EA007713B1 - Ассоциации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом - Google Patents
Ассоциации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом Download PDFInfo
- Publication number
- EA007713B1 EA007713B1 EA200300214A EA200300214A EA007713B1 EA 007713 B1 EA007713 B1 EA 007713B1 EA 200300214 A EA200300214 A EA 200300214A EA 200300214 A EA200300214 A EA 200300214A EA 007713 B1 EA007713 B1 EA 007713B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- quinupristine
- cefpirome
- dalphopristine
- association
- cases
- Prior art date
Links
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 4o8o7q7iu4 Chemical class C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 108010063483 Streptogramin Group A Proteins 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RKTNPKZEPLCLSF-GNERTXCBSA-N OS([O-])(=O)=O.N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 RKTNPKZEPLCLSF-GNERTXCBSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108010063479 Streptogramin Group B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002838 cefpirome sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thyristors (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Ассоциации, обладающие синергизмом действия, отличающиеся тем, что они состоят из комбинации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом, а также содержащие их композиции и наборы.
Description
Настоящее изобретение относится к ассоциациям хинупристина и дальфопристина с цефпиромом, которые обладают синергическим действием, как бактериостатическим, так и бактерицидным.
Настоящее изобретение относится также к пригодным для инъекций фармацевтическим композициям для парентерального введения хинупристина и дальфопристина в сочетании с цефпиромом, а также к наборам, содержащим активные начала, входящие в состав ассоциации по изобретению.
В европейском патенте ЕР 248703 описываются производные' стрептограминов группы В общей формулы
Более детально производные' стрептограминов группы А описаны в европейском патенте ЕР 191662.
Хинупристин, производное пристинамицина I (стрептограмин группы В), и дальфопристин, производное пристинамицина II (стрептограмин группы А), входят в состав 8упеге1й®:
8упеге1й® (хинупристин/дальфопристин) в соотношении 30/70 пригоден для инъекций и эффективен в отношении большей части грам-положительных возбудителей, в частности 81арЕу1ососсиз аигеиз, резистентных к метициллину (МКБА), 81арЕу1ососсиз аигеиз Масго1Ме-Етсозат1йе-81гер1одгатте В чувствительных (МБ8В) и Еп1егососсиз 1аесшш, резистентных к ванкомицину (УКЕЕ). Его антибактериальная активность, в частности по отношению к возбудителям, резистентным к ванкомицину, упоминается в многочисленных публикациях [ТЕе Аппа1з о!’ РЕагшасо1Еегару, 29, 1022-1026 (1995); М1сгоЫа1 Огни гез1з1апсе, 1, 223-224 (1995); Ап11т1сгоЫа1 АдечПз СЕешо1Еег., 39, 1419-1424 (1995)]. Однако 8упегсМ теряет свою бактерицидную активность в отношении стафилококков структурно резистентных к антибиотикам группы Масго11йе-Етсозат1йе-81гер1о§гаште В (МБ8В чувствительные).
В международной заявке АО 98/22107 описывается получение стабилизированных фармацевтических композиций, содержащих комбинацию хинупристин/дальфопристин в виде соли, получаемой добавлением метансульфоновой или хлористо-водородной кислоты, по меньшей мере, в стехиометрических количествах при рН в пределах от 3,5 до 5.
В условиях стационара некоторые бактерии (например МК.8А С-МБ8В резистентные) могут поставить под сомнение эффективность комбинации хинупристин/дальфопристин, если в очаге инфекции не имеется достаточных концентраций дальфопристина. Одним из средств для решения этой проблемы было применение возрастающего количества доз хинупристин/дальфопристина в течение 24-часового периода или использование системы непрерывной перфузии.
Цефпиром: сульфат (2)-7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиминоацетамидо]-3-(1-пиридиниометил)
- 1 007713
3-цефем-4-карбоновой кислоты [МагИи6а1е, 32'1 сбШоп. Ка1Ыееи Рагби Еб.| является β-лактамом из класса цефалоспоринов 4-ого поколения. обладающим высокой активностью на резистентных к метициллину 81арбу1ососси8 ашсик (МК8А) по сравнению с другими соединениями этого класса. Обычно его применяют парентеральным способом. используя внутривенные инъекции в течение 3-5 мин. или с помощью перфузии длительностью от 20 до 30 мин при дозах цефпиром-сульфата от 1 до 2 г за 12 ч в зависимости от тяжести инфекции. Препарат в особенности показан при лечении инфекций мочевыводящих путей. дыхательных путей. кожных инфекций. а также при лечении септицемий и инфекций у иммунодепрессивных больных.
В настоящей работе обнаружено. и это является предметом изобретения. что комбинации хинупристин/ дальфопристин с цефпиромом могут представлять особый интерес для лечения инфекций. очень трудных для лечения или опасных для жизни больного. и которые требуют быстрой и эффективной бактерицидной активности. как это имеет место в случае комбинаций. проявляющих синергизм при действии на бактерии.
Синергизм приводит к значительно более мощному эффекту и может. например. позволить понизить концентрацию хинупристин/дальфопристина или цефпирома или же увеличить интервал введения доз. необходимых для ингибирования или подавления названной бактерии (в особенности в отношении мультирезистентных стафилококков. в частности штаммов. резистентных к метициллину). Синергизм может также позволить лечить инфекции. на которые каждое из вводимых активных начал в случае монотерапии не оказало бы никакого воздействия.
8уиегсгб® (хинупристин/дальфопристин. далее Х-Д) и цефпиром были протестированы отдельно на экспериментальных эндокардитах у крысы. вызванных МКБА С-МЬ8В резистентными.
Ни один из препаратов не проявил эффекта на изученных микроорганизмах ίη νίνο в случае монотерапии. В то же время ассоциация хинупристин/дальфопристин с цефпиромом эффективна на более чем 90% подвергнутых лечению крысах.
Ассоциация хинупристин/дальфопристин с цефпиромом представляет особый интерес в связи с тем. что она может стать прекрасным средством для больных. которым необходимо одновременное лечение от грамположительных и грамотрицательных возбудителей.
Экспериментальное определение
Материалы и методы.
Ниже описаны испытания. проведенные ίη νίΐτο и ίη νίνο на животных.
Тестируемыми микроорганизмами являются 2 клинических изолята МКБА С-МЬ8В резистентных: штаммы А\У7 и Р8. предварительно охарактеризованные ίη νίίτο и ίη νίνο на экспериментальном эндокардите у крысы.
Исследование ίη νίΐτο и определение МИК (минимальных ингибирующих концентраций) проводится на культурах на агаровых планшетах [А^тишЬ. АдеШк СЬетοΐЬе^.. 39. 141901424 (1995)].
Для исследования экспериментального эндокардита крысы-самки ^г§1аг весом 200 г с аортальной вегетацией [введенной по методу. описанному НегагеЕ е1 а1.. 1п1сс1. Iттиηο1.. 37. 127-31 (1982)] были инфицированы прививочным материалом 105 СРИ/мл тестируемого организма. что соответствует 10кратному минимуму прививочного материала. необходимого для развития эндокардита у. по меньшей мере. 90% не подвергнутых лечению контрольных животных.
Лечение начинают через 12 ч после бактериального заражения и проводят в течение 5 суток. Антибиотики вводят с помощью постоянного внутривенного катетера. используя программируемый насос (ротре 44; Нагуагб АррагаЩк 1ис.). по методу. описанному в Аηΐ^т^с^οЬ^а1 СЬетοΐЬе^.. 39. 141901424 (1995). Проводимое лечение моделирует кинетику у человека. обусловленную внутривенным введением 7 мг/кг дальфопристин/хинупристина каждые 12 ч или 2 г цефпирома. вводимого внутривенно каждые 12 ч. Сравнительно низкая дозировка дальфопристин/хинупристина была выбрана с той целью. чтобы доказать существование в определенных случаях синергизма с цефпиромом.
Перед проведением опытов с лечением моделирование кинетики человека на крысах для ассоциации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом проводят на катетеризованных. но не инфицированных животных. В этих предварительных опытах каждая точка на фармакокинетической кривой является средним значением (± стандартное отклонение) концентраций. измеренных на 6 разных крысах. Концентрации в сыворотке измеряют с помощью биопробы (использование М^с^οсοсси8 1и1еи8 для дальфопристин/хинупристина и ВасШик киЬббк АТСС 6633 для цефпирома).
Концентрации дальфопристин/хинупристина в сыворотке крыс через 1 ч после начала лечения составляют 5 мг/л и постепенно уменьшаются до неопределяемых концентраций через 6 ч. Концентрации цефпирома в сыворотке крыс спустя 5 мин после начала лечения составляют 160.6 ± 19.7 мг/л и постепенно уменьшаются до 2.2 ± 1.4 мг/л через 12 ч. Эти значения соответствуют терапевтическим уровням для этих активных начал. наблюдаемым у человека. При этом в течение каждого опыта с лечением эти концентрации контролируют у трех произвольно взятых крыс в каждый контрольный для измерения фармакокинетики момент времени.
Контрольных крыс забивают в начале лечения. а крыс. подвергнутых лечению. забивают через 24 ч после последнего введения антибиотика. Бактериальную плотность в вегетативных органах определяют после иссечения вегетативных органов в стерильных условиях. взвешивания. гомогенизации в 1 мл соле
- 2 007713 вого раствора с последующим разбавлением раствора (серией разведений) и помещением его на планшеты для подсчета колоний. Число колоний на планшетах определяют в порядке возрастания через 48 ч инкубации при 35°С. Бактериальные плотности в вегетативных органах выражают в 1д КОЕ/г ткани. Нижний предел определения равен >2 1д КОЕ/г ткани. Проверяют также возможность возникновения резистентности. Средние бактериальные плотности в вегетативных органах разных групп сравнивают по методу Кти8ка1-^а1118, дополненному методом Οιιηη. Различия считают значимыми при Р <0,05.
Результаты.
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) дальфопристин/хинупристина на штаммах А\\'7 и Р8 бактерий МК8Л равны 0,5 мг/л для каждого из штаммов, а МИК для цефпирома соответственно 4 мг/л на А\\'7 и 2 мг/л на Р8.
Бактериальные популяции штаммов А\\'7 и Р8 бактерий МК8А могут расти на планшетах, содержащих до 60 мг/л цефпирома. После добавления на планшеты субингибирующих концентраций (1/4 МИК - концентрация неэффективная) комбинации дальфопристин/хинупристин обнаруживают, что штамм А\\'7 не может расти на планшетах, содержащих концентрации > 5 мг/л цефпирома, и что штамм Р8 не может расти на планшетах, содержащих концентрации > 15 мг/л цефпирома.
Приведенная ниже в приложении фиг. 1 иллюстрирует этот синергизм действия.
Исследования ΐη νίνο при экспериментальном эндокардите крысы также позволили подтвердить этот синергизм.
Приведенная ниже в приложении фиг. 2 показывает, что ни дальфопристин/хинупристин, ни цефпиром при монотерапии не проявляют значительной эффективности в отношении аортальных эндокардитов, вызванных штаммами А\\'7 и Р8 бактерий МК8А (Р > 0,5), в то время как ассоциация дальфопристин/хинупристин с цефпиромом проявила значительную эффективность (Р < 0,05) на каждом из штаммов (1д СРИ/г вегетации < 2 в более чем 80% случаев), как это показано также в приведенных ниже таблицах.
| МК8А АА'7 | |||||
| Контроль | Цефпиром | • ЗупегсШ | Дальфопристин/ хинупристин | ||
| 1д КОЕ/г | 7,2-8,6 в | >8,7 в | 38% | >7,2 в | <2 в 80% |
| вегетации | 100% | случаев | 100% | случаев и | |
| случаев | приблизительно | случаев, | 3,5-4,6 в 20% | ||
| 3,5 в | 25% | в том | случаев | ||
| случаев | числе Ц9 | ||||
| <2 в | 25% | в #70% | |||
| случаев | случаев |
МК8А Р8
| Контроль | Цефпиром | ЗупегсЫ | дальфопристин/ хинупристин | |
| 1д КОЕ/г | >7,5 в | 8,7-9 в #22% | >8,4 в | <2 в #80% |
| вегетации | 100% | случаев | 100% | случаев и |
| случаев | 5,4-6,3 в #22% | случаев | 3,6-4,4 в #18% | |
| случаев | случаев | |||
| <2 | ||||
| (незначительно) | ||||
| в #55% случаев |
По этой причине лечение такой ассоциацией позволяет, с одной стороны, достигать эффективности, не достижимой при монотерапии, и/или, с другой стороны, позволяет использовать более низкие дозы ассоциированных препаратов или более длительные интервалы между применениями, достигая при этом более высокой эффективности (бактериостатической и бактерицидной) по сравнению с эффективностью, достигаемой при монотерапии. В частности, в случае тяжелых инфекций (например, эндокардитов) синергизм дает возможность использовать цефпиром в обычных дозах, в то время как в отсутствие синергической ассоциации, чтобы добиться эффективности, было бы необходимо увеличивать дозы до такого
- 3 007713 уровня, при котором применение цефпирома было бы не приемлемо.
