CZ2000460A3

CZ2000460A3 - Heterocyklické vinylethery proti neurologickým chorobám

Info

Publication number: CZ2000460A3
Application number: CZ2000460A
Authority: CZ
Inventors: Geo Adam; Sabine Kolczewski; Vincent Mutel; Heinz Stadler; Jürgen Wichmann; Thomas Johannes Woltering
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1998-08-06
Filing date: 1998-08-06
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Použití sloučenin obecného vzorce I, kde Rznamená halogen nebo nižší alkyl; n znamená 0-3, R1 znamenánižší alkyl, cykloalkyl, benzyl popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinounebo nižším alkylem, benzoyl popřípadě substituovaný aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di-nižší alkylaminoskupinou, acetyl nebo cykloalkyl-karbonyl; a (A) znamená aromatický 5-členný zbytek, kterýje navázán přes N-atom a který obsahuje další 1- 3 N atomy spolu s vázanýmN atomem, stejnějakojejich farmaceutickypřijatelných solíjako terapeuticky účinných látek, zejména pro potlačení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických onemocnění.

Description

Oblast techniky;

Předložený vynález se týká heterocyklických vinyletherů obecného vzorce I

kde

R znamená halogen nebo nižší alkyl;

n znamená 0-3;

RI znamená nižší alkyl; cykloalkyl; benzyl popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nižším alkylem; benzoyl popřípadě substituovaný aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di-nižší alkylaminoskupinou; acetyl nebo cykloalkyl-karbonyl ; a ^A^ znamená aromatický 5-členný zbytek, který je navázán přes N-atom a který obsahuje další 1-3 N atomy spolu s vázaným N atomem, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných solí pro léčení nebo prevenci onemocnění.

Dosavadní stav techniky:

Některé deriváty triazolu, které spadají pod vzorec I, jsou po dlouhou dobu známy. Jsou popsány například v Evropské patentové přihlášce 079 856 pro použití jako účinné látky pro agrochemickou regulaci škůdců, přednostně pro • * ··· · ·· ·· ·« ·· • · 9 9 9 9 9 · * · · * * ·· · · β 9 9 • ···· «····· • · ♦ · · 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 99 kontrolu nebo prevenci proti působení mikroorganismů. Dále jsou imidazolyl- a triazolylvinylethery vzorce I popsány v DE 3417468 a DE 2839388, které mají fungicidní a baktericidní účinky u zvířat a/nebo lidí.

Podstata vynálezu:

Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty a/nebo agonisty metabotropního glutamat receptoru.

L-Glutamová kyselina, nejběžněji se vyskytující neurotransmiter v CNS, hraje klíčovou roli ve velké řadě fyziologických postupů. Stimulační receptory závislé na glutamatu jsou rozděleny do dvou hlavních skupin. První hlavní skupina tvoří iontové kanály regulované ligandy. Metatobotropní glutamátové receptory (mGluR) spadají do druhé hlavní skupiny a, dále, spadají do rodiny G-proteinspojených receptorů.

V současnosti je známo osm různých členů těchto mGluR, a některé z nich mají dokonce sub-typy. Na základě strukturálních parametrů, různých vlivů na syntézu sekundárních metabolitů a různé afinity k nízkomolekulárním chemickým sloučeninám může být těchto osm receptorů podrozděleno do tří podskupin:

mGluRl a mGluR5 spadají do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 spadají do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 spadají do skupiny III.

Ligandy metabotropních glutamatových receptorů spadajících do druhé skupiny mohou být použity pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických

999 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 99 nemoci, jako je omezená funkce mozku způsobená bypass operacemi nebo transplantáty, špatným zásobováním mozku krví, poraněními míchy, poraněními hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce a hypoglykemií.

Dalšími léčitelnými indikacemi jsou v této souvislosti Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, zranění očí, retinopatie, kognitivní poruchy, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený medikamenty stejně jako stavy, které vedou k funkcím s glutamátovým deficitem, jako je svalová křeč, konvulze, migréna, neschopnost udržet moč, návyk na nikotin, psychózy, návyk na opiáty, úzkost, zvracení, chronická bolest, diskineze, deprese a bolesti.

