CZ20004699A3 - Způsoby zvyšování hladiny acetylcholinu - Google Patents

Abstract

Předložené řešení se týká způsobu zvyšování hladiny acetylcholinu u savců zahrnujícího podávání savci, který má jeho potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce (1) a popřípadě inhibitoru AChE.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká oborů lékařské chemie, neurofyziologie a neurofarmakologie. Konkrétně se předložený vynález týká zvyšování hladiny acetylcholinu podáváním 2-aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenů.

Dosavadní stav techniky

Cholinergní neurony představují velký neuronový systém v centrálním a periferním nervovém systému. Cholinergní neurony souvisejí obzvláště s neurotransmiterem acetylcholinem. V centrálním nervovém systému působí acetylcholin jako neurotransmiter a může být nalezen kromě dalších míst v hippocampu a frontálním kortexu.

Předpokládá se, že hippocampální oblast mozku, obzvláště ty oblasti, o kterých je známo, že obsahují cholinergní neurony, má funkce spojené s poznáváním, učením se a pamětí. Degenerativní onemocnění se symptomy jako je ztráta poznávacích schopností, schopnosti se učit a ztráta paměti, jsou spojovány se ztrátou cholinergních neuronů. Je například známo, že u pacientů trpících Alzheimexovou nemocí dochází ke zřetelnému poklesu úrovně cholinergních neuronů v hippocampu. Ukazuje se, že progresivní ztráta těchto cholinergních neuronů odráží progresivní ztrátu paměťových a poznávacích funkcí těchto pacientů. Předpokládá se, že jedním z důvodů poklesu těchto neuronů je ztráta nebo pokles funkce neurotransmiteru,

Λ · • 0 « • · « β · 0 * · Ο • · acetylcholinu. Ve stádiu klinických zkoušek je několik účinných terapií, zaměřených na zvýšení hladiny acetylcholinu.

Hladina acetylcholinu v neuronu je v základě určena rovnováhou mezi jeho biosyntézou a biodegradací. Enzym cholinacetyltransferáza (ChAT) je primárně zodpovědný za syntézu a acetylcholinesteráza (AChE) za jeho degradaci. Jedna z terapeutických strategií pro zvyšování hladiny acetylcholinu je založena na blokování jeho degradace inhibicí AChE, například použitím inhibitorů AChE jako jsou salicylát fysostigminu, hydrochlorid tacrinu, hydrochlorid donepezilu a podobně. I když existují jisté povzbuzující výsledky s klinickým používáním inhibitorů AChE, obzvláště v raných stadiích Alzheimerovy nemoci, tato činidla mají obecně nežádoucí vedlejší účinky vzhledem k jejich nespecifickému a systemickému působení. V současné době byl tacrin schválen pro léčení ranné fáze Alzhei.merových symptomů, (viz Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Farmakologicky základ terapie), Ed. Gilman a kol., Pergamon Press, 8. vydání, kap. 7, (1990) a reference tam uvedené).

Jiná terapeutická strategie pro zvyšování hladiny acetylcholinu je založena na regulaci posilující ChAT v neuronech. Bylo zjištěno že hormon estrogen zvyšuje hladinu acetylcholinu regulací posilující ChAT v hippocampu krys (viz Immunochemical demonstration of increased cholinacetyltransferase concentration in rat preoptic area after estradiol administration (Imunochemický důkaz zvýšené koncentrace cholinacetyltransferázy v preopbické

Μ · • · • · • · • ·

ft • ftft ft ♦ · · • ftft *· ft ·· oblasti u krys po podání estradiolu), Luine a kol., Brain Res., 191:273-277, 1980, Estradiol Increases Cholinacetyltransferase Activity in Specific Basal Forebrain Nuclei and Projection Areas of Female Rats (Estradiol zvyšuje aktivitu cholinacetyltransferázy ve specifických bazálních jádrech předního mozku a projekčních oblastech u samic krys), Luine, V., Exp. Neurology, 89:484-490, 1985, Ovarian steroid deprivation results in a reversible learning impairment and compromised cholinergic function in female Sprague-Dawley rats (Ovariální steroidová deprivace vede k reversibilní poruše učení a narušuje cholinergní funkci u samic krys Sprague-Dawley), Singh M. a kol., Brain Res., 644:305-312, 1994). Uvažovalo se proto, a předběžné klinické informace to potvrzují, že post-menopauzální ženy, které jsou léčeny hormonální nahrazovací terapií (estrogen s nebo bez progestinů) mohou být méně náchylné k Alzheimerově nemoci nebo by u nich mělo docházet k úlevě existujících symptomů.

