CZ20011111A3 - Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva - Google Patents
Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011111A3 CZ20011111A3 CZ20011111A CZ20011111A CZ20011111A3 CZ 20011111 A3 CZ20011111 A3 CZ 20011111A3 CZ 20011111 A CZ20011111 A CZ 20011111A CZ 20011111 A CZ20011111 A CZ 20011111A CZ 20011111 A3 CZ20011111 A3 CZ 20011111A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- phenyl
- atom
- thienyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká polycyklických dihydrothiazolů obecného vzorce I, kde jednotlivé substituenty mají specifický význam, jejich fyziologicky přijatelných solí ajejich fyziologicky funkčních derivátů. Sloučeniny se mohou použít například jako anorektika
Description
Deriváty indeno-, nafto- a benzocykloheptadihydrothiazolu, jejich příprava a .použití jako anorektická léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká polycyklických dihydrothiazolů a jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Současný stav techniky
V současnosti jsou již popsány thiazolidinové deriváty s anorektickou účinností (rakouský patentový spis č. 365181).
Předložený vynález je výsledkem snahy nalézt další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelnou anorektickou účinnost.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin vzorce I
kde
Y je přímá vazba, skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH (CH3) , skupina CH(C2H5), skupina ΟΗ(Ο3Η7), skupina CH(C6H5);
| ~ 2. - | • to • · • · • · • · • · | • to • · to s · to • • ••to | ·· · ·· • · · ·· • · · · · · • · ··<· ·· · • · to ·· ·· · toto | |
| a Rl' nezávisle na sobě | j sou | |||
| atom vodíku, atom | fluoru, atom | chloru, | atom | bromu, atom |
| jodu, skupina CF3, | skupina N02, | skupina | CN, | skupina |
| COOH, skupina C00 (Οχ-Cg) -alkyl, | skupina | CONH2, skupina |
CONH (Ci-C6) alkyl, skupina CON[ (Cx-C6) alkyl]2, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina O-(Cx~Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy- vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou .OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou OCH2Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Cg)-alkyl, skupina SO2N[ (Ci-C6) -alkyl]2, skupina S- (Cx-C6) -alkyl, skupina S-(CH2) n“fényl, skupina SO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina SO- (CH2)η-fenyl, skupina S02- (0χ-06) -alkyl, skupina SO2-(CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Či-C6)-alkyl, (Cx-C6) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2; skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina N ( (Cx~C6)-alkyl) 2, skupina NH (Cx-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo
3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O- (Cx„-C6)-alkyl, (Ci-C6) -
4
R2
R2
9
9 4
4 9 4 •4 4449· 4 9
4 4 4 alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-Cg)alkyl, skupinou ,N ( (Ci~C6) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
je atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) n _thienyl, skupina (CH2) n_pytidyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (Ci-Cg) -alkyl, skupina G (0) - (C3-Cg)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n~fenyl, skupina C (0) - (CH2) n-thienyl, skupina C (0) - (CH2) n -pytidyl, skupina C(0)-(CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-Cg) -alkyl;
je atom vodíku, (Cx~Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Ci-C6)-alkyl·, skupina (CH2) n“fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou Cf3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci~Cg) -alkyl; (C2-C6)-alkinylová skupina, (C2-Cs)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(0)OH, skupina C(O)NH2, • · ·· · ·· *· ·· * · · · · « · · · » • · · · · · • « · · · » ·· ···· ·· · • # ··»· skupina C(0)NHCH3, .skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, · (C3-C7)-cykloalkylová skupina, (C2-Cg) -alkenyíová skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, (C4-C7)-cykloalkenylová skupina, přičemž v alkylových.skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen.(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou. OC (0) CH3, skupinou OC(O).H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;
skupina (CH2) n-NR6R7, kde n může být 1 až 6 a R6 a R7 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, (Ci-Cg) -alkylová skupina, (Ο3-Ο6)-cykloalkylová skupina, skupina CO-(Cý-Cg)-alkyl, skupina CHO nebo skupina CO-fenyl, nebo -NR6R7 je cyklická skupina jako pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, N-4-methylpiperazin-l-ylová skupina, N-4-benzylpiperazin-l-ylová skupina nebo ftalimidoylová skupina;
skupina (CH2) n-aryl, kde n může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,'
3- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-py.ridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová ’ skupina, 2-pyrazinylová skupina,
2-(1,3,5-triazinyl)ová skupina, 2- nebo
5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,
1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina nebo N-methylimidazol-2-ylová skupina, N-methyl- 5 ' ·· • · 4 · • 4. · • · ·
4 4
4444 ·· · 44 • · 4 4 4 4
4 4 * · 4
4 4444 4 4 4
4 4 4 4 imidazol-4-ylová skupina nebo N-methylimidazol-5-ylová skupina, a arylový nebo heteroarylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH,· skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, skupinou S-(Ci-C6)-alkyl, skupinou S0-(Ci-C6)-alkyl, skupinou SO2-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkylovou skupinou, (C3-Ce) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (C1-C6)-alkyl, skupinou C00 (C3-C6) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (C-i-Cg) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C6.) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C5)-cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO- (Ci-C6) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,
4- methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) n-fenyl, skupinou 0-(CH2) n-fenyl, skupinou
5- (CH2) n-fenyl, skupinou S02- (CH2) n-fenyl, kde n je .rovno 0 až 3;
a jejich fyziologicky přijatelných solí afyziologicky funkčních derivátů.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituent(ů) má následující význam:
Y je přímá vazba;
X je skupina CH2;
RI a Rl' nezávisle na. sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-Cg) alkyl, skupina CON[ (Ci-Cg) alkyl]2, (Οχ-Οδ) -alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (C2-Cg) -alkinylová skupina, -skupina 0- (Ci-Cg) -alkyl, • ·
•· · • · · • ···!
přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC (0) CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2^Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-Cg) -alkyl, skupina SO2N[ (C1-C6)-alkyl]2, skupina S-(Cx-C6) -alkyl, skupina i S- (CH2) η-fényl, skupina S0-(Ci-Cg)-alkyl, skupina
SO—(CH2) n—fenyl, skupina S02-(Č].-C6)-alkyl, skupina ’’ S02-(CH2)„-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OČF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-Cg) -alkylovou' skupinou nebo . skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH- (Οχ-Οθ) -alkyl, skupina N ( (Ci-C6) -alkyl) 2, skupina NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) n -fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo
2- naf tylová,. 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, „ skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Ci~C6)-alkyl, skupinou N ( (Ci-C6) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COÓ-(Ci-Cg)-alkyl nebo skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
• · • · • · ·
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (Ci~Cg)-alkyl, skupina ,C (0) - (C3-Cg)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n~fenyl, skupina C(0)-(CH2) n~thienyl, skupina
C (Θ) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl;
R3 je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n~furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová ,nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou 'OH, nebo skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl; (C,2-Cs)-alkinylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, skupina Č(O)OCH3, skupina C(0)OCH2CH3, skupina C(0)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina QC(O')CH3; .
R4 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová skupina, (C4-C7)-cykloalkenylóvá skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph nebo skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;
skupina (CH2) n-NR6R7, kde n může být 1 až 6 a R6 a R7 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, (Ci~C6) -alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina CO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina. CHO nebo skupina CO-fenyl, nebo -NR6R7 je cyklická skupina jako pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, i morfolinylová skupina, piperazinylová skupina,
N-4-methylpiperazin-l-ylová skupina, N-4-benzylpiperazin-l-ylová skupina nebo ftalimidoylová skupina;
skupina (CH2)n-aryl, kde n může být 0 až 6 á aryl může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
2- nebo 3-thíenylová.skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,
3- nebo5-isoxazolylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina,
2-(1,3,5-tr.iazinyl) ová skupina, 2- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina, .
1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina nebo N-methylimidazol-2-ylová skupina, N-methylimidazol-4-ylová skupina nebo N-methylimidazol-5-ylová , skupina, a arylový nebo heteroarylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(0χ-06)-alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou S0- (0χ-06) -alkyl, skupinou S02-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkylovou skupinou, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Οδ)-alkyl, skupinou'COO (C3-C6)-cyklo• 4
Λ 1 *·· 4 : ·:··· · · ·· ···. «. · · alkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οι-Οθ) alkyl, skupinou CON[ (Ci-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO- (Ci-C6) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,
4- methyl'piperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (C.H2) n-fenyl, skupinou 0- (CH2) n -fenyl, skupinou
5- (CH2) n-fenyl, skupinou S02- (CH2j n~fenyl, kde n je rovno 0 až 3;
a jejich fyziologičky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituent(ů) má následující význam:
Y je přímá vazba;
X je skupina CH2;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOtt, skupina C00(Ci-C6)-alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-C6) alkyl,, skupina CON[ (Ci-C6) alkyl]2, (Ci-C6)-alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (C2-Cs) -alkinylová skupina, skupina 0- (Ci-C6) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen' skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou . 0C(0)tt, skupinou. 0-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(C00CH2Ph) 2; skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (0χ-06)-alkyl, skupina S02N[ (Ci-Cg) -alkyl]2, skupina S-(Ci-Cs)-alkyl, skupina • ·
R2
S-(CH2) „-fenyl, skupina SO- (Cx~Cg) -alkyl, skupina SO- (CH2) „-fenyl, skupina SO2- (Ci-Cg) -alkyl, skupina SO2-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou' CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl, (Cx-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina
N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupina 'NH (Οχ-Ο7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina O-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno.nule.až 6, skupina 1- nebo
2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
3- furanylová skupina> nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Cx-Cg) -alkyl, skupinou
N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
je atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) cykloalkylová skupina, Skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, skupina C (O) - (Οχ-Cg) -alkyl, skupina C (O) - (C3-Cg)-cykloalkyl, skupina C (O) - (CH2) „-fenyl, skupina C (Ο) - (CH2) n-thienyl, skupina C (O) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (O) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl;
R3 je atom vodíku nebo atom fluoru;
R4 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, (C4-C7) -cykloalkenylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo, více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou 0-CH2-Ph, skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;
skupina (CH2.) n~NR6R7, kde n může být 1 až 6 a R6 a R7 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina CO-(Ci-C6)-alkyl, skupina CHO nebo skupina CO-fenyl, nebo -NR6R7 je cyklická skupina jako pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová- skupina, N-4-methylpiperazin-l-ylová skupina, N-4-benzylpiperazin-l-ylová skupina nebo ftalimidoylová skupina;
skupina (GH2)n-aryl, kde n může být 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová, skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,
3- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinyl'ová skupina,
2-(1,3,5-triazinyl)ová skupina, 2- nebo
5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,
1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina nebo N-methylimidazol-2-ylová skupina, N-methylimidazol-4-yiová skupina nebo N-methylimidazol-5-ylová skupina, a arylový nebo heteroarylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-'C6)-alkyl, skupinou S-(Cx-C6)-alkyl, skupinou S0-(Ci-C6)-alkyl, · skupinou S02-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkylovou skupinou, (C3-Cg)-cykioalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou .000 (Οχ-Οδ)-alkyl, skupinou C00 (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3-Cs)-cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO-(Ci-C6) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,
4- methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) „-fenyl, skupinou 0- (CH2) n-fenyl, skupinou
5- (CH2) n-fenyl, skupinou S02-(CH2) n-fenyl, kde n je rovno 0 až 3;
a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituent(ů) má následujíc! význam:
je přímá vazba;
je skupina CH2;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou
- 13 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina NO2, skupina CN, skupina COOH, (Cx-Cg)-alkylová · skupina, (C2-C6) -alkenylová' skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, skupina 0- (Cj-Cg) -alkyl, skupina OCF3, skupina OCH2CF3, fenylová skupina, skupina 0- (CH2) n -fenyl, kde n může být rovno nule až 6, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový nebo thienylový kruh může být každý substituován až třikrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
R2 je atom vodíku, (Cx-C6)-alkylová skupina, (C3-C5) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 5;
R3 je atom vodíku nebo atom fluoru;
R4 je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-NR6R7, kde n může být 1 až 6 a R6 a R7 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, (Cx-Cg)-alkylová skupina, nebo -NR6R7 je cyklická skupina jako pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, N-4-methylpiperazin-l-ylová skupina, N-4-benzylpiperazin-l-yldvá skupina nebo ftalimidoylová skupina;
skupina (CH2)n-aryl, kde n může· být 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,
3- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, ·· ·· • · ·
2-(1,3,5-triazinyl)ová skupina, 2- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,
1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina nebo N-methylimi.dazol-2-ylová skupina, N-methylimidazol-4-ylová skupina nebo N-methylimidazol-5-ylová skupina, a arylový nebo heteroarylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupíinou Ν02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l~ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, nebo 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou;
a jejich fyziologicky přijatelné, soli.
