (6.32 g, 36%) kao žuto ulje . MS: 349 (M+H)<+>.
[0299] Korak b: Smeša jedinjenja 1-(terc-butil) 4-etil 4-(3-metilpiridin-2-il) piperidin-1,4-dikarboksilata (4.80 g, 13.78 mmol), LDA (2 mol /L, 17 mL) u THF (48 mL) je mešan na 0°C tokom 0.5 sata. Smeša je uklonjena pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje terc-butil 6-okso-5,6-dihidro spiro [ciklopenta[b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilat (0.95 g, 23%) kao crveno ulje. MS: 303 (M+H)<+>.
[0300] Korak c: U rastvor jedinjenja terc-butil 6-okso-5,6-dihidrospiro [ciklopenta[b] piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilata (0.94 g, 3.11 mol) u titanijum(IV) etoksidu (5 mL) je dodat R-(+)-terc-butilsulfinamid (1.13 g, 9.33 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C 1 sat. U reakcionu smešu su dodati EA (30 mL) i voda (20 mL). Reakciona smeša je filtrirana i organski ekstrakti su sakupljeni. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EA (10 mL x 2).
Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje terc-butil (R,Z)-6-((terc-butilsulfinil) imino)-5,6- dihidrospiro [ciklopenta[b] piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilat (2.51 g, sirovo) kao crveno ulje. Bez prečišćavanja do sledećeg koraka. MS: 406(M+H)<+>.
[0301] Korak d: Rastvor jedinjenja terc-butil (R,Z)-6-((terc-butilsulfinil) imino)-5,6-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-7,4'-piperidin] -1'-karboksilata (2.12 g, sirov) u THF (20 mL) je mešan na -50°C. NaBH4(176 mg, 4.66 mmol) je dodat u reakcionu smešu i prirodno zagrejan do sobne temperature. Reakcija je zaustavljena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (30 mL). Organski ekstrakti su sakupljeni i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobilo jedinjenje terc-butil (R)-6-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-5,6-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-7,4'- piperidin]-1'-karboksilat (0.21 g, 17%, 2 koraka) kao žuta čvrsta supstanca. MS: 408 (M+H)<+>.
[0302] Korak e: Smeša jedinjenja terc-butil (R)-6-(((S)-terc-butilsulfinil) amino)-5,6-dihidro spiro [ciklopenta [b] piridin-7,4'- piperidin]-1'-karboksilata (204 mg, 0.50 mmol), CF3COOH (1 mL) u DCM (10 mL) je mešan na 25°C tokom 1.5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u NMP (10 mL), zatim 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio)-6-hloropirazin-2-amin (144 mg, 0.50 mmol) i K2CO3(0.82 g, 6.00 mmol) je dodato u smešu i mešan na 95°C tokom 16 sati. U reakcionu smešu je dodata H2O (50 mL). Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EA (30 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (50 mL), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje (S)-N-((R)-1'-(6-amino-5-( (2-amino-3-hloropiridin-4-il) tia) pirazin-2-il)-5,6-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-7,4'-piperidin]-6-il)-2- metilpropan-2-sulfinamid (302 mg, sirov). Bez prečišćavanja do sledećeg koraka. MS: 559 (M+H)<+>.
[0303] Korak f: U rastvor jedinjenja (S)-N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazina -2-il)-5,6-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-7,4'-piperidin]-6-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (302 mg, 0,54 mmol) u DCM (10 mL) je dodat HCl/Diksoan (4 mol/L, 1 mL). Dobijena smeša je mešana na 25°C 1 sat i talog je filtriran. Filtraciona pogača je rastvorena u MeOH (2 mL), zatim je dodat DCM (15 mL). Smeša je mešana 0.5 sati i filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje (R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)- 5,6-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-7,4'-piperidin]-6-amin (163 mg, 71%, 2 koraka) kao žuta čvrsta supstanca. MS: 455 (M+H)<+>.<1>H NMR (600 MHz, MeOH d4) į 8.69 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 1H), 7.88(s,1H), 7.75(d, 1H), 6.58(d, 1H), 4.54 - 4.67 (m, 3H), 3.89 -3.95 (m, 1H), 3.37 - 3.61 (m, 3H), 2.79 - 2.86 (m, 1H), 1.93 - 2.20 (m, 3H).
PRIMER 5
(S)-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-6-metoksi-1,3-dihidro spiro [inden-2,4’-piperidin]-1-amin
[0305] Korak a: Smeša terc-butil 6-metoksi-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (557 mg, 1.68 mmol) i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (610 mg, 5.04 mmol) u Ti(OEt)4(5 mL) je mešans 16 h na 100 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EA (20 mL) i vodom (30 mL). Dobijena smeša je filtrirana kroz pogaču od celita praćeno ispiranjem sa EA. Filtrat je ispran slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil (R,Z)-1-((terc-butilsulfinil) imino)-6-metoksi- 1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (0.98 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez ikakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 435 (M+H)<+>.
[0306] Korak b: U -50 °C rastvor terc-butil (R,Z)-1-((terc-butilsulfinil) imino)-6-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4' -piperidin]-1'-karboksilata (0.98 g, 2.25 mmol) u THF (10 mL) je dodat NaBH4(0.17 g, 4.51 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 24 h. Reakciona smeša je razblažena sa EA (50 mL) i vodom (50 mL), organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:5, v/v) kako bi se dobio tercbutil (S)-1-(((R)-terc-butilsulfmil) amino)-6-metoksi- 1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (380 mg). MS: m/z 437 (M+H)<+>.
[0307] Korak c: U rastvor terc-butil (S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil) amino)-6-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidina] -1'-karboksilata (380 mg, 0.87 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (2 mL) i mešan je 1.5 h na RT. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u NMP (10 mL), 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio)-6-hloro pirazin-2-aminu (301 mg, 1.04 mmol) i K2CO3(601 mg, 4.35 mmol). Dobijena smeša je mešana 16 h na 100 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i EA (50 mL). Vodeni sloj je odvojen, organski sloj je ispran slanim rastvorom (2 x 50 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa MeOH : DCM = 1 : 20, v/v) kako bi se dobio (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino) -3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-5-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-3-il)-2-metilpropan-2- sulfinamid (254 mg). MS: m/z 588 (M+H)<+>.
[0308] Korak d: U rastvor (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazain-2-il)-5-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (254 mg, 0.43 mmol) u 1,4- dioksanu (3 mL) je u kapima dodat HCl (4M rastvor u 1,4-dioksanu, 3 mL) i mešan je 30 min na RT. Reakciona smeša je filtrirana i sakupljeni talog je osušen u vakuum pećnici kako bi se dobio (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-6-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1-amin (221 mg) kao HCl so. MS: m/z 484 (M+H)<+>.<1>H NMR (600 MHz, MeOH-d4) į 7,90 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 6,58 ( d, 1H), 4,50-4,35 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,49-3,40 (m, 2H), 3,16-3,08 (m, 2H), 2,01-1,66 (m, 4H).
[0309] Sledeći primeri su sintetizovani korišćenjem gornjeg postupka ili postupka modifikacije korišćenjem odgovarajućeg Intermedijera A i Intermedijera B.
[0310] Sledeći primeri su jedinjenja sa slobodnom bazom, ili farmaceutski prihvatljiva so.
Tabela 16
PRIMER 82
(S)-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-5,7-dihidrospiro [ciklo penta [b]piridin-6,4’-piperidin]-7-amin
[0311]
[0312] Korak a: Smeša terc-butil 7-okso-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-karboksilata (936 mg, 3.10 mmol) i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (1045 mg, 8.62 mmol) u Ti(OEt)4(8 mL) je mešana 2 h na 100 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EA (50 mL) i vodom (50 mL). Dobijena smeša je filtrirana kroz pogaču od celitapraćeno ispiranjem sa EA. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio tercbutil (R,Z)-7-((terc-butilsulfinil) imino)-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin -6,4'-piperidin]-1'-karboksilat (1.41 g). MS: m/z 406 (M+H)<+>.
[0313] Korak b: U -40 °C rastvor terc-butil (R,Z)-7-((terc-butilsulfinil) imino)-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-6,4' -piperidin]-1'-karboksilata (1.41 g, 3.48 mmol) u THF (50 mL) je dodat BH3(1 M rastvor u THF, 10.00 mL, 10.00 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 h. Reakciona smeša je zaustavljena slanim rastvorom (100 mL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrahovan sa EA (1 x 60 mL), organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (100 mL) i mešan 15 h na 80 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa MeOH : DCM = 1 : 60, v/v) kako bi se dobio terc-butil (S)-7-(((R)-terc-butilsulfinil) amino)-5,7-dihidrospiro[ ciklopenta [b] piridin-6,4'-piperidin]-1'-karboksilat (309 mg). MS: m/z 408 (M+H)<+>.
[0314] Korak c: U rastvor terc-butil (S)-7-(((R)-terc-butilsulfinil) amino)-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-6,4'-piperidina] -1'-karboksilata (309 mg, 0.76 mmol) u DCM (20 mL) je dodat HCl (4 M rastvor u EA, 2 mL, 8.00 mmol) i mešan je 1.5 h na RT. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (S)-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-6,4'-piperidin]-7-amin (227 mg). MS: m/z 204 (M+H)<+>.
[0315] Korak d: Smeša (S)-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-6,4'-piperidin]-7-amina (HCl so, 227 mg, 1.12 mmol), 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio)-6-hloropirazin-2-amina (249 mg, 0,86 mmol) i K2CO3(1149 mg, 8.31 mmol) u acetonitrilu (15 mL) je mešan 44 h na temperaturi refluksa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom (100 mL), ekstrahovana sa EA (2 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa MeOH : DCM = 1 : 6, v/v) kako bi se dobio (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-6,4'-piperidin]-7-amin (77 mg). MS: m/z 455 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) į 8.51 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 3H), 3.37 - 3.09 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H).
[0316] Sledeći primeri su sintetizovani korišćenjem gornjeg postupka ili postupka modifikacije korišćenjem odgovarajućih intermedijera A i intermedijera B.
[0317] 2-Meilpropan-2-sulfinamid, umesto (R)-(+)-2-Metil-2-Propansulfinamid, je korišćen u koraku (a) Primera 82 kako bi se dobila racemska jedinjenja.
[0318] Sledeći primeri su jedinjenja sa slobodnom bazom, ili farmaceutski prihvatljiva so.
PRIMER 133
(S)-4-((5-(1-amino-1,3-dihIdrospiro [inden-2,4’-piperidin]-1’-il) pirazin-2-il) tio)-3-hloro piridin-2-ol
[0319]
[0320] Korak a-c: Korak (a-c) Primera 5 je primenjen kako bi se dobio (R)-N-((S)-1'-(5-((3-hloro-2-metoksipiridin-4-il) tio) pirazin-2 -il)-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid. MS: m/z 558 (M+H)<+>.
[0321] Korak d: Smeša (R)-N-((S)-1'-(5-((3-hloro-2-metoksipiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (112 mg, 0.20 mmol), DCM (5 mL) i HCl (4 M rastvor u 1,4 -dioksan, 10 mL) je mešana 17 h na RT. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u MeOH (10 mL) i mešana još 23 h na 60 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u MeOH (2 mL) i EA (20 mL), dobijeni talog je sakupljen filtracijom i osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (S)-4-((5-(1-amino-1,3-dihidro spiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-il) pirazin-2-il) tio)-3-hloropiridin-2-ol (73 mg). MS: m/z 440 (M+H)<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 5,52 ( d, 1H), 4,40-4,28 (m, 3H), 3,38-3,21 (m, 3H), 3,02-2,99 (d, 1H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 2H).
[0322] Sledeći primeri su sintetizovani korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
[0323] Sledeći primeri su jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljiva so.
Tabela 18
<1>
(
-(
(
(
<1>
(
(
(
PRIMER 137
(S)-1-amino-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-1,3-dihidro spiro [inden-2,4’-piperidin]-6-ol
[0325] U smešu (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-6-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1-amina (74 mg, 0.14 mmol) u DCM (2 mL) je dodat BBr3(1 M rastvor u DCM, 0.71 mL). Dobijena smeša je mešana 6 h na RT. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, ostatak suspendovan u vodi, rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana i pH vrednost filtrata je podešena na 7 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i osušen u vakuum pećnici kako bi se dobio (S)-1-amino-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin -2-il)-1,3-dihidrospiro[inden-2,4'-piperidin]-6-ol (7 mg). MS: m/z 470 (M+H)<+>.
[0326] Sledeći primer je sintetizovan korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 19
PRIMER 139
1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-5-metil-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-6,4’-piperidin]-5-amin
[0328] Korak a: Korak (a) Primera 5 je primenjen kako bi se dobio terc-butil (R,Z)-5-((tercbutilsulfinil) imino)-5,7-dlhidrospiro [ciklopenta [b] piridin-6 ,4'-piperidin]-1'-karboksilat. MS: m/z 406 (M+H)<+>.
[0329] Korak b: U -60 °C rastvor terc-butil (R,Z)-5-((terc-butilsulfinil) imino)-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-6,4' -piperidin]-1'-karboksilata (1.49 g, 3.67 mmol) u THF (15 mL) dodat je metillitijum (1.3 M rastvor u dietil etru, 14 mL, 18.20 mmol) u kapima. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša 20 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i EA (20 mL). Vodeni sloj je sakupljen, dodat je NaOH (1.00 g, 25.00 mmol) i (Boc)2O (0.50 mL). Smeša je mešana 1.5 h na RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EA (2 x 50 mL), organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (1 x 30 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1:1, v/v) kako bi se dobio terc-butil 5-(((S)-terc-butilsulfinil) amino)-5-metil-5,7- dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-6,4'-piperidin]-1'-karboksilat (823 mg). MS: m/z 422 (M+H)<+>.
[0330] Korak (c-d): Korak (c-d) Primera 5 je primenjen kako bi se dobio 1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il )-5-metil-5,7-dihidrospiro [ciklopenta [b] piridin-6,4'-piperidin]-5-amin (71 mg). MS: m/z 469 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) į 8.50 - 8.44 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.35 (d, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
PRIMER 140
1-amino-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-3H-spiro[indolizin-2,4’-piperidin]-7(1H)-on
[0332] Korak a: U -10 °C rastvor terc-butil 1-hidroksi-7-okso-1,7-dihidro-3H-spiro [indoliain-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata ( 100 mg, 0.31 mmol), trietilamina (157 mg, 1.55 mmol) u THF (10 mL) i DCM (2 mL) je dodat MsCl (66 mg, 0.58 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na RT. Reakcioni rastvor je razblažen vodom (50 mL), ekstrahovan sa DCM (3 x 50 mL).
Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 1-((metilsulfonil) oksi)-7-okso-1,7-dihidro-3H-spiro [indolizin-2,4' -piperidin]-1'-karboksilat (155 mg). MS: m/z 399 (M+H)<+>.
[0333] Korak b: Smeša terc-butil 1-((metilsulfonil) oksi)-7-okso-1,7-dihidro-3H-spiro [indolizin-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (155 mg, 0.39 mmol), natrijum azida (136 mg, 2.09 mmol) i DMF (5 mL) su mešani 1 h na 75 °C i 4 h na 85 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EA (30 mL), filtrirana i filtracija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa MeOH : DCM = 1 : 10, v/v) kako bi se dobio terc-butil 1-azido-7-okso-1,7-dihidro-3H-spiro [indolizin-2,4 '-piperidin]-1'-karboksilat (32 mg). MS: m/z 346 (M+H)<+>.
