CZ2001193A3 - Synergistické preparáty obsahující askorbát a lysin pro stavy spojené s degenerací extracelulární matrix - Google Patents
Synergistické preparáty obsahující askorbát a lysin pro stavy spojené s degenerací extracelulární matrix Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001193A3 CZ2001193A3 CZ2001193A CZ2001193A CZ2001193A3 CZ 2001193 A3 CZ2001193 A3 CZ 2001193A3 CZ 2001193 A CZ2001193 A CZ 2001193A CZ 2001193 A CZ2001193 A CZ 2001193A CZ 2001193 A3 CZ2001193 A3 CZ 2001193A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ascorbate
- lysine
- preparation
- acid
- proline
- Prior art date
Links
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 35
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 title claims abstract description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 title abstract description 22
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 title description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims abstract 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims description 23
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 14
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 14
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 14
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 11
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 7
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- -1 Nacetylcysteine Chemical compound 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 2
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 claims description 2
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 claims 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 abstract description 22
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 20
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 20
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 10
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 7
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 5
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 4
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 108010029690 procollagenase Proteins 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000988 hyperfibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006032 tissue transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Synergistické preparáty obsahující askorbát a lysin pro stavy spojené s degenerací extracelulární matrix
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká látek a preparátů určených k prevenci a léčbě onemocnění nebo patologických stavů vzniklých na podkladě degradace extracelulární matrix, které zahrnují, ale nejsou omezeny na degenerativní onemocnění, zejména aterosklerózu, nádorová onemocnění, infekce, nebo další zánětlivé choroby.
Dosavadní stav techniky
Ze studií ovulace u savců se zdá, že gonadotropiny, prostaglandiny a určité další látky stimulují uvolňování aktivátoru plazminogenu (PA) z folikulárních buněk uložených v ovariálním stromatu (Strickland, S., et al., (1976) J. Biol. Chem. 751:5694-5702) (Obrázek 1). Aktivátor plazminogenu poté stimuluje extracelulární aktivaci plazminogenu na plazmin. 0 plazminu je známo, že aktivuje prokolagenázu na kolagenázu, která poté degraduje kolagen.
Za patologických okolností je aktivátor plazminogenu vylučován také nádorovými buňkami, makrofágy a viry transformovanými buňkami způsobem podobným, jako vylučují aktivátor plazminogenu folikulární buňky, které byly hormonálně stimulovány (Unkeless, et al. (1974) J. Biol. Chem. 249:42954305) (Obrázek 2). Aktivátor plazminogenu byl nalezen ve vysokých koncentracích u metastázujících plicnich nádorů (Skriver et al., (1984) J. Cell Biol. 99:753-758). Aktivátor plazminogenu byl nalezen také ve spojení s celou řadou různých lidských nádorů, stejně tak jako karcinomů ledvin a močového měchýře (Corasanti et al., (1980) J. Nati. Canc. Inst. 65: 345-351. Ladehoff, A. (1962) Acta Path. Micro. Scand. 55:273280) .
Bylo navrženo, že konkrétní roli v regulaci tohoto mechanismu hraje lipoprotein(a) (Lp(a)), částice podobná lipoproteinu o malé hustotě, která přenáší specifický glykoprotein nazývaný apoprotein(a) (apo(a)). Bylo navrženo, že tato částice se účastní hojení ran a obecně buněčné opravy (Brown, M., et al., (1987) Nátuře 330: 113-114). Sekvence cDNA apo(a) je silně homologni s plazminogenem, s repetitivními sekvencemi kringle 4, jedné kringle 5 a proteázové domény. Izoformy apo(a) se vyskytují v rozmezí 300 až 800 kDa a liší se hlavně v geneticky determinovaném počtu struktur kringle 4 (McLean, J.W. et al., (1987) Nátuře 300: 132-137). Zatímco apo(a) nemá plazminu podobnou proteázovou aktivitu (Eaton, D.L. et al., (1987) Proč. Nati. Acad.Sci. USA 84:3224-3228), byla u této molekuly prokázána serin proteázová aktivita (Salonen, E., et al., (1989) EMBO J. 8:4035-4040).