| Dále jsou zcela obzvláště preferovány kterých jeden nebo více substituent(ů) | sloučeniny vzorce I, ve má následující význam: | |
| Y | je přímá vazba; | |
| X | je skupina CH2; | |
| Rl | je atom chloru; | |
| Rl' | je atom vodíku; | |
| R2 | je atom vodíku; | |
| R3 | je atom vodíku; | |
| R4 | je fenylová skupina; |
a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Vynález se týká rovněž sloučenin vzorce I ve formě jejich racemátú, racemických směsí a čistých, enantiomerů, právě tak jako jejich diastereoizomerů a jejich směsí.
• · • · • ·«
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny v substituentech Rl, Rl', R2, R3 a R4 mohou být rovněž přímé nebo rozvětvené.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou více rozpustné ve vodě než výchozí nebo základní sloučeniny, a proto se zvláště hodí pro lékařské účely. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jako je kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, i soli organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely jsou zvláště výhodné chloridové soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné bázické soli jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jako sodné a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako horečnaté a vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem jsou však rovněž zahrnuty ve vynálezu jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo pro neterapeutická použití, například při použití in vitro.
V tomto textu použitý výraz „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny vzorce I podle vynálezu, například ester, který při podání savci, například člověku, je schopen (přímo nebo nepřímo) utvořit sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit.
Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být metabolizována in vivo za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Tato profarmaka sama o sobě mohou, ale nemusí být účinná.
··
• 9
9999 ·· • · • · ···· *· • · • 9 • · ··
Sloučeniny podle vynálezu mohou též existovat v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu jsou zahrnuty ve vynálezu a jsou dalším aspektem vynálezu.
V dalším se budou všechny odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce I vztahovat na sloučeninu (sloučeniny) vzorce I, jak jsou popsány výše, právě tak jako na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jak jsou popsány výše.
Množství sloučeniny podle vzorce I, které je potřebné k tomu, aby se dosáhlo žádoucího biologického efektu, závisí na celé řadě faktorů, například na zvolené konkrétní sloučenině, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obvyklá denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) za den na kilogram tělesné hmotnosti, například 3-10 mg/kg/den. Intravenozní dávka se může pohybovat například v rozmezí od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, a s výhodou se dá aplikovat formou infuze 10 ng až 100 ng na kilogram za minutu. Vhodné infuzní roztoky pro tyto účely mohou obsahovat například 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg na mililitr.· Jednotlivé dávky mohou obsahovat například 1' mg až 10 g účinné látky. Ampule pro injekce mohou tedy obsahovat například 1 mg až 100 mg a orálně podávané jednotlivé dávky, jako jsou například tablety nebo tobolky, mohou obsahovat například 1,0 až 1000 mg, typicky '10 až 600 mg. Pro případy farmaceuticky přijatelných.solí se uvedená hmotnostní množství vztahují na hmotnost dihydrothiazoliniového iontu, obsaženého v dané soli. Pro profylaxi nebo terapii výšé-uvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I použít jako takové, ale je výhodnější je použít spolu s přijatelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není pro pacientovo zdraví škodlivý. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo obojí á s výhodou je formulován spolu s aktivní sloučeninou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat • · 0 • · • · · • ·
0000 ·· • · .
• · 0 • ···· • 0 ·
• · • · · • 0 •
000
0,.05 % až 95 % hmotnostních účinné látky. Mohou se použít i další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce I. Farmaceutické formulace podle vynálezu se mohou připravit známými farmaceutickými metodami, které v podstatě zahrnují smíchání složek s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou takové, které se hodí pro orální, rektální, topickou, perorální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenosní) aplikaci, přičemž nej vhodnější forma aplikace závisí v každém jednotlivém případu na druhu a závažnosti léčeného stavu a na druhu použité sloučeniny podle vzorce I. Vynález se týká rovněž potahovaných formulací a potahovaných formulací s prodlouženou účinností. Preferovány.jsou formulace, odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Mezi vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, patří acetát-ftalát celulosy, polyvinylaceťát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a anluntové polymery kyseliny metakrylové a methylesteru kyseliny metakrylové.
Vhodné farmaceutické preparáty pro orální aplikaci mohou být připravovány jako oddělené jednotky, jako například tobolky, oplatkové tobolky, pastilky nebo tablety, obsahující každá určité množství sloučeniny podle vzorce I; jako prášek nebo granuláty; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak' už bylo řečeno, tyto formulace se mohou připravit jakoukoliv .vhodnou farmaceutickou metodou, zahrnující krok, při kterém účinná látka a nosič (který se může skládat z jedné nebo více doplňkových složek) se přivedou do vzájemného kontaktu. Obecně se formulace připravují stejnoměrným a homogenním smísením účinné látky s tekutým a/nebo jemně práškovým nosičem, načež se produkt podle potřeby tvaruje. Tak se dá připravit například tableta, kde se prášek nebo granulát sloučeniny lisuje nebo formuje, popřípadě spolu s jednou nebo více přídavnými složkami. Lisované tablety se mohou připravit ve-vhodném stroji
tabletováním sloučeniny v sypké formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě smíšeného s pojivém, s kluzným prostředkem, inertním ředidlem a/nebo jednou (nebo více) povrchově aktivní nebo dispergující látkou. Tvarované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny, navlhčené inertním kapalným ředidlem..
Farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální (sublingvální) aplikaci, zahrnují dropsy, obsahující sloučeninu podle vzorce I spolu s ochucovadlem, obvykle sacharosou a arabskou gumou- nebo tragantem, a pastilky, kde je sloučenina smísena s inertní, bází jako želatina a glycerin nebo sacharósa a arabská guma.
Vhodné farmaceutické formulace pro parenterální aplikaci zahrnují zvláště sterilní vodné přípravky se sloučeninou podle vzorce I, které jsou s výhodou isotonické s krví pacienta, kterému mají být podány. Tyto přípravky se aplikují s výhodou intravenózně, i když se mohou podávat i subkutánně, intramuskulárně nebo intradermálně ve formě injekcí. Tyto přípravky se mohou s výhodou připravit tak, že se sloučenina smíchá s vodou a získaný roztok se sterilizuje a upraví tak, aby byl isotonický s krví. Injikovatelné prostředky podle vynálezu obsahují obvykle 0,1 až 5 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Výhodné farmaceutické formulace pro rektální podání jsou čípky jako jednotlivé dávky. Ty se mohou připravit smísením sloučeniny podle vzorce I s jedním'nebo více obvyklými tuhými nosiči, jako například skakaovým máslem, a vzniklá směs se zformuje.
Vhodné farmaceutické formulace pro topickou aplikaci na kůži jsou s výhodou mast, krém, roztok, pasta, sprej, aerosol nebo olej . Jako nosiče se mohou použít vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a' kombinace dvou nebo více těchto látek. Účinná látka je obvykle obsažena v koncentraci 0,1 až 15 % hmotnostních, vztaženo formulaci, například 0,5 až 2 %.
Je možná i transdermální aplikace. Vhodné farmaceutické formulace pro transdermální aplikaci mohou být ve. formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný • ·
styk s pacientovou pokožkou. Takové náplasti obsahují s výhodou účinnou látku, rozpuštěnou v popřípadě pufrovaném vodném roztoku a/nebo dispergovanou v adhezívu nebo v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky je asi 1 % až 35 %, s výhodou 3 % až 15 %. Zvláštní možností je též uvolňování účinné látky pomocí elektrotransportu nebo iontoforézy, jak je popsáno například v publikaci Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986).
Vynález se dále rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučeniny vzorce I připraví podle následujícího schématu:
R2-OH (H*) nebo
R2-O-R2 nebo
R2-CI.
1’ • ·
Za tím účelem se sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde Rl, Rl', R3 a X a Y mají výšeuvedený význam, aktivují a převedou se na sloučeninu vzorce III,.kde Z je zbytek aktivovaného esteru anorganické nebo organické kyseliny.
Sloučeniny vzorce III se dále podrobí reakci s thioamidy vzorce VI, (VI)
R4 kde R4 má výšeuvedený význam, čímž vzniknou sloučeniny vzorce VII nebo I', přičemž se eventuelně sloučeniny vzorce I' působením organických nebo anorganických kyselin převedou na své adiční soli vzorce VII, nebo se získané.soli vzorce VII převedou působením organických nebo anorganických bází na volné bázické sloučeniny vzorce Γ.
Jakoanorganické kyseliny přicházejí v úvahu například:
halogenovodíkove kyseliny, jako kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a. kyselina amidosulfonová.
Jako organické kyseliny je možno jmenovat následující:
kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-askorbová, kyselina salicylová, kyselina isethipnová,
ΦΦΦ · · • · · · ··· * · · • φ · · · · · . φ φ • · φ φφ φφφφφφφ φ • Φ Φ φφ φ · · φφ φφφφ φφ φ φφ φ kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová,
1,2-benzisothiazol-3(2H)-on, nebo 6-methyl-l,2,3-oxathiazin-4 (3H)-on-2,2-dioxid.
Výšepopsaný způsob přípravy se s výhodou provádí tak, že se sloučeniny vzorce III podrobí reakci s thioamidy vzorce- VI v molárním poměru 1:1 až 1:1,5. Reakce se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, například v polárním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitromethan nebo diethylenglykol-dimethylether. Zvláště výhodná rozpouštědla jsou však methylacetát a ethylacetát, alkoholy s krátkým řetězcem, jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, i nižší dialkylketony jako například aceton, butan-2-on nebo hexan-2-on. Je možno použít i směsí uvedených rozpouštědel a rovněž směsí uvedených rozpouštědel s rozpouštědly, která sama o sobě nejsou příliš vhodná, například směsi methanolu s benzenem, ethanolu s toluenem, methanolu s diethyletherem nebo terc-butylmethyletherem, ethanolu s tetrachlormethanem, acetonu s chloroformem, dichlormethanem nebo 1,2-dichlorethanem, přičemž vždy je vhodné použít polárnější rozpouštědlo v přebytku. Reakční složky se mohou v takových rozpouštědlech použít ve formě suspenze nebo roztoku. V podstatě je možno reakci provést i bez rozpouštědla, zvláště v případě, že daný thioamid .má co nejnižší teplotu tání. Reakce je jen málo exothermní a může se provádět při teplotách.mezi -10 a 150 °C, zvláště mezi 30 a 100 “C; Jako zvláště výhodné se zpravidla osvědčilý teploty mezi 50 a 90 °C.
Reakční doba velmi závisí na reakční teplotě a pohybuje se mezi 2 minutami a 3 dny, podle toho, zda se reakce provádí při vyšších nebo nižších teplotách. V příznivém rozmezí teplot je reakční doba obvykle 5 minut až 48 hodin.
Sloučeniny vzorce VII se v průběhu reakce často vylučují ve formě, svých špatně rozpustných adičních solí s kyselinami; s výhodou je možno po skončení reakce ještě přidat vhodné • to
- 22 • · to · to to «to to • to to rozpouštědlo k vysrážení produktu. Jako vhodná srážecí činidla se použijí například uhlovodíky jako benzen, toluen, cyklohexan nebo heptan, nebo tetrachlormethan; zvláště se osvědčily alkylestery kyseliny octové jako ethylacetát nebo n-butylacetát, nebo dialkylethery jako diethylether, diisopropylether, di-n-butylether nebo terc-butylmethylether. Jestliže po ukončení reakce zůstává reakční směs v roztoku, mohou se soli sloučenin vzorce VII po případném zahuštění reakčního roztoku vysrážet jedním ze jmenovaných srážecích činidel. Roztok reakční směsi se může také s výhodou vnášet za míchání do roztoku jednoho ze jmenovaných .srážecích činidel. Protože reakce sloučenin vzorce III s thioamidy vzorce VI probíhá prakticky kvantitativně, jsou získané surové produkty většinou již analyticky čisté. Zpracování reakční směsi se může rovněž provést tak, že se reakční směs zalkalizuje přidáním organické báze jako například triethylaminu, diisobutylaminu, amoniaku, morfolinu, piperidinu nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, a reakční produkt se po zahuštění přečistí chromatografií, například chromatografií na sloupci silikagelu. Vhodné eluenty jsou například směsi ethylacetátu s methanolem, směsi dichlormethanu s methanolem, směsi toluenu s methanolem nebo s ethylacetátem nebo směsi ethylacetátu s uhlovodíky jako je heptan. Pokud se surový produkt čistí posledně jmenovaným způsobem, může se z takto získané volné báze vzorce I' připravit adiční sůl vzorce VII tím způsobem, že se báze rozpustí nebo suspenduje v organickém protickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopřopanol, nebo v.organickém aprotickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, dioxan, tetrahydrofuran, aceton nebo butan-2-on, a tato směs· se podrobí reakci s přinejmenším ekvimolárním množstvím anorganické kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové, rozpuštěné v inertním rozpouštědle, jako například v diethyletheru nebo ethanolu, nebo jiné z výšeuvedených anorganických.nebo organických kyselin. • ·
9· · 4
·. · 4 · · ♦ · · « ·
·. · « 4 4 4 4 «φ
4 444494444· ~ ZJ“ 4 49 4 · 4 44
4444 «4 « 4 » «
Sloučeniny vzorce 1' se mohou překrystalovat z vhodného inertního rozpouštědla, jako je například aceton, butan-2-on, acetonitril nebo nitromethan. Zvláště výhodné je však přesrážení z rozpouštědla jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, nitromethan nebo acetonitril, s výhodou z methanolu nebo ethanolu.
Reakce sloučenin vzorce II s thioamidy vzorce VI se může rovněž provést tak, že se k reakční směsi přidá přinejmenším ekvimolární množství báze, jako například triethylaminu, a takto získané sloučeniny I' se popřípadě převedou na jejich adiční soli VII.
Ve sloučeninách vzorce III přicházejí v úvahu jako zbytky aktivovaného esteru Z například atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina 0-C (O) - (C6H4) -4-NO2, skupina O-SO2-CH3, skupina O-SO2-CF3, skupina O-SO2- (C6H4) -4-CH3, nebo skupina O-SO2-C6H4.
Adiční produkty s kyselinami VII a I x HZ se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I a I' působením bází. Jako báze přicházejí v úvahu například roztoky anorganických hydroxidů jako· je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, nebo hydroxid barnatý, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, amoniaku a aminů, jako je triethylamin, diisopropylamin, dicyklohexylamin, piperidin, morfolin, nebo methyldicyklohexylamin.
Thioamidy obecného vzorce VI jsou buďto komerčně dostupné, nebo se mohou získat například reakcí odpovídajícího amidu karboxylové kyseliny V s fosforpentasulfidem v pyridinu (R.N. Hurd, G. Delameter: Chem. Rev. 61, 45 (1961)), nebo reakcí s Lawesonovým činidlem v toluenu, pyridinu nebo v hexamethylfosfortriamidu (Scheibye, Pedersen a Lawesson:
Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)), s výhodou ve směsi tetrahydrofuranu s 1,3-dimethýl-3,4,5,6-tetrahydřo-2(1H)pyrimidinonem nebo 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonem.
• · • · >«·«··· · • · · ··· · · «··«·· ·· · ·· ·
Hydroxylové, aminové nebo karbonylové funkce se přitom chrání vhodnými chránícími skupinami, které je možno potom odštěpit, jako je například benzylová skupina, terc-butyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, nebo cyklický acetal. Příslušné,metody jsou popsány například v publikaci Th.W. Greeene a P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, New York.
Thio.amidy vzorce VI je rovněž možno připravit reakcí nitrilů obecného vzorce IV
N s C - R4 (IV) se sirovodíkem (Houben-Weyl IX, 762), thioacetamidem (E.C. Taylor, J.A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) nebo s kyselinou O,O-diethyldithiofosforečnou. Reakce se sirovodíkem se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, reakce s thioacetamidem v rozpouštědle jako je dimethylformamid s. přidáním kyseliny solné, reakce s kyselinou O,O-diethyldithiofosforečnou v rozpouštědle jako je ethylacetát v kyselém prostředí (například HCI), při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.
Sloučeniny vzorce I x HZ nebo I, kde R2 je (Ci-C6)-alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl., skupina (CH2) n~thienyl, skupina (CH2) n~pyridyl, · nebo skupina (CH2) n-furyl, a kde n může být rovno nule až 5, se mohou získat následovně:
buďto - .
aa) Adiční soli s kyselinami vzorce VII se podrobí reakci s rozpouštědlem vzorce R2-OH, kde R2 má výšeuvedený význam, při teplotě -20 °C až 120 °C, s výhodou při -5 °C až 50 °C, po dobu 2 hodin až 4 dnů, s výhodou po dobu 4 hodin až 2 dnů, nebo ···« ·· ·· 4» • · · · · 4 • * 4 . 4 4
4 9 · 4 4 • · · * 4 4 4 4' • •.4444 44 » » » « ab) volné báze vzorce I' se v rozpouštědle vzorce R2-OH, kde R2 má výšeuvedený význam, podrobí reakci v přítomnosti ekvimolárního, méně než ekvimolárního, nebb katalytického množství, s výhodou katalytického množství, anorganické nebo organické kyseliny, popsané výše, nebo v přítomnosti kyselého iontoměniče, při teplotě -20 °C až 120 °C, s výhodou -5 °C až50 °C, po dobu 2 hodin až 4 dnů, s výhodou po dobu 4 hodin až 2 dnů, nebo ac) reakce podle aa) a ab) se provedou v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform,
1,2-dichlorethan, heptan, benzen, toluen, acetonitril, nitromethan, dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglykoldimethylether, diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, aceton, butan-2-on nebo nižší alkylester kyseliny octové, jako například ethylacetát, za přidání 1 až 5, s výhodou 1,5 až 2 ekvivalentů sloučeniny vzorce R2-OH, nebo ad) sloučeniny vzorce I' v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether, nitromethan, acetonitril nebo dimethylformamid, dimethylacetamid nebo N-methyl-2-pyrrolidon, se převedou na alkoholát působením báze, jako je například hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid, KOH nebo uhličitan draselný, a tento alkoholát se pak podrobí.reakcí s alkylačním činidlem vzorce R2-W, kde W je atom. chloru, atom bromu, atom jodu, skupina O-C(O)-CH3, skupina O-C(O)-CF3, skupina O-C(O)-C6H4-4-NO2, skupina O-SO2-CH3, skupina O-SO2-CK3, skupina 0-S02-C6H4-4-CH3, nebo skupina
O-SO2-C6H4-4-NO2, při teplotě -20 °C až 150 °C, s výhodou při teplotě -15 °C až 50 °C, po dobu 10 minut až 2 dnů, s výhodou po dobu 20 minut až 12 hodin.
• · • · • · Φ · φ φ »
- 26 - : : .· ·« φφφφ φ» » · · φ ♦ ♦ · • φφφ φ φ · φφ ΙΦΦΦΦΦΦ φ φ • φ φ φ · φ φ φ φ φ φ · φ
Sloučeniny vzorce I χ HZ nebo I, ve kterých R2 je skupina
C (0) - (Ci-Cg)-alkyl, skupina C (0) - (C.3-C6)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, nebo skupina C (0) - (CH2) „-furyl, kde n může být rovno nule až 5, se mohou získat následovně:
buďto ba) postupy, popsanými v bodech aa) až ac),· s tím rozdílem, že se místo alkoholu R2-0H použije kyselina R2-0H'a při reakci se použije 1 až 2 ekvivalenty kyseliny R2-0H, s výhodou 1,5 ekvivalentu kyseliny R2-0H a nepřidá se anorganický nebo organický kyselý katalyzátor, popsaný v bodech aa) až ac) , ale použije se s výhodou kyselý iontoměnič, nebo bb) sloučenina vzorce VII nebo I' se podrobí reakci s kyselinou vzorce R2-0H ve smyslu Mitsunobuovy reakce (0. Mitsunobu,. Synthesis 1981, 1), čímž se získá sloučenina vzorce I x HZ nebo I, nebo »bc) chlorid kyseliny vzorce R2-C1 nebo anhydrid kyseliny vzorce R2-O-R2 se podrobí reakci se sloučeninou vzorce I' ve smyslu esterifikace alkoholu (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, svazek E.5, str.
656-715).
· 4
4 4 4
• 44
4444 • 9 * 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 9449444 4
4 4 4 ·
4. 4 4 4 4
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pouze k ilustraci vynálezu, aniž by jeho rozsah jakkoliv omezovaly. Nalezené hodnoty teplot tání nebo teplot rozkladu (t.t.) nejsou korigovány a obecně závisí na rychlosti zahřívání.
Tabulka 1: Příklady
Vzorec I
| Příkl. | R1; RT | R2 | R3 | R4 | Y | X | Sůl | T.t [’C] |
| A01 | 5-NO2; H | H , | H | ch3 | ch2 | - | 210 | |
| A02 | 6-CI; H | H ’ | H | ch3 | - | ch2 | HCI | 183 |
| A03 | 5-SO2-CH3; H | H | H | ch3 | - | ch2 | HCI | 741 |
| A04 | 7-CI; H | H | H | ch3 | - | ch2 | - | 132 |
| A05 | 5-Cl; H | H | H | ch3 | - | ch2 | - | 210 |
| A06 | 6-F; H | H | H | ch3 | - | ch2 | - | 132 |
| A07 | 6-(CsHs); H . | H | H | ch3 | - | ch2 | HBr | 275 |
| A08 | 6-((C6H4)-3-CF3); H | H | H | ch3 | - | ch2 | HBr | 178 |
| A09 | 6-(thien-3-yl); H | H | H | ch3 | - | ch2 | HBr | 184 |
| A10 | 6-((CsH4)-3-F); H | H | H | ch3 | - | ch2 | HBr | 197 |
| A11 | 6-CN; H | H | H - | ch3 | ch2 | HBr | 217 | |
| A12. | 6-((CsH4)-4-CH3); H | H | H | ch3 | - | ch2 | HBr | 194 |
| A13 | 6-((C5H4)-4-CF3); H | H | H | ch3 | - | ch2 | HBr | 193 |
| 99 ♦ | • | 9 9 • · | 9 | • 9 9 | 9 • | 99 | • 9 | |
| • | 9 | |||||||
| • | • | * . 9 | ' '9 | • 999 | • 9 | 9 | ||
| • | • | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | • | |
| • 9 | • 9 · » | 9 · | 9 | 9 9 | 9 9 |
| A14 | 6-((C6H3)-3,5-di-CFj); Η | Η | Η | ch3 | - ch2 | HBr | 262 | |
| A15 | 6-((C6H4)-3-CI); Η | Η | Η I | ch3 | - | ch2 | HBr | 184 |
| A16 | 6-((C6H4)-3-OCF,); Η | Η | Η | ch3 | - | ch2 | HBr | 212 |
| A17 | 6-{(CsH4)-4-CI); Η | Η | Η | ch3 | - | ch2 | HBr | 190 |
| A18 | 5-C(CH3)3; Η | Η | Η | ch3 | - | ch2 | HBr | 282 |
| A19 | 6-((CsH4)-2-CF3); Η | Η | Η | ch3 | - | ch2 | HBr | 200 |
| A20 | 6-((CsH4)-3-OCH3); Η | Η | Η | ch3 | - | ch2 | HBr | 169 |
| A21 | 6-(naphth-1-yt); Η | Η | Η | ch3 | - | ch2 | HBr | 200 |
| A22 | 7-((C6H4)-4-CF3); Η | Η | Η | ch3 | - | ch2 | HBr | 213 |
| A23 | 5-((CsH4)-4-CF3); Η | Η | Η | ch3 | - | ch2 | HBr | 221 |
| A24 | 6-OCF3; Η | Η | Η | ch3 | - | ch2 | HBr | 219 |
| A25 | 6-CI; Η | ch2 ch3 | Η | pyrid-3-yl | ch2 | 89 | ||
| A75 | 6-CI; Η | Η | Η | pyrid-3-yl | - | ch2 | - | 134 |
| A26 | S-C1; Η | Η | Η | csh5 | - | ch2 | - | 165 |
| A27 | 6-CI; Η | ch3 | Η | ch3 | - | ch2 | - | 94 |
| A23 , | 6-((CsH4)-4-CI); Η | ch3 | Η | ch3 | - | ch2 | - | 129 |
| Α29 | 6-((C6H4)-3-CI); Η | ch3 | Η | ch3 | - | ch2 | - | 81 |
| Α30 | 6-CI: Η | Η | Η | C5H4-3-CI | - | ch2 | HBr | 207 |
| Α31 | 6-CI; Η | Η | Η | (CsH3)-2.4-di- C1 | ch2 | HBr | 225 | |
| Α32 | 6-CI; Η | Η | Η | (CsH4)-4-CF3 | - | ch2 | HBr | 226 |
| Α33 | 6-CI; Η | Η | Η | CSHS | - | ch2 | HCI | 155 |
| Α34 | 6-CI; Η | Η | Η | (CsH4)-4-0- pyrid-2-yl-5- CF3 | ch2 | HBr | 235 | |
| Α35 | 6-Ci; Η | Η ί 1 | Η | (CsH4)-2- (pyrrol-1 -yl) | ch2 | 140 | ||
| Α36 | 6-Ci; Η | Η | Η | (CsH4)-4- och3 | ch2 | 144 | ||
| Α37 | 6-CI; Η .. | 1 Η I | I Η | I ch,-ch3 i | - | ch2 | HBr | . 230 |
• 4
44 • · « · • 4 4 • · ·
4 44 · • 4 4 4 · 4
4 4 4 4 4
4444444 4 »
4 4 4 4
4· 4 44 444
44 4 4
| Α38 | 6-CI; Η | H | H | pyrid-4-yl | ch2 | - | 158 | |
| Α39 | 5-{(CsH4H-Cr3); Η | | H | H 1 | ch3 | - | ch2 | - | 215 |
| Α40 | 6-CI; Η | Η I I | H 1 1 | cyklohexyl | - | ch2 | HBr | 170 |
| Α41 | 6-CI; Η | H ! | η 1 í | (C$H4)-3-CI- 4-F | ch2 | HBr | 255 | |
| Α42 | 6-C=CH; Η | H I | H | C5H5 | . - | ch2 | HBr | 134 |
| Α43 | 6-CH2-CH3; Η | H | H | c6h5 | - | ch2 | HBr | 119 |
| Α44 | 6-C00H; Η | H | H | C5H5 | - | ch2 , | HBr | >300 |
| Α45 | 6-CI; Η | H | H | (C6H4)-4-CI | - | ch2 | - | 142 |
| Α46 | 6-CI; Η | H | H | thien-2-yl | ch2 | HBr | 211 | |
| Α47 | 6-O-CH2-CF3; Η | Η I 1 | H | ch3 . | - | ch2 | HBr | 215 |
| Α48 | 6-O-CH2-CF3; Η | H i | H | CsH3 | - | ch2 | HBr | 240 |
| Α49 | 6-O-((C6H4)-4-CI); Η | H | H | ch3 | - | ch2 | HBr | • 226 |
| Α50 | 6-O-((C6H4)-4-CI); Η | H | H | C5H5 | - | ch2 | HBr | 237 |
| Α51 | 6-O-((C6H4)-3- CH3); Η | H | H | .. ch3 | - | ch2 | HBr | 267 |
| Α52 | 6-O-((C6H4)-3- CH3); H | H | H | csh5 | - | ch2 | HBr | 254 |
| Α53 | 6-CI; H | H | . H | (C3H4)-4- ocf3 | ch2 | 178 | ||
| Α54 | 6-CI; H | H | H | pyrid-2-yl | - | ch2 | - | 130 |
| Α55 | 6-CI; H | H | H | 2-tert.Buíyl- 5-meíhyl-, furan-4-yi | ch2 | 243 | ||
| Α56 | 6-CI; H | H | H | (CsH4)-3-0 ch3 | ch2 | 142 | ||
| Α57 | 6-CI; H | H | H 1 | (CsH4)-2- oc2h5 | ch2 | 140 | ||
| Α58 | 5-tBu; H | H | H | j csh5 | - | ch2 | - | 161 |
| Α59 | 5-tBu: H | H | H | (CsH4)-4-CI | - | ch2 | - | 133 |
| Α60 | '5-tBu; H | H | 1 H | j ch,-ch3 1 | - | ch2 | - | 128 |
| Α61 | 5-tBu; H | H | H | pyridin-4-yl | - | ch2 | - | , 132 |
| Α62 | 6-CN; H ’ | H | í H 1 | j pyridin-4-yl | - | ch2 | - | 140 |
| Α63 | 6-CN; H | H | H | j ch2-ch3 | - | ch2 | - | ,196 |
• 9 • · ·· ·· • · · · • · 4
9 9
9 9
9 9999
9
9 9 9 9 • · 9 9 9
9 9
9
9 • 9
9 9
9
9 .9
| A64 | 5-((C6H4)-4-CF3); H | H | ,H | CSH5 | - ch2 | - | 161 | |
| A 65 | 5-((C6H4)-4-CF3); H | H | H | (C6H4)-4-CI | - | ch2 | - | 172 |
| A66 | 5-((CsH4)~4-CF3); H | H | H . | pyridin-4-yl | - | ch2 | - | 218 |
| A67 | 5-((CsH4)-4-CF3); H | H ! | H | ch2-ch3 | - | ch2 | - | 145 |
| A68 | 6-OCF3; H | H I | H | pyridin-4-yl | ch2 | - | 134 | |
| A69 | 6-OCF3; H | H | H | ch2-ch3 | - | ch2 | - | 110 |
| A70 | 6-CbCH; H | H | H | C6Hs | - | ch2 | - | 118 |
| A71 | 6-CsCH; H | H | H | (CsH4)-4-CI | ch2 | 136 | ||
| A72 | 6-C=CH; H | H | H | pyridin-4-yl | - | ch2 | - | 101 |
| A73 | 6-C=CH; H | H | H | ch2-ch3 | - | ch2 | - | 149 |
| A74 | Η; H | H | H | ch3 | - | CH, | H8r | 273 |
| A76 | 6-(thien-2-yl); H | H | H | csh5 | - | ch2 | - | 157 |
| A77 | 6-(thien-2-yl); H | H | H | (CsH4)-3-CI | - | ch2 | - | 138 |
| A78 | 6-CI; H | H | H | (CeH4)-2-CI | - | ch2 | - | 145 |
| A79 | 6-(thien-2-yl); H | H | H | (C3H4)-2-CI | - | ch2 | - | 134 |
| A80 | 6-(thien-2-yi); H | H | H | Pyridin-4-yl | - | ch2 | - | 151 |
| A81 | 5-(CsH3-3,5-di-CI) | H | Pyridin-4-yl | - | ch2 | - | 140 | |
| A82 | 5-(C6H3-3,5-di-CI) | H | H | (CeH4)-3-CI | - | ch2 | - | 156 |
| A83 | 5,6-di-CH3; H | H | H | ch3 | - | ch2 | - | 274 |
| A84 | 5,6-di-CH3; H | H | H | csh3 | - | ch2 | - | 282 |
| A85 | S-CI; H | H | H | CH2-1H- indcl-3-yl | ch2 | 121 | ||
| A86 | S-Ci; H | H | H | CH2-1H- indo!-3-yl-5- OH | ch2 | 260 | ||
| A87 | 6-CI; H | H | H | (CsH4)-2-OH | - | CH, | - | 146 |
| AS8 | 6-CI; H | H l | H | (CsH4)-4-OH, | - | ch2 | - | 220 |
| A89 | 6-CI; H | H | H | (CsH4)-3-OH | - | CH, | - | 119 |
| A90 | 6-CN: H | H | H | CH,-1H- indol-3-yl I | ch2 | 130 (rozkl.) | ||
| A91 | 6-CžCH; H | I H- i i | H | i CH,-1H1 ; indol-3-yl | 1 1 | CH, | 120 (rozkl.) |
♦ 9 ·
99
9«· *·» 9 99
9 9 9 999 · · _ 31 - ·· ·«*·**·»··« ·* ···* «. · ·»- »
| A92 | 6-(C6H4)-3-CF3; H | H | H | CH2-1H- indol-3-yl | ch2 | 140 (rozkl.) |
Sloučeniny vzorce I se vyznačují příznivými účinky na metabolizmus tuků a jsou zvláště vhodné jako anorektika a prostředky k hubnutí. Tyto sloučeniny mohou být aplikovány samotné nebo v kombinaci s dalšími prostředky k hubnutí (jak jsou například popsáriy v kapitole Dl Červené listiny). Sloučeniny jsou vhodné k profylaxi a zvláště k léčbě obezity. Dále jsou tyto sloučeniny vhodné k profylaxi a zvláště k léčbě diabetů typu II. Účinnost sloučenin se testuje následujícím způsobem:
Biologický model:
Testy anorektické účinnosti se provádějí na myších samcích kmene NMRI. Po 24hodinovém.půstu se aplikuje testovaný preparát žaludeční sondou. Zvíře se drží o. samotě a má volný přístup k pitné vodě. Po 30 minutách po aplikaci se zvířeti nabídne · kondenzované mléko. Spotřeba kondenzovaného mléka se odečítá po dobu 7 hodin v půlhodinových intervalech a pozoruje se celkový stav zvířete. Zjištěná spotřeba mléka se porovná se spotřebou mléka u kontrolních zvířat.
• 0 · •0 00 0 0 0 *
0 0 •00 ·· 0
0· 0·0· • · • 0 • 0
0 •
·
0000 · •
··
Tabulka 2: Anorektická účinnost, vyjádřená jako snížení celkové spotřeby mléka u zvířat, kterým byla podána testovaná sloučenina, ve srovnání s kontrolními zvířaty
| Sloučenina/ příklad | Orální dávka (mg/kg) | Počet zvířat / celková spotřeba mléka u zvířat, kterým byla podána látka N / [ml] • | Počet zvířat / celková spotřeba mléka u zvířat, kterým nebyla podána látka N / [ml] | Snížení celkové spotřeby mléka v % kontroly | |
| N=< R2—0 Q R1—ίΓζ'ΐ ' RT Vzorec I | R4 ,S 'R3 | ||||
| Příklad A08 | 50 | 12 / 0,22 | 12/2,48 | 91 | |
| Příklad A14 | 50 | 5/0,8 | 5 / 3,92 | 80 | |
| Příklad A16 | 50 | 5/0,84 | 5 / 4,2 | 79 | |
| Příklad A22 | 50 | 5/1,58 | 5/5,42 | 71 | |
| Příklad A23 | 50 | 5/0.5 | 5 / 5,42 | 89 | |
| Příklad A75 | 25 | 5/2,30 | 5/4,02' | 43 | |
| Příklad A25 | 50 | 5/1,12 | 5/3,44 | 67 | |
| Příklad A26 | 50 | 5/0.2 | 5/4,02 | 95 | |
| Příklad A33 | 50 | 5/0.24 | 5/4,32 | 94 | |
| Příklad A27 | 50 | 5/ 1.14 | 5 / 4,50 | 75 | |
| Příklad A30 | '50 | 5 / 0.42 | 5/3,98 | 89 | |
| Příklad A31 | 50 | 5/0.2 | 5/3,98 | 95 |
• ·
4« 9
9 99 ♦44
4 ·
4»
444 ·· 4· • · · · • · 4 • 4 · · • · 4 ··' 9 9.9 9 • 9 9
9 9 9
9 9999
9 9 • 4 4
| Příklad A37 | 50 | 5/0.36 | 5/5,70 | 94 |
| Příklad A38 | 50 | 5 / 0.28 | 5/4,12 | 93 |
| Příklad A39 | 50 | 5/1.06 | 5/4,0 | 73 |
| Příklad A40 | 50 | 5/0,62 | 4/3,53 | 82 |
| Příklad A42 | 50 | 5/1,08 | 5/4,04 | 73 |
| Příklad A45 | 50 | 5/0,34 | 5 /4,38 , | 92 |
| Příklad A48 | 50 | 5/0.40 | 5/3,80 | 89 |
| Příklad A49 | 50 | 5/0,74 | 5/3,30 | 78 |
| Příklad A62 | 50 | 5/1.40 | 5/4,54 | 69 |
| Příklad A70 | 50 | ,5/1.06 | 5 / 4,82 | 78 |
| Příklad A77 | 50 | .5/1.56 | 5/4,32 | 64 |
Z tabulky je zřejmé, že sloučeniny vzorce I vykazují velmi dobrou anorektickou účinnost.
V dalším budou podrobně popsány příklady přípravy některých sloučenin. Ostatní sloučeniny vzorce I se získají analogicky.
Příklad 1 (sloučenina A08)
Hydrobromid 2-methyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 5-(3-Trifluormethylfenyl)indan-l-on
Ve směsi 50 ml toluenu, 10 ml ethanolu a 10 ml vody se za míchání suspenduje 1,5 g 5-bromíndan-l-onu, 1,35 g kyseliny ·< ·« ·· · ·· ···· · · to ··· ·· · · · · ♦ ·«
O /1 · · · · · · ···· · · · “ “ · · · ··· ·· ·· to··· ·· · ·· ·
3-(trifluormethyl)fenylboronové a 1,5 g uhličitanu sodného.
V atmosféře inertního plynu (argon) se přidá 80 mg octanu palladnatého a 186 mg trifenylfosfinu a směs se míchá 3 hodiny za refluxu. Po zchladnutí se oddestiluje ve vakuu ethanol, ke zbytku se přidá 20 ml 0,5 N hydroxidu sodného, zamíchá se a zfiltruje. Organická fáze filtrátu se promyje několika porcemi (po 20 ml) vody a nakonec 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu v soustavě n-heptan-ethylacetát (3:1), čímž se získá 5-(3-trifluormethylfenyl)indan-l-on, t.t. 93 °C.
b) 2-Brom-5-(3-trifluormethylfenyl)indan-l-on
K roztoku 1,7.9 g 5-(3-trif luormethylf enyl )-indan-l-onu v 10 ml ledové kyseliny octové se přidá 5,5 μΐ 48%ního roztoku bromovodíku ve vodě, načež se pomalu přikape roztok 0,36'2 ml bromu v 5 ml ledové kyseliny octové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se nalije do směsi 50 ml vody, g ledu a 86 mg hydrogenuhličitanu sodného. Vodná suspenze se vytřepe.100 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje třikrát 50 ml. vody, vysuší se nad síranem hořečnatým, a zahustí se. Chromatografií na silikagelu v soustavě toluenethylacetát (25:1) se získá 2-brom-5-(3-trifluormethylfenyl)indan-l-on, t.t. 96 °C. Jako vedlejší produkt se získá 2,2-dibrom-5-(3-trifluormethylfenyl)indan-l-on, t.t.
210 °C (rozklad).
c) Hydrobromid 2-methyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
213 mg 2-brom-5-(3-trifluormethylfenyl)indan-l-onu a 48,8 mg thioacetamidu se rozpustí v 10 ml suchého acetonu a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 8 hodin. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje acetonem a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se hydrobromid 2-methyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu, t.t. 245 - 250 °C (rozklad).
φφ φφ φφ • · · · . φ φ φ · · φ · • φ φ ' « · · • · φ . φ φ φ φφ φφφφ φφ φ • φ φφφ*
Příklad 2 (sloučenina Α14)
Hydrobromid 6-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 5- (3,5-Bis-trifluormethylfenyl)indan-l-on
Tato sloučenina se připraví z kyseliny 3,5-(bis-trifluormethyl ) fenylboronové analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu la; t.t. 121 °C.
b) 5-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-2-bromindan-l-on
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 2a analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lb; t.t. 105 °C.
c) Hydrobromid 6-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-8,8a-dihydroinde.no[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 2b analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lc; t.t. 261 - 264 °C (rozklad).
Příklad 3 (sloučenina A16)
Hydrobromid 2-methyl~6- (3-trifluormethoxyfenyl) -8,8a-dih,ydroindenofl, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)[1,3,2]dioxaborolan
Roztok 2,41 g 3-(trifluormethoxy)brombenzenu ve 25 ml diethyletheru se přikape k suspenzi 0,28 g hořčíku ve 25 ml diethyletheru tak, aby se' roztok udržoval ve varu. Po skončení přidávání se směs zahřívá 2 hodiny za míchání k varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí' a přikape se k roztoku 1,16 ml trimethylesteru kyseliny borité ve 25 ml diethyletheru při teplotě nižší než -50 °C, načež se reakční směs míchá ještě dvě hodiny při teplotě místnosti.
K získanému roztoku se přidá 5 ml 40% kyseliny sírové, následované 1,21 g pinakólu. Po 30 minutách se na rotační ·· «* ·· · «.
• · · · ··» ·*· • · · ·«»« « » • · · » · · ·«·· * * ··· · · · ·· ·· *··· ·· · ·· · odparce odstraní rozpouštědlo a zbytek se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje methyl-terc-butyletherem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým.a zahustí se ve vakuu. Získá se tak 4,4,5,5-tetramethyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl) [1,3,2]dioxa- . borolan, který se použije bez čištění dále.
b) 5- ( 3-Trifluormethoxyfenyl)indan-l-on
Tato sloučenina se připraví z 4,4,5-, 5-tetramethyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl) [1,3,2]dioxaborolanu analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu la; produkt je nažloutlý olej .
c) 2-Brom-4-trifluormethoxyindan-l-on
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 3b analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lb; t.t. 64 °C. Jako vedlejší produkt se získá 2,2-dibrom-4-trifluormethoxyindan-l-on jako nažloutlý olej.
d) Hydrobromid 2-methyl-6-(3-trifluormethoxyfenyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 3c analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lc; t.t. 210 - 214 °C (rozklad). .
Příklad 4 (sloučenina A22)
Hydrobromid 2-methyl-7--(4-trifluormethylfenyl) -8, 8a-dihydroindéno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 4-( 4-Trifluormethylfenyl)indan-l-on
Tato sloučenina se připraví ze 4-bromindan-l-onu a kyseliny 4-(trifluormethyl)fenylboronové analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu la; t.t. 75 - 78 °C.
φ* • · • * • ·
Φ Φ • Φ • · ·
Φ· ···· • · ···· · • · • . · • φ ·
Φ
b) 2-Brom-4-(4-trifluormethylfenyl)indan-l-on
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 4a analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lb; t.t. 102 - 105 °C. Jako vedlejší, produkt se získá malé množství odpovídající dibromsloučeniny.
c) Hydrobromid 2-methyl-7-(4-trifluormethylfenyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 4b analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lc; t.t. 212 - 215 °C (rozklad).
Příklad 5 (sloučenina A23)
Hydrobromid 2-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-8,8a-dihydroindenofl, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 6-(4-Trifluormethylfenyl)indan-l-on
Tato sloučenina se připraví ze β-bromindan-l-onu a kyseliny 4-(trifluormethyl)fenylboronové analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu la, a bez čištění se použije v dalším kroku.
b) 2-Brom-6-(4-trifluormethylfenyl)indan-l-on
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 5a analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lb; t.t. 104 °C. Jako vedlejší produkt se získá malé množství odpovídající • dibromsloučeniny o t.t. 135 °C.
c) Hydrobromid 2-methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-8,8a-dihydro-\ indeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu ' Tato sloučenina se připraví ze sloučehiny 5b analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lc; t.t. 220 - 223 °C (rozklad).
·· 9*
• 9 • 9 9 • 9
9 9
9 ·· 9
Příklad 6 (sloučenina A25)
6-Chlor-3a-ethoxy-2-pyridin-3-yl-8 ,.8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazol
a) 2-Brom-5-chlorindan-l-on
Tato sloučenina se připraví z 5-chlorindan-l-onu analogickým způsobem, jak je'popsáno v příkladu lb; t.t. 94 - 96 °C. Jako vedlejší produkt se získá malé množství odpovídající ' dibromsloučeniny.
b) 6-Chlor-3a-ethoxy-2-pyridin-3-yl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-djthiazol g 2-brom_5-chlorindan-l-onu a 622 mg amidu kyseliny thionikotinové,se suspendují v 10 ml suchého ethanolu a suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak 8 hodin při teplotě 70 °C. Pak se reakční směs ochladí, vyloučená pevná látka se odsaje, promyje se -ethanolem, rozmíchá se s trochou vody, znovu se odsaje, a pak se rozpustí v 50 ml ethylacetátu. Tento roztok se zalkalizuje triethylaminem a protřepe se s 30 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek podrobí chromatografií'na silikagelu ve směsi ethylacetát-n-heptan(1:1). Získaný 6-chlor-3a-ethoxy-2-pyridin-3-yl-8,8a-dihydro-3aH-índeno[l, 2-d]thiazol má t.t. 89 - 90 °C.
u<
íklad 7 (sloučenina A75)
6-Chlor-2-pyridin-3-yl~8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol, t.t. 134 - 135 °C, se získá vedle 6-chlor-3a-ethoxy-2-pyridin-3-yl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l, 2-d]thiazolu chromatografií, popsanou v příkladu 6b.
• 44
4
44 ·· • 4 4 · • · * • · · · • · · ····
4 '
4 4
44444 4 4 4 ·
·
4 ·
Příklad 8 (sloučenina A26)
6-Chlor-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-chlorindan-l-onu a thiobenzamidu analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 6b; t.t. 155 °C.
Příklad 9 (sloučenina A33)
Hydrochlorid 6-chlor-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thíazol-3a-olu
a) Hydrobromid 6-chlor-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-chlorindan-l-onu a thiobenzamidu analogickým způsobem, jak je popsáno, v příkladu lc; t.t. 245 °C.
b) 6-Chlor-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
K suspenzi sloučeniny z příkladu 9a v ethylacetátu se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá. Organická fáze-se oddělí, dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se sloučenina 9b, t.t.
155 °C.
c) Hydrochlorid 6-chlor-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu g sloučeniny z příkladu'9b se suspenduje v 500 ml ethylacetátu a k suspenzi se za míchání a chlazení ledem přidá po částech přebytek etherického roztoku chlorovodíku.. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě ledové lázně, vyloučená sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se sloučenina 9c, t.t. 196 - 199 °C.
• ·
• · · · · • · · · · · • ·····«· ·
Příklad 10 (sloučenina A27)
6-Chlor-3a-methoxy-2-methyl-8,8a-dihydro-3aH~indeno[l, 2-d]thiazol
a) Hydrochlorid 6-chlor-2-methyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-chlorindan-l-onu a thioacetamidu analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladech 9a - 9c; produkt má t.t. 183 °C.
b) 6-Chlor-3a-methoxy-2-methyl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l, 2-d]thiazol g sloučeniny z příkladu 10a se vnese do 50 ml methanolu a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí a roztřepe se mezi 200 ml ethylacetátu a 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a odparek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-n-heptan (1:5). Získá se 6-chlor-3a-methoxy-2-methyl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l, 2-d]thiazol ve formě voskovité tuhé látky. XH NMR spektrum (200 MHz, DMSO-dgj δ (ppm) : 7,38 (m, 3H) , 4,6 (m, 1H) ,
3,6 (m, 1H), 3,22 (s, 3H)., 3,02 (m, 1H) , 2,2 (s, 3H) .
Hmotové spektrum: MH+ = 254.
Příklad 11 (sloučenina A30)
Hydrobromid 6-chlor-2-(3-chlorfenyl)-8,8a-dihydroindeno[1,2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-c.hlorindan-l-on.u. a
3-chlorthiobenzamidu analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lc; produkt má t.t. 205 - 210 °C (rozklad).
• · · · · ······#· • · · · · · * · ······ e· · ·· ·
Příklad 12 (sloučenina A31)
Hydrobromid 6-chlor-2- (2,4-dich'lorfenyl) -8,8a-dihydroindeno[1,2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-chlorindan-l-onu a 2,4-dichlorthiobenzamidu analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lc; produkt má t.t. 220 - 230 °C (rozklad).
Příklad 13 (sloučenina A37)
Hydrobromid 6-chlor-2-ethyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-chlorindan-l-onu a thiopropionamidu analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lc; produkt má t.t. 230 - 240 °C (rozklad).
Příklad 14 (sloučenina A38)
6-Chlor-2-pyridin-4-yl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
0,98 g 2-brom-5-chlorindan-l-onu a 0,55 g thioisonikotinamidu se rozpustí při teplotě místnosti ve 40 ml suchého acetonu a přidá se 0,55 ml triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny a pak se zahustí. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se dvakrát vodou a pak dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu v soustavě ethylacetát-n-heptan (10:1). Získá se 6-chlor-2-pyridin-4-yl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol, t.t. 155 - 160 °C (rozklad) .
Příklad 15 (sloučenina A39)
2-Methyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
Suspenze sloučeniny z příkladu 5c v ethylacetátu se míchá S nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se produkt 15, t.t. 213 - 217 °C.
Příklad 16 (sloučenina A40)
Hydrobromid 6-chlor-2-cyklohexyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-chlorindan-l-onu a . amidu kyseliny .cyklohexanthiokarboxylové analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lc; produkt má t.t.
170 - 175 °C (rozklad).
Příklad 17 (sloučenina A40)
Hydrobromid 6-ethinyl-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
a) 5-Ethinylindan-l-on
2,11 g 5-bromindan-l-onu, 67,2 mg octanu palladnatého,
78,6 mg trifenylfosfinu a 2,12 ml ethinyltrimethylsilanu se suspenduje v 10 ml odplyněného triethylaminu a směs se míchá hodinu za varu pod zpětným chladičem. Pak se směs ochladí, zahustí se a odparek se roztřepe mezi 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě n-heptanethylacetát (3:1). Získá se 5-trimethylsilanylethinylindan-l-on, který se rozpustí ve 25 ml methanolu a míchá se hodiny s uhličitanem draselným za teploty místnosti.
·· *· 99 9 99
9 9 9-9 9 9 O · 9 • · · 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9999999 9
9 9 9 9 9 '9 9
9 99 99 9 9 9 99 9
Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se míchá s 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a zfiltrúje se přes čeřící vrstvu. Filtrát se vysuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozmíchá s n-heptanem. Sraženina se odsaje a vysuší se ve vakuu. Získá' se tak 5-ethinylindan-l-on, t.t. 157 °C.
b) 2-Brom-5-ethinylindan-l-on
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 17a . analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 1b; produkt má t.t. 144 °C.
c) Hydrobromid 6-ethinyl-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-ethinylindan-l-onu a thiobenzamidu analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lc; produkt má t.t. 133 - 134 °C (rozklad).
Příklad 18 (sloučenina A45)
6-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-chlorindan-l-onu a
4- chlorthiobenzamidu analogicky, jak je popsáno v příkladu 14; produkt má t.t. 140 - 144 °C.
Příklad 19 (sloučenina A48)
Hydrobromid 2-fenyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-8,8a-dihydroÍndeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu ,
a) 5-(2,2,2-Trifluorethoxy)indan-l-on .
2,2 ml 2,2,2-trifluorethanolu se přidá k míchané směsi 3,5 g
5- fluorindanonu, 20 ml bezvodého dimethylformamidu a 4,1 g mletého bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při 80 °C. Pak se oddestiluje za
9 • ·
Φ· 4 9 sníženého tlaku rozpouštědlo, odparek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se promyje několikrát vodou. Chromatografie na silikagelu v soustavě stejných dílů ethylacetátu a toluenu poskytne indanonový derivát ve formě nahnědlé krystalické látky, t.t. 93 - 97 °C.
b) 2-Brom-5-(2,2,2-trifluorethoxy)indan-l-on
Tato sloučenina se připraví reakcí 0,9 g 5-(2,2,2-trifluor.ethoxy)indan-l-onu s 0,2 ml bromu ve 25 ml ethylacetátu.
Produkt se bez čištění použije v dalším kroku.
c) Hydrobromid 2-fenyl-6- (2,2,2-t.rif luorethoxy)-8, 8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-(2,2,2-trifluorethoxy)indan-l-onu a thiobenzamidu analogicky, jak je popsáno v příkladu 1c; produkt má t.t. 240 - 246 °C.
