CZ20004794A3 - Fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči - Google Patents

Description

Fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká fluorfenylových sloučenin a jejich derivátů vázaných k polymernimu nosiči, způsobů přípravy takovýchto sloučenin a jejich použití při syntéze amidů, peptidů, hydroxamových kyselin, aminů, uretanů, karbonátů, karbamátů, sulfonamidů a a-substituovaných karbonylových sloučenin na pevné fázi.

Dosavadní stav techniky

Způsoby syntézy na pevné fázi, při kterých je reakční činidlo imobilizováno na polymerním materiálu, který je inertní k použitým reakčním činidlům a reakčním podmínkám, a který je rovněž nerozpustný v použitém médiu, jsou důležité syntetické nástroje pro přípravu amidů a peptidů a pro provádění různých přeměn funkčních skupin. Popis mnoha způsobů syntézy peptidů na pevné fázi je možné nalézt v publikacích: J. M. Steward a J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2^nd Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984); J. Meienhofer, Porsxional Proteins and Peptides, vol. 2, str. 46, Academie Press (New York), 1973; a E. Atherton a R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press v Oxford University Press (Oxford, 1989). Použití syntézy na pevné fázi při přípravě nepeptidových sloučenin bylo popsáno v publikaci: Leznoff, C. C., Acc. Chem. Res., 11, 327-333 (1978). Použití reakčních činidel vázaných k polymernimu nosiči při přeměnách funkčních skupin bylo popsáno v publikacích: A. Akelah a D. C. Sherrington, Application'of · ·....... -......... -arj • ·

Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem. Rev._f 81, 557-587 (1981) a W. T. Ford a E. C. Blossey, Polymer Supported Reagents, Polymer Supported Catalysts, and Polymer Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed., Academie Press, lne., 193-212 (1987). Použití reakčních činidel vázaných k polymernímu nosiči při oxidačních reakcích bylo popsáno v publikacích: J. M. J. Frechet a spolupracovníci, J. Org. Chem., 43, 2618 (1978) a G. Cainelli a spolupracovnici, J. Am. Chem. Soc., 98, 6737 (1976). Použití reakčních činidel vázaných k polymernímu nosiči při halogenačních reakcích bylo popsáno v publikacích: J. M. J. Frechet a spolupracovníci, J. Macromol. Sci. Chem., A-11, 507 (1977) a D. C. Sherrington a spolupracovníci, Eur. Polym. J. , 13, 73, (1977). Použití reakčních činidel vázaných k polymernímu nosiči při epoxidačních reakcích bylo popsáno v publikacích: J. M. J. Frechet a spolupracovníci, Macromolecules, Q_, 130 (1975) a C. R. Harrison a spolupracovníci, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1009 (1974). Použití reakčních činidel vázaných k polymernímu nosiči při acylačních reakcích bylo popsáno v publikacích: Μ. B. Shambhu a spolupracovníci, Tet. Lett., 1627 (1973) a Μ. B. Shambhu a spolupracovníci, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 619 (1974). Použití reakčních činidel vázaných k polymernímu nosiči při Wittigových reakcích bylo popsáno v publikaci: S. V. McKinley a spolupracovníci, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 134 (1972).

Reakční činidla vázaná k polymernímu nosiči jsou rovněž široce používána při kombinatorické syntéze a při přípravě kombinatorických knihoven. Podrobnější informace týkající se tohoto využití reakčních činidel vázaných k polymernímu nosiči je možné nalézt v publikacích: F. Balkenhohl a spolupracovníci, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, 2288-2337 (1996) a L. A. Thompson a spolupracovníci, Chem. Rev., 96, 555-600 (1996).

4-Hydroxy-tetrafluorfenoxylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči vzorce

byly popsány v publikaci: H. Shao a spolupracovníci, Abstrakt číslo 072, Development of TFP Resin for Combinatorial Library Synthesis, Division of Organic Chemistry, 213^th ACS National Meeting, 13. až 17. dubna 1997.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká fluorfenylových sloučenin vázaných k polymernímu nosiči obecného vzorce (I)

je pevný nosič;

• · je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu

-L-SO2-, skupinu

-l-nr₃so₂-, skupinu , skupinu skupinu a skupinu je chemická vazba, skupina skupina nebo skupina /

je číslo 1 až 5;

je číslo 0, 1 nebo

2;

je atom fluoru, skupina OW nebo skupina SO₂Z;

D je skupina CH nebo atom dusíku

W je atom vodíku, tripyrrolidinofosfoniová skupina, skupina C(O)V, skupina C(O)R_a, skupina C(O)NR_bR_c, skupina C(O)OR_a, skupina SO₂R_a nebo skupina

R₁₂---NH

V	je	atom	chloru	nebo imidazol-l-ylová	skupina;
Y	je	atom	kyslíku	nebo skupina NR3;
z	je	atom	chloru,	hydroxylová skupina,	skupina OR,

nebo skupina NR_aRi;

R_a a R_f jsou nezávisle na sobě alifatické nebo aromatické skupiny;

Rb a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu;

Ri je skupina CH₂R_f;

R_o, Ri a R₂ jsou substituenty kruhového systému, nebo R_o a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu;

R₃ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

r₄, R₅, Rg a R? jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a • · ti.

R_n 3 R12 jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo arylové skupiny.

Fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu mají oproti jiným reakčním činidlům používaným při syntéze na pevné fázi tu výhodu, že přítomnost atomu fluoru v ortho poloze k substituentu B umožňuje absolutní stanovení množství fluorfenylové sloučeniny vázané k povrchu polymerního nosiče, přičemž toto stanovení je možné provést pomocí ¹⁹F NMR. Velké rozdíly v chemických posunech, které je možné pozorovat ve spektrech, a které jsou způsobeny měnícím se okolím atomu fluoru v uvedené ortho poloze, přičemž tyto rozdíly jsou závislé na tom, zda uvedenou chemickou skupinou je fenolátový anion, fenolová skupina nebo fenolesterová skupina, jsou velmi užitečné pro monitorování rozsahu navázání reakčních činidel k tetrafluorovému polymeru (označovanému dále zkratkou TFP z anglického tetrafluoro polymer). Postup reakcí prováděných na fluorfenylových sloučeninách vázaných k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu je rovněž možné monitorovat pomocí ¹⁹F NMR, která je tak užitečnou analytickou metodou používanou při optimalizaci reakčních podmínek. Tato metoda je zvlášť užitečná v případě aktivovaných sulfonátových esterů, kdy neexistuje jednoduchý diagnostický IČ signál, pomocí kterého by bylo možné tuto reakci monitorovat.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je aktivovaný fluorfenylester vázaný k polymernimu nosiči obecného vzorce

je alifatická nebo aromatická skupina;

je pevný nosič;

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, s kupinu

O

-^l'A skupinu -L-NR3SO2-

skupinu skupinu /~λ

O

II

a je chemická vazba, skupina

je číslo 1 až 5;

, nebo skupina

—L-D N-C— skupinu

Y je skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Rq a R_x spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R4 a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy amidu obecného vzorce ^r-A

I ^Rc kde

R_a je alifatická nebo aromatická skupina; a

R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernimu nosiči obecného vzorce

kde je alifatická nebo aromatická skupina;

R_a

je pevný nosič;

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu

-L-NR3SO2-, skupinu —L, skupinu skupinu a skupinu skupinu skupina

, nebo skupina r

je chemická vazba, je číslo 1 až 5;

♦ · • · • · • ·· · • · ·· • ·

·· ·· • 9 9 9 • 9 9 9 je skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R_o a R₃ spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, Rg a R7 jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu se sloučeninou obecného vzorce HNR_bR_c.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči obecného vzorce

kde je alifatická nebo aromatická skupina;

A je pevný nosič;

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO2-,

9· •9 •9

999 9

999 • 1999 • 9 • ·» •«9 • 9·

99

9 «

*

O

X skupinu -L-NR3SO2-, skupinu —L— s kupinu , skupinu

Z—_χ O skupinu D N—S _a skupinu ~ť )_pO

T⁴ y=i=y ⁵ je chemická vazba, skupina /)—

R₆<^

R₅ r₄

I R₅ y=i=y skupina \ , nebo skupina

R?

r

je číslo 1 až 5;

je skupina NR₃;

Ro,

Ri

R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, Rg a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-hydroxyfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči obecného vzorce

A, Rq, Ri a R2 mají shora definovaný význam, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce

R_aCO₂H kde

R_a má shora definovaný význam, případně v přítomnosti aktivačního činidla vybraného ze skupiny zahrnující diisopropylkarbodiimid v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu a bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBroP®) v přítomnosti triethylaminu (TEA).

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy aminu obecného vzorce

• · · · kde

R_a je alifatická nebo aromatická skupina; a

R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-(oxysulfonyl)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

SO₃R_a kde má shora definovaný význam;

Ra

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂~, skupinu

skupinu -L-NR3SO2-

f , skupinu

• · · · 9

skupinu

je chemická vazba,

nebo skupina je číslo 1 až 5;

• · • 9

a skupinu

skupina

Y je skupina NR₃; a

Ro, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu;

se sloučeninou obecného vzorce HNR_bR_c.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

4-(oxysulfonyl)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

F • · kde

R_a je alifatická nebo aromatická skupina;

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO2-, skupinu

skupinu

nebo skupina je číslo 1 až 5;

skupinu -L-NR3SO2-

, skupinu f

a skupinu

skupina

je skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, R₆ a R7 jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci fluorfenyl-4sulfonylchloridu vázaného k polymernímu nosiči obecného vzorce kde

, A, Rq, Ri s hydroxysloučeninou kde

R_a má shora

Dalším aspektem sulfonamidu obecného

a R2

mají shora definovaný význam, obecného vzorce

R_aOH definovaný význam.

předmětného vynálezu je způsob přípravy vzorce

• · · · kde

R_a je alifatická nebo aromatická skupina; a

R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-(sulfonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

kde je alifatická nebo aromatická skupina;

R_a

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO2-,

skupinu -L-NR3SO2-

, skupinu

P • · · · /—\ 9 skupinu )_pO

R₄ je chemická vazba, skupina ~ Vx /), ^{J ť}

RzA je číslo 1 až 5;

je skupina NR3;

f

Ro,

Ri

R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Rq a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, R₆ a R7 jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu s aminosloučeninou obecného vzorce HNR_bR_c.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

4-(sulfonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce • ·· · • · kde je

Ra

je je

alifatická

nebo aromatická pevný nosič;

skupina;

vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-,

O skupinu -L-NR3SO2-, skupinu ' skupinu /—\ 9 skupinu //\^-C \_í/) ' Φ ,^R5 s kupinu je chemická vazba, skupina _p > /) rXg ^R7 f

je číslo 1 až 5;

je skupina NR3;

Roz Ri a R2 jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Rq a R_x spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, Rg a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-hydroxyfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce kde

mají shora definovaný význam, se sulfonylchloridem obecného vzorce

R_aSO₂Cl v přítomnosti zásady.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

4-(sulfonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce • · kde je

R_a

je

alifatická nebo aromatická skupina; a pevný nosič;

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-,

O skupinu -L-NR3SO2-, skupinu __L, skupinu ,—v ⁰ /\ II , skupinuD )p je číslo 1 až 5;

je skupina NR₃;

R_o, Ri a R2 jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R_o a Ri spolu se sousedními • 0 atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, R₆ a R7 jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-hydroxyfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

kde , A, R_o, Ri a R₂ mají shora definovaný význam, se sulfonovou kyselinou obecného vzorce

R_aSO₃H kde

R_a má shora definovaný význam.

• ·

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

4- (sulfonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

kde
Ra	je	alifatická nebo aromatická skupina;
Θ	je	pevný nosič;

Ά je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR₃SO₂-, skupinu

skupinu skupinu o

II /—\

L-D N-S— ΜΊρΟ

R₄ r₅ l=y je chemická vazba, skupina j/ ·

je číslo 1 až 5;

Y je skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R_o a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoři šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, Rg a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoři šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-hydroxyfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

kde

mají shora definovaný význam, s anhydridem sulfonové kyseliny obecného vzorce (R_aSO₂)₂O.

4

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce kde

T je skupina R_a0- nebo skupina R_dR_eN-;

R_a je alifatická nebo aromatická skupina; a

R_b, R_c, R_d a R_e jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, nebo R_d a R_e spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-(aminokarbonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

je pevný nosič;

<*· « «· ♦ · • «

99 ·· « 4··· «· e

V · ♦9

9 99

9 9Λ

9999 ·»· je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR₃SO₂-, skupinu

skupinu

-SK skupinu skupinu s kupinu je chemická vazba, skupina je číslo 1 až 5;

je skupina NR₃;

Ro, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu, s alkoholem obecného vzorce

R_aOH kde

R_a má shora definovaný význam, nebo se sloučeninou obecného vzorce

R_dR_eNH kde

R_d a R_e mají shora definovaný význam, v přítomnosti zásady.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce

O

U-^ORa kde

U je skupina R_f0- nebo skupina R_bR_cN-;

R_a a Rf jsou nezávisle na sobě alifatické nebo aromatické skupiny; a

R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4 -(oxykarbonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

kde	alifatická nebo aromatická skupina;
Ra	je
©	je	pevný nosič;
A	je	vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO2-, 0
	skupinu -L-NR3SO2-, skupinu _L__/\ ,

skupinu	0	, skupinu	/---\ n -L-D N-C—
skupinu	/—\ 9 —L-D N-S— Mdpo	a skupinu

skupina

*7 je chemická vazba,

nebo skupina je číslo 1 až 5;

Y je skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R_o a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, Rg a R7 jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu s alkoholem obecného vzorce

RfOH kde

R_f má shora definovaný význam, nebo se sloučeninou obecného vzorce

R_bR_cNH kde

R_b a R_c máji shora definovaný význam.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

4-(aminokarbonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

je pevný nosič;

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR3SO2-, skupinu

, skupinu

skupinu

a skupinu je chemická vazba, skupina

R7 nebo skupina s kupina

m je číslo 1 až 5;

Y je skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R_o a R_x spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu,

R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_o spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje přeměnu 4-hydroxyfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

F kde

A, R_o, Ri a R2 mají shora definovaný význam, na 4-(karbonyloxy)fluorfenylovou sloučeninu vázanou k polymernímu nosiči obecného vzorce

O o-^-v kde je atom chloru nebo imidazol-l-ylová skupina; a reakci uvedené 4-(karbonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

se sloučeninou obecného vzorce

R_bR_cNH kde

R_b a R_c mají shora definovaný význam, případně v přítomnosti zásady.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

4-(aminokarbonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

kde

A je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR3SO2-, skupinu

, skupinu

skupinu —L-D N-S—

a skupinu

je chemická vazba, skupina

R7 nebo skupina skupina

m je číslo 1 až 5;

Y je skupina NR₃;

κ.

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R_o a R_x spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R5, ^r6 a R7 jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu,

R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-hydroxyfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

kde , A, R_o, Ri a R₂ mají shora definovaný význam, • · s karbamoylchloridem obecného vzorce

O

Cl——NR_bR_c kde

R_b a R_c mají shora definovaný význam, případně v přítomnosti zásady.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

-(aminokarbonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

^Rb

N

H

A je pevný nosič;

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR₃SO₂-, skupinu

, skupinu

—\ 9
skupinu —L—D N-S—	a skupinu

je chemická vazba,

R„

nebo skupina je číslo 1 až 5;

skupina

je skupina NR3;

Ro, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu,

R_b je alifatická nebo aromatická skupina, přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-hydroxyfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímú nosiči obecného vzorce

F • · kde , a, Ro, Ri a R2 mají shora definovaný význam, s isokyanátem obecného vzorce

O=C=N-R_b kde

R_b má shora definovaný význam, případně v přítomnosti zásady.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy disubstituovaného aminu obecného vzorce kde

R_a je alifatická nebo aromatická skupina;

Ri skupina CH₂Rf; a

R_f je alifatická nebo aromatická skupina, přičemž tento způsob zahrnuje reakci N,N-disubstituovaného fluorfenyl-4-sulfonamidu vázaného k polymernimu nosiči obecného vzorce • 4 • 9

γλ₂ kde

R_a a Ri máji shora definovaný význam;

® je pevný nosič;

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR₃SO₂-, skupinu

skupinu

O

, skupinu f

/—\ 9
skupinu θ\ tΛ π v 'pO	a skupinu

je chemická vazba, skupina

je číslo 1 až 5;

nebo skupina

T⁴ i

rA|-/~

Ry f

Y je skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R_o a R_x spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, R_s a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu;

s thiolem.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

N,N-disubstituovaného fluorfenyl-4-sulfonamidu vázaného k polymernímu nosiči obecného vzorce kde

i

Ra	je	alifatická nebo
Ri	je	skupina CH2Rf
Rf	je	alifatická nebo
7)	je	pevný nosič;

aromatická skupina;

aromatická skupina;

A je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR₃SO₂-, skupinu

skupinu skupinu

O

/—\ 9

D N-C

a skupinu

je chemická vazba,

nebo skupina je číslo 1 až 5;

s kupina

je skupina NR₃;

Ro, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu • · přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-fluorfenylsulfonylchloridu vázaného k polymernimu nosiči obecného vzorce

kde

A, Ro, Ri 3 R2 mají shora definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce

H₂NR_a kde

R_a má shora definovaný význam, za vzniku N-substituované 4-(aminosulfonvl)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči obecného vzorce

SO₂NHR_a a přeměnu této N-substituované 4-(aminosulfonyl)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči na uvedenou

N,N-disubstituovanou 4-(aminosulfonyl)fluorfenylovou sloučeninu vázanou k polymernimu nosiči.

• ·

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

4-hydroxyfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

je pevný nosič;

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR3SO2-, skupinu

skupinu , skupinu r

skupinu

a skupinu

je číslo 1 až 5;

Y je skupina NR3;

R_o, Ri a R2 jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a R₄ spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R₅, R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-fluorfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce kde

mají shora definovaný význam, s hydroxidem.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

4-fluorfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce • · kde

A je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR₃SO₂-, skupinu

skupinu skupinu skupinu skupinu

Rg je chemická vazba, skupina r₄ r₅ skupina R₆-^j_y \ , nebo skupina

f je číslo 1 až 5;

skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a R₂ spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R5, Rg a R7 jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu přičemž tento způsob zahrnuje acylaci sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

4-fluorfluorbenzoylchloridem obecného vzorce kde

Ro, Rj a R₂

mají shora definovaný význam.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

4-fluorfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

F • ·

je pevný nosič;

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR3SO2-, skupinu

skupinu skupinu skupinu skupinu je chemická vazba, skupina

R₄ f

z)----\ skupina ^R6 ' ^nebo skupina

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Rq a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoři šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu;

R₃ je atom vodíku; a

R₄, R5, R-6 a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu přičemž tento způsob zahrnuje reakci polymerního nosiče obsahujícího aminoskupiny obecného vzorce

s 4-fluorfluorfenylsulfonylchloridem obecného vzorce kde

Ro/ Ri a R₂

mají shora definovaný význam, v přítomnosti zásady.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy

4-hydroxyfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

OH * ·· ·· ·· ♦ · · 9 9 99 • · · · ·9

9 9 9 9 9·

9 9 9 99

999 9999 9999

kde
Θ	je pevný nosič;
A	je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO2-,
	skupinu -L-NR3SO2-, skupinu	0

O

, skupinu

skupinu

a skupinu

je chemická vazba,

nebo skupina je číslo 1 až 5;

skupina

je skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a R₄ spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu;

R₃ atom vodíku; a

.1 .·*.

• · β « • · • · · · · · ·

R₄, R5, Re a R? jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu;

přičemž tento způsob zahrnuje reakci polymerního nosiče obsahujícího aminoskupiny obecného vzorce

s 4-hydroxyfluorfenylkarboxylovou kyselinou obecného vzorce

kde

R_o, Ri a R₂ mají shora definovaný význam.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy kyseliny fluorfenyl-4-sulfonové vázané k polymernimu nosiči obecného vzorce

je pevný nosič;

• ··	η λ ·	9 9	9 9
•« · ·	9 9 9	9	9 ·	9 9
· · ·	9	9	• ·	• t
• · · · ·	9 9		9 9 9	· t
* ·	9 9		9 9	• ·
99 9 9 9	99 9 999	9	9 9	99

je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR3SO₂~, skupinu

skupinu , skupinu skupinu a skupinu í⁴ R /Ύί je chemická vazba, skupina _ // , ^J R₆A_I2/

R, r₅

je číslo 1 až 5;

je skupina NR3;

Ro,

Ri

R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a R_x spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R5, R_e a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu, a * · · ·· · «3 · a · ··· • · · · ·· • · φ « · ·a • · » · ·· «44444· 4 49 9 přičemž tento způsob zahrnuje reakci 4-fluorfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči obecného vzorce

kde

R_o, Ri a R₂ mají shora definovaný význam, s ekvivalentním množstvím S0₃~.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy fluorfenyl-4-sulfonylchloridu vázaného k polymernimu nosiči obecného vzorce

SO₂CI kde

Q je pevný nosič;

A je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-,

O skupinu -L-NR₃SO₂-, skupinu

skupinu

O

, skupinu

O

II skupinu ^R5 skupina r

je číslo 1 až 5;

je skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobe substituenty kruhového systému, nebo R_o a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

Ru R5, R6 a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu;

přičemž tento způsob zahrnuje reakci kyseliny fluorfenyl-4sulfonové vázané k polymernimu nosiči obecného vzorce kde • ♦ · * ·9 9 ··« · ♦ ··9

9 9 9 99 ««<·*£ • 9 9 9 99

9999999 9 9· ·

Ro, Ri a R₂ máji shora definovaný význam, s chloridem anorganické kyseliny.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy α-substituované karbonylové sloučeniny obecného vzorce

O

R_h kde

R_a je alifatická nebo aromatická skupina;

R_g je atom vodíku, alifatická nebo aromatická skupina a

R_h je alifatická nebo aromatická skupina;

přičemž tento způsob zahrnuje reakci aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči obecného vzorce kde

o o-JL

OR_a • · • · • · • · · • · je alifatická nebo aromatická skupina;

R_a

Ά je vybrána ze skupiny zahrnujici skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR3SO2-, skupinu

skupinu z

/ \ II
skupinu	\ m a skupinu \ )p0

je chemická vazba, skupina skupina

nebo skupina

L-D N-C— \__in ^v φ

Z

je číslo 1 až 5;

Y je skupina NR₃;

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo Ro a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

R₄, R5, Rg a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R5 spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu;

s uhlíkovým nukleofilem obecného vzorce RiR_mCH~.

Definice pojmů

Pokud není uvedeno jinak, mají pojmy použité v celém popisu předmětného vynálezu následující význam:

Pojmem „pevný nosič se rozumí podkladový materiál, který je inertní k reakčním činidlům a reakčním podmínkám popsaným v tomto textu, který je zároveň v podstatě nerozpustný v použitém médiu. Jako příklad pevného nosiče je možné uvést anorganické podkladové materiály, jako je křemelina, silikagel a porézní sklo s regulovanou velikostí pórů; organické polymery, jejichž skupina zahrnuje polystyren, včetně 1 až 2 procentního ko-polystyrendivinylbenzenu (gelové formy) a 20 až 40 procentního ko-polystyrendivinylbenzenu (makroporézní formy), polypropylen, polyethylenglykol, polyakrylamid, celulosu apod.; a směsné anorganicko-polymerní kompozice, jako je polyakrylamid nanesený do matrice tvořené částicemi ·

křemeliny. Podrobnější informace je možné nalézt v publikaci J. M. Steward a J. D. Young: Solid Phase Peptide Synthesis, 2. vydání, Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984).

Dále pojem „pevný nosič zahrnuje shora popsaný pevný nosič, který je připojen k druhému inertnímu nosiči, jako jsou částice popsané v publikaci: Technical Manual, Multipin® SPOC, Chiron Technologies (1995) a v odkazových materiálech uvedených v této publikaci, který je tvořen oddělitelnými svrchními vrstvami na bázi polyethylenu nebo polypropylenu roubovaného methakrylátovým kopolymerem funkcionalizovaným aminoskupinami a inertním jádrem.

Dále pojem „pevný nosič zahrnuje polymerní nosiče, jako jsou polyethylenglykolové nosiče popsané v publikaci: Janda a spolupracovníci, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 95/16918 (S. Brenner), které jsou rozpustné v mnoha rozpouštědlech, ale které je možné vysrážet z roztoku přidáním srážecího rozpouštědla.

Pojmem „polyfluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči se rozumí shora definovaný pevný nosič, který je chemicky modifikovaný způsobem známým v dané oblasti techniky, takže do jeho struktury je zahrnuto mnoho fluorfenylových skupin. Uvedené fluorfenylové skupiny jsou kovalentně vázány přímo k pevnému nosiči nebo spojeny s pevným nosičem prostřednictvím kovalentní vazby přes spojovací skupinu. Fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu jsou v tomto popisu znázorňované obecným vzorcem

R₂

F

• 9»	• 9 9	9 9	• 9
9 9 9 ·	• ·	• 9 9	9	• 9
9 9 ·	•	• ·	•	9 9
• ·♦» »	•	9 & 9	•	• 9
• ·	9	9 9	•	• 9
• 99 · ·			< 9	9 9

kde

A, Ro, Ri, R₂ a B mají význam uvedený v tomto popisu, a

je shora definovaný pevný nosič, nebo kombinace pevného nosiče a spojovací skupiny.

Pojmem „polyfluorfenylová skupina se rozumí sloučenina obecného vzorce

kde

A, R_o, Ri, R₂ a B mají význam uvedený v tomto popisu.

Pojmem „spojovací skupina neboli „linker se rozumí skupina, přes kterou může být shora uvedená fluorfenylová skupina kovalentně spojena s uvedeným pevným nosičem. Tato spojovací skupina je v podstatě inertní k reakčním činidlům a zde popsaným reakčním podmínkám a obvykle zahrnuje inertní polymerní materiál, jako je polyethylenglykol (PEG, který se rovněž běžně označuje jako polyoxyethylen).

Pojmem „skupina chránící aminoskupinu se rozumí snadno odštěpitelná skupina, která se v dané oblasti techniky používá pro ochráněni aminoskupiny proti nežádoucí reakci během syntetických postupů, a kterou je možné selektivně odštěpit. V dané oblasti techniky je dobře známé použití N-chránících skupin pro chránění skupin proti nežádoucím reakcím během • · · » Μ · · · · • · · · · · « 0 0 0«· r η · ♦ · * ♦ · · ··

Οο ····(·· · 9 0 · ♦· • · ·· · · ·· syntézního postupu a mnoho těchto chránících skupin je popsáno například v publikaci T. H. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York (1991), která je zde zahrnuta jako odkazový materiál. Skupina výhodně používaných N-chránících skupin zahrnuje acylové skupiny, jako je formylová skupina, acetylová skupina, chloracetylová skupina, trichloracetylová skupina, o-nitrofenylacetylová skupina, o-nitrofenoxyacetylová skupina, trifluoracetylová skupina, acetoacetylová skupina, 4-chlorbutyrylová skupina, isobutyrylová skupina, o-nitrocinnamoylová skupina, pikolinoylová skupina, acylisothiokyanátová skupina, aminokaproylová skupina, benzoylová skupina apod.; acyloxyskupiny, jako je methoxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina, 2,2,2-trifluorethoxykarbonylová skupina,

2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, terč, butyloxykarbonylová skupina (BOC),

1,1-dimethylpropinyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina (CBZ), p-nitrofenylsulfinylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina,

2,4-dichlorbenzyloxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina (Alloc) apod.

Pojmy „skupina chránící karboxylovou skupinu a „skupina chránící kyselinu se rozumí snadno odštěpitelná skupina, která se v dané oblasti techniky používá pro ochránění karboxylové skupiny (-CO₂H) proti nežádoucí reakci během syntetických postupů, a kterou je možné selektivně odštěpit. V dané oblasti techniky je dobře známé použití skupin chránících karboxylovou skupinu a mnoho těchto chránících skupin je popsáno například v publikaci T. H. Greene a P. G.

« ♦ • ·

-J

M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York (1991), která je zde zahrnuta jako odkazový materiál. Jako příklad skupiny používané pro chránění karboxylových skupin je možné uvést methoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, substituovanou a nesubstituovanou fenacylovu skupinu, 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, terč, butylovou skupinu, cinnamylovou skupinu, substituovanou a nesubstituovanou benzylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, allylovou skupinu apod., a amidové a hydrazidové skupiny, jejichž skupina zahrnuje N,N-dimethylovou skupinu, 7-nitroindolylovou skupinu, hydrazidovou skupinu,

N-fenylhydrazidovou skupinu apod. Zvlášť výhodně se pro chránění karboxylových skupin používá terč, butylová skupina a benzylová skupina.

Pojmem „uhlíkový nukleofil, používaným v tomto popisu, se rozumí volný elektronový pár přítomný na atomu uhlíku.

Pojmem „skupina chránící hydroxylovou skupinu se rozumí snadno odštěpitelná skupina, která se v dané oblasti techniky používá pro ochránění hydroxylové skupiny proti nežádoucí reakci během syntetických postupů, a kterou je možné selektivně odštěpit. V dané oblasti techniky je dobře známé použití skupin chránících hydroxylovou skupinu a mnoho těchto chránících skupin je popsáno například v publikaci T. H. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York (1991), která je zde zahrnuta jako odkazový materiál. Jako příklad skupiny používané pro chránění karboxylových skupin je možné uvést methyletherovou skupinu, substituovanou methyletherovou «

·

9 9 · 9 9 ··

9·· · © · · · 99

9 9 9 9 94 • 99 9 9 <999999 99©9 skupinu, jako je methoxymethyl (MOM) etherová skupina, methylthiomethyl (MTM) etherová skupina, 2-methoxyethoxymethyl (MEM) etherová skupina, bis(2-chlorethoxy)methyletherová skupina, tetrahydropyranyl (THP) etherová skupina, tertahydrothiopyranyletherová skupina, 4-methoxytetrahydropyranyletherová skupina, 4-methoxytetrahydrothiopyranyletherová skupina, tetrahydrofuranyletherová skupina, tetrahydrothiofuranyletherová skupina apod.; substituovanou ethyletherovou skupinu, jako je 1-ethoxyethyletherová skupina, l-methyl-l-methoxyethyletherová skupina, 2-(fenylselenyl)ethyletherová skupina, terč, butylethyletherová skupina, allyletherová skupina, benzyletherová skupina, o-nitrobenzyletherová skupina, trifenylmethyletherová skupina, a-naftyldifenylmethyletherová skupina, p-methoxyfenyldifenylmethyletherová skupina, 9-( 9-fenyl-10-oxo)anthranyl (tritylon) etherová skupina apod.; silyletherovou skupinu, jako je trimethylsilyl (TMS) etherová skupina, isopropyldimethylsilyletherová skupina, terč, butyldimethylsilyl (TBDMS) etherová skupina, terč, butyldifenylsilyletherová skupina, tri-p-xylylsilyletherová skupina, triisopropylsilyletherová skupina apod.; esterovou skupinu, jako je formiátová skupina, acetátová skupina, trichloracetátová skupina, fenoxyacetátová skupina, isobutyrátová skupina, pivaloátová skupina, adamantoátová skupina, benzoátová skupina,

2,4,6-trimethylbenzoátová skupina apod.; a karbonátovou skupinu, jako je methylkarbonátová skupina,

2,2,2-trichlorethylkarbonátová skupina, allylkarbonátová skupina, p-nitrofenylkarbonátová skupina, benzylkarbonátová skupina, p-nitrobenzylkarbonátová skupina, S-benzylthiokarbonátová skupina apod.

• ·

Pojmem „aminokyselina se v tomto popisu rozumí aminokyselina vybraná ze skupiny zahrnující přírodní a syntetické aminokyseliny definované v tomto textu.

Pojmem „přírodní aminokyselina se rozumí a-aminokyselina vybraná ze skupiny zahrnující alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, lysin, arginin, histidin, kyselinu aspartovou a kyselinu glutamovou.

Pojmem „syntetická aminokyselina se rozumí aminokyselina, pro kterou neexistuje kodon nukleové kyseliny. Jako příklad syntetické kyseliny je možné uvést D-izomery přírodních α-aminokyselin uvedených výše; Abu (kyselinu aminomáselnou), Aib (kyselinu aminoisomáselnou), bAib (kyselinu

3-aminoisomáselnou), Nva (norvalin), β-Ala, Aad (kyselinu 2-aminoadipovou), bAad (kyselinu 3-aminoadipovou), Abu (kyselinu 2-aminomáselnou), Gaba (kyselinu γ-aminomáselnou), Acp (kyselinu 6-aminokapronovou), Dbu (kyselinu

2,4-diaminomáselnou), kyselinu α-aminopimelovou, TMSA (trimethylsilyl-Ala), alle (allo-isoleucin),

Nle (norleucin), terč. Leu, Cit (citrulin), Orn (ornithin), Dpm (kyselinu 2,2'-diaminopimelovou), Dpr (kyselinu

2,3-diaminopropionovou), a- nebo β-Nal, Cha (cyklohexyl-Ala), hydroxyprolin, Sar (sarkosin) apod.; cyklické aminokyseliny; N“-alkylované aminokyseliny, jako je MeGly (N“-methylglycin) a EtGly (N“-ethylglycin); a aminokyseliny, ve kterých a-atom uhlíku nese dva substituenty tvořící postranní řetězce.

Pojmem „ekvivalentní aminokyselina se rozumí aminokyselina, kterou může být nahrazena jiná aminokyselina v peptidech podle předmětného vynálezu, přičemž touto záměnou nedojde ke znatelné ztrátě funkce tohoto peptidů. Při provádění takovýchto změn se záměna podobných aminokyselin provádí na základě vzájemné podobnosti substituentů obsažených v postranním řetězci spočívající například v jejich velikosti, náboji, hydrofilicitě, hydropaticitě a hydrofobicitě, jak je popsáno v tomto textu.

Pojmem „peptid a „polypeptid se rozumí polymer, ve kterém jsou monomerními jednotkami zbytky přírodních nebo syntetických aminokyselin, které jsou vzájemně spolu spojeny amidovými vazbami. Pojem „základní peptidový řetězec se rozumí série amidových vazeb, kterými jsou pospojovány uvedené aminokyselinové zbytky. Pojmem „ aminokyselinový zbytek se rozumí jednotlivá aminokyselinová jednotka, která je součástí struktury peptidů nebo polypeptidů.

Pojmem „alifatický se rozumí zbytek odvozený od nearomatické vazby C-H odštěpením atomu vodíku. Takovýto alifatický zbytek může být dále substituovaný dalšími alifatickými nebo aromatickými zbytky, jejichž definice je uvedena v tomto textu. Jako příklad alifatické skupiny je možné uvést alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocyklenylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, aralkyloxyalkylovou skupinu, aralkyloxykarbonylalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkinylovou skupinu, aralkyloxyalkenylovou skupinu, heteroaralkenylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, heteroaralkyloxyalkenylovou skupinu, heteroaralkyloxyalkylovou skupinu, heteroaralkinylovou skupinu, kondenzovanou arylcykloalkylovou skupinu, kondenzovanou heteroarylcykloalkylovou skupinu, kondenzovanou arylcykloalkenylovou skupinu, kondenzovanou heteroarylcykloalkenylovou skupinu, kondenzovanou arylheterocyklylovou skupinu, kondenzovanou heteroarylheterocyklylovou skupinu, kondenzovanou arylheterocyklenylovou skupinu, kondenzovanou heteroarylheterocyklenylovou skupinu apod.

Pojmem „aromatický se rozumí zbytek obsahující jednu nebo více skupin atomů v cyklickém uspořádání, které obsahuje oblaka delokalizovaných π elektronů nad a pod rovinou tvořenou uvedenými atomy; dále musí uvedené oblaky π elektronů obsahovat celkem (4q+2) π elektronů, přičemž q je jakékoli celé kladné číslo. Pojem „aromatický zahrnuje jak arylové, tak heteroarylové kruhy definované v tomto textu. Uvedený arylový nebo heteroarylový kruh může být dále substituovaný dalšími alifatickými nebo aromatickými zbytky, jejichž definice je uvedena v tomto textu. Jako příklad aromatické skupiny je možné uvést arylovou skupinu, kondenzovanou cykloalkenylarylovou skupinu, kondenzovanou cykloalkylarylovou skupinu, kondenzovanou heterocyklylarylovou skupinu, kondenzovanou heterocyklenylarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, kondenzovanou cykloalkylheteroarylovou skupinu, kondenzovanou cykloalkenylheteroarylovou skupinu, kondenzovanou heterocyklenylheteroarylovou skupinu, kondenzovanou heterocyklylheteroarylovou skupinu a podobně.

Pojmem „acylová skupina se rozumí skupina H-CO- nebo alkyl-CO- skupina, ve které alkylová skupina má zde uvedený význam. Výhodné acylové skupiny obsahují nižší alkylovou ·♦ skupinu. Jako přiklad acylové skupiny je možné uvést formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propanoylovou skupinu, 2-methylpropanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu a palmitoylovou skupinu.

Pojmem „acylaminoskupina se rozumí acyl-NH- skupina, ve které acylová skupina má zde uvedený význam.

Pojmem „alkenoylová skupina se rozumí alkenyl-COskupina, ve které alkenylová skupina má zde uvedený význam.

Pojmem „alkenylová skupina se rozumí lineární nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina obsahující od 2 do přibližně 15 atomů uhlíku, která obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Výhodná alkenylová skupina obsahuje od 2 do přibližně 12 atomů uhlíku; ještě výhodnější alkenylová skupina obsahuje od 2 do přibližně 4 atomů uhlíku. Uvedená alkenylová skupina může být případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami, jejichž definice je uvedena v tomto textu. Jako příklad alkenylové skupiny je možné uvést ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, n-butenylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, 3-methylbut-2enylovou skupinu, n-pentenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu, cyklohexylbutenylovou skupinu a decenylovou skupinu.

Pojmem „alkenylenylová skupina se rozumí dvouvazná skupina odvozená od lineárního nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Jako příklad alkenylenylové skupiny

je možné uvést skupinu -CH=CH-, skupinu -CH₂CH=CH-, skupinu -C(CH₃)=CH-, skupinu -CH₂CH=CHCH₂- a podobně.

Pojmem „alkenyloxylová skupina se rozumí alkenyl-Oskupina, ve které alkenylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako příklad alkenyloxylové skupiny je možné uvést allyloxylovou skupinu nebo 3-butenyloxylovou skupinu.

Pojmem „alkoxylová skupina se rozumí alkyl-O- skupina, ve které alkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako příklad alkoxylové skupiny je možné uvést methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, n-propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, n-butoxylovou skupinu, heptoxylovou skupinu a podobně.

Pojmem „alkoxyalkylenylová skupina se rozumí alkyl-Oalkylenylová skupina, ve které alkylová skupina a alkylenylová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Jako příklad alkoxyalkylenylové skupiny je možné uvést methoxyethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, n-butoxymethylovou skupinu a cyklopentylmethyloxyethylovou skupinu.

Pojmem „alkoxyalkoxylová skupina se rozumí alkyl-Oalkylenyl-O- skupina. Jako příklad alkoxyalkoxylové skupiny je možné uvést methoxymethoxylovou skupinu, methoxyethoxylovou skupinu, ethoxyethoxylovou skupinu a podobně.

Pojmem „alkoxykarbonylová skupina se rozumí esterová skupina, tj. alkyl-O-CO- skupina, ve které alkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako příklad alkoxykarbonylové skupiny je možné uvést methoxykarbonylovou skupinu, • ·· · ···· ··

9 · 9 99 9 9 9 999

9 9 · · · 9 ·· • 999 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99

999 99 999 9999 99 99 ethoxykarbonylovou skupinu, terč, butyloxykarbonylovou skupinu a podobně.

Pojmem „alkoxykarbonylalkylenylová skupina se rozumí alkyl-O-CO-alkylenylová skupina, ve které alkylová skupina a alkylenylová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Jako příklad alkoxykarbonylalkylové skupiny je možné uvést methoxykarbonylmethylovou skupinu a ethoxykarbonylmethylovou skupinu methoxykarbonylethylovou skupinu a podobně.

Pojmem „alkylová skupina se rozumí uhlovodíková skupina, která může být lineární nebo větvená, a která může obsahovat ve svém řetězci od přibližně 1 do přibližně 20 atomů uhlíku. Výhodné alkylové skupiny obsahují ve svém řetězci od 1 do přibližně 12 atomů uhlíku. Pojmem větvená se rozumí, že k lineárnímu alkylovému řetězci je připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. Pojmem „nižší alkylová skupina se rozumí alkylová skupina obsahující od přibližně 1 do 4 atomů uhlíku, která může být lineární nebo větvená. Uvedená alkylová skupina může být substituována jedním nebo více „substituenty alkylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé, a jejichž skupina zahrnuje atom halogenu, cykloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu nebo heteroaralkyloxykarbonylovou skupinu. Jako příklad alkylové skupiny je možné uvést methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou

9 9 9 99

9 9 99

9 9 9 99

9 9 99

9999 9999 skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terč, butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, 3-pentylovou skupinu, methoxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, methoxykarbonylethylovou skupinu, benzyloxykarbonylmethylovou skupinu a pyridylmethyloxykarbonylmethylovou skupinu.

Pojmem „alkylenylová skupina se rozumí uhlovodíková skupina, která může být lineární nebo větvená, a která může obsahovat ve svém řetězci od přibližně 1 do přibližně 20 atomů uhlíku. Uvedená alkylenylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty alkylové skupiny, jejichž definice byla uvedena výše. Výhodnými alkylenylovými skupinami jsou nižší alkylenylová skupiny, které obsahují od 1 do přibližně 4 atomů uhlíku. Jako příklad alkylenylové skupiny je možné uvést methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu a podobně.

Pojmem „alkylsulfinylová skupina se rozumí alkyl-SOskupina, ve které alkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Výhodnými alkylsulfinylovými skupinami jsou takové alkylsulfinylové skupiny, ve kterých uvedenou alkylovou skupinou je nižší alkylová skupina.

Pojmem „alkylsulfonylová skupina se rozumí alkyl-SCuskupina, ve které alkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Výhodnými alkylsulfonylovými skupinami jsou takové alkylsulfonylové skupiny, ve kterých uvedenou alkylovou skupinou je nižší alkylová skupina.

Pojmem „alkylsulfonylkarbamoylová skupina se rozumí alkyl-SO₂-NH-CO- skupina, ve které alkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Výhodnými alkylsulfonylkarbamoylovými skupinami jsou takové alkylsulfonylkarbamoylové skupiny, ve kterých uvedenou alkylovou skupinou je nižší alkylová skupina.

Pojmem „alkylthioskupina se rozumí alkyl-S- skupina, ve které alkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Výhodnými alkylthioskupinami jsou takové alkylthioskupiny, ve kterých uvedenou alkylovou skupinou je nižší alkylová skupina. Jako příklad alkylthioskupiny je možné uvést methylthioskupinu, ethylthioskupinu, isopropylthioskupinu, heptylthioskupinu a podobně.

Pojmem „alkinylová skupina se rozumí lineární nebo rozvětvená alifatická uhlovodíková skupina obsahující od 2 do přibližně 15 .atomů uhlíku, která obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Výhodné alkinylové skupiny obsahují od 2 do přibližně 12 atomů uhlíku. Ještě výhodnější alkinylové skupiny obsahují od 2 do přibližně 4 atomů uhlíku. Pojmem „nižší alkinylová skupina se rozumí alkinylová skupina obsahující od 2 do přibližně 4 atomů uhlíku. Uvedená alkinylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty alkylové skupiny, které byly definovány v předcházejícím textu. Jako příklad alkinylové skupiny je možné uvést ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu, n-butinylovou skupinu, 2-butínylovou skupinu,

3-methylbutinylovou skupinu, n-pentinylovou skupinu, heptinylovou skupinu, oktinylovou skupinu, decinylovou skupinu a podobně.

Pojmem „alkinylenylová skupina se rozumí dvouvazná skupina odvozená odštěpením dvou atomů uhlíku od lineárního

• · ·· · nebo rozvětveného acyklického uhlovodíkového řetězce, který obsahuje trojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Jako příklad alkinylenylové skupiny je možné uvést skupinu -C=C-, skupinu -CH₂-CsC-, skupinu -C^c-CH (CH₃) - a podobně.

Pojmem „alkinyloxylová skupina se rozumí alkinyl-Oskupina, ve které alkinylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako příklad alkinyloxylové skupiny je možné uvést propinyloxylovou skupinu, 3-butinyloxylovou skupinu a podobně.

Pojmem „alkinyloxyalkylenylová skupina se rozumí alkinylO-alkylenylová skupina, ve které alkinylová skupina a alkylenylová skupina mají význam uvedený v tomto textu.

Pojmem „amidinová skupina nebo „amidin se rozumí skupina obecného vzorce íj^r8 —C-NHR⁹ kde

R⁸ je atom vodí ku; skupina obecného vzorce R¹⁰O₂C-, kde

R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo heteroaralkylová skupina;

skupina obecného vzorce R¹⁰O-; skupina obecného vzorce R¹⁰C(O)-; kyanoskupina; alkylová skupina; nitroskupina; nebo aminoskupina a

R⁹ je atom vodíku; alkylová skupina; aralkylová skupina; a heteroaralkylová skupina.

Pojmem „aminoskupina se rozumí skupina obecného vzorce

Y¹Y²N kde

Y¹ a Y² jsou nezávisle na sobě atomy vodíku; acylové skupiny; nebo alkylové skupiny, nebo Y¹ a Y² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří čtyř- až sedmičlennou azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu.

Jako konkrétní příklad aminoskupiny je možné uvést aminoskupinu (H₂N~), methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu a podobně.

Pojmem „aminoalkylenylová skupina se rozumí aminoalkylenylová skupina, ve které aminoskupina a alkylenylová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad aminoalkylenylové skupiny je možné uvést aminomethylovou skupinu, aminoethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu a podobně.

Pojmem „aralkenylová skupina se rozumí aryl-alkenylenová skupina, ve které arylová skupina a alkenylenylová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Výhodné aralkenylové skupiny obsahují nižší alkenylové skupiny. Jako příklad konkrétní aralkenylové skupiny je možné uvést 2-fenethenylovou skupinu.

• · • ·

Γ ··« ·

·· ··

Pojmem „aralkyloxylová skupina se rozumí aralkyl-Oskupina, ve které aralkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako příklad konkrétní aralkyloxylové skupiny je možné uvést benzyloxylovou skupinu, naft-l-ylmethoxylovou skupinu, naft-2-ylmethoxylovou skupinu a podobně.

Pojmem „aralkyloxyalkylenylová skupina se rozumí aralkylO-alkylenylová skupina, ve které aralkylová skupina a alkylenylová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Jako příklad konkrétní aralkyloxyalkylenylové skupiny je možné uvést benzyloxyethylovou skupinu.

Pojmem „aralkyloxykarbonylová skupina se rozumí aralkyl-O-CO- skupina, ve které aralkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako příklad konkrétní aralkyloxykarbonylové skupiny je možné uvést benzyloxykarbonylovou skupinu.

Pojmem „aralkyloxykarbonylalkylová skupina se rozumí aralkyloxykarbonylová skupina vázaná k základnímu řetězci molekuly přes alkylenovou skupinu. Jako příklad konkrétní aralkyloxykarbonylalkylové skupiny je možné uvést benzyloxykarbonylmethylovou skupinu, benzyloxykarbonylethylovou skupinu.

Pojmem „aralkylová skupina se rozumí aryl-alkylenylová skupina. Výhodné aralkylové skupiny obsahují nižší alkylové skupiny. Jako příklad konkrétní aralkylové skupiny je možné uvést benzylovou skupinu, 2-fenethylovou skupinu, naftalenmethylovou skupinu a podobně.

• ·

Pojmem „aralkyloxyalkenylenylová skupina se rozumí aralkyl-O-alkenylenylová skupina, ve které aralkylová skupina a alkenylenylová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Jako příklad konkrétní aralkyloxyalkenylenylové skupiny je možné uvést 3-benzyloxyallylovou skupinu.

Pojmem „aralkylsulfonylová skupina se rozumí aralkyl-SO₂~ skupina, ve které aralkylová skupina má význam uvedený v tomto textu.

Pojmem „aralkylsulfinylová skupina se rozumí aralkyl-SOskupina, ve které aralkylová skupina má význam uvedený v tomto textu.

Pojmem „aralkylthioskupina se rozumí aralkyl-S- skupina, ve které aralkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako příklad aralkylthioskupiny je možné uvést benzylthios kupinu.

Pojmem „aroylová skupina se rozumí aryl-CO- skupina, ve které arylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad aroylové skupiny je možné uvést benzoylovou skupinu, naft-l-oylovou skupinu a naft-2-oylovou skupinu.

Pojmem „arylová skupina nebo „aryl se rozumí aromatický monocyklický nebo polycyklický kruhový systém obsahující od 6 do přibližně 14 atomů uhlíku, výhodně od přibližně 6 do přibližně 10 atomů uhlíku. Uvedená arylová skupina může být případně substituována jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo odlišné a jejichž význam je definován v tomto textu. Jako konkrétní

	• ·· ·· · «	• 99 99 · (»
r	73	• · · • ·«· • ·	• t) • · · · 9 »
	příklad arylové skupiny je možné uvést	fenylovou	skupinu a

naftylovou skupinu.

Pojmem „aralkinylová skupina se rozumí arylalkinylenylová skupina, ve které arylová skupina a alkinylenylová skupina mají zde uvedený význam. Jako konkrétní příklad aralkinylové skupiny je možné uvést fenylacetylenylovou skupinu a 3-fenylbut-2-inylovou skupinu.

Pojmem „aryldiazoskupina se rozumí aryl-N=N- skupina, ve které arylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad aryldiazoskupiny je možné uvést fenyldiazoskupinu a naftyldiazoskupinu.

Pojmem „arylkarbamoylová skupina se rozumí aryl-NHCOskupina, ve které arylová skupina má význam uvedený v tomto textu.

Pojmem „karbamoylová skupina se rozumí skupina obecného vzorce yVncokde

Y¹ a Y² mají shora definovaný význam.

Jako konkrétní příklad karbamoylové skupiny je možné uvést karbamoylovou skupinu (H₂NCO-), dimethylaminokarbamoylovou skupinu (MeaNCO-) a podobně.

Pojmem „kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované arylové a .i ,·'’. .: .··, .··. .··.

• · · · · · · · c • 999 9 · ······ • 9 99 9999

999 99 999 9999 99 ·9 cykloalkenylové skupiny, jejichž definice byly uvedeny výše, odštěpením atomu vodíku z cykloalkenylové části molekuly. Ve výhodných kondenzovaných arylcykloalkenylových skupinách je arylovou skupinou fenylová skupina a cykloalkenylové skupina obsahuje v kruhu od přibližně 5 do přibližně 6 atomů. Uvedená kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž pojem „substituent kruhového systému''' má význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad kondenzované arylcykloalkenylové skupiny je možné uvést 1,2-dihydronaftylenovou skupinu, indenovou skupinu a podobně, které jsou k základnímu řetězci vázány přes nearomatický atom uhlíku.

Pojmem „kondenzovaná cykloalkenylarylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované arylcykloalkenylové skupiny, jejíž definice byla uvedena výše, odštěpením atomu vodíku z arylové části molekuly. Jako konkrétní příklad kondenzované cykloalkenylarylová skupiny je možné uvést stejné skupiny jako byly uvedeny v případě arylcykloalkenylové skupiny, s tím rozdílem, že uvedené skupiny jsou k základnímu řetězci vázány přes aromatický atom uhlíku.

Pojmem „kondenzovaná arylcykloalkylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované arylové a cykloalkylové skupiny, jejichž definice byly uvedeny výše, odštěpením atomu vodíku z cykloalkylové části molekuly. Ve výhodných kondenzovaných arylcykloalkylových skupinách je arylovou skupinou fenylová skupina a cykloalkylové skupina obsahuje v kruhu od přibližně 5 do přibližně 6 atomů. Uvedená kondenzovaná arylcykloalkylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, • 9 · · •· e 4 ·· • 4 4

99

9 • · • · přičemž pojem „substituent kruhového systému má význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad kondenzované arylcykloalkylové skupiny je možné uvést 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu a podobně, která je k základnímu řetězci vázána přes nearomatický atom uhlíku.

Pojmem „kondenzovaná cykloalkylarylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované arylcykloalkylové skupiny, jejíž definice byla uvedena výše, odštěpením atomu vodíku z arylové části molekuly. Jako konkrétní příklad kondenzované cykloalkylarylové skupiny je možné uvést stejné skupiny jako byly uvedeny v případě arylcykloalkylové skupiny, s tím rozdílem, že uvedené skupiny jsou k základnímu řetězci vázány přes aromatický atom uhlíku.

Pojmem „kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované arylové a heterocyklenylové skupiny, jejichž definice byly uvedeny výše, odštěpením atomu vodíku z heterocyklenylové části molekuly. Ve výhodných kondenzovaných arylheterocyklenylových skupinách je arylovou skupinou fenylová skupina a heterocyklenylové skupina obsahuje v kruhu od přibližně 5 do přibližně 6 atomů. Předponou aza, oxa nebo thia před názvem heterocyklenylové části uvedené kondenzované arylheterocyklenylové skupiny je vyjádřeno, že tato heterocyklenylové skupina obsahuje jako součást kruhu alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Uvedená kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž pojem „substituent kruhového systému má význam uvedený v tomto textu. Atom dusíku nebo siry, který je součástí uvedené heterocyklenylové skupiny, může být případně

• φφφφ φ φ φφφ φφ • φ φ φφφ φ

φφφ φφφφ • φ φ φ φ φ φφ : :::

Φ φ φφ • ř> φφ oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Jako konkrétní příklad kondenzované arylheterocyklenylové skupiny je možné uvést 3H-indolinylovou skupinu, ΙΗ-2-oxochinolylovou skupinu, 2H-l-oxoisochinolylovou skupinu, 1,2-dihydrochinolinylovou skupinu, 3,4-dihydrochinolinylovou skupinu, 1,2-dihydroisochinolinylovou skupinu, 3,4-dihydroisochinolinylovou skupinu a podobně, které jsou k základnímu řetězci vázány přes nearomatický atom uhlíku nebo, pokud je to možné, přes atom dusíku.

Pojmem „kondenzovaná heterocyklenylarylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované arylheterocyklenylové skupiny, jejíž definice byla uvedena výše, odštěpením atomu vodíku z arylové části molekuly. Jako konkrétní příklad kondenzované heterocyklenylarylové skupiny je možné uvést stejné skupiny jako v případě kondenzované arylheterocyklenylové skupiny, s tím rozdílem, že uvedené skupiny jsou k základnímu řetězci vázány přes aromatický atom uhlíku.

Pojmem „kondenzovaná arylheterocyklylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované arylové a heterocyklylové skupiny, jejichž definice byly uvedeny výše, odštěpením atomu vodíku z heterocyklylové části molekuly. Ve výhodných kondenzovaných arylheterocyklylových skupinách je arylovou skupinou fenylová skupina a heterocyklylové skupina obsahuje v kruhu od přibližně 5 do přibližně 6 atomů. Předponou aza, oxa nebo thia před názvem heterocyklylové části uvedené kondenzované arylheterocyklylové skupiny je vyjádřeno, že tato heterocyklylové skupina obsahuje jako součást kruhu alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Uvedená kondenzovaná arylheterocyklylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž pojem „substituent kruhového systému má význam uvedený v tomto textu. Atom dusíku nebo síry, který je součástí uvedené heterocyklylové skupiny, může být případně oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Jako konkrétní příklad kondenzované arylheterocyklylové skupiny je možné uvést indolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinovou skupinu, 1H-2,3-dihydroisoindolylovou skupinu, 2,3-dihydrobenz[f]isoindolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[f]isoindolylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[g]isochinolinylovou skupinu a podobně, které jsou k základnímu řetězci vázány přes nearomatický atom uhlíku nebo přes atom dusíku.

Pojmem „kondenzovaná heterocyklylarylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované arylheterocyklylové skupiny, jejíž definice byla uvedena výše, odštěpením atomu vodíku z heterocyklylové části molekuly. Jako konkrétní příklad kondenzované heterocyklenylarylové skupiny je možné uvést stejné skupiny jako v případě kondenzované arylheterocyklylové skupiny, s tím rozdílem, že uvedené skupiny jsou k základnímu řetězci vázány přes aromatický atom uhlíku.

Pojmem „karboxylová skupina nebo „karboxy se rozumí skupina HO(O)C- (tj. karboxylová kyselina).

Pojmem „karboxyalkylová skupina nebo „karboxyalkyl se rozumí H0₂C-alkylenylová skupina, ve které alkylenylová skupina má význam uvedený v tomto textu.Konkrétním příkladem karboxyalkylové skupiny je karboxymethylová skupina a karboxyethylová skupina.

Pojmem „cykloalkoxylová skupina se rozumí cykloalkyl-Oskupina, ve které cykloalkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Konkrétním příkladem cykloalkoxylové skupiny je cyklopentyloxylová skupina, cyklohexyloxylová skupina a podobně.

Pojmem „cykloalkylová skupina se rozumí nearomatický mono- nebo polycyklický systém obsahující přibližně 3 až přibližně 10 atomů uhlíku, výhodně přibližně 5 až přibližně 10 atomů uhlíku. Výhodné cykloalkylová skupiny obsahují v cyklu přibližně 5 až přibližně 6 atomů. Uvedená cykloalkylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo odlišné a jejichž význam je uveden v tomto textu. Jako konkrétní příklad monocyklické cykloalkylové skupiny je možné uvést cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu a podobně. Jako konkrétní příklad polycyklické cykloalkylové skupiny je možné uvést 1-dekalin, norbornylovou skupinu, adamantylovou skupinu a podobně.

Pojmem „cykloalkenylová skupina se rozumí nearomatický mono- nebo polycyklický systém obsahující přibližně 3 až přibližně 10 atomů uhlíku, výhodně přibližně 5 až přibližně 10 atomů uhlíku, který zároveň obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Výhodné cykloalkenylové skupiny obsahují v cyklu přibližně 5 až přibližně 6 atomů. Uvedená cykloalkenylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být

999 9999

• · · · • · · · • · · * • · 9 * « 9 9 i ·· stejné nebo odlišné a jejichž význam je uveden v tomto textu. Jako konkrétní příklad monocyklické cykloalkenylové skupiny je možné uvést cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, cykloheptenylovou skupinu a podobně. Jako konkrétní příklad polycyklické cykloalkenylové skupiny je možné uvést norbornylenylovou skupinu.

Pojmem „cykloalkylenylová skupina se rozumí dvouvazná, nasycená karbocyklická skupina obsahující od přibližně 4 do přibližně 8 atomů uhlíku. Skupina výhodných cykloalkylenylových skupin zahrnuje 1,2-, 1,3-, nebo 1,4- cis nebo trans-cyklohexanylenové skupiny.

Pojmem „diazoskupina nebo „diazo se rozumí dvouvazný zbytek -N=N-.

Pojmem „chemická vazba se rozumí přímá vazba.

Pojmem „ethenylenová skupina se rozumí -CH=CH- skupina.

Pojmem „halo nebo „atom halogenu se rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Pojmem „heteroaralkenylová skupina se rozumí heteroarylalkenylenylová skupina, ve které heteroarylová skupina a alkenylenylová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Výhodné heteroaralkenylové skupiny obsahují nižší alkenylenové skupiny. Jako konkrétní příklad heteroaralkenylové skupiny je možné uvést 4-pyridylvinylovou skupinu, thienylethenylovou skupinu, pyridylethenylovou skupinu, imidazolylethenylovou skupinu, pyrazinylethenylovou skupinu a podobně.

« ·

Pojmem „heteroaralkylová skupina se rozumí heteroarylalkylenylová skupina, ve které heteroarylová skupina a alkylenylová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Výhodné heteroaralkylové skupiny obsahují nižší alkenylenové skupiny. Jako konkrétní příklad heteroaralkylové skupiny je možné uvést thienylmethylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, imidazolylmethylovou skupinu, pyrazinylmethylovou skupinu a podobně.

Pojmem „heteroaralkyloxylová skupina se rozumí heteroaralkyl-O- skupina, ve které heteroaralkylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad heteroaralkyloxylové skupiny je možné uvést 4-pyridylmethyloxylovou skupinu.

Pojmem „heteroaralkyloxyalkenylová skupina se rozumí heteroaralkyl-O-alkenylenová skupina, ve které heteroaralkylová skupina a alkenylenová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad heteroaralkyloxyalkenylové skupiny je možné uvést 4-pyridylmethyloxyallylovou skupinu.

Pojmem „heteroaralkyloxyalkylová skupina se rozumí heteroaralkyl-O-alkylenová skupina, ve které heteroaralkylová skupina a alkylenová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad heteroaralkyloxyalkylové skupiny je možné uvést 4-pyridylmethyloxyethylovou skupinu.

Pojmem „heteroaralkinylová skupina se rozumí heteroarylalkinylenová skupina, ve které heteroarylová skupina a alkinylenová skupina mají význam uvedený v tomto textu.

• ·

4' • · ·

• · • ♦ • · ·* ·Φ

Výhodné heteroaralkinylové skupiny obsahují nižší alkinylenové skupiny. Jako konkrétní příklad heteroaralkinylové skupiny je možné uvést pyrid-3-ylacetylenylovou skupinu, chinolin-3ylacetylenylovou skupinu, 4-pyridylethinylovou skupinu a podobně.

Pojmem „heteroaroylová skupina se rozumí heteroaryl-COskupina, ve které heteroarylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad heteroaroylové skupiny je možné uvést thiofenoylovou skupinu, nikotinoylovou skupinu, pyrrol-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridinoylovou skupinu a podobně.

Pojmem „heteroarylová skupina nebo „heteroaryl se rozumí aromatický mono- nebo polycyklický systém obsahující v cyklu přibližně 5 až přibližně 14 atomů, výhodně přibližně 5 až přibližně 10 atomů, přičemž jeden nebo více atomů tvořících kruhový systém je jiných než atom uhlíku, například atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Výhodné heteroarylové skupiny obsahují přibližně 5 až přibližně 6 atomů uhlíku. Uvedená „heteroarylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více „substituenty kruhového systému, které mohou být stejné nebo odlišné a jejichž význam je definován v tomto textu. Předponou aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové skupiny je vyjádřeno, že tato heteroarylová skupina obsahuje jako součást kruhu alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Atom dusíku heteroarylové skupiny může být oxidován na odpovídající N-oxid. Jako konkrétní příklad heteroarylové skupiny je možné uvést pyrazinylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, • · isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, imidazo[1,2-a]pyridinovou skupinu, imidazo[2,1-b]thiazolylovou skupinu, benzofurazanylovou skupinu, indolylovou skupinu, azaindolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thienopyridylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, thienopyrimidylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, imidazopyridylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, benzoazaindolylovou skupinu, nebo

1,2,4-triazinylovou skupinu.

Pojmem „heteroaryldiazoskupina nebo „heteroaryldiazo se rozumí heteroaryl-N=N- skupina, ve které heteroarylová skupina má význam definovaný v tomto textu.

Pojmem „kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované heteroarylové a cykloalkenylové skupiny, jejichž definice jsou uvedeny v tomto textu, odštěpením atomu vodíku z cykloalkenylové části molekuly. Ve výhodných kondenzovaných heteroarylcykloalkenylových skupinách jak heteroarylová skupina, tak cykloalkenylové skupina obsahuje v kruhu od přibližně 5 do přibližně 6 atomů. Předponou aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové skupiny je vyjádřeno, že tato heteroarylová skupina obsahuje jako součást kruhu alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Uvedená kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více „substituenty kruhového systému, jejichž definice je uvedena v tomto textu. Atom dusíku heteroarylové části uvedené heteroarylcykloalkenylové skupiny může být oxidován na odpovídající N-oxid. Jako konkrétní příklad kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny je možné uvést 5,β-dihydrochinolylovou skupinu,

5,6-dihydroisochinolylovou skupinu, 5,6-dihydrochinoxalinylovou skupinu, 5,6-dihydrochinazolinylovou skupinu,

4,5-dihydro-lH-benzimidazolylovou skupinu, 4,5-dihydrobenzoxazolylovou skupinu a podobně, které jsou k základnímu řetězci vázány přes nearomatický atom uhlíku.

Pojmem „kondenzovaná cykloalkenylheteroarylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny, jejíž definice byla uvedena výše, odštěpením atomu vodíku z heteroarylové části molekuly. Jako konkrétní' příklad kondenzované cykloalkenylheteroarylové skupiny je možné uvést stejné skupiny jako byly uvedeny v případě heteroarylcykloalkenylové skupiny, s tím rozdílem, že uvedené skupiny jsou k základnímu řetězci vázány přes aromatický atom uhlíku.

Pojmem „kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované heteroarylové a cykloalkylové skupiny, jejichž definice jsou uvedeny v tomto, textu, odštěpením atomu vodíku z cykloalkylové části molekuly. Ve výhodných kondenzovaných heteroarylcykloalkylových skupinách jak heteroarylové skupina, tak cykloalkylové skupina obsahuje v kruhu od přibližně 5 do přibližně 6 atomů. Předponou aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové skupiny je vyjádřeno, že tato heteroarylové skupina obsahuje jako • · r

součást kruhu alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Uvedená kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více „substituenty kruhového systému, jejichž definice je uvedena v tomto textu. Atom dusíku heteroarylové části uvedené heteroarylcykloalkylové skupiny může být oxidován na odpovídající N-oxid. Jako konkrétní příklad kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny je možné uvést 5,6,7,8-tetrahydrochinolinylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydroisochinolylovou skupinu,

5.6.7.8- tetrahydrochinoxalinylovou skupinu,

5.6.7.8- tetrahydrochinazolinylovou skupinu,

4.5.6.7- tetrahydro-lH-benzimidazolylovou skupinu,

4.5.6.7- tetrahydrobenzoxazolylovou skupinu, ΙΗ-4-oxa-l,5-diazanaftalen-2-onylovou skupinu,

1,3-dihydroimidazol-[4,5]-pyridin-2-onylovou skupinu a podobně, které jsou k základnímu řetězci vázány přes nearomatický atom uhlíku.

Pojmem „kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny, jejíž definice byla uvedena výše, odštěpením atomu vodíku z heteroarylové části molekuly. Jako konkrétní příklad kondenzované cykloalkylheteroarylové skupiny je možné uvést stejné skupiny jako byly uvedeny v případě heteroarylcykloalkylové skupiny, s tím rozdílem, že uvedené skupiny jsou k základnímu řetězci vázány přes aromatický atom uhlíku.

Pojmem „kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované heteroarylové a heterocyklenylové skupiny, jejichž definice jsou uvedeny v tomto textu, odštěpením atomu vodíku z heterocyklenylové části molekuly. Ve výhodných kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových skupinách jak heteroarylová skupina, tak heterocyklenylová skupina obsahuje v kruhu od přibližně 5 do přibližně 6 atomů. Předponou aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové nebo heterocyklenylové skupiny je vyjádřeno, že tato heteroarylová nebo heterocyklenylová skupina obsahuje jako součást kruhu alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Uvedená kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více „substituenty kruhového systému, jejichž definice je uvedena v tomto textu. Atom dusíku heteroarylové části uvedené heteroarylheterocyklenylové skupiny může být oxidován na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo síry heterocyklenylové části uvedené heteroarylheterocyklenylové skupiny může být oxidován na odpovídající N-oxid, respektive S-oxid nebo

S,S-dioxid. Jako konkrétní příklad kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny je možné uvést

7,8-díhydro[1,7]naftyridínylovou skupinu,

1,2-dihydro[2,7]naftyridínylovou skupinu,

6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylovou skupinu,

1,2-dihydro-l,5-naftyridínylovou skupinu,

1,2-dihydro-l,6-naftyridínylovou skupinu,

1.2- dihydro-l,7-naftyridínylovou skupinu,

1.2- dihydro-l,8-naftyridínylovou skupinu,

1.2- dihydro-2,6-naftyridínylovou skupinu a podobně, které jsou k základnímu řetězci vázány přes nearomatický atom uhlíku nebo atom dusíku.

Pojmem „kondenzovaná heterocyklenylheteroarylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny, jejíž definice byla uvedena výše, odštěpením atomu vodíku z heteroarylové části molekuly. Jako konkrétní příklad kondenzované heterocyklenylheteroarylové skupiny je možné uvést stejné skupiny jako byly uvedeny v případě heteroarylheterocyklenylové skupiny, s tím rozdílem, že uvedené skupiny jsou k základnímu řetězci vázány přes aromatický atom uhlíku nebo atom dusíku.

Pojmem „kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované heteroarylové a heterocyklylové skupiny, jejichž definice jsou uvedeny v tomto textu, odštěpením atomu vodíku z heterocyklylové části molekuly. Ve výhodných kondenzovaných heteroarylheterocyklylových skupinách jak heteroarylové skupina, tak heterocyklylové skupina obsahuje v kruhu od přibližně 5 do přibližně 6 atomů. Předponou aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové nebo heterocyklylové skupiny je vyjádřeno, že tato heteroarylové nebo heterocyklylové skupina obsahuje jako součást kruhu alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Uvedená kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více „substituenty kruhového systému, jejichž definice je uvedena v tomto textu. Atom dusíku heteroarylové části uvedené heteroarylheterocyklylové skupiny může být oxidován na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo síry heterocyklylové části uvedené heteroarylheterocyklylové skupiny může být oxidován na odpovídající N-oxid, respektive S-oxid nebo

S,S-dioxid. Jako konkrétní příklad kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny je možné uvést

2,3-dihydro-lH-pyrrol[3,4-b]chinolin-2-ylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydrobenz[b][1,7]naftyridin-2-ylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydrobenz[b] [1,6]naftyridin-2-ylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4—b]indol-2-ylovou skupinu,

1,2,3, 4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-ylovou skupinu,

2.3- dihydro-lH-pyrrolo[3,4-b]indol-2-ylovou skupinu,

1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-ylovou skupinu,

1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-ylovou skupinu, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-ylovou skupinu,

5,6,7,8-tetrahydro[1,7]naftyridinylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydro[2,7]naftyridinylovou skupinu,

2.3- dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridylovou skupinu,

3.4- dihydro-2H-l-oxa[4,6]diazanaftalenylovou skupinu,

4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylovou skupinu,

6,7-dihydro[5,8]diazanaftalenylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydro-[1,5]-naftyridinylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydro-[1,6]-naftyridinylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydro-[1,7]-naftyridinylovou skupinu,

1,2,3,4-tetrahydro-[1,8]-naftyridinylovou skupinu,

1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naftyridinylovou skupinu a podobně, které jsou k základnímu řetězci vázány přes nearomatický atom uhlíku nebo atom dusíku.

Pojmem „kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina se rozumí zbytek odvozený od kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny, jejíž definice byla uvedena výše, odštěpením atomu vodíku z heteroarylové části molekuly. Jako konkrétní příklad kondenzované heterocyklylheteroarylové skupiny je možné uvést stejné skupiny jako byly uvedeny v případě heteroarylheterocyklylové skupiny, s tím rozdílem, že uvedené skupiny jsou k základnímu řetězci vázány přes aromatický atom uhlíku nebo atom dusíku.

Pojmem „heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina nebo „heteroarylsulfonylkarbamoyl se rozumí heteroaryl-S0₂-NH-C0skupina, ve které heteroarylová skupina má význam uvedený v tomto textu.

Pojmem „heterocyklenylová skupina nebo „heterocyklenyl se rozumí nearomatický mono- nebo polycyklický systém obsahující v cyklu přibližně 3 až přibližně atomů, výhodně přibližně 5 až přibližně 10 atomů, přičemž jeden nebo více atomů tvořících kruhový systém je jiný než atom uhlíku, například atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a který zároveň obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku nebo mezi atomem uhlíku a dusíku. Výhodné heterocyklenylové skupiny obsahují v cyklu přibližně 5 až přibližně 6 atomů. Předponou aza, oxa nebo thia před názvem heterocyklenylové skupiny je vyjádřeno, že tato heterocyklenylová skupina obsahuje jako součást kruhu alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Uvedená heterocyklenylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více „substituenty kruhového systému, jejichž význam je definován v tomto textu. Atom dusíku nebo siry heterocyklenylové skupiny může být oxidován na odpovídající N-oxid, respektive S-oxid nebo S,S-dioxid. Jako konkrétní příklad monocyklické azaheterocyklenylové skupiny je možné uvést 1,2,3,4-tetrahydropyridinovou skupinu,

1,2-dihydropyridylovou skupinu, 1,4-dihydropyridylovou skupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridinovou skupinu,

1,4,5,6-tetrahydropyrimidinovou skupinu, 2-pyrrolinylovou skupinu, 3-pyrrolinylovou skupinu, 2-imidazolinylovou skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu a podobně. Jako konkrétní příklad oxaheterocyklenylové skupiny je možné uvést 3,4-dihydro-2Hpyranovou skupinu, dihydrofuranylovou skupinu, ··· · ♦ ··* ♦ 9 99 « 9 9«

9 9 99

9 99

99 9 fluordihydrofuranylovou skupinu a podobně. Jako konkrétní příklad polycyklické oxaheterocyklenylové skupiny je možné uvést 7-oxabicyklo[2.2.1]heptenylovou skupinu. Jako konkrétní příklad monocyklické thiaheterocyklenylové skupiny je možné uvést dihydrothiofenylovou skupinu, dihydrothiopyranylovou skupinu a podobně.

Pojmem „heterocyklylová skupina nebo „heterocyklyl se rozumí nearomatický nasycený mono- nebo polycyklický systém obsahující v cyklu přibližně 3 až přibližně 10 atomů, výhodně přibližně 5 až přibližně 10 atomů, přičemž jeden nebo více atomů tvořících kruhový systém je jiný než atom uhlíku, například atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Výhodné heterocyklylové skupiny obsahují v cyklu přibližně 5 až přibližně 6 atomů. Předponou aza, oxa nebo thia před názvem heterocyklylové skupiny je vyjádřeno, že tato heterocyklylová skupina obsahuje jako součást kruhu alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Uvedená heterocyklylová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více „substituenty kruhového systému, jejichž význam je definován v tomto textu. Atom dusíku nebo síry heterocyklylové skupiny může být oxidován na odpovídající N-oxid, respektive S-oxid nebo

S,S-dioxid. Jako konkrétní příklad monocyklické heterocyklylové skupiny je možné uvést 1,3-dioxolanylovou skupinu, 1,4-dioxanylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu a podobně. Jako konkrétní příklad monocyklické azaheterocyklylové skupiny je možné uvést piperidylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, r

thiomorfolinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu a podobně.

Pojmem „heterocyklylalkylová skupina nebo „heterocyklylalkyl se rozumí heterocyklyl-alkylenová skupina, ve které heterocyklylová a alkylenová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Výhodné heterocyklylalkylové skupiny obsahují nižší alkylenové skupiny. Jako konkrétní příklad heteroaralkylové skupiny je možné uvést tetrahydropyranylmethylovou skupinu.

Pojmem „heterocyklylalkyloxyalkylová skupina nebo „heterocyklylalkyloxyalkyl se rozumí heterocyklylalkyl-Oalkylenová skupina, ve které heterocyklylalkylová a alkylenová skupina mají význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad heterocyklylalkyloxyalkylové skupiny je možné uvést tetrahydropyranylmethyloxymethylovou skupinu.

Pojmem „heterocyklyloxylová skupina nebo „heterocyklyloxy se rozumí heterocyklyl-O- skupina, ve které heterocyklylová skupina má význam uvedený v tomto textu. Jako konkrétní příklad heterocyklyloxylové skupiny je možné uvést chinuklidyloxylovou skupinu, pentamethylensulfideoxylovou skupinu, tetrahydropyranyloxylovou skupinu, tetrahydrothiofenyloxylovou skupinu, pyrrolidinyloxylovou skupinu, tetrahydrofuranyloxylovou skupinu, 7-oxabicyklo[2.2.1]heptanyloxylovou skupinu, hydroxytetrahydropyranyloxylovou skupinu a podobně.

Pojmem „hydroxyalkylová skupina nebo „hydroxyalkyl se rozumí alkylová skupina, jejíž význam je definován v tomto

9

99 9 •9 •9 © 9 •9 • 999 textu, která je substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami. Výhodné hydroxyalkylové skupiny obsahují nižší alkylové skupiny. Jako konkrétní příklad hydroxyalkylové skupiny je možné uvést hydroxymethylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu.

O'

Pojmem „N-oxid se rozumí skupina — N⁺—·

Pojmem „fenoxylová skupina nebo „fenoxy se rozumí fenyl0- skupina, ve které je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, jejichž definice je obsažena v tomto textu.

Pojmem „fenylenová skupina nebo „fenylen se rozumí skupina -fenyl-, ve které je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, jejichž definice je obsažena v tomto textu.

Pojmem „fenylthioskupina nebo „fenylthio se rozumí fenyl-S- skupina, ve které je fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, jejichž definice je obsažena v tomto textu.

Pojmem „pyridyloxylová skupina nebo „pyridyloxy se rozumí pyridyl-O- skupina, ve které je pyridylový kruh případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, jejichž definice je obsažena v tomto textu.

Pojmem „substituent kruhového systému se rozumí substituent vázaný k aromatickému nebo nearomatickému ··· 9 kruhovému systému, který je vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aryloxylovou skupinu, aralkoxylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu (N0₂) , heteroarylsulfinylovou skupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocyklenylovou skupinu, aryldiazoskupinu, heteroaryldiazoskupinu, amidinovou skupinu, aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, karbamylovou skupinu, a sulfamylovou skupinu. Pokud je daný kruhový systém nasycený nebo částečně nasycený, potom shora uvedená skupina dále zahrnuje methylenovou skupinu (CH₂=) , oxoskupinu (0=), a thioxoskupinu (S=). Výhodným substituentem kruhového systému je atom vodíku, trifluormethylová skupina (CF₃) , atom fluoru, alkylová skupina, alkoxylová skupina, nitrilová skupina a nitroskupina (N0₂) .

Pojmem „sulfamylová skupina nebo „sulfamyl se rozumí skupina obecného vzorce

Y¹Y²NSO₂kde

Y¹ a Y² mají shora uvedený význam.

Jako konkrétní příklad sulfamylové skupiny je možné uvést aminosulfamoylovou skupinu (H₂NSO₂-) a dimethylaminosulfamoylovou skupinu (Me₂NSO₂-).

Způsob přípravy fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči obecného vzorce

kde

A je skupina -YC(O)- a

B je hydroxylová skupina, znázorňuje schéma 1.

Schéma 1

(J)’ ^R1' ^r2 ^{a r}3 mají zde uvedený význam ·

> ⁴ 4 4 · · 4444

444 4 · 4444444 44 4-4

Podle shora uvedeného schématu 1, polymerni nosič obsahující aminoskupiny (1) nebo polymerni nosič obsahující hydroxylové skupiny (4) reaguje s derivátem kyseliny

4-hydroxyfluorbenzoové (2) v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla, jako je dichlormethan, N,N-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) nebo tetrahydrofuran (THF), za vzniku 4-hydroxyfluorbenzamidové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (3) nebo 4-hydroxy fluorbenzoyloxysloučeniny vázané k polymernímu nosiči (5). Doba reakce se pohybuje v rozmezí od přibližně 2 do přibližně 24 hodin, podle povahy polymerního nosiče obsahujícího aminoskupiny a derivátu kyseliny 4-hydroxyfluorbenzoové, které spolu mají reagovat, dále podle povahy aktivačního činidla, použitého rozpouštědla a podle reakční teploty. K uvedené reakci dochází při teplotě od přibližně -10 °C do přibližně 50 °C, výhodně při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti. K aktivaci karboxylové skupiny se používá vhodné aktivační činidlo (seznam aktivačních činidel s konkrétními odkazy je uveden v publikaci Arrieta a spolupracovníci, Synn. Commun. 13,471, 1983), jako je isopropylchlorformiát v přítomnosti N-methylmorfolinu, diisopropylkarbodiimid (DIC) v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), diisopropylkarbodiimid (DIC) v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfonové (BOP-C1) v přítomnosti triethylaminu, bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBroP®) v přítomnosti triethylaminu (TEA), 2-(1-H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát (TBTU) v přítomnosti diisopropylethylaminu, N-hydroxysukcinimid v přítomnosti N,N'-dicyklohexylkabodiimidu (DCC), pyridiniové soli-Bu₃N, fenyldichlofosfát (PhOPOCl₂), 2-chlor-l, 3,5-trinitrobenzen • 9 ··· · ·· ·· • · * v pyridinu, polyfosfátester, chlorsulfonylisokyanát (C1SO₂NCO) , chlorsilan, MeSO₂Cl-Et₃N, Ph₃P-CCl₄ a podobně.

Výhodným polymerním nosičem obsahujícím aminoskupiny (1) pro přípravu 4-hydroxyfluorbenzamidových sloučenin vázaných k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu je aminomethylpolystyren. V závislosti na velikosti částic (200 nebo 400 mesh), obsahuje aminomethylpolystyren od přibližně 0,5 do přibližně 1,2 milimolu aminomethylových skupin/gram polymeru, respektive od přibližně 0,1 do přibližně 0,5 milimolu aminomethylových skupin/gram polymeru.

Výhodným polymerním nosičem obsahujícím hydroxylové skupiny (4) je hydroxymethylovaný polymemí nosič.

Při výhodném provedení způsobu přípravy 4-hydroxyfluorbenzamidové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (3) podle předmětného vynálezu je směs uvedeného derivátu kyseliny

4-hydroxyfluorbenzoové (2), aminomethylovaného polystyrenu, diisopropylkarbodiimidu (DIC) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) míchána přibližně 18 hodin v N,N-dimethylformamidu (DMF) při teplotě přibližně odpovídající teplotě místnosti. Vzniklá 4-hydroxyfluorbenzamidová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči (3) je následně odfiltrována, promyta jedním nebo více rozpouštědly a usušena.

Způsob přípravy fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce • · kde

A je skupina

D je skupina CH nebo atom dusíku a

B je hydroxylová skupina, znázorňuje schéma 2.

Schéma 2

Jak znázorňuje schéma 2, reakcí azacykloalkylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (6) s derivátem kyseliny 4-hydroxyfluorbenzoové (2) vzniká 4-hydroxyfluorbenzoyl-azacykloalkylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči (7). K reakci dochází v přítomnosti reakčních činidel a za podmínek popsaných u výše uvedeného schématu 1. Výhodnou azacykloalkylovou sloučeninou vázanou k polymernímu nosiči je (piperidinomethyl)polystyren znázorňovaný v tomto textu jako

(piperidinomethyl) polystyren

Způsob přípravy fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce kde

A

B je atom fluoru, hydroxylová skupina, skupina SO₃H nebo skupina SO2CI znázorňuje schéma 3.

Schéma 3

polystyren R/ ₈ ^F

A • φφ · · ♦ φ φ · φ • φ φ · φ φ φ φ · φ φ φ • · » · φ φφφφ φ φφφφ » φ φ · · · · • φ φφ φφφφ ··· ·· φφφ φφφφ φφ φφ

Jak je patrné ze schématu 3, dochází při Friedel-Craftsově acylaci polystyrenu derivátem 4-fluorfluorbenzoylchloridu (8) v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid železitý (FeCl₃), chlorid cíničitý (SnCl₄) nebo chlorid hlinitý (A1C1₃) , ve vhodném organickém rozpouštědle ke vzniku 4-fluorfluorbenzoylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (9). Reakcí sloučeniny (9) s hydroxidem vzniká 4-hydroxyfluorbenzoylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči (10).

Při výhodném provedení tohoto aspektu předmětného vynálezu je polystyren acylován derivátem 4-fluorbenzoylchloridu (8) v přítomnosti chloridu hlinitého (A1C1₃) v nitrobenzenu za vzniku 4-fluorfluorbenzoylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (9). Směs sloučeniny (9) ve směsi voda/cyklohexan je ponechána reagovat s hydroxidem sodným a tetrabutylamoniumhydrogensulfátem, způsobem popsaným v publikaci Feldman a spolupracovníci J. Org. Chem., 56(26), 7350-7354 (1991), za vzniku 4-hydroxyfluorbenzoylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (10).

Reakcí uvedené 4-fluorfluorbenzoylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (9) s ekvivalentem SO₃~ iontů jako například s disiřičitanem draselným, v přítomnosti zásady, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform, dochází ke vzniku kyseliny fluorbenzoyl-4-sulfonové vázané k polymernímu nosiči (11). Jako příklad zásady používané při tomto postupu je možné uvést diisopropylethylamin, pyridin, triethylamin, N-methylpiperidin a podobně. Reakcí kyseliny fluorbenzoyl-4-sulfonové vázané k polymernímu nosiči (11) s chloridem kyseliny, vybraným ze skupiny zahrnující kyselinu chlorsulfonovou, thionylchlorid,

• ··	• ··	··	• 4
·· · 4	• «4 4	• 4	• 4
• · ·	• ·	• ·	• ·
• 444 ·	• ·	• 4 ·	• ·
• ·	• 4	• ·	• 4
44 4 44	• 44 4444	··	• 4

oxalylchlorid a podobně, v inertním organickém rozpouštědle dochází ke vzniku 5,6-trifluorbenzoyl-4-sulfonylchloridu vázaného k polymernímu nosiči (12).

Způsob přípravy fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

kde

A

B je skupina -NR3SO2- a je atom fluoru nebo hydroxylová skupina znázorňuj e schéma 4.

Schéma 4 (J)~ NHR₃+ Cl polymer obsahující aminoskupiny (jT}-NHR34- c polymer obsahující aminoskupiny

F

ΌΗ • ·

100

999 ····

Jak je patrné ze schématu 4, reakci polymerniho nosiče obsahujícího aminoskupiny (1) s 4-hydroxyfluorfenylsulfonylchloridem vázaným k polymernímu nosiči (13) v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, pyridin, kollidin, triethylamin nebo diisopropylethylamin, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF), nebo N,N-dimethylformamid (DMF), dochází ke vzniku 4-hydroxyfluorfenylsulfonamidu vázaného k polymernímu nosiči (14). Uvedená reakce probíhá výhodně v dichlormethanu v přítomnosti kollidinu.

Podle jiného postupu reaguje polymerní nosič obsahující aminoskupiny (1) s 4-fluorfluorfenylsulfonylchloridem (15) za shora popsaných podmínek, přičemž touto reakcí dochází ke vzniku 4-fluorfluorfenylsulfonamidu vázaného k polymernímu nosiči (16), který je následně přeměněn na požadovaný 4-hydroxyfluorfenylsulfonamid vázaný k polymernímu nosiči (14) za podmínek analogických k podmínkám popsaným při přeměně sloučeniny (9) na sloučeninu (10) u shora uvedeného schématu 3.

Způsob přípravy fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

Ro

R'z ^F kde je skupina -C₆H₄- a < »»

101

B je atom fluoru, hydroxylové skupina, skupina SO3H nebo skupina SO2CI znázorňuje schéma 5.

Schéma 5

polystyren

Jak je patrné ze schématu 5, bromaci polystyrenu, například bromem v přítomnosti chloridu železitého (FeCl₃), Tl(OAc)₃ nebo fluoridu boritého (BF₃) , vzniká brómovaný polystyren (17). Výměnou halogenu za kov, například reakcí s alkylithiovým činidlem, jako n-butyllithium v benzenu nebo Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu (TMEDA); přidáním trimethylborátu; a kyselým zpracováním, vzniká póly

102 styrylboronová kyselina vázaná k polymernímu nosiči (18). Reakcí sloučeniny (18) s fluorfenylhalogenidem (19) za podmínek Suzukiho reakce (tj. v přítomnosti katalytického množství palladia v zásaditém prostředí; viz. publikace Frenette a spolupracovníci, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9177 a Brown a spolupracovníci, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 6331) vzniká

4-fluorfluorfenylová sloučenina vázaná k polystyrenu (20).

K přeměně sloučeniny (20) na 4-hydroxyfluorfenylovou sloučeninu vázanou k polystyrenu (21), kyselinu fluorfenyl-4sulfonovou vázanou k polystyrenu (22) nebo na fluorfenyl-4sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu (23) dochází za reakčních podmínek popsaných výše u schématu 3.

Způsob přípravy fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči obecného vzorce

kde

A je skupina -C6H₄SO₂- a

B je atom fluoru nebo hydroxylová skupina znázorňuje schéma 6, které popisuje přípravu 4-hydroxypolyfluorfenylsulfonyl-polystyrenu. Je zřejmé, že níže popsaný postup je možné snadno přizpůsobit pro přípravu dalších 4-hydroxyfluorfenylsulfonylových sloučenin vázaných k polymernímu nosiči.

! ,”

Ο 9 • ♦

Jak je znázorněno na shora uvedeném schématu 6, reakce thiopolystyrenu s hexafluorbenzenem vede k vytvořeni polyfluorfenylthio-polystyrenu (24). Uvedená reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, dioxan, N, N-dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO), v přítomnosti zásady, výhodně katalytického množství pyridinu nebo N~methylmorfolinu. Ke konverzi sloučeniny (24) na 4-hydroxy-polyfluorfenylthio-polystyren (25) dochází postupem znázorněným na výše uvedeném schématu 3. Oxidací sloučeniny (25) , například pomocí kyseliny m-chlorperoxybenzoové (MCPBA), dochází ke vzniku 4-hydroxy-polyfluorfenylsulfonyl-polystyrenu (26) .

104

4 * 9	A 4 ·	4 4	4 V
• · 4 4	4 4 4 4	4 4	• ·
• 4 ·	4 4	• 4	4 4
4 · · · ·	4 4	4 4 4	4 ·
4 ·	4 4	4 «	9 4
4 4 4 · Ó	« 44 4 4 4 «	4 ·	4 4

Výhodnými fluorfenylovými sloučeninami vázanými k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) kde

R_o, Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě nitroskupiny, monohaloalkylové skupiny, dihaloalkylové skupiny, trihaloalkylové skupiny (např. trifluormethylové skupiny), atomy bromu, atomy chloru, atomy fluoru, kyanoskupiny, alkoxylové skupiny, formylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny a podobně. Výhodně pak atomy fluoru.

Výhodnými fluorfenylovými sloučeninami vázanými k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) kde

Ro, Ri a R₂ jsou atomy fluoru;

R₄, R₅, R₆ a R7 jsou atomy vodíku;

B je hydroxylové skupina, skupina SO3H nebo skupina

SO₂C1.

Konkrétním příkladem výhodné fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu je

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem • ·

105

4-(N,N'-didisopropylisomočovina)-2,3,5,6-tetrafluorterafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren1 % divinylbenzen), který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

4-(tripyrrolidinium-O-fosfonium)-2,3,5,β-tetrafluortetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen), který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

kyselina 2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-4-sulfonová vázaná k polystyrenu, která je v tomto textu znázorňovaná vzorcem

O F

F

106

2,3,5, 6-tetrafluorbenzamidomethyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyloxymethyl-polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

kyselina 2,3,5,6-tetrafluorbenzoyloxymethyl-4-sulfonová vázaná k polystyrenu, která je v tomto textu znázorňovaná vzorcem

2,3,5,6-tetrafluorbenzoyloxymethyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

O F • ·

107

4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluorbenzoyl-polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

kyselina 2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonová vázaná k polystyrenu, která je v tomto textu znázorňovaná vzorcem

2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrapolyfluorfenylsulfonamidomethyl polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

F

108 «· φ · ♦·

99 • Φ Φφ · •· • · · ·9 kyselina 2,3,5,β-tetrapolyfluorfenylsulfonamidomethyl-4sulfonová vázaná k polystyrenu, která je v tomto textu znázorňovaná vzorcem

2,3,5, 6-tetrapolyfluorfenylsulfonamidomethyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

N-(4-hydroxy-2,3,5,6~tetrafluorbenzoyl)-piperidinomethylpolystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

N-(2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonová kyselina) piperidinomethyl-polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

SO₃H

F

109 • · · · · ··♦ ·» ··

Ν-(2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonylchlorid)piperidinomethyl-4-polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

N-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetrapolyfluorfenylsulfonyl)piperidinomethyl-polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

N-((2,3,5,6-tetrapolyfluorfenyl-4-sulfonová kyselina)sulfonyl)-piperidinomethyl-polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

N-((2,3,5,6-tetrapolyfluorfenyl-4-sulfonylchlorid)sulfonyl)piperidinomethyl-polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

• ·

110

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrapolyfluorfenyl-polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

kyselina 2,3,5,6-tetrapolyfluorfenyl-4-sulfonová vázaná k polystyrenu, která je v tomto textu znázorňovaná vzorcem

2,3,5,6-tetrapolyfluorfenyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrapolyfluorfenylsulfonyl-polystyren, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

S

OH

111 • 0 kyselina 2,3,5,6-tetrapolyfluorfenylsulfonyl-4-sulfonová vázaná k polystyrenu, která je v tomto textu znázorňovaná vzorcem

2,3,5,6-tetrapolyfluorfenylsulfonyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu, který je v tomto textu znázorňovaný vzorcem

F F bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Ještě výhodnější polyfluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu je možné znázornit obecným vzorcem (I), kde je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂-, skupinu -L-NR3SO2-, skupinu

skupinu skupinu

—L-D N-S—

s kupinu

a skupinu

112 je chemická vazba, skupina

nebo skupina

je číslo 1 až 5;

je skupina NR₃ nebo skupina NR3SO2;

je hydroxylová skupina, skupina -SO₃H nebo skupina

SO₂C1; a

R₃ je atom vodíku.

Konkrétním příkladem ještě výhodnější fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu je 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-polystyren, kyselina 2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-4-sulfonová vázaná k polystyrenu,

2.3.5.6- tetrafluorbenzamidomethyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu,

4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluorbenzoyl-polystyren, kyselina 2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonová vázaná k polystyrenu,

2.3.5.6- tetrafluorbenzoyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu,

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrapolyfluorfenylsulfonamidomethylpolystyren,

113

* · ·· • · ··· · • ·

4-(tripyrrolidinium-O-fosfonium)-2,3,5, 6-tetrafluortetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen), 4-(N, N'-didisopropylisomočovina)-2,3,5,6-tetrafluortetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen), kyselina 2,3,5,6-tetrapolyfluorfenylsulfonamidomethyl-4sulfonová vázaná k polystyrenu,

2,3,5,6-tetrapolyfluorfenylsulfonamidomethyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Příprava aktivovaných fluorfenylesterů vázaných k polymernimu nosiči z fluorfenylových sloučenin vázaných k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu je znázorněna na schématu 7. Na schématu 7 skupina R_a představuje jakoukoli alifatickou nebo aromatickou skupinu nebránící reakci karboxylové kyseliny (27) s fluorfenylovou sloučeninou vázanou k polymernimu nosiči (ΙΆ) za zde popsaných reakčních podmínek. Uvedená skupina R_a může být dále substituovaná a může obsahovat funkční skupiny vhodné pro další chemické přeměny i po jejich navázání k polymernimu nosiči. Je zřejmé, že tyto funkční skupiny mohou být vhodně chráněny, aby se předešlo jejich nežádoucí reakci během uvedené reakce a během níže popsané uvolňovací reakce. Souhrnné pojednání o způsobech chránění a odchránění běžných funkčních skupin je obsaženo v publikaci: T. H. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York (1991), která je zde zahrnuta jako odkazový materiál.

114 φ·· e

Podle shora uvedeného schématu 7 reaguje karboxylová kyselina (27) s fluorfenylovou sloučeninou vázanou k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu (IA) za podmínek analogických k podmínkám popsaným u shora uvedeného schématu 1, přičemž dochází ke vzniku aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči (II). Doba reakce se pohybuje od přibližně 2 do přibližně 24 hodin a je závislá na povaze uvedené fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (I), karboxylové kyseliny (27), rozpouštědla, reakční teplotě a druhu aktivačního činidla. K uvedené reakci výhodně dochází za pomoci diisopropylkarbodiimidu (DIC) případně v přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), nebo pomocí bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu (PyBroP®) v přítomnosti triethylaminu (TEA). K uvedené reakci dochází ve vhodném rozpouštědle, jako je benzen, dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), při přibližně teplotě místnosti během přibližně 18 hodin. Výhodně používaným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid (DMF). Vzniklý aktivovaný fluorfenylester vázaný k polymernímu nosiči (II) je následně promyt vhodným organickým rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, čímž dojde k odstranění přebytku reakčních činidel. Získaný aktivovaný fluorfenylester vázaný k polymernímu nosiči (II) je možné

115 vysušit a uchovat pro další použiti nebo může být přímo použit v následujících reakcích.

Uvedený aktivovaný fluorfenylester vázaný k polymernímu nosiči (II) je bez zápachu, stabilní na vzduchu a volně sypatelný. Je natolik stabilní, že je možné jej skladovat při teplotě místnosti a je možné s ním manipulovat bez jakýchkoli zvláštních opatření. Suspenzi tohoto aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči (II) ve směsi rozpouštědel, jako je směs N,N-dimethylformamid (DMF)/dichlormethan, je možné používat pro distribuci uvedeného polymeru pomocí pipety, čímž je usnadněna automatizace. Na druhou stranu za podobných podmínek dochází k rozkladu chloridů kyselin a sulfonylchloridů, které jsou zároveň obvykle citlivé na vzdušnou vlhkost.

Způsob uvolnění uvedeného aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči (II) pomocí aminu je znázorněn na schématu 8. Na tomto schématu skupiny R_b a R_c představují nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické skupiny nebo aromatické skupiny, nebo skupiny R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný azacykloalkylový kruh nebo azacykloalkenylový kruh, ve kterém skupiny R_b a R_c nebrání reakci aminu (28) s karbonylovou skupinou uvedeného aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči (II), kterou se dosáhne níže popsané uvolňovací reakce za podmínek uvedených v následujícím textu.

116

Schéma 8

Jak je znázorněno na schématu 8, dochází k uvolnění uvedeného aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernimu nosiči (II) reakcí s aminem obecného vzorce HNR_bR_c v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF) při teplotě v rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 60 °C za vzniku amidu (29). Reakční teplota a doba potřebná pro proběhnutí této uvolňovací reakce závisí na povaze substituentů R_b a R_c. K uvolnění obvykle dochází při přibližně teplotě místnosti během přibližně 2 až přibližně 48 hodin. Pro urychlení uvedené uvolňovací reakce se do směsi může případně přidávat katalyzátor, jako je 4-dimethylaminopyridin.

Podobným způsobem je aktivovaný fluorfenylester vázaný k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu (II) uvolňován reakcí s hydroxylaminem obecného vzorce H₂NOP, kde P je skupina chránící hydroxyskupinu, výhodně tetrahydropyranylová (THP) skupina. Odštěpením této skupiny chránící hydroxyskupinu, například směsí kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu v případě, že P je tetrahydropyranylová skupina (THP), dochází ke vzniku hydroxamové kyseliny (31).

117 • · · · • ·

Reaktivita aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu (II) při uvolňovací reakci prováděné pomocí aminů je srovnatelná s reaktivitou odpovídajícího acylačního činidla, které není vázáno k nosiči. Mnoho aminů o různé reaktivitě, včetně deaktivovaných anilinů, jako je 4-nitroanilin, reagují s aktivovaným fluorfenylesterem vázaným k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu (II) za vzniku amidů. Pro kvantitativní acylaci nukleofilu je obvykle potřeba méně než jeden ekvivalent uvedeného nukleofilu.

Další výhodou aktivovaných polyfluorfenylesteru vázaných k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu oproti běžným aktivovaným esterům, které nejsou vázány k nosiči, (tj. pentafluorfenol, 4-nitrofenol) i oproti acylačním činidlům, jako jsou chloridy kyselin nebo anhydridy kyselin, je mj. i způsob izolace vzniklého produktu, který zahrnuje jednoduchou filtraci a odpaření použitého rozpouštědla. Při reakci nedochází ke vzniku solí nebo fenolů, jakožto vedlejších produktů. Proton uvolněný během uvolňovací rekce je pohlcován fluorfenolátovým aniontem vázaným k polymernímu nosiči, takže při reakci není obvykle potřeba používat přebytek zásady.

Fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu je rovněž možné použít při přípravě peptidů. Tato metoda obvykle zahrnuje reakci karboxylové skupiny vhodně N-chráněné aminokyseliny s uvedeným polymernim nosičem za vzniku aktivovaného fluorfenylesteru N-chráněné aminokyseliny vázaného k polymernímu nosiči, následné uvolnění uvedeného aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu

118 nosiči pomocí druhé aminokyseliny s ochráněnou karboxylovou skupinou, čímž dochází ke vzniku dipeptidu, který je chráněn na karboxylovém konci i N-konci.

V případě potřeby je možné přidat ke vzniklému produktu třetí aminokyselinu, čehož se dosahuje odštěpením uvedené N-chránící skupiny z dipeptidu připraveného shora popsaným způsobem za vzniku dipeptidu s ochráněnou karboxylovou skupinou a následným uvolněním aktivovaného fluorfenylesteru třetí aminokyseliny (vhodně N-chráněnou) vázaného k polymernímu nosiči za vzniku tripeptidu, který je chráněn na karboxylovém konci i N-konci. Uvedený postup je možné opakovat dokud nedojde k přidání všech požadovaných aminokyselinových zbytků do struktury peptidu.

Jiným způsobem přípravy peptidů obsahujících velké množství aminokyselin zahrnuje reakci vhodně N-chráněné peptidové podjednotky, obsahující dvě nebo více aminokyselin, s fluorfenylovou sloučeninou vázanou k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu za vzniku aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči a uvolnění tohoto aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči pomocí aminokyseliny s ochráněnou karboxylovou skupinou nebo pomocí další peptidové podjednotky s ochráněnou karboxylovou skupinou. Tak je možné polypeptidy připravovat nejen shora popsaným postupným přidáváním jednotlivých aminokyselin, ale rovněž pomocí fluorfenylových sloučenin vázaných k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu, přičemž tento způsob zahrnuje reakci N-chráněného peptidu s polymerním nosičem a uvolnění vzniklého aktivovaného fluorfenylesteru N-chráněného peptidu vázaného k polymernímu

119 • ΦΦ ♦ • · · · · · • φφφφ φ φ φ φ · · • φφφφ • φφφ ·· ·· nosiči pomocí aminokyseliny nebo peptidů s ochráněnou karboxylovou skupinou, nebo reakci N-chráněné aminokyseliny s polymerním nosičem a uvolnění vzniklého aktivovaného fluorfenylesteru N-chráněné aminokyseliny vázaného k polymernimu nosiči peptidem s ochráněnou karboxylovou skupinou.

N-chránící skupiny vhodné pro použití při syntéze peptidů pomocí fluorfenylových sloučenin vázaných k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu by měly být stabilní za podmínek reakce s danou aminokyselinou nebo fluorfenylovou sloučeninou vázanou k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu a za podmínek uvolňování této fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči, přičemž by měly být snadno odštěpitelné bez toho, že by došlo ke zničení rostoucího peptidového řetězce nebo racemizaci kteréhokoli chirálního centra obsaženého v tomto řetězci. Skupina vhodných chránících skupin zahrnuje 9-fluorenylmethyloxykarbonylovou skupinu (Fmoc), terč, butyloxykarbonylovou skupinu (Boc), benzyloxykarbonylovou skupinu (Cbz), bifenylisopropyloxykarbonylovou skupinu, terč, amyloxykarbonylovou skupinu, isobornyloxykarbonylovou skupinu, (a,a)dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, o-nitrofenylsulfenylovou skupinu, 2-kyano-terc. butyloxykarbonylovou skupinu apod.

Skupiny používané pro chránění karboxylové skupiny vhodné pro použití při syntéze peptidů pomocí fluorfenylových sloučenin vázaných k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu by měly být stabilní za podmínek uvolňování vzniklého aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernimu nosiči,

120 • •9 9 • 9999 < 9 přičemž by měly být snadno odštěpitelné bez toho, že by došlo ke zničeni rostoucího peptidového řetězce nebo racemizaci kteréhokoli chirálního centra obsaženého v tomto řetězci. Jako příklad vhodné skupiny pro chránění karboxylové skupiny je možné uvést esterovou skupinu, jako je methoxymethylová skupina, methylthiomethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, benzyloxymethylová skupina, substituovaná a nesubstituované fenacylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina, terč, butylová skupina, cinnamylová skupina, substituovaná a nesubstituované benzylová skupina, trimethylsilylová skupina, allylová skupina apod., a amidové a hydrazidové skupiny, jejichž skupina zahrnuje N,N-dimethylovou skupinu, 7-nitroindolylovou skupinu, hydrazidovou skupinu, N-fenylhydrazidovou skupinu apod. Zvláště výhodnou skupinou používanou pro chránění karboxylových skupin je terč, butylová skupina a benzylová skupina.

Fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu jsou rovněž užitečné pro přípravu aminů způsoby znázorněnými na schématech 9a a 9b. Ve schématu 9a mají skupiny Ά, R_o, Ri, R_2ř Raz Rb a Rc shora uvedený význam.

Schéma 9a

+ R_aOH

SO₃R_a

HNR_bR_c

··

121

Jak je znázorněno na schématu 9a, je možné připravit

4-(oxysulfonyl)fluorfenylovou sloučeninu vázanou k polymernímu nosiči (33) reakcí fluorfenyl-4-sulfonylchlorid vázaného k polymernímu nosiči (III) s hydroxysloučeninou (32) obecného vzorce R_aOH. Uvedená reakce výhodně probíhá při teplotě místnosti ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, pyridin, kollidin, triethylamin nebo diisopropylethylamin. Reakcí uvedené 4-(oxysulfonyl)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (33) s aminem (28) vzniká amin (34).

Alternativní způsob přípravy aminů pomocí fluorfenylových sloučenin vázaných k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu je znázorněn na schématu 9b, ve kterém mají skupiny A, R_o, Ri, R₂ a R_a shora uvedený význam a skupina Ri představuje skupinu -CH₂Rf, ve které R_f je alifatická nebo aromatická skupina nebránící reakci s N-substituovaným fluorfenyl-4sulfonamidem vázaným k polymernímu nosiči (36), přičemž touto reakcí dochází ke vzniku N,N-disubstituovaného fluorfenyl-4sulfonamídu vázaného k polymernímu nosiči (39), a reakci sloučeniny (39) s thiolem za níže popsaných reakčních podmínek.

122

Schéma 9b

Jak je znázorněno na schématu 9b, reakci fluorfenyl-4sulfonylchloridu vázaného k polymernimu nosiči (III) s primárním aminem (35) ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, pyridin, kollidín, triethylamin nebo diisopropylethylamin, vzniká N-substituovaný fluorfenyl-4sulfonamid vázaný k polymernimu nosiči (36). Reakcí sloučeniny (36) s alkylačním činidlem vzorce RiX, kde X je atom bromu nebo atom chloru, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethyl-formamid (DMF), v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo uhličitan česný; nebo s alkoholem obecného vzorce RiOH za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. v přítomnosti diethylazodikarboxylátu nebo diisopropylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu nebo tributylfosfinu), je možné připravit N,N-disubstituovaný

123 • · fluorfenyl-4-sulfonamid vázaný k polymernímu nosiči (39). Sekundární amin (40) je následně získáván reakcí uvedeného N,N-disubstituovaného fluorfenyl-4-sulfonamidu vázaného k polymernímu nosiči (39) s thiolem, jako je thiofeťiol nebo ethanthiol.

Fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle vynálezu jsou rovněž užitečné pro přípravu způsobem znázorněným na schématu 10 mají skupiny R_a, R_b a R_c předmětného sulfonamidů

Ve schématu shora

10.

uvedený význam.

Schéma 10

O Rb

II /

R_a—S-N 45

II \ ------O r

HNR_bR_c

Jak je znázorněno na schématu 10, reakce fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (IA) se sulfonylchloridem (41) nebo anhydridem sulfonové kyseliny (42) vede ke vzniku 4-(sulfonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (44). Uvedená reakce výhodně probíhá při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, pyridin, kollidin, triethylamin nebo diisopropylethylamin. 4-(Sulfo

124 nyloxy)fluorfenylovou sloučeninu vázanou k polymernimu nosiči (44) je rovněž možné připravit reakcí sloučeniny (IA) se sulfonovou kyselinou (43) za podmínek analogických k podmínkám popsaným shora u schématu 7. Výhodně používaným aktivačním činidlem je diisopropylkarbodiimid (DIC). Reakcí 4-(sulfonyloxy)-fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči (44) s aminem (28) ve vhodném, shora uvedeném, organickém rozpouštědle, výhodně v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, vzniká sulfonamid (45).

Způsob přípravy karbamátů (47) a uretanů (48) z fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu je znázorněn na schématu 11. Ve schématu 11 mají skupiny R_a, R_b a R_c shora uvedený význam a skupiny R_d a R_e jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické skupiny nebo aromatické skupiny, nebo skupiny R_d a R_e spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovanou azacykloalkylovou skupinu nebo azacykloalkenylovou skupinu, přičemž ve všech případech skupiny R_d a R_e nebrání reakci za podmínek používaných při zde popsaném způsobu uvolnění uvedené 4-(aminokarbonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči (46).

125

Jak je znázorněno na schématu 11, reakci 4-(aminokarbonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (46) s hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce R_aOH ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, pyridin, kollidin, triethylamin nebo diisopropylethylamin, dochází ke vzniku karbamátu (47).

Podobně reakcí sloučeniny (46) s aminem obecného vzorce

HNR_dR_e ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je

126 dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, pyridin, kollidin, triethylamin nebo diisopropylethylamin, dochází ke vzniku uretanu (48).

Uvedenou 4-(aminokarbonyloxy)fluorfenylovou sloučeninu vázanou k polymernímu nosiči (46) je možné připravit reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (IA) s fosgenem nebo 1,1'-karbonyldiimidazolem ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), případně v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, pyridin, kollidin, triethylamin nebo diisopropylethylamin, při které vzniká (4-karbonyloxy)fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči (49), jejíž následnou reakcí s aminem obecného vzorce HNR_dR_e ve vhodném, shora uvedeném, organickém rozpouštědle a v přítomnosti shora uvedené zásady dochází ke vzniku sloučeniny (46).

Uvedenou 4-(aminokarbonyloxy)fluorfenylovou sloučeninu vázanou k polymernímu nosiči (46) je rovněž možné připravit jednostupňovou reakcí fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (IA) s karbamoylchloridem obecného vzorce ClC(O)NR_bR_c. Tato reakce probíhá ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), případně v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, pyridin, kollidin, triethylamin nebo diisopropylethylamin. V případě, kdy jednou ze skupin R_b nebo R_c je atom vodíku a druhou z těchto skupin je alifatická nebo aromatická skupina, je možné 4-(aminokarbonyloxy)fluorfenylovou sloučeninu vázanou • ·

127 k polymernímu nosiči (46) připravit reakcí sloučeniny (I) s isokyanátem obecného vzorce O=C=N-R_b nebo O=C=N-R_c ve vhodném, shora uvedeném, organickém rozpouštědle a případně v přítomnosti shora uvedené zásady.

Použití fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu při přípravě karbonátů a při alternativním způsobu přípravy karbamátů je znázorněno na schématu 12, kde skupiny R_a, R_b, R_c a R_f mají shora uvedený význam.

Schéma 12

Jak je znázorněno na schématu 12, reakce fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči (IA) s chlorformiátem obecného vzorce ClC(O)OR_a ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), případně v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, pyridin, kollidin, triethylamin nebo diisopropylethylamin, vede ke vzniku

4-(oxykarbonyloxy)fluorfenylové sloučeniny vázané

128 • · · * · · • · · ·· ♦ · · ·· r · · · ·· aminem k polymernímu nosiči (49), jejíž následnou reakcí s obecného vzorce HNR_bR_Cř za podmínek popsaných u schématu 11, vzniká karbamát (47).

Podobně reakcí sloučeniny (49) s alkoholem obecného vzorce RfOH ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF), případně v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin, pyridin, kollidin, triethylamin nebo diisopropylethylamin, vzniká karbonát (50) .

Dále je možné fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu použít při vytváření struktur kombinatorických knihoven amidů, peptidů, hydroxamových kyselin, aminů nebo sulfonamidů nebo při vytváření struktur amidů, aminů nebo sulfonamidů peptidů, hydroxamových kyselin, používaných jako reakční činidla při knihovny, například při čtyřsložkové stať: Ivar Ugi, v Isonitrile Chemistry, syntéze kombinatorické Ugiho kondenzaci (viz.

1971, str. 145, Academie Press). Fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu je možné použít při transformacích jediné funkční skupiny a při několikastupňové kombinatorických syntéze na pevné fázi používané při vytváření knihoven.

Průběh uvolnění aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči (II) reakcí s uhlíkovými nukleofily je znázorněn na schématu 13, ve kterém skupina R_a má shora uvedený význam a skupiny R_g a R_h jsou nezávisle na sobě atomy vodíku nebo jakékoli alifatické nebo aromatické skupiny, které samy o sobě nebo v kombinaci s ostatními skupinami R_g a R_h obsahují

129 α-vodíky, které jsou natolik kyselé, aby umožňovaly přípravu uhlíkového nukleofilu -CHR_gR_h v zásaditém prostředí, za podmínek popsaných v tomto textu, přičemž skupiny R_g a R_h mohou obsahovat další funkční skupiny. Je zřejmé, že tyto funkční skupiny mohou být vhodně chráněny, aby se předešlo jejich nežádoucí reakci během deprotonace a během níže popsané uvolňovací reakce. Souhrnné pojednání o způsobech chránění a odchránění běžných funkčních skupin je obsaženo v publikaci: T. H. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York (1991), která je zde zahrnuta jako odkazový materiál.

Schéma 13

Jak je naznačeno na schématu 13, reakcí uvedené uhlovodíkové sloučeniny obsahující α-kyselé atomy obecného vzorce H₂CR_gR_h (51) nebo halogenované uhlovodíkové sloučeniny obsahující α-kyselé atomy uhlíku obecného vzorce HXCRiR_m (52, X = atom halogenu) se zásadou, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, uhličitan draselný (K₂CO₃) , hydrid sodný (NaH), hydrid lithný (LiH), hydrid draselný (KH), lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid a podobně, vzniká uhlíkový nukleofil obecného vzorce

130 • 9 9 9 • 9

R_gR_hCH^-M⁺ (53) kde

M⁺ je kovový kation, jako K⁺, Na⁺ nebo Li ⁺ , nebo kvartérní dusíková skupina vzniklá odštěpením atomu vodíku aminovou zásadou, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin.

Uvedený uhlíkový nukleofil (53) je možné připravit také výměnou kov-halogen, například pomocí hořčíku za vzniku Grignardova činidla, kdy v tomto případě skupinou M⁺ je skupina MgBr. Tato reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether, dioxan nebo dimethoxyethan, při teplotě od přibližně -78 °C do přibližně teploty místnosti. Reakcí sloučeniny (53) s aktivovaným fluorfenylesterem vázaným k polymernímu nosiči (II) dochází ke vzniku α-substituované karbonylové sloučeniny (54) .

Jiným způsobem vytvoření uhlíkového nukleofilu (53) je postup založený na použití polymerní zásady, jako je polymerní trityllithiové činidlo popsané v publikaci Cohen a spolupracovníci, <J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 4165.

Skupina výhodných uhlovodíkových sloučenin obsahujících α-kyselé atomy, které jsou vhodné pro použití jako uhlíkové nukleofily, zahrnuje Meldrumovu kyselinu, benzylkyanid, acetofenon, ethylfenylacetát, ethylacetoacetát, triethylfosfonoacetát a (karbetoxymethylen)trifenylfosforan. Nejvýhodnějším uhlíkovým nukleofilem je lithiový enolát • ·

131 ketonu, např. lithiový enolát acetofenonu, jehož použiti je popsáno níže v příkladu 7.

Použití fluorfenylových sloučenin vázaných k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu při paralelní syntéze několika různých amidů, peptidů, hydroxamových kyselin, aminů, karbamátů, uretanů nebo sulfonamidů je znázorněno na příkladu syntézy různých druhů amidů znázorněném na schématech 14a a 14b, ve kterých skupiny R_a, R_b a R_c mají shora uvedený význam a n je celé číslo, které představuje celkový počet připravených různých amidových produktů.

Schéma 14

• ·

132

Na schématu 14a je znázorněn postup paralelní syntézy několika amidů pomocí několika karboxylových kyselin obecných vzorců R_alCO₂H až R_anCO₂H a jednoho aminu obecného vzorce HNR_bR_c. Při postupu znázorněném na schématu 14a je uvedená fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu rozdělena na n podílů a každý z těchto podílů následně reaguje s jinou karboxylovou kyselinou za vzniků n podílů aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernimu nosiči. Každý z takto získaných podílů aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernimu nosiči je následně uvolněn reakcí s aminem obecného vzorce HNR_bR_c za vzniku n podílů amidu odvozeného od jediného aminu, ale s různými substituenty karbonylové skupiny.

Schéma 14b

Paralelní syntéza n amidů obsahujících různé substituenty

R_C1 až R_cn je znázorněna na schématu 14b. Podle uvedeného • ·

133 • · · · · · · · · · · · • · · · « 9 9 99

99 9 9 · 9 99 999

9 9 9 9 9 99

999 99 999 9999 9999 schématu reaguje fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R_aCO2H. Vzniklý aktivovaný fluorfenylester vázaný k polymernímu nosiči je následně rozdělen na n podílů a každý takto získaných podílů aktivovaného fluorfenylesteru vázaného k polymernímu nosiči se uvolňuje jiným aminem obecného vzorce HNR_bR_ci až HNR_bR_cn za vzniku n různých amidů odvozených od stejné kyseliny.

Fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle předmětného vynálezu je rovněž možné využít při vytváření kombinatorických knihoven amidů, peptidů, hydroxamových kyselin, aminů, karbamátů, uretanů nebo sulfonamidů, přičemž se používá postup, jehož podstata je ilustrována na schématu 15, které znázorňuje příklad vytvoření jednoduché amidové knihovny vytvořené ze čtyř karboxylových kyselin a čtyř aminů.

134

Schéma 15

spoj eni

rozdělení

135 ♦ φ

HNR_bR_c1

HNR_bR_c2

HNR_bR_c3

HNRbR^

0 XRa1 Rc4	R-nAr 1 Ka2 Rc4
0	0
R^r,A y řs.	r-nAp 4 | ~'a4
Rc4	Rc4

Jak je patrné ze schématu 15, je při uvedeném postupu fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernimu nosiči podle předmětného vynálezu rozdělena na čtyři podíly a každý

136 ♦· · ···· ·· • ·· · · · 9 ·· • · · · · ·· • · · · · · · * · ·« • 9 9 9 9 99

999 99 999 999999 99 z těchto čtyř podílů reaguje s jinou karboxylovou kyselinou za vzniku čtyř různých aktivovaných fluorfenylesterů vázaných k polymernímu nosiči. Tyto aktivované fluorfenylestery vázané k polymernímu nosiči jsou spolu následně smíchány za vzniku jediného podílu, který je rozdělen na čtyři podíly aktivovaného fluorfenylesterů vázaného k polymernímu nosiči, z nichž každý obsahuje přibližně stejné množství jednotlivých aktivovaných fluorfenylesterů vázaných k polymernímu nosiči. Každý z takto vytvořených čtyř podílů aktivovaného fluorfenylesterů vázaného k polymernímu nosiči je následně uvolněn reakcí s různými aminy za vzniku čtyř podílů amidu, z nichž každý obsahuje čtyři sloučeniny představující produkty uvolnění čtyř různých aktivovaných fluorfenylesterů vázaných k polymernímu nosiči s jediným aminem. Tímto způsobem je možné rychle vytvořit kombinatorickou knihovnu obsahující několik amidů. Podobným způsobem je možné vytvořit peptidovou knihovnu, přičemž dochází k opakování shora popsané sekvence rozdělování a spojování pro každou aminokyselinu nebo peptidový stavební fragment.

Shora popsanou metodiku syntézy na pevné fázi, kterou je polymerni nosič je možné snadno rozšířit na syntézu na tzv. pinech, přičemž pojmem pin se rozumí částice, která obsahuje oddělitelnou vrstvu na bázi polyethylenu nebo polypropylenu a inertní jádro. Uvedené vrstvy jsou roubované funkcionalizovaným methakrylátovým kopolymerem, na kterém dochází k vlastní syntéze. Syntéza na pinech má oproti syntéze na polymerním nosiči několik výhod, protože je snadné jí zautomatizovat, čímž dochází ke snížení obtíží při manipulaci, které jsou spojeny s konvenční syntézou na polymerním nosiči. Syntéza na pinech je zvlášť užitečná při rychlém vytváření

137 kombinatorických knihoven amidů a peptidů. Syntéza na pevné fázi založená na použití pinů je popsána v publikaci Technical Manual, Multipin® SPOC, Chiron Technologies (1995) a v odkazových materiálech uvedených v této publikaci.

Způsob přípravy amidů na amino-funkcionalizovaných pinech je znázorněn na schématu 16, kde

je shora popsaná polyethylenová nebo polypropylenová vrstva, na kterou je naroubován kopolymer kyseliny methakrylové a dimethylakrylamidu, který je substituovaný mnoha aminoskupinami.

Pin chráněný 9-fluorenylmethyloxykarbonylovými skupinami (Fmoc) (55) je komerčně dostupný od firmy Chiron Mimitopes, San Diego, CA. Je zřejmé, že i když níže popsaný příklad se týká syntézy amidů, je analogicky možné použít způsoby popsané u schémat 1 až 14 i při syntéze na pinech.

138

Schéma 16

Při postupu znázorněném na schématu 16, je polymer obsahující aminoskupiny chráněné 9-fluorenylmethyloxykarbonylovou skupinou (Fmoc) (55) odchráněn reakcí se zásaditým aminem, výhodně reakcí v N,N-dimethylformamidu s obsahem 20 procent piperidinu nebo reakcí v

N,N-dimethylformamidu (DMF) s obsahem 2 procent

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). Vzniklý polymer obsahující volné aminoskupiny (56) je funkcionalizován reakcí s derivátem kyseliny 4-hydroxyfluorkarboxylové (2), s použitím například 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) v přítomnosti N-methylmorfolinu (NMM), diisopropylkarbodiimidu (DIC) v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) nebo dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), přičemž tato reakce probíhá ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, N,N-dimethylformamid (DMF), N-methylpyrrolidon (NMP), nebo směsi dichlormethan/DMF,

139 za vzniku funkcionalizovaných pinů (57). Reakcí sloučeniny (57) s derivátem karboxylová kyseliny (27) vzniká aktivovaný polyfluorfenylester vázaný k polymeru (58), který je následně uvolněn reakcí s aminem (28) za vzniku amidu (29), přičemž tato reakce probíhá za podmínek analogických k podmínkám popsaným u schémat 7 a 8 výše.

Má se za samozřejmé, že předmětný vynález se týká všech vhodných kombinací zde uvedených konkrétních a výhodných uskupení.

Předcházející popis je možné lépe pochopit pomocí dále uvedených příkladů, které jsou zde uvedeny pouze pro ilustraci předmětného vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu ¹⁹F NMR ¹⁹F NMR spektra byla získána měřením na spektrometru Varian unityplus, jehož pracovní frekvence při měření 'H spekter byla 500 megahertzů, '’ή nanosonda byla naladěna na frekvenci ¹⁹F. Spektra byla obvykle získávána tzv. sekvencí (delay-pulse-acquire), přičemž počet opakování této sekvence byl označen jako počet přechodů (nt). Obvyklou spektrální šířkou bylo pásmo 100 000 hertzů a chemický posun byl vztahován k signálu CFCI3 při frekvenci vysílače. Spektra byla měřena pomocí nanosondy, ve které byl vzorek orientován v úhlu 57,7° vzhledem k magnetickému poli, přičemž vzorek rotoval rychlostí 1000-1500 hertzů. Jednotlivé vzorky byly připravovány botnáním 1 až 2 miligramů polymeru v přibližně 40 mikrolitrech deuterovaného N,N-dimethylformamidu (DMF).

140

Příklad 1

4-Hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen)

2,0 gramy aminomethylovaného polystyrenu (0,39 milimolu aminomethylových skupin/gram polymeru; 0,78 milimolu) bylo pět minut botnáno v 15 mililitrech N,N-dimethylformamidu, přičemž tento stupeň probíhal v polypropylenové patroně injekční stříkačky, která byla na horním i dolním konci uzavřena.

K suspenzi polymeru bylo přidáno 492 miligramů (3,9 milimolu) diisopropylkarbodiimidu, 819,35 miligramu (3,9 milimolu) kyseliny 2,3,5,6-tetrafluor-4-hydroxybenzoové a 50 miligramů 4-dimethylaminopyridinu. Výsledná směs byla mírně třepána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs přefiltrována a důkladně promyta N,N-dimethylformamidem (DMF) (3 x 20 mililitrů), tetrahydrofuranem (THF) (3 x 20 mililitrů) a dichlormethanem (3 x 20 mililitrů). Polymer byl přes noc sušen ve vakuu při teplotě 40 °C.

IČ 1764, 1691, 1653 cm’¹.

Elementární analýza: vypočteno N 0,46; F 2,51, nalezeno

N 0,57, 0,56; F 3,65, 3,68.

Následně byl polymer umístěn do polypropylenové patrony, byly k němu přidány 3 mililitry 10 procentního roztoku piperidinu v N,N-dimethylformamidu (DMF) a směs byla mírně třepána přes noc. Poté byla reakční směs přefiltrována a

141 důkladně promyta N,N-dimethylformamidem (DMF) (3 x 20 mililitrů), tetrahydrofuranem (THF) (3 x 20 mililitrů) a dichlormethanem (3 x 20 mililitrů). Polymer byl přes noc sušen ve vakuu při teplotě 40 °C. V IČ spektru získaného produktu bylo pozorováno vymizení signálu karbonylové skupiny při 1764 cm^-1, které bylo způsobené vznikem fenolového esteru.

Příklad 2

4-Hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen)

K míchané suspenzi 800 gramů aminomethylovaného polystyrenu (0,82 milimolu aminomethylových skupin/gram polymeru; 656 milimolů) v 8 litrech N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 234 gramů (984 milimolů) kyseliny

2,3,5,6-tetrafluor-4-hydroxybenzoové rozpuštěné v 1 litru

N,N-dimethylformamidu (DMF), roztok 133 gramů (984 milimolů) 1-hydroxybenzotriazolu v 250 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) a 124 gramů (984 milimolů) diisopropylkarbodiimidu a výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs přefiltrována a polymer byl promyt

N,N-dimethylformamidem (DMF) (lxl litr, 5x2 litry), tetrahydrofuranem (THF) (3x2 litry, 2x3 litry) a dichlormethanem (3x3 litry). Polymer byl dva dny sušen na vzduchu v miskách.

142

9 ··	• 99	4 9	«9
• 99 9	99 9 ·	• 9	9 9
• · t	• ·	9 9	•	9
• ·< 9 9	• 9	9 9 9	•	•
9 ·	• 9	9 9	9	9
• 99 ··	«99 9999	9 «	99

Následně bylo 995 gramů polymeru přidáno do směsi obsahující 125 mililitrů piperidinu a 6 litrů

N,N-dimethylformamidu (DMF). Pro usnadnění míchání byly ke směsi přidány 2 litry N,N-dimethylformamidu (DMF) a výsledná směs byla míchána 1 hodinu, přefiltrována, polymer byl promyt N,N-dimethylformamidem (DMF) (10 x 500 mililitrů) a sušen ve vakuu.

Získaný polymer byl následně suspendován ve 4 litrech N,N-dimethylformamidu (DMF), k suspenzi byl přidán roztok 750 mililitrů 2 M kyseliny chlorovodíkové ve 2 litrech

N, N-dimethylformamidu (DMF) a vzniklá směs byla míchána

O, 5 hodiny. Ze směsi byl odfiltrován polymer, který byl promyt 10 litry N,N-dimethylformamidu (DMF) a 10 litry tetrahydrofuranu (THF) a sušen přes noc ve vakuu při teplotě místnosti.

Příklad 3

4-(Tripyrrolidinium-O-fosfonium)-2,3,5,6tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen)

1,0 gram (0,97 milimolu) 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly (styren-1 % divinylbenzenu), připraveného v příkladu 1, bylo pět minut botnáno ve mililitrech dichlormethanu. Poté bylo ke směsi přidáno 0,904 gramu (1,94 milimolu) bromtripyrrolidinofosfonium« · 0 ·

143 • · · 9

hexafluorfosfátu (PyBroP®) a 0,272 mililitru (1,94 milimolu) triethylaminu (TEA) a směs byla míchána 15 hodin při teplotě místnosti a přefiltrována. Polymer byl promyt dichlormethanem (10 x 10 mililitrů) a sušen přes noc ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž byl získán 4-(tripyrrolidinium-O-fosfonium)-

2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen).

NMR δ: 2,00 (s, CH₂, 12H) ; 3,30 (s, NCH₂, 12H) ; 4,50 (NCH₂Ar) .

IČ 3082, 2977, 1651, 1452, 1317, 1220, 1108, 991, 847,

758 cm^-1.

¹⁹F NMR δ: -75 (3F); -78 (3F); -141 (2F) ; -156 (2F) .

Příklad 4

Navázání karboxylové kyseliny na polymerní nosič s použitím 4-(tripyrrolidinium-O-fosfonium)-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly (styren-1 % divinylbenzenu)

4-(Benzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly ( styren-1 % divinylbenzen)

Ke směsi 71,5 miligramu (50 mikromolů)

4-(tripyrrolidinium-O-fosfonium)-2,3,5, 6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly (styren-1 % divinylbenzenu) v

144 • <

·

4

4· mililitru Ν,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno

6,1 miligramu (50 mikromolů) kyseliny benzoové a

43,5 mikrolitru (250 mikromolů) diisopropylethylaminu (DIEA). Směs byla míchána 15 hodin při teplotě 20 °C a přefiltrována. Polymer byl promyt N,N-dimethylformamidem (5x1 mililitr) a dichlormethanem (5x1 mililitr) a sušen přes noc ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž bylo získáno 52 miligramů (90 procent) produktu 3.

A NMR δ: 4,50 (NCH₂Ar)

7,50 (ArH, 2H), 7,60 (ArH, 1H), 8,20 (ArH, 2H).

IČ 3318, 1944, 1874, 1764, 1601, 1584, 1420, 1348, 1320, 1180,

1108, 993, 889, 795, 615 cm¹.

Příklad 5

4-(3-Methoxy-benzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-

740 miligramů (0,28 milimolu)

4-hydroxy-2,3,5,6tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu), připraveného v příkladu 1, bylo pět minut botnáno v

N,N-dimethylformamidu (DMF). Poté bylo ke směsi přidáno

181 miligramů (1,4 milimolu)

109 miligramů (1,4 milimolu) diisopropylkarbodiimidu, kyseliny 3-methoxybenzoové a miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a výsledná

145 •·· • · 99 ♦ 99 • · · ·9

9·

9 99 9 suspenze byla třepána při teplotě místnosti v polypropylenové trubičce po dobu 8 hodin. Polymer byl odfiltrován a důkladně promyt N,N-dimethylformamidem (DMF) (3 x 20 mililitrů), tetrahydrofuranem (THF) (3 x 20 mililitrů) a dichlormethanem (3 x 20 mililitrů) a sušen přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C.

IČ 1766, 1682 cm'¹.

Příklad 6

Uvolnění 4-(benzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzenu) pomocí anilinu

H

Ke směsi 71,5 miligramu (50 mikromolů)

4-(tripyrrolidinium-O-fosfonium)-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu) v mililitru N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno

6,1 miligramu (50 mikromolů) kyseliny benzoové a

43,5 mikrolitru (250 mikromolů) diisopropylethylaminu (DIEA).

Směs byla míchána 15 hodin při teplotě 20 °C a přefiltrována.

Polymer byl promyt N,N-dimethylformamidem (DMF) (5x1 mililitr) a byl k němu přidán roztok anilinu v mililitru N,N-dimethylformamidu (DMF) a 21 mikrolitrů (150 mikromolů) triethylaminu (TEA). Výsledná směs byla míchána 15 hodin přes noc při teplotě místnosti. Po filtraci byl získaný amid charakterizován kapalinovou chromatografií • ♦

146

spřaženou s hmotnostní spektroskopii (LCMS), přičemž byly zjištěny následující údaje: retenční čas byl 4,25 minuty, [M+H]⁺ = 198, čistota více než 80 procent.

Příklad 7

Uvolnění 4-(3-methoxy-benzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu) pomocí lithného enolátu acetofenonu

Příprava 1-(3-methoxyfenyl)-3-fenyl-l,3-dionu

K suspenzi 2 miligramů (0,50 milimolu) polymeru v

0,75 mililitru suchého tetrahydrofuranu (THF) byl přidán roztok enolátu acetofenonu (jehož příprava je popsána níže) v 0,45 mililitru tetrahydrofuranu (THF). Polymer byl třepán jednu hodinu při teplotě místnosti. Roztok byl přefiltrován do vytárované lékovky a rozpouštědlo bylo odstraněno na zařízení turbovap. Zbytky rozpouštědla byly odstraněny ve vakuu.

MS m/z = 255[M]⁺. Následně byl polymer postupně promyt třikrát tetrahydrofuranem (THF), třikrát směsí tetrahydrofuran (THF)/voda (3:1), třikrát tetrahydrofuranem (THF) a třikrát DCM a sušen ve vakuu přes noc při teplotě 40 °C. V IČ spektru bylo pozorováno vymizení karbonylového signálu při 1766 cm’¹.

Příprava roztoku enolátu

K roztoku 60 miligramů (2 milimolů) acetofenonu ve mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) byl při teplotě

147

O °C přikapán 1 mililitr 2,0 molárniho roztoku lithiumdiisopropylamidu (LDA)ve směsi heptan/tetrahydrofuran/ ethylbenzen. Vzniklý roztok byl 30 minut míchán při teplotě 0 °C a bez charakterizace použit přímo jako 0,67 molární roztok.

Navazování acylových skupin obvykle zahrnuje použití aktivovaného diisopropylesteru a následné naočkování reakční směsi 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzenem). Je rovněž možné použít alternativní způsob aktivace polymeru pomocí fosfoniové soli pyrrolidinu, přičemž tento způsob je v některých případech výhodnější.

Příklad 8

4-(3-Brombenzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzen)

740 miligramů (0,28 milimolu) 4-hydroxy-2,3,5,6 tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu), připraveného v příkladu 1, bylo pět minut botnáno v

N, N-dimethylformamidu (DMF) . Poté bylo ke směsi přidáno

181 miligramů (1,4 milimolu)

290 miligramů (1,4 milimolu) diisopropylkarbodiimidu, kyseliny 3-brombenzoové a

148 miligramů 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a výsledná suspenze byla třepána při teplotě místnosti v polypropylenové trubičce po dobu 18 hodin. Polymer byl odfiltrován a důkladně promyt N,N-dimethylformamidem (DMF) (3 x 20 mililitrů), tetrahydrofuranem (THF) (3 x 20 mililitrů) a dichlormethanem (3 x 20 mililitrů) a sušen přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C.

IČ 1765, 1692, 1649 cm'¹.

Přiklad 9

Uvolněni 4-(3-brombenzoyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu) pomoci derivátů anilinu

Br miligramů (0,015 milimolu) 4-(3-brombenzoyl)oxy-

2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu), připraveného v přikladu 8, bylo botnáno 5 minut v dichlormethanu a následně bylo ke směsi přidáno 1,4 miligramu (0,015 milimolu; 1 ekvivalent) anilinu nebo 2,07 miligramu (0,015 milimolu; 1 ekvivalent) 4-nitroanilinu. Reakční směs byla míchána 2 dny při teplotě místnosti a následně přefiltrována. Získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán N-fenyl-3-brombenzamid nebo N-(4-nitrofenyl)-

3-brombenzamid.

• * • ·

149

Přiklad 10

Deriváty aktivovaného 4-karboxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylesteru vázaného ke kopoly(styren-1 % divinylbenzenu)

Čtyřicet 20 mililitrových polypropylenových patron bylo umístěno do stojánku a do každé z nich bylo přidáno 0,5 gramu

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu) (0,47 mílimolu/gram polymeru) a 4 mililitry N, N-dimethylformamidu (DMF). Poté bylo do každé patrony přidáno pomocí Eppendorfovy pipety 0,186 mililitru diisopropylkarbodiimidu a 1,0 mililitr zásobního roztoku připraveného rozpuštěním 1,72 gramu dimethylaminopyridinu ve 40 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF). Do každé patrony bylo následně přidáno 0,24 milimolu (5 ekvivalentů) karboxylové kyseliny a stojánek s patronami byl třepán přes noc při teplotě místnosti. Polymer obsažený v jednotlivých patronách byl odfiltrován, promyt 5x5 mililitry

N,N-dimethylformamidu (DMF), 5x5 mililitry tetrahydrofuranu (THF) a 5 x 5 mililitry dichlormethanu a sušen ve vakuové sušárně přes noc při teplotě 35 °C.

150

Příklad 11

2,3,4,5,6-Pentafluorbenzoyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen)

Ke směsi 10 gramů kopoly (styren-1 % divinylbenzenu) (100-200 mesh) a 25 gramů pentafluorbenzoylchloridu v 250 mililitrech nitrobenzenu bylo přidáno 38 mililitrů 1 molárniho roztoku chloridu hlinitého (A1C1₃) v nitrobenzenu a reakční směs byla míchána 18 hodin při teplotě 60 °C. Poté byla reakční směs vylita do směsi obsahující 30 mililitrů N,N-dimethylformamidu (DMF), 20 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové (HC1) a 80 gramů ledu. Výsledná směs byla 30 minut míchána, přefiltrována a promývána směsí N,N-dimethylformamid (DMF)/voda (3:1) tak dlouho, dokud nebyl promývací roztok bezbarvý. Následně byl polymer promyt teplým N,N-dimethylformamidem (DMF) a šestkrát směsí dichlormethan/methanol (2:1) a sušen ve vakuu. ¹⁹F NMR δ -146,5 (2F) , -157 (1F), -165,5 (2F) .

Příklad 12

4-Hydroxy-2,3,5,6-pentafluorbenzoyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu)

O F

151

Požadovaný produkt byl připraven reakci směsi

2,3,4,5,6-pentafluorbenzoyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu) ve směsi voda/cyklohexan s hydroxidem sodným a tetrabutylamoniumhydrogensulfátem, postupem popsaným v publikaci: Feldman a spolupracovníci, J. Org. Chem., 1991, 56(26), 7350-7354.

Příklad 13

Kyselina 2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonová vázaná ke kopoly(styren-1 % divinylbenzenu)

Směs obsahující 325 miligramů 2,3,4,5,6-pentafluorbenzoylkopoly ( styren-1 % divinylbenzenu), připraveného v příkladu 11, 3 mililitry dichlormethanu, 1 mililitr vody. 1,2 mililitru triethylaminu a 560 miligramů disiřičitanu draselného byla míchána 3 dny. Polymer byl promyt šestkrát dichlormethanem a usušen ve vakuu při teplotě 40 °C.

¹⁹F NMR δ -142 (2F) , -147 (2F) .

• ·

152 • · · · · · · « « · « · • · · · · ···· • ♦ · · · · · « · 9 99 • · 9 9 9 9 99

999 99 999 9999 9999

Příklad 14

2,3,5, 6-Tetrafluorbenzoyl-4-sulfonylchlorid vázaný ke kopoly(styren-1 % divinylbenzenu)

300 miligramů kyseliny 2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4sulfonové vázané ke kopoly(styren-1 % divinylbenzenu), připravené v příkladu 13, bylo botnáno ve 3 mililitrech tetrachlormethanu a ke směsi byl přidán 1 mililitr kyseliny chlorsulfonové. Reakční směs byla míchána 24 hodin a následně rozložena kyselinou octovou. Polymer byl odfiltrován, promyt šestkrát dichlormethanem, čtyřikrát etherem a usušen ve vakuu při teplotě 40 °C.

¹⁹F NMR δ -142 (2F), -146,5 (2F) .

Příklad 15

2,3,5,6-Tetrafluorbenzoyl-4-(4-fluorbenzyloxy)sulfonylkopoly(styren-1 % divinylbenzen)

F O

O F

153

100 miligramů 2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonylchloridu vázaného ke kopoly(styren-1 % divinylbenzenu), připraveného v příkladu 13, bylo botnáno v dichlormethanu a ke směsi bylo přidáno 0,1 mililitru triethylaminu a 0,087 mililitru

4-fluorbenzylalkoholu. Reakční směs byla míchána 18 hodin. Polymer byl odfiltrován, promyt šestkrát dichlormethanem a usušen ve vakuu.

¹⁹F NMR δ -115 (1F), -142,5 (2F) , -146 (2F) .

Příklad 16

Uvolnění 2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-(4-fluorbenzyloxy)sulfonyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu)

2,3,5,6-Tetrafluorbenzoyl-4-(4-fluorbenzyloxy)sulfonylkopoly ( styren-1 % divinylbenzen), připravený způsobem popsaným v příkladu 15, byl botnán v dichlormethanu a ke směsi byl přidán 1 ekvivalent anilinu nebo 1 ekvivalent 4-nitroanilinu. Reakční směs byla míchána 2 dny při teplotě místnosti, přefiltrována a získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán N-(4-fluorbenzyl)-N-fenylamin nebo

N-(4-fluorbenzyl-N-(4-nitrofenyl)amin.

154

Příklad 17

4-(Naft-l-ylsulfonyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzen)

Způsob A

500 miligramů (2,4 milimolu) kyseliny 1-naftylsulfonové bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech dichlormethanu. Do reakční nádoby bylo přidáno 151,2 miligramu (1,2 milimolu) diisopropylkarbodiimidu a reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Do reakční nádoby bylo přidáno 500 miligramů 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzenu) (0,47 milimolu/gram polymeru; 0,24 milimolu) a výsledná směs byla třepána přes noc při teplotě místnosti, přefiltrována a získaný polymer byl postupně promyt 5x2 mililitry 20 procentního vodného N, N-dimethylformamidu (DMF), 5x2 mililitry N,N-dimethylformamidu (DMF), 5x2 mililitry tetrahydrofuranu (THF) a 5x2 mililitry dichlormethanu a následně sušen přes noc ve vakuu při teplotě místnosti.

155 • 99 9

9999

9 ·9

9 99

9 99

9 99

99 9

Způsob B gram 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly ( styren-1 % divinylbenzenu) (0,76 milimolu/gram polymeru; 0,76 milimolu) bylo botnáno v 10 mililitrech dichlormethanu. Do reakční nádoby bylo postupně přidáno 0,523 mililitru (3,04 milimolu) diisopropylethylaminu a 0,510 gramu (2,28 milimolu) 1-naftalensulfonylchloridu. Reakční směs byla třepána 2 hodiny při teplotě místnosti, přefiltrována a získaný polymer byl postupně promyt 5x2 mililitry 20 procentního vodného N,N-dimethylformamidu (DMF), 5x2 mililitry N,N-dimethylformamidu (DMF), 5x2 mililitry tetrahydrofuranu (THF) a 5 x 2 mililitry dichlormethanu a následně sušen přes noc ve vakuu při teplotě místnosti.

IČ (cm’¹): 1675 (vibrace amidokarbonylové skupiny), 1389, 1185 (vibrace S0₂ skupiny).

¹⁹F NMR δ -155,2; -145,5.

Nesubstituovaný TFP polymer ¹⁹F NMR δ -164,5; -146,5.

Příklad 18

2- ( Piperidinylsulfonyl)naftalen

O

156

100 miligramů (přibližně 0,047 milimolu) 4-(naft-lylsulfonyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzenu), připraveného způsobem popsaným v příkladu 17, bylo botnáno 5 minut v

N,N-dimethylformamidu (DMF). Do reakční nádoby bylo přidáno

3,1 miligramu (0,037 milimolu) piperidinu a reakční směs byla třepána 12 hodin při teplotě místnosti, přefiltrována a spojené filtráty byly zahuštěny, čímž byl získán

2-(piperidinylsulfonyl)naftalen. MS m/z 276 [M+H]⁺.

Příklad 19

4-(Toluen-4-ylsulfonyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzen)

200 miligramů 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzenu) (0,47 milimolu/gram polymeru; 0,094 milimolu) bylo botnáno ve 3 mililitrech dichlormethanu. Do reakční nádoby bylo postupně přidáno 0,122 mililitru (0,705 milimolu) diisopropylethylaminu a 89 miligramu (0,47 milimolu) tosylchloridu. Reakční směs byla třepána 2 hodiny při teplotě místnosti, přefiltrována a získaný polymer byl postupně promyt 5x2 mililitry 20 procentního vodného N,N-dimethylformamidu (DMF), 5x2 mililitry N,N-dimethylformamidu (DMF), 5x2 mililitry

157 tetrahydrofuranu (THF) a 5 x 2 mililitry dichlormethanu a následně sušen přes noc ve vakuu při teplotě místnosti.

IČ (cm'¹): 1693 (vibrace amidokarbonylové skupiny), 1397, 1195 (vibrace S0₂ skupiny).

Příklad 20

4-(Piperidinylsulfonyl)toluen

100 miligramů (přibližně 0,047 milimolů) 4-(toluen-4ylsulfonyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzenu), připraveného způsobem popsaným v příkladu 19, bylo botnáno 5 minut v

N,N-dimethylformamidu (DMF). Do reakční nádoby bylo přidáno

3,1 miligramu (0,037 milimolů) piperidinu a reakční směs byla třepána 12 hodin při teplotě místnosti, přefiltrována a spojené filtráty byly zahuštěny, čímž byl získán

4-(piperidinylsulfonyl)toluen. MS m/z 240 [M+H]⁺.

Příklad 21

4-(4-Fluorfenylsulfonyl)oxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzen)

F

F

158 • 4 ·· • 4

4

Požadovaný produkt byl připraven postupem popsaným ve způsobu B, přikladu 17 s tím rozdílem, že 1-naftalensulfonylchlorid byl nahrazen 4-fluorbenzensulfonylchloridem. IČ (cm'¹): 1675 (vibrace amidokarbonylové skupiny), 1394, 1194 (vibrace S0₂ skupiny).

¹⁹F NMR δ -155 (2F); -145,5 (2F); -104,5 (1F).

Nesubstituovaný TFP polymer ¹⁹F NMR δ -164,5; -146,5.

Příklad 22

2,3,4,5,6-Pentafluorfenylsulfonamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen) gram (1,2 milimolu) aminomethylovaného polystyrenu bylo botnáno v dichlormethanu a ke směsi bylo postupně přidáno 0,475 mililitru (3,6 milimolu) 2,4,6-kollidinu a 1,44 milimolu

2,3,4,5,6-pentafluorfenylsulfonylchloridu. Reakční směs byla míchána 5 hodin a polymer byl po odfiltrování šestkrát promyt dichlormethanem a usušen ve vakuu při teplotě 40 °C.

159 ··· · • 999 ·

Přiklad 23

4-Hydroxy-2,3,5,6-pentafluorfenylsulfonamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzen)

Požadovaný produkt byl připraven postupem popsaným v příkladu 12 s tím rozdílem, že místo 2,3,4,5,6-pentafluorbenzoyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu) byl použit

2,3,4,5,6-pentafluorfenylsulfonamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen), jehož příprava byla popsána v příkladu 22.

Příklad 24

Paralelní syntéza trifluoracetátů [ 2-oxo-l-(lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-(S)-yl]-amidu kyseliny (aryl nebo heteroaryl)-sulfonové

Do reakčních nádob bylo přidáno 0,20 gramu (0,15 milimolu)

4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 %

160 divinylbenzenu). Obsah každé reakčni nádoby byl ponechán minut reagovat s 2 mililitry dichlormethanu a po uplynutí této doby bylo do každé nádoby postupně přidáno 0,45 milimolu aromatického sulfonylchloridu a 0,104 mililitru (0,60 milimolu) diisopropylethylaminu. Reakčni nádoby byly těsně uzavřeny a třepány 16 hodin. Jednotlivé reakčni směsi byly přefiltrovány a postupně promyty desetkrát 20 procentním vodným N,N-dimethylformamidem (DMF), pětkrát tetrahydrofuranem (THF) a pětkrát dichlormethanem a následně sušeny přes noc ve vakuu při teplotě místnosti. Tímto způsobem byl připraven například 6-(chlorbenzothiofen-2-sulfonyl)oxy-2,3,5,6tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen): ¹⁹F NMR δ -144,572; -145, 608.

IČ (cm^-1) : 1684 (vibrace skupiny C=O) , 1391 (asymetrická vibrace skupiny SO₂) .

X_5a

Do reakčních nádob bylo přidáno 0,024 gramu (0,012 milimolu) arylsulfonyloxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly (styren-1 % divinylbenzenu), jehož příprava byla popsána výše. Polymery byly botnány v

N, N-dimethylformamidu (DMF) a následně ponechány reagovat s 1 mililitrem 0,01 molárního roztoku aminu (0,01 milimolu) v

N,N-dimethylformamidu (DMF). Nádoby byly uzavřeny hliníkovou

161 »

• 9 ♦ · · • · ··· · ··

• · · • · · • · · ·· ·· fólii a třepány 72 hodin. Průběh reakce byl sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC); v případě velmi pomalu probíhající reakce byl do směsi přidán 1,5,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-en vázaný k polymernímu nosiči. Jednotlivé reakční směsi byly přefiltrovány a získané polymery promyty methanolem. Filtráty byly zahuštěny v proudu dusíku a získané zbytky byly ještě dvakrát znovu rozpuštěny v methanolu a zahuštěny. K získaným zbytkům byl přidán 1 mililitr procentního roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu a výsledné směsi byly míchány přes noc. Poté byly jednotlivé reakční směsi zahuštěny v proudu dusíku. Ke zbytku byl přidán 1 mililitr dichlormethanu a vzniklá směs byla zahuštěna v proudu dusíku. K takto získanému zbytku byl přidán 1 mililitr methanolu a směs byla opět zahuštěna v proudu dusíku, čímž byl získán výsledný zbytek, který byl analyzován kapalinovou chromatografií spřaženou s hmotnostní spektroskopií (LC/MS), přičemž v každém případě byl získán důkaz, že byl připraven požadovaný produkt. Tímto způsobem byl například reakcí 6-(chlorbenzothiofen-2-sulfonyl)oxy-2,3,5,6tetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzenu) s terč, butylesterem kyseliny 2-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-

1- ylmethyl)-pyrrolo[3,2-b]pyridin-l-karboxylové a následným odchráněním 20 procentním roztokem kyseliny trifluoroctové (TFA) v dichlormethanu produkt, jehož M+H - 461. Tento produkt vykazoval proti faktoru Xa hodnotu IC₅₀ menší než

500 nanomolů/litr.

Shora popsaným způsobem byl terč, butylester kyseliny

2- (3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-pyrrolo- [3,2-b]pyridin-l-karboxylové, terč, butylester kyseliny

2-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-karboxylové a terč, butylester kyseliny

162

•	44	• *4	r·	• ·
	• »	44 4 ·		«	•	4
•	• 4	• ·	•	•	4	4
•	·«· 4	• ·	a «	•	4	4
•	•	• 4	4	4	4	4
» 4 ·	*·	4·« »*··	e ·	44

2-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)-pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylové ponechán reagovat se čtrnácti různými arylsulfonyloxy-2,3,5,6-tetrafluor-benzamidomethylkopoly(styren-1 % divinylbenzeny)za vzniku produktů, jejichž odchráněnim byly získány sloučeniny, které je možné znázornit obecným vzorcem:

kde

LCMS: Μ + H — 462 ,

LCMS: Μ + H = 428 >	LCMS: Μ + H = 454

N—0

LCMS: M +1-1 = 428

LCMS: Μ + H = 444 ,

163

• 9 · · ·· · ··· e · ··9 • · · · ·O • ······ • · · · ·· ······· ·· «·

LCMS:M + H = 462 r

LCMS:M + H = 454 ,

LCMS:M + H = 427 ’

LCMS: M + H = 475 , ďYl ίΡγΝ

Cl

LCMS:M + H = 462 ,

LCMS: Μ + H = 445

Příklad 25

Paralelní syntéza trifluoracetátů [2-oxo-l-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-(S)-yl]-amidu kyseliny (aryl nebo heteroaryl)-sulfonové

Uvedené sloučeniny byly připraveny z terč, butylesteru kyseliny 2-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)pyrrolo[3,2-c]pyridin-l-karboxylové způsobem popsaným v příkladu 24.

je skupina

164

Ν-0

LCMS: M + H = 462 .

LCMS: Μ + Η = 428

LCMS: Μ + Η = 444 ,

//Αχ

Cl

LCMS:M + H = 462 _r

LCMS: M + H = 493

LCMS: M + H = 427 ’

Cl

LCMS: Μ + H = 462 c

LCMS: M + H = 454

LCMS:M + H = 475 ,

Cl

LCMS: M + H = 462 ,

Přiklad 26

LCMS: Μ + H = 445

Paralelní syntéza trifluoracetátů [2-oxo-l-(lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yImethyl)-pyrrolidin-3-(S)-yl]-amidu kyseliny (aryl nebo heteroaryl)-sulfonové

Uvedené sloučeniny byly připraveny z terč, butylesteru kyseliny 2-(3-(S)-amino-2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)165 • · •· 0 • · ♦· • 0·

0 ·· 0 • · • · ·0 0 « 0 0 0 0 0 0 • 0 • 0 0

0

000 0000 pyrrolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylové způsobem popsaným v přikladu 24.

je skupina

LCMS: M + H = 461 ,

LCMS: M + H = 428

LCMS: M + H = 454 ,

N-0

LCMS: M + H = 462 ,

LCMS: M + H = 428

LCMS: Μ + H = 444 ,

LCMS: M + H = 462 _r

LCMS: M + H = 493 ,

LCMS:M + H = 427 ’

Cl

LCMS: M + H = 462 ,

LCMS: Μ + H = 454

LCMS: M + H = 475 ,

Cl

LCMS: Μ + H = 462

LCMS: Μ + H = 445

• 9	í 9 9	9 9	• ·
9 9	9 9 9		9	1	•	• ·
9 9	9		9	9	•	9 9
9 99 9	9	9		9 9	•	9 9
9	9 9			9	•	9 9
9 9	999 99	9	9		* ·	9 9

166

Příklad 27

Funkcionalizace pinů s třikrát navazovaným lysinem 4-hydroxy-

2,3,5,6-tetrafluorbenzoylovými skupinami

Stupeň 1: Uvolnění piperidinu

K 360 gramům N,N-dimethylformamidového roztoku obsahujícího 20 hmotnostních procent piperidinu bylo přidáno 689 nefunkcionalizovaných korunek Multipin® dostupných od firmy Chiron Technologies, na kterých bylo vázáno přibližně

6,0 milimolů kopolymeru kyseliny methakrylové a dimethylakrylamidu/gram korunek. Tato směs byla mírně míchána orbitálním třepáním po dobu 75 minut a přefiltrována. Korunky byly macerovány 30 minut ve 350 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) a odfiltrovány. Po opakování této macerace v 350 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) po dobu 30 minut byly korunky dvakrát macerovány v 350 mililitrech methanolu, vždy po dobu 30 minut. Takto promyté korunky byly 2 hodiny sušeny ve vakuu.

Stupeň 2: Navázání FMOC-Lys-(FMOC)

Směs 11,8 gramu (20 milimolů) FMOC-Lys-(FMOC) a 4,0 gramů (30 milimolů) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) byla rozpuštěna ve 450 mililitrech směsi N,N-dimethylformamid (DMF)/dichlorethan (1:3 objemovým dílům). K roztoku bylo během 20 minut za neustálého míchání přidáno 2,45 gramu (19,5 milimolů) 1,3-diisopropylkarbodiimidu (DIC). Vzniklá směs byla ponechána 10 minut míchat a následně k ní byly během 1 minuty přidány po částech korunky ze stupně 1. Výsledná reakční směs byla ponechána 14 hodin mírně orbitálně míchat. Poté byly korunky odfiltrovány, macerovány 2 x 30 minut v 350 mililitrech

167

N,N-dimethylformamidu (DMF), 2 x 30 minut v 350 mililitrech methanolu a 2 hodiny sušeny ve vakuu.

Stupeň 3: Uvolnění piperidinu

K 360 gramům N,N-dimethylformamidového roztoku obsahujícího 20 hmotnostních procent piperidinu byly přidány korunky ze stupně 2. Reakční směs byla ponechána 1 hodinu mírně orbitálně míchat. Následně byly korunky odfiltrovány, macerovány 2 x 30 minut v 350 mililitrech

N,N-dimethylformamidu (DMF), 2 x 30 minut v 350 mililitrech methanolu a 2 hodiny sušeny ve vakuu.

Stupeň 4: Navázání FMOC-Lys-(FMOC)

Směs 8,16 gramu (13,8 milimolu) FMOC-Lys-(FMOC) a

2,8 gramu (21 milimolů) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) byla rozpuštěna ve 400 mililitrech směsi N,N-dimethylformamid (DMF)/dichlorethan (1:2 objemovým dílům). K roztoku bylo přidáno 1,70 gramu (13,5 milimolu) 1,3-diisopropylkarbodiimidu (DIC). Vzniklá směs byla ponechána 10 minut míchat a následně k ní byly během 2 minut přidány po částech korunky ze stupně 3. Výsledná reakční směs byla ponechána 14 hodin mírně orbitálně míchat. Poté byly korunky odfiltrovány, macerovány 2 x 30 minut v 350 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF), 2 x 30 minut v 350 mililitrech methanolu a 2 hodiny sušeny ve vakuu.

Stupeň 5: Uvolnění piperidinu

K 360 gramům N,N-dimethylformamidového roztoku obsahujícího 20 hmotnostních procent piperidinu byly přidány korunky ze stupně 4. Reakční směs byla ponechána 1 hodinu mírně orbitálně míchat. Následně byly korunky odfiltrovány,

168 macerovány 2 x 30 minut v 350 mililitrech

N,N-dimethylformamidu (DMF), 2 x 20 minut v 350 mililitrech methanolu a 2 hodiny sušeny ve vakuu.

Stupeň 6: Navázání FMOC-Lys-(FMOC)

Směs 13,0 gramů (22 milimolů) FMOC-Lys-(FMOC) a 4,4 gramu (33 milimolů) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) byla rozpuštěna ve 400 mililitrech směsi N,N-dimethylformamid (DMF)/dichlorethan (1:2 objemovým dílům). K roztoku bylo přidáno 2,77 gramu (22 milimolů) 1,3-diisopropylkarbodiimidu (DIC). Vzniklá směs byla ponechána 12 minut míchat a následně k ní byly během minuty přidány po částech korunky ze stupně 5. Výsledná reakční směs byla ponechána 14 hodin mírně orbitálně míchat. Poté byly korunky odfiltrovány, macerovány 2 x 30 minut v 350 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF), 2 x 30 minut v 350 mililitrech methanolu a 2 hodiny sušeny ve vakuu.

Stupeň 7: Uvolnění piperidinu

K 360 gramům N,N-dimethylformamidového roztoku obsahujícího 20 hmotnostních procent piperidinu byly přidány korunky ze stupně 6. Reakční směs byla ponechána 1,5 hodiny mírně orbitálně míchat. Následně byly korunky odfiltrovány, macerovány 2 x 30 minut v 350 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF), 2 x 20 minut v 350 mililitrech methanolu a hodiny sušeny ve vakuu.

Stupeň 8: Funkcionalizace korunek s třikrát navazovaným lysinem

K roztoku 10,0 gramů (47,6 milimolů) kyseliny 4-hydroxytetrafluorbenzoové ve 400 mililitrech směsi N,N-dimethylformamid (DMF)/dichlorethan (1:2 objemovým dílům)

169 • 99 9

bylo za neustálého míchání přidáno 15,2 gramu (47,6 milimolu) 2-(1-H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu (TBTU). Po dvou minutách bylo do směsi přidáno 7,2 gramu (71 milimolu) N-methylmorfolinu a po minutě míchání byly ke směsi během jedné minuty přidány korunky s třikrát navazovaným lysinem (připravené ve stupni 7). Výsledná reakční směs byla ponechána 14 hodin mírně orbitálně míchat. Poté byly korunky odfiltrovány, macerovány 10 minut v 350 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF). Poté byly korunky postupně macerovány 1 hodinu ve 400 mililitrech

N, N-dimethylformamidu (DMF), který obsahoval 10 procent piperidinu, 20 minut v 350 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF), 20 minut ve 400 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF), který obsahoval 20 procent 2 N kyseliny chlorovodíkové, x 30 minut v 350 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) a 2 x 30 minut v 350 mililitrech methanolu a 2 hodiny sušeny ve vakuu.

Příklad 28

Navazování karboxylové kyseliny za vzniku aktivovaného 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-polyfluorfenylesteru vázaného ke korunkám s třikrát navazovaným lysinem

Ke směsi 0,040 milimolu karboxylové kyseliny (RCO₂H) a

O, 35 mililitru N,N-dimethylformamidu (DMF) byl postupně přidán roztok 0,04 milimolu diisopropylkarbodiimidu (DIC) a

0,004 milimolu 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) v 0,05 mililitru N,N-dimethylformamidu (DMF) a korunky s třikrát navazovaným lysinem, jejichž příprava byla popsána v příkladu 24. Po 5 hodinách byly korunky postupně macerovány 3x2 minuty v 10 mililitrech N,N-dimethylformamidu a 2 minuty v

170

• · * · ·· • 9 * · · * • · · ·· • · · · ·· • · · ·· • 999 9 9 9 9 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a následně sušeny na vzduchu.

Příklad 29

Uvolnění aktivovaného 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylpolyfluorfenylesteru vázaného ke korunkám s třikrát navazovaným lysinem reakcí s aminy

Aktivovaný 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylpolyfluorfenylester vázaný ke korunkám s třikrát navazovaným lysinem, jehož příprava byla popsána v příkladu 28, byl 12 hodin ponechán macerovat v 0,5 mililitru 0,01 molárního roztoku aminu v N,N-dimethylformamidu (DMF). Z reakční směsi byly odstraněny korunky a zbylý roztok byl zahuštěn, čímž byl získán požadovaný amidový produkt.

Příklad 30

Kvantifikace množství aktivovaného polyfluorfenylesteru navázaného k TFP-korunkám

Bylo odměřeno 1,5-2,5 mililitru 0,05 molárního roztoku N-(2,4-dinitrofenyl)-ethylendiaminu (DNP-NH₂) v N,N-dimethylformamidu (DMF) přesně a k takto přesně odměřenému objemu uvedeného roztoku byl přidán aktivovaný polyfluorfenylester vázaný k TFP-korunkám. Vzniklá směs byla 2 hodiny ponechána reagovat. Následně byl ze směsi odebrán vzorek, který byl testován vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi (RP-HPLC), kterou byla při vlnové délce 350 nanometrů stanovována plocha pod křivkou (označovaná zkratkou AUC z

171

anglického „area under the curve) odpovídající vzniklému amidovému produktu. Porovnáním se standardní křivkou získanou pro 0,05 molárni zásobní roztok N-(2,4-dinitrofenyl)ethylendiaminu (DNP-NH₂) umožnilo stanovení přesného obsahu vzniklého amidu.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči obecného vzorce

   I kde

   A je vybrána ze skupiny zahrnující skupinu -L-SO₂~, skupinu

   O

   - L-NR₃SO₂-, skupinu __L skupinu skupinu skupinu skupinu je chemická vazba, skupina *5

   173

   m je číslo 1 až 5; P je číslo 0, 1 nebo 2; B je atom fluoru , skupina OW nebo skupina SO₂Z; D je s kupina CH nebo atom du siku;

   je atom vodíku, tripyrrolidinofosfoniová skupina, skupina C(O)V, skupina C(O)R_a, skupina C(O)NR_bR_c, skupina C(O)OR_a, skupina SO₂R_a nebo skupina

   V je atom chloru nebo imidazol-l-ylová skupina; Y je atom kyslíku nebo skupina NR₃; Z je atom chloru, hydroxylová skupina, skupina OR,

   nebo skupina NR_aRi;

   R_a a R_f jsou nezávisle na sobě alifatické nebo aromatické skupiny;

   R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu;

   174 • ·

   Ri je skupina CH₂R_f;

   R_o, Ri a R₂ jsou substituenty kruhového systému, nebo R_o a Ri spolu se sousedními atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu;

   R₃ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

   R₄, R₅, R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě substituenty kruhového systému, nebo R₄ a R₅ spolu s atomy uhlíku, kterými jsou vzájemně spojeny, tvoří šestičlennou arylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou heteroarylovou skupinu; a

   Rn a R12 jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo arylové skupiny.
2. 2. Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 1, kde

   R_o, Ri a R₂ jsou atomy fluoru; a

   R₃, R₄, R5, Rg a R₇ jsou atomy vodíku.

   175
3. 3.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 2, kde je vybrána ze skupiny zahrnující a skupinu m je číslo 1;

   nebo skupina NR₃SO₂, kde

   Y je atom kyslíku nebo skupina NR₃.
4. 4. Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 3, kde je skupina NR₃; a

   176

   R₃ je atom vodíku.
5. 5. Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 4, kde

   B je hydroxylová skupina.
6. 6. Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 4, kde

   B je skupina -SO₃H nebo skupina -SO2CI.
7. 7. Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnující

   4-hydroxy-2,3,5,β-tetrafluorbenzamidomethyl-polystyren, kyselinu 2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-4-sulfonovou vázanou k polystyrenu,

   2.3.5.6- tetrafluorbenzamidomethyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu,

   4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyloxymethyl-polystyren, kyselinu 2,3,5,6-tetrafluorbenzoyloxymethyl-4-sulfonovou vázanou k polystyrenu,

   2.3.5.6- tetrafluorbenzoyloxymethyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu,

   4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-polystyren,

   177 • · kyselinu 2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonovou vázanou k polystyrenu,

   2.3.5.6- tetrafluorbenzoyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu,

   4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonamidomethylpolystyren, kyselinu 2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonamidomethyl-4sulfonovou vázanou k polystyrenu,

   2.3.5.6- tetrafluorfenylsulfonamidomethyl-4sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu,

   N-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-piperidinomethylpolystyren,

   N-(2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonová kyselina)piperidinomethyl-polystyren,

   N-(2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonylchlorid)piperidinomethyl-4-polystyren,

   N-(4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonyl)piperidinomethyl-polystyren,

   N-((2,3,5,6-tetrafluorfenyl-4-sulfonová kyselina)sulfonyl)-piperidinomethyl-polystyren,

   N-((2,3,5,6-tetrafluorfenyl-4-sulfonylchlorid)sulfonyl)piperidinomethyl-polystyren,

   4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorfenyl-polystyren, kyselinu 2,3,5,6-tetrafluorfenyl-4-sulfonovou vázanou k polystyrenu,

   2.3.5.6- tetrafluorfenyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu,

   4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonyl-polystyren,

   4-(tripyrrolidinium-O-fosfonium)-2,3,5,6tetrafluortetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen),

   178

   4-(N,N'-didisopropylisomočovina)-2,3,5,6tetrafluortetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen), kyselinu 2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonyl-4-sulfonovou vázanou k polystyrenu, a

   2.3.5.6- tetrafluorfenylsulfonyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu.
8. 8. Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernimu nosiči podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnující

   4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-polystyren, kyselinu 2,3,5,6-tetrafluorbenzamidomethyl-4-sulfonovou vázanou k polystyrenu,

   2.3.5.6- tetrafluorbenzamidomethyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu,

   4-hydroxy-2,3,5,6-pentafluorbenzoyl-polystyren, kyselinu 2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl-4-sulfonovou vázanou k polystyrenu,

   2.3.5.6- tetrafluorbenzoyl-4-sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu,

   4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonamidomethylpolystyren,

   4-(tripyrrolidinium-O-fosfonium)-2,3,5,6tetrafluortetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen),

   4-(N,N'-didisopropylisomočovina)-2,3,5,6tetrafluortetrafluorbenzamidomethyl-kopoly(styren-1 % divinylbenzen), kyselinu 2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonamidomethyl-4sulfonovou vázanou k polystyrenu, a

   179

   * ·· « 4 «4 44 4 · 9 e • 4 • · 9 9 • • 4 4 9 9 • • • · 9 • 4 9 44» «««· 99 • 4

   2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonamidomethyl-4sulfonylchlorid vázaný k polystyrenu.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernimu nosiči podle nároku 4, ve které je skupina OC(O)R_a.

   10.

   Způsob výroby amidu obecného vzorce kde

   R_a je alifatická nebo aromatická skupina; a

   R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 9 se sloučeninou obecného vzorce

   HNR_bR_c, ve které R_b a R_c mají shora uvedený význam.

   • ·

   180

   11.

   12 .

   13.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 9 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 5 s karboxylovou kyselinou obecného vzorce

   R_aCO₂H, kde

   R_a je alifatická nebo aromatická skupina, přičemž tato reakce může případně probíhat v přítomnosti aktivačního činidla.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 4, ve které

   B je skupina SCbRa.

   Způsob výroby aminu obecného vzorce kde

   R_a je alifatická nebo aromatická skupina; a

   R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří

   4 4

   4 4

   181 azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 12 se sloučeninou obecného vzorce

   14.

   15.

   16.

   HNR_bR_c, ve které R_b a R_c mají shora uvedený význam.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 12 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 6, ve které

   B je skupina SO₂C1, s hydroxysloučeninou obecného vzorce

   R_aOH, kde

   R_a je alifatická nebo aromatická skupina.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 4, ve které

   B je skupina OSO₂R_a.

   Způsob výroby sulfonamidu obecného vzorce

   0 Rb

   II /

   R-S-N ⁰ R_c

   182
9. 9 9 9 <i • 9

   9 · 9 · 9 • ···· · · · ♦ kde je alifatická nebo aromatická skupina; a

   R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 15 se sloučeninou obecného vzorce

   HNR_bR_c, ve které R_b a R_c mají shora uvedený význam.

   17.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 15 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 5 s anhydridem sulfonové kyseliny obecného vzorce (R_aSO₂)2O nebo se sulfonylchloridem obecného vzorce

   R_aSO₂Cl, • ·

   183

   18.

   19.

   20.

   21.

   ve kterých

   R_a je alifatická nebo aromatická skupina, v přítomnosti zásady.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 15 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 5 se sulfonovou kyselinou obecného vzorce

   R_aSO₃H ve kterém

   R_a je alifatická nebo aromatická skupina.

   Způsob výroby podle nároku 18 vyznačující se tím, že reakce probíhá v přítomnosti aktivačního činidla.

   Způsob výroby podle nároku 19 vyznačující se tím, že uvedeným aktivačním činidlem je diisopropylkarbodiimid případně v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, nebo bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBroP®) v přítomnosti triethylaminu (TEA).

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernimu nosiči podle nároku 4, ve které

   B je skupina OC(O)NR_bR_c.

   « 9 • W «9

   99 9

   99 9

   22.

   <* · • ·

   9 9

   9 · •

   *

   Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce ^Rc kde

   T je skupina R_a0- nebo skupina R_dR_eN-;

   R_a je alifatická nebo aromatická skupina; a

   R_b, R_c, R_d a R_e jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 21 s alkoholem obecného vzorce

   R_aOH, ve kterém R_a má shora uvedený význam, v přítomnosti zásady, nebo reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 21 se sloučeninou obecného vzorce

   R_dR_eNH, • ·

   185

   23.

   24 .

   ve které Rd a R_e mají shora uvedená reakce může případně zásady.

   Fluorfenylová sloučenina podle nároku 4, ve které

   B je skupina OC(O)OR_a.

   Způsob výroby sloučeniny

   O

   U-OR_a uvedený význam, přičemž probíhat v přítomnosti vázaná k polymernímu nosiči obecného vzorce kde

   U je skupina R_f0- nebo skupina R_bR_cNR_f je alifatická nebo aromatická skupina; a

   R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 23 s alkoholem obecného vzorce • 4 * ·

   186

   R_fOH, ve kterém R_f má shora uvedený význam, nebo reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 23 se sloučeninou obecného vzorce

   R_bR_cNH, ve které R_b a R_c máji shora uvedený význam, v přítomnosti zásady.

   25. Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 21 vyznačující se tím, že zahrnuje acylaci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 5 acylačním činidlem obecného vzorce kde je atom chloru nebo imidazol-l-ylová skupina, za vzniku acylované fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči, ve které je skupina OC(O)V;

   <« · • 9

   187

   26.

   27.

   reakci uvedené acylované fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči se sloučeninou obecného vzorce

   R_bR_cNH, ve které R_b a R_c mají shora uvedený význam, přičemž uvedená reakce může případně probíhat v přítomnosti zásady.

   Způsob výroby podle nároku 25 vyznačující se tím, že uvedená acylace probíhá případně v přítomnosti zásady.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 21 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 5 s karbamoylchloridem obecného vzorce

   Cl—^~NR_bR_c kde

   R_b a R_c jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alifatické nebo aromatické skupiny, nebo R_b a R_c spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaheterocyklylovou skupinu nebo azaheterocyklenylovou skupinu, přičemž uvedená reakce může případně probíhat v přítomnosti zásady.

   188

   28.

   29.

   30 .

   31.

   32.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernimu nosiči podle nároku 4, ve které

   B je skupina OC(O)NHR_a.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 28 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 5 s isokyanátem obecného vzorce

   O=C=N-R_a, přičemž uvedená reakce může připadne probíhat v přítomnosti zásady.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernimu nosiči podle nároku 4, ve které

   B je skupina SO₂NR_aRi.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernimu nosiči podle nároku 4, ve které

   B je skupina SO₂NHR_a.

   Způsob výroby disubstituovaného aminu obecného vzorce

   189

   kde R_h je alifatická nebo aromatická skupina; Ri je skupina CH₂R_f; a Rf je alifatická nebo aromatická skupina,

   33.

   34.

   35.

   vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 30 s thiolem.

   Způsob výroby podle nároku 32 vyznačující se tím, že uvedeným thiolem je thiofenol nebo ethanthiol.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 31 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 6,ve které

   B je skupina SO2CI, se sloučeninou obecného vzorce

   H₂NR_a kde

   R_a je alifatická nebo aromatická skupina.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 30 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané • v

   190 k polymernimu nosiči podle nároku 31 s alkylačním činidlem obecného vzorce

   RiX kde

   X je atom bromu, atom chloru nebo atom jodu, v přítomnosti zásady.

   36. Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 30 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 31 s alkoholem obecného vzorce

   RiOH v přítomnosti trifenylfosfinu nebo tributylfosfinu a diethylazodikarboxylátu nebo diisopropylazodikarboxylátu.

   37. Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernimu nosiči podle nároku 4, ve které

   B je atom fluoru.

   38. Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 5 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 37 s hydroxidem.

   191

   39.

   40.

   Způsob výroby podle nároku 38 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci za podmínek fázového přenosu v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.

   Způsob výroby podle nároku 39 vyznačující se tím, že uvedeným katalyzátorem fázového přenosu je tetrabutylamoniumhydrogensulfát.

   41.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 2, ve které jsou atomy vodíku,

   R₄, R5, Rg a R7 vyznačující se tím, že zahrnuje acylaci polymeru obecného vzorce

   4-fluorbenzoylchloridem obecného vzorce

   Cl

   F

   4» ·

   192 • * · ·· 9 • 99 · 999 · 9 · ·9 ·· 9 9 9 9 9 9·

   9 999 9 9 9 9 9 9 99 • · · · ·· 99

   999 99 999 9999 9999

   42. Způsob výroby podle nároku 41 vyznačující se tím, že uvedeným polymerem obecného vzorce je polystyren, 43. Způsob výroby podle nároku 42 vyznačující se tím, že

   uvedená acylace probíhá v přítomnosti Lewisovy kyseliny.

   44. Způsob výroby podle nároku 43 vyznačující se tím, že uvedenou Lewisovou kyselinou je chlorid hlinitý (A1C1₃) .

   45. Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 37, ve které

   A je skupina -NR₃SO₂, ve které

   R₃ je atom vodíku.

   46. Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 45 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci polymeru obsahujícího aminoskupiny obecného vzorce s 4-fluorfenylsulfonylchloridem obecného vzorce

   O

   II

   Cl-S

   II o

   F

   F F v přítomnosti zásady.

   193 • ·· ·

   J

   47 .

   48.

   49.

   Způsob výroby podle nároku 46 vyznačující se tím, že uvedeným polymerem obsahujícím aminoskupiny je aminomethylovaný polystyren.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernimu nosiči podle nároku 5, ve které

   A je skupina -NR₃C(O)-, ve které

   R₃ je atom vodíku.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernimu nosiči podle nároku 48 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci polymeru obsahujícího aminoskupiny obecného vzorce s 4-hydroxyfluorfenylkarboxylovou kyselinou obecného vzorce

   50.

   51.

   Způsob výroby podle nároku 49 vyznačující se tím, že uvedená reakce probíhá v přítomnosti aktivačního činidla.

   Způsob výroby podle nároku 50 vyznačující se tím, že uvedeným aktivačním činidlem je diisopropylkarbodiimid • ·

   194

   52.

   53.

   54.

   55.

   56.

   57.

   případně v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, nebo bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBroP®) v přítomnosti triethylaminu (TEA).

   Způsob výroby podle nároku 51 vyznačující se tím, že uvedeným polymerem obsahujícím aminoskupiny je aminomethylovaný polystyren.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 6, ve které

   B je skupina SO₃H.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 53 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 37 s ekvivalentem S0₃‘.

   Způsob výroby podle nároku 54 vyznačující se tím, že uvedeným ekvivalentem S0₃' je disiřičitan draselný.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 6, ve které

   B je skupina SO₂C1.

   Způsob výroby fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 56 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 54 s chloridem anorganické kyseliny.

   195

   58.

   59.

   ♦ 9 · ·· ·· · · • · 9···9999

   99 999999

   999 9 9 <99999

   9 9 9 9 9 99

   99 999 9999 99 99

   Způsob výroby podle nároku 57 vyznačující se tím, že uvedeným chloridem anorganické kyseliny je kyselina chlorsulfonová.

   Způsob přípravy α-substituované karbonylové sloučeniny obecného vzorce

   O

   60.

   kde

   R_a je alifatická nebo aromatická skupina;

   R_g je atom vodíku, alifatická nebo aromatická skupina; a

   R_h je alifatická nebo aromatická skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 9 s uhlíkovým nukleofilem obecného vzorce

   R_gR_hCH’.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 1, ve které

   B je hydroxylové skupina, skupina SO₃H nebo skupina

   SO₂C1.

   196 • ·

   61.

   62 .

   63.

   64.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 1, ve které

   B je -0C(0)-arylová skupina.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 1, ve které

   B je -S (0) ₂0-aralkenylová skupina.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 1, ve které

   B je -OS (0)2-arylová nebo -OS(0)₂~heteroarylová skupina.

   Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 1, ve které

   B je -OS (0)₂~(fenylovou skupinou substituovaná heteroarylová) skupina, -OS (0)₂~(fenylovou skupinou substituovaná fenylová) skupina,

   -OS (0)₂-(heteroarylovou skupinou substituovaná heteroarylová) skupina nebo

   -OS (0)2^_(heteroarylovou skupinou substituovaná fenylová) skupina.

   • · • ·

   197

   65. Fluorfenylová sloučenina vázaná k polymernímu nosiči podle nároku 1, ve které

   R₄, R₅, R₆ a R7 jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové skupiny, alkoxylové skupiny, atomy halogenu, kyanoskupiny nebo nitroskupiny.

   66. Způsob výroby podle nároku 11 vyznačující se tím, že uvedeným aktivačním činidlem je diisopropylkarbodiimid případně v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, nebo bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBroP®) v přítomnosti triethylaminu (TEA).

   67. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce je alifatická nebo aromatická skupina; a nebo

   9 ·

   198 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci fluorfenylové sloučeniny vázané k polymernímu nosiči podle nároku 15 se sloučeninou obecného vzorce

   68.

   Způsob výroby podle nároku 66 vyznačující se tím, že

   R_a je