CZ2000804A3 - Způsob výroby proteázového inhibitoru - Google Patents

Způsob výroby proteázového inhibitoru Download PDF

Info

Publication number
CZ2000804A3
CZ2000804A3 CZ2000804A CZ2000804A CZ2000804A3 CZ 2000804 A3 CZ2000804 A3 CZ 2000804A3 CZ 2000804 A CZ2000804 A CZ 2000804A CZ 2000804 A CZ2000804 A CZ 2000804A CZ 2000804 A3 CZ2000804 A3 CZ 2000804A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
general formula
producing
hydroxylactone
formula cvi
Prior art date
Application number
CZ2000804A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298847B6 (cs
Inventor
James R. Gage
Robert C. Kelly
Bradley D. Hewitt
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ2000804A3 publication Critical patent/CZ2000804A3/cs
Publication of CZ298847B6 publication Critical patent/CZ298847B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Způsob výroby proteázového inhibitoru.
Pod st at a vynálezu
Vynález se týká způsobu výroby a meziproduktů přípravy [R-(R*.R*)]-N-[3-[l-[5.6dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2II-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamidu (XIX). který je proteázovým inhibitorem využitelným při léčbě pacientů infikovaných virem HIV.
Dosavadní stav techniky
[R-R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran3-yl]propyl]fenyl]-5-(tritluormethyl)-2-pyrídÍnsulfonamid (XIX) je možné vyrobit postupem uvedeným v mezinárodní publikaci WO95/30670 a WO94/11361.
J. Med. Chem.. 39(22). 4349 (1996) uvádí cyklický ester (VI), ale v racemické formě. Tento document také uvádí transformaci cyklického esteru (VI) na proteázový inhibitor (XIX). ale jiným způsobem syntézy.
J. Am. Chem. Soc.. 111. 3627 (1997) uvádí amino sloučeninu (XVIII).
Tetrahedron Letters. 34(2). 277- 280 (1993) uvádí metodu konverze β- hydroxykarbonvíovc sloučeniny na cyklickou sloučeninu, podobnou vzorcům (VI) a (CVI). β-Hydroxykarbonylová sloučenina výše zmíněná je sekundární alkohol a sloučenina podle vynálezu je terciární alkohol. Navíc, postupy jsou zcela odlišné od postupu uvedeném v Terrahydron Letters, který neoperuje s terciárními alkoholy (IV) a (CIV) podle vynálezu.
J. Med. Chem. 39(23). 4630- 4642 (1996) uvádí metodu přípravy sloučenin podobných vzorcům (VI) a (CIV), ale v racemické formě z výchozích látek, které jsou odlišné od vynálezu, stejně jako použitá metoda.
Mezinárodní publikace WO95/14012 nárokuje cyklickou sloučeninu podobnou cyklickým sloučeninám (VI). (XVII) a (XXV) podle vynálezu, ale v racemické formě. Způsobem podle vynálezu se získají tyto sloučeniny v opticky čisté formě.
Podstata vynálezu
Uvádí se (R)-3-hydroxy-3’(2-fenylethyl)hexanová kyselina (IV) a její farmaceuticky přijatelné soli.
Lvádí se také (6R)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fcnyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.
Dále se uvádí [3a(R), 6(R)]5.6-dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propy|]-6-[l-(2fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on vzorce (XVII).
Navíc je uveden (S)-methyl 3-(3-nitrofenyI)pentanoát.
Uvádí sc také [3a(R),6(R)]5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nítrofenyl)propenyl]-6-[l(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.
Uvádí sc také způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce (CV1).
OH
kde R]je: C;—Cb alkyl, cyklo hexyl, fenyl.
-CH2-CII;-4Rm kdeRM je -OII (a jeho chráněné formy), -NH: (a jeho chráněné formy). -H.
-nh-co-ch3,
-NUCO-CHO:;
kde R2 je:
alkyl, cyklohcxyl, fenyl, -CHz-CH^R: , kde Rm je -OH (a jeho chráněné formy), -NH; (a jeho chráněné formy), -H.
-NH-CO-CH;,
-N(-CO-CH?)s který zahrnuje:
(1) reakci soli obecného vzorce (CIV)
OH O
(CIV) s kyselinou za vzniku volné kyseliny, (2) extrakci formy volné kyseliny z reakční směsi.
(3) reakci volné kyseliny s aktivační látkou.
(4) reakci reakční směsi volná kyselina/ aktivační látka s malonát monoesterem a divalentnim kovem.
( 5) reakci reakční směsi z bodu (4) s kyselinou.
(6) reakci reakční směsi z bodu (5) s bází v přítomnosti C|-C4 alkoholu. TIIF nebo DMF.
Dále se uvádí způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce (CVI),
(CVI) kde Ri je:
C-C, alkyl.
cyklohexyl.
lenyl.
- CH2-CH2^RMkde RM je
- OH (a jeho chráněné formy).
- NH: (a jeho chráněné formy).
- H.
-NH-CO-CHj.
-N(-CO-CH3fo kde R; je:
Ci-CftalkyL cyklo hexyl, fenyl.
-CHz-CHz-ýlWde R:., je
- OH (a jeho chráněné formy).
- NH: (a jeho chráněné formy).
-H.
-nh-co-ch3.
-NCCO-CH;)?: který zahrnuje:
(1) reakci aniontu vzorce (CIV)
OH O (CIV)
R1 O“ nebo formy jeho volné kyseliny s aktivačním činidlem.
(2) reakci reakční směsi volná kyselina/ aktivační činidlo s monoesterem malonátu a divalentnim kovem.
(3) reakci reakční směsi z bodu (4) s kyselinou.
(4) reakci reakční směsi z bodu (5) s bází v přítomnosti alkoholu C|-C4 THF nebo
DMF.
Předmětem vynálezu je způsob a meziprodukty přípravy [R-R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-ylJpropyl]fenyr|-5(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamidu (XIX). který je proteázovým inhibitorem využitelným při léčbě pacientů infikovaných virem HIV.
Schéma A uvádí transformaci ketonu vzorce (T) na odpovídající keto-ester vzorce (II), na odpovídající kyselinu vzorce (III). na odpovídající sůl vzorce (IV), na odpovídající keto-alkohol vzorce (V) a konečně na odpovídající cyklický ester vzorce (VI); viz. též příklady 1 až 4 a výhodný způsob z příkladu 18.
Schéma B uvádí transformaci 4-chlorthio fenolu vzorce (VII) na odpovídající chlorcther vzorce (VIII), na odpovídající bifenylovou sloučeninu vzorce (IX); viz. též příklady 5 a 6.
Schéma C uvádí kondenzaci bifenylové sloučeniny vzorce (IX) se solí vzorce (IV) za vzniku esteretheru vzorce (X) a transformaci esterelheru vzorce (X) na odpovídající akohol vzorce (XI) a na odpovídající aldehyd vzorce (XIÍ). Uvádí se také interakce opticky čistého nitrocsteru vzorce (XIII) s aldehydem vzorce (XII) za vzniku odpovídajícího nitroetheru vzorce (XIV); viz. též příklady 7 až 10.
Schéma D uvádí transformaci nitroetheru vzorce (XIV) na odpovídající nitroketon vzorce (XV), na odpovídající nitroalkohol vzorce (XVI). na odpovídající nitro-a.p-nenasycený ester vzorce (XVII). na odpovídající aminosloučeninu vzorce (XVIII) a na odpovídající protcázový inhibitor vzorce (XIX); viz. též příklady 11 až 15.
Schéma E uvádí přípravu opticky čistého nitroesteru vzorce (ΧΙΠ), která se používá ve Schématu C. Schéma E uvádí optické rozlišení racemického l-(3-nitrofenyl)propanolu vzorce (XX) za vzniku odpovídajícího opticky čistého l-(3-nitrofenyl)propanolu vzorce (XXI) a jeho transformaci na odpovídající methylsulfonát vzorce (XXII), na odpovídající diester vzorce (XXIII), na odpovídající nitrokyselinu vzorce (XXIV) a na odpovídající opticky čistý nitroester vzorce (XIII); viz. též přípravy 1- 5.
Schéma F uvádí alternativní a výhodnou cestu transformace cyklického esteru vzorce (VI) na odpovídající nitro-a.p-nenasycený ester vzorce (XVII). Cyklický ester vzorce (VI) navíc obsahuje m-nitrofenylový adukt za vzniku 6(R)-olefin vzorce (XXV). viz.příklad 16. který’ je hydrogenován vhodným katalyzátorem za vzniku redukované sloučeniny nitro-a.p-nenasyceného esteru vzorce (XVII). viz. příklad 17. Nitro-a.P-nenasycený ester obecného vzorce (XVII) je transformován na proteázový inhibitor vzorce (XIX). jak je popsáno výše.
Schéma G uvádí způsob výroby opticky čistého hydroxy lak tonu obecného vzorce (C VI). Způsob transformace soli obecného vzorce (CIV) na hydroxylakton obecného vzorce (CVI) je popsán v příkladech 1 až 4 a 18. Hydroxy a amino skupiny výchozí látky obecného vzorce (Cl) mohou být chráněny, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Tyto chránící skupiny se mohou přemístit na různá místa v následujících krocích přípravy postupy známými odborníkům v tomto oboru nebo ponechány až do vzniku produktu, kdy se mohou odstranit za vzniku požadovaného produktu. Odborníkům v tomto oboru jsou zřejmé mnohé postupy, které se mohou použít pro přípravu optickv čisté látkv obecného vzorce (CTV). Není důležité, jak se provede oddělení opticky čisté formy obecného vzorce (CIV) z příkladu 3. Vynález uvádí konverzi opticky čisté formy obecného vzorce (CIV) na opticky Čistou formu obecného vzorce (CVI).
Kyselé formy vzorce (III) jsou základem dalších solí po reakci s dostatečně silnými bázemi. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují anorganické i organické báze. Výhodné jsou farmaceutické soli z volných kyselin, protože dávají vznik sloučeninám, které jsou ve vodě rozpustnější a krystaličtější. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících bází, například hydroxidu, amoniaku, tromethaminu (THAM). 2-amino-2-( hydro xymethyl)-1.3propendiolu, (IRJS)-norfedrinu. (LS.2R)-norfedrinu, (R)-2-amino-2-fenylethanolu, (S)-2-amino2-fenylethanolu. (R)-l-fenylethylaminu a (S)-l-fenalethalaminu. Výhodná je (IR.lS)-norfedrinová sul.
O sloučenině z příkladu 15 (sloučenina). [R-R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2oxo-6-(2-fenylcthyr)-6-propyl-2H-pyran-3-yrjpropyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2pyridinsulfonamidu (XIX), je známo, že se používá pro léčbu pacientů infikovaných virem HIV. viz. mezinárodní publikace WO95/30670 a WO94/11361. Tato sloučenina inhibuje retrovirové proteázy a inhibuje tak replikaci viru. Sloučenina podle vynálezu je využitelná jako inhibitor lidské retrovirové proteázy. Sloučenina podle vynálezu je využitelná k léčbě pacientů infikovaných lidským retrovirem. například virem lidské imunodeficience (druh H1V-1 nebo HIV-2) nebo virem leukémie lidských T-buněk (HTLV-1 nebo HTLV-II), jehož výsledkem je syndrom získané imunodeficience (AIDS) a/nebo podobná onemocnění.
Léčba se vztahuje na pacienty, kteří (1) jsou infikováni jedním nebo více druhy lidského retroviru na základě stanovení přítomnosti měřitelných virových protilátek nebo antigenu v séru a (2) v případě HIV na základě asymptomatické infekce HIV nebo symptomatického AIDS určující infekci, například (a) roztroušené histoplazmózy. (b) izopsoriázy, (c) bronchiální a pulmonámí kandidiázv zahrnující pneumocystickou pneumonii (d) non-Hodgkinův lymfom nebo (e) Kaposiho sarkom a dosahující věku méně než šedesáti let; nebo s absolutním množstvím lymfocytů CD4+ v periferálni krvi nižším než 500/mnť. Léčba spočívá v udržování inhibiční hladiny sloučeniny podle vynálezu u pacientů po celou dobu léčby.
Sloučenina podle vynálezu je využitelná pro léčbu pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV), který způsobuje syndrom získané imunodeficience (AIDS) a podobná onemocnění. V tomto případě se tyto sloučeniny mohou aplikovat orální, intranasální. transdemiáhií, subkutánní a parenterální (zahrnující intramuskulámí a intra venózní) cestou v dávkách 0.1 mg až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně se sloučenina podle vynálezu aplikuje orálně.
Odborníkům v tomto oboru je známá formulace sloučeniny do vhodných farmaceutických dávkových forem. Příklady dávkových forem zahrnují orální formulace, jako například tabletv a kapsle, nebo parenterální formulace, například sterilní roztoky.
Pokud se sloučenina podle vynálezu aplikuje orálně, účinné množství se pohybuje v rozmezí přibližně od 0.1 mg do 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Výhodné se toto množství pohybuje v rozmezí přibližně od 10 mg do 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Výhodněji se toto množství pohybuje v rozmezí přibližně od 30 mg do 90 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Výhodné je. pokud se sloučenina aplikuje 2 až 5 krát denně, výhodněji 3 krát denně. Výhodné je, pokud se dávka pohybuje v rozmezí přibližně od 2,700 mg/dcn až 4.500 mg/den.
Pro orální aplikaci se může připravit pevná nebo kapalná dávková forma Výhodné je. pokud je sloučenina podle vynálezu v pevné dávkové formě, výhodněji ve formě kapslí.
Pokud se sloučeniny podle vynálezu aplikují parenterálně, mohou se podat injekčně nebo intravenózní infuzí. Účinné množstí se pohybuje v rozmezí přibližně 0.1 mg až 100 mu na ku tělesné hmotnosti denně. Parenterální roztoky se připraví rozpuštěním sloučenin podle vynálezu ve vodném nosiči a přefiltrováním roztoku po sterilizaci před umístěním do vhodné uzavíratelné lahvičky nebo ampule. Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se použije přísada sterilní suspenze a sloučeniny podle vynálezu se vysterilizují ethylenoxidem nebo vhodným plynem před tím, než se rozsuspendují do přísady.
Přesný způsob aplikace, dávka nebo frekvence aplikace bude snadno stanovitelná odborníkem v tomto oboru a závisí na věku, hmotnosti, celkovém fyzickém stavit a/nebo jiných klinických symptomech specifických pro daného léčeného pacienta.
Definice a konvence
Definice a vysvětlení uvedená níže jsou uvedena ve tvaru užívaném v celém dokumentu zahrnujícím popis i patentové nároky.
Definice
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
TLC znamená chromatografii na tenké vrstvě.
HPLC znamená vysokotlakou chromatografii; 4,6x250 mm. kolona Zorbax C- 8. mobilní fáze A methanol, mobilní fáze B = 6.5 g t-butylamonium hydroxid ve vodě, pl I do 4,0 upravené kyselinou octovou, gradient od 65/35 A/B do 70/30 A/B během 20 minut, pak izokraticky 70/30
A/B během 5 minut, pak gradient do 90/10 během 20 min; rychlost průtoku 1,0 ml'min; UV detekce při 254 nm.
THF znamená tetrahydrofuran.
DMF znamená dimethylformamid.
ΜΊ BE znamená methyl t-butyiether.
DMSO znamená dimethylsulfoxid.
Fyziologický roztok znamená nasycený vodný roztok chloridu sodného.
Chromatografie (kolonová a mžiková) představuje přečistění/separaci určitých sloučenin (nosič, eluent). Je zřejmé, že nashromážděním a zakoncentrováním určitých frakcí se získá požadovaná sloučenina (sloučeniny).
CMR znamená C-13 magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou uvedeny v ppm (6) vzhledem k TMS.
NMR znamená nukleární (protonovou) magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou uvedené v ppm (ó) vzhledem k tetramethylsilanu.
MS znamená hmotnostní spektrometrii vyjádřenou v jednotkách m/e. m/z nebo hmota/náboj.
]M + H] znamená kladný iont výchozího vodíkového atomu. El znamená ionizaci srážkou s elektronem. Cl znamená chemickou ionizaci. FAB znamená rychlé bombardování atomu. Ether znamená diethylether.
Farmaceuticky přijatelný se vztahuje na ty vlastnosti a /nebo složky, které jsou přijatené pro pacienta z farmakologicko/toxického hlediska a výroby farmaceutickým chemikem z fyzikálně/chemického hlediska vzhledem ke kompozici, formulaci, stabilitě, přijatelností pro pacienta a biologické dostupnosti.
Pokud se použijí dvě rozpouštědla, poměr použitých rozpouštědel je vyjádřen jako objem/objem (v/v).
Pokud se použije rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, poměr pevné látky a rozpouštědla je vyjádřen jako hmotnost/objem (hmotn./v).
Sloučenina představuje [R-(R*,R*)]-N-{3-[l-[5.6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fěnyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid (XIX).
Alkyl představuje alkyl C1-C4 zahrnující izomery s nerozvětvcným i rozvětveným řetězcem.
W| představuje ethyl a t-butyl.
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího vysvětleni se předpokládá, že odborník v tomto oboru může za použití uvedeného popisu uplatnit vynález v celém rozsahu. Následující podrobné příklady popisují přípravu různých sloučenin a/nebo různé způsoby podle vynálezu a jsou navrženy jako ilustrativní, ale v žádném smyslu limitující rozsah vynálezu. Odborníkům v tomto oboru budou brzy zřejmé vhodné variace postupů a reagencií, stejně jako reakčních podmínek a technik.
Příprava [ Roztok (±)-l-(3-nitrofenyI)propanolu (XX) konverzí (S)-H3nitrofenyl)propanoiu (XXI) a (R)-l-(3-nitrofenyl)propanoát acetátu
K (±)-l-(3-nitroíenyl)propanolu (XX. 24 g. 0.13 mol) vMTBE (240 ml) se přidal celit s PS-30 hpazou (Amano. 24 g) a izopropenylacetát (22.00 mi. 0.20 mol). Směs se míchala 2 dny pn 20'C - 2XC. Katalyzátor se pak odstranil filtrací, katalyzátorový koláč se promyl etherem a zakonccntrováním směsi za sníženého tlaku se získala směs acetát-alkohol. Separací směsi c hro máto grafií na silikagelu se získal (R)-l-(3-nitrofenyl)propanol acetát (13,03 g), [ajD = 68.7° (ethanol, c = I) a (S)-l-(3-nitrofenyl)propanol (10.7 g). fa]D = - 33.0 (ethanol, c = 1).
Příprava 2 (S)-1 -(3-nitrofenyl)propanol mesylát (XXII)
Ke směsi (S)-l-(3-nitrolenyl)propanolu (XXI. příprava I, Ig. 5,5 mmol) v díchlormethanu (20 ml) se přidal diizopropylethylamin (1.07 g, 8,3 mmol). Směs se zchladila na - 20C a přidal se methansulíonylchlorid (0.69 g. 6,02 mmol). Reakce se udržovala 10 minut při - 20C a pak 40 minut při 0C. Reakce se zředila dichlormethanem. přidal se uhličitan sodný (5%) a fáze se odseparovaly. Odpařením díchlormethanu se získala požadovaná sloučenina. la]D = -79,9 (ethanol, c = 1); TCL (sihkagel GF, ethylacetát/hexan. 20/80) Rt = 0.19; NMR (CDCh, TMS) 0,96 - 1,01. 1,88 - 2.17, 2,89, 5,54 - 5.59, 7.57 - 7.62. 7.70 - 7,73 a 8.20 - 8.24 δ.
Příprava 3 (S)-dimethyI-l-[l-(3-nitrofenyl)propyl]malonát (XXIII)
Roztok ethoxidu sodného (1,0M) se připravil rozpuštěním kovového sodíku (1.27 u, 0.055 mol) v absolutním ethanolu (55 ml). Při 0C se k výše uvedenému roztoku přidal diethylmalonát (8,84 g, 0.055 mol). K výše uvedenému roztoku malonátu sodného (6.4 ml. 6.4 mmol) se při - 20 C po kapkách přidal (S)-l-(3-nitrofenyl)propanol mesylát (XXII. příprava 2. 1.43 g, 5,5 mmol). Po dvou hodinách se při 20C - 25”C do reakce přidal další alikvot malonátu sodného (5 ml. 5,0 mmol) a reakce se pak míchala přes noc při 20C - 25C. Reakce se ^koncentrovala a rozdělila na ethylacetát a kyselinu chlorovodíkovou (l M). Organická fáze se odseparovala a odstraněním rozpouštědla se získal surový produkt a chromatografickým zpracováním (silikagel; ethylacetát·hexan. 10/90) se získala požadovaná sloučenina [a]D - -19,4 (ethanol, c = 1); FCL (silikagel GF. ethylacetát,-hexan. 20/80) Rt- = 0,48; NMR (CDCh IMS) 0.70 - 0.75, 0.96 - 1.00. 1.27 - ],32, 1,56 - 1,88. 3.37 - 3.45, 3.65 - 3.69. 3.86 - 3.96, 4,21 - 4.28. 7.44 - 7,49, 7,54 - 7,57 a 8,08 - 8,11 δ.
Příprava 4 (S)-3-(3-nitrofenyl)pentanová kyselina (XXIV) (S)-DÍmethyl-l-[l-(3-nitrofenyl)propyI]malonát (XXIII. příprava 3, 0.73 g. 2.26 mmol) se refluxoval 18 hodin v kyselině chlorovodíkové (6 M, 10 ml). Reakce se zchladila a extrahovala ethylacetátem. Fáze ethylacetátu se promyla vodou a odseparováním a kondenzací se získala pozadovana sloučenina [a]u = +13.3° (methanol, c = 1); TCL (silikagel GF. kyselina octová/ethylacetát/hexan. 2/20/80) Rf = 0.46; NMR (CDCh. I MS) 0,78 - 0.83, 1,59 - 1,82. 2,59 - 2.78. 3,07 - 3.17, 7.44 - 7.54 a 8.04 - 8.10 δ.
Příprava 5 Methylester (±)-3-(3-nitrofenyl)pentanové kyseliny (XIII)
K roztoku (±)-3-(3-nitrofenyl)pentanové kyseliny (XXIV, 30,21 g, 135 mmol) v methanolu (250 ml) se přidala koncentrovaná kyselina sírová (0,6 ml). Výsledná směs se zahřála k refluxu na 3 hodiny. Po zchlazení se směs rozdělila na ethylacetát a uhličitan sodný (5% vodný roztok). Vodná vrstva se odseparovala a reextrahovala dvěma dalšími přídavky ethylacetátu. Nashromážděné organické fáze se promyly nasyceným vodným chloridem sodným, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina; TCL (silikagel GF). pro směs kyselina octvá/ethylacctát/hexan (2/20/80) R,· - 0.54. pro směs ethylacetát/hexan (20/80) Rf= 0,54 ; NMR (CDCR TMS) 0,80. 1.56 - 1,83. 2.55 - 2.75. 3.05 3.2. 3,57, 7,4 - 7,55 a 8.03 - 8,12 δ.
Příprava 6 Methylester kyseliny (S)-3-(3-nitrofenyDpentanové (XIII)
Podle obecného postupu přípravy 5 a provedením obměn, které nejsou podstatné, se z výchozí (S)-3-(3-nitrofenyl)pentanové kyseliny (XXIV. příprava 4) získala požadovaná sloučenina.
Příklad 1
Ethy 1-3-hydro xy-3-(2-feny lethyl)hexanoát (II)
K roztoku diizopropylaminu (32,2, mi, 230 mmol) v tetrahydro furanu (240 ml) se během jedne hodiny při - 58C přidalo 2,63 M n-butyllithium v hexanu (87.4 ml, 230 mmol). Pak se přidal ethylacetát (21.4 ml, 220 mmol). reakční směs se míchala 1 hodinu a během této doby se reakční směs chladila na -7O‘’C. Během 30 minut se pak pomalu přidal l-fenyl-3-hexanon (I, 35.2 g. 200 mmol) a chlazená reakční směs se míchala 1 hodinu. Reakce se zastavila vodným chloridem amonným (100 ml) a zahřála na 20Ý’C - 25JC. Směs se pak okyselila kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Požadovaný produkt se vyextrahoval do methyl t-butyletheru vysušeném nad síranem horečnatým a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina, TCL Rf = 0.71 (ethylacetál/hexan, 30/70); NMR (CDCb) 7,28 - 7,12, 4,13, 3,60. 2,73 - 2.63. 2.50. 1,83 - 1.77, 1.58 - 1,77, 1,58 - 1.53, 1.41 - 1,36, 1,24 a 0,93 δ. CMR (CDCl·,) 173,0, 143,2. 128.5, 128,4. 128,3, 128,1, 125.8. 72,8. 60,6, 42,9, 41,3, 30,1. 17,0, 14.6 a 14.2 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relativní intenzita) 282 (100), 264 (63), 247 (10). 194 (13). 172 (5). 159 (5).
Příklad 2
3-Hydroxy-3-(2-fenylcthyl)hexanová kyselina (III)
Ethyi-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoát (II. příklad 1. 200 mmol) se rozpustil v methanolu (432 ml) a přidal se 2M hydroxid sodný (150 ml, 300 mmol). Reakční směs se míchala přes noc při 20 C - 25 C. Methanol se odstranil a zbývající vodná směs se okyselila kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Požadovaný produkt se vyextrahoval do methyl t-butyletheru a vysušil nad síranem horečnatým. Zakoncentrováním produktu se získala požadovaná sloučenina, TCL R, = 0.10 (ethylacetál/hexan. 30/70); NMR (CDCb) 7,43 - 7.13, 2,77 - 2.62. 2,06, 1.87 1.76. 1.63 - 1,57. 1.45 - 1,31a 0,93 δ; CMR (CDCb) 176,9, 141,9, 128,3. 125.9, 73,4, 42.7, 41,4, 40,9, 31,9, 17,0 a 14,5 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relativní intenzita) 254 (100), 236 (28), 218 (3), 194 (3). 159(5).
Příklad 3 (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina. (1 R.2S)-norefedrinová sůl (IV)
3-Hydroxy-3-(2-íěnylethyl)hexanová kyselina (III. příklad 2. 2.83 g. 11.97 mmol) upravená na methyl t-butylether) se rozpustila v acetonitrilu (15 ml). Přidal se (1 R.2S)-noref'edrin (910 mg. 5.99 mmol. 0,5 ekvivalentu) a směs se míchala přes noc při 20°C - 25T. Přibližně za jednu hodinu se začal srážet produkt. Další ráno se sraženina zchladila na 0C 1 hodinu před filtrací, aby se nashromáždila sůl hydroxykyseliny. Koláč se promyl acetonitrilcm (9 ml. zchlazený) a vysušením za sníženého tlaku zahorka se získal požadovaný produkt.
Tato látka (asi 1.5 g) se vysrážela acetonitrilem (21 mi) a zahřívala se 30 minut při 70°C. Výsledný roztok se postupně zchladil na 2O'C až 25”C a produkt se vysrážcl. Po 2 hodinách se produkt při 20'C - 25C nashromáždil vakuovou filtrací, promyl acetonitrilem (21 ml) a vysušil při 20”C až 25C za sníženého tlaku.
lato látka se opět vysrážela acetonitrilem (21 ml) a zahřívala 30 minut při 70l’C. Výsledný roztok se postupně zchladil na 20*’C - 25°C čímž se produkt vysrážei. Po 2 hodinách při 20'C 25l'C se produkt nashromáždil vakuovou filtrací, promyla acetonitrilem (21 ml) a vysušením při 20L'C - 25C za sníženého tlaku se získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 113C - 117°C; NMR (methanol) 7,41 - 7,08, 5.18. 4.98. 3.15, 2.65 - 2,60, 2,34, 1,79 - 1.73. 1.56 - 1.52. 1.43 1.37. 1.06 a 0.92 8; CMR (methanol) 181.4. 144.6, 142,2. 130.2 - 129.3. 127.6. 127.1. 74.5. 73.9. 54.0, 46.4. 43,6, 43,4, 31,9, 31.9. 18,6, 15.7 a 12.9 δ; MS (Cl. amoniak) m/z (relativní intenzita) 388 (25). 303 (15). 254 (30). 236 (7), 152 (100); [a]25 D = 16° (c = 1.0. methanol).
Příklad 4 (R)-5.6-dihydro-4-hydroxy-6-[l -(2-fenyl)cthyyi]-6-propyl-2H-pyran-2-on (VI) (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina, (lR,2S)-norefedrinová sůl (TV. příklad 3. 81 g. 209 mmol) se přeměnila na volnou kyselinu, (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanovOu kyselinu sražením soli v ethylacetátu (810 ml) a přídavkem kyseliny chlorovodíkové (1 M. 810 ml). Volná kyselina se vyextrahovala do ethylacetátu. ethylacetátová vrstva se nashromáždila a zakoncentrovala na olej. Volná kyselina sc pak znovu rozpustila v tetrahydroturanu (490 ml) a roztok se zchladil na -10C. Přidal se karbonyl-diimidazol (37.3 g. 230 mmol) a reakční směs sc míchala 2 hodiny. Přidala se sůl monoethylmalonátu horečnatého (65,9 g, 230 mmol) a reakční směs se postupně zahřála na 20ϋ€ - 25°C a míchala přes noc. Reakce se zastavila přídavkem kyseliny chlorovodíkové (1M, 490 ml) a organická vrstva se nashromáždila. Organická vrstva se promyla roztokem uhličitanu sodného a zakoncentrovala na 294 ml obsahujících (R)-cthyl-5hydroxy-7-fenyl-5-propylheptanoát (V). Ke koncentrovanému roztoku sc přidal roztok hydroxidu sodného (0.5M. 460 ml. 230 mmol) a výsledná zakalená směs se míchala přes noc při 20°C 25C. Přidal se methyl t-butylether a vodná vrstva se nashromáždila. Vodná fáze se okvsclila kyselinou chlorovodíkovou (4M) a produkt se vyextrahoval do methyl t-butyletheru. Vrstva methyl t-butyletheru se vysušila nad síranem sodným a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina. TCL Rf^ 0.22 (ethylacetát/hexan. 50/50); NMR (CDClH
7.29 - 7.13. 3.39. 2.70, 2.71 - 2.62. 1.98 - 1.93, 1,74 - 1.66. 1.45 - 1.34. a 0,93 δ; CMR (CDCh) 176.89. 167.5. 140.4, 128,6. 128,4. 128.2. 128.2. 126,3. 83.2. 60.1.47.1. 44.3. 40,7. 40.4. 29.6.
16,8 a 14,5 δ; MS (Cl. amoniak) m/z (relativní intenzita) 278 (100). 254 (15). 236 (15). 217 (5) 195 (5). 159 (3).
Příklad 5 (4-FcnyHénoxy)(4-chlorthioíěnoxy)methan (Vlil)
K suspenzi paraformaldehydu (36.24 g. 1.21 mol, 1.58 ekvivalentu) v toluenu (243 ml) se při 22C přidala vodná kyselina bromovodíková (48,5 hmotn.%. 652 ml. 5,86 mol. 7,68 ekvivalentu) s endotermou do 18ÚC. Výsledný dvoufázový roztok se zahřál na 40°C a během půl hodiny se přidal roztok 4-chlorthiofenolu (VIL 138,81 g. 0.960 mol, 1.26 ekvivivalentu) v toluenu (116 ml), přičemž se teplota udržovala při 40°C - 43°C. a promýval se toluenem (50 ml). Směs se pak zahřála na 50llC a míchala 1 hodinu. Směs se zchladila na 10°C, fáze se odseparovaly, vodná fáze se promyla toluenem (250 ml). Nashromážděné organické fáze se promyly ledovou vodou (500 ml), hexanem (350 ml) a fáze se odseparovaly. Vodná fáze se pak promyla toluenem (200 ml) a smíchané organické fáze se vysušily nad síranem horečnatým a zakoncentrováním se získal surový brommethylthio-4-chlorbenzen (268,01 g). NMR 7.43. 7,34, 4,79 δ; CMR 134,37. 132.05. 131.78, 129,46, 37.32 6; IIRMS (EL) vypočteno pro C7H6BrClS = 235,9063, skutečná hodnota = 235,9063.
K roztoku 4-fenylfenolu (129,91 g. 0,763 mol, 1.00 ekvivivalent) v DMF (400 ml) se při 10°C přidal roztok t-butoxidu draselného v THF (20 hmotn. %. 429.40 g. 0,765 mol. 1.00 ekivalent) a následně THF (50 ml), zatímco se teplota udržovala nižší než 5''C. Směs se zakoncentrovala na 557 g čisté hmotnosti, přidal se DMF (33 ml) a následně surový brommethylthio-4-chlorbenzen připravený výše s volnou exotcrmou od 22°C do 70Τ, Surový brommethylthio-4-chlorbenzen se promyl v DMF (50 ml) a výsledná sraženina se míchala 1/2 hodiny při 80°C. Směs se zchladila na 22°C a přidal se hexan (400 ml) a voda (500 ml). Precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl vodou (1500 ml) a methanolem (300 ml) a vysušením v proudu dusíku se získala pevná látka (251.25 g). Pevná látka se rozpustila v dichlormethanu (11), vysušila nad síranem hořečnatým a promyla dichlormethanem (200 ml). Přídavkem 1.35 1 methanolu se dosáhlo konstantní objemové koncentrace (1300-1800 ml) a konečná hmotnost činila 1344 g čisté hmotnosti. Výsledný precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací při 20C 25L1C, promyl methanolem (11) a vysušením za sníženého tlaku při 65°C se získala požadovaná sloučenina teplota tání = 99L’C - 10TC. TCL (Rr 0.64. ethylacctát/hexan. 1/9); HPLC (rt) = 9.67 min; NMR (CDC13) 7,55 - 6.99 a 5,44 6; CMR (CDClý 155,99, 140,52. 135,28, 133,48. 132,06,
129.18. 128.75, 128.24. 126.90. 126.80. 116.34. 73.15 δ; MS (CI. NH,) (relativní intenzita) 346 (1,7). 344 (3.5). 328 (3.8). 326 (8.1). 201 (11). 200 (100).
Přiklad 6
-chIormethoxy-4-fenylbenzen (IX)
Ke směsi (4-fenyIfenoxy)(4-ehlorthiofenoxy)methanu (VIII. příklad 5, 176.45 g. 539,9 mmol) v dichlormethanu (750 ml) se při 21GC přidal roztok sulfurylehloridu (73.32 g. 543,2 mmol. 1,01 ekvivalentu) v dichlormethanu (150 ml). přičemž se teplota udržovala < 23()C po dobu 8 minut. Směs se míchala 11 minut při 20uC a pak se zchladila na 3°C. Během 10 minut se při 3 5 C přidala směs cyklohexanu (60.7ml, 599 mmol. 1.11 ekvivalentu) v dichlormethanu (100 ml), pak se zahřála na I9lC a míchala 10 minut. Směs se zakoncentrovala na 600 ml celkového objemu a přidal se hexan (500 ml). Pak se směs zakoncentrovala na 500 ml celkového objemu a přidal se hexan (300 ml). Výsledná sraženina se zakoncentrovala na 500 mi a přidal se pentan (1,3 1). Sraženina se zchladila na - 50°C, vakuovou filtrací se získal precipitát, promyl pentanem při 30°C (700 ml) a vysušením se získala pevná látka (115.28 g). Část pevné látky (110,34 g) se rozpustila v dichlormethanu (200 ml). Přidal se hexan (11) a směs se zakoncentrovala na 949 g. Přidal se hexan (500 ml), sraženina se zchladila na - 30ΰΟ, precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl hexanem (300 ml) a vysušením se získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 67-70'’C; fLC Rf = 0,68 (ethylacelát/hexan, 8/92); HPLC rt = 6,45 min.; NMR 7,80 - 7.13 a 5,89 Ó; CMR (CDCh) 155,03, 140,34, 136.49, 128,78. 128.35, 127,10, 126,88. 116,39 a 77,16 δ; HRMS (ΕΓ) vypočteno pro C^HhCIO = 218.0498. skutečná hodnota = 218.0493.
Příklad 7 (R-)-(4-lénylfcnoxy)methyl-3-(2-íenylethyl)’3-f(4-fenylfenoxy)methoxv]hexanoát (X)
K suspenzi (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanové kyseliny (-)norfcdrinové soli (IV, příklad 4. 25,04 g, 64.62 mmol) ve vodě (185 ml) a MTBE (185 ml) se při 20l’C - 25C přidala vodná kyselina chlorovodíková (37.5 hmotn. %. 7,51 g. 77,24 mmol, 1,20 ekvivalentu), s upraveným pH v rozmezí od 8,04 do 1.30. Fáze se odseparovaly a vodná fáze se promyla MTBE (185 ml). Organická fáze se vysušila nad síranem horečnatým a zakoncentrovala. Ke koncentrátu se pak přidal toluen (77 ml). N,N-diizopropy[ethylamin (96 ml. 551 mmol, 8.53 ekvivalentu) a l-chlormethoxy-4-fenylbenzen ( IX, příklad 6. 71.88 g. 328,68 mmol, 5.09 ekvivalentu). Směs se pak zahřála na HOT a míchala 5 hodin při 110°C - 11 Tc. Směs se zchladila na 65 C a přidal se methanol (800 ml). Výsledná sraženina se zchladila na - 30uC.
vakuovou filtrací sc získal produkt, promyl methanolcm (200 ml) a vysušením se získal surový produkt. Analytický vzorek se získal chromatografii (ethylaccrát/hexan) a následnou krystalizací se získal požadovaná sloučenina, teplota tání - 104.0 - 105.5°C; TLC Rt = 0.50 (15% elhylacetát/hexan); HPLC rt - 13.8 minut: NMR (CDCL) 7.51 - 7.04. 5.78. 5.32. 2.75. 2.64 2.58. 2,03 - 1.97. 1.78 - 1.72. 1.41 - 1.28 a 0.86 δ: CMR (CDCL) 169.38, 157.14. 156,14. 142.04. 140.71, 140.41. 135,85. 134.56, 128,75, 128.68. 128.35, 128.29, 126.97. 126.81. 126,81. 126.73. 125,78, 116.13. 87.34, 85,20. 80.40. 41,19. 38.80. 38.61, 29.73. 16,74. 14.35 δ: MS (Cl. NHj) m/z. (relativní intenzita) 620 (1.7). 619 (7.8), 618 (19), 418 (13). 266 (100); [apV = - 4L’ (C = 1,0, dichlormethan).
Přiklad 8 (R)-3R2-fenylethyl)-3-|(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanol (XI)
K suspenzi surového (R)-(4-fenylfenoxy)methyl-3-(2-fénylethyl)-34(4-fényltenoxyů methoxyjhexanoátu (X. příklad 7, 56,5 hmotn. %. 49,32 g. 46,38 mmol) v toluenu (500 ml) se přidal roztok diizobutylaluminumhydridu v toluenu (1.52 M. 85 ml. 129.2 mmol. 2.79 ekvivivalentu). přičemž se teplota udržovala při - 20°C. Směs se pomalu během 2.5 hodiny ohřála na 1°C a pak se půl hodiny míchala. Přidal se aceton (8,0 ml. 108.5 mmol. 2.34 ekvivalentu) a směs se pomalu přidala do 18llC roztoku monohydrátu kyseliny citrónové (136 g, 647.2 mmol, 14.0 ekvivalentu) ve vodě (433 ml) s kontrolovanou exotcrmou na 28'JC za promývání toluenem (100 ml). Směs sc míchala 1,5 hodiny při 20°C - 25UC a nerozpustné části se odstranily vakuovou filtraci a promytím toluenem. Fáze se ve filtrátu odseparovaly a vodná fáze se promvla toluenem (2x300 ml). Organické fáze sc vysušily nad síranem horečnatým a pak sc promyly hydroxidem sodným (0.5M. 2x500 mi). Organické fáze se zakoncentrovaly na 137 g čisté hmotnosti a přidal se methanol (250 ml). Výsledná sraženina se zakoncentrovala a přidal se methanol (250 ml). Směs se opět zakoncentrovala a přidal se methanol (250 ml). Sraženina se zchladila na -60úC a nerozpustné části se odstranily filtrací. Filtrát se zakoncentroval na 60 g čisté hmotnosti, přidal se hexan (500 ml) a směs se zakoncentrovala na 22 g čisté hmotnosti. Přidal se hexan (500 ml) a směs se zakoncentrovala na 40 g čisté hmotnosti. Přidal se dichlormethan (25 ml) a následně sc pomalu přidal hexan (500 ml) a pentan (250 ml) při chlazení na - 55°C. Produkt se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl pentanem (200 ml) a vysušením v proudu dusíku se získal požadovaný produkt. Analytický vzorek se získal chromatografii (ethylacerát/hexan) a následnou krystalizací (dichlormethan/hexan) sc získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 49 - 53llC: TLC Rr =0,14 (15% ethylacetáChexan); HPLC rt = 9.18 min.; NMR (CDCL) 7.56 - 7,07. 5.36, 3.76 - 3.74. 2.63
- 2.58, 1.94 - 1,88. 1.70 - 1,65. 1.38 - 1,30, 0,93 δ; CMR (CDCl·,) 157.05. 142.25, 140.73 134.68. 128.70, 128.42. 128.29. 128.21. 126.76. 125.85. 116.07. 87.05. 81.85. 58,89, 38.77. 38.60. 38.23. 29.90. 17.04. 14.62 δ: MS (Cl. NH-J m/z (relativní intenzita) 423 (2.3), 423 (2 3) 422 (9,9). 252( I 00) [a|D 6 (C - 1,0. dichlormethan).
Příklad 9 (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxyJhexanal (XII)
Ke směsi surového (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanolu (XI, příklad 8. 91.1 hmotn. %. 15.40 g. 34.68 mmol) v dichlormethanu (47 ml) se při 0(iC přidal roztok bromidu draselného (0.4057 g. 3.409 mmol. 0.098 ekvivalentu) a uhličitanu sodného (1.557 g. 18.53 mmol, 0.53 ekvivalentu) ve vodě (20,05 ml) a následně 4-hydroxy-2.2.6,6tetramcthylpiperidinyloxy, volný radikál (0.3060 g, 1.776 mmol. 0.051 ekvivalentu). Pomocí lineárního čerpadla se pak během jedné hodiny přidal vodný hypochlorit sodný (13,4 hmotn. %, 26.6 ml. 47,88 mmol. 1.38 ekvivalentu), přičemž se teplota udržovala v rozmezí 1°C - 5°C. Poté se přidal roztok pentahydrátu thiosíranu sodného (0.5182 g. 2.088 mmol. 0.0602 ekvivalentu) ve vodě (14 ml). Fáze se při 0IJC odseparovaly a vodná fáze se promyla 2x50 ml dichlormethanu. Organické fáze se ihned přefiltrovaly přes magnesol (50. 25 g) a promyly dichlormethanem (400 ml). Extrakty se zakoncentrovaly na olej (30 g) a přidal se hexan (500 ml). Směs se zakoncentrovala na 250 g čisté hmotnosti a přidal se hexan (100 ml). Směs se zakoncentrovala na 186 g čisté hmotnosti a přidal se pentan (300 ml). Výsledná sraženina se zchladila na -50uC a nashromážděním vakuovou filtrací, promytím pentanem (100 ml) zchlazeným na -50C a vysušením se získala pevná látka ve formě analyticky čisté požadované sloučeniny, teplota tání = 47.0GC - 48.5°C; TLC Rť = 0.41 (ethylacetát/hcxan. 10/90); HPLC rt = 10.95 min.; NMR (CDCh) 9.79. 7.53. 7.40. 7,26. 7.20 - 7,08. 5.40. 2.67. 2.65 - 2.56, 1.99. 1.76. 1.38. 0.93 o; CMR (CDCE) 201,83, 156.90. 141.69. 140,68, 134.82. 128.72, 128,47, 128,29, 128.24, 126.77. 125.99. 116.03. 87.19, 80,36, 50,14, 39.21. 39.14, 29.74. 16.86, 14.45 δ; MS (Cl. ΝΗ;) mz (relativní intenzita) 420 (3.5). 220 (100); [a]:5D = 14 (c = 1,0. dichlormethan).
Příklad 10 (3S).(7R)-4-karbomethoxy-3’(3-nitrofenyI)-7’(2-fenylethyl)-7-[(4-fenylfenoxy)meth-oxyJdekan5-ol (směs diastercomerů na C- 4 a C- 5) (XIV)
Ke směsi (S)-methyl-3-(3-nitrofenyl)pentanoátu známého také jako methylester (S)-3-(3nitrofenyljpentanové kyseliny (XIII, příprava 6. 3.78 g. 15,932 mmol) v THF (55 ml) se při
C během 7 minut přidal roztok hexamethyldisilazidu sodného v THF (0.935 M. 17.5 ml 16 36 mmol. 1.027 ekvivalentu), přičemž se teplota udržovala při - 80°C až - 85C. Výsledná směs se pak zahřála na - 74C a míchala 18 minut při - 74T až - 76°C. Směs se zchladila na - 90°C a během 10 minut se přidal roztok (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-tenylfenoxy)-methoxy]hexanalu (XII, příklad 9. 6.50 g. 16,147 mmol. 1.013 ekvivalentu) v THF. přičemž se teplota udržovala při 8VC až - 90°C. a směs se promyla v THF (20 ml). Směs se pak zahrála na - 71 °C, přidal se nasycený vodný roztok chloridu sodného (90 ml) a MTBE (90 ml) a směs se zahřála na 20°C 25X. Fáze se odseparovaly a vodná fáze se promyla MTBE (90 ml). Extrakty se vysušily nad síranem horečnatým a zakončenírovály na olej. Chromatografíí (ethylacetát/hexan) se získal analyticky vzorek požadované sloučeniny. TLC Rr = 0.16. 0.24 (ethylacetát/hexan. 10/90); HPLC rt = 12,?2. 12.68, 12,79 min.; MS (elektrosprej. acetát sodný) m/z (relativní intenzita) 662.5 (100).
Příklad 11 (3S).(7R)4-Karbomethoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)-7-[(4-fenylfenoxy)methoxy]dekan-5on (směs diastcreomerů na C- 4)
K základní směsi pyridinům chlorchromanu (16,099 g, 74,685 mmol. 5.44 ekvivalentu), acetátu sodného (6.984 g, 85,14 mmol, 6,20 ekvivalentu) a florisilu (5,181 g) se přidal roztok (3S).(7R)-4-karbomethoxy-3-(3-nitrofcnyl)-7-(2-fěnylethyl)-74(4fenylfenoxy)methoxy]dekan-5ol (XIV, příklad 10, 11.12 g, 79,0 hmotn. %). přičemž se teplota udržovala nižší než 1 ll)C. Směs se zahřála na 21 Ca míchala 20 hodin při 20°C - 25rtC. Výsledná sraženina se přefiltrovala přes magnesol (47.7 g) a promyla dichlormethanem (375 ml). Filtrát se zakoncentroval na olej. Analytický vzorek požadované sloučeniny se získal chromatograficky (ethylacetát/hexan): TLC Rf - 0.34 (ethylacetát/hexan. 10/90); HPLC rt = 13,02. 13,23 minut; NMR (CDCL) 8,05 - 8.01, 7.60 - 7,00. 5.37, 5.21. 4.03. 3.94. 3.75. 3.58 - 3.43. 3,39.2.96. 2.78 - 1.37. 1,20. 0,91. 0.71 0.61. 6; CMR (CDCL) 200.89, 200.60. 168,29, 167.81, 157.10, 157.05, 148.38, 148,30. 143,58. 143.32. 141.99, 141.93, 140,73. 140,69,135,29. 135,01, 134,78, 129,38, 129,23. 128,75. 128,45, 128.36, 128,23, 126.77, 125.91. 125.80, 122.96. 122.80. 122.04. 122.00, 116.16. 87.14, 86.92. 80.93. 80.44, 66.34, 65.92. 52,79. 52.35, 49,02. 48.62. 46.28. 46,20. 38,70, 38,51, 38,43. 37,99. 30.10, 29.52. 26,92. 26.71. 16.64. 16.39. 14.39. 14.16, 11.81. 11.58; MS (Cl. amoniak) m/. (relativní intenzita) 656 (2.8). 655 (6.1). 136 (100).
Příklad 12 (3S).(7R) ^karbomcthoxy-7-hydroxy-3-(3-nitrofcnyl)-7-(2-fenylethyl)-dekan-5-on (směs diastereomerů na C- 4) (XVI)
Ke směsi <3S).(7R)4-karbomethoxy-3-(3-nitrofeny|)-7-(2-fenylethyl)-7-[(4-fenvlfcnoxy)methoxy]dekan-5-on (XV, příklad 11. 9,14 g, 83,7 hmotn. %. 11.995 mmol) v THF (20 ml) se při 23 C přidal roztok kyseliny sírové v methanolu (0,524 M. 20 ml. 10.48 mmol 0 87 ekvivalentu). Směs se pak nechala stát 22 hodin při teplotě 23T. pak se přidal roztok uhličitanu sodného (3,52 g. 41,90 mmol, 3.49 ekvivalentu) ve vodě (50 ml) a následně MTBE (50 ml). Fáze se odseparovaly a vodná fáze se promyla MTBE (30 ml). Nashromážděné organické zbytky se promyly při 5°C vodným hydroxidem sodným (0.5 M, 2x50 ml), pak vodou (2x10 ml) a pak dvakrát směsí nasyceného vodného chloridu amonného (15 ml) a vodou (35 ml). Organické fáze se vysušily nad síranem horečnatým a zakoncentrovaly na olej. Analytický vzorek požadované sloučeniny se získal chromatografícky (ethylacetát/hexan): TLC Rť = 0.39 (ethylacctát/hexan, 25/75); HPLC π = 8.15, 8,50 min.; NMR (CDCL) 8.15 - 7.85, 7.48 - 7,01, 3.99. 3,92, 3,78, 3,50 - 3,39, 3,38, 3,32 - 1,21, 0,82 a 0,74 - 0.67 δ; CMR (CDCL) 205.20, 204,99, 168,00, 167,46, 148.38, 143.10. 142,04. 141,97, 135,23, 134,99, 129,47, 129,33, 128,46, 128.41,128,28, 128,18. 125,85, 122,82, 122.58, 122.17, 73.83. 73.49. 66,63, 66.36. 52,92. 52.50, 50.79, 50,60. 46.25. 46,17. 41.57, 41.01,40,83. 30.03, 29,60. 26,95, 17.05. 16.90, 14,55,14.43, 11,74 a 11,47 δ.
Příklad 13
[3a(R),6(R)]5.6-dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propyl]-6-[I-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2Hpyran-2-on (XVII)
K surovému (3S).(7R)-4-karbomethoxy-7-hydroxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyr)dekan-5-onu (směs diastereomerů na C- 4) (XVI, příklad 12, 73,3 hmotn. %. 3,740 g. 6,018 mmol) se přidal 4C vodný roztok hydroxidu sodného (1M, 11,4 ml, 11.4 mmol. 1,89 ekvivalentu) v methanolu (35 ml) a promyl se methanolem (45 ml), přičemž se teplota udržovala nižší než 5 C. Směs se důkladně míchala do rozpuštění většiny surového oleje, a pak se mírně míchala 67 hodin při 0°C až 5°C. Směs se zchladila n a - 5°C a přidal se hexan (90 ml). Fáze se při teplotě < 5 1>C odseparovaly, organická fáze se při teplotě < 5 °C promyla směsí methanolu (50 ml) a vody (7 ml). pH nashromážděné vodné fáze se při teplotě < 5 °C upravilo kyselinou octovou (1,52 g. 25.31 mmol. 4,21 ekvivalentu) do rozmezí od 12,55 do 6.24. Vodná fáze se zakoncentrovala, vyextrahovala dichlormethanem (2x40 ml), vysušila nad síranem horečnatým a zakonccntrováním se získal surový produkt. Ke vzorku surového produktu (0.401 g) se přidal ether (1.0 ml). Výsledná sraženina se zchladila na - 30T. precipitát se nashromáždil vakuovou filtraci, promyl vychlazeným etherem, vysušil v proudu dusíku, a tím se získala požadovaná sloučenina. TLC Rf - 0,49 (ethylacetát/hexan. 1/1); HPLC rt - 6.93 min.; NMR (CDC13/ CD.OD. 11) 8.08. 7.80. 7.56. 7.22, 7,07-6.88. 3.98. 3.33-3.30, 2.50-2.37. 1.92-1.70. 1.58-1 50 1-22-1.14 a 0.72 ó; CMR (CDCh, CD;.OD. 11)) 169.05. 166.66. 148.66. 147.79. 141.99. 135.30. 129.21. 129.02, 128.70, 126,55. 123.51. 121.23, 105.13. 81,39. 42.58. 40.39, 40.09. 36.76. 30.38, 24.95. 17.44. 14.54 a 13,04 5.
Příklad 14
[3a(R),6(R)]3-[l-(3-aminofenyl)propy[]-5.6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyll-6-propyl2H-pyran-2-on (XVIII)
K roztoku [3a(R),6(R)]5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[ 1 -(3-nitrofcnyl)propyl]-6-[ 1 -(2fcnyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-onu (XVII. příklad 13, 0,6993 g. 1,65mmoL) v THF (50 ml) se přidalo paladium na uhlíku (5%, 50% vlhkost. 0.2574 g, 0.06048 mmol, 0.0366 ekvivalentu) a směs se hydrogenovala při tlaku 345 kPa 21 hodin na Parrově třepačce. Přidal se celit (2,07 g). katalyzátor se odstranil vakuovou filtrací a promyl THF. Zakoncentrováním filtrátu se získala požadovaná sloučenina. TLC R, = 0.45 (ethylacetát/hexan. 1/1); HPLC rt = 5.18 minut.
Příklad 15
[R-(R*.R*)]-N-[3-[l-[5.6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-tenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl]propy[]fcnyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid (XIX)
Ke směsi [3a(R),6(R)]3-[l-(3-aminořěnyl)propyr]-5.6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-onu (XVIII, příklad 14. surových 0.555 g. 1.378 mmol vycházející z uvedených sloučenin XIX). v dichlormethanu (3.10 ml), DMSO (0.100 ml. 1.409 mmol. 1.02 ekvivalentu) a pyridinu (0.56 ml. 6.92 mmol, 5.02 ekvivalentu) se během dvou hodin přidala surová směs 5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonylchloridu v dichlormethanu. připravená dříve (5.23 ml - 2.3 mmol na bázi thiolu. - 1,7 ekvivalentu) při - 25C až - 30“C při titraci směsí 5-(trifluormethyl)-2-pyTÍdinsulfonylchloridu do bodu ekvivalence podle HPLC - 1,4% zbytkové oblasti [3a(R).6(R)]3-[l-(3-aminofeny!)propyrj-5.6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6propyl-2H-pyran-2-on (XVIII, příklad 14). Přidala se vodná kyselina chlorovodíková (1M. 6.2 ml, 6,2 mmol. 4,50 ekvivalentu), přidal se ethylacetát (5,2 ml) a fáze se odseparovaly. Vodná fáze se promyla dichlormethanem (10 ml) a nashromážděné organické fáze se vysušily nad síranem horečnatým a zakoncentrovaly. lento koncentrát se umístil na silikagelovou kolonu (9,76 g silikagelu) naplněnou směsí ethylacetát/hexan (10/90) a produkt se eluoval směsí ethylacetát v hexanu (50 ml 10%. 100 ml 20%, 100 ml 30% a 50 ml 40%). Fluent se nashromáždil a zakoncentroval na olej pomocí ethylacctátu (promytí). Přidal se ethylacetát (5,2 ml) a produkt precipitoval pomalým přídavkem heptanu (15 ml). Výsledná sraženina se zchladila na - 30°C. precipilát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl směsí ethylacctátu (1 ml) a heptanu (4 ml) vychlazenou na -30C a vysušil v proudu dusíku na požadovanou sloučeninu, teplota tání = 86ŮC až 890C; TLC Rt = 0,66 (ethylacetát/hexan, 50/50); NMR (CD3OD) 8,94, 8.19, 8,02. 7,25 - 6,97, 3.93, 2,68 - 2,52, 2,15 - 2 09, 1,96 - 1,64. 1.33, 0.88 a 0.83 6; CMR (CD;OD) 169.9, 167,0, 161.6. 148,1, 147,6, 142.8, 137,7, 137,0. 130.1. 129.5. 129,3. 127,0. 126.1. 124,2. 122,6, 120,3, 106.2. 81.9. 43.6. 40.5. 40.5, 37.4, 30,9, 25,8. 17.9, 14,7 a 13.3 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relativní intenzita) 621 (1,7), 620 (5.4), 604 (1.1). 603 (3,4). 411 (12). 394 (12), 148 (100); IR (suspenze) 1596. 1413. 11359, 1326, 1177, 1149. 1074 a 720 cm’1 (stejná forma pevné látky jako kontrola).
Příklad 16
[3ct(R).6(R)]5.6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l -(2-fenyl)ethyl]-6propyl-2H-pyran-2-on (XXV, hlavni složka) a [3a(R),6(R)]-5.6-dihydro-4-hydroxy-3-[(E)-l-(3nitrofenyl)propenyi]-6-[l-(2-fcnyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on (XXV, vedlejší složka) (6R)-5.6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyT|-6-propyl-2H-pyran-2-on (VI, příklad 4, 50,0 g. 187 mmol) se smíchal s m-nitropropiofenonem (33,5 g, 187.2 mmol) a 375 ml THF. Přidal se pyridin (31.0 ml. 374 mmol) a výsledná směs se míchala a chladila na teplotu nižší než - 5°C. Přídavkem chloridu titaničitého (31 ml, 280 mmol) k 80 ml toluenu se připravil roztok a tento roztok se přidal ke směsi za kontroly reakční teploty, aby nepřesáhla 10l'C. Toluenem (15 ml) se propláchl zbývající roztok chloridu titaničitého a po tomto přídavku sc reakční směs zahřála na 35'’C až 45ÓC a ponechala se při tomto teplotním rozmezí po dobu 16 hodin. Reakční směs se zchladila na 0°C a přidala sc voda (200 ml) v jedné dávce. Směs se míchala až do rozpuštění pevné látky. Směs se pak zahřála na nejméně 15°C a pak se přemístila do děličky za použití vody (250 ml) a ethylacctátu (500 ml) na zředění směsi. Vodná vrstva se odseparovala. odstranila, vyextrahovala ethalacetátem (150 ml) a odstranila. Primární organická vrstva se promyla v následujícím pořadí kyselinou chlorovodíkovou (1M, 2 χ 150ml). vodou (150 ml) a nasyceným uhličitanem sodným (150 ml). Každé promytí se extrahovalo před použitím extraktem ethylacetátu (150 ml). Primární organická vrstva a extrakt sc smíchaly a zakoncentrováním za sníženého tlaku se získal koncentrát. Koncentrát se pak rozpustil v dichlormethanu (350 ml) Tento roztok se extrahoval celkově 500 ml 1M hydroxidu sodného (4 x 50 ml. pak 3 x 100 ml) Smíchané vodné extrakty se promyly celkem 500 ml dichlormethanu (4 χ 50 ml. pak 3 χ 100 ml) a pak se smíchaly s kyselinou chlorovodíkovou (3 M. 150 ml). Okyselená směs se extrahovala dichlormethanem (400 ml. pak 6 χ 100 ml), nashromážděné organické extrakty se promyly vodou (200 ml) a fyziologickým roztokem (200 ml). Po následném vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se směs přefiltrovala přes magnesolovou podušku a zakoncentrováním za sníženého tlaku se získala směs požadovaných sloučenin, TLC Rf = 0,18 pro (Z)-izomer. 0.28 pro (E)izomer (ethylacetát/hexan, 1/1); δ; CMR (CDCh) 166,93. 166,53, 148,27, 142.53. 142.39, 140.96, 132,23, 132,12. 131,82. 131,74, 129,87, 129,12, 128.55, 128,14. 126,16. 121.67, 120,56, 101,09. 81,77, 39.78, 35.23. 29,73, 16,91, 15,75. 15,69 a 14,23 δ; MS (Cl = NH3) m/z (relativní intenzita) 439 (100), 422 (18). 409 (9), 392 (9), 278 (9), 194 (10), 136 (9).
Příklad 17
[3a(R).6(R)]5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propyl]-6-[l-(2-fényl)ethyl]-6-propyl-2Hpyran-2-on (XVII)
[3a(R),6(R)[5.6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on (XXV, příklad 16. 4,24 g, 10 mmol) se smíchal s [(1,5cyklooktadien)rhodium(í)-l,2-bis-(2R,5R)-dimethyl-fosfolan)benzen]tetraf]uorborátem (6,0 mg, 0.01 mmol) v inertní atmosféře a rozpustil v 20 ml v odkysličeném methanolu. Atmosféra se zaměnila za vodíkovou při tlaku 552 kPa nebo více, reakce se zahřála na 55°C a míchala 24 hodin. Pak se reakce zchladila na 20 °C- 25°C a vodík se nahradil inertní atmosférou. Reakční směs se zakoncentrovala za sníženého tlaku a krystalizací zbytku ze směsi mcthanol/voda (3/1) se získala požadovaná sloučenina 1LC Rt = 0,49 (ethylacetát/hexan, 1/1); HPLC rt = 6.93 min; NMR (CDCh/CDjOD, 1/1) 8,08. 7.80, 7,56, 7,22, 7,07 - 6,88, 3,98, 3,33 - 3,30. 2,50 - 2,37, 1,92 1,70, 1.58 - 1,50, 1.22 - 1,14. 0,76 a 0,72 δ; CMR (CDCL/CDjOD, 1/1) 169,05, 166.66. 148.66. 147,79, 141.99, 135,30. 129,21, 129,02, 128.70, 126,55. 123,51. 121,23. 105.13. 81,39. 42.58. 40.39. 40.09, 36.76. 30.38. 24,95, 17,44, 14,54 a 13.04 δ.
Příklad 18 (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on (CVI) ( R)-3-IIydroxy-3-(2-feny!ethyl)hexanová kyselina, (1 R,2S)-norefedrinová sůl (CIV, 180 g; 486 mmol) se přeměnila na (R)’3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanovou kyselinu sražením soli v dichlormethanu (1100 ml) a přídavkem kyseliny chlorovodíkové (2M. 720 ml). Volná kvselina se vyextrahovala do dichlormethanu a směs sc azeotropicky vysušila destilací za atmosferického tlaku s dalším přídavkem dichlormethanu (700 ml celkového objemu). Směs volné kyseliny (350 ml) se přidala ke sraženině karbonyl-diimidazolu (90,5 g, 558 mmol) v dichlormethanu (80 ml) a pyridinu (210 ml) při -10°C až 0°C. Směs se zahřála na 0°C a míchala 1 hodinu.
Přídavkem acetonové sraženiny monoethylesteru malonátu draselného (144 g. 846 mmol v 350 ml acetonu) k suspenzi chloridu horečnatého (72 g. 756 mmol). která byla připravena pomalým přídavkem acetonu (250 ml) k suspenzi chloridu hořečnatého v dichlormethanu (100 ml), se připravila sraženina hořečnaté soli monoethylesteru malonátu. Příprava malonátové soli se dokončila atmosferickou destilací na objem 350 ml.
Směs (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoyl imidazolu po aktivaci karbonyldiimídazolem se přidala ke sraženině ethylmalonátu hořečnatého při 10°C - 20úC. Směs se zahřála na 20”C - 25°C a míchala přibližně 16 hodin. Reakce se zastavila přídavkem kyseliny chlorovodíkové (5M, 850 ml). Přidal se dichlormethan (125 ml) a fáze sc odseparovaly. Produkt obsahující organickou vrstvu se promyl kyselinou chlorovodíkovou (1M. 400 ml) a pak roztokem nasyceného uhličitanu sodného (500 ml). Organická fáze se zakoncentrovala ve vakuu na přibližně 200 ml, přidal se methanol (700 ml) a zakoncentrováni za vakua pokračovalo na konečný objem 150 ml. K methanelovému roztoku (R)-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-5-(2-fcnyiethyl)-oktanoátu se přidal methanolový roztok hydroxidu draselného (59,5 g 85%; 902 mmol rozpuštěný v 200 ml methanolu) při 15°C - 20°C. Směs se míchala 16 hodin při 20°C. Přidala se voda (350 ml) a produkt obsahující vodnou vrstvu se promyl dvakrát methyl t-butyl etherem (350 ml na každé promytí). Vodná fáze se okyselila kyselinou chlorovodíkovou (6M. 220 ml) a produkt se vyextrahoval toluenem (550 ml). Toluenová směs se promyla vodou (150 ml) a zakoncentrovala za sníženého tlaku na 200 ml. Produkt vykrystalizoval přídavkem rozvětveného oktanu (přibližné 400 ml ve dvou částech, mezi přídavky se objevila krystalizace). Produkt se vyizoloval vakuovou filtrací za chlazení, promyl rozvětveným oktanem a vysušením při 20C - 25dC se získala požadovaná sloučenina.
Příklad 19
5.6-dihydro-4-hydroxy-6-[ 1-(4-substituovaný)fcnyl)ethyl]-6-Ízopropyl-2H-pyran-2-on (CVI)
Pozadovana sloučenina se získala podle obecného postupu příkladů 1 až 4 za provedení nezasadních obměn z výchozího 4-hydroxy-, 4-amino-. 4-monoalkylamino nebo 4-dialkylaminofenyl-2-methyl-3-pentanonu (Cl).
Příklad 20 (6S)-5.6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyI)ethyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on (CVI)
Požadovaná sloučenina se získala podle obecného postupu příkladů 1 až 4 za provedení nezásadních obměn z výchozího 1,3-difěnyl-l-propanonu (Cl).
Příklad 21 t-Butyl-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoát (II)
Požadovaná sloučenina se získala podle obecného postupu v příkladu 1 za provedení nezasadních obměn z výchozího t-butylacetátu místo ethylacetátu. Výhodnější je použití tbutylacetátu.
Cl
SH
Schéma B (VII)
Cl
(VHI)
(IX)
Schéma C (pokračování)
Schéma D
(XIV) (xv) (XVI) (XVII) (XVIII)
Schéma D (pokračování)
(XIX)
Schéma E
(XX) (XXI) (ΧΧΠ)
(XXHI) (XXIV) (XIH)
Schéma F
(VI)
(XXV)
(XVH)
Schéma G
(Cl)
(CH)
(CDI)
(CIV)

Claims (4)

1. (R)-3-IIydroxy-3-(2-tenylethyl)hexanová kyselina vzorce (IV) a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatené soli jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxidu, amoniaku, tromethaminu, 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiolu, (1R,2S)nortednnu. (1 S.2R)-norfedrinu. (R)-2-amino-2-fenylethanolu. (S)-2-amino-2-fenylethanoIu. (R)1 -fenylethylaminu a (S)-1 -fenylethylaminu.
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylekl)hexanová kyselina. (1 R,2S)-norfědrÍnová sůl.
4. (6R)-5.6-dihydro-4-hydroxy-6-[I-(2-feny])ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.
3. [3a(R).6(R)|5.6-dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propy]]-6-fl-(2-tényl)ethyf|-6-propyl2H-pyran-2-on vzorce (XVII).
6. (S) - me t hy 1 - 3 - (3 - n i t ro fe ny 1) pen táno át.
7. [3ct(R),6(R)]5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitroíěnyl)propenyl]-6-[l-(2-fcnyl)ethyl]-6propyl-2H-pyran-2-on.
8. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI,
OH
kde R|je: C|—Ců alkyl, cyklohexyl.
fenyl.
kde RM je
- OH a jeho chráněné formy.
- NH2 a jeho chráněná formy,
- H.
-NH-CO-CIk
-N(-CO-CH3)<
kde R2je:
Cj-C6 alkyl.
cyklohexyL fenyl,
-CIR-CHHjRm. kde R21 je
-Oil a jeho chráněné formy,
-NH2 a jeho chráněné formy,
-H,
-NH-CO-CH.,
-Nf-CO-Cfyh;
který zahrnuje:
(1) reakci soli obecného vzorce CIV
OH O (CIV) fy O“ s kyselinou za vzniku volné kyseliny.
(2) extrakci formy volné kyseliny z reakční směsi, (3) reakci volné kyseliny s aktivačním činidlem.
(4) reakci reakční směsi volná kyselina/aktivačni látka s malonát monoesterem a divalentním kovem.
(5) reakce reakční směsi z bodu (4) s kyselinou.
(6) reakce reakční směsi z bodu (5) s bází v přítomnosti C-C4 alkoholu, tetrahydro furan nebo dimethylformamid.
9. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8. kde kyselinou v kroku (I) je anorganická kyselina nebo organická kyselina.
10. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 9. kde jc kyselina vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny bromo vodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny citrónové, kyseliny trifluoroctové. kyseliny chloroctové, hydrogensíranu sodného, hydrogensíranu draselného.
11. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 10, kde kyselinou je k y se li na c h lo ro v od ík o vá.
12. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8. kde extrakce volné kyseliny se provádí nepolárním organickým rozpouštědlem.
13. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 12. kde nepolární organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z dichlormethanu. toluenu.
benzenu, methylacetálu. ethylacetátu. methylterc.butyletheru, ethyletheru a hexanu.
14. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 13, kdy rozpouštědlem je dichlormethan.
15. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8. kdy aktivační látkou je karbonyl-diimidazol.
16. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8, kde způsob v kroku (3) se provádí v přítomnosti báze.
17. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 16, kdy báze je vybrána ze skupiny sestávající z pyridinu, 4-N.N-dimethylammopyridinu. dimethylanilinu.
diethylanilinu, 2,6-lutidinu. triethylaminu. tributylaminu a collidinu.
18. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 1 7, kde bází je pyridin.
19. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8, kde monoester malonátu je vybrán ze skupiny sestávající z KO-CO-CH;-CO-O-K·. kde K je CrG alkyl nebo fenyl.
20. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 19. kde monoesterem malonátu je C nebo C; ester.
21. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8. kde divalentní kov je vybrán ze skupiny sestávající z Mg2. Ca7' a Zn2'.
22. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 21. kde divalentním kovem je Mg2.
23. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 22. kde divalentním kovem je MgCb.
24. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8. kde kyselina v kroku (s) je vybrána ze skupiny sestávající z anorganické kyseliny nebo organické kyseliny.
2?. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 24. kde je kyselina vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny bromovodíkové. kyseliny jodovodíkové. kyseliny citrónové, kyseliny trifluoroctové. kyseliny chloroctové, hydrogensíranu sodného, hydrogensíranu draselného.
26. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 25. kde kyselinou jc kyselina chlorovodíková.
27. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8. kde báze v kroku (6) je vybrána ze skupiny sestávající z organické báze nebo anorganické báze.
28. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 27. kde báze je vybrána ze skupiny sestávající z hydroxidu. Ci - C4al.k0.xidu a karbonátu.
29. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 28. kde bází je hydroxid.
30. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8, kde se přebytek monoesteru malonátu odstraní extrakcí před krokem (6).
31 Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 30. kde se přebytek monoesteru malonátu odstraní extrakci bází vybrané ze skupiny sestávající z hydroxidu, terciární aminové báze, uhličitanu a hydrogenuhličitanu.
3_. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI.
(CVI) kde R|je:
C|—Cř, alkyl, cyklohexyl, Fenyl.
-CHCl L· <|>Rt.| kde R|,j je -OH a jeho chráněné formy, -ΝΉ; a jeho chráněná formy, -II.
-NU-CO-CHj.
-Nf-CO-CHO;;
kde R; je:
C( -G alkyl, cyklohexyl. fenyl,
ClR-CHi—φΗ|_| kde R|.| je
-Oil a jeho chráněné formv,
-NH; a jeho chráněné formy, -H,
-NH-CO-CH'.
který zahrnuje:
(1) reakci aniontu obecného vzorce CIV
OH O (CIV)
Rt O~ nebo formy jeho volné kyseliny s aktivačním činidlem.
(2) reakci reakční směsi volná kyselina/aktivační činidlo s monoesterem malonátu a divalentním kovem.
(3) reakci reakční směsi z kroku (4) s kyselinou.
(4) reakci reakční směsi z bodu (5) s bází v přítomnosti C,-C4 alkoholu, tetrahydro furan nebo dimethylformamid.
33. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 32. kde aktivační látkou je karbonyl-diimidazol.
34. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 32. kde způsob v kroku (1) se provádí v přítomnosti báze.
35. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 34, kde báze je vybrána ze skupiny sestávající z pyridinu. 4-N.N-dimcthylaminopyridinu, dimethy lani linu.
diethylanilinu. 2.6-lutidinu. triethylaminu, tributylaminu a collidinu.
36. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 35, kde bází je pyridin.
37. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 32. kde monoester malonátu je vybrán ze skupiny sestávající z KO-CO-CHrCO-O-K. kde K je Cj-C, alkyl nebo fenyl.
38. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 37. kde monoesterem malonátu je C, nebo C2 ester.
39. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 32. kde divalentní kov je vybrán zc skupiny sestávající z Mg'. Ca: a Zn:\
40. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 39, kde divalentním kovem je Mg .
41. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVl podle nároku 40, kde divalentním kovem je MgCf.
42. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 32, kde kyselina v kroku (3) je vybrána ze skupiny sestávající z anorganické kyseliny nebo organické kyseliny.
43. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 42, kde je kyselina vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny citrónové, kyseliny trifluoroctové. kyseliny chloroctové. hydrogensíranu sodného, hydrogensíranu draselného.
44. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 43, kde kyselinou je kyselina chlorovodíková.
45. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 32, kde báze v kroku (4) je vybrána ze skupiny sestávající z organické báze nebo anorganické báze.
46. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 45, kde báze jc vybrána ze skupiny sestávající hydroxid. Ci-Cý alkoxid a uhličitan.
47. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 46, kde bází je hydroxid.
48. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVl podle nároku 32, kde se přebytek monoesteru malonátu odstraní extrakcí před krokem (4).
49. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVl podle nároku 48. kde se přebytek monoesteru malonátu odstraní extrakcí bází vybrané ze skupiny sestávající z hydroxidu, terciární aminové báze, uhličitanu a hydrogenuhličitanu.
CZ20000804A 1997-09-11 1998-09-03 Zpusob výroby proteázového inhibitoru CZ298847B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5861897P 1997-09-11 1997-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000804A3 true CZ2000804A3 (cs) 2000-08-16
CZ298847B6 CZ298847B6 (cs) 2008-02-27

Family

ID=22017924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000804A CZ298847B6 (cs) 1997-09-11 1998-09-03 Zpusob výroby proteázového inhibitoru

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6077963A (cs)
EP (1) EP1015441B1 (cs)
JP (3) JP4462760B2 (cs)
KR (1) KR100569771B1 (cs)
CN (3) CN100471832C (cs)
AT (1) ATE266654T1 (cs)
CA (1) CA2300204C (cs)
CZ (1) CZ298847B6 (cs)
DE (1) DE69823844T2 (cs)
DK (1) DK1015441T3 (cs)
ES (1) ES2221199T3 (cs)
FI (1) FI120973B (cs)
HU (1) HU228986B1 (cs)
NO (1) NO321835B1 (cs)
NZ (1) NZ503338A (cs)
PL (1) PL193240B1 (cs)
PT (1) PT1015441E (cs)
RU (2) RU2223958C2 (cs)
SK (1) SK284974B6 (cs)
WO (1) WO1999012919A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE226579T1 (de) * 1999-03-18 2002-11-15 Upjohn Co Verbesserte verfahren fur assymmetrische hydrogenation
US6552204B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-22 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
DE10108470A1 (de) * 2001-02-22 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
US6500963B2 (en) 2001-02-22 2002-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing optically active dihydropyrones
US6987123B2 (en) * 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
AU2002344438B2 (en) 2002-02-07 2008-09-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing (R)-3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoic acid and its intermediate
DE10313118A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Enantioselektive Hydrierung von Intermediaten bei der Tipranavir-Synthese
US7512945B2 (en) * 2003-12-29 2009-03-31 Intel Corporation Method and apparatus for scheduling the processing of commands for execution by cryptographic algorithm cores in a programmable network processor
CN100448836C (zh) * 2005-06-03 2009-01-07 浙江中贝化工有限公司 一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法
BRPI0615016A2 (pt) * 2005-08-24 2011-05-03 Pfizer compostos inibidores de hcv polimerase, métodos para prepará-los e forma cristalina
CN103996798B (zh) * 2007-11-30 2017-09-08 株式会社半导体能源研究所 发光元件、发光装置以及电子装置
US8853393B2 (en) * 2011-07-29 2014-10-07 Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd. Intermediate for preparing tapentadol or analogues thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1355667A (fr) * 1963-02-05 1964-03-20 Meci Materiel Elect Contr Gaine tubulaire pour électrode servant à la mesure du ph
FR1355668A (fr) * 1963-02-05 1964-03-20 Moteur rotatif à combustion interne perfectionné
FR2096877B1 (cs) * 1970-07-09 1973-08-10 Hexachimie
JPH0665657B2 (ja) * 1984-11-08 1994-08-24 日本化薬株式会社 光学活性マンデル酸の製法
JPH072677B2 (ja) * 1988-02-19 1995-01-18 株式会社クラレ （±）―２―ヒドロキシ―４―フェニルブタン酸の光学分割法
JPH01221345A (ja) * 1988-02-27 1989-09-04 Ajinomoto Co Inc マンデル酸誘導体の光学分割方法
JP3084577B2 (ja) * 1991-09-27 2000-09-04 山川薬品工業株式会社 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体
JP3178086B2 (ja) * 1992-06-17 2001-06-18 山川薬品工業株式会社 光学活性α−メチルベンジルアミンの製造方法
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
EP0729464A1 (en) * 1993-11-19 1996-09-04 PARKE, DAVIS &amp; COMPANY 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
RU2074169C1 (ru) * 1995-05-10 1997-02-27 Акционерное общество открытого типа "Химпром" Способ получения этилового эфира п-нитробензойной кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
PL193240B1 (pl) 2007-01-31
WO1999012919A1 (en) 1999-03-18
CN1511820A (zh) 2004-07-14
NZ503338A (en) 2002-03-01
CZ298847B6 (cs) 2008-02-27
DK1015441T3 (da) 2004-07-26
JP4462760B2 (ja) 2010-05-12
AU743496B2 (en) 2002-01-24
AU9296598A (en) 1999-03-29
NO321835B1 (no) 2006-07-10
CN1268947A (zh) 2000-10-04
HUP0003593A3 (en) 2002-12-28
US6077963A (en) 2000-06-20
SK284974B6 (sk) 2006-03-02
KR100569771B1 (ko) 2006-04-11
EP1015441A1 (en) 2000-07-05
DE69823844D1 (de) 2004-06-17
JP5016621B2 (ja) 2012-09-05
JP2001515895A (ja) 2001-09-25
RU2223958C2 (ru) 2004-02-20
HK1030418A1 (en) 2001-05-04
PT1015441E (pt) 2004-08-31
HUP0003593A2 (hu) 2001-02-28
JP2010090157A (ja) 2010-04-22
CA2300204A1 (en) 1999-03-18
RU2003131081A (ru) 2005-04-10
FI120973B (fi) 2010-05-31
ATE266654T1 (de) 2004-05-15
PL339138A1 (en) 2000-12-04
CA2300204C (en) 2006-12-12
FI20000553L (fi) 2000-03-10
NO20001274L (no) 2000-05-10
HK1063776A1 (en) 2005-01-14
CN1298714C (zh) 2007-02-07
US6265604B1 (en) 2001-07-24
ES2221199T3 (es) 2004-12-16
CN1990452A (zh) 2007-07-04
EP1015441B1 (en) 2004-05-12
CN100471832C (zh) 2009-03-25
RU2263106C2 (ru) 2005-10-27
CN1284763C (zh) 2006-11-15
KR20010023864A (ko) 2001-03-26
SK2262000A3 (en) 2000-10-09
JP2009138002A (ja) 2009-06-25
NO20001274D0 (no) 2000-03-10
JP5266194B2 (ja) 2013-08-21
DE69823844T2 (de) 2005-04-14
HU228986B1 (en) 2013-07-29
HK1104027A1 (zh) 2008-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5266194B2 (ja) プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法
JPH02250870A (ja) コレステロール生合成抑制性化合物
HU211554A9 (en) Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones
CZ151193A3 (en) 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid
WO2002022618A1 (fr) Preparation de la camptothecine et de ses derives
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU743496C (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors
FR2615855A1 (fr) Nouveaux methoxy-5 alcoyl ammonium tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes ainsi que leur procede de preparation
RU2058979C1 (ru) Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе
FR2601953A1 (fr) Acides hydroximiques d&#39;ethers et de thioethers de 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique
MXPA00002411A (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors
CA2134536A1 (fr) Nouveaux analogues cyclises de metabolites d&#39;acides gras, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP2493885A1 (fr) Molecules polyketides comme agents anticancereux
JPH0128754B2 (cs)
JPH07188164A (ja) インドール誘導体及びその中間体
FR2794123A1 (fr) Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180903