[0334] Korak c: Smeša terc-butil 1-azido-7-okso-1,7-dihidro-3H-spiro [indolizin-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (32 mg, 0.093 mmol ), Pd (10% na ugljeniku, 15 mg) u EtOH (6 mL) je mešan 3 h pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana praćeno ispiranjem sa EtOH, a filtracija je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 1-amino-7-okso-1,7-dihidro-3H-spiro [indolizin-2,4'-piperidin]-1'- karboksilat (26 mg). MS: m/z 320 (M+H)<+>.
[0335] Korak d: U rastvor terc-butil 1-amino-7-okso-1,7-dihidro-3H-spiro [indolizin-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (26 mg, 0.081 mmol ) u DCM (2 mL) dodat je TFA (2 mL) i mešano 30 min na RT. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u NMP (2.5 mL), 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il)tio)-6-hloropirazin-2-amin (46 mg, 0,16 mmol) i K2CO3(395 mg, 2.86 mmol) je dodato, mešano 16 h na 95°C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM (30 mL), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pre-TLC (eluiranjem sa MeOH : DCM = 1 : 3, v/v) kako bi se dobio 1-amino-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4) -il) tio) pirazin-2-il)-3H-spiro [indolizin-2,4'-piperidin]-7(1H)-on (2 mg). MS: m/z 471 (M+H)<+>.
[0336] Sledeći primer je sintetizovan korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 20
PRIMER 142
3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio)-6-(1-imino-1,3-dihidrospiro [inden-2,4’-piperidin]-1’-il) pirazin-2-amin
[0338] Korak a: Korak (a) Primera 5 je primenjen kako bi se dobio terc-butil (R,Z)-1-((tercbutilsulfinil) imino)-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'- piperidin]-1'-karboksilat. MS: m/z 405 (M+H)<+>.
[0339] Korak b: U rastvor terc-butil (R,Z)-1-((terc-butilsulfinil) imino)-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (405 mg, 1.00 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (1 mL) i mešan je 1.5 h na RT. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u NMP (10 mL), 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio)-6-hloropirazin-2-amin (288 mg, 1,00 mmol) i K2CO3(1.38 g, 10.00 mmol) je dodato. Dobijena smeša je mešana 18 h na 100 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EA (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (1 x 100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa MeOH : DCM = 1 : 5, v/v) kako bi se dobio 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio)-6-(1-imino-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-il) pirazin-2-amin (50 mg). MS: m/z 452 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 57,83 (d, 1H), 7,74 - 7,37 (m, 5H), 5,96 (d, 1H), 4,58 - 4,43 (m, 2H), 3,28 - 3,12 (m, 4H) ), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,60 -1,56 (m, 2H).
[0340] Sledeći primeri su sintetizovani korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 21
PRIMER 148
1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-7-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4’-piperidin]-1-amin
[0341]
[0342] Korak a: U rastvor terc-butil 7-metoksi-1-okso-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (552 mg, 1.07 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat hidroksilamin hidrohlorid (348 mg, 5.01 mmol) i AcONa (822 mg, 10.02 mmol). Dobijena smeša je mešana 4 h na RT. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EA (15 mL) i vodi (15 mL), organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (1 x 15 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil (Z)-1-(hidroksiimino)-7-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (520 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS: m/z 347 (M+H)<+>.
[0343] Korak b: Suspenzija terc-butil (Z)-1-(hidroksiimino)-7-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (510 mg, 1.47 mmol) i PtO2(30 mg) u AcOH (10 mL) je mešana 17 h na 60 °C pod atmosferom vodonika. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EA (45 mL) i vodom (45 mL), vodeni sloj je odvojen i pH vrednost je dovedena do 10 sa čvrstim K2CO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 30 mL), kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 1-amino-7 -metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilat (202 mg) kao bezbojno ulje. MS: m/z 333 (M+H)<+>.
[0344] Korak c: U rastvor terc-butil 1-amino-7-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-karboksilata (199 mg, 0.60 mmol) u DCM (10 mL) je dodata TFA (1 mL) i mešano 1.5 h na RT. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u NMP (5 mL), 3-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio)-6-hloropirazin-2-amin (144 mg, 0,50 mmol) i K2CO3(691 mg, 5.90 mmol) je dodato. Dobijena smeša je mešana 3 h na 95 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EA (1 x 50 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pre-TLC (eluiranjem sa MeOH : DCM = 1 : 5, v/v) kako bi se dobio 1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-7-metoksi-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1-amin (20 mg). MS: m/z 484 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7,66 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 6,90 (d , 1H), 6,88 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,30 - 3,15 ( m, 2H), 3,10 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 1,87 -1,76 (m, 1H), 1,70 - 1,54 (m, 2H), 1,41 (d, 1H).
[0345] Sledeći primer je sintetizovan korišćenjem gornjeg postupka sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 22
PRIMER 150
(S)-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-2-metoksi-4,6-dihidro spiro [ciklopenta [d] tiazol-5,4’-piperidin]-4-amin
[0347] Korak (a-b): Korak (a-b) Primera 5 je primenjen kako bi se dobio terc-butil (S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil) amino)-2-hloro-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [d] tiazol-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat. MS: m/z 448 (M+H)<+>.
[0348] Korak c: Smeša terc-butil(S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-2-hloro-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [d] tiazol-5,4 '-piperidin]-1'-karboksilata (403 mg, 0.90 mmol) i NaOH (358 mg, 8.95 mmol) u MeOH (15 mL) je mešana 5 h na 65 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i pH vrednost je dovedena do 7 dodavanjem vod. limunska kiselina. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA (3 x 30 mL), kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio tercbutil (S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil))amino)-2-metoksi-4,6-dihidrospiro[ciklopenta [d] tiazol-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat (360 mg) kao smeđe ulje. MS: m/z 444 (M+H)<+>.
[0349] Korak (d-e): Korak (c-d) Primera 5 je primenjen kako bi se obezbedio (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin -2-il)-2-metoksi-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [d] tiazol-5,4'-piperidin]-4-amin. MS: m/z 491 (M+H)<+>.
PRIMER 151
(S)-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-4,6-dihidrospiro [ciklo pentald] tiazol-5,4’-piperidin]-4-amin
[0351] Korak (a-b): Korak (a-b) Primera 5 je primenjen kako bi se dobio terc-butil (S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil) amino)-2-hloro-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [d] tiazol-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat. MS: m/z 448 (M+H)<+>.
[0352] Korak c: Suspenzija terc-butil (S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil) amino)-2-hloro-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [d] tiazol-5,4 '-piperidin]-1'-karboksilata (2.50 g, 5.58 mmol), TEA (2 mL) i Pd (10 % na ugljeniku, 690 mg) u MeOH (50 mL) je mešan 24 h na 40 °C pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je filtrirana i dodatni deo Pd (10 na ugljeniku, 1.32 g) je dodat u filtraciju. Dobijena smeša je mešana još 16 h na 50 °C pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filtracija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa EA: Hex = 1 : 1, v/v) kako bi se dobio terc-butil (4S)-4-((terc-butilsulfinil) amino)-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [d] tiazol-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat (1.28 g). MS: m/z 414 (M+H)<+>.
[0353] Korak (d-e): Korak (c-d) Primera 5 je primenjen kako bi se obezbedio (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin -2-il)-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [d] tiazol-5,4'-piperidin]-4-amin. MS: m/z 461 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8,94 (s, 1H), 7,66 – 7.63 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2,93-2,78 (m, 2H), 1.87-1.47 (m, 4H).
