JPS6339855A - Ａｃｅ阻害剤の抗高血圧活性を高める医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒト高血圧は多くの原因によって起こる病気である。ナ
）　ＩＪウムおよび体液量依存の低しニン形高血圧もそ
の１つである。高血圧のある面な抑制。

する薬は必ずしも他の面ケ抑制するのに効果があるとは
言えない。

我々は驚くべきことに、中性メタロエンド“ペプチダー
ゼ（ｍｅｔａｌｌｏｅｎｄｏｐｅｐｔｌａｓｅ、　ＮＭ
ＥＰ　）阻害剤がアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）
阻害剤によっては比較的効果のない症状、例えば塩依存
性の高血圧症状の血圧を低下させろことケ見い出し念。

ＮＭＥＰ阻害剤は心房性ナトリウム排泄増加因子（ａｔ
ｒｉａｌ　ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒｓ、
　ＡＮＦ　）の活性を増強す。０ 天然のアヘン受容体アゴニストであるエンケファリン（
ｅＨｋｅｐｈａｌｉｎ）は無痛寛り生じることが知られ
ており、またエンケファリンは、しばしばエンケファリ
ナーゼまたはエンケファリナーゼＡと称される中性メタ
ロペプチダーゼ（ＥＣ３，４，２４゜１１）によって不
活化されることも知られている。

各種ＮＭＥＰ阻害剤はこの舒素ン阻害することによって
無痛効果ケ引き出すことが見い出された。現在までのと
ころ、ＮＭＥＰ阻害剤は伺ら有意な心臓血管作用が見い
出されていなかった。ＮＭＥＰ阻害剤であるチオルア　
７７　（ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）は末梢ＡＣＥを阻害する
が、それ自身の性質によってはほとんど直接的な心臓ｒ
ｍ血管用を有しておらず、血圧や心拍数に影響乞及ぼさ
ないことが見い出された。

Ｔ、バウム（Ｂａｕｍ）らの１チオルフアンによるエン
ケファリナーゼＡ阻害：中枢２よひ末梢心臓血管作用”
、　　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　９４（１９８３
）＋　ｐ８５−９１７参照されたい。

心房性ペプチドまたは最近発見された心臓から分泌され
ろペプチドホルモンである心房性す）　ＩＪウム排泄増
加因子は、血圧、血液量ならひに水。

ナ）　１７ウム、カリウムの排泄な抑制するのに役立つ
。ＡＮＦ’は血圧を短期間低下させ、そして充血性の心
１臓疾患の治療に有用であることが見い出された。Ｐ、
ニードルマン（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ　）らの“アトリオ
ペプテン（ａｔｒｉｏｐｅｐｔｉｎ）　：体液中に含ま
れる心臓ホルモン、［解質および血圧恒常性”Ｎ、　Ｅ
ｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、、　３１４．１３（１９８６
）　　ｐ、８２８−８３４およびＭ、カンナ４　ン（Ｃ
ａｎｔｔｎ）らの６内分泌腺としての心臓”　５ｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ。

２５４（’１９８６）ｐ、７６−８１を参照されたい。

我々は更にまた、高血圧の治療においてＮＭＥＰ阻害剤
を他の医薬と組合せろことにより、これらの医薬の効果
ン増強しうろことン発見した。即ち、ＮＭＥＰ阻害剤と
外因性の心房性ペプチドとの組合せが、心房性ペプチド
ン単独で用いる場合に比較してより良い抗高血圧効果の
大きさおよび持続時間をも之らし、またＮＭＥＰ阻害剤
とＡＣＥ［ｆｉ吾剤との組合せが、ＮＭＥＰ阻害剤まｔ
はＡＣＥ阻害剤単独の活性よりも大きな抗高血圧効果を
もたらす。

ある種の型の高血圧の治療に有効であることが知られて
いる医薬であるＡＣＩ阻害剤は、アンジオテンシンｌか
らアンジオテンシンＤを形成することによる血管抵抗お
よび体液容量の増加に起因する血圧上昇ン阻害するのに
有用である。ＡＣＥ阻害剤についての総説は、Ｍ、ライ
ブラット（Ｗｙｖｒａｔｔ）およびＡ、バチエツト（Ｐ
ａｔｃｈｅｔｔ）　。

６アンジオテンシン転換酵素阻害剤のデザインにｐける
最近の進歩”Ｍｅｄ、　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ、　ＶＯｌ、
５゜／１６４　（１９８５）１）、４８３−５３１　７
参照され之い（この文献は参照することにより不明細書
中に含まれる）。

医薬組成物の面において特許を求める発明は、高血圧の
治療に用いるためのＮ　Ｍ　Ｅ　Ｐ阻害剤と薬学的に許
容さ扛る担体との組合せである。てらに特許でれるべき
ものは、Ｎ１．１ｔＥＰ阻害剤とＡＣＥ阻害剤の双方と
薬学的に許容石れる担体との組合せからなる医薬組成物
、およびＮ　Ｍ　Ｅ　Ｐ阻害剤と心房性ペプチドの双方
と薬学的に許容される担体との組合せからなる医薬組成
物でるる。

本発明の他の面においては、組合せ治療の各成分を含む
医薬組成物ン別々に投与することができる。各組成物を
別々に投与する場合においては、全ての便宜な投与形態
の組合せを用いろことができる。例えば、経ロＮＭＥＰ
阻害剤／経ロＡＣＥ阻害剤、経ロＮＭＥＰ阻害剤／非経
ロ心房性ペプチド、非酵ロＮＭＥＰ阻害剤／経ロＡＣＥ
阻害剤、非軸ロＮＭＥＰ阻害剤／非経ロ心房性ペプチド
などである。

特許を求める本発明の更に他の面は、キットの形になっ
た別々の医薬組成物の組合せである。即ち、各々が２つ
の別々のユニットを組合せてなる以下の２つのキット？
企図している：　ＮＭＥＰ阻害剤医薬組成物およびＡＣ
Ｉ阻讐剤医薬組我物を第１のキットにしたもの、並びに
ＮＭＥＰ阻害剤医薬組成物および心房性ベプチｌ−″矢
薬組成物ケ第２のキットにしたものである。各成分を異
なる投与形態（例えば経口と非経口）で投与しなければ
ならない場合や異なる投薬間隔で投与しなけれはならな
い場合には上記キット形は特に有利である。

ＮＭＥＰ阻害剤と心房性ペプチドの組合せからなる成分
を別々に投与する場合には、ＮＭＥＰ阻害剤を先に投与
することが好ましい。

本発明において使用全意図するＮＭＥＰ阻害剤全以下に
列挙するが、これに限定されるものではない： テオルファン（Ｎ−（（Ｒ，５）−３−メルカプト−２
−ベンジルプロパノイルコーグリシン）および関連化合
物（”Ｂ、Ｐ、ａジｚ−ス（Ｒｏｇｕｅｓ）ら、Ｅｕｒ
、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　１３９（１９８４）ｐ
、２６７−２７４参照〕； （Ｓ）−ホモＰｈｅ−（Ｎ）−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｇ４ｙ［：
Ｒ，Ａ、　　−ｑムフｔ　−）’　（Ｍｕｍｆｏｒｄ）
ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕ、、１０９（１９８２）ｐ、］３０
３−１３０７］およびＮ−〔（Ｒ，５）−２−カルボキ
シ−３−フェニルプロパノイル〕−り一ロイシン〔Ｂ、
　Ｐ、　　ロジュースら、　　Ｊ、　Ｍａｄ、、　Ｃｈ
ｅｍ、、　　２６（１９８３）ｐ、６０−６５参照〕　
のようなカルボキシアルキル阻害剤；Ｍ−（３（Ｒ，Ｓ
）−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１−オ
キソ−２−ベンジルプロピルフグリシン、　Ｎ　−［３
（Ｒ，Ｓ）−［（ヒドロキシアミノ）カルボニルツー２
−ベン：）ルー１−ｔキソプロピル〕グリシンおよびＮ
−［：３（Ｒ，Ｓ）−［（ヒドロキシアミノ）カルボニ
ルツー２−ベンジル−１−オキソプロピル）−Ｌ−７ラ
ニｙ［：Ｂ。

Ｐ、ａジｓ−−ス、　　ＪｏＭｓｄ、　Ｃｈｅｍ、、　
２８（１９８５）ｐ、１１５８−１１６９参照〕のよう
なヒト９０キサム酸阻害剤； 米国特許筒４，６１０，８１６号に記載の下式％式％ を有する化合物およびそのラセミ体、エナンチオマーお
よびジアステレオマー並びにその薬学的に許容される塩
類である。

ただし、上式中、 Ｒｌｕは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、アダマ
ンチルメチル、４〜８＠の炭素原子を有するシクロアル
キルメチルまたはＡｕ−Ｘ、ｕ　ｕ　−ＣｎｕＨ２ｎｕ
−（式中、ｘｕは酸素または硫黄であり、Ａｕはｘｕ基
で置換されていてもよいフェニル〔ここでｙｕはハロゲ
ン、ヒト９０キシ、トリフルオルメチル、１〜６個の炭
素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル、２−および３−フラニル％２−および３−
チエニルまたはフェニル（該フェニルはハロゲン、ヒド
ロキシ、トリフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を有
するアルコヤシまたは１〜６個の炭素原子を有するアル
キルで置換されていてもよい）である〕、ベンジル（該
ベンジルのフェニル環は先に定義するｘｕ基で置換され
ていてもよい）、１−および２−ナフチル、２−および
３−７ラニルまたは２−および３−チエニルであり：ｍ
ｕはＯまたは１であり；そしてｎｕは０．　１．　２．
３または４でおる）であり； Ｒ２，ｕおよびＲ６ｕは同一または異なっていてよく、
ヒドロ０キシ、２〜８個の炭素原子を有するアルコキシ
、Ｂｕ−Ｘｕｍｕ−ＣｎｕＨ２ｎｕ−０−（式中、Ｂｕ
ハフェニル（該フェニル基は先に定義するｙｕ　基で置
換されていてもよい）またば１−および２−ナフチルで
あり、ＺＵ、　ｍＵおよびｎｕ　　は先に定義する意味
を有し、ただし、ｎ　ｗｏ、　ｍ−０の場合、アルキル
部分に３〜８個の炭素原子を有する一０ＣＨ２０Ｃ○−
アルキル、　　−０ＣＲ２Ｃｏ−フェニル（該フェニル
環ハ先に定義するｙｕ基で置換されていてもよい）。

１−グリセリル。

（ここでＲ７ｕは水素、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、または先に定義するＹ基で置換され−〔いても
よいフェニルであり）、そしてＲ８・は水素または１〜
６個の炭素原子をイイするアルキルである）であり； Ｒ２ｕｋ”ｉ　ｉ　７’Ｃ−ＮＲ７ｕＲＢｕ（ｅ　コテ
Ｒ７ｕ＞　ヨＤ　ＲＢｕは先に定義する意味を有する）
であり得；Ｒ３は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
。

４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル、２
−および３−チエニルメチル、２−および３−フラニル
メチル、１−および２−ナフチルメチルマタはベンジル
（該インジルのフェニル環ハ先に定義するｙｕ　基で置
換されていてもよい）であり； Ｒ４ｕハ醪−ＣｎｕＨ２ｎｕ−Ｏｍｕ−（式中、Ｄ”　
ハ水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはＺ
Ｕ基で置換されていてもよいフェニル（ここで、ＺＵは
ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオルメチル。

１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個
の炭素原子を有するアルをルである）であり；ｍｕおよ
びｎは先に定義する意味を有する）であり； Ｒ４はまた、ｐ　が１または２であることを条件トシテ
ーＮＲ５ｕＣＯＲ７ｕ（ココテ、Ｒ５ｕオヨヒＲ７ハ先
ニ定義スル意味ヲ有スル）、ＮＲ５ｕＣｏ２Ｒ９ｕ（こ
こで、Ｒ５は先に定義する意味を有し、そしてＲ８は１
〜６個の炭素原子を有するアルキル。

または先に定義するＹ基で１り換されていてもよいフェ
ニルである）であることもでき； Ｒ５は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル
であり；そして ｐ　は０．Ｉ′ｔ＋たは２である。

上記の構造を有する化合物のうち好ましいものは以下の
ものである： Ｎ　−（Ｎ　−（（Ｌ−１−カルボキシ−２−］二ニル
エチル））−Ｌ−フェニル−アラニルツーβ−アラニン
； Ｎ−１：Ｎ−（Ｌ−１−（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−２−フェニ
ルエチル〕−Ｌ−ｙエニルアラニル〕−β−アラニン； Ｎ−［：Ｎ−１：１−（Ｓ）−カルボキシル−３−フェ
ニルプロピル］　−（Ｓ）−フェニルアラニル〕−（Ｒ
）−イソセリン；および Ｎ　−（Ｎ　−（１−（Ｓ）　−Ｃ２−（フェノキシ）
エトキシカルボニルツー３−フェニルプロピル〕−（Ｓ
）−フェニルアラニル）　−（Ｒ３）−イソセリン。

欧州特許出願筒１１７，４２９　号に記載の以下の式を
有する化合物： Ｒ１ｖ （式中、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子を有す〔ここで
、Ａ　は水素、ハロゲン、ヒト９０キシ。

ニトロ、トリフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を有
するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
、２−または３−チエニル″Ｉ！たは（ハロゲン、ヒト
０ロキシ、ニトロ、トリフルオルメチル、１〜６個の炭
素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を
有するアルキルで置換されていてもよい）フェニルであ
る〕であり；ＷはＲまたはＯＲ（ここで、Ｒは先に定義
する意味を有する）であり； Ｘｖヒバ−ＣＨ２）ｐｖ−ＣＨＲ３ｖ−ｔ　タハ−ＣＨ
Ｒ３ｖ−（ＣＨ２）、、’−〔ここで、ｐ　はＯまたは
１であり、そしてＲ３ｖは２−または３−チエニルメチ
ル、３−インドリルメチル、１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル。

３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキルメチル。

（ここで、Ａ　は先に定義する意味を有する）である〕
であり； −ＮＨＣ−０−であり； Ｚハ９−２玉−マタハＲ−フェニレン、−（ＣＨＲ４ｖ
）、７−〔ここで、ｒ　は１．２．３または　４であり
、Ｒ４ｖは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
、ヒト９０キシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜
８個の炭素原子を有するシクロアルルキルメチル、３−
インド９リルメチル、ヒドロキシメチル、２−（メチル
チオ）エチル。

（ここで、ＡＶは先に定義する意味を有する）か〔ここ
で、ｑ　はｏｔたは１であり、Ｂ、　　Ｂおよび′ｆｆ
ｖ基のうちの１つは （ここで、Ａ　は先に定義する意味を有する）であり、
そして残りのＢＹ：　　：ｓ／Ｖおよび／またはＢ／／
　Ｖは−ＣＨ２−である〕であり； Ｒ２はヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有す−Ｏ−（
ＣＲ５ｖＲ６ｖ）ＯＣＲ７ｖ（ココｆ、Ｒ５ｖオヨヒＲ
６ｖは同一または異なっていてよく、水素または１〜６
個の炭素原子を有するアルキルであり、セしてＲ７は １〜６個の炭素原子を有するアルキルである）。

（ここで、ｔ　は１または２である）。

であり、Ｒ９Ｖは水素または１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルである）であり、そしてＲ２の定義中におけ
るＡ　は先に定義する意味を有し；上記の構造式を有す
る好適な化合物は、Ｎ−［：１−・オキソ−３−フェニ
ル−２−（ホスホノメチル）プロピルツーβ−アラニン
およびそのエチルニスであり； 米国特許出願番号筒３２，１５３号（１９８７年３月２
７日出顕）、米国特許筒４，５１３，００９号および欧
州特許出願公開筒３８．０４６号に記載の以下の構造式
： ％式％ 〔式中、 ＲはＹ　−Ｃ６Ｈ４−、Ｙ　−Ｃ６Ｈ４Ｓ−、Ｙ　−Ｃ
６Ｈ４０−。

フチルアフリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエ
ニル＊　　ＨｚＮ（ＣＨ２）ｍ　−ｒ　　ジフェニルメ
チル。

Ｒはアルキル、アルキル−８（０）Ｏ−２（ＣＨ２）（
Ｌ　−＋Ｒ（ＣＨ２）ｋＳ（０）。−２（ＣＨ２）ｑ　
−＋　　アルキル−ｏ（ＣＨ２）４．７　Ｊ　Ｒ（ＣＨ
ｚｈｃ　−０（ＣＨ２）（１−１Ｗ Ｒ（ＣＨ２）ｑ　−＋　Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｑ　−＋　　
７クロアルキルＷ　　　　　　１３Ｗ （ＣＨ２）ｋ−、ＲＣ０ＮＨ（ＣＨ２）ｑ−。

Ｒ１３ｗＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑｗ−マタハＲ６ｗＯＣＯ
（ＣＨ２）ｑＷ−であり： Ｒ７ＷＲ９ｗＲ７ｗ ９ｗ −ＮＨＣＨ貸○Ｒであり； Ｒ４ＷおよびＲは独立に水素、アルキルまたＷ はＹ　　−Ｃ６Ｈ４−でちり； ＲはＹ　　−Ｃ６Ｈ４−、Ｙ　　−Ｃ６Ｈ４Ｓ−、Ｙ　
　−Ｃ６Ｈ４０−。

α−ナフチル、β−ナフチル、フリル、チエニル。

ベンゾフリル、　ベンゾチエニル、インド９リルまＲが
Ｙ　　−Ｃ６Ｈ４Ｓ−またはＹ　　−０６Ｈ４０−であ
るときにはｋ　は２または３であり； Ｒ、ＲおよびＲは独立に水素、アルキル。

ヒ−ロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
キル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアル
キルまたはアリールアルキルであり、或いはＲおよびＲ
はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環
（ここで該環中、Ｒ７ＷおよびＲを含む４〜６個の環原
子のうちの１個は窒素原子、アルキル置換窒素原子また
は酸素原子であることができ、そして成環は環炭素原子
上でアルキルおよびヒドロキシから選択される置換基で
置換されていてもよい）を形成し；Ｒ９Ｗは水素、アル
キル、カルボキシアルキル。

メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アミノア
ルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、ヒト
９０キシフエニルアルキル、クアニジノアルキル、イミ
ダゾリルアルキル、インド１リルアルキルまたはカルバ
モイルアルキルであり；ｎ　は０〜２の数であり； ｍ　およびｋ　は独立にＯ〜３の数であり；ｑ　は１〜
４の数であり； ＸおよびＸ　は独立に単結合、　　−Ｏ−、−Ｓ−また
は−ＣＨ２−であり； Ｑ　は水素またはＲＣｏ−であり； ０ｗ Ｒはアルキル、ヒビロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル。

Ｗ Ｙ　　−Ｃ６Ｈ４−アルキル、アルコキシ、　Ｙ　　−
Ｃ６Ｈ４−。

ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジルであり； Ｙ、Ｙ　　、Ｙ　　およびＹ　　は独立に水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒト１０キシ、　　
Ｆ、　Ｃｇ、　Ｂｒ、　ＯＮ、　　−ＣＨ２ＮＨ２，−
Ｃｏ２Ｈ。

−Ｃ○２アルキル、　　−〇〇ＮＭ２およびフェニルか
ら選択される１個または２個以上の置換基を示す〕を有
する化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩であ
る。

好適な化合物はＮ−（：２−（Ｓ−アセチルチオメチル
）−３−フェニルプロピオニル］　−（Ｓ）　−メチオ
ニンアミド９である。

上記一般式で表される化合物は、米国特許第４，５１３
，００９号および欧州特許出願公開第３８．０４６号に
記載の方法によって製造しうる新規化合物を包含する。

該新規化合物は以下の３つの構造式Ｉ。

ｎ、ＩＩＩを有している。

１ｗ 〔式中、 Ｗ Ｒはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル。

シアンおよびアミノメチルから独立に選択される１また
は２以上の置換基によって置換されたフェニルテアルカ
、或イハＹｗ−Ｃ６Ｈ４Ｓ−９Ｙｗ−Ｃ６Ｈ４０−。

フテル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル。

Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｍ−１ジフェニルメチル。

Ｒ’　ｗＮＨ人（ＣＨ２）ｍＷ−であり；Ｒ２ｗハアル
キル、アルキル−８（ｏ）ｏ−２（ＣＨ２）ｑＷ−２Ｒ
（ＣＨ２）ｋＷＳ（○）。−２（ＣＨ２）ｑＷ−９アル
キル−〇（ＣＨ２）ｑＷ−１Ｒ５ｗ−（ＣＨ２）ｋｗ−
０（ＣＨ２）ｑｗ−１Ｒ”（ＣＨ２）ｑ”−、Ｈ２Ｎ（
ＣＨ２）ｑ”−、シクロアルキル（ＣＨ２）ｋｗ−１Ｒ
１３ＷＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑｗ−２Ｒ１３ｗＮＨＣＯ（
ＣＨ２）ｑｗ−マタハＲ”０ｃｏ（ＣＩ（）　”−−ｒ
ニアｔ）　：　ｑ 　９　ｗ ば−ＮＨＣＨＣＯＲであり； Ｈ４ＮおよびＲは独立に水素、アルキルまた（４Ｙ”−
Ｃ６Ｈ４−ｆ６　リ； Ｙ　はＹ　　−Ｃ６Ｈ４−、Ｙ　　−Ｃ６Ｈ４Ｂ−、Ｙ
２Ｗ−Ｃ６Ｈ４０−。

α−ナフチル、β−ナフチル、フリル、チエニル。

ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリルまたカＹ”
−Ｃ６Ｈ４Ｓ−ｔタハＹ　　：ｃ６Ｈ４ｏ−ｆするトキ
にはｋ　は２または３であり； Ｒ、ＲおよびＲは独立に水素、アルキ ル、ヒビロキシアルキル、アルコキシアルキル。

アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキルまたはアリールアルモルであり、或いは
ＲおよびＲはそれらが結合している窒素と一緒になって
５〜７眞環（ここで該環中、ＲおよびＲを含む４〜６個
の環原子のうちの１個は窒素原子、アルキル置換窒素原
子または酸素原子であることができ、そして成環は環炭
素原子上でアルキルおよびヒドロキシから選択される置
換基で置換されていてもよい）を形成し； Ｒ９Ｗは水素、アルキル、カルボキシアルキル。

