CZ294063B6 - Bifenylsulfonamid, jeho použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents
Bifenylsulfonamid, jeho použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294063B6 CZ294063B6 CZ19983668A CZ366898A CZ294063B6 CZ 294063 B6 CZ294063 B6 CZ 294063B6 CZ 19983668 A CZ19983668 A CZ 19983668A CZ 366898 A CZ366898 A CZ 366898A CZ 294063 B6 CZ294063 B6 CZ 294063B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sulfonylamino
- alkyl
- acid
- biphenylsulfonamide
- methylbutanoic acid
- Prior art date
Links
- SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 H 2 NC (= NH) -NH- Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- GJOCABIDMCKCEG-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 GJOCABIDMCKCEG-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- NEOOWKPSCAQYPI-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(3-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC(Br)=C1 NEOOWKPSCAQYPI-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- WJFKRCVNGHZYFA-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(3-fluorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 WJFKRCVNGHZYFA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- LKVAANCBUJLQIE-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(4-aminophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 LKVAANCBUJLQIE-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- UWHPJOBPMXNVII-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(4-bromo-2-fluorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1F UWHPJOBPMXNVII-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- GSCKLBZEPMMUCA-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Br)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GSCKLBZEPMMUCA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- QVNUOLHHXUUNEH-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 QVNUOLHHXUUNEH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- UJVIDDIDLMDARE-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 UJVIDDIDLMDARE-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- PTONAIKVYGVBIS-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PTONAIKVYGVBIS-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- MDWFJTBWOFNAQX-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-[[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C=C1 MDWFJTBWOFNAQX-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- PLCPLXITTDSMSK-INIZCTEOSA-N (2s)-3-methyl-2-[[4-(4-nitrophenyl)phenyl]sulfonylamino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PLCPLXITTDSMSK-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- HXNNABWLGZRTMD-INIZCTEOSA-N (2s)-3-methyl-2-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]sulfonylamino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HXNNABWLGZRTMD-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- NZQRMLMUQLSGRO-QHCPKHFHSA-N (2s)-3-phenyl-2-[[4-(4-propan-2-ylphenyl)phenyl]sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 NZQRMLMUQLSGRO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- ZGWIOFHKEXLJPC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-formylphenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 ZGWIOFHKEXLJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBORBZHZRFVQM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-(aminomethyl)phenyl]phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(CN)C=C1 QTBORBZHZRFVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAXPEBLSVFVDFD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(1-carboxy-2-methylpropyl)sulfamoyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RAXPEBLSVFVDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- GJOCABIDMCKCEG-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 GJOCABIDMCKCEG-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- WIZHTLZRNBDNDS-IBGZPJMESA-N tert-butyl (2s)-2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 WIZHTLZRNBDNDS-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AUIVQIHTTVPKFS-FJXQXJEOSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C AUIVQIHTTVPKFS-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCDFVKCZAKLTTD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 LCDFVKCZAKLTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- OOJCAKKMGUXNSE-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-[[4-(4-cyanophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC=CC=C1 OOJCAKKMGUXNSE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGRDSOUIPBKOKQ-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-[[4-(4-cyanophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 AGRDSOUIPBKOKQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- INVXSBCIDABVMG-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(4-fluorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 INVXSBCIDABVMG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MZIZOOUSSMSGAV-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-methyl-2-[[4-(4-methylphenyl)phenyl]sulfonylamino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 MZIZOOUSSMSGAV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBEJJYHFTZDAHZ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical class CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C HBEJJYHFTZDAHZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VFMGXRFRRDTHNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-bromophenyl)sulfonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VFMGXRFRRDTHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Bifenylsulfonamidy obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, halogen, nitro, (CH.sub.2.n.).sub.0-4.n.-NR.sup.4.n.R.sup.5.n., kyano, OR.sup.4.n., C(=O)H, CF.sub.3.n., C(=O)NR.sup.4.n.R.sup.5.n. a COOR.sup.4.n.; R.sup.2.n. je vodík, případně substituovaný C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl; R.sup.3.n. je OH, OC.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl nebo NHOH; R.sup.4.n. je vodík, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkanoyl; R.sup.5.n. je vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl; a R.sup.6.n. je vodík, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkanoyl, případně substituovaný fenyl a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty jsou užitečné jako inhibitory enzymu matricové metaloproteinázy u savců a jako takové se používají pro prevenci a léčbu nemocí vznikajících z poškození spojových tkání. Farmaceutické prostředky na jejich bázi.ŕ
Description
Vynález se týká skupiny bifenylsulfonamidů, které inhibují matricové metaloproteinázové enzymy a jsou proto užitečné pro léčbu vznikající z poškození tkáně, jako je artritida, ateroskleróza, restenóza a osteoporóza. Také se týká farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Matricové metaloproteinázy jsou v přírodě se vyskytující enzymy, nacházející se u většiny savců a které jsou spojovány s poškozením pojivových tkání. Třída zahrnuje gelatinázu A a B, stromelysin-1, figroblastní kolagenázu, neutrofilní kolagenázu, matrilysin a jiné formy kolagenázy. Tyto enzymy jsou spojovány s řadou nemocí, což má za následek poruchu pojivové tkáně, jako jsou revmatická artritida, osteoartritida, osteoporóza, periodonititida, násobná skleróza, gingivitida, komeální epidermální a gastrická ulcerace, ateroskleróza, neointimální proliferace, která vede k restenóze a ischemickému selhání srdce a rakovinové metastázy. V současné době se zjišťuje metoda prevence a léčba těchto nemocí inhibicí metaloproteinázových enzymů což se projeví ve snížení a eliminaci poškození pojivových tkání, což má dopad na stadium nemoci.
Bylo identifikováno několik inhibitorů metaloproteiz. Řada z nich jsou komplexní peptidy, které například popsal Chapman a kol., v J. Med. Chem., 1993; 36; 4293—4301. Jsou rovněž známé malé peptidové inhibitory, viz například U.S. patenty 4 599 361 a 5 270 326 a rovněž nepeptidové inhibitory, které jsou popsány ve WO 95/35276.
Pokračuje potřeba nalézt sloučeniny s nízkou molekulovou hmotností, které lze ekonomicky připravit a přesto jsou účinné jako inhibitory metaloproteináz. Nalezli jsme skupinu bifenylsulfonamidů, které mají výjimečně dobrou inhibiční účinnost. Úkolem tohoto vynálezu je poskytnout takové sloučeniny, farmaceutické prostředky na jejich bázi a umožnit jejich aplikace při léčení nemocí způsobených metaloproteinázami.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je bifenylsulfonamid, který je inhibitorem metaloproteináz, obecného vzorce I
(I), kde
R1 je C|-C6 alkyl, halogen, nitro, (CH2)<m-NR4R5, kyano, OR4, C(=O)H, CF3, C(=O)NR4R5 a COOR4;
R2 je vodík, alkyl nebo Ci-C6 alkyl substituovaný následujícími skupinami: fenylskupinou, fenoxyskupinou, NR4R5, OR6, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, H2NC(=NH)-NH-, thioskupinou, methylthioskupinou, indolylovou skupinou, imidazolylovou
- 1 CZ 294063 B6 skupinou a ftalimidoskupinou, přičemž fenyl v prvních dvou substituentech je popřípadě substituován jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými z definičního souboru uvedeného pro R1;
R3 je OH, OQ-Cg alkyl nebo NHOH;
R4 je vodík, Ci-Cg alkyl nebo Ci-Cg alkanoyl;
R5 je vodík nebo Ci-Cg alkyl; a
R6 je vodík, C]-Cg alkyl, Cj-Cg alkanoyl, fenyl nebo fenyl substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými z definičního souboru uvedeného pro R1;
a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde R1 je halogen a R3 je OH.
Dále jsou výhodné ty sloučeniny, kde R2 je C]-C6 alkyl.
Zvlášť výhodné sloučeniny mají obecný vzorec II
(II), kde
R1 je C]-C6 alkyl, halogen, nitro, -NR4R5, kyano, OR4 a COOR4;
R2 je Cj—Cg alkyl nebo C]-Cg alkyl substituovaný následujícími skupinami: fenylskupinou, NR4R5, OR6, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, H2N-C(=NH}-NH-, thioskupinou, methylthiskupinou, indolylovou skupinou, imidazolylovou skupinou a ftalimidoskupinou, přičemž fenylskupinaje popřípadě substituována jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými z definičního souboru uvedeného pro R1 u obecného vzorce I;
R3 je OH, OC]-C6 alkyl nebo NHOH;
R4 je vodík, Ci-Cg alkyl nebo Ci-Cg alkanoyl;
R5 je vodík neb Cj-Cg alkyl; a
R6 je vodík, Cj-Cg alkyl, C)-Cg alkanoyl, fenyl nebo fenyl substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými z definičního souboru uvedeného pro R1 u obecného vzorce I;
Nejvýhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde R1 je ve 4'-poloze bifenylového kruhového systému a zejména kde R1 je brom.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu obecného vzorce I smíchanou s ředidlem, nosičem nebo excipientem.
Předmětem vynálezu je také použití bifenylsulfonamidu definovaného výše pro výrobu léčiva pro inhibici působení matricového enzymu metaloproteinázy u savců.
-2CZ 294063 B6
Ve vzorci definující sloučeniny podle vynálezu zahrnuje halogen fluor, chlor, brom a jod, výhodně chlor a brom, nejvýhodněji brom.
Výraz „Cj-Ce alkyl“ znamená přímé nebo rozvětvené alifatické skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, isopropyl, íerc-butyl, n-hexyl a isohexyl. Alkylová skupina R2 může být substituována fenylem, potom se jedná například o benzyl nebo 3-fenylpropyl; nebo substituovaným fenylem, přičemž tento výraz znamená fenyl substituovaný jedním dvěma nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze souboru skupin vybraných z definičního souboru pro R1. Typické substituované fenylové skupiny zahrnují 2-chlorfenyl, 2,3-dibromfenyl, 3-nitrofenyl, 4—hydroxyfenyl, 3-brom-4-hydroxyfenyl, 2-dimethylaminofenyl, 4-terc-butyl, 2,3,5-trifluorfenyl apod. Alkylová skupina R2 také může být substituovaná skupinami jako je hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, fenoxy, substituovaný fenoxy, amino, karboxy, thio apod. Typické substituované alkylové skupiny zahrnují hydroxymethyl, methoxymethyl, 1hydroxyethyl, 1-acetoxyethyl, 4-aminobutyl, 3-(4-chlorfenoxy)hexyl, 4-(2-dimethylaminofenoxy)butyl, 3-thiopropyl, l-hydroxy-3-aminopropyl apod.
R3 v obecném vzorci I znamená hydroxy, Ci-C6 alkoxy nebo NHOH.
Substituent R1 může být NR4R5, kde R4 může být vodík, Ci-Ce alkyl nebo Cj-Ce alkanoyl, jako je formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl apod. Podobně, R5 může být vodík nebo Ci-Ce alkyl. Typicky NR4R5 skupiny tak zahrnují amino, methylamino, diethylamino, acetamido, N-methylacetamido apod.
Vynález tak zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli kyselin, kde R3 znamená OH. Takové soli zahrnují ty, které se připraví reakcí kyseliny s organickou nebo anorganickou bází, jako je diethylamin, benzylamin, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid vápenatý. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou existovat jako hydráty, solváty, například alkoholáty a ethanoláty.
Sloučeniny podle vynálezu se připraví metodami obvykle používanými v organických syntézách. Například bifenylsulfonová kyselina, která je aktivována odcházející skupinou, jako je halogen nebo aktivní ester, snadno reaguje s esterem aminokyseliny podle následujícího obecného schématu:
kde L je odcházející skupina, jako je halogen (například chlor nebo brom) nebo aktivní ester (například pentachlorfenyloxy), R1 a R2 mají význam definovaný shora a R3 je alkoxy, jako je terc.butoxy. Sulfonylhalogenidy jsou výhodné výchozí materiály a snadno se připraví reakcí substituované bifenylové sloučeniny, například
s chlorsulfonovou kyselinou za vzniku odpovídající bifenylsulfonové kyseliny a následuje reakce bifenylsulfonové kyseliny s halogenačním činidlem, jako je oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid nebo pod. Výsledný bifenylsulfonylhalogenid potom dále reaguje s esterem aminokyseliny a získá se sloučenina podle vynálezu. Posledně jmenovaná sloučenina se smíchá s přibližně ekvimolámím množstvím bifenylsulfonylhalogenidu nebo aktivním esterem a esterem aminokyseliny v podvojném nereaktivním rozpouštědle jako je dichlormetahan, chloroform, xylen nebo podobně. Je-li to žádoucí, může se použít báze jako zachycovač kyseliny. Typické báze zahrnují triethylamin, V-methylmorfolin apod. Reakce se v podstatě dokončí během 12 až 24 hodin a provádí se při teplotě 10 až 50 °C. Produkt, ester bifenylsulfonamidu podle vynálezu se snadno izoluje odstraněním reakčního rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku. Produkt se může dále čistit, je-li to žádoucí, standardními technikami, jako je chromatografie, například na pevných nosičích, jako je silikagel, nebo krystalizací z rozpouštědel, jako je methanol, diethylether apod.
Výhodné estery aminokyselin, které se použijí ve shora uvedené reakci jsou nižší Ci-C6 alkylestery v přírodě se vyskytujících aminokyselin, které jsou složkami proteinů. Typické aminokyseliny zahrnují glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, serin, cystein, threonin, lysin, arginin, kyselinu aspartovou, kyselinu glutamovou, tyrosin, methionin, triptofan a histidin.
Estery, sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 znamená Ci-C6 alkoxy jsou meziprodukty kyselin a hydroxamových kyselin snadno se hydrolyzují na odpovídající karboxylové kyseliny běžnými způsoby, například reakcí se silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina polyfosforeČná, kyselina sírová nebo silnými bázemi, jako je hydroxid sodný. Hydrolýza se obvykle provádí při teplotě 0 až 25 °C a obvykle se dokončí během 2 až 24 hodin. Produkt, sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je OH se může izolovat zředěním reakční směsi s vodou a extrakcí s vodou se nemisitelným rozpouštědlem, jako je ethylacetát, dichlormethan nebo pod. a potom odstraněním organického rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku. Takto vzniklá volná kyselina karboxylová se může převést na soli reakcí s bázemi, jako je hydroxid sodný, uhličitan draselný nebo pod. Karboxylové kyseliny také mohou reagovat s hydroxylaminhydrochloridem za vzniku odpovídajících kyseliny hydroxamových, tj. sloučenin vzorce I, kde R3 je NHOH.
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu zahrnuje reakci 4-brom nebo 4-jodbenzensulfonamidu se substituovanou kyselinou boronovou podle následujícího schématu:
H nebo halogen kde R1 a R2 mají význam uvedený shora, a R3 je výhodně alkyl. Kopulační reakce se katalyzuje paladiem a obvykle se provede vodným uhličitanem sodným ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu nebo ΛζΎ-dimethylformamidu. Kopulační reakce se v podstatě dokončí během 2 až 24 hodin když se provádí při teplotě 50 až 120 °C. Produkt, bifenylsulfonamid se snadno izoluje vlitím reakční směsi do vodné kyseliny, jako je zředěná HC1 a extrahuje se do s vodou se nemísitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát nebo dichlormethan. Organický roztok se oddělí a
-4CZ 294063 B6 rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a získá se sloučenina podle vynálezu vzorce I, která se může dále čistit, je-li to žádoucí, obvyklými způsoby, jako je krystalizace a chromatografíe. Estéty, kde R3 je alkyl nebo snadno hydrolyzují na odpovídající kyseliny standardními způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, a tak existují jako opticky aktivní izomery. Vynález zahrnuje racemické formy a rovněž individuální izomery. Individuální izomery se mohou připravit z opticky čistých látek, například využitím v přírodě se vyskytujících aminokyselin nebo rozpouštěním racemátu normálními technikami, jako je chro10 matografie apod.
Ve výhodném provedení má sloučenina podle vynálezu (S) konfiguraci odpovídající v přírodě se vyskytujícím aminokyselinám za kterých jsou odvozeny.
Příprava typických bifenylsulfonamidů obecného vzorce I je ilustrována následujícími příklady. Příklady jsou pouze reprezentativní a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S)-2-(4'-Brombifenyl-4-sulfonyIamino)-3-methylbutanová kyselina
Stupeň (a): 4'-Brombifenyl-4-sulfonová kyselina
K míchanému roztoku 4-brombifenylu (50 g, 0,21 mol) v chloroformu (200 ml) se přidá po kapkách a při teplotě místnosti kyselina chlorsulfonová (32,5 g, 0,28 mol). Roztok se míchá při 30 teplotě místnosti 16 hodin, a potom se zředí hexany (200 ml). Sraženina se sebere filtrací a promyje se hexany a získá se 4'-brombifenyl-4-sulfonová kyselina (52,3 g, 79 %) jako bílá pevné látka. Surový produkt se použije v následujícím stupni bez další charakterizace.
Stupeň (b): 4'-Bromfenyl-4-sulfonylchlorid
Surová sulfonová kyselina (a) (52,3 g, 0,16 mol) se suspenduje voxychloridu fosforečném (200 ml) a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 64 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se hnědá pevná látka (47 g). Surový produkt se čistí za použití silikagelové chromatografíe (eluování směsí hexany/ethylacetát (1:1)) 40 a získá se sloučenina uvedená v názvu (38,3 g, 69 %) jako světle žlutá pevná látka.
*HNMR (CDCIj): δ 8,1 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H) ppm.
Stupeň (c):
(S)-2-(4'-Brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina
K roztoku hydrochloridu L-valin-Zerc-butylesteru (15,7 g, 0,075 mol) a N-methylmorfolinu (15,2 g, 0,15 mol) v dichlormethanu (250 ml) se přidá jeden díl 4'-brombifenyl-4-sulfonyl50 chloridu (25 g, 0,075 mol). Roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem (250 ml) a promyje se HC1 (1N), nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se přes síran hořečnatý. Sušicí činidlo se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se krémově zbarvená pevná látka. Surový produkt se čistí
-5CZ 294063 B6 za použití silikagelové chromatografíe (eluování chloroformem) a získá se sloučenina uvedená v názvu (21,2 g, 60 %) jako pevná bílá látka.
'HNMR (CDCI3): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (dd, 4H), 7,4 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,2 (s, 9H), 1,0 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Stupeň (d): (5)-2-(4'-Brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina
K roztoku anisolu (4,9 g, 0,045 mol) v kyselině trifluoroctové (200 ml) se přidá po malých částech terc.butylester (21,1 g), připravený ve stupni (c). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se nalije na led. Vodná suspenze se zředí chloroformem, vrstvy se oddělí a organická část se promyje nasyceným chloridem sodným, suší se (MgSO4) a koncentruje se do sucha. Vzniklá pevná látka se suspenduje ve směsi hexany/diethylether (9:1) a sebere se filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu (17,7 g, 96 %) jako bílá pevná látka, teploty tání 192 až 193 °C.