Nicméně terapie estrogenem má nežádoucí vedlejší účinky, které zahrnují uterotrofní účinky a možný vzrůst výskytu rakoviny prsu, otoky, znovu se objevující menses a podobně, které omezují komplianci pacientek. Existuje proto příležitost pro zavedení nových a zlepšených terapeutických intervencí na zvyšování hladiny acetylcholinu.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká způsobu regulace podporující cholinacetyltransferázu (ChAT) u savců, který zahrnuje ···· podávání savci, který má 'jeho potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:

nebo její farmaceutické adiční soli kyseliny nebo solvátu; kde:

R¹ a R³ představují nezávisle na sobě atom vodíku, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C(O)-(Ci-C6 alkyl);

R² je zvolen ze souboru zahrnujícího pyrolidin-l-yl, piperidin-l-yl a hexamethylenimin-l-yl; kde R² je popřípadě N-oxid;

a popřípadě inhibitoru cholinesterázy.

Kromě toho se předložený vynález týká způsob zvyšování hladiny acetylcholinu v oblasti frontálního kortexu a/nebo hippocampu mozku u savců zahrnující podávání savci, který má jeho potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické adiční soli kyseliny nebo solvátu; a popřípadě inhibitoru cholinesterázy.

Dále se předložený vynález týká způsobu inhibice stavů nebo škodlivých účinků, způsobených nedostatkem cholinacetyltransferázy a/nebo acetylcholinu v oblasti frontálního kortexu a/nebo hippocampu mozku u savců, který zahrnuje podávání savci, který má jeho potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli nebo solvát; a popřípadě inhibitoru cholinesterázy.

Kromě toho se předložený vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceutickou adiční sůl kyseliny nebo solvát, inhibitor acetylcholinesterázy (AChE); a farmaceutický nosič, ředidlo nebo excipient.

Předložený vynález se týká objevu, že zvolená skupina

2-aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenů, to jest sloučenin obecného vzorce I, je použitelná pro regulaci podporující ChAT a proto je použitelná pro zvyšování hladiny acetylcholinu v neuronech, které obsahují acetylcholin a ChAT.

Výhodné provedení všech způsobů podle předloženého vynálezu je takové, že savec, kterému je podávána sloučenina obecného vzorce I, je člověk, obzvláště žena a nejvýhodněji se jedná o estrogenově deficientní ženu. Muži jsou však také zahrnováni pod pojem savec a to obzvláště muži, kteří jsou testosteronově deficientní.

Jiné výhodné provedení předloženého vynálezu je takové, že stav, způsobovaný poklesem cholinacetyltransferázy a/nebo acetylcholinu v oblasti frontálního kortexu a/nebo hippocampu mozku je Alzheimerova nemoc.

• · · « · · • ···· * • · «Μ *

Kromě toho další výhodné provedení všech způsobů podle předloženého vynálezu je použití farmaceutické adiční soli kyseliny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R³ představují atom vodíku a R² představuje pyrolidin-l-yl. Výhodněji je uvedená sůl hydrochlorid. Tato výhodnější sloučenina je nazývána hydrochlorid [2-(4-hydroxyphenyl)β-hydroxybenzo[b]thien-3-yl] [4-[2-(1-pyrolidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu.

Ještě výhodnější provedení všech způsobů podle předloženého vynálezu je použití farmaceutické adiční soli kyseliny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R³ představují atom vodíku a R² představuje piperidin-l-yl. Nejvýhodněji je uvedená sůl hydrochlorid. Tato nejvýhodnější sloučenina se nazývá hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu nebo hydrochlorid raloxifenu.

Předložený vynález také předpokládá případné použití inhibitorů AChE, v současné době známých, jako jsou salicylát fysostigminu, hydrochlorid tacrinu, hydrochlorid donepezilu a podobně, stejně tak jako činidla, o kterých bude dodatečně zjištěno, že se jedná o inhibitory AChE.