[0354] 2-metilpropan-2-sulfinamid, umesto (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida, je korišćen u koraku (a) Primera 5 kako bi se dobila racemska jedinjenja.
[0355] Sledeći primer je sintetizovan korišćenjem gornje procedure sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 23
PRIMER 155
(S)-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-4,6-dihidrospiro [ciklo penta [d] tiazol-5,4’-piperidin]-6-amin
[0357] Korak a: Korak (a) Primera 5 je primenjen kako bi se dobio terc-butil (R,Z)-6-((tercbutilsulfinil) imino)-2-hloro-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [d ] tiazol-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat. MS: m/z 446 (M+H)<+>.
[0358] Korak b: U -50 °C rastvor terc-butil (R,Z)-6-((terc-butilsulfinil) imino)-2-hloro-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [d] tiazol- 5,4'-piperidin]-1'-karboksilata (4.25 g, 9.53 mmol) u THF (30 mL) je dodat BH3(1 M rastvor u THF, 30.00 mL, 30.00 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 18 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa (EA : Hex = 1 : 2, v/v) kako bi se dobio terc-butil (S)-6-(((R)-terc-butilsulfinil) amino)-4,6- dihidrospiro [ciklopenta [d] tiazol-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat (1.12 g). MS: m/z 414 (M+H)<+>.
[0359] Korak (c-d): Korak (c-d) Primera 5 je primenjen kako bi se dobio (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin -2-il)-4,6-dihidrospiro [ciklopenta [d] tiazol-5,4'-piperidin]-6-amin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.01 (s, 1H), 7.66 – 7.63 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 4H). MS: m/z 461 (M+H)<+>.
[0360] Sledeći primer je sintetizovan korišćenjem gornjeg postupkae ili postupka modifikacije sa odgovarajućim početnim materijalima.
Tabela 24
PRIMER 157
(S)-1’-(6-amino-5-((3-fluoro-1H-indol-4-il) tio) pirazin-2-il)-1,3-dihidrospiro [inden-2,4’-piperidin]-1-amin
[0362] Smeša (S)-1-(4-((3-amino-5-(1-amino-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1'-il) pirazin-2- il) tio)-3,3-difluoroindolin-1-il) etan-1-ona (86 mg, 0.14 mmol), DCM (5 mL) i HCl (4 M rastvor u 1,4-dioksanu, 0.50 mL) je mešana 0.5 h na RT. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (8 mL) i dodat je NaOH (17 mg, 0.43 mmol). Dobijena smeša je mešana još 21 h na 65 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom (10 mL) i EA (20 mL). Odvojeni organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (10 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod pritiskom. Dodati su EA (5 mL) i Hex (3 mL), a nastali talog je sakupljen filtracijom i osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (S)-1'-(6-amino-5-((3-fluoro-1H-indol-4-il) tio) pirazin-2-il)-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-1-amin (14 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.59 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m,2H), 1.50 - 1.47 (m, 1H), 1.20 - 1.16 (m, 1H) MS: 461 (M+H)<+>.
PRIMER 158
(S)-1-(1-amino-1’-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-1,3-dihidro spiro [inden-2,4’-piperidin]-6-il) etan-1-on
[0364] Korak a-b: Korak (a-b) Primera 5 je primenjen kak bi se dobio terc-butil (1S)-1-((tercbutilsulfinil) amino}-6-cijana-1,3-dihidrospiro [inden-2,4 '-piperidin]-1'-karboksilat MS: m/z 432 (M+H)<+>.
[0365] Korak c: U -50 °C rastvor terc-butil (1S)-1-((terc-butilsulfinil) amino)-6-cijano-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidina ]-1'-karboksilata (430 mg, 1.00 mmol) u THF (10 mL) je u kapima dodat metilmagnezijum bromid (3 M rastvor u THF/Hex, 0.50 mL, 1.50 mmol).
Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 24 h.
Reakciona smeša je ugašena slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil (1S)-6-acetil-1-((terc-butilsulfinil) amino)-1,3-dihidrospiro[inden-2 ,4'-piperidin]-1'-karboksilat (0.72 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. MS: m/z 449 (M+H)<+>.
[0366] Korak d-e: Korak (c-d) Primera 5 je primenjen kako bi se obezbedio (S)-1-(1-amino-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-hloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-1,3-dihidrospiro [inden-2,4'-piperidin]-6-il) etan-1-on. MS: 496(M+H)<+>.
[0367] Sledeći primer je sintetizovan korišćenjem gornjeg postupka ili postupka modifikacije sa odgovarajućim početnim materijalima.
[0368] Sledeći primeri se mogu sintetizovati korišćenjem gornjih metoda i odgovarajućih početnih materijala:
FARMAKOLOŠKA ISPITIVANJA
Primer A. Test fosfataze (inhibicija jedne doze)
Protokol analize:
[0369] Za testove inhibicije pojedinačne doze koristeći 6,8-difluoro-4-metilumbeliferil fosfat (DiFMUP) kao supstrat, uzorci SHP2 (razblaženi do 0.5 nM u reakcionom puferu) su inkubirani sa dPEG8 peptidom 30 minuta u reakcionom puferu [60 mM 3,3-dimetil glutarat (pH 7.2), 75 mM NaCl, 75 mM KCl i 1 mM EDTA, 0.05% Tween 20, 2 mM ditiotreitol (DTT)] za aktiviranje PTP. DMSO [0.5% (v/v)] ili jedinjenja (100 nM) su dodani u smešu i inkubirani 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcije su pokrenute dodatkom DiFMUP (12 µM; ukupna zapremina reakcije 100 mL), a fluorescencija (ekscitacija na 340 nm, emisija na 450 nm) rezultujućih rastvora je merena na 2104-0020 EnVision Xcite Multilabel ýitaču (PerkinElmer) nakon 30 min. Eksperiment se izvodi u tri primerka. Vrednost za kontrolni uzorak (DMSO) je postavljena na 100%, a vrednosti za uzorke tretirane jedinjenjem su izražene kao aktivnost u odnosu na kontrolni uzorak. Inhibicija SHP2 jedinjenjima ovog pronalaska je prikazana u tabeli A.
Tabela A
Primer B. Fosfatazne Analize (ICSd)
[0370] IC50vrednosti su procenjene korišćenjem 6,8-difluoro-4-metilumbeliferil fosfata (DiFMUP) kao supstrata, SHP2 uzorci (razblaženi na 0.5 nM u reakcionom puferu) su inkubirani sa dPEG8 peptidom 30 minuta u reakcionom puferu [60 mM 3,3-dimetil glutarat (pH 7.2), 75 mM NaCl, 75 mM KCl i 1 mM EDTA, 0.05% Tween 20, 2 mM ditiotreitol (DTT)] za aktiviranje PTP. DMSO [0.5% (v/v)] ili jedinjenja (koncentracije u rasponu od 0.3 nM do 1 µM) su dodati smeši i inkubirani 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcije su pokrenute dodatkom DiFMUP (12 µM; ukupna zapremina reakcije 100 µL), a fluorescencija (ekscitacija na 340 nm, emisija na 450 nm) rezultujućih rastvora je merena na 2104-0020 EnVision Xcite Multilabel ýitaču ( PerkinElmer) nakon 30 min. Rezultati IC50jedinjenja prema ovom pronalasku su prikazani u tabeli B.
Tabela B
Primer C. Test ćelijske proliferacije
[0371] MV-4-11 (4000 ćelija/bunariću) je postavljen na ploče sa 96 bunarčLća u medijumu od 100 µL (IMDM koji sadrži 3% FBS, Gibco). Za lečenje lekovima, jedinjenja prema ovom pronalasku u različitim koncentracijama su dodata 24 sata nakon postavljanja ćelija. Osmog dana dodato je 30 µL MTS/PMS reagensa (Promega/Sigma), a vrednost apsorpcije je određena prema uputstvu dobavljača (Promega). Rezultati IC50 jedinjenja prema ovom pronalasku su prikazani u tabeli C.