Předměty předloženého vynálezu jsou použití sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí jako terapeuticky účinných látek pro výrobu léčiv, stejně jako léků na bázi nových sloučenin, nové sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jako takové a jako farmaceuticky účinné látky pro regulaci nebo prevenci chorob výše zmíněného typu.

Nové sloučeniny vzorce I jsou „zejména ty, v nichž R a

Rl mají význam uvedený výše a V H J znamená aromatický 5-členný kruh, který je navázán přes atom dusíku a který obsahuje další 3 atomy dusíku spolu s vazebným N atomem, nebo

kde R má význam uvedený výše, znamená aromatický

5-členný kruh, který je navázaný přes Natom a který obsahuje další 1-3 atomy dusíku spolu s vazebným N atomem a Rl znamená cykloalkyl.

* 4

44« 4 ·· «4 • · · · 4

4 4 4 4 « 4 4 4 4

Termín nižší alkyl použitý v uvedeném popisu označuje přímý řetězec nebo větvené nasycené uhlovodíkové zbytky s 1-7 atomy uhlíku, přednostně s 1-4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl a podobné.

Termín cykloalkyl označuje cyklické nasycené uhlovodíkové zbytky se 3-7 atomy uhlíku v kruhu, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobné.

Termín nižší alkoxy označuje zbytky nižšího alkylu ve smyslu výše uvedené definice, které jsou navázány přes atom kyslíku.

Termín halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

V rozsahu předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená chlor, n je

R1 znamená nižší alkyl, cyklohexyl nebo benzyl, a znamená aromatický 5-členný kruh, který je navázán dusíku a který obsahuje další 2 nebo 3 atomy dusíku spolu s vazebným N atomem, výhodné pro použití jako terapeuticky účinné látky.

Následují příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I:

nebo 2,

přes atom

1- ,42- (2,4-dichlorfenyl) -2-cyklohexyloxy-vinyl7-lH-/l, 2,4/triazol, (2,4-dichlorfenyl)-2-benzyloxy-vinyl/-lH-tetrazol,

2- /2- (4-chlorfenyl) -2-butoxy-vinyl/-2H-tetrazol,

1-/2-(4-chlorfenyl)-2-butoxy-vinyl/-lH-/L, 2, 4^7- triazol a 1-/2- (2, 6-dichlorfenyl) -2-butoxy-vinyl/-lH-/l, 2,4j- triazol.

•· ·♦ ·· ·· · ···· · · · · • · · · · · 4 · · • ···· «·»··· • · · ··· · · · « ···· ·· ·· ···· ·» «»

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyrobeny podle vynálezu alkylací nebo acylací sloučeniny vzorce II

kde R, \_y a n mají významy uvedené dříve, a, pokud je to potřeba, konverzí získané sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Pokud je to potřeba, může být funkční skupina ve sloučenině I konvertována na jinou funkční skupinu; konkrétně mohou být aminoskupiny alkylovány na nižší alkylamino- nebo di-nižší alkylaminoskupiny nebo mohou být alkylovány hydroxyskupiny. Tyto postupy jsou pro odborníka znalého stavu techniky zřejmé.

Při alkylaci nebo acylací reaguje derivát acetofenonu vzorce II s vhodným alkylačním nebo acylačním činidlem, přednostně s benzylbromidem, benzoylchloridem, acetylchloridem, cyklohexyltriflate (t.j. cyklohexyltrifluormethansulfonovou kyselinou), cyklopropylchloridem, isopropylbromidem, n-butylbromidem, 4-methoxybenzylchloridem, isopropyltriflatě, 4-dimethylaminobenzoylchloridem, benzylchloridem nebo podobnými. Reakce se provádí známými postupy, přednostně za přítomnosti hydridu sodného. Zejména jsou vhodné jako rozpouštědlo THF (tetrahydrofuran) a DMPU (1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinon) v poměru 3:1.

Tento výrobní postup je podrobně popsán v příkladu Ib).

• 0 ··#·

Farmaceuticky přijatelné soli mohou být snadno vyrobeny postupy jako takovými známými, s ohledem na povahu sloučeniny, která má být konvertována na sůl. Anorganické a organické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo citrónová, maleinová, jablečná, kyselina mravenčí, kyselina kyselina octová, kyselina sirova, kyselina kyselina kyselina fumarová, j antarová, kyselina methansulfonová,kyselina p-toluensulfonová a podobné jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky použitelných solí základních sloučenin vzorce I . Sloučeniny, které obsahují alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté nebo podobné, zásadité aminy nebo zásadité aminokyseliny jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky přijatelných solí kyselých sloučenin.