Назначаемые больным дозы активного начала (8уиетс16®: комбинация дальфопристин + хинупристин) составляют от 5 до 15 мг/кг каждые 12 ч, но обычно предпочтительны дозы от 5 до 7,5 мг/кг каждые 8 ч.
Назначаемые больным дозы цефпирома обычно составляют либо от 2 до 4 г в сутки в виде 2 перфузий, либо 2 прямых внутривенных инъекций, либо от 1 до 2 г каждые 12 ч в зависимости от тяжести инфекции.
В названных выше ассоциациях комбинации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом могут с успехом быть использованы для лечения больных с использованием непрерывной инъекции или путем нескольких введений. Выбираемые дозы зависят от подлежащей излечению бактериальной инфекции и достигаемого синергического эффекта.
В том случае, когда благодаря ассоциации синергизм позволяет добиваться эффекта на возбудителях, на которые невозможно было бы воздействовать с помощью монотерапии, используя то или другое из активных начал, ассоциированные дозы могут быть выбраны в интервале доз, обычно используемых при монотерапии, и в некоторых случаях из более низких доз в зависимости от природы инфекции. В частности, суточные дозы дальфопристин/хинупристина лежат в пределах от 15 до 30 или 60 мг/кг или в пределах от 10 до 30 или 60 мг/кг в виде отдельных разовых доз или в виде непрерывной инъекции, а суточные дозы цефпирома - от 2 до 4 г в виде 2 перфузий или 2 прямых внутривенных инъекций.
В том случае, когда благодаря ассоциации синергизм позволяет лечить бактериальные инфекции при более низких дозах дальфопристин/хинупристина и цефпирома, т. е. с меньшим риском побочных эффектов (например, в случае возбудителей, обладающих меньшей резистентностью), ассоциированные дозы дальфопристин/хинупристина и цефпирома могут быть выбраны в интервале, пониженном по сравнению с максимальной дозой, используемой при монотерапии. В частности, дозы дальфопристин/хинупристина лежат пределах от 10 до 22,5 и максимально до 30 мг/кг в виде отдельных разовых доз или в виде непрерывной инъекции и дозы цефпирома - от 2 до 4 г в виде 2 перфузий или 2 прямых внутривенных инъекций.
Естественно, что ассоциации могут быть введены несколькими способами, такими как одновременное совместное введение, последовательное введение с отсрочкой во времени или введение через многоходные (многоканальные) катетеры.
Составы дальфопристин/хинупристин для лечения представлены в жидкой, лиофилизованных или замороженных формах.
Лиофилизованные композиции могут быть непосредственно перед применением переведены в воду для инъецируемого препарата (дип) или в любую другую совместимую среду для инъекций, в частности глюкозную среду (например, 5%-ный водный раствор глюкозы), или, не ограничивая изобретения, в декстрановые растворы, растворы поливинилпирролидона или растворы полисорбата 80. Согласно одному из предпочтительных вариантов изобретения, составы переводят в раствор через промежуточный концентрированный раствор (от 50 до 250 мг/мл, предпочтительно приблизительно 100 мг/мл), называемый далее «концентратом», который непосредственно перед применением разбавляют описанной выше средой для инъекций с целью введения в перфузионной форме. Можно также забирать лиофилизат водой дип, затем разбавлять полученный таким образом концентрат выбранной инъецируемой средой.
Фармацевтические композиции могут быть заморожены, исходя из первоначально приготовленных растворов (от 5 до 250 мг/мл) или исходя из предварительно разбавленных растворов (например, для приготовления замороженных пакетов). Их размораживают непосредственно перед применением и затем, если это необходимо, разбавляют. Растворы в жидком состоянии содержат от 5 до 250 мг/мл активного начала. Их разбавляют непосредственно перед применением до концентраций в пределах от 0,5 до 10 мг/мл.
Согласно изобретению составы дальфопристин/хинупристина, в случае необходимости, в виде концентрированного раствора или в виде разбавленного раствора, могут быть ассоциированы с цефпиромом непосредственно перед инъекцией с целью их совместного применения. Ассоциация может быть реализована в виде двух пакетов для перфузии, в одном из которых находится дальфопристин/хинупристин в своей среде для инъекций, а в другом находится раствор цефпирома, или путем использования двух шприцов, в одном из которых находится дальфопристин/хинупристин, а в другом находится раствор цефпирома, или же, в альтернативном варианте, ассоциация может быть реализована путем использования одного из активных начал в пакете для перфузии, а другого - в шприце.
Разумеется, использование наборов для состава дальфопристин/хинупристина с цефпиромом также входит в рамки настоящего изобретения.
Приемлема любая форма наборов, в частности, например, формы двойных флаконов, формы пакетов для перфузии, содержащих активные начала, формы в виде пакета для перфузии, в котором находится одно из активных начал, и флакона или ампулы, в котором находится другое активное начало, одного или нескольких флаконов, в которых находится одно из активных начал (например, лиофилизата дальфопристин/хинупристина), и флакона или ампулы, в котором находится другое активное начало. Устройства типа шприца с двойным отделением также могут оказаться весьма подходящими.
Разумеется, настоящее изобретение может быть также применено к другим производным пристинамицина, например, к производным, описанным в европейских патентах ЕР 133097, ЕР 135410, ЕР 191662, ЕР 248703, АО 99/43699 и АО 99/05165.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Ассоциация, обладающая синергизмом действия, отличающаяся тем, что она состоит из комбинации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом.
- 2. Применение комбинации дальфопристин/хинупристин для совместного введения с цефпиромом в момент инъекции в целях лечения бактериальных инфекций.
- 3. Применение по п.2, где состав составлен для внутривенного введения.
- 4. Ассоциации по п.1, отличающиеся тем, что дальфопристин/хинупристин и цефпиром вводят одновременно или последовательно.
- 5. Набор для ассоциации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом.
- 6. Набор по п.5, отличающийся тем, что он предназначен для парентерального введения.
- 7. Набор по п.6, отличающийся тем, что он выполнен в виде двойных флаконов, пакетов для перфузии, в которых находятся активные начала; одного пакета для перфузии, в котором находится одно из активных начал, и одного флакона или ампулы, в которых находится другое активное начало; одного или нескольких флаконов, в которых находится одно из активных начал, и флакона или ампулы, в которых находится другое активное начало; или в виде шприца с двойным отделением.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0010245A FR2812549B1 (fr) | 2000-08-03 | 2000-08-03 | Associations dalfopristine/quinupristine avec le cefpirome |
| PCT/FR2001/002520 WO2002011751A2 (fr) | 2000-08-03 | 2001-08-02 | Associations dalfopristine/quinupristine avec le cefpirome |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300214A1 EA200300214A1 (ru) | 2003-06-26 |
| EA007713B1 true EA007713B1 (ru) | 2006-12-29 |
Family
ID=8853264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300214A EA007713B1 (ru) | 2000-08-03 | 2001-08-02 | Ассоциации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7005416B2 (ru) |
| EP (1) | EP1313500B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004505926A (ru) |
| KR (1) | KR100808715B1 (ru) |
| CN (1) | CN1256982C (ru) |
| AR (1) | AR033992A1 (ru) |
| AT (1) | ATE279204T1 (ru) |
| AU (2) | AU2001284095B2 (ru) |
| BR (1) | BR0112897A (ru) |
| CA (1) | CA2418023A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2003290A3 (ru) |
| DE (1) | DE60106463T2 (ru) |
| DK (1) | DK1313500T3 (ru) |
| EA (1) | EA007713B1 (ru) |
| ES (1) | ES2230358T3 (ru) |
| FR (1) | FR2812549B1 (ru) |
| HU (1) | HU227455B1 (ru) |
| IL (1) | IL154237A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03000959A (ru) |
| NO (1) | NO20030483D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ523982A (ru) |
| PE (1) | PE20020264A1 (ru) |
| PL (1) | PL204278B1 (ru) |
| PT (1) | PT1313500E (ru) |
| SK (1) | SK1202003A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN01116A1 (ru) |
| WO (1) | WO2002011751A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200300903B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107420042B (zh) * | 2017-09-25 | 2023-03-31 | 中国地质大学（武汉） | 一种基于六自由度并联机构的海底钻机自动调平系统 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0867676A (ja) * | 1994-03-30 | 1996-03-12 | Eisai Kagaku Kk | 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体 |
| US5464616A (en) * | 1994-08-04 | 1995-11-07 | Synphar Laboratories, Ind. | 6β-substituted penicillanic acids as beta-lactamase inhibitors |
| US5686441A (en) * | 1995-08-04 | 1997-11-11 | Syphar Laboratories, Inc. | Penam sulfones as β-lactamase inhibitors |
| FR2755857B1 (fr) * | 1996-11-19 | 1998-12-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation |
| US6187746B1 (en) * | 1997-12-16 | 2001-02-13 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Pharmaceutical compositions based on dalfopristine and on quinupristine, and preparation thereof |
| US6465428B1 (en) * | 1999-08-27 | 2002-10-15 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical combinations based on dalfopristine and quinupristine, and on cefepime |
-
2000
- 2000-08-03 FR FR0010245A patent/FR2812549B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-26 PE PE2001000759A patent/PE20020264A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-01 AR ARP010103684A patent/AR033992A1/es unknown
- 2001-08-01 TN TNTNSN01116A patent/TNSN01116A1/fr unknown
- 2001-08-02 PT PT01963045T patent/PT1313500E/pt unknown
- 2001-08-02 HU HU0300682A patent/HU227455B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 AU AU2001284095A patent/AU2001284095B2/en not_active Ceased
- 2001-08-02 KR KR1020037001575A patent/KR100808715B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-02 AT AT01963045T patent/ATE279204T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 AU AU8409501A patent/AU8409501A/xx active Pending
- 2001-08-02 CA CA002418023A patent/CA2418023A1/fr not_active Abandoned
- 2001-08-02 WO PCT/FR2001/002520 patent/WO2002011751A2/fr not_active Ceased
- 2001-08-02 ES ES01963045T patent/ES2230358T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-02 EP EP01963045A patent/EP1313500B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-02 PL PL365075A patent/PL204278B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 JP JP2002517086A patent/JP2004505926A/ja active Pending
- 2001-08-02 EA EA200300214A patent/EA007713B1/ru unknown
- 2001-08-02 CN CNB018148573A patent/CN1256982C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-02 SK SK120-2003A patent/SK1202003A3/sk unknown
- 2001-08-02 BR BR0112897-3A patent/BR0112897A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 MX MXPA03000959A patent/MXPA03000959A/es unknown
- 2001-08-02 DE DE60106463T patent/DE60106463T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-02 NZ NZ523982A patent/NZ523982A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 DK DK01963045T patent/DK1313500T3/da active
- 2001-08-02 IL IL15423701A patent/IL154237A0/xx unknown
- 2001-08-02 CZ CZ2003290A patent/CZ2003290A3/cs unknown
- 2001-08-03 US US09/920,810 patent/US7005416B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-30 NO NO20030483A patent/NO20030483D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-31 ZA ZA200300903A patent/ZA200300903B/en unknown
-
2006
- 2006-01-04 US US11/325,919 patent/US20060122103A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VOUILLAMOZ, J. ET AL.: "Quinupristin - dalfopristin combined with beta-lactams for treatment of experimental endocarditis due to Staphylococcu aureus constitutively resistant to macrolide- lincosamide-streptogramin B antibiotics.," ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (JULY, 2000) VOL. 44, NO. 7, PP. 1789-1795. PRINT., XP001001441, page 1794, column 1, paragraph 4 - page 1795, column 1, paragraph 4 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1150029C (zh) | 抗生素的给药方法 | |
| JP5782615B2 (ja) | オリタバンシンの単回用量を用いる治療の方法 | |
| Norden | Experimental chronic staphylococcal osteomyelitis in rabbits: treatment with rifampin alone and in combination with other antimicrobial agents | |
| US20230364065A1 (en) | Antibiotic combination therapies | |
| VAN WINGERDEN et al. | Experimental pseudomonas osteomyelitis: treatment with sisomicin and carbenicillin | |
| US5658887A (en) | Pharmaceutical formulations comprising a clavulanic acid salt and erithromycin derivatite | |
| CN110974814A (zh) | 双硫仑在细菌感染疾病中的潜在应用 | |
| US6465428B1 (en) | Pharmaceutical combinations based on dalfopristine and quinupristine, and on cefepime | |
| EA007713B1 (ru) | Ассоциации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом | |
| KR20220103698A (ko) | 항생제 조합 치료법 | |
| HK1058305B (en) | Combinations of dalfopristine/quinupristine with cefpirome | |
| PT1458391E (pt) | Um processo para tratamento de infecções bacterianas através do uso de gemifloxacina ou um seu sal e um antibiótico b-lactâmico | |
| Montravers et al. | Early bacterial and inflammatory responses to antibiotic therapy in a model of polymicrobial peritonitis in rats | |
| HK40009799A (en) | Combinations of lysobactin and aminoglycosides against diseases caused by gram-positive and gram-negative bacteria in non-human animals | |
| KR20190134456A (ko) | 항균 조성물 | |
| JPS6143116A (ja) | 細菌性感染症の治療および治療薬 |