Tabela C
Primer E. Model ksenografta MV-4-11
[0373] ûelije MV-4-11 su proširene u kulturi, sakupljene i ubrizgane podkožno u ženke NOD/SCID miševa starih 5-8 nedelja (5x10<6>ćelija/svakom mišu, n=6-10/grupi). Naknadna primena jedinjenja oralnom gavažom (0.1-10 mpk/doza) počela je kada je srednja veličina tumora dostigla približno 100-200 mm<3>. Tokom lečenja (jednom ili dva puta dnevno tokom 2-4 nedelje) merene su zapremine tumora pomoću kalipera. Statistička analiza razlike u zapremini tumora među grupama je procenjena korišćenjem jednosmerne ANOVA. Sam nosač je bila negativna kontrola.
[0374] Jedinjenja predmetnog otkrića su poželjno formulisana kao farmaceutske kompozicije koje se primenjuju na različite načine. Najpoželjnije, takve kompozicije su za oralnu primenu. Takve farmaceutske kompozicije i postupci za dobijanje istih su dobro poznati u tehnici. Videti, na primer, REMINGTON: NAUKA I PRAKSA FARMACIJE (A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Jedinjenja formule I, II, III ili IV su uopšteno efikasna u širokom opsegu doza.
[0375] Ukratko, većina ovde opisanih jedinjenja je veoma moćna i selektivna, sa IC50 ispod 10 nM. Oni takođe pokazuju veliku anti-tumorsku efikasnost u in vivo modelima. Na primer, doze po danu normalno spadaju u opseg od oko 0.2 mg do oko 100 mg ukupne dnevne doze, poželjno 0.2 mg do 50 mg ukupne dnevne doze, poželjnije 0.2 mg do 20 mg ukupne dnevne doze. U nekim slučajevima nivoi doziranja ispod donje granice gore pomenutog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima mogu biti primenjene još veće doze. Gornji opseg doziranja nema nameru da ograniči obim pronalaska na bilo koji način. Podrazumeva se da će količinu jedinjenja koja se stvarno daje odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani način primene, stvarno jedinjenje ili jedinjenja koja se primenjuju, starost, težina i odgovor pojedinačnog pacijenta i ozbiljnost simptoma pacijenta.

Claims (2)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 162
RS20241056A 2017-03-23 2018-03-23 Novi heterociklični derivati korisni kao shp2 inhibitori RS65986B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2017051690 2017-03-23
EP18770877.1A EP3601239B1 (en) 2017-03-23 2018-03-23 Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
PCT/IB2018/051973 WO2018172984A1 (en) 2017-03-23 2018-03-23 Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65986B1 true RS65986B1 (sr) 2024-10-31

Family

ID=63584301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241056A RS65986B1 (sr) 2017-03-23 2018-03-23 Novi heterociklični derivati korisni kao shp2 inhibitori

Country Status (29)

Country Link
US (2) US10988466B2 (sr)
EP (1) EP3601239B1 (sr)
JP (3) JP6878615B2 (sr)
KR (4) KR20240026521A (sr)
AU (3) AU2018239542C1 (sr)
CA (1) CA3057582C (sr)
CL (2) CL2019002698A1 (sr)
CO (1) CO2019011678A2 (sr)
DK (1) DK3601239T3 (sr)
EA (2) EA201992253A1 (sr)
ES (1) ES2989888T3 (sr)
FI (1) FI3601239T3 (sr)
HR (1) HRP20241239T1 (sr)
HU (1) HUE068568T2 (sr)
LT (1) LT3601239T (sr)
MA (1) MA49013A (sr)
MX (4) MX387786B (sr)
MY (1) MY200227A (sr)
NZ (1) NZ758458A (sr)
PH (1) PH12019502175A1 (sr)
PL (1) PL3601239T3 (sr)
PT (1) PT3601239T (sr)
RS (1) RS65986B1 (sr)
SG (1) SG11201908820VA (sr)
SI (1) SI3601239T1 (sr)
SM (1) SMT202400385T1 (sr)
TW (1) TWI664175B (sr)
WO (1) WO2018172984A1 (sr)
ZA (1) ZA201906995B (sr)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
EA202092442A3 (ru) * 2016-06-07 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
CN109415360B (zh) 2016-06-14 2021-11-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
KR102598895B1 (ko) 2016-07-12 2023-11-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. 다른자리 입체성 shp2 억제제로서의 2,5-이치환 3-메틸 피라진 및 2,5,6-3치환 3-메틸 피라진
US11529347B2 (en) 2016-09-22 2022-12-20 Relay Therapeutics, Inc. SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202500565A (zh) 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
KR20190110588A (ko) 2017-01-23 2019-09-30 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘 화합물
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
AU2018239542C1 (en) * 2017-03-23 2021-02-11 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
WO2018176134A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 HYDRO-QUéBEC Salts for use in electrolyte compositions or as electrode additives
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
WO2019051084A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. SHP2 INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER
US11701354B2 (en) 2017-09-29 2023-07-18 D. E. Shaw Research, Llc Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as SHP2 phosphatase inhibitors
MX2020003579A (es) 2017-10-12 2020-07-22 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina, pirazina, y triazina como inhibidores de shp2 alostericos.
TW201927791A (zh) 2017-12-15 2019-07-16 美商銳新醫藥公司 作為變構shp2抑制劑的多環化合物
CN112368272B (zh) 2018-03-21 2023-04-21 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
WO2019183364A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
BR112020019385A2 (pt) * 2018-03-21 2021-03-30 Relay Therapeutics, Inc. Inibidores de shp2 fosfatase e métodos de uso dos mesmos
MX2020011528A (es) 2018-05-02 2021-02-09 Navire Pharma Inc Inhibidores heterociclicos sustituidos de ptpn11.
SG11202100199UA (en) 2018-08-10 2021-02-25 Navire Pharma Inc 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer
CN112996795B (zh) 2018-09-18 2024-11-12 尼坎治疗公司 作为src同源-2磷酸酶抑制剂的稠合的三环衍生物
US20210393623A1 (en) * 2018-09-26 2021-12-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
KR20210068472A (ko) * 2018-09-29 2021-06-09 노파르티스 아게 Shp2 활성의 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조
IL305106B2 (en) * 2018-09-29 2025-08-01 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
TW202028183A (zh) * 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
MA53921A (fr) 2018-10-17 2022-01-26 Array Biopharma Inc Inhibiteurs de protéine tyrosine phosphatase
CN117143079A (zh) * 2018-11-06 2023-12-01 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
WO2020094104A1 (zh) 2018-11-07 2020-05-14 如东凌达生物医药科技有限公司 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CA3120791A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
CN113316574B (zh) * 2019-01-31 2024-01-30 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
WO2020156243A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN111647000B (zh) * 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
CA3127361A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
BR112021018664A2 (pt) 2019-04-02 2021-11-23 Array Biopharma Inc Inibidores de proteína tirosina fosfatase
US11001561B2 (en) 2019-04-08 2021-05-11 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
WO2020231990A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of use thereof
CN110003049A (zh) * 2019-05-13 2019-07-12 苏州山青竹生物医药有限公司 一种制备4-氰基-1-茚酮的方法
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
TW202112761A (zh) * 2019-06-14 2021-04-01 中國商北京盛諾基醫藥科技股份有限公司 Shp2磷酸酶變構抑制劑
MX2021015452A (es) 2019-06-25 2022-02-11 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso.
