CZ2001126A3 - Společné účinky ACAT a MMP inhibitorů při léčbě aterosklerotických lézí - Google Patents

Description

Oblast techniky

Enzymy známé jako přírodní matrix metaloproteinázy (MMP) jsou třídami přírodních enzymů vyskytujících se u savců. Jsou to zinečné proteázy, které hydrolyzují kolageny, proteoglykany a glykoproteiny. Třídy zahrnují želatinázy A a B, stromelysin-1 a -2, fibroblastní kolagenázy, neurofilní kolagenázy, matrilysin, metaloelastázu a intersticiální kolagenázu. Tyto enzymy souvisejí se řadou onemocnění vznikajících z poruch pojivové tkáně, jako je revmatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóza, roztroušená skleróza a dokonce nádorové metastázy.

Dosavadní stav techniky

Výraz MMP v souvislosti s aterosklerózami se diskutuje v publikaci White A., Bočan T.M.A, Boxer P.A, Peterson J.T, Schrier D.: Emerging therapeutic advances for the development of second generation matrix metalloproteinase inhibitors, Curr. Pharm. Design 3 (1997), p. 45-58. Až dosud nebyly inhibitory matrix metaloproteináz použity s ACAT inhibitory.

Přihláška US Patentu 08/-987167 evidovaná 8. prosince 1997 popisuje inhibitory MMP a jejich přípravu a tento vynález se na ni odkazuje.

Sloučeniny inhibující acyl-koenzym A:cholesterol acyltransferázu se označují jako ACAT inhibitory. Některé ACAT inhibitory a metody jejich přípravy popisuje US patent 5 491 172 a od něj odvozený 5 633 287, na který se tento vynález odkazuje.

US patent 5 756 545 zahrnuje MMP inhibitory, především 2-(4'-bromo-bifenyl-4-sulfonylamino)-3-methyl-máselnou kyselinu a tento vynález se na něj odkazuje.

US patent 5 441 975 zahrnuje ACAT inhibitory, především N-(2,6-diísopropyl-fenyl)-2-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)fenyl- acetamid. Na tento a jemu příbuzné patenty 5 646 170; 5 693 657 a 5 366 987 se předkládaný vynález rovněž odkazuj e.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká spolupůsobení ACAT a MMP inhibitorů na snížení komponent aterosklerotických lézí v makrofágu a buňkách hladkého svalstva savců, především člověka. Leze se redukují okamžitě, takže se výrazně oslabí šíření již existujících a vývoj nových lézí.

Vynález zahrnuje určité ACAT inhibitory a určité MMP inhibitory vhodné ke společnému působení, a také jejich farmaceutické složení.

Spolupůsobení bioaktivního ACAT inhibitoru s inhibitorem matrix metaloproteinázy (MMP) může otupit vývoj aterosklerotických lézí a podpořit stabilizaci plaku. ACAT inhibitory se ukázaly jako vhodné redukuvadlo nahromaděných monocyt-makrofágů při ateroslerotických lézích u králíků. Navíc je zřejmé, že monocyt-makrofágy informují o vylučování takových matrix metaloproteináz, jako jsou MMP-7 a MMP-9, zatímco buňky hladkého svalstva signalizují vylučování MMP-1, MMP-2 a MMP-3. Inhibice ACAT, (aterfin1.doc) při niž dochází k okamžité redukci nahromaděných tukových monocyt-makrofágů, vede ke snížení zdrojů MMP. Inhibice MMP zase omezuje vývoj aterosklerotických lézí tím, že se snižuje migrace buňky hladkého svalstva a monocytu do vývoje intimy přeformováním extracelulární matrix. Spolupůsobení obou látek omezuje vývoj nových lézí tak, že inhibuje buněčnou akumulaci a stabilizuje již vyvinuté léze tím, že brání jednak přeformování matrix a za druhé úbytku tukových monocyt-makrofágů, které jsou zdrojem MMP-7 a MMP-9.

Předkládaný vynález je metodou léčby a prevence, případně pouze prevence aterosklerotických lézí zahrnující spolupůsobení jednoho nebo více MMP inhibitorů a jednoho nebo více ACAT inhibitorů.

Dále je předkládaný vynález metodou prevence protržení plaku a snižování léze podáváním kombinace ACAT inhibitoru s MMP inhibitorem.

Metoda se praktikuje podáváním chemické látky efektivně inhibující biologickou aktivitu matrix metaloproteinázy, jako je kolagenáza, stromelysin, želatináza nebo elastáza. V praktické části předkládaného vynálezu se využívá řada známých sloučenin inhibujících matrix metaloproteinázy.

Metoda se praktikuje podáváním chemické látky inhibující enzym acyl-koemzym A:cholesterol acyltransferázu. V praktické části předkládaného vynálezu se využívá řada sloučenin známých jako ACAT inhibitory.

Inhibitor „matrix metaloproteinázy používaný v tomto vynálezu představuje jakoukoliv chemickou sloučeninu inhibující nejméně z 5 procent hydrolytickou aktivitu alespoň jednho enzymu matrix metaloproteinázy, který se přirozeně vyskytuje u savců. Tyto sloučeniny se také označují jako „MMP inhibitory. Je známa celá řada (aterfin1.doc) inhibitorů matrix metaloproteinázy a všechny se využívají v tomto vynálezu. Například deriváty 4-diaryl -butanové a 4-diarylpentanové kyseliny se popisují v přihlášce US patentu 339846 podané 15 listopadu 1994, na kterou se předkládaný vynález odkazuje. Sloučeniny se obecně definují jako (T) _XA-B-D-E-G. Uvádí se kolem 400 sloučenin a každá z nich se v tomto vynálezu používá a je na ni také odkazováno. Nejvýznamnějšími sloučeninami, které se v předkládaném vynálezu použily, jsou:

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a-(2methylpropyl)-γ-οχο;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a-(2methylpropyl)-γ-οχο-, (S)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-α-(2methylpropyl)-γ-οχο-, (R)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- β-(2methylpropyl)-γ-οχο-, (S)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- β-(2methylpropyl)-γ-οχο-, (R)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-y-oxo-; [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-bromo-γ-οχο-; [1,1' -bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-fluoro-y-oxo-; [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 2'-fluoro-y-oxo-; [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 2'-chloro-y-oxo-; [1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 2',4'-difluoro-γoxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 3'-chloro-y-oxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(2-methylpropyl)γ-οχο;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-bromo-a-(2methylpropyl)-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-fluoro-α-(2methylpropyl)-γ-οχο-;

(aterfin1.doc)

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-ethyl-a-(2methylpropyl)-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 2'-fluoro-a-(2methylpropyl)-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 2'-chloro-a-(2methylpropyl)-γ-οχο-;

[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-methoxy-a-(2methylpropyl)-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 2', 4'-difluoro-a(2-methylpropyl)-γ-οχο-;

[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(2-methylpropyl)γ-οχο-4'-pentyl-;

[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-amethylen-γ-οχο- ;

[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 2'-chloro-amethylen-γ-οχο- ;

[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a-methylγ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- γ-οχο-αpentyl-;

Benzenbutanová kyselina, 4-chloro- a-(2-methylpropyl)γ-οχο-;

Benzenbutanová kyselina, 4-methyl- a-methylen-γ-οχο-;

2-butenová kyselina, 4-(4'-chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)4-ΟΧΟ-, (E)-;

2-butenová kyselina, 4-[4-(4-chlorfenyloxy)-fenyl]-40X0-, (E) -;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-hydroxy-a-(2methylpropyl)-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- βmethylen-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- γhydroxy-oí- (2-methylpropyl) -;

(aterfin1.doc) (3H)-furanon, 5-(4'-chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)dihydro3-(2-methylpropyl) -;

2(3H)-furanon, 5- (4'-chloro [1,1'-bifenyl]-4-yl)dihydro3-(2-methylpropyl)- ;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 3',4'-dichloro- γοχο-α-(3-fenylpropyl)

[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 3', 5'-dichloro- γοχο-α-(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(acetyloxy)- γοχο-α-(3-fenylpropyl)-;

benzenpentanová kyselina, a-[2-[4-(5-chloro-2thienyl)fenyl]-2-oxoethyl]-;

2-furankarboxylová kyselina, 5-[4-(3-karboxy-l-oxo-6fenylhexyl)fenyl]-;

benzenpentanová kyselina, a-[2-oxo-2-[4-(3pyridinyl)fenyl]ethyl]-;

benzenpentanová kyselina, a-[2-oxo-2-[4-[6-(pentyloxy)3-pyridinyl]-fenyl]ethyl]-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο -4'(pentylthio)-a-(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4-methoxy- γ-οχο-α(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 3'-chloro-4'fluoro- γ-οχο-α-(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-ethoxy- γ-οχο-α(3-fenylpropyl)-;

benzenpentanová kyselina, a-[2-oxo-2-[4-(3thienyl)fenyl]ethyl]

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 2',4'-dichloro- γοχο-α- (3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-formyl- γ-οχο-α16 (aterfin1.doc) (3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο -a-(3fenylpropyl)-3',5'-bis(trifluormethyl)-;

Benzenpentanová kyselina, a-[2-oxo-2-[4-(2thienyl)fenyl]ethyl]-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο -a-(3fenylpropyl)-3'-(trifluormethyl)-;

[1, 1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 2'-formyl- γ-οχο-α(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4-hydroxy- γ-οχο-α(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο -a-(3fenylpropyl)-4'-propoxy-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, y-oxo -4'(pentyloxy)-a-(3-fenylpropyl)

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, y-oxo -4'(pentyloxy)-a-(3-fenylpropyl)-, (S)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, y-oxo -4'(pentyloxy)-a-(3-fenylpropyl)-, (R)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(hexyloxy)-y-oxo -a-(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-butoxy-y-oxo -a(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, y-oxo -4'-(3fenylpropoxy)-a-(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(1-methyloxy)-γοχο -a-(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(heptyloxy)-γοχο -a-(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(cyklohexylmethoxy)-γ-οχο -a-(3- fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(2-methyl16 (aterfin1.doc) propoxy)-γ-οχο -a-(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο -a-(3fenylpropyl)-4'-(2-propenyloxy)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- αheptyl-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4-chloro- α-decylγ-οχο-;

[1, 1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-nitro-γ-οχο -a(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-kyano-γ-οχο -a(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- α-[2-(2jodfenyl)ethyl]-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- a-[2-(3jodfenyl)ethyl]-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- a-[2-(4jodfenyl)ethyl]-γ-οχο-;

[1,l'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- α-[2(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-y-oxo -αίθηγΙ-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-y-oxo -a(fenylmethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-y-oxo -a(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-y-oxo -a[(trimethylsilyl)-methyl]-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-bromo-γ-οχο -a(3-fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο —oí—(3— fenylpropyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-amino-γ-οχο -oí(2-fenylethyl)-;

(aterfin1.doc)

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο -α-(2fenylethyl)-4'- [[(fenylmethoxy)karbonyl]amino]-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'—[[(l,l— dimethylethoxy)-karbonyl]amino] -γ-οχο -a-(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(acetylamino)-γοχο -a-(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο-4'- [(1oxopentyl)amino]-a-(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-[(3,3-dimethyl1-oxobutyl)amino] -γ-οχο -a-(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- a-[2-[2(methoxykarbonyl)-fenyl]- ethyl]-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-[2-(2karboxyfenyl)ethyl]- 4'-chloro- γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- a-[2-[2[(diethylamino)-karbonyl]- fenyl]ethyl]-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- a-[2-[3[(diethylamino)-karbonyl]- fenyl]ethyl]-γ-οχο-, (S)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- α-[2-[3[(diethylamino)-karbonyl]- fenyl]ethyl]-γ-οχο-, (R)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5- [(fenylmethoxy)methyl]-, (1α, 2β, 5β)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5- (fenoxymethyl)-, (Ια, 2β, 5β)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[ (benzoyloxy)methyl]-5-[(4'-chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, (1α, 2β, 5β)-;

1,2-benzendikarboxylová kyselina, 1-[[2-karboxy-3-[(4'chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]cyklopentyl]-methyl]-2methylester, (Ια, 2β, 3α)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5- [(2-thienylthio)methyl]-, (1α, (aterfin1.doc)

2β, 5β)—;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(benzoylamino) methyl]-5-[(4'-chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbony1]-, (1α, 2β, 5β)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[[(2-methoxyethoxy) - methoxy] methyl]-, (Ια, 2β, 5β)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[ (4'-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(fenylthio)methyl]-, (Ια, 2β, 5β)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4·-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(propylthio)methyl]-, (Ια, 2β, 5β)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(2-benzothiazolylthio) methyl]-5-[(4'-chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, (Ια, 2β, 5β)-;

benzoová kyselina, 2-[[[2-karboxy-3-[(4'-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]cyklopentyl]methyl]thio] -, 1-methylester, (Ια, 2β, 3α)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chloro[1, 1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[[[ (fenylmethoxy)karbonyl]amino]methyl]-, (Ια, 2β, 5β)-;

benzoová kyselina, 2-methyl-,[2-karboxy-3-[(4'chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] cyklopentyl] methylester, (Ια, 2β, 3α)-;

benzoová kyselina, 3-methyl-,[2-karboxy-3-[(4'chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] cyklopentyl] methylester, (Ια, 2β, 3α)-;

benzoová kyselina, 4-methyl-,[2-karboxy-3-[(4'chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl] cyklopentyl] methylester, (Ια, 2β, 3α)-;

benzoová kyselina, 2-methoxy-,[2-karboxy-3-[(4'chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]cyklopentyl] (aterfin1.doc) methylester, (Ια, 2β, 3α)-;

benzoová kyselina, 3-methoxy-, [2-karboxy-3-[(4'chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]cyklopentyl] methylester, (Ια, 2β, 3α)-;

benzoová kyselina, 4-methoxy-,[2-karboxy-3-[(4'chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]cyklopentyl] methylester, (Ια, 2β, 3α)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[ (2-benzoxazoylthio)methyl]-5-[(4'-chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, (Ια, 2β, 5β)—;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[ (4^z-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(1,3-dihydro-4-nitro-l,3-dioxo2H-isoindol-2-yl)methyl]-, (Ια, 2β, 5β)-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[(1,3-dihydro-5-nitro-l,3-dioxo2H-isoindol-2-yl)methyl]-, (Ια, 2β, 5β)-;

2H-benz[f] isoindol-2-butanová kyselina, a-[2-(4^zethoxy[1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-1,3-dihydro-l,3dioxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-(acetylamino)4'-chloro-y-oxo-;

2H-isoindol-2-hexanová kyselina, a-[2-(4'-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-1,3-dihydro-l, 3-dioxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a- [[[3(methoxykarbonyl)-fenyl]thio]methyl]-y-oxo-;

[1, 1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4^z-chloro-a- [[2,6(dimethylfenyl)-thio]methyl]-y-oxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4^z-chloro-a- [[[4fluoro-2-(methoxykarbonyl)-fenyl]thio]methyl]-y-oxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4^z-chloro-a- [[[3[(diethylamino)-karbonyl] fenyl]thio]methyl]-y-oxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4^z-chloro-a- [[[2[(dimethylamino)-karbonyl] fenyl]thio]methyl]-y-oxo-;

(aterfin1.doc)

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a- [[[3[(diethylamino)-karbonyl] fenyl]thio]methyl-]-y-oxo-;

bicyklo[2.2.1]hept-2-en-2-karboxylová kyselina, 3-[[4'(pentyloxy) [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, (2-endo, 3exo) -;

1-cykopenten-l-karboxylová kyselina, 5-[(4'-chloro [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[ (fenylmethyl)thio]-, (Ια, 2β, 5β) —;

cyklopentankarboxylová kyselina, 2-[(4'-chloro[1,1'bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5-[ (fenylmethyl)thio]-, (Ια, 2β, 5β)-;

1-cykopenten-l-karboxylová kyselina, 5-[[4'(pentyloxy) [1,1'-bifenyl]-4-yl]karbonyl] -;

1-cykopenten-l-karboxylová kyselina,5-[[4'(hexyloxy)[1,1'-bifenyl]-4-yl]karbonyl]-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-hydroxy- y-oxoα- [(fenylthio)-methyl]-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a- [2-[2-[(butylamino)-karbonyl] fenyl]ethyl]-4'-chloro-y-oxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a- [2-(3-karboxyfenyl)ethyl]-4'-chloro-y-oxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a- [2-[3[(diethylamino)-karbonyl] fenyl]ethyl]-y-oxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a- [2—[3 —

[(butylamino)karbonyl] fenyl]ethyl]-4'-chloro-y-oxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a- [2-[4[(diethylamino)-karbonyl] fenyl]ethyl]-y-oxo-;

[1, 1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a- [2—[4 —

[(butylamino)karbonyl] fenyl]ethyl]-4'-chloro-y-oxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a- [2—(4— karbonylfenyl)ethyl]-4'-chloro-y-oxo- ;

(aterfin1.doc)

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-methoxy- γ-οχοα-(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-hydroxy- γ-οχοα-(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-ethoxy- y-oxo-a(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο -a-(2fenylethyl)-4'-propoxy-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο- 4'(pentyloxy)-a-(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(hexyloxy)- γοχο-α-(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-butoxy- γ-οχο-α(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο -α-(2fenylethyl)-4'-(fenylmethoxy)- ;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-[2-(3jodfenyl)ethyl]-γ-οχο-4'-(pentyloxy)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a-[2-(3jodfenyl)ethyl]-γ-οχο-4'-(fenylmethoxy)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, oí- [2—(3 —

[(diethylamino)karbonyl] fenyl]ethyl]- γ-οχο-4'(pentyloxy)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a- [2—(3—

[(diethylamino)karbonyl] fenyl]ethyl]- γ-οχο-4'(fenylmethoxy)-;

1,2-pyrrolidindikarboxylová kyselina, [(4'-chloro [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, 1-(fenylmethyl) ester, {2S-trans)

1,2-pyrrolidindikarboxylová kyselina, [(4'-chloro [1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-, 1-(fenylmethyl) ester, (2'R-trans)-;

L-prolin, 3-[(4'-chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-116 (aterfin1.doc)

[[(fenylmethyl)amino] karbonyl]-, trans-;

L-prolin, 3-( (4'-chloro[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-1(l-oxo-3-fenylpropyl)-, trans-;

L-prolin, 3-[(4'-chloro[1,l'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-1(fenylacetyl)-, trans-;

L-prolin, 3-( (4'-chloro(1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-1(3,3-dimethyl-l-oxobutyl)-, trans-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-aheptyl-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-α- decylγ-oxo-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-nitro- y-oxo-a(2-fenylethyl)-;

(1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-kyano- γ-οχο-α(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a- [2-(2j odfenyl)ethyl]-γ-οχο- ;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a- [2—(3— jodfenyl)ethyl]-γ-οχο-;

(1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4-chloro-a- [2— (4 — j odfenyl)ethyl]-γ-οχο- ;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a- [2(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-γ-οχο- ;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- γ-οχο-αfenyl-;

(1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- γ-οχο-α(fenylmethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- γ-οχο-α(2-fenylethyl)-;

(1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro- γ-οχο-α[(trimethylsilyl)methyl]-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-bromo- γ-οχο-α(3-fenylpropyl) (aterfin1.doc)

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο-α-(3fenylpropyl)-;

[ 1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-amino- γ-οχο-α(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο-α-(2fenylethyl)-4'-[[(fenylmethoxy) karbonyl]amino]-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-[[(1,1dimethylethoxy) karbonyl]amino]-γ-οχο-α-(2-fenylethyl)

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-(acetylamino)-γοχο-α- (2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, γ-οχο-4'- [ (1oxopentyl)amino]-a-(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-[(3,3-dimethyl1-oxobutyl)amino]-γ-οχο-α-(2-fenylethyl)-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a- [2[(2-methoxykarbonyl)fenyl]ethyl]-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, a- [2-(2karboxyfenyl)ethyl]- 4'-chloro-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-α- [2— [2 — [(diethylamino)karbonyl] fenyl]ethyl]-γ-οχο-;

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a- [2-[3[(diethylamino)karbonyl] fenyl]ethyl]-γ-οχο-, (S) -; a

[1,1'-bifenyl]-4-butanová kyselina, 4'-chloro-a- [2—[3— [(diethylamino)karbonyl] fenyl]ethyl]-γ-οχο-, (R)-.

Použil se fenbufen a jemu příbuzné sloučeniny, které popisuje US patent 3 784 701 a publikace Child, et al.: <J. Pharm. Sci., 66 (1977), str. 466 - 476, a také ArzneimForsch: J. Pharm. Sci., 30(4A) (1980), str. 695 - 702, na než se tento patent odkazuje. Významné sloučeniny ze skupiny fenbufenů, které se použily v tomto vynálezu, mají vzorec (aterfin1.doc)

kde R j e

O

CCH₂CH₂COOH (fenbufen), COCH=CHCOOH, SO₂NH₂, COCH₂CHCOOH, ch₃

COCH₂CH — COOH

COCH₂CH₂SO₃Na, CH (OH) CH₂CH₂COOH, COCH₂CHCOOH, COCH₂CH₂CONHOH,

OH

C (=NOH) CH₂CH₂COOH, a COCH₂SCH₂COOH.

Řada peptidů jsou známé inhibitory matrix metaloproteinázy. Typické příklady takových peptidů popisují US patenty č. 5 33 501; 5 455 258; 5 552 419, a také světové patenty WO 95/13289 a WO 96/11209. Na každý z uvedených patentů se tento vynález odkazuje. Jmenované sloučeniny se znázorňují vzorcem

nr⁴r⁵ kde každá z proměnných skupin může obsahovat vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, alkenyl, karboxyskupinu a jiné.

(aterfin1.doc)

Nejvýznamnější sloučeniny z této skupiny, které se využily v metodě předkládaného vynálezu, jsou následující:

N- [2,3-jbis-acetylmerkaptopropanoyl] -L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-3-methoxykarbonylpropanoyl]-Lleucyl-L-fenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-3-methoxykarbonylbutanoyl]-Lleucyl-L-fenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-methoxykarbonylpentanoyl]-Lleucyl-L-fenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-Lleucyl-L-fenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-4-ftalimídobutanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanín N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-4-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-6-ftalimidohexanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamíd;

N- [2,3-bis-merkaptopropanoyl]-L-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamíd;

N- [2-merkapto-3-methoxykarbonylpropanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamíd;

N- [2-merkapto-4-methoxykarbonylbutanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-4-methoxykarbonylpentanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin W-methylamid;

N- [2-merkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin W-methylamid;

N-[2-merkapto-4-ftalimidobutanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-5-ftalimídopentanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamíd;

N- [2-merkapto-6-ftalimidohexanoyl]-L-leucyl-L16 (aterfin1.doc) fenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-methoxykarbonylpentanoyl]-ΣΙ eucyl-L-fenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-L1 eucyl-L-fenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-Lvalinyl-L-fenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-Lleucyl-L-tryptofan N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-valinyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-Ltryprofan N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-L[p-(4-thiazolyl)]alanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-L[β-(2-pyridyl)]alanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-5methyl- L-glutamové kyseliny N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-6-ftalimidohexanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-2-(3-ftalimido)fenylacetyl]-Lleucyl-L-fenyl]alanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-5-methoxykarbonylpentanoyl]-L-fenylalanin N-methylamid

N- [2-merkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid

N- [2-merkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-L-leucyl-Ltryptofan N-methylamid

N-[2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

(aterfin1.doc)

N-[2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-Ltryptofan N-methylamid;

N-[2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-[β—(4 — thiazolyl) ] alanin ÍV-methylamid;

N-[2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-[β-(2pyridyl)]alanin N-methylamid;

N-[2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-5-methylL-glutamové kyseliny N-methylamid;

N-[2-merkapto-6-ftalimidohexanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N- [N- (merkaptoacetyl)-L-leucyl]-L-fenylalanin Nmethylamid;

N-(acetomerkaptoacyl)-L-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamid;

(RS)-2-(acetylthio)pentanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamid;

(RS)-2-(acetylthio)pentanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamid;

(RS)-2-(acetylthio)-3-methylbutanoyl-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

(RS)-2-(acetylthio)-2-fenylacetyl-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

(RS)-2-(acetylthio)-3-fenylpropanoyl-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

(RS)-2-(acetylthio)4-fenylbutanoyl-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N- (acetomerkaptoacyl)-L-threonyl-L-fenylalanin methylamid;

N-(acetomerkaptoacyl)-L-leucyl-L-tryptofan methylamid;

(RS)-2-merkaptopentanoyl-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamid;

(RS)-2-merkaptopropanoyl-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamid;

(aterfin1.doc) (RS)-2-merkapto-3-methylbutanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin TV-methylamid;

(RS) -2-merkapto-2-fenylacetyl-L-leucyl-L-fenylalanin TVmet hylamid;

(RS)-2-merkapto-3-fenylpropanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin TV-me t h y 1 ami d ;

(RS)-2-merkapto-4-fenylbutanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin TV-methylamid;

N- [TV- (merkaptoacetyl) -L-threonyl] -L-fenylalanin methylamid;

TV- [TV- (merkaptoacetyl) -L-leucyl] -L-tryptofan methylamid;

[4- (TV-hydroxyamino) -2 (R) -cyklohexylmethylsukcinyl ] -L-βcyklohexylalanin-TV- (2-fenylethyl) amid;

[4-TV- (hydroxyamino) -2 (R) -isobutylsukcinyl] -L-βcyklohexylalanin-TV- (2-fenylethyl) amid;

[4- (TV-hydroxyamino) -2 (R) -fenylpropylsukcinyl] -L-βcyklohexylalanin-TV- (2-fenylethyl) amid;

[4- (TV-hydroxyamino) -2 (R) -fenylpropylsukcinyl] -L-βcyklohexylalanin-TV- [2- (?V_zTV-dimethylamino) ethyl] amid;

[4- (TV-hydroxyamino) -2 (R) -fenylpropylsukcinyl] -L-βcyklohexylalanin-N-[2-(p-sulfonamidofenyl) ethyl]amid;

[4- (TV-hydroxyamino) -2 (R) -fenylpropylsukcinyl] -L-βcyklohexylalanin-TV- [2- (p-sulfonylfenyl)ethyl]amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-fenylpropylsukcinyl]-L-βcyklohexylalanin-TV- [2- (2-pyridyl) ethyl] amid;

[4- (TV-hydroxyamino) -2 (R) -pentylsukcinyl] -L-βcyklohexylalanin-TV- (2-fenylethyl) amid;

[4- (TV-hydroxyamino) -2 (R) -isoamylsukcinyl] -L-βcyklohexylalanin-TV- (2-fenylethyl) amid;

[4- (TV-hydroxyamino) -2 (R) -fenylbutylsukcinyl] -L-βcyklohexylalanin-TV- (2-fenylethyl) amid;

[4- (TV-hydroxyamino) -2 (R) -fenylpropylsukcinyl] -L-βcyklohexylalanin-TV- [3- (4-morfolinyl) propyl] amid;

(aterfin1.doc) φφ »· ** **·* — 21 “ J ·* · · 2’aw’ ί · * • 4 Φ Φ Φ · ·«· • 4 ·ΦΦΦ ·♦ Φ« ···

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-fenylpropylsukcinyl]-L-βcyklohexylalanin-N- [β-alanin] amid;

[4- (2V-hydroxyamino) -2 (R) -isobutylsukcinyl] -L-βcyklohexylalanin amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-(3-fenylpropyl)sukcinyl]-L-βcyklohexylalanin amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-(3-fenylbutyl)sukcinyl]-L-βcyklohexylalanin amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-fenylethylsukcinyl]-L-leucinN-(2-fenylethyl)amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-fenylpropylsukcinyl]-L-leucin-N(2-fenylethyl)amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-isobutylsukcinyl]-L-tryptofan amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-isobutylsukcinyl]-L-valin amid;

[3-fosfono-2R, S-fenylpropyl-l-oxopropyl]-L-βcyklohexylalanin -N- (2-fenylethyl)amid, dimethylester;

[3-fosfono-2R, S-fenylpropyl-l-oxopropyl]-L-βcyklohexylalanin -N- (2-fenylethyl)amid;

[3-fosfono-2R, S-fenylpropyl-l-oxopropyl]-L-βcyklohexylalanin - β-alanin;

[3-fosfono-2R, S-fenylpropyl-l-oxopropyl]-L-βcyklohexylalanin;

[3-fosfono-2R, S-fenylpropyl-l-oxopropyl]-L-βcyklohexylalanin - β-alanin, methylester;

[3-fosfono-2R, S-fenylpropyl-l-oxopropyl]-L-βcyklohexylalanin - N- [4(3-aminopropyl)morfolin]amid, bromid;

[3-fosfono-2R, S-(4-methylfenyl)propyl-l-oxopropyl]-Lβ-cyklohexylalanin-N- (2-fenylethyl)amid, diethylester;

[3-fosfono-2R, S-(4-methylfenyl)propyl-l-oxopropyl]-Lβ-cyklohexylalanin-N- (2-fenylethyl)amid;

4-t-butoxy-2(R)-[3-(2-fenoxyethyl)sukcinyl]-L-β16 (aterfin1.doc) cyklohexylalanin-N- (2-fenylethyl)amid;

4-hydroxy-2(R)-[3-(2-fenoxyethyl)sukcinyl]-L-βcyklohexylalanin-N- (2-fenylethyl)amid;

4- (77-hydroxyamino) -2 (R) - [3- (2-fenoxyethyl) sukcinyl] -Lβ-cyklohexylalanin-W- (2-fenylethyl)amid;

{4-hydroxy-2(R)-[3-(4-pyridinium)propyl ]sukcinyl}-L-βcyklohexylalanin -N- (2-fenylethyl)amid;

{4-(W-hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-pyridinium) propyl] sukcinyl}-L^-cyklohexylalanin -N- (2-fenylethyl)amid;

{ 4- (W-hydroxyamino) -2 (R) - [3- (N-methyl-4-pyridinium) propyl] sukcinyl}-L^-cyklohexylalanin -N-(2-fenylethyl) amid;

{4-hydroxy-2(R)-[3-(4-methylfenyl)propyl]sukcinyl}-L-βcyklohexylalanin -N- [(2-morfolin-sulfonylamino)ethyl] amid;

{ 4- (A7-hydroxyamino) -2 (R) - [3- (4-methylfenyl) propyl] sukcinyl}-L^-cyklohexylalanin -N- [(2-morfolin-sulfonylamino)ethyl] amid;

{ 4-(N-hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorfenyl) propyl] sukcinyl}-L^-cyklohexylalanin -N- [ (2-morfolinsulfonylamino) ethyl] amid;

{ 4-(N-hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-methylfenyl ) propyl] sukcinyl}-L^-cyklohexylalanin -N- [(2-dimethyl-sulfonylamino)propyl] amid;

{4-(N-hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorfenyl)propyl] sukcinyl}-L-[S-(methyl)penicilamin]-N-methylamid;

{ 4-(N-hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorfenyl)propyl] sukcinyl}-L-[S-(methyl)penicilamin] amid;

{ 4-(W-hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorfenyl)propyl] sukcinyl}-L-penicilamin] amid;

{ 4-(N-hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorfenyl)propyl] sukcinyl}-L-[S-(methyl)penicilaminsulfon]-W-methylamid;

{ 4- (77-hydroxyamino) -2 (R) - [3- (4-chlorfenyl) propyl] sukcinyl}-L-[S-(methyl)penicilaminsulfoxid]-W-methylamid;

(aterfin1.doc) { 4-(N-hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorfenyl) propyl] sukcinyl}-L-penicilamin-W-methylamid;

[4- (2V-hydroxyamino) -2 (R) - [3- (2-methylpropyl) sukcinyl] -L-[S —(methyl)penicilamin]-N-methylamid;

N⁴-hydroxy-N¹- (1- (S) -karbamoyl-2,2-dimethylpropyl) -2.(R)-4-(chlorfenylpropyl)sukcinamid;

N⁴-hydroxy-N¹- (1- (S) -karbamoyl-2,2-dimethylpropyl) -2(R)-(4-methylfenylpropyl)sukcinamid;

N⁴-hydroxy-N¹-(1-(S) -karbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2(R)-(4-methoxyfenylpropyl)sukcinamid;

N⁴-hydroxy-N¹- (1- (S) -karbamoyl-2,2-dimethylpropyl) -2(R)-(4-trifluormethylfenylpropyl)sukcinamid;

N⁴-hydroxy-N^x-(1-(S) -karbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2(R)-(4-chlormethylfenylpropyl)sukcinamid;

N-[N- (merkaptoacetyl)-L-leucyl]-L-fenylalanin methylamid;

[N-(acetomerkaptoacyl)-L-leucyl]-L-fenylalanin methylamid;

(RS)-2-(acetylthio)pentanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamid;

(RS)-2-(acetylthio)propanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamid;

(RS)-2-(acetylthio)-3-methylbutanoyl-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

(RS)-2-(acetylthio)-2-fenylacetyl-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

(RS)-2-(acetylthio)-3-fenylpropanoyl-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

(RS)-2-(acetylthio)-4-fenylbutanoyl-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N-(acetylmerkaptoacyl)-L-threonyl-L-fenylalanin methylamid;

N-(acetylmerkaptoacyl)-L-leucyl-L-tryptofan methylamid;

(aterfin1.doc) (RS)-2-merkaptopentanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamid;

(RS)-2-merkaptopropanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamid;

(RS)-2-merkapto-3-methylbutanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin N-methylamid;

(RS)-2-merkapto-2-fenylacetyl-L-leucyl-L-fenylalanin Nmethylamid;

(RS)-2-merkapto-3-fenylpropanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin W-methylamid;

(RS)-2-merkapto-4-fenylbutanoyl-L-leucyl-L-fenylalanin N-methy1amid;

N-[N- (merkaptoacetyl)-L-threonyl]-L-fenylalanin methylamid;

N-[N-(merkaptoacetyl)-L-leucyl]-L-tryptofan methylamid;

N-[2,3-bis-acetylmerkaptopropanoyl]- )-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-3-methoxykarbonylpropanoyl]-Lleucyl- L-fenylalanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-4-methoxykarbonylbutanoyl]-Lleucyl- L-fenylalanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-5-methoxykarbonylpentanoyl]-Lleucyl- L-fenylalanin ΛΛ-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-Lleucyl- L-fenylalanin .N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-4-ftalimidobutanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-6-ftalimidohexanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N-[2,3-bis-merkaptopropanoyl]-L-leucyl- L-fenylalanin N-methylamid;

(aterfin1.doc)

N-[2-merkapto-3-methoxykarbonylpropanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-4-methoxykarbonylbutanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-5-methoxykarbonylpentanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-4-ftalimidobutanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N-[2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-6-ftalimidohexanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-methoxykarbonylpentanoyl]-Lleucyl- L-fenylalanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-Lleucyl- L-fenylalanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-Lvalinyl- L-fenylalanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-Lleucyl- L-tryptofan N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-valinyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl- Ltryptofan N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl- L[β-(4-thiazolyl)]alanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl- L[β-(2-pyridyl)]alanin N-methylamid;

N-[2-acetylmerkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-5 (aterfin1.doc) methyl-L-glutamové kyseliny N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-6-ftalimidohexanoyl]-L-leucyl-Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-acetylmerkapto-2-(3-ftalimido)fenylacetyl]-Lleucyl-L-fenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-5-methoxykarbonylpentanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-6-methoxykarbonylhexanoyl]-L-leucyl- Ltryptofan N-methylamid;

N- [2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl- Ltryptofan N-methylamid;

N- [2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl- L-[β—(4 — thiazolyl)]alanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl- L-[β- (2pyridyl)]alanin N-methylamid;

N- [2-merkapto-5-ftalimidopentanoyl]-L-leucyl-5-methylL-glutamové kyseliny N-methylamid;

N- [2-merkapto-6-ftalimidohexanoyl]-L-leucyl- Lfenylalanin N-methylamid;

N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzensulfonyl]-(3pikolyl)amino]-3-methylbutanamid;

N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzensulfonyl]-(3pikolyl)amino]-2-cyklohexylacetamid;

N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzensulfonyl](benzyl)amino]-4-methylpentanamid;

N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzensulfonyl](benzyl)amino]-6-[(N,N-dimethyl- glycyl) amino] hexanamid hydrochlorid;

N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzensulfonyl]-(316 (aterfin1.doc) pikolyl)amino]-3-methylbutanamid;

W-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzensulfonyl]-(4pikolyl)amino]-2-cyklohexyl- acetamid;

N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzensulfonyl]-(4pikolyl)amino]-2-(2-tetrahydrofuranyl) acetamid;

N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzensulfonyl]-(3pikolyl)amino]-3-methylbutanamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl] -N² (S)-piperazinová kyselina, W-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-benzylsukcinyl] -N² (S)-piperazinová kyselina, W-methylamid;

[4-(W-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S- methoxyfenylsukcinyl] -N² -(S)-piperazinová kyseliny W-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S- thiofenylsukcinyl] -N -(S)-piperazinová kyseliny N-methylamid;

[4-(W-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylthiobenzylsukcinyl] -N² -(S)-piperazinová kyseliny Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(methylthio-2thienyl)sukcinyl] -N² -(S)-piperazinová kyselina, Nmethylamid;

[4-(W-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylacetat] -N² (S)-piperazinová kyselina, W-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-isopropanoat] -N -(S)-piperazinová kyselina, W-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-tercbutanoat] -N² - (S)-piperazinová kyselina, W-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-thioacetat] N -(S)-piperazinová kyseliny N-methylamid;

[4-(W-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-thioisopropanoat] -N² -(S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-(2-pyridyl)] -N -(S)-piperazinová kyselina, W-methylamid;

(aterfin1.doc)

[4-(AZ-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-(3-pyridyl)] -N -(S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4-(AZ-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-(4-pyridyl)]

-N² - (S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4-(AZ-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-thio-tercbutanoat] -N² - (S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4-(AZ-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl] -N² (S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4-(AZ-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-benzylsukcinyl] -N² (S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4-(AZ-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methoxyfenylsukcinyl] -N² - (S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4-(AZ-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methoxybenzylsukcinyl] -N² -(S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4- (AZ-hydroxyamino) -2R-isobutyl-3S-methylthiofenylsukcinyl] -N² -(S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4 - (AZ-hydroxyamino) -2R-hexyl-3 S-met hyl thiobenzyl sukcinyl] -N² - (S)-piperazinová kyseliny AZ-methylamid;

[4- (AZ-hydroxyamino) -2R-hexyl-3S- (methylthio-2thienyl) sukcinyl] -N² - (S)-piperazinová kyselina, AZmethylamid;

[4-(AZ-hydroxyamino) -2R-hexyl-3S-benzylsukcinyl] -N² (S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4-(AZ-hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylacetat] -N² -(S)piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4- (AZ-hydroxyamino) -2R-hexyl-3S-methylisopropanoat] -N² - (S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4- (AZ-hydroxyamino) -2R-hexyl-3S-methyl-terc-butanoat] N² - (S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4-(AZ-hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylthioacetat] -N² (S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

[4- (AZ-hydroxyamino) -2R-hexyl-3S-methylthioisopropanoat] -N² - (S)-piperazinová kyselina, AZ-methylamid;

(aterfin1.doc)

[4-(N-hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylthio terc butanoat] -N² - (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methyl-(2-pyridyl)] -N - (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methyl-(3-pyridyl)] -N

- (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methyl-(4-pyridyl)] -N

- (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-methylsukcinyl] -N

- (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-benzylsukcinyl] -N - (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-methoxyfenylsukcinyl] -N² - (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-methoxybenzylsukcinyl] -N² - (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-methylthiofenylsukcinyl] -N² -(S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-methylthiobenzylsukcinyl] -N² - (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-(methylthio-2thienyl)sukcinyl] -N² - (S)-piperazinová kyselina, Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-benzylsukcinyl] -N -(S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-mehylacetatl] -N (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-mehylisopropanoat]

- N² -(S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-mehyl-tercbutanoat] —N² —(S)—piperazinová kyselina, N—methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-mehylthioacetat] N² - (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

(aterfin1.doc)

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl 3S mehylthioiso propanoat] -N² -(S)-piperazinová kyseliny N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-ethylfenyl-3S-mehylthio-tercbutanoat] -N² -(S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-mehylsukcinyl] -N² -(S)piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4 —(N-hydroxyamino)—2R—oktyl—3S—mehylthiofenylsukcinyl]

- N² -(S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-mehylthiobenzylsukcinyl] -N² -(S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-(mehylthio-2-thienyl) sukcinyl] -N² -(S)-piperazinová kyselina N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-mehylacetat] —N (S) piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-mehylisopropanoat] -N (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-methyl-terc-butanoat] N² -(S)-piperazinová'kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-mehylthioacetat ] N (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-mehylthioisopropanoat]

- N² -(S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-methylthio-tercbutanoat] -N² -(S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-methyl-(2-pyridyl)] N

- (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-methyl-(3-pyridyl)] N

- (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-oktyl-3S-methyl-(4-pyridyl)] N

- (S)-piperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl] N (S)-4' (S/R)-benzylpiperazinová kyselina, N-methylamid,

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl] N (aterfin1.doc) (S)-5 ' (S/R)-benzylpiperazinová kyselina, N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl] -N² (S)-6' (S/R)-benzylpiperazinová kyselina, W-methylamid;

[4-(W-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl] -N² (S)-[5',6']benzo- piperazinová kyselina, N-methylamid;

AT- [1 (R) -carboxy-ethyl] -a- (S) -isobutylglycin- (S) -N² piperazinová kyselina, methylamid;

Λ7-[1(R)-carboxy-ethyl]-a-(S)-hexylglycin-(S)-N² piperazinová kyselina methylamid;

N-[1(R)-carboxy-ethyl]-a-(S)-heptylglycin-(S)-N² piperazinová kyselina, methylamid;

N- [1(R)-carboxy-ethyl]-a-(S)-oktylglycin-(S)-N² piperazinová kyselina,y methylamid;

N-[1(R)-carboxy-ethyl]-a-(S)-ethylfenylglycin-(S)-N² piperazinová kyselina, methylamid;

N-[1(R)-carboxy-ethyl]-a-(S)-propylfenylglycin-(S)-N² piperazinová kyselina methylamid;

N-[1(R)-carboxy-ethylthiobenzyl]-a-(S)-isobutylglycin(S)-N² - piperazinová kyselina, methylamid;

N-[1(R)-carboxy-ethylthiobenzyl]-a-(S)-hexylglycin-(S) N² - piperazinová kyselina, methylamid;

N- [1(R)-carboxy-ethylthiobenzyl]-a-(S)ethylfenylglycin-(S)-N² - piperazinová kyselina, methylamid;

N-[1(R)-carboxy-ethylthiobenzyl]-a-(S)propylfenylglycin-(S)-N² - piperazinová kyselina, methylamid;

N- [1 (R) -carboxy-ethyloxybenzyl] -oí-(S) -isobutylglycin(S)-N² - piperazinová kyselina, methylamid;

N-[1(R)-carboxy-ethyloxybenzyl]-a-(S)-hexylglycin-(S)-N - piperazinová kyselina, methylamid;

N-[1(R)-carboxy-ethyloxybenzyl]-a-(S)-ethylfenylglycin(S)-N² - piperazinová kyselina, methylamid;

N- [1(R)-carboxy-ethyloxybenzyl]-a-(S)-propylfenyl16 (aterfin1.doc) glycin-(S)-N² - piperazinová kyselina meáhylamid;

N- [1(R)-carboxy-4- (p-toluensulfonyl) butyl]-a-(S)-(2fenylethyl)glycyl-(S)-N² - piperazinová kyselina, methylamid;

N- [1(R)-carboxyethyl]-a-[2-(4-fenylfenoxy)ethyl]glycyl-(S)-N² - piperazinová kyselina, methylamid;

2—[2(R) — [2—[(1,1'-bifenyl)yl]ethyl]-4-butyl-4(S) — karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(l,l'-bifenyl)yl]ethyl]-4-methyl-4(S) — karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(l,l'-bifenyl)yl]propyl]-4-butyl-4(S) — karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-(4-propylfenyl)ethyl]-4-butyl-4(S)-karboxyl-oxobutyl] -3(S)-methylaminokarbonyl-hexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-(4-butylfenyl)ethyl]-4-butyl-4(S)-karboxy-loxobutyl] -3(S)-methylaminokarbonyl-hexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-(4-t-butylfenyl)ethyl]-4-butyl-4(S)-karboxyl-oxobutyl] -3(S)-methylaminokarbonyl-hexahydropyridazin;

2—[2(R)—[2—[4—(-fluorfenyl)fenyl]ethyl]-4-butyl-4(S) karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[4-(-fluorfenyl)fenyl]ethyl]-4-methyl-4(S)karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-n-oktyl]-4-methyl-4(S)-karboxy-l-oxobutyl]3(S)-methylaminokarbonyl-hexahydropyridazin;

- [2 (R)-[2-[(4-thiazolyl)fenyl]ethyl]-4-butyl-4(S)karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(4-thiazolyl)fenyl]ethyl]-4-methyl-4(S)16 (aterfin1.doc)

karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(4-thiazolyl)fenyl]ethyl]-4-[3(fenylsulfonyl)propyl]-4(S)-karboxy-l-oxobutyl]-3(S)methylaminokarbony1-hexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(4-thiazolyl)fenyl]ethyl]-4-(3fenylpropyl)-4(S)-karboxy-l-oxobutyl]-3(S)methylaminokarbony1-hexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(4-oxazoyl)fenyl]ethyl]-4-butyl-4(S) karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(4-oxazoyl)fenyl]ethyl]-4-methyl-4(S)karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(4-oxazoyl)fenyl]ethyl]—4 —[3— (fenylsulfonyl) propyl]-4(S)-karboxy-l-oxobutyl]-3(S)methylaminokarbony1-hexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(4-oxazoyl)fenyl]ethyl]-4-(3-fenylpropyl)4(S)-karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[4-(dimethylamino)methylfenyl]ethyl]-4butyl-4(S)-karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[4-(dimethylamino)methylfenyl]ethyl]-4methyl-4(S)-karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[4-(dimethylamino)methylfenyl] ethyl]-4-[3(fenylsulfonyl)propyl]-4(S)-karboxy-l-oxobutyl] -3(S)methylaminokarbony1-hexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[4-(dimethylamino) methylfenyl]ethyl]-4-(3fenylpropyl)-4(S)-karboxy-l-oxobutyl]-3(S)methylaminokarbony1-hexahydropyridazin;

(aterfin1.doc)

2-[2(R)-[2-[(4-imidazolyl)fenyl]ethyl]-4-butyl-4(S)karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(4-imidazolyl)fenyl]ethyl]-4-methyl-4(S) karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(4-imidazolyl)fenyl]ethyl]- 4-[3-(fenylsulfonyl)propyl]-4(S)-karboxy-l-oxobutyl]-3(S)methylaminokarbony1-hexahydropyridazin;

2-[2(R)-[2-[(4-imidazolyl)fenyl]ethyl]- 4-(3-fenylpropyl)-4(S)-karboxy-l-oxobutyl]-3(S)-methylaminokarbonylhexahydropyridazin;

HS (CH₂)2-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;

HS(S)CHMeCH₂-(S-D-Leu)-fenylalanin-NHMe;

HS (S)CH(PhtNBu)CH₂-(S-D-Leu)-fenylalanin-NHMe;

HS(S)CH(PhtNEt)CH₂-(S-D-Leu)-fenylalanin-NHMe;

HS(1,2-cyklopentyl)(S-D-Leu)-fenylalanin-NHMe;

Me-S (NH) ₂-(CH₂-DL-Leu)- Trp-NHBn;

n-Bu-S (NH) ₂-(CH₂-DL-TyrOCH₃) - Trp-NHBn;

Me-RS-SO(NH)-(CH₂-L-Leu)-Phe-Ala-NH₂ ;

n-Bu-RS-SO(NH)- (CH₂-L-Leu)-Phe-Ala-NH₂;

HONH-C-CH₂CH (CH₂CH (CH₃) ₂) -CO-Nal-Ala-NH₂;

HO-NH-CO-CH₂-CH- (CH₂-CH (CH₃) ₂-CO-Nal-Pro-NH₂;

HO-NH-CO-CH (CH₃-CH (CH₂) -CH (CH₃) ₂) -CO-Nal-Ala-NH₂;

?

HON-COCH₂ -C-CO-Pal-Ala-NH₂, kde Pal je i I

3-pyridylalanin;

(aterfin1.doc)

HON-COCH₂ -C-CO-Nal (CH₂S) Ala-NH_2;

HO-NH-CO-CH₂-CH (CH₂CH (CH₃) ₂) -CO-Nal- (CH₂NH) -Ala-NH₂;

(aterfin1.doc)

O II

ONH—C—CH₂—CHC—NH—CHC—NH—CH₂—CONH₂ ch₂

CH (CH₃)₂

ch₃ och₃

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[(2-morfolin-4-ylethyl)amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[methylamino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[(lH-imidazol-2-ylmethyl) amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[(lH-tetrazol-5-ylmethyl) amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[£] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[[(2-fenyl)ethyl]amino]karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl) -2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[(pyridin-3-ylmethyl)amino]karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[ f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[(2-methyl-2H-tetrazo-5-ylmethyl) amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[(4-hydroxy-2-methyl-2H-pyrimidin-5 (aterfin1.doc) ylmethyl) amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[£]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[[2-(2-pyridin-3-yl)ethyl]amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[[1-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(5-amino-4H-[1,2,4] -triazol-3ylmethyl) amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[[1-(6-oxo-l,6-dihydro-pyridazin-3yl)ethyl] amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(fenyl) amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S) - [[(benzyl) amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(pyridin-4-ylmethyl) amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl] amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(pyridin-2-ylmethyl) amino]karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(4-sulfamoyl-fenyl) amino]karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(3-sulfamoyl-fenyl) amino] (aterfin1.doc) karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(4-dimethylamino-benzyl) amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[[1-(S)-fenyl-ethyl] amino] karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(1,1-dioxo-tetrahydrothiofen-3yl) amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[t]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(4-sulfamoyl-benzyl) amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[[1-(R)-fenyl-ethyl] amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(furan-2-ylmethyl) amino] karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylmethyl) amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l- (S)- [[(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-lyl)amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(2,4-difluorbenzyl) amino]karbonyl] butyl] amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(3-nitrobenzyl)amino]karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(4-nitrobenzyl)amino] karbonyl] (aterfin1.doc) butyl] amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [ [(4-methansulfonylaminobenzyl) amino]karbonyl·]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(3-methansulfonylaminobenzyl) amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(3,4-difluorbenzyl)amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(3-trifluormethylbenzyl) amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4- [2-(S)- [1-(R)-karboxy-3-(1,3-dioxo-l,3-dihydrobenz[f] isoindol-2-yl)propylamino]-4-methyl-pentanoylaminomethyl) benzoová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(2-hydroxy-l,l-bis-hydroxymethylethyl)amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4- (1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-benz [jf] isoindol-2-yl) -2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(3,5-difluorbenzyl) amino] karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[£]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[benzyl- methylamino]karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(2-dimethylaminoethyl)-methylamino] karbonyl] butyl] amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3(R)amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3(S)16 (aterfin1.doc) amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4- (1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-benz [f] isoindol-2-yl) -2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(3-(R)-4-(S) -5-(R) -6-tetrahydroxtetrahydra-pyran-2-(R)-ylmethyl)amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(N,N' -dimethylhydrazino) karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[i] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(methylmethoxy)amino] karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S) - [[(dimethyl) amino]karbonyl] butyl] amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(2-oxo-tetrahydro-thiofen-3-(R)yl)amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[Γ]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(2-oxo-tetrahydro-thiofen-3-(S)yl)amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(3-(R)-acetylamino-4-(S)-5- (S)dihydroxy-β-(R)-hydroxymethyl-tetrahydropyran-2-yl) amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[benzyl(2-hydroxyethyl) amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [3,4-dihydro-lH-isochinolin-2karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [4-methylpiperazin-l-karbonyl]butyl] amino] butanová kyselina;

(aterfin1.doc)

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [1-oxo-[1,4]thiazinan -4-karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [morfolin-4-karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [4-(2,3-dihydroxypropyl)-piperazin-1karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl) -2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [3,4,5,6-tetrahydro-H-[2,3]bipyridinyl - 1-karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(l-methyl-8-oxo-l,7diazacyklotridek-9-yl)amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[methyl-l-methylpiperidin-4yl)amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(4-hydroxy-l,1-dioxo-tetrahydrothiofen-3-yl)amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- (4-ethoxykarbonylmethylpiperazin 1karbonyl)butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(1,1-dioxo-tetrahydrothiofen-3yl)methylamino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [2-(R)-(pyridin-3-yl)pyrrolidinkarbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [2-(S)-(pyridin-3-yl)pyrrolidin16 (aterfin1.doc) karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[í]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [3-oxo-2-(R)-fenylpiperazin-1karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[í]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [3-oxo-2-(S)-fenylpiperazin-1karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[ f] isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [(pyridin-3-karbonylhydrazino)karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

- (1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-benz [ jf] isoindol-2-yl) -2(R)-[[3-methyl-l-(S) - [[(benzensulfonyl) amino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(3-aminobenzyl) amino]karbonyl] butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[[ 4-(trifluormethansulfonylamino) benzyl]amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[í]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[[2-hydroxy-(R)-bicyklo[4.3.0]nona3,6(1)-dien]amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[í]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[[2-hydroxy-(S)-bicyklo[4.3.0]nona3,6(1)-dien]amino]karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[í]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [[(N-methylpyrrolidin)-methylamino] karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2(R)-[[3-methyl-l-(S)- [(N-ethoxykarbonylmethylpiperazin)-1karbonyl]butyl]amino] butanová kyselina;

2-(R)-[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(5-bromo-l,3-dioxo-l, 3-dihydroisoindol-2-yl) butanová (aterfin1.doc) kyselina;

2-(R)-[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(5-propoxy-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) butanová kyselina;

2-(R)-[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(5-nitro-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) butanová kyselina;

2-(R)-[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(5-amino-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) butanová kyselina;

2-(R) -[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(5-methoxy-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) butanová kyselina;

2-(R)-[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(5-benzyloxy-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) butanová kyselina;

2-(R)-[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(5-fenyl-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) butanová kyselina;

2-(R)-[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) butanová kyselina;

2-(R)-[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(5-methansulfonylamino-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) butanová kyselina;

2-(R)-[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(5-benzensulfonylamino-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) butanová kyselina;

2-(R)-[1-(S)-(benzylamino)karbonyl-3-methylbutylamino]4-(5-hydroxy-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) butanová kyselina;

2-(R)-[[3-methyl-l-(S)-[[(pyridin-3-ylmethyl) amino] karbonyl]butyl]amino]-4-(1,3,5,7-tetraoxo-3,5,6-tetrahydroIH-pyrolo[3,4-í] isoindol-2-yl) butanová kyselina;

(aterfin1.doc)

EtONHCONMe-CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;

EtCONOH- CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;

n-PrCONOEt- CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;

EtNHCONOMe- CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;

MeNHCONOH- CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;

EtNHCONMe- CH₂CH(iBu)-CO-L-Ala(2-naftyl)-NHEt;

EtCONOH- CH₂CH(iBu) -CO-L-Ala(2-naftyl)-NHEt; n-PrCONOEt- CH₂CH(iBu)-CO-L-Ala(2-naftyl)-NHEt; EtNHCONOMe- CH₂CH(iBu)-CO-L-Ala(2-naftyl)-NHEt; MeNHCONOH- CH₂CH(iBu)-CO-L-Ala(2-naftyl)-NHEt; HONHCONHCH₂CH (iBu) -CO-L-Trp-NHMe;

HONHCONHCH₂CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHMe;

HONHCONHCH(iBu)-CO-L-Trp-NHMe;

H₂NCON(OH)CH(iBu)-CO-L-Trp-NHMe;

N(OH)CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHMe;

H₂NCON(OH)CH₂CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHMe;

CH3CON(OH)CH(iBu)-CO-L-Trp-NHMe;

CH3CON (OH) CH₂CH (iBu) -CO-L-Trp-NHMe;

CH3CON(OH)CH₂ CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHMe;

NHOHCO CH₂CH(iBu)-CO-L-Trp-NHMe;

HONHCONH CH₂CH(iBu)CONHCHCOOH nebo

ROOCCH₂CH(iBu)CONHCHCOOH;

I

R⁴

N- {D,L-2-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-4-methylpentanoyl}-L-3-(2'-naftyl)alanyl-L-alanin, 2(amino)ethylamid;

N- {D,L-2-(hydroxyaminokarbonyl)methyl-4-methylpentanoyl}-L-3-amino-2-dimethylbutanoyl-L-alanin, 2(amino)ethylamid;

4(S)-[3-hydroxyaminokarbonyl-2(R)-(2-methylpropyl) propanoyl]amino-1,2,3,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on;

(aterfin1.doc)

[4-(N-hydroxyamino)-(2R)-isobutyl-3-methylsukcinyl]-Lfenylglycin- N-methylamid;

(S) - [2 (R) - [1(R)-hydroxykarbamoyl-2-morfolinoethyl]-4methylvaleryl]amino-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on;

(IR,4S)-4-[(2R)-hydroxykarbamoylmethyl-4methylvaleryl]amino-3-oxo-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2benzazepin-l-karboxylová kyselina;

3- [2- ( N-methylkarbamoyl)ethylsulfinyl]-5methylhexanohydroxamová kyselina;

N-[(2-(fenoylmerkapto-3-methyl)butanoyl]-homocystein thiolaceton;

^N~[1(R)-karboxyethyl]-a-(S) -(2-fenylethyl) glycin-(L)leucin, N-fenylamid;

^N~Cl(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)isoleucin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)alanin, N-fenylamid;

N-[l(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl) glycin-(L)fenylalanin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl) glycin-(L)serin-O-benzylether, N-fenylamid;

ΛΓ- [1 (R) -karboxyethyl] -a- (S) - (2-fenylethyl) glycin- (L) tryptofan, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin- a(S)-(2-fenylethyl)glycin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)norleucin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)valin, N-fenylamid;

N- [1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)serin, N-fenylamid hydrochlorid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)asparagin, N-fenylamid;

(aterfin1.doc) * ft *· «ft ft· ·»· « · · e · · · · » ·· · • ft · · * ♦· · ·· • ft ft···*··»»· « · · · ft » 3 · ·» • ft «·*· ·· ·· ·· *>·

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)threonin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)lysin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)glutamová kyselina, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)tyrosin, N-fenylamid hydrochlorid;

N-[1(R)-karboxy-5-(1,3-dioxo-isoindolin-2-yl)pentyl]-a(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)-leucin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxy-5-(l-oxo-isoindolin-2-yl) pentyl]-a-(S)(2-fenylethyl)glycin-(S)-leucin, N-fenylamid hydrochlorid;

N- [1(R)-karboxy-5-(l-oxo-isoindolin-2-yl) pentyl]-a-(S)(2-fenylethyl)glycin-(S)-arginin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-(3-hydroxyfenyl) ethyl)glycin-(S)-leucin, N-fenylamid hydrochlorid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-(4-methylfenyl) ethyl)glycin-(S)-leucin, 2V-fenylamid hydrochlorid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-(2'-thienyl) ethyl) glycin-(L)-leucin, Ah-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-(4-ethylfenyl) ethyl)glycin-(L)-leucin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxy-5-(l-oxo-isoindolin-2-yl)pentyl]-a-(S)(2-(4-propylfenyl) ethyl) glycin-(L)-leucin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-(4-chlorfenyl) ethyl)glycin-(L)-leucin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin- a(S)-(2-cyklohexylethyl)glycin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin- a(S)-(cyklohexyl)glycin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin- a(S)-(cyklohexylmethyl)glycin, W-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)-β16 (aterfin1.doc)

naftylalanin, N-fenylamid;

N- [1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl) glycin-(L)a-naftylalanin, N-fenylamid;

N- [1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl) glycin-(L)glutamová kyselina, a,δ-bis-N-fenylamid;

N- [1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)leucin, N-cyklohexylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-a-(S)(4-hydroxyfenylethyl)glycin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)fenylglycin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)glutamová kyselina, Ν_δ -benzylamid, N_a-fenylamid;

N- [1 (R) -karboxyethyl] -a- (S) - (2-fenylethyl) glycin- (L) ornithin, N-fenylamid;

N- [1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)arginin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)- (3-fenylpropyl) glycin-(L)arginin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-a-(S)n-oktylglycin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)leucin, N-(4-karboxyfenyl) amid;

N- [1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)leucin, N-(4-trifluormethyl- fenyl) amid;

N- [1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)leucin, N-(3-pyridyl)amid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-fenylethyl)glycin-(L)leucin, N- (benzothiazol-2-yl)amid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-(4-n-propylfenyl) ethyl)glycin-(L)-leucin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-(4-n-propylfenyl) ethyl)glycin-(L)-leucin, N-fenylamid;

(aterfin1.doc)

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S) -(2-4-propylfenyl) ethyl)glycin-(L)-arginin, N-fenylamid;

N-[1(R)-karboxyethyl]-a-(S)-(2-(3,4-dimethylfenyl) ethyl) glycin-(L)-leucin, N-fenylamid;

(2-(((4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)butyl) hydroxyfosfinyl)methyl)-4-fenylbutanoyl)-L-leucin, Nfenylamid;

(2-(((4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2yl)butyl)hydroxyfosfinyl)methyl)-4-fenylbutanoyl)-L-leucin, N-fenylamid;

(2-(((4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)butyl)(2methyl-1-(1-oxopropoxy) propoxy)fosfinyl)methyl)-4-fenylbutanoyl)-L-leucin, N-fenylamid;

(2-((hydroxy(methyl)fosfinyl)fosfinyl)methyl)-4-fenylbutanoyl ) -L-leucin, N-fenylamid;

[[hydroxy[1(R)-[N- (N-acetyl-L-prolyl-L-alanyl)amino]ethyl]fosfinyl]methyl]-4-fenylbutanoyl-L-leucyl, Nfenylamid;

[hydroxy[N- (N- (benzoyl)-L-prolyl) aminobutyl] fosfinyl]methyl]-4-fenylbutanoyl-L-leucin, N-fenylamid;

[hydroxy[2-methylpropyloxykarbony1-aminobutyl] fosfinyl]methyl]-4-fenylbutanoyl-L-leucin, N-fenylamid;

[hydroxy[2-methylethylaminokarbonyl-aminobutyl] fosfinyl]methyl]-4-fenylbutanoyl-L-leucin, N-fenylamid;

N-(2-thiomethyl-4-fenylbutanoyl)-(L)-leucinamid;

N-(2-thiomethyl-4-fenylbutanoyl)-(L)-leucin, Nfenylamid;

N-(2-thiomethyl-4-fenylbutanoyl)-(L)-leucin, Nbenzylamid;

N-(2-thiomethyl-4-fenylbutanoyl)-(L)-leucin, N-(2fenylethyl)amid;

N-(2-thiomethyl-4-fenylbutanoyl)-(L)-fenylalaninamid;

N-(2-thiomethyl-4-fenylbutanoyl)-(L)-fenylalanin, N (aterfin1.doc) fenylamid;

N-(2-thiomethyl-4-fenylbutanoyl)-(L)-fenylalanin, Nbenzylamid;

N- (2-thiomethyl-4-fenylbutanoyl)-(L)-fenylalanin, balanin;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-fenylamid)amid;

(R)- (2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(2(S)-t-butyl)glycin, N-fenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(2(S)-t-butyl)glycin, N-(4-pyridylamid)amid;

2(R)- (2- (4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-arginin, N-methylamid)amid;

2(R) - (2- (4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-fenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(2(S)-t-butyl)glycin, Nfenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(2(S)-(4-thiazolylmethyl)glycin, Nfenylamid)amid;

2(R)- (2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(2(S)- (3-pyridylmethyl) glycin, Nfenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-(4-pyridylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(2(S)-(2-pyridylmethyl)glycin, Nfenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(L-arginin, N-fenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(L-fenylalanin, N-4-pyridylamid) (aterfin1.doc) amid;

2(R) — (2 — (4 — (1-n-propyl) fenyl) ethyl) -4-(1-(4-(27-(2oxoisoindolinyl)) butyl))-1,5-pentandiová kyselina 1-(Lleucin, 27-fenylamid) amid;

(R) - (2- (4 - (1-n-propyl) fenyl) ethyl) -4-(1-(4-(27-(2oxoisoindolinyl))but-2-enyl))-1,5-pentandiová kyselina 1-(Lleucin, 27-fenylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(4-fluorfenyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(L-leucin, 27-fenylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(fenyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, 27-fenylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(4-methoxyfenyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(L-leucin, 27-fenylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(4-methylfenyl)fenyl)ethyl)-4-methyl-l,5pentandiová kyselina 1-(L-leucin, 27-fenylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(4-hydroxy-n-butyl)fenyl)ethyl)-4-methyl1,5-pentandiová kyselina l-(S-leucin, fenylamid)amid;

2(R) , 4(S)-(2-(4-(3-hydroxy-n-propyl)fenyl)ethyl)-4methyl-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, 27-fenylamid) amid;

2(R)- (2-fenylethyl)-4-methyl-l,5-pentandiová kyselina 1- (L-leucin, 27-fenylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, 27-ethylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, 27-isopropylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)propyl)-1,5-pentandiová kyselina 1- (2 (S) -terc-butylglycin, 27-4-pyridyl)amid)amid;

2(R)-(3-(4-(1-n-propyl)fenyl) propyl)-1,3-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, 27-fenylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-hexyl-l,5pentandiová kyselina 1-(L-leucin, 27-fenylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-butyl-l,516 (aterfin1.doc) pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-fenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-(3-methylbenzyl)1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-fenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-(4-(2benzimidazolyl)butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-fenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-(4-(2benzthiazolyl)butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-fenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-(4-(2benzoxazolyl)butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, Nfenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l,9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-fenylamid)amid 9piperidinamid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l,9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid 9fenylamid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l, 9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid 9-tercbutylamid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l,9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid 9benzylamid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l,9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid 9morfolinamid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l,9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid 9—(1(R)— fenylethyl)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l,9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid 9-(l(S)— fenylethyl)amid;

(aterfin1.doc)

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l,9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid 9-(Nmethyl-N-fenyl)amid;

2(R) -(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l,9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid 9-(N'methylpiperazin)amid, sůl trifluoroctové kyseliny;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l,9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid 9—(3pyridyl)amid;

2(R)-(2-(4-(1-propyl)fenyl)ethyl)-4-karboxy-l,9nonandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-propyl)fenyl)ethyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-((R)-(S-p-methoxy- benzyl)penicilamin, Nfenylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-propyl)fenyl)ethyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-((R)-(S-p-methoxy- benzyl)penicilamin sulfon, Nfenylamid)amid;

2-(2-(4-(1-propyl)fenyl)ethyl)-4-(1-(4-(2-ftalimido) butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl) -4-(4-benzoylamino1-butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl) -4-(4-pivaloylamino1-butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid) amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-(4-fenylsulfonylamino-l-butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl) -4-(4-(N^zfenylureido)-1-butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-(4-fenyloxy (aterfin1.doc) karbonylamino-l-butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1 (L leucin, N-methylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4- (4-2\T-benzyloxykarbonylamino-L-prolylamino)-1-butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid;

2(R)- (2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-(4-cyklopentylamino-l-butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, Nmethylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-(4-(2-karboxybenzoylamino)-1-butyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, N-methylamid)amid;

2(R)-(2-(4-(1-n-propyl)fenyl)ethyl)-4-(4-kyano-lbutyl)-1,5-pentandiová kyselina 1-(L-leucin, Nmethylamid)amid;

N-[[(IR)-karboxyethyl]-a-(S)-(9-amino-n-nonyl)]glycin(L)-leucin, N-fenylamid;

N-[[(IR)-karboxyethyl]-a-(S)-(n-oktyl)]glycin-(L)leucin, N-fenylamid;

N-[[(IR)-karboxyethyl]-a-(S)-(n-oktyl)]glycin-(L)arginin, N-fenylamid;

N- [[(IR)-karboxyethyl]-a-(S)-(9-amino-n-nonyl)]glycin(L)-arginin, N-fenylamid;

N-[[(IR)-karboxyethyl]-a-(S)-(n-decyl)]glycin-(L)leucin, N-fenylamid;

1-(2-(4-propylfenyl)ethyl)cyklopentan-1,3-dikarboxylová kyselina 1-(L-leucin, N-fenylamid)amid;

1-(2-(4-propylfenyl)ethyl)cyklohexan-1,3-dikarboxylová kyselina 1-(L-leucin, N-fenylamid)amid;

N- [(IR)-karboxyethyl]-a-(S)-2-(4-fluorbifenyl)-glycyl(S)-2-(terc-butyl)glycin, N-fenylamid;

3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]amino-1methoxy-3,4-dihydro- karbostyril;

3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-acetyl (aterfin1.doc) thiomethylsukcinyl]amino-3,4-dihydro karbostyril;

3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl] amino-1-methoxy-3,4-dihydrokarbostyril;

3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]amino-1methoxymethyl-3,4-dihydrokarbostyril;

l-karboxymethyl-3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3Smethylsukcinyl]amino-3,4-dihydrokarbostyril;

3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]amino-1methoxyethoxymethyl-3,4-dihydrokarbostyril;

3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-heptylsukcinyl]amino-1methoxy-3,4-dihydro- karbostyril;

7-chloro-3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl] amino-l-methoxymethyl-3, 4-dihydro karbostyril;

3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]amino-1methoxyethyl-3,4-dihydro- karbostyril;

3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]amino-1methoxyethyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydrokarbostyril;

3R-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]amino-1methoxyethyl-β,7-methylendioxy-3,4-dihydrokarbostyril;

2-(R)- N-hydroxy -2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3morfolin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid;

2-(R)-2-[(2-benzylkarbamoylethzyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]- N-hydroxy -3-methylbutyramid;

2-(R)- N-hydroxy 2-((4-methoxybenzensulfonyl)(2[(pyridin-3-ylmethyl)karbamoyl]- ethyl)amino)-3methyIbutyramid;

2-(R)- N-hydroxy 2-([(4-methoxybenzensulfonyl]-[2(methylpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)ethyl]amino)-3methylbutyramid;

4-(3-[1-(R)-l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl)piperazin-1karboxylová kyselina, terc-butylester;

2-(R)-N-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-oxo-316 (aterfin1.doc)

piperazin-l-ylpropyl) amino]-3-methylbutyramid hydrochlorid;

2-(R)-2-[(benzylkarbamoylethyl)(4methoxybenzensulfonyl)amino]- N-hydroxy 3-methylbutyramid;

2-(R)- N-hydroxy-2-([(4-methoxybenzensulfonyl]-[(2morfolin-4-ylethylkarbamoyl)methyl]amino]-3-methylbutyramid;

2-(R)- N-hydroxy 2-((4-methoxybenzensulfonyl] ([(pyridin-3-ylmethyl) karbamoyl]methyl)amino)-3methylbutyramid;

2-(R)-3,3,3-trifluoro- N-hydroxy -2-[(methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl) amino]propionamid;

2-(R)~ W-hydroxy-2-((4-fenoxybenzensulfonyl) [2methylpyridin-4-ylmethylkarbamoyl)ether]amino) -3methylbutyramid;

4-[(4-methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin-4-yl-3oxopropyl) amino]-l-methylpiperiden-4-karboxylová kyselina, hydroxylamid;

2-(R)- N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl) [3-(4methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl]amino)-3-methylbutyramid;

2-(R)-2-[(2-karboxyethyl)(4-methoxybenzensulfonyl) amino]- N-hydroxy 3-methylbutyramid;

[(2-karboxyethyl) (3,4-dimethoxybenzensulfonyl) amino]N-hydroxy 3-acetamid;

2-(R)-2-[(2-karbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl) amino]- N-hydroxy 3-methylbutyramid;

2-(R), 3(R)-3, W-dihydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl) (3-oxo-3-piperidin-l-ylpropyl)amino]-butyramid;

2-(R)- N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[3(methylpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)propyl]amino)-3methylbutyramid;

2-(R)- N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[2(methyl- karboxylmethylkarbamoyl)ethyl]amino)-3methylbutyramid;

2-(R)- N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[(116 (aterfin1.doc) methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)methyl]amino)-3-methylbutyramid;

2-(R)~ N -cyklohexyl- N-hydroxy-2-((4-methoxybenzensulfonyl)[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl]amino)acetamid;

2-(R)-N-hydroxy-2-[(methoxybenzensulfonyl)(3-morfolin4-yl-(3-oxopropyl)amino]-4-(morfolin-4-yl)butyramid;

[4-(N-benzyloxyamino)-2(R)-isobutylsukcinyl]-L-leucylL-alanin ethylester;

[4-(N-benzyloxyamino)-2(R)-isobutylsukcinyl]-3(RS)aminolaurolaktam;

N³. [4- (N-benzyloxyamino) -2 (R) -isobutylsukcinyl] -N⁶⁵- (Nbenzyloxykarbonylglycyl)- L-lysyl-L-alanin ethylester;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucylglycin ethylester;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucylglycin isopentylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lvalylglycin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucylglycin ethylamid;

N³.[4-(W-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-rf-tercbutylkarbonyl-L-lysylglycin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-O-methyl-Ltyrosinylglycin ethylester;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-O-methyl-Ltyrosinylglycin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-L-leucyl-Lalanin ethylester;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucylglycin isopentylester;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucylglycin ethylester;

(aterfin1.doc)

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-sec-butylsukcinyl]-Lleucylglycin ethylester;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucyl-L-alanin;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucylglycin methylester;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucyl- sarkonsin,ethylester;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucyl-L-prolin, ethylester;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucin-L-alanin, isopropylester;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucin-2-oxopropylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucin-2-methoxyethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lleucin-2,2-dimethoxyethylamid;

N³-[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-isobutylsukcinyl]Ař-glycyl-L-lysin methylamid;

2^-[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-isobutylsukcinyl]Λ/θ- (4-karboxybenzoyl) -L-lysyl-L-alanin ethylester;

N³-[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-isobutylsukcinyl]Νθ-(4-karboxybenzoyl)-L-lysyl-L-alanin;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-isobutylsukcinyl]3(RS)-aminooktahydro-2H-azonin-2-on;

[4-(N-hydroxyamino)-3(S)-methyl-2(R)isobutylsukcinyl]-L-leucylglycin ethylester;

[(3-aminpftalimido)methyl] [(RS)-4-methyl-2[[(S)-3-methyl-l(methylkarbamoyl) butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinová kyselina;

• «

[(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] (1,8-naftalen dikarboximidomethyl)fosfinová kyselina;

[(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl) butyl] karbamoyl] pentyl] (1,8-naftalen dikarboximidomethyl)fosfinová kyselina;

N-fW-[(R nebo S)-2-[[[[[A-[1-(benzyloxy) karbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl] amino] methyl] hydroxyfosfinyl]-methyl]-4-methylvaleryl]-L-leucyl] L-alanin;

[[1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl] methyl] [[(R nrbo S)-4-methyl-2-[[(R nebo S)-2-oxo3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinová kyselina;

N²-[(R)-hydroxykarbamoylmethyl]-4-methylvaleryl] -N¹, 3-dimethyl-L-valinamid;

N²-[2(R nebo S) -[[[(5-bromo-2,3-dihydro-6hydroxy)-1,3-dioxo-lH-benz[d,e]isochinol-2-yl) methyl]-[(hydroxy)fosfinyl]methyl]-4-methylvaleryl]N¹, 3-dimethyl-L-valinamid;

N²-[(R nebo S)-[[(R)-(amino)[(5-bromo-2,3dihydro-6-hydroxy)-1,3-dioxo-lH-benz[d,e]isochinol2-yl)methyl](hydroxy)fosfinyl]methyl]-4-methylvaleryl] -N ³ ,1-dimethyl-L-valinamid hydrobromid;

N²-[2(R nebo S)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl-4methylvaleryl]-N ¹,3-dimethyl-valinamid;

N²-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl] -N ¹ ,3-dimethyl-Lvalinamid;

N²-[2 (R) - [1 (R nebo S) - (hydroxykarbamoyl)-4(methoxykarbonyl) butyl]-4-methylvaleryl]-N ¹ ,3dimethyl-L-valinamid;

··· ···· ♦· ·« ···· ·· ·· ·· ·

Μ²-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-4fenyl-butyl]-4-methylvaleryl]-N ¹ ,3-dimethyl-Lvalinamid;

N²-[2 (R) - [1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2sukcinimidoethyl]-4-methylvaleryl]-N¹ ,3-dimethylL-valinamid;

4—[2 (R) —[1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl] morfolin;

4-[2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl] tetrahydro-1,4thiazin;

l-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl] -4-piperidinol;

1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(1,2dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl)ethyl]-4methylvaleryl] piperidin;

4—[2(R) — [1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl] tetrahydro-1,4-thiazin;

hexahydro-2-[2(R)-[1(RneboS(hydroxykarbamoyl)2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-N-methyl-3(S)pyridazinkarboxamid;

1-[2(R) — (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4methyl- valeryl]-4- piperidinol;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R nebo S)-heptylsukcinyl]-L-leucyl-L-leucin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R nebo S)-nonylsukcinyl]L-leucyl-L-leucin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R nebo S)-heptyl-3(S)methylsukcinyl]-L-leucyl-L-leucin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-heptyl-3(R nebo S)(ftalimidomethyl)sukcinyl]-L-leucyl-L-leucin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-nonylsukcinyl]-Lterc-butylglycin methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-Lfenylalanin methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-heptyl-3(R nebo S)(ftalimidomethyl)sukcinyl]-L- terc-butylglycin methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-heptyl-3(R nebo S)-(3fenylpropyl)sukcinyl]-L-leucyl-L-leucin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-Lleucin methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-Lleucin neopentylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-Lalanyl-L-leucin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-L-(N^eftaloyl)lysyl-L-leucin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-undecylsukcinyl]-Lleucyl-L-leucin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-Lfenylalanyl-L-leucin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-Lnonalyl-L-leucin ethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]fenylalanin terc-butylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-tercbutylglycin methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-Lneopentylglycin methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-Lhomofenylalanyl-L-leucin ethylamid;

[4- (N-hydroxyamino)-2(RS)-heptylsukcinyl]-Lcyklohexylalanin methylamid;

[4- (N-hydroxyamino)-2(RS)-isooktylsukcinyl]-Lfenylalanin methylamid;

[4- (N-hydroxyamino)-2(R)-heptylsukcinyl]-Lneopentylglycin methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-heptylsukcinyl]-(D nebo L)-p, β-dimethylfenylalanin methylamid;

[4- (N-hydroxyamino)-2(R)-heptylsukcinyl]-(D nebo L)-threo^-methylfenylalanin methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-heptylsukcinyl]-(DL)er thro-β-methylfenylalanin methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R)-heptyl-3(R nebo S)[ (3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) methyl] sukcinyl]-L-leucyl-L-leucin ethylamid;

N²-[3-cyklobutyl-2(R nebo S) -[(hydroxykarbamoyl) methyl]propionyl]- N¹, 3-dimethyl-L-valinamid;

N²-[3-cyklopropyl-2(R nebo S) -[hydroxykarbamoyl) methyl]propionyl]-N¹, 3-dimethyl-L-valinamid;

N²-[3-cyklopentyl-2(R nebo S) -[hydroxykarbamoyl) methyl]propionyl]-N¹, 3-dimethyl-L-valinamid;

N²-[3-cyklopropyl-2(R)-[1-(R nebo S)-[hydroxykarbamoyl) -2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl) ethyl]propionyl]- N¹, 3-dimethyl-Lvalinamid;

N²-[3-cyklopropyl-2(R)-[1-(R nebo S)-[(hydroxykarbamoyl) -4-fenylbutyl)]propionyl]- N¹, 3-dimethyl-Lvalinamid;

N²-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-[(hydroxykarbamoyl) -4-fenylbutyl) ]propionyl]- N¹, 3-dimethyl-Lvalinamid;

• *

N²-[3-cyklopentyl-2(R)-[1-(R nebo S)-[hydroxykarbamoyl)-4-fenylbutyl)]propionyl]- N¹,3-dimethyl-Lvalinamid;

1-[3-cyklopropyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2, 5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl] piperidin;

1-[3-cyklopropyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4- piperidinol;

1-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl] piperidin;

1-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4- piperidinol;

1-[3-cyklopentyl-2(R)-[1-(R nebo S)(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4- piperidinol;

1-[3-cyklopentyl-2(R)-[1-(R nebo S)(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin;

3-[3-cyklobutyl-2(R)-[l-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo [3.2.2]nonan;

3-[3-cyklopropyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo [3.2.2]nonan;

3-[3-cyklopentyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyklo [3.2.2]nonan;

1-[3-cyklohexyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin;

4-[3-cyklopentyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl] tetrahydro-1,4thiazin;

4-[3-cyklopentyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl] tetrahydro-1,4thiazin S,S-dioxid;

4-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl] tetrahydro-1,4thiazin;

4-[3-cyklopentyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-5,5-dimethyl-Npropyl-4(R)-thiazolidinkarboxamid;

4-[3-cyklopentyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl] morfolin;

3-[3-cyklopentyl-2(R)-[1-(R nebo S)(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-N,5,5-trimethyl4(R)— thiazolidinkarboxamid;

4-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-fenylpiperazin;

4-[3-cyklobutyl-2(R)-[l-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl] morfolin;

1-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl) -2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl] pyrrolidin;

8-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl) -2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5]děkan;

1-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl) -2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-methoxypiperidin;

1-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl) -2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]oktahydroazocin;

1-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl) -2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl) ethyl]propionyl]piperidin;

1-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl) -2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]propionyl]hexahydroazepin;

1-[3-cyklobutyl-2(R)-[2-(hexahydro-1,3-dioxopyrazolo[1,2,-a] [1,2,4] (R)-triazol-2-yl)-1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl]propionyl]piperidin;

1-[3-cyklobutyl-2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl )-2-ftalimidoethyl] propionyl]piperidin;

2-[2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-4fenylbutyl] nonanoyl]-hexahydro-N-methyl-3(S)pyridazinkarboxamid;

W-cyklohexyl-hexahydro-2-[2(R)-[1(RS)(hydroxykarbamoyl)-4-fenylbutyl] nonanoyl]-3(S) pyridazinkarboxamid;

hexahydro-2-[2(R)-[1(RS)-(hydroxykarbamoyl)-4fenylbutyl] nonanoyl]-N- (2,2,6,6-tetramethyl-4piperidinyl)-3(S) -pyridazinkarboxamid;

1-[2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-4fenylbutyl] nonanoyl]piperidin;

N²-[2(R)-[1(RS)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4trimethyl—2,5—dioxo—1—imidazolidinyl)ethyl] nonanoyl]- N^-methyl-L-prolinamid;

1-[2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)- 2(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl] nonanoyl]piperidin;

hexahydro-2-[2(R)-[1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl )-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl) ethyl]nonanoyl]-N-methyl-3(S)pyridazinkarboxamid;

hexahydro-2-[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl) -3-fenylpropyl]undekanoyl]-N-methyl-3(S)pyridazinkarboxamid;

hexahydro-2-[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl )-3—fenylpropyl]undekanoyl]-N-methoxy-Nmethyl-3(S)-pyridazinkarboxamid;

hexahydro-2-[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl )—3-fenylpropyl]undekanoyl]—N-(1,2,2,6, 6pentamethyl-4-piperidinyl)-3(S)-pyridazinkarboxamid;

hexahydro-2-[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl )ethyl]undekanoyl]-N-methyl-3(S)-pyridazinkarboxamid;

hexahydro-2-[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl) -3-fenylpropyl]nonanoyl]—N—methyl-3(S) pyridazinkarboxamid;

hexahydro-2-[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl) ethyl]nonanoyl]-N-methyl-3(S)-pyridazinkarboxamid;

1—[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl) ethyl]undekanoyl] piperidin;

1-[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl)-3fenylpropyl]undekanoyl] piperidin;

hexahydro-2-[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl) -3-fenylpropyl]undekanoyl]-N- (2,2,6,6tetramethyl-4-piperidinyl)-3(S)-pyridazinkarboxamid;

hexahydro-2-[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl) ethyl]undekanoyl]-N- (2,2,6,6-tetramethyl4-piperidinyl)-3(S)-pyridazinkarboxamid;