メルカフトアルキル、アルキルチオアルキル、アミノア
ルキル、ヒト９０キシアルキル、フェニルアルキル、ヒ
ドロキシフェニルアル中ル、クアニジノアルキル、イミ
ダゾリルアルキル、インド１リルアルキルまたはカルバ
モイルアルキルであり；ｎ　はＯ〜２の数であり； ｍｗおよびｋｗは独立に０〜３の数であり；ｑｗは１〜
４の数でちり； ｘ”オヨヒｘ”　ハ独立に＄［ｌＬ　　−０−＋　−８
−寸たは−ＣＨ２−であり； Ｑ　は水素またはＲＣｏ−であり； ＲＩＯＷはアルキル、ヒゾロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、ジアルキルアミノアルキル。

Ｙ”’Ｃ６Ｈ４−７／”Ｐ　ｋ　、　７　Ａ／　：”Ｐ
　’／　、　　Ｙ”　−Ｃ６Ｈ４−。

ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジルであり； ｙＷ　　ｙｌＷ　　ｙ２ＷおよびＹ　　は独立に水素、
アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒト９０キシ
、　　Ｆ’、　　ＣＩ、　Ｂｒ、　　ＣＮ、　　−ＣＨ
２ＮＨ２，−ＣＯ２Ｈ，−Ｃ○２アルキル、　　−ＣＯ
ＮＨ２およびフェニルから選択されろ１個または２個以
上の置換基を表す〕〔式中、 Ｒｌａ”ハＹ”−Ｃ６Ｈ４−、Ｙ”−Ｃ６Ｈ４Ｓ−、Ｙ
ｗ−Ｃ６Ｈ４０−。

フチルウフリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエ
ニル＋　Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｍ”−＋　　ジフェニルメチ
ル。

であり； Ｒ２ａ”　ハＲ５ａ”（ＣＨ２）ｋ”５（０）Ｏ−２（
ＣＨ２）ｑ”−。

Ｒ５ａｗ（ＣＨ２）ｋＷ−〇（ＯＨ２）ｑｗ−１Ｒ５ａ
Ｗ（ｃＨ，２）ｑＷ−マ誓 たけシクロアルキル−（ＣＨ２）ｃ　　であり、そして
Ｒ３ＷＲ９Ｗ　Ｒ７Ｗ　　　　　　Ｒ９Ｗ ｆりるとき、Ｒ２ａＷ　ｌｄ　４７　ｙ　＋）　ルー（
ＣＨ２）ｑ”−＋Ｒ”Ｃ０Ｎ）Ｉ（ＣＨ２）ｑ”−、Ｒ
１３ＷＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑｗ−ｔタハＲ６ｗＯＣＯ（
ＣＨ２）ｑｗ−テアルコトモテキ；Ｒ７Ｗ　　　　　Ｒ
９Ｗ　Ｒ７Ｗ ９Ｗ ■ −ＮＨＣＨＣＯＲであり； ＲおよびＲは独立に水素、アルキルまたはＹ　　−Ｃ６
Ｈ４−であり； ＲはＹ　がＨまたはＯＨでないことを条件としてＹ　　
−Ｃ，Ｈ４−であるか、或いはＹ　　−Ｃ６Ｈ４Ｓ−。

Ｗ Ｙ−Ｃ６Ｈ４０−９α−ナフチル、β−ナフチル、フリ
ル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルＲがＹ　
　−０６Ｈ４Ｓ−またはＹ　　−Ｃ６Ｈ４０−であると
きにはｋ　は２または３であり； Ｒ、ＲおよびＲは独立に水素、アルキ ル、ヒビロキシアルキル、アルコキシアルキル。

アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキルまたはアリールアルキルであり、或いは
ＲおよびＲはそれらが結合している窒素と一緒になりて
５〜７負環（ここで該環中、ＲおよびＲを含む４〜６個
の環原子のうちの１個は窒素原子、アルキル置換窒素原
子または酸素原子であることができ、そして核層は環炭
素原子上でアルキルおよびヒドロキシかう選択される置
換基で置換されていてもよい）を形成し；Ｒ９Ｗは水素
、アルキル、カルボキシアルキル。

メルカフトアルキル、アルキルチオアルキル、アミノア
ルキル、ヒ−ロキシアルキル、フェニルアルキル、ヒト
９０キシフエニルアルキル、クアニジノアルキル、イミ
ダゾリルアルキル、インド９リルアルキルまたはカルバ
モイルアルキルであり；ｎ　はＯ〜２の数であり； ｍｗおよびｋＷは独立にＯ〜３の数であり；ｑ　は１〜
４の数であり； Ｘ”　オヨヒＸ”ハ独立に：ＪＩｉ＆、　　−ｏ−、−
ｓ−または−ＣＨ２−であり； Ｑ　は水素またはＲＣｏ−であり； ＲＩＯＷはアルキル、ヒト９０キシアルキル、アルコキ
シアルキル、ジアルキルアミノアルキル。

Ｙ”−Ｃ６Ｈ４−フル？ｒル、　フルコキシ、　　Ｙ　
　−Ｃ６Ｈ４−。

ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジルであり； Ｙ、Ｙ　　、Ｙ　　およびＹ　　は独立に水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒ「ロギ’／、　　
Ｆ、　　ＣＩ、　Ｂｒ、　ＣＮ、　−ＣＨ２ＮＨ２，−
ＣＯ２Ｈ。

−Ｃ○２アルキル、　　−ＣＯＮＨ２およびフェニルか
ら選択される１個または２個以上の置換基を表す〕１５
ＬＷ 〔式中、 Ｒｌａ”　ハＹｗ−Ｃ６Ｈ４−，ＹＷ−Ｃ６Ｈ４Ｓ−、
Ｙｗ−Ｃ６Ｈ４０−。

フチルアフリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエ
ニル、　Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｍ＋、　　ジフェニルメチル
。

Ｒ５ｗ（ＣＨ２）ｑＷ−２Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｑＷ−、シ
クロアルキル（ＣＨ）　Ｗ−、ＲＣ０ＮＩ（（ＣＨ）　
”−、Ｒ１３ｗＮＨＣＯ２ｋ　　　　　　　　　　　　
　　　２ｑＲ９Ｗ　Ｒ７Ｗ　　　　　Ｒ９Ｗ ａｗ Ｒは−ＮＨＣＨＣＮ−Ｒ、−ＮＨＣＨＣＯＲ。

Ｒ１１Ｗ −ＯＲ”　ｉ　タハ−ｋＴＲテｔ）　ｌ：）　；Ｒ４Ｗ
およびＨｌ：４Ｗは独立に水素、アルキルまたハＹ”−
Ｃ６Ｈ４−テ；ｈ　’）　； Ｒ５”　ハＹ”−ＣａＨ４−、Ｙ”−Ｃ６Ｈ４Ｓ　−、
Ｙ　２”−（／　６Ｈ４０−。

α−ナフチル、β−ナフチル、フリル、チエニル。

ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インド９リルまたがＹ
”−Ｃ６Ｈ４Ｓ−またはＹ”−Ｃ６Ｈ４０−であるとき
にはｋＷは２または３であり； Ｒ、ＲおよびＲは独立に水素、アルキ ル、ヒト９０キシアルキル、アルコキシアルキル。

アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル
アミノアルキルまたはアリールアルキルであり、或いは
ＲおよびＲはそれらが結合している窒素と一緒になって
５〜７員環（ここで該環中、ＲおよびＲを含む４〜６個
の環原子のうちの１個は窒素原子、アルキル置換窒素原
子または酸素原子であることができ、セして成環は環炭
素原子上でアルキルおよびヒドロキシから選択される置
換基で置換されていてもよい）を形成し；Ｒ９Ｗハ水”
Ｊ−アルキル、カルボキシアルキル。

メルカプトアルキル、°アルキルチオアルキル、アミノ
アルキル、ヒト９０キシアルキル、フェニルアルキル、
ヒト９０キシフエニルアルキル、クアニジノアルキル、
イミダゾリルアルキル、インドリルアルキルまたはカル
バモイルアルキルでアリ：ｎ　は０〜２の数であり； ｍｗおよびｋ　は独立に０〜３の数であり；ｑ　は１〜
４の数であり； Ｘ”オヨヒＸ”　ｌｄ独立に単結合、　　−〇−，−８
−または−ＣＨ２−であり； ＱＷは水素またはＲＩＯＷＣＯ−であり；Ｒ１０Ｗはア
ルキル、ヒト９０キシアルキル、アルコヤシアルキル、
ジアルキルアミノアルキル。

Ｙ”−Ｃ６Ｈ４−７にキｈ、　フルコ＊−，ｔ、　Ｙ”
−Ｃ，Ｈ４−。

ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジルであり； ＲＩＩＷはヒト９０キシアルキルまたハ置換フェニルア
ルキル（ここで、該フェニル基はアルキル。

アルコキシ、シクロアルキルおよびシアノから選択され
る１個または２個以上の基によって置換されている）で
あり；Ｒは水素またはＲに定義するのと同じ基から選択
され；或いはＲ１１ＷおよびＲはそれらが結合している
窒素と一緒になって５〜７員環（ここで該環中、Ｒおよ
びＲ１２Ｗを含む４〜６個の環原子のうちの１個は窒素
原子、アルキル置換窒素原子または酸素原子であること
ができ、そして成環は環炭素原子上でアルキルおよびヒ
ゾロキシから選択される置換基で置換されていてもよい
）を形成し； Ｙ、Ｙ　　、Ｙ　　およびＹ　　は独立に水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒト１０キシ、　　
Ｆ、　　Ｃｇ、　Ｂｒ、　ＣＮ、　　−ＣＨ２ＮＨ２，
−Ｃｏ２Ｈ，−Ｃｏ２アルキル、　　−ＣＯＮＨ２およ
びフェニルから選択される１個または２個以上の置換基
を表す〕本明細書中で使用する１アルキル１の語は、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを
意味し、１アルコキシ１ば１〜６個の炭素原子を有する
アルコキシを意味し、′シクロアルキル１は３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。

１アリール１は５〜１０個の環構成原子を有する単環式
または縮合二環式芳香族基（ここで、０〜２個の環構成
原子は独立に窒素、酸素または硫黄であり得、また環構
成原子は先に定義するＹ基から選択される１〜３個の置
換基によって置換ぜれていてもよい）を意味する。アリ
ール基の例としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナ
フチル、フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエ
ニル。

インドリルおよびピリジルを挙げることができる。

１ハロ１とはフッ−ζ、塩素、臭素およびヨウ素基ヲ表
す。フェニル、アルキルフェニルまたけアルコキシフェ
ニル基の置換基の定義に使用する１ポリ１の語は２〜５
個の置換基を意味する。

Ｒ”　０ ｆ［ｌ’［造−ＮＨＣ’Ｈ−Ｃ−カラナルＲオヨヒＲ３
ａ”Ｗ 基は式：　　Ｒのアミノ酸に由来する。こＨ２ＮＣＨＣ
ＯＯＨ のようなアミノ酸としては、例えばアラニン、アルギニ
ン、アスパラギン、アス／々２ギン酸、シス−ティン、
グルタミン、グルタミン酸、グリシン。

ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン。

メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、
トリプトファン、チロシンおよびバリンでちる。

式Ｉの化合物のうち好適なものは、Ｒがアルキル、アル
キル−５（ｏ）ｏ−２（ｃ）（２）ｑ”−。

に定義する通りである）である化合物である。弐Ｉの化
合物のうち更に好適なものは、Ｒがナフチル、フリル、
ベンゾフリル、ベンゾチエニル。

ジフェニルメチル、アミノアルキル、　ＹＷ−Ｃ６Ｈ４
−−Ｘ”−ＣＨ＋、　Ｒ４ｗＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍ″Ｎ
−＝＊ｔａＲ”ＮＨＣＯ（ＣＨ）　ｗ−（ココ−ｒＹｗ
、　Ｘｗ、　Ｒ”　オｊ　ｍ びｍｖ７は先に定義する通りである）である化合物であ
る。第３の好適化合物群はＲが置換フェニルであるもの
である。式■の化合物の更にまた好適な化合物はＲが−
ＯＲまたは−ＮＲ７ＷＲ８Ｗ（ここでＲおよびＲは先に
定義する）Ｊ追りである）である化合物である。

式■の化合物のうち、好適な゛ものはＲがＲ”（ＣＨ２
）ｋ”５（０）。−２（ＣＨ２）ｑ’−（ココテＲ５ｗ
。

ｑｗおよびｋＷは先に定義する通りである）である化合
物である。式■のさらに好適な化合物は、ＲｌａＷがナ
フチル、フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエ
ニル、ジフェニルメチル、アミ）　７　ルキシ、　Ｙ”
−ＣＨ−Ｘ”−Ｃ６ＦＥ４．　Ｒ４ｗＣＯＮＨ（Ｌ’Ｈ
□）ｍ−ｔタハＲ”ＮＨｃＯ（ＣＨ２）ｌＯｗ−（ココ
−ｔ：ＹＷ、　ｘ”。

Ｈ４Ｎおよびｍｗは先に定義する通りである）である化
合物である。第３の好適化合物群はＲがＹ”−ＣＨであ
る化合物である。更にまた好適な式■の化合物はＨ３Ｎ
が−ＯＲ？”　　まりｈ　−ＮＲ７ＷＲ８Ｗ（ここでＲ
およびＲは先に定義する通りである）である化合物であ
る。

式■の化合物のうち、好適々ものはＲが−ＮＨＣＨ２Ｃ
ＯＮＨ２，アリールアルコキシまたはアリールアルキル
アミノである化合物である。さらに１ｄＲ１ａ”がナフ
チル、フリル、チエニル、ベンゾ７１Ｊ　ル、ベンゾチ
エニル、ジフェニルメチル、アミ／　’フルキｈ、　Ｙ
ｗＴＣ６Ｈ４−Ｘ”−Ｃ，Ｈ４−、Ｒ”Ｃ０ＮＨ（ＣＨ
）　”−またはＲ”ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＷ　（ここで
ｙＷ。

　ｍ ｚＷｔ　Ｈ４Ｎ　およびｍ″には先に定義する通りであ
る）である弐■の化合物も好ましい。第３の好適な化合
物群はＲが置換フェニルであるものである。

式Ｉ〜■の化合物のうち、好適なものはＱ”　が水素ま
たはＲＣＯ−（ここでＲはアルキルである）である化合
物である。

ＡＣＴ２阻害剤の例は上記のライブラットらの文献に記
載されており、また以下の特許および公開特許出願に記
載されている。

（ａ）　　オンデッティ（Ｏｎａｅｔｔｌ）　　らに付
与された米国特許筒４，１０５，７７６号はアンジオテ
ンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であり以下の式を有す
るプロリン誘導体を開示する。

３ａ 〔式中、Ｒａはヒドロキシ、ＮＲ２または低級アルコキ
シであり、 ＲａおよびＲａは、各々水素、低級アルキル、フェニル
またはフェニル低級アルキルであり、Ｒａば、水素、低
級アルキル、フェニル、置換フヱニル（該フェニルの置
換基は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ
である）、フェニル低級アルキル、ジフェニル−低級ア
ルキル、トリフェニル−低級アルキル、低級アルキルチ
オメチル、フェニル−１戊級アルキルチオメチル、低級
アルカノイル−アミドメチル、またはＲ７ａであり、 Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 Ｒ５＆は、低級アルキル、フェニルまたはフェニル−低
級アルキルであり、 Ｒ６は、低級アルキル、フェニル、置換フェニル（該フ
ェニルの置換基は、ハロゲン、低級アルキルｔたは低級
アルコキシである）、ヒドロキシ−低級アルキルまたは
アミン（カルボキシ）−低級アルキルであり、 Ｒ７ａは、次式： ％式％ ｍ　は、１ないし３の数であり、そしてｎ　およびｐ　
は、各々Ｏないし２の数である〕 ［１）ｌ　　欧州特許出願公開第９７０５０号（１９８
３年１２月２８日公開）は以下の式を有するホスフィニ
ルアルカノイル置換プロリンを開示する。

ｌ Ｒ２−ＣＨ−０ＣＯＲ３ 〔式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シ
クロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、 Ｒｂは、シクロアルキル、３−シクロヘキセニルｔりｉ
ｔ、２−アルキル−３−シクロヘキセニルであり、 Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであ
り、 Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ５およびＲ６の一方はＨで他方はアルキル−１ｂ−、
フェニル−Ｘ−アルコキシ、フェノキシ、フェニル、シ
クロアルキル、アルキルまたはフェニルアルキルである
か、またはＲとＲ６とは−緒Ｋ　ナラ−（−ＸｂＣＨ２
ＣＩ（２Ｘｂ−（式中、ｘ”Ｈｓ、ｓ。

またはＳＯ２である）を形成し、 Ｒ７ｂｌｄＨｔタハｃＨ（Ｒ２）ＯＣＯＲ３−１＋１１
）、ｎｂはＯまたは１の数であり。

ｒ７１，１−ルＪＨ，ハロゲン、アルキル、アルコキシ
、アルキルチオ、ＯＨ，アルカノイル、ＮＯ２、アミン
、ジアルキルアミノおよび／またはＣＦ３で任意に置換
されていても良いフェニルであり、アルキル炭素原子数
は１ないし１０、シクロアルキルの炭素原子数は３ない
し７、アルコキシの炭素原子数は１ないし８そしてアル
カノイルの炭素原子数は２ないし９である〕 （Ｃ１欧州特許出願公開第８３１７２号（１９８３年７
月６日公開）はアンジオテンシン転換酵素阻害剤であり
、以下の式を有するＮ−ｆ換アセチル−Ｌ−プロリン誘
導体を開示する。

〔式中、ＲｏおよびＲ２ＯはＨ１炭素原子数１ないし７
のアルキル、炭素原子数１ないし７のハロナルキル、（
ＣＨ２）、！ｌ。−ＤＣ１炭素原子数１ないし７のアミ
ノアルキルまたは次式： ％式％ はピリジニルであり、 Ａｏは（ＣＨ）　−ＣＨＲ’、ＮＲ２□。−ＣＨＲ２３
゜また２　ｎ　　　　　２１ け０−ＣＨＲ２３゜であり、 ｎ　はＯまたは１の数であり、 ｑ　はＯないし７の数であり、 Ｒ２１゜ばＨ１炭素数１〜７のアルキル、炭素数１〜７
のハロアルキル、はンジルまたはフェネチルであり、 Ｒ２□。はＨまたは炭素数１〜７のアルキルであり、 Ｒ２３゜はＨ１炭素ａ１〜７のアルキル、炭素数１〜７
のハロアルキルまたは（ＣＨ２）ｒ。Ｄｌ。であり、Ｄ
Ｑｈフェニル、４−ヒト５０キシフエニル、３゜４−ジ
ヒト９０キシフェニル、３−インド９リル、４−イミダ
ゾリル、ＮＨ２、ＳＨ１炭素数１〜７のアルキルチオ、
グアニジノまたはＣＯＮＨ２であり、Ｘｏは下記の式（
■）０ないしくｖ）ｃ　　またはＮＲ４゜−ＣＨＲ５゜
−ＣＯＯＲ６゜の基であり：（ＩＩ）０（ＩＩＩ）’ Ｅ／Ｃ （式中、ＲｏおよびＲｏはＨであり、セしてＲ７゜は下
記に定義する意味を有し、あるいはＲ，ＣおよびＲ２Ｏ
はＨであり、そしてＲ，Ｃは下記に定義する意味を有し
、あるいは Ｒ２ＯおよびＲ，ＣはＨであり、そしてＲ２Ｏは下記に
定義する意味を有し、あるいは Ｒ９゜およびＲ２ＯはＨであり、そして−ＣＨＲ７゜−
は−ＣＲｌｏ。Ｒｌｏ。と交換されており、あるいはＲ
３゜はＨであり、Ｒ７゜とＲ８゜とけ−緒になって二重
結合を形成し、あるいは ＲＣはＨであり、ＲｏとＲ，Ｃとは一緒になって縮合ベ
ンゼン環を形成し、あるいは Ｒ２ＯはＨであり、Ｒ９゜とＲ７゜とけ−緒にかつて縮
合ベンゼン環を形成しており、 Ｅ／ＱおよびＥ“０はＨであるか、あるいはＥ／ＣとＥ
／／　Ｃとは一緒になって縮合ベンゼン環を形成してお
り、 ＲｏはＨ１炭素数１〜７のアルキル、ノーロダン、ケト
、ＯＨ１炭素数２〜８のアルカノイル−アミノ、Ｎ　　
ＮＨＮＲ０Ｒ０、（ＣＨ２）工。−ＤＣ１３ゝ　　　２
’　　　　１９　　２０ ０−ＣＯＮＲ０Ｒ０、炭素数１〜７のアルコキシ、炭素
数１〜７のアルキルチオまたは次式：　（Ｖｌ）０、（
■）０または（Ｍ［［）０： （式中、Ｂ／Ｃは直接結合であるか、またはＯもしくは
Ｓである） の基であり、 Ｒｏはケト、ハロゲン、０−ＣＯＮＲ１５’Ｒ１５ｃ、
　　炭素数１〜７のアルコキシ、炭素ａ１〜７のアルキ
ルチオまたは前記式個）０または（”４）０においてｙ
Ｑが０またはＳである基であり、 ＲｏＣはケトまたは前記式（■）０においてＢ１０が直
接結合である基であり、 Ｒ０はハロゲンまたはＹＣＲＣであり、ＣＣｃ Ｒ１１、Ｒ’１０、Ｒ１゜およびＲ／１；はＨまたは炭
素数１〜７のアルキルであり、あるいはＲ１７は式（Ｅ
Ｋ）０：の基であり残りの三種Ｒ′１１゜、Ｒ１２およ
びＲ′、２゜はＨであり、 ＲｅはＨ１炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、ＣＩ　、Ｂｒ
　、ｋ　、ＣＦ　ａ、ＯＨ，Ｐｈ、　Ｐｈ０１ＰｈＳま
たはＰｈＣＨ２（ここでＰｈはフェニルである）であり
、ＲｏはＨ１炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４の
アルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、Ｃｅ　％Ｂ
ｒ、　Ｆ　、　ＣＦ３　またはＯＨであり、ｍｏ　はＯ
ないし３の数であり、 ｐｏ　は１ないし３の数であるが、但し２または３であ
ることができるのは、Ｒ１；またはＲ１４゜がＨ、メチ
ル、メトキシ、ＣｅまたはＦである場合のみであり、 ＲｏはＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、Ｙｏ　
はＯまたはＳであり、 Ｒ１６は炭素数１〜４のアルキルまたは前記式（■）０
においてＢ／Ｃが直接結合である基であり、あるいは二
つのＲ１；基は一緒になって５または６員環を形成し、
核層の炭素原子の各々は炭素数１〜４のアルキルを置換
基として１または２個有しても良く、 Ｒ０はＨ１炭素数１〜７のアルキル、シフロアルキシま
たは（ＣＨ２）ｒｃＰｈ　であり、Ｒ２ＯはＨ１炭素数
１〜７のアルキルまたは（ＣＨ２）ｒ。−Ｄｌ。であり
、 ｒ　は１ないし４の数であり、 ＲｏおよびＲｏはＨ１炭素数１〜７のアルキル、ＰｈＣ
Ｈ２、ＰｈＣＨｌりｔ−ｔａＨＲ１７゜−０−ＣＯＲ１
：テアリ、Ｒ１９はＨ１炭素数１〜７のアルキルまたは
Ｐｈであり、 Ｒ１；はＨ１炭素数１〜７のアルキル、炭素数１〜７の
アルコキシまたはＰｈであり、あるいはＲ１芋トＲ１ｚ
バー緒ニナッテ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、−ＣＨ−
ＣＨまたは０−フェニレンを形成し、Ｒ１；は炭素数１
〜７のアルキル、ベンジルまたはフェネチルであり、そ
して Ｒ２ＺはＨであるかまたばＲ１；と同様の意味である〕 （ｄｌ　　欧州特許出願公開第００１２４０１号（１９
８０年６月２５日公開）はアンジオテンシン転換酵素阻
害剤で以下の式を有するカルボキシアルキルジベブテド
誘導体を開示する。