Následující schéma 1 dokládá v přehledu výrobu sloučenin vzorce I, která vychází ze známých sloučenin vzorce III a IV

V tomto schématu mají R, n a VI/ významy popsané výše, X označuje halogen, přednostně chlor nebo brom. Sloučeninou vzorce IV může být přednostně triazol, tetrazol nebo imidazol obecného vzorce

Ť, z^NH

N

IVa r

IVb

NH rve

Sloučeniny obecného vzorce II, III a IV jsou známé nebo mohou být připraveny postupy známými jako takovými.

·«· 4 • 4 • * 4

4444 44

4 44

4 4 4

4 4

4444

44 • 4 4 4

4 4 4

44

Následující tabulka 1 ukazuje výběr testovaných sloučenin pro použití jako terapeuticky účinné látky v mGluR testu afinity (viz. str. 10).

ČtouČ, Č. řf. Č.	R	Rl	Θ 1
A	2,4-Cl	i-Prop	• N Nis/
B	2,4-Cl	i-Bu	1 N Nis/
C	2,4-Cl	n-Bu	1 N Nis/
D	2,4,6-Cl	i-Prop	1 N Nis/
E	2,4-Cl	ch₃	'ϊ’Ά 1 N Nis/
F	4-Br	n-Bu	1 N Nis/
G	2,4-F	i-Prop	l N Nis/
H	4-F	i-Prop	1 · N Nis/
I	H	i-Prop	^XN-^ 1 N Nis/
J	4-C1	n-Bu	^XN^ 1 N Nis/
K	2,6-Cl	n-Bu	Nis/

• 0 ·»·· <?

·· 0· • >0 4

0 I

00 ► 0 0 «

I 0 0 · » 0 0 0 00 00

L/l	2,4-Cl	Benzyl	1 Ν' Ni-/
Μ/2	2,4-Cl	Benzoyl	1 N rt-/
Ν/3	2,4-Cl	Acetyl	1 N Ni-/
0/4	2,4-Cl	Cyclohexyl	• N Nis/
Ρ/5	2,4-Cl	0	1 N Nis/
Q/6	4-CH₃	i-Prop	1 N Ni-/
R/7	2,6-Cl	Benzyl	\·Ν > N Nis/
S/8	2,4-Cl	n-Bu	1 N Nis/
Τ/9	4-C1	n-Bu	1 N Ni-/
' U/10	2,6-Cl	i-Prop	N-y 1 N Nis/
V/11	2,4-Cl	4-Methoxy-benzyl	1 N Niý
W/12	2,4-Cl	Benzoyl	1 N Nis/
Χ/13	2,4-Cl	i-Prop	1 N Nis/
Υ/14	2,4-Cl	4-Dimethylamino- benzyl	1 N T^i/

·· 9999 • * · ···'· • · · · φ • · · · · φ • · 9 9 9 9

9999 99 99 9999 • ♦ 9

9 9

9 9 9

99

Z/15	2,4-Cl	Benzyl	•'N-y ' 1 N NíV
AA/16	2,4-Cl	i-Prop	'N-%.
BB/17	2,4-Cl	n-Bu	C/^N

A 1-{2- (2,4-dichlorfenyl) -2-isopropoxyvinyl]-lH-^, 2,4^ťriazol

B 1-]2- (2,4-dichlorfenyl) -2-isobutoxyvinyí]-lH-]l, 2,4]triazol

C 1-J2- (2,4-dichlorfenyl) -2-butoxyvinyl]-lH-[l,2,4jtriazol D 1-^2- (2,4,6-trichlorfenyl) -2-isopropoxyvinyl]-lH-[l, 2,4]triazol

E 1-Jb- (2,4-dichlorfenyl) -2-methoxyviny^-lH-^., 2, 4]triazol F 1—]|2— (4-bromfenyl) -2-butoxyvinyl]-lH-^L, 2,43triazol