WO2020259679A1 (zh) 2019-06-28 2020-12-30 上海拓界生物医药科技有限公司 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111704611B (zh) * 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
EP3772513A1 (en) 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
GB201911928D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021061706A1 (en) * 2019-09-24 2021-04-01 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same
CN112574212B (zh) * 2019-09-30 2022-04-19 上海拓界生物医药科技有限公司 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MX2022004370A (es) 2019-10-18 2022-05-06 Forty Seven Inc Terapias de combinacion para tratar sindromes mielodisplasicos y leucemia mieloide aguda.
WO2021087064A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
TW202120488A (zh) 2019-11-08 2021-06-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為shp2抑制劑的化合物及其應用
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
JP7711068B2 (ja) 2019-12-24 2025-07-22 カルナバイオサイエンス株式会社 ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
CN113072499B (zh) * 2020-01-03 2024-02-20 南京药石科技股份有限公司 一种4-氧代-8-氮杂螺[4．5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯（苄酯）的制备方法
CN114846005B (zh) * 2020-01-21 2024-04-02 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
IL295023A (en) 2020-02-14 2022-09-01 Jounce Therapeutics Inc Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and their uses
TW202146021A (zh) 2020-02-28 2021-12-16 瑞士商諾華公司 包含達拉菲尼、erk抑制劑和shp2抑制劑之三重藥物組合
CN113493440B (zh) * 2020-04-03 2024-08-23 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂芳类衍生物的盐及其晶型
TW202144334A (zh) * 2020-04-03 2021-12-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含氮雜芳類衍生物游離鹼的晶型
CR20220547A (es) 2020-05-01 2022-12-15 Gilead Sciences Inc Compuestos de 2,4-dioxopirimidina inhibidores de cd73
WO2021236775A1 (en) * 2020-05-19 2021-11-25 The Regents Of The University Ofmichigan Small molecule degraders of shp2 protein
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
TW202216723A (zh) 2020-07-08 2022-05-01 瑞士商諾華公司 用於抑制shp2活性的化合物及組成物之製造
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
WO2022063190A1 (zh) * 2020-09-23 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 吡嗪硫联苯基类化合物及其应用
TW202233625A (zh) 2020-11-18 2022-09-01 美商傳達治療有限公司 Ｆｇｆｒ抑制劑及其製造及使用方法
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
WO2022156765A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 南京明德新药研发有限公司 吡唑并吡嗪联三环类化合物及其应用
US20240140931A1 (en) * 2021-02-05 2024-05-02 Hutchmed Limited Tricyclic compounds and uses thereof
EP4039685A1 (en) 2021-02-08 2022-08-10 Irbm S.P.A. Azabicyclic shp2 inhibitors
KR20230147159A (ko) * 2021-03-23 2023-10-20 상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 헤테로고리로 치환된 메탄온계 유도체, 이의 조성물 및 의약적 용도
KR20230165309A (ko) * 2021-04-01 2023-12-05 어레이 바이오파마 인크. Shp2 억제제의 결정질 형태
EP4067358A1 (en) 2021-04-02 2022-10-05 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
JP2024516997A (ja) 2021-05-05 2024-04-18 フヤバイオ インターナショナル，エルエルシー Ｓｈｐ２阻害剤単独療法およびその使用
IL308222A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Huyabio Int Llc Combination therapies that include SHP2 inhibitors and PD-1 inhibitors
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
EP4342891A4 (en) * 2021-05-21 2025-05-14 CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. SPIRO CONNECTION AND USE THEREOF
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022299051B2 (en) 2021-06-23 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2023280237A1 (zh) * 2021-07-07 2023-01-12 海创药业股份有限公司 一种磷酸酶降解剂的合成和应用
IL309984A (en) 2021-07-09 2024-03-01 Kanaph Therapeutics Inc Shp2 inhibitor and use thereof
TW202327569A (zh) 2021-09-01 2023-07-16 瑞士商諾華公司 包含ｔｅａｄ抑制劑的藥物組合及其用於癌症治療之用途
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
JP2024539252A (ja) 2021-10-28 2024-10-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジジン－３（２ｈ）－オン誘導体
CA3235986A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Science, Inc. Cd73 compounds
CN116063307B (zh) * 2021-10-29 2025-08-19 中国药科大学 Shp2与cdk4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
EP4452414A2 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
EP4667056A1 (en) 2021-12-22 2025-12-24 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CN116332794B (zh) * 2021-12-24 2024-10-15 上海合全药物研发有限公司 一种芳基腈类化合物的制备方法
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
CN114524772B (zh) * 2022-02-28 2023-07-11 中国药科大学 一种含杂环串联类化合物及其制备方法与应用
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
LT4245756T (lt) 2022-03-17 2024-11-25 Gilead Sciences, Inc. Ikaros cinko pirštų šeimos skaidymo medžiagos ir jų panaudojimas
AU2023240346A1 (en) 2022-03-24 2024-09-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TWI876305B (zh) 2022-04-05 2025-03-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
US20230374036A1 (en) 2022-04-21 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
IL317958A (en) 2022-07-01 2025-02-01 Gilead Sciences Inc CD73 compounds
WO2024035830A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Relay Therapeutics, Inc. Solid forms of a cdk inhibitor
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
CN119923402A (zh) * 2022-09-22 2025-05-02 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的甲酮类衍生物的固体形式及其应用
EP4345101A1 (en) 2022-09-29 2024-04-03 Irbm S.P.A. Azole derivatives as shp2 inhibitors
WO2024113194A1 (en) * 2022-11-30 2024-06-06 Canwell Biotech Limited Shp2 inhibitors, compositions and methods thereof
CN118206550A (zh) * 2022-12-15 2024-06-18 江苏威凯尔医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其应用
EP4638436A1 (en) 2022-12-22 2025-10-29 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
EP4695260A1 (en) 2023-04-11 2026-02-18 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
KR20250175331A (ko) 2023-04-21 2025-12-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Prmt5 억제제 및 이의 용도
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
AU2024306338A1 (en) 2023-06-30 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
AU2024300557A1 (en) 2023-07-26 2026-02-05 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
AU2024297978A1 (en) 2023-07-26 2026-02-05 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
US20250101042A1 (en) 2023-09-08 2025-03-27 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2025054530A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine-containing polycyclic derivatives as kras g12d modulating compounds
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025081291A1 (en) * 2023-10-16 2025-04-24 Canwell Biotech Limited Benzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3h) -ol derivatives as shp2 inhibitors, compositions and methods thereof
US20250154172A1 (en) 2023-11-03 2025-05-15 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025245003A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025252193A1 (en) * 2024-06-07 2025-12-11 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. New polymorphic forms of the shp2 inhibitor and uses thereof
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026039365A1 (en) 2024-08-12 2026-02-19 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3377826B2 (ja) 1993-05-06 2003-02-17 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 液晶組成物に使用するための新規化合物
DE69634045T2 (de) 1995-10-31 2005-05-19 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische diamine
EP1154997A4 (en) 1999-01-26 2002-11-04 Dana Farber Cancer Inst Inc PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US7375125B2 (en) 1999-08-04 2008-05-20 Ore Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
CA2471314A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives
EP1476428B1 (en) 2002-02-22 2010-11-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pyridyl sulfone derivatives as 5-ht6 receptor ligands
DE10246657A1 (de) 2002-10-07 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Chirales Phenolderivat, dieses enthaltendes Flüssigkristallmedium, Verfahren zur Herstellung eines Flüssigkristallmediums und elektrooptische Flüssigkristallanzeige
DK1798223T4 (da) 2002-11-18 2014-09-22 Chemocentryx Inc Arylsulfonamider
SE0203712D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR20050105190A (ko) 2003-02-07 2005-11-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 저해하는 1,2,4-트리아진
WO2004071426A2 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20040242886A1 (en) 2003-04-30 2004-12-02 Sandeep Gupta Monocyclic diazodioxide based Bcl-2 protein antagonists related applications
EP1643960A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
KR20060057569A (ko) 2003-07-08 2006-05-26 아스트라제네카 아베 알파7 니코틴계 아세틸콜린 수용체와 친화도를 갖는스피로[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘-2'-온] 유도체
AU2004278382B2 (en) 2003-09-30 2008-09-18 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
DK1704145T3 (da) 2004-01-12 2012-09-24 Ym Biosciences Australia Pty Selektive kinaseinhibitorer
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7687502B2 (en) 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
US7285545B2 (en) 2004-05-03 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
US20070043057A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
WO2006045828A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
GB0428082D0 (en) 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds
AU2005322114A1 (en) 2004-12-23 2006-07-06 Mallinckrodt Llc Fluorescent pyrazine derivatives and methods of using the same in assessing renal function
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
KR101340859B1 (ko) 2005-02-04 2013-12-13 세노믹스, 인코포레이티드 연결형 헤테로 아릴 잔기를 포함한 화합물, 및 식용조성물을 위한 신규의 우마미 향미 개선제, 맛 촉진물질 및맛 향상제로서의 그의 용도
WO2006087305A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
WO2007046867A2 (en) 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
JP2007013804A (ja) 2005-07-01 2007-01-18 Mitsubishi Electric Corp 属性指定通信方法および通信装置
PE20110285A1 (es) 2005-10-19 2011-06-04 Gruenenthal Chemie Derivados de sulfonamidofenil propionamida como ligandos del receptor vaniloide del subtipo 1
WO2007057742A2 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
WO2007057775A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Pfizer Limited Spiropiperidine derivatives
JPWO2007063868A1 (ja) 2005-11-29 2009-05-07 東レ株式会社 アリールメチレンウレア誘導体及びその用途
RU2008129656A (ru) 2005-12-21 2010-01-27 Янссен Фармацевтика Н.В. (Be) Замещенные производные пиразинона в качестве антагонистов альфа2с-адренорецепторов
CA2637674A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Abbott Laboratories 2-imino-benzimidazoles
BRPI0707338A2 (pt) 2006-01-30 2011-05-03 Transtech Pharma Inc derivados de imidazol, composições, e métodos substituìdos de uso como inibidores de ptpase
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
DE602007007206D1 (de) 2006-04-20 2010-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte pyrazinonderivate zur verwendung als arzneimittel
JP2009537602A (ja) 2006-05-22 2009-10-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 薬剤として用いるための置換ピラジノン誘導体
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2008040649A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
DE102007018150A1 (de) 2007-04-16 2008-10-23 Grünenthal GmbH VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz
EP2120573A4 (en) 2007-02-12 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme piperidine
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
ES2431163T3 (es) 2007-03-01 2013-11-25 Novartis Ag Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso
JP2010520238A (ja) 2007-03-01 2010-06-10 マリンクロット インコーポレイテッド 統合された光活性低分子および統合された光活性低分子使用
WO2008112674A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
WO2009033084A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Array Biopharma Inc. Pyrazolo-pyridines as tyrosine kinase inhibitors
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
AU2008302570B2 (en) 2007-09-20 2012-05-31 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
WO2009050234A1 (de) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cgrp-antagonisten
WO2009054982A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl amide t-type calcium channel antagonists
JP2011513323A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 シェーリング コーポレイション アルツハイマー病の治療のためのγ−セクレターゼモジュレーター
MX2010010975A (es) 2008-04-07 2010-11-01 Amgen Inc Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular.
AR071619A1 (es) 2008-05-07 2010-06-30 Galapagos Nv Compuestos de pirazina fusionados utiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2328586A2 (en) 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
CN102203074A (zh) 2008-06-20 2011-09-28 麦它波莱克斯股份有限公司 芳基gpr119激动剂及其用途
KR101353857B1 (ko) 2008-08-22 2014-01-21 노파르티스 아게 Ｃｄｋ 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
MX2011006575A (es) 2008-12-17 2011-10-06 Amgen Inc Compuestos de aminopiridina y carboxipiridina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10.
US8952014B2 (en) 2008-12-19 2015-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine derivatives which are CGRP—antagonists
CA2747795A1 (en) 2008-12-25 2010-07-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Isoquinoline derivative
EP2389388B1 (en) 2009-01-22 2017-03-08 KeyBioscience AG Treatment for obesity
WO2010086613A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Betagenon Ab Compounds useful as inhibitors as ampk
JP5765239B2 (ja) 2009-03-13 2015-08-19 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物
HUE027263T2 (en) 2009-07-08 2016-10-28 Baltic Bio Ab 1,2,4-thiazolidin-3-one derivatives and their use in the treatment of cancer
CA2771190C (en) 2009-08-17 2020-01-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
AU2010303780B2 (en) 2009-10-09 2014-02-20 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
US8759377B2 (en) 2009-11-23 2014-06-24 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
KR20120093428A (ko) 2009-12-14 2012-08-22 메르크 파텐트 게엠베하 스핑고신 키나아제 저해제
CN104530079B (zh) 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
ES2550667T3 (es) 2010-02-18 2015-11-11 Vtv Therapeutics Llc Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos
AU2011240735B2 (en) 2010-04-13 2015-01-29 Novartis Ag Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase (CDK4/6) inhibitor and an mTOR inhibitor for treating cancer
JP5899202B2 (ja) 2010-04-29 2016-04-06 ザ ユニバーシティ オブ エディンバラ １１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての３，３−二置換−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−３−イル］−メタノン類
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
JP5911476B2 (ja) 2010-05-26 2016-04-27 スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物及びその使用方法
CA2806341C (en) 2010-07-29 2020-03-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
JP2013230986A (ja) 2010-08-25 2013-11-14 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
CN102432598A (zh) 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
GB201020161D0 (en) 2010-11-26 2011-01-12 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
JP5937102B2 (ja) 2010-12-14 2016-06-22 エレクトロフォレティクス リミテッド カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
WO2012149567A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Mount Sinai School Of Medicine Kinase inhibitors
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
WO2013039851A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Mallinckrodt Llc Optical agents for imaging and visualization of matrix metalloproteinase enzymes
RU2634896C2 (ru) 2011-12-12 2017-11-08 Селджин Интернэшнл Ii Сарл Новые модуляторы рецептора glp-1
US10934487B2 (en) 2012-02-22 2021-03-02 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline medium
GB201204985D0 (en) 2012-03-21 2012-05-02 Genentech Inc Compounds
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
IN2014MN01982A (sr) 2012-04-25 2015-07-10 Raqualia Pharma Inc
WO2013167633A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Basf Se Acrylamide compounds for combating invertebrate pests
EP2867232B1 (en) 2012-06-27 2018-08-08 F.Hoffmann-La Roche Ag 5-azaindazole compounds and methods of use
WO2014000178A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonamide derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
ES2750640T3 (es) 2012-08-16 2020-03-26 Scripps Research Inst Ligandos opioides kappa novedosos
JOP20130273B1 (ar) 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
US9527857B2 (en) 2013-03-15 2016-12-27 GI Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
CN105121404A (zh) 2013-03-15 2015-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的芳基磺酰胺和氨基磺酸衍生物
WO2014184014A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Basf Se N-(1,2,5-oxadiazol-3-yl)carboxamide compounds and their use as herbicides
WO2014184074A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Basf Se Substituted n-(tetrazol-5-yl)- and n-(triazol-5-yl)hetarylcarboxamide compounds and their use as herbicides
GB201309508D0 (en) 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
CA2913791A1 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor modulators
WO2015003094A2 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Indiana University Research & Technology Corporation Shp2 inhibitors and methods of treating autoimmune and/or glomerulonephritis-associated diseases using shp2 inhibitors
WO2015016206A1 (ja) 2013-07-30 2015-02-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015017305A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2015048547A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
CN114380700A (zh) 2013-10-08 2022-04-22 卢庆彬 用于靶向化疗的非铂基抗癌化合物
RU2019131017A (ru) 2013-10-21 2019-11-25 Мерк Патент Гмбх Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
US10131841B2 (en) 2013-12-16 2018-11-20 Merck Patent Gmbh Liquid-crystalline medium
WO2015091420A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
GEAP201814266A (en) 2014-02-14 2018-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Pyrazines modulators of gpr6
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
CN106132963B (zh) 2014-04-07 2019-08-06 荷兰转化研究中心有限责任公司 (5,6-二氢)嘧啶并[4,5-e]吲嗪
MX2016015247A (es) 2014-05-23 2017-02-23 Hoffmann La Roche Derivados de benceno-sulfonamida y su uso como moduladores del receptor c huerfano relacionado a acido retinoico (rorc).
CN105294683B (zh) 2014-07-26 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
WO2016022644A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
WO2016022645A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
EP2985334B1 (en) 2014-08-15 2018-06-20 Merck Patent GmbH Liquid-crystalline medium
US9866893B2 (en) 2014-08-19 2018-01-09 Comcast Cable Communications, Llc Methods and systems for accessing content
WO2016040449A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
BR112017019286B1 (pt) 2015-03-11 2023-02-14 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Derivados de 2h-pirazol substituídos ou um sal farmacêuticamente aceitável dos mesmos
US10130629B2 (en) 2015-03-25 2018-11-20 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
HK1246593A1 (zh) 2015-06-04 2018-09-14 Kura Oncology, Inc. 用於抑制menin蛋白与mll蛋白的相互作用的方法及组合物
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
ES2805232T3 (es) 2015-06-19 2021-02-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2824576T3 (es) 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
RU2604047C1 (ru) 2015-07-10 2016-12-10 Фортис Аксис, Закрытое Акционерное Общество Массажёр для воздействия на мышцы спины трех отделов позвоночника
WO2017049321A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Miller Marvin J Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
WO2017114351A1 (en) 2015-12-27 2017-07-06 Chongqing Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Certain protein kinase inhibitors
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
EP3434676B1 (en) 2016-03-25 2022-03-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Substituted pyrrolopyrimidine cdk inhibitor, pharmaceutical composition containing same and use thereof
CN107286150B (zh) 2016-04-11 2020-07-07 中国科学院上海有机化学研究所 N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
EA202092442A3 (ru) 2016-06-07 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
CN109415360B (zh) 2016-06-14 2021-11-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
KR102598895B1 (ko) 2016-07-12 2023-11-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. 다른자리 입체성 shp2 억제제로서의 2,5-이치환 3-메틸 피라진 및 2,5,6-3치환 3-메틸 피라진
EP3290412A1 (en) 2016-08-31 2018-03-07 Università degli Studi di Siena Hiv-1 nucleocapsid inhibitors
US11529347B2 (en) 2016-09-22 2022-12-20 Relay Therapeutics, Inc. SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2018089433A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
US20200016136A1 (en) 2017-01-03 2020-01-16 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2018239542C1 (en) 2017-03-23 2021-02-11 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
KR102444482B1 (ko) 2017-04-01 2022-09-16 셍커 파마슈티컬스 (지앙수) 엘티디. 단백질 인산화효소 억제제로서의 1h-이미다조[4,5-h]퀴나졸린 화합물
AU2018300980A1 (en) 2017-07-12 2020-01-02 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
MX2020003579A (es) 2017-10-12 2020-07-22 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina, pirazina, y triazina como inhibidores de shp2 alostericos.
US11299481B2 (en) 2017-10-20 2022-04-12 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
WO2019126696A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Nek inhibitors and methods of use
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
KR20200115620A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
WO2019152454A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Research Development Foundation Shp2 inhibitors and methods of use thereof
BR112020015907A2 (pt) 2018-02-08 2020-12-15 Enyo Pharma Derivados de tiofeno fundidos e usos dos mesmos
JP7326305B2 (ja) 2018-03-02 2023-08-15 大塚製薬株式会社 医薬化合物
CN111936144B (zh) 2018-03-21 2023-12-22 廖细斌 Jak抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022204681B2 (en) 2024-02-22
JP2021121592A (ja) 2021-08-26
PT3601239T (pt) 2024-10-24
ES2989888T3 (es) 2024-11-28
ZA201906995B (en) 2024-09-25
AU2018239542A1 (en) 2019-11-14
PL3601239T3 (pl) 2024-12-02
AU2018239542B2 (en) 2020-08-20
KR20210130254A (ko) 2021-10-29
US20250223285A1 (en) 2025-07-10
MX2019011330A (es) 2020-02-05
AU2018239542C1 (en) 2021-02-11
PH12019502175A1 (en) 2020-06-08
MX2021013686A (es) 2021-12-10
AU2022204681C1 (en) 2024-06-06
MA49013A (fr) 2021-05-05
EA201992253A1 (ru) 2020-03-31
MX2021013683A (es) 2021-12-10
TW201840553A (zh) 2018-11-16
AU2022204681A1 (en) 2022-07-21
CA3057582C (en) 2024-01-09
EP3601239B1 (en) 2024-07-31
KR20220113545A (ko) 2022-08-12
WO2018172984A1 (en) 2018-09-27
JP2023011889A (ja) 2023-01-24
JP2020515538A (ja) 2020-05-28
KR20240026521A (ko) 2024-02-28
CA3057582A1 (en) 2018-09-27
NZ758458A (en) 2022-07-29
EA202190196A1 (ru) 2021-08-31
AU2020267305A1 (en) 2020-12-10
LT3601239T (lt) 2024-10-10
TWI664175B (zh) 2019-07-01
CL2019002698A1 (es) 2020-07-24
SG11201908820VA (en) 2019-10-30
US20200392128A1 (en) 2020-12-17
MX387786B (es) 2025-03-18
CL2020003425A1 (es) 2021-07-19
DK3601239T3 (da) 2024-09-30
KR20190140931A (ko) 2019-12-20
JP6878615B2 (ja) 2021-05-26
US10988466B2 (en) 2021-04-27
CO2019011678A2 (es) 2020-01-17
HUE068568T2 (hu) 2025-01-28
HRP20241239T1 (hr) 2024-12-06
SMT202400385T1 (it) 2024-11-15
SI3601239T1 (sl) 2025-04-30
FI3601239T3 (fi) 2024-09-11
EP3601239A4 (en) 2020-05-13
MY200227A (en) 2023-12-15
KR102317480B1 (ko) 2021-10-25
MX2021013685A (es) 2021-12-10
EP3601239A1 (en) 2020-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65986B1 (sr) Novi heterociklični derivati korisni kao shp2 inhibitori
CN112409334B (zh) 可用作shp2抑制剂的杂环衍生物
KR101862493B1 (ko) Fgfr4 억제제로서의 고리-융합된 비시클릭 피리딜 유도체
JP2023510929A (ja) ヘテロアリール誘導体、その製造方法およびその使用
WO2021028362A1 (en) Shp2 inhibitors
EP3154976B1 (en) Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
RS62987B1 (sr) Novi heterociklični derivati korisni kao shp2 inhibitori
EP4532496A1 (en) Novel par-2 inhibitors
KR20250175338A (ko) Tyk2 분해제 및 이의 용도
CN111848598B (zh) 一种含杂环的化合物、其应用及含其的组合物
HK40040097B (en) Heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
HK40040097A (en) Heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
HK40037900B (en) Heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
HK40089566A (zh) 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
HK40013065A (en) Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
HK40037900A (en) Heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
NZ790210A (en) Novel heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors