CZ20011014A3 - Farmaceutické přípravky obsahující lipoproteinová antibiotika - Google Patents

Abstract

Předložené řešení poskytuje farmaceutický přípravek, který umožňuje podávat terapeuticky účinné množství daptomycinu a přitom minimalizovatjeho toxicitu pro kosterní svalstvo. Přípravek umožňuje podávat daptomycin v dávkovém intervalu 24 hodin nebo delším, delší dávkový interval minimalizuje svalovou toxicitu a umožňuje vyšší vrcholovou koncentraci daptomycinu, které souvisí s účinností daptomycinu. Řešení dále poskytuje farmaceutický přípravek, který umožňuje podávat terapeuticky účinné množství lipopeptidového antibiotikajiného než daptomycinu a přitom minimalizovat jeho toxicitu pro kosterní svalstvo. Řešení také poskytuje farmaceutický přípravek, který umožňuje podávat terpeuticky účinné množství kombinace quinupristin/dalfopristin a přitom minimalizovat její toxicitu pro kosterní svalstvo.

Description

Farmaceutické přípravky obsahující lipoproteinová antibiotika

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká přípravků obsahujících lipoproteinová antibiotika, jako je např. daptomycin, se silným baktericidním účinkem na gram-pozitivní baktérie, přičemž tyto přípravky umožňují zlepšené podávání antibiotika. Vynález se také týká přípravků obsahujících quinopristin/dalfopristin, se silným baktericidním účinkem na gram-pozitivní baktérie včetně kmenů rezistentních k antibiotikům, přičemž tyto přípravky umožňují zlepšené podávání antibiotika.

Dosavadní stav techniky

Rychlý nárůst výskytu infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi, včetně rezistentních bakterií, vedl k obnovenému zájmu o vývoj nových tříd antibiotik. Jednou takovou třídou jsou lipopetidová antibiotika, ke kterým patří např. daptomycin. Daptomycin má in vitro silný baktericidní účinek proti klinicky významným gram-pozitivním baktériím, které způsobují vážná a život ohrožující onemocnění. K těmto baktériím patří rezistentní patogeny, jako jsou např. enterokoky rezistentní k vancomycinu (VRE), Staphylococcus aureus rezistentní k methicillinu (MRSA), Staphylococcus aureus středně citlivý ke glykopeptidu (GISA) Staphylococcus aureus (GISA), stafylokoky negitivní na koagulázu (CNS) a Streptococcus pneumoniae rezistentní k penicilinu (PRSP), u kterých je jen velmi málo možností léčení (viz např. Tally et al., 1999, Exp. Opin. Invest. Drugs 8: 1223-1238, dále jen zkráceně Tally). Daptomycin má • · ♦ 9 • 9 • 99 » ·

9 9 9 9 9

9 · * · ···· 99 99

9 rychlý, na koncentraci nezávislý, antibakteriální účinek a relativně dlouhodobý post-antibiotický účinek in vivo, který je závislý na koncentraci. '

Daptomycin byl podrobně popsán v článku Baltz et al. v publikaci Biotechnology of Antibiotics, 2nd Ed., W.R. Strohl (ed.), Marcel Dekker, lne., New York 1997, str. 415435 (dále jen Baltz). Daptomycin je cyklické lipopeptidové antibiotikum, které lze připravit fermentací Střep tornyces roseosporus. Obsahuje dekanoylový postranní řetězec navázaný na N-koncový tryptofan cyklického peptidu obsahujícího 13 aminokyselin (viz Baltz, obr. la) . V současnosti byly vyvinuty přípravky pro intravenózní nebo perorální podávání obsahující daptomycin pro léčení závažných infekcí způsobených baktériemi včetně Staphyločoccus aureus rezistentní k methicilinu (MRSA) a enterokoků rezistentních k vancomycinu (VRE), aniž by však tento výčet byl omezující.

Mechanismus působení daptomycinu se liší od mechanismu působení ostatních tříd antibiotik, které zahrnují β-laktamy, aminoglykosidy_z glykopeptidy a makrolidy. Má se za to, bez ohledu na konkrétní teorie, že' daptomycin usmrcuje grampozitivní baktérie narušením několika různých funkcí buněčné membrány, přičemž sám neproniká do cytoplasmy. Antibakteriální účinek daptomycinu zahrnuje inhibici syntézy peptidoglykanu, inhibici syntézy lipoteichoové kyseliny a disipaci membránového potenciálu bakteriální membrány (viz Baltz, výše). ,

Účinnost a bezpečnost daptomycinu byla testována v preklinických studiích a klinických studiích fáze I a fáze II. Daptomycin byl dobře snášen dobrovolníky při intravenózním podávání dávky 1 nebo 2 mg/kg jedenkrát za 24 hodin (viz Baltz a práce v této publikaci citované). Kromě toho jednotlivá dávka byla dobře snášena v rozmezí 0,5 až 6 mg/kg (viz Baltz, Evropský patent č. 386 951, Eli Lilly and Co., Woodworth et al., 1992, Antimicrob. Agents

Chemother. ' 36: 318-25) . Jednotlivá dávka byla také dobře snášena, když byl daptomycin podáván společně s jiným antibiotikem, tobramycihem (viz také Woodworth et al., 1994, J. Antimicrob. Chemother. 33: 655-59). Avšak opakované podávání dávky 3 mg/kg každých 12 hodin způsobovalo 'občasné nežádoucí účinky (viz Baltz). Dočasná svalová ochablost a bolest svalů byly pozorovány u dvou z pěti pacientů, kteří byly léčeni dávkou daptomycinu 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu 6 až 11 dnů (viz Tally) . U dvou pacientů, kteří pociťovali svalovou ochablost a bolest, byla pozorována zvýšená hladina kreatinfosfokinázy (CPK) jeden až dva dny před svalovou ochablostí. Léčení bylo přerušeno tři až čtyři dny po tom, co bylo pozorováno počáteční zvýšení CPK. Jeden až dva dny po přerušení podávání daptomycinu hladina CPK dosáhla vrcholu přesahujícího 10 000 U/l u jednoho pacienta a 20 812 U/l u druhého pacienta (viz Tally). Na základě těchto studií a zdůvodnění, že proti mnoha druhům bakteriálních infekcí by byly potřebné ještě vyšší dávky daptomycinu, byly klinické studie daptomycinu přerušeny.

Ve výše uvedených klinických studiích a v sérii toxikologických studií na zvířatech bylo zjištěno, že kosterní svalstvo je primární cílovou tkání toxického účinku daptomycinu. Opakované denní intravenózní podávání vysokých dávek daptomycinu v toxikologické, studii na potkanech a psech (75mg/kg/den u potkanů a 40 mg/kg/den u psů) způsobilo mírnou myopatii kosterního svalstva (viz Tally). Bylo také zjištěno, že zvýšení hladiny CPK je citlivým indikátorem myopatie, a tudíž se může využít k měření účinků daptomycinu na svalovou tkáň (viz Tally).

Ačkoliv nízké dávky daptomycinu nejsou toxické pro svalovou tkáň a jsou účinné při léčení mnohých infekcí způsobených gram-pozitivními baktériemi, některé druhy těchto infekcí, jako např. hluboké infekce nebo infekce způsobené bakteriálními kmeny rezistentními k antibiotikům, vyžadují

4444

44 pro účinné léčení vyšší dávky daptomycinu. Tak např. některé kmeny baktérií rezistentní k vancomycinu vykazují minimální inhibující koncentraci (MIC) daptomycinu dvakrát až čtyřikrát vyšší než většina kmenů citlivých k vancomycinu. Tudíž existuje potřeba vyvinout takový přípravek, který umožní podávat . účinné množství daptomycinu a přitom minimalizovat vedlejší nežádoucí účinky na kosterní svalstvo.

Kombinace streptograminových antibiotik, která nejsou lipopeptidové povahy, quinupristin/dalfopristin vykazuje také účinky proti gram-pozitivních organismům včetně baktérií rezistentních k antibiotikům jako je např. Staphylococcus aureus rezistentní k methicilinu, S. aureus středně citlivý ke glykopeptidu a ke glykopeptidu rezistentní -Enterococcus faecium (Rubinstein et al., 1999, J. Antimicrob. Chemother. 44, Topič A, 37-46, dále jen zkráceně citován jako

Rubinstein''). Bylo ukázáno, že kombinace antibiotik quinupristin/dalfopristin byla účinná při léčení nosokomiální pneumónie, ve studiích využití v pohotovostní medicíně, při komplikovaných infekcích kůže a infekci a bakterémii kožních struktur (viz Rubinstein). V publikaci Bernard et al. (1994, Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 13: 768-771).

a mezinárodní patentové přihlášce WO98/22107 bylo popsáno podávání kombinace quinupristin/dalfopristin v klinických studiích. Přibližně u 13 % pacientů léčených dávkou 7,5 mg/kg quinupristin/dalfopristin každých 8 až 12 hodin se projevila arthralgíe nebo myalgie včetně bolesti svalů a přibližně zjištěna zvýšená ' hladina CPK se zdá, že u kombinace se také projevuje toxicita ' pro u 5 % pacientů byla (Rubinstein). Tudíž quinupristin/dalfopristin svalstvo.

Aminoglykosidy, které představuj 1 mou třídu antibiotik, jsou také ve velkých dávkách, toxické. Aby se jejich toxicita snížila, byly podávány ve velkých dávkách v delších intervalech spíše než v malých dávkách v kratších

	- 5 -	·· 4« ·· ♦··· 4 4 4 4 · · · · ······ · 4 4 4 4· · 4·· 4 · · 4444 · 4444 44 44 44
intervalech	(Barclay et al., 1994,	Clin	Pharmacokinet.
27:32-48).	Avšak aminoglykosidy se	liší	od daptomycinu

v mnoha směrech, specificky např. v tom, že místa působení <' toxicity jsou odlišná. Aminoglykosidy jsou toxické pro ledviny a centrální nervový systém, zatímco cytotoxickým působením daptomycinu je zasaženo kosterní. svalstvo. Mechanismy toxického působení aminoglykosidů a daptomycinu jsou tudíž odlišné. Kromě toho jsou aminoglykosidy strukturně odlišné od daptomycinu, působí pouze proti gram-negativním baktériím, mají odlišný mechanismus antibakteriálního účinku a vykazují také odlišný mechanismus rezistence. Takže , z možnosti, ' že méně časté podávání . aminoglykosidů vede k nižší toxicitě pro pacienta, nelze předvídat, že totéž bude platit pro daptomycin.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález řeší problém toxicity vysokých dávek lipopeptidových antibiotik,' jako je např. daptomycin a quinupristin/dalfopristin, pro kosterní svalstvo. Vynález poskytuje farmaceutické přípravky umožňující podávání antibidtika, které minimalizují svalovou toxicitu a současně zachovávají dostatečnou účinnost antibiotika..

Přípravek podle vynálezu je podáván méně často v dávkách obsahujících větší koncentraci antibiotika. Tento dávkový režim je jednak bezpečnější a také účinnější než častější podávání dávek s nižší koncentrací. Takže např. daptomycin se podle vynálezu podává pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, v takových intervalech, že je minimalizován toxický účinek na kosterní svalstvo. V jiném provedení vynálezu se antibiotikum odlišné od daptomycinu, např. derivát 'daptomycinu A54145 nebo jeho derivát, podává pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, v takových

44 • 4 4 · • 9 9 • 9 9

9 9

9949 94 .4 4

4

9· 4944

9 9

4 4 4

44 intervalech, že je minimalizován toxický účinek na kosterní svalstvo. V ještě dalším provedení se podává quinupristin/dalfopristin pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, v takových intervalech, že je minimalizován toxický účinek na kosterní svalstvo.

Přípravky podle vynálezu umožňují podávat vysoké dávky antibiotika, které toxicky působí na kosterní svalstvo, v intervalech jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden. Např. daptomycin je podáván v dávce 3 až 75 mg/kg jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden. Jiné provedená dovoluje podávat quinupristin/dalfopristin v dávce 7,5 až 75 mg/kg v intervalech jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden.

Popis obrázků

Obr. 1. Hladina kreatinfosfokinázy (CPK) v séru psů ve studii A /horní panel) a B (dolní panel) . Hladiny CPK v séru byly měřeny dvě hodiny po podání dávky daptomycinu a’ sloužily jako kritérium svalové toxicity.

Obr. 2. Ustálená koncentrace daptomycinu 18. den po podání dávky měřená pomocí HPLC v plazmě psů ve studii A (horní panel) a B (dolní panel).

Obr. 3. Závislost mezi -různými dávkovými intervaly pro daptomycin a toxicitou pro kosterní svalstvo (vyjádřenou jako hladina CPK) a účinností dávek (vyjádřenou jako podíl vrcholové koncentrace 'daptomycinu v séru, C_max, a minimální inhibující koncentrace daptomycinu, MIC).

Byly provedeny dvě studie na psech s cílem zkoumat potenciální vliv dělení dávek na toxicitu, kdy byly • 4

44 • 9 9 • 4 • 4 • · •444 44 «4 ··«· ·4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44 4 4 4 srovnávány účinky opakovaného intravenózního podávání jedenkrát denně (q24h) s podáváním' každých 8 hodin (q.8h). Tyto studie byly prováděny na psech, neboť studie na tomto biologickém druhu mají nejvyšší prediktivní hodnotu pro klinické účinky. Cílem studií bylo vyhodnotit vztah mezi farmakokinetikou, zahrnující C_max a AUC₂4hz a toxicitou 'pro kosterní svalstvo, aby bylo možné stanovit optimální dávkový režim, který by minimalizoval toxicitu pro kosterní svalstvo.

Ve studii A se. zkoumalo, zda toxicita daptomycinu pro kosterní svalstvo souvisí s vrcholovou , koncentrací daptomycinu, která se objevuje v krevním oběhu po podání (C_max) nebo s celkovou koncentrací daptomycinu v krvi po 24 hodin (AUC24h) · Ve studii A byla denní dávka dmu rozdělena do několika dávek podaných v průběhu dne, aby se snížila C_max (viz příklady 1 a obr. 2, horní panel).

Ve studii B . se zkoumalo, zda existuje' prahová koncentrace v plazmě pro toxicitu daptomycinu pro kosterní svalstvo. Podle této hypotézy, podání dávky bez pozorovatelného účinku za 24 hodj.n (NOELq24h) několikrát za den tak, aby hladina daptomycinu zůstala pod určitou prahovou hladinou toxicity, nebude spojeno s toxickým účinkem na kosterní svalstvo (příklad 2) .

Překvapivě .bylo zjištěno, že svalová toxicita nebyla primárně . spojena s C_max. ' Tak např. jak hladiny kreatinfosofokinázy (CPK) tak i výskyt mikroskopické- myopatie pozorované při dávce 25 mg/kg podávané každých 8 hodin (q8h) byly větší než při dávce 75 mg/kg podávané jednou za 24 hodin (q24h), i přesto že C_max byla nižší 25' mg/kg (q8h) (viz příklad 1, tabulka 2) . Naproti tomu velké zvýšení vrcholové hodnoty CPK bylo pozorováno, když se dávkový interval měnil z q24h na q8h jak při 5 mg/kg tak -i při 25 mg/kg, i když C_max byly srovnatelné pro každou dávku při q24h a q8h (viz příklad 1, tabulka 2 a příklad'2, tabulka 4). Toxicita také nesouvisela s AUC₂4h/ neboť toxicita pozorovaná při 25 kg/mg q8h byla

• . · · * · • · · · *·« ·· ·«

vyšší než při 75mg/kg q24h při přibližně shodné AUC.

Výsledky studií A a B vedly k předpokladu, že farmakokinetické parametry definující toxicitu daptomycinu pro kosterní svalstvo u psů nesouvisejí s C_max. Navíc se zdá, že toxicita nesouvisí s AUC nebo se skutečnou toxickou koncentrací v plazmě, ale zřejmě souvisí s dávkovým intervalem daptomycinu. Bez ohledu na konkrétní teorie se zdá, že účinek na kosterní svalstvo souvisí s délkou období, kdy- je koncentrace daptomycinu v plazmě nízká, a které je tudíž využito pro nápravu subkliníckých poškození myofibril.^ Tudíž z údajů vyplývá, že klíčovým faktorem určujícím svalovou toxicitu je interval mezi dávkami a nikoliv jen velikost dávky. A dále, jelikož bylo zjištěno, že C_max a/nebo AUC jsou hlavní farmakokinetické parametry související s vymizením infekce (J. Leggett et al., Abstract No. 154, page 123, Program and Abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington, D.C., 1987; A. Louie et al., Abstract No. 1769, N. Safdar et al., Abstract No. 1770, Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, San Francisco, CA, September 26-29,1999), faramakologický účinek.daptomycinu je optimalizován podáváním jedné dávky denně. Tyto výsledky také vedly k předpokladu, že dávka jednou denně minimalizuje svalovou '.toxicitu daptomycinu, přičemž maximalizuje antimikrobiální účinnost (obr. 3).

Výše zmíněná pozorování jsou ještě podepřena výsledky z klinických studií. Studie.ukázaly, že daptomycin podávaný v dávkových režimech 4 mg/kg. q24h, 6 mg/kg q24h nebo v počáteční dávce 6 mg/kg a následných dávkách 3 mg/kg při ql2h nevedly ke zvýšení hladiny CPK související s podáváním daptomycinu ani ke svalové ochablosti nebo bolestem u žádného z pacientů (obr. 4) . Podle předpokladu C_max byla vyšší ·· ·#·· • · • · · • · • >

• ' ·

444« • · · • · • · ·

• · · • · · • » · · · • · · · ♦ · ·· (86,8 pg/ml) při dávkovém režimu 6 mg/kg q24h než při dávkovém režimu 4 mg/kg ql2h (69,2 pg/ml). U žádného z’ devíti pacientů testovaných dávkovým režimem, který měl vést k vyšší C_max, se. neprojevily nežádoucí účinky na kosterní svalstvo (tabulka 5) , zatímco u dvou z pěti., pacientů testovaných na dávkovém režimu, který měl vést k nižší C_max, se projevily nežádoucí účinky na kosterní svalstvo (Tally). Takže výsledky z příkladu 3 ukazují, že C_max není příčinou toxicity pro kosterní svalstvo u lidí, a dále ukazují, že poznatky o dávkování daptomycinu zjištěné na psech lze aplikovat na lidi.

Bez ohledu na konkrétní teorie lze výsledky pokusů vysvětlit hypotézou,, že toxický účinek na kosterní svalstvo souvisí s délkou období mezi dávkami, které je nutné pro obnovu poškození kosterního svalstva. Tak příklad 1 ukázal, že hladiny CPK byly u psů mnohem vyšší při podávání dávky 75 mg/kg/den rozdělené do třech dávek za den (25 mg/kg q8h) než když stejná dávka byla podána jednou za den (75 mg/kg q24h). Podávání jedenkrát ' za den ponechává mezi dávkami delší čas (při hladině v krvi, která není toxická) pro reparaci subklinických poškození svalu spojených s daptomycinem. Takže podávání daptomycinu jedenkrát denně vede k nižší toxicitě. Nová „reparační hypotéza je,v souladu s tím, že nedochází ke zvyšování toxicity ani při prodlouženém podávání. Tak např. u potkanů a psů se toxicita nezvýšila po podávání v délce 6 měsíců ve srovnání se studií, kdy podávání trvalo jeden měsíc. Kromě toho reparačni hypotéza je v souladu i s pozorováním, že hladiny CPK klesly i přes pokračující léčení daptomycinem a přítomnost regenerativních změn v kosterním .svalstvu (obr. 1). Navíc jelikož že C_rnax a/nebo AUC jsou hlavní f armakokinet ické parametry rozhodující o účinnosti u zvířecích modelů infekce, ^; farmakologický účinek je optimalizován podáváním jedné dávky denně. Jelikož bezpečnost a účinnost nejsou závislé na • φ φφ φφ φφ φ

- 10 stejném určujícím parametru (C_max) , lze bezpečné rozpětí daptomycinu zvýšit změnou dávkového režimu.

Na základě těchto výsledků poskytuje předkládaný vynález farmaceutický přípravek, který umožňuje podávat daptomycin. tak, že je, ve srovnání s dosavadním stavem, minimalizována toxicita pro kosterní svalstvo. Přípravky podle vynálezu jsou určeny pro použití v humánní i veterinární medicíně. Obecným principem vynálezu je to, že delší, intervaly mezi dávkami dávají možnost podávat vyšší dávky daptomycinu.

V jednom provedení vynálezu je dávka 3 až 75 mg/kg daptomycinu. Ve výhodném provedení je dávka 6 až 25 mg/kg daptomycinu. V ještě výhodnějším provedení je v humánní medicíně dávka pro pacienty 6 až 12 mg/kg daptomycinu. K dávkám, které se mohou užít, patří např. dávka 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 nebo 25 mg/kg. Ve výhodném provedení pro veterinární použití je dávka 3 až 25 mg/kg. Je také možné užít dávky odlišné, vyšší nebo nižší než uvedené, které může odborník stanovit postupem podle vynálezu.

V jednom provedení vynálezu je interval mezi dávkami 24 hodin až jeden týden. Ve výhodném provedení je daptomycin podáván v dávce jedenkrát za 24 hodin, jedenkrát za 48 hodin, jedenkrát za 72 hodin, jedenkrát za 96 hodin nebo jedenkrát za týden. Podávání v dávkách s co největším intervalem mezi dávkami, např. jedenkrát za 96 hodin nebo jedenkrát týdně, je výhodné u pacientů s poškozením ledvin nebo vyžadujících hemodialýzu. Ve výhodném provedení je interval mezi dávkami 24 až 48 hodin. V ještě výhodnějším provedení je interval mezi dávkami 24 hodin. Výhodný interval mezi dávkami pro veterinární použití mohou být kratší nebo delší než výhodné dávkové intervaly v humánní medicíně, a to v závislosti na tom, zda má daptomycin u konkrétního léčeného zvířete kratší nebo delší biologický poločas ve srovnání s člověkem.

Předkládaný vynález poskytuj,e také použití daptomycinu • · • · ·

- 11 pro výrobu léku k léčení bakteriálních infekcí, přičemž se tento lék podává pacientovi v dávkovém režimu výše popsaném. Jiné. intervaly .mezi dávkami, tj. kratší nebo delší než uvedené, jak v humánní tak veterinární medicíně, mohou být použity, jak určí odborník metodou podle vynálezu.

V jednom provedení vynálezu je dávka '3 až 75 mg/kg daptomycinu podávána jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden. Ve výhodném provedení je dávka daptomycinu 3 až 25 mg/kg podávána jedepkrát za 24, 48, 72 nebo 96 hodin. V ještě výhodnějším provedení je daptomycin podáván člověku v dávce 3 až 12 mg/kg jedenkrát za 24 až 48 hodin. V ještě výhodnějším provedení je daptomycin podáván v dávce 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg/kg jedenkrát za 24 hodin. Při veterinárním použití je daptomycin podáván v dávce 3 až 25 mg/kg jedenkrát za 24 hodin.

Daptomycin je v přípravku podle vynálezu podáván až do vymizení nebo snížení bakteriální infekce. V jednom provedení vynálezu je daptomycin podáván pod obu 3 dnů až 6 měsíců. Ve výhodnějším provedení je daptomycin podáván po dobu 7 až 56 dnů. V ještě výhodnějším provedení je daptomycin podáván po dobu 7 až 28 dnů.- V ještě více výhodnějším provedení je daptomycin podáván po dobu 7 až 14 dnů. Pokud je to potřeba, může být daptomycin podáván kratší nebo delší dobu než bylo uvedeno.

Kromě toho i když je vynález demonstrován na' příkladu daptomycinu, výsledky vynálezu lze využít i pro jiná lipoppetidová antibiotika, jako je např. kombinace quinupristin/dalfopristin nebo další antibiotika působící toxicky na kosterní svalstvo. Takže vynález poskytuje obecně přípravek umožňující podávání lipopetidového antibiotika při současné minimalizaci, toxicity antibiotika pro kosterní svalstvo a uchování účinnosti svalstvo a uchování účinnosti antibiotika antibiotika.

pro kosterní Vynález tedy poskytuje použití lipopetidového antibiotika pro výrobu léku • · • · • · • ·

- 12 k léčení bakteriální infekce, kterýžto lék se pacientovi v účinné dávě lipoppetidového antibiotika s takovým intervalem mezi dávkami, že nepůsobí toxicky na. kosterní svalstvo. K lipopetidovým antibiotikům patří (aniž by tento výčet byl limitující) např. daptomycin, deriváty daptomycinu, další antibiotika obsahující proteinovou doménu a lipidovou doménu jako je např. A54145 (viz Baltz, výše) nebo jeho deriváty.

Předkládaný vynález poskytuje přípravek, který obsahuje kombinaci quinupristin/dalfopristin, který minimalizuje toxicitu pro kosterní svalstvo a současně uchovává antibiotický účinek. Přípravek je bezpečný jak pro humánní tak i pro veterinární použití. Dávky a dávkový režim se ukázaly bezpečné a účinné při klinickém humánním nebo veterinárním použití. Obecným principem vynálezu je to, že delší intervaly mezi dávkami dávají možnost podávat vyšší dávky daptomycinu. V jednom provedení vynálezu je dávka quinupristin/dalfopristin 7,5 až 75 mg/kg podávána jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za' týden. Ve výhodném provedení je dávka 7,5 až 30 mg/kg. V ještě výhodnějším provedení je v humánní medicíně dávka pro pacienty 7,5 až 20 mg/kg. Ve výhodném provedení pro veterinární použití je dávka . 7, 5 až 50 mg/kg. Ve výhodném provedení je dávkový interval 24, '4 8, 72 nebo 96 hodin. V ještě výhodnějším provedení je dávkový interval. 24 hodin. Výhodný interval mezi dávkami pro veterinární použití může být kratší nebo delší než výhodné dávkové intervaly v humánní medicíně, a to v závislosti na tom, zda má quinupristin/dalfopristin u konkrétního léčeného zvířete kratší nebo delší biologický poločas ve srovnání s člověkem.

Předkládaný vynález poskytuje také použití kombinace quinupristin/dalfopristin pro výrobu léku k léčení bakteriálních infekcí, přičemž se quinupristin/dalfopristin podává pacientovi v účinné dávce v intervalech, které nevedou • 4 • 0 · · · ·

- 13 ke svalové toxicitě.

Přípravek podle vynálezu umožňuje podávání daptomycinu, jiných lipopeptidových antibiotik nebo kombinace quinupristin/dalfopristin pacientovi v takovém množství, které je účinné ke snížení nebo eliminací infekce způsobené gram-pozitivními baktériemi, přičemž snižuje, ve srovnání s podáváním daptomycinu, jiných lipopeptidových antibiotik nebo kombinace quinupristin/dalfopristin formulovaných v jiných přípravcích, toxicitu pro kosterní svalstvo. Přípravek podle vynálezu je určen pro podávání perorální, parenterální, inhalační, topické, rektální, nasální, bukální, vaginální nebo formou implantace zásobníku, mimotělní pumpou nebo katétrem. Daptomycin,, jiné lipopeptidové antibiotikum nebo kombinace quinupristin/dalfopristin se mohou také přímo inj ikovat do abscesu, srdeční komory nebo kloubu. Parenetrální forma podávání zahrnuje také injekce nebo infúze subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikuiární, intrasynoviální, cisternální, intrathekální, intrahepatické, intrakraniální a injekce nebo infúze přímo do léze. Ve výhodném .provedení je přípravek podle vynálezu podáván perorálně nebo intravenózní nebo subkutánní injekcí.

Přípravek podle vynálezu je určen k léčení pacienta s bakteriální infekcí, kdy infekce je způsobena nebo axacerbována kterýmkoliv typem gram-pozitivních baktérií. Ve výhodném provedení přípravek umožňuje podávání pácientovi daptomycinu, lipopetidového antibiotika nebo kombinace quinupristin/dalfopristin. V jiném provedení vynálezu je infekce způsobena nebo exacerbována baktériemi vybranými ze skupiny obsahující (přičemž tento výčet není omezující): stafylokoky citlivé i rezistentní k methicillinu . (např.

Staphylococcus

Staphylocaccus

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, haemolyticus, Staphylococcus hominis, saprophyticus a stafylokoky nagativní na koagulázu) , na glykopeptidy středně citlivý Staphylococcus • ' · • ·

444 4 44 aureus (GISA), streptokoky citlivé a rezistentní k penicilinu (např. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streplococcus lactis, Streptococcus sangius, streptokoky skupiny C a G a streptokoky virídans) , enterokoky (včetně kmenů citlivých i rezistentních k vancomycinu jako je Enterococcus faecalis a Enterococcus faecíum), Clostridium difficile, Clostridíum clostridiiformě, Ctostridium innocuum, Clostridíum perfringens, Clostridium ramosum, Haemophilus influenzae, Lísteria monocytogenes, Corynebacterium j eikeium, Bifídobacterium spp., Eubacterium aerofaciens, Eubacterium lentum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacilllus plantarurn, Lactococcus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus asaccarolyticus, Peptostreptococcus irtagnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus prevotii, Peptostreptococcus productus, acnes a Actínomyces spp.

Antibakteriální účinky rezistentním kmenům jsou

Propionibacteri um proti klasickým s účinky proti daptomycinu srovnatelné citlivým kmenům v pokusech in vítro. Kromě toho minimální inhibující koncentrace (MIC) daptomycinu pro citlivé kmeny je typicky 4 x nižší než u vancomycinu. Tudíž ve výhodném provedení je přípravek určen k léčení pacienta s bakteriální infekcí rezistentní vůči jiným antibiotikům, včetně vancomycinu. Navíc, na rozdíl od glykopeptidových antibiotik,, daptomycin vykazuje rychlý, na koncentraci, závislý, účinek proti gram-pozitivním organismům. Takže přípravek podle vynálezu se podává pacientovi, který potřebuje rychle působící terapii antibiotiky. Kombinace quinupristin/dalfopristin je také účinná proti rezistentním kmenům baktérií a je proto vhodná pro použití v pohotovostní medicíně.