Ｒ２ｄｏＲ７ｄ 〔式中、ＲｄおよびＲ６Ｏは園−もしくは異って、ヒト
１０キシ、低級アルコキシ、低級アルケンオキシ、ジ低
級アルキルアミノ低級アルコキシ（ジメチルアミノエト
キシ）、アシルアミノ低級アルコキシ（アセチルアミノ
エトキシ）、アシルオキシ低級アルコキシ（ピバロイル
オキシメトキシ）、アリールオキシ例えばフェノキシ、
アリール低級アルコキシ例えばベンジルオキシ、置換ア
リールオキシまたは置換アリール低級アルコキシ（これ
らの置換基はメチル、ハロダンまたはメトキシである）
、アミン、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
、ヒト９０キシアミノ、アリール低級アルキルアミノ例
えばベンジルアミノであり、Ｒ１ｄは水素、炭素数１〜
２０のアルキル（該アルキルは分岐、環状及びアリルの
ような不飽和のアルキルも含む）、置換低級アルキル（
該置換基はハロ２ン、ヒト９０キシ、低級アルコキシ、
アリールオキシ例えばフェノキシ、アミン、ジ低級アル
キルアミノ、アシルアミノ例えばアセトアミド９および
にンズアミト１、アリールアミノ、グアニジノ、イミダ
ゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキルチオ、
アリールチオ例えばフェニルチオ、カルボキシまたはカ
ルボキサミド９であって良い）、カルボ低級アルコキシ
、アリール例えばフェニルもしくはナフチル、置換アリ
ール例えば置換フェニル（該置換基は低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロゲンである）、アリール低級ア
ルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロアリール低級
アルキルまたはへテロアリール低級アルケニル例えばベ
ンジル、スチリルまたはインドリルエチル、置換アリー
ル低級アルキル、置換アリール低級アルケニル、置換ヘ
テロアリール低級アルキルまたは置換へテロアリール低
級アルケニル（これらの置換基は単数もしくは複数で、
ハロゲン、ジハロゲン、低級アルキル、ヒト１０キシ、
低級アルコキシ、アミン、アミノメチル、アシルアミノ
（アセチルアミノまたはベンゾイルアミノ）、ジ低級ア
ルキルアミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシル、八
ツ低級アルキル、シアンまたはスルホンアミド９である
）、アルキル部分がアミノまたはアシルアミノ（アセチ
ルアミノマタハベンゾイルアミノ）で置換されたアリー
ル低級アルキルもしくはヘテロアリール低級アルキルで
あり、Ｒ２（ｌおよびＲは同一または異なって、水素原
子または低級アルキルであり、 Ｒ３Ｏは水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、
アミンメチルフェニル低級アルキル、ヒト１０キシフヱ
ニル低級アルキル、ヒト９０キシ低級アルキル、アシル
アミノ低級アルキル（例、ｔｌｄベンゾイルアミノ低級
アルキル、アセチルアミノ低級アルキル）、アミン低級
アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、ハロ低級アル
キル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アル
キル、インド９リル低級アルキル、メルカプト低級アル
キル、低級アルキルチオ低級アルキルであり、Ｒ４ｄは
水素または低級アルキルであり、Ｒ５ｄは水素、低級ア
ルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ヒト１０キ
シフ工ニル低級アルキル、ヒト９０キシ低級アルキル、
アミン低級アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダ
ゾリル低級アルキル、インドリル低級アルキル、メルカ
プト低級アルキルまたは低級アルキルチオ低級アルキル
であり、 Ｒ４ｄおよびＲは−緒になって、炭素数２〜４のアルキ
レンブリッジ、炭素数２〜３および硫黄数１のアルキル
ンブリッジ、炭素数３〜４の二重結合を有するアルキレ
ンブリッジまたはヒドロΦシ、低級アルコキシ、低級ア
ルキルまたはジ低級アルキルで置換された上記アルキレ
ンブリッジである〕 の化合物およびその薬学的に受容される塩：（ｅ）　　
米国特許第４，４６２，９４３号〔ベトリｏ　（Ｐｅｔ
ｒｉ−１１０）ら〕はアンジオテンシン転換酵素阻害剤
であって以下の式を有する置換プロリンのカルボキシア
ルキルアミノ酸誘導体を開示する。

〔式中、Ｒ；は′次式： Ｈ（Ｌ）　　　　　　　　　　（Ｌ） （Ｌ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｌ）の置換プロ
リンであり、 Ｒｏ　はハロゲン、ケト、アジド９、 次式： の１−もしくは２−ナフチル、次式： のｌ−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：の−Ｓ−低
級アルキルまたは次式： の１−もしくは２−ナフチルチオであり、Ｒフはケト、
ハロゲン、 次式： の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：の−Ｓ−低
級アルキルまたは、次式： の１−もしくは２−す７チルチオであり、Ｒ８はケトま
たは であり、 ＲＩ３　はハロゲンまたは−Ｙｅ　−Ｒ、：　　であり
、ｍ　は０．１．２または３の数であり、Ｒ１：は水素
、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、
ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒト“ロキシ
、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニル
メチルであり、 Ｒは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４
の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、
ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキ
シであり、 ｎ　は１，２または３の数であるが、但し１より大きく
なれるのはＲｏまたはＲ１７が水素、メチＯ ル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場合のみで
あり、 Ｒ１□は水素または炭素数１〜４の低級アルキルであり
、 Ｙｏ　　は酸素または硫黄であり、 Ｒ１３は炭素数１〜４の低級アルキルまたは：であり、
あるいはＲ８は一緒になって非置換の５もしくは６員環
を形成するか、成環において環炭素の１もしくは複数が
炭素数１〜４の低級アルキル置換基もしくはジ（炭素数
１〜４低級アルキル）置換基を有する環を形成し、 ＲおよびＲ５は各々独立して、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ジ（低級アルキル）−アミノ−低級アルコキシ例
えばジメチルアミノエトキシ、低級アルキル−カルボニ
ルアミノ−低級アルコキシ例えばアセチルアミノエトキ
シ、低級アルキル−カルボニルオキシ−低級アルコキシ
例えばピバロイルオΦジメトキシ、次式： （式中、ｍｏ、ｎｏおよびＲ１；は前記の意味を有する
）の基、アミン、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、ヒドロキシアミノ、ベンジルアミノまたは
フェネチルアミノであり、Ｒｅ　は水素、低級アルキル
、次式： の基、ハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級
アルキル、−（ＣＨ２）ｑ。−シクロアルキル、キルま
たは次式： ％式％ （式中、ｍ、ｎ、ＲおよびＲ１□は前記の意味を有し、
Ｒ１；は低級アルキル、シクロアルキルまたは次式： の基であり、そしてｑ　は工ないし４の整数である）の
基であり、 Ｒｏは水素または低級アルキルであり、Ｒｏは水素、低
級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、ヒーロキシ置
換低級アルキル、−（ＣＨ２）。−８−低級アルキルま
たは次式：−（ＣＨ２）　８−ＮＨ−Ｃ−低級アルキル
、または（式中、Ｒｌｇ、ｎｅおよびｑ８は前記定義の
意味を有する）の基である〕 （ｆｌ　　米国特許第４，４７０，９７３号〔ナタラジ
ャン（Ｎａｔａｒａｊａｎ）　　ら〕はアンジオテンシ
ン転換酵素阻害剤であって以下の式を有する置換ペプチ
ド９を開示する。

ＮＨ 高 ｆ Ｃ式中、では次式： のアミノ酸もしくはイミノ酸であり、 とｌ−”　ｏ　キシ、−ＮＨ−Ｃ−低級アルキル、アジ
ド９、アミノ、次式： の基、次式： の１−もしくは２−ナフチル、次式： の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：の−８−低
級アルキルまたは次式： の１−もしくに２−ナフチルチオであり、Ｒ８はケト、
ハロゲン、次式： の基、−〇−低級アルキル、次式： の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：の−Ｓ−低
級アルキル、次式： の１−または２−ナフチルチオであり、Ｒｆケトまたは
次式： ％式％ Ｒ１０は・・ロゲンまたは−Ｙｆ−Ｒ１盃であり、Ｒｆ
、　Ｒ’ｆ、ＲｆおよびＲｔｆは各々独立して、水素お
よび低級アルキルから選択され、あるいはＲｔｆ、Ｒｆ
およびＲ′　は水素でありそしてＲは次式： ％式％ Ｒ１３は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、
ヒトゞロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオま
たはフェニルメチルであり、 Ｒｆは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまた
はヒドロキシで６’）、ｍｆは、０．１．２．３または
４　（７）１２ｆｓ　’）、ｐ　は、１，２または３の
数であるが、但しダがｌより大きくなれるのばＲｆまた
はＲｆが水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオ
ロの場合のみであり、 Ｒｆは水素または炭素ａ１〜４の低級アルキルであり、 ｙｆ　は酸素または硫黄であり、 Ｒｆは炭素数１〜４の低級アルキルまたは次式：の基で
あり、あるいはＨｆは一緒になって非置換の５もしくは
６員環を形成するか、成環において環炭素の１もしくは
複数が炭素数１〜４の低級アルキル置換基もしくは：）
（炭素数１〜４低級アルキル）置換基を有する環を形成
し、 の基であり、 Ｒは水素、低級アルキルまたは次式： ％式％ ｒｆは１ないし４の整数であり、 Ｒｆは低級アルキル、ベンジルもしくはフェネチルであ
り、 Ｒ２０は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ルであり、 Ｒｆ　は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは次
式： ％式％ Ｒ，ｆは水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキ
ルまたは次式： の基であり、但しＲ１が水素であるのはＲが水素以外の
意味を有する場合のみであり、 Ｒｆは次式： ％式％ Ｒｆは水素、低級アルキル、次式： の基、ハロゲン置換低級アルキルまたは次式：（式中、
ｍ’　Ｒ１４、ｐ　およびｒは前記の意味を有する） の基であり、 Ｒ６Ｈは水素、低級アルキル、ベンジル、はンズヒドリ
ルまたは次式： ％式％ ２１丁は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニルであり、 Ｒ２Ｈは水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
ェニルであり、あるいはＲ１□とＲ１８とは一緒になっ
て−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ−ＣＨ
−または次式： の基を形成し、 Ｒ２１およびＲ２□は互いに独立して、水素および低級
アルキルから選ばれ、 Ｒｆは低級アルキルであり、 Ｒ２Ｓは水素、低級アルキルまたは次式：％式％ １０月６日公開）はアンジオテンシン転換酵素阻害剤で
あって以下の式を有するＮ−置換−Ｎ−カルボキシアル
キルアミンカルボニルアルキルグリシン誘導体を開示す
る。

〔式中の記号は、（Ａｌまたは（ＢＪの意味を有する：
（Ａ）　　ＲｇおよびＨｏｇはＯＨ１炭素数１〜６のア
ルコキシ、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、ジー（炭
素数１〜６のアルキル）アミノ−（炭素数１〜６の）ア
ルコキシ、炭素数１〜６のヒトゞロキシアルコキシ、ア
シルアミノ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、アシルオ
キシ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、アリールオキシ
、アリールオキシ＝（炭素数１〜６の）アルコキシ、Ｎ
Ｆ２、モノ−モジくはジー（炭素数１〜６のアルキル）
アミノ、ヒドロキシアミノまたはアリール−（炭素ｆｆ
１〜６の）アルキルアミノであり、 ＲｇＲｇＲｇ、　Ｒｇ、　Ｒｇ、　Ｒｇ　および１’２
１３　　　　４　　　　５　　　　７Ｒ８は炭素数１〜
２０のアルキル、炭素数２〜２０のアルケニル、炭素数
２〜２０のアルキニル、アリール、アリール−（炭素数
１〜６の）アルキルであって全炭素数７〜１２のもの、
またはヘテロ環式−（炭素数１〜６の）アルキルであっ
て全炭素数７〜１２のものであり、 ８６ｇはシクロアルキル、ポリシクロアルキル、一部飽
和シクロアルΦルもしくはポリシクロアルキル、全炭素
数３〜２０のシクロアルキル−（炭素数１〜６の）アル
キル、炭素ｅｉ、６〜１０のアリール、アリール−（炭
素数１〜６の）アルキル、アリール−（炭素数２〜６の
）アルケニルまたはアリール−（炭素数２〜６の）アル
キニルであり、あるいは ＨｇとＲ３ｇ　　とはそれらが結合しているＣおよびＮ
原子と一緒になって、もしくはＲｇとＲｇとはそれらが
結合しているＣおよびＮ原子と一緒になって、炭素数３
〜５のＮ−へテロ環もしくは炭素数２〜４でさらにＳを
１１箇有するＮ−ペテロ環を形成し。

上記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは全て、場
合によりＯＨ１炭素数１〜６のアルコキシ、チオ（ｓｉ
ｃ）、炭素数１〜６のアルキルチオ、ＳＨ２、モノ−も
しくはジ（炭素数１〜６のアルキル）アミン、ハロゲン
またはＮＯ□で置換されていて良く、 上記「シクロアルキル」基（ポリシクロアルキルおよび
一部不飽和のものを含む）は全て、場合によりハロゲン
、炭素数１〜６のヒトゞロキシアルキル、炭素数１〜６
のアルコキシ、アミノ−（炭素数１〜６のアルキル）ア
ミン、ジー（炭素数１〜６のアルキル）アミン、ＳＨ，
炭素数１〜６のアルキルチオ、ＮＯ２マたはＣＦ３で！
換されていて良く、 上記アリール基は、場合によりＯＨ１炭素＆２１〜６の
アルコキシ、ＳＨ２、モノ−もしくはジー（炭素数１〜
６のアルキル）アミン、　ＳＨ，炭素数１〜６のアルキ
ルチオ、炭素数１〜６のヒトゞロキシアルキル、炭素数
１〜６のアミノアルヤル、炭素数１〜６のチオアルキル
、Ｎ０２、ハロゲン、ＣＦ３．０ＣＨ２０、ウレイド９
またはグアニジノで置換されていて良い；または （ＢＩ　　ＲｇおよびＲ９ｇはＨまたは炭素数１〜６の
アルコキシであり、 ＲｇおよびＲｇはＨ１炭素数１〜６のアルキル、全炭素
数７〜１２のアリール−（炭素数１〜６の）アルキル、
または全炭素数６〜１２のへテロ環式−（炭素数１〜６
の）アルキルであり、８３ｇ、Ｒ４ｇ、Ｒ５ｇ、Ｒ７ｇ
およびＨ，ｇはＨまたは炭素ａ１〜６のアルキルであり
、 Ｒｇはシクロアルキル、ポリシクロアルキル、部分飽和
のシクロアルキルもしくはポリシクロアルキル、全炭素
数３〜２０のシクロアルキル−（炭素数１〜６）のアル
キル、アリールまたはアリール−（炭素数１〜６の）ア
ルキルであり、そして、 上記アリールは炭素数６〜１０でありそして場合により
炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、
炭素数２〜６のアルキニル、ＯＨ１炭素数１〜６のアル
コキシ、ＳＨ２，モノ−もしくはジー（炭素数１〜６の
アルキル）アミン、ＳＨ１炭素数１〜６のアルキルチオ
、炭素数１〜６のヒト９０キシアルキル、炭素数１〜６
のアミノアルキル、炭素数１〜６のチオアルキル、ＮＯ
□、ハロゲン、ＣＦ３．０ＣＨ２０、ウレイド１または
グアニジノで置換されていて良い〕 （ｈｌ　　米国特許第４，４７０，９７２号〔ボルト冥
Ｇｏ１ａ）ら〕はアンジオテンシン転換酵素阻害剤であ
って以下の式を有する７−カルボキシアルキル−アミノ
アシル−１，４−ジチア−７−アザスピロ〔４゜４〕ノ
ナン−８−カルボン酸を開示する。

〔式中、Ｒｈは低級アルキル、ベンジル、ｋンジルチオ、ベンジルオキシ、フェニルチオまたはフェノキシであり、 Ｒｈはヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒｈは水素、低級アルキルまたはアミン低級アルキシである〕

の化合物およびその薬学的に受容される塩；（１）欧州
特許出願公開第００５０８００号（１９８２年５月５日
公開）はアンジオテンシン転換酵素阻害剤であって以下
の式を有するカルボキシアルキルジペプチド誘導体を開
示する。

