CZ2000631A3

CZ2000631A3 - Tableta

Info

Publication number: CZ2000631A3
Application number: CZ2000631A
Authority: CZ
Inventors: Bruce Daggy; Naresh I. Metha; Priyashri Nayak
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1998-08-21
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Předkládané řešení se zabývá novýmterapeutickým prostředkempro perorální podávání, který obsahuje stlačenou směs methylcelulosy s viskositou vyšší než 1 Pas, výhodně více než 3 pas ajedlou sůl vápníku. Prostředek se rychle rozpadájak v 0,IN HCI, tak ve vodě a uspokojuje USP normy pro desintegraci. Dále se řešení zabývá způsobem přípravy a výroby takového prostředku.

Description

RYCHLE SE ROZPADAJÍCÍ TABLETY PRO PERORÁLNÍ PODÁVÁNÍ

Oblast techniky

Vynález se zabývá zdokonaleným způsobem přípravy lisovaných tablet obsahujících methylcelulosu, který uspokojuje USP normy pro desintegraci.

Dosavadní stav techniky

Minulost éterů celulosy, jako methylcelulosy a karboxymethylcelulosy, dává podnět, že tyto látky jsou účinné jako objemová projímadla. Mechanismus jejich činnosti zahrnuje jak zvýšení obsahu vody tak objemu stolice, právě tak jako zvýšení mazlavosti stolice. Tím dojde k uvolnění zácpy.

Étery celulosy mohou být podávány jako objemová projímadla v lékových formách, které zahrnují tablety, suspense, objemové prášky; prášky prosté cukru nebo prostředky, které obsahují vysoké množství cukru.

Étery celulosy, podávané jako suspense ve vodě, mohou obsahovat vysoké koncentrace sacharosy nebo dalších cukrů a vůní. V takových prostředcích je cukr kompetitivní s étery celulosy pro dostupnou vodu, tudíž zabraňující dostatečné hydrataci éterům celulosy pro tvorbu gelu. Předností užití suspense je, že éter celulosy je přiměřeně dispergovaný, aby se vyhnul význačnému hrudkovatění v trávicím traktu. Nicméně tyto suspense jsou viskosní, částečně želatinové a vjemově nepřijatelné pro spotřebitele. Jiná nevýhoda je nepříjemná chuť''suspense, která se týká pocitu lepkavých úst a extrémní sladkosti takové suspense. Tudíž, tyto dávkovači formy nedosahují význačné přijatelnosti u spotřebitele.

Objemové prostředky éterů celulosy často zahrnují hrudkovatění jednotlivých částic a tvorbu gelu. Zůstávají tak nerozpuštěny při pasáži trávicím traktem. Podávání objemový prášků

9999

9 99

9 9 • 9 · • 999 • ·

99 • 9 • 999 • · je dále příčinou křečovitých stahů, nevolnosti a zvracení u některých pacientů. Objemové prášky proto nejsou výhodnou dávkovači formou éterů celulosy.

Chutné a zrakově žádoucí objemové prášky jsou nicméně dohotoveny přidáním vody nebo jiných vodných kapalin k suché práškové směsi ve vodě rozpustných éterů celulosy a dispersní látky cukerné složky, typicky cukru. Tato technologie je popsána v Patentové přihlášce v Jižní Africe č. 84,1044, vydané 26. září 1984. Nebezpečí těchto prostředků je obsah výživné hodnoty kolem 4000 kalorií na dávku, což je způsobeno především vysokým obsahem cukrů. Tato vysoká kalorická hodnota není přijatelná pro průměrné spotřebitele nebo uživatele trpící poruchami krevního cukru, zejména diabetiky. Starší lidé jsou normálně běžná vrstva populace, která trpí zácpou a tím spíše opakovaní uživatelé projímadel. Také obvykle trpí poruchami krevního cukru. Spotřeba velkého množství cukru může tyto poruchy krevního cukru zhoršovat.

Étery celulosy povlečené cukrem se nabízí jako alternativy k objemovým práškům, které obsahují vysoké množství cukru. Takové prostředky mají: 1) menší množství cukru, takového jako je přírodní cukr nebo kombinace cukrů jako je sacharosa, glukosa, fruktosa nebo pevný podíl kukuřičného cukru; 2) nižší kalorickou hodnotu; 3) jsou snadno rozpustné ve vodných kapalinách.

Citruel®Orange Flavor, objem tvořený projímadlem, které jako aktivní složku obsahuje methylcelulosu , byl poprvé uveden na trh v roce 1986. Tento výrobek obsahuje 15 g sacharosy v 19 g dávky pro dospělého, která odpovídá 2 g dávky methylcelulosy. Ke snížení cukerného obsahu v tomto prostředku byl vypracován přírodní aromatický předpis nižší kalorické hodnoty a obsahující pouze 1 g sacharosy, byl zaveden v roce 1988. Další patentová ochrana tohoto výrobku se soustředí na výrobu prášků prostých cukru a ve skutečnosti nekalorických. Výrobek má necukerná sladidla dispergující prostředek, další pomocné látky a vůni a byl dán do prodeje v roce 1991 jako Sugar Free Citruel® Orange Flavor.

• · · · .· ·· ·· • · · · · · · • · · . · · ··· • · ··· » · · • · · · ♦ ·* ·· ·· ···

Ve vědě stále zůstává potřeba zdokonalovat pevné lékové formy objemových látek rychle se rozpadajících, výhodně methylcelulosu, která je vhodná k přijmutí a transportu, je prostá cukru a snadno podávaná spotřebiteli, který má například poruchu krevního cukru nebo diabetikům.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká zdokonaleného způsobu pro přípravu tablet s methylcelulosou, které jsou snadno rozpustné a uspokojují USP normy pro desintegraci. Methylcelulosa je lisována do tablet, které obsahují jedlou sůl vápníku ve výhodných hmotnostních poměrech. Tablety se především rozpadají in vitro v 0,IN kyselině chlorovodíkové a vodě při 37±0,5°C.

Je všeobecně známo, že tabletované étery celulosy nejsou snadno rozpustné v trávicím traktu, neboť^étery celulosy jsou silně hygroskopické. Vnější část tablety je míněná k tvorbě gelu podobných hydrátů, které zabraňují rozkládání tablet a velkou měrou zpomalují hydrataci vnitřní části tablety. Předkládaný vynález překonává tyto zjištěné problémy v oboru a zahrnuje přípravu nového prostředku a způsob výroby, kterým jsou připravovány rychle se rozpadající tablety s methylcelulosou.

Tablety jsou připravovány novým způsobem, který zahrnuje metodu vlhké granulace s vysokým střihem, následovanou sušením ve vířivé vrstvě, drcením, mícháním s dalšími složkami a lisováním.

Předkládaný vynález se týká tablet s methylcelulosou, které obsahují methylcelulosu o viskositě větší jak 1 PaS a nejméně jednu pomocnou látku vybranou z jedlých solí vápníku. Je zjištěno, že prostředek bude také obsahovat ředidla a plniva dobře známá odborníkům.

Tablety v předkládaném vynálezu jsou výhodné pro jejich vhodné podávání a rychlou desintegraci, ve srovnání s jinými lékovými formami s methylcelulosou. To je v protikladu k tabletám ·« 9999 ·« «9 • · 9 9 9 9 « 9 9 9 9 9 • 9 999 99 9

9 9 9 9

99 99

9 9 9 9 • 9 9 9 · 9 9 » 9 9 9 9 9

9 9 9 9

999 99 99 s methylcelulosou, tvořených jako 100% hmotnostních methylcelulosy v 0,5 g tabletách, které nevykazují desintegraci v O,1N roztoku HCl ani po dvou hodinách, za užití obvyklého přístroje pro rozpouštění. Nabízené tablety se budou rozpadat v O,1N HCl asi po 20ti až 30ti minutách, výhodně po 10ti až 19ti minutách a nejvíce výhodně méně než po 10ti minutách. Ve vodě budou se budou tyto tablety rozpadat po 25ti až 30ti minutách, výhodně po 15ti až 24 minutách a více výhodně méně než po 15ti minutách.

Je zjištěno, že nízká molekulární hmotnost (mw) methylcelulosy je méně účinná pro použití jako projímadlo a tudíž méně žádoucí pro použití k tvorbě rychle se rozpadajících tablet. Vyšší molekulární hmotnost je tedy v předkládaném vynálezu jak žádoucí tak nezbytná. Vlákna musí mít dostatečnou viskositu k tvorbě gelu a zadržení vody ve střevě k zajištění přibývání objemu stolice a změkčení stolice k užití jako projímadlo.

Užitím zkušebních postupů pro methylcelulosu za standardních podmínek, takových jako jsou zjištěna v USP XXII, str. 894, Apparent Viscosity method for Methylcellulose nebo jsou probírána v Handbook of Pharmaceutical Excipients, AphA, výhodná methylcelulosa pro užití bude mít viskositu více než 1 PaS, výhodně více než 2 PaS, více výhodně více než 3 PaS a nejvíce výhodně více než 4 PaS. Vyšší molekulární hmotnost methylcelulosy než tyto popsané, je také žádoucí, nicméně technická dostupnost typů methylcelulosy bude vymezena omezujícími vlastnostmi. V současnosti je horní hranice technické dostupnosti 6 PaS, která je obsažena v rozsahu vynálezu. Jedním, v současnosti dostupným výrobkem methylcelulosy, je Methocel A4M, připravený Dow Chemical Company, Midland Michigan jako Dow Methocel A4M, který má viskositu kolem 3 PaS až 5,6 PaS, která je 75 až 140% zde žádané cílové viskosity.

Některé z pomocných ředidel nebo plniv pro užití v tomto prostředku jsou výhodně bobtnající látky a mohou zahrnovat, ale nejsou limitovány, různé typy mikrokrystalické celulosy, jako je «0 ·· 0* »0»» 00 «0 »000 0 0 0 t- · » · • «Φ 0 0 »00« 0 ·0 ·

0 000 0« » *00 00 0

0 00 0 0000

00 00 000 00 00

Avicel PH 101, Avicel PH 102 a Avicel PH 200; kukuřičný škrob nebo

Starch 1500.

Jedlé sole vápníků, vhodné pro užití, zahrnují ale nejsou limitovány, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, bezvodý fosforečnan vápenatý a fosforečnan vápenatý nebo jejich směsi.

Výhodnou jedlou solí vápníku je dihydrát hydrogenfosforečnanu \ vápenatého, který také poskytuje dobrou stlačitelnost.

Jestliže je přidána mikrokrystalická celulosa, to je výhodně kolem 50-180 mikronů v průměru, více výhodně kolem 50ti. Avicel PH 101 má střední průměr částic kolem 50ti; Avicel PH 102 má střední průměr částic kolem 100 a Avicel PH 200 má střední průměr částic kolem 190ti mikronů. Výhodně preferovanou mikrokrystalickou celulosou je Avicel PH 101.

Je zaznamenáno, že poměr methylcelulosy k jedlé soli vápníku a pomocným ředidlům, bude záviset na vybraném ředidle a je stanoven odborníky s přesností nezbytných poměrů.

Vhodné poměry pro jednotlivá ředidla jsou popsána'níže:

Methylcelulosa:dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého 2 až 4:1, výhodně 2,6 až 3,1:1;

Methylcelulosa:bezvodý fosforečnan vápenatý 2 až 4:1, výhodně

3,1:1

Methylcelulosa:fosforečnan vápenatý,WG® 2 až 4:1, výhodně 3,1:1

Methylcelulosa:míkrokrystalická celulosa 2:1 až 14:1. Výhodně pro

Avicel PH 101 2,2 až 13,5:1; pro Avicel PH 102 2,4 až 8,3:1 a pro

Avicel PH 200 2,4 až 4:1.

Methylcelulosa:kukuřičný škrob 7,5 až 15, výhodně 13,5:1

Methylcelulosa:Starch 1500, 2,0 až 5,0:1, výhodně 2,4:1 ·· ·· *· 9999 99 ·· ···· · · · · · · ♦ fe · · · · · 99» 1 9 9 · • · ··· ·· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 1 9 9 9 1

09 90 009 99 09

- 6 Methylcelulosa:Explotab, 5až 25:1, výhodně 8,1 až 21,3:1

Je zjištěno, že prostředek musí mít s jedlou solí vápníku také složku, která udržuje granula spolu, tj . pojivo. Výhodným pojivém je PVP nebo alternativní činidla, zaznamenaná níže.

Prostředek může, kromě výše popsané jedlé soli(í) vápníku, popřípadě ředidel nebo plniv a pojiv, obsahovat také pomocné složky jako jsou, ale nejsou limitovány, smáčedla, (super) desintegrační činidla, další pojivá, barviva nebo pigmenty a lubrikanty, které jsou výhodně užívány k přípravě tablety, která je snadno zvlhčená a rychle se rozkládá v O,1N kyselině chlorovodíkové a vodě, USP zkušební norma, zkoušená pro methylcelulosu.

Výhodným smáčedlem je laurylsulfát sodný.

Výhodným lubrikantem je stearan hořečnatý.

Výhodným pojivém je polyvinylpyrrolidon, nebo PVP, jako je Povidon 29K/32. PVP je výhodně přítomen v množství kolem 4 až 6,5% hmotnostních.

Výhodným desintegračním činidlem je sodná sůl glykolátu škrobu, jako je Explotab®. Sodná sůl glykolátu škrobu je přítomna výhodně v množství kolem 3 až 8% hmotnostních.

Protože různé pomocné látky a ředidla budou vytvářeny společně a užita zde v kombinaci, navrhované poměry hmotnostních procent pro různé sloučeniny jsou uváděny níže.

Kdežto všechny tyto poměry nezahrnují jedlé soli vápníku, pouze ilustrují vynález a odborníci budou snadno zjišťovat, jak vytvářet výrobek podle vynálezu s přídavkem jedlých solí vápníku.

Laurylsulfát sodný:Explotab:dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého:Povidon 29K/32:stearan hořečnatý zahrnuje:0,380,40:3,5-7,9:20,6-24,8:4,0-6,5:0,5-1,0 • · φ · · φ

Lauralsulfát sodný:Explotab:fosforečnan vápenatý WG®:Povidon 29K/32:stearan hořečnatý zahrnuje: 0,40:3,5:21,6:6,4:1,0

Laurylsulfát sodný:Explotab:bezvodý fosforečnan vápenatý:Povidon 29K/32:stearan hořečnatý zahrnuje: 0,40:3,5:21,6:6,4:1,0

Methylcelulosa:laurylsulfát sodný(SLS) 60 až 170:1, výhodně 155:1 až 170:1;

Methylcelulosa:Povidon, výhodně PVP 29K/32, 8 až 22:1, výhodně

10,4:1 až 16,7:1;

Methylcelulosa:stearan hořečnatý 50 až 150:1, výhodně 58 až 132:1;

Laurylsulfát sodný:Explotab:Avicel PH 101®:Povidon 29K/32:stearan hořečnatý zahrnuj e: 0, 35-0, 46:3,05-6, 17:4,38-27,13:4,38-6, 66:0,7 61,14

Laurylsulfát sodný:Explotab:Avicel PH 102®:Povidon 29K/32:stearan hořečnatý zahrnuje:0,35-0,46:4,9-6, 17:9,21-25,53:4,38-6, 66:0,761,14

Laurylsulfát sodný: Avicel PH 200®:Povidon 29K/32:stearan hořečnatý zahrnuje: 0,38-0,42:19,27-25,53:5,99-6, 66:0, 94-1,04

Laurylsulfát sodný:Explotab:kukuřičný škrob:Povidon 29K/32:stearan hořečnatý zahrnuj e: 0,36-0,38:3,66-7,07:4,35-4,68:4,35-4,68:0,880,95

Laurylsulfát sodný:Explotab:Starch 1500®: Povidon 29K/32:stearan hořečnatý zahrnuje: 0,36-0,38:3,66-7,07:24,05-25,89:4,354,68:0,88-0,95

Není žádoucí limitovat určité pomocné látky výše uvedené, mohou být také užita alternativní činidla.

Alternativní lubrikanty ke stearanu horečnatému zahrnují, ale nejsou limitovány, stearan vápenatý, stearan sodný, Cab-O-Sil,

Syloid, kyselinu stearovou a mastek.

Alternativní pojivá k PVP zahrnují, ale nejsou limitovány, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, akácii, želatinu, tragant, předem želatinovaný škrob a škrob.

Alternativní desintegrační činidla k Explotab® zahrnují, ale nejsou limitovány, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, AC-di-sol®, karboxymethylcelulosu, veegum, algináty, agary, guar, tragant, svatojánský chléb, karaya, pektin a zesítěný polyvinylpyrrolidon.

Alternativní smáčedla k laurylsulfátu sodnému zahrnují, ale nejsou limitovány, laurylsulfát hořečnatý.

Všechny tyto prostředky mohou být připraveny s cukrem nebo bez cukru. Výhodou prostředku bez cukru je, že může být podáván bez obav spotřebitelům s poruchami krevního cukru nebo diabetikům, pokud takový prostředek potřebují.

Další výhodnou vlastností předkládaného vynálezu je, že prostředky obsahují vápník, právě tak jako dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého. Tyto připravované prostředky budou, například, obsahovat přibližně 80 mg na dávku, očekávaný prostředek 0,5g na tabletu X 2 tablety na dávku methylcelulosy. V případě potřeby může být množství vápníku v těchto tabletách zvýšeno k poskytnutí zvýšené léčebné hodnoty pro spotřebitele.

Množství methylcelulosy přítomné v každé dávce, právě tak jako množství dávek denně přijímaného projímadla, bude záviset poněkud na věku, pohlaví, hmotnosti pacienta, vážnosti jednotlivých problémů pacienta, úvaze ošetřujícího lékaře, individuální chuti a zvyklostech pacienta. Dle toho, tablety podle vynálezu, jsou výhodně podávány v jediné dávce, která může obsahovat 500 až 1000 mg methylcelulosy v tabletě, nebo ve více malých dávkách, které obsahují méně jak 250 mg na tabletu. Každá tableta bude, pro projímavý účinek, obsahovat nejvíce výhodně kolem 500 mg methylcelulosy a pacient může přijímat 1 až 2 tablety • · • ·

na dávku. Toto dávkování 1000 mg bude přiměřeně poskytovat optimální projímavý účinek. Tedy výhodný rozsah methylcelulosy v tabletě je optimálně 450 až 550 mg, výhodně kolem 500 mg; nebo alternativně 200 až 300 mg pro menší tabletu, výhodně kolem 250 mg, nebo dokonce v přídavcích kolem 125 mg na tabletu, tj . 75 až

150 mg na tabletu.

Zatímco výhodně lisované tablety jsou nepovlečené, pokud je to žádáno, mohou být povlečené vhodným povlakem dobře známým v oboru. Vhodné povlaky jsou užívány za účelem přímého uvolnění a budou rozpuštěny v žaludeční šťávě. Takové povlaky jsou dobře známé odborníkům a zahrnují, ale nejsou limitovány, hydroxypropylmethylcelulosu nebo methylcelulosu nebo 20% hmotnostních Opadry II, pomerančové příchuti.

Jak bude možno se přesvědčit v příkladech,jsou různé kombinace intra a extragranulárních směsí, které je možno použít jako složky. Všechny jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu. Obecně, vysoce viskosní methylcelulosa, jako je Methocel A4M, bude nejprve granulována s pojivém, jako je polyvinylpyrrolidon, smáčedlem, jako je laurylsulfát sodný a vhodným barvivém k vytvoření intragranulární směsi, která je pak granulována. Tyto granulám! složky jsou míchány s pomocnými smáčedly a desintegračními činidly a nakonec smíchány s lubrikantem. Výsledná granulám! směs je pak smíchána a slisována do tablet dle vynálezu.

Tedy, hlediskem předkládaného vynálezu je způsob přípravy tablet, který zahrnuje:

a) Smísí se až do vytvoření intragranulární směsi vysoce viskosní methylcelulosa více než 3 PaS, smáčedlo, polyvinylpyrrolidon nebo sodná sůl glykolátu škrobu a jedlá sůl vápníku;

b) Přidá se ke směsi z kroku (a) vodný roztok PVP nebo se postřikuje směs z kroku (a) vodným roztokem PVP a • ·

• · 0 •0 00 • · 0 · • 0 0 · • 0 0 0 0

00 připraví se granulát;

c) Smíchá se extragranulární směs jedlé soli vápníku, smáčedla, lubrikantu, polyvinylpyrrolidonu nebo sodné soli glykolátu škrobu nebo jejich směsi;

d) Stlačí se granulát z kroku (b) s extragranulární směsí z kroku(c).

Dalším hlediskem předkládaného vynálezu je způsob uvolnění zácpy zvýšením obsahu vody ve stolici nebo poskytnutím projímavého účinku na stolici u savců, kteří ho potřebují. Tento způsob zahrnuje podávání účinného množství vysoce viskosní methylcelulosy, stlačené do tablet s vhodným ředidlem, zmíněným savcům.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují vynález, ale nejsou určené k limitování jeho rozsahu. Všechny díly a procenta jsou údaje hmotností, není-li uvedeno jinak. Doby desintegrace popsaných prostředků byly získány užitím běžných desintegračních přístrojů.

PŘÍKLAD 1

TABULKA

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu

Složka

Fáze A %hmotnostní

Methocel A4M

Dihydrát hydrogenfosforečnanu

0,5000

0,0370

67,27

4,98

vápenatého
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
Barvivo/pigment	0,0010	0,13
Povidon 29K/32	0,0480	6,46
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5875	79,04
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0260	3,50
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	0,1245	16, 75
Stearan hořéčnatý	0,0038	0,51
CELKEM	0,7433	100,00

Způsob přípravy rychle se rozpadajících tablet s methylcelulosou je proveden užitím stanovených množství složek, jako jsou zmíněné v tabulce 1 výše, užitím následujících kroků.

1. Příprava roztoku Povidonu K29/32(PVP)

Stanovené množství PVP se zváží a přidá ke zváženému množství vody a míchá se až do úplného rozpuštění veškerého PVP.

2. Příprava fáze A

Přesně zvážené množství Methocelu A4M, dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého, laurylsulfátu sodného a barviva, tak jako některé vhodné FD&C hliníkové barvy, se přemístí do střihového granulátoru Key-Hi a míchá se kolem 10ti minut při otáčení oběžného kola při 135 otáčkách za minutu a přerušovačem rychlosti při 10%. Roztok PVP se stříká na směs v granulátoru při • · • ·

• · rychlosti přibližně více jak 200 ml/min. Jakmile se přidání roztoku PVP dokončí, zařízení se zastaví. Míchání pokračuje v granulátoru až do hodnoty odporu kolem 130-135 wattů a zaznamená se čas do dosažení této hodnoty. Vzorek se odebere z vlhké granulace k záznamu úbytku při sušení(%LOD). Vlhká granula se suší po částech ve vzduchové sušičce s vířivou vrstvou až na % LOD pravděpodobné hodnoty 1,0-3,0%. Teplota vzduchu v sušičce s vířivou vrstvou se udržuje přibližně na 90 až 95°C a vzorek se vystaví sušení při teplotě okolního vzduchu přibližně 32 až 35°C. Sušená granula se drtí přes 12 (mesh)síto při vysokých otáčkách ve Fitzově mlýně. Granula se zváží a vypočítá se obsah v procentech. Obsah vody se změří pro suchá granula. Odebere se vzorek z granulí na distribuci velikosti částic, objemu a hustoty, ukazatele průtoku a zkoumání vlhkosti. Granula se zváží a složky fáze B se vypočítají na basi hmotnosti zbývajících granulí.

3. Příprava konečné směsí

Zvážená drcená granula vyrobená ve fázi A, stanovené množství laurylsulfátu sodného, sodná sůl glykolátu škrobu(Explotab)® a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého se přidá do V-mísiče a míchá se kolem 10ti minut. Ke směsi se pak přidá stearan hořečnatý a míchá se asi tak další 3 minuty. Vzorky z různých částí mísiče se vyjmou a podrobí se analýze stejnorodosti směsi. Vzorek z konečné směsi se analyzuje na distribuci velikosti částic, objemu a hustoty, ukazatele průtoku a zkoumání vlhkosti. Potom se granula zváží.

4. Lisování tablet s methylcelulosou

Konečná směs se naplní do násypníku Stokesova tabletovacího lisu s jednou raznicíF a lisuje se do tablet. Konečná tvrdost je žádaná mezi 10 až 25, výhodně 8-12 SCU a výhodná konečná hmotnost každé tablety je žádaná méně než 750 mg; stanovená drobivost méně než 2,0%, více výhodně méně než 1,0% a konečné doby desintegrace nižší než 30 minut ve vodě a kyselině(jsou preferovány kratší doby • · • · · · • · ···· ·»· « ' · « • · · · · · ··· » · · * • ······ · a · · a a a ·· · · · · · · a · _ 12 . ·· ·· ·· ··· ·· ·· desintegrace, méně než 10 minut, více výhodně méně než 8 minut v

O,1N HCI a méně než 15 minut ve vodě, více výhodně kolem 8 minut).

Tablety se zabalí do Ziplock sáčků. Tablety se testují na odchylku hmotnosti, tvrdost, rozklad v kyselině a vodě, drobivost, obsah vody(%LOD), tloušťku, viskozitu a stejnorodost obsahu.

Prostředek v tabulce 1 ukazuje dobu desintegrace méně než 5 minut v O,1N HCI a méně než 9 minut ve vodě, běžnou USP metodou, užitím desintegračního přístroje s kotouči.

Doba desintegrace pro prostředek v tabulce 1,příklad 1, byla méně než 5 minut v O,IN HCI a méně než 9 minut ve vodě.

Je zaznamenáno, že příklady 2 až 6 a 11 až 15 jsou prostředky založené na Avicelu a příklady 7 až 10 jsou prostředky založené na škrobu, které neobsahují pomocné látky s jedlou solí vápníku. Tyto jsou pouze pro ilustrační účely a mohou být vytvářeny až do obsažení jedlých solí vápníku, podle vynálezu a příkladů 1 a 16 až 23.

• · • · · ·

PŘÍKLAD 2

Prostředek obsahující jak Avicel PH 101®, tak Explotab®, intra a extragranulární, jak ukazuje tabulka II níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 1 minuta v O,1N HCl při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje.

TABULKA II

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání	% hmotnostní
Předpis Složka	g/tabletu
Fáze A
Methocel A4M	0,5000	60,31
Avicel PH 101®	0,0370	4,46
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,18
Povidon 29K/32	0,0370	4,46
Explotab®	0,0300	3,62
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,6055	73,03
Laurylsulfát sodný	0,0017	0,21
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0253	3,05
Avicel PH 101®	0,1880	22,67
Stearan hořečnatý	0,0086	1,04
CELKEM	0,8291	100,00

• · · · » · 4 · · · · ·

I · · ···· · 4 4 • · · 4 · · 4·· · · • ·4 4 » · *

4* «4·«· ·< «

PŘÍKLAD 3

PH 101® intragranulární, a Explotab®, intra a

Avicel

102® extragranulární, jak ukazuje tabulka III níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 3 minuty v O,1N HCl při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje.

Prostředek extragranulární obsahuj ící Avicel PH

TABULKA III

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání	% hmotnostní
Předpis Složka	g/tabletu
Fáze A
Methocel A4M	0,5000	59,24
Avicel PH 101®	0,0370	4,38
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,18
Povidon 29K/32	0,0370	4,38
Explotab®	0,0300	3,56
Barvivo/pigment	0,0040	0,47
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,6095	72,21
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,18
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0220	2, 61
Avicel PH 102®	0,2035	24,11
Stearan hořečnatý	0,0075	0,89
CELKEM	0,8440	100,00

• 4 · 4

- 16 PŘÍKLAD 4

Prostředek	obsahující	Avicel	PH 101®
intragranulární,extragranulární	Avicel PH 102® a	Explotab®, intra
a extragranulární,	jak ukazuje	tabulka IV níže,	má průměrnou dobu
desintegrace méně	než 2 minuty	v O,1N HCI při	37±0,5°C, užitím
automatického desintegračního přístroje.
TABULKA IV
Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání
Předpis		g/tabletu	% hmotnostní
Složka
Fáze A
Methocel A4M		0,5000	59,52
Avicel PH 101®		0,0370 .	4,41
Laurylsulfát sodný		0,0015	0,18
Povidon 29K/32		0,0370	4,41
Explotab®		0,0300	3,57
Deionizovaná voda		dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A		0,6055	72,08
Laurylsulfát sodný		0,0015	0,18
Sodná sůl glykolátu	škrobu	0,0220	2,62
Avicel PH 102®		0,2035	24,23
Stearan hořečnatý		0,0075	0,89
CELKEM		0,8400	100,00

V alternativním provedení v příkladu 4, byla povlečená varianta prostředku z tabulky IV, zkoušena na dobu desintegrace. Byl použit povlékací roztok 20%hmotnostních OpadrylI,pomerančová příchuť. Průměrná doba desintegrace povlečených tablet byla nižší než 1 min. v O,1N HCI při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje.

PH 101® intragranulární, a Explotab®, intra a

PŘÍKLAD 5 obsahuj ící Avicel PH

Prostředek extragranulární extragranulární,

Avicel

102® jak ukazuje tabulka V níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než jednu minutu v O,1N HCl při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje.

TABULKA V

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání	% hmotnostní
Předpis Složka	g/tabletu
Fáze A
Methocel A4M	0,5000	60,24
Avicel PH 101®	0,0370	4,46
Laurylsulfát sodný.	0,0015	0,18
Povidon 29K/32	0,0370	4,46
Explotab®	0,0300	3, 62
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,6055	72,95
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,18
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0110	1,33
Avicel PH 102®	0,2045	24,64
Stearan hořečnatý	0,0075	0,90
CELKEM	0,8300	100,00

• · • ··«

PH 101® a neobsahující průměrnou dobu

PŘÍKLAD 6

Prostředek obsahující Avicel intragranulární,extragranulární Avicel PH 102® Explotab®, jak ukazuje tabulka VI níže, má desintegrace méně než 3 minuty v O,1N HCI a méně než 2 minuty ve vodě při 37±0,5°C, užitím automatického, desintegračního přístroje. Desintegrační doby při použití běžného desintegračního přístroje byly kolem 1 minuty v kyselině a 2 minut ve vodě.

TABULKA VI

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	67,94
Avicel PH 101®	0,0370	5,03
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
Povidon 29K/32	0,0370	5,03
Barvivo/pigment	0,0010	0,14
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5765	78,34
Laurylsulfát sodný	0,0011	0,15
Avicel PH 102®	0,1527	20,75
Stearan hořečnatý	0,0056	0,76
CELKEM	0,7359	100,00

• ·· · • · · · * · · · * · * · · · · ·· ··· ····· . 19 - ·· ·* ·· ·*· ·♦ ··

PŘÍKLAD 7

Prostředek obsahující kukuřičný škrob intragranulární, extragranulární Starch 1500 a neobsahující Explotab®, jak ukazuje tabulka VII níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 16 minut v 0,lN HCI při 37±0,5°C,, užitím automatického desintegračního přístroje.

TABULKA VII

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	63,29
Kukuřičný škrob	0,0370	4,68
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,19
Povidon 29K/32	0,0370	4,68
Barvivo/pigment	0,0010	0,13
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5765	72,97
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,19
Starch 1500	0,2045	25,89
Stearan hořečnatý	0,0075	0,95
CELKEM	0,7900	100,00

• · fefefefe • · · · • fefe · • · fefefe · fefe fe • fe fefe • fefe • fefefefe • fe · • · fe • fe fefefe • fe fefe • fefe · fe fefe fe fefe fefe fe fe fefe · • fe fefe

PŘÍKLAD 8

Prostředek obsahující kukuřičný škrob intragranulární, extragranulární Starch 1500 a intragranulární Explotab®, jak ukazuje tabulka VIII níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 14 minut v O,1N HCl při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje.

TABULKA VIII

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	61,00
Kukuřičný škrob	0,0370	4,51
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,18
Povidon 29K/32	0,0370	4,51
Barvivo/pigment	0,0010	0,12
Explotab®	0,0300	3,66
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,6065	73,98
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,18
Starch 1500®	0,2045	24,93
Stearan hořečnatý	0,0075	0,91
CELKEM	0,8200	100,00

• · 9 9

Prostředek obsahující kukuřičný škrob intragranulární, extragranulární Starch 1500 a intra právě tak jako extragranulární

Explotab®, jak ukazuje tabulka IX níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 13 minut v 0,lN HCl při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje.

9« 99 99 •• 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 999 9 9 9

9 9 9 9

99 99 • 9 99 • 9 9 9 9

999 9 99 9

9 9 9 9 9

9 9 9 *

999 99 99

PŘÍKLAD 9

TABULKA IX

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	59,88
Kukuřičný škrob	0,0370	4,43
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,18
Povidon 29K/32	0,0370	4,43
Barvivo/pigment	0,0010	0,12
Explotab®	0,0300	3,59
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,6065	72,63
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,18
Starch 1500®	0,2045	24,49
Explotab®	0,0150	1,80
Stearan hořečnatý	0,0075	0,90
CELKEM	0,8350	100,00

• · 0 · • 999 9 9 9 9 9 9 9 • · · * · »00· » « 0 0 • · ·00 00 0 000 00 0 • · · ·· 0 00·· ·♦ ·* 0···· ·· *·

PŘÍKLAD 10

Prostředek obsahující kukuřičný škrob intragranulární, extragranulární Starch 1500 a intra právě tak jako extragranulární Explotab®( ve vyšším množství než v příkladu 9,tabulka IX), jak ukazuje tabulka X níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 11 minut v O,1N HCl a méně než 18 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje.

TABULKA X

Tablety s methylcelulosou pro perorální podáváni

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A
Methocel A4M	0,5000	58,82
Kukuřičný škrob	0,0370	4,35
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,18
Povidon 29K/32	0,0370	4,35
Barvivo/pigment	0,0010	0,12
Explotab®	0,0300	3,53
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,6065	71,35
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,18
Starch 1500®	0,2045	24,05
Explotab®	0,0300	3, 54
Stearan hořečnatý	0,0075	0,88
CELKEM	0,8500	100,00

* · φφ· ·

Φ· φφ • φ φ · · · • ΦΦΦ φ φ φ φφφφφφ φ • φ φφφ φφ φφ φφ φφ ·Φ • Φφφφ φφφ φ φ φ β φφφ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφ φφ

PŘÍKLAD 11

Různé prostředky obsahující Avicel PH 101® intragranulární a různé hladiny extragranulárního Avicelu PH 102® (jak ukazuje příklad 6,7 a 8 výše) byly zhotoveny k sledování jejich účinku na dobu desintegrace tablet.

Prostředek v tabulce XI níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 1 minutu v O,1N HCI a méně než 2 minuty ve vodě při 37+0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje. Běžným desintegračním přístrojem se získá méně než 1 minuta jak v kyselině tak ve vodě.

TABULKA XI

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A
Methocel A4M	0,5000	62,42
Avicel PH 101®	0,0370	4,62
Laurylsulfát sodný	0,0015	0, 19
Povidon 29K/32	0,0480	5, 99
Barvivo/pigment	0,0010	0,12
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5875	73,34
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,19
Avicel PH 102®	0,2045	25,53
Stearan hořečnatý	0,0075	0,94
CELKEM	0,8010	100,00

*0 0000

00

0 0 0 0 0

0 000 00 0 • 0 0 0 0 »0 00 «0 0 0 0 0 0

000 0 00 0

0 0 0 0 0 * 0 0 0 0

0 * 0 0 0 0

PŘÍKLAD 12

Prostředek v tabulce XII níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 5 minut v O,1N HCI a méně než 7 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje. Běžným desintegračním přístrojem se získá méně než 5 minut jak v kyselině tak ve vodě.

TABULKA XII

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	69,35
Avicel PH 101®	0,0370	5,13
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,21
Povidon 29K/32	0,0480	6, 66
Barvivo/pigment	0,0010	0,14
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5875	81,48
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,21
Avicel PH 102®	0,1245	17,27
Stearan hořečnatý	0,0075	1,04
CELKEM	0,7210	100,00

• · · • · · • · « · ··

PŘÍKLAD 13

Prostředek v tabulce XIII níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 10 minut v O,1N HCI a méně než 14 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje. Běžným desintegračním přístrojem se získá méně než 14 minut v kyselině a méně než 22 minut ve vodě.

TABULKA XIII

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel Ά4Μ

Avicel PH 101® Laurylsulfát sodný Povidon 29K/32

Barvivo/pigment Deionizovaná voda

0,5000

0,0370

0,0015

0,0480

0,0010 dle potřeby

Fáze B

Fáze A

Laurylsulfát sodný Avicel PH 102® Stearan hořečnatý CELKEM

0,5875

0,0015

0,0605

0,0075

0,6570

76,10 5, 63 0,23 7,31 0,15 dle potřeby

89, 42

0,23

9,21

1,14

100,00 ·· · · ftft ftftftft ftft ftft ft··· ftftft ftftftft • ftft · · ftftftft · ftft · • ······ · · · · ftft · • ft · ftft · ftftftft

- ** *· ·* ·** *· **

PŘÍKLAD 14

Dva prostředky obsahující Avicel PH 101® intragranulární s různými hladinami extragranulárního Avicelu PH 200® (jak ukazuje tabulka XIV a XV níže)byly zhotoveny ke sledování účinku na desintegrační doby tablet.

Prostředek v tabulce XIV níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 7 minut v O,1N HCl a méně než 9 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje. Běžným desintegračním přístrojem se získá méně než 8 minut v kyselině a méně než 13 minut ve vodě.

TABULKA XIV

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	62,42
Avicel PH 101®	0,0370	4,62
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,19
Povidon 29K/32	0,0480	5, 99
Barvivo/pigment	0,0010	0,12
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5875	73,34
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,19
Avicel PH 200®	0,2045	25,53
Stearan hořečnatý	0,0075	0.94
CELKEM	0,8010	100,00

• · • · • · · ·· ···· · · • · · ···· · · · ♦ • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··

PŘÍKLAD 15

Prostředek v tabulce XV níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 4 minuty v O,1N HCl a méně než 7 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje. Běžným desintegračním přístrojem se získá méně než 5 minut v kyselině a méně než 9 minut ve vodě.

TABULKA XV

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	69,35
Avicel PH 101®	0,0370	5,13
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,21
Povidon 29K/32	0,0480	6,66
Barvivo/pigment	0,0010	0,14
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5875	81,48
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,21
Avicel PH 200®	0,1245	17,27
Stearan hořečnatý	0,0075	1,04
CELKEM	0,7210	100,00

• 9 · · 9 · · ···· • ·· 9 9 9 9.99 9 99 ·

9 99999 9 999 99 9

9 «· 9 9 9 9 9

99 99999 99 99

PŘÍKLAD 16

Prostředek obsahující vápník, původem z intragranulárního a extragranulárního pomocného prostředku, dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého s extragranulárním Explotab®, jak ukazuje tabulka XVI.

Prostředek v tabulce XVI níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 6 minut v O,1N HCI a méně než 9 minut ve vodě při 37+0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje. Běžným desintegračním přístrojem se získá méně než 5 minut v kyselině a méně než 12 minut ve vodě.

TABULKA XVI

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	66, 93
Dihydrát hydrogenfosforečnanu	0,0370	4,95
vápenatého
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
F,D a C žluť (mesh) 6	0,0010	0,13
Povidon 29K/32	0,0480	6, 43
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5875	78,65
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0260	3,48
Dihydrát hydrogenfosforečnanu	0,1245	16, 67
vápenatého
Stearan horečnatý	0,0075	1,00
CELKEM	0,7470	100,00

• · • · • · · · · · · · • · · · · · · · · · 9 9 φ · ··· · · * · 9 · ·· · • · · 9 9 · 9 9 9 9

- 29 PŘÍKLAD 17

Prostředek obsahující vápník, extragranulárního pomocného hydrogenfosforečnanu vápenatého extragranulárního Explotab® dále tabulka XVII.

původem z íntragranulárního a prostředku, dihydrátu s větším v příkladu 17, množstvím jak ukazuje

Prostředek v tabulce XVII níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 9 minut v O,1N HCI a méně než 14 minut ve vodě při 37±0,5^GC, užitím automatického desintegračního přístroje. Běžným desintegračním přístrojem se získá méně než 6 minut v kyselině a méně než 12 minut ve vodě.

TABULKA XVI

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	65,19
Dihydrát hydrogenfosforečnanu	0,0370	4,82
vápenatého
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
F,D a C žlut“(mesh)6	0,0010	0, 13
Povidon 29K/32	0,0480	6,26
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,6105	79, 60
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0230	3,00
Dihydrát hydrogenfosforečnanu	0,1245	16, 23
vápenatého
Stearan hořečnatý	0,0075	0, 97
CELKEM	0,7670	100,00

• ·

Prostředek obsahující vápník, původem z intragranulárního a

PŘÍKLAD 18 dihydrátu hladinami prostředku, s různými extragranulárního pomocného hydrogenfosforečnanu vápenatého extragranulárního Explotab®, v kombinaci s podobným množstvím intragranulárního Explotab®,jak ukazuje tabulka XVIII a XIX níže(příklad XIX).

Prostředek v tabulce XVIII níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 6 minut v O,1N HCI a méně než 11 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje.

TABULKA XVIII

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	65,19
Dihydrát hydrogenfosforečnanu	0,0370	4,82
vápenatého
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0230	3,00
F,D a C žluť'(mesh) 6	0,0010	0,13
Povidon 29K/32	0,0480	6,26
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,6105	79,60
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0230	3,00
Dihydrát hydrogenfosforečnanu	0,1245	16,23
vápenatého
Stearan hořečnatý	0,0075	0, 97
CELKEM	0,7670	100,00

• ······ · «·· · · · • · 4 ·· · ···· ·· »· 49 994 ·· ·»

- 31 PŘÍKLAD 19

Prostředek v tabulce XIX níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 9 minut v O,1N HCl a méně než 14 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje.

TABULKA XVIII

Tablety s methylcelulosou pro	perorální podávání	% hmotnostní
Předpis Složka	g/tabletu
Fáze A
Methocel A4M	0,5000	63,86
Dihydrát hydrogenfosforečnanu	0,0370	4,73
vápenatého
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,19
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0230	2,94
F,D a C žluť (mesh) 6	0,0010	0,13
Povidon 29K/32	0,0480	6,13
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,6105	77,97
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,19
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0390	4,98
Dihydrát hydrogenfosforečnanu	0,1245	15,90
vápenatého
Stearan hořečnatý	0,0075	0,96
CELKEM	0,7830	100,00

• · · · • 9 • · 9 9 9 9 9 · · ·

9 9 9 9 9 999 99 9 · · 9 9999

99 999 99 99

PŘÍKLAD 20

Prostředek obsahující vápník, původem z intragranulárního a extragranulárního pomocného prostředku, dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého s extragranulárním Explotab®, jak ukazuje tabulka XX a XXI(příklad 21) níže.

Prostředek v tabulce XX níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 5 minut v O,1N HCl a méně než 13 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím automatického desintegračního přístroje.

TABULKA XX .

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu . % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	66, 89
Dihydrát hydrogenfosforečnanu	0,0370	4,95
vápenatého
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
F,D a C žluť (mesh) 6	0,0010	0,13
Povidon 29K/32	0,0300	4,01
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5695	76,19
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0445	5,95
Dihydrát hydrogenfosforečnanu	0,1245	16, 66
vápenatého
Stearan hořečnatý	0,0075	1,00
CELKEM	0,7475	100,00

• 4 · · O • · · 9 9 9 9

9 9 · · 0 0 0 0 • 0 0 · 9 9 · ·

0 0 0 0

9 9 00 000

0 0· · »

9 ·

PŘÍKLAD 21

Prostředek v tabulce XXI níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 7 minut v O,1N HCI a méně než 9 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím běžného desintegračního přístroje.

TABULKA XVIII_

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M

Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého

Laurylsulfát sodný

F,D a C žluť (mesh) 6

Povidon 29K/32

Deionizovaná voda

Fáze B

Fáze A

Laurylsulfát sodný

Sodná sůl glykolátu škrobu Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého

Stearan hořečnatý

CELKEM

0,5000	64,52
0,0370	4,77
0,0015	0,19
0,0010	0,13
0,0480	6,19
dle potřeby	dle potřeby
0,5875	75, 81
0,0015	0,19
0,0235	3,03
0,1550	20,00
0,0075	0,97
0,7750	100,00

• ·

PŘÍKLAD 22

Prostředek obsahující vápník, původem z íntragranulárního a extragranulárního pomocného prostředku, bezvodého fosforečnanu vápenatého s extragranulárním Explotab®, jak ukazuje tabulka XXII níže.

Prostředek v tabulce XXII níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 11 minut v O,1N HCl a méně než 19 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím běžného desintegračního přístroje.

TABULKA XVIII

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání	% hmotnostní
Předpis Složka	g/tabletu
Fáze A
Methocel A4M	0,5000	66, 93
Bezvodý fosforečnan vápenatý	0,0370	4,95
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
F, D a C žluť'(mesh) 6	0,0010	0,13
Povidon 29K/32	0,0480	6,43
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5875	78,65
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0260	3,48
Bezvodý fosforečnan vápenatý	0,1245	0, 67
Stearan hořečnatý	0,0075	1,00
CELKEM	0,7470	100,00

• · · ·

PŘÍKLAD 23

Prostředek obsahující vápník, původem z intragranulárního a extragranulárního pomocného prostředku, fosforečnanu vápenatého WG® s extragranulárním Explotab®, jak ukazuje tabulka XXIII níže.

Prostředek v tabulce XXIII níže, má průměrnou dobu desintegrace méně než 13 minut v O,1N HCl a méně než 24 minut ve vodě při 37±0,5°C, užitím běžného desintegračního přístroje.

TABULKA XXIII_

Tablety s methylcelulosou pro perorální podávání

Předpis· g/tabletu % hmotnostní

Složka

Fáze A

Methocel A4M	0,5000	66, 93
Fosforečnan vápenatý WG®	0,0370	4,95
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
F,D a C žluť (mesh) 6	0,0010	0,13
Povidon 29K/32	0,0480	6, 43
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Fáze B
Fáze A	0,5875	78,65
Laurylsulfát sodný	0,0015	0,20
Sodná sůl glykolátu škrobu	0,0260	3,48
Fosforečnan vápenatý WG®	0,1245	16, 67
vápenatého
Stearan hořečnatý	0,0075	1,00
CELKEM	0,7470	100,00

• 0

• 9

0

···

0 0

99 9

Všechny publikace zahrnuté, ale nikoliv omezené na patenty a patentové přihlášky, citované v popisu, jsou začleněny svým obsahem v referencích.

Svrchu uvedený popis odkrývá vynález, zahrnující jeho výhodné provedení. Úpravy a zlepšení provedení, zvláště zde popsané, spadají do rozsahu nároků. Věří se, že bez dalšího propracování, mohou odborníci užitím předcházejícího popisu, využít předkládaného vynálezu v jeho plném rozsahu. Příklady zde jsou tedy sestaveny jako pouze ilustrativní a nelimitující účely předkládaného vynálezu v žádném směru.

Zastupuje:

• φ φφφφ φ φ ♦ φ φφφφ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY φ φφ φφ '

Rychle se rozpadající tableta pro perorální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje stlačenou směs methylcelulosy o viskositě větší než 1 PaS a jedlou sůl vápníku.

Tableta, podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jedlá sůl vápníku je dihydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý fosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo jejich směsi.

Tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se tím, že obsahuje pojivo.

Tableta podle nároku 3, vyznačující se tím, že pojivém je PVP, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, akácie, želatina, tragant, předem želatínovaný škrob nebo škrob.

Tableta podle nároku 4,vyznačující se tím, že pojivém je PVP.

Tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje desintegrační činidlo.

Tableta podle nároku 6, vyznačující se tím, že desintegračním činidlem je sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl karboxymethylcelulosy, Ac-di-sol®, karboxymethylcelulosa, veegum, algináty, agar, guar, tragant, svatojánský chléb, karaya, pektin nebo zesítěný polyvinylpyrrolidon.

Tableta podle nároku 7,vyznačující se tím, že desintegračním činidlem je sodná sůl glykolátu škrobu.

Tableta podle nároku 8,vyznačující se tím, že »9 9·· · • · · ·

9 9 9 9 9 9 9 • · · · ft ftftftft • · ··· · ft ft ftft · » 9

99 99 99 999

99 99 • · · ft • ftft · • · · ft • 9 9 9 sodná sůl glykolátu škrobu je přítomna v množství od 3 do 8% hmotnostních.

10. Tableta podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že dále obsahuje smáčedlo.

11. Tableta podle nároku 10, vyznačující se tím, ž e smáčedlem je laurylsulfát sodný.

12. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje lubrikant.

13. Tableta podle nároku 12, vyznačující se tím, ž e lubrikantem je steran hořečnatý.

14. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že methylcelulosa má viskositu více než 2 PaS.

15. Tableta podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e methylcelulosa má viskositu více než 3 PaS.

16. Tableta podle nároku 15, vyznačující se tím, ž e methylcelulosa má viskositu více než 4 PaS.

17. Tableta podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že methylcelulosou je Methocel A4M.

18. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že jedlou solí vápníku je dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého a je přítomen v poměru methylcelulosa k vápníku 2 až 4:1.

19. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že jedlou solí vápníku je bezvodý fosforečnan vápenatý a je přítomen v poměru methylcelulosa k vápníku 2 až 4:1.

20. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jedlou solí vápníku je fosforečnan vápenatý a je přítomen v poměru methylcelulosa k fosforečnanu vápenatému 2 až 4:1.

9 · 9 · • 9 99 ·9

9 9 9 9 · 9

9 9 9 9 9 9

9 ·«···· *

9 9 9 9 9

9· 99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 9 •99 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 99

21. Tableta podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje pomocné látky a ředidla v poměru: Laurylsulfát sodný:Explotab:Fosforečnan vápenatý:Povidon 29K/32:Stearan hořéčnatý zahrnuje 0,40 : 3,5:21,6:6,4:1,0 nebo

Laurylsulfát sodný:Explotab:Bezvodý fosforečnan vápenatý:Povidon 29K/32:Stearan hořéčnatý zahrnuje

0,40:3,5:21,6:6,4:1,0.

22. Tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í c í s e t í m, ž 550 mg. e methylcelulosa je přítomna v množství kolem 450 až 23. Tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í c í s e t í m, ž e methylcelulosa je přítomna v množství kolem 200 až

300 mg.

24. Rychle se rozpadající tableta pro orální podávání, vyznačující se tím, že tableta obsahuje methylcelulosu o viskositě vyšší než 3 PaS; hydrogenfosforečnan vápenatý, laurylsulfát sodný, polyvinylpyrrolidon, sodnou sůl glykolátu škrobu a stearan hořéčnatý.

25. Způsob přípravy tablety, vyznačující se tím, ž e se stlačí směs, získaná tak, že se

a) smíchá se methylcelulosa s vysokou viskositou více než 3 PaS, smáčedlo, polyvinylpyrrolidon nebo sodná sůl glykolátu škrobu a jedlá sůl vápníku za vzniku intragranulární směsi;

b) ke směsi z kroku (a) se přidá vodný roztok PVP nebo se postřikuje směs z kroku (a) vodným roztokem PVP a připraví se granulát;

c) smíchá se extragranulární směs jedlé soli vápníku, smáčedlo, lubrikant, polyvinylpyrrolidon nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo jejich směs;

• fefefe • fe fefe • fefe · • fefe · • · · · · • fefe · fefe fefe

d). granulát z kroku (b) se stlačí s extragranulární směsí z kroku (c).

1. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že jedlou solí vápníku je dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, bezvodý fosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo jejich směsi.
2. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že jedlou solí vápníku je hydrogenfosforečnan vápenatý.
3. Způsob výroby farmaceutické tablety, vyznačuj ící se t í m, ž e se smísí

a) granulát obsahující methylcelulosu s vysokou viskositou více než 3 PaS, smáčedlo, polyvinylpyrrolidon nebo sodná sůl glykolátu škrobu, jedlá sůl vápníku a

b) smísí se extragranulární směs jedlé soli vápníku, smáčedla, lubrikantu, polyvinylpyrrolidonu nebo sodné soli glykolátu škrobu nebo jejich směs a

c) granulát z kroku (b) se stlačí s granulární směsí z kroku (a) a

d) slisuje se do tablet.