• · • ·

9 · 9 · 9

9 9 9 9

9 · · 1» · ·

9 9 9 9 9

99 99 9

- 15 Přípravky podle vynálezu lze užít k léčení jakýchkoliv orgánů infikovaných gram-pozitivními baktériemi. K těmto orgánům např. patří kosterní svalstvo, kůže, krevní řečiště, ledviny, srdce, plíce a kosti. Přípravky podle vynálezu lze užít k léčení obecných, společenským stykem přenosných infekcí dýchacích cest, včetně zánětu středního ucha, sinusitidy, chronické . bronchitidy a pneumonie, včetně pneumonie způsobené rezistentním kmenem· Streptoococcus pneumoniae nebo Haemophilus influenzue. Přípravky podle vynálezu lze užít k léčení smíšených infekcí, které obsahují různé druhy gram-pozitivních baktérií a gram-negativních baktérií. K takovým infekcím patří např. břišní infekce a porodnicko-gynekologické infekce. Přípravky podle vynálezu lze užít k léčení nosokomiálních infekcí jako je pneumonie, intraabdominální sepse, infekce kůže· a měkkých tkání a infekce kostí a kloubů. Přípravky podle vynálezu lze užít také k léčení endokarditidy, septické artritidy a osteomyelitidy. Ve výhodném provedení kterákoliv z výše uvedených nemocí může být léčena přípravkem podle vynálezu obsahujícím lipopeptidové antibiotikum- nebo kombinaci quinupristin/dalfopristin.

Přípravek · podle vynálezu může být podáván současně s podáváním jednoho nebo více antibiotik jiné než lipopeptidové povahy. Daptomycin silně váže proteiny plazmy a neprochází buněčnou membránou. Tudíž daptomycin ' a lipopeptidové antibiotika se stejným vlastnostmi pravděpodobně nereagují s jinými antibiotiky. Takže se dá očekávat, že daptomycin bude působit synergisticky' s jedním nebo více současně podávanými antibiotiky. Kromě toho daptomycin může zlepšit profil toxicity jednoho nebo více současně podávaných antibiotik. Bylo ukázáno, že podávání daptomycinu a aminoglykosidu může zmírnit toxicitu aminoglykosidu pro' ledviny. Kombinace quinupristin/dalfopristin se může také podávat formulován do • 4 4 4

· přípravku podle vynálezu společně s jinými antibiotiky. Quinupristin/dalfopristin inhibuje metabolismu některých léčiv zprostředkovaný cytochromem P450 3A4, např. midazolamu, nifedipinu, terfenadinu a cyklosporinu, takže tato léčiva se nemohou podávat současné s kombinací quinupristin/dalfopristin. Ve výhodném provedení s mohou antibiotika podávat současně, když se použije přípravek podle vynálezu. K antibiotikům (nebo třídám antibiotik), která lze podávat současně s daptomycinem nebo jiným lipopeptidovým antibiotikem, patří (aniž by výčet byl omezující) penicilíny a příbuzná léčiva, carbapenemy, cefalospo.riny a příbuzná léčiva, aminoglykosidy, bacitracin, gramicidin, mupirocin, chloramfenikol, thiamfenikol, sodná sůl fusidátu, linkomycin, klindamycin, makrolidy, novobiocin, polymyxiny, rifamyciny, spektinomycin, tetracykliny, vancomycin, teicoplanin, streptograminy, agens s anti-folátovým účinkem jako např. sulfonamidy, trimethoprim a jeho kombinace, pyrimethamin, syntetická antibakteriální agens jako např. .. nitrofurany, methenaminmandelát a methenaminhippurát, nitroimidazoley, chinolony, fluorochinolony, isoniazid, ethambutol, pyrazinamid, para-aminosalicylová kyselina (PAS), cykloserin, kapreomycin, ethionamid, prothionamid, thiacetazon a viomycin. Ve výhodném provedení k antibiotikům, která mohou být podávána současně s daptomycinem nebo jiným lipopeptidovým antibiotikem v přípravku podle vynálezu patří imipenen, amikacin, netilmicin, fosfomycin, gentamicin, ceftriaxon a teicoplanin.

9 ····

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Studie A: Vliv C_max na CPK a toxicitu pro kosterní svalstvo

Pro studium účinku C_max na toxicitu pro kosterní svalstvo byl psům (4 psí samci ve skupině) podáván fyziologický roztok v dávkovém režimu q8h, daptomycin v dávce 25 mg/kg v režimu q24h, daptomycin 75 mg/kg q24h a daptomycin 25 mg/kg q8h intravenózně po dobu 20 dnů. Toxicita pro kosterní svalstvo byla hodnocena podle zvýšené hladiny CPK nad normální rozpětí a hodnocením mikroskopických změn v kosterním svalstvu.

Ustálená hodnota koncentrace daptomycinu v plazmě po 18 dnech podávání byla stanovena pomocí HPLC. Hodnoty C_max byly přibližně shodné (2,23 x vyšší) při 25 mg/kg q8n než při 25 mg/kg q24h. Hodnoty C_max byly přibližně 2,8 x vyšší při 75 mg/kg q24h než při 25 mg/kg q8h (viz obr. 1 horní panel (studie A). Hodnota AUC byla přibližně stejná (0,37 x vyšší pro 25 mg/kg q8h ve srovnání s 75 mg/kg q24h (viz tab. 2 a obr. 2, horní panel).

Po celou dobu léčení ve studii A bylo patrné na dávce závislé zvýšení vrcholové aktivity CPK, když byla dávka zvýšena z 25 na 75 mg/kg při konstantním režimu q24h. Avšak další 4-násobné zvýšení hladiny CPK bylo pozorováno u zvířat při podávání 25 mg/kg q8h ve srovnání s podáváním 75 mg/kg q24h, i když celková denní dávka byla při obou režimech shodná. Při všech dávkových režimech hladina CPK dosáhla vrcholu přibližně 1 týden po zahájení léčení a pak i přes pokračující léčení poklesla.

Ošetřovaná zvířata byla utracena přibližně po plynutí jednoho dávkového intervalu po podání poslední dávky a svalová tkáň byla mikrpskopicky vyšetřena na výskyt • φ φφφφ φφ Φφ φ φ φ φ .

- ΙΌ myopatie (viz .'tabulka 1) .

Tabulka 1

	Dávkový	režim
Místo léze*	fyziol. roztok q8h	25 mg/kg q24h	75 mg/kg q2 4h	25 mg/kg q8h
Kosterní svalstvo degenerace myofibril regenerace myofibril	0/24 1/24	3/24 2/24	8/24 1/24	14/24 9/24
Bránice degenerace myofibril	0/4 •	0/4	0/4	1/4
Srdce degenerace myofibril	0/4	0/4	0/4	0/4

* výskyt histopatologických nálezů týkajících se svalů je uveden jako počet postižených míst dělený počtem vyšetřovaných míst. U kosterního svalstva bylo vyšetřeno šest míst u každého ze 4 psů, tedy celkem 24 míst.

Degenerace myofibril se zvýšila přibližně 2 x při režimu 25 mg/kg q8h ve srovnání se 75 mg/kg q24h. Navíc degenerace kosterní svaloviny se zvýšila pětkrát při'25 mg/kg q8h proti 25 mg/kg q24h. Degenerace kosterní svaloviny byla minimální závažnosti a korelovala s 3- ' až 25-násobným zvýšením CPK v séru. V této studii A nebylo pozorováno žádné poškození srdečního svalu.

Údaje zjištěné ve studii A jsou shrnuty v následující tabulce 2.

·· ·· • · · « • · <

• · « • · « ··· · ··

I ···· • · • · • · • · · • ··

- 19 -Tabulka 2

Dávkový režim	Celková denní dávka (mg/kg)	Cmax (μς/ιπΐ)	AUC0-24h (pg*h/ml)	Vrcholová CPK (U/l)	Výs kyt mikroskop. myopatie1
fyziol. roztok q8h	0 .	0	0	265	0/28
25 mg/kg q2 4h	25	190	682	309*	3/28
75 mg/kg q24h	75	540	1840	990	8/28
25 mg/kg q8h	75	238	2526	4000	15/28

* odlehlá data vyloučena ¹ výskyt mikroskopické myopatie (poslední sloupec) je uveden jako počet postižených míst dělený počtem vyšetřovaných míst. V tomto pokusu bylo vyšetřeno sedm míst u každého ze 4 psů, tedy celkem 28 míst.

Kromě toho se zdá, že' toxicita nesouvisí s parametrem AUC₀-24h ani^: s prahovou hodnotou toxicity v plazmě. Zvýšení CPK a výskyt myopatie byly vyšší při 25 mg/kg q8h než při 75 mg/kg q24h i přes nižší C_max. Dále došlo k 5-násobnému zvýšení toxicity vyjádřené výskytem mikroskopických myopatií a k více než 10-násobnému zvýšení hladiny CPK když byla dávka 25 mg/kg podávána 3 x denně ve srovnání s podáním jednou denně i přesto že C_ma;, hladiny byly srovnatelné. Ačkoliv AUC byla pouze 0,37 x vyšší při dávkovém režimu 25 mg/kg q8h ve srovnání s 75 mg/kg q24h, aktivita CPK a výskyt myopatie vzrostly 2 až 4 x.

Účinky na kosterní svalovinu se, bez vztahu k nějaké konkrétní teorii, zdají být v souvislosti s dobou,.po kterou je nízká koncentrace v plazmě a po kterou, může probíhat obnova subklinických poškození myofibril. Na rozdíl od frakcionovaných dávek podání jedné dávky denně poskytuje

4444

44

4 4 4 4

4 4 ·

4 4 4 4

4 4 4

4444 44

4

- 20 delší čas s minimální koncentrací v plazmě, což ponechává delší čas pro reparaci, a vede tudíž k menší toxicitě. Tak např. při dávkovém režimu 25 mg/kg q8h koncentrace v plazmě nikdy nepoklesla pod 27 μ9/ιη1, což je v podstatě základní hladina při tomto režimu. Naproti tomu koncentrace v plazmě při režimu 75 mg/kg q24h se dostala pod tuto koncentraci na asi 12 hodin před podáním další dávky. Toto denní období minimální expozice může vysvětlit, proč režim podávání jedné dávky denně (75 mg/kg q24h je spojen s menší toxicitou než frakcionovaná dávka (25 mg/kg q8h).

Příklad 2

Studie B: Účinek prahové koncentrace v plazmě na toxicitu pro kosterní svalstvo

Pro studium účinku prahové koncentrace v plazmě na toxicitu pro kosterní svalstvo byl psům (4 psí samci ve skupině) podáván fyziologický roztok v dávkovém režimu q8h, daptomycin v dávce 5 mg/kg v režimu q24h (tj . přibližně dávka NOELq24h), a daptomycin 5 mg/kg q8h intravenózně po dobu 20 dnů.

Ustálená hodnota koncentrace daptomycinu v plazmě po 18 dnech podávání byla stanovena pomocí HPLC stejně jako v příkladu 1. Interval podávání q8h představuje 3 poločasy u psu ,(tu2= 2,5 hodiny) a měl by mít minimální důsledky pro ustálenou hodnotu C_max ve srovnání s režimem q24h. Hodnoty C_max byly přibližně shodné při 5 mg/kg q8h a při 5 mg/kg q24h (viz obr. 1, spodní panel, studie B) . Avšak hodnota AUC byla přibližně 3 x vyšší (2,6 x vyšší) při 5 mg/kg q8h ve srovnání s 5 mg/kg q24h (viz tab. 4 a obr. 2, dolní panel).

Hladina CPK v séru byla určována jak bylo popsáno v příkladu 1. Nebyly pozorovány žádné změny v hladině CPK • · · · • · · • · · • · · ·«·· ·· ·· ·· ···· ·· « · · · · • · · · · · • · · · · ·

9· ·· ··

- 21 při 5 mg/kg q24h proti kontrole s fyziologickým roztokem. Naproti tomu hladina CPK při 5 mg/kg q'8h byla zvýšená ve srovnání s 5 mg/kg q24h nebo s kontrolním fyziologickým roztokem. Při režimu 5 mg/kg q8h hladina CPK dosáhla po týdnu podávání daptomycinu vrcholu 3 až.4 x vyššího než je základní hodnota a poté poklesla i přes to, že léčení pokračovalo, což bylo i podobné tomu, co bylo pozorováno ve studii A (viz obr. 1, spodní panel, studie B).

Ošetřovaná zvířata byla utracena přibližně po plynutí jednoho dávkového ' intervalu po podání poslední dávky a svalová tkán byla mikroskopicky vyšetřena na výskyt myopatie stejně jako v příkladu 1 (viz tabulka 3).

Tabulka 3

	Dávkový režim
Místo léze*	Fyziol. roztok q8h	5 mg/kg q24h	5 mg/kg q8h
Kosterní svalstvo degenerace myofibril regenerace myofibril	0/24 0/24	2/24 3/24	11/2 4 18/24
Bránice degenerace myofibril	0/4	1/4	0/4
Srdce degenerace myofibril	0/4	0/4	0/4

* výskyt histopatologických nálezů týkajících se svalů je uveden jako počet postižených míst dělený počtem vyšetřovaných míst. U kosterního svalstva bylo vyšetřeno šest míst u každého ze 4 psů, tedy celkem 24 míst.

toto ···· • to ·· • · · · • · · • · ·· • · to ·«·to to· • « a ·· · • «· · to· ·· «· to · · • · ·· · • * ·· ·

Degenerace myofibril se zvýšila přibližně 4 x při 5 mg/kg q8h ve srovnání se 5 mg/kg q24h. Degenerace kosterní svaloviny byla minimální závažnosti a korelovala s nulovým až 4-násobným zvýšením hladiny CPK. Degenerace myofibril ve studii B.byla mnohem menší než při vyšších dávkách použitých ve studii A. Ve studii B nebyly pozorovány žádné degenerativní účinky na srdečním svalu.

Údaje zjištěné ve studii B jsou shrnuty v následující tabulce 4.

Tabulka 4

Dávkový režim	Celková denní dávka (mg/kg)	Cmax (μς/πΐ)	AUC0-24h (gg*h/ml)	Vrcholová CPK (U/l)	Výskyt mikroskop. myopatie1
fyziol. roztok q8h	0	0	0	150	0/2 8
25 mg/kg q24h	5	58	180	150	3/28
25 mg/kg q8h	15	58	412	500	11/28

¹ výskyt mikroskopické myopatie (poslední sloupec) je uveden jako počet postižených míst dělený počtem vyšetřovaných míst. V tomto pokusu bylo vyšetřeno sedm míst u každého ze 4 psů, tedy celkem 28 míst.

Při dávkovém intervalu q8h je hodnota NOEL přibližně 5 mg/kg. Taková NOELq8h nevede ke změnám hladiny CPK a jen k velmi malým histopatologickým známkám toxicity pro kosterní svalstvo. Avšak tyto pokusy ukázaly, že NOELq24h nedefinuje prahovou koncentraci toxicity v plazmě,' neboť podávání každých 8 hodin (tj . režim 5 mg/kg q8h) vedlo ke zjevné svalové toxicitě dle zvýšení CPK a mikroskopické myopatie, i když C_max byla podobná jako při režimu 5 mg/kg q24h.

··

9 9 9 • · · • · «4 • 9 9

9999 «· «999 • · • 9 » · 9 • 9 ·· ··

9 « · • · • 4 ··

- 23 Toxicita zřejmě souvisí s délkou období, kdy je koncentrace v plazmě pod určitou hodnotou. Tak např. doba, kdy byla koncentrace pod hodnotou 10 μς/πιΐ byla 6 hodin při . režimu 5 mg/kg q8h, naproti tomu byla 18 hodin při režimu 5 mg/kg_ q24h (viz obr. 1 dolní panel) . Z těchto výsledků vyplývá, že vrcholová koncentrace daptomycinu v plazmě, která není spojena s pozorovatelnou toxicitou pro kosterní svalstvo, je závislá na frekvenci dávek.

Příklad 3

Pro studium účinku C_max kombinace quinupristin/dalfopristin na toxicitu pro. kosterní svalstvo byl psům (4 psí samci ve skupině) podáván fyziologický.roztok v dávkovém režimu q8h, quinupristin/dalfopristin v dávce 25 mg/kg v režimu' q24h), quinupristin/dalfópristin 75 mg/kg q24h a quinupristin/dalfopristin 25 mg/kg q8h intravenózně po dobu 20 dnů. .

Ustálená hodnota koncentrace quinupristin/dalfopristin v plazmě po 18 dnech podávání byla stanovena pomocí HPLC stejně jako v příkladu 1. Hodnoty C_max a AUC byly měřeny stejně jako v příkladu 1 pro 25 mg/kg q8h, 25 mg/kg q24h a 75 mg/kg q24h. Podobně hladiny CPK a výskyt svalových histopatologických nálezů byly určovány.jako v příkladu 1 pro 25 mg/kg q8h, 25 mg/kg q24h a 75 mg/kg q24h. U kosterního svalstva bylo vyšetřeno' 6 míst u každého ze ' 4 psů, čili celkem 24 míst. Když se u žádného dávkového režimu nepozoruje mikroskopická myopatie nebo zvýšená hladina CPK, je možné dávky zvýšit. Tak např. je možné .stanovit C_max a AUC pro mg/kg q8h, 50 mg/kg q24h a 150 mg/kg q24h.

Dávkový režim mg/kg quinupristin/dalfopristin q8h podle očekávání kombinace vedl, při srovnání s režimem 75 mg/kg quinupristin/dalfopristin q24h,

4 4 4 ·

- 24 ke zvýšené toxicitě pro svalstvo, jak ukázala zvýšená hladina CPK a/nebo vyšší výskyt mikroskopické, svalové myopatie. Avšak očekává se, že hodnota C_max je vyšší při 75 mg/kg q24h než C_max při 25 mg/kg q8h, což vede k vyšší účinnosti při dávkovém režimu 75 mg/kg quinupristin/dalfopristin q24h než při režimu 25 mg/kg q8h.

Příklad 4

Pro studium otázky, zda zvětšený dávkový interval by mohl u pacientů zabránit dočasné svalové toxicitě, byl daptomycin podáván intravenózně hospitalizovaným dospělým pacientům se závažnou bekterémií způsobenou gram-pozitivními baktériemi nebo s různými infekcemi gram-pozitivním baktériemi, které byly rezistentní k vancomycinu, nebo pacientům, kteří byly refrakterní nebo u nich léčba dosavadním známým způsobem byla kontraindikována. Pacienti byli léčeni po dobu 7 až 21 dnů. Hladiny CPK v séru byly stanoveny před prvním podáním antibiotika a pak obden po prvních sedm dní léčení a pak každý den.

Výsledky ukázaly, že podávání daptomycinu 8 pacientům při dávce 4 mg/kg jednou za 24 hodin nebo 9 pacientům v dávce 6 mg/kg jednou za 24 hodin nevedlo ke zvýšení hladiny CPK v séru nad hodnotu normálního rozmezí 20 až 198 U/l) u valné většiny pacientů (viz tab. 5) . Kromě toho u několika pacientů, u kterých došlo ke zvýšení hladiny CPK nad normální hodnotu, toto zvýšení nebylo v souvislosti s léčením daptomycinem. Žádný z pacientů netrpěl žádným projevem svalové bolesti nebo ochablosti a všichni pacienti byli schopni dokončit celou léčbu daptomycinem. Podobně léčení třech pacientů podáváním počáteční dávky 6 mg/kg, po které následovalo podávání dávky 3 mg/kg jedenkrát za 12 hodin, nevedlo ke zvýšení hladiny CPK nad normální hodnotu.

« · • · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · •« · · · · ·

- 25 Tabulka 5

6 mg/kg q24h
Paci- ent	základní hladina před podáním dávky	Rozmezí CPK1 v průběhu léč Minimum	pozorované ení Maximum	Celkový počet pacientů s předpokládaným nežádoucím účinkem na kosterní svalstvo2/celkový hodnocený počet
1	<18	<18	194'	0/9
2	129	54	140
3	NA	<18	56
4	35	<18	43
5	<18	<18	<18
6	44	<18	44
7	11	6	101
8	25	8	25
9	284	171	*1324
4 mg/kg q24h
1	43	33	59	0/8
2	18	18	35
3	25	19	212
4	44	<18	48
5	144	<18	144
6	. 23	20	36
7	37	32	369**
8	<18	<18	26
6 mg/kg následováno 3 mg/kg ql2h
' 1	78	7 8	137	.0/3
2	29	<18	49
3	<18	<18	34

Normální rozmezí CPK je 20 až 192, detekovatelná hladina je

18'.

• 4.4 · • · · »··· · 4444 44 44 04 44

- 26 ² CPK vyšší než horní hranice normálu (192 U/l) a s doprovázejícími klinickými příznaky bolesti a/nebo ochablosti nebo CPK vyšší než horní hranice normálu (192 U/l) bez doprovázejících klinických příznaků bolesti a/nebo. ochablosti a bez známé příčiny pro zvýšenou hladinu CPK * Zvýšení hladiny CPK nastalo po první dávce, v průběhu pokračujícího léčení daptomycinem poklesla CPK na bazální hodnotu. Pacient byl'současně léčen steroidy..

** Hodnoty se objevily po 13. dávce a ,v průběhu pokračujícího léčení daptomycinem poklesly na bazální hodnotu

Příklad 5

Pacientům byly podávány různé dávky daptomycinu při různých dávkových režimech. Daptomycin byl podáván intravenózně dospělým pacientům se závažnou bakterémií způsobenou gram-pozitivním baktériemi nebo s různými infekcemi' gram-pozitivním baktériemi, které byly rezistentní k vancomycinu, nebo pacientům, kteří byly refrakterní nebo byla u nich léčba dosavadním známým způsobem byla kontraindikována. Pacienti byli léčeni po dobu 7 až 14 dnů. Léčení bylo případně prodlouženo na 28 až 56 dnů. Různé dávky daptomycinu byly podávány v režimu jedenkrát za 24 hodin, jedenkrát za 48 hodin, jedenkrát za 72 hodin, jedenkrát za 96 hodin a jedenkrát za týden. Intervaly ležící mezi uvedenými nebo kratší mohly být také použity. Dávky, které byly použity, byly 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 a 25 mg/kg. Mohou se použít i dávky ležící mezi uvedenými, nebo dávky nižší i vyšší než uvedené dávky. Účinnost léčení byla posuzována podle jednoho nebo více z následujících kritérií: eradikace nebo snížené koncentrace gram-pozitivních baktérií v plazmě, a sice těch, které byl zjištěny mikrobiologickým vyšetřením při zahájení studie,, čas ve dnech do vymizení

9999 ··«· 99

- 27 bakteriální infekce nebo zlepšení infekce, vymizení nebo zlepšení klinických příznaků zjištěných při zahájení studie, míra přežívání po 3 až 4 týdnech po poslední dávce antibiotika. Dávka a dávkový interval jsou účinné, když je splněno^ alespoň jedno výše uvedené kritérium. Hladina CPK v séru byla stanovena před podáním první dávky antibiotika a' pak byla určena každý druhý den v průběhu prvních sedmi dnů léčení a pak každý den. Dávka a interval jsou považovány za bezpečné, když nevedly k významnému zvýšení hladiny CPK v séru nad normální hladinu nebo když nezpůsobily bolest nebo ochablost kosterního svalstva.

Příklad 6

V tomto příkladu byly užity postupy v podstatě shodné s příkladem 5, s výjimkou toho, že místo daptomycinu byla podávána kombinace quinupristin/dalfopristin a dávky byly v rozmezí 7,5 až 30 mg/kg při režimu q24h. Dávky, který byly užity: 7,5, 10, 12, 14, 16, 18,. 20, 22, 24, 26, 28 a 30 mg/kg. Mohly se užít i dávky menší nebo větší než uvedené nebo ležící mezi uvedenými dávkami.

Všechny citované publikace a patentové přihlášky jsou formou odkazu vloženy do předkládané přihlášky, jak u nich bylo vždy specificky uvedeno. Příklady popisují z důvodu lepšího vysvětlení a pochopení některá provedení vynálezu, avšak odborníkovi je zřejmé, že vynález lze do jisté míry modifikovat v rámci předložené vynálezecké myšlenky.

4 4

4

7/ • 4 4444

4 4

4 4 4

4 4 4 « 4 4

- χο*4·

Claims (4)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Farmaceutický přípravek vyznačující setím, že obsahuje jednotlivou dávku daptomycinu a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž jednotlivá dávka je 7 až 75 mg/kg a je formulována pro opakované podávání pacientovi v dávkovém intervalu jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden.
2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dávka je podávána perorálně, subkutánně nebo intravenózně.

   3 . Farmaceutický' i přípravek c i se podle tím, že nároku dávka je 1 7 až v y z n a č u 25 mg/kg. j 4 . Farmaceutický přípravek podle nároku 1 v y z n a č u j i c i se tím, že dávka j e 7 až

   12 mg/kg.

   5. Farmaceutický přípravek v yznačující se tí m, že obsahuje jednotlivou dávku kombinace quinupristin/dalfopristin a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž jednotlivá dávka je 10 až 30 mg/kg a je formulována pro opakované podávání pacientovi v dávkovém intervalu jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za .týden.

   6. Použití lipoproteinového antibiotika pro výrobu léku pro léčení bakteriální infekce u pacienta, který takové léčení potřebuje, přičemž dávka lipopeptidového antibiotika je
3. 3 až 7 5 mg/kg a je opakovaně podávána ' v dávkovém intervalu jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden.

   φ · φφ φ * ·· φ · « · » * φ φ ·

   9 9 9 9 9 9 • · · Φ 9 · Φ

   Φ 9 9 9 9 · « • ΦΦΦ Φ· Φ Φ '· · ί ϊ «· φ

   7. Použití podle nároku 6, kde dávkový interval je jedenkrát za 24 hodin, 48 hodin, 72 hodin nebo 96 hodin.

   8. Použití podle nároku 6, kde lipopeptidové antibiotikum je vybráno ze skupiny obsahující daptomycin, derivát daptomycinu, A54145 a derivát A54145.

   9. Použití podle nároku 8, kde lipopeptidové antibiotikum je daptomycin.

   10. Použití podle nároku 9, kde dávka je 3 až 12 mg/kg.

   11. Použití podle nároku 10, kde dávka je 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 mg/kg.

   12. Použití podle nároku 9, kde dávka je 10 až 25 mg/kg.

   13. Použití podle nároku 12, kde dávka je 10, '11, 12, 13, 14, 15, 16, 20 nebo 25 mg/kg.

   14. Použití podle nároku 7, obsahující navíc použití antibiotika odlišného^; od lipopeptidového antibiotika pro výrobu léku pro léčení bakteriální infekce u pacienta.

   15. Použití podle nároku 14, kde lipopeptidové antibiotikum je daptomycin.

   16.Použití podle nároku 14 nebo 15, kde antibiotikum je vybráno léčiva, aminoglykosidy, chloramfenikol, clindamycin, ze skupiny obsahující peniciliny a příbuzná carbapenemy, cefalosporiny a příbuzná léčiva, bacitracin, gramicidin, mupirocin, sodiumfusidát, novobiocin, thiamfenikol, makrolidy, lincomycin, polymyxiny,
4. 4, ·

   0 0 0-0 0 ·

   4 · · 4 444 0

   44 00 00 <

   - 30 vancomycm, agens jako kombinace, rifamyciny, spektinomycin, tetracykliny, teicoplanin, streptograminy, anti-folátová např. sulfonamidy, trimethoprim a jeho pyrimethamin, syntetická antibakteriální agens jako např.

   nit.rofurany, methenaminmandelát a methenaminhippurát, nitroimidazoly, chinolony, fluorochinolony, isoniazid, ethambutol, pyrazinamid, paraaminosalicylová kyselina (PAS), cykloserin,' capreomycin, ethionamid, prothionamid, thiacetazon a viomycin.

   17.Použití podle nároku 14 nebo 15, kde antibiotikum, je vybráno ze skupiny obsahující imipenen, amikacin, netilmícin, fosfomycin, gentamicin a teicoplanin.

   18. Použití podle nároku 14 nebo 15, kde dávka je perorální, subkutánní nebo intravenózní dávka.

   19. Použití daptomycinu podle nároku 9, kde dávkový interval je jedenkrát za 24 hodin.

   20. Použití podle nároku 19, kde dávka je 3 až 12 mg/kg.

   21. Použití podle nároku 20, kde dávka je 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,

   10, 11 nebo 12 mg/kg.

   22. Použití podle nároku 19, kde dávka je 10 až 25 mg/kg.

   23. Použití podle nároku 22, kde dávka je 10, 11, 12, 13, 14,

   15, 16, 20 nebo 25 mg/kg.

   24. Použití podle nároku 19, kde dávka je 25 až 75 mg/kg.

   25. Použití podle nároku 14, kde dávka je 25, 50 nebo

   75 mg/kg.

   » · • 4 • ·

   4 « 4

   144 4 ··

   4 · 4 4 4 • 4 • 4 4 · ·

   4 4 '4 4 4 ·

   4 4 4 · 4 4

   44 44 44

   - 31 26.Použití podle nároku 21, kde dávka je 4 mg/kg.

   27.Použití podle nároku 21, kde dávka je 6 mg/kg.

   28.Použití podle nároku 21, kde dávka je 8 mg/kg.

   29.Použití podle nároku 21, kde dávka je 10 mg/kg.

   30.Použití podle kteréhokoliv z nároků 6, 9 nebo 19, kde dávka je perorální, subkutánní nebo intravenózní dávka.

   31.Použití po dobu podle nároku 9 nebo 3 dnů až 6 měsíců. 19, kde daptomycin je podáván 32.Použití po dobu podle nároku 9 nebo 7 až 28 dnů. 19, kde daptomycin je podáván 33.Použití po dobu podle nároku 9 nebo 7 až 14 dnů. 19, kde daptomycin je podáván 34.Použití kombinace quinupristin/dalfopristin pro výrobu

   léku pro léčení bakteriální infekce u pacienta, který takové léčení potřebuje, přičemž dávka lipopeptidového antibiotika je 7,5 až 30 mg/kg a je opakovaně ' podávána v dávkovém intervalu jedenkrát za 24 hodin až jedenkrát za týden.

   35. Použití podle nároku 34, kde dávkový interval je jedenkrát za 24 hodin, 48 hodin, 72 hodin nebo 96 hodin.

   36. Použití podle nároku 34, kde dávka je 7,5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 nebo 30 mg/kg.