Ｒ２１０Ｒ７１ 〔式中、ＲおよびＲ６１は同一もしくは異なって。

ヒＶロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、
ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低
級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリール
オキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒト９０キシアミノ
、アリール低級アルキルアミノ、または置換アリールオ
キシもしくは置換アリール低級アルコキシ（これらの置
換基は、メチル、ハロゲンまたはメトキシである）であ
り、 Ｒは水素、炭素数１〜１０のアルキル、置換低級アルキ
ル（該置換基はヒドロキシである）、低級アルコキシ、
アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール
部位シ、置換へテロアリールオキシ、アミン、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、ア
リールアミノ、置換アリールアミノ、グアニジノ、イミ
ダゾリル、インＶリル、低級アルキルチオ、アリールチ
オ、置換アリールチオ、カルボキシ、カルバモイル、低
級アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、ア
ラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ、アラルキルチ
オまたは置換アラルキルチオであり、上記置換アリール
オキシ、置換ヘテロアリールオキシ、置換アリールアミ
ノ、置換アリールチオ、置換アリール、置換アラルキル
オキシもしくは置換アラルキルチオ基のアリールもしく
はヘテロアリール部位は、ノ・ロゲン、低級アルキル、
ヒト９０ヤシ、低級アルコキシ、アミン、アミノメチル
、カルボキシル、シアノまたはスルファモイルから選ば
れる基で置換されており、Ｒ２１およびＲ７１は同一も
しくは異なって、水素または低級アルキルであり、 Ｒ３１は水素、低級アルキル、フェニル低級アルギル、
アミンメチルフェニル低級アルキル、ヒト１０キシフ工
ニル低級アルキル、ヒトゞロキシ低級アルキル、アシル
アミノ低級アルキル、アミン低級アルキル、ジメチルア
ミノ低級アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾ
リル低級アルキル、インド９リル低級アル中ルまたは低
級アルキルチオ低級アルキルであり、 Ｒ４１およびＲ５１は同一もしくは異なって、水素、低
級アルキルまたはＺ　であり、あるいは、Ｒ４１とＲと
は−緒罠なって、Ｑ’＋　Ｕｌｒ　■１＋　Ｙ１＋Ｄｌ
またはＥｌで表される基を形成し、Ｚｌは次式： （式中、Ｘ　および）（２１は互いに独立して、Ｏ９Ｓ
またはＣＨ２であり、 Ｒ８１およびＲ９１は互いに独立して、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、炭素数３〜８のシク
ロアルキル、ヒト９０キシ低級アルキルまたは−（ＣＨ
）　ｉＡｒ　　であり、ここでｎｌは０゜　ｎ １．２または３の数であり、そしてＡｒ１は非置換もし
くは置換のフェニル、フリル、チェニルモしくはピリジ
ルであり、これらが置換されているときは、炭素ａ１〜
４のアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
ロゲン、ＣＦ’３およびヒト頴キシから独立に選択され
る少なくとも一つの基で置換されており、あるいは Ｒ８１とＲ９１とは一緒になってブリッジＷ１（ここで
Ｗｌは）（ｌｉとＸ２１の少なくとも一つがメチレンで
あるときは直接結合、メチレンブリッジまたは置換メチ
レンブリッジであり、あるいはＷｌ　は炭素数２″！！
たは３のアルキレンもしくは置換アルキレンブリッジで
あり、上記置換メチレンブリッジまたは置換アルキレン
ブリッジは低級アルキル、アリールおよびアリール低級
アルキル基から選択される１もしくは２個の置換基を有
する）を形成し、 Ｐｌ　は０．　１または２の数である）の基であるが、
但し、ＲおよびＲのうちの少なくとも一方は２　でなけ
ればならず、このとき、もしＲが２であり、Ｐｌ　　が
Ｏであるならば、）（ｌｉおよびＸ　は共にメチレンで
なければならないことが条件であり、さらに、もしＸ　
およびＸ２１が共にメチレンであるならば、ＲおよびＲ
９１はアルキレンブリッジＷ　を形成しなければならず
、 Ｑｌは次式： （式中、Ｒ”、Ｒ”、Ｘ１１およＵＸ”　はに＋１記の
意味を有し、 ｐｌは０．　１または２の数であり、 ｑｌ　はｏ、　　１ｉたは２の数であり、但し、ｐｌと
ｑｉの合計は１．２または３でなげれば々らず、もしｐ
　が０であるときはＸ　およびＸ　はメチレンでなけれ
ばならず、さらにｘｌｉおよびＸ　がメチレンであると
きｉ−ｉ、Ｒ８１およびＲは−緒になって前記定義のブ
リッジＷ１　　を形成しなければならない） の基であり、 ■１　は次式： （式中、Ｒ８１，Ｒ”、　ｘ１１オヨヒｘ　　ＨＡｉ前
記）ｉ味を有し、 ｐｌ　は０．１または２の数であり、 ｑｌ　は０．　１または２の数であり、但し、ｐｌとｑ
ｌの合計は１，２または３でなければならず、）（ｌｉ
およびＸ　がＣＥ（であるときはＲ８１とＲ９１とは一
緒になって、前記定義のブリッジＷ１　を形成しなけれ
ばならない） の基であり、 Ｕｌは次式： （式中、Ｗ　は前記の意味を有するが、Ｘ　およびｘ２
１が酸素または硫黄であるときはＷ　はメチレンブリッ
ジであることもでき、 ）（ｌｉおよびＸ　は前記の意味を有し、ｐｌ　は０．
　１または２であり、 ｑｌ　は０．　１または２であり、 但し、ｐｌとｑｌの合計は１または２であり、さらに、
ｐ　がＯの場合Ｘ　はＣＨ２でなければならない） の基であり、 Ｙｌ　は次式： （式中、Ｇ１は酸素、硫黄またはＣＨ２であり、その際
、ａｌは２，３または４の数であり、ｂ　は１、２．３
．４または５の数であるが、但し、ａｌとｂｌ　の合計
は５，６または７でなければならず、あるいは、ＧはＣ
Ｈ２であり、その際、ａ　は０、１．２　　または３の
数であり、ｂｌ　はＯ，ｌ、　２または３の数であるが
但し、ａｌとｂｌの合計は１゜２または３でなければな
らず、さらに、ａｌとｂｌの合計が１，２または３であ
りうるのはＲＩ　Ｌがアラルキルチオもしくはアシルキ
ルオキシで置換された低級アルキルである場合のみであ
る）の基であり、 Ｄｌ　は次式： （式中、ＰｌはＯまたはＳであり、 ｊｌ　はＯ，ｉｔたは２の数であり、 ｋｌはｏ、　　ｉまたば２の数であり、但し、ｊｌとに
１の合計は１，２または３でなければならず、 ｍｌ　は１，２または３の数であり、 ｔｌ　は１，２または３の数であり、 但し、ｍｌとｔｌの合計は２，３または４でなければな
らない）の基であり、 Ｅｌ　は次式： （式中、Ｌ　はＯまたばＳであり、 ｕｌ　は０．１または２の数であり、 ｖｌ　は０．　１またけ２の数であり、但し、Ｕ　とＶ
の合計は１または２でなければならず、 ｈｌ　は１または２の数であり、 θ１　ば１または２の数であり、 但し、ｈｌと８１の合計ば２または３でなければならな
い）の基でちる〕の化合物またはその薬学的に許容され
る塩； （ｊｌ　　欧州特許出願公開第００３７２３１号（１９
８１年１０月７日公開）はアンジオテンシン転換酵素）
阻害剤であって以下の式を有するオクタヒドロ−ＩＦ（
−インド１−ルー２−カルボン酸のアシル誘導体を開示
する。

〔式中、Ｈｊ　は水素または低級アルキルであり、Ｒｊ
は水素、低級アルキルま念ははンジルであす、 Ｒｊは低級アルキル、４〜９個の炭素原子および１〜２
個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有するヘテ
ロアリール、フェニルもしくは（弗素、塩素、臭素、低
級アルキルもしくはアルコキシからなる群から選ばれる
１また）ｉ２個の置換基を有する）置換フェニルであり
、そしてｎｊ　はＯまｔは１の数であり、 上記低級アルキルおよび低級アルコキシは、炭素数１〜
４の直鎖もしくは分岐鎖のものを包含する〕の化合物お
よび、 Ｒｊ　が水素の場合およびＲｊが１または２個の窒素原
子を含むヘテロアリールの場合の、上記化合物の薬学的
に許容される塩； ｆｋｌ　　欧州特許出願公開第００３７２３１号はまた
以下の式を有するオクタヒト１０−ＩＨ−インド１−ル
ー２−カルボン酸の置換アシル化合物を開示す〔式中、
Ｒｋは水素または低級アルキルであり、Ｒ５は水素、低
級アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ６は水素または低級アルキルであり、Ａｒｋｕフェニ
ルもしくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒト１０キシおよびアミノからなる群から選
ばれる１または２個の置換基で置換された）フェニルで
あり。

ｍｋ　は０ないし３の数であり、 上記低級アルキルおよび低級アルコキシは、直鎖もしく
は分枝鎖の炭素原子１ないし４個を有するものである〕
の化合物およびその薬学的に受容される塩； （１）゛欧州特許出願公開第００７９５２２号（１９８
３年５月２５日公開）はアンジオテンシン転換酵素阻害
剤であって以下の式を有するＮ−カルボキシメチル（ア
ミノ）リシル−プロリン化合物を開示する。

Ｃ００ＲＬＨＣＯＯＲＬ（Ｉ）Ｌ または Ｒ ０ＯＲＬ 〔式中、ＲおよびＲは互いに独立して、水素、低級アル
キル、アラルキルまたはアリールであり、ＲＩ　Ｌは水
素、分岐鎖または直鎖の炭素数１〜１２のアルキルもし
くはアルケニル、炭素・数３〜９のシクロアルキルもし
くはベンゼン環と融合したアルキル、置換低級アルキル
（該置換基は、ハロゲン、ヒト９０キシ低級アルコキシ
、アリールオキシ、アミン、モノ−もしくはジー低級ア
ルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、グアニ
ジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ、
カルボキシ、カルボキサミドゞまたは低級アルコキシカ
ルボニルである）、アリール、置換アＩＪ−ル（ｍ置換
基は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであ
る）、アリール低級アルキル、７リ一／１４級アルケニ
ル、ヘテロアリール低級アルケニル、置換アリール低級
アルキル、置換アリール低級アルケニル、置換へテロア
リール低級アルキルまたは置換へテロアリール低級アル
ケニル（これらのアリールまたはヘテロアリールの置換
基は、ハロゲン、ジハロゲン、低Ｒ７ｈ　＊　ル、ヒト
１０キシ、低級アルコキシ、アミン、アミン低級アルキ
ル、アシルアミノ、モノ−モジくハシー低級アルキルア
ミノ、カルボキシル、ハロ低級アルキル、ニトロ、シア
ンまたはスルホンアミド９であり、そしてアリール低級
アルキルの低級アルキル部位はアミノ、アシルアミノま
たはヒドロキシで置換されていて良い）であり、 八１ （式中、炉およびＹｉ−緒になって、次式：の基を形成
し、 Ｒ４Ｌは水素、低級アルキル、アリ−ルまたは置換アリ
ールであり、 Ｒ５Ｌは水素、低級アルキル、アリールまたは置換アリ
ールであり、 ｎＬ　は１ないし３の数であり、 ＷＬは不存在、−ＣＨまたは−乙であり、いし２の数で
あり、但し１ｍ　がＯで同時に訃が不存在であることは
出来ず、 Ｒ６Ｌは水素、低級アルキル、ハロゲンまたはＯＲ４Ｌ
である） の基であり、 Ｒ２Ｌは次式： ％式％ （式中、ｒおよびＢＬは独立してＯないし３の数であり
、′ ＢＬ　は不存在、−〇−１−ｓ−１または−ＮＲ８Ｌで
あり、ここでＲ８Ｌは水素、低級アルキル、アルカノイ
ルまたはアロイルであり、そして Ｒ７Ｌは次式： ％式％ Ｒ９Ｌは低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはへテロアリール低級アルキル（あるいは
上記の各基がヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲ
ンで置換されたもの）、カルボキシル、カルボキサミド
１またはニトロメテニルであり、 Ｒ１０１は水素、低級アルキル、アリールまたは７ミジ
ノであり、 Ｒ１１Ｌは水素、低級アルキル、シアン、アミジノ、了
り−ル、アロイル、低級アルカノイルまたは次式： ％式％ Ｒ１２Ｌは水素、低級アルキル、ハロゲン、アラルキル
、アミノ、シアノ、モノ−もしくはジー低級アルキルア
ミノまたは０Ｒ４１，であり、Ｒ１３Ｌは水素、低級ア
ルキルまたはアリールであり、 Ｒ１５Ｌは水素、低級アルキル、アラルキルまたはアリ
ールであり、 環もしくはそのベンゼン環融合類縁体を形成し、そして
場合により窒素原子１〜３個、１個の酸素原子、１個の
硫黄原子、Ｓ−０またはＳＯ２を含んでいて良く、これ
らの場合による含有成分は、場合によりアミン、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ
またはアラルキル基で置換されていても良い） の基であり。

Ｒ３Ｌは炭素数３〜８のシクロアルキル、ベンゼン環に
融合した炭素数３〜８のシクロアルキル、はルヒト１０
インゼン環に融合した炭素数３〜８の７クロアルキル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へ
テロアリールであり、Ｒ１４Ｉｉは水素または低級アル
キルである〕の化合物およびその薬学的に許容される塩
；（ｍｌ　　米国特許第４，２５６，７６１号〔スー（
Ｓｕｈ）ら〕はアンジオテンシン転換酵素阻害剤であっ
て以下の式を有するアミド９を開示する。

〔式中、Ｒｌｍ、Ｒ２１，８３ｍ、８４ｍ、Ｒ５ｍオヨ
ヒＲ６ｍｈ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
フェニルアルキルまたはシクロアルキルであって、各々
同一または異なってよく、 ｎ　は０ないし４の整数であり、 Ｍｍハアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
ロアルキル−アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシク
ロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロ−シクロ
アルキル、ヘテロ−シクロアルキル−アルキル、―合ア
リールーシクロアルキル、融合アリール−シクロアルキ
ル−アルキル、融合ヘテロアリール−シクロアルキル、
融合ヘテロアリール−シクロアルキル−アルキル、アル
コキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミ
ノ−アルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、 ｙｍはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、
アミノアルカノイル、アリールオキシ、アミノアルコキ
シまたはヒト９０ヤシアルコキシであり、 Ｒ７！ｎは水素、アルカノイル、カルボキシアルカノイ
ル、ヒト９０キシアルカノイル、アミノアルカノイル、
シアノ、アミジノ、カルボアルコキシ、ＺｍＳ　−＆　
タｈ　ＺｍＳＣテアｒ）。

ここでｚｍは水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまた
は次式： （式中、Ｒｌｍ、　　Ｈ２Ｎ、　８３ｍ、８４ｍ、Ｒ２
Ｈ，Ｈ６Ｎ、ｎｍ。

Ｍｍおよびｙｍ　　は前記の意味を有する）の基である
〕の化合物およびｙｍがヒドロキシである場合の該化合
物の非毒性の薬学的に受容されるアルカリ金属、アルカ
リ土類金属またはアミン塩； （ｎ）　　米国特許第４，３４４，９４９号〔ヘラフル
（Ｈｏｅｆｌｅ　）ら〕はアンジオテンシン転換酵素阻
害剤でありて以下の式を有する１、　２．３．４−テト
ラヒト９０イソキノリン−３−カルボン酸化合物のアシ
ル誘導体を開示する。

Ｙ“ 〔式中、Ｒｎは水素、低級アルキルまたはアラルキルで
あり、 Ｒｌｎは水素、低級アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ２ｎは水素または低級アルキルであり、Ａｒ　はフェ
ニルもしくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ヒＶロキシまたはアミノから選ばれる１ま
たは２個の置換基で置換された）フェニルであり、 ＸおよびＹは互いに独立して、水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
ィニル、低級アルキルスルホニル寸たにヒト９０キシで
あり、あるいはＸとＹとは一緒になってメチレンジオキ
シな形成し、−ｎは０々いし３の数である〕の化合物お
よびその薬学的に受容される酸との塩； （０）　　欧州特許出願公開第７９０２２号（１９８３
年５月１８日公開）は以下の式を有するＮ−アミンアシ
ル−アザビシクロオクタンカルボン酸誘導体を開示する
。

Ｏ 〔式中、環の１位および５位の水素原子は互いにシスの
関係にあり、３位のカルボキシ基はエンド形配罹であり
、 ＲはＨ、アリル、ビニルまたは場合により保護されてい
て良い天然α−アミノ酸の側鎖であり、ＲｏはＨ１炭素
数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは
アリール（炭素数１〜４のアルキル）であり、 Ｙｏ　はＨまたはＯＨであり、そしてｚｏ　はＨでちる
か、またはＹｏとＺｏとは一緒になって酸素を表わし、 Ｘｏは炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケ
ニル、炭素数５〜９のシクロアルキル、炭素数６〜１２
のアリール（場合により炭素数１〜４のアルキルもしく
はアルコキシ、ＯＨ，ハロゲン、ニトロ、アミン（場合
により１〜２個の炭素数、１〜４のアルキルまたはメチ
レンジオキシで置換されていてもよい）またはインド−
ル−３−イル１個ないし３個で置換されていても良い）
である〕 （ｐｌ　　欧州特許出願公開筒４６，９５３号（１９８
２年３月１０日公開）はアンジオテンシン転換酵素阻害
剤であって以下の式を有するＮ−アミノアシル−イン−
−ルおよびテトラヒトゞロイソキノリンカルボン酸を開
示する。

〔式中、ｎｐは０またはｌの数であり、Ａ＜１　ははン
ゼン環またはシクロヘキサン環であり、 ＲｌｐおよびＲ２ｐは各々炭素数１〜６のアルキル、炭
素数２〜６のアルケニル、炭素数５〜７のシクロアルキ
ル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、炭素数７〜１２
のシクロアルキルアルキル、場合により部分的に水素化
された炭素数６〜ｉｏのアリール、炭素数７〜１４のア
ラルキルまたは５〜７員の単環式もしくは８〜１０員の
二環式へテロ環基であってＳ″またはＯを１または２個
および／またはＮを１ないし４個有するもの、であり、
そしてＲｐおよびＲ２ｐに対する上記の基は全て場合に
よって置換されていても良く、 ＲｐはＨ１炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のア
ルケニルまたは炭素数７〜１４のアラルキルでちる〕 ｆｑ）　　米国特許筒４，５０８，７２９号〔ビンセン
ト（ｖｉｎｃｅｎｔ）ら〕はアンジオテンシン転換酵素
阻害剤であって、以下の式を有する置換イミノ酸を開示
する。

（式中、 Ａ（ｌ　環は飽和でかつｎｑがＯまたはｌであるか、或
いはＡｑ環はベンゼン環でかつｎｑ　が１であり；Ｒ（
ｌはアミン基を有していてもよい１〜４個の炭素原子を
有する低級アルキルを表し；Ｒ（１は水素または１〜４
個の炭素原子を有するアルキルを表し； Ｒｑは直鎖または分枝鎖アルキル、モノ−またはジシク
ロアルキルアルキルまたはフェニルアルキル（これらの
基の合計炭素原子数は９よりも多くない）、ｔたは次式
： 〔式中、Ｒ４ｑは水素、１〜４個の炭素原子を有する低
級アルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルであり、Ｒ５ｑは水素、１〜４個の炭素原子を有
する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｙｑｌ−
Ｉｌ、Ｓまたは′；Ｎ−Ｑｑ（ここで、Ｑｑは水素、ア
セチルまたはベンジルオキシカルボニルである）でちり
、そしてｐｑ　は１または２である〕 を有する置換アルキルであり：そして ｑｑ　はＯまたは１である） の化合物およびその薬学的に受容されろ塩；ｆｒ）　　
米国特許ｉ　４，５１２．９２４号〔アットウッド（Ａ
ｔｔｗｏｏｄ）　　ら〕はアンジオテンシン転換酵素阻
害剤であって以下の式を有する二環式化合物〔式中、 ＢｒハメｆＶ７　（−ＣＨ２−）、　工ｆＶ７　（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−）またはビニレン（−ＣＨ−ＣＩ−）　
　であり：Ｒｌｒは水素、アルヤル、アラルキル、アミ
ノアルキル、モノアルキルアミノ−アルキル、ジアルキ
ルアミノ−アルキル、アシルアミノ−アルキル。

フタルイミドゞ−アルキル、アルコキシカルボニルアミ
ノ−アルキル、アリールオキシカルボニル−アミノ−ア
ルキル、アルコキシカルボニル−アミノ−アルキル、ア
ルキルアミ７カルボニルアミノーアルキル、アリールア
ミ７カルボニルアミノーアルキル、アラルキルアミノカ
ルボニルアミノ−アルキル、アルキルスルホニルアミノ
−アルキルまたはアリールスルホニルアミノ−アルキル
であり； Ｈ２Ｆはカルボキシル、アルコキシカルボニル。

アラルコキシカルボニルまたは次式： を有する基であり： ＲａｒｈカルボΦシル、アルコキシカルボニルまたはア
ラルコキシカルボニルであり； Ｈ４ＦおよびＲは各々水素であろか、或いはＨ４Ｆおよ
びＲは−緒になってオキソ基を表し；Ｈ６ＦおよびＲは
各々水素、アルキルまたはアラルキルであるか、或いは
ＲおよびＲはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
飽和の５員または６員複素単環式基（核基は更Ｖｃ１１
固の窒素。

酸素または硫黄原子を含んでいてもよい）を表し；そし
て ｎｒはｏ、　　ｉまたは２である〕 の化合物およびその薬学的に許容される塩；（θ）　　
米国特許第４，４１０，５２０号〔ワッセイ（ｗａｔｔ
ｈｅｙ））は、アンジオテンシン転換酵素阻害剤であっ
て、以下の式を有する３−アミノ−ＣＤベンズアゼ〔式
中、 ＲＡＳおよびＲＢｓはそれぞれ次式： Ｒ，８はカルボキシまたは修飾カルボキシであり；ＲＩ
Ｂは水素、低級アルキル１．アミン（低級）アルキル、
了り−ル、アリール（低級）アルキル。

シクロアルキルまたはシクロアルキル（低級）アルキル
であり； Ｒ２ｓは水素または低級アルキルであり：Ｒ３８および
Ｒ４Ｂは各々独立に水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ。

ヒト１０キシ、ハロゲンまたはトリフルオルメチルであ
るか、或いはＲ３ｓおよびＲ４Ｅｌは一緒になって低級
アルキレンジオキシラ表シ； Ｒ５８は水素または低級アルキルであり；そしてｘ８　
　はオキソ、２個の水素、−！たは１個のヒドロキシと
１個の水素を表し；かっ 炭素環式基はへキサヒドロま７’ｃｌｄ６．７．８．９
−テトラヒドロであり得ろ〕 の化合物およびその塩ならびに錯体： （１）　　米国特許第４，３７４，８４７号〔グルエン
フェルトゞ（Ｇｒｕｅｎｆｅｌｄ）’ｌ］はアンジオテ
ンシン転換酵素阻害剤であって以下の式を有する■−カ
ルボキシー（アルカノイルまたはアルアルカノイル）−
イントレン−２−カルボン酸を開示する。

ｎｔ 〔式中、 Ｐｈは非置換１．２−フェニレンまたは（低級アルヤル
、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒト９０
キシ、ハロゲンおよびトルフルオルメチル）から選択さ
れる１〜３個の同一または異なる置換基によって置換さ
れた１、２−フェニレンであり； Ｒ１は水素またはＨｐ　　であり； Ｏｈ Ｒｌ”、　Ｒ２ｔおよびＲ３′　　の各々は水素または
低級アルキルであり；そして ｎｔ　は１−１０の整数である〕 の化合物およびそのアミド１モノ−またはジー低級アル
キルアミド９．低級アルキルエステル、（アミノ、モノ
−またはジー低級アルキルアミノ、カルボキシまたは低
級カルボアルコキシ）−低級アルキルエステル、または
薬学的に許容される塩。

以下の表１に本発明に使用する好適なＡＣＥ阻害剤を列
挙する。

ニードルマンらが記載するように、現在までに多くの心
房性ペプチドが単離されているが、これらは全てシステ
インジスルフィド１結合間に１７アミノ酸からなる共通
のコア配列（ｃｏｒｅ　５ｅｑｕｅｎｃｅ）を有してお
り、Ｎ−末端の長さが異なる。これらのヘフチト１は共
通のプレプロホルモン（ヒトおよびラットではそれぞれ
１５１および１５２アミノ酸）のＮ−末端の先端を切っ
た断片（２１〜４８アミノ酸）である。ヒト、ブタおよ
びウシのカルボキシ末端の２８アミノ酸にプチト９はラ
ットおよびマウスの同部位のにプチト９と同じであるが
、前者が１２番目にメチオニンを有するのに対し、後者
はイソロイシンを有する。天然型心房性ペプチドの各種
合成類似体もまた比較しうる生物活性を有することが見
い出されている。本発明で使用する心房性ペプチド９の
例としては、αヒトＡＰ２３（アトリオベプチソ■また
はＡＰＥ）、αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５、αヒト
ＡＰ２６、αヒトＡＰ３３　　および１２位のメチオニ
ンがイソロイシンである上記の各ペプチドに対応するラ
ットの配列を挙げることができる。表２は各ペプチドの
比較を表す。

表　　　２ よｙｒ　　　　　　’上’ｙｒ　　　　　　上’７ｒ　
　　　　　↓ｙｒ　　　　　　’ｉ’ｙｒＩＭＥＰ阻害
剤単独およびＡＣＥ阻害剤との組合せにおける抗高血圧
効果は以下の方法によって決定した。

雄スプラーグ″ｌ′＃−レイ（Ｓｐｒａｇｕｓ　Ｄａｗ
ｌｅｙ）ラット（体重１００〜１５０ｆ　）をエーテル
で麻酔し、右腎臓を摘出した。ＤＯＣ酢酸塩（デスオキ
シコルチコステロン酢酸塩、ＤＯＣＡ、２５■／錠）を
含有する錠剤３個を皮下に埋め込んだ。手術から回復し
た動物を１７〜３０日間通常のラット飼ヤ飼育し、水道
水のかわりに１％ＮａｆＪ　および０．２％ＫＣｄを自
由に与えた。この処置によって血圧が持続的に高くなり
、この処置はラットにおけろＤＯＣＡ塩高血圧を生じさ
せるために用いられた文献記載の方法〔例えばブ０７り
（Ｂｒｏｃｋ）ら、１９８２］　　をやや変更したもの
である。

試験日に動物を再度エーテルで麻酔し、血圧測定のため
に尾動脈または頚動脈にカニユーレを通した。尾動脈カ
ニスーレの開放端からデキストロース水溶液を０．２ｔ
ｒｌｌ／時間の速度でたえず注入した。動物は意識を回
復した拘束カゴの中に入れておいた。血圧は尾動脈カテ
ーテルからベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）オシロスコー
プ型記録計に接続したスタットハム（Ｓｔａｔｈａｍ）
血圧計によって測定した。

更に、心臓血管監視装置〔バクスコ（Ｂａｘｃｏ）エレ
クトロニクス社〕とディジタルコンピューターを用いて
平均血圧を計算した。

少なくとも１．５時間の平衡期間の後、動物に賦形剤（
メチルセルロース、以下ＭＣと称す）、ＮＭＥＥＰ阻害
剤、ＡＣＥ阻害剤またはＮＭＥＰ阻害剤とＡＣＥ阻害剤
との組合せを皮下投与（１■／ｋｇ）し、統〈４時間血
圧を監視し念。ＮＭＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の投
与量は、ＮＭＥＰおよびＡＣＥの阻害のためにさらかじ
め決定された各々の有効量に基いて選ばれた。

心房性ペプチドとの組合せにおけろＮＭＥＰ阻害剤の抗
高血圧効果は以下の方法によって決定した。

雄自然性高血圧症うッ）　（ＳＨＲ）（’１６〜１８週
令、２７０〜３５０＜））をエーテルで麻酔し、尾動脈
乞通して腹部大動脈にカニユーレを通した。次いで動物
を拘束器中に入れて麻酔から回復させ（１０分以内）、
′：４．Ｍ中は該拘束器に保持した。血圧計（ブール）
”　Ｐ　２３シリーズ）を通して、アナログの血圧シグ
ナルをベックマン６１２　記録計に記録した。動脈カニ
ユーレの開放端から５％デキストロースを０．２ａｄ／
時間の速度でたえず注入した。

動物を９０分間の平衡期間においた。まず動物をＡＰ２
３またはＡＰ２８　　のような心房性にプチド３０μＭ
ｋｇ　　（静脈注射）でチャレンジし、６０分後にＭＣ
賦形剤または各種酵素阻害剤を皮下注射して処理した。

１５分後に２回目の心房性ペプチドによるチャレンジを
行い、続く９０分間血圧を監視した。

ＳＨＲにおけるＮＭＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の単
独および組合せの抗高血圧効果は以下の方法により測定
した。

血圧測定用に動物を上記の如く用意した。安定化の後、
動物に試験薬またはプラセボを皮下或いは経口により投
与し、続く４時間血圧を監視しな。

本発明の化合物および組合せの１日の抗高血圧投与量は
以下の通りである。ＮＭＥＰ阻害剤単独の場合、一般的
投与量は、１日１〜１００■２僧動物体重を１回または
数回に分けて投与する一ＮＭＥＰ阻害剤とＡＣＥ阻害剤
との組合せの場合。

一般的投与ｔは、ＮＭＥＰ阻害剤１日１〜１００１ｒ！
ｑ／匈動物体重（１回または数回に分けて投与）プ５　
スＡ　ＣＥ阻害剤１日０．１〜３０７１ｖ／ｋｇ動物体
重（１回または数回に分けて投与）であり；ＮＭＥＰ阻
害剤と心房性はブチト８との組合せの場合、一般的投与
ｉｌｄ、ＮＭＥＰ阻害剤１日１〜１００′Ｉｎｌ１／に
！９動物体重（１回または数回に分けて投与）プラス心
房性ペプチド１日０．００１〜Ｏ，Ｌｍ？Ａｇ　　動物
体重（１回または数回に分けて投与）である。各成分お
よび組合せの正確な投与量は主治医によって決定され、
投与する化合物の強度、患者の年令、体重、状態および
反応性に依って決定される。

以下の表ｉＮＭＥＰ阻害剤単独の抗高血圧効果（表３）
、ＮＭＥＰ阻害剤とＡＣＥ阻害剤との組合せの効果（表
４）およびＮＭＥＰ阻害剤と心房性ペプチドとの組合せ
の効果（表５）を表すものである。

Ｏ坦 表　　　５ ＮＭＥＰ阻害剤２で前処理したＳＨＲにおける心房血圧
変化（瓢Ｈｇ） ５分　　１５分　３０分　６０分 メチルセルロース賦形剤３−１５　　−９　　−−６　
　　−２ＮＭＥＰ阻害剤３　　　　　−２４　　−２９
４　−２９’　　　−２１’注目、　　ＡＰ２８（３０
μｇ／ゆ、静注）２、Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル
−２−（ホスホノメチル）プロピルツーβ−アラニンエ
チルエステル（９０巧／ゆ、皮下） ３、　　ＳＨＲはまず最初に賦形剤（対照として）また
はＮＭＥＰ阻害剤で処理し、次いで心房性ペプチドで処
理した。

４、賦形剤に対しｐ＜Ｏ，Ｏｓ 一般に高血圧のヒトを治療するには、本発明の化合物ま
たは組合せは以下の投与量の範囲で患者に投与すること
ができる：　ＮＭＥＰ阻害剤単独で治療する場合、約１
０〜約ｓ００ｍＩ！／回で１日１〜４回投与し、従って
約１０〜２００　Ｍの総日用景であＱ；ＮＭＥＰ阻害剤
とＡＣＥ阻害剤との組合せの場合、ＮＭＥＰ阻害剤を約
１０〜約５００■／回で１日１〜４回投与し、セしてＡ
ＣＥ阻害剤を約５〜約５０■／回で１日１〜３回投与し
、従って各々約ｌＯ〜２０００Ｗ！Ｉ！および５〜１５
０ｒｎ９の総日用量であり；ＮＭ］１ｉ２Ｆ阻害剤と心
房性ペプチドとの組合せの場合、ＮＭＥＰ阻害剤を約１
０〜約５００■／回で１８１〜４回投与し、心房性にプ
チト９を約０．００１−１■／回で１日１〜６回投与し
。

従って各々約１０〜２０００■および０．００１〜６■
の総日用量である。組合せ治療の各成分を別々に投与す
る場合、１日チ九りの各成分の投与回数は必ずしも同じ
でなくともよい。例えば一方の成分の作用持続時間が長
い場合には投与回数を減らす必要がある。

一般的な経口用展剤形態は錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、エリキシル剤および懸濁剤を含む。

一般的な注射用製剤形態は溶液剤および８！濁剤を含む
。上記各製剤形態には一般的な薬学的に許容される担体
を含むことができる。

裂創の実施例を以下に記載する。’ＮＭＥＰ阻害剤”と
は抗高血圧性ＮＭＥＰ阻害剤の全て？意味し、特に本明
細書中に上記した化合物が好まし１、、、、’ＡＣＥ阻
害剤１とは本明細書中に上記したＡＣＥ阻害剤の全てを
意味し、特に好適なＡＣＥ阻害剤として表に記載した化
合物が好ましい。

１心房性ペプチド１とは抗高血圧性心房性ペプチドの全
てを意味し、特に本明細書中に上記する化合物が好まし
い。

実施例１ 錠剤 処方 １、　　　ＮＭＥＰ阻害剤　　　　　　　　５０　　４
００２、　　ラクトース　　　　　　　　　　　１２２
　　　２１３３、　　コーンスターチ、食品級、　　　
　　３０　　　４０ＰＫ１１ｉｌ！水中の１０％に一ス
トとして４、　　コーンスターチ、食品級　　　　　４
５４０５、　　ステアリン酸マグネシウム　　　　３７
錠剤重量約　　　　　　　２５０　　７００製造方法 適当なミキサー中で番号１および２をｌＯ〜１５分間混
合する。混合物を番号３と共に顆粒化する。必要に応じ
湿った顆粒を目のあらいふるい（例えば７４インチ）に
かける。湿った顆粒を乾燥する。必要に応じ乾燥顆粒を
ふるいにかけ、番号４を混ぜて１０〜１５分間混合する
。番号５を加え１〜３分間混合する。混合物を適当な打
錠機で適当な大きさとｔ量に打錠する。

実施例２ 注射用滅菌水または殺菌水を加えて注射剤を再構成する
。

実施例３ ＮＭＥＰ阻害剤　　　　　　　　１００　　　５００メ
チルパラベン　　　　　　　　　１．８　　　　１．８
プロピルパラベン　　　　　　　　　０．２　　　　０
．２亜硫酸水素ナトリウム　　　　　　３．２　　　　
３．２エデト酸二ナトリウム　　　　　　０．１　　　
　０．１硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　２．６　
　　　２．６注射用水を適宜加えて総量　　　　１．０
ｄ　　ｌ、Ｑ＋ｘＪ裂造方失 透ライン類を注射用水の一部分（最終容量の８５％）に
６５〜７０℃にて溶解する。２５〜３５℃に冷却する。

亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸二ナトリウムおよび硫
酸ナトリウムを加えて溶解する。Ｎ　Ｍ　Ｅ　Ｐ阻害剤
を加えて溶解する。注射用水を加えて最納容埼となす。

溶液’ｇ　０．２２μの膜で濾過し、適当な容器に充填
する。オートクレーブで執滅菌する。

実施例４ ９／バイアル ＮＭＥＰ阻害剤　　　　　　　　　　１．０クエン酸ナ
トリウム　　　　　　　　　Ｏ，ＯＳＯ，ＩＮクエン酸
溶液を用いて…を６．２に調整する。

注射用滅菌水または殺菌水を加えて注射剤を再構成する
。

実施例５ 錠剤 処方 ｌ　　　ＮＭＥＰ阻害削　　　　　　　　５０　　４０
０２　　　ＡＣＥ阻害削　　　　　　　　　２５　　５
０３　　ラクトース　　　　　　　　　　　９７　　１
８８４　　コーンスターチ、食品級、　　　　　３０　
　　４０ｍｆｆ水中の１０％に一ストとして ５　　コーンスターチ、食品級　　　　４５　　４０６
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　３７錠剤重量約
　　　２５０　　７００ 製造方法 実施例１と同様に錠剤を製造する。

実施例６ 錠剤 処方 ｌ　　　ＡＣＥ阻害剤　　　　　　　　　　　５０２　
　ラクトース　　　　　　　　　　　　　１２２３　　
コーンスターチ、食品級、３０ 精製水中の１０％ペーストとして ４　　コーンスターチ、食品級　　　　　　　４５５　
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　３錠剤
重量約　　　　　　２５０ 製造方法 実施例１と同様に錠剤を製造する。

実施例７ 錠剤 処方 Ｉ　　　ＮＭＩＰ阻害剤　　　　　　　　　５０　　　
４００２　　心房性はプチトｊ　　　　　　　　　　　
　　Ｏ，１１３ラクトース　　　　　　　　　　　　１
２１．９　　２１２４　　コーンスターチ、食品級、　
　　　　　３０　　　　４０精製水中の１０％に一スト
として ５　　コーンスターチ、食品級　　　　　　４５　　　
４０６　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３７
製造方法 実施例１と同様に錠剤を製造する。

実施例８ 錠剤 処方 王　　心房性ペプチド　　　　　　　０．１　　　　１
２　　ラクトース　　　　　　　　　６１　　　　１２
１３　　コーンスターチ、精製水中　　　１５　　　　
３０の１０％は−ストとして ４　　コーンスターチ　　　　　　　　２２．４　　　
　４５５　　ステアリン酸マグネシウム　　　１．５３
製造方法 実施例１と同様に錠剤を型造する。

本発明に使用するのに適切なＮＭＥＰ阻害剤およびＡＣ
Ｅ阻害剤の各クラスに関する上記の記載は、上記特許お
よび文献またはそれらの要約からとったものである。各
クラスおよび各クラスに属する特定化合物並びにタイプ
ミスや転写の際に生じた誤り等についてはこれらの特許
および文献を直接参照されたい。これらの特許および文
献はかかる目的のために参照により本明細書中に組み入
れられる。また、適切なＮＭＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻
害剤を記載する際に用いた６ｘＷの肩文字は各化合物の
クラスおよびその変更しうる置換基を区別するために用
いた。

（外４名）

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）中性メタロエンドペプチダーゼ（ＮＭＥＰ）阻害
   剤単独でなるか、或いは心房性ペプチドまたはアンジオ
   テンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組合せるか併存さ
   せてなる高血圧治療剤。
2. （２）抗高血圧量のＮＭＥＰ阻害剤を含有する、特許請
   求の範囲第１項に記載の治療剤。
3. （３）ＮＭＥＰ阻害剤と心房性ペプチドとの組合せを抗
   高血圧量含有する、特許請求の範囲第１項に記載の治療
   剤。
4. （４）ＮＭＥＰ阻害剤とＡＣＥ阻害剤との組合せを抗高
   血圧量含有する、特許請求の範囲第１項に記載の治療剤
   。
5. （５）ＡＣＥ阻害剤が、下記（ａ）ないし（ｔ）の一般
   式で表わされる化合物から選択される、特許請求の範囲
   第１〜第４項のいずれか１項に記載の治療剤：（ａ）一
   般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾ａはヒドロキシ、ＮＨ＿２または低級アル
   コキシであり、 Ｒ＿１＾ａおよびＲ＿４＾ａは、各々水素、低級アルキ
   ル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり、Ｒ＿
   ２＾ａは、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニ
   ル（該フェニルの置換基は、ハロゲン、低級アルキルま
   たは低級アルコキシである）、フェニル低級アルキル、
   ジフェニル−低級アルキル、トリフェニル−低級アルキ
   ル、低級アルキルチオメチル、フェニル−低級アルキル
   チオメチル、低級アルカノイル−アミドメチル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、Ｒ＿６＾ａ−Ｓ−、またはＲ＿７＾ａであり、 Ｒ＿３＾ａは、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルで
   あり、 Ｒ＿５＾ａは、低級アルキル、フェニルまたはフェニル
   −低級アルキルであり、 Ｒ＿６＾ａは、低級アルキル、フェニル、置換フェニル
   （該フェニルの置換基は、ハロゲン、低級アルキルまた
   は低級アルコキシである）、ヒドロキシ−低級アルキル
   またはアミノ（カルボキシ）−低級アルキルであり、 Ｒ＿７＾ａは、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｍ＾ａは、ＯまたはＳであり、 ｍ＾ａは、１ないし３の数であり、そして ｎ＾ａおよびｐ＾ａは、各々０ないし２の数である〕の
   化合物； （ｂ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１＾ｂは、アルキル、アリール、アラルキ
   ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであ
   り、 Ｒ＿２＾ｂは、シクロアルキル、３−シクロヘキセニル
   または２−アルキル−３−シクロヘキセニルであり、 Ｒ＿３＾ｂは、アルキル、シクロアルキルまたはフェニ
   ルであり、 Ｒ＿４＾ｂは、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ＿５＾ｂおよびＲ＿６＾ｂの一方はＨで他方はアルキ
   ル−、Ｘ＾ｂ−、フェニル−Ｘ＾ｂ−アルコキシ、フェ
   ノキシ、フェニル、シクロアルキル、アルキルまたはフ
   ェニルアルキルであるか、またはＲ＿５＾ｂとＲ＿６＾
   ｂとは一緒になって−Ｘ＾ｂＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｘ＾ｂ−
   （式中、Ｘ＾ｂはＳ、ＳＯまたはＳＯ＿２である）を形
   成し、 Ｒ＿７＾ｂはＨまたはＣＨ（Ｒ＿２＾ｂ）ＯＣＯＲ＿３
   ＾ｂであり、ｎ＾ｂは０または１の数であり、 「アリール」は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
   ルキルチオ、ＯＨ、アルカノイル、ＮＯ＿２、アミノ、
   ジアルキルアミノおよび／またはＣＦ＿３で任意に置換
   されていても良いフェニルであり、アルキルの炭素原子
   数は１ないし１０、シクロアルキルの炭素原子数は３な
   いし７、アルコキシの炭素原子数は１ないし８そしてア
   ルカノイルの炭素原子数は２ないし９である〕の化合物
   ；（ｃ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１＾ｃおよびＲ＿２＾ｃはＨ、炭素原子数
   １ないし７のアルキル、炭素原子数１ないし７のハロア
   ルキル、（ＣＨ＿２）＿ｍ＾ｃ−Ｄ＾ｃ、炭素原子数１
   ないし７のアミノアルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｄ＾ｃはシクロアルキル、フリル、チエニルまたはピリ
   ジニルであり、 Ａ＾ｃは（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨＲ＿２＿１＾ｃ、ＮＲ
   ＿２＿２＾ｃ−ＣＨＲ＿２＿３＾ｃまたはＯ−ＣＨＲ＿
   ２＿３＾ｃであり、 ｎ＾ｃは０または１の数であり、 ｑ＾ｃは０ないし７の数であり、 Ｒ＿２＿１＾ｃはＨ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数
   １〜７のハロアルキル、ベンジルまたはフェネチルであ
   り、 Ｒ＿２＿２＾ｃはＨまたは炭素数１〜７のアルキルであ
   り、Ｒ＿２＿３＾ｃはＨ、炭素数１〜７のアルキル、炭
   素数１〜７のハロアルキルまたは（ＣＨ＿２）＿ｒ＾ｃ
   Ｄ＿１＾ｃであり、Ｄ＿１＾ｃはフェニル、４−ヒドロ
   キシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３−イ
   ンドリル、４−イミダゾリル、ＮＨ＿２、ＳＨ、炭素数
   １〜７のアルキルチオ、グアニジノまたはＣＯＮＨ＿２
   であり、Ｘ＾ｃは下記の式（II）＾ｃないし（Ｖ）＾ｃ
   またはＮＲ＿４＾ｃ−ＣＨＲ＿５＾ｃ−ＣＯＯＲ＿６＾
   ｃの基であり：▲数式、化学式、表等があります▼（I
   I）＾ｃ▲数式、化学式、表等があります▼（III）＾ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）＾ｃ▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｖ）＾ｃ （式中、Ｒ＿９＾ｃおよびＲ＿８＾ｃはＨであり、そし
   てＲ＿７＾ｃは下記に定義する意味を有し、あるいは Ｒ＿９＾ｃおよびＲ＿７＾ｃはＨであり、そしてＲ＿８
   ＾ｃは下記に定義する意味を有し、あるいは Ｒ＿７＾ｃおよびＲ＿８＾ｃはＨであり、そしてＲ＿９
   ＾ｃは下記に定義する意味を有し、あるいは Ｒ＿９＾ｃおよびＲ＿８＾ｃはＨであり、そして−ＣＨ
   Ｒ＿７＾ｃ−は−ＣＲ＿１＿０＾ｃＲ＿１＿０＾ｃと交
   換されており、あるいはＲ＿９＾ｃはＨであり、Ｒ＿７
   ＾ｃとＲ＿８＾ｃとは一緒になって二重結合を形成し、
   あるいは Ｒ＿９＾ｃはＨであり、Ｒ＿７＾ｃとＲ＿８＾ｃとは一
   緒になって縮合ベンゼン環を形成し、あるいは Ｒ＿８＾ｃはＨであり、Ｒ＿９＾ｃとＲ＿７＾ｃとは一
   緒になって縮合ベンゼン環を形成しており、 Ｅ′＾ｃおよびＥ″＾ｃはＨであるか、あるいはＥ′＾
   ｃとＥ″＾ｃとは一緒になって縮合ベンゼン環を形成し
   ており、 Ｒ＿７＾ｃはＨ、炭素数１〜７のアルキル、ハロゲン、
   ケト、ＯＨ、炭素数２〜８のアルカノイル−アミノ、Ｎ
   ＿３、ＮＨ＿２、ＮＲ＿１＿９＾ｃＲ＿２＿０＾ｃ、（
   ＣＨ＿２）＿ｍ＾ｃ−Ｄ＾ｃ、Ｏ−ＣＯＮＲ＿１＿５＾
   ｃＲ＿１＿５＾ｃ、炭素数１〜７のアルコキシ、炭素数
   １〜７のアルキルチオまたは次式：（VI）＾ｃ、（VII
   ）＾ｃまたは（VIII）＾ｃ：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（VI）＾ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）＾ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）＾ｃ （式中、Ｂ′＾ｃは直接結合であるか、またはＯもしく
   はＳである） の基であり、 Ｒ＿８＾ｃはケト、ハロゲン、Ｏ−ＣＯＮＲ＿１＿５＾
   ｃＲ＿１＿５＾ｃ、炭素数１〜７のアルコキシ、炭素数
   １〜７のアルキルチオまたは前記式（VII）＾ｃまたは
   （VIII）＾ｃにおいてＢ′＾ｃがＯまたはＳである基で
   あり、 Ｒ＿９＾ｃはケトまたは前記式（VII）＾ｃにおいてＢ
   ′＾ｃが直接結合である基であり、 Ｒ＿１＿０＾ｃはハロゲンまたはＹ＾ｃＲ＿１＿６＾ｃ
   であり、Ｒ＿１＿１＾ｃ、Ｒ′＿１＿１＾ｃ、Ｒ＿１＿
   ２＾ｃおよびＲ′＿１＿２＾ｃはＨまたは炭素数１〜７
   のアルキルであり、あるいはＲ＿１＿１＾ｃは式（IX）
   ＾ｃ：▲数式、化学式、表等があります▼（IX）＾ｃ の基であり残りの三種Ｒ′＿１＿１＾ｃ、Ｒ＿１＿２＾
   ｃおよびＲ′＿１＿２＾ｃはＨであり、 Ｒ＿１＿３＾ｃはＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
   １〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＯＨ、Ｐｈ、ＰｈＯ、ＰｈＳ
   またはＰｈＣＨ＿２（ここでＰｈはフェニルである）で
   あり、Ｒ＿１＿４＾ｃはＨ、炭素数１〜４のアルキル、
   炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチ
   オ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ＿３またはＯＨであり、ｍ＾
   ｃは０ないし３の数であり、 ｐ＾ｃは１ないし３の数であるが、但し２または３であ
   ることができるのは、Ｒ＿１＿３＾ｃまたはＲ＿１＿４
   ＾ｃがＨ、メチル、メトキシ、ＣｌまたはＦである場合
   のみであり、 Ｒ＿１＿５＾ｃはＨまたは炭素数１〜４のアルキルであ
   り、Ｙ＾ｃはＯまたはＳであり、 Ｒ＿１＿６＾ｃは炭素数１〜４のアルキルまたは前記式
   （VII）＾ｃにおいてＢ′＾ｃが直接結合である基であ
   り、あるいは二つのＲ＿１＿６＾ｃ基は一緒になって５
   または６員環を形成し、該環の炭素原子の各々は炭素数
   １〜４のアルキルを置換基として１または２個有しても
   良く、 Ｒ＿４＾ｃはＨ、炭素数１〜７のアルキル、シクロアル
   キルまたは（ＣＨ＿２）＿ｒ＾ｃＰｈであり、Ｒ＿５＾
   ｃはＨ、炭素数１〜７のアルキルまたは（ＣＨ＿２）＿
   ｒ＾ｃ−Ｄ＿１＾ｃであり、ｒ＾ｃは１ないし４の数で
   あり、 Ｒ＿３＾ｃおよびＲ＿６＾ｃはＨ、炭素数１〜７のアル
   キル、ＰｈＣＨ＿２、ＰｈＣＨまたはＣＨＲ＿１＿７＾
   ｃ−Ｏ−ＣＯＲ＿１＿８＾ｃであり、Ｒ＿１＿７＾ｃは
   Ｈ、炭素数１〜７のアルキルまたはＰｈであり、 Ｒ＿１＿８＾ｃはＨ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数
   １〜７のアルコキシまたはＰｈであり、あるいはＲ＿１
   ＿７＾ｃとＲ＿１＿８＾ｃは一緒になって（ＣＨ＿２）
   ＿２、（ＣＨ＿２）＿３、−ＣＨ＝ＣＨまたはｏ−フェ
   ニレンを形成し、Ｒ＿１＿９＾ｃは炭素数１〜７のアル
   キル、ベンジルまたはフェネチルであり、そして Ｒ＿２＿０＾ｃはＨであるかまたはＲ＿１＿９＾ｃと同
   様の意味である〕の化合物； （ｄ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾ｄおよびＲ＾６＾ｄは同一もしくは異って
   、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケンオキシ、
   ジ低級アルキルアミノ　低級アルコキシ（ジメチルアミ
   ノエトキシ）、アシルアミノ低級アルコキシ（アセチル
   アミノエトキシ）、アシルオキシ低級アルコキシ（ピバ
   ロイルオキシメトキシ）、アリールオキシ例えばフェノ
   キシ、アリール低級アルコキシ例えばベンジルオキシ、
   置換アリールオキシまたは置換アリール低級アルコキシ
   （これらの置換基はメチル、ハロゲンまたはメトキシで
   ある）、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
   アミノ、ヒドロキシアミノ、アリール低級アルキルアミ
   ノ例えばベンジルアミノであり、Ｒ＾１＾ｄは水素、炭
   素数１〜２０のアルキル（該アルキルは分岐、環状及び
   アリルのような不飽和のアルキルも含む）、置換低級ア
   ルキル（該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、アリールオキシ例えばフェノキシ、アミノ、ジ低
   級アルキルアミノ、アシルアミノ例えばアセトアミドお
   よびベンズアミド、アリールアミノ、グアニジノ、イミ
   ダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキルチオ
   、アリールチオ例えばフェニルチオ、カルボキシまたは
   カルボキサミドであって良い）、カルボ低級アルコキシ
   、アリール例えばフェニルもしくはナフチル、置換アリ
   ール例えば置換フェニル（該置換基は低級アルキル、低
   級アルコキシまたはハロゲンである）、アリール低級ア
   ルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロアリール低級
   アルキルまたはヘテロアリール低級アルケニル例えばベ
   ンジル、スチリルまたはインドリルエチル、置換アリー
   ル低級アルキル、置換アリール低級アルケニル、置換ヘ
   テロアリール低級アルキルまたは置換ヘテロアリール低
   級アルケニル（これらの置換基は単数もしくは複数で、
   ハロゲン、ジハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低
   級アルコキシ、アミノ、アミノメチル、アシルアミノ（
   アセチルアミノまたはベンゾイルアミノ）、ジ低級アル
   キルアミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシル、ハロ
   低級アルキル、シアノまたはスルホンアミドである）、
   アルキル部分がアミノまたはアシルアミノ（アセチルア
   ミノまたはベンゾイルアミノ）で置換されたアリール低
   級アルキルもしくはヘテロアリール低級アルキルであり
   、Ｒ＾２＾ｄおよびＲ＾７＾ｄは同一または異なって、
   水素原子または低級アルキルであり、 Ｒ＾３＾ｄは水素、低級アルキル、フェニル低級アルキ
   ル、アミノメチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフ
   ェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシル
   アミノ低級アルキル（例えばベンゾイルアミノ低級アル
   キル、アセチルアミノ低級アルキル）、アミノ低級アル
   キル、ジメチルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル
   、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル
   、インドリル低級アルキル、メルカプト低級アルキル、
   低級アルキルチオ低級アルキルであり、 Ｒ＾４＾ｄは水素または低級アルキルであり、Ｒ＾５＾
   ｄは水素、低級アルキル、フェニル、フェニル低級アル
   キル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低
   級アルキル、アミノ低級アルキル、グアニジノ低級アル
   キル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級アル
   キル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキルチオ
   低級アルキルであり、 Ｒ＾４＾ｄおよびＲ＾５＾ｄは一緒になって、炭素数２
   〜４のアルキレンブリッジ、炭素数２〜３および硫黄数
   １のアルキレンブリッジ、炭素数３〜４の二重結合を有
   するアルキレンブリッジまたはヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、低級アルキルまたはジ低級アルキルで置換された
   上記アルキレンブリッジである〕 の化合物およびその薬学的に受容される塩；（ｅ）一般
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿４＾ｅは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｌ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ）又は▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｌ） の置換プロリンであり、 Ｒ＿６＾ｅはハロゲン、ケト、アジド、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式；▲数式、化
   学式、表等があります▼ の−Ｓ−低級アルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルチオであり、 Ｒ＿７＾ｅはケト、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ の−Ｓ−低級アルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルチオであり、 Ｒ＿８＾ｅはケトまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿９＾ｅはハロゲンまたは−Ｙ＾ｅ−Ｒ＿１＿３＾ｅ
   であり、ｍ＾ｅは０、１、２または３の数であり、 Ｒ＿１＿０＾ｅは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、
   炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級ア
   ルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロ
   メチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニル
   チオまたはフェニルメチルであり、 Ｒ＿１＿１＾ｅは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、
   炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級ア
   ルキルチオ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
   たはヒドロキシであり、 ｎ＾ｅは１、２または３の数であるが、但し１より大き
   くなれるのはＲ＿１＿０＾ｅまたはＲ＿１＿１＾ｅが水
   素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場
   合のみであり、 Ｒ＿１＿２＾ｅは水素または炭素数１〜４の低級アルキ
   ルであり、 Ｙ＾ｅは酸素または硫黄であり、 Ｒ＿１＿３＾ｅは炭素数１〜４の低級アルキルまたは：
   ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、あるいはＲ＿１＿３＾ｅは一緒になって非置換
   の５もしくは６員環を形成するか、該環において環炭素
   の１もしくは複数が炭素数１〜４の低級アルキル置換基
   もしくはジ（炭素数１〜４低級アルキル）置換基を有す
   る環を形成し、 Ｒ＾ｅおよびＲ＿５＾ｅは各々独立して、ヒドロキシ、
   低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ−低級ア
   ルコキシ例えばジメチルアミノエトキシ、低級アルキル
   −カルボニルアミノ−低級アルコキシ例えばアセチルア
   ミノエトキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ−低級
   アルコキシ例えばピバロイルオキシメトキシ、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ＾ｅ、ｎ＾ｅおよびＲ＿１＿０＾ｅは前記の
   意味を有する）の基、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
   （低級アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノ、ベンジル
   アミノまたはフェネチルアミノであり、 Ｒ＿１＾ｅは水素、低級アルキル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、ハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級
   アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｃ−シクロアルキル、
   −（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｅ−カルボキシ、−（ＣＨ＿２）
   ＿ｑ＾ｅ−Ｓ−低級アルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｅ−グアニジニル、−（ＣＨ＿２
   ）＿ｑ＾ｅ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｅ−Ｎ（
   低級アルキル）＿２、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ｑ＾ｅ−ＳＨ、 −（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｅ−低級アルコキシ、▲数式、化
   学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ＾ｅ、ｎ＾ｅ、Ｒ＿１＿０＾ｅおよびＲ＿１
   ＿１＾ｅは前記の意味を有し、Ｒ＿１＿４＾ｅは低級ア
   ルキル、シクロアルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、そしてｑ＾ｅは１ないし４の整数である） の基であり、 Ｒ＿２＾ｅは水素または低級アルキルであり、Ｒ＿３＾
   ｅは水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、
   ヒドロキシ置換低級アルキル、 −（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｅ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿
   ｑ＾ｅ−Ｎ−（低級アルキル）＿２、−（ＣＨ＿２）＿
   ｑ＾ｅ−グアニジニル、−（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｅ−ＳＨ
   、−（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｅ−Ｓ−低級アルキルまたは次
   式：▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０＾ｅ、ｎ＾ｅおよびｑ＾ｅは前記定
   義の意味を有する） の基である〕の化合物； （ｆ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ＾ｆは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼、 のアミノ酸もしくはイミノ酸であり、 Ｒ＿７＾ｆは水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒ
   ドロキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、アジド
   、ア ミノ、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ の基、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−低級アルキ
   ル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ の−Ｓ−低級アルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルチオであり、 Ｒ＿８＾ｆはケト、ハロゲン、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ の基、−Ｏ−低級アルキル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ の−Ｓ−低級アルキル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−または２−ナフチルチオであり、 Ｒ＿９＾ｆはケトまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ＿１＿０＾ｆはハロゲンまたは−Ｙ＾ｆ−Ｒ＿１＿６
   ＾ｆであり、Ｒ＿１＿１＾ｆ、Ｒ′＿１＿１＾ｆ、Ｒ＿
   １＿２＾ｆおよびＲ′＿１＿２＾ｆは各々独立して、水
   素および低級アルキルから選択され、あるいはＲ′＿１
   ＿１＾ｆ、Ｒ＿１＿２＾ｆおよびＲ′＿１＿２＾ｆは水
   素でありそしてＲ＿１＿１＾ｆは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ＿１＿３＾ｆは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、
   炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級ア
   ルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロ
   メチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニル
   チオまたはフェニルメチルであり、 Ｒ＿１＿４＾ｆは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、
   炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級ア
   ルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロ
   メチルまたはヒドロキシであり、ｍ＾ｆは０、１、２、
   ３または４の数であり、ｐ＾ｆは、１、２または３の数
   であるが、但しｐ＾ｆが１より大きくなれるのはＲ＿１
   ＿３＾ｆまたはＲ＿１＿４＾ｆが水素、メチル、メトキ
   シ、クロロまたはフルオロの場合のみであり、 Ｒ＿１＿５＾ｆは水素または炭素数１〜４の低級アルキ
   ルであり、 Ｙ＾ｆは酸素または硫黄であり、 Ｒ＿１＿６＾ｆは炭素数１〜４の低級アルキルまたは次
   式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、あるいはＲ＿１＿６＾ｆは一緒になって非
   置換の５もしくは６員環を形成するか、該環において環
   炭素の１もしくは複数が炭素数１〜４の低級アルキル置
   換基もしくはジ（炭素数１〜４低級アルキル）置換基を
   有する環を形成し、 Ｒ＿４＾ｆは水素、低級アルキルまたは次式：▲数式、
   化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿ｍ＾ｆ−
   シクロアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ＿５＾ｆは水素、低級アルキルまたは次式：▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ＿ｆ−ＯＨ、▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｒ＾ｆ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿
   ｒ＾ｆ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ＾ｆ−Ｓ−低級アル
   キル、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
   、化学式、表等があります▼ の基であり、 ｒ＾ｆは１ないし４の整数であり、 Ｒ＿１＿９＾ｆは低級アルキル、ベンジルもしくはフェ
   ネチルであり、 Ｒ＿２＿０＾ｆは水素、低級アルキル、ベンジルまたは
   フェネチルであり、 Ｒ＾ｆは水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは次
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ２−ＮＨ＿２、 −（ＣＨ＿２）＿３−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿４−
   ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿２−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）
   ＿３−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿４−ＯＨ、−（ＣＨ＿２
   ）＿２−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿３−ＳＨまたは−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿４−ＳＨの基であり、 Ｒ＿１＾ｆは水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級ア
   ルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ｒ＾ｆ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ＾ｆ−ＳＨ、−
   （ＣＨ＿２）＿ｒ＾ｆ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ＾ｆ
   −Ｓ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります
   ▼または▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、但しＲ＿１＾ｆが水素であるのはＲ＾ｆが
   水素以外の意味を有する場合のみであり、 Ｒ＿２＾ｆは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ＿３＾ｆは水素、低級アルキル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ の基、ハロゲン置換低級アルキルまたは次式：−（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ＾ｆ−シクロアルキル、▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
   −（ＣＨ＿２）＿ｒ＾ｆ−ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ｒ＾ｆ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ＾ｆ−ＳＨ、−
   （ＣＨ＿２）＿ｒ＾ｆ−Ｓ−低級アルキル、▲数式、化
   学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （式中、ｍ＾ｆ、Ｒ＿１＿４＾ｆ、ｐ＾ｆおよびｒ＾ｆ
   は前記の意味を有する） の基であり、 Ｒ＿６＾ｆは水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒ
   ドリルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 −ＣＨ−（ＣＨ＿２−ＯＨ）＿２、▲数式、化学式、表
   等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｎ（ＣＨ＿３）
   ＿２または▲数式、化学式、表等があります▼の基であ
   り、 Ｒ＿１＿７＾ｆは水素、低級アルキル、シクロアルキル
   またはフェニルであり、 Ｒ＿１＿８＾ｆは水素、低級アルキル、低級アルコキシ
   またはフェニルであり、あるいはＲ＿１＿７＾ｆとＲ＿
   １＿８＾ｆとは一緒になって−（ＣＨ＿２）＿２−、−
   （ＣＨ＿２）＿３−、−ＣＨ＝ＣＨ−または次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成し、 Ｒ＿２＿１＾ｆおよびＲ＿２＿２＾ｆは互いに独立して
   、水素および低級アルキルから選ばれ、 Ｒ＿２＿３＾ｆは低級アルキルであり、 Ｒ＿２＿４＾ｆは水素、低級アルキルまたは次式：▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼また
   は ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である〕の化合物； （ｇ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中の記号は、（Ａ）または（Ｂ）の意味を有する：
   （Ａ）Ｒ＾ｇおよびＲ＿９＾ｇはＯＨ、炭素数１〜６の
   アルコキシ、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、ジ−（
   炭素数１〜６のアルキル）アミノ−（炭素数１〜６の）
   アルコキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルコキシ、ア
   シルアミノ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、アシルオ
   キシ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、アリールオキシ
   、アリールオキシ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、Ｎ
   Ｈ＿２、モノ−もしくはジ−（炭素数１〜６のアルキル
   ）アミノ、ヒドロキシアミノまたはアリール（炭素数１
   〜６の）アルキルアミノであり、 Ｒ＿１＾ｇ、Ｒ＿２＾ｇ、Ｒ＿３＾ｇ、Ｒ＿４＾ｇ、Ｒ
   ＿５＾ｇ、Ｒ＿７＾ｇおよびＲ＿８＾ｇは炭素数１〜２
   ０のアルキル、炭素数２〜２０のアルケニル、炭素数２
   〜２０のアルキニル、アリール、アリール−（炭素数１
   〜６の）アルキルであって全炭素数７〜１２のもの、ま
   たはヘテロ環式−（炭素数１〜６の）アルキルであって
   全炭素数７〜１２のもの、であり、 Ｒ＿６＾ｇはシクロアルキル、ポリシクロアルキル、一
   部飽和シクロアルキルもしくはポリシクロアルキル、全
   炭素数３〜２０のシクロアルキル−（炭素数１〜６の）
   アルキル、炭素数６〜１０のアリール、アリール−（炭
   素数１〜６の）アルキル、アリール−（炭素数２〜６の
   ）アルケニルまたはアリール−（炭素数２〜６の）アル
   キニルであり、あるいは Ｒ＿２＾ｇとＲ＿３＾ｇとはそれらが結合しているＣお
   よびＮ原子と一緒になって、もしくはＲ＿３＾ｇとＲ＿
   ５＾ｇとはそれらが結合しているＣおよびＮ原子と一緒
   になって、炭素数３〜５のＮ−ヘテロ環もしくは炭素数
   ２〜４でさらにＳを１個有するＮ−ヘテロ環を形成し、 上記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは全て、場
   合によりＯＨ、炭素数１〜６のアルコキシ、チオ（ｓｉ
   ｃ）、炭素数１〜６のアルキルチオ、ＮＨ＿２、モノ−
   もしくはジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ、ハロゲ
   ンまたはＮＯ＿２で置換されていて良く、上記「シクロ
   アルキル」基（ポリシクロアルキルおよび一部不飽和の
   ものを含む）は全て、場合によりハロゲン、炭素数１〜
   ６のヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、
   アミノ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ、ジ−（炭
   素数１〜６のアルキル）アミノ、ＳＨ、炭素数１〜６の
   アルキルチオ、ＮＯ＿２またはＣＦ＿３で置換されてい
   て良く、 上記アリール基は、場合によりＯＨ、炭素数１〜６のア
   ルコキシ、ＮＨ＿２、モノ−もしくはジ−（炭素数１〜
   ６のアルキル）アミノ、ＳＨ、炭素数１〜６のアルキル
   チオ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数１〜
   ６のアミノアルキル、炭素数１〜６のチオアルキル、Ｎ
   Ｏ＿２、ハロゲン、ＣＦ＿３、ＯＣＨ＿２Ｏ、ウレイド
   またはグアニジノで置換されていて良い；または （Ｂ）Ｒ＾ｇおよびＲ＿９＾ｇはＨまたは炭素数１〜６
   のアルコキシであり、 Ｒ＿１＾ｇおよびＲ＿２＾ｇはＨ、炭素数１〜６のアル
   キル、全炭素数７〜１２のアリール−（炭素数１〜６の
   ）アルキル、または全炭素数６〜１２のヘテロ環式−（
   炭素数１〜６の）アルキルであり、 Ｒ＿３＾ｇ、Ｒ＿４＾ｇ、Ｒ＿５＾ｇ、Ｒ＿７＾ｇおよ
   びＲ＿８＾ｇはＨまたは炭素数１〜６のアルキルであり
   、 Ｒ＿６＾ｇはシクロアルキル、ポリシクロアルキル、部
   分飽和のシクロアルキルもしくはポリシクロアルキル、
   全炭素数３〜２０のシクロアルキル−（炭素数１〜６の
   ）アルキル、アリールまたはアリール−（炭素数１〜６
   の）アルキルであり、そして 上記アリールは炭素数６〜１０でありそして場合により
   炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、
   炭素数２〜６のアルキニル、ＯＨ、炭素数１〜６のアル
   コキシ、ＮＨ＿２、モノ−もしくはジ−（炭素数１〜６
   のアルキル）アミノ、ＳＨ、炭素数１〜６のアルキルチ
   オ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数１〜６
   のアミノアルキル、炭素数１〜６のチオアルキル、ＮＯ
   ＿２、ハロゲン、ＣＦ＿３、ＯＣＨ＿２Ｏ、ウレイドま
   たはグアニジノで置換されていて良い〕の化合物； （ｈ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾ｈは低級アルキル、ベンジル、ベンジルチ
   オ、ベンジルオキシ、フェニルチオまたはフェノキシで
   あり、 Ｒ＿１＾ｈはヒドロキシまたは低級アルコキシであり、
   Ｒ＿２＾ｈは水素、低級アルキルまたはアミノ低級アル
   キルである〕 の化合物およびその薬学的に受容される塩；（ｉ）一般
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾ｉおよびＲ＾６＾ｉは同一もしくは異なっ
   て、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキ
   シ、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミ
   ノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリ
   ールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級ア
   ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシアミ
   ノ、アリール低級アルキルアミノ、または置換アリール
   オキシもしくは置換アリール低級アルコキシ（これらの
   置換基は、メチル、ハロゲンまたはメトキシである）で
   あり、 Ｒ＾１＾ｉは水素、炭素数１〜１０のアルキル、置換低
   級アルキル（該置換基はヒドロキシである）、低級アル
   コキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロ
   アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アミノ、
   低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルア
   ミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、グアニジ
   ノ、イミダゾリル、インドリル、低級アルキルチオ、ア
   リールチオ、置換アリールチオ、カルボキシ、カルバモ
   イル、低級アルコキシカルボニル、アリール、置換アリ
   ール、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ、アラ
   ルキルチオまたは置換アラルキルチオであり、上記置換
   アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、置換アリ
   ールアミノ、置換アリールチオ、置換アリール、置換ア
   ラルキルオキシもしくは置換アラルキルチオ基のアリー
   ルもしくはヘテロアリール部位は、ハロゲン、低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノメ
   チル、カルボキシル、シアノまたはスルファモイルから
   選ばれる基で置換されており、 Ｒ＾２＾ｉおよびＲ＾７＾ｉは同一もしくは異なって、
   水素または低級アルキルであり、 Ｒ＾３＾ｉは水素、低級アルキル、フェニル低級アルキ
   ル、アミノメチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフ
   ェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシル
   アミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、ジメチルア
   ミノ低級アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾ
   リル低級アルキル、インドリル低級アルキルまたは低級
   アルキルチオ低級アルキルであり、 Ｒ＾４＾ｉおよびＲ＾５＾ｉは同一もしくは異なって、
   水素、低級アルキルまたはＺ＾ｉであり、あるいは、Ｒ
   ＾４＾ｉとＲ＾５＾ｉとは一緒になってＱ＾ｉ、Ｕ＾ｉ
   、Ｖ＾ｉ、Ｙ＾ｉ、Ｄ＾ｉまたはＥ＾ｉで表される基を
   形成し、 Ｚ＾ｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１＾ｉおよびＸ＾２＾ｉは互いに独立して
   、Ｏ、ＳまたはＣＨ＿２であり、 Ｒ＾８＾ｉおよびＲ＾９＾ｉは互いに独立して、低級ア
   ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素数３〜
   ８のシクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは−
   （ＣＨ＿２）＿ｎ＾ｉＡｒ＾ｉであり、ここでｎ＾ｉは
   ０、１、２または３の数であり、そしてＡｒ＾ｉは非置
   換もしくは置換のフェニル、フリル、チエニルもしくは
   ピリジルであり、これらが置換されているときは、炭素
   数１〜４のアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
   オ、ハロゲン、ＣＦ＿３およびヒドロキシから独立に選
   択される少なくとも一つの基で置換されており、あるい
   は Ｒ＾８＾ｉとＲ＾９＾ｉとは一緒になってブリッジＷ＾
   ｉ（ここでＷ＾ｉはＸ＾１＾ｉとＸ＾２＾ｉの少なくと
   も一つがメチレンであるときは直接結合、メチレンブリ
   ッジまたは置換メチレンブリッジであり、あるいはＷ＾
   ｉは炭素数２または３のアルキレンもしくは置換アルキ
   レンブリッジであり、上記置換メチレンブリッジまたは
   置換アルキレンブリッジは低級アルキル、アリールおよ
   びアリール低級アルキル基から選択される１もしくは２
   個の置換基を有する）を形成し、 ｐ＾ｉは０、１または２の数である） の基であるが、但し、Ｒ＾４およびＲ＾５のうちの少な
   くとも一方はＺ＾ｉでなければならず、このとき、もし
   Ｒ＾４がＺ＾ｉであり、ｐ＾ｉが０であるならば、Ｘ＾
   １＾ｉおよびＸ＾２＾ｉは共にメチレンでなければなら
   ないことが条件であり、さらに、もしＸ＾１＾ｉおよび
   Ｘ＾２＾ｉが共にメチレンであるならば、Ｒ＾８＾ｉお
   よびＲ＾９＾ｉはアルキレンブリッジＷ＾ｉを形成しな
   ければならず、Ｑ＾ｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾８＾ｉ、Ｒ＾９＾ｉ、Ｘ＾１＾ｉおよびＸ
   ＾２＾ｉは前記の意味を有し、 ｐ＾ｉは０、１または２の数であり、 ｑ＾ｉは０、１または２の数であり、 但し、ｐ＾ｉとｑ＾ｉの合計は１、２または３でなけれ
   ばならず、もしｐ＾ｉが０であるときはＸ＾１＾ｉおよ
   びＸ＾２＾ｉはメチレンでなければならず、さらにＸ＾
   １＾ｉおよびＸ＾２＾ｉがメチレンであるときはＲ＾８
   ＾ｉおよびＲ＾９＾ｉ一緒になって前記定義のブリッジ
   Ｗ＾ｉを形成しなければならない） の基であり、 Ｖ＾ｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾８＾ｉ、Ｒ＾９＾ｉ、Ｘ＾１＾ｉまたびＸ
   ＾２＾ｉは前記の意味を有し、 ｐ＾ｉは０、１または２の数であり、 ｑ＾ｉは０、１または２の数であり、 但し、ｐ＾ｉとｑ＾ｉの合計は１、２または３でなけれ
   ばならず、Ｘ＾１＾ｉおよびＸ＾２＾ｉがＣＨ＿２であ
   るときはＲ＾８＾ｉとＲ＾９＾ｉとは一緒になって、前
   記定義のブリッジＷ＾ｉを形成しなければならない）の
   基であり、Ｕ＾ｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗ＾ｉは前記の意味を有するが、Ｘ＾１＾ｉお
   よびＸ＾２＾ｉが酸素または硫黄であるときはＷ＾ｉは
   メチレンブリッジであることもでき、 Ｘ＾１＾ｉおよびＸ＾２＾ｉは前記の意味を有し、ｐ＾
   ｉは０、１または２であり、 ｑ＾ｉは０、１または２であり、 但し、ｐ＾ｉとｑ＾ｉの合計は１または２であり、さら
   に、ｐ＾ｉが０の場合Ｘ＾１＾ｉはＣＨ＿２でなければ
   ならない） の基であり、 Ｙ＾ｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｇ＾ｉは酸素、硫黄またはＣＨ＿２であり、そ
   の際、ａ＾ｉは２、３または４の数であり、ｂ＾ｉは１
   、２、３、４または５の数であるが、但し、ａ＾ｉとｂ
   ＾ｉの合計は５、６または７でなければならず、 あるいは、Ｇ＾ｉはＣＨ＿２であり、その際、ａ＾ｉは
   ０、１、２または３の数であり、ｂ＾ｉは０、１、２ま
   たは３の数であるが、但し、ａ＾ｉとｂ＾ｉの合計は１
   、２または３でなければならず、さらに、ａ＾ｉとｂ＾
   ｉの合計が１、２または３でありうるのはＲ＾１＾ｉが
   アラルキルチオもしくはアラルキルオキシで置換された
   低級アルキルである場合のみである） の基であり、 Ｄ＾ｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｆ＾ｉはＯまたはＳであり、 ｊ＾ｉは０、１または２の数であり、 ｋ＾ｉは０、１または２の数であり、 但し、ｊ＾ｉとｋ＾ｉの合計は１、２または３でなけれ
   ばならず、 ｍ＾ｉは１、２または３の数であり、 ｔ＾ｉは１、２または３の数であり、 但し、ｍ＾ｉとｔ＾ｉの合計は２、３または４でなけれ
   ばならない） の基であり、 Ｅ＾ｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｌ＾ｉはＯまたはＳであり、 ｕ＾ｉは０、１または２の数であり、 ｖ＾ｉは０、１または２の数であり、 但し、ｕ＾ｉとｖ＾ｉの合計は１または２でなければな
   らず、 ｈ＾ｉは１または２の数であり、 ｓ＾ｉは１または２の数であり、 但し、ｈ＾ｉとｓ＾ｉの合計は２または３でなければな
   らない）の基である〕の化合物またはその薬学的に許容
   される塩； （ｊ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾ｊは水素または低級アルキルであり、Ｒ＿
   １＾ｊは水素、低級アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ＿２＾ｊは水素または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼であり、 Ｒ＿３＾ｊは低級アルキル、４〜９個の炭素原子および
   １〜２個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有す
   るヘテロアリール、フェニルもしくは（弗素、塩素、臭
   素、低級アルキルもしくはアルコキシからなる群から選
   ばれる１または２個の置換基を有する）置換フェニルで
   あり、そしてｎ＾ｊは０または１の数であり、 上記低級アルキルおよび低級アルコキシは、炭素数１〜
   ４の直鎖もしくは分岐鎖のものを包含する〕の化合物お
   よび、 Ｒ＾ｊが水素の場合およびＲ＿３＾ｊが１または２個の
   窒素原子を含むヘテロアリールの場合の、上記化合物の
   薬学的に許容される塩； （ｋ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿４＾ｋは水素または低級アルキルであり、
   Ｒ＿５＾ｋは水素、低級アルキルまたはベンジルであり
   、 Ｒ＿６＾ｋは水素または低級アルキルであり、Ａｒ＾ｋ
   はフェニルもしくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキル
   、低級アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノからなる群
   から選ばれる１または２個の置換基で置換された）フェ
   ニルであり、 ｍ＾ｋは０ないし３の数であり、 上記低級アルキルおよび低級アルコキシは、直鎖もしく
   は分岐鎖の炭素原子１ないし４個を有するものである〕
   の化合物およびその薬学的に受容される塩； （ｌ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｌ）＾Ｌ または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｌａ）＾Ｌ 〔式中、Ｒ＾ＬおよびＲ＾２＾Ｌは互いに独立して、水
   素、低級アルキル、アラルキルまたはアリールであり、
   Ｒ＾１＾Ｌは水素、分岐鎖または直鎖の炭素数１〜１２
   のアルキルもしくはアルケニル、炭素数３〜９のシクロ
   アルキルもしくはベンゼン環と融合したアルキル、置換
   低級アルキル（該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ低級
   アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−もしくは
   ジ−低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミ
   ノ、グアニジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリ
   ールチオ、カルボキシ、カルボキサミドまたは低級アル
   コキシカルボニルである）、アリール、置換アリール（
   該置換基は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
   ンである）、アリール低級アルキル、アリール低級アル
   ケニル、ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロアリール
   低級アルケニル、置換アリール低級アルキル、置換アリ
   ール低級アルケニル、置換ヘテロアリール低級アルキル
   または置換ヘテロアリール低級アルケニル（これらのア
   リールまたはヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ジ
   ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ
   、アミノ、アミノ低級アルキル、アシルアミノ、モノ−
   もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシル、ハロ
   低級アルキル、ニトロ、シアノまたはスルホンアミドで
   あり、そしてアリール低級アルキルの低級アルキル部位
   はアミノ、アシルアミノまたはヒドロキシで置換されて
   いて良い）であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾ＬおよびＹ＾Ｌは一緒になって、次式：−
   ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；▲数式、化学式、表等がありま
   す▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化
   学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があり
   ます▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、
   化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があ
   ります▼； または▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成し、 Ｒ＾４＾Ｌは水素、低級アルキル、アリールまたは置換
   アリールであり、 Ｒ＾５＾Ｌは水素、低級アルキル、アリールまたは置換
   アリールであり、 ｎ＾Ｌは１ないし３の数であり、 Ｗ＾Ｌは不存在、−ＣＨ＿２または▲数式、化学式、表
   等があります▼であり、Ｚ＾Ｌは−（ＣＨ＿２）＿ｍＬ
   であり、ここでｍ＾Ｌは０ないし２の数であり、但し、
   ｍ＾Ｌが０で同時にＷ＾Ｌが不存在であることは出来ず
   、 Ｒ＾６＾Ｌは水素、低級アルキル、ハロゲンまたはＯＲ
   ＾４＾Ｌである） の基であり、 Ｒ＾２＾Ｌは次式： −（ＣＨ＿２）＿ｒ＾Ｌ−Ｂ＾Ｌ−（ＣＨ＿２）＿ｓ＾
   Ｌ−ＮＲ＾７＾ＬＲ＾１＾５＾Ｌ（式中、ｒ＾Ｌおよび
   ｓ＾Ｌは独立して０ないし３の数であり、 Ｂ＾Ｌは不存在、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ＾８＾
   Ｌであり、ここでＲ＾８＾Ｌは水素、低級アルキル、ア
   ルカノイルまたはアロイルであり、そして Ｒ＾７＾Ｌは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ の基であり、 Ｒ＾９＾Ｌは低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘ
   テロアリールまたはヘテロアリール低級アルキル（ある
   いは上記の各基がヒドロキシ、低級アルコキシまたはハ
   ロゲンで置換されたもの）、カルボキシル、カルボキサ
   ミドまたはニトロメテニルであり、 Ｒ＾１＾０＾Ｌは水素、低級アルキル、アリールまたは
   アミジノであり、 Ｒ＾１＾１＾Ｌは水素、低級アルキル、シアノ、アミジ
   ノ、アリール、アロイル、低級アルカノイルまたは次式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；−ＮＯ＿２；−ＳＯ＿２ＮＨ＿２；
   または−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾３＾Ｌ の基であり、 Ｒ＾１＾２＾Ｌは水素、低級アルキル、ハロゲン、アラ
   ルキル、アミノ、シアノ、モノ−もしくはジ−低級アル
   キルアミノまたはＯＲ＾４＾Ｌであり、Ｒ＾１＾３＾Ｌ
   は水素、低級アルキルまたはアリールであり、 Ｒ＾１＾５＾Ｌは水素、低級アルキル、アラルキルまた
   はアリールであり、 ▲数式、化学式、表等があります▼は５もしくは６員の
   塩基性ヘテ ロ環もしくはそのベンゼン環融合類縁体を形成し、そし
   て場合により窒素原子１〜３個、１個の酸素原子、１個
   の硫黄原子、Ｓ＝ＯまたはＳＯ＿２を含んでいて良く、
   これらの場合による含有成分は、場合によりアミノ、低
   級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコ
   キシまたはアラルキル基で置換されていても良い） の基であり、 Ｒ＾３＾Ｌは炭素数３〜８のシクロアルキル、ベンゼン
   環に融合した炭素数３〜８のシクロアルキル、ペルヒド
   ロベンゼン環に融合した炭素数３〜８のシクロアルキル
   、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換
   ヘテロアリールであり、Ｒ＾１＾４＾Ｌは水素または低
   級アルキルである〕の化合物およびその薬学的に許容さ
   れる塩； （ｍ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１＾ｍ、Ｒ＿２＾ｍ、Ｒ＿３＾ｍ、Ｒ＿４
   ＾ｍ、Ｒ＿５＾ｍおよびＲ＿６＾ｍは水素、アルキル、
   アルケニル、アルキニル、フェニルアルキルまたはシク
   ロアルキルであって、各々同一または異なってよく、 ｎ＾ｍは０ないし４の整数であり、 Ｍ＾ｍはアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
   クロアルキル−アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシ
   クロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテ
   ロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロ−シク
   ロアルキル、ヘテロ−シクロアルキル−アルキル、融合
   アリール−シクロアルキル、融合アリール−シクロアル
   キル−アルキル、融合ヘテロアリール−シクロアルキル
   、融合ヘテロアリール−シクロアルキル−アルキル、ア
   ルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルア
   ミノ−アルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり
   、 Ｙ＾ｍはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ
   、アミノアルカノイル、アリールオキシ、アミノアルコ
   キシまたはヒドロキシアルコキシであり、 Ｒ＿７＾ｍは水素、アルカノイル、カルボキシアルカノ
   イル、ヒドロキシアルカノイル、アミノアルカノイル、
   シアノ、アミジノ、カルボアルコキシ、Ｚ＾ｍＳまたは
   ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ここでＺ＾ｍは水素、アルキル、ヒドロキシアルキルま
   たは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＾ｍ、Ｒ＿２＾ｍ、Ｒ＿３＾ｍ、Ｒ＿４
   ＾ｍ、Ｒ＿５＾ｍ、Ｒ＿６＾ｍ、ｎ＾ｍ、Ｍ＾ｍおよび
   Ｙ＾ｍは前記の意味を有する）の基である〕の化合物お
   よびＹ＾ｍがヒドロキシである場合の該化合物の非毒性
   の薬学的に受容されるアルカリ金属、アルカリ土類金属
   またはアミン塩； （ｎ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾ｎは水素、低級アルキルまたはアラルキル
   であり、 Ｒ＿１＾ｎは水素、低級アルキルまたはベンジルであり
   、 Ｒ＿２＾ｎは水素または低級アルキルであり、Ａｒはフ
   ェニルもしくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低
   級アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選ばれる１
   または２個の置換基で置換された）フェニルであり、 ＸおよびＹは互いに独立して、水素、低級アルキル、低
   級アルコキシ、低級アルキルチル、低級アルキルスルフ
   ィニル、低級アルキルスルホニルまたはヒドロキシであ
   り、あるいはＸとＹとは一緒になってメチレンジオキシ
   を形成し、 ｍは０ないし３の数である〕の化合物およびその薬学的
   に受容される酸との塩； （ｏ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環の１位および５位の水素原子は互いにシスの
   関係にあり、３位のカルボキシ基はエンド形配置であり
   、 Ｒ＿１＾ｏはＨ、アリル、ビニルまたは場合により保護
   されていて良い天然α−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿２
   ＾ｏはＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のア
   ルケニルまたはアリール（炭素数１〜４のアルキル）で
   あり、 Ｙ＾ｏはＨまたはＯＨであり、そしてＺ＾ｏはＨである
   か、またはＹ＾ｏとＺ＾ｏとは一緒になって酸素を表わ
   し、 Ｘ＾ｏは炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアル
   ケニル、炭素数５〜９のシクロアルキル、炭素数６〜１
   ２のアリール｛場合により炭素数１〜４のアルキルもし
   くはアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ（場
   合により１〜２個の炭素数１〜４のアルキルまたはメチ
   レンジオキシで置換されていても良い）またはインドー
   ル−３−イル１個ないし３個で置換されていても良い｝
   である〕 の化合物； （ｐ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎ＾ｐは０または１の数であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼はベンゼン環または
   シクロヘキサン環であり、 Ｒ＿１＾ｐおよびＲ＿２＾ｐは各々炭素数１〜６のアル
   キル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数５〜７のシク
   ロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、炭素数
   ７〜１２のシクロアルキルアルキル、場合により部分的
   に水素化された炭素数６〜１０のアリール、炭素数７〜
   １４のアラルキルまたは５〜７員の単環式もしくは８〜
   １０員の二環式ヘテロ環基であってＳまたはＯを１また
   は２個および／またはＮを１ないし４個有するもの、で
   あり、そしてＲ＿１＾ｐおよびＲ＿２＾ｐに対する上記
   の基は全て場合によって置換されていても良く、 Ｒ＿３＾ｐはＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
   ６のアルケニルまたは炭素数７〜１４のアラルキルであ
   る〕 の化合物； （ｑ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、 Ａ＾ｑ環は飽和でかつｎ＾ｑが０または１であるか、或
   いはＡ＾ｑ環はベンゼン環でかつｎ＾ｑが１であり； Ｒ＿１＾ｑはアミノ基を有していてもよい１〜４個の炭
   素原子を有する低級アルキルを表し； Ｒ＿２＾ｑは水素または１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキルを表し； Ｒ＿３＾ｑは直鎖または分枝鎖アルキル、モノ−または
   ジシクロアルキルアルキルまたはフェニルアルキル（こ
   れらの基の合計炭素原子数は９よりも多くない）、また
   は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿４＾ｑは水素、１〜４個の炭素原子を有す
   る低級アルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシク
   ロアルキルであり、Ｒ＿５＾ｑは水素、１〜４個の炭素
   原子を有する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有す
   るシクロアルキルまたはアルコキシカルボニルであり、
   Ｙ＾ｑはＳまたは▲数式、化学式、表等があります▼（
   ここで、Ｑ＾ｑは水素、アセチルまたはベンジルオキシ
   カルボニルである）であり、そしてｐ＾ｑは１または２
   である〕 を有する置換アルキルであり；そして ｑ＾ｑは０または１である｝ の化合物およびその薬学的に受容される塩；（ｒ）一般
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｂｒはメチレン（−ＣＨ＿２−）、エチレン（−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ￥２−）またはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）で
   あり；Ｒ＾１＾ｒは水素、アルキル、アラルキル、アミ
   ノアルキル、モノアルキルアミノ−アルキル、ジアルキ
   ルアミノ−アルキル、アシルアミノ−アルキル、フタル
   イミド−アルキル、アルコキシカルボニルアミノ−アル
   キル、アリールオキシカルボニル−アミノ−アルキル、
   アラルコキシカルボニル−アミノ−アルキル、アルキル
   アミノカルボニルアミノ−アルキル、アリールアミノカ
   ルボニルアミノ−アルキル、アラルキルアミノカルボニ
   ルアミノ−アルキル、アルキルスルホニルアミノ−アル
   キルまたはアリールスルホニルアミノ−アルキルであり
   ； Ｒ＾２＾ｒはカルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
   ラルコキシカルボニルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ を有する基であり； Ｒ＾３＾ｒはカルボキシル、アルコキシカルボニルまた
   はアラルコキシカルボニルであり； Ｒ＾４＾ｒおよびＲ＾５＾ｒは各々水素であるか、或い
   はＲ＾４＾ｒおよびＲ＾５＾ｒは一緒になってオキソ基
   を表し；Ｒ＾６＾ｒおよびＲ＾７＾ｒは各々水素、アル
   キルまたはアラルキルであるか、或いはＲ＾６＾ｒおよ
   びＲ＾７＾ｒはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
   て飽和の５員または６員複素単環式基（該基は更に１個
   の窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよい）を表
   し；そして ｎ＾ｒは０、１または２である〕 の化合物およびその薬学的に許容される塩；（ｓ）一般
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿Ａ＾ｓおよびＲ＿Ｂ＾ｓはそれぞれ次式：▲数式、
   化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等
   があります▼； Ｒ＿０＾ｓはカルボキシまたは修飾カルボキシであり； Ｒ＿１＾ｓは水素、低級アルキル、アミノ（低級）アル
   キル、アリール、アリール（低級）アルキル、シクロア
   ルキルまたはシクロアルキル（低級）アルキルであり； Ｒ＿２＾ｓは水素または低級アルキルであり；Ｒ＿３＾
   ｓおよびＲ＿４＾ｓは各々独立に水素、低級アルキル、
   低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシ
   、ハロゲンまたはトリフルオルメチルであるか、或いは
   Ｒ＿３＾ｓおよびＲ＿４＾ｓは一緒になって低級アルキ
   レンジオキシを表し； Ｒ＿５＾ｓは水素または低級アルキルであり；そしてＸ
   ＾ｓはオキソ、２個の水素、または１個のヒドロキシと
   １個の水素を表し；かつ 炭素環式基はヘキサヒドロまたは６，７，８，９−テト
   ラヒドロであり得る〕 の化合物およびその塩ならびに錯体； （ｔ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｐｈ＾ｔは非置換１，２−フェニレンまたは（低級アル
   キル、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒド
   ロキシ、ハロゲンおよびトリフルオルメチル）から選択
   される１〜３個の同一または異なる置換基によって置換
   された１，２−フェニレンであり； Ｒ＿０＾ｔは水素またはＨＰｈ＾ｔであり；Ｒ＿１＾ｔ
   、Ｒ＿２＾ｔおよびＲ＿３＾ｔの各々は水素または低級
   アルキルであり；そして ｎ＾ｔは１〜１０の整数である〕 の化合物およびそのアミド、モノ−またはジ−低級アル
   キルアミド、低級アルキルエステル、（アミノ、モノ−
   またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシまたは低級
   カルボアルコキシ）−低級アルキルエステル、または薬
   学的に許容される塩。
6. （６）ＡＣＥ阻害剤がスピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉ
   ｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ラミプリ
   ル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎ
   ｄｏｐｒｉｌ）、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉ
   ｌ）、リシノプリル（ｌｙｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ＣＩ−
   ９２５、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、シラザ
   プリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａ
   ｐｔｏｐｒｉｌ）、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒ
   ｉｌ）またはピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）か
   ら選択される、特許請求の範囲第１、４または６項のい
   ずれか１項に記載の治療剤。
7. （７）心房性ペプチドがαヒトＡＰ２１、αヒトＡＰ２
   ８、αヒトＡＰ２３、αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５
   、αヒトＡＰ２６、αヒトＡＰ３３および上記各ペプチ
   ドの１２位のメチオニンがイソロイシンで置換された対
   応の心房性ペプチドから選択される、特許請求の範囲第
   １〜第３項のいずれか１項に記載の治療剤。
8. （８）第１の容器にはＮＭＥＰ阻害剤からなる治療剤を
   、そして第２の容器には特許請求の範囲第３項または第
   ７項に定義する心房性ペプチドからなる治療剤を別々の
   容器に含み１つのパッケージとした、哺乳動物の高血圧
   の治療に組合せて使用するためのキットの形をした、特
   許請求の範囲第１項に記載の治療剤。
9. （９）第１の容器にはＮＭＥＰ阻害剤からなる治療剤を
   、そして第２の容器には特許請求の範囲第４、５または
   ６項に定義するＡＣＥ阻害剤からなる治療剤を別々の容
   器に含み１つのパッケージとした、哺乳動物の高血圧の
   治療に組合せて使用するためのキットの形をした、特許
   請求の範囲第１項に記載の治療剤。
10. （１０）ＮＭＥＰ阻害剤が以下の化合物： Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−（２，２−ジメチル−１−オキソ
    プロポキシ）メトキシ〕−カルボニル〕−２−フェニル
    エチル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−β−アラニン；Ｎ
    −〔Ｎ−〔（Ｌ−１−カルボキシ−２−フェニルエチル
    ）〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−β−アラニン；Ｎ−〔
    １−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチル）プ
    ロピル〕−β−アラニン； Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノメチ
    ル）プロピル〕−β−アラニンエチルエステル；Ｎ−〔
    Ｎ−〔１−（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピ
    ル〕−（Ｓ）−フェニルアラニル〕−（Ｒ）−イソセリ
    ン；Ｎ−〔Ｎ−〔１−（Ｓ）−〔２−（フェノキシ）エ
    トキシカルボニル〕−３−フェニルプロピル〕−（Ｓ）
    −フェニルアラニル〕−（Ｓ）−イソセリン；およびＮ
    −〔２−（Ｓ−アセチルチオメチル）−３−フェニルプ
    ロピオニル〕−（Ｓ）−メチオニンアミドから選択され
    る、特許請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の
    治療剤。
11. （１１）ＮＭＥＰ阻害剤を１日あたり１〜１００ｍｇ／
    Ｋｇ（哺乳動物体重）の投与量で投与する、特許請求の
    範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の治療剤。
12. （１２）ＮＭＥＰ阻害剤を１日あたり１〜１００ｍｇ／
    Ｋｇ（哺乳動物体重）の投与量で、そして心房性ペプチ
    ドを１日あたり０．００１〜０．１ｍｇ／Ｋｇ（哺乳動
    物体重）の投与量で投与する、特許請求の範囲第１、３
    、７、８または１０項のいずれか１項に記載の治療剤。
13. （１３）ＮＭＥＰ阻害剤を１日あたり１〜１００ｍｇ／
    Ｋｇ（哺乳動物体重）の投与量で、そしてＡＣＥ阻害剤
    を１日あたり０．１〜３０ｍｇ／Ｋｇ（哺乳動物体重）
    の投与量で投与する、特許請求の範囲第１、４、５、６
    、９または１０項のいずれか１項に記載の治療剤。
14. （１４）ＮＭＥＰ阻害剤を単独で、或いは心房性ペプチ
    ドまたはＡＣＥ阻害剤を組合せて薬学的に許容される担
    体と混合することからなる、特許請求の範囲第１２項記
    載の治療剤の製造方法。
15. （１５）ＮＭＥＰ阻害剤が特許請求の範囲第１０項に定
    義するものであり、心房性ペプチドが特許請求の範囲第
    ７項に定義するものであ、そしてＡＣＥ阻害剤が特許請
    求の範囲第５項または６項に定義するものである、特許
    請求の範囲第１４項に記載の製造方法。
16. （１６）ＮＭＥＰ阻害剤が以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１はＹ−Ｃ＿６Ｈ＿４−、Ｙ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｓ−、
    Ｙ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｏ−、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、α−ナフチル、β−ナフチル、 フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、Ｈ
    ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ−、ジフェニルメチル、▲数式
    、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
    等があります▼ であり； Ｒ＾２はアルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）＿０＿−＿２（
    ＣＨ＿２）＿ｑ−、Ｒ＾５（ＣＨ＿２）＿ｋＳ（Ｏ）＿
    ０＿−＿２（ＣＨ＿２）＿ｑ−、アルキル−Ｏ（ＣＨ＿
    ２）＿ｑ−、Ｒ＾５（ＣＨ＿２）＿ｋ−Ｏ（ＣＨ＿２）
    ＿ｑ−、Ｒ＾５（ＣＨ＿２）＿ｑ−、Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿
    ２）＿ｑ−、シクロアルキル（ＣＨ＿２）＿ｋ−、Ｒ＾
    １＾３ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｑ−、Ｒ＾１＾３ＮＨＣ
    Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｑ−またはＲ＾６ＯＣＯ（ＣＨ＿２）
    ＿ｑ−であり；▲数式、化学式、表等があります▼また
    は ▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ＾４およびＲ＾１＾３は独立に水素、アルキルまたは
    Ｙ＾１−Ｃ＿６Ｈ＿４−であり； Ｒ＾５はＹ＾２−Ｃ＿６Ｈ＿４−、Ｙ＾２−Ｃ＿６Ｈ＿
    ４Ｓ−、Ｙ＾２−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｏ−、α−ナフチル、β
    −ナフチル、フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾ
    チエニル、インドリルまたは▲数式、化学式、表等があ
    ります▼であり、ただし、Ｒ＾５が Ｙ＾２−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｓ−またはＹ＾２−Ｃ＿６Ｈ＿４
    Ｏ−であるときには、ｋは２または３であり； Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は独立に水素、アルキル、
    ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアル
    キルまたはアリールアルキルであり、或いはＲ＾７およ
    びＲ＾８はそれらが結合している窒素と一緒になって５
    〜７員環（ここで該環中、Ｒ＾７およびＲ＾８を含む４
    〜６個の環原子のうちの１個は窒素原子、アルキル置換
    窒素原子または酸素原子であることができ、そして該環
    は環炭素原子上でアルキルおよびヒドロキシから選択さ
    れる置換基で置換されていてもよい）を形成し； Ｒ＾９は水素、アルキル、カルボキシアルキル、メルカ
    プトアルキル、アルキルチオアルキル、アミノアルキル
    、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、ヒドロキシ
    フェニルアルキル、グアニジノアルキル、イミダゾリル
    アルキル、インドリルアルキルまたはカルバモイルアル
    キルであり；ｎは０〜２の数であり； ｍおよびｋは独立に０〜３の数であり； ｑは１〜４の数であり； ＸおよびＸ＾１は独立に単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または
    −ＣＨ＿２−であり； Ｑは水素またはＲ＾１＾０ＣＯ−であり； Ｒ＾１＾０はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
    シアルキル、ジアルキルアミノアルキル、Ｙ＾３−Ｃ＿
    ６Ｈ＿４−アルキル、アルコキシ、Ｙ＾３−Ｃ＿６Ｈ＿
    ４−、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジルであ
    り；Ｙ、Ｙ＾１、Ｙ＾２およびＹ＾３は独立に水素、ア
    ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２、−ＣＯ＿２
    Ｈ、−ＣＯ＿２アルキル、−ＣＯＮＨ＿２およびフェニ
    ルから選択される１個または２個以上の置換基を表す〕 を有する化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩
    である、特許請求の範囲第１項、第３〜９項、第１２項
    または第１３項のいずれか１項に記載の治療剤。
17. （１７）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１＾ｗはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、
    シアノおよびアミノメチルから独立に選択される１また
    は２以上の置換基によって置換されたフェニルであるか
    、或いはＹ＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｓ−、Ｙ＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ
    ＿４Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、α−ナ
    フチル、β−ナフチ ル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、Ｈ＿２Ｎ
    （ＣＨ＿２）＿ｍ＾ｗ−、ジフェニルメチル、▲数式、
    化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
    があります▼ であり； Ｒ＾２＾ｗはアルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）＿０＿−＿
    ２（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾５＾ｗ（ＣＨ＿２）＿
    ｋ＾ｗＳ（Ｏ）＿０＿−＿２（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、
    アルキル−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾５＾ｗ（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｋ＾ｗ−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾５
    ＾ｗ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿
    ｑ＾ｗ−、シクロアルキル（ＣＨ＿２）＿ｋ＾ｗ−、Ｒ
    ＾１＾３＾ｗＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾１
    ＾３＾ｗＮＨＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−またはＲ＾６
    ＾ｗＯＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−であり；Ｒ＾３＾ｗ
    は−ＯＲ＾７＾ｗ、−ＮＲ＾７＾ｗＲ＾８＾ｗ、▲数式
    、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
    等があります▼であり； Ｒ＾４＾ｗおよびＲ＾１＾３＾ｗは独立に水素、アルキ
    ルまたはＹ＾１＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４−であり； Ｒ＾５＾ｗはＹ＾２＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４−、Ｙ＾２＾ｗ
    −Ｃ＿６Ｈ＿４Ｓ−、Ｙ＾２＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｏ、α
    −ナフチル、β−ナフチル、フリル、チエニル、ベンゾ
    フリル、ベンゾチエニル、インドリルまたは▲数式、化
    学式、表等があります▼であり、ただしＲ＾５＾ｗが Ｙ＾２＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｓ−またはＹ＾２＾ｗ−Ｃ＿
    ６Ｈ＿４Ｏ−であるときにはｋ＾ｗは２または３であり
    ； Ｒ＾６＾ｗ、Ｒ＾７＾ｗおよびＲ＾８＾ｗは独立に水素
    、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
    、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキ
    ルアミノアルキルまたはアリールアルキルであり、或い
    はＲ＾７＾ｗおよびＲ＾８＾ｗはそれらが結合している
    窒素と一緒になって５〜７員環（ここで該環中、Ｒ＾７
    ＾ｗおよびＲ＾８＾ｗを含む４〜６個の環原子のうちの
    １個は窒素原子、アルキル置換窒素原子または酸素原子
    であることができ、そして該環は環炭素原子上でアルキ
    ルおよびヒドロキシから選択される置換基で置換されて
    いてもよい）を形成し；Ｒ＾９＾ｗは水素、アルキル、
    カルボキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチ
    オアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、フ
    ェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、グアニ
    ジノアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアル
    キルまたはカルバモイルアルキルであり；ｎ＾ｗは０〜
    ２の数であり； ｍ＾ｗおよびｋ＾ｗは独立に０〜３の数であり；ｑ＾ｗ
    は１〜４の数であり； Ｘ＾ｗおよびＸ＾１＾ｗは独立に単結合、−Ｏ−、−Ｓ
    −または−ＣＨ＿２−であり； Ｑ＾ｗは水素またはＲ＾１＾０＾ｗＣＯ−であり；Ｒ＾
    １＾０＾ｗはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
    シアルキル、ジアルキルアミノアルキル、Ｙ＾３＾ｗ−
    Ｃ＿６Ｈ＿４−アルキル、アルコキシ、Ｙ＾３＾ｗ−Ｃ
    ＿６Ｈ＿４−、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリ
    ジルであり； Ｙ＾ｗ、Ｙ＾１＾ｗ、Ｙ＾２＾ｗおよびＹ＾３＾ｗは独
    立に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨ＿２ＮＨ＿２
    、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２アルキル、−ＣＯＮＨ＿２
    およびフェニルから選択される１個または２個以上の置
    換基を表す〕を有する化合物およびその薬学的に許容さ
    れる酸付加塩。
18. （１８）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１＾ａ＾ｗはＹ＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４−、Ｙ＾ｗ−Ｃ
    ＿６Ｈ＿４Ｓ−、Ｙ＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｏ−、▲数式、
    化学式、表等があります▼、α−ナフチル、β−ナフチ ル、フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル
    、Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ＾ｗ−、ジフェニルメチル
    、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
    学式、表等があります▼ であり； Ｒ＾２＾ａ＾ｗはＲ＾５＾ａ＾ｗ（ＣＨ＿２）＿ｋ＾ｗ
    Ｓ（Ｏ）＿０＿−＿２（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾５
    ＾ａ＾ｗ（ＣＨ＿２）＿ｋ＾ｗ−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾
    ｗ−、Ｒ＾５＾ａ＾ｗ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−またはシ
    クロアルキル−（ＣＨ＿２）＿ｋ＾ｗであり、そしてＲ
    ＾３＾ｗが−ＮＲ＾７＾ｗＲ＾８＾ｗ、▲数式、化学式
    、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼であるとき、Ｒ＾２＾ａ＾ｗはインドリル−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾１＾３＾ｗＣＯＮＨ（ＣＨ＿
    ２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾１＾３＾ｗＮＨＣＯ（ＣＨ＿２）
    ＿ｑ＾ｗ−またはＲ＾６＾ｗＯＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾
    ｗ−であることもでき；Ｒ＾３＾ｗは−ＯＲ＾７＾ｗ、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼であり； Ｒ＾４＾ｗおよびＲ＾１＾３＾ｗは独立に水素、アルキ
    ルまたはＹ＾１＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４−であり； Ｒ＾５＾ａ＾ｗはＹ＾２＾ｗがＨまたはＯＨでないこと
    を条件としてＹ＾２＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４−であるか、或
    いはＹ＾２＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｓ−、Ｙ＾２＾ｗ−Ｃ＿
    ６Ｈ＿４Ｏ−、α−ナフチル、β−ナフチル、フリル、
    チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルまたは▲数式
    、化学式、表等があります▼であり、ただし Ｒ＾５＾ａ＾ｗがＹ＾２＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｓ−または
    Ｙ＾２＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｏ−であるときにはｋ＾ｗは
    ２または３であり； Ｒ＾６＾ｗ、Ｒ＾７＾ｗおよびＲ＾８＾ｗは独立に水素
    、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
    、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキ
    ルアミノアルキルまたはアリールアルキルであり、或い
    はＲ＾７＾ｗおよびＲ＾８＾ｗはそれらが結合している
    窒素と一緒になって５〜７員環（ここで該環中、Ｒ＾７
    ＾ｗおよびＲ＾８＾ｗを含む４〜６個の環原子のうちの
    １個は窒素原子、アルキル置換窒素原子または酸素原子
    であることができ、そして該環は環炭素原子上でアルキ
    ルおよびヒドロキシから選択される置換基で置換されて
    いてもよい）を形成し；Ｒ＾９＾ｗは水素、アルキル、
    カルボキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチ
    オアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、フ
    ェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、グアニ
    ジノアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアル
    キルまたはカルバモイルアルキルであり；ｎ＾ｗは０〜
    ２の数であり； ｍ＾ｗおよびｋ＾ｗは独立に０〜３の数であり；ｑ＾ｗ
    は１〜４の数であり； Ｘ＾ｗおよびＸ＾１＾ｗは独立に単結合、−Ｏ−、−Ｓ
    −または−ＣＨ＿２−であり； Ｑ＾ｗは水素またはＲ＾１＾０＾ｗＣＯ−であり；Ｒ＾
    １＾０＾ｗはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
    シアルキル、ジアルキルアミノアルキル、Ｙ＾３＾ｗ−
    Ｃ＿６Ｈ＿４−アルキル、アルコキシ、Ｙ＾３＾ｗ−Ｃ
    ＿６Ｈ＿４−、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリ
    ジルであり； Ｙ＾ｗ、Ｙ＾１＾ｗ、Ｙ＾２＾ｗおよびＹ＾３＾ｗは独
    立に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨ＿２ＮＨ＿２
    、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２アルキル、−ＣＯＮＨ＿２
    およびフェニルから選択される１個または２個以上の置
    換基を表わす〕 を有する化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩
    。
19. （１９）以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１＾ａ＾ｗはＹ＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４−、Ｙ＾ｗ−Ｃ
    ＿６Ｈ＿４Ｓ−、Ｙ＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｏ−、▲数式、
    化学式、表等があります▼、α−ナフチル、β−ナフチ
    ル、 フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、Ｈ
    ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ＾ｗ−、ジフェニルメチル、▲
    数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式
    、表等があります▼ であり； Ｒ＾２＾ｗはアルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ）＿０＿−＿
    ２（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾５＾ｗ（ＣＨ＿２）＿
    ｋ＾ｗＳ（Ｏ）＿０＿−＿２（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、
    アルキル−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾５＾ｗ（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｋ＾ｗ−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾５
    ＾ｗ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿
    ｑ＾ｗ−、シクロアルキル（ＣＨ＿２）＿ｋ＾ｗ−、Ｒ
    ＾１＾３＾ｗＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−、Ｒ＾１
    ＾３＾ｗＮＨＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−またはＲ＾６
    ＾ｗＯＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｑ＾ｗ−であり；Ｒ＾３＾ａ
    ＾ｗは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼、−ＯＲ＾１＾１＾ｗまたは▲
    数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ＾４＾ｗおよびＲ＾１＾３＾ｗは独立に水素、アルキ
    ルまたはＹ＾１＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４−であり； Ｒ＾５＾ｗはＹ＾２＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４−、Ｙ＾２＾ｗ
    −Ｃ＿６Ｈ＿４Ｓ−、Ｙ＾２＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｏ−、
    α−ナフチル、β−ナフチル、フリル、チエニル、ベン
    ゾフリル、ベンゾチエニル、インドリルまたは▲数式、
    化学式、表等があります▼であり、ただしＲ＾５＾ｗ がＹ＾２＾ｗ−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｓ−またはＹ＾２＾ｗ−Ｃ
    ＿６Ｈ＿４Ｏ−であるときにはｋ＾ｗは２または３であ
    り； Ｒ＾６＾ｗ、Ｒ＾７＾ｗおよびＲ＾８＾ｗは独立に水素
    、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
    、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキ
    ルアミノアルキルまたはアリールアルキルであり、或い
    はＲ＾７＾ｗおよびＲ＾８＾ｗはそれらが結合している
    窒素と一緒になって５〜７員環（ここで該環中、Ｒ＾７
    ＾ｗおよびＲ＾８＾ｗを含む４〜６個の環原子のうちの
    １個は窒素原子、アルキル置換窒素原子または酸素原子
    であることができ、そして該環は環炭素原子上でアルキ
    ルおよびヒドロキシから選択される置換基で置換されて
    いてもよい）を形成し；Ｒ＾９＾ｗは水素、アルキル、
    カルボキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチ
    オアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、フ
    ェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、グアニ
    ジノアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアル
    キルまたはカルバモイルアルキルであり；ｎ＾ｗは０〜
    ２の数であり； ｍ＾ｗおよびｋ＾ｗは独立に０〜３の数であり；ｑ＾ｗ
    は１〜４の数であり； Ｘ＾ｗおよびＸ＾１＾ｗは独立に単結合、−Ｏ−、−Ｓ
    −または−ＣＨ＿２−であり； Ｑ＾ｗは水素またはＲ＾１＾０＾ｗＣＯ−であり；Ｒ＾
    １＾０＾ｗはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
    シアルキル、ジアルキルアミノアルキル、Ｙ＾３＾ｗ−
    Ｃ＿６Ｈ＿４−アルキル、アルコキシ、Ｙ＾３＾ｗ−Ｃ
    ＿６Ｈ＿４−、ナフチル、フリル、チエニルまたはピリ
    ジルであり； Ｒ＾１＾１＾ｗはヒドロキシアルキルまたは置換フェニ
    ルアルキル（ここで、該フェニル基はアルキル、アルコ
    キシ、シクロアルキルおよびシアノから選択される１個
    または２個以上の基によって置換されている）であり；
    Ｒ＾１＾２＾ｗは水素またはＲ＾１＾１＾ｗに定義する
    のと同じ基から選択され；或いはＲ＾１＾１＾ｗおよび
    Ｒ＾１＾２＾ｗはそれらが結合している窒素と一緒にな
    って５〜７員環（ここで該環中、Ｒ＾１＾１＾ｗおよび
    Ｒ＾１＾２＾ｗを含む４〜６個の環原子のうちの１個は
    窒素原子、アルキル置換窒素原子または酸素原子である
    ことができ、そして該環は環炭素原子上でアルキルおよ
    びヒドロキシから選択される置換基で置換されていても
    よい）を形成し； Ｙ＾ｗ、Ｙ＾１＾ｗ、Ｙ＾２＾ｗおよびＹ＾３＾ｗは独
    立に水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒ
    ドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨ＿２ＮＨ＿２
    、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２アルキル、−ＣＯＮＨ＿２
    およびフェニルから選択される１個または２個以上の置
    換基を表す〕 を有する化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩
    。