1—[2 (R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4fenylbutyl]undekanoyl] piperidin;

4-[2(R nebo S)- [1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4fenylbutyl]undekanoyl] morfolin;

1-(benzyloxykarbonyl)-hexahydro-2-[2(R)- [(R neboS)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenylbutyl]nonanoyl] -N(a (S)-methylbenzyl)-3(S)-pyridazinkarboxamid;

N- [2(R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2 ^z-(oxo)ethyl]-5(karboxy)pentanoyl]-L-fenylalanin-N-methylamid;

N- [2(R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6(fenylmethoxy)hexanoyl]-L-fenylalanin-N-methylamid;

N-[2(R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl] -6(propylamino)-6-(oxo)hexanoyl]-L-fenylalanin-Nmethylamid;

N- [2(R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl](6RS)-6-(hydroxy)heptanoyl]-L-fenylalanin-Nmethylamid;

(2S)-N-2-[(2^ZR)-2[2^zz-(hydroxyamino)-2^zz(oxo)ethyl]-6'-(hydroxy) hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

(2S)-N-2-[(2 ^ZR)-2'- [2 ^z-(hydroxyamino)-2^ZZ(oxo)ethyl]-6'-(fenylmethoxy) hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

N-[(2 ^ZR)-2- [2(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]6-(4'-oxobutylamino)hexanoyl]-L-fenylalanin-Nmethylamid;

2(S) -N-2-[(2 ^ZR)-2'- [2''-(hydroxyamino)-2^ZZ(oxo)ethyl]-6^z-(oxo)- 6(propylamino) hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

N-[(2R)-2- [(1'S)-1^z-(methyl)-2 ^z-(hydroxyamino)

-2'-(oxo)ethyl]-6-(fenylmethoxy)hexanoyl]-Lfenylalanin-N-methylamid;

N-[(2R)-2- [(1'S)-1'-(methyl)-2'-(hydroxyamino) -2'-(oxo)ethyl]-6-(oxo)-6-(propylamino)hexanoyl] -Lfenylalanin-N-methylamid;

(2S)-N-2-[ (2^ZR)- [(1R)-1' '-(1,3-dihydro-l, 3dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl-2''-(hydroxyamino)2''-(oxo)ethyl]-6'-(fenylmethoxy) hexanoyl] amino3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

N-[(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6(oxo)-6-(propylamino)hexanoyl]-L-fenylalanin-N-2fenylethylamid;

2(S)-N-2-[ (2^ZR)-2^Z- [(1^ZZS)-1^{Z z} - (methyl)-2 ^{z z}(hydroxyamino)-2 ^z'-(oxo)ethyl]-6-(fenylmethoxy) hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-2fenylamid;

2(S)-N-2-[(2^ZR)-2^Z- [(l^{z Z}S)-1^{Z z}-(methyl)-2^zz(hydroxyamino)-2''-(oxo)ethyl]-6'-(oxo)-6'(propylamino)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-2-fenylamid;

2(S)-N-2-[(2^ZR)-2^Z- [(l^{z Z}S)-1^{Z z}-(methyl)-2^{z z}(hydroxyamino)-2' '-(oxo)ethyl]-6'-(oxo)-6 (propylamino)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-2-(4^z-sulfamoyl) fenylethylamid;

2(S) -N-[(2 ^ZR)-2 ^z- [2''-(hydroxyamino)-2''(oxo)ethyl]-6'-(fenylmethoxy)hexanoyl] amino-368 cyklohexylpropanová kyselina, N-2-(4'-sulfamoyl) fenylethylamid;

N-[(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]6'-(fenylmethoxy)hexanoyl]-L-(3,5-dimethyl) fenylalanin, N-2-(4'-sulfamoyl) fenylethylamid;

2(S) -N-2'-[(2'R)-2'- [2''-(hydroxyamino)-2' '(oxo)ethyl]-6'-[(4-methoxy)fenoxy] hexanoyl] amino3,3-dimethylbutanová kyselina, N-2-(4'-sulfamoyl) fenylethylamid;

2(S)-N-2' - [ (2 ' R) -2 ' - [2''-(hydroxyamino)-2' ' (oxo)ethyl]-6'-[(4-methyl)fenoxy] hexanoyl] amino3,3-dimethylbutanová kyselina, N-2-(4'-sulfamoyl) fenylethylamid;

2(S)-N-2'-[(2'R)-2'- [2''-(hydroxyamino)-2''(oxo)ethyl]-6'-[(1-oxo)butylamino] hexanoyl] amino3- cyklohexylpropanová kyselina, N-2-(4'-sulfamoyl) fenylethylamid;

(S) -N-2-1 (2'R) -2'- [ (1' ' S) -1- (methyl) -2 (hydroxyamino)-2''-(oxo)ethyl]-6-(fenylmethoxy) hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, Nmethylamid;

2(S)-N-2-[(2'R) -2'- [ (1S)-1''-(2-methylpropyl) -2''-(hydroxyamino)-2''-(oxo)ethyl]-6(fenylmethoxy)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

N-[(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6(fenoxy)hexanoyl]-L-fenylalanin, N-methylamid;

N-[(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7(fenoxy)heptanoyl]-L-fenylalanin, N-methylamid;

2(S) -N-2'-[(2'R)-2'- [2''-(hydroxyamino)-2 (oxo)ethyl]-6'-(fenylmethoxy) hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-2-fenylethylamid;

(S) -N-2 ' - [ (2 ' R) -2 ' - [2- (hydroxyamino) -2''(oxo)ethyl]-6'-(fenylmethoxy) hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-2-(4'-sulfamoyl) fenylethylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-5(fenylmethoxy)pentanoyl]-L-fenylalanin,N-methylamid;

N- [(2R)-2- [2' -(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7(fenylmethoxy)heptanoyl]-L-fenylalanin,N-methylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6(fenyloxy)hexanoyl]-L-fenylalanin, N-methylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7(fenyloxy)heptanoyl]-L-fenylalanin, N-methylamid;

2(S)-N-2' - [ (2 ' R) -2 ' - [2''-(hydroxyamino)-2''(oxo)ethyl]-6' - [(2-fenethylamino)-6'-(oxo)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

2(S) -N-2'-[(2'R)-2'- [2''-(hydroxyamino)-2' ' (oxo)ethyl]-6'-[(4-methylfenoxy) hexanoyl] amino3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

2(S) -N-2'-[(2'R)-2'- [2''-(hydroxyamino)-2 ' ' (oxo)ethyl]-6'-[(4-chlorfenoxy) hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

2(S)-N-2'-[(2'R)-2'- [2''-(hydroxyamino)-2' ' (oxo)ethyl]-6'-[(3-methylfenoxy) hexanoyl] amino3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

2(S)-N-2'-[(2'R)-2'-(karboxymethyl)-6'-(3methylfenoxy)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-5(karboxy) pentanoyl] -L-fenylalanin, ZV-methylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6(fenylmethoxy)hexanoyl]-L-fenylalanin, N-methyl amid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6(propylamino)-6-(oxo)hexanoyl]-L-fenylalanin,

ΊΟ

N-methylamid;

Ν- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl](6RS)-6-(hydroxy)heptanoyl]-L-fenylalanin, N-methylamid;

2(S)-N-2-[(2 ^ZR)-2[2'' -(hydroxyamino)-2' ' (oxo)ethyl]-6'-(hydroxy)hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

2(S) -N-2-[(2'R)-2'- [2' ' -(hydroxyamino)-2'' (oxo)ethyl]-6'- (fenylmethoxy)hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

N- [(2 ^zR)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]6-(4'-oxobutylamino)hexanoyl]-L-fenylalanin, Nmethylamid;

2(S)-N-2-[(2^ZR)-2'- [2^{Z z}-(hydroxyamino)-2'^z(oxo)ethyl]-6 ^z-(oxo)-6'-(propylamino)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

N- [(2R)-2- [(1^ZS)-1^z-(methyl)-2'-(hydroxyamino) -2 ^z-(oxo)ethyl]-6-(fenylmethoxy)hexanoyl]-Lfenylalanin, N-methylamid;

N- [(2R)-2- [(1^z S)-1^z-(methyl)-2 ^z-(hydroxyamino) -2 ^z-(oxo)ethyl]-6-(oxo)-6-(propylamino)hexanoyl]-Lfenylalanin, N-methylamid;

2(S)-N-2-[(2 ^ZR)-[(1'^ZR)-1^Zz- (1,3-dihydro-l,3dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl-2^z'-(hydroxyamino)2 ^z'-(oxo)ethyl]-6^z- (fenylmethoxy)hexanoyl] amino3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

N- [(2 ^ZR)-2- [2'-(hydroxyamino)-2 ^z-(oxo)ethyl]6-(oxo)-6-(propylamino)hexanoyl]-L-fenylalanin, N-2-fenylethylamid;

2(S)-N-2- [ (2 ^ZR)-[(l^{z Z}S)-l^{z z}-(methyl)-2 ^{z z}(hydroxyamino)-2 ^z'-(oxo)ethyl]-6-(fenylmethoxy) hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-2fenylethylamid;

(S) -N-2-[ (2'R) -2' - [ (1S) -1- (methyl) -2 ' '(hydroxyamino)-2''-(oxo)ethyl]-6'-(oxo)-6'-(propylamino)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-2-fenylethylamid;

(S) -N-2-[ (2'R) -2' - [ (1S) -1' '- (methyl) -2' ' (hydroxyamino)-2''-(oxo)ethyl]-6'-(oxo)-6'-(propylamino)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-2-(4'-sulfamoyl)fenylethylamid;

2(S)-N-[(2'R)-2'-[2''-(hydroxyamino)-2' ' (oxo)ethyl]-6'-(oxo)-6'- (fenylmethoxy)hexanoyl] amino-3,3-cyklohexylpropanová kyselina, 2V-2-(4'sulfamoyl)fenylethylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]6'-(fenylmethoxy) hexanoyl]-L-(3,5-dimethyl) fenylalanin, N-2-(4'-sulfamoyl)fenylethylamid;

2(S)-N-2' -[(2'R)-2'-[2''-(hydroxyamino)-2''(oxo)ethyl]-6'-[(4-methoxy)-fenoxy] hexanoyl] amino3,3-dimethylbutanová kyselina, N-2-(4'-sulfamoyl) fenylethylamid;

2(S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2''-(hydroxyamino)-2''(oxo)ethyl]-6'-[(4-methyl)-fenoxy] hexanoyl] amino3,3-dimethylbutanová kyselina, N-2-(4'-sulfamoyl) fenylethylamid;

2(S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2''-(hydroxyamino)-2(oxo)ethyl]-6'-[(1-oxo)-butylamino] hexanoyl] amino3-cyklohexylpropanová kyselina, N-2-(4'-sulfamoyl) fenylethylamid;

(S) -N-2-[ (2'R) -2 ' - [ (1' 'S) -1 - (methyl) -2 ' '(hydroxyamino)-2''-(oxo)ethyl]-6-(fenylmethoxy) hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

2(S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1''S)-1''-(2-methylpropyl)-2''-(hydroxyamino)-2''-(oxo)ethyl]-672 (fenylmethoxy)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6(fenoxy) hexanoyl]-L-fenylalanin, N-methylamid;

N-[(2R)-2- [2(hydroxyamino)-2(oxo)ethyl]-7(fenoxy) heptanoyl]-L-fenylalanin, W-methylamid;

2(S)-N-2' - [ (2 'R) -2 ' - [2 ' ' -(hydroxyamino)-2''(oxo)ethyl]-6'-(fenylmethoxy)hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanováfenyl kyselina, N-2-fenylethylamid;

2(S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2''-(hydroxyamino)-2' ' (oxo)ethyl]-6'-(fenylmethoxy)hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-2-(4'-sulfamoyl) fenylethylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-5(fenylmethoxy) pentanoyl]-L-fenylalanin, N-methylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7(fenylmethoxy) heptanoyl]-L-fenylalanin, N-methylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6(fenyloxy) hexanoyl]-L-fenylalanin, N-methylamid;

N- [(2R)-2- [2'-(hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7[(fenyloxy) heptanoyl]-L-fenylalanin, N-methylamid;

2(S) -N-2'-[(2'R)-2'-[2''-(hydroxyamino)-2 (oxo)ethyl]-6'-[(2-fenethylamino)-6'-(oxo)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

2(S)-N-2'-[(2Έ)-2'-[2''-(hydroxyamino)-2' ' (oxo)ethyl]-6'-[(4-methylfenoxy)hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

2(S)-N-2'-[(2Ή)-2'-[2''-(hydroxyamino)-2''(oxo)ethyl]-6'-[(4-chlorofenoxy)hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

2(S)-N-2'-[(2 ^ZR)-2'-[2''-(hydroxyamino)-2''(oxo)ethyl]-6'-[(3-methylfenoxy)hexanoyl] amino-3,3dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

2(S)-N-2'-[(2'R)-2'-(karboxymethyl)-6'-[(3methylfenoxy)hexanoyl] amino-3,3-dimethylbutanová kyselina, N-methylamid;

(3R, 10S)-5-methyl-3-(9-oxo-l,8-diazatricyklo [10.6.1.0]- nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraen-10ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 10S) -N-hydroxy-5-methyl-3-(9-oxo-l,8diazatricyklo[10.6.1.0]- nonadeka-12(19),13(18), 14,16-tetraen-10-ylkarbamoyl)hexanamid;

(3R, 11S)-N-hydroxy-5-methyl-3-(10-oxo-l,9diazatricyklo[11.6.1.0]- eikosa-13(20),14(19),15,17tetraen-ll-ylkarbamoyl)hexanamid;

(3R, 9S)-5-methyl-3-(8-oxo-l, 7-diazatricyklo [9.6.1.0 ] - oktadeka-11(18),12(17),13,15-tetraen-9ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 9S)-N-hydroxy-5-methyl-3-(8-oxo-l,7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12(17), 13,15-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanamid;

(10S)- [4-methyl-2-(9-oxo-l,8-diazatricyklo [10.6.1.0]- nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraen-10ylkarbamoyl)pentyl]-(chinolin-2-ylthiomethyl) fosfinová kyselina;

(3R, 10S)-N-hydroxy-5-methyl-2-methoxykarbonyl3-(9-oxo-l,8-diazatricyklo[10.6.1.0]- nonadeka12 (19) , 3(18), 14,16-tetraen-10-ylkarbamoyl) hexanamid;

N- (4-methyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-leucinN'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;

N-(4-methyl-2-(Ν' '-hydroxykarbamoyl) methylpentanoyl)-L-leucin-N' -(4-methoxykarbonylfenyl) karboxamid;

N-(4-methyl-2-(Ν''-hydroxykarbamoyl) methy1pentanoyl)-L-leucin-N'-(4-karboxyfenyl)karboxamid;

N- (4-methyl-2-(Ν''-hydroxykarbamoyl) methylpentanoyl)-L-tryptofan-N'-(4-karboxyfenyl) karboxamid;

N- (4-methyl-2-(Ν' '-hydroxykarbamoyl) methylpentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N' -(4- methoxykarbonylfenyl)karboxamid;

N- (4-methyl-2-(Ν' '-hydroxykarbamoyl) methylpentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4- methoxykarbonylfenyl) karboxamid;

(3R, 105)-(6-bifenyl-4-yl)-3-(9-oxo-l,8diazatricyklo[10.6.1.0]- nonadeka-12(19),13(18), 14,16-tetraen-10-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 105)-3-(9-oxo-l,8-diazatricyklo[10.6.1.0] nonadeka-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylkarbamoyl) -5-(thiofen-2-yl)pentanová kyselina;

(3R, 105)-3-cyklopentyl-3-(9-oxo-l, 8-diazatricyklo [10.6.1.0] nonadeka-12(19),13(18),14,16tetraen-10-ylkarbamoyl)-propanová kyselina;

(3R, 105)-4-cyklopentyl-3-(9-oxo-l,8-diazatricyklo [ 10 . 6 . 1 . 0] nonadeka-12(19),13(18) , 14,16tetraen-10-ylkarbamoyl)-butanová kyselina;

(3R, 105)-4-cyklopropyl-3-(9-oxo-l,8-diazatricyklo[10.6.1.0] nonadeka-12(19),13(18),14,16tetraen-10-ylkarbamoyl)-butanová kyselina;

(3R, 105)-5-methyl-3-(9-oxo-l,8-diazatricyklo [10.6.1.0] nonadeka-12(19),13(18),14,16tetraen-10-ylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

(3R, 10S)-N-hydroxy-5-methyl-3-(9-oxo-l,8diazatricyklo[10.6.1.0] nonadeka-12(19),13(18), 14,16-tetraen-10-ylkarbamoyl)-hexanamid;

(3R, 11S)-N-hydroxy-5-methyl-3-(10-oxo-l,9diazatricyklo[11.6.1.0]- eikosa-13(20),14(19),15,17tetraen-ll-ylkarbamoyl)hexanamid;

(3R, 9S)-N-5-methyl-3-(8-oxo-l,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12(17),13,15tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 9S)-N-hydroxy-5-methyl-3-(8-oxo-l, 7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12(17), 13,15-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanamid;

(10S)-2-merkaptomethyl-4-methyl-N-(9-oxo-l, 8diazatricyklo[10.6.1.0]- nonadeka-12(19),13(18), 14,16-tetraen-10-ylkarbamoyl)pentanamid;

(10S)-2-acetylthiomethyl-4-methyl-N- (9-oxo-l, 8diazatricyklo[10.6.1.0]- nonadeka-12(19),13(18), 14,16-tetraen-10-ylkarbamoyl)pentanamid;

(3R, 10S)-2-(methansulfonamidomethyl)-5-methyl3-(9-oxo-l,8-diazatricyklo[10.6.1.0] nonadeka12 (19),13(18),14,16-tetraen-10-ylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

(3R, 10S) -2-(3-ethylureidomethyl)-5-methyl-3(9-oxo-l,8-diazatricyklo[10.6.1.0] nonadeka12 (19),13(18),14,16-tetraen-10-ylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

(3R, 9S)-N-hydroxy-2-hydroxy-5-methyl-3-(8-oxo1,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18) ,12(17) , 13,15-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanamid nebo jeho (2S,3R,9S)stereoizomer;

(3R, 10S)-N-hydroxy-5-methyl-2-methoxykarbonyl3-(9-oxo-l,8-diazatricyklo[10.6.1.0] nonadeka«4 ·· »· ·« ' ···· · »· · · a · · » · »* *

5 · » · · ‘ 1 ! · ·

·..·%.· ·<

12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylkarbamoyl)hexanamid;

(32?, 95)-5-methyl-3-(8-oxo-4-oxa-l,7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 95)-3-cyklobutylmethyl-N- (8-oxo-4-oxa-l,7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16tetraen-9-ylkarbamoyl)sukcinamová kyselina;

(3R, 95)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo [9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9ylkarbamoyl)-5-fenoxy-pentanová kyselina;

(3R, 95)-5-(4-chlorfenoxy)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16tetraen-9-ylkarbamoyl)pentanová kyselina;

(3R, 95)-5-(4-chlorfenoxy)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18) ,12,14,16tetraen-9-ylkarbamoyl)pentanová kyselina, ethylester;

(32?, 95)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo [9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9ylkarbamoyl) pentanová kyselina, ethylester;

(32?, 95) -6- (4-hydroxyfenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-l, 7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 95)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo [9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9ylkarbamoyl) -6-pyridin-4-yl-hexanová kyselina;

(3R, 9S)-6-[4-(3-hydroxy-propoxy)fenyl]-3-(8oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 9S)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo

[9.6.1.O]- oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9ylkarbamoyl) -5-(4-fenoxy-fenyl)pentanová kyselina;

(3R, 9S)-6-[4-(2-hydroxy-ethoxy)fenyl]-3-(8oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 9S)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo

[ 9.6.1.0 ] - oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9ylkarbamoyl) -6-[4-(2-pyrrolidin-l-yl)-ethoxyfenyl] hexanová kyselina;

(3jR, 9S) -6- (4-methoxy-fenyl) -3- (8-oxo-4-oxa1,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18) ,12, 14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 9S)-6-[4-(2-methoxy-ethoxy)fenyl]-3-(8oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka11 ( 18 ), 12 , 14 , 16-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 9S)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo [ 9.6.1.0 ] - oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9ylkarbamoyl)-5-fenylpentanová kyselina;

(3R, 9S)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo [9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9ylkarbamoyl)-6-fenylhexanová kyselina;

(3R, 9S)-6-(3-hydroxyfenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l, 7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 95)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo [9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9ylkarbamoyl) -6-[4-(3-piperidin-l-yl)propoxy fenyl]hexanová kyselina;

(3R, 95)-6-[4-(3-dimethylamino-propoxy)fenyl] 3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka78

11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(3R, 9S) - 6- [4-(2-dimethylamino-ethoxy)fenyl]-3(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo[9.6.1.0] - oktadeka11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(31?, 9S)-6-(4-kyano-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(31?, 9S)-6-naftalen-2-yl-3-(8-oxo-4-oxa-l,7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(31?, 9S)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo [9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9ylkarbamoyl) -6-(4-pyrrol-l-yl)hexanová kyselina;

(31?, 9S) -6- (4-hydroxy-3-methylfenyl) -3- (8-oxo4-oxa-l,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(31?, 9S) -6- (4-benzyloxy-fenyl) -3- (8-oxo-4-oxa1,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12, 14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(31?, 9S) -6- [4- (4-aminobutoxy-fenyl) ] -3- (8-oxo4-oxa-l,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(31?, 9S) -5- (4-methoxy-fenyl) -3- (8-oxo-4-oxa1,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12, 14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)pentanová kyselina;

(31?, 9S) -6- (4-aminofenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-l, 7diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

(31?, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-l, 7-diazatricyklo [9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-979 .··.

• · · · · · · • · ···· ·· ·· ylkarbamoyl) -6-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl]hexanová kyselina;

(3R, 9S)-6-(4-acetylaminofenyl)-3-(8-oxo-4-oxa1,7-diazatricyklo[9.6.1.0]- oktadeka-11(18),12, 14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

W⁰¹- [ [3- (N-hydroxykarbamoyl) -4-methylthio-2propoxymethyl]butylyl]-N, O-dimethyltyrosin amid;

W⁰¹- [ [3- (N-hydroxykarbamoyl) -4-isopropylthio-2propoxymethyl]butylyl]-N, O-dimethyltyrosin amid;

W“- [[3-(N-hydroxykarbamoyl)-2-propylthio] butylyl]-N,O-dimethyltyrosin amid;

N- [2\7- (l-fosfono-3-fenylpropyl) - (S) -leucyl] - (S) fenylalanin-W-methylamid;

N- [N- (1-fosfono-3-(4-bromo-l,8-naftalendikarboximido)propyl)-(S)-leucyl]-(S)-fenylalanin methylamid;

N-[N-(l-fosfono-3-(benzyloxykarbonylamino) propyl)-(S)-leucyl]-(S)-fenylalanin methylamid;

N-[N-(l-fosfono-3-(2-hydroxyfenyl) propyl)-(S)leucyl]-(S)-fenylalanin methylamid;

N-[W-(l-fosfono-3-(methylmerkapto)propyl)-(S)leucyl] - (S) -fenylalanin-!/- methylamid;

N-[N-(l-fosfono-3-(methylsulfinyl)propyl)-(S)leucyl]-(S)-fenylalanin-N- methylamid;

N- [2\7- (l-fosfono-3- (methylsulfonyl) propyl) - (S) leucyl]-(S)-fenylalanin-N- methylamid;

N-[N- (l-fosfono-3-(1,8-naftalendikarboximido) propyl)-(S)-leucyl]-(S)-tryptofan-W- methylamid;

N-[N- (l-fosfono-3-(1,8-naftalendikarboximido) propyl)-(S)-leucyl]-(S)-lysin-N- methylamid;

N-[N-(l-fosfono-3-(1,8-naftalendikarboximido) propyl)-(S)-leucyl]-(-)-aminoazacyklotridekan-2-on;

Ν-[Ν-(l-fosfono-3-(1,8-naftalendikarboximido) propyl)-(S)-leucyl]-(S)-lysin-N- (aminoethyl)amid;

N-[N-(l-fosfono-3-(1,8-naftalendikarboximido) propyl)-(S)-leucyl]-(S)-lysin-N(ethylpyrrolidin)amid;

N- [N- (l-fosfono-3-(1,8-naftalendikarboximido) propyl) — (S)—leucyl] — (S)—lysin—N— (ethyl—N— methyl — piperazin)amid;

N-[N-(l-fosfono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro [4,5]decyl)]propyl)-(S)-leucyl]-(S)-fenylalanin-Nmethylamid; a

N-[N-(l-fosfono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro [4,5]decyl)]propyl)-(S)-leucyl]-(S)-lysin-Nmethylamid.

Z výše uvedeného seznamu je zřejmé, že je známo mnoho inhibitorů matrix metaloproteináz. Veliký počet inhibitorů představuji sloučeniny na bázi hydroxamové nebo karboxylové kyseliny, případně obou. Typické sloučeniny tohoto typu popisují následující patenty, které jsou všechny zahrnuty do referencí předkládaného vynálezu, protože všechny v nich uvedené nové sloučeniny se mohou v tomto vynálezu využít.

US 4,599,361	(Searle)
US 4,771,038	(ICI)
US 4,996,358	(Roche)
US 4,918,105	(Bellon)
US 5,304,604;	US 5,514,677 (Britská biotechnologie)
US 5,240,958;	US 5,310,763; US 5,530,161 (Britská biotechnologie)
US 5,453,438	(Britská biotechnologie)
US 5,239,078	(Glycomed)

US	5,183,900	(Glycomed)
US	5,270,326	(Glycomed)
WO	92/17460	(Smith-Kline Beecham)
US	4,304,549	Roche)
US	5,256,657	(Sterling Winthrop)
US	5,300,674; US 5,412,145	(Britská biotechnologie)
US	5,387,610; US 5,616,605	(Technologie výzkumné
		společnosti)
US	5,442,110; US 5,473,100	(Yamanouchi)
US	5,643,908	(Sankyo)
US	5,525,629	(Britská biotechnologie)
US	5,569,665	(Celltech)
US	5,530,128	(Celltech)
US	4,318,964; US 5,447,929	(Roche)
US	5,643,964; US 5,700,838	(Britská biotechnologie)
WO	97/27174	(Shionogi)

Nejpouživanějši skupina sloučenin se popisuje v patentech WO 95/35275 a WO 95/35276, které se také zahrnuji do referenci tohoto vynálezu. Typickými sloučeninami z této skupiny jsou:

N-hydroxy-2-[(2-(4-methoxy-fenoxy)ethyl-(toluen -4-sulfonyl)amino] acetamid;

N-hydroxy-2-[(2-(4-methoxy-benzensulfonyl) nonyl-amino] acetamid;

2-[decyl-(toluene-4-sulfonyl) amino]-N-hydroxyacetamid;

2-[benzyl-(oktan-l-sulfonyl)amino]-N-hydroxyacetamid;

N-hydroxy-2-[(2-methoxy-benzyl)-(oktan-lsulfonyl) amino] acetamid;

2-[(2-ethoxy-benzyl)-(oktan-l-sulfonyl)amino]N-hydroxy- acetamid;

N-hydroxy-2- [ (naftalen-2-yl-methyl) - (oktan-1sulfonyl) amino] acetamid;

2-[(4-chlorbenzyl)-(oktan-l-sulfonyl)amino]-N~ hydroxy- acetamid a sole, solváty nebo hydráty těchto sloučenin.

Další skupinou inhibitorů matrix metaloproteinázy jsou aryl sulfonamidy vzorce

O R¹ O

Ar- S—N— C-C-NHOH

II I ₂

O CH2RR² kde Ar je karbocyklický nebo heterocyklický aryl a 1 2

R, R , R představují vodík, alkyl, aryl, heteroaryl, aminoskupinu, případně jednou nebo dvakrát substituovanou aminoskupinu. Tyto sloučeniny uvádí evropský patent EP 0606046, který se také zahrnuje do referencí předkládaného vynálezu.

Charakteristickými sloučeninami používanými v citovaném patentu jsou:

N-hydroxy-2- [ [4-methoxybenzensulfonyl] (isobutyl amino] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl](cyklohexylmethyl)amino] acetamid;

N-hydroxy-2- [ [4-methoxybenzensulfonyl] (cyklohexyl) amino] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (fenethyl)amino] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl](secbutyl)amino] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl](tercbutyl)amino] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl](4fluorbenzyl)amino] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl](4chlorbenzyl) amino] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (isopropyl)amino] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl](4methylbenzyl) amino] acetamid;

4-N-hydroxykarbamoyl]-4-[[4-methoxybenzensulfonyl(benzyl)amino] -1- [dimethylaminoacetyl] piperidin hydrochlorid;

4-N-hydroxykarbamoyl]-4-[[4-methoxybenzensulfonyl(benzyl)amino] -1- [3-pikolyl] piperidin dihydrochlorid;

4-N-hydroxykarbamoyl]-4-[[4-methoxybenzensulfonyl (benzyl ) amino] -1- [karbomethoxymethyl] piperidin hydrochlorid;

4-N-hydroxykarbamoyl]-4-[[4-methoxybenzensulfonyl (benzyl ) amino] -1- piperidin trifluoracetat;

4-N-hydroxykarbamoyl]-4-[[4-methoxybenzen sulfonyl(benzyl)amino] -1- [t-butoxykarbonyl] piperidin;

4-N-hydroxykarbamoyl]-4-[[4-methoxybenzensulfonyl (benzyl ) amino] -1- [methylsulfonyl] piperidin;

4-N-hydroxykarbamoyl]-4-[[4-methoxybenzensulfonyl (benzyl) amino] -1- [4-pikolyl] piperidin hydrochlorid;

4-N-hydroxykarbamoyl]-4-[[4-methoxybenzensulfonyl (benzyl) amino] -1- [morfolinkarbonyl] piperidin hydrochlorid, a

N-Ct-butyloxyý-2-[[4-methoxybenzensulfonyl (benzyl)amino] -2- [2-(4-morfolin)ethyl] acetamid.

Následující sloučeniny se připravují stejně jako v příkladu 7:

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (isobutyl)amino -2- (2-(4-morfolin)ethyl] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (2pikoly)-amino -2- (2-(4-morfolin)ethyl] acetamid dihydrochlorid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (3pikolyl)amino] -2-[(2-(4-morfolin)ethyl] acetamid dihydrochlorid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (2methylthíazol-4-ylmethyl)amino] -2-[2-(4-morfolin) ethyl] acetamid dihydrochlorid;

2V-hydroxy-2- [ [4-methoxybenzen sulfonyl] benzyl)amino] -2-[2-(4-thíomorfolin)ethyl] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] benzyl) amino] -2-[2-(4-methylthiazol-4-ylmethyl] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl]benzyl) amino] -2-[(6-chlorpiperonyl] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl]benzyl) amino] -2-[(l-pyrazolyl)methyl] acetamid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (3pikolyl) amino] -2-[3-pikolyl] acetamid;

.M-hydroxy-2- [ [4-methoxybenzensulfonyl] (benzyl)amino] -2-[(l-methyl-4-imidazolyl)methyl] acetamid hydrochlorid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (isobutyl)amino] -2-[(l-methyl-4-imidazolyl)methyl] acetamid hydrochlorid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (3pikolyl)amino] -2-[(l-methyl-4-imidazolyl)methyl] acetamid hydrochlorid;

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (2pikolyl)amino] -2-[(l-methyl-4-imidazolyl)methyl] acetamid hydrochlorid a

N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzensulfonyl] (2methylthiazol-4-ylmethyl)amino] -2-[(l-methyl-4imidazolyl)methyl] acetamid hydrochlorid.

Další skupinu malých peptidových inhibitorů matrix metaloproteinázy popisují patenty US 5,270,326; 5,530,161; 5,525,629 a 5,304,604 (jsou v tomto vynálezu rovněž citovány). Jedná se o sloučeniny na bázi hydroxamových kyselin definovaných vzorcem

HONHCCH-CH-CN-CHCOX a

kde R¹, R², R³ a R⁴ jsou vodík nebo alkyl a X je OR⁵ nebo NHR⁵, kde R⁵ představuje vodík, alkyl a aryl, A představuje alkyl a n je 0 až 2. Typickými sloučeninami této skupiny jsou:

N-[2-isobutyl-3-(Ν'-hydroxykarbonylamido)propanoyl]-D-tryptofan methylamid;

N- [2-isobutyl-3-(Ν'-hydroxykarbonylamido)propanoyl]-N-methyl-L- tryptofan methylamid;

N- [2-isobutyl-3-(N-hydroxykarbonylamido)propanoyl]-L-3-(2-naftyl)alanin methylamid;

N- [2-isobutyl-3-(Ν' -hydroxykarbonylamido)propanoyl]-L- tryptofan 2-hydroxyethylamid;

N- [2-isobutyl-3-(Ν'-hydroxykarbonylamido)propanoyl]-L- tryptofan amylamid;

N- [2-isobutyl-3-(Ν' -hydroxykarbonylamido)propanoyl]-L- tryptofan piperidinamid;

N- [2-isobutyl-3-(Ν' -hydroxykarbonylamido)propanoyl]-L- tryptofan dodecylamid;

N- [2-isobutyl-3-(Ν'-hydroxykarbonylamido)propanoyl]-L- tryptofan(S) methylbenzylamid;

N- [L-2-isobutyl-3-(Ν' -hydroxykarbonylamido)propanoyl]-L-tryptofan(6-fenylmethoxykarbonylaminohexyl-1)amid;

2S-hydroxy-3R-[1S-(3-methoxy-2,2-dimethylpropylkarbamoyl)-2, 2-dimethyl-propylkarbamoyl]-5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(methylkarbamoyl)-2,2-dimethylpropylkarbamoyl ]-6-(4-chlor)fenyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(methylkarbamoyl)-2,2-dimethylpropylkarbamoyl] -oktanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(pyridin-2-ylmethylkarbamoyl)2,2-dimethyl-propylkarbamoyl]-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(pyridin-3-ylmethylkarbamoyl)2,2-dimethyl-propylkarbamoyl]-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(pyridin-4-ylmethylkarbamoyl)2,2-dimethyl-propylkarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[IS-(methylkarbamoyl)-2,2-dimethylpropylkarbamoyl]-4-methoxy-butanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(methylkarbamoyl)-2,2-dimethylpropylkarbamoyl]-4-benzyloxy-butanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(methylkarbamoyl)-2,2-dimethylpropylkarbamoyl]-4-benzylthio-butanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(methylkarbamoyl)-2,2dimethylbuten-3-ylkarbamoyl]-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[IS-(terc-butylkarbamoyl)-2,2dimethyl-propylkarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(N,N-dimethylkarbamoyl)-2,2dimethyl-propylkarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropylkarbamoyl)-2,2-dimethyl-propylkarbamoyl]-5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(methylkarbamoyl)-2,2-dimethylpropylkarbamoyl] -β-fenyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-hydroxy-3R-[1S-(methylkarbamoyl)-2,2-dimethylbutylkarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N-(2-hydroxy- ethyl) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-prolin;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N-(2-hydroxy- ethyl) N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalaninyl-D-prolinol;

• ·· · · · · · · ···

88í : . : : .··. .:: :

··· · · · · ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ···

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalaninyl-L-prolinol;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N-(5-N-methyl-pentylkarboxamid) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N- (2-ethylthioethyl) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N-(2-methoxyethyl) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N-(2-N-acetylethyl) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N- (3-(2-pyrrolidon)propyl) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N-(3-(2-pyrrolidon)propyl) amid sodný;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N- (2-acetoxyethyl) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl]-L-fenylalanin-N- (3-(2-pyrrolidon)propyl) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl]-L-fenylalanin-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl]-L-fenylalanin-N- (2-hydroxyethyl) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl]-L-fenylalaninyl-D-prolinol;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3Smethylsukcinyl]-L-fenylalanin-N- (3-(2-pyrrolidon) propyl) amid sodný;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl]-L-fenylalanin-N- (3-(2-pyrrolidon)propyl) amid;

• ·· · · · · · · · · ·

89: : . : : .··..:: :

• · · ···· ·· · ·· ···· ·· «· ·· ···

[4-(AZ-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl]-L-fenylalanin-N- (3-(2-pyrrolidon)propyl) amid nebo jeho sůl;

N²- [4-(AZ-hydroxyamino)-3S-(4-hydroxyfenylthiomethyl)-2R-isobutyl- sukcinyl]-rf-tercbutyloxykarbonyl- L-lysin-AZ¹ -methylamid;

AZ²- [4-(N-hydroxyamino)-3S-(4-hydroxyfenylthiomethyl)-2R-isobutyl- sukcinyl]-A^-tercbutyloxykarbonyl- L-lysin-AZ⁶ - (4-hydroxyfenylthiomethyl)-L-lysin- AZ¹ methylamid;

AZ²- [4- (AZ-hydroxyamino) -3S- (2-thienylthiomethyl) 2R-isobutylsukcinyl] -AZ⁶-terc-butyloxykarbonyl- Llysin-AZ¹ -methylamid;

AZ²- [4- (AZ-hydroxyamino) -3S- (4-hydroxyfenylthiomethyl)-2R-isobutyl- sukcinyl]-0-terc-butyl- Lthreonin-AZ¹ -methylamid;

AZ²- [4- (AZ-hydroxyamino) -3S- (4-hydroxyfenylthiomethyl)-2R-isobutyl- sukcinyl] - L-glutamin-AZ¹, N⁵ -dimethylamid;

AZ²- [4- (AZ-hydroxyamino) -3S- (4-hydroxyfenylsulfonylmethyl) -2R-isobutylsukcinyl] -A^-acetyl- Llysin-AZ¹ -methylamid;

3R-(3-methoxykarbonyl-lS-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-2-propenylhexanhydroxamová kyselina;

3R-(lS-methylkarbamoyl-2-thien-2-ylethylkarbamoyl)-5-methyl-2S-2-propenylhexanhydroxamová kyselina;

[4- (AZ-hydroxyamino) -2R-isobutylsukcinyl] -L- (4oxymethylkarboxylová kyselina) fenylalanin-AZmethylamid;

• · · · · «· · · ···

90: : . : : .··. .:: :

• · · · · · · ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ···

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-(4oxymethylkarboxy-N-methylamid) fenylalanin-Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-(4oxymethylkarboxy-beta-alanin) fenylalanin-Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-(4oxymethylkarboxy-glycin) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-(4oxymethylkarboxy-N-benzylamid) fenylalanin-Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-(4kyano) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-(4acetamido) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-(4oxymethylkarboxamid) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2thienylthiomethylsukcinyl]-L-(4-N-acetylamino) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thienylthiomethylsukcinyl]-L-(4-N-methylsukcinylamid) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-aminofenylthiomethyl)sukcinyl]-L-(4-N-methylsukcinylamid) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-aminofenylthiomethyl)sukcinyl]-L-(4-N- (4-(4-oxobutanová kyselina)aminofenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-hydroxyfenylthiomethyl)sukcinyl]-L-(4-N-methylsukcinylamido) fenylalanin-N-methylamid;

• · · · · ♦ · · · · · ·

91: : . : : .··. .:: :

• · · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· «··

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4hydroxyfenylthiomethyl)sukcinyl]-L-(4-N-(4-(4oxobutanová kyselina)aminofenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2thienylthio- methyl)sukcinyl]-L-(4-oxymethylkarboxymethyl) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2thienylthiomethyl)-sukcinyl]-L-(4-N- (oxymethylkarboxylová kyselina) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thienylthiomethyl)-sukcinyl]-L-(4-oxymethylkarboxyglycyl methylester) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thienylthiomethyl)-sukcinyl]-L-(4-oxymethylkarboxyglycin) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl]-L-(4-oxymethyl- karboxyglycyl methylester) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl]-L-(4-oxymethyl- karboxyglycin) fenylalanin -N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-(4oxymethylnitril) fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-3-(1(2-methyloxy- karbonyl)ethyl)-4-methoxyfenylalaninN-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-3(hydroxymethyl)-4-methoxyfenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-3methyl-4-methoxyfenylalanin-N-methylamid;

2-[benzyl-(oktan-l-sulfonyl)amino]-N-hydroxyacetamid;

• · · · · · · · · ···

92: : : : .··. .:: :

• · · .... ...

·· ···. .. .. .. ...

N-hydroxy-2-[(2-methoxybenzyl)-(oktan-1sulfonyl)amino]- acetamid;

2-[(2-ethoxybenzyl)-(oktan-l-sulfonyl)amino]-Nhydroxy-acetamid;

N-hydroxy-2-[(naftalen-2-yl-methyl)-(oktan-lsulfonyl ) amino] - acetamid;

2-[(4-chlorbenzyl)-(oktan-l-sulfonyl)amino]-Nhydroxy-acetamid;

N²- [3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-leucin-N¹ -methylamid; o

N- [3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-5-methyl-L-glutamová kyselina -N¹ methylamid;

N²- [3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-L-fenylalanin -N¹ -methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S(thienylthiomethyl)sukcinyl]-L-fenylalanin-Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(fenylthiomethyl)sukcinyl]-L-fenylalanin-N-methylamid;

2S-(4-methoxyfenylsulfanylmethyl)-3R-(2-fenyl-lSmethylkarbamoyl-ethylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-(3-chlorfenylsulfanylmethyl)-3R-(2-fenyl-lSmethylkarbamoyl-ethylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-(fenylsulfanylmethyl)-3R-(2-fenyl-lS-(pyrid-3ylmethylkarbamoyl)-ethylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-(3-methylfenylsulfanylmethyl)-3R-(2-fenyl-lSmethylkarbamoyl-ethylkarbamoyl)-5-methyl-hexan hydroxamová kyselina;

• ♦ · · 9«·· · · ··

93: : . : : .··. .:::

··· · · · · ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ···

2S-(thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-(4karboxymethoxyfenyl)-lS-methylkarbamoylethylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-fenyl-lS(pyrid-3-ylmethylkarbamoyl)-ethylkarbamoyl)-5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(4-hydroxyfenylsulfanylmethyl)-3R-(2-fenyl-lS(pyrid-3-ylmethylkarbamoyl)-ethylkarbamoyl)-5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-naft-2-yl-lSmethylkarbamoyl-ethylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(4-hydroxyfenylsulfanylmethyl)-3R-(2R-hydroxy1S-methyIkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-(4-hydroxyfenylsulfanylmethyl)-3R-(5acetamido-lS-methylkarbamoyl-pentylkarbamoyl) -5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(4-hydroxyfenylsulfanylmethyl)-3R-(3-(1,1dimethylethoxykarbonyl]-IS-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(thien-2-ylsulfonylmethyl)-3R-(2-fenyl-lSmethylkarbamoyl-ethylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

3S-(2-[4-acetamidofenyl]-lS-methylkarbamoylethylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(4-ftalimidobutyl)-3R-(3-methyl-lSethoxykarbonylmethyIkarbamoyl-butylkarbamoyl)-5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

3R-(2-[4-methoxyfenyl]-lS-methylkarbamoylethylkarbamoyl)-2S,5-dimethyl-hexanhydroxamová kyselina;

3R-(2-fenyl-lS-[2-oxo-pyrolid-l-yl]propylkarbamoyl-ethylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

3R-(2-[4-methoxyfenyl]-IS-methylkarbamoylethylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

3R-(2-fenyl-lS-[pyrid-3ylmethylkarbamoyl]ethylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová'kyselina;

3R-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

isobutylmalonoyl-L-alanin-furfurylamid hydroxamat;

2-isobutyl-3-karbonyl-3'-(4-acetylanilin) propanová kyselina;

N-benzyloxykarbonyl-a-fosfonoglycyl-L-alanin, firfurylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(fenylthiomethyl)sukcinyl]-L-fenylalanin-N-methylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-methoxyfenylthiomethyl)sukcinyl]-L-fenylalanin-Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-hydroxyfenylthiomethyl)sukcinyl]-L-fenylalanin-Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2,4-dimethylfenylthiomethyl) sukcinyl]-L-fenylalanin-Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-bromfenylthiomethyl) sukcinyl]-L-fenylalanin-Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-chlorfenylthiomethyl) sukcinyl]-L-fenylalanin-N-methylamid;

• · · · 9 ·♦ · ♦ ♦ ··

95: : . : : .··,.:: :

·· ···· ·· ·· ·* ...

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-methylfenylthiomethyl) sukcinyl]-L-fenylalanin-Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(N-acetyl) aminofenylthiomethyl) sukcinyl]-L-fenylalanin-Nmethylamid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-fenylsulfinylmethylsukcinyl]-L-fenylalanin-N-methylamid;

3R-(3-methoxykarbonyl-lS-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-fenylsulfanylmethylhexanhydroxamová kyselina;

3R-(3-methoxykarbonyl-lS-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methyl-2S-(thien-2-ylsulfanylmethyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(4-methoxy-fenylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxy karbonyl-lS-methylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(4-amino-fenylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxykarbonyl-lS-methylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(ethylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxykarbonyllS-methylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-(acetylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxykarbonyllS-methylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-(benzylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxykarbonyllS-methylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-(terc-butylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxykarbonyl-lS-methylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-thiomethyl-3R-(3-methoxykarbonyl-lSmethylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-methylhexanhydroxamová kyselina;

2S-(4-hydroxy-fenylsulfanylmethyl)-3R-(2-tercbutoxykarbonyl-lS-methylkarbamoyl-ethylkarbamoyl)-5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(4-hydroxy-fenylsulfinylmethyl)-3R-(3-methoxykarbonyl-lS-methylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5methyl-hexanhydroxamová kyselina;

2S-(4-hydroxy-fenylsulfonylmethyl)-3R-(3methoxykarbonyl-lS-methylkarbamoyl-propylkarbamoyl)5-methyl-hexanhydroxamová kyselina;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N-[1-(2-aminoethyl) -pyrrolidin]amid;

[4- (ΔΛ-hydroxyamino) -2R-isobutylsukcinyl] -Lfenylalanin-N-[1-(3-aminopropyl)-2(RS)-methylpiperidin]amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-W- [2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol]amid;

[4- (2\7-hydroxyamino) -2R-isobutylsukcinyl] -Lfenylalanin-N-(3-aminomethylpyridin) amid;

[4- (2V-hydroxyamino) -2R-isobutylsukcinyl] -Lfenylalanin-2\7- (2-aminomethylpyridin) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N- (4-aminomethylpyridin) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N- (1-(3-aminopropyl)-imidazol) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N-(2-amino- methylbenzimidazol) amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsukcinyl]-L-fenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)morfolino]amid;

»

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N- [4-(2-aminoethyl)-morfolin]amid;

[4-(N-hydroxyamino)-2(R,S)-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N- [2-(2-aminoethyl)-pyridin]amid;

[4- (N-hydroxyamino) -2 (R, S) -isobutylsukcinyl] -Lfenylalanin-N- [4-(2-aminopropyl)-morfolin]amid;

[4- (ΛΖ-hydroxyamino) -2R-isobutylsukcinyl] -Lfenylalanin-N- (3-aminomethylpyridin)amid, hydrochlorid a

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsukcinyl]-Lfenylalanin-N- [4-(2-aminoethyl)-morfolin] amid, hydrochlorid.

V předkládaném vynálezu se především používají tricyklické deriváty máselné kyseliny, které jsou inhibitory matrix metaloproteináz. Skupina tricyklických derivátů máselné kyseliny se definuje vzorcem:

O X _{t 2} ^{11 11} s kde jeden ze substituentů R¹ nebo R² je-C-CH-(CH)_a-C-R⁵,

I

R R^a kde X je 0,

N-OR⁶, kde R⁶ je vodík,

- (CH2)n~aryl, kde n je 0 nebo celé číslo 1 až 5, alkyl nebo ^- (CH₂) n-cykloalkyl, kde n je definováno výše, nebo

N-N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné I substituenty, definované výše jako R⁶;

R a R^a jsou stejné nebo rozdílné substituenty a představují vodík,

- (CH₂)_n~ aryl, kde n je definováno výše, ~(CH₂)_n- heteroaryl, kde n je definováno výše, - (CH₂) _P-R⁷-(CH₂) q-aryl, kde R⁷ je O nebo S a p,q jsou 0 nebo celé číslo z intervalu 1 až 5, přičemž p+q je 5,

- (CH₂)_P-R⁷- (CH2) q-heteroaryl, kde R⁷, p a q jsou definovány výše, alkyl, ^-(CH2)_n- cykloalkyl, nebo -(CH₂)_r ^-NH₂, kde r je celé číslo 1 až 9; a je nula nebo celé číslo 1 až 3;

R⁵ je OH,

- OR⁶, kde R⁶ je definováno výše,

- NR⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné

R^6a substituenty, definované jako R⁶, nebo

N H-OR⁶, kde R⁶ je definováno výše;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo rozdílné substituenty ze skupiny vodík, alkyl, N02, halogen, OR⁶, kde R⁶ je definováno výše, CN, CO2R⁶, kde R⁶ je definováno výše, SO3R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

CHO, O II -C-R, kde R je definováno výše,

O

-C-N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné

II

R^6a substituenty již definované jako R⁶, nebo

- (CH₂)_n-N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo

Ř^6a rozdílné substituenty definované jako R⁶;

W,W , Z a Z jsou stejne nebo rozdílné substituenty CR³, kde R³ je defnováno výše, nebo je to N tak, že jeden ze substituentů W nebo W¹ je N, nebo jeden ze substituentů Z nebo Z¹ je N, případně obojí a

Y je -N-, kde R je definováno výše,

R

-o-,

- S-(0)_m, kde m je nula nebo celé číslo 1 nebo 2, -ch₂-, -c-,

- C-, kde R⁶ je definováno výše,

N-OR⁶

- CH-, kde R⁶ je definováno výše,

OR⁶

- C-, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné

N-N-R⁶

R^6a substituenty definované jako R⁶;

100

- C- N-, kde R⁶ je definováno výše, li L

O R⁶

- N- C-, kde R⁶ je definováno výše, i₆ I

R⁶ O

- C- 0-,

II o

-O- C-,

II o

-CH2-0-,

-o- ch₂-,

- CH₂-S (O)_m-, kde m je definováno výše, — S(O)_m —CH₂—, kde m je definováno výše,

- CH₂-N-, kde R⁶ je definováno výše,

R⁶

- N-CH₂~, kde R⁶ je definováno výše, l⁶

-CH=N-, nebo

- N=CH-;

c _z r v případě, že X je O a R není NH-OR , alespoň jeden ze substituentů R a R^a není vodík;

a také odpovídající izomery těchto sloučenin, případně jejich farmaceuticky využitelné sole.

Typickými představiteli této skupiny jsou:

2-(2-dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyiminoethyl)-4methylpentanová kyselina;

2-(2-dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyimínoethyl)-5fenylpentanová kyselina;

4-dibenzofuran-2-yl-4-hydroxyimino-2-fenethyl máselná kyselina;

101

5-(4-chlorfenyl)-2-(2-dibenzofuran-2-yl-2hydroxyiminoethyl)pentanová kyselina;

2-(2-dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyiminoethyl)-5(4-fluorofenyl) pentanová kyselina;

2-(2-dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyiminoethyl)-5(4-methoxyfenyl) pentanová kyselina;

2-(2-dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyiminoethyl)-5p-tolylpentanová kyselina;

3-(dibenzofuran-2-yl-hydroxyiminomethyl)-5methylhexanová kyselina;

3-(dibenzofuran-2-yl-hydroxyiminomethyl)-6fenylhexanová kyselina;

3-(dibenzofuran-2-yl-hydroxyiminomethyl)-5fenylpentanová kyselina;

6-(4-chlorfenyl)-3-(dibenzofuran-2-ylhydroxyiminomethyl) hexanová kyselina;

3-(dibenzofuran-2-yl-hydroxyiminomethyl)-6-(4fluorofenyl)hexanová kyselina;

3-(dibenzofuran-2-yl-hydroxyiminomethyl)-6-(4methoxyfenyl)hexanová kyselina a

3-(dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyiminomethyl)-6-ptolylhexanová kyselina, a také odpovídající izomery těchto sloučenin, nebo jejich farmaceuticky využitelné sole.

Tricyklické máselné kyseliny obsahující cc-amino substituent se definují vzorcem

z. í?

>C-CH₂CHCOR₃

102 kde

X je O, NOR₉, S, OH, SH nebo .^R7 —N-N< R_7a

R₇ a R_7a jsou nezávisle na sobě vodík C1-C20 alkyl nebo sustituovaný C1-C20 alkyl, (CH₂)o-6 aryl, (CH₂)o-6 heteroaryl, nebo (CH₂)_o-6 cykloalkyl;

Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-C₂₀ alkyl nebo sustituovaný Ci-C₂₀ alkyl, halogen, NO₂, CN, CHO, COR₆, coor₆, so₃r₆, or₆, CONR₄R₅, (CH₂)o-6 aryl, (CH₂)o-6 heteroaryl, nebo (CH₂)o-6 cykloalkyl;

Re je vodík, Ci-C₂o alkyl nebo sustituovaný Ci-C₂₀ alkyl; aryl je fenyl nebo substituovaný fenyl;

R₃ je hydroxyskupina, O-C1-C20 alkyl nebo substituovaný O-C1-C20 alkyl, O-(CH₂)i-3 aryl, nebo NHOR₆;

R₄ a R₅ jsou nezávisle na sobě vodík,

103

C1-C20 alkyl nebo sustituovaný Ci-C₂o alkyl, (CH₂)o-6 aryl, (CH₂)_o-6 heteroaryl, nebo jeden ze substituentů

R₄ a R₅ je vodík a ten druhý je:

COR₈,

CSRg,

CONRgRg, csnr₈r₉,

COORg,

COSR₈,

COCHR₈,

NRiR₂ con-conr₈r₉,

R1 con-coor₈,

R1

CON-COSR₈, nebo

Ri con-so₂nr₈r₉,

R1

CON-SO₃R_8;

R1

Y je -N-,

Ri

-0-,

-S (O) o, 1 nebo2r

-CH₂-,

104

-C-, II o

-C-, II NORg

-CH-,

II

ORg

-C-,

II n-n-r₈ r₉

-C- N-,

O R₈

-N- C-,

II I r₈ o

-C-O-, II o

-CH2-0,

-0-CH2-,

-CH2S (O) o, 1 nebo2, — S (O) o, 1 nebo 2 ^— 0¾^-,

-CH2-N-, I

Rs

-N-CH2-,

R₈

-CH=N, nebo

-N=CH~;

R₈ a R₉ jsou nezávisle na sobě vodík,

C1-C20 alkyl nebo sustituovaný C1-C20 alkyl

105 (CH₂)o-6 aryl, (CH₂)o-6 heteroaryl, nebo (CH₂)q-6 cykloalkyl;

W, W¹, Z a Z¹ jsou nezávisle na sobě CRi nebo N;

a farmaceuticky využitelné sole, izomery, stereoizomery a solváty těchto sloučenin.

Typickými sloučeninami použitými v uvedené metodě jsou například:

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2,2,2trifluor- acetylamino) máselná kyselina;

(R)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2,2,2trifluoracetylamino) máselná kyselina;

(S)-2-amino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-máselná kyselina;

(S)-2-acetylamino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxomáselná kyselina (S)-4-dibenzofuran-2-yl-2-[3-(2,6diisopropylfenyl)-ureido]-4-oxo-máselná kyselina;

(S)-2-benzoylamino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxomáselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-fenylacetylaminomáselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(3-fenylpropionylamino)máselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(7-fenylheptanoylamino)máselná kyselina;

(S)-2-[(bifenyl-4-karbonyl)amino]- 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-máselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(dodekanoylamino)máselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(dodekanoylamino)máselná kyselina;

106 (S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2,2,2trifluoracetylamino) máselná kyselina;

(R)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2,2,2trifluoracetylamino) máselná kyselina;

(S) -2-amino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-máselná kyselina;

(S)-2-acetylamino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxomáselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-2-[3-(2,6-diisopropylfenyl)-ureido]-4-oxo-máselná kyselina;

(S)-2-benzoylamino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxomáselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-fenylacetylaminomáselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(3-fenylpropionylamino)máselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(7-fenylheptanoylamino)máselná kyselina;

(S) -2-[(bifenyl-4-karbonyl) amino]- 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-máselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(oktanoylamino) máselná kyselina;

(S)-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(dodekanoylamino) máselná kyselina.

Tryciklické sulfonamidové inhibitory matrix metaloproteinázy zahrnují sloučeniny vzorce:

kde M je derivát přírodní (L)-«-aminokyseliny struktury

107

COR¹ — N--H ^H R

X je O, S, S(0)_n, CH₂, CO, nebo NH;

R je boční řetězec přírodní «-aminokyseliny;

R¹ je Ci - C₅ alkoxyskupina, hydroxyskupina nebo NHOR⁵ ;

R² a R⁴ jsou nezávisle na sobě vodík, -C1-C5 alkyl, N02, halogen, -OR⁵, -CN, -CO2R₅, -SO3R⁵, -CHO, COR⁵, -CONR⁵R⁶, - (CH2)nNR⁵R⁶, -CF3, nebo -NHCOR⁵;

každý ze substituentů R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě vodík nebo -C1-C5 alkyl;

n je 0 až 2;

a také farmaceuticky využitelné sole, estery, amidy a pro léky vhodné deriváty těchto sloučenin.

Charakteristickými sloučeninami této skupiny j sou:

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-methylpentanová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methylpentanová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-fenylpropanová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-propionová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methylmáselná kyselina;

(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-octová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-jantarová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-tritylsulfanyl-propionová kyselina;

108 (L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-merkaptopropionová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methylpentanová kyselina, hydroxyamid;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-methylpentanová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methylpentanová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-fenylpropanová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-propionová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methylmáselná kyselina;

(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-octová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-jantarová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-tritylsulfanyl-propionová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-merkaptopropionová kyselina;

(L)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methylpentanová kyselina, hydroxyamid;

Další tricyklické sulfonamidy se definují vzorcem

kde Q je syntetická aminokyselina;

X je O, S, S(O)_n, CH₂, CO neboNH;

109

R² a R⁴ jsou nezávisle na sobě vodík, -C1-C5 alkyl, NO2, halogen, -OR⁵, -CN,

-CO2R5, -SO3R⁵, -CHO, -COR⁵, -CONR⁵R⁶, - (CH₂) _nNR⁵R⁶,

-CF3, nebo

-NHCOR⁵;

každý ze substituentů R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě vodík nebo -C1-C5 alkyl;

n je 0 až 2;

a také farmaceuticky využitelné sole, estery, amidy a pro léky vhodné deriváty těchto sloučenin.

Typickými příklady těchto sloučenin jsou:

(S)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-fenyl máselná kyselina;

2(S)-3-[(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-methyl]-5methyl-hexanová kyselina;

(S)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-fenyl máselná kyselina, a

2(S)-3-[(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-methyl]-5methyl-hexanová kyselina.

Jinou obecnou skupinou inhibitorů matrix metaloproteinasy, které se používají k léčbě a prevenci srdečního selhání a ventrikulární dilatace, jsou deriváty bifenyl máselné kyseliny zahrnující sloučeniny vzorce:

110

kde R a R¹ jsou buď níže uvedené, nebo jiné substituentyvodik, alkyl, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, -OR⁶, kde R⁶ je vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl nebo cykloalkyl,

- N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné I _R6a substituenty již definované pro R⁶, O

- O-C-R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

O

- NH-C-R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

O

I ₆

-S-C-R , kde R je definováno výše,

-SR⁶, kde R⁶ je definováno výše, ill * ·

o

II c R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

-CH2-OR , kde R⁶ je definováno výše,

CH? N—Ρθ IcHa r6 n d6a · , , ! ' ^{Kcle R a R} 3sou stejné nebo rozdílné

R^6a substituenty definované pro R⁶, O

II ^c N R , kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné _R6a substituenty definované jako R⁶, 0

II s R⁶, kde R⁶ je definováno výše, 0 cykloalkyl nebo heteroaryl, s podmínkou, že R a R¹ nejsou oba vodíkové atomy;

^R je -OR⁶, kde R⁶ je definováno výše, nebo

- N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné R^6a substituenty, již definované pro R⁶, p3a T-) 4 _D4a · ’ ' a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty ze skupiny vodík, fuor, alkyl, ~(CH₂)_n- aryl, kde n je z intervalu 1 až 6,

- (CH₂)_n- heteroaryl, kde n je z výše definovaného intervalu, ~(CH₂)_n- cykloalkyl, kde n je z výše definovaného intervalu,

- (CH₂)_p-X-(CH₂) q-aryl, kde X je O, S, SO, SO₂ nebo NH a p,q jsou 0 nebo hodnota z intervalu 1 až 6, přičemž p+q není vyšší než 6,

- (CH₂) p-X- (CH₂)q-heteroaryl, kde X, p a q jsou definovány výše nebo

- CH₂)_n-R⁷, kde R⁷ je

2V-f talimido,

N-2,3-naftylimido,

- OR⁶, kde R⁶ je definováno výše,

- N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné

R^6a substituenty, již definované jako R⁶,

- S-R⁶, kde R⁶ je definováno výše, 0 ¹¹ _e

-S-R , kde R je definováno výše, 0

II ₆

-S-R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

II o

- O-C-R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

O

- N-C-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné

R^6a substituenty definované jako R⁶, 0

II _t

- S-C-R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

II ₆

-C-R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

o

II ₆

-C-OR⁶, kde R⁶ je definováno výše, nebo

O

I ₆

-C-N-R , kde R a R jsou stejné nebo rozdílné _rL substituenty již definované jako R⁶, a n je definováno výše;

R⁵ je OH nebo SH, za předpokladu, že R³, R^3a, R⁴ a R^4a jsou vodík nebo alespoň jeden ze substituentů R³, R^3a, R⁴ a R^4a je fluor, a také odpovídající izomery uvedených sloučenin, případně jejich farmaceuticky využitelné sole. Typickými sloučeninami této třídy, které se běžně využívají k léčbě ateroskleróz, jsou:

4- (4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino- máselná kyselina;

4-(4'-brombifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino- máselná kyselina;

4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-(domethylhydrazono)- máselná kyselina;

- (4'-fluorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino- máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxy- máselná kyselina;

4-(4'-bromo-2'-fluorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino- máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-3-fluoro-4-oxo- máselná kyselina;

4-(2',4'-dichlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino- máselná kyselina;

4-(2',4'-difluorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino- máselná kyselina;

(±) -4- (4 '-chlorbifen,yl-4-yl) -4-hydroxyimino-2-fluoro-2(3-fenylpropyl)- máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluoro-2(2-fenylethyl)- máselná kyselina;

114 (±)-4 - (4 '-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluoro-2(3-ftalimidopropyl)- máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluoro-2(fenylthiomethyl)- máselná kyselina;

4-(4'-chloro-2'-fluorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyiminomáselná kyselina;

4-hydroxyimino- 4-(4'-trifluormethyl-bifenyl-4-yl)máselná kyselina;

4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-methoxyimino- máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-2-fluoro-2-[2-(1,3-dioxo1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-4-hydroxyimino-máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluoro-2(lH-indol-3-yl)methyl máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluoro-2methyl máselná kyselina;

(±)-2-[2-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl]-2fluoro-6-fenyl hexanová kyselina;

(+)-4-(4--chlorbifenyl-4-yl)-2-fluoro-2-[2-(1,3-dioxo1,3-dihydro-benzo[F]isoindol-2-yl)-ethyl]-4-hydroxyiminomáselná kyselina;

(±)-2-[2-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl]-6(1,3-dioxo-l,3-dihydro- isoindol-2-yl)-2-fluoro- hexanová kyselina;

(±) -4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluoro-2[2-(fenylethylkarbamoyl)ethyl]-máselná kyselina;

4-(4'-chlorobifenyl-4-yl)-3,3-difluoro-4-hydroxyiminomáselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-3,3-dimethyl-2-fluoro-4hydroxyimino-máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-2,2-dimethyl-3-fluoro-4hydroxyimino-máselná kyselina;

(4 chlorobifenyl—4-yl)—2,2-difluoro-4-hydroxyiminomáselná kyselina;

a

4-(4'-chlorobifenyl-4-yl)-2,2,3,3-tetrafluoro-4hydroxyimino- máselná kyselina.

Sloučenina ze skupiny, kterou tvoři:

4-(4 -chlorobifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino- máselná kyselina;

4-(4'-brombifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino- máselná kyselina;

4-(4'-chlorobifenyl-4-yl)-4-(dimethylhydrazono)- máselná kyselina;

4-(4 -fluorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino- máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxy-máselná kyselina;

4-(4'-bromo-2'-fluorbifenyl-4-yl)-4 hydroxyimino- máselná kyselina;

(±)-4-(4'-čhlorbifenyl-4-yl)-3-fluoro-4-oxo-máselná kyselina

4-(2 ,4 -dichlorbifenyl-4-yl)-4 hydroxyimino- máselná kyselina;

4“(2 ,4 -difluorbifenyl-4-yl)-4 hydroxyimino- máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluoro-2(3-fenylpropyl)-máselná kyselina;

(±)-4- (4 -chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluoro-2(2-fenylethyl)-máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluoro-2(3-ftalimidopropyl)-máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluoro-2(fenylthiomethyl)-máselná kyselina;

4“(4'-chloro-2'-fluorbifenyl-4-yl)-4-hydroxyiminomáselná kyselina;

»· «· *· « « · « · ♦ ♦ · · · · ··

116 » ! ·* · · * »**· · · · · ··* ··· · *·· ·« *««« «a «« ·· ««·

4-hydroxyimino- 4-(4'-trifluormethyl-bifenyl-4-yl) máselná kyselina;

4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4-methoxyimino- máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-2-fluoro-2-[2-(1,3-dioxo1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-4-hydroxyimino-máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)- 4-hydroxyimino-2-fluoro-2(lH-indol-3-yl)methyl máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)- 4-hydroxyimino-2-fluoro-2methyl máselná kyselina;

(±)-2-[2-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl] -2fluoro-6-fenyl hexanová kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-2-fluoro-2-[2-(1,3-dioxo1,3-dihydro-benzo[F]isoindol-2-yl)-ethyl]-isoindol-2-yl) ethyl]-4-hydroxyimino-máselná kyselina;

(±)-2-[2-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl] -6(1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-fluoro-hexanová kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl) - 4-hydroxyimino-2-fluoro-2[2-(fenylethylkarbamoyl) ethyl]-máselná kyselina;

4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-3,3-difluoro-4-hydroxyiminomáselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-3,3-dimethyl-2-fluoro-4hydroxyimino-máselná kyselina;

(±)-4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-2,2-dimethyl-3-fluoro-4hydroxyimino-máselná kyselina;

4-(4'-chlorobifenyl-4-yl)-2,2-difluoro-4-hydroxyiminomáselná kyselina;

a

4-(4'-chlorobifenyl-4-yl)-2,2,3,3-tetrafluoro-4hydroxyimino- máselná kyselina.

117

Pro uváděnou metodu jsou také velmi vhodné bifenyl sulfonamidy, které mají vzorec

kde:

R¹ je alkyl Ci až C₆, halogen, nitroskupina, NR⁴R⁵, kyanoskupina, OR⁴ a COOR⁴;

R je alkyl Ci až C₆, libovolně substituovaný fenylem, substituovaným fenylem, NR⁴R⁵, OR⁶, karboxyskupinou,

NH I karboxamidoskupinou, H₂N-C(NH)-NH-,thioskupinou, methylthioskupinou, indolem, imidazolem, ftalimidoskupinou, fenylem a substituovaným fenylem;

R³ je OH, OCi-C₆ alkyl nebo NHOH;

R⁴ je vodík, alkyl Ci až C₆ nebo alkanoyl Ci až C₆;

R⁵ je vodík nebo alkyl Ci až C₆; a

R⁶ je vodík, alkyl Ci až Cg, alkanoyl Ci až C₆, fenyl nebo substituovaný fenyl.

Charakteristické sloučeniny, které se používají, mají ve výše uvedeném vzorci R¹ v pozici 4'.

Další skupinou inhibitorů matrix metaloproteinázy používaných v tomto vynálezu jsou heterocyklické substituované deriváty fenylmáselné kyseliny, které mají například vzorec:

Ar může být fenyl, fenyl substituovaný

118 alkylem, N0₂, halogenem, OR⁵, kde R⁵ je vodík nebo alkyl, CN,

CO₂R⁵, kde R⁵ je definováno výše,

SO3R⁵, kde R⁵ je definováno výše, CHO,

COR⁵, kde R⁵ je definováno výše,

CONHR⁵, kde R⁵ je definováno výše, nebo

NHCOR⁵, kde R⁵ je definováno výše,

2-naftyl, nebo heteroaryl;

R¹ může být vodík, methyl, ethyl, NO2, halogen, OR⁵, kde R⁵ je definováno výše, CN, CO2R⁵, kde R⁵ je definováno výše, SO3R⁵, kde R⁵ je definováno výše, CHO, nebo 5 5

COR , kde R je definováno výše;

R a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty , kterými mohou být nezávisle na sobě vodík, alkyl,

- (CH₂) _v-aryl, kde v je celé číslol až 5,

- (CH₂) _v-heteroaryl, kde v je definováno výše,

- (CH₂) _v-cykloalkyl, kde v je definováno výše,

- (CH₂) p-X- (CH₂) _q-aryl, kde X je O nebo S a p a q jsou každé 0 nebo celé číslo z intervalu 1 až 5, přičemž p+q není větší než 5,

119

- (CH₂) p-X-(CH₂) q-heteroaryl, kde X, p a q jsou definovány výše,

- (CH₂) _tNR⁶R^6a, kde t je 0 nebo celé číslo z intervalu 1 až a R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné substituenty definované jako R⁵,

- (CH₂)_VSR⁵, kde v a R⁵ jsou definovány výše, — (CH₂)_V CO₂R⁵, kde v a R⁵ jsou definovány výše,

- (CH₂) _vCONR⁶R^6a, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné substituenty definované jako R⁵ a v je definováno výše;

R je dodatečně -(CH₂)_rR^z, kde r je z intervalu 1 až 5 a R⁷ je 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl, nebo 1,3-dihydro1,3-dioxo-benzo[ f ] isoindol-2-yl;

Y je CH nebo N;

Z je

kde R¹⁰ je definováno výše jako R² a R³ a je libovolně stejné nebo rozdílné od R² a R³, přičemž jestliže Z je

pak R⁴ musí být OH,

C=0,

C=NOR⁵, kde R⁵ je definováno výše,

C=N-NR⁶R^6a, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné substituenty definované výše jako R⁵;

W je -CHR⁵, kde R⁵ je definováno výše; n je 0 nebo 1;

R⁴ je OH,

NR⁶R^6a, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné substituenty definované výše jako R⁵, a jestliže R⁴ je NR⁶R^6a, pak Z musí být C=0 nebo NHOR⁹, kde R⁹ je vodík, alkyl nebo benzyl, a dále odpovídající izomery uvedených sloučenin, případně jejich využitelné sole.

120

Zvlášť preferované MMP inhibitory mají vzorec

Ar může být fenyl, fenyl substituovaný alkylem, NO₂, halogenem, OR⁵, kde R⁵ je vodík nebo alkyl, CN, CO₂R⁵, kde R⁵ je definováno výše, SO3R⁵, kde R⁵ je definováno výše, CHO, COR⁵, kde R⁵ je definováno výše, CONHR⁵, kde R⁵ je definováno výše, nebo NHCOR⁵, kde R⁵ je definováno výše, 2-naftyl, nebo heteroaryl;

R¹ může být vodík, methyl, ethyl, NO2, halogen, OR⁵, kde R⁵ je definováno výše, CN, CO2R⁵, kde R⁵ je definováno výše, SO3R⁵, kde R⁵ je definováno výše, CHO, nebo COR⁵, kde R⁵ je definováno výše;

R a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty , kterými mohou být nezávisle na sobě vodík,

121 alkyl,

- (CH₂) v-aryl, kde v je celé číslo 1 až 5,

- (CH₂) v^-heteroaryl, kde v je definováno výše,

- (CH₂) v-cykloalkyl, kde v je definováno výše,

- (CH₂) _P-X-(CH₂) _q-aryl, kde X je O nebo S a p a q jsou každé 0 nebo celé číslo z intervalu 1 až 5, přičemž p+q není větší než 5,

- (CH₂) p-X-(CH₂) _q-heteroaryl, kde X, p a q jsou definovány výše,

- (CH₂) _tNR⁶R^6a, kde t je 0 nebo celé číslo z intervalu 1 až 9 a R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné substituenty definované jako R⁵, -(CH2)VSR⁵, kde v a R⁵ jsou definovány výše, — (CH2)_V CO₂R⁵, kde v a R⁵ jsou definovány výše,

- (CH₂) _vCONR⁶R^6a, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné substituenty definované jako R⁵ a v je definováno výše;

R³ je dodatečně -(CH₂)_rR⁷, kde r je z intervalu 1 až 5 a R⁷ je 1,3-díhydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl, nebo 1,3-dihydro1,3-dioxo-benzo[f]isoindol-2-yl;

Y je CH nebo N;

Z je

kde R¹⁰ je definováno výše jako R² a R³ a je libovolně stejné nebo rozdílné od R² a R³, přičemž jestliže Z je

pak R⁴ musí být OH,

C=0,

C=NOR⁵, kde R⁵ je definováno výše,

122

C=N-NR⁶R^6a, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné substituenty definované výše jako R⁵;

W je CHR⁵, kde R⁵ je definováno výše;

n je 0 nebo 1;

R⁴ je OH,

NR⁶R^6a, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné substituenty definované výše jako R⁵, a jestliže R⁴ je NR⁶R^6a, pak Z musí být C=O nebo NHOR⁹, kde R⁹ je vodík, alkyl nebo benzyl, a dále odpovídající izomery uvedených sloučenin, případně jejich využitelné sole.

Mezi preferované sloučeniny použité v tomto vynálezu patří:

4-OXO-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-fenyl ] máselná kyselina;

4-OXO-4- [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-fenyl]máselná kyselina, draselná sůl;

N-hydroxy-4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-fenyl] butyramid;

E/Z-4-hydroxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-fenyl] máselná kyselina;

E/Z-4-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]máselná kyselina;

4-OXO-4-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)-fenyl]máselná kyselina;

(±)3-methyl-5-oxo-5-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]pentanová kyselina;

4-OXO-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-fenyl]máselná kyselina;

4-OXO-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-fenyl]máselná kyselina, draselná sůl;

N-hydroxy-4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-fenyl] butyramid;

123

E/Z-4-hydroxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]máselná kyselina;

E/Z-4-benzyloxyimino-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]máselná kyselina;

4-OXO-4-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)-fenyl]máselná kyselina; a ,(±) 3-methyl-5-oxo-5- [4- (4-fenylpiperidin-l-yl) fenyl]pentanová kyselina.

Sloučenina, která je 4-oxo-4-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)fenyl]máselná kyselina.

Podobné sloučeniny, které jsou deriváty sulfonamidu, mají vzorec:

kde:

Ar může být fenyl;

fenyl substituovaný alkylem, N0₂, halogenem, -OR⁵, -CN, -CO2R⁵, -SO3R⁵,-CHO, -COR⁵, -CONHR⁵, -NHR⁵, nebo -NHCOR⁵;

heteroaryl; nebo

2-naftyl;

R¹ je vodík, methyl, -N0₂, -Cl, -NH₂, -NHCO₂CH₃, -OH, nebo CO₂H;

R a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty nezávisle na sobě tvořené vodíkem, alkylem,

- (CH₂) _v-arylem, - (CH₂) _v-heteroarylem, - (CH₂) _v-cykloalkylem,

- (CH₂) _P-X- (CH₂) q-arylem, - (CH₂) _P-X-(CH₂) _q-heteroarylem, (CH₂)_tNR⁶R^6a, -(CH2)vR⁷, - (CH2) _vCO₂R⁵,

- (CH₂) _v C0NR⁶R^6a nebo -(CH₂)_VSR⁵;

m je 0 nebo 1;

Y je CH nebo N; v případě, že m=l, Y není N;

Z je 0 nebo 1;

W je -CHR⁸;

124 n je O nebo 1;

R⁴ je -OH, -NR⁶R^6a nebo -NHOR⁹;

R⁵ je vodík nebo alkyl;

v je 1 až 5;

X je O nebo S;

p a q jsou nezávisle na sobě 1 až 5, přičemž p + q není větší než 5;

t je 1 až 9;

R a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty tvořené vodíkem neboalkylem;

R⁷ je 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl, nebo 1,3dihydro-1,3-dioxo benzo[f]isoindol-2-yl; o

R je vodík nebo alkyl; a

R⁹ je vodík, alkyl nebo benzyl; nebo farmaceuticky využitelné sole těchto sloučenin.

Charakteristické sulfonamidové deriváty zahrnují následující sloučeniny: [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] acetamid; N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] acetamid;

3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] propionová kyselina;

(R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

(S)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

(S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] propionová kyselina;

(R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] propionová kyselina;

(S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] propionová kyselina;

(±)-5-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

125 .··. .:: :

• · · ft··· · ft · • ft ···· ·· ·· ·· ···

[4-( 4-fenylpiperazin-l-yl)-benzen-sulfonylamino] octová kyselina;

{isobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl] amino}octová kyselina;

(S)-4-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] máselná kyselina;

(R)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]-3tritylsulfanyl- propionová kyselina, sodná sůl;

(R)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] propionová kyselina, disodná sůl, monohydrát;

(S)—2—{4—[4—(4-hydroxyfenyl)-piperazin-l-yl]benzensulfonylamino }-3-fenylpropionová kyselina;

(S)—2—{4—[4—(4-chlorfenyl)-piperazin-l-yl]benzensulf onylamino } -3-fenylpropionová kyselina, hydrochlorid;

(R)-3-merkapto-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] propionová kyselina, sůl trifluoroctové kyseliny;

(S)-2-[4-(4-benzylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]-3fenyl- propionová kyselina;

(S)-3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]- propionová kyselina;

(S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]- propionová kyselina;

(S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)-benzensulfonylamino] - propionová kyselina;

(S)-2-{4-[4-(3-methoxy-fenyl)-piperazin-lyl ] benzesulf onylamino } -3-f enyl- propionová kyselina;

(S)—2—{4—[4-(3-hydroxy-fenyl)-piperazin-lyl] benzesulfonylamino } -3-fenyl- propionová kyselina, hydrobromid;

(S)-2-{4-[4-(4-methoxy-fenyl)-piperazin-1yl]benzesulfonylamino}-3-fenyl- propionová kyselina;

126

(R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

(S)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

(S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpipeidin-l-yl)-benzensulfonylamino]- propionová kyselina;

(r)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

(S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl) benzensulfonylamino] propionová kyselina;

[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] octová kyselina;

N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] acetamid;

3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] propionová kyselina;

(R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

(S)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

(S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpipeidin-l-yl)-benzensulfonylamino]- propionová kyselina;

(R) -3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]- propionová kyselina;

(S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] propionová kyselina;

(±)-5-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)-benzensulfonylamino] octová kyselina;

{isobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl] amino)octová kyselina;

(S)-4-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]- máselná kyselina;

(R)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]-3tritylsulfanyl- propionová kyselina, sodná sůl;

(R) -3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] propionová kyselina, disodná sůl, mohohydrát;

(S)-2-{4-[4-(3-hydroxy-fenyl)-piperazin-l-yl]benzensulfonylamino }-3-fenyl- propionová kyselina;

(S) —2 —{4 —[4-(3-chlorfenyl)-piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenyl- propionová kyselina, hydrochlorid;

(R) -3-merkapto-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] propionová kyselina, sůl trifluoroctové kyseliny;

(S)-2-[4-(4-benzylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]-3fenylpropionová kyselina;

(S) -3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-[4- (4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]- propionová kyselina;

(S)-3-(4-hydroxy-fenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]- propionová kyselina;

(S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)-benzensulfonylamino] -propionová kyselina;

(S)-2-{4-[4-(3-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]benzensulfonylamino } -3-fenyl- propionová kyselina;

(S)—2—{4—[4-(3-hydroxyfenyl)-piperazin-l-yl]benzensulfonylamino } -3-fenyl- propionová kyselina, hydrobromid;

S) —2 — { 4—[4-(4-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenyl- propionová kyselina;

(R) -4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

(S) -4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová kyselina;

(S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] propionová kyselina;

(R) -3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] propionová kyselina; a

(S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] propionová kyselina.

Dalšími charakteristickými sloučeninami, které se použily, jsou:

2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-(4-fluorfenyl) propionová kyselina;

2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-fenyl- propionová kyselina;

3-(4-terc-butoxyfenyl)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)propionová kyselina;

(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-fenyl- octová kyselina;

3-terc-butoxy-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)propionová kyselina;

2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-(lH-imidazol-4-yl) propionová kyselina;

2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-hydroxypropionová kyselina;

3-benzyloxy-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-propionová kyselina;

6-benzyloxykarbonylamino-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino) -hexanová kyselina;

5-benzyloxykarbonylamino-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino ) -pentanová kyselina;

(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-(4-methoxyfenyl) octová kyselina;

3-chloro-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-propionová kyselina;

3-(4-benzyloxy-fenyl)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)propionová kyselina;

2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-5-p-tolyl-sulfanylaminopentanová kyselina;

2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-merkapto-máselná kyselina;

129 « · · ···· · · · ·· ·*·· *· ·* ·· ···

3-(4-bromfenyl)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)propionová kyselina;

2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-máselná kyselina;

1-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-cyklopropan-karboxylová kyselina;

3-(4-chlorfenyl)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)< propionová kyselina;

2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-(lH-indol-3-yl) propionová kyselina;

2-(4'-bromo-bifenyl-4-sulfonylamino)-6-(4-fluorbenzensulfonylamino)-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-6-(4-methoxybenzensulfonylamino)-hexanová kyselina;

2-(4-brombenzensulfonylamino)-2-(4'-brombifenyl -4sulfonyl- amino)-hexanová kyselina;

6-(4-acetylamino-benzensulfonylamino)-2-(4'-brombifenyl 4-sulfonyl- amino)-hexanová kyselina;

6-benzensulfonylamino)-2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-hexanová kyselina;

- (4 '-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(pentan-1-sulfonylamino) hexanová kyselina;

2- (4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(naftalen-2sulfonylamino) hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(naftalen-1sulfonylamino) hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-fenylethylensulfonyl -amino hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-fenyl-acetylaminohexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(4-chlorfenoxy)acetylamino]- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(4-chlorfenoxy)2-methyl-propionylamino]- hexanová kyselina;

130

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(pyridin-4ylsulfanyl) acetylamino]- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(2,4dichlorfenoxy) acetylamino]- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-thiofen-2-ylacetylamino) - hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(3-fenylacryloylamino)- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(7-fenylheptanoylamino)- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(2trifluormethyl-fenyl)- acetylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-fenoxybutyrylamino)- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-fenyl-sulfanylacetylamino)- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-fenoxyacetylamino)- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)- acetylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(4-terc-butylfenoxy)- acetylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)- propionylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-cyklopent-lenyl-acetylamino)- hexanová kyselina;

2-(4 —brombifenyl —4-sulfonylamino)—6—[2—(4—methoxy— fenoxy)- acetylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(naftalen-1yloxy)- acetylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(4-nitrofenoxy)acetylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[4-(4-chloro-3methyl-fenoxy)- butyrylamino]-hexanová kyselina;

131

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[3-(4-methoxyfenyl)- propionylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-pyridin-3-ylacetylamino)- hexanová kyselina;

6-(2-benzol[1,3]dioxo-5-yl-acetylamino)-2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-hexanová kyselina;

2- (4 '-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-pyridin-2-ylacetylamino)- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(4-terc-butylfenoxy)- acetylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)- propionylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-cyklopent-lenyl-acetylamino)- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(4-methoxyfenoxy)- acetylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(naftalen-1yloxy)- acetylamino]-hexanová kyselina;

2—(4 —brombifenyl —4—sulfonylamino)—6—[2—(4—nitrofenoxy)— acetylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[4-(4-chloro-3methyl-fenoxy)- butyrylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[3-(4-methoxyfenyl)- propionylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-pyridin-3-ylacetylamino)- hexanová kyselina;

6-(2-benzol[1,3]dioxo-5-yl-acetylamino) -2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-pyridin-2-ylacetylamino)- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[4-(4-nitrofenyl)butyryl- amino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(4-terc-butylfenoxy)- acetylamino]-hexanová kyselina;

132

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)- propionylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifeny1-4-sulfonylamino)-6-(2-cyklopent-l-enylacetylamino)- hexanová kyselina;

- (4 '-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[2-(4-methoxyfenoxy)- acetylamino]-hexanová kyselina;

- (4 '-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(4-fenyl-butyrylamino) hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[4-(4-chloro-3methyl-fenoxy)- butyrylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[3-(4-chlorfenyl) propiony-1 amino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[3-(4-methoxyfenyl)- propionylamino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-pyridin-3-ylacetylamino)- hexanová kyselina;

6-(2-benzol[1,3]dioxo-5-yl-acetylamino)-2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-[3-(4-chlorfenoxy)propionyl- amino]-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(6-fenylhexanoylamino)-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(4-thiofen-2-ylbutyrylamino)-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(2,4,6-triisopropyl-benzoylamino)-hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-isobutoxykarbonylamino- hexanová kyselina;

2-(4'-brombifenyl -4-sulfonylamino)-6-(9H-fluoren-9ylmethoxy- karbonylamino)-hexanová kyselina;

6-(adamantan-l-yloxykarbonylamino)-2-(4'- brombifenyl -4sulfonylamino)-hexanová kyselina; a ·· · · · · · ·· · : 133 .· ·: :: : ·: : : ·· ···· ·· ·· ·· ···

6-allyloxykarbonylamino-2-(4brombifenyl -4-sulfonylamino)-hexanová kyselina.

Je známo mnoho MMP inhibitorů na bázi sukcinamidů a mohou se využít i v metodě popsané v tomto vynálezu. Typickými sukcinamidy jsou:

2S,N¹-dihydroxy-3R-isobutyl-N⁴-{1S- [2- (2-methoxy-ethoxymethoxy)-ethylkarbamoyl]-2,2-dimethylpropyl}-sukcinamid;

2S-allyl-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-N⁴- {1S-[2-(2-methoxyethoxymethoxy)- ethylkarbamoyl]-2-fenyl-ethyl}-sukcinamid;

2S-allyl-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-N⁴- {1S-[2-(2-methoxyethoxymethoxy)-ethylkarbamoyl]-2,2-dimethylpropyl}-sukcinamid;

2S-allyl-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-N⁴- (1S- { 2- [2- (2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethylkarbamoyl)- 2,2-dimethylpropyl}sukcinamid;

2S-allyl-N⁴- {IS- [2,2-bis (methoxymethyl) -propylkarbamoyl] 2,2-dimethylpropyl}- N^x-hydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

2S-allyl-N⁴-{ IS- [2,2-bis (methoxymethyl) -butylkarbamoyl] 2,2-dimethylpropyl}- N¹-hydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

N⁴-hydroxy-2R-isobutyl-N¹-{ 1S-[2-(2-methoxy-ethoxy) ethylkarbamoyl]-2,2-dimethylpropyl}-3S-(thiofen-2-ylsulfanylmethyl)-sukcinamid;

N⁴-hydroxy-2R-isobutyl-N¹-(1S - {2-[2-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy]-ethylkarbamoyl}-2,2-dimethylpropyl-3S-(thiofen-2-ylsulfanylmethyl)-sukcinamid;

N¹-{IS- [2,2-bis(methoxymethyl)-propylkarbamoyl]-2,2dimethylpropyl}- N⁴-hydroxy-3R-isobutyl- 3S-(thiofen-2-ylsulfanylmethyl)-sukcinamid;

N⁴-hydroxy-2R-isobutyl-N¹-{1S-[2-(2-methoxy-ethoxy)ethylkarbamoyl]-2,2-dimethylpropyl}-3S-propyl-sukcinamid;

N⁴-(lS-cyklobutylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹dihydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

N⁴-(lS-cyklopropylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹dihydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

• · · ···· ·· : 134 .· ·: :: : ·: :

• · · · · · ·· · · ··

N⁴-(lS-cyklopentylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-Σβ,Ν¹dihydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

N⁴-(lS-cyklohexylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹dihydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

N⁴- (lS-cykloheptylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N^Xdihydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

N⁴- (lS-cyklopropylkarbamoyl-2-merkapto-2-methylpropyl)2S, N¹-dihydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

N⁴-(lS-cyklopropylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹dihydroxy-3R-(3-fenylpropenyl)-sukcinamid;

N⁴-(lS-cyklopropylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S,N¹dihydroxy-3R-(3-fenylpropyl)-sukcinamid;

N⁴-[2,2-dimethyl-lS-(2-fenyl-cykloheptylkarbamoyl)propyl]-2S,N¹-dihydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

2S-allyl-N⁴- (1- cyklopropylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)N¹-hydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

2S-allyl-N⁴- (IS- cyklopropylkarbamoyl-2-merkapto-2methylpropyl) - N¹-hydroxy-3R-isobutyl -sukcinamid;

N⁴-(lS-cyklopropylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-N¹hydroxy-3R-isobutyl-2S-(thiofen-2-ylsulfaylmethyl)-sukcinamid;

N⁴-(lS-cyklopropylkarbamoyl-2, 2-dimethylpropyl)-N¹hydroxy-2S-(4-hydroxy-fenylsulfanylmethyl)-3R-isobutylsukcinamid; a

N⁴-(lS-cyklopropylkarbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2S-(1,3— dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-N¹-hydroxy-3R-isobutylsukcinamid.

Další významnou skupinou MMP inhibitorů používaných v tomto vynálezu jsou sulfonované deriváty aminokyselin popsané v patentu WO 97/27174, na který se tento vynález odkazuje. Základní strukturu těchto sloučenin znázorňuje

R¹⁵— R¹—rI^-SOj— n^^coy

R¹² • · · ···· ·· · • 135 ·’ ’ * ^: í · * : · · ·· ···· ·· ·· ·· ··· kde R¹¹ je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný arylalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, případně substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl alkyl;

R¹² je vodík nebo skupina výše definovaná jako R¹¹;

R¹³ je jednoduchá vazba, substituovaný nebo nesubstituovaný arylen, případně substituovaný nebo nesubstituovaný heteroarylen;

R¹⁴ je jednoduchá vazba, - (CH₂) i nebo 2, -CH=CH-, -C=C-, -C0-, -CONH-, -N=N-, NH, N-alkyl, -NHCONH-, -0-, -S-, SO₂NH-, SO₂NH-N=CH- nebo tetrazoldiyl;

R¹⁵ je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, případně substituovaná nebo nesubstituovaná nearomatická heterocyklická skupina; a

Y je NHOH nebo OH.

Z hlediska využití v tomto vynálezu jsou zvláště významné sloučeniny, u nichž R¹³ ve výše uvedeném vzorci představuje fenylen nebo substituovaný fenylen. Typické sloučeniny tohoto druhu, které se mohou využít, mají vzorec

N=N

R¹⁷-n„ Jhr

kde R¹¹ a R¹² jsou definovány výše a R¹⁷ je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, případně substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl.

Zvláště důležité jsou sloučeniny vzorce kde

CH —

(CH₃)₂CH—

(CH₃)₂CH—

V předkládaném vynálezu se cituji následující patenty a aplikace týkající se MMP inhibitorů: US 5,753,653; WO 96/16027; WO 97/20824; WO 98/50348; WO 98/43963; WO 98/32748; WO 98/17643; a EP 0780386. Sloučeninami obsaženými v uvedených citacích jsou:

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-fenyl-butylamino)-3cyklohexyl -propionylamino]-benzoové kyseliny;

•.in:.. ·..··..· ·..· .:.

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-fenyl-butyrylamino)3,3-methyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-fenyl-butyrylamino)3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4-fenylbutyrylamino)-3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-methyl-valerylamino)3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-5-methylvalerylamino)-3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-fenyl-butylamino)-2cyklohexylproionyl- amino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-methyl-valerylamino)4-methyl-valerylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-fenyl-valerylamino)3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-methylpentanoylamino)- 3-(lH-indol-3-yl) propionylamino]-benzoové kyseliny;

5-methyl-3-(9-oxo-l,8-diaza- _ tricyklo[10.6.1.0,13,18]nonadeka-12(19),13,15,17 -tetraen-10ylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4-fenylbutyrylamino)-3,3-methyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4-fenylbutyrylamino)-2-cyklohexylpropionylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4-methylvalerylamino)- 4-methyl-valerylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4-fenylbutylamino)-3-cyklo- hexylpropionylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-methoxyaminokarbonylmethyl-4-fenylbutylamino)-3-cyklohexylpropionylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-5-fenylvalerylamino)- 3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

·· ·· ♦· ♦, ·· * ·· ····· · « · : ΐ4δ .* ·: :: : ·: : : ♦ · ···· ·· ·· ·· ···

5-methyl-3-(9-oxo-l,8-diaza-tricyklo[10.6.1.0,13,18] nonadeka-12(19),13,15,17 -tetraen-10-ylkarbamoyl)-1-hexylhydroxamová kyselina;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4-methylpentanoylamino)- 3-(lH-indol-3-yl)propionylamino]-benzoové kyseliny;

3-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-2-methyl-l-fenylkarbamoyl-propyl -karbamoyl]-5-methylhexanová kyselina;

3-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-2-methyl-l-fenylkarbamoylpropyl-karbamoyl]-5-methylhexanová kyselina, Nhydroxyamid;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4-methylpentanoylamino)- 2-cyklohexyl-acetylamino]-benzoové kyseliny;

N-hydroxyamid 2-(fenyl-2-ethyl)benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-acylhydrazinomethyl-4-methylpentanoylamino)- 3-(lH-indol-3-yl)-propionylamino]-benzoové kyseliny;

2-(propylthio)-pyridin-3- N- (hydroxy)karboxamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-fenyl-pentanoylamino)- 2-cyklohexyl-acetylamino]-benzoové kyseliny;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-((thien-2-ylthio) methyl)sukcinyl]-L-fenylalanin-N-methylamid;

N-hydroxy-5-fenylpentanamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3-hydroxyfenyl)valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3-hydroxyfenyl)-4pentenoyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3-aminofenyl)-4pentenoyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny, trifluoracetat;

2-(fenyl-2-ethyl)-pyridin-3- N-(hydroxy)karboxamid; methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3-aminofenyl)valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

• · ♦ ··*·· ♦ J * ·

514 ·· ···« ·· ·· ·· ··· methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3-aminofenyl) acetyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

2-[3-(3-hydroxyfenyl) propyl]-benzohydroxamová kyselina;

2-(thiobenzyl)benzoová kyselina, N-hydroxyamid;

1-(3-fenyl-propyl)-pyrrolidin-2-hydroxamová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(5-hydroxyvaleroyl) amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(AT -methylureido) valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4- [2-(2-karboxymethyl-5-(trifluoracetamido) valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-2-fenylacetylamino)-4methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxyaminokarbonylmethyl-2fenylacetylamino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-methylpentanoylamino)-2-cyklohexylacetylamino]-benzoové kyseliny;

2-[3-(3-aminofenyl)-propyl]-benzohydroxamová kyselina;

cis-benzyloxy-pyrrolidin-2-karboxylová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3-amino-4-(trifluormethyl)fenyl-valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4- [2-(2-karboxymethyl-5-(methansulfamido) valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

A7-Cbz-tyrosin;

N-Boc-tryptofan;

methylester 4-[2-(karboxy-2-o-tolyl-propionylamino-4methyl-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(karboxymethyl-heptanoylamino)-4-methylpentanoylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4- [2-(2-karboxymethyl-5-(4-n-butylfenyl)valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-n-butylfenyl)-4pentenoyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

• · · · · ·· · · » · · • · · · · ·# · ♦ · 5141 ·· ···· ·· ·· ·· 9·· methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-2-(2-thienyl) acetylamino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-(3-aminofenyl) butyryl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

cis-4-benzylsulfany1-pyrrolidin-2-karboxylové kyselina;

2-cyklohexylmethyl sulfonyl-benzoová kyselina;

pyrrolidin-l-karbothiová kyselina, fenethylamid;

3-(2-methylthiazol-4-yl)-N-fenethyl-propionamid;

N-fenyl-3-[1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1Himidazol-4-yl]-propionamid;

3-(3H-imidazol-4-yl) -N-fenethyl-propionamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(formamido)valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

2-cyklohexylmethyl sulfonyl-benzohydroxamová kyselina;

[2-OXO-3-(3-fenylpropyl)-tetrahydrofuran-3-yl]-octová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(fluoren-2-yl)valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-2-(3-thienyl) acetylamino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-benzylthio-3-karboxy-propionylamino)4-methylpentanoylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-(2-indolyl) butyrylamino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

l-allyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-thiomočovina;

3-(1-hydroxyimino-propyl)-6-fenylhexanová kyselina,

2-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-N 1,N, 4-difenethylsukcinamid;

3-(2-hydroxymethyl-3H-imidazol-4-yl)-N-fenethylpropionamid;

6-fenyl-3-propionylhexanová kyselina;

• · · · « · · · f · :143: .· ·: :: : ·: : : ·« *··· ·· ·· ·· ··· methylester 4—{2—([2-hydroxyamino-2-hydroxyimino-ethyl]5-fenyl-pentanoylamino]-4-methyl-pentanoylamino}-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-(2-fenylcyklopropyl)sukcinylamino)-4methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-hexanová kyselina, trifluoracetat;

3-[1-(5,6-dichloro-lH-benzimidazol-2-yl)-3-methylbutylkarbamoyl]-5-methylhexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[1-(5,6-dichloro-lH-benzimidazol-2-yl) 3-methyl-butylkarbamoyl]-5-methylhexanová kyselina;

2-karboxymethyl-heptanoy1-2-(N-methylkarboxamid) piperidin;

methylester 4-[2-(2-(2-fenylcyklopropyl)sukcinylamino)-4methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

2-karboxymethyl-heptanoyl-3-(N-methylkarboxamid) hexahydropyridazin;

6-bifenyl-4-yl-3-[1-[3-(3-hydroxyethyl)fenylkarbamoyl]2,2-dimethyl-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

2R-(3-(4-bifenyl)propyl-N-(2R-hydroxy-3-(2-hydroxyfenyl)5-methyl-3S-hexyl)sukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3-[1-[3-(2-aminoethyl)fenylkarbamoyl]-2,2dimethyl-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

2R-(3-(4-bifenyl)propyl)-N- (difenylmethyl)sukcinamid;

2R- (3- (4-bifenyl)propyl)-N- (fenylmethyl)sukcinamid;

2-(2-oxo-imidazolidin-4-ylmethyl)-5-fenylpentanová kyselina;

2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-Nl-[1-(5,6-dichloro-lHbenzimidazol-2-yl)-3-methyl-butyl]-N4-hydroxy-sukcinamidhexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl]- hexanová kyselina, N-hydroxyamid;

2R-(3-(4-bifenyl)propyl-N-((1-hydroxy-l-methylethyl) fenylmethyl)sukcinamid;

• « · ♦ · · · · · · · • · · * · ·« · · »·· • · ««··· · · · ^?λ⁴*.:λ * J.

6-bifenyl-4-yl-3-[ l-fenylkarbamoyl-2-(4-kyano-benzylsulfanyl)-2-methyl-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

methylester 4-{2-[2-karboxymethyl-5-(4'-hydroxy-bifenyl4-yl)-pentanoylamino]-4-methyl-pentanoylamino}-benzoové kyseliny;

1-(N-methyl-N-fenethylthiokarbonyl)-pyrrolidin-2karboxylová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-({cyklohexyl-[2-(4-sulfanoyl-fenyl)ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)- hexanová kyselina;

3R(6-(4-bifenyl)-3-(N-benzylkarbamoyl))-hexanová kyselina, N-hydroxyamid;

[3- (3-bifenyl-4-yl-propyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]-octová kyselina;

2-benzylsulfonyl-cyklopent-l-en-karboxylová kyselina, hydroxamid;

[2-OXO-3-(3-fenyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-octová kyselina;

[3-(3-naftalen-2-yl-propyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]-octová kyselina;

2-benzylsulfonyl-cyklohex-l-en-karboxylová kyselina, hydroxamid;

β-benzylsulfonyl-cyklohex-l-en-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2R-(3-(4-bifenyl)propyl-N-(3-methylpyridin)sukcinamid;

{3-[3-(3-hydroxyfenyl)-propyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-yl}octová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-{cyklohexyl-(3-morfolin-4-yl-propylkarbamoyl)- methyl]}-karbamoyl}-hexanová kyselina;

[2-OXO-3-(3-bifenyl-propyl)-tetrahydrofuran-3-yl]-octová kyselina;

methylester 4-[2-(2-thioamidomethyl-5-fenyl-valerylamino)-4-methyl-valeroylamino]- benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-amino-2-hydroxyimino-ethyl-5-fenylvalerylamino)-4-methyl-valeroylamino]- benzoové kyseliny;

• « ····· · · · • - t- · · · · · · · · · · • 145 · ···· · · · ♦ · ···« ·· ·· ·· ···

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-methylsulfamoylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(2-hydroxyethylsulfamoyl-fenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

1- (N-hydroxy) -3- (2-bis (benzyl) )močovina;

methylester 4-(2-{5-[7-(2-amino-acetylamino)-9H-fluoren2-yl]-2-karboxymethyl-pentanoylamino}-4-methyl-pentanoylamino) benzoové kyseliny, TFA sůl;

3R-(6-(4-bifenyl)propyl-N- (3-methylpyridinkarbamoyl)hexanová kyselina, N-hydroxyamid;

6-bifenyl-4-yl-3-[cyklohexyl-(4-(2-hydroxy-ethylsulfamoyl)-fenylkarbamoyl)- methylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[cyklohexyl-(4-(2-dimethylaminoethylsulfamoyl)-fenylkarbamoyl)- methylkarbamoyl]- hexanová kyselina, trifluoracetat;

methylester 4-(2-{2-karboxymethyl-5-[4-(lH-tetrazol-5yl)-fenyl]-pentanoylamino}-4-methyl-pentanoylamino) benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-(2-hydroxy-ethyl)fenyl)-pentanoylamino)-4-methyl-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-(2-{[5-hydroxyamino-3-(3-fenyl-propyl) -3,4dihydro-2H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-4-methyl-pentanoylamino) benzoové kyseliny;

5-hydroxyamino-3-(3-fenyl-propyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol3-karboxylová kyselina, (2-cyklohexyl-l-methylkarbamoyl-ethyl) amid;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-(3-morfolin-4-ylsulfamoyl)-fenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-methylsulfanylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-methylsulfonylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

methylester 4-[2-(5-bifenyl-4-yl-2-karboxymethylpentanoylamino)-pent-4-enoylamino]-benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-methylsulfinylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

methylester 4—(2—{[5-hydroxyamino-3-(3-pentyl)-3,4dihydro-2H-pyrrol-3-karbony1]-amino}-4-methyl-pentanoylamino) benzoové kyseliny;

5-hydroxyamino-3-(3-pentyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-3karboxylová kyselina, (2-cyklohexyl-l-methylkarbamoyl-ethyl) amid;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-kyano-bifenyl-4yl)-pentanoylamino)- 4-methyl-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3-(R) -(2-hydroxy-l-(S)-fenylethylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

3-(R) -(1-(R)-benzyl-2-hydroxy-ethylkarbamoyl)-6-bifenyl4-yl-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R) -(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-pyridin-4-ylfenyl)-pentanoylamino)- 4-methyl-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3-(R) -(2-hydroxy-2-methyl-l-fenylkarbamoyl-propyl-karbamoyl)- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-(2-hydroxy-2-methyl-l-fenylkarbamoylpropyl -karbamoyl)- hexanová kyselina;

3-{2-allylsulfamyl2-methyl-l-[ 2-(4-sulfamoyl-fenyl)ethylkarbamoyl]-propylkarbamoyl}-6-bifenyl-4-yl-hexanová kyselina;

methylester 4-[2-(5-bifenyl-4-yl-2-karboxymethylpentanoylamino)- 4,5-dihydroxy-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-(2-{ 5-[4'-(2-amino-ethoxy)-bifenyl-4-yl]2-karboxymethyl-pentanoylamino}- 4-methyl-pentanoylamino)benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3-(R) -(2-hydroxy-l-(S)-fenyl-ethylkarbamoyl)-hexan- hydroxamová kyselina;

3-(R)-(1-(R)-benzyl-2-hydroxy-ethylkarbamoyl)- 6-bifenyl4-yl hexan- hydroxamová kyselina;

N-[5-(bifenyl-4-yl)-2-(N-hydroxy formamido) methylpentanoyl]-terc-leucin, N- (pyrid-4-yl)amid;

[3-(3-naftalen-2-yl-propyl)-2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl]octová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R) -(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylkarbamoyl)-hexan- hydroxamová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-naftalen-2-ylpentanoylamino)- 4-methyl-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

3-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-5-methylhexanová kyselina;

NI-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propyl]-N4hydroxy-2-isobutyl sukcinamid;

methylester 4-{2-[2-karboxymethyl-5-(2-fluoro-bifenyl-4yl) -pentanoylamino]-4-methyl-pentanoylamino}-benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3(R) -(1(S)-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

methylester 4-{2-[5-bifen-4-yl-2-(1-karboxy-ethylamino)pentanoylamino]-4-methyl-pentanoylamino}-benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3(R) -(1(S)-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropylkarbamoyl)-hexanhydroxamová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-methylsulfinylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-hexanová kyselina;

• · · · · · · · « · · · ·· ♦ · » · * ·»♦ • · · · · ·· ·«>· · 9

2-(bifenyl-4-ylsulfonyl)-cyklohex-l-enkarboxylová kyselina, hydroxamid;

6-(bifenyl-4-ylsulfonyl)-cyklohex-l-enkarboxylová kyselina, hydroxamid;

2-fenethylsulfanyl- cyklohex-l-enkarboxylová kyselina, hydroxamid;

6- (4 '-kyano-bifenyl-4-yl)-3-[2-hydroxy-1-(4methylsulfinyl-fenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-hexanová kyselina;

1—{ 1-[1-(4-methoxykarbonyl-fenylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methyl- butylkarbamoyl }-pyrrolidin-2karboxylová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4S-methylsulfinylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-hexanová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-(2-hydroxy-3,3,3trifluorpropyl)-fenyl-pentanoylamino)- 4-methyl-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

2-benzylsulfanyl-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

1—{1-[1-(4-methoxykarbonyl-fenylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methyl- butylkarbamoyl }-pyrrolidin-2karboxylová kyselina;

trans-2-benzylsulfanyl-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-(2-methylthiazol4-yl)fenyl) valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

l-{1-[1-(4-methoxykarbonyl-fenylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methyl- butylthiokarbamoyl }-pyrrolidin-2karboxylová kyselina;

3-[(cyklohexyl-(4-(2-hydroxy-ethylsulfamoyl)-fenylkarbamoyl)-methyl)-karbamoyl]-6-(4-pyridin-4-yl-fenyl) hexanová kyselina, trifluoracetat;

% ·· · * ♦ · · · ♦ · · » · · « « 4· · · · '.149,·.. ’ '..· ·,.· * ·.,· ,:.

trans-2-(bifenyl-4-yl-methylsulfanyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-but-3enylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)- (l-hydroxymethyl-2-(S)- (lH-imidazol4-yl)-ethylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

3-(R)-(2-(R)-benzyloxy-1-(S)-hydroxymethyl-propylkarbamoyl)-6-bifenyl-4-yl-hexanová kyselina;

methylester 4-[4-methyl-2-(2-nitromethyl-5-fenylpentanoylamino)- pentanoylamino]- benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3-[3-methyl-l-(4-(2-hydroxyethylsulfamoyl)-fenylkarbamoyl)-butylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)- (l-hydroxymethyl-2-fenyl- et'hylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

NI-(l-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)N4-hydroxy- sukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(l-hydroxymethyl-2-(S)- (lH-imidazol4-yl) ethyl- karbamoyl) - hexanová kyselina;

N-hydroxy-2-[2-oxo-3-(3-fenyl-propyl)-tetrahydrofuran-3yl] acetamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(2-hydroxy-bifen-4yl)- valeroylamino)-4-methyl-valeroylamino]- benzoové kyseliny;

NI-(1-benzyloxy-l-hydroxymethyl-propyl)- N⁴-hydroxysukcinamid;

trans-2-(4-fenoxy-benzylsulfanyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

2-(4-indol-l-yl-benzylsulfanyl)- cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

6-bifenyl-4-yl-3-[2-hydroxy-2-methyl-l-(4S-methylsulfinyl-fenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(2,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-3-ylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

• · · · · ·· « · · • · · '>· · β · Ο · · · •ufr*:.. ·..*·..·

6-bifenyl-4-yl-2-[(formyl-hydroxyamino)-methyl]-pentanová kyselina, {1-[4-(2-dimethylamino-ethylsulfamoyl)-fenylkarbamoyl]-3-methyl-butyl} amid;

2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-N4-hydroxy- Nl-(2,4,5trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydropyran-3-yl) - sukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(2,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-3-ylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

N-[2,2-dimethyl-lS-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propyl]-3Rthiofen-3-yl-sukcinamová kyselina;

methylester 4-[2S—(2R-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-3karboxy-propionylamido)-4-methyl-pentanoylamino]- benzoové kyseliny;

3-(R)-(2-benzyloxy-fenyl)-1-(S)-hydroxymethyl-ethylkarbamoyl)-6-bifenyl-4-yl-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-hydroxy-l-(S)-(4-hydroxybenzyl)ethylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(1-hydroxyimino-ethyl)-hexanová kyselina;

N-[2-(3-(4-bifenyl)propyl)-5,5-difluoro-4-oxopentanoyl]L-t-leucin, N'-4-(methylthio) fenylamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-hydroxy-l-(S)-(4-hydroxybenzyl)ethylkarbamoyl) - hexanhydroxamová kyselina;

methylester 4—{2—[2-karboxymethyl-5-(4'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-pentanoylamino]-4-methyl- pentanoylamino} benzoové kyseliny;

2-(2-bifenyl-4-yl-ethylsulfanyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

3-acetyl-6-bifenyl-4-yl-3-hexanová kyselina;

N-[5-(bifen-4-yl)-2-(l-karboxy-2-hydroxybut-l-yl) pentanoyl]- L-t-leucin, N'-4-(methylthiofenyl) amid;

6-bifenyl-4-yl-3-(2-hydroxy-cyklohexylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

2- (3-bifenyl-4-yl-propyl) -N⁴-hydroxy- Nl- (2-hydroxy cyklohexyl) - sukcinamid;

* * ·· ·4 ·· · • · * · · · · · · · · · tsi: .: : .··. ·: : :

• 9 · 9. · * · ··· ·* ···< *« <· ·· ··· β-bifenyl-4-yl-3-(1-hydroxyimino-ethyl)-hexanová kyselina, hydroxamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(2-hydroxy-cyklohexylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

ethylester 6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-hexanové kyseliny;

2-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-3-karboxy-AT-(l-hydroxy-3fenyl-prop-2-yl) propionamid;

N-[5-(bifen-4-yl)-2-(l-karboxy-2-hydroxyethyl)pentanoyl]L-t-leucin, N'-(4-methylthiofenyl) amid;

3-(R)-(2-hydroxy-l-(S)-(lH-imidazol-4-yl)-ethylkarbamoyl) -6-(4-(2-methyl-thiazol-4-yl)-fenyl)-hexanová kyselina;

3-(R)-(2-hydroxy-l-(S)-(lH-imidazol-4-yl)-ethylkarbamoyl) -6-(4-(2-methyl-thiazol-4-yl)-fenyl)-hexanhydroxamová kyselina;

5-bifenyl-4-yl-2-(1-hydroxymethyl-3-methylsulfanylpropylkarbamoyl)-pentanová kyselina;

2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-AA-hydroxy-AT -(1-hydroxymethyl3-methylsulfanyl-propyl)-malonamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(3-hydroxy-piperidin-l-karbonyl)hexanová kyselina;

β-bifenyl-4-yl-3-(3-hydroxy-piperidin-l-karbonyl)hexanová kyselina, hydroxamid;

1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-(l-benzyl-2-methoxy-ethyl)-3-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-lyl)-sukcinamová kyselina;

AT- (l-benzyl-2-methoxy-ethyl) -3- (3-bifenyl-4-yl-pyrrol-lyl)-sukcin-hydroxamová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3(R)-2(S)-hydroxy-(1(S)-hydroxymethyl-2,2dimethyl-propylkarbamoyl)-hexanová kyselina,

152

3-(l-benzyl-2-hydroxy-ethylkarbamoyl)-5-methylhexanová kyselina;

N¹-(l-benzyl-2-hydroxy-ethyl)- N⁴-hydroxy- 2-isobutylsukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3(R)-2(S)-hydroxy-(1(S)-hydroxymethyl-2, 2dimethyl-propylkarbamoyl)-hexan-hydroxamová kyselina,

1-[(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(2-hydroxy-1-hydroxmethy1-propylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-oxo-cyklohexyl-l-(S)-karbamoyl)hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(2-hydroxy-1-hydroxmethyl-propy1karbamoyl)-hexan-hydroxamová kyselina;

2S-[(lS-benzyl-2-hydroxyethylkarbamoyl)-3R-bifenyl-4-ylpyrrol-l-yl-methyl]-pentanová kyselina;

3R-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-N-(2R-hydroxy-cyklohexyllR-yl)-sukcinamová kyselina;

2-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-3-karboxamat-N-(1-hydroxy3-fenyl-prop-2-yl)-propionamid;

trans-2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-cyklohexan-karboxylová kyselina;

trans-2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-cyklohexan-karboxylová kyselina, hydroxamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(1-(S)-hydroxymethyl-2-(3-pyridyl)ethylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-(l-hydroxymethyl-2(S)-(lH-imidazol-4-yl)-ethylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

1-[4-bifenyl-4-yloxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina;

1-[4-bifenyl-4-yloxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

153

6-bifenyl-4-yl-2S-hydroxy-3R-(lS-hydroxymethyl-3methylsulfanyl-propylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(1-(S)-hydroxymethyl-2-(3-pyridyl)ethylkarbamoyl)-hexanhydroxamová kyselina;

6-bifeny1-4-yl-2S-hydroxy-3R-(lS-hydroxymethyl-Smethylsulf anyl-propylkarbamoyl ) -hexan-hydroxamová kyselina;

1-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-4-(tercbutylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-piperazin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

3R-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-N-[ 2-hydroxy-cyklohexyl1S-(lH-imidazol-4-yl-methyl)-ethyl]sukcinamová kyselina, trifluoracetat;

3R-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-N- [ 1S-(methoxymethylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-sukcinamová kyselina;

N- (l-acetyl-3-methyl-butyl)-3-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-lyl)-sukcinamová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-oxo-l-tetrahydrofuran-3-(S)ylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

3-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-2-hydroxy-5-methylhexanová kyselina, hydrochlorid;

N⁴-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoyl-propyl)-2,N^Xdihydroxy-3-isobutyl-sukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-oxo-l-azepan-3-(S)-ylkarbamoyl)hexanová kyselina;

N- (l-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-3-(4-bifenyl-4-yl-pyrazol-lyl)-sukcinamová kyselina;

N- (8-oxo-4-oxa-l,7-diaza- tricyklo[9.6.1.0 12,17] oktadeka-11(18), 12(17),13,15-tetraen-9R-yl)-3S-(3-fenylpyrrol-l-yl)-sukcinamová kyselina;

4-acetyl-l-[4-fenoxy-benzensulfonyl]—piperazin-2karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

1-(difenylfosfin)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

154

3R-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-N-[3S-(2RS-hydroxy-5methyl)-hexyl]-sukcinamová kyselina;

N-(1-(S)-benzy1-2-hydroxy-ethyl)-3-(R)-(2-bifenyl-4-ylcyklopropylmethyl)-sukcinamová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-oxo-l-tetrahydrofuran-3-(S)ylkarbamoyl)-hexanhydroxamová kyselina;

1-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-4-methyl-piperazin 2-karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

4-(4-methoxy-benzensulfonyl)-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(difenylfosfin)-propanová kyselina;

1-(difenylfosfin)-propanová kyselina, hydroxamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-(3-hydroxypropyl)-fenyl)-pentanoylamino)-4-methyl-pentanoylamino]benzoové kyseliny;

1-(4-(4-chlorfenoxy) -benzensulfonyl] -N-hydroxy-4- (TVmet hyl karbamoyl) -piperazin-2-karboxamid;

4-(4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-thiomorfolin-3karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

3-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-N- (2,2-dimethyl-1methylkarbamoyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

1-[4-fenoxy-benzensulfonyl]-piperazin-2-karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

4-[4-fenoxy-benzensulfonyl]-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

3-[2-bifenyl-4-yl-ethylsulfanyl]-tetrahydropyran-4karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(karboxylové kyselina)-hexanová kyselina;

1-(4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2amidoxim;

2-(3-bifenylnitril-4-yl-pyrrol-l-yl)-3-karboxy- N-(1hydroxy-3-fenyl-prop-2-yl) propionamid;

155 {3-[3-(3-aminofenyl)-propyl]-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl}octová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-2S-hydroxy-3R-(karboxylová kyselina)hexanová kyselina;

5-bifenylvalerová kyselina;

1-[4-(methoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2-amidoxim;

1-[4-fenoxy-benzensulfonyl]-4-methyl-piperazin-2karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

{3-[3-(3-methyl-aminofenyl)-propyl]-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl}-octová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-oxo-azepan-3-(S)-ylkarbamoyl)hexanhydroxamová kyselina;

4-(lH-indol-2-sulfonyl)-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

IR-[(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-N-amino-piperidin-2karboxamid;

2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-3,N-4-dihydroxy -N¹-(1(S)hydroxymethyl-3-methansulfinyl-propyl)-sukcinamid;

N- (1-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-3-[3-(4'-karbamoyl-bifenyl4-yl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

1-(methyl-fenylfosfiniová)-piperidin-2-(R)-karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-(4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonyl)- N-hydroxy-morfolin3R-karboxamid;

2S-[IR-(3-(4'-kyano-bifenyl-4-yl)-pyrrol-lyl)- N-(2,2dimethyl-lS-hydroxymethylpropylkarbamoyl)-methyl]- pentanová kyselina;

2(S,R)-{lS-benzyl-2-hydroxyethylkarbamoyl-[3R-(4'-kyanobifenyl-4-yl)-pyrrol-lyl]-methyl}-pentanová kyselina;

2S-[3-(bifenyl-4-yl)-pyrrol-lR-yl)-(lS-hydroxymethyl-2,2dimethyl-propylkarbamoyl)-methyl]-5-hydroxypentanová kyselina;

1-(1,3-dihydro-isoindol-2-sulfonyl)-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

156

3-[3-(4'-karbamoyl-bifenyl-4-yl]-pyrrol-lyl)- N-(1hydroxymethyl-2, 2-dimethyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

4-methyl-l-(4-(4-chlorfenyl)benzensulfonyl) - N-hydroxy2R-piperazinkarboxamid, hydrochlorid;

1-[4-chlorfenoxybenzensulfonyl]- N-hydroxy-2R-piperazinkarboxamid;

2-(3-fenyl-propylsulfonyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(pyrolidin-l-sulfonyl)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(piperidin-l-sulfonyl)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-[4-bromo-fenoxy-benzensulfonyl]-oxothiomorfolin-3karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

1-[4-(4-methoxy-fenylsulfanyl)-benzensulfonyl]-piperidin2- karboxylová kyselina, hydroxamid;

1- [4- (4-nitril-fenoxy)-benzensulfonyl]-4-(tercbutylkarbamoyl)-piperazin-2- karboxylová kyselina, Nhydroxamid;

2S-[3-(bifenyl-4-yl)-pyrrol-lR-yl-(lS-hydroxymethyl-2,2dimethyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pent 4-enová kyselina;

6-OXO-3-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-hexahydro-pyrimidin-4karboxylová kyselina, hydroxamat;

4-(t-butoxykarbonyl)-1-(4-(pyridin-2yl)oxybenzensulfonyl)- N-hydroxy-piperazin-2-karboxamid;

4-[(4-fluorfenoxy)-benzensulfonyl]-thiomorfolin-3karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

4-[(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonyl]-oxothiomorfolin-3karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

N- (2,2-dimethyl-lS-hydroxymethyl-propyl)-3R-[3-(4pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

N- (lS-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-3S-(5-bifenyl-4-yl-furan-2yl)-sukcinamová kyselina;

157

4-(4-butoxy-benzensulfonyl)-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-(4-butoxy-benzensulfonyl)-l-oxothiomorfolin-3karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(4-fluorfenyl)-benzensulfonyl]-4-(tercbutoxykarboxyl)-2R-piperazin-2- karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-((4-(4-chlorfenyl)-piperazin)-1-sulfonyl)-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

cis-2-fenethylsulfanyl-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

N- (2-hydroxy-lS-fenyl-ethyl)-3R-[3-(4-pyridin-4-ylfenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

1-[4-(4-fluorfenyl)-benzensulfonyl]-N-hydroxy -2Rpiperazinkarboxamid, hydrochlorid;

1-(difenylfosfinová)-pyrolidin-2-(R)-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N,N-{(difenylfosfinová)-(octan sodný)}-hydrazid;

N-(l-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-3-(1-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol 3-yl)-sukcinamová kyselina;

trans-2-fenethylsulfonyl-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-sulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(4-fluorfenylsulfanyl)-benzensulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-[4-(bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-2,2-dimethyl-loxothiomorfolin-3- karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3R-(3-fenylpyrrol-l-yl)- sukcinamová kyselina;

3R-(3-bifenyl-4-yl)-N- (2-hydroxy-lS-hydroxymethyl-2methyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

1-(pyrrolidin-l-karbonyl)-pyrrolidin-2(R)-karboxylová kyselina;

158

1-(pyrrolidin-l-karbonyl)-pyrrolidin-2(R)-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-fenethylkarbamoyl-pyrrolidin-2(R)-karboxylová kyselina;

R-4-[4-(bromfenoxy)-benzensulfonyl]-2,2-dimethyl-loxothiomorfolin-3- karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-(ethoxykarbonyl)-methyl-1-(4-(4-chlorfenyl)benzensulfonyl)-N-hydroxy -2R-piperazinkarboxamid, hydrochlorid;

N-(2R-hydroxy-indan-lR-yl)-3R-[3-(4-pyridin-4-yl-fenyl)pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

N- (4,4-dimethyl-2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)-3R-[3-(4pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

N-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3R-[3-(4pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

l-fenethylkarbamoyl-pyrrolidin-2-(R)-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3R-[3-(4propyl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

1-(4-benzyl-piperazin-l-sulfonyl)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

(S) - 2V-hydroxy-4- (4- (pyridin-4-yl) oxybenzensulfonyl) 2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid;

2(R)-4-methyl-l-4-(4-fluorfenyl) benzensulfonyl)- Nhydroxy-piperazin-2-karboxamid;

N-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3-(5-bifenyl4-yl-furan-2-yl)-sukcinamová kyselina;

N-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3R-(3-pyridin4-yl-pyrrol-l-yl)-sukcinamová kyselina;

1-((2-pyridyl)-4-piperazin-l-sulfonyl)-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-benzensulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

N- (4-fenoxy-benzensulfonyl)-D-terc-leucin;

N-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-D-terc-leucin, N- hydroxamid;

159

27-(8-oxo-4-oxa-l, 7-tricyklo [ 9.6.1.0 12,17]oktadeka11(18),12(17),13,15-tetraen-9-yl)-3-[ 4-(4-pyridyl)-3-fenylpyrrol-l-yl)-sukcinamová kyselina;

3-[3-(4-pyridyl)-fenyl-4-yl-pyrrol-l-yl]- N- [ 2,2dimethyl-1-(4-pyridyl)karbamoyl-propyl]-sukcinamová kyselina;

2,2-dimethyl-4-[4-(pyridin-2-yloxy)-benzensulfonyl]thiomorfolin -3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonyl]-D-terc-leucin;

N-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonyl]-D-terc-leucin, Nhydroxamid;

2-[2-N'-acetyl-hydrazino)-2-oxo-ethyl]-5-bifenyl-4-ylpentanová kyselina;

3(R)- N- hydroxy-4-(4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl)2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid, hydrochlorid;

2-[4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonylamino]-3,3-dimethyl- . máselná kyselina;

2-[4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonylamino]- N- hydroxy3,3-dimethyl-butyramid;

3(R)- N- hydroxy-4-(4-(fur-3-yl)fenoxybenzensulfonyl)2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid;

N-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S-(benzylthio)D-cystein;

N-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S-(benzylthio)D-cystein, N- hydroxamid;

2-[4-(pyridin-2-yl-oxy)-benzensulfonylamino]-3,3dimethyl-máselná kyselina;

2-[4-(pyridin-2-yl-oxy)-benzensulfonylamino]- N- hydroxy3,3-dimethyl-butyramid;

N-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S-(methylthio)D-cystein;

3- [3- (4 '-karbamoyl-bifenyl-4-yl] -pyrrol-lyl] - 27-(2,2dimethyl-l-methylkarbamoyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

160

3-[3-(4'-kyano-bifenyl-4-yl]-pyrrol-lyl]- N- (2,2dimethyl-l-methylkarbamoyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

2-(2-bifenyl-4-yl-ethylsulfonyl)-cyklohex-l-en karboxylová kyselina, hydroxamid;

6-(2-bifenyl-4-yl-ethylsulfonyl)-cyklohex-l-en karboxylová kyselina, hydroxamid;

N—(4 —pyridin—4—yl —oxy—benzensulfonyl)—3,3—dimethyl—S— (benzylthio)-D-cystein;

3-[3-(4'-karbamoyl-bifenyl-4-yl]-pyrrol-lyl]- N-(2,2dimethyl-1-(pyridin-4-yl-karbamoyl)-propyl]-sukcinamová kyselina;

N-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S-(methylthio)D-cystein, N- hydroxamid;

1-(4-fenoxy-piperidin-l-sulfonyl)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

3(R)-4-[4-(4-bromo)fenoxybenzensulfonyl]-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina;

N- (4- [4-chloro-fenoxy] -benzensulfonyl) -3, 3-dimet.hyl-S(methylthio)-D-cystein;

N-(4-[4-chlorfenoxy]-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S(methylthio)-D-cystein, N- hydroxamid;

N-(4-[4-chlorfenoxy]-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S(methylsulfoxy)-D-cystein, N- hydroxamid;

2(R) -[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-máselná kyselina;

2(R) -[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl3-(pyridin-3-ylsulfanyl)-máselná kyselina;

2(R) -[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl3-(pyridin-4-ylsulfanyl)-máselná kyselina;

cis-2-(2-fenyl-ethansulfonyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

3(R)- N- hydroxy- 4-(4-(imidaz-1yl)fenoxybenzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l, 4thiazin-3-karboxamid;

3(R)- N- hydroxy- 4-(4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl)2—dimethyl-tetrahydro—2H—1,4—thiazin-3—karboxamid;

methylester 4-[2-(2-hydroxykarbamoylmethyl-5-fenylpentanoylamino)-4-methyl-pentanoyl]-benzoové kyseliny;

trans-2-(2-fenyl-ethansulfonyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

3, 3-dimethyl-2-(4-fenoxy-fenylsulfanylmethyl)-máselná kyselina;

2-[4-(4-chlorfenyl)-piperazin-l-sulfonylamino]-3-methyl3-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-máselná kyselina;

3R-[3-(4'-kyano-bifenyl-4-yl)-pyrrol-lyl]- N-[ 2,2dimethyl-lS-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propyl]-sukcinamová kyselina;

3,3- dimethyl-2-(4-fenoxy-fenylsulfanylmethyl)-máselná kyselina, N- hydroxamid;

N-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoyl-propyl)-3-[1-(4fluorfenyl)-lH-pyrrol-3-yl]-sukcinamová kyselina;

2(R)-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl-3(pyridin-2-ylsulfanyl)-máselná kyselina;

2-(2-bifenyl-4-yl-ethansulfonyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamat;

2-[4-(4-chlorfenyl)-piperazin-l-sulfonylamino]-3-methyl3-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-máselná kyselina, Nhydroxamid;

3, 3-dimethyl-2-(4-fenoxy-fenylsulfonylmethyl)-máselná kyselina;

3,3- dimethyl-2-(4-fenoxy-fenylsulfonylmethyl)-máselná kyselina, N- hydroxamid;

3-terc-butoxykarbonylmethylsulfanyl-2-(4-(4-fluorofenoxy) benzensulfonylamino]-3-methyl-máselná kyselina;

1-(4-fenylsulfanyl-piperidin-l-sulfonyl)-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonyl]-3,3-dimethyl-5oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina;

N- (4-[4-fluorfenoxy]-benzensulfonylamino)-3-methyl-3- (1benzyl-imidazol-2-yl-sulfanyl)-máselná kyselina;

2(R)-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl3-(pyridin-2-yl-sulfanyl)-máselná kyselina, hydroxamid;

3(R)- N- hydroxy- 4-(4-((pyridin-4-yl)methyl) oxybenzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid;

1-[4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonyl]-4-(1-methyl-lHimidazol-4-sulfonyl)-piperazin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3R-[1-(4 kyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-sukcinamová kyselina;

3-karboxymethylsulfanyl-2-(4-(4-fluoro-fenoxy)benzensulfonylamino)-3-methylmáselná kyselina;

2,2-dimethyl-l-oxo-4-[4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonyl]-lS14-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)-piperidin -1-sulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2(R)-[4-(4-(fur-3-yl)-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-yl-sulfanyl)-máselná kyselina;

2,2-dimethyl-l-oxo-4-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzensulfonyl] -lS14-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

terč- butylester {2-[4-(4-fluoro-fenoxy)- benzensulfonylamino] -2-hydroxy -karbamoyl-1,1-dimethylethylsulfanyl}-octové kyseliny;

1-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-piperidin-l-sulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2(R)-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl-3(pyridin-yl-sulfanyl)-máselná kyselina, hydroxamid;

trans-2-(2-bifenyl-4-yl-ethylsulfanyl) -cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

N-[1S-(lH-imidazol-2-yl)-3-methyl-butyl]-3R-[3-(4pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina, format;

163

N-methyl-3-[3-(4-pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]sukcinamová kyselina;

N(4)-(2,2-dimethyl-lS-hydroxymethyl-propyl)-N(l)-hydroxy3R-[3-(4-pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamid;

{2-[4-(4-fluoro-fenoxy)- benzensulfonylamino]-2hydroxykarbamoyl-1,1-dimethyl-ethylsulfanyl}-octová kyselina;

1-[4-[(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonyl) ] -3,3-dimethyl5-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-(4-[4-bromfenoxy]-benzensulfonylamino)-3-methyl-3- (1benzyl-imidazol-2-yl-sulfanyl)-máselná kyselina;

3R-[3-(4'-kyanobifenyl-4-yl)-pyrrol-lyl]- N-( 2,2dimethyl-lS-hydroxymethyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

2-(R)-[4-(4-jodfenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl-3(pyridin-2-yl-sulfanyl)-máselná kyselina;

3R-[3-(4-kyanofenyl)-pyrrol-lyl]- N-( 2,2-dimethyl-lShydroxymethyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

2-(R)-[4-(4-jodo-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl-3(pyridin-yl-sulfonyl)-máselná kyselina, hydroxamid;

2-(R)-[4- (4-nitril-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl3-(pyridin-yl-sulfonyl)-máselná kyselina;

2-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3,3-dimethylpent-4-enová kyselina;

2-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl-3(5-methyl-isoxazol-3-ylmethylsulfanyl)-máselná kyselina;

2-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl-3- (5methyl-isoazol-3-ylmethylsulfanyl)-máselná kyselina;

2-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-N-hydroxy-3methyl-3-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid;

2-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonylamino]- N-hydroxy -3niethyl-3— (5— methyl — isoxazol—3—ylmethylsulfanyl) —butyramid;

2-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl-3(karbomethoxyethylsulfanyl)-máselná kyselina;

1-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl) -piperidin-l-sulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

164

3R-[3-(4-kyanofenyl)-pyrrol-lyl] - N-( 2,2-dimethyl-lSmethylkarbamoyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

2-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl-3(hydroxyethylsulfanyl)-máselná kyselina;

[4-methoxy-benzensulfonylamino]-3-methyl-3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-máselná kyselina;

17-(4,4-dimethyl-2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl) -3R- [1- (4 'kyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-sukcinamová kyselina;

2-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl-3(amidoethylsulfanyl)-máselná kyselina;

[4-methoxy-benzensulfonylamino]-3-methyl-3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-máselná kyselina;

2-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3,3-dimethyl5-fenyl-pent-4-enová kyselina;

5-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonyl]-4,5, 6, 7-tetrahydro3H-imidazol[4,5,-c] pyridin-6-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2-(R)-[4-(4-methylfenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl3-(pyridin-yl-sulfonyl)-máselná kyselina;

3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina;

1-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-piperidin-l-sulfanyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

M-[ 1-(lH-imidazol-2-yl)-3-methyl-butyl] -3-[l-(4'kyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-sukcinamová kyselina;

3R-{3-[(4-kyano-fenyl)-acetyl]-pyrrol-l-yl}- N- ( 2,2dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

1-[4-(4-methoxy-fenylsulfamyl)-piperidin-l-sulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

methylester 3R-[3-(4-kyano-fenyl) - pyrrol-l-yl]- N- ( 2,2dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-sukcinamové kyseliny;

2(R)-[4-(4-methylfenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl-3(pyridin-yl-sulfonyl)-máselná kyselina, hydroxamid;

165

[4 (4-methyl-fenylsulfamyl)-piperidin-l-sulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-(4-methoxy-benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorfolin-3karboxylová kyselina;

4-(4-methoxy-benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorfolin-3karboxylová kyselina, hydroxamid;

[4—(4—chloro-fenoxy)—benzensulfonyl]—2,2—dimethyl— thiomorfolin-3-karboxylová kyselina;

4-[4-(4-chloro-fenoxy)-benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorf olin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2(R)-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfoxyamino]-3-methyl-3(pyridin—yl-sulfuroxid)—máselná kyselina, hydroxamid;

4-(4-methoxy-benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxothiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2,2-dimethyl)-4-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzensulfonyl]thiomorfolin-3-ol;

4-[4-(4-chloro-fenoxy)-benzensulfonyl]-2,2-dimethoxy-loxo-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2-(R)-3-methyl-3-(pyridin-2-yl-sulfanyl)-[4-(4-trifluormethylfenoxy)-benzensulfonylamino]-máselná kyselina;

3(R)-4-(4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid;

2R-3-methyl-3-[(5-methyl-isoxazol-3-yl) methylsulfanyl][4-(pyridin-4-yloxy)- benzensulfonylamino]-máselná kyselina;

2R- N-hydroxy- 3-methyl-3-[(5-methyl-isoxazol-3yl)methylsulfanyl]- [4-(pyridin-4-yloxy)- benzensulfonylamino] -butyramid;

2R-[4-(4-bromfenoxy)- benzensulfonylamino]-3-hydroxy-3methyl-máselná kyselina;

3(S)-2,2-dimethyl-4-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-benzensulfonyl] -thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2R- N-hydroxy- 3-methyl-3-[(5-methyl-isoxazol-3yl)methylsulfanyl]- [4-(pyridin-4-ylsulfanyl)- benzensulfonylamino] -butyramid;

166

3,3-dimethyl-2R-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-piperidin-1sulfonylamino]-máselná kyselina;

3,3-dimethyl- N-hydroxy- 2R-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)piperidin-1-sulfonylamino]-butyramid;

2R-[4-(4-bromfenoxy)- benzensulfonylamino]- N -hydroxy-3methyl-3-[(l-methyl-imidazol-2-yl)methylsulfanyl]-butyramid;

2R-[4-(4-bromfenoxy)- benzensulfonylamino]-3-methyl-3[(l-methyl-imidazol-2-yl)methylsulfanyl]-máselná kyselina;

N -hydroxy-2-[(4-methylbenzensulfonyl) amino]-acetamid;

1-[4-(4-imidazol-l-yl-fenylsulfanyl)-piperidin-1sulfonyl]-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2(R)-[4-(4-chloro-benzoyl)-cyklohexansulfonyl]-piperidin1-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1(R)-[4-(4-chloro-benzoyl)- piperidin -1-sulfonyl]piperidin -2-karboxylová kyselina, amid;

1(R)-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-sulfonyl)-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

1(R)-[4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)- piperidin -1-sulfonyl]piperidin -2-karboxylová kyselina;

1(R)-[4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)- piperidin -1-sulfonyl]piperidin -2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-hydroxy -3,3-dimethyl- 2R-[4-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-1-sulfonylamino]-butyramid;

N-hydroxy -3-methyl-3-(5-methyl-isoxazol-3-yl)methylsulfanyl]-2R- [4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-piperidinsulfonylamino]-butyramid;

4-(4'-chloro-bifenyl-4-yl)-2RS-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) ethyl]-4-oxo-máselná kyselina;

4-(4'-chloro-bifenyl-4-yl)-2R-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) ethyl]-4-oxo-máselná kyselina;

N -hydroxy-2R-[4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)-piperidin -1sulfonylamino]-3,3-dymethyl-butyramid;

2R- [4- (4-chloro-benzoyl) -piperazin-l-sulfonylamino] - Ν’hydroxy -3-methyl-3-methylsulfanyl- butyramid;

167

N -hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanyl-2R-[4-(pyridin4-ylsulfanyl)-piperidin -1-sulfonylamino]-3,3-dymethylbutyramid;

4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonová kyselina;

4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonyl chlorid, hydrochlorid;

(3S)-2,2-dimethyl-3-thiomorfolin karboxylová kyselina;

3(R)- N -hydroxy -4-(4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl)2,2-dimethyl-l,l-dioxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid;

1R-3S-2,2-dimethyl-l-oxo-4-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzensulf onyl]-l-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, amid;

4-[4-(l-hydroxy-pyridin-4-yloxy)-benzensulfonyl]-2,2dimethyl- thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, amid;

Prioritní jsou MMP inhibitory, které se v současné době klinicky zkoumají, například batimastat (2).

Klinicky zkoumané MMP inhibitory obsahují batimastat (2) pro léčbu maligní pleurální efuze a marimastat (1) k léčbě rakoviny pankreatu. Galardin (3) je vhodný pro léčbu vředů rohovky a RO 31-9790 (4) je specifickým MMP-1 inhibitorem.

Příklady provedení vynálezu

Klinicky zkoumané sloučeniny

(3) \ (4)

Praktické využití předkládaného vynálezu se zaměřuje na aterosklerotická onemocnění u savců, efektivní množství inhibitoru matrix metaloproteinázy a ACAT inhibitoru. Sloučeniny inhibující aktivitu enzymů matrix metaloproteinázy se určují běžnými zkumavkovými zkouškami a zkouškami na živém organismu. Některé sloučeniny z výše uvedených tříd se těmito metodami prozkoumaly a vyhodnotily se jako potenciální inhibitory matrix metaoproteinázy. Zkouškami se měří množství, při kterém testovaná sloučenina sníží hydrolýzu thiopeptolidového substrátu způsobenou enzymem matrix metaloproteinázy. Jejich postupy detailně popisuje Ye et al. v Biochemii, 31(45), 1992, str. 11231 - 11235, na kterou se předkládaný vynález odkazuje.

Bez přítomnosti enzymu matrix metaloproteinázy se thiopeptolidový substrát prakticky nerozkládá nebo nehydrolyzuje. Typickým thiopeptolidovým substrátem, které se používá při labotratorních zkouškách, je Ac-Pro-Leu-thioesterLeu-Leu-Gly-0 Et. 100 μΐ testované směsi obsahuje 50 mM 2morfolinoethan-sulfonové kyseliny, monohydrátu (MES, pH«6,0), 10 mM CaC12, 100 μΜ thiopeptolidového substrátu a 1 mM 5,5'dithio-bis(2-nitrobenzoové kyseliny), (DTNB). Pro stanovení hodnot Km a Kcat se koncentrace thiopeptolidového substrátu pohybuje od 10 do 800 100 μΜ. Změna absorbance při 405 nm se měří na Thermo Max mikroplatovém snímači (Molekulární přístroje, Menlo Park, CA) při laboratorní teplotě (22 °C) Výpočet stupně hydrolýzy thiopeptolidového substrátu se vychází z E₄₁₂ = 13 600 m^-1 cm^-1 pro derivát DTNB, 3-karboxy-4mtrothiofenoxid. Zkoušky se provádějí jak s inhibitory matrix metaloproteinázy, tak bez nich, a stupeň hydrolýzy pak odpovídá inhibiční aktivitě testované sloučeniny.

Některé sledované sloučeniny mají schopnost inhibovat různé enzymy matrix metaloproteinázy. Tabulka I (viz dále) uvádí inhibiční aktivity sloučenin z rozdílných chemických

169 skupin. MMP-1 v tabulce představuje intersticiálni kolagenázu, MMP-2 Želatinázu A, MMP-3 stromelysin, MMP-7 matrilysin a MMP9 Želatinázu B. Sloučeniny se testovaly v různých koncentracích, aby bylo možné stanovit hodnotu IC₅₀koncentraci (v pmol) dané sloučeniny, která je nutná k 50% potlačení hydrolytické aktivity příslušného enzymu.

Jak se uvádí výše, podle předkládaného vynálezu se jakýkoliv inhibitor matrix metaloproteinázy může využít k léčbě nebo prevenci aterosklerotických lézí.

ACAT inhibitory používané v tomto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I

OO

IIII

Rj—X—S—N—C—Y—R_2(I

OR nebo jejich farmaceuticky využitelné sole, kde:

X a Y jsou kyslík, síra nebo (CR'R)_n, kde n je celé číslo od 1 do 4 a R'a R^z ' jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkoxyskupina, halogen, hydroxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, libovolně substituovaný fenyl, případně R'a R'' společně tvoří spirocykloalkyl nebo karbonyl;

R je vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem tvořeným 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo benzyl;

Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě (a) fenyl nebo fenoxyskupina, přičemž každá z těchto skupin se může substituovat 1 až 5 substituenty ze skupiny fenyl, alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů (s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

170 alkoxyskupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů (s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

fenoxyskupina, hydroxyskupina, fluor, chlor, brom, nitroskupina, trifluormethyl, -COOH,

-COOalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů (s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

- (CH₂) PNR3R4, kde p je 0 nebo 1 a každý ze substituentů R3 a R4 může být vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (s přímým nebo rozvětveným řetězcem);

(b) 1- nebo 2-naftyl nesubstituovaný nebo substituovaný až 3 substituenty ze skupiny fenyl, alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů (s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

alkoxyskupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů (s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

fenoxyskupina, hydroxys kupina, fluor, chlor, brom, nitroskupina, trifluormethyl,

171

-COOH,

-COOalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů (s přímým nebo rozvětveným řetězcem),

- (CH₂) PNR3R4, kde p, R3 a R4 jsou definovány výše;

(c) arylalkyl;

(d) přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, nasycený nebo s 1 až 3 dvojnými vazbami nebo (e) adamantylová nebo cykloalkylová skupina, kde polovina cyklu obsahuje od 3 do 6 uhlíkových atomů.

Z hlediska předkládaného vynálezu jsou důležité sloučeniny vzorce I, kde

Ri je fenyl nebo fenyl dvakrát substituovaný v polohách 2,6, kde R₂ je fenyl nebo fenyl dvakrát substituovaný v polohách 2,6, kde oba substituenty R_x a R₂ jsou fenyl, kde každý fenyl je dvakrát substituovaný v polohách 2, 6, kde Ri je fenyl dvakrát substituovaný v polohách 2,6 a R₂ je fenyl třikrát substituovaný v polohách 2,4,6, kde R_x je 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl a R₂ je 2,6bis(1-methylethyl)fenyl nebo 2,4,6-tris(1-methylethyl) fenyl kde jeden ze substituentů R_x a R₂ je skupina

R⁵ -(CH₂)_t—C-(CH₂)_w—R7 R⁶ kde t je 0 nebo číslo 1 až 4;

w je O nebo číslo 1 až 4, přičemž součet t a w není větší než 5;

R₅ a Re jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případně když R₅ je vodík, pak R₆ může být jednou ze skupin definovaných jako R₇; a

R₇ je fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty, kterými může být přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenoxyskupina, hydroxyskupina, fluor, chlor, brom, nitroskupina, -COOH, -COOalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 uhlíkových atomů, nebo - (CH₂)_PNR₃R₄, kde p, R₃ a R₄ jsou definovány výše;

Dalšími významnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde

X je kyslík, síra nebo (CR^zR^zz)_n;

Y je kyslík, síra nebo (CR'R)_n za předpokladu, že alespoň jeden z X a Y je (CR'R'')_n, kde n je celé číslo od 1 do 4 a R'a R^z ' jsou nezávisle na sobě vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, libovolně substituovaný fenyl, halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, případně R'a R^z ' společně tvoří karbonyl nebo spirocykloalkyl obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů;

R je vodík;

Ri je fenyl libovolně substituovaný, přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkyl obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů;

R₂ je fenyl libovolně substituovaný, přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkyl obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, fenoxyskupina libovolně substituovaná za předpokladu, že pouze jestliže X je (CR^zR^zz)_n, Ri může být libovolně substituovaná fenoxyskupina a pouze jestliže Y je

173

(CR'R'')_n, R₂ muže být libovolně substituovaná fenoxyskupina s další podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Ri a R₂ je lobovolně substituovaný fenyl nebo fenoxyskupina.

Ještě důležitějšími sloučeninami používanými v tomto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde

X je kyslík;

Y je (CR'R)_n, kde n je celé číslo od 1 do 2;

R je vodík;

Ri je libovolně substituovaný fenyl;

R₂ je libovolně substituovaný fenyl nebo fenoxyskupina, přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo cykloalkyl obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů; a

R'a R' ' jsou nezávisle na sobě vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, libovolně substituovaný fenyl, halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, případně R'a R'' společně tvoří karbonyl nebo spirocykloalkyl. Prioritními sloučeninami vzorce I jsou mimo jiné i následující sloučeniny: (fenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6- bis(1methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,4,6- tris(1methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]acetyl] -2,4,6- tris(1methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[adamantanacetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester sulfamové kyseliny,

174

[[2,4,6-tris (1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6- bis (1methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, sodná sůl, (dekanoyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (dodekanoyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

2,6- bis(1-methylethyl) -N- [[[2,4,6-tris(1methylethyl)fenyl]methyl]sulfonyl] benzenacetamid, 2,6- bis(1-methylethyl)fenyl-N-[[[2,4,6-tris(1methylethyl) fenyl] methyl] sulfonyl] benzenacetamid, sodná sůl, 2,6- bis(1-methylethyl) fenyl[[[2,4,6-tris(1methylethyl)fenyl]methyl]sulfonyl] karbamat,

2,6- bis(1-methylethyl)fenyl[[[2,4,6-tris(1methylethyl)fenyl]methyl]sulfonyl] karbamat, sodná sůl (l-oxo-3,3-difenylpropyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[ 2,6-dichlorfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2,5-dimethoxyfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2,4,6-trimethylfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2-thiofenyl(acetyl)]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[3-thiofenyl(acetyl)]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2-methoxyfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

175

(oxofenylacetyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2-trifluormethylfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (l-oxo-2-fenylpropyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (cyklopentylfenylacetyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (cyklohexylacetyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (difenylacetyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (trifenylacetyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[(1-fenylcyklopentyl)karbonyl]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (l-oxo-2-fenylbutyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (cyklohexylfenylacetyl) - 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (l-oxo-2,2-difenylpropyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[(9H-fluoren-9-yl)karbonyl]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (l-oxo-3-fenylpropyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]-2-propenyl]2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[l-oxo-3-[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]propyl]- 2,6bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[(acetyloxy)[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]- 2,6bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

176 «9 99 ·9Μ *

9*09 9 9 9 9·*··

9 «···9 9 9 • * 9 99 9 9 999 9 9 • 9 9 9 9 9 · 9 · 9 ···· 99 99 99·#·

[hydroxy[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]- 2,6bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, [fluoro[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]- 2,6bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl) - 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, sodná sůl,

[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenoxy]acetyl]- 2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[[2,6-bis(1-methylethyl)fenoxy]acetyl]- 2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, a

[ [2,4,6-tris (1-methylethyl) fenyl ] acetyl ] - 2,6- jbís(fenyl) fenylester sulfamové kyseliny.

Mezi další ACAT inhibitory, které jsou využitelné v předkládaném vynálezu, patří:

4-hexadecylamino-benzoová kyselina, sodná sůl;

3,5-dimethyl-l-[5-(1,4,5-trifenyl-2H-imidazol-2ylsulfanyl)-pentyl]-IH-pyrazol, sodná sůl;

8-(1,4,5-trifenyl-2H-imidazol-2-yloxy)-oktanová kyselina;

9-bromo-6,11-dihydro-dibenzo[b, e] oxepin-ll-karboxylová kyselina, (2,6-diisopropyl-fenyl) amid;

5-((3,5-bis(terc-butyl)-4-hydroxy-fenylamino)-{[4-(2,2dimethyl-propyl) benzyl]-hexyl-amino}-methylen)-2,2-dimethy1[1,3]dioxan-4,6-dion;

3-(2,4-difluor-fenyl)-1-[4-(2,2-dimethyl-propyl)benzyl]1-heptyl-močovina;

1-heptyl-l-[4-(3-methyl-butyl)benzyl]-3-(2,4,6trifluorfenyl-močovina;

3-(2,4-difluor-fenyl)-1-[5-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2ylsulfanyl)pentyl]-1-heptyl-močovina;

l-butyl-3-{2-[3-(5-ethyl-4-fenyl-imidazol-l-yl)-propoxy]6-methyl-fenyl}-močovina;

1- (2-{2-[4-(2,2-dimethyl-propyl)-fenyl]-ethyl}-4,6difluor-fenyl)-3-heptyl-močovina;

oktadeka-9,12-dienová kyselina, (1-fenylethyl) amid;

«· ·· *· *· · • · ♦ W · · · * ···· • * · ♦ · ·· ··*

177 :

·· ···· ·· ·· ·· ·»· ethylester 3-(lH-indol-3-yl)-2-oktadek-9enoylaminopropionové kyseliny;

3-(dimethyl-nonyl-silanyl)-N-(l-fenyl-2-p-tolyl-ethyl)propionamid;

(6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)-pyridin-3-yl) amid (R) 2-hexyldekanové kyseliny;

N- [2-(3,5-bis(terc-butyl)-4-hydroxy-fenyl)ethyl]-4fluorbenzensulfonamid;

2-(2-ethoxy-ethylsulfanyl)-4,5-difenyl-lH-imidazol;

4-kyano- N- [2-(4-kyanofenyl)-3-methyl-5,5bis(trifluormethyl)-4,5-dihydro-3H-imidazol-4-yl]- N-methylbenzamid;

ethylester 1—{3—[3—(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-2fenethyl-2H-chromen-6-yloxy]-propyl}-cyklopentankarboxylové kyseliny;

1-[4-(2-chlorfenyl)-2-ethyl-thieno[2,3-b]pyridin-5-yl]-3(2,4-difluorfenyl)-močovina;

1-(2-cyklohexyl-[1,3]dithiolan-2-ylmethyl)-3-(2,6diisopropyl-fenyl)-močovina;

1-cykloheptyl-l-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5ylmethyl)-3-(2,4,6-trimethyl-fenyl)-močovina;

1-{2-[4-(1,2-dimethoxy-ethoxy)fenyl]-ethyl}-3-(2,4dimethoxy-fenyl)-1-heptyl-močovina;

2- (4 — {2—[3-(2,4-dimethoxy-fenyl)-1-heptyl-ureido]-ethyl}fenoxy)-2-methyl-propionová kyselina;

3-(2,4-difluorfenyl)-1-oktyl-l-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]-oxepin-5-yl)-močovina;

N- (2,6-diisopropyl-fenyl)-2-oktadecylsulfanyl-acetamid;

2-bromo-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-karboxylová kyselina, (2,β-diisopropyl-fenyl) amid;

(±)N-(1,2-difenyl-ethyl)-3-(2-heptyloxy-fenyl)propionamid;

2,2-dimethyl-dodekanová kyselina, (7-methoxy-4-oxochroman-8-yl) amid;

* · 4« ·· tu ·* « · »·4 · · · · ·«·· • · · » · * ♦ « · « ^{1 78} * *..· .:.

(Z)1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)oktadek-9-en-l on;

(Z)2,2,5,5-tetramethyl-[1,3]dioxan-4-karboxylová kyselina-[2-(2-oktadek-9-enoylamino-ethylkarbamoyl)ethyl]amid;

1-benzyl-l-(5-methyl-3-fenyl-benzofuran-2-ylmethyl)-3(2,4,6-trifluorfenyl)-močovina;

5-chloro-3-o-tolyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, (2,6- diisopropyl-fenyl) amid;

2-(2,4a-dimethyl-4a,5-dihydronaftalen-l-ylsulfanyl)- N{2-[(6,6-dimethyl-hepta-2,4-diynyl)-pentyl-amino]-ethyl}acetamid;

(Z)oktadek-9-enová kyselina, [1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-1-fenyl-ethyl] amid;

N- (4-dihexylamino-6-merkapto-2-methyl-pyrimidin-5-yl)-4(fenyl-propyl-amino)-butyramid;

(Z)1-(6,7-dimethoxy-3-fenyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2yl)-oktadek-9-en-l on;

(trans)1,4-bis(4-methoxy-fenyl)-3-(3-fenyl-propyl)azetidin-2-on;

l-butyl-3-{2-dimethylamino-6-[3-(4-fenyl-imidazol-l-yl)propoxy]-fenyl}-močovina;

1-{2-dimethylamino-6-[3-(4-fenyl-imidazol-l-yl)-propoxy]fenyl}-3-pentyl-močovina;

1-{2-dimethylamino-6-[3-(5-methyl-imidazol-l-yl)propoxy]-fenyl}-3-pentyl-močovina;

1-(2-{2-[4-(2,2-dimethyl-propyl)fenyl]-ethyl}-4,6difluorfenyl)-3-heptyl-močovina;

(4S-trans) 6-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)4-hydroxy-4-methyl-tetrahydropyran-2-on;

2-(3-[1,3]dioxan-2-yl-propylsulfanyl)-4,5-difenyl-lHimidazol;

3,3,5-trimethyl-cyklohexylester hydroxy-fenyloctové kyseliny;

1- (ll-hydroxy-4-methoxy-9-methyl-5-oxo-5H, 7H-6,12-dioxadibenzo-[a,d] cyklookten-3-yl)-3-methyl-butylester octové kyseliny;

10-hydroxy-2,4a,6a,6b,9,10,12a-heptamethyl-4-oktadekanoyloxy-1,2,3,4,4a, 5, 6, 6a, 6b, 7,8,8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14beikosahydro-picen-2-karboxylové kyselina;

2-(3-(2,2-dimethyl-propyl)-3-nonyl-ureido]cyklohexylester 3-((2,2,5,5-tetramethyl-[1,3]dioxan-4karbonyl)amino]-propionové kyseliny;

1-(2,6-diisopropyl-fehyl)-3-(2-p-tolyl-heptyl)-močovina;

1-[4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethyl-chinolin-3-yl]-3-(2,4difluorfenyl)-močovina;

1-[4-(2-chlorfenyl)-1,6,7-trimethyl-2-oxo-l, 2dihydrochinolin-3-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)-močovina;

1-[4-(2-chlorfenyl)-6,7-dimethyl-2-oxo-2H-chromen-3-yl]3-(2,4-difluorfenyl)-močovina;

(S)1-[6- bromo-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-7-yl]-3-(2-hydroxy-lhydroxymethyl-l-methyl-ethyl)-močovina;

3-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-ylsufanylmethyl)-1-methylpiperidin;

2-(5,5-dimethyl-[1,3]dioxan-2-yl)-4,5-difenyl-lHimidazol;

ethylester 2,2-dimethyl-5-[3-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)2-propyl-chroman-6-yloxy] pentanové kyseliny;

N-(4-hexadecylamino-benzoyl)-4-methyl-benzensulfonamid;

2-(4-chlorfenyl)-6-cyklohexyl-4-(2-oxo-2-fenyl-ethyl)-

6,7-dihydro-4H-l,4,6,8a-tetraaza-s-indacen-5,8-dion;

diethylester [2-(3-terc-butyl-4-hydroxy-neftalen-l-yl)-1(diethoxy-fosforyl)-vinyl] fosfonové kyseliny;

5-(1-(acetyloxy)-3-methylbutyl]-2'-(hydroxymethyl)-4methoxy-4'-methylspiro-[benzofuran-2-(3H), l'-cyklohexa 2',4'-dien]-3,6'-dion;

180

5-[1-(acetyloxy)-3-methylbutyl]-4-methoxy-4'-methyl-3, 6dioxospiro-[benzofuran-2-(3H), 1'-cyklohexa -2', 4'-dien]-2'karboxaldehyd;

(3α,4α,22α,24α)-3-hydroxy-22-[(1-oxooktadecyl) oxy]-24norolean-12-en-29-ová kyselina;

1-(5-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-sulfinyl)-pentyl]-3,5dimethyl-lH-pyrazol; a

A-butyl-3-[[(4-decyloxyfenyl)karbonyl] amino]-4(methylthio)-benzamid;

Bay 02752

181

YM-17E

RP73163

Mezi uvedené sloučeniny, jak ACAT, tak MMP inhibitory patří i všechny existující stereoízomery těchto sloučenin.

METODY

Antiaterosklerotický potenciál ACAT a MMP inhibitorů se vyhodnocuje přímo z modelové regrese aterosklerotické léze. Samečci novozélandských bílých králíků (Kuiperovy farmy, Gary, Indiana) vážící 1,2 až 1,5 kg se krmí obilnou drtí (Purina 5321) doplněnou 0,5 % cholesterolu (C) , 3 % podzemnicového oleje (PNG) 3 % kokosového oleje (CNO) po dobu 9 týdnů a následně dietou obsahující O % C, 3 % PNG a 3 % CNO (tuková dieta) po dobu 6 týdnů. Tato dieta předchází 8 týdenní aplikaci ACAT inhibitoru, například [[2,4,6-tris(1182 methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl) fenylesteru amidosirové kyseliny a inhibitoru HMG-CoA reduktázy, například simvastatinu, přičemž oba inhibitory se podávají zvlášť nebo společně. Dietní režim se skládá v prvním týdnu z 30 g, po další dva týdny ze 40 g, další dva týdny z 50 g, 4 týdny ze 60 g, dalších 6 týdnů ze 70 g a posledních 8 týdnů z 80 g krmení. Po prvním týdnu od zahájení diety se vyvolá chronické endoteliální poškození břišní aorty a stehenní arterie tak, že se do průchodu pravé stehenní arterie chirurgicky vloží 18 cm nylonové vlákno o průměru 200 pm. Po počáteční 15ti týdenní fázi vyvolávající lézi, kdy dochází k ustálení hypercholesterolemického i plazmového cholesterolu, se zvířata rozdělí na základě množství celkového cholesterolu v plazmě 24 hodin po krmení do početně stejných skupin. Skupina zvířat s nulovou odolností (n = 16) umírá před aplikací léku, zatímco druhá, progresivní skupina (n = 16) přežívá na tukové dietě po zbývajících 8 týdnů pokusu. Dalším skupinám zvířat se podávají buď ACAT a MMP inhibitory, nebo kombinace obou látek.

Dalšími ACAT inhibitory využitelnými v tomto vynálezu jsou sloučeniny vzorce 1, n ^N“^N θ I—N - C—(CH₂)n— ^H r/ r₃ kde n je 0,1 nebo 2;

kde Ri je ze skupiny (a) fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třema substituenty ze skupiny:

přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

183 přímý nebo rozvětvený řetězec alkylthioskupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxys kupina, fenyl, fluor, chlor, brom, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, -COOH,

-COOalkyl- přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující až 4 uhlíkové atomy,

- (CH₂)_mNR₅R₆, kde m je nula nebo jedna, a každý ze substituentů R₅ a R₆ je vodík nebo přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

(b)

1- nebo2-naftyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny:

přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxyskupina, fluor, chlor, brom, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl,

-COOH,

-COOalkyl- přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

- (CH₂)_mNR₅R₆, kde m, R₅ a Rs jsou definovány výše;

184 skupina

kde R₇ je přímý nebo rozvětvený nižší alkyl obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;

(d) skupina

kde R₈ a R₉ jsou přímé nebo rozvětvené nižší alkyly obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenyl a R_x0 je přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 18 uhlíkových atomů, nasycený nebo nenasycený, obsahující jednu nebo dvě nekumulované dvojné vazby; fenyl; fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty, kterými může být přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxyskupina, fluor, chlor, brom, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, -COOH,

COOalkyl- přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, - (CH₂)_mNR₅R6, kde m, R₅ a R₆ jsou definovány výše; nebo heterocyklická skupina, kterou může být 2-,3-, nebo 4-pyridyl, 2-,4-, nebo 5-pyrimidinyl, 2nebo 3- pyrazinyl, 2-,3-,4-,5-,6-,7- nebo 8-chinolinyl, nebo 3- nebo 4-pyridazinyl a jejich N-oxidy;

(e) skupina

185

(f) skupina

(g) přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 18 uhlíkových atomů, nasycený nebo nenasycený, obsahující jednu nebo dvě nekumulované dvojné vazby;

(h) cykloalkyl obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů;

(i) heteroaromatická skupina, kterou může být 2-,3- nebo

4- pyridyl nesubstituovaný nebo substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, a také N-oxidy těchto sloučenin;

(j) skupina

Z kde ----- představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu; Y a Z jsou nezávisle na sobě vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4

186 uhlíkové atomy, alkoxyskupina tvořená 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo halogen;

X je kyslík nebo dva atomy vodíku;

Rii je vodík nebo přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a n'je nula nebo jedna; nebo (k) je ze skupiny

kde Ri2, Ri3, Rh a R_i5 jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupina tvořená 1 až 3 uhlíkovými atomy a alkylthioskupina tvořená 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylthioskupina obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, fenylalkylthioskupina, kde alkyl tvoří 1 až 4 uhlíkové atomy, substituovaná fenylthioskupina, heteroarylthioskupina nebo heteroaryloxyskupina; a B, D, E a G jsou dusík nebo uhlík, kde jede nebo více substituentů B, D a E představuje dusík; za předpokladu, že G=dusík, skupina se váže k dusíkovému atomu ve vzorci 1 na 4- nebo 5poloze pyrimidinového kruhu (a a b);

187 kde R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné substituenty ze skupiny:

(a) vodík, halogen, nebo jeden ze substituentů R₂ a R₃ je hydroxyskupina;

(b) přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, nebo cykloalkyl obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku;

(c) fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl tvoří 1 až 4 uhlíkové atomy, a fenylový kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty, kterými může být přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímý nebo rozvětvený řetězec alkylthioskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupina, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, kyanoskupina, nitroskupina,fenyl nebo - (CH₂) _mNR₅R₆, kde m, R₅ a R₆ jsou definovány výše;

(d) přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; nebo (e) R₂ a R₃ se váží přes uhlík za vzniku alkylidenu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyliden nebo spiroalkyl obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů; nebo (f) jestliže R₂ je vodík, fluor, alkyl Ci-Ci₂, R₃ je heteroaryl ze skupiny 5- nebo 6-členných monocyklických nebo spojených bicyklických heterocyklů obsahujících alespoň 1 až 4 heteroatomy v alespoň jednom kruhu, přičemž heteroatomy mohou být dusík, kyslík nebo síra, případně jejich kombinace. Heterocykly mohou být nesubstituované nebo substituované alkylovým řetězcem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy. Do této skupiny patří také N-oxidy uvedených sloučenin.

188 • ft ft ft ft · <

• · ft* ft ft ft ft ft ft ft ft ft· ·· ·» Í (g) 1- nebo2-naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny:

přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem tvořeným 1 až 3 uhlíkovými atomy, kde R₄ je přímý nebo rozvětvený uhlovodík obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, nasycený nebo nenasycený s jednou nebo dvěma nekonjugovanými dvojnými vazbami, nebo nasycená alkylthioskupina obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů;patří sem také farmaceuticky využitelné sole a jednotlivé enantiomery uvedených sloučenin.

Z hlediska využití v předkládaném vynálezu jsou zvlášť vhodné následující sloučeniny:

N- [2,β-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-2Htetrazol-5-acetamid;

2-dodecyl- N-(2,4,β-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol5-acetamid;

N- (2,4-difluorfenyl)-2-dodecyl- 2H-tetrazol-5acetamid;

2-tetradecyl- N-(2,4,β-trimethoxyfenyl)-2Htetrazol-5-acetamid;

N- (4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2-dodecyl- 2Htetrazol-5-acetamid;

IV- (4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl) -2-dodecyl- 1Htetrazol-5-acetamid;

2-dodecyl- N-(3-methyl-2-pyridinyl)- 2Htetrazol-5-acetamid;

2-dodecyl- N-(1,3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)2H-tetrazol-5-acetamid;

1-dodecyl- N-(1, 3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)lH-tetrazol-5-acetamid;

·♦ »« * · ♦* ·· : :· : : *·.,· · · ¹⁸⁹ í í : : : : : i ·· ···* «« .« (±) 2-dodecyl-a-fenyl- N-(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

(±) 2-dodecyl- N, α-difenyl- 2H-tetrazol-5acetamid;

(±)-N- [2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecylα-fenyl- 2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-N- (2,4-difluorfenyl)-2-dodecyl-a-fenyl- 2Htetrazol-5-acetamid;

(±)-2-oktyl- α-fenyl- N-(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-2-hexadecyl- α-fenyl- N-(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-N- (4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2-dodecyl-afenyl- 2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-N- (5,7-dimethyl-l,8-naftyridin-2-yl)-2dodecyl-a-fenyl- 2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-2-dodecyl- a-fenyl-N -(1,3,5-trimethyl-lHpyrazol-4-yl)- 2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-N-cyklopropyl-2-dodecyl-a-fenyl- 2H-tetrazol5-acetamid;

(±)-2-dodecyl- a-fenyl-N -2-pyridinyl-2Htetrazol-5-acetamid;

(±)-2-dodecyl-N -(3-methyl-2-pyridinyl)- a-fenyl

2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-2-dodecyl-N -(3-methyl-2-pyridinyl)- a-fenyl

2H-tetrazol-5-acetamid, N-oxid;

(±)-N- (1,1-dimethylethyl)-2-dodecyl-a-fenyl- 2Htetrazol-5-acetamid;

(+)-2-dodecyl- a-(2-pyridyl)-N -(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-N- [2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-a2-pyridinyl- 2H-tetrazol-5-acetamid;

190

2-dodecyl-a,α-dimethyl-N-(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

2-dodecyl-a,a'-(2-propenyl)-N-(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

1-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-N-(2,4,6trimethoxyfenyl)-cyklopentan-karboxamid;

2-tridecyl-a,a-dimethyl-N-(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

2-dodecyl- N- (2,4,6-trimethoxyfenyl)-2Htetrazol-5-propanamid;

N-(2,6-bis(1-methylethyl)fenyl)-2-dodecyl- 2Htetrazol-5- propanamid;

N- (2,4-difluorfenyl)-2-dodecyl- 2H-tetrazol-5propanamid;

1-dodecyl-N- (2,4,6-trimethoxyfenyl)-lH-tetrazol5-propanamid;

(±)-n-(2,4-difluorfenyl)-1-dodecyl-a-fenyl- 1Htetrazol-5-acetamid;

(±)-N- [2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-1-dodecyl-afenyl- lH-tetrazol-5-acetamid;

(±)-2-dodecyl- a-methyl-a-fenyl-N -(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-2-dodecyl- a-(4-fluorfenyl)-N -(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-2-dodecyl- α-2-naftalenyl-N -(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-a-([1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-dodecyl- N -(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

(+)-2-dodecyl- a-methyl-N —(2,4,6— trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-2-dodecyl- a-fenylmethyl-N -(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-2-dodecyl- a-cyklohexyl-N —(2,4,6— trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

191 ( ) 2 dodecyl- α-fenyl-N -(2,4,6-trimethoxyfenyl) 2H-tetrazol-5-acetamid, [a]_D = -58° (1% v CH₃OH);

( + )-2-dodecyl- a-fenyl-N -(2,4,6-trimethoxyfenyl) 2H-tetrazol-5-acetamid, [a]_D = +55,1° (1% v CH₃OH) ;

(±)-N- [2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-afluoro- ex-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid;

(±)-2-dodecyl- α-fluoro- a-fenyl-N -(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;

N- [2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-5-decyl-2Htetrazol-2-acetamid;

N- [2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-5-decyl-2Htetrazol-2-acetamid;

N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-5-dodecyl-2H-tetrazol2-acetamid;

(+)-N- [2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-5-dodecyl-afenyl-2H-tetrazol-2-acetamid;

( + ) -N- [2, 6-bis (1-methylethyl) fenyl] -5-dodecyl-c(pentyl-2H-tetrazol-2-acetamid;

(±)-N- [2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-5(dodecylthio)-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetamid;

(±)-5-decyl- α-fenyl-N -(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2Htetrazol-2-acetamid;

5-dodecyl-N -(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2acetamid;

(±)-5-dodecyl- α-fenyl-N -(2,4,6-trimethoxyfenyl)2H-tetrazol-2-acetamid;

(±)-5-dodecyl- α-pentyl-N -(2,4,6-trimethoxyfenyl)2H-tetrazol-2-acetamid;

( + )-N- (2,4-difluorfenyl)-5-dodecyl-a-fenyl- 2Htetrazol-2-acetamid;

5-dodecyl-o(, a-dimethyl-N- (2,4,6-trimethoxyfenyl) -2Htetrazol-2-acetamid;

(±)-5-(dodecylthio)- a-fenyl-N -(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamid; nebo

192 (±)-5-(dodecylsulfinyl)- α-fenyl-N -(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamid.

Sloučeniny využívané v tomto vynálezu se připravují v mnoha rozmanitých formách vhodných pro orální a parenterální aplikaci při léčbě a prevenci ateroskleróz. Sloučeniny se podávají ve formě intravenózních, intramuskulárních, intrakutáních (kožních), subkutáních (podkožních), intraduodenálních (do dvanáctníku) a intraperitoneálních (pobřišnicových) injekcí.Sloučeniny se mohou aplikovat také ve formě inhalací, například nosních. Navíc se mohou aplikovat i transdermálně. Je zřejmé, že uvedené formy podávaných léků obsahují účinnou složku ve formě volné báze, kyseliny, nebo odpovídající farmaceuticky využitelné sole. Účinná složka obvykle představuje od 5 do 95 % hmotnostních preparátu.

K přípravě farmaceutických preparátů ze sloučenin uvedených v tomto vynalezu se používají pevné nebo kapalné, farmaceuticky vhodné nosiče. Pevná forma zahrnuje prášky, tablety, pilulky, kapsle, tobolky, čípky a rozložitelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, a mohou to být rozpouštědla, ochucovadla, ředidla, maziva, suspenze, pojivá, konzervovadla, látky rozkládající tablety nebo potahový materiál.

U prášků je nosičem jemnozrnná pevná látka, která se smísí s jemnozrnnou účinnou složkou.

V případě tablet se účinná složka smísí s nosičem, který má takovou soudržnost, aby zachovával požadovaný tvar a velikost.

Prášky a tablety obvykle obsahují od 5 nebolO až do okolo 70 % účinné složky. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearat hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, kozinec, methylcelulosa, nízkotuhnoucí vosky, kakaové máslo a jiné. Výrazem „příprava se myslí spojení účinné složky s potahovým materiálem jako

193 nisičem za vzniku kapsli, v nichž je účinná složka čistá nebo ve spojení s jinými nosiči obalena nosičem, který je s ní těsně spojen. Obdobně se připravují tobolky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, tobolky a pastilky se mohou použít jako pevná forma dávky léku vhodná k orální aplikaci.

Při přípravě čípků se nejprve nízkotuhnoucí vosk, jako směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a pak se do taveniny vmíchá homogenně účinná složka. Homogenní tavenina se pak rozdělí na dávky požadovaného tvaru a velikosti a nechá se v chladu ztuhnout.

Příprava kapalných preparátů zahrnuje roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo vodou ředěné roztoky propylenglykolu. Základ injekčních roztoků tvoří zředěný roztok polyethylenglykolu.

Vodné roztoky vhodné pro orální aplikaci se připravují rozpuštěním účinné složky ve vodě a následným přidáním vhodného barviva, ochucovadla a podle potřeby také stabilizátorčních a zahušťovacích látek.

Vodné suspenze vhodné pro orální aplikaci se mohou připravit rozptýlením jemných částic účinné složky ve vodě obsahující viskózní materiál, jako například přírodní nebo syntetické pryskyřice, kaučuky, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a jiné snadno suspendovatelné látky.

Připravují se také pevné preparáty, které se krátce před aplikací převedou do kapalné formy vhodné pro orální podávání. Tato skupina zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Odpovídající preparáty mohou obsahovat kromě účinné složky také barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, přírodní a umělá sladidla, dispergovadla, zahušťovadla, rozpouštědla a jiné.

Farmaceutické preparáty se připravují zpravidla ve formě jednotlivých dávek. To znamená, že se preparát rozdělí do jednotlivých dávek obsahujících příslušné množství účinné látky. Připravují se určitá balení preparátu, kdy každé

194 baleni obsahuje oddělená množství léku ve formě tablet, kapslí, prášku v tubičkách nebo ampulích. Jednotlivá dávka může mít podobu jedné kapsle, tablety, tobolky nebo pastilky, případně je v jednom balení větší množsví těchto preparátů.

Množství účinné látky v preparátu se pohybuje od 1 do 1 000 mg, obvykle však dosahuje hodnoty 10 až 100 mg podle způsobu aplikace a síly účinné látky. Lék může obsahovat podle potřeby i další léčivé složky.

Sloučeniny používané ve farmaceutických metodách tohoto vynálezu se podávají v takových dávkách, aby se účinně snížila hydrolytická aktivita jednoho nebo více enzymů matrix metaloproteinázy. Účinné množství těchto sloučenin je takové množství, které zajistí prevenci nebo léčbu CHF a ventrikulární dilatace. Látky se mohou užívat při stejném dávkovaní také profylakticky. Počáteční dávka okolo 1 až 100 mg na kilogram váhy denně je účinná pro prevenci a léčbu srdečních selhání, přičemž nejlepší je rozmezí 5 až 75 mg. Dávkování se však může upravit podle individuálních požadavků pacienta, náročnosti onemocnění a použitých účinných látek. Sampzřejmě se počítá se stanovením vhodné dávky pro každý jednotlivý případ. Léčba se obecně zahajuje nižšími dávkami, které obsahují méně účinné složky, než odpovídá optimální hodnotě. Pak se postupně a pomalu dávky zvyšují až se dosáhne optimálního účinku. Bývá s výhodou rozdělit denní dávku a podávat podle potřeby několikrát denně. Běžná dávka představuje 0,1 až 500 mg/kg, ideální množství je od 25 do 250 mg/kg.

Následující příklady ilustrují typické preparáty používané v tomto vynálezu.

195

Tablety

Složka	Množství (mg)
2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methyl-	25
máselná kyselina
ACAT složka
laktóza	50
kukuřičný škrob (do směsi)	10
kukuřičný škrob (pasta)	10
stearat hořečnatý (1%)	5
celkem	100

Bifenylsulfonamid, laktóza a kukuřičný škrob (k míšeni) se smíchají v homogenní směs. Kukuřičný škrob (k přípravě pasty) se nechá suspendovat ve 200 ml vody a pak se zahřívá za stálého míchání, dokud nevznikne pasta. Pasta se používá ke granulaci práškovité směsi. Vlhké granule se protlačují přes ruční síto č. 8 a suší se při 80 °C. Suché granule se pak potírají 1% stearatem hořečnatým a lisují se do tablet. K léčbě aterosklerózy a artritidy u člověka se podávají 1 až 4 tablety denně.

Orální roztok

Složka	Množství
(R)-2-(4'-kyanobifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionová kyselina, sodná sůl ACAT složka	400 mg
roztok Sorbitolu (70% N.F.) benzoat sodný sacharin	40 ml 20 mg 5 mg
červené barvivo	10 mg
příchuť Cherry destilovaná voda	20 mg 100 ml

196

Roztok sorbitolu se přidá do 40 ml destilované vody a ve vzniklém roztoku se rozpustí bifenylsulfonamid. Pak se přidají další rozpustné složky - sacharin, benzoat sodný, ochucovadlo a barvivo. Po jejich rozpuštění se roztok doplní destilovanou vodou na objem 100 ml. 1 ml sirupu obsahuje 4 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Parenterální roztok

V injekčním roztoku 700 ml propylenglykolu a 200 ml vody suspenduje 20 g (S)-2-(4'-aminobifenyl-4-sulfonylamino)3-(3-ethoxyfenyl)propionové kyseliny. Po vzniku suspenze se upraví pH ne hodnotu 6,5 přídavkem la hydroxidu sodného a objem suspenze se doplní na 1000 ml vodou pro injekce. Preparát se sterilizuje a dávkuje se do 5 ml ampulí, přičemž každá ampule obsahuje 2 ml preparátu. Nakonec se ampule uzavřou v dusíkové atmosféře.

Claims (4)

1(R)-[4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)- piperidin -1sulfonyl]- piperidin -2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-hydroxy -3,3-dimethyl- 2R-[4-(morfolin-4karbonyl)-piperidin-l-sulfonylamino]-butyramid;

251 : : .·· ·: h ': ·: :

·· ···· ·» ·« 4« »

N-hydroxy -3-methyl-3-(5-methyl-isoxazol~3yl)methyl- sulfanyl]-2R- [4-(pyridin-4-ylsulfanyl)piperidin-sulfonylamino]-butyramid;

4-(4'-chloro-bifenyl-4-yl)-2RS-[2-(1,3-dioxo-l,3dihydro-isoindol-2-yl) ethyl]-4-oxo-máselná kyselina;

4-(4'-chloro-bifenyl-4-yl)-2R-[2-(1,3-dioxo-l,3dihydro-isoindol-2-yl) ethyl]-4-oxo-máselná kyselina;

N -hydroxy-2R-[4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)-piperidin -1-sulfonylamino]-3,3-dymethyl-butyramid;

2R-[4-(4-chloro-benzoyl)-piperazin-l-sulfonylamino]N-hydroxy -3-methyl-3-methylsulfanyl- butyramid;

N -hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanyl-2R-[4(pyridin-4-ylsulfanyl)-piperidin -1-sulfonylamino]-3,3dymethyl-butyramid;

4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonová kyselina;

4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonyl chlorid, hydrochlorid;

(3S)-2,2-dimethyl-3-thiomorfolin karboxylová kyselina;

1(R)-[4-(4-imidazol-l-yl-fenoxy)- piperidin -1sulfonyl]- piperidin -2-karboxylová kyselina;

1(R)-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-sulfonyl)piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1(R)-[4-(4-chloro-benzoyl)- piperidin -1-sulfonyl]piperidin -2-karboxylová kyselina, amid;

1-[4-(4-imidazol-l-yl-fenylsulfanyl)-piperidin-1sulfonyl]-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(4-methyl-fenylsulfamyl)-piperidin-l-sulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-(4-methoxy-benzensulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylová kyselina;

4-(4-methoxy-benzensulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

4 [4 (4-chloro-fenoxy)-benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylová kyselina;

4-[4-(4-chloro-fenoxy)-benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(4-methoxy-fenylsulfamyl)-piperidin-1sulfonyl]-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

methylester 3R-[3-(4-kyano-fenyl)- pyrrol-l-yl]- N( 2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-sukcinamové kyseliny;

1-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-piperidin-l-sulfanyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-[ 1-(lH-imidazol-2-yl)-3-methyl-butyl] -3-[l(4 -kyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-sukcinamová kyselina;

3R-{3-[(4-kyano-fenyl)-acetyl]-pyrrol-l-yl}- N(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

1-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-piperidin-l-sulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

3R-[3-(4-kyanofenyl)-pyrrol-lyl]- N- ( 2,2-dimethylIS-methylkarbamoyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

1-[4-[(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonyl) ] -3,3dimethyl-5-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-(4-[4-bromfenoxy]-benzensulfonylamino)-3-methyl-3(l-benzyl-imidazol-2-yl-sulfanyl)-máselná kyselina;

247 • · ·· e

3R-[3-(4'-kyanobifenyl-4-yl)-pyrrol-lyl]- N-( 2,2dimethyl-lS-hydroxymethyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

1-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-piperidin-l-sulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)-piperidin -1-sulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonyl]-4-(1-methyl-lHimidazol-4-sulfonyl)-piperazin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3R-[1(4'-kyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-sukcinamová kyselina;

1-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonyl]-3,3-dimethyl5-oxo-piperazin-2-karboxylová kyselina;

N-(4-[4-fluorfenoxy]-benzensulfonylamino)-3-methyl3-(l-benzyl-imidazol-2-yl-sulfanyl)-máselná kyselina;

1-(4-fenylsulfanyl-piperidin-l-sulfonyl)-piperidin2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(4-fenoxy-piperidin-l-sulfonyl)-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N- (4-fenoxy-benzensulfonyl)-D-terc-leucin;

N- (4-fenoxy-benzensulfonyl)-D-terc-leucin, Nhydroxamid;

N- (8-oxo-4-oxa-l,7-tricyklo[ 9.6.1.0 12,17]oktadeka11(18),12(17),13,15-tetraen-9-yl)-3-[ 4-(4-pyridyl)-3fenyl-pyrrol-l-yl)-sukcinamová kyselina;

1- ( (2-pyridyl)-4-piperazin-l-sulfonyl)-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(4-benzyl-piperazin-l-sulfonyl)-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-fenethylkarbamoyl-pyrrolidin-2-(R)-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3R-[3- (4propyl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

1-(pyrrolidin-l-karbonyl)-pyrrolidin-2(R)karboxylová kyselina, hydroxamid;

l-fenethylkarbamoyl-pyrrolidin-2(R)-karboxylová kyselina;

R-4-[4-(bromfenoxy)-benzensulfonyl]-2,2-dimethyl-loxothiomorfolin-3- karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-(ethoxykarbonyl)-methyl-1-(4-(4-chlorfenyl)benzensulfonyl)-N-hydroxy -2R-piperazinkarboxamid, hydrochlorid;

N- (2R-hydroxy-indan-lR-yl)-3R-[3-(4-pyridin-4-ylfenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

N-(4,4-dimethyl-2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)-3R-[3(4-pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

N- (2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3R-[3-(4pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

1-(pyrrolidin-l-karbonyl)-pyrrolidin-2(R)karboxylová kyselina;

1-[4-(4-fluorfenylsulfanyl)-benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-[4-(bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-2,2-dimethyl-loxothiomorfolin-3- karboxylová kyselina, hydroxamid;

241

N-(2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3R- (3fenyl-pyrrol-l-yl)- sukcinamová kyselina;

3R-(3-bifenyl-4-yl)-N-(2-hydroxy-lS-hydroxymethyl-2methyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

1-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-sulfonyl]-piperidin2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(difenylfosfinová)-pyrolidin-2-(R)-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N,N-{(difenylfosfinová)-(octan sodný) }-hydrazid;

N- (l-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-3-(1-bifenyl-4-yl-lHpyrrol-3-yl)-sukcinamová kyselina;

trans-2-fenethylsulfonyl-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(4-fluorfenyl)-benzensulfonyl]-W-hydroxy -2Rpiperazinkarboxamid, hydrochlorid;

1-((4- (4-chlorfenyl)-piperazin)-1-sulfonyl)piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

cis-2-fenethy1sulfany1-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

N-(2-hydroxy-lS-fenyl-ethyl)-3R-[3-(4-pyridin-4-ylfenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

1-[4 - (4-fluorfenyl)-benzensulfonyl]-4-(tercbutoxykarboxyl)-2R-piperazin-2- karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-(4-nitril-fenoxy)-benzensulfonyl]-4-(tercbutylkarbamoyl) -piperazin-2- karboxylová kyselina, Ν'hydroxamid,

2S-[3-(bifenyl-4-yl)-pyrrol-lR-yl-(IS-hydroxymethyl2,2-dimethyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pent 4-enová kyselina;

6-OXO-3-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-hexahydropyrimidin-4-karboxylová kyselina, hydroxamat;

4-(t-butoxykarbonyl)-1-(4-(pyridin-2yl)oxybenzensulfonyl)- N-hydroxy-piperazin-2-karboxamid;

4-[(4-fluorfenoxy)-benzensulfonyl]-thiomorfolin-3karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

240

4-[(4-fluoro-fenoxy) -benzensulfonyl]oxothiomorfolin-3-karboxylová kyselina, ^-hydroxamid;

1-[4-(4-methoxy-fenylsulfanyl)-benzensulfonyl]piperidin-2- karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(piperidin-l-sulfonyl)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-[4-bromo-fenoxy-benzensulfonyl]-oxothiomorfolin-3karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

1-(pyrolidin-l-sulfonyl)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-chlorfenoxybenzensulfonyl]- N-hydroxy-2Rpiperazin- karboxamid;

1-(1,3-dihydro-isoindol-2-sulfonyl)-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(methyl-fenylfosfiniová)-piperidin-2-(R)karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-(4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonyl)- N-hydroxymorfolin-3R-karboxamid;

2S-[IR-(3-(4'-kyano-bifenyl-4-yl)-pyrrol-lyl)- N(2,2-dimethyl-lS-hydroxymethylpropylkarbamoyl)-methyl]pentanová kyselina;

1-[4-fenoxy-benzensulfonyl]-4-methyl-piperazin-2karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

1-[4-(methoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2-amidoxim;

1-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2amidoxim;

1-[4-fenoxy-benzensulfonyl]-piperazin-2-karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

4-[4-fenoxy-benzensulfonyl]-thiomorfolin-3karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

1-[4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonyl]-N-hydroxy-4-(Nmethylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamid;

4 [4 (4 bromo—fenoxy)—benzensulfonyl]—thiomorfolin— 3-karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

1-(difenylfosfin)-propanová kyselina, hydroxamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-(3-hydroxypropyl)-fenyl)-pentanoylamino)-4-methyl-pentanoylamino]benzoové kyseliny;

1-(difenylfosfin)-propanová kyselina;

1-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-4-methylpiperazin-2-karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

4-(4-methoxy-benzensulfonyl)-thiomorfolin-3karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(difenylfosfin)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

3R-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-N- [3S-(2RS-hydroxy5-methyl)-hexyl]-sukcinamová kyselina;

N-(1-(S)-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-3-(R)-(2-bifenyl-4yl-cyklopropylmethyl)-sukcinamová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-oxo-l-tetrahydrofuran-3-(S)ylkarbamoyl)-hexanhydroxamová kyselina;

1-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-piperazin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

3R-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-2V-[ 2-hydroxycyklohexyl-lS-(lH-imidazol-4-yl-methyl)-ethyl]sukcinamová kyselina, trifluoracetat;

3R-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-N-[ 1S-(methoxymethylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-sukcinamová kyselina;

N-(l-acetyl-3-methyl-butyl)-3-(3-bifenyl-4-ylpyrrol-l-yl)-sukcinamová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-oxo-l-tetrahydrofuran-3-(S)ylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

1-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-4-(tercbutylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

236

6 bifenyl 4 yl-2S-hydroxy-3R-(lS-hydroxymethyl-3methylsulfanyl-propylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(1-(S)-hydroxymethyl-2-(3pyridyl)-ethylkarbamoyl)-hexanhydroxamová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-2S-hydroxy-3R-(lS-hydroxymethyl-3methylsulfany1-propylkarbamoyl)—hexan—hydroxamová kyselina;

1-[4-bifenyl-4-yloxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-[4-bifenyl-4-yloxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina;

1-[(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(2-hydroxy-1-hydroxmethyl-propylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-oxo-cyklohexyl-l-(S) karbamoyl)-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(2-hydroxy-l-hydroxmethyl-propylkarbamoyl)-hexan-hydroxamová kyselina;

2S-[(lS-benzyl-2-hydroxyethylkarbamoyl)-3R-bifenyl4-yl-pyrrol-l-yl-methyl]-pentanová kyselina;

3R-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-N- (2R-hydroxycyklohexyl-lR-yl)-sukcinamová kyselina;

1-[(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-piperidin-2karboxylová kyselina, hydroxamid;

N- (l-benzyl-2-methoxy-ethyl)-3-(3-bifenyl-4-ylpyrrol-l-yl)-sukcinamová kyselina;

N- (l-benzyl-2-methoxy-ethyl)-3-(3-bifenyl-4-ylpyrrol-l-yl)-sukcin-hydroxamová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3(R)-2(S)-hydroxy-(1(S)hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylkarbamoyl)-hexanová kyselina,

1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-piperidin-2-karboxylová kyselina, hydroxamid;

1-(N-hydroxy)-3-(2-bis(benzyl))močovina;

methylester 4-(2—{5—[7—(2-amino-acetylamino)-9Hfluoren-2-yl]-2-karboxymethyl-pentanoylamino}-4-methylpentanoylamino) benzoové kyseliny, TFA sůl;

3R-(6-(4-bifenyl)propyl-N- (3-methylpyridinkarbamoyl)-hexanová kyselina, N-hydroxyamid;

228

6-bifenyl-4-yl-3-[cyklohexyl-(4-(2-hydroxy-ethylsulfamoyl)-fenylkarbamoyl)- methylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[cyklohexyl-(4-(2-dimethylaminoethylsulfamoyl)-fenylkarbamoyl)- methylkarbamoyl]hexanová kyselina, trifluoracetat;

methylester 4- (2-{2-karboxymethyl-5-[4-(lH-tetrazol5-yl)-fenyl]-pentanoylamino}-4-methyl-pentanoylamino) benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-(2-hydroxyethyl)-fenyl)-pentanoylamino)-4-methyl-pentanoylamino]benzoové kyseliny;

methylester 4— (2—{[5-hydroxyamino-3-(3-fenylpropyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-4methyl-pentanoylamino) benzoové kyseliny;

5-hydroxyamino-3-(3-fenyl-propyl)-3,4-dihydro-2Hpyrrol-3-karboxylová kyselina, (2-cyklohexyl-lmethylkarbamoyl-ethyl) amid;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-(3-morfolin-4yl-sulfamoyl)-fenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-methylsulfanylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-methylsulfonylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

methylester 4-[2-(5-bifenyl-4-yl-2-karboxymethylpentanoylamino)-pent-4-enoylamino]-benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-methylsulfinylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

methylester 4- (2-{[5-hydroxyamino-3-(3-pentyl)-3,4dihydro-2H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-4-methyl-pentanoylamino) benzoové kyseliny;

229

5-hydroxyamino-3-(3-pentyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-3karboxylová kyselina, (2-cyklohexyl-l-methylkarbamoylethyl) amid;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-kyanobifenyl-4-yl)-pentanoylamino)- 4-methyl-pentanoylamino]benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3-(R) -(2-hydroxy-l-(S)-fenylethylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

1-(N-methyl-N-fenethylthiokarbonyl)-pyrrolidin-2karboxylová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-({cyklohexyl-[2-(4-sulfanoylfenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl) - hexanová kyselina;

3R(6-(4-bifenyl)-3-(N-benzylkarbamoyl))-hexanová kyselina, N-hydroxyamid;

1-(3-fenyl-propyl)-pyrrolidin-2-hydroxamová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(5hydroxyvaleroyl) amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

·· · · · · · ·· ·

223: : .· ·: :: : ·: : :

·· ···· ·· ·· ·· ··· methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(Ν' methylureido) valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(trifluoracetamido) valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-2-fenylacetylamino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxyaminokarbonylmethyl-2fenylacetylamino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-methylpentanoylamino)-2-cyklohexylacetylamino]-benzoové kyseliny;

1-[5-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-sulfinyl)-pentyl]3,5-dimethyl-lH-pyrazol; a

N-butyl-3-[[(4-decyloxyfenyl)karbonyl] amino]-4(methylthio)-benzamid;

36. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 1 s využitím MMP inhibitoru vybraného z · « · ·♦·· · » · ²²⁰ •« «··· 9 4 · * ♦ * * < » methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-fenylbutylamino)-3-cyklohexyl -propionylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-fenylbutyrylamino)-3,3-methyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-fenylbutyrylamino)-3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4fenyl-butyrylamino)-3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-methylvalerylamino)-3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-5methyl-valerylamino)-3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-fenylbutylamino)-2-cyklohexylproionyl- amino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-methylvalerylamino)- 4-methyl-valerylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-fenylvalerylamino)-3,3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-methylpentanoylamino)- 3-(lH-indol-3-yl) propionylamino]benzoové kyseliny;

5-methyl-3-(9-oxo-l,8-diazatricyklo[10.6.1.0,13,18]nonadeka-12(19),13,15,17 tetraen-10-ylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

4 · · 4 · · · · · · ·· • · · · · ·« · * ·

221 :

·· «··· »4 ** ·· *·· methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4fenyl-butyrylamino)-3,3-methyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4fenyl-butyrylamino)-2-cyklohexylpropionylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4methyl-valerylamino)- 4-methyl-valerylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4fenyl-butylamino)-3-cyklo- hexylpropionylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-methoxyaminokarbonylmethyl-4fenyl-butylamino)-3-cyklohexylpropionylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-5fenyl-valerylamino)- 3, 3-dimethyl- butyrylamino]-benzoové kyseliny;

5-methyl-3-(9-oxo-l,8-diaza-tricyklo[10.6.1.0,13,18] nonadeka-12(19),13,15,17 -tetraen-10-ylkarbamoyl)-1hexyl- hydroxamová kyselina;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4methyl-pentanoylamino)- 3-(lH-indol-3-yl)propionylamino]benzoové kyseliny;

1-[4-(2-chlorfenyl)-6,7-dimethyl-2-oxo-2H-chromen-3yl]-3-(2,4-difluorfenyl)-močovina;

(S)1-[6- bromo-5-(2-chlorfenyl)-1, 3-dimethyl-2-oxo2,3-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-7-yl]-3-(2-hydroxy1-hydroxymethyl-l-methyl-ethyl)-močovina;

1-[4-(2-chlorfenyl)-1,6,7-trimethyl-2-oxo-l,2dihydrochinolin-3-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)-močovina;

219

1-[4-(2-chlorfenyl)-6,8-dimethyl-chinolin-3-yl]-3(2,4-difluorfenyl)-močovina;

1-(2,6-diisopropyl-fenyl)-3-(2-p-tolyl-heptyl)močovina;

1-(ll-hydroxy-4-methoxy-9-methyl-5-oxo-5H,7H-6,12dioxa-dibenzo-[a,d] cyklookten-3-yl)-3-methyl-butylester octové kyseliny;

10-hydroxy-2,4a,6a, 6b, 9,10,12a-heptamethyl-4oktadeka-noyloxy-1,2,3,4,4a, 5, 6, 6a,6b,7,8,8a,9,10, 11,12,12a,12b,13,14b-eikosahydro-picen-2-karboxylová kyselina;

1-{2-dimethylamino-6-[3-(5-methyl-imidazol-l-yl)propoxy]-fenyl}-3-pentyl-močovina;

l-(2-{2-[4-(2,2-dimethyl-propyl)fenyl]-ethyl}-4,6difluorfenyl)-3-heptyl-močovina;

(4S-trans)6-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2ylsulfanylmethyl)-4-hydroxy-4-methyl-tetrahydropyran-2on;

1-{2-dimethylamino-6-[3-(4-fenyl-imidazol-l-yl)propoxy]-fenyl}-3-pentyl-močovina;

1-benzyl-l-(5-methyl-3-fenyl-benzofuran-2-ylmethyl)3-(2,4,6-trifluorfenyl)-močovina;

5-chloro-3-o-tolyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, (2,6- diisopropyl-fenyl) amid;

1—{2—[4—(1,2-dimethoxy-ethoxy)fenyl]-ethyl]-3-(2,4dimethoxy-fenyl)-1-heptyl-močovina;

1-cykloheptyl-l-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5ylmethyl)-3-(2,4,6-trimethyl-fenyl)-močovina;

1-(2-cyklohexyl-[1,3]dithiolan-2-ylmethyl)-3-(2,6— diisopropyl-fenyl)-močovina;

217

1-[4-(2-chlorfenyl)-2-ethyl-thieno[2,3-b]pyridin-5yl]-3-(2,4-difluorfenyl)-močovina;

1-(2-{2-[4-(2,2-dimethyl-propyl)-fenyl]-ethyl )-4,6difluor-fenyl)-3-heptyl-močovina;

oktadeka-9,12-dienová kyselina, (1-fenylethyl) amid;

ethylester 3-(lH-indol-3-yl)-2-oktadek-9enoylaminopropionové kyseliny;

1-heptyl-l-[4-(3-methyl-butyl)benzyl]-3-(2,4,6trifluorfenyl-močovina;

[1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]propyl]2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[(acetyloxy)[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[hydroxy[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl] 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, [fluoro[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]- 2,6bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)- 2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, sodná sůl,

[1-oxo-3-[2,4 ,6-tris(1-methylethyl)fenyl]-2propenyl]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[(1-fenylcyklopentyl)karbonyl]- 2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)- 2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (l-oxo-2-fenylbutyl)- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (cyklohexylfenylacetyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (l-oxo-2,2-difenylpropyl)- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[(9H-fluoren-9-yl)karbonyl]- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (l-oxo-3-fenylpropyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

214

1. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití pro léčení a/nebo prevenci aterosklerotických lézí u savců.

2(R)-[4-(4-chloro-benzoyl)-cyklohexansulfonyl]piperidin—1-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2-(R)-3-methyl-3-(pyridin-2-yl-sulfanyl)-[4-(4trifluor- methylfenoxy)-benzensulfonylamino]-máselná kyselina;

2,2-dimethyl)-4-(4-(pyridin-4-yloxy) benzensulfonyl]-thiomorfolin-3-ol;

4-[4-(4-chloro-fenoxy)-benzensulfonyl]-2,2dimethoxy-l-oxo-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2(R)-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfoxyamino]-3methyl-3-(pyridin-yl-sulfuroxid)-máselná kyselina, hydroxamid;

4-(4-methoxy-benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxothiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2(R)-[4-(4-methylfenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-yl-sulfonyl)-máselná kyselina, hydroxamid;

249 .· · · : · · · · ·

2-(R)-[4-(4-methylfenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-yl-sulfonyl)-máselná kyselina;

2-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3,3dimethyl-5-fenyl-pent-4-enová kyselina;

5-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonyl]-4,5,6,7tetrahydro-3H-imidazol[4,5,-c] pyridin-6-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl3-(amidoethylsulfanyl)-máselná kyselina;

[4-methoxy-benzensulfonylamino]-3-methyl-3-(pyridin2-yl-sulfanyl)-máselná kyselina;

2-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl3-(hydroxyethylsulfanyl)-máselná kyselina;

[4-methoxy-benzensulfonylamino]-3-methyl-3-(pyridin2-yl-sulfanyl)-máselná kyselina;

248

N- (4,4-dimethyl-2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)-3R-[1(4 -kyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-sukcinamová kyselina;

2-[4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl3-(karbomethoxyethylsulfanyl)-máselná kyselina;

2- [4- (4-bromo-fenoxy) -benzensulfonylamino] - Ν'hydroxy -3-methyl-3-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid;

2-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-Nhydroxy-3-methyl-3-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid;

2-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3-methyl3-(5-methyl-isoazol-3-ylmethylsulfanyl)-máselná kyselina;

2-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethylsulfanyl)-máselná kyselina;

2-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3, 3dimethyl-pent-4-enová kyselina;

2-(R)-[4-(4-nitril-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-yl-sulfonyl)-máselná kyselina;

2-(R)-[4-(4-jodo-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-yl-sulfonyl)-máselná kyselina, hydroxamid;

2-(R)-[4-(4-jodfenoxy)-benzensulfonylamino] -3methyl-3-(pyridin-2-yl-sulfanyl)-máselná kyselina;

3R-[3-(4-kyanofenyl)-pyrrol-lyl]- N- ( 2,2-dimethylIS-hydroxymethyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

{2-[4-(4-fluoro-fenoxy)- benzensulfonylamino]-2hydroxykarbamoyl-1,1-dimethyl-ethylsulfanyl}-octová kyselina;

2(R)-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-yl-sulfanyl)-máselná kyselina, hydroxamid;

trans-2-(2-bifenyl-4-yl-ethylsulfanyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

N-[1S-(lH-imidazol-2-yl)-3-methyl-butyl]-3R-[3-(4pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina, format;

N-methyl-3-[3-(4-pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]sukcinamová kyselina;

N(4) -(2,2-dimethyl-lS-hydroxymethyl-propyl)-N(l)hydroxy-3R-[3-(4-pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]sukcinamid;

2,2-dimethyl-l-oxo-4-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzensulfonyl]-lS14-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

terč- butylester {2-[4-(4-fluoro-fenoxy) - benzensulfonylamino] -2-hydroxy -karbamoyl-1,1-dimethylethylsulfanyl}-octové kyseliny;

2(R)-[4-(4-(fur-3-yl)-fenoxy)-benzensulfonylamino]3-methyl-3-(pyridin-yl-sulfanyl)-máselná kyselina;

2,2-dimethyl-l-oxo-4-[4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonyl]-lS14-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2(R)-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-2-yl-sulfanyl)-máselná kyselina, hydroxamid;

2-[4-(4-chlorfenyl)-piperazin-l-sulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-máselná kyselina, N- hydroxamid;

2-(2-bifenyl-4-yl-ethansulfonyl)cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamat;

2(R)-[4-(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-máselná kyselina;

245 ·· ···· »· ·· ··

2-[4-(4-chlorfenyl)-piperazin-l-sulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-máselná kyselina;

3R-[3-(4'-kyano-bifenyl-4-yl)-pyrrol-lyl]- N-[ 2,2dimethyl-lS-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propyl]-sukcinamová kyselina;

2(R)-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-4-ylsulfanyl)-máselná kyselina;

cis-2-(2-fenyl-ethansulfonyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

2(R)-[4-(4-fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-3-ylsulfanyl)-máselná kyselina;

2(R)-[4-(4—fluoro-fenoxy)-benzensulfonylamino]-3methyl-3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-máselná kyselina;

2-(2-bifenyl-4-yl-ethylsulfonyl)-cyklohex-l-en karboxylové kyselina, hydroxamid;

6-(2-bifenyl-4-yl-ethylsulfonyl)-cyklohex-l-en karboxylové kyselina, hydroxamid;

N- (4-pyridin-4-yl-oxy-benzensulfonyl)-3,3-dimethylS- (benzylthio)-D-cystein;

2-[4-(pyridin-2-yl-oxy)-benzensulfonylamino]- Nhydroxy- 3,3-dimethyl-butyramid;

N- (4-fenoxy-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S(methylthio)-D-cystein;

2-[4-(pyridin-2-yl-oxy)-benzensulfonylamino]-3,3dimethyl-máselná kyselina;

2-[4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonylamino]- Nhydroxy- 3,3-dimethyl-butyramid;

2-[4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonylamino]-3,3dimethyl-máselná kyselina;

2-[2-N'-acetyl-hydrazino)-2-oxo-ethyl]-5-bifenyl-4yl-pentanová kyselina;

2,2-dimethyl-4-[4-(pyridin-2-yloxy)-benzensulfonyl]thiomorfolin -3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

N- [4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonyl]-D-terc-leucin;

N- [4-(4-fluorfenoxy)-benzensulfonyl]-D-terc-leucin, N- hydroxamid;

2(R)-4-methyl-l-4-(4-fluorfenyl) benzensulfonyl)- Nhydroxy-piperazin-2-karboxamid;

N- (2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3- (5bifenyl-4-yl-furan-2-yl)-sukcinamová kyselina;

242

N- (2,2-dimethyl-lS-methylkarbamoyl-propyl)-3R-(3pyridin-4-yl-pyrrol-l-yl)-sukcinamová kyselina;

(2,2-dimethyl-lS-hydroxymethyl-propyl)-3R-[3-(4pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

N- (lS-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-3S-(5-bifenyl-4-ylfuran-2-yl)-sukcinamová kyselina;

4-(4-butoxy-benzensulfonyl)-thiomorfolin-3karboxylová kyselina, hydroxamid;

4-(4-butoxy-benzensulfonyl)-l-oxothiomorfolin-3karboxylová kyselina, hydroxamid;

2-(3-fenyl-propylsulfonyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

2(S,R)-{IS-benzyl-2-hydroxyethylkarbamoyl-[3R-(4'kyano-bifenyl-4-yl)-pyrrol-lyl]-methyl}-pentanová kyselina;

239

2S [3 (bifenyl-4-yl)-pyrrol-lR-yl) - (IS-hydroxymethyl -2,2-dimethyl-propylkarbamoyl)-methyl]-5-hydroxypentanová kyselina;

2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-3,N-4-dihydroxy -N¹-(1(S)hydroxymethyl-3-methansulfinyl-propyl)-sukcinamid;

N-(l-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-3-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-pyrrol-l-yl]-sukcinamová kyselina;

2-(3-bifenylnitril-4-yl-pyrrol-l-yl)-3-karboxy- N(l-hydroxy-3-fenyl-prop-2-yl) propionamid;

2-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-3-karboxamat-N- (1hydroxy-3-fenyl-prop-2-yl)-propionamid;

trans-2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-cyklohexankarboxylová kyselina;

trans-2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(1-(S)-hydroxymethyl-2-(3pyridyl)-ethylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-(1-hydroxymethyl2-(S)-(lH-imidazol-4-yl)-ethylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-N-hydroxy-ΛΓ (l-hydroxymethyl-3-methylsulfanyl-propyl)-malonamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(3-hydroxy-piperidin-l-karbonyl)hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(3-hydroxy-piperidin-l-karbonyl)hexanová kyselina, hydroxamid;

2-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-3-karboxy-N(1-hydroxy-3-fenyl-prop-2-yl) propionamid;

N- [5-(bifen-4-yl)-2-(l-karboxy-2-hydroxyethyl) pentanoyl]- L-t-leucin, N(4-methylthiofenyl) amid;

2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-N⁴-hydroxy- Nl-(2-hydroxycyklohexyl) - sukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(1-hydroxyimino-ethyl)-hexanová kyselina, hydroxamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(2-hydroxy-cyklohexylkarbamoyl)hexanová kyselina;

ethylester β-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-hexanové kyseliny;

2-(2-bifenyl-4-yl-ethylsulfanyl) cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-N4-hydroxy- NI-(2,4,5trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydropyran-3-yl) sukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(2,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-3-ylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

···· ···· *···

233 .: ·*\ .:::

··· .... ·. .

N- [2,2-dimethyl-lS-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propyl]3R-thiofen-3-yl-sukcinamová kyselina;

methylester 4-[2S-(2R-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)3-karboxy-propionylamido)-4-methyl-pentanoylamino]benzoové kyseliny;

2-(4-indol-l-yl-benzylsulfanyl)- cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

6-bifenyl-4-yl-3-[2-hydroxy-2-methyl-l-(4S-methylsulfinyl-fenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(2,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyltetrahydropyran-3-ylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-2-[(formyl-hydroxyamino)-methyl]pentanová kyselina, {1-[4-(2-dimethylaminoethylsulfamoyl)-fenyl- karbamoyl]-3-methyl-butyl} amid;

2-benzylsulfanyl-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

l-{1-[1-(4-methoxykarbonyl-fenylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methyl- butylkarbamoyl }-pyrrolidin-2karboxylová kyselina;

trans-2-benzylsulfany1-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-(2methylthiazol-4-yl)fenyl) valeroyl)amino)-4-methylvaleroyl]-aminobenzoové kyseliny;

l-{1-[1-(4-methoxykarbonyl-fenylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methyl- butylthiokarbamoyl}-pyrrolidin2-karboxylová kyselina;

2-fenethylsulfanyl- cyklohex-l-enkarboxylová kyselina, hydroxamid;

6-(4'-kyano-bifenyl-4-yl)-3-[2-hydroxy-1-(4-methylsulf inyl-fenylkarbamoyl) -propylkarbamoyl]-hexanová kyselina;

231 • ····· ··· • · ·· ♦ · · t · · · • · ······· • · · · ·♦ ·· · · «· · l-{1- [1-(4-methoxykarbonyl-fenylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-3-methyl- butylkarbamoyl }-pyrrolidin-2karboxylová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4S-methylsulfinylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-hexanová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-(2-hydroxy3,3,3-trifluorpropyl)-fenyl-pentanoylamino)- 4-methylpentanoyl- amino]-benzoové kyseliny;

2-(bifenyl-4-ylsulfonyl)-cyklohex-l-enkarboxylová kyselina, hydroxamid;

6-(bifenyl-4-ylsulfonyl)-cyklohex-l-enkarboxylová kyselina, hydroxamid;

[2-OXO-3-(3-bifenyl-propyl)-tetrahydrofuran-3-yl]octová kyselina;

methylester 4-[2-(2-thioamidomethyl-5-fenyl-valerylamino)-4-methyl-valeroylamino]- benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-amino-2-hydroxyimino-ethyl-5fenyl-valerylamino)-4-methyl-valeroylamino]- benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-methylsulfamoylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(2-hydroxyethylsulfamoyl-fenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

2-benzylsulfonyl-cyklohex-l-en-karboxylová kyselina, hydroxamid;

6-benzylsulfonyl-cyklohex-l-en-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2R-(3-(4-bifenyl)propyl-N- (3-methylpyridin) sukcinamid;

[2-OXO-3-(3-fenyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-octová kyselina;

2-benzylsulfony1-cyklopent-l-en-karboxylové kyselina, hydroxamid;

227

2-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-NI-[1-(5,6-dichloro-lHbenzimidazol-2-yl)-3-methyl-butyl]-N4-hydroxy-sukcinamidhexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-[2,2-dimethyl-1-(pyridin-4ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina, Nhydroxyamid;

2R-(3-(4-bifenyl)propyl-N- ((1-hydroxy-l-methylethyl) fenylmethyl)sukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3-[l-fenylkarbamoyl-2-(4-kyanobenzyl- sulfanyl)-2-methyl-propylkarbamoyl] - hexanová kyselina;

methylester 4-{2-[2-karboxymethyl-5-(4'-hydroxybifenyl-4-yl)-pentanoylamino]-4-methyl-pentanoylamino}benzoové kyseliny;

2-(2-oxo-imidazolidin-4-ylmethyl)-5-fenylpentanová kyselina;

2-karboxymethyl-heptanoyl-3-(N-methylkarboxamid) hexahydropyridazin;

6-bifenyl-4-yl-3-[1-[3-(3-hydroxyethyl) fenylkarbamoyl]-2,2-dimethyl-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

2R-(3-(4-bifenyl)propyl-N- (2R-hydroxy-3-(2hydroxyfenyl)-5-methyl-3S-hexyl)sukcinamid;

226

6-bifenyl-4-yl-3-[1-[3-(2-aminoethyl) fenylkarbamoyl]-2,2-dimethyl-propylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

2R-(3-(4-bifenyl)propyl)-N- (difenylmethyl) sukcinamid;

2R-(3-(4-bifenyl)propyl)-N- (fenylmethyl)sukcinamid;

2-karboxymethyl-heptanoy1-2-(N-methylkarboxamid) piperidin;

methylester 4-[2-(2-(2-fenylcyklopropyl) sukcinylamino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

2-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-N 1,N, 4-difenethylsukcinamid;

[2-OXO-3-(3-fenylpropyl)-tetrahydrofuran-3-yl]octová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(fluoren-2-yl) valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-2-(3-thienyl) acetylamino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-benzylthio-3-karboxypropionylamino)-4-methylpentanoylamino]-benzoové kyseliny;

225 methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-(2-indolyl) butyryl- amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

l-allyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-thiomocovina;

2-cyklohexylmethyl sulfonyl-benzohydroxamová kyselina;

2-cyklohexylmethyl sulfonyl-benzoová kyselina;

pyrrolidin-l-karbothiová kyselina, fenethylamid;

2-[3-(3-aminofenyl)-propyl]-benzohydroxamová kyselina;

cís-benzyloxy-pyrrolidin-2-karboxylová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3-amino-4(trifluor- methyl)fenyl-valeroyl) amino)-4-methylvaleroyl] -aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(methansulfamido) valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]aminobenzoové kyseliny;

N-Cbz-tyrosin;

N-Boc-tryptofan;

methylester 4-[2-(karboxy-2-o-tolyl-propionylamino4-methyl-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(karboxymethyl-heptanoylamino)-4methyl-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-nbutylfenyl)-valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]aminobenzoové kyseliny;

224 methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-nbutylfenyl)-4-pentenoyl) amino)-4-methyl-valeroyl]aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-2-(2-thienyl) acetylamino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-4-(3-aminofenyl) butyryl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl) valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

cis-4-benzylsulfanyl-pyrrolidin-2-karboxylová kyselina;

2-(thiobenzyl)benzoová kyselina, N-hydroxyamid;

2-[3-(3-hydroxyfenyl) propyl]-benzohydroxamová kyselina;

2-(fenyl-2-ethyl)-pyridin-3- N-(hydroxy)karboxamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3-aminofenyl)valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3-aminofenyl) acetyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

2-(propylthio)-pyridin-3- N- (hydroxy)karboxamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-fenyl-pentanoylamino)- 2-cyklohexyl-acetylamino]-benzoové kyseliny;

[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-((thien-2-ylthio) methyl)sukcinyl]-L-fenylalanin-N-methylamid;

N-hydroxy-5-fenylpentanamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3hydroxyfenyl)-valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3hydroxyfenyl)-4-pentenoyl) amino)-4-methyl-valeroyl] aminobenzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(3-aminofenyl)4-pentenoyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny, trifluoracetat;

2-(4-chlorfenyl)-6-cyklohexyl-4-(2-oxo-2-fenylethyl)-6,7-dihydro-4H-l,4,6,8a-tetraaza-s-indacen-5,8dion;

diethylester [2-(3-terc-butyl-4-hydroxy-neftalen-lyl)-1-(diethoxy-fosforyl)-vinyl] fosfonové kyseliny;

5-[1-(acetyloxy)-3-methylbutyl]-2'-(hydroxymethyl)4-methoxy-4'-methylspiro-[benzofuran-2-(3H), 1'-cyklohexa -2',4'-dien]-3,6'-dion;

5-[1-(acetyloxy)-3-methylbutyl]-4-methoxy-4'-methyl3,6-dioxospiro-[benzofuran-2-(3H), l^z-cyklohexa -2^Z,4^Zdien]-2'-karboxaldehyd;

(3α, 4«, 22oí, 24«) -3-hydroxy-22- [ (1-oxooktadecyl) oxy] 24-norolean-12-en-29-ová kyselina;

2-(5,5-dimethyl-[1,3]dioxan-2-yl) -4,5-difenyl-lHimidazol;

ethylester 2,2-dimethyl-5-[3-(1-methyl-lH-imidazol2-yl)-2-propyl-chroman-6-yloxy] pentanové kyseliny;

N- (4-hexadecylamino-benzoyl)-4-methylbenzensulfonamid;

2-[3-(2,2-dimethyl-propyl)-3-nonyl-ureido]cyklohexylester 3-[(2,2,5,5-tetramethyl-[1,3]dioxan-4karbonyl)amino]-propionové kyseliny;

2-(3-[1,3]dioxan-2-yl-propylsulfanyl)-4,5-difenyllH-imidazol;

2-(2,4a-dimethyl-4a,5-dihydronaftalen-l-ylsulfanyl)N- { 2-[(6, 6-dimethyl-hepta-2,4-diynyl)-pentyl-amino]ethyl}-acetamid;

(Z)oktadek-9-enová kyselina, [1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-1-fenyl-ethyl] amid;

N-(4-dihexylamino-6-merkapto-2-methyl-pyrimidin-5yl)-4-(fenyl-propyl-amino)-butyramid;

(Z)1-(6,7-dimethoxy-3-fenyl-3,4-dihydro-lHisochinolin -2-yl)-oktadek-9-en-l on;

218 (trans)1,4-bis(4-methoxy-fenyl)-3-(3-fenyl-propyl)azetidin-2-on;

l-butyl-3-{2-dimethylamino-6-[3-(4-fenyl-imidazol-lyl)-propoxy]-fenyl[-močovina;

2,2- dimethyl-dodekanová kyselina, (7-methoxy-4-oxochroman-8-yl) amid;

(Z)1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2yl)-oktadek-9-en-l on;

(Z)2,2,5,5-tetramethyl-[1,3]dioxan-4-karboxylová kyselina-[2-(2-oktadek-9-enoylamino-ethylkarbamoyl)ethyl]amid;

2-bromo-6,11-dihydro-dibenzo[b, e]oxepin-11karboxylová kyselina, (2,6-diisopropyl-fenyl) amid;

(±)N-(1,2-difenyl-ethyl)-3-(2-heptyloxy-fenyl)propionamid;

2-(4—{2—[3-(2,4-dimethoxy-fenyl)-1-heptyl-ureido]ethyl}-fenoxy)-2-methyl-propionová kyselina;

2-(2-ethoxy-ethylsulfanyl)-4,5-difenyl-lH-imidazol;

4-kyano- N- [2-(4-kyanofenyl)-3-methyl-5,5bis(trifluormethyl)-4,5-dihydro-3H-imidazol-4-yl]- Nmethyl-benzamid;

ethylester l-{3-[3-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-2fenethyl-2H-chromen-6-yloxy]-propyl}-cyklopentankarboxylové kyseliny;

[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]- 2,6bis(fenyl) fenylester sulfamové kyseliny.

32. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se použije MMP inhibitor vybraný z

a ACAT inhibitor vybraný z 2,6-diisopropyl fenylesteru [(2,4,6-triisopropyl-fenyl)-acetyl]

215 sulfamové kyseliny a N-(2,6-diisopropyl-fenyl)-2(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenyl acetamidu.

33. Farmaceutická směs k léčbě a/nebo prevenci aterosklerotických lézí vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky efektivní množství ACAT inhibitoru a MMP inhibitoru.

34. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 1 s využitím MMP inhibitoru vybraného z

a ACAT inhibitoru vybraného z 2,6-diisopropyl fenylesteru [(2,4,6-triisopropyl-fenyl)-acetyl] sulfamové kyseliny a N-(2,6-diisopropyl-fenyl)-2(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-fenyl acetamidu.

35. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 1 s využitím ACAT inhibitoru vybraného z

4-hexadecylamino-benzoová kyselina, sodná sůl;

[[2,6-bis(1-methylethyl)fenoxy]acetyl]- 2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, a

[[2, 4,6-tris(1-methylethyl)fenoxy]acetyl]- 2,6bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2-trifluormethylfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (l-oxo-2-fenylpropyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (cyklopentylfenylacetyl)- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (cyklohexylacetyl)- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (difenylacetyl)- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (trifenylacetyl)- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2-methoxyfenyl(acetyl)]- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (oxofenylacetyl)- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2-thiofenyl(acetyl)]- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2,4,6-trimethylfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[2,5-dimethoxyfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(lmethylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[ 2,6-dichlorfenyl(acetyl)]- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

2,6- bis(1-methylethyl)fenyl[[[2,4,6-tris{1methylethyl)fenyl]methyl]sulfonyl] karbamat, sodná sůl (l-oxo-3,3-difenylpropyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

2,6- bis(1-methylethyl) fenyl[[[2,4,6-tris(1methylethyl)fenyl]methyl]sulfonyl] karbamat,

2,6- bis(1-methylethyl)fenyl-N- [[[2,4,6-tris(1methylethyl) fenyl] methyl] sulfonyl] benzenacetamid, sodná sůl,

2,6- bis(1-methylethyl) -N- [[[2,4,6-tris(1methylethyl)fenyl]methyl]sulfonyl] benzenacetamid,

[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6- bis(1methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, sodná sůl, (dekanoyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny, (dodekanoyl)- 2,6- bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[ [2, 6-bis (1-methylethyl) fenyl] acetyl] -2,4,6- tris (1methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[adamantanacetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester sulfamové kyseliny,

[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,4,6tris(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

[[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6- bis(1methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

212

[[2,4,β-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6- bis(1methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

2-(4'-aminomethyl-bifenyl-4-sulfonylamino)-3methyl-máselná kyselina;

(S)-2-(4'-bromo-bifenyl-4-sulfonylamino)-3fenyl-propionová kyselina;

(S) -(4'-isopropyl-bifenyl-4-sulfonylamino)-3fenyl-propionová kyselina;

(S) -2-(4'-bromo-bifenyl-4-sulfonylamino)-3methyl-máselná kyselina;

a terč. butylester (S)-2-(4'-bromo-bifenyl-4sulfonylamino)-3-methyl-máselné kyseliny.

18. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 1 s využitím sloučeniny vzorce

O 0

II II

R1-X-S-N-C-Y-R2

II I O R nebo její farmaceuticky využitelná sůl, kde

X a Y mohou být kyslík, síra a (CR'C'')_n, kde n je celé číslo 1 až 4 a R^za R'' jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkoxyskupina, halogen, hydroxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, fenyl libivolně substituovaný nebo R'a R'' dohromady tvoří spirocykloalkyl nebo karbonyl;

R je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo benzyl;

207

Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě (a) fenyl nebo fenoxyskupina, každý nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými z fenyl, alkylskupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenoxyskupina, hydroxyskupina, fluor, chlor, brom, nitroskupina, trifluormethyl,

-COOH,

-COOalkyl, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy a je přímý nebo rozvětvený,

- (CH₂) _PNR₃R₄ , kde p je 0 nebo 1 a každý ze substituentů R₃ a R₄ je ze skupiny vodík nebo přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;

(b) 1- nebo 2-naftyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny fenyl, alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

alkoxyskupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

hydroxyskupina,

208 fenoxyskupina, fluor, chlor, brom, nitroskupina, trifluormethyl, -COOH,

-COOalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a je s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

- (CH₂) _PNR₃R₄, kde p, R₃ a R₄ jsou definovány výše;

(c) arylalkyl;

(d) přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů, nasycený nebo obsahující 1 až 3 dvojné vazby nebo (e) adamantylová nebo cykloalkylová skupina, kde polovina cyklu obsahuje od 3 do 6 uhlíkových atomů.

19. Sloučenina z nároku 14 vyznačující se tím, že Ri je fenyl.

20. Sloučenina z nároku 14 vyznačující se tím, že Ri j e fenyl dvakrát substituovaný v polohách 2 a 6.

21. Sloučenina z nároku 14 vyznačující se tím, že R₂ je fenyl.

22. Sloučenina z nároku 14 vyznačující se tím, že R₂ je fenyl dvakrát substituovaný v polohách 2 a 6.

209

23. Sloučenina z nároku 14 vyznačující se tím, že každý ze substituentů Ri a R₂ je fenyl.

24. Sloučenina z nároku 16 vyznačující se tím, že každý fenyl je dvakrát substituovaný v polohách 2 a 6.

25. Sloučenina z nároku 14 vyznačující se tím, že R_x je fenyl dvakrát substituovaný v polohách 2 a 6 a R₂ je fenyl třikrát substituovaný v polohách 2,4 a 6.

26. Sloučenina z nároku 14 vyznačující se tím, že Ri je 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl a R₂ je 2,6-bis(1methylethyl)fenyl nebo 2,4,6-tris(1-methylethyl) fenyl.

27. Sloučenina z nároku 14 vyznačující se tím, že Ri je fenyl nebo isofenyl dvakrát substituovaný v polohách 2,6, a dále se vyznačující tím, že R₂ je fenyl nebo isofenyl dvakrát substituovaný v polohách 2,6, a dále se vyznačující tím, že každý ze substituentů Ri a R₂ je fenyl, kde každý fenyl je dvakrát substituovaný v polohách 2,6, a dále se vyznačující tím, že Ri je fenyl dvakrát substituovaný v polohách 2,6 a R₂ je fenyl třikrát substituovaný v polohách 2,4 a 6, kde Ri je 2,6bis(1-methylethyl)fenyl a R₂ je 2,6-bis(1methylethyl)fenyl nebo 2,4,6-tris(1-methylethyl) fenyl, a dále se vyznačující tím, že jeden ze substituentů Ri a R₂ je skupina

R₅ I -(CH₂)_t-C-(CH₂)w-R₇ r₆

210

28.

kde t je 0 nebo 1 až 4; w je 0 nebo 1 až 4 s podmínkou, že součet t a w není větší než 5; R₅ a R₆ jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo když R₃ je vodík, R₆ se může vybrat ze skupin definovaných jako R₇; a R₇ jefenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenoxyskupina, hydroxyskupina,fluor, chlor, brom, nitroskupina, trifluormethyl, -COOH, COOalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo - (CH₂) _PNR₃R₄, kde p, R₃ a R₄ se definují výše.

Sloučenina podle nároku 14 vyznačující se tím, že X je kyslík, síra nebo (CR'R'')_n;

Y je kyslík, síra nebo (CR'R'')_n s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů X a Y je (CR'R'')_n, kde n je celé číslo od 1 do 4 a R'a R' ' jsou nezávisle na sobě vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 uhlíků, libovolně substituovaný fenyl, halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkyl, nebo R'a R' ' společně tvoří karbonyl nebo spirocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíků;

R je vodík;

Ri je fenyl libovolně substituovaný, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, cykloalkyl obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů;

R₂ je fenyl libovolně substituovaný, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 uhlíkových

211 atomů, cykloalkyl obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, fenoxyskupina libovoln je ě substituovaná.

29. Sloučenina podle nároku 14 vyznačující se tím, že

X je kyslík;

Y je (CR'R'')_n, kde n je celé číslo 1 až 2;

R je vodík;

Ri je libovolně substituovaný fenyl;

R₂ je libovolně substituovaný fenyl nebo fenoxyskupina, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo cykloalkyl obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů;

R'a R' ' jsou nezávisle na sobě vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 uhlíků, libovolně substituovaný fenyl, halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina cykloalkyl nebo R'a R tvoří dohromady karbonyl nebo spiroalkyl.

30. Sloučenina podle nároku 14 vyznačující se tím, že to je[[2,4,6-tris(1-methylethyl) fenyl] acetyl] 2, 6-bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny.

31. Sloučenina z nároku 14 vyznačující se tím, že se vybírá z:

(fenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

2- (4'-hydroxymethyl-bifenyl-4-sulfonylamino)-3methyl-máselná kyselina;

2-(4'-formyl-bifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylmáselná kyselina;

4 ' - (l-karboxy-2-methyl-propylsulfamoyl)bifenyl-4-karboxylová kyselina;

2. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití při prevenci ruptury plaku a podpoře ústupu lézí u savců.

3(R)- N -hydroxy -4-(4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l,l-dioxo-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamid;

1R-3S-2,2-dimethyl-l-oxo-4-[4-(pyridin-4-yloxy)benzen- sulfonyl]-l-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, amid;

3,3-dimethyl- W-hydroxy- 2R-[4-(pyridin-4ylsulfanyl)-piperidin-l-sulfonylamino]-butyramid;

2R-[4-(4-bromfenoxy)- benzensulfonylamino]- N hydroxy-3-methyl-3-[(l-methyl-imidazol-2-yl)methylsulfanyl]-butyramid;

2R-[4-(4-bromfenoxy)- benzensulfonylamino]-3-methyl3-[(l-methyl-imidazol-2-yl)methylsulfanyl]-máselná kyselina;

N -hydroxy-2-[(4-methylbenzensulfonyl) amino]acetamid;

3,3—dimethyl—2R—[4—(pyridin-4—ylsulfanyl)—piperidin— 1-sulfonylamino]-máselná kyselina;

3(S)-2,2-dimethyl-4-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)benzen- sulfonyl]-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

2R- !7-hydroxy- 3-methyl-3-[(5-methyl-isoxazol-3yl) methylsulfanyl]- [4-(pyridin-4-ylsulfanyl)- benzensulfonyl- amino]-butyramid;

3(R) -4-(4-(pyridin-4-yl)oxybenzensulfonyl)-2,2dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid;

2R-3-methyl-3-[(5-methyl-isoxazol-3yl) methylsulfanyl]- [4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonylamino]-máselná kyselina;

2R- N-hydroxy- 3-methyl-3-[(5-methyl-isoxazol-3yl)methylsulfanyl]- [4-(pyridin-4-yloxy)benzensulfonylamino] -butyramid;

2R-[4-(4-bromfenoxy)- benzensulfonylamino]-3hydroxy-3-methyl-máselná kyselina;

250 : : : í: : : :

·· ·· · · · · · ft · ft

3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina;

3-karboxymethylsulfanyl-2-(4-(4-fluoro-fenoxy)benzensulfonylamino)-3-methylmáselná kyselina;

3 (R) - N- hydroxy- 4-(4-((pyridin-4-yl)methyl) oxybenzen- sulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamid;

3-terc-butoxykarbonylmethylsulfanyl-2-(4-(4-fluorofenoxy) benzensulfonylamino]-3-methyl-máselná kyselina;

3, 3-dimethyl-2-(4-fenoxy-fenylsulfonylmethyl)máselná kyselina, N- hydroxamid;

3,3-dimethyl-2-(4-fenoxy-fenylsulfonylmethyl)máselná kyselina;

3,3-dimethyl-2-(4-fenoxy-fenylsulfanylmethyl)máselná kyselina, N- hydroxamid;

N-(2,2-dimethyl-1-methylkarbamoyl-propyl)-3-(1-(4fluorfenyl)-lH-pyrrol-3-yl]-sukcinamová kyselina;

3,3-dimethyl-2-(4-fenoxy-fenylsulfanylmethyl)máselná kyselina;

3(R)- N- hydroxy- 4-(4-(pyridin-4yl)oxybenzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l, 4thiazin-3-karboxamid;

methylester 4-[2-(2-hydroxykarbamoylmethyl-5-fenylpentanoylamino)-4-methyl-pentanoyl]-benzoové kyseliny;

trans-2-(2-fenyl-ethansulfonyl)cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

3(R)~ N- hydroxy- 4-(4-(imidaz-1yl)fenoxybenzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l, 4thiazin-3-karboxamid;

3(R)-4-[4-(4-bromo)fenoxybenzensulfonyl]-2,2dimethyl-tetrahydro~2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyselina;

N-(4-[4-chloro-fenoxy]-benzensulfonyl)-3,3-dimethylS-(methylthio)-D-cystein;

N- (4-[4-chlorfenoxy]-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S(methylthio)-D-cystein, N- hydroxamid;

244

N- (4-[4-chlorfenoxy]-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S(methylsulfoxy)-D-cystein, N- hydroxamid;

3-(3-(4'-karbamoyl-bifenyl-4-yl]-pyrrol-lyl]- N(2,2-dimethyl-l-(pyridin-4-yl-karbamoyl)-propyl]sukcinamová kyselina;

N- (4-fenoxy-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S(methylthio)-D-cystein, N- hydroxamid;

3[3-(4'-kyano-bifenyl-4-yl]-pyrrol-lyl]- N-(2,2dimethyl-l-methylkarbamoyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

3-[3-(4'-karbamoyl-bifenyl-4-yl]-pyrrol-lyl]- N(2,2-dimethyl — 1—methylkarbamoyl—propyl)—sukcinamová kyselina;

3(R)- N- hydroxy-4-(4-(fur-3yl)fenoxybenzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamid;

N- (4-fenoxy-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S(benzylthio)-D-cystein;

243 ·· ···· «· .· ,,

N- (4-fenoxy-benzensulfonyl)-3,3-dimethyl-S(benzylthio)-D-cystein, N- hydroxamid;

3(R)- N- hydroxy-4-(4-(pyridin-4yl)oxybenzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamid, hydrochlorid;

3-[3-(4-pyridyl)-fenyl-4-yl-pyrrol-l-yl]- N-[ 2,2dimethyl-1-(4-pyridyl)karbamoyl-propyl]-sukcinamová kyselina;

3(S)— N-hydroxy-4-(4-(pyridin-4yl)oxybenzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4thiazin-3-karboxamid;

3-[3-(4'-karbamoyl-bifenyl-4-yl]-pyrrol-lyl)- N- (1hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

4-methyl-l-(4-(4-chlorfenyl)benzensulfonyl)- Nhydroxy-2R-piperazinkarboxamid, hydrochlorid;

{3-[3-(3-methyl-aminofenyl)-propyl]-2-oxotetrahydro- furan-3-yl}-octová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-oxo-azepan-3-(S)ylkarbamoyl)-hexanhydroxamová kyselina;

4-(lH-indol-2-sulfonyl)-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, hydroxamid;

IR-[(4-bromo-fenoxy)-benzensulfonyl]-N-aminopiperidin-2-karboxamid;

{3-[3-(3-aminofenyl)-propyl]-2-oxo-tetrahydrofuran3-yl]-octová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-2S-hydroxy-3R-(karboxylová kyselina)hexanová kyselina;

5-bifenylvalerová kyselina;

3-[2-bifenyl-4-yl-ethylsulfanyl]-tetrahydropyran-4karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(karboxylová kyselina)-hexanová kyselina;

238

3-(3-bifenyl-4-yl-pyrrol-l-yl)-N- (2,2-dimethyl-lmethylkarbamoyl-propyl)-sukcinamová kyselina;

3-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-2-hydroxy-5-methylhexanová kyselina, hydrochlorid;

N⁴-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoyl-propyl)-2,N^Xdihydroxy-3-isobutyl-sukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-oxo-l-azepan-3-(S) ylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

N-(l-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-3-(4-bifenyl-4-ylpyrazol-l-yl)-sukcinamová kyselina;

N-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza- tricyklo[9.6.1.0 12,17] oktadeka-11(18), 12(17),13,15-tetraen-9R-yl)-3S-(3-fenylpyrrol-l-yl)-sukcinamová kyselina;

237

4-acetyl-l-[4-fenoxy-benzensulfonyl]-piperazin-2karboxylová kyselina, N-hydroxamid;

3-(l-benzyl-2-hydroxy-ethylkarbamoyl)-5-methylhexanová kyselina;

235

N¹-(l-benzyl-2-hydroxy-ethyl) - N⁴-hydroxy- 2isobutyl-sukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3(R)-2(S)-hydroxy-(1(S) hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylkarbamoyl)-hexanhydroxamová kyselina,

3-(R)-(2-hydroxy-l-(S)-(lH-imidazol-4-yl)ethylkarbamoyl) -6-(4-(2-methyl-thiazol-4-yl)-fenyl) hexanhydroxamová kyselina;

5-bifenyl-4-yl-2-(l-hydroxymethyl-3-methylsulfanylpropylkarbamoyl)-pentanová kyselina;

3-(R)-(2-hydroxy-l-(S)- (lH-imidazol-4-yl)ethylkarbamoyl) -6-(4-(2-methyl-thiazol-4-yl)-fenyl)hexanová kyselina;

3-acetyl-6-bifenyl-4-yl-3-hexanová kyselina;

N-[5-(bifen-4-yl)-2-(l-karboxy-2-hydroxybut-l-yl) pentanoyl]- L-t-leucin, N -4-(methylthiofenyl) amid;

6-bifenyl-4-yl-3-(2-hydroxy-cyklohexylkarbamoyl)hexanová kyselina;

3-(R)-(2-benzyloxy-fenyl)-1-(S)-hydroxymethyl-ethylkarbamoyl)-6-bifenyl-4-yl-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-hydroxy-l-(S)- (4hydroxybenzyl)-ethylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(1-hydroxyimino-ethyl)-hexanová kyselina;

N- [2-(3-(4-bifenyl)propyl)-5,5-difluoro-4oxopentanoyl]-L-t-leucin, N '-4-(methylthio) fenylamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(2-hydroxy-l-(S)-(4hydroxybenzyl)-ethylkarbamoyl) - hexanhydroxamová kyselina;

methylester 4-{2-[2-karboxymethyl-5-(4'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-pentanoylamino]-4-methyl- pentanoylamino} benzoové kyseliny;

3-(R)-(2-(R)-benzyloxy-1-(S)-hydroxymethyl-propylkarbamoyl)-6-bifenyl-4-yl-hexanová kyselina;

methylester 4-[4-methyl-2-(2-nitromethyl-5-fenylpentanoylamino)- pentanoylamino]- benzoové kyseliny;

232

6-bifenyl-4-yl-3-[3-methyl-l-(4-(2-hydroxyethylsulfamoyl)-fenylkarbamoyl)-butylkarbamoyl]- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(l-hydroxymethyl-2-fenylethyl- karbamoyl)- hexanová kyselina;

NI-(l-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-2-(3-bifenyl-4-ylpropyl)-N4-hydroxy- sukcinamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(l-hydroxymethyl-2-(S) -(1Himidazol-4-yl) ethyl- karbamoyl) - hexanová kyselina;

N-hydroxy-2-[2-oxo-3-(3-fenyl-propyl)tetrahydrofuran-3-yl] acetamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(2-hydroxybifen-4-yl) - valeroylamino)-4-methyl-valeroylamino]benzoové kyseliny;

NI-(1-benzyloxy-l-hydroxymethyl-propyl)- N⁴-hydroxysukcinamid;

trans-2-(4-fenoxy-benzylsulfanyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

3-[(cyklohexyl-(4-(2-hydroxy-ethylsulfamoyl)-fenylkarbamoyl)-methyl)-karbamoyl]-6-(4-pyridin-4-yl-fenyl)hexanová kyselina, trifluoracetat;

trans-2-(bifenyl-4-yl-methylsulfanyl)-cyklohexankarboxylová kyselina, hydroxamid;

6-bifenyl-4-yl-3-(1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-but3-enylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R)-(l-hydroxymethyl-2-(S)-(1Himidazol-4-yl)-ethylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

3-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl] -5-methylhexanová kyselina;

NI-[2,2-dimethyl-l-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propyl]N4-hydroxy-2-isobutyl sukcinamid;

methylester 4—{2—[2-karboxymethyl-5-(2-fluorobifenyl-4-yl)-pentanoylamino]-4-methyl-pentanoylamino}benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3(R) -(1(S)-hydroxymethyl-2,2dimethyl-propylkarbamoyl)-hexanová kyselina;

methylester 4—{2—[5-bifen-4-yl-2-(1-karboxyethylamino)-pentanoylamino]-4-methyl-pentanoylamino}benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3(R) -(1(S)-hydroxymethyl-2,2dimethyl-propylkarbamoyl)-hexanhydroxamová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[2,2-dimethyl-l-(4-methylsulfinylfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-hexanová kyselina;

[3- (3-naftalen-2-yl-propyl)-2-oxo-tetrahydro-furan3-yl]-octová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R) -(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylkarbamoyl)-hexan- hydroxamová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-naftalen-2-ylpentanoylamino)- 4-methyl-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

3-(R)-(1-(R)-benzyl-2-hydroxy-ethylkarbamoyl)- 6bifenyl-4-yl hexan- hydroxamová kyselina;

230

N-[5-(bifenyl-4-yl)-2-(N-hydroxy formamido) methylpentanoyl]-terc-leucin, N-(pyrid-4-yl)amid;

3-{2-allylsulfamyl2-methyl-l-[ 2-(4-sulfamoylfenyl)-ethylkarbamoyl]-propylkarbamoyl}-6-bifenyl-4-ylhexanová kyselina;

methylester 4-[2-(5-bifenyl-4-yl-2-karboxymethylpentanoylamino)- 4,5-dihydroxy-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

methylester 4—(2—{ 5-[4'-(2-amino-ethoxy)-bifenyl-4yl]-2-karboxymethyl-pentanoylamino}- 4-methyl-pentanoylamino)-benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3-(R) -(2-hydroxy-l-(S) -fenyl-ethylkarbamoyl)-hexan- hydroxamová kyselina;

3-(R) -(1-(R)-benzyl-2-hydroxy-ethylkarbamoyl)-6bifenyl-4-yl-hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-(R) -(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylkarbamoyl)- hexanová kyselina;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(4-pyridin-4-ylfenyl)-pentanoylamino)- 4-methyl-pentanoylamino]-benzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-3-(R) -(2-hydroxy-2-methyl-l-fenylkarbamoyl-propyl-karbamoyl)- hexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-(2-hydroxy-2-methyl-l-fenylkarbamoylpropyl -karbamoyl)- hexanová kyselina;

{3-[3-(3-hydroxyfenyl)-propyl]-2-oxo-pyrrolidin-3yl)-octová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-{cyklohexyl-(3-morfolin-4-yl-propylkarbamoyl)- methyl]}-karbamoyl}-hexanová kyselina;

[3-(3-naftalen-2-yl-propyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]octová kyselina;

[3-(3-bifenyl-4-yl-propyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl]octová kyselina;

3-[1-(5,6-dichloro-lH-benzimidazol-2-yl)-3-methylbutylkarbamoyl]-5-methylhexanová kyselina;

6-bifenyl-4-yl-3-[1-(5,6-dichloro-lH-benzimidazol-2yl) -3-methyl-butylkarbamoyl]-5-methylhexanová kyselina;

3-(2-hydroxymethyl-3H-imidazol-4-yl)-N-fenethylpropionamid;

6-fenyl-3-propionylhexanová kyselina;

methylester 4-{2-([2-hydroxyamino-2-hydroxyiminoethyl]-5-fenyl-pentanoylamino]-4-methyl-pentanoylamino]benzoové kyseliny;

methylester 4-[2-(2-(2-fenylcyklopropyl) sukcinylamino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

6-bifenyl-4-yl-[2,2-dimethyl-1-(pyridin-4ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl]-hexanová kyselina, trifluoracetat;

3-(1-hydroxyimino-propyl)-6-fenylhexanová kyselina,

3-(3H-imidazol-4-yl) -N-fenethyl-propionamid;

methylester 4-[2-(2-karboxymethyl-5-(formamido)valeroyl)amino)-4-methyl-valeroyl]-aminobenzoové kyseliny;

3-(2-methylthiazol-4-yl)-N-fenethyl-propionamid;

N-fenyl-3-[1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1Himidazol-4-yl]-propionamid;

3-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-2-methyl-l-fenylkarbamoylpropyl-karbamoyl]-5-methylhexanová kyselina, Nhydroxyamid;

methylester 4-[2-(2-hydroxaminokarbonylmethyl-4methyl-pentanoylamino)- 2-cyklohexyl-acetylamino]benzoové kyseliny;

N-hydroxyamid 2-(fenyl-2-ethyl)benzoové kyseliny;

• · ····· · · ·

222: : .· ·: :: : ·: : :

·· ···· ·· *· ·· ··· methylester 4-[2-(2-acylhydrazinomethyl-4-methylpentanoylamino)- 3-(lH-indol-3-yl)-propionylamino]benzoové kyseliny;

3-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-2-methyl-l-fenylkarbamoyl-propyl -karbamoyl]-5-methylhexanová kyselina;

3-(4,5-difenyl-lH-imidazol-2-ylsufanylmethyl)-1methyl-piperidin;

3,3,5-trimethyl-cyklohexylester hydroxy-fenyloctové kyseliny;

3-(2,4-difluorfenyl)-1-oktyl-l-(2, 3, 4,5-tetrahydrobenzo[b]-oxepin-5-yl)-močovina;

N-(2,6-diisopropyl-fenyl)-2-oktadecylsulfanylacetamid;

3-(dimethyl-nonyl-silanyl)-N-(1-fenyl-2-p-tolylethyl)-propionamid;

(6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)-pyridin-3-yl) amid (R)2-hexyldekanové kyseliny;

N-[2-(3,5-bis(terc-butyl)-4-hydroxy-fenyl) ethyl]-4fluorbenzensulfonamid;

3-(2,4-difluor-fenyl)-1-[5-(4,5-difenyl-lH-imidazol2-ylsulfanyl)pentyl]-1-heptyl-močovina;

l-butyl-3-{2-[3-(5-ethyl-4-fenyl-imidazol-l-yl)propoxy]-6-methyl-fenyl}-močovina;

3-(2,4-difluor-fenyl)-1-[4-(2,2-dimethylpropyl) benzyl]-1-heptyl-močovina;

3,5-dimethyl-l-[5-(1,4,5-trifenyl-2H-imidazol-2ylsulfanyl)-pentyl]-IH-pyrazol, sodná sůl;

8-(1,4,5-trifenyl-2H-imidazol-2-yloxy)-oktanová kyselina;

9-bromo-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11karboxylová kyselina, (2,6-diisopropyl-fenyl) amid;

216

5-((3,5-bis (terc-butyl)-4-hydroxy-fenylamino)-{ [4(2,2-dimethyl-propyl)benzyl]-hexyl-amino}-methylen)-2,2dimethyl-[1,3]dioxan-4,6-dion;

[3-thiofenyl(acetyl)]- 2,6- bis (1-methylethyl) fenylester sulfamové kyseliny,

3. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 1 s využitím sloučeniny vzorce

kde:

A je vazba, CONH nebo kde Y je CH nebo N;

R¹ je alkyl, aryl, halogen, aminoskupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina nebo alkoxyskupina;

R je karboxyalkyl keton nebo oxim, karboxyalkylsulfonamid nebo

-SO2-NHCHCOOH; a

R³

R je alkyl, substituovaný alkyl, aminoskupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina nebo aryl, a jejich farmaceuticky využitelné sole.

198

4. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 5 s využitím sloučeniny vzorce

5. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 5 s využitím sloučeniny vzorce

6. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 4 s využitím sloučeniny vzorce _Ri--' '~' o R kde:

R¹ je Ci-Cg alkyl, halogen, nitroskupina, NR⁴R⁵, kyanoskupina, OR⁴ a COOR⁴;

R² je Ci-C₆ alkyl, libovolně substituovaný fenylem, substituovaným fenylem, NR⁴R⁵, OR⁶, karboxyskupina, karboxamidoskupina,

NH

H₂N-C-NH- , thioskupina, methylthioskupina, indol, imidazol, ftalimidoskupina, fenyl a substituovaný fenyl;

R³ je OH, OCi-Cg alkyl nebo NHOH;

199

R⁴ je vodík, Ci~C₆ alkyl nebo Ci~C₆ alkanoyl;

R⁵ je vodík nebo Ci~C₆ alkyl; a

R⁶ je vodík, Cx-Cg alkyl, Ci-C₆ alkanoyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.

7. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 5 s využitím sloučeniny vzorce

8. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 6 s využitím 2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylmáselné kyseliny.

9. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 2 s využitím sloučeniny vzorce

kde R a R¹ jsou stejné nebo rozdílné substituenty a jsou to vodík, alkyl, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, -OR⁶, kde R⁶ je

200 vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl nebo cykloalkyl,

-N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné I

R^6a substituenty již definované pro R⁶,

O ¹ ₆

- O-C-R , kde R je definováno výše,

O

II

- NH-C-R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

O

II

- S-C-R , kde R⁶ je definováno výše,

6 6

-SR , kde R je definováno výše,

O ¹ ₆

- C-R , kde R je definováno výše,

- CH2-OR⁶, kde R⁶ je definováno výše,

- CH₂- N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné I _R6a substituenty definované pro R⁶,

O

II

-C-N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné _rL substituenty definované jako R⁶,

O

II ₆

-S-R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

O cykloalkyl nebo

201 • · heteroaryl, s podmínkou, že R a R¹ nejsou oba vodíkové atomy;

R² je -OR⁶, kde R⁶ je definováno výše, nebo

- N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné

Ř^6a substituenty, již definované pro R⁶, R³,R^3a,R⁴ a R^4a jsou stejné nebo rozdílné substituenty ze skupiny vodík, f uor, alkyl,

- (CH₂)_n~ aryl, kde n je z intervalu 1 až 6, ~(CH₂)_n- heteroaryl, kde n je z výše definovaného intervalu, — (CH₂)_n— cykloalkyl, kde n je z výše definovaného intervalu,

- (CH₂)_P-X- (CH₂) q-aryl, kde X je O, S, SO, SO₂ nebo NH

P/Q jsou 0 nebo hodnota z intervalu 1 až 6, přičemž p+q není vyšší než 6,

- (CH₂) _P-X-(CH₂)q-heteroaryl, kde X, p a q jsou definovány výše nebo

- CH₂)_n-R⁷, kde R⁷ je

N-ftalimido,

N-2,3-naftylimido,

- OR , kde R je definováno výše,

- N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné

R^6a substituenty, již definované jako R⁶,

- S-R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

O ¹¹ '

-S-R , kde R je definováno výše,

202 • · o

II _{6 6} ...

-S-R , kde R je definováno vyse,

II o

O

II _{6 6} ....

- O-C-R , kde R je definováno vyse,

O

- N-C-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné

R^6a substituenty definované jako R , O

- S-C-R⁶, kde R⁶ je definováno výše,

O

II _{6 6} ...

-C-R , kde R je definováno vyse, O li _{6 6} . ..

-C-OR , kde R je definováno vyse, nebo

O

-C-N-R⁶, kde R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozdílné

R^6a substituenty již definované jako R⁶, a n je definováno výše;

R⁵ je OH nebo SH, za předpokladu, že R³, R^3a, R⁴ a R^4a jsou vodík nebo alespoň jeden ze substituentů R , R , R a R^4a je fluor, a také odpovídající izomery uvedených sloučenin, případně jejich farmaceuticky využitelné sole.

203

10. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 8 s využitím sloučeniny vzorce

11. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 9 s využitím 4-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-4hydroxyiminomáselné kyseliny.

12. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 1 s využitím sloučeniny vzorce

kde

X je kyslík nebo -C-CH₂-

NOH

R² je -C-CH₂CH-COOH nebo -SO₂NHCHCOOH; a

R³ R³

R³ je alkyl, halogen, alkoxyskupina, acyl nebo aryl.

13. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 11 s využitím sloučeniny vzorce

204

14. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 12 s využitím (S)-2-(9H-fluoren-2-sulfonylamino)-4-fenylmáselné kyseliny.

15. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 12 s využitím sloučeniny vzorce

16. ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 1 s využitím sloučeniny vzorce I

kde:

R¹ je Ci až C₆ alkyl, halogen, nitroskupina, (CH₂) o-4NR⁴R⁵, kyanoskupina,

0 0

II ।

OR⁴, CH, CF₃, CNR⁴R⁵ a COOR⁴;

R² je vodík nebo Ci až Cg alkyl, libovolně substituovaný následujícími skupinami: fenyl, substituovaný fenyl, fenoxyskupina, substituovaná fenoxyskupina, NR⁴R⁵' 0R⁶, karboxyskupina, karboxamidoskupina,

O

H₂N-C-NH-, thioskupina, methylthioskupina, indol, imidazol a ftalimidoskupina;

R³ je OH, 0, Ci až C₆ alkyl nebo Ci až C₆ alkanoyl ;

205

R⁴ je vodík, Ci až Cg alkyl nebo Ci až C₆ alkanoyl;

R⁵ je vodík nebo Ci až C₆ alkyl; a

R⁶ je vodík, Ci až Cg alkyl, Ci až Cg alkanoyl, fenyl nebo substituovaný fenyl a farmaceuticky využitelné sole a solváty těchto sloučenin.

ACAT inhibitor společně s MMP inhibitorem pro použití podle nároku 1 s využitím sloučeniny vybrané z (S)-2-(4'-bromo-bifenyl-4-sulfonylamino)-3methyl-máselná kyselina;

(S)-2-(4'-chloro-bifenyl-4-sulfonylamino)-3methyl-máselná kyselina;

(S)-3-methyl-2-(4'-nitro-bifenyl-4sulfonylamino)-3-methyl-máselná kyselina;

(S)-2-(4'-kyano-bifenyl-4-sulfonylamino) -3methyl-máselná kyselina;

(S) -2-(3',4'-dibrom-bifenyl-4-sulfonylamino) -3methyl-máselná kyselina, sodná sůl;

(S)-2-(3'-bromo-bifenyl-4-sulfonylamino)-3methyl-máselná kyselina;

(S)-2-(4'-bromo-2'-fluoro-bifenyl-4sulfonylamino)-3-methyl-máselná kyselina;

(R)-2-(4'-bromo-bifenyl-4-sulfonylamino)-3methyl-máselná kyselina;

(S)-2-(4'-bromo-bifenyl-4-sulfonylamino)propionová kyselina;

(S)-2-(4'-bromo-bifenyl-4-sulfonylamino)-4methyl-pentanová kyselina;

(S) -2-(4'-methoxy-bifenyl-4-sulfonylamino)-3methyl-máselná kyselina;

(S)-2-(4'-fluoro-bifenyl-4-sulfonylamino)-3methyl-máselná kyselina;

(S)-2-(3'-fluoro-bifenyl-4-sulfonylamino) -3methyl-máselná kyselina;

206 (S) -3-methyl-2 -(4'-trifluormethyl-bifenyl-4sulfonylamino)-máselná kyselina;

4-[4-(l-hydroxy-pyridin-4-yloxy)-benzensulfonyl]-2,2dimethyl- thiomorfolin-3-karboxylová kyselina, amid;