JPH07215855A - 自己免疫疾患を抑制する方法 - Google Patents

自己免疫疾患を抑制する方法

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JPH07215855A
JPH07215855A JP6314597A JP31459794A JPH07215855A JP H07215855 A JPH07215855 A JP H07215855A JP 6314597 A JP6314597 A JP 6314597A JP 31459794 A JP31459794 A JP 31459794A JP H07215855 A JPH07215855 A JP H07215855A
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compound
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autoimmune diseases
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group
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JP6314597A
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Steven Harold Zuckerman
スティーブン・ハロルド・ザッカーマン
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式(I) ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、およびピペリジノからなる群
から選択される］で示される化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する自己免疫疾患
の抑制のための医薬組成物。 【効果】 本発明の組成物を用いて、免疫複合体に関連
する疾患である糸球体腎炎や全身性狼瘡などの自己免疫
疾患を抑制することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、自己免疫疾患を抑制す
るための医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】自己免疫疾患は細胞性および体液性免疫
の異常調節を伴い、自己抗原に向けられたＴ細胞、Ｂ細
胞およびマクロファージのエフェクター機能の異常また
は増強に関係していることが多い。自己抗原に対するこ
れら細胞成分の活性化は、自己耐性に関連するフィード
バック機構の破壊に関係すると考えられている。自己免
疫疾患は臨床的事項の全範囲を包含し、標的器官の相異
にもかかわらず多くの類似点をもつ。これらは子供をも
つ年令の女性に多く、女性と男性の比は、橋本甲状腺炎
の５０:１から、全身性紅斑狼瘡の１０:１、重症筋無力
症の２:１まで変化する［Ahmedら、Am J. Path., 121:5
31 (1985)］。さらに、これら疾患は全て、これらが慢
性であること、よく理解されていない理由による臨床的
な鎮静および「突発」の傾向、ならびに他の器官の関与
を特徴とする。自己抗体の存在、クラスII抗原の不適当
な発現、マクロファージ活性化および標的器官へのＴ細
胞浸潤が実質的に全部の自己免疫疾患において記述され
ているが、疾患の活性化を導く引金機構も疾患進行もよ
く理解されていない。従って、これら疾患の治療法は極
めて不満足なものであり、金塩、メトトレキセート、抗
マラリア薬、糖質コルチコイド(メチルプレドニゾロ
ン）、および他の免疫抑制薬の使用、ならびに血漿交換
および耐性誘導の試みを包含する。自己免疫疾患の治療
は、過去１０年にわたって大きく改良されてはおらず、
主に、非ステロイドおよびステロイド抗炎症薬物を使用
してこの疾患の症状を治療することからなる。明らか
に、宿主に対して指向性の特異的免疫応答の抑制は必要
であるが、副作用の側面および免疫抑制された患者が他
の感染性および非感染性疾患の大きな危険に陥る傾向の
面から、糖質コルチコイドを用いるなどの一般化された
免疫抑制は大きな不利を有する。
【０００３】エストロゲンが自己免疫疾患に関与してい
るようであるが、疾患の進行または軽減におけるエスト
ロゲンの役割は複雑であり、自己免疫疾患の性質に依存
する。例えば、エストロゲンはリューマチ様関節炎に改
善効果を有するようであるが、全身性狼瘡には悪化作用
を有するようである［Chander & Spector; Ann. Rheum.
Dis. 50:139］。エストロゲンはＴ細胞機能を抑制する
役割をもち、さらにＢ細胞を刺激する作用をもつことが
証明されている。従って、エストロゲン様化合物は、活
性化Ｔ細胞に関係する疾患、例えば、リューマチ様関節
炎、多発性硬化症、ギラン−バレ症候群および橋本甲状
腺炎などの疾患において、Ｔ細胞機能を抑制することに
より有益であることが証明されるはずである［Holmdah
l, J. Autoimmun. 2:651 (1989)］。
【０００４】Ｔ細胞におけるエストロゲンの抑制効果に
加えて、エストロゲンはさらに別の保護的役割をもつか
もしれない。Ｍaruiら［J. Clin. Invest. 92:1866 (19
93)］は、酸化防止剤がＶＣＡＭ−１の内皮発現を抑制
すると最近報告している。ＶＣＡＭ−１は、脈管系から
外へのならびに脈管周囲腔および標的器官中へのＴ細胞
およびマクロファージの通行に関連したＴ細胞およびマ
クロファージのインテグリンであるＶＬＡ−４のリガン
ドである。エストロゲンは抗酸化物質であるので、エス
トロゲンおよび関連の類似体が細胞のＶＬＡ−４依存性
通行を阻害し、従って自己免疫性疾患に関連する免疫カ
スケードを妨げると予想される。
【０００５】免疫複合体に関連する疾患である糸球体腎
炎および全身性狼瘡を含む他の自己免疫疾患において、
エストロゲンは有害な役割を果す。エストロゲン介在の
疾患進行の原因となる機構は知られていないが、エスト
ロゲンがＦc介在の食作用を増強する能力［Friedman
ら、J.Clin.Invest. 75:162 (1985)］、およびエストロ
ゲン処理した齧歯類動物からのマクロファージによるＩ
Ｌ−１産生およびクラスII抗原発現［Flynn、 Life Sc
i., 38:2455 (1986)］が報告されている。マクロファー
ジ介在エフェクター機能を高めることは、自己破壊を伴
う免疫カスケードに寄与することが予想されるであろ
う。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
自己免疫疾患を抑制するための新規な方法を提供するも
のである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、自己免疫疾患の抑制を必要としているヒト
に投与することから成る、該疾患を抑制する方法を提供
する。即ち、本発明は、上記式Ｉで示される化合物また
はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を活性成
分として含有する、自己免疫疾患を抑制するための医薬
組成物を提供するものである。
【０００８】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が自己免疫疾患および
その症状を抑制するのに有用であるという発見に関す
る。開示されたベンゾチオフェンは、Ｔ細胞機能の阻
害、クラスII抗原発現の阻害によるマクロファージ介在
性の抗原提示の阻害、および／またはサイトカイン（例
えば、ＩＬ−１、ＴＮＦ、および他の炎症媒介物質）の
放出阻害によって、自己免疫疾患に対して活性であると
考えられる。本発明によって提供される治療法および予
防法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩
もしくは溶媒和物を、自己免疫疾患またはその症状を抑
制するのに有効な量で、抑制を必要としているヒトに投
与することによって実施される。
【０００９】用語「抑制する」は一般に受け入れられて
いる意味を含むように定義され、これには、進行、重
度、または生じた症状を、妨げ、予防し、制限し、そし
て遅延させ、停止させ、または逆転させることが含まれ
る。このように、本方法は医学的な治療および／または
予防的な処置の両方を適当なものとして包含する。
【００１０】自己免疫疾患は、細胞性および体液性免疫
の異常調節を伴い、自己抗原に向けられたＴ細胞、Ｂ細
胞、またはマクロファージのエフェクター機能の異常ま
たは増強に関係していることが多い。自己免疫疾患の例
には、全身性紅斑狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、
リューマチ様関節炎、多発性硬化症、ギラン−バレ症候
群、および糸球体腎炎が含まれる。
【００１１】ラロキシフェンは本発明に係る好ましい化
合物であり、Ｒ1およびＲ3が水素であり、Ｒ2が１−ピ
ペリジニルである式Ｉの化合物の塩酸塩である。
【００１２】式Ｉの化合物の少なくとも１つを通常の賦
形剤、希釈剤もしくは担体と配合し、錠剤に圧縮する
か、好都合な経口投与用にエリキシル剤または液剤とし
て調剤するか、または筋肉内もしくは静脈内経路で投与
するのが普通である。本化合物は経皮投与することがで
き、そして徐放性投与形態などに調剤してもよい。
【００１３】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシ
ル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合物
の製造例は上述の米国特許に記載されている。用語「所
望により置換されたフェニル」は、フェニル、および１
つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはト
リ(クロロまたはフルオロ)メチルで置換されたフェニル
が含まれる。
【００１４】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機の酸および塩基と薬学的に許容し
得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用い
られることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。この
ような塩も本発明の一部を構成する。このような塩を形
成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など
が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例え
ば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１５】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１６】塩の形成に通常用いる塩基には、水酸化ア
ンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、お
よび第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩
の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれ
る。
【００１７】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１８】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００１９】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
(例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による)に適
した液剤として調剤することができる。さらに、本化合
物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本製
剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特定
部分のみに、または特定部分に優先的に放出するように
本製剤を構成することができる。被覆、包被、および保
護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックスか
ら調製することができる。
【００２０】本発明に従い、自己免疫疾患またはその症
状を抑制するのに必要とされる式Ｉの化合物の実際の投
与量は、症状の重篤度、投与経路、および関連因子に依
存し、診察する医師が決定するであろう。一般に、許容
される有効な１日用量は約０.１〜１０００mg/日であ
り、より普通には約５０〜２００mg/日であろう。この
ような用量を、抑制を必要としている対象に、１日につ
き１回〜約３回、またはこの疾患もしくは症状を効果的
に治療もしくは防止するために必要であればさらに多数
回で投与する。
【００２１】ピペリジノ環などの塩基性基を有する医薬
物質の投与の際には普通であるように、酸付加塩の形態
の式Ｉの化合物を投与するのが一般に好ましい。本発明
に係る化合物を老年のヒト（例えば、閉経後女性）に投
与するのが好ましい。このような目的のために、以下の
経口投与形態が利用可能である。
【００２２】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
【表１】 成 分 量(mg/カプセル) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン(ＮＦ) ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０ 液体シリコン(３５０センチストークス) ０〜１５ 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２３】ラロキシフェンのカプセル製剤を調製し
た。実際に調製したカプセル製剤の例には以下に挙げる
ものが含まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル
【表２】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １ デンプン(ＮＦ) １１２ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２４】製剤例３：ラロキシフェンカプセル
【表３】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５ デンプン(ＮＦ) １０８ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２５】製剤例４：ラロキシフェンカプセル
【表４】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １０ デンプン(ＮＦ) １０３ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２６】製剤例５：ラロキシフェンカプセル
【表５】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５０ デンプン(ＮＦ) １５０ 流動デンプン粉末 ３９７ 液体シリコン(３５０センチストークス) ３.０ 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００２７】以下の成分を用いて錠剤を調製する。製剤例６ ：錠剤
【表６】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース(微結晶) ０〜６５０ 二酸化ケイ素(燻蒸) ０〜６５０ ステアリン酸 ０〜１５ 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２８】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
【表７】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース(微結晶) ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００２９】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の活性成分を含有する懸濁液を、以下のように調製す
る。製剤例８ ：懸濁液
【表８】 成 分 量(mg/５ml) 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 活性成分をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加
する。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００３０】試験例 検定１ Ｈolmdahlら［Clin.Exp.Immunol., 70, 373-378 (198
7)］が示した方法を行なった。４〜３０匹の雌性マウス
（約８〜１０週齢）を卵巣摘出する。実験群において卵
巣除去後３週間以内に本発明に係る化合物の投与を始め
る。式Ｉの化合物の投与の１週間後、このマウスをラッ
トII型コラーゲンで免疫する。Ｈolmdahlら［Arthritis
Rheum., 29, 106 (1986)］が示したように、関節炎の
臨床重度についてこれらマウスを等級分けする。血清を
回収し、抗II型コラーゲン反応性抗体について検定す
る。実験の終了時に、Ｔ細胞活性を測定するために脾臓
細胞をこれらマウスから入手する。
【００３１】通常のＥＬＩＳＡ検定によって測定した抗
コラーゲンII型抗体の力価の減少により、活性を示す。
抗原提示細胞によって脾臓Ｔ細胞に供されたII型コラー
ゲンに対するＴ細胞反応性の減少を、チミジン取込みに
よるＤＮＡ合成の定量によって評価する。最後に、疾患
の臨床重度を、１またはそれ以上の肢の隆起および紅斑
の最初の徴候を明確にすることによって毎日評価する。
臨床評価を組織学的試験と相関させる。
【００３２】検定２ ４〜３０匹の若い成体雌性Ｓprague−Ｄawleyラットに
動物飼料および水を自由に摂取させる。実験群に式Ｉの
化合物を投与し、Ａrnasonら［Arch.Neurol.,21, 103-1
08 (1969)］の記載のように通常は全ラットにラットコ
ードを付与する。実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡ
Ｅ）の徴候についてこれらラットを等級分けする。式Ｉ
の化合物の投与を始めて３〜７週間後に、ラットを犠牲
にし、その脊髄を除去して試験する。
【００３３】化合物がＥＡＥを阻害する能力によって、
活性を示す。
【００３４】検定３ ５〜５０匹のマウス（ＭＲＬ/lprおよびＮＺＢ）を用い
る。抗ＤＮＡ抗体の減少（ＥＬＩＳＡによって定量）、
並びに生存期間の変化および腎臓の組織学的試験が評価
パラメーターである。マウスに本発明に係る化合物を投
与し、上記パラメーターを用いて疾患の進行について評
価する。
【００３５】検定４ 臨床研究のために５〜５０人の女性を選択する。これら
女性は閉経後であり（即ち、研究開始の６〜１２カ月前
から月経が停止している）、症状のある自己免疫疾患を
患っているが、他の点では全般的に良好な健康状態であ
る。この疾患の個人的および主観的性質のために、この
研究はプラシーボ対照群を伴う。即ち、女性を２つの群
に分け、一方の群には活性物質として式Ｉの化合物を投
与し、他方にプラシーボを投与する。試験群の女性に５
０〜２００mg/日の薬物を経口投与する。この治療法を
３〜１２カ月間続ける。両群の症状の数および重度につ
いて正確な記録を続け、研究の終了時にこれら結果を比
較する。この結果を各群の構成員間で比較し、また各患
者の結果を、研究開始前に各患者によって報告された症
状と比較する。
【００３６】上記検定の少なくとも１つにおける陽性の
効果によって、式Ｉの化合物の有用性が示される。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する自己免疫疾患を
    抑制するように適合させた医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
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