’HNMR (CDCI3): δ 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 5,6 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,7 (d, 3H) ppm.
Následující sloučeniny se získají za použití obecného postupu uvedeném v příkladu 1:
Příklad 2 (5)-2-(4'-ChlorbifenyI-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina teplota tání 187 až 188 °C;
‘HNMR (CDCI3): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (s, 2H), 5,4 (d, 2H), 3,7 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Příklad 3 (5)-3-Methyl-2-(4'-nitrobifenyl-4-sulfonylamino)butanová kyselina ‘HNMR (CDCI3): δ 8,3 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 5,8 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,7 (d, 3H) ppm.
Příklad 4 (5)-2-(4'-Aminobifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina 'HNMR (CDCI3): δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,5 (d, 2H), 5,8 (d, 1H), 3,5 (dd, 1H),
1,8 (m, 1H), 1,8 (d, 3H), 0,6 (d, 2H), ppm.
-6CZ 294063 B6
Příklad 5 (5)-2-(4'-Kyanobifenyl-4—sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina teplota tání 182 až 184 °C ’HNMR (CDC13): δ 7,9 (s, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 5,8 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,7 (d, 3H) ppm.
Příklad 6
Sodná sůl (5)-2-(3 ',4'-dibromfenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanové kyseliny
Příklad 7 (5)-2-(3 '-Brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina ’HNMR (CDCI3): δ 7,8 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 5,0 (d, 1H), 3,8 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Příklad 8 (5)-2-(4'-Brom-2'-fluorbifenyl—4-suIfonylamino)-3-methylbutanová kyselina teplota tání 175 až 177 °C;
’HNMR (DMSO-d6): δ 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 1H) ppm.
Příklad 9 (7?)-2-(4'-Brombifenyl-4-sulfonylamino}-3-methylbiitanová kyselina teplota tání 191 až 193 °C ’HNMR (CDC13): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 5,5 (d, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 2H) ppm.
Jestliže se v obecném postupu v příkladu 1 nahradí příslušným množstvím terc.butylesterů Lfenylalaninu, glycinu, L-alaninu a L-leucinu hydrochlorid L-valin-tórc-butylester, získají se následující sloučeniny.
Příklad 10 (5)-2-(4'-Brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionová kyselina teplota tání 159 až 161 °C
-ΊCZ 294063 B6 ’HNMR (CDC13): δ 7,7 (d, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 7,1 (m, 5H), 5,6 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 2H) ppm.
Příklad 11 (5)-(4'-Isopropylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionová kyselina
Příklad 12
4'-Brombifenyl-4-sulfonylamino)octová kyselina teplota tání 200 až 202 °C ’HNMR (CDC13): δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,8 (m, 1H), 3,4 (d, 2H) ppm.
Příklad 13 (5)-2-(4'-Brombifenyl-4-sulfonylamino)propionová kyselina teplota tání 195 až 196 °C.
’HNMR (CDC13): δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 3,7 (m, 1H), 1,1 (d, 3H) ppm.
Příklad 14 (5)-2-(4'-Brombifenyl-4-sulfonylamino)-4-methylpentanová kyselina ’HNMR (CDC13): δ 7,9 (s, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,9 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 3H), 1,7 (d, 3H) ppm.
Bifenylsulfonylamidy vzorce I se také mohou alternativně připravit za použití následujících syntetických podmínek:
Příklad 15 (5)-2-(4'-Methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina
Stupeň (a): fórc-Butylester 2-(4-brombenzensulfonylamino)-3-methylbutanové kyseliny
K roztoku 4-brombenzensulfonylchloridu (20 g, 0,070 mol) a hydrochloridu (L)-valin-tercbutylesteru (16,4 g, 0,078 mol) ve vodném tetrahydrofuranu (400 ml, 1:1) se přidá po kapkách triethylamin (15,6 g, 0,15 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a potom se zředí vodnou HC1 (1M, 300 ml) a ethylacetátem (300 ml). Vrstvy se oddělí a organická část se promyje solankou, suší se (MgSO4), filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se pevná bílá látka. Surový produkt se rekrystaluje ze směsi hexan/ethylacetát a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílé krystalické jehličky. Výtěžek 19,7 g (67 %); teplota tání 108 až 110 °C;
*HNMR (CDC13): δ 7,7 (d, 4H), 7,6 (d, 4H), 5,1 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,2 (s, 9H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
-8CZ 294063 B6
Stupeň (b): ferc-Butylester 2-(4'-methoxybifenyl-4—su!fonylamino)-3-butanové kyseliny
Roztok 4-brombenzensulfonamidového derivátu (1 g, 2,64 mmol) připravený ve stupni (a) a 4-methoxybenzenboronové kyseliny (0,48 g, 3,17 mmol) v toluenu (10 ml) se zpracuje tetrakis (trifenylfosfin)paladiem (0) (0,15 g, 0,1 mmol), a dále vodným uhličitanem sodným (0,5 g/5 ml H2O). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se ethylacetát (25 ml) a vodná HC1 (1M, 25 ml), vrstvy se oddělí a organická část se suší (MgSO4), filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Vzniklá pevná látka se rozetře směsí hexan/ethylacetát (3:1) a sebere se filtrací. Výtěžek: 0,68 g (62 %);
‘HNMR (CDC13): δ 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,1 (s, 9H), 1,0 (d, 3H), 0,8 (d, 3H), ppm.
Stupeň (c): Bifenylový derivát (0,67 g, 1,6 mmol) připravený v (b) se přidá k roztoku anisolu (0,17 g, 1,6 mmol) v kyselině trifluoroctové (10 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se vlije do ledu. Produkt se rozdělí mezi ethylacetát a vodnou kyselinu, organická fáze se oddělí, promyje se solankou, suší (MgSO4) a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se rozetře ve směsi hexan/ethylacetát (3:1) a sebere se filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,44 g, 77 %) jako bílá pevná látka, teploty tání 180 až 181 °C.
’HNMR (DMSO-de): δ 8,0 (d, 1H), Ί,Ί (s, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1H),
1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Substitucí příslušně substituovaným derivátem benzenboronové kyseliny za 4-methoxybenzenboronovou kyselinu ve stupni (b) a postupem příkladu 15 se získají následující sloučeniny:
Příklad 16
(.S)-2-(4'-Fluorbifenyl-4-sulfonylamino}-3-methylbutanová kyselina teplota tání 165 až 166 °C.
*HNMR (DMSO-de): δ 8,0 (d, 1H), 7,7 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Příklad 17 (5)-2-(3'-Fluorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina teplota tání 145 až 147 °C ’HNMR (DMSO-dí): δ 8,1 (šs, 1H), 7,9 (dd, 4H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (dd, 6H) ppm.
Příklad 18 (5)-3-Methyl-2-(4'-methylbifenyl-4-sulfonylamino)butanová kyselina teplota tání 185 až 186 °C
-9CZ 294063 B6 ’HNMR (DMSO-d6): δ 8,0 (d, 1H), 7,8 (s, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,5 (s, 3H),
1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Příklad 19 (S)-3-Methyl-2-(4'-trifluormethylbifenyl-4-sulfonylamino)butanová kyselina
Teplota tání 183 až 184 °C ’HNMR (DMSO-d6): δ 8,1 (šs, 1H), 7,9 (m, 4H), 7,8 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 0,8 (dd, 6H) ppm.
Příklad 20
2-(4'-Formylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina teplota 189 °C, rozklad;
‘HNMR (CDC13): δ 10,0 (s, 1H), 7,9 (m, 4H), 7,6 (m, 4H), 5,8 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,7 (d, 2H) ppm.
Příklad 21
4'-(l-Karboxy-2-methylpropylsulfamoyl)bifenyl-4-karboxylová kyselina
Příklad 22
2-(4'-hydroxymethylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbiitanová kyselina
Příklad 23
2-(4'-Aminomethylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina
Sloučeniny podle vynálezu jsou hodnoceny standardními in vitro zkouškami a ukazují se být silnými inhibitory některých metaloproteinázových enzymů. Zejména sloučeniny jsou hodnoceny pro svoji schopnost inhibovat gelatinázou A katalyzovanou hydrolýzu thiopeptolidu a želatiny a stromelysinem katalyzovanou hydrolýzu thiopeptolidu. Sloučeniny byly hodnoceny při různých koncentracích, aby se stanovila jejich odpovídající IC50, mikromolámí koncentrace sloučeniny požadované k 50% inhibici hydrolytické účinnosti příslušných enzymů.
Tabulka I dále uvádí inhibiční účinnost pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I. V tabulce GaCD (T) odpovídá želatinázou A katalyzované doménové hydrolýze thiopeptolidového substrátu; GACD (gel) odpovídá želatinázou A katalyzované doménové hydrolýze želatinového substrátu; SCD (T) odpovídá stromelysinem katalyzované doménové hydrolýzy thiopeptolidu.
-10CZ 294063 B6
Tabulka I (IC50) μΜ
| Sloučenina příkladu č. | GaCD (T) | GACd (Gel) | SCD (T) |
| 1 | 0,005 | 0,025 | 0,012 |
| 2 | 0,013 | 0,061 | 0,100 |
| 3 | 0,087 | 0,200 | 0,031 |
| 4 | 0,044 | 0,188 | 0,067 |
| 5 | 0,032 | 0,157 | 0,009 |
| 7 | 0,731 | 1,300 | 0,347 |
| 8 | 0,006 | 0,019 | 0,030 |
| 9 | 0,017 | 0,190 | 0,011 |
| 10 | 0,026 | 0,045 | 0,026 |
| 12 | 0,021 | 0,079 | 0,60 |
| 13 | 0,019 | 0,022 | 0,028 |
| 14 | 0,015 | 0,029 | 0,013 |
| 15 | 0,002 | 0,014 | 0,008 |
| 16 | 0,051 | 0,094 | 0,014 |
| 17 | 0,067 | 0,371 | 0,027 |
| 18 | 0,002 | 0,005 | 0,012 |
| 19 | 0,008 | 0,075 | 0,014 |
Sloučeniny byly dále hodnoceny na svoji schopnost inhibovat hydrolýzu thiopeptolidového substrátu kolagenázou (FLC) a hydrolýzu thiopeptolidu želatinázou B. Výsledky reprezentativních sloučenin jsou uvedeny v tabulce Π.
Tabulka II (IC50) μΜ
| Sloučenina příkladu č. | FLC | FLGB |
| 1 | 3,24 | 8,34 |
| 2 | 7,5 | 23,0 |
| 7 | 13,2 | 30,0 |
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě orálních a parenterálních dávkových formách. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány formou injekce, tj. intravenózně, intramuskulámě, subkutánně, intrakutánně, intraduodeálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány transdermálně. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat buď sloučeniny obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I. Aktivní sloučenina je obvykle přítomna v koncentraci 5 % až 95 % hmotnosti prostředku.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče v pevné nebo kapalné formě. Pevné formy preparátu zahrnují prášky, tablety, pilule, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být tvořen jednou nebo více látkami, které rovněž mohou působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizační činidla, maziva, suspenzační činidla, pojivá, konzervační činidla, činidla dispergující tablety nebo zapouzdřující materiál.
V prášcích je nosičem jemně dělená pevná látka, která tvoří směs s jemně dělenou účinnou složkou.
-11 CZ 294063 B6
V tabletách je účinná složka smísena ve vhodném poměru s nosičem, majícím nezbytné vazebné vlastnosti a tato směs je zpracována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují 5 nebo 10 až přibližně 70 % účinné složky. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, sacharóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, natrium karboxymethylcelulóza, vosk s nízkou tavnou teplotou, kakaové máslo apod. Výraz „přípravek“, jak se zde používá, zahrnuje formulaci účinné sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, poskytujícím kapsli, ve které je účinná složka případně s dalšími nosiči obklopena zmíněným nosičem, který je s ní tímto způsobem spojen. Výraz přípravek rovněž zahrnuje oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, mohou být použity jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a do takto roztaveného vosku se vmícháním homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se následně vlije do forem majících běžné rozměry a nechá se ochladit, čímž se převede do pevného stavu.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například roztoky vody a propylenglykoly. Pro účely parenterálních injekcí mohou být kapalné přípravky formulovány ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Vhodné vodné roztoky pro orální aplikaci lze připravit rozpouštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizačních a zahušťovacích činidel.
Vhodné vodné suspenze pro orální aplikaci lze připravit dispergováním jemně dělené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, například přírodními nebo syntetickými pryžemi, pryskyřicemi, methylcelulózou, natrium karboxymethylcelulózou a dalšími, dobře známými suspenzačními činidly.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají pevné formy přípravků, které lze krátce před použitím převést na kapalnou formu přípravu, vhodnou pro orální podání. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Popsané přípravky mohou obsahovat, kromě účinné složky, barviva, ochucovadla, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod.
Farmaceutický přípravek se výhodně nachází v jednotkové dávkové formě. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících příslušná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, balení, obsahující diskrétní množství přípravku, například balení tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka, nebo jejich libovolný počet v balené formě.
Množství účinné složky v jednotkové dávce se může lišit v rozsahu od 1 do 1000 mg, výhodně od 10 do 100 mg, v závislosti na možné účinnosti účinné složky. Kombinace může, pokud je to žádoucí, rovněž obsahovat další slučitelná terapeutická činidla.
Při terapeutickém použití účinných látek inhibovat matricové metaloproteinázové enzymy pro léčbu protržení aterosklerotických plátů, aneurismu aorty, poškození srdce, restenózy, periodontálních poruch, komeální ulcerace rakovinových metastáz, nádorové angiogenéze, artritidy a dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na poškození pojivové tkáně, se sloučeniny používané ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu podávají v dávce, která je účinná inhibovat hydrolytickou účinnost jednoho nebo více matricových metaloproteinázových enzymů. Počáteční dávka obsahující 1 až 100 mg této sloučeniny na kilogram a den bude účinná. Denní dávka se výhodně přibližuje od 25 do 75 mg na kilogram. Nicméně tyto dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, vážnosti choroby, která má být léčena a druhu použité
- 12CZ 294063 B6 sloučeniny. Stanovení správné dávky v konkrétní situaci je zcela v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje aplikací menších dávek, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Postupně se dávka aplikované sloučeniny zvyšuje v malých přírůstcích až do dosažení optimálního účinku za daných podmínek. Výhodně může být denní dávka rozdělena 5 a podávána v částech během dne. Typické dávky budou obsahovat 0,1 až 500 mg/kg, ideálně 25 až 250 mg/kg, tak, že bude dosaženo množství, které je účinné pro léčbu jednotlivé nemoci, které má být zabráněno nebo která má být léčena.
Následující příklady ilustrují typické přípravky, kteréjsou poskytovány podle vynálezu.
o
Příklad 24
Tabletová formulace ___________________________________________________________________________________________________________________________
Složka______________________________________________________________množství(mg)
2—(4 -Brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina25
Laktóza50
Kukuřičný škrob (pro směs)10
Kukuřičný škrob (pasta)10
Stearát hořečnatý (1 %)5
Celkem100
Bifenylsulfonamid, laktóza a kukuřičný škrob (pro směs) se dokonale smíchají k dosažení homogenity. Kukuřičný škrob (pro pastu) se suspenduje v 200 ml vody a zahřívá se za míchání za vzniku pasty. Pasta se použije ke granulaci směsného prášku. Mokré granule se propasírují přes 20 ruční síto č. 8 a suší se při teplotě 80 °C. Suché granule se mažou 1% stearátem hořečnatým a lisují se do tablet. Tyto tablety se podávají lidem jedenkrát až čtyřikrát denně pro léčbu aterosklerózy nebo artritidy.
Příklad 25
Preparát pro orální roztok
Složka __________________________________________________________množství (R)-2-(4'-Kyanobifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenyl-propionová 400 mg kyselina, sodná sůl
Roztok sorbitolu (7 % N.F.) 40ml
Benzoát sodný 20mg
Sacharin5 mg
Červené barvivo 10mg
Třešňová vůně 20mg
Destilovaná voda q.s. 100 ml
Roztok sorbitolu se přidá do 40 ml destilované vody a potom se ve vzniklém roztoku rozpustí bifenylsulfonamid. Přidá se sacharin, benzoát sodný, aromát a barvivo a vše se rozpustí. Objem se upraví destilovanou vodou na 100 ml. Každý mililitr sirupu obsahuje 4 mg sloučeniny podle vynálezu.
-13CZ 294063 B6
Příklad 26
Parenterální roztok
Do roztoku 700 ml propylenglykolu a 200 ml vody pro injekce se suspenduje 20 g (6)-2-(4aminobifenyl—4—sulfonylamino)-3-(3-ethoxyfenyl)propionové kyseliny. Po dosažení kompletnosti suspenze se pH upraví na hodnotu 6,5 pomocí 1 H hydroxidu sodného a objem se upraví na 1000 ml vodou pro injekce. Formulace se sterilizuje, plní se do 5 ml ampulí, každá obsahující 2,0 ml a utěsní se pod dusíkem.
Inhibitory matricové metaloproteinázy, sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné jako činidla pro léčbu násobné sklerózy. Jsou rovněž vhodné jako činidla pro léčbu protržení aterosklerotických plátů, restenózy, periodontální nemoci, korenální ulcerace, léčbu popálenin, dekubitálních vředů, ran, poškození srdce, rakovinových metastáz, nádorové angiogenéze, artritidy a jiných zánětlivých nemocí závislých na napadení tkáně leukocyty.
Claims (17)
1. Bifenylsulfonamid obecného vzorce I
NH--CH—COR3 (I),
R1 je Ci-C6 alkyl, halogen, nitro, (CH2)<m-NR4R5, kyano, OR4, C(=O)H, CF3, C(=O)NR4R5 a COOR4;
R2 je vodík, Ci-Cé alkyl nebo Ci-Ce alkyl substituovaný následujícími skupinami: fenylskupinou, fenoxyskupinou, NR4R5, OR6, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, H2NC(=NH)-NH-, thioskupinou, methylthioskupinou, indolylovou skupinou, imidazolylovou skupinou a ftalimidoskupinou, přičemž fenyl v prvních dvou substituentech je popřípadě substituován jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými z definičního souboru uvedeného pro R1;
R3 je OH, OCi-C6 alkyl nebo NHOH;
R4 je vodík, Ci-Cg alkyl nebo Cj-Cg alkanoyl;
R5 je vodík nebo C]-Cg alkyl; a
R6 je vodík, C]-Cg alkyl, Ci-Cg alkanoyl, fenyl nebo fenyl substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými z definičního souboru uvedeného pro R1;
a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
- 14CZ 294063 B6
2. Bifenylsulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce II kde
R1 je Ci-C6 alkyl, halogen, nitro, -NR4R5, kyano, OR4 a COOR4;
R2 je C]-C6 alkyl nebo Ci-C6 alkyl substituovaný následujícími skupinami: fenylskupinou, NR4R5, OR6, karboxyskupinou, karboxamidoskupinou, H2N-C(=NH)-NH-, thioskupinou, methylthioskupinou, indolylovou skupinou, imidazolylovou skupinou a ftalimidoskupinou, přičemž fenylskupinaje popřípadě substituována jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými z definičního souboru uvedeného pro R1 v nároku 1;
R3 je OH, OC]-C6 alkyl nebo NHOH;
R4 je vodík, C]-C6 alkyl nebo Ci-Ce alkanoyl;
R5 je vodík neb Ci-Cí alkyl; a
R6 je vodík, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkanoyl, fenyl nebo fenyl substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými z definičního souboru uvedeného pro R1 v nároku 1;
3. Bifenylsulfonamid podle nároku 2 obecného vzorce II, kde R3 znamená OH.
4. Bifenylsulfonamid podle nároku 3, obecného vzorce II, kde R2 je C]-C6 alkyl.
5. Bifenylsulfonamid podle nároku 4 obecného vzorce II, kde R1 je ve 4' poloze.
6. Bifenylsulfonamid podle nároku 1, který je (5)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonyIamino)-3-methylbutanová kyselina;
(5)-2-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina;
(5)-3-methyl-2-(4'—nitrobifenyl-4-sulfonylamino)butanová kyselina;
(S)-2-(4'-aminobifenyl-4-sulfonylainino)-3-methylbutanová kyselina;
(ó)-2-(4'-kyanobifenyl-4-sulfonamino)-3-methylbutanová kyselina;
sodná sůl (>S)-2-(3',4'-dibrombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanové kyseliny;
(5)-2-(3 '-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina;
(S)-2-(4'-brom-2'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina;
(J?)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina;
(5)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)propionová kyselina;
-15CZ 294063 B6 t
J (5)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-4-methylpentanová kyselina;
(5)-2-(4'-methoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina;
(S)-2-(4-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina;
(S)-2-(3'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina;
(S)-3-methyl-2~(4'-trifluormethylbifenyl-4-sulfonylamino)butanová kyselina;
2-(4'-formylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina;
4'-(l-karboxy-2-methylpropylsulfamoyl)bifenyl-4-karboxylová kyselina;
2-(4'-hydroxymethylbifenylyl-4—sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina; a
2-(4'-aminomethylbifenyl-4-sulfonylamino>-3-methylbutanová kyselina.
7. Bifenylsulfonamid podle nároku 2 obecného vzorce II, kde R2 je Ci-C6 alkyl substituovaný fenylem popřípadě substituovaným jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými z definičního souboru uvedeného pro R1 v nároku 1.
8. Bifenylsulfonamid podle nároku 7, kterým je (5)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3fenylpropionová kyselina nebo (S)-2-(4'-isopropyIbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropionová kyselina.
9. Bifenylsulfonamid, kterým je (S)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanová kyselina.
10. Bifenylsulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je OCi-Ce alkyl.
11. Bifenylsulfonamid podle nároku 10, kterým je terc-butylester (S)-2-(4'-brombifenyl-4sulfonylamino)-3-methylbutanové kyše 1 iny.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje bifenylsulfonamid podle nároku 1, smíchaný s ředidlem, nosičem nebo excipientem.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (5)-2-(4'-brombifenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbutanovou kyselinu smíchanou s ředidlem, nosičem nebo excipientem.
14. Použití bifenylsulfonamidu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibici enzymu matricové metaloproteinázy.
15. Použití bifenylsulfonamidu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení artritidy.
16. Použití bifenylsulfonamidu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení restenózy.
17. Použití bifenylsulfonamidu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení aterosklerózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1746096P | 1996-05-17 | 1996-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ366898A3 CZ366898A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ294063B6 true CZ294063B6 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=21782716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983668A CZ294063B6 (cs) | 1996-05-17 | 1997-04-24 | Bifenylsulfonamid, jeho použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0901466B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000511175A (cs) |
| KR (1) | KR20000011095A (cs) |
| CN (1) | CN1077885C (cs) |
| AT (1) | ATE207891T1 (cs) |
| BG (1) | BG63940B1 (cs) |
| BR (1) | BR9710841A (cs) |
| CA (1) | CA2253342A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294063B6 (cs) |
| DE (1) | DE69707865T2 (cs) |
| DK (1) | DK0901466T3 (cs) |
| EA (1) | EA001561B1 (cs) |
| EE (1) | EE03965B1 (cs) |
| ES (1) | ES2167733T3 (cs) |
| IL (1) | IL126832A0 (cs) |
| NO (1) | NO312510B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332711A (cs) |
| PL (1) | PL186416B1 (cs) |
| PT (1) | PT901466E (cs) |
| SK (1) | SK282863B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997044315A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA974223B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10501806A (ja) * | 1994-06-22 | 1998-02-17 | ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド | 金属タンパク質分解酵素阻害剤 |
| US6124333A (en) * | 1995-06-22 | 2000-09-26 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Metalloproteinase inhibitors |
| CA2263886A1 (en) * | 1996-12-09 | 1998-06-18 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation |
| CA2264692A1 (en) * | 1996-12-17 | 1998-06-25 | Warner-Lambert Company | Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing |
| SI0946166T1 (en) * | 1996-12-17 | 2004-06-30 | Warner-Lambert Company Llc | Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing |
| GB9706255D0 (en) | 1997-03-26 | 1997-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| DE19719621A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Hoechst Ag | Sulfonylaminocarbonsäuren |
| CA2297011C (en) * | 1997-07-22 | 2007-01-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives as therapeutic or prophylactic agent for glomerulopathy |
| WO1999032150A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Warner-Lambert Company | Ace inhibitor-mmp inhibitor combinations |
| US6410580B1 (en) | 1998-02-04 | 2002-06-25 | Novartis Ag | Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases |
| RU2208609C2 (ru) * | 1998-02-04 | 2003-07-20 | Новартис Аг | Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы |
| BR9815745A (pt) * | 1998-03-17 | 2000-11-14 | Warner Lambert Co | Combinações de inibidor de metaloproteinase de matriz estatina |
| EP0967201A1 (en) * | 1998-05-20 | 1999-12-29 | Roche Diagnostics GmbH | Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors |
| ATE227295T1 (de) * | 1998-07-16 | 2002-11-15 | Aventis Pharma Gmbh | Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel |
| ID30030A (id) * | 1998-07-21 | 2001-11-01 | Warner Lambert Co | Pemberian serta penghambat acat dan mmp untuk pengobatan luka-luka aterosklerosis |
| DE19851184A1 (de) * | 1998-11-06 | 2000-05-11 | Aventis Pharma Gmbh | N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CN1347411A (zh) * | 1999-04-19 | 2002-05-01 | 盐野义制药株式会社 | 含有噁二唑环的磺酰胺衍生物 |
| GB9918684D0 (en) | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2389681C (en) | 1999-11-26 | 2010-11-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Npy y5 antagonist |
| EP1331224A4 (en) * | 2000-09-29 | 2004-03-17 | Shionogi & Co | THIAZOLE AND OXAZOLE DERIVATIVES |
| GB0103303D0 (en) | 2001-02-09 | 2001-03-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MXPA01013326A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-26 | Warner Lambert Co | Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz. |
| WO2003035610A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamide derivative having mmp inhibitory activity |
| GB0314488D0 (en) * | 2003-06-20 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
| WO2005061459A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-07-07 | Wyeth | Biaryl sulfonamides and methods for using same |
| MXPA06010974A (es) * | 2004-03-22 | 2007-04-23 | Southern Res Inst | Inhibidores nopeptidos de metaloproteinasas de matriz. |
| CN101279956B (zh) * | 2008-04-25 | 2011-06-15 | 南昌大学 | 一种基质金属蛋白酶抑制剂及合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| JPH10501806A (ja) * | 1994-06-22 | 1998-02-17 | ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド | 金属タンパク質分解酵素阻害剤 |
-
1997
- 1997-04-24 NZ NZ332711A patent/NZ332711A/en unknown
- 1997-04-24 IL IL12683297A patent/IL126832A0/xx unknown
- 1997-04-24 KR KR1019980709253A patent/KR20000011095A/ko not_active Ceased
- 1997-04-24 BR BR9710841A patent/BR9710841A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 WO PCT/US1997/006801 patent/WO1997044315A1/en not_active Ceased
- 1997-04-24 CZ CZ19983668A patent/CZ294063B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 ES ES97918788T patent/ES2167733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 EE EE9800397A patent/EE03965B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 CN CN97194719A patent/CN1077885C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 DK DK97918788T patent/DK0901466T3/da active
- 1997-04-24 AT AT97918788T patent/ATE207891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 SK SK1577-98A patent/SK282863B6/sk unknown
- 1997-04-24 CA CA002253342A patent/CA2253342A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-24 EA EA199800988A patent/EA001561B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 PL PL97329929A patent/PL186416B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 JP JP09542377A patent/JP2000511175A/ja not_active Abandoned
- 1997-04-24 EP EP97918788A patent/EP0901466B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 PT PT97918788T patent/PT901466E/pt unknown
- 1997-04-24 DE DE69707865T patent/DE69707865T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 ZA ZA9704223A patent/ZA974223B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-12 BG BG102918A patent/BG63940B1/bg unknown
- 1998-11-16 NO NO19985326A patent/NO312510B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU713286B2 (en) | 1999-11-25 |
| KR20000011095A (ko) | 2000-02-25 |
| CN1077885C (zh) | 2002-01-16 |
| SK157798A3 (en) | 1999-04-13 |
| NZ332711A (en) | 2000-06-23 |
| NO985326D0 (no) | 1998-11-16 |
| PT901466E (pt) | 2002-04-29 |
| EA001561B1 (ru) | 2001-04-23 |
| EE03965B1 (et) | 2003-02-17 |
| PL329929A1 (en) | 1999-04-26 |
| DE69707865D1 (de) | 2001-12-06 |
| ZA974223B (en) | 1997-12-10 |
| DK0901466T3 (da) | 2002-02-18 |
| BR9710841A (pt) | 1999-08-17 |
| NO312510B1 (no) | 2002-05-21 |
| CZ366898A3 (cs) | 1999-02-17 |
| AU2680397A (en) | 1997-12-09 |
| WO1997044315A1 (en) | 1997-11-27 |
| EP0901466A1 (en) | 1999-03-17 |
| SK282863B6 (sk) | 2002-12-03 |
| CA2253342A1 (en) | 1997-11-27 |
| BG102918A (en) | 1999-09-30 |
| PL186416B1 (pl) | 2004-01-30 |
| DE69707865T2 (de) | 2002-05-02 |
| BG63940B1 (bg) | 2003-07-31 |
| ES2167733T3 (es) | 2002-05-16 |
| EP0901466B1 (en) | 2001-10-31 |
| EA199800988A1 (ru) | 1999-04-29 |
| NO985326L (no) | 1999-01-14 |
| HK1019585A1 (en) | 2000-02-18 |
| CN1219166A (zh) | 1999-06-09 |
| IL126832A0 (en) | 1999-08-17 |
| ATE207891T1 (de) | 2001-11-15 |
| EE9800397A (et) | 1999-06-15 |
| JP2000511175A (ja) | 2000-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294063B6 (cs) | Bifenylsulfonamid, jeho použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| EP0934267B1 (en) | Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors | |
| US5756545A (en) | Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors | |
| KR100572494B1 (ko) | 설포닐아미노카복실산 및 이의 제조방법 | |
| US5859061A (en) | Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors | |
| JP2003525203A (ja) | ヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体 | |
| WO2004035552A1 (fr) | Derives d’alpha-phenil acetanilides presentant une activite inhibitrice de l’acat et leur application en therapeutique | |
| JP5305593B2 (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| AU713286C (en) | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors | |
| JP2000516607A (ja) | 酪酸マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 | |
| AU746158B2 (en) | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity | |
| US6063816A (en) | Hydroxamic acid compounds | |
| JP2000508639A (ja) | Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制活性を有するペプチジル化合物 | |
| MXPA98009083A (en) | Metaloproteinase inhibitors with bifenilsulfonam matrix | |
| KR101096427B1 (ko) | 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
| AU732731B2 (en) | Heterocyclic compounds having MMP and TNF inhibitory activity | |
| KR100245806B1 (ko) | 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제 | |
| HK1019585B (en) | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors | |
| WO2001038301A1 (en) | (r)-3-(4-chlorobiphenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-(phenylthio)methylpropionic acid and its use matrix metalloproteinase | |
| EP0375557A1 (en) | Glycine derivative process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050424 |