Jak je zde používán, výraz účinné množství znamená množství sloučeniny obecného vzorce I, které je schopno regulace pro podporu ChAT a/nebo acetylcholinu v oblasti hippocampu a mozku a/nebo inhibice zvyšování hladiny frontálního kortexu škodlivých účinků stavů nebo způsobených poklesem cholinacetyltransferáz.y a/nebo acetylu u savců. Pokud je sloučenina obecného vzorce I ·»·· « spolupodávána s inhibitorem AChE, výraz účinné množství také znamená množství takového činidla, které je schopné inhibovat AChE.

Výraz estrogenově deficientní se vztahuje ke stavu, ať již přirozeně se vyskytujícím nebo klinicky indukovaném, kdy žena nemůže produkovat dostatečné množství estrogenových hormonů, potřebné pro udržování funkcí, závislých na estrogenů, například menses, homeostázu kostní hmoty, neuronální funkce, kardiovaskulární stavy podobně. Takové estrogenově deprivované situace nastávají, uvedeno jako neomezující případ, při menopause a chirurgické nebo chemické ovarektomii, v to počítaje její funkční ekvivalent, například medikaci GnRH agonisty nebo antagonisty, ICI 182780 a podobně.

Výraz inhibice v kontextu inhibičních stavů nebo škodlivých účinků, způsobovaných nedostatkem ChAT a/nebo acetylcholinu v oblasti frontálního kortexu a/nebo hippocampu mozku zahrnuje jeho obecně přijímaný význam, to jest zabránění, omezení, zmírnění, zlepšení, zpomalení, zastavení nebo obrácení postupu nebo závažnosti poklesu ChAT a acetylcholinu a jeho patologické následky, to jest symptomy vznikající z uvedené události.

Výraz regulace podporující ChAT se vztahuje ke zvýšení enzymatické aktivity ChAT, to jest k podpoře přeměny cholinu na acetylcholin. Tato podpora zahrnuje vzrůst účinnosti a/nebo rychlosti reakce ChAT a cholinu a/nebo zvýšení množství ChAT, přítomné v místě působení. Toto zvýšení množství přítomného enzymu může být způsobeno genovou regulací nebo dalšími syntetickými kroky při vytváření enzymu a/nebo poklesem deaktivace a metabolismu enzymu.

Obecné výrazy, používané při popisu zde uváděných sloučenin mají své obvyklé významy. Například Ci-C₆ alkyl se vztahuje k přímému, rozvětvenému nebo cyklickému alifatickému řetězci, obsahujícímu 1 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, nbutyl, pentyl, hexyl a podobně.

Výraz substituovaný benzoyl se vztahuje k benzoylové skupině, která má jeden až pět substituentů, zvolených nezávisle ze souboru, zahrnujícího skupiny C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, nitro, atom chloru, atom fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methyl.

Výraz farmaceutický je-li používán jako přídavné jméno, znamená látku v zásadě netoxickou a v zásadě neškodlivou jejímu příjemci.

Pod výrazem farmaceutický přípravek se dále míní, že nosič, rozpouštědlo, excipienty a sůl musí být slučitelné s účinnou složkou obecného přípravku (sloučenina obecného vzorce I).

Výraz adiční sůl kyseliny se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce I typu solí, připravených reakcí sloučeniny obecného vzorce I s anorganickou nebo organickou kyselinou. Příklady farmaceutických adičních solí kyselin jsou uvedeny • · ···· * fl · fl · · ♦ · * • fl · · · · například v Berge, S.M, Bighley, L.D. a Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977.

Výraz solvát představuje agregát, který zahrnuje jednu nebo více molekul látky jako je sloučenina obecného vzorce I spolu s jednou nebo více molekulami farmaceutického rozpouštědla, jako je voda, ethanol a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I ve kterých R a/nebo R³ představují atom vodíku nebo methyl mohou být připraveny známými způsoby, jako jsou způsoby detailně uvedené v U.S. Patentech č. 4,133,814, 4,418,068 a 5,731,342, které jsou zde zahrnuty jako reference. Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou karboxylové estery (R¹ a/nebo R³ jsou C(O)(Ci-C6-alkyl), benzoyl nebo substituovaný benzoyl) mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, kde R a/nebo R³ představují atom vodíku, způsoby popsanými v U.S. Patentu č. 5,393,763, který je zde zahrnut jako reference.

Farmaceutické adiční soli kyselin podle předloženého vynálezu se typicky vytvoří reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo přebytkem kyseliny. Reaktanty se obvykle kombinují ve společném rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran, méthanol, ethanol, isopropanol, benzen a podobně. Soli normálně vyprecipitují z roztoku roztok během přibližně jedné hodiny až přibližně deseti dní a mohou být izolovány filtrací nebo dalšími obvyklými způsoby.

Kyseliny obvykle používané pro vytváření adičních solí kyselin jsou anorganické kyseliny jako je kyselina

- 10 chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina pbromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně.

Salicylát fysostigminu, hydrochlorid tacrinu, hydrochlorid donepezilu a další inhibitory AChE jsou komerčně dostupné.

Farmaceutické přípravky mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky, jako je například EP publikované patentová přihláška 670162A1, zveřejněná 6. září 1995 a WO 97/35571, zveřejněná 2. října 1997, které jsou zde obě zahrnuty jako reference. Sloučenina obecného vzorce I a popřípadě inhibitor AChE mohou být například použity se společnými excipienty, ředidly nebo nosiči a formovány do tablet, kapslí a podobně. Sloučenina obecného vzorce I a inhibitor AChE mohou být připraveny a podávány společně. Sloučenina obecného vzorce I a inhibitor AChE mohou také být podávány odděleně.

Příklady excipientů, ředidel a nosičů, které jsou vhodné pro výrobu přípravků zahrnují plnidla a extendery jako jsou škrob, cukry, mannitol a křemičité deriváty; vazebná činidla jako je karboxymethylcelulóza a ostatní celulózové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolddon; smáčedla jako je glycerol; desintegrační činidla jako je agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla • · 9 • · 9 • · 9 • · 9 pro -zpomalení rozpouštění jako je parafín; urychlovače resorpce jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je ketylalkohol, glycerol monostearát; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit; a mazadla jako je talek, stearan vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylglycoly. Konečné farmaceutické formy mohou být pilulky, tablety, prášky, pastilky, sirupy, aerosoly, váčky, oplatky, elixíry, suspenze, emulze, masti, čípky, sterilní injektovatelné . roztoky nebo sterilně balené prášky, v závislosti na typu použitého excipientů.

Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro vytváření přípravků s trvalým uvolňováním. Přípravky mohou také být uzpůsobeny tak, že uvolňují účinnou složku pouze nebo výhodně v konkrétní části intestinálního traktu, popřípadě v průběhu jisté doby. Takové přípravky zahrnují povlaky, obaly nebo ochranné matrice, které mohou být vytvořeny z polymerních látek nebo vosků.

Konkrétní dávkování sloučenin obecného vzorce I, požadované pro regulaci podporující ChAT a popřípadě dávkování inhibitoru AChE, požadovaného pro inhibici AChE, podle předloženého vynálezu, závisí na konkrétních okolnostech stavů, které mají být léčeny. Rozhodnutí o faktorech jako je dávka, způsob podávání a frekvence podávání dávek, budou nejvhodněji rozhodnuty ošetřujícím lékařem. Obecně je minimální účinná dávka pro orální nebo parenterální podávání sloučeniny obecného vzorce I přibližně 1, 5, 10, 15 nebo 20 mg. Typicky je maximální účinná dávka přibližně 800, 100, 60, 50 nebo 40 mg. Obzvláště je používáno účinné množství 60 mg hydrochloridu raloxifenu (56 mg volné báze)

0 0000

0 · 0 00 · 0

0 « 0 0 0 «« 0 «000 ·« 0« • · · « {« « «

0« 0

0 0 « · · · denně orálním způsobem podávání. Takové dávky budou podávány pacientovi, který má potřebu uvedeného léčení, jednou až třikrát denně nebo častěji, jak je třeba pro účinnou regulaci podporující ChAT a/nebo zvyšování hladiny acetylcholinu v oblasti frontálního kortexu a/nebo hippocampu mozku a/nebo inhibici stavů nebo škodlivých účinků způsobených nedostatkem cholinacetyltransferázy a/nebo acetylcholinu v oblasti frontálního kortexu a/nebo hippocampu mozku.