G 1-^- (2,4-difluorfenyl) -2-isopropoxyvinyÍ)-lH-[l, 2,4]triazol

H 1-J2- (4-fluorfenyl) -2-isopropoxyvinyÍ],-lH-£, 2,ijtriazol

I 1—^2— (Fenyl) -2-isopropoxyvinyí]-lH-[l, 2, ijtriazol J l-]2- (4-chlorfenyl) -2-butoxyvinyjJ-lH-£., 2,4}triazol

K 1—£2— (2, 6-dichlorfenyl) -2-butoxyvinyí]-lH-JÍ, 2,4)triazol

L 1-^-(2,4-dichlorfenyl)-2-benzyloxyvinyl]-lH-jl, 2,4Jtriazol

M ester kyseliny

1- (2,4-dichlorfenyl) -2-[l, 2, ijtriazol-l-yl-vinylbenzoové N ester kyseliny

1- ( 2,4-dichlorfenyl) -2-[l, 2, ijtriazol-l-yl-vinyloctové 0 1[2- (2,4-dichlorfenyl) -2-cyklohexyloxyvinyl]-lH-jl, 2,4)tríazol •9 ···· >99·

9 9

9999 • ·9

9 9

9 9 9

99

P ester kyseliny l-(2,4-dichlorfenyl)-2-|l,2,4jtriazol-1-yl-vinyl-cyklopropankarboxylové

Q 1-2- (4-Tolyl) -2-isopropoxyvinylJ-lH-[l, 2,íjtriazol

R 1-2-(2, β-dichlorfenyl) -2-benzyloxyvinylJ-2H-tetrazol

S 2-J2- (2,4-dichlorfenyl) -2-butoxyvinyíJ-2H-tetrazol

T 2-2- (4-chlorfenyl) -2-butoxyvinyl]-2H-]l, 2,ij-tetrazol

U 2-Í2- (2,4-dichlorfenyl) -2-ísopropoxyvinyl]-2H-tetrazol

V 2-J2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (4-methoxy-benzyloxy) -vinylJ-2H-tetrazol

W ester kyseliny

1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-vinylbenzoové X 1 -J2- (2,4-dichlorfenyl) -2-isopropoxyvinyíj-lH-tetrazol

Y ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-vinyl-4-dimethylaminobenzoové

Z 1—^2 — (2,4-dichlorfenyl) -2-benzyloxyvinyí)-lH-tetrazol

AA 1 —£2— (2,4-dichlorfenyl) -2-isopropoxyvinyÍ}-lH-imidazol

BB 1-^2- (2,4-dichlorfenyl) -2-butoxyvinylJ-lH-imidazol

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou antagonisty a/nebo agonisty metabotropniho glutamátového receptoru a mohou být použity pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických onemocnění.

Vázání sloučenin vzorce I podle tohoto vynálezu na skupinu II metabotropních glutamátových receptoru byla stanovena in vitro. Přípravky byly testovány testem uvedeným zde:

GTP y³⁵S test byl použit pro stanovení afinity sloučeniny na skupinu II mGluR. Byly použity membrány, které přilnou na krysí receptor mGluR2. Tyto byly stimulovány s 10 μΜ 1S,3R-ACPD.

4444 • · · 4 4 4 4 4 4 4

4444 44 44 4444 44 44

Jsou uvedeny hodnoty Ki sloučenin, které byly testovány.

Ki hodnota je definována následujícím vzorcem:

IC₅₀

	Ki	1 +

kde			ec₅₀
hodnoty	ic₅₀	jsou ty	koncentrace	sloučenin, které jsou
testovány, v	μΜ,	při nichž	50 % účinku	1S,3R-ACPD je

antagonizováno. [l] je koncentrace 1S,3R-ACPD a hodnota EC₅₀ je koncentrace 1S,3R-ACPD v nM, která přináší asi 50% stimulaci.