I přes chybění funkční homologie je silná strukturální podobnost rozhodující pro porozumění fyziologické a patologické role Lp(a). Bylo prokázáno, že Lp(a), podobně jako plazminogen, se váže na lysin-sefarózu, imobilizovaný fibrin fibrinogen a plazminogenový receptor na endoteliálních buňkách (Harpel, P.C. et al. (1989) Proč. Nati. Sci. USA 86:3847-3851; Gonzles-Gronow, M. et al.,' (1989) Biochemistry 28: 2374-2377; Miles, L. et al. (1989) Nátuře 339:301-302; Hajjar, K.A. et al. (1989 Nátuře 339:303-305). Pro Lp(a) bylo dále prokázáno, že se váže na další složky arteriální stěny, jako jsou například fibronektin a glykosaminoglykany. Přesný charakter těchto vazeb však není přesně znám. Hladiny Lp(a) v plazmě jsou zvýšeny u nádorových onemocnění, aterosklerózy a dalších onemocnění. Na druhou stranu nízké hladiny askorbátu jsou spojeny s vysokou incidencí těchto chorob (Knox, E.A. (1973) Lancet, i.e. 1465-1467; Wright, L.C. et al., (1989) Int. J. Cancer 43:241-244). V závislosti na tomto a dalších pozorování
3·· · · ♦ · ··· ··· ···· ·· ·· ·· ··· bylo navrženo, že Lp(a) je náhradou za askorbát (Rath, M. a L.
Pauling (1990) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87:6204-6207).
Popis vynálezu
Existuje potřeba terapeutického preparátu, který by snižoval degradaci extracelulárni matrix, zejména proteolýzu indukovanou plazminem a volnými radikály, respektive fibrinolýzu. Zejména významný by byl preparát, který současně snižuje degradaci a zvyšuje syntézu kolagenu, tedy primární složky extracelulárni matrix, a tim pomáhá zabránit proliferaci nemocí.
Farmaceutický preparát je poskytnut pro léčbu degenerativních
| onemocnění, | jejichž původem je destrukce extracelulárni |
| matrix, a | zahrnuje podání terapeutického preparátu |
| obsahujícího | alespoň jeden inhibitor fibrinolýzy v množství |
| dostatečném | ke snížení tvorby kolagenázy zprostředkované |
| plazminem a | volnými radikály jedinci potřebujícímu takovou |
léčbu. Dalším aspektem vynálezu je preparát, který obsahuje aktivátor vhodný pro zvýšení syntézy kolagenu.
Další aspekt vynálezu poskytuje preparát obsahující askorbát a volitelně jednu nebo více antioxidačních látek. Termín antioxidační látka ve své specifikaci a v patentových nárocích nezahrnuje askorbát, který sám o sobě je silnou antioxidační látkou.
Jako jeden z aspektů předkládaného vynálezu je poskytnut terapeutický preparát obsahující alespoň jeden inhibitor fibrinolýzy, jeden aktivátor syntézy kolagenu, askorbát, a volitelně jednu nebo více antioxidačních látek, v množství dostatečném ke snížení tvorby kolagenázy zprostředkované volnými radikály.
• ·· ······ · 0 · «··· 0 ♦ · · ··· • · · · · · β· • 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
999 9999 99 99 99999
Tyto a další aspekty vynálezu budou snadněji pochopeny v kontextu následujících obrázků a detailního popisu forem vynálezu.
Stručný popis obrázků
Na Obrázku 1 je uvedeno schéma degradace tkáně indukované plazminem za fyziologických podmínek vedoucích k ovulaci;
Na Obrázku 2 je uvedeno schéma fyziologie geneze degenerace extracelulární matrix jako výsledek, proteolýzy indukované volnými radikály;
Na Obrázku 3 je uvedeno schéma ukazující fyziologický význam apo(a) v regulaci proteolýzy indukované plazminem a volnými radikály; a
Na Obrázku 4 je uvedeno schéma ukazující synergistický efekt askorbátu a inhibitorů fibrinolýzy v léčbě plazminem a volnými radikály indukované proteolýzy.
Detailní popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobů a preparátů, které zpomalují nebo inhibují degradaci extracelulární matrix, čímž jsou užitečné pro léčbu nádorových onemocnění, degenerativních chorob, infekcí nebo jiných zánětlivých nemocí nebo patologických stavů majících vztah k degradaci extracelulární matrix. Celá řada nemocí se zdá, že vzniká nebo se zhoršuje v důsledku degradace extracelulární matrix. Například nádorová onemocnění ohrožují život nejvíce po metastázování individuálního nádoru, což znamená po uvolnění jednotlivých buněk z extracelulární matrix a jejich přenesení do jiných částí těla, kde mohou proliferovat. Kromě nádorových onemocnění mají podobné mechanismy proliferace i jiné degenerativní choroby, jako například pokročilá ateroskleróza. Jak je zde používáno, zahrnuje termín s kolagenázou spojená degenerativní onemocnění degenerativní a neoplastické nemoci, infekce nebo jiná zánětlivá onemocnění nebo patologické stavy • · e · · · · · * · « ···· · « · < · c. · · · · · · « · · ······· *φ · · · · · · · mající vztah k degradaci extracelulární matrix. Jak je uvedeno na Obrázku 2, jsou dvěmi základními patomechanismy plazminem a volnými radikály indukovaná proteolýza, které se mohou při fulminantní progresi onemocnění uplatňovat synergisticky. Zejména v případě nádorových onemocnění je léčba zaměřená na odstranění nebo zahubení nádoru, a je jen malý důraz kladen na inhibici proliferace nebo na nalezení jiných než chirurgických způsobů odstranění nádoru. Tohoto může být dosaženo pomocí látek interferujících nebo blokujících tyto patomechanismy, jako například pomocí inhibitorů fibrinolýzy. V několika případech byla za účelem zastavení nádorové proliferace podávána tranexamová kyselina s nekonkluzívními výsledky (Marcus, G. (1984) Sem. Thromb. Hemost. 10: 61-70).
Předkládaný vynález je zčásti založen na objevu, že proteolýza indukované plazminem je u člověka základním fyziologickým rysem zodpovědným za regulaci mnoha různých, zdánlivě nesouvisejících fyziologických procesů. Obzvláště nádorové buňky podobně jako normální tkáně v těle vylučují aktivátor plazminogenu, který aktivuje plazmin a tímto vede k degradaci kolagenu, kdy degenerace extracelulární matrix je výhodná pro vylučující tkáň. Například stroma folikulu v lidském vaječníku musí zdegenerovat, aby mohlo být uvolněno vajíčko do reproduktivního traktu. Folikulární buňky vylučují aktivátor plazminogenu, který aktivuje plazminogen na plazmin. Plazmin podporuje kolagenázu, která poté způsobuje proteolýzu extracelulární matrix stromatu umožňující expanzi a prasknutí folikulu a uvolnění vajíčka. Mnoho nádorových buněk také produkuje velká množství aktivátoru plazminogenu, který poté účinkuje stejným fyziologickým způsobem vedoucím nakonec k degeneraci kolagenu a extracelulární matrix. Degenerace má zhoubný účinek v umožnění jednotlivých buněk v nádoru se uvolnit a být transportovány do vzdálených částí těla. Zdá se, že metastázování u všech nádorů závisí do značné míry na • · degradaci extracelulární matrix. Jak je detailně uvedeno v patentové přihlášce U.S. Patent Application č. 07/533129, bylo také objeveno, že různé látky soutěží s plazminogenem a Lp(a) o vazebná místa na endoteliálních buňkách stěn krevních cév. Nyní bylo objeveno, inhibitory vazby Lp(a) zde mají antagonistický účinek prokolagenázy na kolagenázu.
že tyto látky, dříve nazývané nazývané inhibitory proteolýzy, k plazminem indukované přeměně Z tohoto důvodu je ukázáno, že podání těchto inhibitorů fibrinolýzy, zejména v kombinaci s askorbátem, který podporuje syntézu kolagenu, může zabránit, nebo alespoň zpomalit degradaci extracelulární matrix způsobené zvýšenou aktivací plazminu.
Termínem inhibitor fibrinolýzy ve specifikacích a patentových nárocích je zamýšleno zahrnutí všech látek, které účinkují jako antagonisté plazminem indukované proteolytické aktivity, zejména fibrinolýzou indukované tvorby kolagenázy. Některé z těchto sloučenin se ve vysokých dávkách klinicky používají v léčbě hyperfibrinolytických stavů.
Při zahájení a propagaci většiny patologických stavů hrají důležitou roli aktivované makrofágy. Jsou-li aktivovány, vylučují tyto buňky celou řadu produktů včetně enzymů, jako jsou například prokolagenázy. Navíc, jak je uvedeno na Obrázku 2, vylučují tyto buňky meziprodukty reaktivního kyslíku, jako jsou například superoxid, peroxid vodíku, hydroxylový radikál, které jsou od této chvíle nazývány volnými radikály. Nathan C. (1987) J. Clin. Invest. 79:319-326. Z tohoto důvodu je dalším mechanismem onemocnění zprostředkování volnými peroxylovými radikály. Tyto oxidativni radikály mohou být tvořeny aktivovanými makrofágy a dalšími buňkami, obzvláště za patologických podmínek. Podobně jako u proteolýzy indukované plazminem, indukují volné radikály degradaci extracelulární matrix a tímto podporují progresi onemocnění. 0 volných radikálech je známo, že indukují proteolýzu několika způsoby, kdy jedním z důležitých způsobů je aktivace prokolagenázy na kolagenázu. Askorbát je silná antioxidační látka a je proto důležitou terapeutickou látkou omezující proteolýzu volnými radikály. Jak je uvedeno na Obrázku 4, naznačují prospěšné účinky askorbátu, že tato látka v kombinaci s inhibitory proteolýzy má synergistický účinek a inhibuje plazminem indukovanou stejně tak jako volnými radikály indukovanou proteolýzu. Askorbát produkuje tvorbu kolagenu (Murad, et al. 1981, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 78:2879-2882) a také stimuluje tvorbu lymfocytů, které mohou být užitečné pro potlačení již vytvořených nádorových buněk (Yonemoto, et al. 1976 Proč. Amer. Assoc. Canc. Res. 17, 288).
Inhibitory fibrinolýzy inhibují rozpouštění krevních sraženin, čímž mají prokoagulační efekt. Tyto vlastnosti dosud omezovaly nebo zabraňovaly použití těchto látek v léčbě nádorových i jiných onemocnění, protože je známo, že nádorová onemocnění jsou často spojena s tromboembolickými komplikacemi. 0 askorbátu je známo, že má antikoagulační vlastnosti v důsledku stimulace například tvorby prostacyklinu a inhibice tvorby tromboxanu. Z tohoto důvodu aspekt vynálezu, kde inhibitory fibrinolýzy jsou zkombinovány s askorbátem, by měl výrazně zvýšit použití této léčby eliminací nežádoucích vedlejších účinků monoterapie. Předkládaný vynález poskytuje způsoby a preparáty jak pro léčbu, tak také pro prevenci onemocnění spojených s degradací extracelulární matrix. Každá z těchto forem vynálezu je diskutována níže.
Obecné aplikace
Předkládaný vynález poskytuje způsob a preparát pro léčbu a prevenci s kolagenem spojených degenerativnich onemocnění, jako jsou například nádorová onemocnění a mnohá jiná, a to prostřednictvím podání jedinci účinného množství alespoň jednoho inhibitoru fibrinolýzy, který inhibuje plazminem a volnými radikály zprostředkovanou přeměnu prokolagenázy na kolagenázu. Tímto způsobem dochází ke snížení nebo zamezení destrukce extracelulární matrix, která je převážně tvořena kolagenem.
Přednostní inhibitory fibrinolýzy zahrnují, ale nejsou omezeny na ε-aminokapronovou kyselinu (EACA) , lysin, tranexamovou kyselinu (4-aminometylcyklohexan karboxylovoou kyselinu), paminometyl benzoovou kyselinu (PAMBA), p-benzylamin sírovou kyselinu, a-N-acetyl-lysin-metyl ester, cis/trans-4aminometylcykohexan karboxylovou kyselinu- (1) 4-aminometylcykohexan karboxylovou kyselinu aminometyl-bicyklo-2, (AMBOCA) . Může být (AMCHA) (AMCA)
2,2- oktan karboxylovou také použito účinné množství , transa 4kyselinu inhibitoru fibrinolýzy, nebo proteolýzy. Proto fibrinolýzy může být směsi jednoho nebo více kombinací dvou nebo více inhibitorů inhibitorů potenciálně zvýšen terapeutický efekt při současném snížení toxicity, protože fibrinolytické látky mohou mít různé katabolické dráhy. Navíc předkládaný způsob a preparát mohou zahrnovat askorbát v kombinaci s inhibitory fibrinolýzy. Jak je použito zde, zahrnuje termín askorbát farmaceuticky přijatelnou sůl askorbátu zahrnující askorbát sodný, stejně tak jako kyselinu askorbovou jako takovou. Spolu podávány mohou být také další látky používané v léčbě kardiovaskulárních onemocnění, včetně látek antioxidačních, jako jsou tokoferol, karoten, selen, N-acetylcystein, probucol a příbuzné sloučeniny; vitaminy; provitaminy; a stopové sloučeniny. Ačkoli askorbát může být použit samotný pro jeho stimulační účinky na syntézu kolagenu, je preferováno při léčbě preexistujícího degenerativního onemocnění kombinovat askorbát s alespoň jedním z inhibitorů fibrinolýzy a antioxidačních látek v dávkách (na kilogram tělesné váhy za den (/kg BW/d) uvedených v Tabulce 2. Mělo by být poznamenáno, ·· ··· ·
že Tabulka 2 poskytuje různá koncentrační rozmezí pro každou složku v závislosti, zdali preparát má být podán perorálně nebo parenterálně. Rozptyl v dávkování odráží rozdíly v závažnosti onemocnění. Je proto zřejmé, že pokud bylo u jedince diagnostikováno pokročilé stádium konkrétního degenerativního onemocnění, měly by být použity dávky na horním konci tohoto rozmezí. Pokud je však požadována prevence degradace kolagenu před objevením se závažných příznaků, měly by být použity dávky při dolním konci tohoto rozmezí.
Jako alternativa může být použit farmaceutický preparát identický s tím, který byl popsán, ale s vynecháním askorbátu. Jsou-li askorbát a inhibitory fibrinolýzy použity ve stejném preparátu, mohou být jednoduše smíšeny, nebo chemicky zkombinovány za použití způsobů syntéz dobře známých v oboru, jako například ve formě sloučenin, v kterých je askorbát a inhibitor kovalentně spojen, nebo ve formě iontově navázané soli. Askorbát může být například kovalentně navázán na lysin, jiné aminokyseliny, nebo na ε-aminokapronovou kyselinu prostřednictvím esterové vazby. Askorbyl ε-aminokaproát nebo askorbyl-aminonetylcyklohexan karboxylová kyselina jsou takovými příklady. V této formě může být část askorbátu zejména účinná také v prevenci nežádoucí peroxidace lipidů. Samotný askorbát a samotné inhibitory proteolýzy, nebo jakákoli jejich kombinace mohou být použity společně s dalšími látkami používanými v chemoterapii nádorových onemocnění. Tyto látky zahrnují, ale nejsou omezeny na sloučeniny ze skupin antibiotických derivátů, antiestrogenů, antimetabolitů, hormonů, cytotoxických látek, deriváty nitrogen-mustard nebo steroidy, nebo jejich kombinace. V tomto případě může být použito perorální podání, farmaceuticky přijatelný nebo jinak inertní nosič. Proto pokud jsou podávány aktivní látky perorálně, mohou být podávány v tabletové formě. Tableta může obsahovat vazebnou látku, jako je například tragakant, φ φφ ······ φ* • φ · φ ♦ φ φ · φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφ Φ· φφ φφφ kukuřičný škrob neb želatina; dezintegeační látku, jako je například kyselina alginová, a/nebo lubrikační látku, jako je například magnézium stearát. Pokud je požadováno podání tekuté formy, mohou být použity sladící nebo dochucovací látky. Pokud je formou podání parenterální injekce v izotonickém roztoku, může být jako farmaceuticky přijatelný nosič použit roztok fosfátového pufru, nebo podobně.
Navíc mohou být v prevenci a léčbě patologických stavů popsaných v tomto patentu aminokyselina prolin, soli prolinu, nebo syntetická analoga prolinu.
Kromě úlohy prolinu jako inhibitoru vazby Lp(a), je prolin také potřebný pro syntézu bílkovin. Kolagen a další proteiny extracelulární matrix jsou obzvláště bohaté na rezidua lysinu a prolinu, která tvoří zhruba 25% celkové hmoty kolagenu.
Ačkoli prolin, na rozdíl od lysinu, může být syntetizován v těle, je stupeň syntézy této aminokyseliny suboptimální, obzvláště u chronických onemocnění. U těchto patologických stavů, kde je nadbytek degradace kolagenu trvající měsíce nebo dokonce roky, je syntéza kolagenu a dalších molekul extracelulární matrix závislá na dostatečné dostupnosti prolinu jako kritického faktoru, která určuje optimální tvorbu nového kolagenu a tímto má vliv na progresi onemocnění.
Proto je nezbytné, aby v těle bylo dostatek adekvátního množství prolinu, solí prolinu a analog prolinu.
Prospěšnost použití inhibitorů fibrinolýzy v léčbě nádorových onemocnění, angiohematomů a dalších takových onemocnění bude záviset do určité míry na celkovém zdraví jedince, zejména s ohledem na hyperfibrinolytické stavy. Většina inhibitorů fibrinolýzy (s výjimkou lysinu) je klinicky používána k léčbě • ·· ······ ··· ♦··· ·· · · ··· • · · · · · ·· • · ♦ · · · · · ·· • · · · · · · ·· ··· ···! ·· ·· ·· ··· těchto stavů. Proto je u jednotlivce doporučováno před a během léčby monitorovat parametry koagulace a fibrinolýzy. Mělo by však být poznamenáno, že hemostatické komplikace jsou nepravděpodobné, protože tyto inhibitory fibrinolýzy jsou obecně inhibitory proteáz, u kterých bylo prokázáno, že inhibuji koagulaci. Aoki, N. et al. (1978) Blood 52:1-12. Dlouhodobé podávání inhibitorů fibrinolýzy bude vyžadovat preparáty, v kterých dávky inhibitorů fibrinolýzy jsou nižší než dávky uvedené v Tabulce 2. Jak je uvedeno výše, je o askorbátu známo, že stimuluje syntézu prostaglandinu a prostacyklinu a snižuje hladiny tromboxanu, čímž působí antiagregačně. Tyto vlastnosti mohou být zejména žádoucí v kombinaci s použitím inhibitorů fibrinolýzy pro vyrušení potenciálních koagulačních vedlejších účinků.
Askorbát a inhibitory fibrinolýzy popsané výše mohou být podány odděleně. Další optimalizace terapeutického účinku může být dosaženo za použití preparátu s časovým uvolňováním za účelem dosažení relativně konstantních koncentrací látky v průběhu času.
····
Tabulka 2
| Dávkování složek v preparátech předkládaného vynálezu | ||
| Perorální podání | Parenterální podání | |
| Askorbát: | 5-500 mg/kg těl. Váhy/d | 25-2500 mg/kg |
| EACA | 1-500 mg/kg těl. Váhy/d | Stejné |
| Tranexamová kyselina | 1-500 mg/kg těl. Váhy/d | Stejné |
| Paraaminobenzoová kyselina | 1-1500 mg/kg těl. Váhy/d | Stejné |
| Lysin | 1-1500 mg/kg těl. Váhy/d | Stejné |
| Prolin | 1-1500 mg/kg těl. Váhy/d | Stejné |
| Antioxidační látky: | ||
| Tokoferol | 1-500 IU/kg těl. Váhy/d | Stejné |
| Karoten | 1-10000 IU/kg těl. Váhy/d | Stejné |
| N-acetylcystein | 0,1-5000 mg/kg těl. Váhy/d | Stejné |
S odkazem na Obrázek 3 je dalším odkazem vynálezu objev funkce Lp(a) jako koregulátoru proteolýzy indukované plazminem, který hraje kritickou roli v transformaci a opravě tkání. Pro jeho homologii s plazminogenem a plazminem je fyziologickým kompetitivním inhibitorem proteolýzy indukované plazminem. Navíc má apoprotein(a) přes 100 disulfidových vazeb a funguje proto jako antioxidační látka podobně jako další bílkovinné thioly.
Všechny publikace a patentové přihlášky citované v této specifikaci jsou tímto začleněny jako reference, jako kdyby ♦ ·· ·· ···· ·· · ···· ·· · · ♦ · · • · · t · « · · • · · · · · « · · · • · ·♦·· · ♦ · ······· ·· ·· ·· ··· každá jednotlivá publikace nebo patentová přihláška byly specificky a individuálně začleněny jako reference. Je nyní zřejmé, že preparáty a terapeutické způsoby, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, a které jsou určené pro prevenci a léčbu patologických stavů týkajících se degenerace extracelulární matrix, představují značná zlepšení stávajících známých způsobů a mělo by být chápáno, že ačkoli byly výše uvedeny, ilustrovány a popsány určité přednostní formy vynálezu, jsou možné i další formy vynálezu, aniž by došlo k odchýlení od vynálezu zde popsaného. Je proto zamýšleno, že vynález bude definován patentovými nároky, které následují, stejně tak jako jejich ekvivalenty.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický preparát obsahující askorbát, alespoň jeden inhibitor fibrinolýzy á farmaceuticky přijatelný nosič, kdy řečený askorbát a inhibitor kolagenázové fibrinolýzy je obsažen v množství dostatečném k léčbě degenerativních onemocnění spojených s kolagenázou.
- 2. Preparát podle patentového nároku 1, kde řečený askorbát je vybrán ze skupiny tvořené farmaceuticky přijatelnými solemi askorbátu, kyselinou askorbovou a jejich směsmi.
- 3. Preparát podle patentového, nároku 1, kde řečený inhibitorem fibrinolýzy je alespoň jedna látka ze skupiny obsahující lysin, nebo preparát vybraný ze solí lysinu, nebo syntetická analoga obsahující ε-aminokapronovou kyselinu, tranexamovou kyselinu, p-aminometylbenzoovou kyselinu, pbenzylamin sírovou kyselinu, α-N-acetyl-lysin-metyl ester, cis/trans-4-aminometylcykohexan karboxylovou kyselinu- (1), trans-4-aminometylcykohexan karboxylovou kyselinu a 4aminometyl-bicyklo-2, 2,2- oktan karboxylovou kyselinu.
- 4. Preparát podle předcházejících patentových nároků, kde alespoň jedna látka je vybrána ze skupiny prolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, nebo syntetických analog prolinu.
- 5. Preparát podle předcházejících patentových nároků dále obsahující alespoň jednu antioxidační látku.
- 6. Preparát podle předcházejících patentových nároků, kde řečenou antioxidační látkou je alespoň jedna látka vybraná ze skupiny obsahující tokoferol, karoten, selen, Nacetylcystein, probukol a jejich směsi.
- 7. Preparát podle předcházejících patentových nároků obsahující aktivní látky k prevenci a léčbě degenerativních onemocnění spojených s kolagenem, kteréžto látky jsou vybrány ze skupiny obsahující vitaminy, provitaminy a stopové prvky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00115643A EP1068868A3 (en) | 1997-07-08 | 1997-07-08 | Synergistic compositions comprising ascorbate and lysine for states related to extracellular matrix degeneration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001193A3 true CZ2001193A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=8169313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001193A CZ2001193A3 (cs) | 1997-07-08 | 2001-01-16 | Synergistické preparáty obsahující askorbát a lysin pro stavy spojené s degenerací extracelulární matrix |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA2330719C (cs) |
| CZ (1) | CZ2001193A3 (cs) |
| IL (1) | IL140947A (cs) |
-
2001
- 2001-01-11 CA CA 2330719 patent/CA2330719C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-16 CZ CZ2001193A patent/CZ2001193A3/cs unknown
- 2001-01-17 IL IL140947A patent/IL140947A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2330719A1 (en) | 2002-01-20 |
| IL140947A (en) | 2008-06-05 |
| CA2330719C (en) | 2008-07-08 |
| IL140947A0 (en) | 2002-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6339855A (ja) | Ａｃｅ阻害剤の抗高血圧活性を高める医薬組成物 | |
| US4258030A (en) | Urokinase preparation for oral administration | |
| Levi et al. | Management of bleeding disorders by prohemostatic therapy | |
| JPH0680015B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP1068868A2 (en) | Synergistic compositions comprising ascorbate and lysine for states related to extracellular matrix degeneration | |
| US6974833B2 (en) | Synergistic compositions comprising ascobate and lysine for states related to extra cellular matrix degeneration | |
| PL212241B1 (pl) | Złożony produkt leczniczy i jego zastosowanie | |
| CZ2001193A3 (cs) | Synergistické preparáty obsahující askorbát a lysin pro stavy spojené s degenerací extracelulární matrix | |
| JPH0273022A (ja) | 組織プラスミノーゲン活性化因子を用いた薬学的製剤 | |
| RU2268038C2 (ru) | Синергичные композиции, содержащие аскорбат и лизин, для лечения состояний, связанных с деструкцией внеклеточного матрикса | |
| HK1049111A1 (zh) | 用於與細胞外基質退化相關疾病的含有抗壞血酸鹽和賴氨酸的協同組合物 | |
| EP0532706A1 (en) | REDUCTION OF CARDIOVASCULAR VESSEL OCCLUSIONS USING ASCORBATE AND LIPOPROTEIN BINDING INHIBITORS (a). | |
| JP2002212072A (ja) | 細胞外マトリックス変性に関連する状態のための、アスコルビン酸類及びリジンを含有する相乗作用調合物 | |
| AU783520B2 (en) | Synergistic compositions comprising ascorbate and lysine for states related to extra cellular matrix degeneration | |
| ES2184593B2 (es) | Uso de composiciones que comprenden inhibidores de la fibrinolisis y compuestos de ascorbato para el tratamiento del cancer. | |
| SK682001A3 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca askorbát a najmenej jeden inhibítor fibrinolýzy | |
| NL1017114C1 (nl) | Synergetische samenstellingen die ascorbaat en lysine bevatten, voor toestanden die in verband staan met de degeneratie van de extracellulaire matrix. | |
| KR20020061130A (ko) | 아스코르베이트 및 리신을 포함하는 세포외 매트릭스퇴행성 증상 치료용 상승효과 조성물 | |
| MXPA01000491A (es) | Composiciones sinergeticas que comprenden ascorbato y lisina para los estados relacionados a la degeneracion de la matriz extracelular. | |
| NO324960B1 (no) | Anvendelse av askorbat og i det minste en fibrinolyseinhibitor for fremstilling av et preparat for behandling av infeksjoner og inflammatoriske sykdommer | |
| JPS61500431A (ja) | 傷治癒に有用な活性化され、安定化された酵素 | |
| HRP20010023A2 (en) | Ascorbate and lysine containing synergistic compositions for the states related to the degradation of the extracellular matrix | |
| ITMI20010071A1 (it) | Composizioni sinergistiche comprendenti ascorbato e lisina per condizioni correlate a degenerazione della matrice extracellulare | |
| UA72215C2 (en) | Pharmaceutical composition containing inhibitor of collagenase fibrinolysis and ascorbate | |
| HUP0100188A2 (hu) | Aszkorbátot és lizint tartalmazó szinergetikus készítmények extracelluláris mátrixdegeneráció ellen |