Příklady provedeni vynálezu

Přípravky, které jsou uvedeny dále jsou podány pro ilustraci vynálezu a nejsou zamýšleny jako omezující. Celkové množství účinných složek v takových přípravcích představuje od 0,1% do 99,9% do obecného přípravku. Výraz, účinná složka znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceutickou sůl nebo solvát (výhodně hydrochlorid raloxifenu) a popřípadě inhibitor AChE. Ještě výhodnější přípravek s obsahem sloučeniny obecného vzorce I je hydrochlorid raloxifenu s krystalickou formou, velikostí částic a složením ilustrovanými v US patentu č. 5,731,327 a PCT přihlášce WO 97/35571 (2. říjen 1997), které jsou zde zahrnuty jako reference.

« · • · ·«·· ·· ·· • · * « • 1 · · • » < · · • · * « • · · ·

Přípravek 1 Želatinové kapsle

Složka

Účinná složka

Škrob NF

Sypký škrobový prášek

Silikonová kapalina 350 centistoke

Množství (mg/kapsle)

50-600

0-500

0-500

0-15

Složky se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh a plní se do tvrdých želatinových kapslí.

Přípravek 2 Tablety

Složka Množství (mg/tableta)

Účinná složka 50-600

Škrob 10-50

Celulóza, mikrokrystalická 10-20

Polyvinylpyrrolidon 5 (jako 10% roztok ve vodě)

Sodná sůl karboxymethylcelulózy 5

Stearan hořečnatý 1

Talek 1-5

Účinná složka, škrob a celulóza se prosívají přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh a důkladně se promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá s vzniklým práškem, který se potom prosívá přes síto s velikostí ok 14 U.S. mesh. Takto vzniklé granule se suší při teplotě 50-60 °C a prosívají φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ · φφ φ · φφφ φ ΦΦΦΦ φ φ φ • · φ · φ

ΦΦΦΦΦ přes síto s velikostí ok 18 U.S. mesh. Sodná sůl karboxymethylcelulózy, stearan hořečnatý a talek, předem prosáté přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh, se přidají k výše uvedeným granulím a důkladně se promísí. Vzniklý materiál se lisuje v tabletovacím stroji pro získání tablet.

Přípravek 3 Aerosol

Složka

Účinná složka Ethanol Propelent 22 (Chlordifluormethan)

Hmotnostních %

0,50

29, 50

70,00

Účinná složka se smíchá s ethanolem a směs se přidá k části propelentu 22, ochlazeného na teplotu -30 °C a přenese se do plnicího zařízení. Požadované množství se potom vloží do zásobníku z nerezové oceli a zředí se zbytkem propelentu. K zásobníku se přidá ventilová jednotka.

Přípravek 4

Suspenze

Složka

Účinná složka

Sodná sůl karboxymethylcelulózy Sirup

Roztok kyseliny benzoové (0,lM) Chuťové činidlo

Hmotnost/Obj em

100 mg mg

1,25 ml

0,10 ml

q.v.

··

9

9

9

9 • · ···· ·

q.v.

ml «

t 99 ·· sladidlo

Purifikované voda do objemu

Suspenze obsahující každá 100 mg sloučeniny obecného vzorce I na 5 ml dávku se připraví následujícím způsobem: účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh a smíchá se sodnou solí karboxymethylcelulózy a sirupem pro vytvoření jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, chuťové činidlo a barvivo, zředěné ve vodě, se přidají a směs se důkladně míchá. Přidá se dodatečná voda pro vytvoření požadovaného objemu směsi.

Následující ukázka způsobu podle předloženého vynálezu je podána výhradně pro ilustraci a není zamýšlena jako jakékoli omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.

Čtyřicet samic krys Sprague-Dawley (hmotnost v rozmezí 300 až 325 g, stáří šest měsíců) byly získány od firmy Harlan.

Zvířata byla buď oboustranně ovariektomizována (OVX) nebo vystavena Shamově chirurgické proceduře a potom po dvou týdnech odeslána. Po přijmu byla zvířata umístěna do kovových zavěšených klecí ve skupinách po 3 nebo 4 na jednu klec a měla ad libitum přístup k potravě a vodě po dobu jednoho týdne. Teplota okolí byla udržován na 22,2 °C ± 1,7 °C s minimální relativní vlhkostí 40%. Fotoperioda v místnosti byla 12 hodin světla a 12 hodin tmy.

Zvířatům byl denně dávkován podkožní injekcí nebo orální sondou buď hydrochlorid raloxifenu, 3 mg/kg/den ve vehikulu obsahujícím 10% cyklodextrinu, benzoát estradiolu v ·* • ♦ « · « 9 9 9 « 9 9 9 množství 0,03 nebo 0,3 mg/kg/den nebo kontrolní vehikulum. Zvířata byly ošetřována po 3 dny nebo 10 dní. V každém dávkovém režimu bylo dvacet zvířat. V odpovídající dobu byla zvířata usmrcena a byla provedena pitva jejich mozku. Konkrétní části mozku byly homogenizovány a testovány. Homogenáty z hippocampu a frontálního kortexu byly zpracovány a určení ChAT aktivity bylo provedeno testem s radioaktivně označenou látkou pro určení biosyntézy acetylcholinu. Použitý postup je popsán v Schoepp a kol., J. Neural Transmiss., 78:183-193, 1989, který je zde zahrnut jako reference.

Jak bylo očekáváno, u OVX zvířat byly hladiny ChAT sníženy o více než 50% (p<0,001) ve srovnání se sham operovanými kontrolními zvířaty. Oproti tomu zvířata, která dostávala hydrochlorid raloxifenu nebo benzoát estradiolu, měla významně (p<0,05) zvýšenou hladinu ChAT ve srovnání s OVX kontrolními zvířaty a nevýznamnou odchylku proti sham kontrolním zvířatům.

Předložený vynález tedy poskytuje způsob léčení a profylaxe syndromů, vztahujícím se poznávacích funkcí, které estrogenově deprivovaných, žen. Příkladem takového ke ztrátě paměti, učení a je možno často pozorovat u obzvláště post-menopauzálních syndromu je senilní demence

Alzheimerova typu. Příznivé účinky, jako je pokles ztráty paměti, spojené s podáváním sloučenin podle předloženého vynálezu, se stanou zřejmými při chronickém podávání. Například post-menopauzální ženy trpící Alzheimerovou nemocí mohou očekávat, že se projeví zlepšení jejich onemocnění po 2-12 měsících podávání hydrochloridu raloxifenu v dávce 60 mg denně orální cestou.

Způsoby podle předloženého vynálezu mohou být použity pro profylaktické účely. Například poznávací a paměťové funkce skupiny peri- nebo post-menopauálních žen může být hodnocena standardními testy. Po zhodnocení výchozích podmínek je ženám podáván hydrochlorid raloxifenu v dávce 60 mg/den orální cestou po dobu 1-5 roků. Po uplynutí této doby opětné zhodnocení paměťových a poznávacích funkcí standardními testy ukáže pokles ztráty těchto funkcí ve srovnání s podobným souborem pacientek, kterým bylo po stejnou dobu podáváno placebo.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny obecného vzorce I:

   nebo její farmaceutické adiční soli kyseliny nebo solvátů; kde:

   R¹ a R³ představují nezávisle na sobě atom vodíku, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C(0) - (Ci-Cg-alkyl) ;

   R² je zvolen ze souboru zahrnujícího pyrolidin-l-yl, piperidin-l-yl a hexamethylenimin-l-yl; kde R² představuje popřípadě N-oxid;

   a popřípadě inhibitoru acetylcholinesterázy (AChE);

   pro příprava léčiva pro regulaci podporující cholinacetyltransferázu (ChAT) u savců.
2. 2. Použití sloučeniny obecného vzorce I:

   nebo její farmaceutické adiční soli kyseliny nebo solvátu; kde:

   R¹ a R³ představují nezávisle na sobě atom vodíku, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C(0)-(Ci-C₆-alkyl);

   R² je zvolen ze souboru zahrnujícího pyrolidin-l-yl, piperidin-l-yl a hexamethylenimin-l-yl; kde R² představuje popřípadě N-oxid;

   a popřípadě inhibitoru acetylcholinesterázy (AChE);

   pro přípravu léčiva pro zvýšení hladiny acetylcholinu v oblasti frontálního kortexu a/nebo hippocampu mozku u savců. 3. Použití sloučeniny obecného vzorce I: 0 O -och₂ch₂r² ( R— 0^ o ~0R³

   i;

   • · φ φ · φ • * φ φ · • φ φ · · · φ · · φ φ φφφφφ φφ φφ φ » φ φφφ

   ΦΦ nebo její farmaceutické adiční soli kyseliny nebo solvátu; kde:

   R¹ a R³ představují nezávisle na sobě atom vodíku, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C(O)-(Ci-Cg-alkyl);

   R² je zvolen ze souboru zahrnujícího N-pyrolidin-l-yl, piperidin-l-yl a hexamethylenimin-l-yl; kde R² představuje popřípadě N-oxid;

   a popřípadě inhibitoru acetylcholinesterázy (AChE); pro přípravu léčiva pro inhibici stavů nebo škodlivých účinků, způsobených nedostatkem cholinacetyltransferázy a/nebo acetylcholinu v oblasti frontálního kortexu a/nebo hippocampu mozku u savců.
3. 4. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 - 3 ve kterém savec je žena.
4. 5. Použití podle nároku 4 ve kterém žena je estrogenově deficientní.
5. 6. Použití podle nároku 5 ve kterém sloučenina obecného vzorce I je farmaceutická adiční sůl kyseliny, R¹ a R³ představují atom vodíku a R² představuje piperidin-l-yl.
6. 7. Použití podle nároku 6 ve kterém sloučenina obecného vzorce I je hydrochloridové sůl.
7. 8. Použití podle nároku 5 ve kterém sloučenina obecného vzorce I je farmaceutická adiční sůl kyseliny, R¹ a R³ představují atom vodíku a R² představuje pyrolidin-l-yl.

   •0 ·♦ ·· * · 4 4 4 4

   4 4 4 4 4

   4 4 4 4 9 4

   4 4 4 9 4

   4944 44 44 ··«· ·
8. 9. Použití podle nároku 8 ve kterém sloučenina obecného vzorce I je hydrochloridová sůl.
9. 10. Použití podle nároku 3 ve kterém savec člověk a inhibovaný stav je Alzheimerova nemoc.
10. 11. Použití podle nároku 10 ve kterém člověk je estrogenově deficientní žena.
11. 12. Použití podle nároku 11 ve kterém sloučenina obecného vzorce I je farmaceutická adiční sůl kyseliny, R¹ a R³ představují atom vodíku a R² představuje piperidin-l-yl.
12. 13. Použití podle nároku 12 ve kterém sloučenina obecného vzorce I je hydrochloridová sůl.
13. 14. Použití podle jednoho z nároků 2 nebo 3 ve kterém inhibitor acetylcholinesterázy (AChE) je zvolen ze souboru, zahrnujícího salicylát fysostigminu, hydrochlorid tacrinu a hydrochlorid donepezilu.
14. 15. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I:

    I;

    φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ nebo její farmaceutickou adiční sůl kyseliny nebo solvát; kde:

    R¹ a R³ představují nezávisle na sobě atom vodíku, methyl, benzoyl, substituovaný benzoyl nebo C (0) - (Ci-C₆-alkyl) ;

    R² je zvolen ze souboru zahrnujícího N-pyrolidin-l-yl, piperidin-l-yl a hexamethylenimin-l-yl; kde R² představuje popřípadě N-oxid;

    inhibitor acetylcholinesterázy (AChE); a farmaceutický nosič, ředidlo nebo excipient.
15. 16. Přípravek podle nároku 15 ve kterém sloučenina obecného vzorce I je farmaceutická adiční sůl kyseliny, R¹ a R³ představují atom vodíku a R² představuje piperidin-l-yl.
16. 17. Přípravek podle nároku 16 ve kterém sloučenina obecného vzorce I je hydrochloridové sůl.
17. 18. Přípravek podle nároku 17 ve kterém inhibitor acetylcholinesterázy (AChE) je zvolen ze souboru, zahrnujícího salicylát fysostigminu, hydrochlorid tacrinu a hydrochlorid donepezilu.