Tabulka 2 - Aktivita na mGluR

Slouč č./	Ki (μΜ)	Slouč č./	Ki (μΜ)
Příklad č.	m-GluR2	Příklad č.	m-GluR2
A	1,17	0/4	0,10
B	0, 64	P/5	2,40
C	1,40	Q/6	6,10
D	2,70	R/7	2,00
E	11,00	S/8	1,00
F	0, 66	T/9	0,32
G	7,60	U/10	2,00
H	10,00	V/ll	1,00
I	12,70	W/12	0,90
J	0, 60	X/13	1,30
K	0, 60	Y/14	1,40
L/l	0,43	Z/15	0,27
M/2	1,20	ΑΆ/16	7,71
N/3	4,70	BB/17	4,30

φφ φφφφ »· ·· φφ φφ • φ · φ φ φ φ · • · φ φ · φ · • · φφφφφφ • · · φφφφ φ * φφφφ φφ φφ

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity jako léčiva, tedy ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, tedy ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Rovněž může být účinné rektální podávání, tedy ve formě čípků, nebo parenterální, tedy ve formě injekčních roztoků.

výrobu škrob nebo jeho soli a podobné v tabletách, tvrdých želatinových

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči pro farmaceutických přípravků. Laktoza, kukuřičný deriváty, talek, kyselina stearová nebo její mohou být například použity jako nosiče potahovaných tabletách, dražé a kapslích. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a tekuté polyoly a podobné; v závislosti na povaze účinné látky však obecně nejsou požadovány žádné nosiče v případě měkkých želatinových kapslí. Voda, polyoly, sacharoza, invertní cukr, glukóza a podobné jsou například vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů. Adjuvans jako jsou alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a podobné mohou být použity pro vodné injekční roztoky ve vodě rozpustných vzorce I, ale není to nezbytným pravidlem pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly a podobné.

solí sloučenin Vhodné nosiče

Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro různý osmotický tlak, pufry, maskovací látky nebo antioxidanty. Rovněž mohou obsahovat ještě další léčebně hodnotné látky.

4444

4« • · · 4 4 • · 4 4

9 9 4 9

4 9 9 • 9 4 » 4 9 9

Jak bylo zmíněno dříve, léčiva obsahující sloučeninu vzorce I nebo' její farmaceuticky přijatelnou sůl a terapeuticky inertní nosič jsou také předmětem tohoto vynálezu, dále i postup výroby takových léčiv, který je charakterizován přenesením jedné nebo více sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, a, pokud je to potřebné, jedné nebo více terapeuticky hodnotných látek, do galenické dávkové formy spolu s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči.

Dávka se může měnit v širokém rozmezí a bude samozřejmě záviset na individuálních požadavcích v každém konkrétním případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podání mezi 0,01-20 mg/kg/den, přičemž pro všechny popsané indikace se dává přednost dávce 0,1-10 mg/kg/den. Denní dávka je podle tohoto pro dospělého člověka o tělesné hmotnosti 70 kg v rozmezí 0,7 - 1400 mg na den, přednostně leží mezi 7 a 700 mg na den.

Následující příklady jsou uvažovány jako ilustrující ve větších podrobnostech výrobu konkrétních nových sloučenin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1—Í2— (2,4-dlchlorfenvl) -2-benzyloxvvinyll-lH-L, 2, íltriazol

a) 10 g (44,8 mml) 2,2',4'-trichloracetofenonu bylo přidáno po částech při teplotě místnosti do roztoku 9,3 g (134 mmol) triazolu v 50 ml dimethylformamidu a mícháno při 80 °C po 16 hodin. Reakční směs byla přidána do 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahována třikrát pokaždé 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt ·· 4444 * » ·*

4 44 • 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 ·· 444444 ·· 4 4 4 4 4

4444 44 44 byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/methanol 100:5). Bylo získáno 2,8 g (25 %) 1- (2,4-dichlorfenyl) -2-jí, 2,4jtriazol-l-yl-ethanonu jako žluto hnědé pevné látky.

b) 670 mg (2,62 mmol) 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-£l, 2, /jtriazol-l-yl-ethanonu ve 12 ml tetrahydrofuranu a 4 ml

1.3- dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinonu bylo přidáno do suspenze 171 mg (3,92 mmol) hydridu sodného (55% v minerálním oleji) v 15 ml tetrahydrofuranu a 5 ml

1.3- dimethyl-3,4,5,6-terahydro-2(IH)-pyrimidinonu (DMPU) a mícháno při teplotě místnosti po 3 hodiny. Potom bylo přidáno 396 mg (5,24 mmol) benzylbromidu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dalších 16 hodin. Tetrahydrofuran byl odstraněn pod vakuem, zbytek byl přidán do 50 ml vody a extrahován třikrát pokaždé 50 ml diethyletheru. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým a diethylether byl odstraněn za vakua. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (diethylether/pentan 1:4). Spolu se směsnými frakcemi s C-alkylačním produktem bylo získáno 65 mg (7 %) čistého

1-jfe- (2, 4-dichlorfenyl) -2-benzyloxyvinyl)-lH-^, 2, 4Jtriazolu jako bezbarvého oleje.M + H,⁺ = 345, 347.

Příklad 2

Ester kyseliny

1- (2,4-dichlorfenyl) —2—Ě., 2,4ltriazol-l-yl-vinylbenzoové

Analogicky s příkladem la,b byl získán po reakci

1- (2,4-dichlorfenyl) -2-|l,2, íjtriazol-l-yl-ethanonu s benzoylchloridem čistý ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenyl)-2[l, 2, ijtriazol-l-yl-vinylbenzoové. Po reakci s kyselinou šťavelovou byla získána sůl o složení C₁₇H_nN₃O₂Cl₂ .2 C₂H₂O₄ s teplotou tání 130 °C.

·· ·»*· • 4 4 • 4 • 4

4 4

4444 44 • 4 44

4 4 ·

4 4 • 444

4 4

444»

4»

4 4 4

4 4 ·

4 4 4

44

Příklad 3

Ester kyseliny

1- (2,4-dichlorfenyl) -2-[l,2, íltriazol-l-yl-vinvloctové

Analogicky s příkladem la,b byl získán po reakci

1- (2,4-dichlorfenyl) -2-Jl, 2, -{jtriazol-l-yl-ethanonu s acetylchloridem ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenyl)-2 -fU2,4j triazol-1-yl-vinyloctové jako bílá pevná látka s teplotou tání 127 °C.

Příklad 4 l-fe- (2,4-dichlorfenyl) -2-cvklohexyloxyvinyl?-lH-(l ,2,4Jtriazol

Analogicky s příkladem la,b byl získán po reakci

1- (2, 4-dichlorfenyl) -2-[l, 2, 4}triazol-l-yl-ethanonu s cyklohexyltrifluormethansulfonovou kyselinou 1-[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-cyklohexyloxyvinyí|-lH-|l, 2, 4jtriazol jako bílá pevná látka s teplotou tání 84 °C.

Příklad 5

Ester kyseliny l-(2,4-dichlorfenyl)-2-Il,2,4/triazol·-l-yl-vinyl-cvklopropankarboxvlové

Analogicky s příkladem la,b byl po reakci

1- (2,4-dichlorfenyl) -2-[l, 2,4jtriazol-l-yl-ethanonu s cyklopropoylchloridem získán ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenyl ) -2-cyklohexyloxyvinyl,-lH-(l,2, 4jtriazol-l-yl-vinyl-cyklopropankarboxylové jako bílá pevná látka s teplotou tání 108 °C.

Příklad 6 l-[2- (4-Tolvl) -2-isopropoxyvinyl)-lH-E, 2,4]briazol

000·

Analogicky s příkladem la,b byl po reakci

1- (2,4-methylfenyl) -2-Jl, 2,4jtriazol-l-yl-ethanonu s isopropylbromidem získán l-[2-(4-tolyl)-2-isopropoxyvinyí}-lH[l, 2, íjtriazol. Po reakci s HC1 v dioxanu byla získána sůl o složení C₁₄H₁₇N₃O . HC1. jw + Ě)⁺ = 243.

Příklad 7 —Ž2 — (2,6-dichlorfenyl) -2-benzyloxyvinyl|-lH-Á, 2,4]triazol

Analogicky s příkladem la,b byl po reakci 1-(2,6-dichlor-

reakci s kyselinou šťavelovou byla získána sůl o složení C₁₇H₁₃N₃OC1₂ . C₂H,O₄ , která se rozkládá při 71 °C.

