ES2400003T3 - Uso de tocoferol - Google Patents
Uso de tocoferol Download PDFInfo
- Publication number
- ES2400003T3 ES2400003T3 ES08718566T ES08718566T ES2400003T3 ES 2400003 T3 ES2400003 T3 ES 2400003T3 ES 08718566 T ES08718566 T ES 08718566T ES 08718566 T ES08718566 T ES 08718566T ES 2400003 T3 ES2400003 T3 ES 2400003T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- catalyst
- tocopherol
- polymerization
- elastomer
- ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 title claims abstract description 20
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 title claims abstract description 15
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 title claims abstract description 15
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- -1 cyclic siloxanes Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 77
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 58
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- GVJHHUAWPYXKBD-QLVXXPONSA-N (S,R,R)-alpha-tocopherol Chemical compound [H][C@@](C)(CCCC(C)C)CCC[C@@]([H])(C)CCC[C@@]1(C)CCC2=C(O1)C(C)=C(C)C(O)=C2C GVJHHUAWPYXKBD-QLVXXPONSA-N 0.000 claims description 22
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 22
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SNYNNFDVNITLRQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6,8-heptamethyl-1,3,5,7,2,4,6,8$l^{3}-tetraoxatetrasilocane Chemical compound C[Si]1O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 SNYNNFDVNITLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 5
- WZJUBBHODHNQPW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,8-tetramethyl-1,3,5,7,2$l^{3},4$l^{3},6$l^{3},8$l^{3}-tetraoxatetrasilocane Chemical compound C[Si]1O[Si](C)O[Si](C)O[Si](C)O1 WZJUBBHODHNQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 52
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 51
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 51
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 27
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 21
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 15
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 15
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 15
- 238000006459 hydrosilylation reaction Methods 0.000 description 13
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- VMAWODUEPLAHOE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,8-tetrakis(ethenyl)-2,4,6,8-tetramethyl-1,3,5,7,2,4,6,8-tetraoxatetrasilocane Chemical compound C=C[Si]1(C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O1 VMAWODUEPLAHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- QJMMCGKXBZVAEI-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl) phosphate Chemical compound C[Si](C)(C)OP(=O)(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C QJMMCGKXBZVAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 150000002978 peroxides Chemical group 0.000 description 5
- IALUUOKJPBOFJL-UHFFFAOYSA-N potassium oxidosilane Chemical class [K+].[SiH3][O-] IALUUOKJPBOFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FASUFOTUSHAIHG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-ene Chemical compound COCC=C FASUFOTUSHAIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011417 postcuring Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WYKYCHHWIJXDAO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylhexaneperoxoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OOC(C)(C)C WYKYCHHWIJXDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- BVTLTBONLZSBJC-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris(ethenyl)-2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatrisilinane Chemical compound C=C[Si]1(C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O1 BVTLTBONLZSBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000012653 anionic ring-opening polymerization Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DSVRVHYFPPQFTI-UHFFFAOYSA-N bis(ethenyl)-methyl-trimethylsilyloxysilane;platinum Chemical compound [Pt].C[Si](C)(C)O[Si](C)(C=C)C=C DSVRVHYFPPQFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012632 extractable Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- JFZUABNDWZQLIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-chloroacetyl)amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CCl JFZUABNDWZQLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- WRXCBRHBHGNNQA-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorobenzoyl) 2,4-dichlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WRXCBRHBHGNNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLFRPGNCEJNEKU-FDGPNNRMSA-L (z)-4-oxopent-2-en-2-olate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O KLFRPGNCEJNEKU-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 1
- OVGRCEFMXPHEBL-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxypropane Chemical compound CCCOC=C OVGRCEFMXPHEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane Chemical compound CCCCOCC PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropane Chemical compound CCCOCC NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTLFDCPAJLATQ-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enoxybutane Chemical compound CCCCOCC=C IBTLFDCPAJLATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOPNDWHOHMZPV-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enoxypentane Chemical compound CCCCCOCC=C QHOPNDWHOHMZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJHSQQHGRQCKO-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enoxypropane Chemical compound CCCOCC=C LWJHSQQHGRQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZQJYIITOMTMD-UHFFFAOYSA-N 1-propoxybutane Chemical compound CCCCOCCC YGZQJYIITOMTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMUSSSYUUUYJRM-UHFFFAOYSA-N 1-propoxypentane Chemical compound CCCCCOCCC DMUSSSYUUUYJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYADZXMTKIHVMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxy-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)(C)OC=C CYADZXMTKIHVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFRVYYGHSPLXSZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-methylbutane Chemical compound CCOC(C)(C)CC KFRVYYGHSPLXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGHEUSRLZSXAE-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=CCC1CCCCC1=O UPGHEUSRLZSXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OCJLPZCBZSCVCO-UHFFFAOYSA-N 2-propylcyclohexan-1-one Chemical compound CCCC1CCCCC1=O OCJLPZCBZSCVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUKWKUSGGZNXGA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UUKWKUSGGZNXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 210000004460 N cell Anatomy 0.000 description 1
- ANUVOLVNLJAALL-UHFFFAOYSA-N N.O[SiH3] Chemical class N.O[SiH3] ANUVOLVNLJAALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- NTSNXSJENBZFSF-UHFFFAOYSA-N [Na+].[SiH3][O-] Chemical class [Na+].[SiH3][O-] NTSNXSJENBZFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPKTOIGWIYKJZ-UHFFFAOYSA-N [bis(ethenyl)-methylsilyl]oxy-bis(ethenyl)-methylsilane Chemical compound C=C[Si](C=C)(C)O[Si](C)(C=C)C=C BKPKTOIGWIYKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- ZUMQLFHCCNIEAO-UHFFFAOYSA-N bis(ethenyl)-silyloxysilane platinum Chemical compound [Pt].[SiH3]O[SiH](C=C)C=C ZUMQLFHCCNIEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- DDJSWKLBKSLAAZ-UHFFFAOYSA-N cyclotetrasiloxane Chemical compound O1[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]1 DDJSWKLBKSLAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- BITPLIXHRASDQB-UHFFFAOYSA-N ethenyl-[ethenyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C=C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C=C BITPLIXHRASDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDLPPKSPYPXRNP-UHFFFAOYSA-N ethenylperoxyethene Chemical compound C=COOC=C ZDLPPKSPYPXRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- KBJKWYZQIJZAOZ-UHFFFAOYSA-N lithium;oxidosilane Chemical class [Li+].[SiH3][O-] KBJKWYZQIJZAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N methoxypropane Chemical compound CCCOC VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N octamethylcyclotetrasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940038597 peroxide anti-acne preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012763 reinforcing filler Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 125000005373 siloxane group Chemical group [SiH2](O*)* 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUUYVZLXJHWDV-UHFFFAOYSA-N trimethyl(methylsilyloxy)silane Chemical compound C[SiH2]O[Si](C)(C)C UHUUYVZLXJHWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009617 vacuum fusion Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/38—Polysiloxanes modified by chemical after-treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/06—Preparatory processes
- C08G77/08—Preparatory processes characterised by the catalysts used
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Uso de tocoferol como cocatalizador en la polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos.
Description
Uso de tocoferol.
La invención se refiere al uso de tocoferol, así como a un procedimiento para fabricar polisiloxanos hidrófilos. La invención también se refiere a polisiloxanos hidrófilos.
Los polisiloxanos se aplican de muchas maneras en la industria, p. ej., como tensioactivos, recubrimientos, agentes de dispersión, estabilizantes de dispersión, agentes de liberación, aditivos alimentarios, selladores, tubos y aplicaciones médicas. Los polisiloxanos también se aplican de muchas maneras en la industria médica, p. ej., en aplicaciones de administración de fármacos, tanto como recubrimientos de pastillas convencionales como en dispositivos implantables, intravaginales o intrauterinos. El polisiloxano de uso más extendido es el polidimetilsiloxano (PDMS), que es un material altamente hidrófobo, estable y resistente a la temperatura. El PDMS es especialmente adecuado para su uso como membranas que regulan la velocidad de liberación de fármacos. Sin embargo, como el PDMS es hidrófobo, no se puede usar para todos los fármacos, dependiendo de la hidrofilicidad o la hidrofobicidad del fármaco.
No obstante, cuando se preparan polisiloxanos por polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos con catalizadores de fosfaceno básico, se necesita una gran cantidad de catalizador, lo que da lugar a la reticulación de los polímeros durante el almacenamiento.
Se han usado fenoles con impedimento estérico, tales como los α-tocoferoles y sus derivados, en las reacciones de polimerización para ralentizar la reacción y para evitar la formación de geles y oligómeros. El tocoferol también se ha usado como estabilizante en polímeros debido a su efecto antioxidante.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de proporcionar un cocatalizador adecuado para reducir la cantidad de catalizador usada durante la polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos. También existe la necesidad de proporcionar un componente capaz de reducir en gran medida, si no evitar totalmente, la reticulación de los polímeros así obtenidos durante el almacenamiento.
En cuanto a las aplicaciones médicas, la velocidad de liberación del fármaco se ha regulado tradicionalmente cambiando los parámetros del sistema de liberación de fármacos, por ejemplo, cambiando el área de superficie, el grosor de la membrana, la cantidad del fármaco o la cantidad de cargas en la membrana que regula la liberación. Sin embargo, si se desea un cambio significativo de la velocidad de liberación o si no se pueden modificar las dimensiones del dispositivo de administración, se ha de modificar la constitución del polímero.
Se sabe que se pueden variar las propiedades de difusión del polidimetilsiloxano añadiendo al polímero grupos sustituyentes que disminuyen o aumentan la velocidad de liberación.
La adición de grupos de óxido de polietileno (PEO) en un polímero de PDMS puede aumentar la velocidad de liberación de fármacos. Ullman et al. presentan en Journal of Controlled Release 10 (1989) 251-260 membranas fabricadas de copolímero de bloque que comprenden óxido de polietileno y PDMS, y la liberación de diferentes esteroides a través de estas membranas. De acuerdo con la publicación, aumenta la liberación de esteroides hidrófilos y disminuye la liberación de esteroides lipófilos, cuando aumenta la cantidad de grupos de PEO. En ese estudio, los grupos de PEO se conectan a los átomos de silicio de los grupos de siloxano por medio de un enlace urea.
La patente FI 107339 divulga la regulación de la velocidad de liberación de fármacos por una composición de elastómero a base de siloxano que comprende al menos un elastómero y, posiblemente, un polímero no reticulado, así como un procedimiento para fabricar dicha composición de elastómero. El elastómero o el polímero de la composición comprenden grupos de óxido de polialquileno como bloques o injertos terminados con alcoxi de las unidades de polisiloxano, o una mezcla de estos. Los bloques o injertos terminados con alcoxi se conectan a las unidades de siloxano por enlaces silicio-carbono.
La publicación de Hu et al. "Synthesis and drug release property of polysiloxane containing pendant long alkyl ether group", Gaofenzi Xuebao, (1) 62-67, 1997 Kexue (CA 126:200090) presenta un polímero a base de silicona que se ha injertado con grupos éter tras la etapa de polimerización, dejando así el catalizador de hidrosilación (Pt) dentro del polímero. El polímero es útil cuando se mezcla con goma de silicona. La publicación divulga solamente grupos éter sencillos. El polímero injertado como se divulga disminuye la velocidad de liberación de los fármacos.
El documento US 6.346.553 divulga copolímeros de alquilmetilsiloxano-óxido de polialquileno-dimetilsiloxano, que son adecuados para su uso como agentes activos de superficie tanto para emulsiones de aceite-agua como para emulsiones de silicona-agua, y un procedimiento para fabricar dichos copolímeros. Los copolímeros se pueden preparar mediante una reacción de hidrosililación entre una olefina de cadena lineal o cadena ramificada y un siloxano cíclico, usando un catalizador de platino, destilando el siloxano cíclico alquilado, polimerizando la mezcla de dicho tetrametildisiloxano y, posiblemente, otro siloxano cíclico en presencia de un catalizador ácido. Finalmente, el polímero obtenido se hidrosilila con un polímero de óxido de polialquileno con insaturación terminal.
El documento US 6.294.634 presenta un procedimiento para fabricar composiciones de siloxano calentando una mezcla de dimetilsiloxano, siloxano cíclico alquilsustituido y un siloxano cíclico que comprende un grupo oxialquileno, en ausencia de disolvente. El catalizador de polimerización puede ser, por ejemplo, hidróxido, alcóxido o silanolato de metal alcalino, ácidos de Lewis, fosfacenos ácidos o fosfacenos básicos. La composición comprende solamente residuos pequeños de platino o no tiene nada de platino.
El documento US 3.427.271 divulga polisiloxanos orgánicos que están formados por unidades de dimetilsiloxano, unidades de metil-oxialquilsiloxano y unidades de siloxano que están sustituidas con grupos metilo y un grupo alquilo superior. La reacción de polimerización usa catalizador de platino.
Objetivos y sumario de la invención
En vista de lo mencionado anteriormente, es un objetivo de la presente invención proporcionar un cocatalizador adecuado para reducir la cantidad de catalizador. También es un objetivo reducir la reticulación de los polímeros durante el almacenamiento.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un elastómero sin platino con el cual se controle fácilmente la velocidad de liberación del fármaco.
Otro objetivo más es proporcionar un elastómero que también tenga propiedades mecánicas suficientes.
Por tanto, la presente invención se refiere al uso de tocoferol como cocatalizador en la polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para fabricar polisiloxanos hidrófilos, en el que se hace reaccionar un siloxano cíclico que contiene hidrido con una molécula hidrófila que comprende un doble enlace carbono-carbono, que tiene la fórmula general (I) o (II)
- (I)
- H2C=CH-(CHR)n-O-(CHR1CR2R3)mR4
- (II)
- H2C=CH-(CHR)n-R5
en las que n es un número entero de 0 a 4, m es un número entero de 0 a 5, R, R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o un alquilo de C1 a C6, R5 es un hidrocarburo cíclico saturado que contiene un grupo carbonilo, en presencia de un primer catalizador para obtener un monómero, y polimerizar dicho monómero en presencia de un segundo catalizador y tocoferol como cocatalizador.
La presente descripción también proporciona un polisiloxano hidrófilo que tiene la fórmula (III)
(III) EB-[B1-B2-B3]k-EB
en la que
EB es un grupo bloqueador de extremos, B1, B2 y B3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en una cadena de -Si-O- que comprende un grupo hidrófilo y un grupo metilo, una cadena de -Si-O- que comprende dos grupos metilo y una cadena de -Si-O- que comprende un grupo vinilo y un grupo metilo,
dichos B1, B2 y B3 se distribuyen al azar a lo largo de la cadena del polisiloxano, y k es un número entero de 15 a 50.000, que se puede obtener mediante el procedimiento de acuerdo con la presente invención.
La descripción se refiere adicionalmente a un procedimiento para fabricar un elastómero de siloxano hidrófilo, que comprende reticular un polisiloxano en presencia de un catalizador reticulador, así como a un elastómero de siloxano hidrófilo que se puede obtener mediante dicho procedimiento.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 presenta un ejemplo de síntesis de monómeros de acuerdo con una realización de la presente invención.
La figura 2 presenta un ejemplo de polimerización de apertura de anillo de acuerdo con una realización de la presente
invención.
La figura 3 presenta una disposición para medir la liberación de fármaco.
La figura 4 presenta algunos resultados de permeación de fármaco medidos con elastómeros de acuerdo con la
presente invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al uso de tocoferol como cocatalizador en la polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos.
Como se mostrará más tarde en la parte experimental, usando tocoferol como cocatalizador en la polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos, disminuye la cantidad de catalizador necesaria para esta reacción. Además, la reticulación de los polímeros durante el almacenamiento disminuye considerablemente cuando se ha usado tocoferol como cocatalizador en la polimerización de apertura de anillo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, dicho tocoferol se selecciona del grupo que consiste en D'L-alfa-tocoferol, RRR-alfa-tocoferol, acetato de D'L-alfa-tocoferol y acetato de RRR-alfa-tocoferol. Naturalmente, también se pueden usar mezclas de estos compuestos.
De acuerdo con otra realización el siloxano cíclico se selecciona del grupo que consiste en heptametil ciclotetrasiloxano y tetrametil ciclotetrasiloxano.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para fabricar polisiloxanos hidrófilos, en el que se hace reaccionar un siloxano cíclico que contiene hidrido con una molécula hidrófila que comprende un doble enlace carbono-carbono, que tiene la fórmula general (I) o (II)
- (I)
- H2C=CH-(CHR)n-O-(CHR1CR2R3)mR4
- (II)
- H2C=CH-(CHR)n-R5
en las que n es un número entero de 0 a 4, m es un número entero de 0 a 5, R, R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o un alquilo de C1 a C6, R5 es un hidrocarburo cíclico saturado que contiene un grupo carbonilo, en presencia de un primer catalizador para obtener un monómero, y polimerizar dicho monómero en presencia de un segundo catalizador y tocoferol como cocatalizador.
Los detalles y realizaciones enumerados anteriormente se aplican también, realizando los cambios pertinentes, al procedimiento de acuerdo con la presente invención.
Por tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar polisiloxanos hidrófilos que proporciona polímeros de polidimetil siloxano que no muestran nada de reticulación no deseada durante la polimerización y el almacenamiento del polímero. Estos polímeros se pueden reticular para formar un elastómero más hidrófilo que los elastómeros de PDMS. Un elastómero de este tipo permite un control fácil y preciso de la velocidad de liberación del fármaco desde el sistema de administración de fármaco a base de polímero.
De acuerdo con una realización de la invención el monómero que contiene un resto hidrófilo se purifica antes de la polimerización. Esto permite la fabricación de un elastómero de silicona hidrófilo que no tiene, esencialmente, residuos de catalizador de la reacción de hidrosilación. Cuando se usa un catalizador de platino en esta primera etapa, el elastómero resultante preparado de acuerdo con esta realización no tiene, esencialmente, platino, con la condición de que no se use platino en la etapa de reticulación.
El monómero obtenido se puede purificar con cualquier procedimiento conocido, tal como por destilación a presión reducida. El objetivo de la purificación es la eliminación de material de partida insaturado sin reaccionar, productos alquilados formados a partir del mismo y, especialmente, la eliminación de los residuos del catalizador, tales como residuos de platino. Por el momento, la destilación es la manera más sencilla de eliminar totalmente el catalizador de platino de los elastómeros finales y, por tanto, es el procedimiento preferido en la presente invención.
De acuerdo con una realización el siloxano cíclico que contiene hidrido se selecciona del grupo que consiste en heptametil ciclotetrasiloxano y tetrametil ciclotetrasiloxano. También se pueden usar otros siloxanos cíclicos adicionales en la copolimerización, tales como octametil ciclotetrasiloxano.
De acuerdo con otra realización la molécula hidrófila se selecciona del grupo que consiste en éter alil etílico, éter alil metílico, éter alil propílico, éter alil butílico, éter alil pentílico, éter butil vinílico, éter propil vinílico, éter terc-pentil vinílico y acetato de alilo.
La temperatura de reacción en la reacción de hidrosilación puede variar desde temperatura ambiente hasta 250-300 °C, preferentemente es de 20 a 170 °C y más preferentemente de 50 a 170 °C, incluso más preferentemente de 50 a 95 °C. Puede ser necesario calentar la reacción hasta 100 °C o por encima, especialmente si se ha reducido la actividad del catalizador por la presencia de agua en la mezcla de reacción o preparando una suspensión espesa del catalizador en diluyente.
Son catalizadores adecuados, por ejemplo, catalizadores de hidrosililación a base de platino o a base de complejos de platino que se describen, por ejemplo, en los documentos US 3.220.972, US 3.715.334, US 3.775.452, US 3.814.730, US 4.421.903 y US 4.288.345. Algunos catalizadores adecuados son cloroplatinato, platino-acetilacetonato, complejo de platino divinildisiloxano, hexametildiplatino y complejos de haluros de platino con diferentes compuestos que tienen dobles enlaces, tales como etileno, propileno, vinilsiloxanos orgánicos o estireno. También se pueden usar otros catalizadores, tales como rutenio, rodio, paladio, osmio e iridio, así como sus complejos.
De acuerdo con una realización preferida el primer catalizador es un catalizador de platino. Dado que, preferentemente, el monómero se purifica antes de la polimerización, el polímero obtenido y adicionalmente el elastómero obtenido no tienen platino, con la condición de que no se use platino en la etapa de reticulación.
La polimerización puede ser una homopolimerización o una copolimerización, en cuyo caso está presente un comonómero en la etapa de polimerización. El comonómero puede ser, por ejemplo, un comonómero de vinilo seleccionado del grupo que consiste en siloxanos de bajo peso molecular lineales y cíclicos que contienen vinilo, tal como el 1,3,5,7-tetravinil-1,3,5,7-tetrametil ciclotetrasiloxano. Así, el siloxano cíclico se puede copolimerizar con diferentes siloxanos cíclicos y/o siloxanos lineales.
Normalmente, la polimerización de apertura de anillo se cataliza por catalizadores ácidos o básicos. Son ejemplos de catalizadores básicos adecuados los hidróxidos de metales alcalinos y sus complejos con alcoholes, los alcóxidos de metales alcalinos, los silanolatos de metales alcalinos y diferentes haluros nítricos de fósforo. Son catalizadores preferidos los silanolatos de potasio y las bases de fosfaceno. Son ejemplos de catalizadores ácidos adecuados los ácidos fuertes, tales como ácido sulfúrico, ácido acético o ácido trifluorometano sulfónico, los ácidos de Lewis, tales como trifuoruro de boro o cloruro de aluminio, o las resinas de intercambio iónico fuertemente ácidas.
La polimerización se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente, sin disolvente o como una emulsión. En algunos casos, se puede usar un disolvente adecuado con el fin de regular la velocidad de la reacción y con el fin de alcanzar un grado de polimerización determinado. Si se usa un disolvente, algunos disolventes adecuados son hidrocarburos líquidos tales como hexano y heptano, siliconas tales como polidiorganosiloxanos, silanoles tales como trialquilsilanol y, en algunos casos, alcoholes, tales como alcoholes que comprenden de 1 a 8 átomos de carbono. En algunos casos, el agua presente en la reacción facilita el control de la reacción.
De acuerdo con otra realización más un bloqueador de extremos está presente en la etapa de polimerización. Dicho bloqueador de extremos se puede seleccionar del grupo que consiste en siloxanos de bajo peso molecular lineales, tales como 1,1,3,3-tetravinil dimetilsiloxano.
El bloqueador de extremos se puede usar para regular la masa molar del polímero o para introducir grupos funcionales en los extremos de la cadena polimérica.
De acuerdo con una realización de la invención dicho segundo catalizador se selecciona del grupo que consiste en bases de fosfaceno, silanolatos de amonio, silanolatos de potasio, silanolatos de sodio, silanolatos de litio y mezclas de los mismos.
Las bases de fosfaceno son catalizadores eficaces en reacciones de polimerización y la cantidad de catalizador usada puede ser bastante pequeña, por ejemplo, 1-2000 ppm basado en la cantidad de siloxano, preferentemente 2-1000 ppm y más preferentemente 2-500 ppm. En la práctica, la cantidad de catalizador también depende de la velocidad de reacción y la masa molar deseada del polímero. La cantidad de catalizador puede ser, por ejemplo, de 2 a 200 ppm.
Se puede usar cualquier base de fosfaceno adecuada como catalizador, especialmente las que se encuentran en forma líquida o que se pueden disolver en un líquido. Algunos ejemplos de bases de fosfaceno disponibles comercialmente son 1-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)-fosforanilidenamino]-2Δ5,4Δ5-catenadi(fosfaceno), 1-terc-butil-2,2,4,4,4-pentaquis(dimetilamino)-2Δ5,4Δ5-catenadi(fosfaceno) y 1-terc-octil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)-fosforanilidenamino]-2Δ5,4Δ5-catenadi(fosfaceno).
El tiempo de reacción en la etapa de polimerización puede variar desde 30 minutos hasta varias horas, en función de la actividad del catalizador y del producto deseado. La temperatura de polimerización puede variar desde temperatura ambiente hasta 250 °C, preferentemente de 80 a 200 °C y más preferentemente de120 a 150 °C.
La reacción de polimerización se puede controlar tomando muestras a intervalos regulares y analizándolas con cualquier procedimiento conocido, tal como siguiendo la masa molar por cromatografía de permeación en gel. La reacción de polimerización se puede finalizar añadiendo un reactivo neutralizador adecuado que inactive el catalizador. Normalmente, las reacciones se realizan en atmósfera inerte, tal como de nitrógeno.
La presente descripción también se refiere a polisiloxanos hidrófilos que tienen la fórmula (III)
(III) EB-[B1-B2-B3]k-EB
en la que
EB es un grupo bloqueador de extremos, B1, B2 y B3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en una cadena de -Si-O- que comprende un grupo hidrófilo y un grupo metilo, una cadena de -Si-O- que comprende dos grupos metilo y una cadena de -Si-O- que comprende un grupo vinilo y un grupo metilo,
dichos B1, B2 y B3 se distribuyen al azar a lo largo de la cadena del polisiloxano, y k es un número entero de 15 a 50
000.
Este polisiloxano hidrófilo se puede obtener por el procedimiento de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con una realización, el grupo hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en propiletiléster, etilbutiléter, propilciclohexanona, propilmetiléter, dipropiléter, propilbutiléter, propilpentiléter, etilpropiletheréter, etil-terc-pentiléter y propilacetato.
De acuerdo con otra realización el grupo bloqueador de extremos se selecciona del grupo que consiste en siloxanos de bajo peso molecular lineales.
De acuerdo con una realización, el material polimérico se puede curar, es decir, se puede reticular con un catalizador reticulador. De acuerdo con una realización, el catalizador reticulador es un peróxido. Si no fuera necesario que el elastómero no tuviera platino, se puede usar un catalizador reticulador a base de platino. Los detalles y realizaciones enumerados anteriormente también se aplican a este polisiloxano hidrófilo.
La descripción se refiere adicionalmente a un procedimiento para fabricar un elastómero de siloxano hidrófilo, que comprende reticular un polisiloxano en presencia de un catalizador reticulador, así como a un elastómero de siloxano hidrófilo que se puede obtener mediante dicho procedimiento. De acuerdo con una realización, el catalizador reticulador puede ser, por ejemplo, un catalizador reticulador de peróxido o un catalizador reticulador de platino. Si se quiere un elastómero sin platino, se debería emplear, preferentemente, el reticulador de peróxido.
De acuerdo con otro aspecto más la presente descripción se refiere a un elastómero de siloxano hidrófilo que se puede obtener por el procedimiento descrito anteriormente.
Los detalles y realizaciones enumerados anteriormente se aplican también a este procedimiento y al elastómero.
Normalmente, el elastómero se fabrica por reticulación usando cualquier catalizador y/o iniciador conocido, tales como peróxidos, irradiación, hidrosililación o condensación. Por ejemplo, se pueden usar peróxidos orgánicos específicos o no específicos de vinilo, tales como di-terc-butilperóxido y 2,5-bis-(terc-butilperóxido)-2,5-dimetilhexano o benzoilperóxido, terc-butilperoxi-2-etilhexanoato y/o 2,4-diclorobenzoilperóxido. La cantidad de catalizador varía, por ejemplo, de 0,1 a 5 partes en peso por 100 partes de siloxano.
Como se usa aquí, elastómero a base de siloxano puede representar un elastómero formado por unidades de siloxano disustituidas, en las que los sustituyentes pueden ser alquilos inferiores sustituidos o no sustituidos, preferentemente grupos alquilo de C1 a C6 o fenilo. Una cantidad determinada de los sustituyentes unidos a los átomos de silicio son grupos oxialquilo sustituidos que están unidos a los átomos de silicio por un enlace silicio-carbono.
En este contexto, con alquilo de C1 a C6 se quiere decir metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, y todos sus isómeros.
En lo sucesivo, cuando se mencionan grupos oxialquilo sustituidos, se quiere decir los grupos oxialquilo sustituidos de este tipo que están unidos a los átomos de silicio por un enlace silicio-carbono.
De acuerdo con una realización la composición de elastómero puede estar formada por un solo polímero a base de siloxano reticulado. De acuerdo con otra realización, la composición de elastómero puede estar formada por dos elastómeros interpenetrantes. El primer elastómero puede comprender entonces grupos oxialquilo sustituidos como se describe anteriormente, y el segundo elastómero puede ser un elastómero a base de siloxano tal como un PDMS. El segundo elastómero puede comprender también grupos oxialquilo sustituidos como se describe anteriormente.
La composición de elastómero de acuerdo con la presente invención se puede usar como una membrana (o película)
o matriz para regular la velocidad de liberación de un fármaco. Con fármaco se quiere decir cualquier tipo de ingrediente farmacéuticamente activo que se pueda administrar a mamíferos. Las membranas o películas se puede fabricar por cualquier procedimiento conocido, tal como por moldeo, extrusión, prensado, modelado, recubrimiento, pulverización o inmersión.
La velocidad de liberación de fármaco del elastómero se puede controlar por la cantidad de grupos oxialquilo sustituidos y/o por las propiedades del fármaco.
De acuerdo con otra realización más la composición de elastómero puede ser una mezcla que comprende un elastómero a base de siloxano (por ejemplo, PDMS) y al menos un polímero o copolímero de polisiloxano que comprende grupos oxialquilo sustituidos. Asimismo, el elastómero a base de siloxano puede comprender estos grupos oxialquilo sustituidos.
De acuerdo con una realización la composición de elastómero también comprende una carga, tal como sílice amorfa, con el fin de aumentar la resistencia de la película fabricada a partir de la composición de elastómero. Otras cargas posibles incluyen óxido de aluminio, óxido de titanio, mica, carbonato de calcio, diversas fibras y sulfato de bario. La cantidad de carga depende de la naturaleza y el uso del elastómero. Normalmente, las cargas de refuerzo, tales como sílice, se usan en una cantidad de 1 a 50, preferentemente de 15 a 40 partes en peso y las demás cargas en una cantidad de 1 a 200 partes en peso.
Las polimerizaciones se llevaron a cabo en un baño de aceite en un recipiente de vidrio de fondo redondo de 100 ml con agitación mecánica y en atmósfera de nitrógeno. Se introdujeron en el recipiente el monómero y otros productos químicos de partida, tales como D'L-α-tocoferol (0,01 % en peso), comonómero de vinilo (p. ej., 5 tetrametiltetravinilciclotetrasiloxano (MV4), 0,01 % mol) o copolímero de vinilo y bloqueador de extremos (p. ej., tetrametil divinil disiloxano). Por medio del cambio de la estequiometría de unos productos químicos de partida con otros, se pudo variar el peso molecular del polímero y la densidad de reticulación del elastómero preparado. La temperatura de polimerización fue de 150 °C y el mezclado bastante enérgico (200-400 rpm). Cuando la temperatura de la solución de reacción alcanzó los 150 °C, se añadieron 50 ppm de catalizador 1-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)-fosforanilidenamino] -2Δ5,4Δ5-catenadi(fosfaceno) con microjeringuilla a través del septo bajo la superficie de la solución. La polimerización de apertura de anillo comenzó inmediatamente y avanzó hasta el final rápido o de forma gradual durante aproximadamente 30 min. Cuando la polimerización hubo alcanzado el objetivo, se desactivó el catalizador mediante la adición de una cantidad equivalente de tris(trimetilsilil)fosfato. En la etapa temprana de la reacción la viscosidad de elevó rápidamente y, en algunos
15 experimentos, la viscosidad comenzó a disminuir ligeramente durante la polimerización. Este fenómeno se atribuyó al aumento de la cantidad de moléculas cíclicas y moléculas lineales de bajo peso molecular a medida que avanzaba la polimerización hasta su equilibrio termodinámico.
Ejemplo 1
Productos químicos de partida
Sustituyente: Aliletiléter (Aldrich)
Siloxano de partida: Heptametilciclotetrasiloxano (Clariant)
Catalizador de la síntesis del monómero: Pt-diviniltetrametildisiloxano, 2,3 % en peso de Pt en xileno (ABCR)
Catalizador de la polimerización: Base de fosfaceno (1-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)fosforanilidenamino]-2Δ5,4Δ5-catenadi(fosfaceno) (Fluka Chimika)
25 Cocatalizador: D'L-α-tocoferol (Roche)
Comonómero de vinilo: 1,3,5,7-tetravinil-1,3,5,7-tetrametilciclotetrasiloxano, MV4 (Gelest)
Bloqueador de extremos: Poli(dimetilsiloxano) terminado con vinilo, DMS-V21 (ABCR)
Desactivador del catalizador de la polimerización: tris(trimetilsilil)fosfato (Fluka Chimika)
Se pesaron heptametilciclotetrasiloxano y aliletiléter en un recipiente de fondo redondo de vidrio de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, la relación estequiométrica usada fue de 1,1:1 (viniol:SiH). Se dispuso el recipiente en un baño de aceite y se purgó nitrógeno a través del recipiente. Se calentó el baño de aceite hasta 65 °C y se añadió el catalizador (20 ppm de Pt) con una microjeringuilla a través del septo a la solución de reacción. Después de unos pocos minutos, se produjo una exotermia y el color del medio cambió de transparente a amarronado. La reacción se
35 siguió con FT-IR por la desaparición de las absorciones de SiH (2100 cm-1) y vinilo (1650 cm-1). Se tomaron muestras regularmente cada hora y después de 2,5 horas la reacción había finalizado de acuerdo con la FTIR (desapareció el pico de vinilo a 1650 cm-1).
El monómero preparado de este modo (1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-propiletiléter-ciclotetrasiloxano) se destiló a presión reducida (P < 10 mbar [10x105 mPa]). Se descubrió que la mayor parte del predestilado era heptametilciclotetrasiloxano sin reaccionar. También se llevó a cabo una destilación para eliminar el platino del monómero (destilado). Se analizó la pureza del monómero con cromatografía de gases (Agilent Technologies sistema de CG 6890 N network, detector FID) y se descubrió que era puro al 95 % (% de área).
Polimerización de 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-propiletiléter-ciclotetrasiloxano
La polimerización de apertura de anillo se llevó a cabo en un recipiente de fondo redondo de vidrio de 100 ml con
45 agitación superior, en atmósfera de nitrógeno. La temperatura de la polimerización se fijó a 150 °C. Se cargó el recipiente con 25 g de monómero (98,69 % en peso), 0,01 % en peso de D'L-α-tocoferol, 0,10 % en peso de MV4 y 1,20 % en peso de bloqueador de extremos. Cuando el medio de reacción hubo alcanzado la temperatura objetivo, se añadió el catalizador de fosfaceno (50 ppm) a través del septo. La polimerización se inició lentamente, hasta que 10 minutos después se produjo un aumento considerable en la viscosidad. Se continuó la polimerización con un mezclado más lento durante 30 min, tras el cual se desactivó el catalizador con una cantidad equivalente de tris(trimetilsilil)fosfato.
Después, se extrajeron los componentes volátiles del polímero en un evaporador de película agitada de trayectoria corta (P < 1 mbar [1x105 mPa], T = 90 °C). Esto se llevó a cabo para eliminar el monómero sin reaccionar y las moléculas cíclicas y lineales de bajo peso molecular del polímero.
Ejemplo 2 Productos químicos de partida
Sustituyente: n-Butilviniléter (BASF)
Siloxano de partida: Heptametilciclotetrasiloxano (Clariant)
Catalizador de la síntesis del monómero: Pt-diviniltetrametilidisiloxano, 2,3 % en peso de Pt en xileno (ABCR)
Catalizador de la polimerización: Base de fosfaceno (1-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)
fosforanilidenamino]-2Δ5,4Δ5-catenadi(fosfaceno) (Fluka Chimika)
Comonómero de vinilo: 1,3,5,7-tetravinil-1,3,5,7-tetrametilciclotetrasiloxano, MV4 (Gelest)
Bloqueador de extremos: 1,1,3,3-tetravinildimetildisiloxano (ABCR)
Desactivador del catalizador de la polimerización: tris(trimetilsilil)fosfato (Fluka Chimika)
Para la síntesis de monómeros se usaron las mismas etapas que en el ejemplo 1. El sustituyente (n-butilviniléter) usado hizo que la reacción avanzara mucho más rápido (tiempo total 0,5 h) y se completara. No se observaron Si-H adicionales de acuerdo con la FTIR (a 2050 cm-1). El producto 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-etilbutiléter-ciclotetrasiloxano se purificó por destilación.
Polimerización de 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-etilbutiléter-ciclotetrasiloxano
Para la síntesis del polímero se usaron las mismas etapas que en el ejemplo 1. Los productos químicos de partida cargados fueron 25 g de 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-etilbutiléter-ciclotetrasiloxano (99,4 % en peso), 0,10 % en peso de comonómero de vinilo (MV4) y 0,80 % en peso de bloqueador de extremos. Para comenzar la polimerización, la cantidad de catalizador necesaria fue de 100 ppm que se cargaron en dos etapas a través del septo durante un periodo de 30 minutos. La polimerización dio lugar a un polímero de peso molecular más bajo en comparación con el ejemplo
1.
Ejemplo 3 Productos químicos de partida
Sustituyente: n-Butilviniléter (BASF)
Siloxano de partida: Heptametilciclotetrasiloxano (Clariant)
Catalizador de la síntesis del monómero: Pt-diviniltetrametildisiloxano, 2,3 % en peso de Pt en xileno (ABCR)
Catalizador de la polimerización: Base de fosfaceno (1-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)
fosforanilidenamino]-2Δ5,4Δ5-catenadi(fosfaceno) (Fluka Chimika)
Cocatalizador: D'L-α-tocoferol (Roche)
Comonómero de vinilo: 1,3,5,7-tetravinil-1,3,5,7-tetrametilciclotetrasiloxano, MV4 (Gelest)
Bloqueador de extremos: 1,1,3,3-tetravinildimetilsiloxano, (ABCR)
Desactivador del catalizador de la polimerización: tris(trimetilsilil)fosfato (Fluka Chimika)
Para la síntesis de monómeros se usaron las mismas etapas que en el ejemplo 1. Esta vez, con un sustituyente distinto (n-Butilviniléter) la reacción fue mucho más rápida y se completó después de 0,5 h. No quedaron grupos Si-H de acuerdo con la FT-IR.
Para la polimerización se usaron las mismas etapas que en el ejemplo 1. La polimerización comenzó más rápido (de acuerdo con la viscosidad) y fue más completa que en los ejemplos 1 y 2.
Sustituyente: 2-Alilciclohexanona (Aldrich)
Siloxano de partida: Heptametilciclotetrasiloxano (Clariant)
Catalizador de la síntesis del monómero: Pt-diviniltetrametildisiloxano, 2,3 % en peso de Pt en xileno (ABCR)
Catalizador de la polimerización: Base de fosfaceno (1-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)
fosforanilidenamino]-2Δ5,4Δ5-catenadi(fosfaceno) (Fluka Chimika)
Cocatalizador: D'L-α-tocoferol (Roche)
Comonómero de vinilo: 1,3,5,7-tetravinil-1,3,5,7-tetrametilciclotetrasiloxano, MV4 (Gelest)
Para la síntesis de monómeros se usaron las mismas etapas que en el ejemplo 1. La reacción de hidrosilación se produjo gradualmente durante 2 horas (de acuerdo con con la FTIR), el color cambió simultáneamente a amarillento. El producto 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-propilciclohexanona-ciclotetrasiloxano se purificó por destilación.
Polimerización de 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-propilciclohexanona-ciclotetrasiloxano
Para la polimerización se usaron las mismas etapas que en el ejemplo 1. La polimerización no comenzó hasta que la cantidad de catalizador, que se añadió gradualmente, fue de 600 ppm. La polimerización avanzó más lentamente que en los ejemplos 1 a 3.
Ejemplo 5 Productos químicos de partida
Sustituyente: n-Butilviniléter (BASF)
Siloxano de partida: Heptametilciclotetrasiloxano (Clariant)
Catalizador de la síntesis del monómero: Pt-diviniltetrametildisiloxano, 2,3 % en peso de Pt en xileno (ABCR)
Catalizador de la polimerización: Base de fosfaceno (1-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)
fosforanilidenamino]-2Δ5,4Δ5-catenadi(fosfaceno) (Fluka Chimika)
Cocatalizador: D'L-α-tocoferol (DSM)
Comonómero de vinilo: 1,3,5,7-tetravinil-1,3,5,7-tetrametilciclotetrasiloxano, MV4 (Gelest)
Bloqueador de extremos: 1,1,3,3-tetravinildimetilsiloxano, (ABCR)
Desactivador del catalizador de la polimerización: tris(trimetilsilil)fosfato (Fluka Chimika)
Para la síntesis de monómeros se usaron las mismas etapas que en el ejemplo 1. El tiempo de reacción fue más rápido que en los ejemplos 1 y 2, esto es, de aproximadamente 10 minutos. Al final de la reacción, el medio no contenía ningún grupo SiH de acuerdo con la FTIR. El producto 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-etilbutiléter-ciclotetrasiloxano se purificó por destilación.
Polimerización de 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7-etilbutiléter-ciclotetrasiloxano
Para la polimerización se usaron las mismas etapas que en el ejemplo 1. La reacción de polimerización fue exitosa.
Ejemplo 6 Productos químicos de partida
Sustituyente: Aliletiléter (Aldrich)
Siloxano de partida: Heptametilciclotetrasiloxano (Clariant)
Catalizador de la síntesis del monómero: Pt-diviniltetrametildisiloxano, 2,3 % en peso de Pt en xileno (ABCR)
Catalizador de la polimerización: Base de fosfaceno (1-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)
fosforanilidenamino]-2Δ5,4Δ5-catenadi(fosfaceno) (Fluka Chimika)
Cocatalizador: D'L-α-tocoferol (Roche)
Comonómero de vinilo: 1,3,5-trivinil-1,3,5-trimetilciclotetrasiloxano, MV3 (Gelest)
Bloqueador de extremos: Poli(dimetilsiloxano) terminado con vinilo, DMS-V21 (ABCR)
Desactivador del catalizador de la polimerización: tris(trimetilsilil)fosfato (Fluka Chimika)
Sílice ahumada de refuerzo: Aerosil R106 (Degussa)
Agente de curado: tercbutilperoxi-2-etilehexanoato TBPEH, (Interchim Austria)
Se cargaron el aliletiléter y el heptametilciclotetrasiloxano en un recipiente de vidrio de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo. La estequiometría vinilo/SiH fue de 1,1:1. Se dispuso el recipiente en un baño de aceite y se llevó a cabo la reacción en atmósfera de nitrógeno. Se calentó el baño de aceite hasta los 65 °C y se añadió el catalizador (20 ppm de Pt) a través del septo. Después de unos pocos minutos, se observó una exotermia y, simultáneamente, el color del medio de reacción cambió de transparente a amarronado. La reacción se siguió con FT-IR por la desaparición de las absorciones de SiH (2100 cm-1) y vinilo (1650 cm-1). Se tomaron muestras regularmente cada hora y después de 2,5 horas la reacción había finalizado de acuerdo con la FTIR (había desaparecido el pico de vinilo a 1650 cm-1). El monómero preparado de este modo (1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-propiletiléter-ciclotetrasiloxano) se destiló a presión reducida (p < 10 mbar [10x105 mPa]). Se descubrió que la mayor parte del predestilado era heptametilciclotetrasiloxano sin reaccionar. También se llevó a cabo una destilación para eliminar el platino del monómero (destilado). Se analizó la pureza del monómero con CG y se descubrió que era puro al 95 % (% de área).
Polimerización de 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7-propiletiléter-ciclotetrasiloxano
La polimerización de apertura de anillo se llevó a cabo en un recipiente de fondo redondo de vidrio de 100 ml con agitación superior, en atmósfera de nitrógeno. La temperatura de la polimerización se fijó a 150 °C. Se cargó el recipiente con 25 g de monómero (98,09 % en peso), 0,01 % en peso de D'L-α-tocoferol, 0,70 % en peso de MV3 y 1,20 % en peso de bloqueador de extremos. Cuando el medio de reacción hubo alcanzado la temperatura objetivo, se añadió el catalizador de fosfaceno (50 ppm) a través del septo. La polimerización se inició lentamente, hasta que 10 minutos después se produjo un aumento considerable en la viscosidad. Se continuó la polimerización con un mezclado más lento durante 30 min, tras el cual se desactivó el catalizador con una cantidad equivalente de tris(trimetilsilil)fosfato.
Después, se extrajeron los componentes volátiles del polímero en un evaporador de película agitada de trayectoria corta (P < 1 mbar [1x105 mPa], T = 90 °C). Esto se llevó a cabo para eliminar el monómero sin reaccionar y las moléculas cíclicas y moléculas lineales de bajo peso molecular del polímero.
Preparación del elastómero
El polímero extraído se combinó, en un molino de amasado, con un 25 % en peso de sílice ahumada y un 1,5 % en peso de TBPEH-peróxido. Cuando las base del molino fue homogénea, se usó para preparar láminas de diferentes grosores en una prensa caliente (120 °C) entre películas antiadherentes. Posteriormente, estas láminas se post-curaron en un horno a vacío (100 °C, P < 10 mbar [1x105 mPa], 1 h) para eliminar los productos de descomposición de peróxido.
Ejemplos 7-16
En estos ejemplos, se prepararon diferentes monómeros polimerizables modificados hidrófilamente. Estos monómeros se copolimerizaron después con comonómeros con funcionalidad de vinilo. Después, los polímeros preparados se mezclaron con sílice y se curaron usando un peróxido específico de vinilo, y se probó su uso en aplicaciones médicas para la liberación de fármacos.
Preparación de monómeros
Los monómeros usados se sintetizaron por hidrosilación de heptametil ciclotetrasiloxano (HMCTS, Clariant) y moléculas hidrófilas que contenían dobles enlaces seleccionadas. Los grupos hidrófilos eran, en su mayoría, estructuras de tipo éter con un doble enlace terminal. Como catalizador para la hidrosilación se usó complejo de platino-divinil tetrametil disiloxano (Pt-DVTMDS, ABCR), en algunas ocasiones también se probaron catalizadores de paladio y platino sólido. La proporción molar de viniol/Si-H más frecuente fue de 1,1:1. En primer lugar, se llevaron a cabo reacciones en viales de 8 ml, simplemente calentando la mezcla de reacción con agitación en baño de aceite. Si este experimento a pequeña escala había sido exitoso, la siguiente etapa fue aumentar la escala de la reacción y producir material suficiente para destilarlo y polimerizarlo. La temperatura más frecuente fue de aproximadamente
65 °C y la cantidad de catalizador usada fue de 20 ppm.
A continuación, se mencionan algunos componentes con sus nombres abreviados. Por ejemplo,
HMCTS representa heptametil ciclotetrasiloxano,
Pt-DVTMDS representa complejo de platino-divinil tetrametil disiloxano,
5 MV4 representa 1,3,5,7-tetravinil-1,3,5,7-tetrametil ciclotetrasiloxano,
MV3 representa 1,3,5-trivinil-1,3,5-trimetil ciclotrisiloxano,
D4gAME representa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7-propilmetiléter ciclotetrasiloxano,
D4gAEE representa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7-propiletiléter ciclotetrasiloxano,
D4gBVE representa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7-etilbutiléter ciclotetrasiloxano
10 D4gACHN representa 1,1,3,3,55,7-heptametil-7-propilciclohexanona ciclotetrasiloxano, DMS-V21 representa polidimetilsiloxano terminado con vinilo y TBPEH representa terc-butilperoxi-2-etilhexanoato. En estos ejemplos, se probaron cuatro derivados diferentes para la síntesis de monómeros. Sus estructuras, nombres,
abreviaturas y productores, se presentan en la tabla 1. 15 Tabla 1
- Alil etil éter AEE Aldrich
- Alil metil éter AME ABCR
- 2-Alil ciclohexanona
- ACHN
- Aldrich
- n-Butil vinil éter BVE BASF
Dado que la hidrosilación se produce más fácilmente en dobles enlaces terminales, todas las moléculas probadas tenían uno. La figura 1 presenta un esquema de reacción de síntesis de monómeros D4gAME a partir de heptametil ciclotetrasiloxano y alil metil éter mediante hidrosilación como ejemplo de síntesis de monómeros.
20 Las reacciones de hidrosilación se siguieron por FT-IR (Nicolet 760). Se observó que la reacción estaba lista cuando desaparecieron la absorción IR fuerte de Si-H a 2100 cm-1 o la absorción de C=C a 1650 cm-1. En la mayoría de los casos, el tiempo de reacción fue de aproximadamente tres horas y todavía quedaba algo de muestra sin reaccionar, aunque el butil vinil éter se hidrosiló completamente en menos de media hora, no dejando ningún grupo Si-H sobrante en la mezcla de reacción.
Tabla 2
- Derivado
- Catalizador Temperatura Tiempo de reacción Comentarios
- AME
- Pt-DVTMDS 55-60 °C. 2-3 h avanzó bien
- AEE
- Pt-DVTMDS 65 °C 2,5 h avanzó bien
- BVE
- Pt-DVTMDS 65 °C 15 min avanzó bien
- ACHN
- Pt-DVTMDS 70 °C 2,5 h avanzó bien
5 La síntesis de monómeros se llevó a cabo con éxito con alil metil éter, alil etil éter, n-butil vinil éter y alil ciclohexanona. Todos ellos reaccionaron bien a 65 °C con 20 ppm de catalizador de Pt-DVTMDS. Los tiempos de reacción variaron bastante, como se puede ver en la tabla 2. Las reacciones a mayor escala (100 g) se llevaron a cabo en matraces de fondo redondo de 250 ml con condensador de reflujo y entrada de nitrógeno unida. Se tuvo que añadir el catalizador con cuidado a la mezcla de reacción, debido a la considerable exotermia durante las primeras etapas de hidrosilación.
Antes de la polimerización, hubo que destilar los monómeros para conseguir una pureza de al menos el 95 % (determinada como % de área a partir de los picos de la cromatografía de gases). La destilación se realizó usando un equipo de microdestilación, un baño de aceite y una bomba de vacío. Se redujo la presión a menos de 10 mbar (10x105 mPa) y, la mayor parte de las veces, se tuvo que elevar la temperatura del baño de aceite hasta aproximadamente
15 110 °C hasta que se destiló el producto principal. Después de la destilación, se revisó la pureza del monómero recogido con CM-EM y se secó con tamices moleculares de 4 Å añadiendo aproximadamente el 20 % en volumen de tamices moleculares a los recipientes de monómero.
Los experimentos de polimerización comenzaron en viales de 8 ml con aproximadamente 2 g de monómero seco y 50
20 ppm de catalizador. Se probaron diferentes monómeros y condiciones de reacción. La reacción fue una polimerización aniónica de apertura de anillo, donde se podrían usar como catalizadores tanto silanolato potásico como de base de fosfaceno. La figura 2 muestra un esquema simplificado de la polimerización aniónica de apertura de anillo de D4AEE. Tras los resultados exitosos a esta escala pequeña, se prepararon lotes más grandes de 10-50 g en viales de 30 ml y en matraces de tres bocas de 100 ml con reactivos, como bloqueadores de extremos, comonómeros de vinilo y
25 aditivos como D'L-α-tocoferol.
En la tabla 3 se presentan todos los reactivos probados y su propósito en la polimerización. Solamente se usó uno de cada tipo en un experimento.
Tabla 3 La polimerizaciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno y con agitación enérgica. La temperatura se fijó a 150 °C. Los tiempos de polimerización variaron desde media hora hasta dos horas, en función del monómero y la temperatura. La mayoría de las reacciones fueron bastante rápidas, pero se continuó con la agitación y la calefacción
- Sustancia
- Propósito Cantidad usada
- 1,3,5,7-tetravinil-1,3,5,7-tetrametil ciclotetrasiloxano (MV4, SOY)
- comonómero que contiene vinilo 0,10 % en peso
- 1,3,5-trivinil-1,3,5-trimetil ciclotrisiloxano (MV3, Gelest)
- comonómero que contiene vinilo 0,70 % en peso
- Copolímero de vinilmetilsiloxano-dimetilsiloxano, (Gelest)
- copolímero que contiene vinilo 10 % en peso
- 1,1,3,3-tetravinil dimetilsiloxano, (ABCR)
- bloqueador de extremos 0,80 % en peso
- Polidimetil siloxano terminado con vinilo, DMS-V21 (ABCR)
- bloqueador de extremos 1,20 % en peso
- D'L-α-tocoferol (Roche)
- aditivo 0,01 % en peso
- Silanolato de potasio (SOY)
- catalizador 50 ppm
- Base de fosfaceno (Fluka Chimika)
- catalizador 50 ppm
5 durante media hora una vez se había producido la polimerización para conseguir el mejor rendimiento y grado de polimerización posible. Al final, se desactivó la reacción con tris(trimetilsilil)fosfato (Fluka Chimika).
Se añadió al medio de reacción un comonómero de vinilo, tal como 1,3,5,7-tetravinil-1,3,5,7-tetrametil ciclotetrasiloxano (MV4). Asimismo, se probaron otra sustancias que contenían vinilo (véase la tabla 3). Se consiguieron buenos polímeros usando copolímero de vinilmetilsiloxano-dimetilsiloxano, pero cuando se almacenaron 10 estos polímeros, se produjo algo de reticulación tras unos pocos días. Una buena solución a este problema fue la adición de D'L-α-tocoferol (vitamina E), que es un antioxidante y estabilizante. Evitó la reticulación no deseada y también tuvo un efecto cocatalizador sobre la polimerización; se necesitó menos catalizador para iniciar la polimerización de apertura de anillo. En la tabla 4 se presentan unos pocos experimentos de polimerización de apertura de anillo con D4gBVE, donde se puede observar fácilmente la diferencia de los experimentos realizados con y
15 sin D'L-α-tocoferol.
Tabla 4
- Ejemplo
- D'L-α-tocoferol Temperatura Cantidad de catalizador necesaria Compuesto de vinilo Formación de gel
- 7
- no 150 °C 100 ppm no no
- 8
- no 150 °C 150 ppm sí (copolímero) sí
- 9
- no 150 °C 150 ppm sí (MV3) no
- 10
- no 150 °C 250 ppm sí (MV4) sí
- 11
- no 150 °C 300 ppm sí (MV4) no
- 12
- sí 150 °C 50 ppm sí (copolímero) no
- 13
- sí 150 °C 50 ppm sí (MV3) no
- 14
- sí 150 °C 50 ppm sí (MV4) no
- 15
- sí 150 °C 50 ppm sí (MV4) no
- 16
- sí 150 °C 50 ppm sí (MV4) no
En la tabla 5 se encuentra un resumen de los experimentos de polimerización realizados para todos los monómeros derivatizados.
20 Tabla 5
- Monómero
- Catalizador Cantidad de catalizador Temperatura Compuestos aditivos probados Intervalo de Pm (masas promedio en peso)
- D4gAEE
- silanolato de potasio 50-500 ppm 100-150 °C D'L-α-tocoferol 50000-140000 g/mol
- D4gAEE
- base de fosfaceno 50-200 ppm 120-150 °C D'L-α-tocoferol, MV3, MV4, copolímero de vinilo, bloqueadores de extremos 120000-190000 g/mol
- D4gBVE
- base de fosfaceno 50-200 ppm 100-150 °C D'L-α-tocoferol, MV3, MV4, copolímero de vinilo, bloqueadores de extremos 120000-200000 g/mol
- D4gACHN
- base de fosfaceno 50-600 ppm 110-150 °C D'L-α-tocoferol, MV4, trietilamina aproximadamente 50000 g/mol
Antes del procesamiento adicional, hubo que eliminar compuestos de bajo peso molecular del polímero. Si se dejaran estos compuestos, el elastómero resultante tendría una resistencia a la tracción peor y una cantidad demasiado 5 grande de material extraíble. Las sustancias de bajo peso molecular se evaporaron del polímero usando equipos de microdestilación y una bomba de vacío a pequeña escala. Esta no era la forma más eficaz de eliminar los compuestos volátiles, por lo que algunas muestras de polímeros se combinaron para poder crear un volumen lo suficientemente grande como para usar un dispositivo de destilación de trayectoria corta (VTA, unidad de destilación de trayectoria corta VKL 70-4-SKR-T). La unidad de destilación de trayectoria corta se equipó con una bomba de vacío y difusión y un
10 sistema de circulación de aceite (Huber, Unistat 385w Circulation Thermolat).
A pequeña escala, cuando se usó el aparato de microdestilación, la temperatura se elevó hasta 120 °C y la presión fue de menos de 2 mbar (2x105 mPa). A mayor escala, cuando se usó el equipo de destilación de trayectoria corta, la temperatura fue de 90 °C y la presión de aproximadamente 0,2 mbar (0,2x105 mPa).
Preparación del elastómero
15 Después de la extracción, el polímero se combinó, en una mezcladora pequeña de laboratorio, con un 25 % en peso de sílice seca (Aerosil R 106) y un 1,5 % en peso de terc-butilperoxi-2-etilhexanoato (TBPEH). La sílice se añadió gradualmente en cantidades de medio gramo y la base se mezcló durante 15 minutos para conseguir un material homogéneo.
Se prepararon membranas de muestra para pruebas de permeabilidad usando una prensa térmica de laboratorio
20 (Enerpac) con un molde espaciador redondo de 0,4 mm de grosor. El material se prensó entre papeles antiadherentes y placas metálicas con una presión de aceite de 100 bar (100x105 Pa) a 120 °C durante seis minutos.
Se prepararon planchas para pruebas mecánicas de forma similar a la muestras de permeabilidad, pero se usó un espaciador diferente, de 2 mm de grosor y forma rectangular (6,1 cm x 8,2 cm).
Posteriormente, las películas de elastómero se post-curaron a 100 °C y a una presión de 10 mbar (10x105 mPa)
25 durante una hora. En especial, las películas de poli(D4gAEE) de 2 mm de grosor adquirieron un ligero color amarillento durante el post-curado.
Análisis de monómeros con CG-EM
Se usó un equipo de cromatografía de gases-espectrometría de masas (CG-EM) (Agilent Technologies) para
30 caracterizar los monómeros sintetizados. Se diluyeron las muestras en n-hexano (aproximadamente 0,1 mg/ml) y se tomaron dos inyecciones de cada muestra. Se calcularon los rendimientos y la pureza como % de área de los picos de CG y se identificaron las impurezas y los productos secundarios principales a partir de los espectros de EM, en caso necesario. La mayor impureza en todos los experimentos fue el material de partida, heptametil ciclotetrasiloxano.
Análisis de polímeros con CPG
35 Se determinaron las masas molares promedio en número y en masa y la polidispersidad de los polímeros sintetizados usando cromatografía de permeación en gel (CPG). El equipo de CPG usado consistía en bomba (Waters 515), inyector (Waters 717Plus), detector Rl (Waters 2414) y horno de columna (Perkin-Elmer horno de columna modelo 101 LC). El análisis se llevó a cabo con cinco columnas y patrones de poliestireno. Se determinaron masas molares en un intervalo de 162 - 1000000 g/mol.
40 Se prepararon muestras diluyendo polímero en tolueno (J.T.Baker). También se usó tolueno como solución de vehículo. El caudal se fijó a 0,3 ml/min. Se hizo pasar tolueno a través del equipo la noche antes de realizar las medidas para estabilizar el caudal y para enjuagar las columnas y el inyector.
Análisis de permeabilidad a fármacos
Se llevaron a cabo medidas de permeabilidad a fármacos usando células de difusión de lado a lado presentadas 45 esquemáticamente en la figura 3. El sistema consistía en dos cámaras de vidrio similares, la celda dadora 1 y la celda receptora 2, rodeadas por camisas de agua 3 y equipadas con agitadores magnéticos 4. La celda dadora 1 tenía una concentración saturada de estradiol en una solución de ciclodextrina al 1 % (número de referencia 6). El estradiol difundió a través de la membrana de elastómero 5 fijada entre las celdas hacia la celda receptora 2 que contenía una solución (ciclodextrina al 1 %). Los grosores de membrana usados fueron 0,2 y 0,4 mm, cada membrana se midió con precisión.
El tiempo de prueba fue de cinco días, y cada día se tomaron dos muestras de 2,8 μl de la solución de la celda
receptora a través del puerto de muestreo 7. Tras la toma de muestras, la cantidad de solución tomada se reemplazó con ciclodextrina pura a 37 °C. La temperatura se mantuvo estable a 37 °C con baño de agua (Lauda) para simular las condiciones del cuerpo humano.
Se analizó el estradiol de las muestras de solución tomadas por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC). A partir de los resultados de concentración de HPLC, se calcularon las permeaciones representando gráficamente las concentraciones medidas frente al tiempo y encontrando la pendiente de los puntos representados de tendencia lineal.
Resistencia a la tracción y elongación
Se troquelaron muestras para medidas de resistencia a la tracción a partir de piezas de elastómero prensadas con un grosor deseado (2 mm). Las muestras de prueba eran especímenes de tipo 2 ISO 37. La resistencia a la tracción se midió usando un aparato Monsanto T2000 con una celda de 100 N o 1 kN. Se unió un extensiómetro alto (longitud Gauge de 20 mm) al equipo para poder medir la elongación. La velocidad de extensión fue de 500 mm/min. Antes del análisis, las muestras se mantuvieron a temperatura ambiente y humedad constantes durante 24 horas (23 °C, 50 %).
Material extraíble
Se determinó la cantidad de material extraíble con hexano del elastómero pesando 0,3 g de elastómero en un vial de 30 ml y añadiendo 20 ml de n-hexano. Se llevaron a cabo tres medidas paralelas. Se agitaron las muestras durante 24 horas a temperatura ambiente y al día siguiente se decantó la solución de hexano. Se enjuagaron las muestras sólidas con hexano limpio una vez más y se secaron en un horno a vacío a 40 °C y a una presión inferior a 10 mbar (10x105 mPa) durante una hora. Después del secado, las muestras se estabilizaron a temperatura ambiente durante otra hora más y después se pesaron. Los extraíbles se calcularon como porcentaje de diferencia de masa entre muestras antes y después del tratamiento.
Además, las extracciones se analizaron con CPG y CG (Agilent Technologies sistema de CG 6890 N Network, detector FID) para poder evaluar la cantidad de compuestos cíclicos comunes (D4-D6) en la solución extraída y posibles fragmentos más grandes de especies extraídas.
Síntesis y polímeros
De los cuatro candidatos monómeros derivatizados probados, finalmente se procesaron dos a través de la ruta de síntesis completa desde el monómero al elastómero.
La síntesis de polímero se llevó a cabo con éxito con D4gAEE y D4gBVE. Las masas molares fueron, en su mayoría, del orden de 140000 g/mol.
Permeabilidad a fármacos
La permeación objetivo era diez veces la del elastómero de referencia, un PDMS no modificado. En la figura 4 se representan gráficamente resultados de las medidas de permeación de estradiol para membranas de elastómero de poli(D4gAEE), poli(D4gBVE) y PDMS de referencia. En las abscisas se muestra el tiempo en horas y en las ordenadas se muestra la cantidad de estradiol liberado en μg. Los cuadrados representan poli(D4gAEE), los triángulos representan poli(D4gBVE) y los rombos el elastómero de PDMS de referencia.
Resistencia a la tracción y elongación
En la tabla 6 se presentan resultados de resistencia a la tracción y medidas de elongación. En primer lugar se midieron muestras sin post-curado y con una celda de 1 kN, mientras que otro juego de muestras se analizó después del post-curado y con una celda de 100 N. Los polímeros usados para las muestras post-curadas se extrajeron con una unidad de destilación de trayectoria corta más eficaz.
Tabla 6
- Polímero
- post-curado Tensión/MPa Elongación
- Polu(D4gAEE)
- no 2,8 190 %
- Poli(D4gBVE)
- no 2,3 158 %
- Poli(D4gAEE)
- sí 2,6 127 %
- Poli(D4gBVE)
- sí 3,2 132 %
Material extraíble
Se midieron los compuestos extraíbles tanto con como sin post-curado. Los resultados se presentan en la tabla 7. Los polímeros usados para las muestras post-curadas se extrajeron con una unidad de destilación de trayectoria corta más eficaz.
Tabla 7
- Polímero
- post-curado material extraído, % en peso
- Poli(D4gAEE)
- no 15,70 %
- Poli(D4gBVE)
- no 14,30 %
- Poli(D4gAEE)
- sí 11,50 %
- Poli(D4gBVE)
- sí 6,90 %
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Uso de tocoferol como cocatalizador en la polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos.
- 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho tocoferol se selecciona del grupo que consiste 5 en D'L-α-tocoferol, RRR-α-tocoferol, acetato de D'L-α-tocoferol y acetato de RRR-α-tocoferol.
-
- 3.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el siloxano cíclico se selecciona del grupo que consiste en heptametil ciclotetrasiloxano y tetrametil ciclotetrasiloxano.
-
- 4.
- Un procedimiento para fabricar polímeros de polisiloxanos hidrófilos, en el que se hace reaccionar un siloxano
cíclico que contiene hidrido con una molécula hidrófila que comprende un doble enlace carbono-carbono, que tiene la 10 fórmula general (I) o (II)- (I)
- H2C=CH-(CHR)n-O-(CHR1CR2R3)mR4
- (II)
- H2C=CH-(CHR)n-R5
en las que n es un número entero de 0 a 4, m es un número entero de 0 a 5, R, R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o un alquilo de C1 a C6, R5 es un hidrocarburo cíclico saturado que contiene un grupo carbonilo, en 15 presencia de un primer catalizador para obtener un monómero, y polimerizar dicho monómero en presencia de un segundo catalizador y tocoferol como cocatalizador. - 5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el siloxano cíclico se selecciona del grupo que consiste en heptametil ciclotetrasiloxano y tetrametil ciclotetrasiloxano.
- 6. Un polisiloxano hidrófilo que se puede obtener mediante el procedimiento de la reivindicación 4. 20
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07103950A EP1970397A1 (en) | 2007-03-12 | 2007-03-12 | Hydrophilic Polysiloxane Elastomers |
| EP07103950 | 2007-03-12 | ||
| EP07103939A EP1970398A1 (en) | 2007-03-12 | 2007-03-12 | Use of Tocopherol |
| EP07103939 | 2007-03-12 | ||
| PCT/FI2008/050113 WO2008110666A1 (en) | 2007-03-12 | 2008-03-11 | Use of tocopherol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2400003T3 true ES2400003T3 (es) | 2013-04-04 |
Family
ID=39759053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES08718566T Active ES2400003T3 (es) | 2007-03-12 | 2008-03-11 | Uso de tocoferol |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8044161B2 (es) |
| EP (1) | EP2118174B8 (es) |
| JP (1) | JP5718573B2 (es) |
| KR (1) | KR101484509B1 (es) |
| AU (1) | AU2008225731B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0806311B1 (es) |
| CA (1) | CA2675585C (es) |
| DK (1) | DK2118174T3 (es) |
| EG (1) | EG25382A (es) |
| ES (1) | ES2400003T3 (es) |
| IL (1) | IL199765A (es) |
| MX (1) | MX2009009708A (es) |
| PL (1) | PL2118174T3 (es) |
| RU (1) | RU2461584C2 (es) |
| WO (1) | WO2008110666A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011153353A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | The Board Of Trustees For The University Of Arkansas | Tocopherol derivatives and methods of use |
| CN103502325B (zh) | 2010-12-13 | 2016-08-10 | 塞特克技术公司 | 处理添加剂和其在旋转成型中的用途 |
| US11267951B2 (en) | 2010-12-13 | 2022-03-08 | Cytec Technology Corp. | Stabilizer compositions containing substituted chroman compounds and methods of use |
| WO2013188490A1 (en) * | 2012-06-13 | 2013-12-19 | Cytec Technology Corp. | Stabilizer compositions containing substituted chroman compounds and methods of use |
| US9530946B2 (en) * | 2013-04-12 | 2016-12-27 | Milliken & Company | Light emitting diode |
| MX379061B (es) | 2013-09-13 | 2025-03-04 | Bioventures Llc | Preparacion y uso de una composicion para la prevencion y mitigacion de los efectos de la radiacion. |
| US20160324914A1 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Tocol Pharmaceuticals, Llc | Use of rice bran oil distillate extract for prevention and mitigation of the effects of radiation |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3220972A (en) | 1962-07-02 | 1965-11-30 | Gen Electric | Organosilicon process using a chloroplatinic acid reaction product as the catalyst |
| US3410886A (en) * | 1965-10-23 | 1968-11-12 | Union Carbide Corp | Si-h to c=c or c=c addition in the presence of a nitrile-platinum (ii) halide complex |
| US3427271A (en) | 1966-11-04 | 1969-02-11 | Dow Corning | Novel organosilicon compositions |
| US3814730A (en) | 1970-08-06 | 1974-06-04 | Gen Electric | Platinum complexes of unsaturated siloxanes and platinum containing organopolysiloxanes |
| US3715334A (en) | 1970-11-27 | 1973-02-06 | Gen Electric | Platinum-vinylsiloxanes |
| US3775452A (en) | 1971-04-28 | 1973-11-27 | Gen Electric | Platinum complexes of unsaturated siloxanes and platinum containing organopolysiloxanes |
| US4288345A (en) | 1980-02-06 | 1981-09-08 | General Electric Company | Platinum complex |
| SU1004410A1 (ru) * | 1980-10-23 | 1983-03-15 | Предприятие П/Я Г-4236 | Способ получени олигометилфенилсилоксанов |
| US4421903A (en) | 1982-02-26 | 1983-12-20 | General Electric Company | Platinum complex catalysts |
| CA1262000A (en) | 1985-02-27 | 1989-09-26 | Isaburo Fukawa | Process for preparing crystalline aromatic polyetherketones |
| SU1512982A1 (ru) * | 1987-03-05 | 1989-10-07 | Государственный научно-исследовательский институт химии и технологии элементоорганических соединений | Способ получени полиорганосилоксандиолов |
| US5034278A (en) * | 1988-07-28 | 1991-07-23 | Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation | Tree resistant compositions |
| JP3524674B2 (ja) * | 1995-11-24 | 2004-05-10 | 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 | オルガノポリシロキサン組成物およびその製造方法 |
| DE19631227C1 (de) | 1996-08-02 | 1998-04-23 | Byk Chemie Gmbh | Cyclische Siloxane und deren Verwendung als Benetzungshilfsmittel und Schaumstabilisatoren |
| EP0854162A3 (en) * | 1997-01-21 | 1998-12-09 | Dow Corning Corporation | Silyl ester initiators for ring opening polymerization of cyclosiloxanes |
| GB9703552D0 (en) * | 1997-02-20 | 1997-04-09 | Dow Corning | Polymerisation of cyclosiloxanes in the presence of fillers |
| GB9703554D0 (en) | 1997-02-20 | 1997-04-09 | Dow Corning | Polymerisation of cyclosiloxanes |
| FI107339B (fi) | 1998-06-30 | 2001-07-13 | Leiras Oy | Lääkeaineiden läpäisynopeutta säätävä kalvo tai matriisi |
| US6168782B1 (en) * | 1999-05-24 | 2001-01-02 | Dow Corning Corporation | Elastomeric silicone containing an active ingredient |
| US6284906B1 (en) * | 1999-10-12 | 2001-09-04 | University Of Southern California | Cyclotrisiloxanes, new siloxane polymers and their preparation |
| US6294634B1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-09-25 | Dow Corning Corporation | Organosilicon compositions from cyclosiloxanes |
| US6346553B1 (en) * | 2000-04-13 | 2002-02-12 | Archimica (Florida), Inc. | Alkylmethylsiloxane-dimethylsilicone polyalkylene oxide copolymers |
| US6784271B2 (en) * | 2001-01-10 | 2004-08-31 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Odorless modified silicone compound, cosmetic preparation containing the same, and method of purifying modified silicone compound having branch polymer comprising hydrophilic group |
| JP4718044B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2011-07-06 | 東レ・ダウコーニング株式会社 | 有機変性シリコーンからなる摩擦低減剤およびその製造方法 |
| US7101948B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-09-05 | Air Products And Chemicals, Inc. | Stabilizers to inhibit the polymerization of substituted cyclotetrasiloxane |
| US20050090607A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Dexcom, Inc. | Silicone composition for biocompatible membrane |
| DE10358306B8 (de) | 2003-12-08 | 2005-03-03 | Coty B.V. | Kosmetisches und dermatologisches Sauerstoff-Trägersystem, Verfahren zu dessen Herstellung sowie seine Verwendung |
-
2008
- 2008-03-11 ES ES08718566T patent/ES2400003T3/es active Active
- 2008-03-11 KR KR1020097018837A patent/KR101484509B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-11 WO PCT/FI2008/050113 patent/WO2008110666A1/en not_active Ceased
- 2008-03-11 PL PL08718566T patent/PL2118174T3/pl unknown
- 2008-03-11 JP JP2009553171A patent/JP5718573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-11 CA CA2675585A patent/CA2675585C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-11 MX MX2009009708A patent/MX2009009708A/es active IP Right Grant
- 2008-03-11 BR BRPI0806311A patent/BRPI0806311B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-11 RU RU2009137595/04A patent/RU2461584C2/ru active
- 2008-03-11 US US12/529,338 patent/US8044161B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-11 AU AU2008225731A patent/AU2008225731B2/en not_active Ceased
- 2008-03-11 EP EP08718566A patent/EP2118174B8/en active Active
- 2008-03-11 DK DK08718566.6T patent/DK2118174T3/da active
-
2009
- 2009-06-21 EG EG2009060947A patent/EG25382A/xx active
- 2009-07-08 IL IL199765A patent/IL199765A/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20100036079A1 (en) | 2010-02-11 |
| AU2008225731A1 (en) | 2008-09-18 |
| EG25382A (en) | 2011-12-22 |
| JP5718573B2 (ja) | 2015-05-13 |
| EP2118174A4 (en) | 2012-03-21 |
| DK2118174T3 (da) | 2013-02-25 |
| WO2008110666A1 (en) | 2008-09-18 |
| EP2118174A1 (en) | 2009-11-18 |
| US8044161B2 (en) | 2011-10-25 |
| PL2118174T3 (pl) | 2013-04-30 |
| BRPI0806311B1 (pt) | 2018-10-16 |
| CA2675585A1 (en) | 2008-09-18 |
| MX2009009708A (es) | 2009-09-24 |
| IL199765A0 (en) | 2010-04-15 |
| AU2008225731B2 (en) | 2012-11-22 |
| KR20090118964A (ko) | 2009-11-18 |
| KR101484509B1 (ko) | 2015-01-21 |
| HK1137187A1 (en) | 2010-07-23 |
| BRPI0806311A2 (pt) | 2011-09-06 |
| RU2009137595A (ru) | 2011-04-20 |
| EP2118174B8 (en) | 2013-01-02 |
| JP2010521547A (ja) | 2010-06-24 |
| IL199765A (en) | 2013-08-29 |
| EP2118174B1 (en) | 2012-11-21 |
| RU2461584C2 (ru) | 2012-09-20 |
| CA2675585C (en) | 2015-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2400003T3 (es) | Uso de tocoferol | |
| ES2901137T3 (es) | Procedimiento para la producción de polietersiloxanos enlazados a SiOC ramificados en la parte de siloxano | |
| US8008407B2 (en) | Process for preparing silicone polyethers | |
| US7655738B2 (en) | Polyhedral oligomeric silsesquioxane and carborane containing network polymers | |
| US20100249339A1 (en) | Method for producing branched sih functional polysiloxanes and the use thereof for producing sic- and sioc-linked, branched organomodified polysiloxanes | |
| Tasić et al. | Synthesis, structure and thermogravimetric analysis of alpha, omega-telechelic polydimethylsiloxanes of low molecular weight | |
| Isayeva et al. | Amphiphilic membranes crosslinked and reinforced by POSS | |
| EP3153540B1 (en) | Process for preparing linear carbosiloxane polymers | |
| CN101583653B (zh) | 生育酚的应用 | |
| EP1970397A1 (en) | Hydrophilic Polysiloxane Elastomers | |
| US8716411B2 (en) | Process for production of organopolysiloxane compound | |
| EP0292760B1 (en) | Organopolysiloxanes containing a phospholipid-like structure and a process for their preparation | |
| HK1137187B (en) | Use of tocopherol | |
| FI95919B (fi) | Menetelmä alkenyyliryhmän sisältävän organopolysiloksaanin valmistamiseksi | |
| EP2514784B1 (en) | Process for production of organopolysiloxane compound | |
| Efimov et al. | Polymerization of Hexamethylcyclotrisiloxane In Ammonia Initiated by Alcohols Of Different Structures | |
| SU744007A1 (ru) | Способ получени линейных органосилоксановых блоксополимеров | |
| WO2024243122A1 (en) | Polymerisation of siloxane polymers | |
| US20190031833A1 (en) | Method for producing polyorganosiloxanes having amino groups | |
| CN120966016A (zh) | 无酸氢硅氧烷平衡物的制备 | |
| SU767140A1 (ru) | Способ получени каучукоподобных сополимеров | |
| SU381269A1 (ru) | Способ получени полиорганосилоксанов | |
| Tiitinen | Hydrophilic peroxide-curable polysiloxane elastomers for drug delivery applications | |
| SU652195A1 (ru) | Разветвленные карборансилоксановые полимеры дл термостойких резин и герметиков и способ их получени |