Příklad 20 (sloučenina A49)
Hydrobromid 6- (4-chlorfenoxy) -2-methyl-8,8a-dihydro.indeno[1,2-d]thiazol-3a-olu
a) 5-(4-Chlorfenoxy)indan-l-on
K roztoku 2,82 g 4-chlorfenolu v 60 ml bezvodého dimethylacetamidu se přidá 8,2 g rozemletého bezvodého uhličitanu draselného a směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 1,5 g 5-fluorindanonu a směs se -míchá při 120 - 130 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s vodou a extrahuje několikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje 2 N NaOH a pak vodou, míchá se 15 minut s aktivním uhlím,, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za Sníženého tlaku. Částečně krystalický tmavý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě ethylacetát-toluen (1:1). Produkt tvoří hnědé krystaly, t.t. 75 - 80 °C.
2-Brom-5-(4-chlorfenoxy)indan-l-on
K roztoku 1,3 g 5-(4-chlorfenoxy)indan-l-onu ve 30 ml ledové kyseliny octové se přikape asi 0,5 ml roztoku 0,25 ml bromu v 5 ml ledové kyseliny octové a směs se pomalu zahřívá až do odbarvení nebo do počínajícího vývoje bromovodíku. Pak se reakční směs ochladí a při teplotě místnosti se přikape zbývající množství bromu. Směs se'míchá další 2 hodiny, . rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbylý tmavý olej se bez čištění použije v dalším kroku.
b) Hydrobromid 6-(4-chlorfenoxy)-2-methyl-8,8a-dihydroindeno[1,2-d]thiazol-3a-olu
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-5-(4-chlorfenoxy)-: indan-l-onu a thioacetamidu analogicky, jak je popsáno v příkladu lc; produkt má t.t. 225 - 228 °C.
Příklad 21 (sloučenina Ά62)
3a-Hydroxy-2-pyridin-4-yl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l, 2-d]thiazol-6-karbonitril,
a) l-Oxoindan-5-karbonitril
9,5 g 5-bromindan-l-onu a 4,93 g CuCN se suspendují v 10 ml dimethylformamidu a směs se vaří pod zpětným chladičem 4 hodiny. K ochlazené, tmavě hnědé viskózní suspenzi s'e přikape za míchání roztok 18 g chloridu železitého ve směsi 5 ml koncentrované kyseliny solné a 30 ml vody a míchá se 30 minut . při teplotě 70 °C. Reakční směs se vytřepe třikrát 50 ml toluenu a spojené organické fáze se proťřepou 50 ml 2 N kyseliny solné, 50 ml 2 N hydroxidu sodného, a pak vodou do neutrální reakce. Toluenový extrakt se.vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a zbytek se překrystaluje z n-heptanu. Získaný l-oxoindan-5-karbonitril má t.t.
123 - 125 °C.
9 9 ·· • · • 9 • 9 99
9
9
99 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 999
9 9
9
b) 2-Brom-l-oxoindan-5-kařbonitril
Bromace l-oxoindan-5-karbonitrilu se provede stejně jako v příkladu lb a získaný 2-brom-l-oxoindan-5-karbonitril má t.t. 115 - 118 °C.
c) 3a-Hydroxy-2-pyridin-4-yl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[l, 2-d]thiazol-6-karbonitril
Tato sloučenina se připraví z 2-brom-T-oxoindan-5-karbonitrilu a thioisonikotinamidu analogicky, jak je popsáno v 'příkladu 14; produkt má t.t. 140 °C (rozklad) .
Příklad 22 (sloučenina A67)
2-Ethyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
355 mg (1 mmol) sloučeniny z příkladu 5b se rozpustí s 2 mmol amidu kyseliny thiopropionové v 5 ml suchého acetonu a míchá se 24 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nakonec míchá další 2 hodiny při teplotě ledové lázně, vypadlá látka se odsaje a suspenduje se ve 20 ml ethylacetátu. Přidá se .1,5 mmol triethylaminu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání 10 ml vody a zamíchání se oddělí organická fáze, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 2-ethyl-5-(4-trifluormethylfenyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol, t.t. 145 °C.
Příklad 23 (sloučenina A70)
6-Ethinyl-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
Sloučenina z příkladu 17c se suspenduje v ethylacetátu, neutralizuje se triethylaminem, ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 6-ethinyl-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[1,2-d]thiazol-3a-ol, t.t. 118 °C. ,
9» 44 4 44 * • 4 · 4 · · · 4 4 · 4 • · · · 4 · · 4 4 4 · • · 4 4 4 · ···· 4 4 4 · « · e ·· · · ♦ 4 , • 4 «4 44 «4 '4 ·· ··♦
Příklad 24 (sloučenina A77)
2-(3-Chlorfenyl)-6-thiofen-2-yl-8,8a-dihydroindeno[l, 2—d]— thiazol-3a-ol
a) 5-Thiofen-2-yl-indan-l-on
Tato sloučenina se připraví z kyseliny thiofen-2-boronové analogicky, jak je popsáno v příkladu la; produkt má t.t. 148 °C.
b) 2-Brom-5-thiofen-2-yl-indan-l-on
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkladu 24a analogicky, jak je popsáno v příkladu lb; produkt má t.t. 114 °C.
c) 2-(3-Chlorfenyl)-β-thiofen-2-yl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
Tato sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 24b s 3-chlorthiobenzamidem, jak je popsáno v příkladu 22; produkt má t.t. 137 °C.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny vzorce I kdeY je přímá vazba, skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-;X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7), skupina CH(C6H5);RÍ a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Ci-C6) -alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-Cg) alkyl, skupina CON[ (Ci-Cg) alkyl]2, (Ci-Cg) -alkylová skupina, (C2-Cs) -alkenylová skupina, (C2-Cs)-alkinylová skupina, skupina 0-(Ci~C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom' vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou 0C(0)CH3, skupinou 0C(0)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(C00CH2Ph) 2;skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-Cg)-alkyl, skupina SO2N[ (Ci-C6)-alkyl]2, skupina S-(Ci~C6)-alkyl, skupina S-(CH2) n—feny1, skupina S0-(Ci-C6)-alkyl, skupina S0-(CH2) η-fenyl, skupina S02- (Ci-C6) -alkyl, skupina00 0B0Í0 00 • 0 « 0 «00 00« λ η ·· 00000 00 ~ 4? “ 0 9 009 00 0.0 000 00 00 00 « 00 .00 0000 00 0 ·» 0S02-(CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl, (0χ-06) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2; skupina NH2, skupina NH-(Ci-C6)-alkyl, skupina N ( (Όχ-Cg)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát .substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci~C6) -alkyl, (Ci-C6)alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg) alkyl, skupinou N ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(0χ-06)-alkyl, skupinou CONH2;1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo.benzylovou skupinou;tetrazol-5-ylová skupina·, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;R2 je atom vodíku, (Οχ-Οβ) -alkylová skupina, (03-0β) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (0χ-05)-alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n-thienyl, skupina C (0) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až ·« ·* ·« · ·· • · * · · · ···· « · · · • · · · · * · ft • »·. ···« ·· « ·· ···5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být. každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinouO-(Ci-Cg)-alkyl;R3 je atom vodíku, (Ci~C6) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina O- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina (CH2) η-fenyl, skupina (CH2) n _thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O- (Οχ-Ο6) -alkyl; (C2-C6) -alkinylová skupina, (C2-Cs)-alkenyíová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;R4 je (Οχ—Οθ)—alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkylová skupina, (C2-C6)-alkenyíová skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, (C4-C7)-cykloalkenylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC (O) H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinouO- (C1-C4) -alkyl;skupina (CH2) n -NR6R7, kde n může být 1 až. 6 a R6 a R7 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, (Ci-C6) -alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina CO- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina CHO nebo skupina CO-fenyl, nebo -NR6R7 je cyklická skupina jako pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, ♦ · • · «» · · · » » · · · * « 9 9 · • « · 9 9 9 9 9 99 9 » 9 9 9 9999 9 9 99 9 9 9 9 9 9 999 9999 99 9 9 9 ·N-4-methylpiperazin-l-ylová skupina, N-4-benzylpiperazin-l-ylová skupina nebo ftalimidoylová skupina;skupina (CH2)n _aryl, kde n může být 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,
- 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,
- 3- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina,2-(1,3,5-triazinyl)ová skupina, 2- nebo5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová.skupina nebo N-methylimidazol-2-ylová skupina, N-methylimidazol-4-ylová skupina nebo N-methylimidazol-5-ylová skupina, a arylový nebo heteroarylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, skupinou S- (Ců-Cs) -alkyl, skupinou S0- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou S02-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3—Cg)—cykloa1kylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-C6)-alkyl, skupinou COO (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci~Cg) alkyl, skupinou CON[ (Ci-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) -cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO- (Ci~C6) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,
- 4- methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) η-fenyl, skupinou 0- (CH2) n~fenyl, skupinou » · ♦ «· ·· to to · to w · · · ·· «· ·«···<· t • · to toto • · ·» • toto * • · v to · · • to · • to to · to ·S-(CH2) n-fenyl, skupinou S02- (CH2) n-fenyl, přičemž n je rovno 0 až 3;a jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.2. Sloučeniny vzorc.e I podle nároku 1, k't e r é se vyznačují tím, že symboly v nich mají následující význam:Y je'přímá vazba;X je skupina CH2;Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Ci~C6) -alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-C6) alkyl, skupina CON[ (Ci-Cg) alkyl]2, (Ci-Cg) -alkylová skupina, (C2-Cg)-alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová skupina, skupina 0- (Ci-Cg) -alkyl,' přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku, nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-C6)-alkyl, skupina SO2N[ (Ci-Cg) -alkyl]2, skupina S-(Ci-C6)-alkyl, skupina S-(CH2)η-fenyl, skupina, SQ-(Ci-C6j-alkyl, skupina SO- (CH2) η-fenyl, skupina S02-(Ci-C6)-alkyl, skupina S02-(CH2) η-fenyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou • 9 • 9 * • 9 · · 9 99 9 · 9 9 9 • · 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9999 99 • 9 • •99OCF3, skupinou. 0- (Ci~Cg) -alkyl, (Ci~Cs) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;skupina NH2, skupina NH- (Ci~Cg) -alkyl, skupinaN ( (Ci-Cg)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) n -fenyl, kde n může být rovno nule. až 6, skupina 1- nebo2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2-· nebo3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN,· skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Ci~Cg)-alkyl, skupinouN ( (Ci-Cg)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00- (Ci-Cg) -alkyl nebo skupinou CONH2;1,2,3-triazol-5-ylová skupina,, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;R2 je atom vodíku, (Ci~C6)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (Ci~Cg)-álkyl, skupina C (0) - (C3-Cg)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, .skupina C(0)-(CH2) „-thienyl, skupina C (0)-(CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-furyl, kde n může být rovno hule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru,99 ·99 ·· • 9 9 99 9 99 9 ·9 9 99 9 9 99» * 9 9 « I « »9 9 99999 9 99· 9 . skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Οβ) -alkyl;R3 je atom vodíku, (0χ-06) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Ci-C6)-alkyl, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n _furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci~C6) -alkyl; (C2-Cg) -alkinylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2r skupina OC(O)CH3;R4 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkylová skupina, (C2-Cs)-alkenylová skupina, .(C2-C6)-alkinylová skupina, (C4-C7) -cykloalkenylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou 0C(O)CH3, skupinou OC(OjH, skupinou O-CH2-Ph nebo skupinou 0-(Ci~C4)-alkyl;skupina (CH2) n-NR6R7, kde n může být 1 až 6 a R6 a R7 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, (Ci~C6)-alkylová skupina, (C3-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina CO-(Οχ-Οδ)-alkyl, skupina CHO nebo skupina CO-fenyl, nebo -NR6R7 je cyklická skupina jako pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, N-4-methyípiperazin-l-ylová skupina,.N-4-benzyl- . piperazin-l-ylová skupina nebo ftalimidoylová skupina;skupina (CH2)n-aryl, kde n může být 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- nebo • 4 4 4 «4 4 4 4 • 444 444 4444 4 4 4444 444 4 4 «4 4444444 444« 444 4444 4444 44 4 44 42-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,3- nebo, 5-isoxazolylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolyiová skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina,2-(1,3,5-triazinyl)ová skupina, 2- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, , in.dol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina nebo N-methylimidazol-2-ylová skupina, N-methylimidazol-4-ylová skupina nebo N-methylimidazol-5-ylová skupina, a arylový nebo heteroarylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3,. skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci~C6)-alkyl, skupinou S- (Ci-C6) -alkyl, skupinou S0-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou S02-(Ci~C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3-Cg) -cykioalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-C6) -alkyl, skupinou C00 (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci~C6) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6)-cyklo, alkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO-(Ci-C6) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,4- methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) n-fenyl, skupinou 0- (CH2) n _fenyl, skupinou
