CZ2000460A3 - Heterocyclic vinyl ethers against neurological diseases - Google Patents
Heterocyclic vinyl ethers against neurological diseases Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000460A3 CZ2000460A3 CZ2000460A CZ2000460A CZ2000460A3 CZ 2000460 A3 CZ2000460 A3 CZ 2000460A3 CZ 2000460 A CZ2000460 A CZ 2000460A CZ 2000460 A CZ2000460 A CZ 2000460A CZ 2000460 A3 CZ2000460 A3 CZ 2000460A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- vinyl
- formula
- atom
- triazole
- Prior art date
Links
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- -1 Heterocyclic vinyl ethers Chemical class 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims abstract 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 29
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 23
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- ABVXVPZILYLGMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-phenylmethoxyethenyl]tetrazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC=CC=1)=CN1N=NN=C1 ABVXVPZILYLGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- WTPIKODEIQEHHW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-butoxy-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(OCCCC)=CN1C=NC=N1 WTPIKODEIQEHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKAYRDVTMVVMKL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-cyclohexyloxy-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OC1CCCCC1)=CN1N=CN=C1 SKAYRDVTMVVMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUVSMUPNINYCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butoxy-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]tetrazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(OCCCC)=CN1N=CN=N1 KUVSMUPNINYCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YFYNOWXBIBKGHB-FFWSUHOLSA-N (1s,3s)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-FFWSUHOLSA-N 0.000 description 4
- WHUVTNZLCBZTPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(tetrazol-1-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1N=NN=C1 WHUVTNZLCBZTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLNGHNMEXQKLJP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(tetrazol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1N=NC=N1 OLNGHNMEXQKLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- XOHMICFWUQPTNP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XOHMICFWUQPTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYWPPRLJNVHPEU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VYWPPRLJNVHPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- VHLRUGZSAQKKLU-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1CCCCC1 VHLRUGZSAQKKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSOAIAJKFKYATC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-butoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(OCCCC)=CN1C=CN=C1 WSOAIAJKFKYATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWSQTUCTQFOJKU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]ethenyl]tetrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)=CN1N=NC=N1 PWSQTUCTQFOJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQHOMRXROQFFSU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-propan-2-yloxyethenyl]tetrazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(OC(C)C)=CN1N=CN=N1 MQHOMRXROQFFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNOGEZGAOZSVPP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]tetrazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(OCCCC)=CN1N=CN=N1 FNOGEZGAOZSVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLUKCKRTOIXAW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-pyrazol-1-ylethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1N=CC=C1 FFLUKCKRTOIXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQBKYLXMKKFBA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(tetrazol-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1N=NC=N1 BFQBKYLXMKKFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROKJHWJMTXQYJD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=NN1C=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)C1(C(=O)O)CC1 ROKJHWJMTXQYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWUUCSRHZCDZDO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-propan-2-yloxyethenyl]tetrazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(OC(C)C)=CN1C=NN=N1 KWUUCSRHZCDZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJAVQLWVBPOAU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-propan-2-yloxy-2-(2,4,6-trichlorophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound ClC=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(OC(C)C)=CN1C=NC=N1 XLJAVQLWVBPOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFXIWDRLHRFIC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-phenyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1N=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=CC=C1 AQFXIWDRLHRFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCKFRFDXQEXIX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(tetrazol-1-yl)ethenyl]-4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(=CN1N=NN=C1)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)N(C)C DUCKFRFDXQEXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBNJJHGMOOVTEH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(tetrazol-1-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)=CN1N=NN=C1 DBNJJHGMOOVTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDBVJCTLZTSDC-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C=C XUDBVJCTLZTSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001071458 Rattus norvegicus Metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- VEZNCHDBSQWUHQ-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopropane Chemical compound ClC1CC1 VEZNCHDBSQWUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003823 glutamate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- NDJBHBQUEAGIOB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F NDJBHBQUEAGIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití sloučenin obecného vzorce I, kde Rznamená halogen nebo nižší alkyl; n znamená 0-3, R1 znamenánižší alkyl, cykloalkyl, benzyl popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinounebo nižším alkylem, benzoyl popřípadě substituovaný aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di-nižší alkylaminoskupinou, acetyl nebo cykloalkyl-karbonyl; a (A) znamená aromatický 5-členný zbytek, kterýje navázán přes N-atom a který obsahuje další 1- 3 N atomy spolu s vázanýmN atomem, stejnějakojejich farmaceutickypřijatelných solíjako terapeuticky účinných látek, zejména pro potlačení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických onemocnění.Use of compounds of formula I wherein R is halogen or lower alkyl; n is 0-3, R1 is lower alkyl, cycloalkyl, benzyl optionally substituted with hydroxy, halogen, lower alkoxy or lower alkyl, benzoyl optionally substituted with amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, acetyl or cycloalkyl-carbonyl; and (A) means aromatic 5-membered a residue which is attached via an N-atom and which contains a further 1- 3 N atoms together with bound N atom, as well as their pharmaceutically acceptable salts and therapeutically effective substances, in particular for the suppression or prevention of acute and / or \ t chronic neurological diseases.
Description
Oblast techniky;Technical field;
Předložený vynález se týká heterocyklických vinyletherů obecného vzorce IThe present invention relates to heterocyclic vinyl ethers of formula I
kdewhere
R znamená halogen nebo nižší alkyl;R is halogen or lower alkyl;
n znamená 0-3;n is 0-3;
RI znamená nižší alkyl; cykloalkyl; benzyl popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nižším alkylem; benzoyl popřípadě substituovaný aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di-nižší alkylaminoskupinou; acetyl nebo cykloalkyl-karbonyl ; a ^A^ znamená aromatický 5-členný zbytek, který je navázán přes N-atom a který obsahuje další 1-3 N atomy spolu s vázaným N atomem, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných solí pro léčení nebo prevenci onemocnění.R 1 is lower alkyl; cycloalkyl; benzyl optionally substituted with hydroxy, halogen, lower alkoxy or lower alkyl; benzoyl optionally substituted with amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino; acetyl or cycloalkylcarbonyl; and? A? represents an aromatic 5-membered moiety that is bonded via the N-atom and which contains an additional 1-3 N atoms together with the bound N atom, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof for treating or preventing disease.
Dosavadní stav techniky:BACKGROUND OF THE INVENTION:
Některé deriváty triazolu, které spadají pod vzorec I, jsou po dlouhou dobu známy. Jsou popsány například v Evropské patentové přihlášce 079 856 pro použití jako účinné látky pro agrochemickou regulaci škůdců, přednostně pro • * ··· · ·· ·· ·« ·· • · 9 9 9 9 9 · * · · * * ·· · · β 9 9 • ···· «····· • · ♦ · · 9 9 9 9 9Some of the triazole derivatives falling within formula I have been known for a long time. They are described, for example, in European patent application 079 856 for use as an active substance for agrochemical pest control, preferably for 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · Β 9 9 · ···· · · · · 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 99 kontrolu nebo prevenci proti působení mikroorganismů. Dále jsou imidazolyl- a triazolylvinylethery vzorce I popsány v DE 3417468 a DE 2839388, které mají fungicidní a baktericidní účinky u zvířat a/nebo lidí.9999 99 99 9999 99 99 control or prevention of microorganisms. Furthermore, imidazolyl and triazolyl vinyl ethers of the formula I are described in DE 3417468 and DE 2839388, which have fungicidal and bactericidal effects in animals and / or humans.
Podstata vynálezu:SUMMARY OF THE INVENTION:
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty a/nebo agonisty metabotropního glutamat receptoru.Surprisingly, it has been found that the compounds of formula I are metabotropic glutamate receptor antagonists and / or agonists.
L-Glutamová kyselina, nejběžněji se vyskytující neurotransmiter v CNS, hraje klíčovou roli ve velké řadě fyziologických postupů. Stimulační receptory závislé na glutamatu jsou rozděleny do dvou hlavních skupin. První hlavní skupina tvoří iontové kanály regulované ligandy. Metatobotropní glutamátové receptory (mGluR) spadají do druhé hlavní skupiny a, dále, spadají do rodiny G-proteinspojených receptorů.L-Glutamic acid, the most common neurotransmitter in the CNS, plays a key role in a wide variety of physiological procedures. Glutamate-dependent stimulatory receptors are divided into two main groups. The first major group consists of ligand-regulated ion channels. Metatobotropic glutamate receptors (mGluR) fall into the second major group and, further, belong to the G-protein coupled receptor family.
V současnosti je známo osm různých členů těchto mGluR, a některé z nich mají dokonce sub-typy. Na základě strukturálních parametrů, různých vlivů na syntézu sekundárních metabolitů a různé afinity k nízkomolekulárním chemickým sloučeninám může být těchto osm receptorů podrozděleno do tří podskupin:Currently, eight different members of these mGluRs are known, and some of them even have sub-types. Based on structural parameters, different effects on the synthesis of secondary metabolites, and different affinities for low molecular weight chemical compounds, the eight receptors can be subdivided into three subgroups:
mGluRl a mGluR5 spadají do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 spadají do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 spadají do skupiny III.mGluR1 and mGluR5 belong to Group I, mGluR2 and mGluR3 belong to Group II and mGluR4, mGluR6, mGluR7 and mGluR8 belong to Group III.
Ligandy metabotropních glutamatových receptorů spadajících do druhé skupiny mohou být použity pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologickýchMetabotropic glutamate receptor ligands belonging to the second group can be used to treat or prevent acute and / or chronic neurological disorders.
999 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9998 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 99 nemoci, jako je omezená funkce mozku způsobená bypass operacemi nebo transplantáty, špatným zásobováním mozku krví, poraněními míchy, poraněními hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce a hypoglykemií.9999 99 99 9999 99 99 diseases such as reduced brain function due to bypass surgery or transplants, poor blood supply to the brain, spinal cord injuries, head injuries, hypoxia caused by pregnancy, cardiac arrest, and hypoglycemia.
Dalšími léčitelnými indikacemi jsou v této souvislosti Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, zranění očí, retinopatie, kognitivní poruchy, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený medikamenty stejně jako stavy, které vedou k funkcím s glutamátovým deficitem, jako je svalová křeč, konvulze, migréna, neschopnost udržet moč, návyk na nikotin, psychózy, návyk na opiáty, úzkost, zvracení, chronická bolest, diskineze, deprese a bolesti.Other treatable indications in this context are Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotropic lateral sclerosis (ALS), dementia due to AIDS, eye injury, retinopathy, cognitive disorders, idiopathic parkinsonism or drug-induced parkinsonism as well as conditions that lead to glutamate-deficient functions. such as muscle spasm, convulsions, migraine, inability to maintain urine, nicotine addiction, psychoses, opiate addiction, anxiety, vomiting, chronic pain, discinesis, depression and pain.
Předměty předloženého vynálezu jsou použití sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí jako terapeuticky účinných látek pro výrobu léčiv, stejně jako léků na bázi nových sloučenin, nové sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jako takové a jako farmaceuticky účinné látky pro regulaci nebo prevenci chorob výše zmíněného typu.The subject of the present invention are the use of the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts as therapeutically active substances for the manufacture of medicaments as well as medicaments based on novel compounds, the novel compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts as such and of the above type.
Nové sloučeniny vzorce I jsou „zejména ty, v nichž R aThe novel compounds of formula I are "especially those in which R a
Rl mají význam uvedený výše a V H J znamená aromatický 5-členný kruh, který je navázán přes atom dusíku a který obsahuje další 3 atomy dusíku spolu s vazebným N atomem, neboR1 is as defined above and V H1 represents an aromatic 5-membered ring which is bonded via a nitrogen atom and which contains an additional 3 nitrogen atoms together with a N-bonding atom, or
kde R má význam uvedený výše, znamená aromatickýwherein R is as defined above, is aromatic
5-členný kruh, který je navázaný přes Natom a který obsahuje další 1-3 atomy dusíku spolu s vazebným N atomem a Rl znamená cykloalkyl.A 5-membered ring which is attached via Natom and which contains an additional 1-3 nitrogen atoms together with a N-bonding atom and R1 is cycloalkyl.
* 4* 4
44« 4 ·· «4 • · · · 444 4 4 · 4 · 4
4 4 4 4 « 4 4 4 44 4 4 4
Termín nižší alkyl použitý v uvedeném popisu označuje přímý řetězec nebo větvené nasycené uhlovodíkové zbytky s 1-7 atomy uhlíku, přednostně s 1-4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl a podobné.The term lower alkyl as used herein refers to straight chain or branched saturated hydrocarbon radicals having 1-7 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl and the like.
Termín cykloalkyl označuje cyklické nasycené uhlovodíkové zbytky se 3-7 atomy uhlíku v kruhu, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobné.The term cycloalkyl refers to cyclic saturated hydrocarbon radicals having 3-7 ring carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
Termín nižší alkoxy označuje zbytky nižšího alkylu ve smyslu výše uvedené definice, které jsou navázány přes atom kyslíku.The term lower alkoxy refers to lower alkyl radicals, as defined above, that are attached via an oxygen atom.
Termín halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.The term halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
V rozsahu předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená chlor, n jeWithin the scope of the present invention are those compounds of formula I wherein R is chloro, n is
R1 znamená nižší alkyl, cyklohexyl nebo benzyl, a znamená aromatický 5-členný kruh, který je navázán dusíku a který obsahuje další 2 nebo 3 atomy dusíku spolu s vazebným N atomem, výhodné pro použití jako terapeuticky účinné látky.R 1 represents lower alkyl, cyclohexyl or benzyl, and represents an aromatic 5-membered ring which is bonded to nitrogen and which contains an additional 2 or 3 nitrogen atoms together with a binding N atom, preferred for use as therapeutically active agents.
Následují příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I:The following are examples of preferred compounds of Formula I:
nebo 2,or 2,
přes atomthrough the atom
1- ,42- (2,4-dichlorfenyl) -2-cyklohexyloxy-vinyl7-lH-/l, 2,4/triazol, (2,4-dichlorfenyl)-2-benzyloxy-vinyl/-lH-tetrazol,1-, 42- (2,4-dichlorophenyl) -2-cyclohexyloxy-vinyl-7H- [1,2,4] triazole, (2,4-dichlorophenyl) -2-benzyloxy-vinyl] -1H-tetrazole,
2- /2- (4-chlorfenyl) -2-butoxy-vinyl/-2H-tetrazol,2- / 2- (4-chlorophenyl) -2-butoxy-vinyl / -2H-tetrazole,
1-/2-(4-chlorfenyl)-2-butoxy-vinyl/-lH-/L, 2, 4^7- triazol a 1-/2- (2, 6-dichlorfenyl) -2-butoxy-vinyl/-lH-/l, 2,4j- triazol.1- (2- (4-chlorophenyl) -2-butoxy-vinyl) -1H- (1,2,4,7-triazole and 1- (2- (2,6-dichlorophenyl) -2-butoxy-vinyl)) -1H- [1,2,4] triazole.
•· ·♦ ·· ·· · ···· · · · · • · · · · · 4 · · • ···· «·»··· • · · ··· · · · « ···· ·· ·· ···· ·» «»· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· ·· ····
Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyrobeny podle vynálezu alkylací nebo acylací sloučeniny vzorce IIThe novel compounds of formula I can be prepared according to the invention by alkylation or acylation of a compound of formula II
kde R, \_y a n mají významy uvedené dříve, a, pokud je to potřeba, konverzí získané sloučeniny vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.wherein R, Y and n have the meanings given above and, if desired, converting the obtained compound of Formula I into a pharmaceutically acceptable salt.
Pokud je to potřeba, může být funkční skupina ve sloučenině I konvertována na jinou funkční skupinu; konkrétně mohou být aminoskupiny alkylovány na nižší alkylamino- nebo di-nižší alkylaminoskupiny nebo mohou být alkylovány hydroxyskupiny. Tyto postupy jsou pro odborníka znalého stavu techniky zřejmé.If desired, the functional group in compound I can be converted to another functional group; in particular, amino groups may be alkylated to lower alkylamino- or di-lower alkylamino groups, or hydroxy groups may be alkylated. These procedures are apparent to those skilled in the art.
Při alkylaci nebo acylací reaguje derivát acetofenonu vzorce II s vhodným alkylačním nebo acylačním činidlem, přednostně s benzylbromidem, benzoylchloridem, acetylchloridem, cyklohexyltriflate (t.j. cyklohexyltrifluormethansulfonovou kyselinou), cyklopropylchloridem, isopropylbromidem, n-butylbromidem, 4-methoxybenzylchloridem, isopropyltriflatě, 4-dimethylaminobenzoylchloridem, benzylchloridem nebo podobnými. Reakce se provádí známými postupy, přednostně za přítomnosti hydridu sodného. Zejména jsou vhodné jako rozpouštědlo THF (tetrahydrofuran) a DMPU (1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinon) v poměru 3:1.In alkylation or acylation, the acetophenone derivative of formula (II) is reacted with a suitable alkylating or acylating agent, preferably benzyl bromide, benzoyl chloride, acetyl chloride, cyclohexyltriflate (ie, cyclohexyltrifluoromethanesulfonic acid), cyclopropyl chloride, isopropyl bromide, n-butylbromide, 4-methoxybenzide, or similar. The reaction is carried out according to known methods, preferably in the presence of sodium hydride. Particularly suitable as solvent are THF (tetrahydrofuran) and DMPU (1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone) in a 3: 1 ratio.
Tento výrobní postup je podrobně popsán v příkladu Ib).This manufacturing process is described in detail in Example Ib).
• 0 ··#·• 0 ·· # ·
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být snadno vyrobeny postupy jako takovými známými, s ohledem na povahu sloučeniny, která má být konvertována na sůl. Anorganické a organické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo citrónová, maleinová, jablečná, kyselina mravenčí, kyselina kyselina octová, kyselina sirova, kyselina kyselina kyselina fumarová, j antarová, kyselina methansulfonová,kyselina p-toluensulfonová a podobné jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky použitelných solí základních sloučenin vzorce I . Sloučeniny, které obsahují alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté nebo podobné, zásadité aminy nebo zásadité aminokyseliny jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky přijatelných solí kyselých sloučenin.Pharmaceutically acceptable salts may be readily prepared by methods known per se, having regard to the nature of the compound to be converted to a salt. Inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric or citric acid, maleic, malic, formic acid, acetic acid, sulfuric acid, fumaric acid, antaric acid, methanesulfonic acid, p toluenesulfonic and the like are suitable for the preparation of pharmaceutically useful salts of the parent compounds of formula I. Compounds that contain alkali or alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium, magnesium or the like, basic amines or basic amino acids are useful for forming pharmaceutically acceptable salts of acidic compounds.
Následující schéma 1 dokládá v přehledu výrobu sloučenin vzorce I, která vychází ze známých sloučenin vzorce III a IVThe following Scheme 1 illustrates in a summary the preparation of the compounds of formula I starting from known compounds of formulas III and IV
V tomto schématu mají R, n a VI/ významy popsané výše, X označuje halogen, přednostně chlor nebo brom. Sloučeninou vzorce IV může být přednostně triazol, tetrazol nebo imidazol obecného vzorceIn this scheme, R, n and VI have the meanings described above, X denotes halogen, preferably chlorine or bromine. The compound of formula IV may preferably be a triazole, tetrazole or imidazole of formula
Ť, zNH From NH
NN
IVa rIVa r
IVbIVb
NH rveNH rve
Sloučeniny obecného vzorce II, III a IV jsou známé nebo mohou být připraveny postupy známými jako takovými.The compounds of the formulas II, III and IV are known or can be prepared by processes known per se.
·«· 4 • 4 • * 4· «· 4 • 4 • * 4
4444 444444 44
4 444 44
4 4 44 4 4
4 44 4
44444444
44 • 4 4 4• 4 4 4
4 4 44 4 4
4 4 44 4 4
4 4 44 4 4
4444
Následující tabulka 1 ukazuje výběr testovaných sloučenin pro použití jako terapeuticky účinné látky v mGluR testu afinity (viz. str. 10).The following Table 1 shows the selection of test compounds for use as therapeutically active agents in the mGluR affinity assay (see page 10).
• 0 ·»·· <?• 0 · »·· <?
·· 0· • >0 4·· 0 · •> 0 3
0 I0 I
00 ► 0 0 «00 ► 0 0 «
I 0 0 · » 0 0 0 00 00I 0 0 »» 0 0 0 00 00
·· 9999 • * · ···'· • · · · φ • · · · · φ • · 9 9 9 99999 9999 9999 9999 9999 9999 9999
9999 99 99 9999 • ♦ 99999 99 99 9999 • 9
9 99 9
9 9 99 9 9
9 9 99 9 9
9999
A 1-{2- (2,4-dichlorfenyl) -2-isopropoxyvinyl]-lH-^, 2,4^ťriazolA 1- {2- (2,4-dichlorophenyl) -2-isopropoxyvinyl] -1H-2,4,4-triazole
B 1-]2- (2,4-dichlorfenyl) -2-isobutoxyvinyí]-lH-]l, 2,4]triazolB 1-] 2- (2,4-dichlorophenyl) -2-isobutoxyvinyl] -1H-] 1,2,4] triazole
C 1-J2- (2,4-dichlorfenyl) -2-butoxyvinyl]-lH-[l,2,4jtriazol D 1-^2- (2,4,6-trichlorfenyl) -2-isopropoxyvinyl]-lH-[l, 2,4]triazolC1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-butoxyvinyl] -1H- [1,2,4] triazole D 1- [2- (2,4,6-trichlorophenyl) -2-isopropoxyvinyl] -1H- [ 1,2,4] triazole
E 1-Jb- (2,4-dichlorfenyl) -2-methoxyviny^-lH-^., 2, 4]triazol F 1—]|2— (4-bromfenyl) -2-butoxyvinyl]-lH-^L, 2,43triazolE 1-N - (2,4-dichlorophenyl) -2-methoxyvinyl-1H-1,2,4] triazole F 1 - [1,2- (4-bromophenyl) -2-butoxyvinyl] -1H-4L , 2,43 triazole
G 1-^- (2,4-difluorfenyl) -2-isopropoxyvinyÍ)-lH-[l, 2,4]triazolG 1- (4- (2,4-difluorophenyl) -2-isopropoxyvinyl) -1H- [1,2,4] triazole
H 1-J2- (4-fluorfenyl) -2-isopropoxyvinyÍ],-lH-£, 2,ijtriazolH 1- [2- (4-fluorophenyl) -2-isopropoxyvinyl] -1H-1,2,2-triazole
I 1—^2— (Fenyl) -2-isopropoxyvinyí]-lH-[l, 2, ijtriazol J l-]2- (4-chlorfenyl) -2-butoxyvinyjJ-lH-£., 2,4}triazol11- [2- (Phenyl) -2-isopropoxyvinyl] -1H- [1,2,1-triazole] 1-] 2- (4-chlorophenyl) -2-butoxyvinyl] -1H-1,2,4} triazole
K 1—£2— (2, 6-dichlorfenyl) -2-butoxyvinyí]-lH-JÍ, 2,4)triazolK 1- [2- (2,6-dichlorophenyl) -2-butoxyvinyl] -1H-J, 2,4) triazole
L 1-^-(2,4-dichlorfenyl)-2-benzyloxyvinyl]-lH-jl, 2,4JtriazolL 1 - 4- (2,4-dichlorophenyl) -2-benzyloxyvinyl] -1H-1,2,4-triazole
M ester kyselinyM acid ester
1- (2,4-dichlorfenyl) -2-[l, 2, ijtriazol-l-yl-vinylbenzoové N ester kyseliny1- (2,4-Dichlorophenyl) -2- [1,2,1-triazol-1-yl-vinylbenzoic acid N-ester
1- ( 2,4-dichlorfenyl) -2-[l, 2, ijtriazol-l-yl-vinyloctové 0 1[2- (2,4-dichlorfenyl) -2-cyklohexyloxyvinyl]-lH-jl, 2,4)tríazol •9 ···· >99·1- (2,4-Dichloro-phenyl) -2- [1,2,1-triazol-1-yl-vinyl-acetic acid [1- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -2-cyclohexyloxy-vinyl] -1H-1,2,4] triazole • 9 ····> 99 ·
9 99 9
9999 • ·99999 • 9
9 99 9
9 9 99 9 9
9999
P ester kyseliny l-(2,4-dichlorfenyl)-2-|l,2,4jtriazol-1-yl-vinyl-cyklopropankarboxylové1- (2,4-Dichloro-phenyl) -2- 1,2,4-triazol-1-yl-vinyl-cyclopropanecarboxylic acid p ester
Q 1-2- (4-Tolyl) -2-isopropoxyvinylJ-lH-[l, 2,íjtriazolQ 1-2- (4-Tolyl) -2-isopropoxyvinyl] -1H- [1,2] triazole
R 1-2-(2, β-dichlorfenyl) -2-benzyloxyvinylJ-2H-tetrazolR 1 - 2- (2, β-Dichlorophenyl) -2-benzyloxyvinyl] -2H-tetrazole
S 2-J2- (2,4-dichlorfenyl) -2-butoxyvinyíJ-2H-tetrazolS 2- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2-butoxyvinyl) -2H-tetrazole
T 2-2- (4-chlorfenyl) -2-butoxyvinyl]-2H-]l, 2,ij-tetrazolT 2-2- (4-chlorophenyl) -2-butoxyvinyl] -2H-] 1,2,1'-tetrazole
U 2-Í2- (2,4-dichlorfenyl) -2-ísopropoxyvinyl]-2H-tetrazolU 2- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2-isopropoxyvinyl) -2H-tetrazole
V 2-J2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (4-methoxy-benzyloxy) -vinylJ-2H-tetrazolV 2- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (4-methoxybenzyloxy) vinyl) -2H-tetrazole
W ester kyselinyW acid ester
1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-vinylbenzoové X 1 -J2- (2,4-dichlorfenyl) -2-isopropoxyvinyíj-lH-tetrazol1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazol-1-yl-vinylbenzoic acid X 1 - [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-isopropoxyvinyl] -1H-tetrazole
Y ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-vinyl-4-dimethylaminobenzoovéY 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazol-1-yl-vinyl-4-dimethylaminobenzoic acid ester
Z 1—^2 — (2,4-dichlorfenyl) -2-benzyloxyvinyí)-lH-tetrazolFrom 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2-benzyloxyvinyl) -1H-tetrazole
AA 1 —£2— (2,4-dichlorfenyl) -2-isopropoxyvinyÍ}-lH-imidazolAA 1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-isopropoxyvinyl} -1H-imidazole
BB 1-^2- (2,4-dichlorfenyl) -2-butoxyvinylJ-lH-imidazolBB 1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-butoxyvinyl] -1H-imidazole
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou antagonisty a/nebo agonisty metabotropniho glutamátového receptoru a mohou být použity pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických onemocnění.As mentioned above, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are antagonists and / or agonists of the metabotropic glutamate receptor and can be used to treat or prevent acute and / or chronic neurological diseases.
Vázání sloučenin vzorce I podle tohoto vynálezu na skupinu II metabotropních glutamátových receptoru byla stanovena in vitro. Přípravky byly testovány testem uvedeným zde:Binding of compounds of Formula I of the invention to Group II metabotropic glutamate receptors was determined in vitro. The preparations were tested by the test listed here:
GTP y35S test byl použit pro stanovení afinity sloučeniny na skupinu II mGluR. Byly použity membrány, které přilnou na krysí receptor mGluR2. Tyto byly stimulovány s 10 μΜ 1S,3R-ACPD.The GTP γ 35 S assay was used to determine the affinity of the compound for Group II mGluR. Membranes that adhere to the rat mGluR2 receptor were used. These were stimulated with 10 μΜ 1S, 3R-ACPD.
4444 • · · 4 4 4 4 4 4 44444 • · 4 4 4 4 4 4
4444 44 44 4444 44 444444 44 44 4444 44 44
Jsou uvedeny hodnoty Ki sloučenin, které byly testovány.The Ki values of the compounds that were tested are shown.
Ki hodnota je definována následujícím vzorcem:The Ki value is defined by the following formula:
IC50 IC 50
antagonizováno. [l] je koncentrace 1S,3R-ACPD a hodnota EC50 je koncentrace 1S,3R-ACPD v nM, která přináší asi 50% stimulaci.antagonized. [1] is the concentration of 1S, 3R-ACPD and the EC 50 value is the concentration of 1S, 3R-ACPD in nM, which yields about 50% stimulation.
Tabulka 2 - Aktivita na mGluRTable 2 - Activity on mGluR
φφ φφφφ »· ·· φφ φφ • φ · φ φ φ φ · • · φ φ · φ · • · φφφφφφ • · · φφφφ φ * φφφφ φφ φφφ φ · • • • • • • • • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity jako léčiva, tedy ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, tedy ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Rovněž může být účinné rektální podávání, tedy ve formě čípků, nebo parenterální, tedy ve formě injekčních roztoků.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments, i.e. in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations can be administered orally, i.e. in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. Rectal administration, e.g., in the form of suppositories, or parenteral, e.g., in the form of injectable solutions, may also be effective.
výrobu škrob nebo jeho soli a podobné v tabletách, tvrdých želatinovýchthe manufacture of starch or its salt and the like in hard gelatine tablets
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči pro farmaceutických přípravků. Laktoza, kukuřičný deriváty, talek, kyselina stearová nebo její mohou být například použity jako nosiče potahovaných tabletách, dražé a kapslích. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a tekuté polyoly a podobné; v závislosti na povaze účinné látky však obecně nejsou požadovány žádné nosiče v případě měkkých želatinových kapslí. Voda, polyoly, sacharoza, invertní cukr, glukóza a podobné jsou například vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů. Adjuvans jako jsou alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a podobné mohou být použity pro vodné injekční roztoky ve vodě rozpustných vzorce I, ale není to nezbytným pravidlem pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly a podobné.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts may be formulated with pharmaceutically inert, inorganic or organic carriers for pharmaceutical compositions. Lactose, corn derivatives, talc, stearic acid or its can be used, for example, as carriers for coated tablets, dragees and capsules. Suitable carriers for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols and the like; however, depending on the nature of the active ingredient, no carriers are generally required in the case of soft gelatine capsules. Water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like are, for example, suitable carriers for making solutions and syrups. Adjuvants such as alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils and the like can be used for aqueous injection solutions of water-soluble formula I, but this is not a necessary rule for suppositories such as natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like .
solí sloučenin Vhodné nosičeCompound salts Suitable carriers
Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro různý osmotický tlak, pufry, maskovací látky nebo antioxidanty. Rovněž mohou obsahovat ještě další léčebně hodnotné látky.In addition, the pharmaceutical preparations may contain preservatives, solubilizers, stabilizers, humectants, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents, salts for varying osmotic pressure, buffers, masking agents or antioxidants. They may also contain other therapeutically valuable substances.
44444444
4« • · · 4 4 • · 4 44 «• · · 4 4 · · 4 4
9 9 4 99
4 9 9 • 9 4 » 4 9 94 9 9 • 9 4
Jak bylo zmíněno dříve, léčiva obsahující sloučeninu vzorce I nebo' její farmaceuticky přijatelnou sůl a terapeuticky inertní nosič jsou také předmětem tohoto vynálezu, dále i postup výroby takových léčiv, který je charakterizován přenesením jedné nebo více sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, a, pokud je to potřebné, jedné nebo více terapeuticky hodnotných látek, do galenické dávkové formy spolu s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči.As mentioned previously, medicaments comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a therapeutically inert carrier are also within the scope of the invention, as well as a process for the manufacture of such medicaments characterized by the transfer of one or more compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof; if desired, one or more therapeutically valuable substances into a galenic dosage form together with one or more therapeutically inert carriers.
Dávka se může měnit v širokém rozmezí a bude samozřejmě záviset na individuálních požadavcích v každém konkrétním případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podání mezi 0,01-20 mg/kg/den, přičemž pro všechny popsané indikace se dává přednost dávce 0,1-10 mg/kg/den. Denní dávka je podle tohoto pro dospělého člověka o tělesné hmotnosti 70 kg v rozmezí 0,7 - 1400 mg na den, přednostně leží mezi 7 a 700 mg na den.The dosage may vary within wide limits and will of course depend on the individual requirements in each particular case. Generally, the effective dose for oral or parenteral administration is between 0.01-20 mg / kg / day, with a dosage of 0.1-10 mg / kg / day being preferred for all the indications described. According to this, the daily dose for an adult human weighing 70 kg is in the range 0.7 - 1400 mg per day, preferably between 7 and 700 mg per day.
Následující příklady jsou uvažovány jako ilustrující ve větších podrobnostech výrobu konkrétních nových sloučenin.The following examples are intended to illustrate in greater detail the preparation of particular novel compounds.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
1—Í2— (2,4-dlchlorfenvl) -2-benzyloxvvinyll-lH-L, 2, íltriazol1- [2- (2,4-Dichlorophenyl) -2-benzyloxyvinyl] -1H-1,2,2-triazole
a) 10 g (44,8 mml) 2,2',4'-trichloracetofenonu bylo přidáno po částech při teplotě místnosti do roztoku 9,3 g (134 mmol) triazolu v 50 ml dimethylformamidu a mícháno při 80 °C po 16 hodin. Reakční směs byla přidána do 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahována třikrát pokaždé 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt ·· 4444 * » ·*a) 10 g (44.8 mml) of 2,2 ', 4'-trichloroacetophenone were added portionwise at room temperature to a solution of 9.3 g (134 mmol) of triazole in 50 ml of dimethylformamide and stirred at 80 ° C for 16 hours . The reaction mixture was added to 100 ml of 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Crude Product ·· 4444 * »· *
4 44 • 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 ·· 444444 ·· 4 4 4 4 44 44 • 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 ·· 444444 ·· 4 4 4 4 4
4444 44 44 byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/methanol 100:5). Bylo získáno 2,8 g (25 %) 1- (2,4-dichlorfenyl) -2-jí, 2,4jtriazol-l-yl-ethanonu jako žluto hnědé pevné látky.4444 44 44 was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol 100: 5). 2.8 g (25%) of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-1,2,4-triazol-1-yl-ethanone were obtained as a yellow-brown solid.
b) 670 mg (2,62 mmol) 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-£l, 2, /jtriazol-l-yl-ethanonu ve 12 ml tetrahydrofuranu a 4 mlb) 670 mg (2.62 mmol) of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- [1,2,2] triazol-1-yl-ethanone in 12 ml of tetrahydrofuran and 4 ml
1.3- dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinonu bylo přidáno do suspenze 171 mg (3,92 mmol) hydridu sodného (55% v minerálním oleji) v 15 ml tetrahydrofuranu a 5 ml1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone was added to a suspension of 171 mg (3.92 mmol) of sodium hydride (55% in mineral oil) in 15 ml tetrahydrofuran and 5 ml
1.3- dimethyl-3,4,5,6-terahydro-2(IH)-pyrimidinonu (DMPU) a mícháno při teplotě místnosti po 3 hodiny. Potom bylo přidáno 396 mg (5,24 mmol) benzylbromidu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dalších 16 hodin. Tetrahydrofuran byl odstraněn pod vakuem, zbytek byl přidán do 50 ml vody a extrahován třikrát pokaždé 50 ml diethyletheru. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým a diethylether byl odstraněn za vakua. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (diethylether/pentan 1:4). Spolu se směsnými frakcemi s C-alkylačním produktem bylo získáno 65 mg (7 %) čistého1,3-dimethyl-3,4,5,6-terahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU) and stirred at room temperature for 3 hours. 396 mg (5.24 mmol) of benzyl bromide was then added and the mixture was stirred at room temperature for a further 16 hours. Tetrahydrofuran was removed under vacuum, the residue was added to 50 ml of water and extracted three times with 50 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and the diethyl ether was removed in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography (diethyl ether / pentane 1: 4). Together with the mixed C-alkylation product fractions, 65 mg (7%) pure was obtained
1-jfe- (2, 4-dichlorfenyl) -2-benzyloxyvinyl)-lH-^, 2, 4Jtriazolu jako bezbarvého oleje.M + H,+ = 345, 347.1- [4- (2,4-dichlorophenyl) -2-benzyloxyvinyl) -1H-1,4,4-triazole as a colorless oil.M + H, + = 345, 347.
Příklad 2Example 2
Ester kyselinyAcid ester
1- (2,4-dichlorfenyl) —2—Ě., 2,4ltriazol-l-yl-vinylbenzoové1- (2,4-Dichloro-phenyl) -2-t, 2,4-triazol-1-yl-vinyl-benzoic acid
Analogicky s příkladem la,b byl získán po reakciAnalogous to Example 1a, b was obtained after the reaction
1- (2,4-dichlorfenyl) -2-|l,2, íjtriazol-l-yl-ethanonu s benzoylchloridem čistý ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenyl)-2[l, 2, ijtriazol-l-yl-vinylbenzoové. Po reakci s kyselinou šťavelovou byla získána sůl o složení C17HnN3O2Cl2 .2 C2H2O4 s teplotou tání 130 °C.1- (2,4-Dichlorophenyl) -2- 1,2,2'-triazol-1-yl-ethanone with benzoyl chloride Pure 1- (2,4-dichlorophenyl) -2 [1,2,1-triazol-1-yl] ester -vinylbenzoic. After reaction with oxalic acid to obtain a salt of the composition C 17 H N N 3 O 2 Cl 2 .2 C 2 H 2 O 4 with a melting point of 130 ° C.
·· ·»*· • 4 4 • 4 • 4· · · 4 4 • 4 • 4
4 44 4
4444 44 • 4 444444 44 • 44
4 4 ·4 4 ·
4 4 • 4444 44 • 444
4 44 4
444»444 »
4»4 »
4 4 44 4 4
4 4 44 4 4
4 4 ·4 4 ·
4 4 44 4 4
4444
Příklad 3Example 3
Ester kyselinyAcid ester
1- (2,4-dichlorfenyl) -2-[l,2, íltriazol-l-yl-vinvloctové1- (2,4-dichlorophenyl) -2- [1,2,1-triazol-1-yl-vinyl] acetic acid
Analogicky s příkladem la,b byl získán po reakciAnalogous to Example 1a, b was obtained after the reaction
1- (2,4-dichlorfenyl) -2-Jl, 2, -{jtriazol-l-yl-ethanonu s acetylchloridem ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenyl)-2 -fU2,4j triazol-1-yl-vinyloctové jako bílá pevná látka s teplotou tání 127 °C.1- (2,4-Dichlorophenyl) -2-1,2,2,5-triazol-1-yl-ethanone with acetyl chloride 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-fluoro-1,4-triazol-1-yl- vinyl acetate as a white solid with a melting point of 127 ° C.
Příklad 4 l-fe- (2,4-dichlorfenyl) -2-cvklohexyloxyvinyl?-lH-(l ,2,4JtriazolExample 4 1-Phe- (2,4-dichlorophenyl) -2-cyclohexyloxyvinyl-1H-(1,2,4) triazole
Analogicky s příkladem la,b byl získán po reakciAnalogous to Example 1a, b was obtained after the reaction
1- (2, 4-dichlorfenyl) -2-[l, 2, 4}triazol-l-yl-ethanonu s cyklohexyltrifluormethansulfonovou kyselinou 1-[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-cyklohexyloxyvinyí|-lH-|l, 2, 4jtriazol jako bílá pevná látka s teplotou tání 84 °C.1- (2,4-dichlorophenyl) -2- [1,2,4} triazol-1-yl-ethanone with cyclohexyltrifluoromethanesulfonic acid 1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-cyclohexyloxyvinyl] -1H- | 1,2,4-Triazole as a white solid, m.p. 84 ° C.
Příklad 5Example 5
Ester kyseliny l-(2,4-dichlorfenyl)-2-Il,2,4/triazol·-l-yl-vinyl-cvklopropankarboxvlové1- (2,4-Dichlorophenyl) -2-1,2,4 / triazol-1-yl-vinyl-cyclopropanecarboxylic acid ester
Analogicky s příkladem la,b byl po reakciAnalogously to Example 1a, b was after the reaction
1- (2,4-dichlorfenyl) -2-[l, 2,4jtriazol-l-yl-ethanonu s cyklopropoylchloridem získán ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenyl ) -2-cyklohexyloxyvinyl,-lH-(l,2, 4jtriazol-l-yl-vinyl-cyklopropankarboxylové jako bílá pevná látka s teplotou tání 108 °C.1- (2,4-dichlorophenyl) -2- [1,2,4] triazol-1-yl-ethanone with cyclopropoyl chloride afforded 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-cyclohexyloxyvinyl acid ester, -1H- (1,2) 1,4-Triazol-1-yl-vinyl-cyclopropanecarboxylic acid as a white solid, m.p. 108 ° C.
Příklad 6 l-[2- (4-Tolvl) -2-isopropoxyvinyl)-lH-E, 2,4]briazolExample 6 1- [2- (4-Tolvl) -2-isopropoxyvinyl) -1H-E, 2,4] briazole
000·000 ·
Analogicky s příkladem la,b byl po reakciAnalogously to Example 1a, b was after the reaction
1- (2,4-methylfenyl) -2-Jl, 2,4jtriazol-l-yl-ethanonu s isopropylbromidem získán l-[2-(4-tolyl)-2-isopropoxyvinyí}-lH[l, 2, íjtriazol. Po reakci s HC1 v dioxanu byla získána sůl o složení C14H17N3O . HC1. jw + Ě)+ = 243.1- (2,4-methylphenyl) -2-1,2,2,4-triazol-1-yl-ethanone with isopropyl bromide afforded 1- [2- (4-tolyl) -2-isopropoxyvinyl} -1H [1,2,1] triazole. After treatment with HCl in dioxane, a salt of C 14 H 17 N 3 O was obtained. HCl. jw + Ě) + = 243.
Příklad 7 —Ž2 — (2,6-dichlorfenyl) -2-benzyloxyvinyl|-lH-Á, 2,4]triazolExample 7 - [2- (2,6-dichlorophenyl) -2-benzyloxyvinyl] -1H-1,2,4] triazole
Analogicky s příkladem la,b byl po reakci 1-(2,6-dichlor-Analogously to Example 1a, b, after the reaction 1- (2,6-dichloro-
reakci s kyselinou šťavelovou byla získána sůl o složení C17H13N3OC12 . C2H,O4 , která se rozkládá při 71 °C.treatment with oxalic acid gave a salt of C 17 H 13 N 3 OCl 2 . C 2 H, O 4 , which decomposes at 71 ° C.
Příklad 8Example 8
2-^2- (2,4-dichlorfenyl) -2-butoxyvinyl|-2H-tetrazol2- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-butoxyvinyl] -2H-tetrazole
a) Roztok 15,9 g (71 mmol) 2,2', 4'-trichloracetofenonu vea) A solution of 15.9 g (71 mmol) of 2,2 ', 4'-trichloroacetophenone in ethyl acetate
100 ml methylenchloridu byl pomalu přidáván po kapkách za ochlazování ledem do roztoku 4,98 g (71 mmol) tetrazolu a100 ml of methylene chloride was slowly added dropwise while cooling with ice to a solution of 4.98 g (71 mmol) of tetrazole and
14,4 g (142 mmol) triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu a zahříván pod refluxem po 16 hodin. Reakční směs byla přidána do 100 ml vody a extrahována pokaždé třikrát se 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu (ethylacetat/hexan 1:1). Bylo získáno 4,75 g (26%)1-(2,4-dichlor)-2-tetrazol-l-yl-ethanonu a 7,80g (43%)14.4 g (142 mmol) of triethylamine in 100 ml of methylene chloride and heated at reflux for 16 hours. The reaction mixture was added to 100 ml of water and extracted three times with 100 ml of methylene chloride each time. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane 1: 1). 4.75 g (26%) of 1- (2,4-dichloro) -2-tetrazol-1-yl-ethanone and 7.80g (43%) were obtained.
1-(2,4-dichlorfenyl)2-tetrazol-2-yl-ethanonu.Of 1- (2,4-dichlorophenyl) 2-tetrazol-2-yl-ethanone.
b) Analogicky s příkladem lb, po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanonu a n-butylbromidem byl získán 2-^2-(2,4-dichlorfenyl) -b) Analogous to Example 1b, after reaction of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazol-2-yl-ethanone and n-butyl bromide, 2- [2- (2,4-dichlorophenyl) -
-2-butoxyvinyl}-2H-jl, 2,4]tetrazol jako bezbarvý olejk+H}+ = 313.-2-butoxyvinyl} -2H-1,2,4] tetrazole as a colorless oil + H} + = 313.
Příklad 9Example 9
2-^2- (4-chlorfenvl) -2-butoxyvinyl)-2H-{l·, 2,4}-tetrazol2- [2- (4-chlorophenyl) -2-butoxyvinyl] -2H- {1,2,4} -tetrazole
Analogicky s příkladem 7a,b, po reakciAnalogously to Example 7a, b, after the reaction
1- (4-chlorfenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanonu s n-butylbromidem byl získán 2-,2-(4-chlorfenyl)-2-butoxyvinyl,-2H-tetrazol jako bezbarvý olej. )m + hJ+ = 279.1- (4-chlorophenyl) -2-tetrazol-2-yl-ethanone with n-butyl bromide gave 2-, 2- (4-chlorophenyl) -2-butoxyvinyl, -2H-tetrazole as a colorless oil. ) m + h + + = 279.
Příklad 10Example 10
2— 12— (2,4-dichlorfenvl) -2-isopropoxyvinvlJ-2H-tetrazol2-12- (2,4-dichlorophenyl) -2-isopropoxyvinyl] -2H-tetrazole
Analogicky s příkladem 7a,b, po reakciAnalogously to Example 7a, b, after the reaction
1- (2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanonu s isopropylbromidem byl získán 2-[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-isopropoxyvinylJ-2H-tetrazol jako bezbarvý olej. |m/+ = 299.1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazol-2-yl-ethanone with isopropyl bromide gave 2- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-isopropoxyvinyl] -2H-tetrazole as a colorless oil. m / + = 299.
Příklad 11Example 11
2- [2- (2,4-dichlorfenvl) -2- (4-methoxy-benzyloxy) -viny j-2H-tetrazol2- [2- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (4-methoxy-benzyloxy) -vinyl] -2H-tetrazole
Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanonu s 4-methoxybenzylchloridem byl získán 2-J2-(2,4-dichlorfenyl) -2- (4-methoxybenzyloxy) -vinyl)-2H-tetrazol jako bezbarvý olej. |m + hJ+ = 37 6.Analogously to Example 7a, b, after reaction of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazol-2-yl-ethanone with 4-methoxybenzyl chloride, 2- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyl)] was obtained. (methoxybenzyloxy) -vinyl) -2H-tetrazole as a colorless oil. | m + hJ + = 37 6.
Příklad 12Example 12
Ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenvl)-2-tetrazol-l-vl-vinvlbenzoové1- (2,4-Dichlorophenyl) -2-tetrazol-1-yl-vinylbenzoic acid ester
Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-ethanonu s benzoylchloridem byl získán ester 1- (2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-vinylbenzoové kyseliny jako bezbarvý olej. |m|+ = 360.In analogy to Example 7a, b, 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazol-1-yl ester was obtained after reaction of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazol-1-yl-ethanone with benzoyl chloride. vinyl benzoic acids as a colorless oil. | m | + = 360.
Příklad 13Example 13
1-)2- (2,4-dichlorfenyl) -2-isopropoxyvinyjJ-lH-tetrazol.1-) 2- (2,4-dichlorophenyl) -2-isopropoxyvinyl] -1H-tetrazole.
Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci 1-(2, 4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-ethanonu s isopropyltriflatem byl získán 1-J2-(2,4-dichlorfenyl ) -2-isopropoxyvinyíj-lH-tetrazol jako bílý prášek s teplotou tání 82 °C.Analogously to Example 7a, b, after reaction of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazol-1-yl-ethanone with isopropyltriflate, 1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-isopropoxyvinyl] -1H- was obtained. tetrazole as a white powder, m.p. 82 ° C.
Příklad 14Example 14
Ester kyseliny 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-vinyl-4-dimethylamlnobenzoové1- (2,4-Dichlorophenyl) -2-tetrazol-1-yl-vinyl-4-dimethylaminobenzoic acid ester
Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-ethanonu s 4-dimethylaminobenzoylchloridem byl získán ester kyseliny 1- (2,4-dichlorfenyl) -2-tetrazol-l-yl-vinyl.4-dimethylaminobenzoové jako bezbarvé krystaly s teplotou tání 135 °C.Analogously to Example 7a, b, after reaction of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazol-1-yl-ethanone with 4-dimethylaminobenzoyl chloride, 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazole- 1-yl-vinyl-4-dimethylaminobenzoic acid as colorless crystals, m.p. 135 ° C.
Přiklad 15 l-[2- (2,4-dlchlorfenvl) -2-benzvloxyviny3}-lH-tetrazolExample 15 1- [2- (2,4-Dichlorophenyl) -2-benzyloxyvinyl} -1H-tetrazole
Analogicky s příkladem 7a,b, po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-tetrazol-l-yl-ethanonu s benzylchloridem byl získán I-J2-(2,4-dichlorfenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-lH-tetrazol jako bezbarvé krystaly s teplotou tání 92 °C.Analogously to Example 7a, b, after reaction of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-tetrazol-1-yl-ethanone with benzyl chloride, I-2- (2,4-dichlorophenyl) -2-benzyloxy-vinyl] was obtained. 1 H-tetrazole as colorless crystals, m.p. 92 ° C.
• · · · • · · ·• · · · · · · · · · · ·
IAND
Příklad 16Example 16
1-(2- (2,4-dichlorf enyl) -2-isopropoxyvirtyll-lH-imidazol1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2-isopropoxyvirtyl-1H-imidazole)
a) Analogicky s příkladem la, po reakcia) Analogously to Example 1a, after the reaction
2, 2', 4'-trichloracetofenonu s imidazolem byl získán 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(ΙΗ-imidazol)-1-yl-ethanon.2,2 ', 4'-trichloroacetophenone with imidazole gave 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (--imidazol) -1-yl-ethanone.
b) Analogicky s příkladem lb, po reakcib) Analogously to Example 1b, after the reaction
1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(ΙΗ-imidazol)-1-yl-ethanonu s isopropylbromidem byl získán 1-^- (2,4-dichlorfenyl) -2-isopropoxy-vinyíf-lH-imidazol, který byl izolován jako sůl o složení C14H14C12N2O.HC1 s teplotou tání 184-186 °C.1- (2,4-dichlorophenyl) -2- ((-imidazol) -1-yl-ethanone with isopropyl bromide gave 1- (4- (2,4-dichlorophenyl) -2-isopropoxy-vinyl) -1H-imidazole, which was was isolated as a salt of C 14 H 14 Cl 2 N 2 O.HCl, m.p. 184-186 ° C.
Příklad 17Example 17
1-Í2- (2,4-dichlorfenyl) -2-butoxyvinylj-lH-imidazol1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-butoxyvinyl] -1H-imidazole
Analogicky s příkladem 16a,b po reakci 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(IH-imidazol)-1-yl-ethanonu s n-butylbromidem byl získán 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-butoxy-vinylJ-lH-imidazol, který byl izolován jako sůl o složení C15H15C12N2O.HC1 s teplotou tání 205-207 °C.Analogous to Example 16a, b, after reaction of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol) -1-yl-ethanone with n-butyl bromide, 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) - 2-butoxy-vinyl] -1H-imidazole, which was isolated as a salt of C 15 H 15 Cl 2 N 2 O.HCl, m.p. 205-207 ° C.
Příklad AExample A
Tablety o následujícím složení byly vyrobeny obvyklým postupem: mg/tabletuTablets of the following composition were made in the usual manner: mg / tablet
Účinná složka 100 Prášková laktosa 95 Bílý kukuřičný škrob 35 Polyvinylpyrrolidon 8 Karboxymethylškrob sodný 10 Stearat hořečnatý 2 hmotnost tabletyActive ingredient 100 Powdered lactose 95 White corn starch 35 Polyvinylpyrrolidone 8 Carboxymethyl starch sodium 10 Magnesium stearate 2 Tablet weight
250 • · • · • · · · · ·· · • · · · · · · • · ······250 • · · · · · · · · · · · · · ·
Příklad ΒExample Β
Tablety o následujícím složení byly vyrobeny běžným postupem:Tablets of the following composition were manufactured by conventional methods:
mg/tabletumg / tablet
Účinná složka s vhodnou velikostí částic, krystalická laktosa a mikrokrystalická celulosa se vzájemně homogenně promísí, prošijí se a potom se přimísí talek a stearát hořečnatý. Výsledná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí o vhodné velikosti.The active ingredient of suitable particle size, crystalline lactose and microcrystalline cellulose are mixed homogeneously with each other, sieved and then mixed with talc and magnesium stearate. The resulting mixture is filled into hard gelatin capsules of appropriate size.
• · 0 · · 0 • 0 00 00 00 • 0 0 0 0 0 00 0 00 00 00 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 * pozměněná strana0 0 0 0 0 * amended page
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000460A CZ2000460A3 (en) | 1998-08-06 | 1998-08-06 | Heterocyclic vinyl ethers against neurological diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000460A CZ2000460A3 (en) | 1998-08-06 | 1998-08-06 | Heterocyclic vinyl ethers against neurological diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000460A3 true CZ2000460A3 (en) | 2000-06-14 |
Family
ID=5469544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000460A CZ2000460A3 (en) | 1998-08-06 | 1998-08-06 | Heterocyclic vinyl ethers against neurological diseases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000460A3 (en) |
-
1998
- 1998-08-06 CZ CZ2000460A patent/CZ2000460A3/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100357650B1 (en) | Heterocyclic vinylethers against neurological disorders | |
| EP0567982B1 (en) | Azole compounds, their production and use | |
| AU599396B2 (en) | Angiotensin II receptor blocking imidazoles | |
| EP1349839B1 (en) | Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists | |
| CA2680292C (en) | Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
| US6995182B2 (en) | 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives | |
| EP0324377A2 (en) | Angiotensin II receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and NSaids | |
| AU2007316605B2 (en) | 1,2,4-triazole derivatives as sigma receptor inhibitors | |
| FI79103B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA 1,4-DIHYDROPYRIDINDERIVAT. | |
| US5332820A (en) | Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists | |
| JPH05506443A (en) | N-substituted 1,2,4-triazolone compounds for the treatment of cardiovascular disorders | |
| SK301992A3 (en) | Acyl imidazole -5-carboxylic acid derivatives, method of production and pharmaceutical agents with their contents | |
| FI75811B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FUNGICIDA TRIAZOLDERIVAT. | |
| US5140036A (en) | 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders | |
| SK285994B6 (en) | Substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-1H-1,2,4- triazol, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH09183769A (en) | Azole compound and its use | |
| MXPA00001528A (en) | Heterocyclic vinylethers against neurological disorders | |
| IE911801A1 (en) | N-substituted-1,2,4-triazolone compounds for treatment of¹cardiovascular disorders | |
| JPH07228574A (en) | Optically active azole derivative, its production and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |