CZ20004749A3 - Membrána nebo matrice pro řízení rychlosti permeace léků obsahující kompozici na bázi elastomerů siloxanu a způsob přípravy elastomeru - Google Patents

Membrána nebo matrice pro řízení rychlosti permeace léků obsahující kompozici na bázi elastomerů siloxanu a způsob přípravy elastomeru Download PDF

Info

Publication number
CZ20004749A3
CZ20004749A3 CZ20004749A CZ20004749A CZ20004749A3 CZ 20004749 A3 CZ20004749 A3 CZ 20004749A3 CZ 20004749 A CZ20004749 A CZ 20004749A CZ 20004749 A CZ20004749 A CZ 20004749A CZ 20004749 A3 CZ20004749 A3 CZ 20004749A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
poly
lower alkyl
membrane
alkylene oxide
Prior art date
Application number
CZ20004749A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299613B6 (cs
Inventor
Harri Jukarainen
Tommi Markkula
Juha Ala-Sorvari
Matti Lehtinen
Jarkko Ruohonen
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of CZ20004749A3 publication Critical patent/CZ20004749A3/cs
Publication of CZ299613B6 publication Critical patent/CZ299613B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/10—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences
    • C08L83/12—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Wrappers (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

(57) Anotace:
Membrána nebo matrice pro řízení rychlosti permeace léku obsahující elastomemí kompozici na bázi siloxanu, jenž obsahuje alespoň jeden elastomer a případně zesíťovaný polymer, přičemž elastomemí kompozice obsahují poly(alkylenoxidové)skupiny, které jsou přítomny v elastomeru nebo polymeru jako alkoxy-zakončené rouby polysiloxanových jednotek nebo jako bloky, přičemž uvedené rouby nebo bloky jsou s polysiloxanovými jednotkami spojeny vazbami křemík-uhlík, nebo směs obou těchto forem. Způsob přípravy elastomemí kompozice, která má být použita v membráně nebo matrici spočívá v tom, že a) vinylová fimkční složka polymeru a hydridová funkční složka jsou zesíťovány v přítomnosti katalyzátoru, nebo b) polymerní složka je zesíťována v přítomnosti peroxidového katalyzátoru.
• · · • v · · ·· • ···
Membrána nebo matrice pro řízení rychlosti permeace léků obsahující kompozici na bázi elastomerů siloxanu a způsob přípravy elastomeru
Oblast techniky
Vynález se týká membrány nebo matrice určené pro řízení rychlosti permeace léků, kde tato membrána nebo matrice obsahuje kompozici na bázi elastomerů siloxanu, a způsobu přípravy této kompozice elastomerů.
Dosavadní stav techniky
Polysiloxany, zvláště poly(dimethylsiloxan) (PDMS), jsou velmi vhodné pro přípravu membrány nebo matrice regulující rychlost permeace léků v různých lékových formách, zvláště v implantátových a IU systémech. Polysiloxany jsou fyziologicky inertní, je skrze ně schopno penetrovat velké množství léků a zároveň mají požadované pevnostní charakteristiky.
Z literatury je známo, že přidání poly(ethylenoxidových) skupin, to jsou PEO skupiny, do PDMS polymeru může zvýšit rychlost permeace léků. Publikace KL Ullman et al., Joumal of Controlled Release 10 (1989) 251-260, popisuje membrány připravené z blokového kopolymeru, který obsahuje PEO a PDMS a penetraci různých steroidů přes tyto membrány. Je zde také uvedeno, že zvýšené množství PEO v blokovém kopolymeru vede ke zvýšení penetrace hydrofilních steroidů, zatímco penetrace lipofilních steroidů klesá. Blokový kopolymer popsaný v publikaci je velmi komplikovaný svou strukturou i přípravou a není tudíž vhodný pro extenzivnější průmyslovou produkci.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je poskytnout elastomemí kompozici, která je snadno připravitelná, přes kterou migrují léky žádoucí rychlostí, a která dává membráně požadované mechanické vlastnosti.
Dalším úkolem vynálezu je zvláště poskytnout takovou elastomerní kompozici, aby mohla být řízena rychlost permeace léků s hormonálním účinkem.
Vynález se tedy týká membrány nebo matrice určené pro řízení rychlosti permeace léků, přičemž membrána nebo matrice obsahuje elastomemí kompozici na bázi siloxanu obsahující alespoň jeden elastomer a případně nezesíťovaný polymer. Elastomerní kompozice podle vynálezu obsahuje poly(alkylenoxidové)skupiny, kde tyto poly(alkylenoxidové)skupiny jsou přítomny v elastomeru, nebo polymeru jako alkoxy skupinou zakončené rouby polysiloxanových jednotek, • · ·· · · ·· - i b · · ·· * • · * · · .. .· ··· ·· ··· ·· nebo jako bloky, přičemž bloky, nebo rouby jsou připojeny k polysiloxanovým jednotkám vazbou křemík-uhlík, nebo jako směs těchto forem.
Vynález se také týká způsobu přípravy elastomerů na bázi siloxanu, které obsahují poly(alkylenoxidové) skupiny a jsou určeny pro použití v membránách nebo matricích pro řízení rychlosti permeace léků. Tento způsob je charakterizován tím, že a) vinylová funkční složka polymeru a hydridová funkční složka se propojí v přítomnosti katalyzátoru, nebo b) polymerní složka se propojí v přítomnosti peroxidového katalyzátoru.
Obecný popis elastomemí kompozice
Termín „elastomemí kompozice“ může znamenat jediný elastomer, kde polysiloxanové jednotky, které obsahují poly(alkylenoxidové)skupiny, jsou v uvedeném elastomerů přítomny.
Podle dalšího provedení vynálezu může být elastomemí kompozice tvořena dvěma elastomery, které jsou navzájem propleteny. V tomto případě první z elastomerů obsahuje poly(alkylenoxidové)skupiny takže tyto poly(alkylenoxidové)skupiny jsou přítomny v elastomerů buď jako alkoxy skupinou zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou k polysiloxanovým jednotkám připojeny vazbou křemík-uhlík. Poly(alkylenoxidové)skupiny mohou být rovněž přítomny jako směs obou zmíněných možností. Druhý elastomer může být elastomer na bázi siloxanu, s výhodou elastomer na bázi poly(dimethylsiloxanu). Tento druhý elastomer může případně také obsahovat poly(alkylenoxidové)skupiny. Tyto poly(alkylenoxidové)skupiny mohou být také přítomny jako alkoxy skupinou zakončené rouby poly(dimethylsiloxanových)skupin, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou k poly(dimethylsiloxanovým)jednotkám připojeny vazbou křemík-uhlík. Poly(alkylenoxidové)skupiny mohou být v tomto elastomerů rovněž přítomny jako směs obou zmíněných možností.
Ještě dalším provedením vynálezu může být elastomemí kompozice tvořena směsí, která obsahuje elastomer na bázi siloxanu, který je například tvořen z PDMS a alespoň jedním polysiloxanovým kopolymerem s přímým řetězcem, který obsahuje poly(alkylenoxidové)skupiny. V tomto případě jsou poly(alkylenoxidové)skupiny v tomto polymeru přítomny jako alkoxy skupinou zakončené rouby poly(dimethylsiloxanových)skupin, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou k poly(dimethylsiloxanovým)jednotkám připojeny vazbou křemík-uhlík. Poly(alkylenoxidové)skupiny mohou být v tomto elastomerů samozřejmě rovněž přítomny jako směs obou zmíněných možností. V tomto provedení vynálezu elastomer na bázi siloxanu může • · · ♦
* · • · také obsahovat poly(alkylenoxidové)skupiny, ve kterých jsou tyto poly(alkylenoxidové)skupiny přítomny v elastomeru buď jako alkoxy skupinou zakončené rouby poly(dimethylsiloxanových) skupin, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou k poly(dimethylsiloxanovým) jednotkám připojeny vazbou křemík-uhlík. Poly(alkylenoxidové) skupiny mohou být rovněž přítomny jako směs obou zmíněných možností.
Elastomerní kompozice může být samozřejmě rovněž tvořena dvěma navzájem propletenými elastomery, jak je uvedeno výše, a alespoň jedním polysiloxanovým kopolymerem s přímým řetězcem, který obsahuje poly(alkylenoxidové)skupiny.
Poly(alkylenoxidové)skupiny v elastomerní kompozici mohou být například poly(ethylenoxidové)skupiny (PEO skupiny).
Polysiloxanové jednotky elastomerní kompozici jsou s výhodou skupiny obecného vzorce (I)
-(SiR R O)qSiR'R (I), kdeR' a R jsou
- z části volné skupiny, které jsou stejné nebo odlišné nižší alkylové skupiny nebo fenylové skupiny, přičemž mohou být substituované, nebo nesubstituované nebo alkoxy skupinou zakončené poly(alkylenoxidové) skupiny obecného vzorce (II)
R
-R3-O-(CH-CH2-O)m-alk (II), kde alk je nižší alkylová skupina, s výhodou methyl, R je vodík, nebo nižší alkyl, mje 1 až30, a R3 je přímá nebo větvená C2-Ce alkylová skupina,
-z části vazby, tvořené z vodíku nebo alkylenových skupin, na jiný polymemí řetězce v elastomeru a
- případně částečně nezreagované skupiny, například vodík, vinyl, nebo vinylem zakončený alken, a
- q je 1 až 3000.
Termín „nižší alkyl“ znamená Ci-Ce alkylové skupiny.
Výše zmíněné volné R' a R skupiny jsou s výhodou nižší alkylová skupina a výhodněji methyl.
Termín „poly(alkylenoxidová)skupina“ znamená, že uvedená skupina obsahuje alespoň dvě alkyletherové skupiny navzájem spojené.
• · · · • · · ·
Další výhodné provedení vynálezu, poly(alkylenoxid)skupiny jsou přítomny v elastomeru ve formě poly(alkylenoxidových) bloků vzorce X nebo IV
R
-(CH2)yO(CHCH2O)m-(CH2)y- (X), nebo
Ri R Ri
-CH2CHCOO (CHCH2O)mCOCHCH2- (IV) kde R je vodík, nižší alkyl, nebo fenyl,
Ri je vodík, nebo nižší alkyl, y je 2 až 6, a m je 1 až 30.
Elastomerní kompozice s výhodou obsahuje plnidlo, například oxid křemičitý, aby tak membrána získala dostatečnou pevnost.
Slovo „membrána“ znamená to stejné jako slovo film.
Obecný popis způsobu přípravy elastomerní kompozice
Podle výhodného provedení vynálezu se nový elastomer připraví zesíťováním polymemí složky s vinylovými funkčními skupinami a siloxanové složky s hydridovými funkčními skupinami v přítomnosti katalyzátoru.
Zesíťováním se myslí adiční reakce hydridové funkční skupiny siloxanu na dvojnou vazbu uhlík-uhlík polymemí komponenty s vinylovými funkčními skupinami.
Podle jiného provedení vynálezu se elastomer připraví zesíťováním polymeru v přítomnosti peroxidového katalyzátoru. V tomto případě vinylové a methylové skupiny navzájem reagují za vzniku vazeb uhlík-uhlík. Příčné vazby mohou být rovněž tvořeny mezi dvěma methylovými skupinami nebo mezi dvěma vinylovými skupinami.
Pro zesíťování jsou množství složek s výhodou voleny tak, že molární množství hydridů a dvojných vazeb je alespoň jedna.
Polymemí složka s vinylovými funkčními skupinami může být
a) polysiloxan s vinylovými funkčními skupinami obecného vzorce V R'-SiR'R'O(SiR'R'O)rSÍR'R'R' (V), kde R' a R' jsou stejné nebo odlišné nižší alkyly nebo fenyly, přičemž mohou být substituované nebo nesubstituované, a kde některé ze substituentů R' a/nebo R byly substituovány vinylovými skupinami a r je 1 až 27 000, nebo • ·
b) alkenylem zakončený blokový kopolymer na bázi polysiloxanu obecného vzorce VI
T(AB)XAT (VI), kde
A je -(SiR'R'O)qSiR'R- (I), kde R' a R jsou stejné nebo odlišné nižší alkyly nebo fenyly, přičemž mohou být substituované nebo nesubstituované;
B je poly(alkylenoxid) obecného vzorce III nebo IV
R
I
-R3-O-(CH-CH2-O)m-R4- (III), nebo
Ri R Ri
-CH2CHCOO (CHCH2O)mCOCHCH2 aTje
R
-R'-O-(CH-CHÍZ-O)m-l<3Ri R Ri
I I I
-CH2= CHCOO (CHCH2O)mCOCHCH2 (IV), (VII), nebo (VIII), kde
R je vodík nebo nižší alkyl nebo fenyl, Ri je vodík nebo nižší alkyl, R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné, přímé nebo větvené C2-C6 alkylenové skupiny, R1 je přímá nebo větvená C2-C6 alkylenové skupina, m je 1 až 30, q je 1 až 3000, a x je 0 až 100 nebo
c) polysiloxanový kopolymer s vinylovými funkčními skupinami obecného vzorce
R'-SiR'R'O(SiR'R'O)r(SiR'R'O)p SiR'R-R' (IX), kde v prvním bloku jsou R' a R stejné nebo odlišné, nižší alkyly nebo fenyly, přočemž mohou být substituované, nebo nesubstituované, a kde některé ze substituentů R' a/nebo R jsou substituovány vinylovými skupinami a r je 1 až 27 000, a
A · • ♦ · · • · kde ve druhém bloku R je nižší alkyl, nebo alkoxy skupinou zakončená poly(alkylenoxidová) skupina obecného vzorce
R
-R3-O-(CH-CH2-O)m-alk (II), kde alk je nižší alkylová skupina, s výhodou methyl, R je vodík nebo nižší alkyl, a R3 je přímá, nebo větvená C2-C6 alkylová skupina, m je 1 až 30, nebo R' je fenylová skupina, a potom alkylová nebo fenylová skupina mohou být substituované nebo nesubstituované, a R je nižší alkyl nebo fenyl, kde alkylová nebo fenylová skupina mohou být substituované nebo nesubstituované, a q je 1 až 5000, nebo
d) α,ω-dialkenyl poly(alkylenoxid) obecného vzorce XI
R
-R'-O-(Cll-CH?-O)m- R2 (XI), kde R1 a R2 jsou stejné nebo odlišné, přímé nebo větvené C2-C6 alkenylové skupiny, R je vodík nebo nižší alkyl, amjelaž30, nebo
e) kompozice alepoň dvou z výše uvedených složek a) až d).
Pokud je obecný vzorec polysiloxanového kopolymeru s vinylovými funkčními skupinami, v souladu s výše uvedeným popisem, R'-SiR'RO(SiR'R O)r (SiR'R'O)p SiR'R -R', je třeba poznamenat, že tento obecný vzorec je jedním z případů úplného vzorce, ve kterém se bloky v po sobě následujících závorkách mohou vyskytovat v jakémkoli vzájemném pořadí. Dále je výhodné, aby jak vinylová skupina, tak výše uvedená alkoxy zakončená poly(alkylenoxidová)skupina nebyly připojeny k témuž Si atomu.
Hydridovou funkční složkou může být
a) siloxan s hydridovými funkčními skupinami, která může mít řetězec přímý, ve tvaru hvězdy, větvený nebo cyklický, nebo
b) hydridem zakončený blokový kopolymer na bázi siloxanu obecného vzorce XII
T(BA)XBT (XII), < · · · · · • · · · · · · · · • · «· · · · · · · kde
T= H- SiR R' O(SÍR'R' O)qSiR'R'(XIII),
A=-SiR'R'()(SiRRO)qSiRR- (XIV), kde R' aR jsou stejné nebo odlišné nižší alkyly nebo fenyly, přičemž mohou být substituované nebo nesubstituované;
B je poly(alkylenoxid) vzorce III nebo IV
R
I
-R3-O-(CH-CH2-O)m-R4- (III), nebo
Ri R Ri
-CH2CHCOO (CHCH2O)mCOCHCH2- (IV), kde
R je vodík, nižší alkyl nebo fenyl, Ri je vodík nebo nižší alkyl, R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné, přímé nebo větvené C2-C6 alkylové skupiny, m je 1 až 30, q je 1 až 3000, a x je 0 až 100, nebo
c) směs výše uvedených složek a) a b).
Podle dalšího provedení vynálezu siloxanový kopolymer s hydridovými funkčními skupinami s přímým řetězcem, a v tomto případě je jeho obecný vzorec V
R-SiR R 'O(SiR'R'O)r SiR'R-R' (V) kde R' a R stejné nebo odlišné, nižší alkyly nebo fenyly, přičemž mohou být substituované nebo nesubstituované, a kde některé ze substituentů R' a/nebo R jsou substituovány vodíkem a r je 1 až 27 000.
Polymemí složka s vinylovými funkčními skupinami může obsahovat plnidlo, s výhodou oxid křemičitý.
Katalyzátory, které jsou použity pro zesíťování, jsou s výhodou kovové katalyzátory, nejlépe komplexy platiny v alkoholu, xylenu, divinylsiloxanu nebo cyklickém vinylsiloxanu. Zvláště výhodným katalyzátorem je Pt-(O)-divinyltetramethyl disiloxanový komplex.
·· ···· ·· ···· ·· · • ·· · · · <í ·· · ··«·· 9 9 · · ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 ·· 9 9 9 99 9 9
Elastomemí kompozice vytvořená ze dvou elastomerů je připravována tak, že je nejprve vytvořen první elastomer, zatímco druhý elastomer je vytvořen zesíťováním v přítomnosti prvního elastomerů. Druhý elastomer tak pronikne do prvního elastomerů.
Elastomemí kompozice, která obsahuje elastomer a polymer s přímým řetězcem, je připravena například smícháním polymerní složky s vinylovou funkční skupinou, složky s hydridovou funkční skupinou a polymerem, který neobsahuje žádné vinylové nebo hydridové skupiny. Při zesíťování polymerní složka s vinylovou funkční skupinou a složka s hydridovou funkční skupinou vytvoří elastomer, ale polymerní složka, která neobsahuje uvedené funkční skupiny se neúčastní síťovací reakce, ale zůstává ve formě přímého řetězce uvnitř elastomerů.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále popsán podrobněji v příkladech.