- 5- (CH2) „-fenyl, skupinou S02-(CH2)n -fenyl, kde n je rovno 0 až 3;a jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.·« ·· • 9 9 9- 56 - : :99 9999 «« · ·« · • · · · · 4·9 9 9 9 9 9 « • · 9999 9 '9 9 99 9 9 9 9 9999 99 9993. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2, které se načují tím, že symboly mají následující význam: je přímá vazba;.je skupina CH2;Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOH,. skupina C00 (0χ-06)-alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CON[ (Οχ-Οβ) alkyl]2, ' (Οχ—Οβ) -alkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může, být jeden atom vodíku nebo více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;skupina SO2-NH2,. skupina SO2NH (Οχ-Οδ) -alkyl, skupina SO2N[(Ci-C6) -alkyl]2, skupina S-(0χ-06) -alkyl, skupina S- (CH2)n-fenyl, skupina SO- (0χ-06) -alkyl, skupina SO—(CH2)n—fenyl, skupina S02-(0χ-06)-alkyl, skupina S02-(CH2) n~f enyl, kde n může být rovno nule až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou , OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinouOCF3, skupinou 0-(0χ-06)-alkyl, (0χ-06) -alkylovou * skupinou nebo skupinou NH2;skupina NH2, skupina NH- (0χ-06) -alkyl,. skupina N ( (Cx-C6.)-alkyl) 2, skupina NH (0χ-07) -acyl, fenylová , skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2)n-fenyl, kde n může být .rovno nule až 6, skupina ,1- nebo2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová44 44 ·♦ 4 ·*4 4 4 · 444 44444 · 4 4 4 4 4 444 4444 4444 44 44 44 4« 4 44 skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem,jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0—(Οχ—Cg)—alkyl, (Cx-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Cx-Cg) -alkyl, skupinou N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COÓ-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CONH2;1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;R2 je atom vodíku, (Οχ-Cg)-alkylové skupina, (C3-Cg) cykloalkylová skupina/ skupina (CH2) n-f enyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2)n-fu,ryl, skupina C (0) - (Cx-Cg) -alkyl, skupina C (0) - (C3-Cg) -cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n~fenyl, skupina C (0) - (CH2).n-thienyl, skupina C (0) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno nule až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl ;R3 je atom vodíku nebo atom fluoru;R4 je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, (C4-C7)-cykloalkenylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden atom vodíku nebo „více atomů vodíku nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y)44 44 ·♦ · *· ♦ ·»· «44 4 4 444 4 9999 994 4 4 44 4444444 44 99 44 4 4444 444» 44 4 44 4 \atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou 00(0)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou 0-(0χ-04)-alkyl;skupina (CH2) „-NR6R7, kde n může být 1 až 6 a R6 a R7 nezávisle na sobě mohou být a.tom vodíku, (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina CO-(Cx-Cg)-alkyl, skupina CHO nebo skupina CO-fenyl, nebo -NR6R7 je cyklická skupina jako pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, N-4-methylpiperazin-l-ylová skupina, N-4-benzylpiperazin-l-ylová skupina nebo ftalimidoylová skupina;skupina (CH2) „-aryl, kde n. může být 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2—, 3- nebo 4-pyridylová skupina,2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,3- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina,2-(1,3,5-triazinyl)ová skupina, 2- nebo5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina nebo N-methylimidazol-2-ylová skupina, N-methylimidazol-4-ylová skupina nebo N-methylimidazol-5-ylová skupina, a arylový nebo heteroarylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO- (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou S02-(Cx-Cg)-alkyl, (Cx-Cg) -alkylovou skupinou, (C3-C6) -cykloalkylovou skupinou', skupinou COOH, φφ φΦΦ φ» • φ φφ φ • · φ φ • · φ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ skupinou C00 (C1-C6)-alkyl, skupinou COO (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-Cg) alkyl, skupinou CON[ (C1-C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO- (Ci-Cg) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou,4- methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) „-fenyl, skupinou 0-(CH2) „-fenyl, skupinou5- (CH2) „-fenyl, skupinou S02-(CH2) „-fenyl, kde: n je rovno 0 až 3;a jejich fyziologicky přijatelné soli.4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, které se vyznačují tím, že symboly v nich mají následující význam:Y je přímá vazba;X je skupina CH2;Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, (Ci-Cg) -alkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0- (Ci-C6) -alkyl, skupina .OCF3, skupina OCH2CF3, fenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno nule až 6, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, naftylový nebo thienylový kruh může být každý' substituován až třikrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl, (Ci~C6)-alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;4* 44 4 ·· 49 4 4 4 4 4 4 4 4 44 _ _ · · · · ···· · · ·Όν · · · · · · 44·· · 4 · ·9·· 444 49999 9944 49 4 44 444R2 je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno nule až 5;R3 je atom vodíku nebo atom fluoru;R4 je (Ci-Ce)-alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-N.R6R7, kde n může být 1 až 6 a R6 a R7 nezávisle na sobě mohou být atom vodíku nebo (Ci-C6)-alkylová skupina, nebo -NR6R7 je cyklická skupina jako pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, N-4-methylpiperazin-l-ylová skupina, N-4-be,nzylpiperazin-l-ylová skupina nebo ftalimidoylová skupina;skupina (CH2)n-aryl, kde n může být 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,3- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová . skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina,2-(1,3,5-triazinyl)ová skupina, 2- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazoly.lová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indbl-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina nebo N-methylimidazol-2-ylová skupina, N-methy-1imidazol-4-ylová skupina nebo N-methylimidazol-5-ylová skupina, a arylový nebo heteroarylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin• · • · • to • to I» ·· · • ·· ·· ···· • · · ·· • to to • to to ·· • ···· ·· to • •to ·· ·· · ·· ·-1-ylovou skupinou, nebo 4-methylpipera.zin-l-ylovou skupinou;a jejich fyziologicky přijatelné soli.
5. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, které se vyznačují tím, že symboly v nich mají následující význam: Y je přímá vazba; X je skupina CH2; Rl je atom chloru; Rl' je atom vodíku; R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku; R4 je fenylová skupina;a jejich fyziologicky přijatelné soli. - 6. Léčivo, k. t e r é se vyznačuje tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin-podle jednoho nebo více nároků 1 až 5.
- 7. Léčivo, které se vyznačuje-tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, a jeden nebo více odtučňovacích prostředků.
- 8. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, které se vyznačují tím, že se použijí jako léčivo k profylaxi nebo léčbě obezity.• ft · t · · • · · ·· ····
- 9. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, které se vyznačuji ť i m, že se použiji jako léčivo k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
- 10. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, v kombinaci s přinejmenším jednou další anorekticky účinnou látkou, pro použití jako léčivo k profylaxi nebo léčbě obezity.
- 11. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, v kombinaci s přinejmenším jednou další anorekticky účinnou látkou, pro použití jako léčivo k profylaxi nebo léčbě diabetů typu ΓΙ.
- 12. Způsob přípravy léčebného prostředku, obsahujícího jednu nebo.více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, který se vyznačuje tím, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a z této směsi se připraví vhodná aplikační forma.
- 13. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva k profylaxi nebo léčbě obezity.
- 14. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20011111A CZ20011111A3 (cs) | 1999-09-16 | 1999-09-16 | Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20011111A CZ20011111A3 (cs) | 1999-09-16 | 1999-09-16 | Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011111A3 true CZ20011111A3 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=5473314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011111A CZ20011111A3 (cs) | 1999-09-16 | 1999-09-16 | Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20011111A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301253B6 (cs) * | 2000-02-26 | 2009-12-23 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | 8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]thiazolové deriváty nesoucí v pozici 2 substituent se sulfonamidovou strukturou a farmaceutické prostredky, které je obsahují |
-
1999
- 1999-09-16 CZ CZ20011111A patent/CZ20011111A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301253B6 (cs) * | 2000-02-26 | 2009-12-23 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | 8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]thiazolové deriváty nesoucí v pozici 2 substituent se sulfonamidovou strukturou a farmaceutické prostredky, které je obsahují |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU755158B2 (en) | Indeno-, naphto- and benzocyclohepta dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments | |
| AU781003B2 (en) | 8,8A-dihydro-indeno(1,2-D)thiazole derivatives, substituted in position 8A, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents | |
| RU2263113C2 (ru) | Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| AU777569B2 (en) | Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments | |
| JP4728482B2 (ja) | 肥満症を予防または治療するための薬剤の製造における多環式チアゾール系の使用 | |
| CZ20011111A3 (cs) | Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva | |
| US6235763B1 (en) | Polycyclic 2-aminodihydrothiazole systems, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| CZ20022837A3 (cs) | Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazoly, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv | |
| MXPA01003209A (en) | Indeno-, naphto- and benzocyclohepta dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments | |
| CZ2001170A3 (cs) | Polycyklické thiazolidin-2-ylidenaminy, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje |