PL199122B1 - Sposób wytwarzania α,ß-nienasyconego alkenonianowego związku żywicznego - Google Patents

Sposób wytwarzania α,ß-nienasyconego alkenonianowego związku żywicznego

Info

Publication number
PL199122B1
PL199122B1 PL345494A PL34549499A PL199122B1 PL 199122 B1 PL199122 B1 PL 199122B1 PL 345494 A PL345494 A PL 345494A PL 34549499 A PL34549499 A PL 34549499A PL 199122 B1 PL199122 B1 PL 199122B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
fused
representative
solvent
Prior art date
Application number
PL345494A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345494A1 (en
Inventor
Joseph M. Salvino
George C. Morton
Helen J. Mason
Richard F. Labaudiniere
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of PL345494A1 publication Critical patent/PL345494A1/xx
Publication of PL199122B1 publication Critical patent/PL199122B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/40—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of hydroxylamino or oxyimino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/42—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/66—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from or via metallo-organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
    • C08J7/12—Chemical modification
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N24/00—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2810/00—Chemical modification of a polymer
    • C08F2810/30—Chemical modification of a polymer leading to the formation or introduction of aliphatic or alicyclic unsaturated groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa- rzania a, ß-nienasyconego alkenonianowego zwi azku zywicznego o wzorze, znajduj acego zastosowanie w syntezie w fazie sta lej. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania α,β-nienasyconego alkenonianowego związku żywicznego, znajdującego zastosowanie w syntezie w fazie stałej.
Techniki syntezy w fazie stałej, w których reagent jest unieruchomiony na materiale polimerycznym obojętnym w stosunku do stosowanych reagentów w stosowanych warunkach reakcji, jak również który jest nierozpuszczalny w stosowanych mediach, stanowią ważne narzędzie syntetyczne przy wytwarzaniu amidów, peptydów oraz kwasów hydroksamowych. Przegląd technik stosowanych przy syntezie peptydów w fazie stałej przedstawiono w J.M. Stewart i J.D. Young, Solid Phase Peptide Syntesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984), J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1973 i E. Atherton i R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press (Oxford, 1989). Przegląd metodologi stosowanej przy syntezie niepeptydowych cząsteczek w fazie stałej przedstawiono w Leznoff, C. C., Acc. Chem. Res., 11, 327-333 (1978).
Wiele reagentów polimerycznych znalazło zastosowanie przy przekształceniach grup funkcyjnych. Patrz A. Akelah i D.C. Sherrington, Application of Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem Rev., 81, 557-587 (1981) i W. T. Ford i E. C. Blossey, Polymer Supported Reagents, Polymer supported Catalysts, and Polymer Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed., Academic Press, Inc., 193-212 (1987). Zastosowanie reagentów polimerycznych przy reakcjach utleniania ujawniono w J. M. J. Frechet i in., J. Org. Chem., 43, 2618 (1978) i G. Cainelli i in., J. Am. Chem. Soc., 98, 6737 (1976). Zastosowanie reagentów polimerycznych przy reakcjach chlorowcowania ujawniono w J. M. J. Frechet i in., J. Makromol. Sci. Chem., A-11 507 (1977) i D. C. Sherrington i in., Eur. Polim. J., 13, 73, (1977). Zastosowanie reagentów polimerycznych przy reakcjach epoksydowania ujawniono w J. M. J. Frechet i in., Macromolecules, S, 130 (1975) i C. R. Harrizon i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1009 (1974). Zastosowanie reagentów polimerycznych przy reakcjach acylowania ujawniono w M. B. Shambhu i in., Tet. Lett., 1627 (1973) i M. B. Shambhu i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 619 (1974). Zastosowanie reagentów polimerycznych przy reakcjach Wittiga ujawniono w S. V. McKinley i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 134 (1972). Reagenty polimeryczne znalazły także powszechne zastosowanie przy kombinatorycznej syntezie oraz przy przygotowywaniu bibliotek kombinatorycznych, patrz np. F. Balkenhohl i in., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, 2288-2337 (1996) i L. A. Thompson i in., ChemRev., 96, 555-600 (1996).
Reagenty polimeryczne mają tę zaletę, że umożliwiają łatwe rozdzielenie reagentów lub produktów o niskiej masie cząsteczkowej przez filtrację lub selektywne wytrącanie. Reagenty polimeryczne także można stosować w nadmiarze przeprowadzając szybkie i ilościowe reakcje, takie jak acylacja, lub też można zastosować duży nadmiar reagentów w celu przesunięcia równowagi reakcji w kierunku tworzenia produktu co powoduje lepszą ilościową konwersję do produktu, tak jak w przypadku syntezy peptydów w fazie stałej. Dalszą zaletą stosowania osadzonych reagentów i katalizatora jest fakt, że możliwe jest ich odzyskanie i łatwo poddają się automatycznemu procesowi. Dodatkowo, osadzone analogi toksycznych i zapachowych reagentów są bezpieczniejsze do obróbki.
Publikacja PCT W096/26223 ujawnia syntezę związków kwasu hydroksamowego przy zastosowaniu substratu hydroksyloaminowego przy syntezie w fazie stałej.
Prasad i in. ujawniają żywicę 0-metylohydroksyloamina-polistyrenową w J. Steroid Biochem., J8, 257-261 (1983).
Związane z żywicą Weinrebo-podobne amidy ujawnione są w Fehrentz i in., Tet. Lett., 1995. 36, 7871-7874 i Dinh i in., Tet. Lett., 1996, 37, 1161-1164.
Polimeryczne reagenty Homer-Wadsworth-Emmona ujawniono w Wipf i in., J. Org. Chem., 1997. 62, 1586 i Johnson i in., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9253.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania α, β-nienasyconego alkenonianowego związku żywicznego o wzorze
w którym
PL 199 122 B1 oznacza stały nośnik,
L oznacza wiązanie lub jest grupą łączącą,
Rm oznacza H lub rodnik alifatyczny i Rn oznacza rodnik alifatyczny lub aromatyczny, w którym (a) traktuje się w naczyniu reakcyjnym mieszaninę pierwszego rozpuszczalnika i polimerycznego fosfonoacetoksyżywicznego związku o wzorze
w którym
R20 i R21 oznaczają alkil, nadmiarem zasady, (b) odprowadza się rozpuszczalnik z naczynia reakcyjnego i (c) dodaje się roztwór aldehydu o wzorze RnCHO w mniej polarnym drugim rozpuszczalniku. Korzystnie, L oznacza grupę łączącą, korzystnie grupę łączącą o wzorze
w którym
A oznacza wiązanie lub oznacza grupę o wzorze -X1-Z-, w którym
X1 oznacza -CHR- lub -CHR-Y-CO-(CH2)n-, w którym R oznacza H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, chlorowiec, nitryl lub -NO2,
Y oznacza -O- lub -NH-, n jest liczbą całkowitą od 1 do 6, oraz Z oznacza -O- lub -NH-,
R1, R1a, R2 i R2a są niezależnie podstawnikami układu pierścieniowego, korzystnie wybranymi z grupy zawierającej wodór, CF3, fluor, alkil, alkoksy, nitryl lub NO2, i
R3 i R4 niezależnie oznaczają -H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród alkilu, alkoksylu, chlorowca, nitrylu i -NO2, lub jeden spośród R1 i R2 razem z jednym spośród R3 i R4 i atomami węgla do których są przyłączone tworzą grupę łączącą o wzorze
w którym
R1' oznacza -H, alkil, alkoksyl, chlorowiec, nitryl lub -NO2 i
R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane spośród grupy obejmującej -H, alkil, alkoksyl, chlorowiec, nitryl lub -NO2.
PL 199 122 B1
Korzystnie, L oznacza grupę o wzorze
w którym 12
R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub F,
R1a i R2a są niezależnie podstawnikami układu pierścieniowego, korzystnie wybranymi z grupy zawierającej wodór, CF3, fluor, alkil, alkoksy, nitryl lub NO2, jeden spośród R3 i R4 oznacza H, zaś drugi oznacza H lub 2,4-dimetoksyfenyl, przy czym drugi rozpuszczalnik stanowi korzystnie mieszaninę pierwszego rozpuszczalnika i alkanu lub cykloalkanu. Korzystne przy tym jest, gdy pierwszy rozpuszczalnik stanowi tetrahydrofuran i drugi rozpuszczalnik stanowi mieszaninę tetrahydrofuranu i cykloheksanu, najkorzystniej gdy drugi rozpuszczalnik stanowi 60% cykloheksan-tetrahydrofuran.
Definicje terminów
Stosowane powyżej i w dalszej części opisu wynalazku terminy, jeśli nie wskazano inaczej, należy rozumieć jako mające następujące znaczenia:
„Stały nośnik” oznacza substrat, który jest obojętny w stosunku do stosowanych tutaj reagentów i warunków reakcji, jak również jest zasadniczo nierozpuszczalny w stosowanych mediach. Reprezentatywne stałe nośniki obejmują nieorganiczne substraty takie jak ziemia okrzemkowa, żel krzemionkowy i szkło o określonej porowatości, organiczne polimery włączając polistyren, włączając 1-2% kopolistyrenodiwinylobenzen (forma żelu) i 20-40% kopolistyrenodiwinylobenzen (makroporowata forma), polipropylen, glikol polietylenowy, poliakrylamid, celulozę, itp. i złożone nieorganiczno/polimeryczne kompozycje takie jak poliakrylamid na podłożu z ziemi okrzemkowej. Patrz J. M. Stewart i J. D. Young,
Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984). Stały nośnik jest wskazany jako „ w dalszym ciągu opisu.
Ponadto, „stały nośnik” obejmuje stały nośnik jak opisano powyżej, który jest nałożony na drugi stały nośnik taki jak sztyft opisany w Technical Manual, Multipin™ SPOC, Chiron Technologies (1995) i odsyłacze literaturowe do niego, który obejmuje opartą na polietylenie lub polipropylenie głowicę odłączalnie szczepioną z amino funkcjonalizowanym kopolimerem metakrylowym i obojętny trzon.
Ponadto, „stały nośnik” obejmuje polimeryczne nośniki takie jak oparte na glikolu polietylenowym nośniki opisane przez Janda i in., Proc. Natl . Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) i S. Brenner, WO 95/16918, który są rozpuszczalne w wielu rozpuszczalnikach ale mogą być wytrącone przez dodanie precypitującego rozpuszczalnika.
Ponadto „stały nośnik” obejmuje polimeryczne nośniki jak opisano powyżej, zawierające jeden lub więcej atomów fluoru. Polimeryczne nośniki zawierające jeden lub więcej atomów fluoru wytwarza się przez polimeryzację stosując metody znane w dziedzinie w celu wprowadzenia jednego lub więcej monomerów zawierających fluor na stały nośnik. Reprezentatywne odpowiednie zawierające fluor monomery obejmują 4-fluorostyren, 4-trifluorometylostyren, 2-fluoro-4-winylchlorek benzylu itp. Polimeryczne nośniki zawierające jeden lub więcej atomów fluoru wytwarza się łatwo, np. przez kopolimeryzację mieszaniny 4-fluorostyrenu, styrenu, 1,4-diwinylobenzenu i 4-winylochlorku benzylu. Szczegółowe omówienie sposobu syntezy fluorowanych żywic opisano w PCT/US98/26512 złożonym 14 grudnia 1998 r. Stałe nośniki zawierające jeden lub więcej atomów fluoru, mogą być
F oznaczone jako „ „ lub „ W „ w dalszym ciągu opisu.
„Polimeryczny hydroksyloaminowy związek żywiczny” oznacza stały nośnik jak zdefiniowano powyżej, który jest chemicznie zmodyfikowany sposobami znanymi w stanie techniki w celu wprowadzenia różnorodnych hydroksyloamin (-ONH2) lub zabezpieczonych hydroksyloamin (-ONHP). Hydroksyloamina lub zabezpieczona hydroksyloamina jest kowalencyjnie związana bezpośrednio ze stałym nośnikiem lub przyłączona do stałego nośnika przez wiązanie kowalencyjne poprzez grupę łączącą. Polimeryczne hydroksyloaminowe związki żywiczne według odmiany wynalazku dotyczącej sposobu są oznaczone jako
PL 199 122 B1
w którym oznacza stały nośnik tutaj zdefiniowany, L nie występuje lub jest grupą łączącą i P oznacza aminową grupę zabezpieczającą. „Grupa łącząca” oznacza grupę poprzez którą aminowa lub aminometylowa grupa funkcyjna może być kowalencyjnie związana ze stałym nośnikiem. Grupa łącząca jest zasadniczo obojętna w stosunku do opisanych tutaj reagentów i warunków reakcji.
„Grupa zabezpieczająca amino” oznacza łatwo usuwalną grupę, która jest znana w dziedzinie do zabezpieczania grupy amino przeciw niepożądanej reakcji podczas syntezy i którą można selektywnie usunąć. Zastosowanie grupy N-zabezpieczającej jest dobrze znane w dziedzinie do zabezpieczania grup aminowych i innych grup reaktywnych zawierających azot, przeciw niepożądanym reakcjom podczas syntezy i znanych jest wiele takich grup. Patrz, np. T. H. Greene i P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Korzystne „grupy N-zabezpieczające” to acyl, włączając formyl, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, onitrofenyloacetyl, o-nitrofenoksyacetyl, trifluoroacetyl, acetoacetyl, 4-chlorobutyryl, izobutyryl, o-nitrocynamoil, pikolinoil, acylizotiocyjanian, aminokaproil, benzoli itp. i acyloksyl włączając metoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-trimetylosililetoksykarbonyl, winyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl (BOC). 1,1-dimetylopropinyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl (CBZ), p-nitrofenylosulfinyl, p-nitrobenzyloksykarbony, 2,4-dichlorobenzyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl (Alloc), itp.
„Grupa zabezpieczająca kwas karboksylowy” i „kwasowa grupa zabezpieczająca” oznaczają łatwo usuwalną grupę, która jest znana w dziedzinie do zabezpieczania grupy kwasu karboksylowego (-CO2H) przeciw niepożądanym reakcjom podczas syntezy i która może być selektywnie usunięta. Zastosowanie grup zabezpieczających kwas karboksylowy jest dobrze znane w dziedzinie i znanych jest wiele takich grup zabezpieczających. Patrz, np. T. H. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition, John Wiley & Sons. New York (1991). Przykłady grup zabezpieczających kwas karboksylowy obejmują estry takie jak metoksymetyl, metylotiometyl, tetrahydropiranyl, benzyloksymetyl, podstawiony i niepodstawiony fenacyl, 2,2,2-trichloroetyl, tert-butyl, cynamyl, podstawiony i niepodstawiony benzyl, trimetylosilil, allil, itp, i amidy i hydrazydy włączając 'N,N-dimetyl, 7-nitroindolil, hydrazyd, N-fenylohydrazide, itp, Szczególnie korzystne grupy zabezpieczające kwas karboksylowy to tert-butyl i benzyl.
„Grupa zabezpieczająca hydroksy” oznacza łatwo usuwalną grupę, która jest znana w dziedzinie do zabezpieczania grupy hydroksy przeciw niepożądanym reakcjom podczas syntezy i która może być selektywnie usunięta. Zastosowanie grupy zabezpieczającej hydroksy jest dobrze znane w dziedzinie i znanych jest wiele takich grup zabezpieczających, patrz np. T. H. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition. John Wiley & Sons, New York (1991). Przykłady grupy zabezpieczającej hydroksy obejmują etery takie jak metyl, podstawiony eter metylowy taki jak metoksymetyl (MOM), metylotiometyl (MTM), 2-metoksyetoksymetyl (MEM), bis(2-chloroetoksy)metyl, tetrahydropiranyl (THP), tetrahydrotiopiranyl, 4-metoksytetrahydropiranyl, 4-metoksytetrahydrotiopiranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, itp., podstawione etery etylowe takie jak 1-etoksyetyl, 1-metylo-1-metoksyetyl, 2-(fenyloselenylo)etyl, t-butyl, allil, benzyl, nitrobenzyl, trifenyimetyl, a-naftylodifenylometyl, p-metoksyfenylodifenylometyl, 9-(9-fenylo-10-okso)anthranyl (tritylone), itp., etery sililowe takie jak trimetylosilil (TMS), izopropylodimetylosilil, t-butylodimetylosilil (TBDMS), t-butyldifenylosilil, tribenzylosilil, tri-p-ksylilosilil, triizopropylosilil, itp., estry takie jak mrówczan, octan, trichlorooctan, fenoksyoctan, izomaślan, piwalonian, adamantonian, benzoesan, 2,4,6-trimetylobenzoesan, itp. i węglany takie jak metyl, 2,2,2-trichloroetyl, allil, p-nitrofenyl, benzyl, p-nitrobenzyl, tiowęglan S-benzylu, itp.
„Aminokwas” oznacza aminokwas wybrany z grupy obejmującej naturalne i nienaturalne aminokwasy jak zdefiniowano tutaj.
„Naturalny aminokwas” oznacza α-aminokwas wybrany z grupy obejmującej takie jak alanina, walina, leucyna, izoleucyna, prolina, fenyloalanina, tryptofan, metionina, glicyna, seryna, treonina, cysteina, tyrozyna, asparagina, glutamina, lizyna, arginina, histydyna, kwas asparaginowy i kwas glutaminowy.
„Nienaturalny aminokwas” oznacza aminokwas dla którego nie ma kodonu w kwasie nukleinowym. Przykłady nienaturalnych aminokwasów obejmują, np. D-izomery naturalnych α-aminokwasów jak wskazano powyżej, kwas aminomasłowy (Abu), kwas aminoizomasłowy (Aib), kwas 3-amino6
PL 199 122 B1 izomasłowy (bAib), norwalina (Nva), β-Ala, kwas 2-aminoadypinowy (Aad), kwas 3-aminoadypinowy (bAad), kwas 2-aminomasłowy (Abu), kwas γ-aminomasłowy (Gaba), kwas 6-aminokapronowy (Acp), kwas 2,4-diaminomasłowy (Dbu), kwas α-aminopimelinowy, trimetylosilil-Ala (TMSA), allo-izoleucyna (alle), norleucyna (Nie), tert-Leu, cytrulina (Cit), ornityna (Om), kwas 2,2'-diaminopimelinowy (Dpm), kwas 2,3-diaminopropionowy (Dpr), a- lub β-Nal, cykloheksylo-Ala (Cha), hydroksyprolina, sarkozyna (Sar), itp., cykliczne aminokwasy, Na-alkilowane aminokwasy takie jak Na-metyloglicyna (MeGly), Na-etyloglicyna (EtGly) i Na-etyloasparagina (EtAsn) i aminokwasy, w których α-węgiel zawiera dwa podstawniki w łańcuchu bocznym.
„Równoważny aminokwas” oznacza aminokwas który może być podstawiony za inny aminokwas w peptydach według wynalazku bez utraty aktywności. Przy przeprowadzaniu takich zmian, zastąpienia aminokwasów dokonywane są na podstawie względnego podobieństwa podstawników bocznego łańcucha, np. biorąc pod uwagę wymiar, ładunek, hydrofilowość, uwodnienie i hydrofobowość jak opisano tutaj.
„Peptyd” i „polipeptyd” oznaczają polimer, w którym monomery są naturalnymi lub nienaturalnymi resztami aminokwasowymi związanymi poprzez wiązania amidowe. Termin „szkielet peptydu” oznacza szereg wiązań amidowych przez które połączone są reszty aminokwasowe. Termin „reszta aminokwasowa” oznacza poszczególne jednostki aminokwasu wprowadzone do peptydów lub polipeptydów.
„Związek alifatyczny” oznacza rodnik pochodzący od nie aromatycznego wiązania C-H przez usunięcie atomu wodoru. Alifatyczny rodnik może być następnie podstawiony przez dodatkowe alifatyczne lub aromatyczne rodniki tutaj zdefiniowane. Reprezentatywne alifatyczne grupy obejmują alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocyklil, heterocyklenyl, aryloalkenyl, aryloalkilooksyalkil, aryloalkilooksykarbonyloalkil, aryloalkil aryloalkinyl, aryloalkilooksyalkenyl, heteroaryloalkenyl, heteroaryloalkil heteroaryloalkilooksyalkenyl, heteroaryloalkilooksyalkil, heteroaryloalkinyl, skondensowany arylocykloalkil, skondensowany heteroaryicykloalkil, skondensowany arylocykloalkenyl, skondensowany heteroarylocykloalkenyl, skondensowany aryloheterocyklil, skondensowany heteroaryloheterocyklil, skondensowany aryloheterocyklenyl, skondensowany hereroaryloheterocyklenyl. itp. „Związek alifatyczny” stosowany tu, obejmuje także niekarboksylową część naturalnych i nienaturalnych aminokwasów tutaj zdefiniowanych.
„Związek aromatyczny” oznacza rodnik pochodzący od aromatycznego wiązania C-H przez usunięcie atomu wodoru. Aromatyczny obejmuje zarówno pierścienie arylowe i heteroarylowe tutaj zdefiniowane. Pierścień arylowy lub heteroarylowy może być następnie podstawiony przez dodatkowe alifatyczne lub aromatyczne rodniki tutaj zdefiniowane. Reprezentatywne aromatyczne grupy obejmują aryl, skondensowany cykloalkenylaryl, skondensowany cykloalkiloaryl, skondensowany heterocyklilaryl, skondensowany heterocyklenylaryl, heteroaryl, skondensowany cykloalkiloheteroaryl, skondensowany cykloalkenylheteroaryl, skondensowany heterocyklenylheteroaryl, skondensowany heterocyklilheteroaryl, itp.
„Bioizostera kwasu” oznacza grupę podobną chemicznie i fizycznie co powoduje podobne biologiczne właściwości (patrz Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283 „Bioizosterism in drug design”, Yun, Hwahak Sekye, 1993,33,p576-579 „Application Of Bioizosterism To New Drug Design”, Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p34-38 „Bioizosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design”, Graham, Theochem, 1995,343, p105-109 „Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioizosteres”). Przykłady odpowiednich bioizoster kwasów obejmują: -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alkilosulfonylokarbamoil, tetrazolil, arylosulfonylokarbamoil, heteroarylosulfonylokarbamoil, N-metoksykarbamoil, 3-hydroksy-3-cyklobutene-1,2-dione, 3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidynyl lub heterocykliczne fenole taki jak 3-hydroksylsoksazolil i 3-hydoksy-1-metylopirazolil.
„Acyl” oznacza grupę H-CO- lub alkil-CO-, w której grupa alkilowa ma zdefiniowane tutaj znaczenie. Korzystne acyle zawierają niższy alkil. Przykładowe acyle obejmują formyl, acetyl, propanoil, 2-metylopropanoil, butanoli i palmitoil.
„Acyloamino” oznacza grupę acylo-NH-, w której acyl ma zdefiniowane tu znaczenie.
„Alkenoil” oznacza grupę alkenylo-CO-, w której alkenyl ma zdefiniowane tu znaczenie.
„Alkenyl” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną alifatyczną grupę węglowodorową o 2 do około 15 atomach węgla, która zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Korzystne grupy alkenylowe mają od 2 do około 12 atomów węgla, bardziej korzystne grupy alkenylowe mają
PL 199 122 B1 od 2 do około 4 atomów węgla. Grupa alkenylowa jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników grupy alkilowej tutaj zdefiniowanych. Reprezentatywne grupy alkenylowe obejmują etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylobut-2-enyl, n-pentenyl heptenyl, oktenyl, cykloheksylobutenyl i decenyl.
„Alkenyloksy” oznacza grupę alkenylo-O-, w której grupa alkenylowa ma zdefiniowane tutaj znaczenie. Reprezentatywne grupy alkenyloksy obejmują alliloksy lub 3-butenyloksy.
„Alkoksyl” oznacza grupę alkil-O-, w której grupa alkilowa ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy alkoksylowe obejmują metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, heptoksy, itp.
„Alkoksyalkil” oznacza grupę alkil-O-alkilen-, w której alkil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne alkoksygrupy alkilowe obejmują metoksyetyl, etoksymetyl, n-butoksymetyl i cyklopentylometylooksyetyl.
„Alkoksyalkoksy” oznacza grupę alkil-O-alkilenylo-O-. Reprezentatywne alkoksyalkoksy obejmują metoksymetoksy, metoksyetoksy, etoksyetoksy, itp.
„Alkoksykarbonyl” oznacza grupę estrową, tj. alkilo-O-CO-, w której alkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne alkoksykarbonyle obejmują metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, itp.
„Alkoksykarbonyloalkil” oznacza grupę alkil-O-CO-alkilen-, w której alkil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne alkoksykarbonyloalkile obejmują metoksykarbonylometyl i etoksykarbonylometyl, metoksykarbonyl etyl, itp.
„Alkil” oznacza grupę alifatyczną węglowodorową, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona o około 1 do około 20 atomach węgla w łańcuchu. Korzystne grupy alkilowe to grupy o 1 do około 12 atomach węgla w łańcuchu. Rozgałęziony oznacza, że jedna lub więcej niższe grupy alkilowe takie jak metyl, etyl lub propyl są przyłączone do liniowego łańcucha alkilowego. „Niższy alkil” to alkol o około 1 do około 4 atomach węgla w łańcuchu który może być prostołańcuchowy lub rozgałęziony. Alkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników grupy alkilowej”, które mogą być takie same lub różne i obejmują atom chlorowca cykloalkil, hydroksy, alkoksyl, amino, karbamoil, acyloamino, aroilamino, karboksyl, alkoksyl karbonyl, aryloalkilooksykarbonyl lub heteroaryloalkilooksykarbonyl. Reprezentatywne grupy alkilowe obejmują metyl, trifluorometyl, cyklopropylometyl, cyklopentylometyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, metoksyetyl, karboksymetyl, metoksykarbonyloetyl, benzyloksykarbonylometyl i pirydylometylooksykarbonylometyl.
„Alkilen” oznacza prosty lub rozgałęziony dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy o 1 do około 6 atomach węgla. Alkilen jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników grupy alkilenowej” które mogą być takie same lub różne i obejmują atom chlorowca, cykloalkil, hydroksy, alkoksyl, karbamoil, karboksyl, cyjano, aryl, heteroaryl lub okso. Alkilen jest ewentualnie przerwany, tj., jego węgiel jest podstawiony przez -O-, -S(O)m (gdzie m oznacza oznacza 0-2), fenylen lub -NR'(gdzie R' stanowi niższy alkil). Korzystne alkilenowe grupy to niższe alkileny o 1 do około 4 atomach węgla. Reprezentatywne alkileny obejmują metylen, etylen, itp.
„Alkenylen” oznacza prosty lub rozgałęziony dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy zawierający co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Alkenylen jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników grupy alkilenowej” tutaj zdefiniowane. Alkenylen jest ewentualnie przerwany, tj., jego węgiel jest podstawiony przez -O-, -S(O)m (gdzie m oznacza oznacza 0-2), fenylen lub -NR'- (gdzie R' stanowi niższy alkil). Reprezentatywne alkenyleny obejmują -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2-, itp.
„Alkinylen” oznacza prosty lub rozgałęziony dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy zawierający co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel. Alkinylen jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników grupy alkilenowej” tutaj zdefiniowanych. Alkinylen jest ewentualnie przerwany, tj., jego węgiel jest podstawiony przez -O-, -S(O)m (gdzie m oznacza oznacza 0-2), fenylen lub -NR'- (gdzie R' stanowi niższy alkil). Reprezentatywne alkinyleny obejmują H CH , CH CH-CH2 ,
CH CH-CH(CH;,) -, itp.
„Alkilosulfinyl” oznacza grupę alkil-SO-, w której grupa alkilowa ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Korzystne alkilosulfinyle to te, w których grupa alkilowa stanowi niższy alkil.
„Alkilosulfonyl” oznacza grupę alkil-SO2-, w której grupa alkilowa ma zdefiniowane tu znaczenie. Korzystne alkilosulfonyle to te, w których grupa alkilowa stanowi niższy alkil.
PL 199 122 B1 „Alkilosulfonylokarbamoil” oznacza grupę alkil-SO2-NH- CO-, w której grupa alkilowa ma zdefiniowane tu znaczenie. Korzystne alkilosulfonylokarbamoile to te, w których grupa alkilowa stanowi niższy alkil.
„Alkilotio” oznacza grupę alkil-S-, w której grupa alkilowa ma zdefiniowane tu znaczenie. Korzystne grupy alkilotio to te, w których grupa alkilowa stanowi niższy alkil. Reprezentatywne grupy alkilotio obejmują metylotio, etylotio, i-propylotio, heptylotio, itp.
„Alkinyl” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną alifatyczną grupę węglowodorową o 2 do około 15 atomach węgla, która zawiera co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel. Korzystne grupy alkinylowe mają od 2 do około 12 atomów węgla. Bardziej korzystne grupy alkinylowe zawierają 2 do okoł o 4 atomów węgla. „Niż szy alkinyl” oznacza alkinyl o 2 do oko ł o 4 atomach w ę gla. Grupa alkinylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników grupy alkilowej tutaj zdefiniowanych. Reprezentatywne grupy alkinylowe obejmują etynyl, propynyl, n-butynyl, 2-butynyl, 3-metylobutynyl, n-pentynyl, heptynyl, oktynyl, decynyl. itp.
„Alkinyloksyl” oznacza grupę alkinylo-O-, w której grupa alkinylowa ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne alkinyloksylowe grupy obejmują propinyloksy, 3-butynyloksy, itp.
„Alkinyloksyalkil” oznacza grupę alkinylo-O-alkilen-, w której alkinyl i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia.
„Amidyno” lub „amidyna” oznacza grupę o wzorze
NR25
-ϋ—NR.2 6, w którym R25 oznacza atom wodoru, R27O2C-, w którym R27 oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil lub heteroaryloalkil, R27O-, R27C(O)-, cyjano, alkil, nitro lub amino i R26 jest wybrany spośród takich jak wodór, alkil, aryloalkil i heteroaryloalkilo.
„Amino” oznacza grupę o wzorze Y1Y2N-w którym Y1 i Y2 niezależnie oznaczają atom wodoru, 1 2 1 2 acyl lub alkil lub Y1 i Y2 razem z atomem azotu przez który Y1 i Y2 są związane tworzą 4 do 7 członowy azaheterocyklil. Reprezentatywne grupy amino obejmują amino (H2N-), metyloamino, dimetyloamino, dietyloamino, itp.
„Aminoalkil” oznacza grupę amino-alkilen-, w której amino i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne grupy aminoalkilowe obejmują aminometyl, aminoetyl, dimetyloaminometyl, itp.
„Aryloalkenyl” oznacza grupę arylo-alkenylen-, w której aryl i alkenylen mają zdefiniowane tutaj znaczenia. Korzystne aryloalkenyle zawierają niższy alkenylen. Reprezentatywne aryloalkenyle to 2-fenetenyl.
„Aryloalkiloksy” oznacza grupę aryloalkilo-O-, w której aryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne aralkoksylowe grupy obejmują benzyloksy, naft-1-ylometoksy, naft-2-ylometoksy, itp.
„Aryloalkiloksyalkil” oznacza grupę aryloalkilo-O-alkilen-, w której aryloalkil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne grupy aryloalkilooksyalkilowe to benzyloksyetyl.
„Aryloalkilooksykarbonyl” oznacza grupę aryloalkilo-O-CO-, w której aryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne aralkoksykarbonyle to benzyloksykarbonyl.
„Aryloalkilooksykarbonyloalkil” oznacza grupę aralkoksykarbonylo-alkilen-, w której aryloalkilooksykarbonyl i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne aralkoksykarbonyloalkile obejmują benzyloksykarbonylometyl, benzyloksykarbonyloetyl.
„Aryloalkil” oznacza grupę arylo-alkilenylo-. Korzystne alkilosulfonylokarbamoile to te, w których grupa alkilowa stanowi niższy alkil. Korzystne aryloalkile zawierają niższy alkil. Reprezentatywne grupy aryloalkilowe obejmują benzyl, 2-fenetyl, naftlenemetyl, itp.
„Aryloalkilooksyalkenyl” oznacza grupę aryloalkilo-O-alkenylen-, w której aryloalkil i alkenylen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne aryloalkilooksyalkenyle to 3-benzyloksyallil.
„Aryloalkilosulfonyl” oznacza grupę aryloalkilo-SO2-, w której aryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie.
„Aryloalkilosulfinyl” oznacza grupę aryloalkilo-SO-, w której aryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie.
„Aryloalkilotio” oznacza grupę aryloalkilo-S-, w której aryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy aryloalkilotio obejmują benzylotio.
„Aroil” oznacza grupę arylo-CO-, w której aryl ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne aroile obejmują benzoli, naft-1-oil i naft-2-oil.
„Cykloalkil” oznacza niearomatyczny mono- lub multicykliczny układ pierścieniowy o około 3 do około 10 atomach węgla, korzystnie o około 5 do około 10 atomach węgla. Korzystne cykloalkilowe
PL 199 122 B1 pierścienie zawierają około 5 do około 6 atomów pierścienia. Cykloalkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników układu pierścieniowego” które mogą być takie same lub różne i mają zdefiniowane tu znaczenia lub gdzie R18 jest podstawionym cykloalkilem. Cykloalkil jest pod23 24 24 stawiony przez jeden lub więcej (np. 1, 2 lub 3) podstawniki wybrane spośród OR23, SR24, SOR24, SO2R24, NH2, NR22R24, =NOR24, =NOH, =NNHR24, =NOCONHR24, =NCO2R24, SOR24, NHCOR24, NHSO2R24, SO2NR22R24, R23, CONHR24, CONHCH2CO2R22, CONR24R22, N3 lub azaheterocyklil, w którym R23 ma zdefiniowane tu znaczenie, R23 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil i R24 oznacza alkil, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil. Reprezentatywne monocykliczne cykloalkile obejmują cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itp. Reprezentatywne multicykliczne cykloalkile obejmują 1-dekalin, norbornyl, adamantyl, itp. Przedrostek spiro przed cykloalkilem oznacza, że bliźniacze podstawniki na atomie węgla są zastąpione co daje 1,1-cykloalkilo.
„Cykloalkilen” oznacza dwuwartościowy cykloalkil o około 4 do około 8 atomach węgla. Korzystne cykloalkilenyle obejmują 1,2-, 1,3- lub 1,4- cis lub trans-cykloheksyloen.
„Cykloalkenyl” oznacza niearomatyczny mono- lub multicykliczny układ pierścieniowy o około 3 do około 10 atomach węgla, korzystnie o około 5 do około 10 atomach węgla który zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Korzystne cykloalkilenowe pierścienie zawierają około 5 do okoł o 6 atomów pierś cienia. Cykloalkenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub wię cej „podstawników układu pierścieniowego” które mogą być takie same lub różne. i mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne monocykliczne cykloalkenyle obejmują cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, itp. Reprezentatywne multicykliczne cykloalkenyle to norbornylenyl.
„Cyklokarbamoilalkil” oznacza związek o wzorze
w którym cyklokarbamoil skł ada się z pierś cienia oksooksazaheterocyklilowego i alkilen ma zdefiniowane tu znaczenie. Alkilen może być przyłączony do karbamoilu poprzez zarówno atom węgla lub atom azotu grupy karbamoilowej. Przykładowe grupy cyklokarbamoiloalkilowe to „N-oksazolidynylpropyl”.
„Cykloimidylalkil” oznacza związek o wzorze,
w którym grupa imidowa składa się z pierścienia oksodiazaheterocyklilowego i alkilen ma zdefiniowane tu znaczenie. Alkilen może być przyłączony do karbamoilu poprzez zarówno atom węgla lub atom azotu grupy karbamoilowej. Przykładowe grupy cykloimidyloalkilowe obejmują N-ftalimidepropyl.
„Heterocyklenyl” oznacza niearomatyczny monocykliczny lub multicykliczny układ pierścieniowy o około 3 do około atomach pier ścienia, korzystnie około 5 do około 10 atomach pierścienia, w którym jeden lub więcej atomów w układzie pierścieniowym jest/są elementem(ami) innym(i) niż węgiel, to jest stanowią np. atomy azotu, tlenu lub siarki i który zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne węgielwęgiel lub wiązanie podwójne węgiel-azot. Korzystne heterocyklenylowe pierścienie zawierają około 5 do około 6 atomów pierś cienia. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heterocyklenyl oznacza, ż e co najmniej atom azotu, tlenu lub siarki odpowiednio występuje jako atom w pierścieniu. Heterocyklenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, w którym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu lub siarki hete10
PL 199 122 B1 rocyklenylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne monocykliczne azaheterocyklenyle obejmują takie jak 1,2,3,4-tetrahydropirydyna, 1,2-dihydropirydyl, 1,4-dihydropirydyl, 1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 1,4,5,6-tetrahydropirymidyna, 2-pirolinyl, 3-piro-linyl, 2-imidazolinyl, 2-pirazolinyl, itp. Reprezentatywne oksaheterocyklenyle obejmują 3,4-dihydro-2H-piran, dihydrofuranyl, fluorodihydrofuranyl, itp. Reprezentatywne multicykliczne oksaheterocyklenyle to 7-oksabicyklo[2,2,1]heptenyl. Reprezentatywne monocykliczne tiaheterocyklenylowe pierścienie obejmują dihydrotiofenyl, dihydrotiopiranyl, itp.
„Heterocyklil” oznacza niearomatyczny nasycony monocykliczny lub multicykliczny układ pierścieniowy o około 3 do około 10 atomach pierścienia, korzystnie około 5 do około 10 atomach pierścienia, w którym jeden lub więcej atomów w układzie pierścieniowym jest/są elementem(ami) innym(i) niż węgiel, to jest stanowią np. azot, tlen lub siarkę. Korzystne heterocyklile zawierają około 5 do około 6 atomów pierścienia. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heterocyklilem oznacza, że co najmniej atom azotu, tlenu lub siarki odpowiednio występuje jako atom w pierścieniu.
Heterocyklil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników układu pierścieniowego”, które mogą być takie same lub różne i mają zdefiniowane tu znaczenia lub, w którym R18 oznacza podstawiony heterocyklil, heterocyklil jest podstawiony na węglu pierścienia przez jeden lub więcej (np. 1, 2 lub 3) podstawniki wybrane spośród okso, cyjano, CO2R22, CONHCH2CO2R22, aryl, aryloalkil, alkil lub hydroksyalkil lub jest podstawiony na atomie azotu pierścienia przez podstawnik wybrany spośród R22, (CH2)nCO2H, (CH2)nCO2R24, (CH2)nCONR22R24, (CH2)nCOR24, CONH2, CONHR24, COR24, SO2R24 lub OR24, w którym R22 i R24 mają zdefiniowane tu znaczenia. Atom azotu lub siarki heterocyklilu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne monocykliczne heterocyklilowe pierścienie obejmują piperydyl, pirolidynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidynyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopiranyl, itp.
„Aryl” oznacza aromatyczny monocykliczny lub multicykliczny układ pierścieniowy o 6 do około 14 atomach węgla, korzystnie o około 6 do około 10 atomach węgla. Aryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników układu pierścieniowego” które mogą być takie same lub różne i mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne aryle obejmują fenyl i naftyl.
„Heteroaryl” oznacza aromatyczny monocykliczny lub multicykliczny układ pierścieniowy o około 5 do okoł o 14 atomach pierś cienia, korzystnie okoł o 5 do okoł o 10 atomach pierś cienia, w którym jeden lub więcej atomów w układzie pierścieniowym jest/są elementem(ami) innym(i) niż węgiel, to jest stanowią np. azot, tlen lub siarkę. Korzystne heteroaryle zawierają około 5 do około 6 atomów pierścienia, „heteroaryl” jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej „podstawników układu pierścieniowego” które mogą być takie same lub różne i mają zdefiniowane tu znaczenia. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heteroarylem oznacza, że co najmniej atom azotu, tlenu lub siarki odpowiednio występuje jako atom w pierścieniu. Atom azotu heteroarylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Reprezentatywne heteroaryle obejmują pirazynyl, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, izoksazolil, izotiazolil. oksazolil, tiazolil, pirazolil, furazanyl, pirolil, pirazolil, triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirazynyl, pirydazynyl, chinoksalinyl, ftalazynyl, imidazo[1,2-a]pirydyna, imidazo[2,1-b]tiazolil, benzofurazanyl, indolil, azaindolil- benzimidazolil, benzotienyl, chinolinyl, imidazolil, tienopirydyl, chinazolinyl, tienopyrimidyl, pirolopirydyl, imidazopirydyl, izochinolinyl, benzoazaindolil, 1,2,4-triazynyl, benzotiazolil itp.
„Skondensowany arylocykloalkenyl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego arylu i cykloalkenylu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części cykloalkenylowej. Korzystne skondensowane arylocykloalkenyle to te, w których aryl oznacza fenyl i cykloalkenyl składa się z około 5 do około 6 atomów pierścienia. Skondensowany arylocykloalkenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, w którym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne skondensowane arylocykloalkenyle obejmują 1,2-dihydronaftylen, inden, itp., w których wiązanie z macierzystą grupą jest poprzez niearomatyczny atom węgla.
„Skondensowany cykloalkenyloaryl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego arylocykloalkenylu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części arylowej. Reprezentatywne skondensowane cykloalkenyloaryle mają znaczenia takie jak opisano tutaj dla skondensowanego arylocykloalkenylu, z takim wyjątkiem, że wiązanie z macierzystą grupą jest przez aromatyczny atom węgla.
PL 199 122 B1 „Skondensowany arylocykloalkil” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego arylu i cykloalkilu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części cykloalkilowej. Korzystne skondensowane arylocykloalkile to te, w których aryl oznaczający fenyl i cykloalkil składa się z około 5 do około 6 atomów pierścienia. Skondensowany arylocykloalkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, w którym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne skondensowane arylocykloalkile obejmują 1,2,3,4-tetra-hydronaftyl, itp. w których wiązanie z macierzystą grupą jest poprzez niearomatyczny atom węgla.
„Skondensowany cykloalkiloaryl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego arylocykloalkilu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części arylowej. Reprezentatywne skondensowane cykloalkiloaryle mają znaczenia takie jak opisano tutaj dla skondensowanego arylocykloalkilowego rodnika, z takim wyjątkiem, że wiązanie z macierzystą grupą jest przez aromatyczny atom węgla.
„Skondensowany aryloheterocyklenyl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego arylu i heterocyklenylu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części heterocyklenylowej. Korzystne skondensowane aryloheterocyklenyle to te, w których aryl oznaczający fenyl i heterocyklenyl składa się z około 5 do około 6 atomów pierścienia. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heterocyklenylową częścią skondensowanego aryloheterocyklenylu oznacza, że co najmniej atom azotu, tlenu lub siarki odpowiednio występuje jako atom w pierścieniu. Skondensowany aryloheterocyklenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, w którym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu lub siarki części heterocyklenylowej skondensowanego aryloheterocyklenylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne skondensowane aryloheterocyklenyle obejmują 3H-indolinyl, 1H-2-oksochinolil, 2H-1-oksoizochinolil, 1,2-dihydrochinolinyl, 3,4-dihydrochinolinyl, 1,2-dihydroizochinolinyl, 3,4-dihydroizochinolinyl, itp., w których wiązanie z macierzystą grupą jest poprzez niearomatyczny atom węgla.
„Skondensowany heterocyklenyloaryl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego aryloheterocyklenylu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części arylowej. Reprezentatywne skondensowane heterocyklenyloaryle mają zdefiniowane tu znaczenia dla skondensowanego aryloheterocyklenylu, z takim wyjątkiem, że wiązanie z macierzystą grupą jest przez aromatyczny atom węgla.
„Skondensowany aryloheterocyklil” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego arylu i heterocyklilu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części heterocyklilowej. Korzystne skondensowane aryloheterocyklile to te, w których aryl oznaczający fenyl i heterocyklil składa się z około 5 do około 6 atomów pierścienia. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heterocyklilem oznacza, że co najmniej atom azotu, tlenu lub siarki odpowiednio występuje jako atom w pierścieniu. Skondensowany aryloheterocyklil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, w którym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu lub siarki części heterocyklilowej skondensowanego aryloheterocyklil jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne korzystne skondensowane aryloheterocyklilowe układy pierścieniowe obejmują ftalimid, 1,4-benzodioksan, indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolina, 1H-2,3-dihydroizoindolil, 2,3-dihydrobenzo-[f]izoindolil, 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]izochinolinyl, itp., w których wiązanie z macierzystą grupą jest poprzez niearomatyczny atom węgla.
„Skondensowany heterocykliloaryl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego aryheterocyklilu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części heterocyklilowej. Reprezentatywne korzystne skondensowane heterocykliloarylowe układy pierścieniowe są takie jak opisano dla skondensowanych aryloheterocyklili, z takim wyjątkiem, że wiązanie z macierzystą grupą jest przez aromatyczny atom węgla.
„Skondensowany heteroarylocykloalkenyl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego heteroarylu i cykloalkenylu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części cykloalkenylowej. Korzystne skondensowane heteroarylocykloalkenyle to te, w których heteroaryl i cykloalkenyl każdy zawiera około 5 do około 6 atomów pierścienia. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heteroarylem oznacza, że co najmniej atom azotu, tlenu lub siarki odpowiednio występuje jako atom w pierścieniu. Skondensowany heteroarylocykloalkenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, w którym „podstawnik układu pierścieniowego”
PL 199 122 B1 ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu części heteroarylowej skondensowanego heteroarylocykloalkenylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Reprezentatywne skondensowane heteroarylocykloalkenyle obejmują 5,6-dihydrochinoiyl, 5,6-dihydroizochinolil, 5,6-dihydrochinoksalinyl, 5,6-dihy-drochinazolinyl, 4,5-dihydro-1H-benzimidazolil, 4,5-dihydrobenzoksazolil, itp., w których wiązanie z ma-cierzystą grupą jest poprzez niearomatyczny atom węgla.
„Skondensowany cykloalkenyloheteroaryl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego heteroarylocykloalkenylu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części heteroarylowej. Reprezentatywne skondensowane cykloalkenyloheteroaryle mają takie znaczenia jak opisano dla skondensowanych heteroarylocykloalkenyli, z takim wyjątkiem, że wiązanie z macierzystą grupą jest przez aromatyczny atom węgla.
„Skondensowany heteroarylocykloalkil” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego heteroarylu i cykloalkilu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części cykloalkilowej. Korzystne skondensowane heteroarylocykloalkile to te, w których ich heteroaryl składa się z około 5 do około 6 atomów pierścienia i cykloalkil składa się z około 5 do około 6 atomów pierścienia. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heteroarylem oznacza, że co najmniej atom azotu, tlenu lub siarki występuje odpowiednio jako atom w pierścieniu. Skondensowany heteroarylocykloalkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, w którym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu części heteroarylowej skondensowanego heteroarylocykloalkilu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Reprezentatywne skondensowane heteroarylocykloalkile obejmują 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolil, 5,6,7,8-tetrahydrochinoksalinyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinazolil, 4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazolil, 4,5,6,7-tetrahydrobenzoksazolil, 1H-4-oksa-1,5-diazanaftalen-2-onyl, 1,3-dihydroimidizole-[4,5]-pirydyn-2-onyl, itp., w których wiązanie z macierzystą grupą jest poprzez niearomatyczny atom węgla.
„Skondensowany cykloalkiloheteroaryl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego heteroarylocykloalkilu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części heteroarylowej. Reprezentatywne skondensowane cykloalkiloheteroaryle mają takie znaczenia jak to tutaj opisano dla skondensowanych heteroarylocykloalkili, z takim wyjątkiem, że wiązanie z macierzystą grupą jest przez aromatyczny atom węgla.
„Skondensowany heteroaryloheterocyklenyl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego heteroarylu i heterocyklenylu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części heterocyklenylowej. Korzystne skondensowane heteroaryloheterocyklenyle to te, w których ich heteroaryl składa się z około 5 do około 6 atomów pierścienia i heterocyklenyl składa się z około 5 do około 6 atomów pierścienia. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heteroarylem lub heterocyklenylem oznacza, że co najmniej atom azotu, tlenu lub siarki występuje odpowiednio jako atom w pierścieniu. Skondensowany heteroaryloheterocyklenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, w którym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu części heteroarylowej skondensowanego heteroaryloheterocyklenylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Atom azotu lub siarki części heterocyklenylowej skondensowanego heteroaryloheterocyklenylu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne skondensowane heteroaryloheterocyklenyle obejmują 7,8-dihydro[1,7]naftyrydynyl, 1,2-dihydro[2,7]naftyrydynyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pirydyl, 1,2-dihydro-1,5-naftyrydynyl, 1,2-dihydro-1,6-naftyrydynyl, 1,2-dihydro-1,7-naftyrydynyl, 1,2-dihydro-1,8-naftyrydynyl, 1,2-dihydro-2,6-naftyrydynyl, itp., w których wiązanie z macierzystą grupą jest poprzez niearomatyczny atom węgla.
„Skondensowany heterocyklenyloheteroaryl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego heteroaryloheterocyklenylu jak zdefiniowano tutaj przez usunięcie atomu wodoru z części heteroarylowej. Reprezentatywne skondensowane heterocyklenyloheteroaryle mają takie znaczenia jak to tutaj opisano dla skondensowanych heteroaryloheterocyklenyli, z takim wyjątkiem, że wiązanie z macierzystą grupą jest przez aromatyczny atom węgla.
„Skondensowany heteroaryloheterocyklil” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego heteroarylu i heterocyklilu tutaj zdefiniowanych, przez usunięcie atomu wodoru z części heterocyklilowej. Korzystne skondensowane heteroaryloheterocyklile to te, w których ich heteroaryl składa się z około 5 do około 6 atomów pierścienia i heterocyklil składa się z około 5 do około 6 atomów pierścienia. Przedrostek aza, oksa lub tia przed heteroarylem lub heterocyklilową częścią skondensowanego
PL 199 122 B1 heteroaryloheterocyklilu oznacza, że co najmniej atom azotu, tlenu lub siarki odpowiednio występuje jako atom w pierścieniu. Skondensowany heteroaryloheterocyklil jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego, w którym „podstawnik układu pierścieniowego” ma zdefiniowane tu znaczenie. Atom azotu części heteroarylowej skondensowanego heteroaryloheterocyklilu jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Atom azotu lub siarki części heterocyklilowej skondensowanego heteroaryloheterocyklil jest ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku lub S,S-ditlenku. Reprezentatywne skondensowane heteroaryloheterocyklile obejmują 2,3-dihydro-1H pirol[3,4-b]chinolin-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,7]naftyrydyn-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naftyrydyn-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[3,4-b]indol-2yl, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pirydo[4,3-b]indol-2yl, 2,3,-dihydro-1H-pirolo[3,4-b]indol-2-yl, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-yl, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2yl, 5,6,7,8-tetrahydro[1,7]naftyrydynyl, 1,2,3,4-tetrhydro[2,7]naftyrydyl,2,3-dihydro[1,4]dioksynp[2,3-b]pirydyl, 2,3-dihydro[1,4]dioksynp[2,3-b]pirydyl, 3,4-dihydro-2H-1-oksa[4,6]diazanaftalenyl, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pirydyl, 6,7-dihydro[5,8]diazanaftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,5] naftyrydynyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyrydynyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,7]naftyrydynyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,8]naftyrydynyl, 1,2,3,4-tetrahydro[2,6]naftyrydynyl, itp., w których wiązanie z macierzystą grupą jest poprzez niearomatyczny atom węgla.
„Skondensowany heterocykliloheteroaryl” oznacza rodnik pochodzący od skondensowanego heteroaryloheterocyklilu tutaj zdefiniowanego, przez usunięcie atomu wodoru z części heteroarylowej. Reprezentatywne skondensowane heterocyklilheteroaryle mają takie znaczenia jak to tutaj opisano dla skondensowanych heteroaryloheterocyklili, z takim wyjątkiem, że wiązanie z macierzystą grupą jest przez aromatyczny atom węgla.
„Aryloalkinyl” oznacza grupę arylo-alkinylen-, w której aryl i alkinylen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne grupy aryloalkinylowe obejmują fenyloacetylenyl i 3-fenylobut-2-ynyl.
„Arylodiazo” oznacza grupę arylo-N=N-, w której aryl ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy arylodiazo obejmują fenylodiazo i naftylodiazo.
„Arylokarbamoil” oznacza grupę arylo-NHCO-, w której aryl ma zdefiniowane tu znaczenie.
„Benzyl” oznacza grupę fenylo-CH2-. Podstawiony benzyl oznacza benzyl, w którym pierścień fenylowy jest podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego. Reprezentatywne benzyle obejmują 4-bromobenzyl, 4-metoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl. itp.
„Karbamoil” oznacza grupę o wzorze Y1Y2NCO-, w którym Y1 i Y2 mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne karbamoile obejmują karbamyl (H2NCO-), dimetyloaminokarbamoil (Me2NCO-), itp.
„Karboksy” i „karboksyl” oznaczają grupę HO (O)C- (tj. kwas karboksylowy).
„Karboksyalkil” oznacza grupę HO(O)C-alkilen-, w której alkilen ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne karboksyalkile obejmują karboksymetyl i karboksyetyl.
„Cykloalkiloksyl” oznacza grupę cykloalkilo-O-, w której cykloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne cykloalkiloksyle obejmują cyklopentyloksy, cykloheksyloksy. itp.
„Diazo” oznacza dwuwartościowy rodnik -N=N-.
„Etyloenyl” oznacza grupę -CH=CH-.
„Halo” lub „chlorowiec” oznaczają fluoro, chloro, bromo lub jodo.
„Heteroaryloalkenyl” oznacza grupę heteroaryloalkenylen-, w której heteroaryl i alkenylen mają zdefiniowane tu znaczenia. Korzystne heteroaryloalkenyle zawierają niższy alkenylen. Reprezentatywne grupy heteroaryloalkenylowe obejmują 4-pirydylowinyl, tienyloetenyl, pirydyloetenyl, imidazoliloetenyl, pirazynyloetenyl. itp.
„Heteroaryloalkil” oznacza grupę heteroarylo-alkilen-, w której heteroaryl i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Korzystne heteroaryloalkile zawierają niższy alkilen. Reprezentatywne grupy heteroaryloalkilowe obejmują tienylometyl, pirydylometyl, imidazolilmetyl, pirazynylometyl, itp.
„Heteroaryloalkilooksy” oznacza grupę heteroaryloalkilo-O-, w której heteroaryloalkil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne heteroaryloalkilooksyle obejmują 4-pirydylometylooksy.
„Heteroaryloalkilooksyalkenyl” oznacza grupę heteroaryloalkilo-O-alkenylen-, w której heteroaryloalkil i alkenylen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne heteroaryloalkilooksyalkenyle to
4-pirydylometylooksyallil.
„Heteroaryloalkiloksyalkil” oznacza grupę heteroaryloalkilo-O-alkilen-, w której heteroaryloalkil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne heteroaryloalkilooksyle obejmują 4-pirydylometylooksyetyl.
PL 199 122 B1 „Heteroaryloalkinyl” oznacza grupę heteroaryloalkinylen-, w której heteroaryl i alkinylen mają zdefiniowane tu znaczenia. Korzystne heteroaryloalkinyle zawierają niższy alkinylen. Reprezentatywne grupy heteroaryloalkinylowe obejmują piryd-3-yloacetylenyl, chinolin-3-yloacetylenyl, 4-pirydyloetinyl, itp.
„Heteroaroil” oznacza grupę heteroarylo-CO-, w której heteroaryl ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne heteroaroile obejmują tiofenoil, nicotinoil, pirolo-2-ylokarbonyl, pirydynoil, itp.
„Heteroarylodiazo” oznacza grupę heteroarylo-N=N-, w której heteroaryl ma zdefiniowane tu znaczenie.
„Heteroarylosulfonylokarbamoil” oznacza grupę heteroarylo-SO2-NH-CO-, w której heteroaryl ma zdefiniowane tu znaczenie.
„Heterocykliloalkil” oznacza grupę heterocyklil-alkilen-, w której heterocyklil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Korzystne heterocykliloalkile zawierają niższy alkilen. Reprezentatywne grupy heteroaryloalkilowe to tetrahydropiranylometyl.
„Heterocykliloalkiloksyalkil” oznacza grupę heterocykliloalkilo-O-alkilen, w której heterocykliloalkil i alkilen mają zdefiniowane tu znaczenia. Reprezentatywne heterocykliloalkiloksyalkilowe obejmują tetrahydropiranylometyloksymetyl.
„Heterocykliloksyl” oznacza grupę heterocyklil-O-, w której heterocyklil ma zdefiniowane tu znaczenie. Reprezentatywne grupy heterocykliloksy obejmują chinuklidyloksy, pentametylensulfideoksy, tetrahydropiranyloksy, tetrahydrotiofenyloksy, pirolidynyloksy, tetrahydrofuranyloksy, 7-oksabicyklo[2,2,1]heptanyloksy, hydroksytetrahydropiranyloksy, hydroksy-7-oksabicyklo[2,2,1]heptanyloksy. itp.
„Hydroksyalkil” oznacza grupę alkilową jak zdefiniowano tutaj, podstawioną przez jedną lub więcej grup hydroksy. Korzystne hydroksyalkile zawierają niższy alkil. Reprezentatywne grupy hydroksyalkilowe obejmują hydroksymetyl i 2-hydroksyetyl.
ο l· „N-tlenek” oznacza grupę — „Okso” oznacza grupę o wzorze >C=O (tj. karbonyl).
„Fenoksy” oznacza fenylo-O-, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego tutaj zdefiniowanych.
„Fenylen” oznacza grupę -fenylo-, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego tutaj zdefiniowanych.
„Fenylotio” oznacza grupę fenylo-S-, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego tutaj zdefiniowanych.
„Pirydyloksy” oznacza grupę pirydylo-O-, w której pierścień pirydylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników układu pierścieniowego tutaj zdefiniowanych.
„Podstawniki układu pierścieniowego” oznaczają podstawniki przyłączone do aromatycznego lub niearomatycznego układu pierścieniowego włączając wodór, alkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil aryloalkenyl, aryloalkinyl, heteroaryloalkil heteroaryloalkenyl, heteroaryloalkinyl, hydroksy, hydroksyalkil, alkoksyl, aryloksy, aralkoksy, acyl, aroil, atom chlorowca nitro, cyjano, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, heteroarylosulfonyl, alkilosulfinyl, arylosulfinyl, heteroarylosulfinyl, alkilotio, arylotio, nitryl, NO2, heteroarylotio, aryloalkilotio, heteroaryloalkilotio, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocyklil, heterocyklenyl, aryldiazo, heteroaryldiazo, amidyno, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkil-, Y1Y2NCO- lub Y1Y2NSO2-, w którym Y1 i Y2 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, aryl i aryloalkil lub gdzie podstawnik oznacza Y1Y2N- lub Y1Y2N-alkil- następnie jeden spośród Y1 i Y2 oznacza acyl lub aroil, zaś drugi z Y1 i Y2 oznacza atom wodoru, alkil, aryl i aryloalkilo. Gdy układ pierścieniowy jest nasycony lub częściowo nasycony, „podstawnik układu pierścieniowego” następnie zawiera metylen (H2C=), okso (O=) i tiokso (S=). Korzystne podstawniki układu pierścieniowego obejmują atom wodoru, CF3, fluor, alkil, alkoksyl, nitryl lub NO2.
2 1 2 „Sulfamoil” oznacza grupę o wzorze Y Y1Y2NSO2, w którym Y1 i Y2 mają zdefiniowane tu znaczenia.
Reprezentatywne sulfamoile obejmują sulfamoil (H2NSO2-) i dimetylosulfamoil )Me2NSO2-).
Sposób wytwarzania polimerycznego α, β-nienasyconego alkenonianowego związku żywicznego 54 według wynalazku przedstawiono w Schemacie 1. W Schemacie 1, Rm oznacza H lub związek alifatyczny, Rn oznacza związek alifatyczny lub aromatyczny i R20 i R21 oznaczają alkil. Rm i Rn mogą zawierać dodatkowe grupy funkcyjne. Jest zrozumiałe, że te grupy funkcyjne mogą być odpowiednio zabezpieczone w celu przeciwdziałania zakłóceniom opisanych reakcji.
PL 199 122 B1
Według powyższego Schematu 1, sprzęganie polimerycznej żywicy hydroksylowej 30 związkiem kwasu fosfonooctowego 51 daje polimeryczny fosfonoacetoksylowy związek żywiczny 31. Sprzęganie korzystnie przeprowadza się przy zastosowaniu wstępnie przygotowanego symetrycznego bezwodnika (metoda i poniżej) lub przy zastosowaniu bezwodnika kwasu 2,6-dichlorobenzoesowego opisanego przez Sieber, P., Tetrahedron Lett., 1987, 28, 6147-6150 (metoda ii poniżej).
i) 51 (6 równoważników): diizopropylokarbodiimid (3 równoważniki), dichlorometan, 0°C 30 minut, następnie 8,4-dimetyloaminopirydyna (0,2 równoważnika), 12 godzin.
ii) 51 (3 równoważniki): chlorek 2,6-dichlorobenzoilu (3 równoważniki), pirydyna (6 równoważników), DMF, 12 godzin.
Kondensację Homer-Emmonsa polimerycznego fosfonoacetoksylowego związku żywicznego 31 z aldehydem RnCHO następnie przeprowadza się przez traktowanie 31 nadmiarem zasady takiej jak tert-butanolan potasu, bis(trimetylosililo)amid potasu lub bis(trimetylosililo)amid litu w rozpuszczalniku organicznym takim jak THF lub toluen przy około 0°C do około 25°C. Mieszaninę miesza się lub wytrząsa przez wystarczającą ilość czasu do ilościowego wytworzenia związanego w żywicy anionu, na ogół od około 15 minut do około 2 godzin. Następnie dodaje się aldehyd RnCHO i mieszaninę miesza się przez okres do trzech dni w celu wytworzenia polimerycznego alkenonianowego związku żywicznego 32.
W szczególnie korzystnym sposobie wytwarzania polimerycznego alkenonianowego związku żywicznego 32, polimeryczny fosfonoacetoksylowy związek żywiczny 31 traktuje się z nadmiarem zasady takiej jak tert-butanolan potasu lub bis(trimetylosililo)amid litu w rozpuszczalniku organicznym takim jak THF przy około 0°C do około 25°C. Mieszaninę miesza się lub wytrząsa przez wystarczającą ilość czasu do ilościowego wytworzenia związanego w żywicy anionu, na ogół od około 15 minut do około 2 godzin. Rozpuszczalnik i nadmiar zasady następnie usuwa się z naczynia reakcyjnego i roztwór aldehydu w mieszaninie mniej polarnych rozpuszczalników, obejmującej rozpuszczalnik użyty przy wytwarzaniu anionu związanego w żywicy i drugi, mniej polarny rozpuszczalnik, dodaje się w temperaturze otoczenia i mieszaninę miesza się przez okres do trzech dni w celu wytworzenia polimerycznego alkenonianowego związku żywicznego 32.
Korzystne mniej polarne rozpuszczalniki to alkany takie jak pentan, heksan lub heptan lub cykloalkany takie jak cykloheksan, cyklopentan lub cykloheptan. Szczególnie korzystna mniej polarna mieszanina rozpuszczalników to 60% cykloheksan-THF.
Zastosowanie mniej polarnej mieszaniny rozpuszczalników w kondensacji Homer-Emmona jak opisano powyżej wykazuje szereg zalet w porównaniu z wytwarzaniem anionu i kondensacji z aldehydem przy zastosowaniu silnej zasady w polarnym rozpuszczalniku. Silna zasada jest wymagana do ilościowego wytworzenia związanego w żywicy anionu. Jednakże, przy zastosowaniu silnej zasady i wzglę dnie polarnego rozpuszczalnika, wią zanie ż ywiczne ulega hydrolizie co prowadzi w efekcie do małej wydajności wytwarzania polimerycznego alkenowego związku żywicznego 32. Jednakże, usunięcie rozpuszczalnika i nadmiaru zasady a następnie ilościowa generacja związanego w żywicy anionu i dodanie roztworu aldehydu RnCHO w mieszaninie mniej polarnych rozpuszczalników stabilizuje wiązanie żywiczne zapobiegając hydrolizie i tym samym uzyskuje się nieoczekiwanie dużą wydajność polimerycznego alkenowego związku żywicznego 32.
PL 199 122 B1
Polimeryczny alkenonianowy związek żywiczny 32 można stosować do następnych przekształceń jak opisano w Schemacie 2 lub α,β-nienasycony związek kwasu 54 może być odszczepiony od żywicy przy zastosowaniu metody powszechnie znanej w dziedzinie, np. przez traktowanie mieszaniny polimerycznego alkenowego związku żywicznego 53 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan, dichloroetan lub dioksan, kwasem. Rozerwanie korzystnie przeprowadza się przy temperaturze bliskiej temperatury pokojowej przy zastosowaniu mieszaniny kwasu trifluorooctowego (TFA) i dichlorometanu w ciągu około 1 godz.
Sposób syntezy w fazie stałej związku kwasu karboksylowego 27, związku pośredniego przydatnego do wytwarzania związku kwasu hydroksamowego 29, w którym Ar, A2, n i R11 mają zdefiniowane tu znaczenia i R9, R10 i R12 oznaczają H, pokazano w Schemacie 2.
Polimeryczny dietylofosfonoacetoksylowy związek żywiczny 31 traktuje się zasadą taką jak jak bis (trimetylosililo) amid potasu w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen, w temperaturze około 0°C, a następnie aldehydem o wzorze R11CHO, w którym R11 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, przy temperaturze bliskiej temperatury pokojowej z wytworzeniem polimerycznego alkenonianowego związku żywicznego 32.
Według powyższego Schematu 2, reakcja polimerycznego alkenonianowego związku żywicznego 32a, wytworzonego jak opisano w Schemacie 1, z tiolem o wzorze Ar-A2-SH, w którym Ar i A2 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, daje polimeryczny alkanonianowy związek żywiczny 33. Dodanie może być dogodnie prowadzone w środowisku łagodnie zasadowym, np. w obecności wodorotlenek litu przy temperaturze bliskiej temperatury pokojowej.
Polimeryczny alkanonianowy związek żywiczny 13 może być następnie hydrolitycznie rozszczepiony przez traktowanie kwasem jak opisano w Schemacie 1 powyżej, do otrzymania związku kwasu hydroksamowego 27, w którym n oznacza 0.
Alternatywnie, polimeryczny alkanonianowy związek żywiczny 33 można potraktować środkiem utleniającym takim jak kwas m-chloro-nadbenzoesowy w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dioksan przy temperaturze bliskiej temperatury pokojowej z wytworzeniem polimerycznego sulfotlenku (n=1) lub sulfonu (n=2) związku żywicznego 34. Kwaśna hydroliza 34 jak opisano w Schemacie 1 powyżej dostarcza związek kwasu hydroksamowego 35.
Stosowany tu nośnik Rinka (H. Rink, Tet. Lett., 28. 3787-3790, 1987) wykazuje tę korzyść, że podlega hydrolizie kwasowej w łagodnych warunkach w krótkim czasie (tj. 10% TFA w DCM przez 10-15 minut.). Jednakże, z uwagi na koszt żywicy jest pożądane aby prowadzić syntezę odpowiedniej funkcjonalnej żywicy na stałym nośniku Wanga ((a) S. S. Wang, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 1328. b) Lu i in., J. Org. Chem., 1981, 46, 3433).
P r z y k ł a d y 70-120
Równoległa synteza zestawów związków kwasu antranilowego
PL 199 122 B1
i) Bis (trimetylosililo) amid litowy (4 równoważniki, 1,0 M w THF) , THF, 1 godz., 25°C.
ii) Usunięcie rozpuszczalnika, dodanie RnCHO (5 równoważników, 0,5 M w 60% cykloheksan/THF), 2-3 dni, 25°C.
iii) 30% kwas trifluorooctowy/dichlorometan, 1 godz., 25°C.
Równoległe syntezy przeprowadzono przy pomocy robota Tecan Combitec do syntezy organicznej. Czterdzieści osiem naczyń reakcyjnych umieszczono w bloku reakcyjnym robota i przeniesiono zawiesinę etylofosfonianowego związku żywicznego w THF przy pomocy pipety do każdego naczynia reakcyjnego. Do celów tej syntezy okazało się, że korzystne jest wprowadzanie fosfonianów do żywicy w dużej skali, następnie rozbicie żywicy na bloki reakcyjne. Robot dawkował bezwodny THF do naczynia reakcyjnego, a następnie roztwór zasady (1,0 molowy w THF) jako że osadzają się one na dnie łaźni lodowej w robocie. Szesnaście aldehydów (patrz tabela 1) wytworzono jako 0,5 molarne roztwory w 60% cykloheksanie w THF. Blok reakcyjny następnie ręcznie przeniesiono do wytrząsarki obrotowej i mieszano przez jedną godzinę w temperaturze otoczenia. Blok reakcyjny następnie umieszczono z powrotem w przyrządzie. Następnie osuszono naczynia i zawieszono roztwory aldehydów w odpowiednich naczyniach reakcyjnych. Następnie przeniesiono blok reakcyjny do wytrząsarki obrotowej i mieszano przez 2-3 dni w temperaturze otoczenia. Obróbka reakcyjna w robocie składa się z osuszenia naczynia i przemycia żywicy THF, 20% wodnym roztworem DMF, DMF, THF i następnie dichlorometanem. Do usunięcia wszystkich zanieczyszczeń z nośnika żywicznego potrzebne jest 21 krotne przemycie. Żywicę bada się następnie w pojedynczych złożach przy pomocy analizy FT IR. Badane przesunięcie karbonylu jest ilościowym wyznacznikiem zakończenia reakcji.
Produkty kwasu antranilowego oddzielono następnie od żywicy przy użyciu 30% kwasu trifluorooctowego (TFA) w dichlorometanie. Roztwory TFA przeniesiono do wstępnie zważonych probówek ustawionych w stojaku Benchmate II6 do 5x10 pozycji, który umieszczono w robocie. Ten format umożliwia skuteczne określenie stężenia i wagi próbek. Docelowe stężenia próbek osiągnięto przy użyciu zatężacza Zymark Turbovap, w do którego pasuje stojak Benchmate II, przez skuteczne przepuszczanie azotu przez próbki. Stojak Benchmate II zawierający pożądane próbki następnie umieszczono w zatężaczu Zymark Turbovap w celu usunięcia rozpuszczalnika (Turbovap nieznacznie zmodyfikowano przez powleczenie załamań teflonem w celu zapobieżenia korozji dysz gazowych). Czterdzieści dziewięć próbek, każda zawierająca w przybliżeniu 3 ml 30% TFA w dichlorometanie, zatężono w ciągu około 30 minut. Próbki zazwyczaj pokrywano jednomilimetrową porcją metanolu, następnie ponownie odparowywano w celu zapewnienia całkowitego usunięcia TFA. Mieszaninę reakcyjną zanalizowano następnie przez 1H NMR i LC-MS (Patrz tabela 1).
T a b e l a 1
Przykład R IR żywica C=O R Czystość kwasu antranilo-
Rm Pasmo Rn wego (A%@UV220)
1 2 3 4 5
70 Et 1733 - -
71 Ph(CH2)3 1733 - -
72 Et 1737 - -
73 Et 1707 A 81
74 Et 1704 B 92
75 Et 1711 C 95
76 Et 1699 D 85
77 Et 1703 E 95
78 Et 1708 F 95
79 Et 1706 G 85
80 Et 1709 H 90
81 Et 1708 I 96
82 Et 1705 J 97
PL 199 122 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
83 Et 1704 K 77
84 Et 1706 L 95
85 Et 1707 M. 50
86 Et 1705 N 93
87 Et 1703 0 81
88 Et 1703 P 80
89 Ph(CH2)3 1707 A 93
90 Ph(CH2)3 1705 B 88
91 Ph(CH2)3 1711 C 89
92 Ph(CH2)3 1699 D 87
93 Ph(CH2)3 1703 E 88
94 Ph(CH2)3 1708 F 82
95 Ph(CH2)3 1707 G 90
96 Ph(CH2)3 1708 H 86
97 Ph(CH2)3 1708 I 97
98 Ph(CH2)3 1704 J 91
99 Ph(CH2)3 1704 K 76
100 Ph(CH2)3 1705 L 93
101 Ph(CH2)3 1706 M 73
102 Ph(CH2)3 1705 N 80
103 Ph(CH2)3 1702 0 95
104 Ph(CH2)3 1702 P 83
105 H 1712 A 76
106 H 1711 B 87
107 H 1717 C 93
108 H 1706 D 48
109 H 1708 E 90
110 H 1711 F 75
111 H 1708 G 50
112 H 1712 H 85
113 H 1714 I 70
114 H 1711 J 81
115 H 1708 K 90
116 H 1711 L 85
117 H 1711 M. 74
118 H 1711 N 76
119 H 1711 0 75
120 H 1711 P 89
PL 199 122 B1
Α,Ό ΈΞ“ χχ:> (=- CH. ęH3 v° °ch3
F= -Q J= CH/ N= z·.· v CH, -O^ i
-o G= -8-·^ K= ΌΧ h3c 0= _y->P' i -Ο-»
~D=” 1 uy™· -Q Br L= xo P= CH. i i L,................ ........
Zastrzeżenia patentowe

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania a, β-nienasyconego alkenonianowego związku żywicznego o wzorze w którym ^^oznacza stały nośnik,
    L oznacza wiązanie lub jest grupą łączącą,
    Rm oznacza H lub rodnik alifatyczny i
    Rn oznacza rodnik alifatyczny lub aromatyczny, znamienny tym, że (a) traktuje się w naczyniu reakcyjnym mieszaninę pierwszego rozpuszczalnika i polimerycznego fosfonoacetoksyżywicznego związku o wzorze w którym
    R20 i R21 oznaczają alkil, nadmiarem zasady, (b) odprowadza się rozpuszczalnik z naczynia reakcyjnego i (c) dodaje się roztwór aldehydu o wzorze RnCHO w mniej polarnym drugim rozpuszczalniku.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że L oznacza grupę łączącą.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że L oznacza grupę łączącą o wzorze
    PL 199 122 B1 w którym 1
    A oznacza wiązanie lub oznacza grupę o wzorze -X1-Z-, w którym
    X1 oznacza -CHR- lub -CHR-Y-CO-(CH2)n-, w którym R oznacza H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, chlorowiec, nitryl lub -NO2,
    Y oznacza -O- lub -NH-, n jest liczbą cał kowitą od 1 do 6, oraz Z oznacza -O- lub -NH-,
    R1, R1a, R2 i R2a są niezależnie podstawnikami układu pierścieniowego, korzystnie wybranymi z grupy zawierają cej wodór, CF3, fluor, alkil, alkoksy, nitryl lub NO2, i
    R3 i R4 niezależnie oznaczają -H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród alkilu, alkoksylu, chlorowca, nitrylu i -NO2, lub jeden spośród R1 i R2 razem z jednym spośród R3 i R4 i atomami węgla do których są przyłączone tworzą grupę łączącą o wzorze w którym 1
    R1' oznacza -H, alkil, alkoksyl, chlorowiec, nitryl lub -NO2 i
    R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane spośród grupy obejmującej -H, alkil, alkoksyl, chlorowiec, nitryl lub -NO2.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że L oznacza grupę o wzorze w którym 12
    R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub F,
    R1a i R2a są niezależnie podstawnikami układu pierścieniowego, korzystnie wybranymi z grupy zawierającej wodór, CF3, fluor, alkil, alkoksy, nitryl lub NO2, jeden spośród R3 i R4 oznacza H, zaś drugi oznacza H lub 2,4-dimetoksyfenyl.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że drugi rozpuszczalnik stanowi mieszaninę pierwszego rozpuszczalnika i alkanu lub cykloalkanu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że pierwszy rozpuszczalnik stanowi tetrahydrofuran i drugi rozpuszczalnik stanowi mieszaninę tetrahydrofuranu i cykloheksanu.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że drugi rozpuszczalnik stanowi 60% cykloheksantetrahydrofuran.
PL345494A 1998-06-24 1999-06-23 Sposób wytwarzania α,ß-nienasyconego alkenonianowego związku żywicznego PL199122B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/103,872 US6133409A (en) 1996-12-19 1998-06-24 Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
PCT/US1999/014251 WO1999067192A2 (en) 1998-06-24 1999-06-23 PROCESS FOR THE SOLID PHASE SYNTHESIS OF ALDEHYDE, KETONE, OXIME, AMINE, HYDROXAMIC ACID AND α,β-UNSATURATED CARBOXYLIC ACID AND ALDEHYDE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345494A1 PL345494A1 (en) 2001-12-17
PL199122B1 true PL199122B1 (pl) 2008-08-29

Family

ID=22297482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345494A PL199122B1 (pl) 1998-06-24 1999-06-23 Sposób wytwarzania α,ß-nienasyconego alkenonianowego związku żywicznego

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6133409A (pl)
EP (3) EP1359136A3 (pl)
JP (1) JP4070407B2 (pl)
KR (1) KR100734157B1 (pl)
CN (3) CN1307553A (pl)
AP (1) AP2000001994A0 (pl)
BG (1) BG65311B1 (pl)
BR (1) BR9911499A (pl)
CA (1) CA2335511A1 (pl)
EA (1) EA004741B1 (pl)
HU (1) HUP0102856A3 (pl)
IL (2) IL139796A0 (pl)
NO (1) NO20006566L (pl)
OA (1) OA11773A (pl)
PL (1) PL199122B1 (pl)
SK (1) SK20142000A3 (pl)
UA (1) UA71917C2 (pl)
WO (1) WO1999067192A2 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6599753B1 (en) * 1998-06-24 2003-07-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Method and reagents for the quantification of solid-phase reactions using fluorine NMR
US6951958B1 (en) 1999-08-03 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Solid phase parallel synthesis of tertiary amines
AU2002213422A1 (en) 2000-09-13 2002-03-26 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
US6888027B2 (en) * 2000-09-29 2005-05-03 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507433A (en) * 1983-10-07 1985-03-26 The Johns Hopkins University Preparation of oligodeoxyribonucleoside alkyl or arylphosphonates
US5783682A (en) * 1990-07-27 1998-07-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide mimics having nitrogen-containing linkages
GB9503749D0 (en) * 1995-02-24 1995-04-12 British Biotech Pharm Synthesis of hydroxamic acid derivatives
ES2217386T3 (es) * 1996-01-02 2004-11-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compuestos de acido(aril, heteroaril, arilmetil o heteroarilmetil) hidroxamico sustituido.
ES2187800T3 (es) * 1996-08-05 2003-06-16 Prolinx Inc Reactivos formadores de complejos con compuestos boronicos y complejos correspondientes.
DE19635768A1 (de) * 1996-09-04 1998-03-05 Ernst Prof Dr Bayer Methacryloyl-Gruppen enthaltende polymere Trägersysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Festphasenreaktionen
WO1998018754A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
CN1238323C (zh) * 1996-12-19 2006-01-25 阿温蒂斯药物公司 醛，酮，肟，胺和异羟肟酸化合物的固相合成方法
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
AU2495499A (en) * 1998-02-17 1999-08-30 Chembridge Corporation Supports for solid state chemical reactions and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1307553A (zh) 2001-08-08
BG105166A (en) 2001-07-31
PL345494A1 (en) 2001-12-17
EP1688406A2 (en) 2006-08-09
AP2000001994A0 (en) 2000-12-31
CN1754899A (zh) 2006-04-05
EP1089958A4 (en) 2002-10-09
CN1769318A (zh) 2006-05-10
EP1089958A2 (en) 2001-04-11
NO20006566D0 (no) 2000-12-21
JP2002518553A (ja) 2002-06-25
US6133409A (en) 2000-10-17
NO20006566L (no) 2001-02-22
HUP0102856A2 (hu) 2001-11-28
IL139796A (en) 2009-05-04
EP1359136A2 (en) 2003-11-05
IL139796A0 (en) 2002-02-10
HK1089193A1 (zh) 2006-11-24
CA2335511A1 (en) 1999-12-29
BG65311B1 (bg) 2008-01-31
EP1359136A3 (en) 2004-05-12
KR20010053169A (ko) 2001-06-25
CN100360580C (zh) 2008-01-09
OA11773A (en) 2005-07-25
KR100734157B1 (ko) 2007-07-03
WO1999067192A3 (en) 2000-04-06
WO1999067192A2 (en) 1999-12-29
UA71917C2 (en) 2005-01-17
EA004741B1 (ru) 2004-08-26
HUP0102856A3 (en) 2002-10-28
BR9911499A (pt) 2006-01-03
EP1688406A3 (en) 2006-10-18
SK20142000A3 (sk) 2001-07-10
EA200100072A1 (ru) 2001-06-25
JP4070407B2 (ja) 2008-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1089988B1 (en) Fluorophenyl resin compounds
US6392010B1 (en) Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
PL199122B1 (pl) Sposób wytwarzania α,ß-nienasyconego alkenonianowego związku żywicznego
US6127515A (en) Functionalized resin for the synthesis of amides and peptides
AU748529B2 (en) Method and reagents for the quantification of solid-phase reactions using fluorine NMR
KR100696305B1 (ko) 불소 ｎｍｒ을 사용한 고체상 반응의 정량 방법, 및 불소-함유 고체상 반응 성분
US6599753B1 (en) Method and reagents for the quantification of solid-phase reactions using fluorine NMR
CZ20004792A3 (cs) Způsoby syntézy aldehydů, ketonů, oximů, aminů, hydroxamových kyselin a alfa, betanenasycených karboxylových kyselin a aldehydů na pevné fázi
HK1093722A (en) Polymeric resin compounds and their preparation
HK1089193B (en) Process for preparing a, b-unsaturated alkenoic acid compounds
HK1033357B (en) Method for the quantification of solid-phase reactions using fluorine nmr
MXPA01000082A (en) Fluorophenyl resin compounds
SK9522000A3 (en) Method and reagents for the quantification of solid-phase reactions using fluorine nmr