Byly připraveny elastomemí kompozice různých typů (A až J). Pro většinu elastomemích směsí byly připraveny různé směsi, které se navzájem lišily množstvím PEO. Elastomemí membrány představují různé kompozice, jenž byly testovány vzhledem na rychlost permeace různých látek.
Příprava elastomemích kompozicích
V elastomemích kompozicích A až H popsaných níže je pro zesíťování použita adiční reakce mezi vinylovými skupinami a silylhydridovými skupinami za vzniku síťové struktury. Siloxanový polymer s hydridovými funkčními skupinami sloužící jako síťovací činidlo obsahující alespoň dvě Si-H skupiny, které reagují s dvojnou vazbou uhlík-uhlík polymeru, jenž má být síťován. Membrány tvořené elastomemí kompozicí I a J byly připraveny za použití peroxidů, jako katalyzátorů, pro zesíťování, a v tomto případě reagují vinylové nebo methylové skupiny za vzniku vazeb uhlík-uhlík. Ve všech typech kompozic, kromě kompozic typu A, D, F a H, byla nejprve připravena základní polymerní směs tak, že polymery obsahující vinylové skupiny a plnidla, nebo polymery s vinylovými skupinami obsahující plnidla byly smíchány dohromady. Použitým plnidlem byl oxid křemičitý. Kompozice typů A, D, F a H obsahují vždy pouze jeden polymer s vinylovými funkčními skupinami a jsou tedy samotnými základními polymery. Základní směsi polymerů byly rozděleny na části I a II. Katalyzátor byl přidán k části I a síťovací činidlo a inhibitor k části II. Části I a II byly smíchány těsně před zesíťováním. Získaná směs byla zesíťována za teploty, která byla vyšší než rozkladná teplota inhibitoru, a při které síťovací reakce probíhá žádoucí rychlostí.
• · ···· · · · · · · 4 · • · · · · · · · · • · · · · · · * « ·
Směs může být připravena také přímo v jednom kroku a v tomto případě jsou složky přidávány v následujícím pořadí: vinylové skupiny obsahující polymery, inhibitor, katalyzátor a síťovací činidlo.
Následující tabulka popisuje elastomemí membrány z různých typů kompozic a jejich vstupní složky.
Tabulka 1
Typ Polymery obsahující v základní póly měrní Síťovací činidlo směsi směsi vinylové skupiny.
A α,ω-divinylether poly(ethylenoxid) -poly(dimethylsiloxan) multi-blokový kopolymer (PEO(-PDMS-PEO)n) siloxan s hydridovými funkčními skupinami
B PEO-(PDMS-PEO)n a siloxanový polymer siloxan s hydridovými funkčními
obsahující plnidlo skupinami
C PEO-(PDMS-PEO)n společně nebo zvlášť se a,a>-bis(dimethylsilylhydrid)-
siloxanovým polymerem, který neobsahuje -poly(dimethylsiloxan)-
plnidlo -poly(ethylenoxide) multiblokový kopolymer (PDMS-(PEO-PDMS)n) společně nebo zvlášť se siloxanem s hydridovými funkčními skupinami
D α,ω-divinylether poly(ethylenoxid) (PEODIVI) siloxan s hydridovými funkčními skupinami
E PEODIVI se siloxanovým polymerem, který siloxan s hydridovými funkčními
neobsahuje plnidlo skupinami
F PEO-roubovaný dimethylsiloxanmethyl- siloxan s hydridovými funkčními
vinylsiloxanový kopolymer (PDMS-PEO roubovaný kopolymer) skupinami
G PDMS-PEO roubovaný kopolymer se siloxan s hydridovými funkčními
siloxanovým polymerem, který neobsahuje skupinami
• ♦ · · · ♦ • · « f, · ····· • ♦ · ·· · ♦ · I ·♦ « * · · · · · · * ·· « » r » · ♦ « ♦·· • « · · « · · · 9 · ·· · · siloxan s hydridovými funkčními skupinami peroxid plnidlo
Η α,ω-diallylether poly(ethylenoxid) poly(dimethylsiloxan) multi-blokový kopolymer (APEO(-PDMS-APEO)n)
I PEO-(PDMS-PEO)n se siloxanovým polymerem, který neobsahuje, nebo neobsahuje plnidlo
J PDMS-PEO roubovaný kopolymer společně peroxid nebo zvlášť se siloxanovým polymerem, který neobsahuje, nebo neobsahuje plnidlo
Příklad 1
Elastomemí membrána z kompozice typu A
Složky použité pro přípravu elastomemí membrány:
- α,ω-divinylether PEO-PDMS blokový kopolymer, kde množství PEO bylo 27,0 hmotn.% a obsah vinylu byl 0,186 mmol/g.
- platinový katalyzátor Silopren U Katalysatoren Pt-D (Bayer AG), který obsahuje komplex platina-siloxan ve vinyl obsahující siloxanové matrici. Obsah platiny byl 1 hmotn.% a obsah vinylu byl 0,5 mmol/g.
- Síťovací činidlo kopolymer a,o-di(trimethylsilyl)dimethylsiloxan-hydromethylsiloxan (DMS-HMS) Silopren U Vemetzer 730 (Bayer AG) s obsahem Si-H 7,1 mmol/g, molámí hmotnost 2800 g/mol a poměr DMS skupin a HMS skupin je 1:1.
- inhibitor 1-ethinyl-l-cyklohexanol (ETCH, Aldrich) s rozkladnou teplotou 40 °C.
PEO(-PDMS-PEO)n, který byl použit jako počáteční látka, byl připraven následujícím způsobem:
Do trojhrdlé baňky bylo naváženo 50 g bezvodého α,ω-divinylether poly(ethylenoxidu) (PEODIVI) o molámi hmotnosti 268 g/mol. Do stejné nádoby bylo dále odváženo 129,87 g α,ω-bis(trimethylsilylhydrid) poly(dimethylsiloxanu) (PDMSDIH, Mn = 717 g/mol) a 30 hmotn.% ♦ · ··<·· ·· ······ ♦ • · · ·· · · ·· · • · · · · ·· · · ·· « f 4 · · 1 · · · ·· • · · · · ♦ · · · * « · · · · · · · · 9 · * · · toluenu vysušeného destilací. Jelikož jsou v reakční směsi vinylové skupiny přítomny v nadbytku (3%) jsou v konečném produktu vinylové skupiny na obou jeho koncích, což je nezbytné pro následnou síťovací reakci. Reakční směs byla míchána na magnetické míchačce lychlostí 200 otáček za minutu, do reakce byl přiváděn suchý kyslík, aby se zabránilo deaktivaci katalyzátoru. Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a přes septum byl přidán katalyzátor (Pt(O)divinyl-tetramethyl disiloxanový komplex). Množství platiny bylo 30 ppm vzhledem k množství reaktantů. Polymerizace byla monitorována pomocí IR, dokud nebyla reakce ukončena (zmizení Si-H píku při 2130 cm’1), což trvalo přibližně 4 hodiny. Po polymerizaci byl toluen z roztoku oddestilován zvýšením teploty na 65 °C a snížením tlaku na 0,5 kPa po dobu 1 hodiny.
Při přípravě elastomeru byly nejprve připraveny dvě směsi, to je části I a II. Část I obsahovala PEO-(PDMS-PEO)n a platinový katalyzátor. Část II obsahovala PEO-(PDMS-PEO)n, síťovací činidlo a inhibitor. Části I a II byly smíchány těsně před síťováním.
Množství složek v kompozici pro síťování bylo v tomto případě následující:
-základní polymer PEO-(PDMS-PEO)n 94,87 hmotn.%
-platinový katalyzátor 0,1 hmotn.% -síťovací činidlo 5,00 hmotn.% -inhibitor 0,03 hmotn.%
Část I byla připravena pomocí mixéru. Do nádobky mixéru byla odváženo 5,489 g základního polymeru a 0,011 g platinového katalyzátoru. Složky byly míchány, dokud směs nebyla homogenní.
Síťovací činidlo a inhibitor byly smíchány před přimícháním do části II. Směs síťovacího činidla a inhibitoru byla připravena odvážením 0,059 g ETCH a 9,941 g Siloprenu U Vernetzer 730 do skleněné nádobky a mícháním této směsi na vodní lázni při 37 °C, dokud se ETCH úplné nerozpustí v síťovacím činidle. Množství inhibitoru ve směsi bylo 0,59 hmotn.%.
Část II byla připravena pomocí mixéru. Plášť nádobky mixéru byl zchlazen prouděním vody pod laboratorní teplotu, takže vzestup teploty způsobený třením nezpůsobyl překročení teploty rozkladu inhibitoru. Do nádobky mixéru bylo naváženo 4,947 g PEO-PDMS blokového kopolymeru a 0,553 g směsi síťovacího činidla a inhibitoru. Složky byly míchány, dokud nebyla směs homogenní.
Části I a II byly smíchány těsně před síťováním a to vnesením 5 g části I a 5 g části II do nádobky mixéru. Složky byly míchány, dokud nebyla směs homogenní. Směs byla vyjmuta a umístěna ve vakuu, aby byly odstraněny vzduchové bublinky. Byly odváženy čtyři 2 g dávky směsi a následně zesíťovány při lisování za horka.
·· ···· ·♦ ···· ·♦ · • * · ♦ · · ·««· • « « ·« ♦ 4 · 4 ·· « · 4 · · · · t · ·· ♦ 4 · ♦ * · 4·
-· · ··» <♦ 4 4 4 4··'
Odvážená směs byla umístěna mezi dvě FEP oddělovací membrány do středu kruhové formy o tloušťce 0,4 mm a vnitřním průměru 8 cm. Směs spolu s formami a FEP membránami byla umístěna mezi kompresní povrchy lisu pro lisování za horka, přičemž uvedené kompresní povrchy byly zahřátý na 115 °C. Povrchy byly navzájem stlačeny a ponechány stlačené při tlaku 20 MPa 5 minut. Poté byl tlak uvolněn membrány byly ponechány 24 hodin, aby se samovolně ochladily na pokojovou teplotu. Z membrány byly pomocí razidla vystřiženy kruhové kousky o průměru 22 mm.
Příklad 2
Elastomerní membrána z kompozice typu B
Složky použité pro přípravu elastomerní membrány.
- PEO(-PDMS-PEO)„ stejný jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že množství PEO bylo zvýšeno na 28,0 hmotn.% a obsah vinylu na 0,24 mmol/g zvýšením podílu PEODIVI při syntéze blokového kopolymeru.
- Katalyzátor, síťovací činidlo a inhibitor byly stejné jako v příkladu 1.
Siloxanovým polymerem obsahujícím plnidlo byl dimethylsiloxan-vinylmethylsiloxan (DMS-VMS) kopolymer obsahující oxid křemičitý jako plnidlo o molámí hmotnosti Mn = 400 000 g/mol. Obsah vinylů ve směsi byl 0,011 mmol/g. V polymeru bylo 36 hmotn.% oxidu křemičitého povrchově upraveného a,o-bis(trimethylhydroxysilyl)poly(dimethylsiloxan) (M = 520 g/mol), který byl ve směsi přítomen v množství 12 hmotn.% .
Množství složek v kompozici pro síťování bylo v tomto případě následující: -PEO(-PDMS-PEO)n 32,8 hmotn.%
-DMS-VMS kopolymer obsahující oxid křemičitý jako plnidlo, 60,9 hmotn.%
-platinový katalyzátor 0,1 hmotn.%
-síťovací Činidlo 6,19 hmotn.%
-inhibitor 0,03 hmotn.%
Nejprve byla v nádobce mixéru připravena směs základního polymeru. Bylo odváženo 4,2 g PEO(-PDMS-PEO)n blokového kopolymeru a 7,8 g DMS-VMS kopolymeru obsahujícího oxid křemičitý jako plnidlo. Složky byly míchány, dokud nebyla směs homogenní. Část I byla připravena stejně jako v příkladu 1.
Stejně jako v příkladu 1 byly síťovací činidlo a inhibitor smíchány před zamícháním do části II, s tím rozdílem, že odvážené množství ETCH bylo 0,048 g a Siloprenu U Vemetzer 730 bylo 9,952 g. Množství inhibitoru ve směsi bylo 0,48 hmotn.%.
< · · · · · * · ··· · · · · ·· «· · « · ♦ · · · ·· • · * · · · » ♦ ♦1» ·· ··♦ ·φ ·· ····<
Část II byla připravena stejně jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že navážka základní polymerní směsi byla 4,816 g a směsi síťovacího činidla a inhibitoru bylo 0,684 g.
Části I a II byly smíchány stejně jako v příkladu 1. Byly odváženy čtyři dávky směsi po 2,1 g a byly následně zesíťovány při lisování za horka, jako v příkladu 1.
Příklad 3
Elastomerní membrána z kompozice typu C
Složky použité pro přípravu elastomerní membrány:
- PEO(-PDMS-PEO)n stejný jako v příkladu 2. Katalyzátor a inhibitor byly stejné jako v příkladu 1 a 2.
-Kopolymer dimethylsiloxan-vinylmethylsiloxan (DMS-VMS) obsahující jako plnidlo oxid křemičitý byl stejný jako v příkladu 2.
-Použitým síťovacím činidlem byl PDMS-(-PEO-PDMS)n kopolymer s obsahem Si-H 0,26 mmol/g a množství PEO bylo 23,6 hmotn.%.
Uvedené síťovací činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:
Do trojhrdlé baňky bylo naváženo 40 g bezvodého α,ω-divinylether poly(ethylenoxidu) (PEODIVI) o molární hmotnosti 246,3 g/mol. Do stejné nádoby bylo dále odváženo 129,4 g α,ω-bis(dimethylsilylhydrid) poly(dimethylsiloxanu) (PDMSDIH, Mn = 717 g/mol) a 30 hmotn.% toluenu vysušeného destilací. Jelikož jsou v reakční směsi dimethylsilylhydridové skupiny přítomny v nadbytku (10 %) jsou v konečném produktu dimethylsilylhydridové skupiny na obou jeho koncích. Reakční směs byla míchána na magnetické míchačce rychlostí 200 otáček za minutu, do reakce byl přiváděn suchý kyslík, aby se zabránilo deaktivaci katalyzátoru. Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a přes septum byl přidán katalyzátor (Pt(0)divinyl-tetramethylsiloxanový komplex). Množství platiny bylo 30 ppm vzhledem k množství reaktantů. Polymerizace byla monitorována pomocí IR, dokud nebyla reakce ukončena (zmizení vinylového píku při 1600 cm ’), což trvalo přibližně 4 hodin. Po polymerizaci byl toluen z roztoku oddestilován zvýšením teploty na 65 °C a snížením tlaku na 0,5 kPa po dobu 1 hodiny.
Množství složek v kompozici pro síťování bylo v tomto případě následující: -PEO(-PDMS-PEO)n 1,10% hmotnosti
-DMS-VMS kopolymer obsahující oxid křemičitý jako plnidlo, 85,50 hmotn.% -platinový katalyzátor 0,1 hmotn.%
-síťovací činidlo a,o-bis-(dimethylsilylhydrid) PEO-DMS 13,27 hmotn.% ····
-inhibitor 0,03 hmotn.%
Nejprve byla v nádobce mixéru připravena směs základního polymeru. Bylo odváženo 0,15 g α,ω-divinyl ether PEO-PDMS blokového kopolymeru a 11,85 g DMS-VMS kopolymeru obsahujícího oxid křemičitý jako plnidlo. Složky byly míchány, dokud nebyla směs homogenní.
Část I byla připravena stejně jako v příkladu 1. Stejně jako v příkladu 1 byly síťovací činidlo a inhibitor smíchány před zamícháním do části II, s tím rozdílem, že odvážené množství ETCH bylo 0,022 g a bylo naváženo PDMS-(PEO-PDMS)n blokového kopolymeru 9,978 g na místo přípravku Vemetzer 730. Množství inhibitoru ve směsi bylo 0,22 hmotn.%.
Část II byla připravena stejně jako v příkladu I, s tím rozdílem, že navážka základní polymerní směsi byla 4,04 g a směsi síťovacího činidla a inhibitoru bylo 1,46 g.
Části I a II byly smíchány stejně jako v příkladu I. Byly odváženy čtyři dávky směsi po 2,1 g a byly následně zesíťovány při lisování za horka, jako v příkladu 1.
Příklad 4
Elastomerová membrána ze směsi typu D
Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
- α,ω-divinylether poly(ethylenoxid) (PEODIVI) (polyethylenglykol divinylether, Aldrich, Mn = 240 g/mol). Obsah vinylových skupin zjištěný titrací byl 7,4 mmol/g.
-Katalyzátor Gelest SIP 6831.0, platina-siloxanový komplex v xylenu, obsah platiny je 2,25% hmotnosti.
-Síťovací činidlo a inhibitor byly stejné jako v příkladu 1.
Množství složek ve směsi pro síťování bylo v tomto případě následující:
-PEODIVI 52,231 hmotn.%
-platinový katalyzátor 0,045 hmotn.% -síťovací činidlo 47,694 hmotn.%
-inhibitor 0,030 hmotn.%
Nejprve byla stejně jako v příkladu 1 připravena směs síťovacího činidla a inhibitoru, s tím rozdílem, že navážka inhibitoru byla 0,0063 g a síťovacího činidla 9,9937 g. Množství inhibitoru ve směsi bylo 0,063% hmotnosti.
PEODIVI (5,2231 g) a 0,0045 g platinového katalyzátoru bylo smícháno ve skleněné baňce. Poté bylo do směsi zamícháno 4,772 g směsi síťovacího činidla a inhibitoru.
·* ♦·«· ·· • ♦ ♦ « · *r ····· · · · «·· • · ···· · · · ·· • « · «·»· · ·· • · · ·· «· ·« ·» · · ·
Do plochých hliníkových forem bylo odváženo 9 dávek směsi po 0,8 g, kde tyto formy měly poloměr 5 cm a na dnech FEP membrány. Formy byly umístěny na 15 minut do vakua 10 kPa při 115 °C. Ze získaného elastomeru byly vystřiženy testovací kroužky.
Příklad 5
Elastomerní membrána z kompozice typu E
Složky použité pro přípravu elastomerní membrány: -PEODIVI, stejné jako v příkladu 4.
-DMS-VMS kopolymer, stejný jako v příkladu 2. Katalyzátor, síťovací činidlo a inhibitor byly stejné jako v příkladu 1.
Množství složek ve směsi pro síťování bylo v tomto případě následující: -PEODIVI 11,3 7 hmotn.%
-DMS-VMS kopolymer 64,46 hmotn.% -platinový katalyzátor 0,1 hmotn.% -síťovací činidlo 24,03 hmotn.%
-inhibitor 0,03 hmotn.%
Nejprve byla stejně jako v příkladu 1 připravena směs síťovacího činidla a inhibitoru, s tím rozdílem, že navážka inhibitoru byla 0,0125 g a síťovacího činidla 9,9875 g. Množství inhibitoru ve směsi bylo 0,125 hmotn.%.
PEODIVI (1,138 g) a 6,446 g DMS-VMS kopolymer bylo smícháno v nádobce mixéru. Poté bylo přidáno 0,01 g platinového katalyzátoru a směs byla mixována dokud nebyla homogenní. Poté bylo do směsi zamícháno 2,406 g směsi síťovacího činidla a inhibitoru a směs byla mixována dokud nebyla homogenní.
Čtyři dávky po 2,1 g směsi byly následně zesíťovány při lisování za horka stejně jako v příkladu 1.
Příklad 6
Elastomerní membrána připravená ze směsi typu F Složky použité pro přípravu elastomerové membrány:
- PDMS -PEO roubovaný kopolymer, kde obsah vinylu byl 0,0743 mmoi/g a množství PEO bylo 1,28 hmotn.%
-Katalyzátor, síťovací činidlo a inhibitor byly stejné jako u směsi A.
·· ···· ♦· ··♦· ·· « • φ · φ φ · · ♦·· φ φ φ ·Φ · ♦ · · ·· ·· ····♦♦··· χν φφφφφφφφφφ φ· φφφ ·· φφ ·····
PDMS-PEO roubovaný kopolymer byl připraven následujícím způsobem:
Bylo naváženo 600 g oktamethyl cyklotetrasiloxanu (D4), 9,28 g poly(dimethylsiloxan)poly(ethylenoxidu) roubovaného kopolymeru (Gelest, DBE-821, obsahujícího 80 hmotn.% PEO), 6,18 g dimethylvinylsilylem na konci blokovaného PDMS (blokátor konců, Bayer Silopren U2) a 3,1 g tetramethyl tetravinylcyklotetrasiloxanu. Reaktor byl naplněn dusíkem a byly do něj vneseny odvážené chemikálie a bylo zapnuto míchání. Teplota v reaktoru byla zvýšena na 135 °C a do reakění směsi byl přidán katalyzátor (kalium siloxanolát, 0,9 ml, 20 ppm K+). Viskozita reakční směsi se začala rychle zvyšovat a 1 hodinu po přidání katalyzátoru bylo možné katalyzátor deaktivovat zvýšením tlaku v reaktoru na 200 kPa po dobu 15 minut pomocí oxidu uhličitého. Poté byla ze směsi za pomocí destilace ( 1 kPa, 30 minut, 135 °C) získána světlá cyklická sloučenina (13 hmotn.%). Produkt M„= 190 000 g/mol.
Množství složek v kompozici pro síťování bylo v tomto případě následující: -základní polymer PDMS-PEO roubovaný kopolymer, 96,10 hmotn. % -platinový katalyzátor 0,5 hmotn.% -síťovací činidlo 3,06 hmotn.% -inhibitor 0,34 hmotn.%
Smíchání síťovacího činidla a inhibitoru bylo provedeno stejně jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že odvážené množství ETCH bylo 1,0 g a Siloprenu U Vernetzer 730 bylo naváženo 9,0 g. Množství inhibitoru ve směsi bylo 10 hmotn.%.
Bylo smícháno 9,61 g PDMS-PEO roubovaného kopolymeru a 0,05 g platinového katalyzátoru. Bylo přidáno 0,34 g směsi síťovacího činidla a inhibitoru a směs byla míchána, dokud nebyla homogenní.
Čtyři dávky po 2,1 g směsi byly odváženy a následně zesíťovány při lisování za horka stejně jako v příkladu 1.
Příklad 6
Elastomerní membrána připravená z kompozice typu G Složky použité pro přípravu elastomerní membrány:
- PDMS -PEO roubovaný kopolymer byl stejný jako v příkladu 6.
- DMS-VMS kopolymer byl stejný jako v příkladu 2.
- katalyzátor, síťovací činidlo a inhibitor byly stejné jako v příkladu 1.
Množství složek v kompozici pro síťování bylo v tomto příkladu následující:
·· ···· • · · ·· ····· ♦ ♦ ··· ♦ · · · · · f * · · · · · · · · · · • · ······<· ·· ··· *· ·* ·« ··»
-PDMS-PEO roubovaný kopolymer, 26,75 hmotn.%
-DMS-VMS kopolymer 72,31 hmotn.% -platinový katalyzátor 0,10 hmotn.% -síťovací činidlo 0,81 hmotn.%
-inhibitor 0,03 hmotn.%
Smíchání síťovacího činidla a inhibitoru bylo provedeno stejně jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že odvážené množství ETCH bylo 0,36 g a Siloprenu U Vemetzer 730 bylo naváženo 9,64 g. Množství inhibitoru ve směsi bylo 3,6 hmotn.%.
Bylo smícháno 2,675 g PDMS-PEO roubovaného kopolymeru a 7,231 g DMS-VMS kopolymeru obsahujícího plnidlo. Bylo přidáno 0,01 g platinového katalyzátoru a směs byla míchána, dokud nebyla homogenní. Dále bylo přidáno 0,084 g směsi síťovacího činidla a inhibitoru a směs byla míchána, dokud nebyla homogenní.
Čtyři dávky po 2,1 g směsi byly odváženy a následně zesíťovány při lisování za horka stejně jako v příkladu 1.
Příklad 8
Elastomerní membrána připravená z kompozice typu H Složky použité pro přípravu elastomerní membrány: -APEO(-PDMS-APEO)n, kde množství PEO bylo 10,3 hmotn.% a obsah vinylu byl 0,063 mmol/g.
-katalyzátor byl stejný jako v příkladu 4. -inhibitor byl stejný jako v příkladu 1.
-síťovacím činidlem byl DMS-HMS kopolymer, který obsahoval 22,5 hmotn.% methylhydridsiloxanových skupin (Gelest).
APEO-(-PDMS-APEO)n byl připraven následujícím způsobem:
Do trojhrdlé baňky byl navážen bezvodý a,o-diallylpoly(ethylenoxid) (PEODIAL) o molámí hmotnosti 520 g/mol, který byl připraven adaptací postupu uvedeného v publikaci MeiHui, Yang, Laing-Jong, Li, a Tsang-Feng, Ho, Synthesis and Characterization of polymethylsiloxan/poly(ethylenglykol) monomethylether kopolymerů, J. Ch. Colloid & Interface Soc. 3(17), 1994, 19-28 a a,o-bis(dimethylsilylhydrid)poly(dimethylsiloxan) (PDMSDIH, Mn = 6000 g/mol). Množství PEODIL bylo 1,38 g (Mi = 520 g/mol, 5,28 mmol allylových skupin) a množství PDMSDIH bylo 12 g (4,8 mmol hydridových skupin), obsah allylových skupin byl o ·* *·«· % větší než hydridových skupin. Tak je zajištěno získání α,ω-diallyl zakončeného konečného produktu. Do stejné nádoby bylo dále odváženo 45 hmotn.% reakční směsi toluenu (7,2 g). Reakční směs byla míchána na magnetické míchačce rychlostí 200 otáček ua minutu, směsí byl probubláván suchý kyslík, aby se zabránilo deaktivaci katalyzátoru. Reakční směs byla zahřáta na 60 °C. Poté byl přes septum byl přidán katalyzátor (Pt(O)divinyl-tetramethylsiloxanový komplex) a to opatrně po kapkách. Množství platiny bylo 50 ppm vzhledem k množství reaktantů. Polymerizace probíhala asi 6 hodin, přičemž byla monitorována pomocí IR dokud nebyla reakce ukončena (zmizení píku Si-H při 2130 cm1). Pro odstranění toluenu pomocí destilace byla teplota zvýšena na 65 °C a tlak snížen na 0,5 kPa na 30 minut.
Množství složek ve směsi v tomto příkladu bylo následující:
-APEO(-PDMS-APEO)n 94,68 hmotn.%
-platinový katalyzátor 0,5 hmotn.%
-síťovací činidlo 4,7 hmotn.%
-inhibitor 0,12 hmotn.%
Bylo smíchány 3,0 g APEO(-PDMS-APEO)n, 0,0158 g katalyzátoru, 0,0038 g inhibitoru a 0,1489 g síťovacího činidla. Ze směsi byly odstraněny bublinky vzduchu a směs byla zesíťována v lisu za horka při 110 °C po dobu 15 minut a byla vulkanizována při 110 °C po 15 minut.
Příklad 9
Elastomerní membrána připravená z komppozice typu I
Složky použité pro přípravu elastomemí membrány:
-PEO(PDMS-PEO)n , kde množství PEO bylo 5,0 hmotn.% a obsah vinylových skupin byl 0,04 mmol/g.
-DMS-VMS kopolymer obsahující jako plnidlo oxid křemičitý byl stejný jako v příkladu 2. -dichlorbenzoylperoxid (Perkadox PD50 S, Nusil).
PEO-(-PDMS-PEO)n byl připraven následujícím způsobem:
Do trojhrdlé baňky bylo naváženo 0,528 g bezvodého α,ω-divinylether poly(ethylenoxidu) (PEODIVI) o molámí hmotnosti 240 g/mol. Do stejné nádoby bylo dále odváženo 10 g α,ω-bis(dimethylsilylhydrid) poly(dimethylsiloxanu) (PDMSDIH) o molekulové hmotnosti 6000 g/mol. PDMSDIH obsahoval hydridové skupiny v množství 0,04 % hmotnosti a tedy množství hydridových skupin v 10 g bylo 4 mmol a množství PEODIVI vinylových skupin bylo
• ♦ • ♦ · • w ···· *· •· ··♦··
4,4 mmol. Jelikož jsou v reakční směsi vinylové skupiny přítomny v nadbytku (10%) jsou v konečném produktu vinylové skupiny na obou jeho koncích, což je podstatné pro následné síťování. Dále, pro usnadnění míchání a pro zajištění, aby se reakční směs nestala příliš hustou, byl do reakční směsi přidán toluen vysušený destilací tak, že jeho obsah byl 30 hmotn.% (4,5 g).
Reakční směs byla míchána na magnetické míchačce rychlostí 200 otáček za minutu, do reakce byl přiváděn suchý kyslík, což zabraňuje, aby katalyzátor přešel do své kovové formy a tedy, aby se zabránilo deaktivaci katalyzátoru. Reakční směs byla zahřáta na 50°C a přes septum byl přidán katalyzátor (Pt(O)divinyl-tetramethyl siloxanový komplex). Množství platiny bylo 50 ppm vzhledem k množství reaktantů. Katalyzátor byl přidáván po kapkách, aby se zabránilo tvorbě horkých míst v reakční směsi. Po přidání katalyzátoru probíhala reakce 2 hodiny. Rozsah proběhnutí reakce byl monitorován pomocí IR (zmizení Si-H píku při 2130 cm’1). Po polymerizaci byl toluen z roztoku oddestilován zvýšením teploty na 65°C a snížením tlaku na 0,5 kPa po dobu 30 minut.
Množství složek v kompozici v tomto příkladu bylo následující:
-PEO(-PDMS-PEO)n 4,9 % hmotnosti
-DMS-VMS kopolymer s oxidem křemičitým jako plnidlem, 93,9 %. -dichlorbenzoylperoxid (Perkadox PD50 S, Nusil), 1,2 hmotn.%.
Bylo smíšeno 5,0 g PEO(-PDMS-PEO)n, a 9,5 g DMS-VMS kopolymeru s oxidem křemičitým jako plnidlem. Do homogenní směsi bylo zamícháno 0,12 g peroxidového katalyzátoru a směs byla vytvrzena při 115 °C a tlaku 20 MPa po dobu 5 minut a byla vulkanizována při 150 °C po dobu 2 hodin.
Příklad 10
Elastomerní membrána připravená z kompozice typu J
Složky použité pro přípravu elastomeru:
-PDMS-PEO roubovaný kopolymer stejný jako v příkladu 6
-dichlorbenzoylperoxid Perkadox PD50 S, Nusil
Množství složek ve směsi v tomto příkladu bylo následující:
-PDMS-PEO roubovaný kopolymer, 98,8 hmotn.%
- dichlorbenzoylperoxid Perkadox PD50 S 1,2 hmotn.%
Bylo smíšeno 10 g PDMS-PEO roubovaného kopolymeru a 0,12 g Perkadoxu PD50, Směs byla vytvrzena při 115 °C a tlaku 20 MPa po dobu 5 minut a byla vulkanizována při 150 °C po dobu 2 hodin.
Permeační testy
Byly připraveny různé výše uvedené směsi A až J, ve kterých se lišilo množství PEO skupin. Směsi typů A až G byly testovány na rychlost permeace různých léků.
K testování byl použit aparát popsaný v publikaci Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medication, Marcel Dekker lne., New York a Basel 1987, strana 173.
Toky léků přes membránu (permeace) byly měřeny ve dvou kompartmentové difuzní cele při 37 °C (side-by-side difuzní cela, Crown Glass Company). Aparatura se skládala ze dvou koncentrických cel (donorový a receptorový kompartment), které byly odděleny zkoumanou elastomerní membránou. Donorový i receptorový kompartment byly opláštěný a termostatovány oběhem externí lázně a každý z kompartmentů byl míchán magnetickým míchadlem. Roztok léku a rozpouštědlo (bez léku) byly vneseny do donorového a akceptorového kompartmentů. V každém předem zvoleném časovém intervalu, byl z receptorového kompartmentů odebrán vzorek a nahrazen stejným objemem rozpouštědla. Množství léku, které proniklo přes membránu, bylo měřeno pomocí HPLC. Při všech měřeních byly tloušťka membrány (0,4 mm) a její povrch konstantní.
Ve výše popsaných testech byly měřeny permeační rychlosti přes 0,4 mm tlustou elastomerní membránu u dvou různých léků. Níže uvedené tabulky ukazují účinek koncentrace PEO skupin (hmotn.% v uvedené směsi) na permeační rychlosti různých léků pro elastomery připravené z různých typů kompozic. Tabulky ukazují relativní permeace v porovnání s komerčním zesíťovaným dimethylsiloxan-vinylmethyl siloxanovým elastomerem (Mn přibližně 400 000 g/mol) obsahujícím jako plnidlo oxid křemičitý.
Lék 1: Levonorgestrel 21 ·· ···· ·· ··· • * · » · • ···· * · ♦ • · 4 « · · • · · · · · • 4 · » · 9 » ··
Typ kompozice PEO koncentrace % hmotnosti Relativní permeace
srovnávací 0 1
A 28,0 14,5
B 3,8 1,5
B 4,1 2,0
B Lék 2: 17-p-estradiol 5,0 2,3
Typ směsi PEO koncentrace % hmotnosti Relativní permeace
srovnávací 0 1
A H,6 21,3
A 26,4 110
B 7,8 13,3
B 9,8 24,4
C 3,4 4,6
D 52,3 90,4
E 11,4 7,7
F 1,3 2,4
G 0,5 1,4
Permeační testy ukazují, že zvýšená koncentrace PEO skupin v membráně zvyšuje rychlost permeace u každého typu kompozice a pro oba testované léky, bez ohledu na to zda uvažovaný lék je hydrofilní nebo lipofilní.
Elastomerní kompozice podle vynálezu je například velmi vhodná pro kontrolu rychlosti permeace léků s hormonálními účinky v implantátech a nitroděložních a nitrovaginálních přístrojích.
Nejdůležitějšími léky s hormonálními účinky jsou antiprogestiny, progestiny, estradioly a androgeny.
·· • i • ·· • · • 13* • ·< « © • ··
• · ··· • · ♦ © · •
• • ♦ · • > · · •
• · • « · • · • a •
<· ♦ * © ·· ·
Výše uvedená provedení vynálezu jsou pouze příklady uplatnění myšlenky vynálezu. Odborníku v oboru je jasné, že mohou existovat různé varianty provedení, které však spadají do rozsahu daného nároky uvedenými níže.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Membrána nebo matrice pro řízení rychlosti permeace léků, která obsahuje elastomerní kompozici na bázi siloxanu obsahující alespoň jeden elastomer a případně nezesíťovaný polymer, vyznačující se tím, že elastomerní kompozice obsahuje poly(alkylenoxidové)skupiny, jenž jsou přítomny v elastomeru nebo polymeru jako alkoxy skupinou zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, přičemž bloky nebo rouby jsou připojeny k polysiloxanovým jednotkám vazbou křemík-uhlík nebo jako směs těchto forem.
  2. 2. Membrána nebo matrice podle nároku 1, vyznačující se tím, že elastomerní kompozice je elastomerem tvořeným polysiloxanovými jednotkami, které obsahují poly(alkylenoxidové)skupiny.
  3. 3. Membrána nebo matrice podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že poly(alkylenoxidové)skupiny jsou poly(ethylenoxidové)skupiny.
  4. 4. Membrána nebo matrice podle nároků 2 nebo 3, vyznačující se tím, že obecný vzorec I polysiloxanových skupin je
    -(SiRRO)qSiRR(I) kdeR' a R jsou
    a) z části volné stejné nebo odlišné skupiny, vybrané z nižšího alkylu nebo fenylu, přičemž mohou být substituované nebo nesubstituované, nebo alkoxy skupinou zakončené poly(alkylenoxidové) skupiny obecného vzorce II,
    R
    -R3-O-(CH-CH2-O)m-alk (II), kde alk je nižší alkylová skupina, s výhodou methyl, Rje vodík nebo nižší alkyl, m je 1 až 30 a R3 je přímá nebo větvená C2-C6 alkylová skupina,
    b) z části vazby, tvořené z vodíku nebo alkylenových skupin na jiný polymerní řetězce v elastomeru a
    c) případně částečně nezreagované skupiny, jako je vodík, vinyl, nebo vinylem zakončený alken, a
    d) q je 1 až 3000.
  5. 5. Membrána nebo matrice podle nároku 4, vyznačující se tím, že volné R' a R skupiny jsou nižší alkylová skupina a s výhodou methyl.
  6. 6. Membrána nebo matrice podle nároků 2, nebo 3, vyznačující se tím, že poly(alkylenoxidové) skupiny jsou v elastomery přítomné ve formě poly(alkylenoxidových) bloků obecného vzorce III nebo IV
    R
    I
    -R3-O-(CH-CH2-O)m-R4- (III), nebo
    Ri RRi
    I II
    -CH2CHCOO(CHCH2O)mCOCHCH2-(IV), kde
    R je vodík, nebo nižší alkyl nebo fenyl, Ri je vodík nebo nižší alkyl, R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné, přímé nebo větvené C2-C6 alkylové skupiny, m je 1 až 30.
  7. 7. Membrána nebo matrice podle nároku 1, vyznačující se tím, že elastomemí kompozice je tvořena dvěma elastomery, které jsou navzájem propleteny, přičemž
    a) první z elastomerů obsahuje poly(alkylenoxidové)skupiny, jenž jsou přítomny v elastomerů buď jako alkoxy skupinou zakončené rouby polysiloxanových jednotek, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou k polysiloxanovým jednotkám připojeny vazbou křemík-uhlík, nebo jako směs obou forem, a
    b) druhý elastomer je elastomer na bázi siloxanu.
  8. 8. Membrána nebo matrice podle nároku 7, vyznačující se tím, že druhý elastomer je poly(dimethylsiloxanový)elastomer, který případně obsahuje poly(alkylenoxidové)skupiny.
  9. 9. Membrána nebo matrice podle nároku 8, vyznačující se tím, že případné poly(alkylenoxidové) skupiny druhého poly(dimethylsiloxanového)elastomeru jsou přítomny ve formě alkoxy skupinou zakončených roubů poly(dimethylsiloxanových) skupin, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou k poly(dimethylsiloxanovým) jednotkám připojeny vazbou křemík-uhlík, nebo jako směs obou forem.
  10. 10. Membrána nebo matrice podle nároku 1, vyznačující se tím, že elastomemí kompozice je tvořena směsí, která obsahuje
    a) elastomer na bázi siloxanu a
    b) polysiloxanový kopolymer s přímým řetězcem obsahující poly(alkylenoxidové) skupiny, jenž jsou v polymeru přítomny jako alkoxy skupinou zakončené rouby poly(dimethylsiloxanových) skupin, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou k poly(dimethylsiloxanovým) jednotkám připojeny vazbou křemík-uhlík, nebo jako směs obou forem.
  11. 11. Membrána nebo matrice podle nároku 10, vyznačující se tím, že poly(alkylenoxidové) skupiny jsou poly(ethylenoxidové) skupiny.
  12. 12. Membrána nebo matrice podle nároků 10 nebo 11, vyznačující se tím, že obecný vzorec I polysiloxanových skupin je
    -(SiR R O)qSiR'R (I) kde R' a R ' jsou stejné nebo odlišné skupiny, vybrané z nižšího alkylu nebo fenylu, přičemž mohou být substituované, nebo nesubstituované, nebo alkoxy skupinou zakončené poly(alkylenoxidové) skupiny obecného vzorce II
    R
    I
    -R3-O-(CH-CH2-O)m-alk (II), kde alk je nižší alkylová skupina, s výhodou methyl, R je vodík, nebo nižší alkyl, R3 je přímá nebo větvená C2-Có alkylová skupina, m je 1 až 30 a q je 1 až 3000.
  13. 13. Membrána nebo matrice podle nároku 12, vyznačující se tím, že volné R' a R skupiny jsou nižší alkylové skupiny, s výhodou methyl.
    • · · · * · ·· ···· ·· • · · · · · · ς · • · · · · « · · ·φ • · · « · · ····
  14. 14. Membrána nebo matrice podle nároků 10 nebo 12, vyznačující se tím, že poly(alkylenoxidové)skupiny jsou v elastomerů s přímým řetězcem přítomné ve formě poly(alkylenoxidových) bloků obecného vzorce III nebo IV
    R
    I
    -R3-O-(CH-CH2-O)m-R4- (III), nebo
    Ri R Ri
    -CH2CHCOO (CHCH2O)mCOCHCH2- (IV), kde
    R je vodík, nebo nižší alkyl nebo fenyl, Ri je vodík, nebo nižší alkyl, R3 a R4 jsou stejné nebo se od sebe liší a jsou to přímé nebo větvené C2-C6 alkylové skupiny, m je 1 až 30.
  15. 15. Membrána nebo matrice podle nároku 10, vyznačující se tím, že elastomer na bázi siloxanu je tvořen poly(dimethylsiloxanem).
  16. 16. Membrána nebo matrice podle nároků 10 až 15, vyznačující se tím, elastomer na bázi siloxanu obsahuje poly(alkylenoxidové)skupiny, jenž jsou v elastomerů přítomny jako alkoxy skupinou zakončené rouby poly(dimethylsiloxanových)jednotek, nebo jako bloky, přičemž rouby, nebo bloky jsou k poly(dimethylsiloxanovým)jednotkám připojeny vazbou křemík-uhlík, nebo jako směs obou forem.
  17. 17. Membrána nebo matrice podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, vyznačený tím, že obsahuje plnidlo, s výhodou oxid křemičitý.
  18. 18. Způsobu přípravy elastomerů na bázi siloxanu, který obsahuje poly(alkylenoxidové)skupiny a je určen pro použití v membránách nebo matricích pro řízení rychlosti permeace léků, vyznačující se tím, že
    a) vinylová funkční složka polymeru a hydridová funkční složka jsou zesíťovány v přítomnosti katalyzátoru, nebo
    b) polymerní složka je zesíťována v přítomnosti peroxidového katalyzátoru.
  19. 19. Způsob podle nároku 18 , vyznačující se tím, že množství vinylových funkčních skupin a množství hydridových funkčních skupin jsou zvolena tak, aby poměr látkového množství hydridů k látkového množství dvojných vazeb byl alespoň 1.
  20. 20. Způsob podle nároků 18 nebo 19, vyznačující se tím, že
    I) polymerní složka s vinylovými funkčními skupinami je
    a) polysiloxan s vinylovými funkčními skupinami obecného vzorce V
    R-SiR'R'O(SiR'R'O)rSiR'R”R' (V) kde R' a R jsou stejné nebo odlišné skupiny, vybrané z nižších alkylů nebo fenylu, přičemž mohou být substituované nebo nesubstituované, a kde některé ze substituentů R' a/nebo R byly substituovány vinylovými skupinami a r je 1 až 27 000, nebo
    b) blokový kopolymer na bázi alkenylem zakončeném polysiloxanu obecného vzorce IV
    T(AB)XAT (IV), kde
    A = -(SiRR' O)qSiR'R'(I), kde R' a R jsou stejné nebo odlišné skupiny, vybrané z nižších alkylů nebo fenylu, přičemž mohou být substituované, nebo nesubstituované;
    B je poly(alkylenoxid) obecného vzorce III nebo IV
    -R3-O-(CH-CH2-O)ra-R4(III), nebo
    Ri
    -CH2CHCOO (CHCH2O)mCOCHCH2(IV), aTje
    -R'-O-(CH-CH2-O)in-R3(VII), nebo
    Ri R
    Ri e· ···· ·· ······ • · · ·· · · * · • · ··· ·· · · · • · · · · · · · · ··«·· ·« · ·♦ · ♦
    Ri RRi
    I II
    -CHr CCOO (CHCH2O)mCOCHCH2- (VIII), kde
    R je vodík, nebo nižší alkyl nebo fenyl, Ri je vodík nebo nižší alkyl, R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné, přímé nebo větvené C2-C6 alkylenové skupiny, R1 je přímá nebo větvená C2-C6 alkylenové skupina, m je 1 až 30, q je 1 až 3000, a x je 0 až 100, nebo
    c) polysiloxanový kopolymer s vinylovými funkčními skupinami obecného vzorce IX
    R -SiR R O(SiR'R'O)r(SiR'R O)p SiR'R-R' (IX) kde v prvním bloku jsou R' a R stejné nebo odlišné skupiny, vybrané z nižšího alkylu nebo fenylu, přičemž mohou být substituované, nebo nesubstituované, a kde některé ze substituentů R' a/nebo R jsou substituovány vinylovými skupinami a r je 1 až 27 000, a kde ve druhém bloku je R nižší alkyl, nebo alkoxy skupinou zakončená poly(alkylenoxidová) skupina obecného vzorce II R
    -R3-O-(CH-CH2-O)m-alk (II), kde alk je nižší alkylová skupina, s výhodou methyl, R je vodík, nebo nižší alkyl, a R3 je přímá nebo větvená C2-C6 alkylová skupina, m je 1 až 30, nebo R' je fenylová skupina, a potom alkylová, nebo fenylová skupina mohou být substituované nebo nesubstituované, a R nižší alkyl, nebo fenyl, kde alkylová, nebo fenylová skupina mohou být substituované nebo nesubstituované, a q je 1 až 5000, nebo
    d) α,ω-dialkenyl poly(alkylenoxid) obecného vzorce XI
    R
    I
    -iť-O-CCI I-CH?-O)m- R2 (XI), kde R je vodík nebo nižší alkyl, a kde R1 a R2 jsou stejné nebo odlišné, přímé nebo větvené C2-Có alkenylové skupiny a m je 1 až 30, nebo
    e) směs alespoň dvou ze složek a) až d), a kde
    II) hydridová funkční složka je
    a) siloxan s hydridovými funkčními skupinami, který může mít řetězec přímý, ve tvaru hvězdy, větvený, nebo cyklický, nebo
    b) blokový kopolymer na bázi hydridem zakončeného siloxanu obecného vzorce XII
    T(BA)XBT (XII), kde
    T= H- SiRR' O(SiR'R' O)qSiR'R' - (XIII),
    A = -SiRRO(SiRRO)qSiRR- (XIV), kde R' a R jsou stejné nebo odlišné skupiny, vybrané z nižšího alkylu nebo fenylu, přičemž mohou být substituované, nebo nesubstituované;
    B je poly(alkylenoxid) obecného vzorce III nebo IV
    R
    -R3-O-(CH-CH2-O)m-R4Ri R Ri
    I I I
    -CH2CHCOO (CHCH2O)mCOCHCH2 (III) , nebo (IV) , kde R je vodík, nižší alkyl nebo fenyl, Ri je vodík, nebo nižší alkyl, R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné, přímé nebo větvené C2-C6 alkylové skupiny, m je 1 až 30, q je 1 až 3000, a x je 0 až 100, nebo
    c) směs složek a) a b).
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že siloxanový kopolymer s hydridovými funkčními skupinami má přímý řetězec, a že jeho obecný vzorec V je
    R'-SiR'R'O(SiR'R'O)r SiRR -R' (V), kde R a R jsou stejné nebo odlišné skupiny, vybrané z nižšího alkylu nebo fenylu, přičemž mohou být substituované nebo nesubstituované, a kde některé ze substituentů R' a/nebo R' jsou substituovány vodíkem a r je 1 až 27000.
  22. 22. Způsob podle kteréhokoli z nároků 18 až 21, vyznačující se tím že polymerní složka s vinylovými funkčními skupinami obsahuje plnidlo, s výhodou oxid křemičitý.
CZ20004749A 1998-06-30 1999-06-11 Membrána nebo matrice pro rízení rychlosti permeace léku obsahující kompozici na bázi elastomeru siloxanu a zpusob prípravy elastomeru CZ299613B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI981506A FI107339B (fi) 1998-06-30 1998-06-30 Lääkeaineiden läpäisynopeutta säätävä kalvo tai matriisi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004749A3 true CZ20004749A3 (cs) 2001-10-17
CZ299613B6 CZ299613B6 (cs) 2008-09-17

Family

ID=8552104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004749A CZ299613B6 (cs) 1998-06-30 1999-06-11 Membrána nebo matrice pro rízení rychlosti permeace léku obsahující kompozici na bázi elastomeru siloxanu a zpusob prípravy elastomeru

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1124902B1 (cs)
JP (1) JP2002519467A (cs)
KR (1) KR100599868B1 (cs)
CN (2) CN1176999C (cs)
AR (1) AR018952A1 (cs)
AT (1) ATE290049T1 (cs)
AU (1) AU752895B2 (cs)
BG (1) BG65148B1 (cs)
BR (1) BR9911140B1 (cs)
CA (1) CA2336149C (cs)
CO (1) CO5060523A1 (cs)
CZ (1) CZ299613B6 (cs)
DE (1) DE69923992T2 (cs)
EE (1) EE04685B1 (cs)
ES (1) ES2237120T3 (cs)
FI (1) FI107339B (cs)
HU (1) HU229159B1 (cs)
NO (1) NO327955B1 (cs)
NZ (1) NZ508275A (cs)
PE (1) PE20000935A1 (cs)
PL (1) PL193485B1 (cs)
PT (1) PT1124902E (cs)
RU (1) RU2201794C2 (cs)
SK (1) SK285325B6 (cs)
TW (1) TWI237571B (cs)
UA (1) UA71566C2 (cs)
WO (1) WO2000000550A1 (cs)
ZA (1) ZA200006986B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476079B1 (en) 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
AU2002210580A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Leiras Oy Drug delivery system
EP1438942A1 (en) 2003-01-17 2004-07-21 Schering Oy An otorhinological drug delivery device
DE602005005506T2 (de) * 2004-08-25 2009-04-23 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corp., Danbury Polymerfolie
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
MX2009009708A (es) 2007-03-12 2009-09-24 Bayer Schering Pharma Oy Uso de tocoferol.
EP2140860A1 (en) 2008-07-03 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Oy An improved method of contraception
PL2349143T5 (pl) 2008-09-17 2017-01-31 Bayer Oy Instrument wprowadzający
US11992431B2 (en) 2008-09-17 2024-05-28 Bayer Oy Inserter
FI20080524A0 (fi) 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
FI20080523A0 (fi) 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
FI122579B (fi) 2010-10-29 2012-03-30 Bayer Oy Insertteri
CN102008909B (zh) * 2010-12-13 2012-10-10 大连欧科膜技术工程有限公司 一种气体分离复合膜的制备方法
CN102068914B (zh) * 2010-12-13 2012-10-10 大连欧科膜技术工程有限公司 一种气体分离复合膜的制备方法
TW201350122A (zh) 2012-04-23 2013-12-16 Bayer Pharma AG １８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內系統，及其於避孕及婦科治療之用途
CA2871001A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Application of 18-methyl-15ss,16ss-methylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one systems in the treatment of menorrhagia, as well as intrauterine systems containing 18-methyl-15ss,16ss-methylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one for treating uterine bleeding disorders
SG11201601688WA (en) * 2013-10-18 2016-05-30 Bayer Oy Intrauterine delivery system
ES3009909T3 (en) 2015-05-13 2025-03-31 Bayer Oy Long acting drug delivery device in form of an implant or iud comprising levonorgestrel and ethinylestradiol
WO2018202574A1 (en) 2017-05-04 2018-11-08 Bayer Oy Intravaginal drug delivery system, method for manufacturing such system and its use in gynecological therapies and contraception
WO2019119059A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Alyra Biotech Pty Ltd Treatment of pain and/or pain related symptoms associated with dysmenorrhea
EP3536735B1 (de) * 2018-03-05 2020-10-14 Evonik Operations GmbH Vernetzte polyether-siloxan block-copolymere sowie deren verwendung zur herstellung von polyurethanschaumstoffen
US20220233469A1 (en) 2019-05-31 2022-07-28 Alyra Biotech Pty Ltd Methods, compositions and devices for treating neuroinflammatory conditions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889108A (en) * 1997-06-02 1999-03-30 Dow Corning Corporation Thickening solvents with elastomeric silicone polyethers

Also Published As

Publication number Publication date
AR018952A1 (es) 2001-12-12
KR20010053346A (ko) 2001-06-25
HUP0102600A2 (hu) 2001-11-28
CN1488678A (zh) 2004-04-14
DE69923992D1 (de) 2005-04-07
RU2201794C2 (ru) 2003-04-10
AU4783999A (en) 2000-01-17
DE69923992T2 (de) 2006-04-13
EE04685B1 (et) 2006-08-15
AU752895B2 (en) 2002-10-03
BG105081A (en) 2001-09-28
NO20006581D0 (no) 2000-12-21
HK1038939A1 (en) 2002-04-04
WO2000000550A1 (en) 2000-01-06
BR9911140B1 (pt) 2009-08-11
UA71566C2 (uk) 2004-12-15
PL193485B1 (pl) 2007-02-28
SK285325B6 (sk) 2006-11-03
CN1176999C (zh) 2004-11-24
CO5060523A1 (es) 2001-07-30
ATE290049T1 (de) 2005-03-15
CN1308653A (zh) 2001-08-15
HU229159B1 (hu) 2013-09-30
TWI237571B (en) 2005-08-11
CN1269909C (zh) 2006-08-16
ES2237120T3 (es) 2005-07-16
NO327955B1 (no) 2009-10-26
FI107339B (fi) 2001-07-13
BG65148B1 (bg) 2007-04-30
FI981506A0 (fi) 1998-06-30
BR9911140A (pt) 2001-03-06
ZA200006986B (en) 2001-05-23
NZ508275A (en) 2002-09-27
PT1124902E (pt) 2005-07-29
KR100599868B1 (ko) 2006-07-12
PL345103A1 (en) 2001-12-03
EP1124902A1 (en) 2001-08-22
CA2336149A1 (en) 2000-01-06
CZ299613B6 (cs) 2008-09-17
HUP0102600A3 (en) 2004-04-28
EE200000788A (et) 2002-04-15
CA2336149C (en) 2007-01-02
NO20006581L (no) 2000-12-29
EP1124902B1 (en) 2005-03-02
JP2002519467A (ja) 2002-07-02
PE20000935A1 (es) 2000-09-18
FI981506L (fi) 1999-12-31
SK18942000A3 (sk) 2001-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004749A3 (cs) Membrána nebo matrice pro řízení rychlosti permeace léků obsahující kompozici na bázi elastomerů siloxanu a způsob přípravy elastomeru
AU756089B2 (en) Novel membrane or matrix for controlling drug permeation
KR100850548B1 (ko) 항프로게스테론 특성을 가지는 약물의 전달 장치
JP5718573B2 (ja) トコフェロールの使用
US6794464B2 (en) Membrane or matrix for controlling the permeation rate of drugs
US6887948B2 (en) Method for preparing a siloxane-based elastomer composition
MXPA00012749A (en) A membrane or matrix for controlling the permeation rate of drugs

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150611