Příklad 8

2-^2- (2,4-dichlorfenyl) -2-butoxyvinyl|-2H-tetrazol

a) Roztok 15,9 g (71 mmol) 2,2', 4'-trichloracetofenonu ve

100 ml methylenchloridu byl pomalu přidáván po kapkách za ochlazování ledem do roztoku 4,98 g (71 mmol) tetrazolu a

14,4 g (142 mmol) triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu a zahříván pod refluxem po 16 hodin. Reakční směs byla přidána do 100 ml vody a extrahována pokaždé třikrát se 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (ethylacetat/hexan 1:1). Bylo získáno 4,75 g (26%)1-(2,4-dichlor)-2-tetrazol-l-yl-ethanonu a 7,80g (43%)

1-(2,4-dichlorfenyl)2-tetrazol-2-yl-ethanonu.

b) Analogicky s příkladem lb, po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanonu a n-butylbromidem byl získán 2-^2-(2,4-dichlorfenyl) -

-2-butoxyvinyl}-2H-jl, 2,4]tetrazol jako bezbarvý olejk+H}+ = 313.

Příklad 9

2-^2- (4-chlorfenvl) -2-butoxyvinyl)-2H-{l·, 2,4}-tetrazol

Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci

1- (4-chlorfenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanonu s n-butylbromidem byl získán 2-,2-(4-chlorfenyl)-2-butoxyvinyl,-2H-tetrazol jako bezbarvý olej. )m + hJ+ = 279.

Příklad 10

2— 12— (2,4-dichlorfenvl) -2-isopropoxyvinvlJ-2H-tetrazol

Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci

1- (2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanonu s isopropylbromidem byl získán 2-[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-isopropoxyvinylJ-2H-tetrazol jako bezbarvý olej. |m/+ = 299.

Příklad 11

2- [2- (2,4-dichlorfenvl) -2- (4-methoxy-benzyloxy) -viny j-2H-tetrazol

Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanonu s 4-methoxybenzylchloridem byl získán 2-J2-(2,4-dichlorfenyl) -2- (4-methoxybenzyloxy) -vinyl)-2H-tetrazol jako bezbarvý olej. |m + hJ+ = 37 6.

Příklad 12

Ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenvl)-2-tetrazol-l-vl-vinvlbenzoové

Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-ethanonu s benzoylchloridem byl získán ester 1- (2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-vinylbenzoové kyseliny jako bezbarvý olej. |m|+ = 360.

Příklad 13

1-)2- (2,4-dichlorfenyl) -2-isopropoxyvinyjJ-lH-tetrazol.

Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci 1-(2, 4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-ethanonu s isopropyltriflatem byl získán 1-J2-(2,4-dichlorfenyl ) -2-isopropoxyvinyíj-lH-tetrazol jako bílý prášek s teplotou tání 82 °C.

Příklad 14

Ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-vinyl-4-dimethylamlnobenzoové

Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-ethanonu s 4-dimethylaminobenzoylchloridem byl získán ester kyseliny 1- (2,4-dichlorfenyl) -2-tetrazol-l-yl-vinyl.4-dimethylaminobenzoové jako bezbarvé krystaly s teplotou tání 135 °C.

Přiklad 15 l-[2- (2,4-dlchlorfenvl) -2-benzvloxyviny3}-lH-tetrazol

Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-ethanonu s benzylchloridem byl získán I-J2-(2,4-dichlorfenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-lH-tetrazol jako bezbarvé krystaly s teplotou tání 92 °C.

• · · · • · · ·

I

Příklad 16

1-(2- (2,4-dichlorf enyl) -2-isopropoxyvirtyll-lH-imidazol

a) Analogicky s příkladem la, po reakci

2, 2', 4'-trichloracetofenonu s imidazolem byl získán 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(ΙΗ-imidazol)-1-yl-ethanon.

b) Analogicky s příkladem lb, po reakci

1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(ΙΗ-imidazol)-1-yl-ethanonu s isopropylbromidem byl získán 1-^- (2,4-dichlorfenyl) -2-isopropoxy-vinyíf-lH-imidazol, který byl izolován jako sůl o složení C₁₄H₁₄C1₂N₂O.HC1 s teplotou tání 184-186 °C.

Příklad 17

1-Í2- (2,4-dichlorfenyl) -2-butoxyvinylj-lH-imidazol

Analogicky s příkladem 16a,b po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(IH-imidazol)-1-yl-ethanonu s n-butylbromidem byl získán 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-butoxy-vinylJ-lH-imidazol, který byl izolován jako sůl o složení C₁₅H₁₅C1₂N₂O.HC1 s teplotou tání 205-207 °C.

Příklad A

Tablety o následujícím složení byly vyrobeny obvyklým postupem: mg/tabletu

Účinná složka 100 Prášková laktosa 95 Bílý kukuřičný škrob 35 Polyvinylpyrrolidon 8 Karboxymethylškrob sodný 10 Stearat hořečnatý 2 hmotnost tablety

250 • · • · • · · · · ·· · • · · · · · · • · ······

Příklad Β

Tablety o následujícím složení byly vyrobeny běžným postupem:

mg/tabletu

Účinná složka ,	200
Prášková laktosa	100
Bílý kukuřičný škrob	64
Polyvinylpyrrolidon	12
Karboxymethylškrob sodný	20
Stearat hořečnatý	4
hmotnost tablety	400

Příklad C Byly vyrobeny kapsle o následujícím složení: mg/kapsli
Účinná složka	50
Krystalická laktosa	60
Mikrokrystalická celulóza	34
Talek	5
Stearat hořečnatý	1
hmotnost výplně kapsle	150

Účinná složka s vhodnou velikostí částic, krystalická laktosa a mikrokrystalická celulosa se vzájemně homogenně promísí, prošijí se a potom se přimísí talek a stearát hořečnatý. Výsledná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí o vhodné velikosti.

• · 0 · · 0 • 0 00 00 00 • 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 * pozměněná strana

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučenin obecného vzorce I kde

R znamená halogen nebo nižší alkyl;

n znamená 0-3;

R¹ znamená nižší alkyl; cykloalkyl; benzyl popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nižším alkylem; benzoyl popřípadě substituovaný aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di-nižší alkylaminoskupinou; acetyl nebo cykloalkyl-karbonyl ; a ( A ) znamená aromatický 5-členný zbytek, který je navázán ^{x y} přes N-atom a který obsahuje další 1-3 N atomy spolu s vázaným N atomem, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro potlačení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických onemocnění.
2. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R znamená chlor, n znamená 1 nebo 2,

R¹ znamená nižší alkyl, cyklohexyl nebo benzyl a [AI znamena aromatický 5-clenný kruh, který je navázán přes atom dusíku a který obsahuje další 2 nebo 3 atomy N spolu s vazebným N atomem.

• · • · · · • 4 • · 4 · •444 44 44
3. Použití

1-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-cyklohexyloxy-vinyl/-lH-/l, 2, 4jtriazolu,

1- /2-(2,4-dichlorfenyl)-2-benzyloxy-vinyl/-lH-tetrazolu,

2- /2-(4-chlorfenyl)-2-butoxy-vinyl/-2H-tetrazolu,

1-/2-(4-chlorfenyl)-2-butoxy-vinyl/-lH-/l,2,4/- triazolu a 1-/2-(2,6-dichlorfenyl)-2-butoxy-vinyl7~lH-/l, 2,4}- triazolu podle nároku 2.
4. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R a Rl mají významy uvedené v nároku 1 a \/_ý/ znamená aromatický 5-členný kruh, který je vázán přes N atom a který obsahuje další 3 atomy N spolu vazebným N atomem.
5. Sloučenina obecného vzorce I, kde R a uvedené v nároku 1 a Rl znamená cykloalkyl.

mají významy
6. 1-/2-(2,4-dichlorfenyl)-2-cyklohexyloxy-vinyl/-lH-/iz 2,4]triazol podle nároku 5.
7. Způsob přípravy sloučenin podle nároků 4 až 6 vyznačující se tím,že zahrnuje alkylaci nebo acylaci sloučeniny vzorce II kde R, ^{a n ma}jí významy uvedené v nároku 1 a, pokud je to potřeba, konverzi získané sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.

• · e *
8. Sloučeniny podle nároků 4 až 6 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
9. Použití sloučenin podle nároků 4 až 6 pro potlačení nebo prevenci onemocnění, zejména pro potlačení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob a , jednotlivě, pro výrobu odpovídajících léčiv.
10. Léčivo vyznačující se tím,že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle nároků 4 nebo 5 a terapeuticky inertní excipient.
11. Léčivo podle nároku 10 vyznačující se t í m , ž e je pro potlačení nebo prevenci onemocnění, zejména pro potlačení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob.