CZ20012062A3 - Deriváty 6-azauracilu inhibující IL-6 - Google Patents

Deriváty 6-azauracilu inhibující IL-6 Download PDF

Info

Publication number
CZ20012062A3
CZ20012062A3 CZ20012062A CZ20012062A CZ20012062A3 CZ 20012062 A3 CZ20012062 A3 CZ 20012062A3 CZ 20012062 A CZ20012062 A CZ 20012062A CZ 20012062 A CZ20012062 A CZ 20012062A CZ 20012062 A3 CZ20012062 A3 CZ 20012062A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
het
formula
optionally substituted
independently
Prior art date
Application number
CZ20012062A
Other languages
English (en)
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Frederik Dirk Deroose
Jean Fernand Armand Lacrampe
Werner Constant Johan Embrechts
Jerome Michel Claude Fortin
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ20012062A3 publication Critical patent/CZ20012062A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Deriváty 6-azauracilu inhibující IL-6
Oblast techniky:
Předložený vynález se týká nových derivátů 6-azauracilu inhibujících IL-6, vhodných pro léčení eozinofil-dependentních zánětlivých onemocnění; způsobů jejich přípravy a prostředků, které je obsahují. Dále se týká jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky:
Eozinofilní přítok, vedoucí k následnému poškození tkáně, je důležitou patogenní událostí v bronchiálním astmatu a alergických onemocněních. Cytokin interleukin-5 (IL-5), produkovaný zejména T lymfocyty jako glykoprotein, indukuje diferenciaci eozinofilů v kostní dřeni a připravuje eozinofily pro aktivaci v periferní krvi a zajišťuje jejich přežití v tkáni. Jako takový IL-5 hraje kritickou roli v procesu eozínofilních zánětů, tj. zánětů způsobených eozinofily. Tudíž možnost, že inhibitory IL-5 produkce budou redukovat produkci, aktivaci a/nebo přežití eozinofilů, poskytuje terapeutické řešení pro léčbu bronchiálního astmatu a alergických nemocí, jako jsou atopická dermatitida, alergická rinítida, alergický zánět spojivek a také dalších eozinofil-dependentních zánětlivých onemocnění.
Steroidy, které silně inhibují IL-5 produkci in vitro, jsou dlouho používány jako jediná léčiva, která významně ovlivňují bronchiální astma a atopickou dermatitidu, ale způsobují různé závažné nepříznivé reakce, jako je diabetes, hypertenze a katarakty. Proto by bylo vhodné nalézt nesteroidní sloučeniny mající schopnost inhibovat produkci IL-5 v lidských T-buňkách a které by měly malé nebo žádné negativní účinky.
Patent US 4 631 278 popisuje a-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5dioxo-1,2,4-triazin-2(3H(-yl)-benzenacetonitily a US 4 767 760 popisuje 2-(substituovaný fenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diony, všechny mající anti-protozoální aktivitu, zvláště anti-kokcidiální aktivitu. Dokument EP 83 1 088 popisuje 1,2,4-triazin-3,5-diony jako anti-kokcidiální činidla.
Podstata vynálezu:
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které nebyly nikdy předtím popsány a které vykazují význačnou farmakologickou aktivitu jako inhibitory produkce IL-5.
Předložený vynález se týká sloučenin vzorce
jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí, kvarterních aminů a jejich stereochemicky isomerních forem, kde:
p znamená celé číslo 0,1, 2, 3 nebo 4;
q znamená celé čísloO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
X znamená O, S, NR3 nebo přímá vazba; nebo
-X-R2 spolu dohromady mohou znamenat kyanoskupina;
R1 označuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, aminoskupinu, mononebo di(Ci.4alkyl)aminoskupinu, Ci-ealkyl, Ci_6alkyloxyskupinu,
C3-7cykloalkyl, aryl, arylCi-éalkyl, aminoCi.4alkyl, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi.4alkyl nebo mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoC i-4 alky lamino skupí nu;
• · · · · · ·» ·♦ · · ·· · · · · · ♦ · · ·
-7 ·····« · ···· · • · · ····· ·· ·· ··· ··· ·· ···
R2 označuje aryl, Het1, C3.7cykloalkyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14, Ci-6alkylem nebo Ci-6alkylem substituovaným jedním nebo dvěma substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoskupiny, -C(=O)-Z-R14, Ci.6alkyloxyskupiny popřípadě substituované -C(=O)-Z-R14, Ci.galkylsulfonyloxyskupinou, C3-7cykloalkylem popřípadě substituovaným -C(=O)-Z-R14, arylem, araloxyskupinou, arylthioskupinou, Het1, He^oxyskupinou a Het^hioskupinou; a jestliže X je O, S nebo NR3, potom R2 může také reprezentovat -C(=O)-Z-R14, aminothiokarbonyl, Ci.4alkylkarbonyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14, Ci-4alkylthiokarbonylem popřípadě substituovaným s -C(=O)-Z-R14, arylkarbonylem, arylthiokarbonylem, He^karbonylem nebo Het^hiokarbonylem;
R3 reprezentuje vodík nebo Ci^alkyl;
každé R4 nezávisle znamená -C(=O)-Z-R14, Ci-6alkyl, halogen, polyhalogenCi-ealkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, Ci-6alkyloxyskupinu, Ci-6alkylthioskupinu, Ci_6alkylkarbonyloxyskupinu, aryl, kyanoskupinu, nitroskupinu, Het3, R6, NR7R8 nebo Ci_4alkyl substituovaný s -CC^Oj-Z-R14, Het3, R6 nebo NR7R8;
každé R5 nezávisle znamená -C(=O)-Z-R14, Ci-6alkyl, halogen, polyhalogenCi-6alkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, Ci-6alkyloxyskupinu, Ci-6alkylthioskupinu, Ci-ealkylkarbonyloxyskupinu, aryl, kyanoskupinu, nitroskupinu, Het3, R6, NR7R8 nebo Ci_4alkyl substituovaný s -C(=O)-Z-R14, Het3, R6 nebo NR7R8;
každé R6 nezávisle znamená Ci-6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, mononebo di(C].4alkyl)aminosulfonyl, mono- nebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhalogenCi-óalkylsulfonyl, • ·
Ci_6alkylsulfinyl, fenylCj^alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, piperidinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-Ci-4alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl nebo mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylsulfonyl;
každý R7 a každý R8 jsou nezávisle vybrány z vodíku, Ci.4alkylu, hydroxyCi-4aíkylu, dihydroxyCi.4alkylu, arylu, arylCi.4alkylu, Ci_4alkyloxyCi-4alkylu, Ci^alkylkarbonylu, arylkarbonylu, Het3karbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoC1. 4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminothiokarbonylu, Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi.4alkylu, Ci_4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, -Y-Ci_4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Het3 a R6; nebo R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří radikál vzorce
R9 a R10 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, Ci.4alkylu, hydroxyCi-4alkylu, dihydroxyCi_4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci-4alkyloxyCi-4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, Het3karbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(Ci^alkyljaminoCi4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminothiokarbonylu, Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu, Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, -Y-Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Het3 a R6; nebo R9 a R10 spolu dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou navázány, tvoří radikál vzorce
každé R11 nezávisle je vybráno z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, -C(=O)-Z-R14, -Y-Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, trihalogenmethylu, Ci_4alkyloxyskupiny popřípadě substituované s -C(=O)-Z-R14, formylu, trihaloCi.4alkylsulfonyloxyskupiny, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, arylu, aryloxyskupiny, arylkarbonylu, C3-7cykloalkylu popřípadě substituovaného -C(=O)-Z-R!4, C3.7cykloalkylu popřípadě substituovaného -C(=O)-Z-R14, ftalimid-2-yl, Het3, Het4 a C(=O)Het3;
R12 a R13 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, Ci_4alkylu, hydroxyCi.4alkylu, dihydroxyCi-4alkylu, fenylu, fenylCi_4alkylu, Ci-4alkyloxyCi-4alkylu, Ci-4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(Ci.4alkyl)aminoCi.4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenyl aminothiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu, Ci_4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, -Y-Ci.4alkandiyI-C(=O)-Z-R14, a R6; nebo R9 a R10 dohromady s atomem dusíku, ne nějž jsou navázány společně tvoří radikál vzorce
každé Z nezávisle reprezentuje O. S, NH, -CH2-O- nebo CH2-Spřičemž -CH2- je navázáno na karbonylovou skupinu;
• · každé RI4nezávisle označuje vodík, Ci.2oacyl (mající přímý nebo větvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 20 atomů uhlíku), Ci.2oalkyl, C3-2oalkenyl popřípadě substituovaný fenylem, C3.2oalkynyl, C3-7cykloalkyl, polyhalogenCi.2oalkyl, Het5, fenyl nebo Ci_2oalkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, NR17R18, fenylu, mono- nebo di(Ci.4alkyl)-aminoskupiny, kyanoskupiny, Het5, Cj^alkyloxykarbonylu, fenylCi^alkyloxykarbonylu a C3-7cykloalkylu;
nebo R14 znamená radikál vzorce
CH2 /Cj.ealkyl
S(O)r
(r) (s)
(e)
9
Kde n je O až 5; m je 1 až 4; s je nula až 4; r je O až 2;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, a Rf, jsou každý nezávisle vodík, Ci.6alkyl fenyl nebo C3-7cykloalkyl; nebo
Re a Rf dohromady mohou tvořit -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- nebo -CH2CH2CH2CH2-;
R8, Rh a Rk jsou každý nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl; každý RJ nezávisle je Cr-4alkyl;
R‘je -O-Rb, Cj.ealkyl, fenyl nebo C3-7cykloalkyl popřípadě substituovaný s Ci-4alkyloxyskupinou;
Rn je vodík, Ci.4alkyl, fenyl, fenylCi.4alkyl, nebo C3-7cykloalkyl;
Rm je vodík nebo Ci^alkyloxyskupina, nebo
-Z-R14 dohromady tvoří radikál vzorce
« o,
Re
CH2 ^O—Rf (g)
R15 a R16 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, Ci.4alkylu, hydroxyCi-4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, arylu, aryl.Ci-4alkylu, Ci-4alkyloxyCi.4alkylu, -C(=O)-Z-R14, arylkarbonylu, mononebo di(Ci_4alkyl)aminoCi-4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminothiokarbonylu, aminokarbonylmethylenu, mono- nebo di(Ci^alkyljaminokarbonylemethylenu, Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, pyridinylCi.4alkylu, Het3 nebo R6; nebo R15 a R16 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou navázány, tvoří radikál vzorce
O
O
R17 a R18 jsou každý nezávisle zvoleny z vodíku, Ci.4alkylu, hydroxyCi-4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci.4alkyloxyCi-4alkylu, C].4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminothiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi_4alkylu, C].4alkandiyl-C(=O)-Z-Ci-6alkylu, -C(=O)-Z-Cí^alkylu, -Y-Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-C].6alkylu a R6;
aryl reprezentuje fenyl substituovaný popřípadě jedním nebo dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, Ci-4alkylu, C3.7cykloalkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, formylu, polyhalogenCi.4alkylu, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, -O-R6, fenylu, Het3, a C]-4alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty každým nezávisle zvoleným z halogenu, hydroxyskupiny, Ci.4alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R14, -Y-Ci_4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Het3nebo NR9R10 ;
Het1 reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, benzodioxanylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, purinylu, 1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, thiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu, • · · · ♦ · · · · • *···· · ♦ · * · · a · · ····· ·« «« ··* ··» ·· ··♦ imidazo[2,l-b]thiazolylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z Het2, R11 a Ci-4alkylu popřípadě substituovanými jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z Het2 a R11;
Het2 znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, pyrinylu, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, thiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu a imidazo[2,l-b]thiazolylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z R11 a Ci-4alkylu popřípadě substituovaného jedním nebo dvěma substituenty každým nezávisle zvoleným z R11;
Het3 reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z azetidinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu a tetrahydropyranylu;
kde uvedené monocyklické heterocykly každý nezávisle může být popřípadě substituován s, kde je to možné, jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, každým nezávisle zvoleným z hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, Ci 4alkyloxyskupiny, • · · ·
-C(=O)-Z-R14, Ci-4alkylkarbonylu, fenylCi-4alkylu, piperidinylu, NR12R13, R6 a Ci-4alkylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, Ci-4alkyloxyskupiny, fenylu, -Y-Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14, R6 nebo NR12R13;
Het4 reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, thienylu, oxazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu a triazinylu;
Het5 reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu, tetrahydropyranylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, benzodioxanylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, thiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu a imidazo[2,l-b]thiazolylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, Ci^alkylu, C]_4alkyloxyskupiny, Ci.4alkylkarbonylu, piperidinylu, NR17R18, C(=O)-Z-Ci_6alkylu, R6, sulfonamidoskupiny a Ci.4alkylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, Ci.4alkyloxyskupiny, fenylu,
C(=O)-Z-Ci-6alkylu, Y-Ci.6alkandiyl-C(=O)-Z-Ci-6alkylu,
R6 a NR17R18;
ale s tou podmínkou, že • R2 je jiný než aminokarbonyl, Ci-6alkyloxykarbonylC].6alkyl; a • R11 je jiný než karboxyl, Ci-4alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.4alkylaminokarbonyl, hydroxyCi.4alkylaminokarbonyl, Ci.4alkylakarbonylaminokarbonyl, C3_7cykloalkylaminokarbonyl; a • R7, R8, R9, R10, R12, R13, R15 a R16 jsou jiné než Ci_4alkylkarbonyloxyCi-4alkylkarbonyl, hydroxyCi-4alkylkarbonyl; a • Het3 je jiné než monocyklický heterocyklus substituovaný karboxylem nebo Ci.4alkyloxykarbonylem; a • Sloučeniny vzorce (I) obsahují alespoň jednu -C(=O)-Z-R14 část.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R2 znamená aryl, Het1, C3.7cykloalkyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14, Ci_6alkylem nebo Ci-6alkylem substituovaným s jedním nebo dvěma substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoskupiny, -C(=O)-Z-R14, Ci.6alkyloxyskupiny popřípadě substituované s -C(=O)-Z-R14, Ci-6alkylsulfonyloxyskupiny, C3.7cykloalkylu popřípadě substituovaného s -C(=O)-Z-R14, arylem, aryloxyskupinou, Het1, He^oxyskupinou, a Het^hioskupinou; a jestliže X je O, S nebo NR3, potom R2 může také znamenat -C(=O)-Z-R14, aminokarbonyl, Ci.4alkylkarbonyl popřípadě substituovaný s -C(==O)-Z-R14, Ci-4alkylthiokarbonyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14, arylkarbonyl, arylthiokarbonyl;
• »» · · · « ♦» • · ·· · ♦ · · ♦· • •to · · · *· ·· ·· ·»· ··· ····* každé R6 nezávisle znamená Ci-6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, mononebo di(Ci-4alkyl)aminosulfonyl, mono- nebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhalogenC i^alky lsulfonyl, Ci-ealkylsulfinyl, fenylCi-4alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-Ci.4alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl;
každý R7 a každý R8 jsou nezávisle vybrány z vodíku, Ci_4alkylu, hydroxyCi.4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, arylu, arylCi.4alkylu, Ci-4alkyloxyC].4alkylu, Ci-4alkylkarbonylu, arylkarbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi.4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminothiokarbonylu, Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, C3.7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkyIu, Het3 a R6;
R9 a R10 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, Ci.4alkylu, hydroxyCi_4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci-4alkyloxyCi-4alkylu, Ci-4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminothiokarbonylu, Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, C3.7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu, Het3 a R6;
každé R11 nezávisle je vybráno z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, -C(=O)-Z-R14, trihalogenmethylu, Ci.4alkyloxyskupiny popřípadě substituované s -C(=O)-Z-R14, formylu, trihaloCi-4alkylsulfonyloxyskupiny, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, arylu, aryloxyskupiny, arylkarbonylu, Cí^cykloalkylu popřípadě substituovaného -C(=O)-Z-R14, C3-7cykloalkylu popřípadě substituovaného -C(=O)-Z-R14, ftalimid-2-yl, Het3, Het4 a C(=O)Het3;
• ♦ ♦
» *· ·
R12 a R13 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, Ci.4alkylu, hydroxyCi^alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylC i ^alkylu, Ci-4alkyloxyCi-4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(C1.4alkyl)aminoCi-4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminothiokarbonylu, C3.7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu a R6;
každé R14 nezávisle označuje vodík, C]-2oacyl (mající přímý nebo větvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 20 atomů uhlíku), Ci-2oalkyl, C3.7cykloalkyl, polyhalogenCi.žoalkyl; nebo R14 znamená radikál vzorce
p (c) (e)
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, a Rf, jsou každý nezávisle vodík, Ci.6alkyl nebo C3.7cykloalkyl; nebo
Re a Rf dohromady mohou tvořit -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- nebo -CH2CH2CH2CH2-;
R15 a R16 jsou každý nezávisle vybrány z dihydroxyCi-4alkylu, arylu, arylCi-4alkylu, Ci-4alkyloxyCi.4alkylu, -C(=O)-Z-R14, arylkarbonylu, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoCi-4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminothiokarbonylu,
Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, pyridinylCi-4alkylu, Het3 nebo R6;
aryl reprezentuje fenyl substituovaný popřípadě jedním nebo dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, Ci-4alkyloxyskupiny, polyhalogen-Ci-4alkylu, NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, fenylu, Het3, a Ci_4alkylu substituovaného -C(=O)-Z-R14 nebo NR9R10 ;
Het1 reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, thiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu, imidazo[2,1-b]thiazolylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z Het2, R11 a C|.4alkylu popřípadě substituovaným s Het2 a R11;
Het2 znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován • · ♦ · ·· ·· ♦ ··· • · · · 9 · 9 9 9 ··*·· 9 · · ♦ · ·
9 9 9 9 9 9 9
99 999 999 ·· «·· jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z Rn a Ci.4alkylu popřípadě substituovaného s R11;
Het3 reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu; přičemž uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován s, kde je to možné, jedním, dvěma substituenty, každým nezávisle zvoleným z Ci-4alkylu, Ci_4alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R14, Ci.4alkylkarbonylu, fenylCi.4alkylu, piperidinylu, NRI2R13, R6 a Ci4alkylu substituovaného s -C(=O)-Z-R14, R6 nebo NRnR13.
Jak se používá ve výše uvedených definicích, termín halogen je generickým označením pro fluor, chlor, jod a brom; termín C3-7cykloalkyl je generickým názvem pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; Ci_4 alkyl definuje přímý a větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1 -methylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl a podobné; termín Ci.galkyl je míněn tak, že zahrnuje Cj. 4alkylové radikály a jejich vyšší homology, mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl, 2methylpentyl a podobné; C]-2oalkyl je míněn, že zahrnuje Ci-6alkyl a jeho vyšší homology mající 7 až 20 uhlíkových atomů jako je, anpříklad, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, oktadecyl, nonadecyl, eikosyl a podobné; C5.2oalkyl je míněn, že zahrnuje Ci.2oalkyl s výjimkou Ci.4alkylu; polyhalogenCi.4alkyl je definován jako polyhalogenosubstituovaný Ci-4alkyl, zejména Ci-4alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, zvláště difluoro- nebo trifluoromethyl; polyhalogenCi.6alkyl je definován jako polyhalogenosubstituovaný Cj.6alkyl; polyhalogenC].2oalkyI je definován jako ·« polyhalogenosubstituovaný Ci-2oalkyl·. Termín Cj^alkandiyl definuje dvojvazný přímý nebo větvený řetězec alkandiylových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl a podobné; C2-6alkandiyl definuje dvojvazný přímý nebo větvený řetězec alkandiylových radikálů majících od 2 do 6 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a podobné. Termín C3-2oalkenyl definuje přímý nebo větvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahujících dvojnou vazbu a mající od 3 do 20 atomů uhlíku jako je např. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl,
3-methyl-2-butenyl, 3-hexenyl a podobné; a uhlík uvedeného C3. 2oalkenylu navázaný na zbytek molekuly je přednostně nasycený; a termín C3-2oalkynyl definuje přímý nebo větvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahujících trojnou vazbu a mající od 3 do 20 atomů uhlíku jako je např. 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl,
2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 3-hexynyl, a podobné; a uhlík uvedeného C3-2oalkynylu navázaný na zbytek molekuly je přednostně nasycený.
Het1, Het2, Het3, Het4 a Het5 jsou míněny, že zahrnují všechny možné isomerní formy heterocyklů zmíněných v definici Het1, Het2, Het3, Het4 nebo Het5, například pyrrolyl také zahrnuje 2H-pyrrolyl; triazolyl zahrnuje 1,2,4-triazolyl a 1,3,4-triazolyl; oxadiazolyl zahrnuje 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5oxadiazolyl, a 1,3,4-oxadiazolyl; thiadiazolyl zahrnuje 1,2,3thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, a 1,3,4thiadiazolyl; pyranyl zahrnuje 2H-pyranyl a 4H-pyranyl.
Heterocykly reprezentované Het1, Het2, Het3, Het4 a Het5 mohou být navázány na zbytek molekuly vzorce (I) přes jakýkoliv uhlík v kruhu nebo heteroatom, jak je to vhodné. Takto tedy, například, když je heterocyklem imidazolyl, může to být 1imidazolyl, 2.imidazolyl, 4-imidazolyl a 5-imidazolyl; když je to thiazolyl, může to být 2-thiazolyl, 4-thiazolyl a 5-thiazolyl; když • ♦ je to triazolyl, může to být 1,2,4-triazo-1-yl, 1,2,4-triazo-3-yl,
1,2,4-triazo-5-yl, 1,3,4-triazo-1-yl a 1,3,4-triazo-2-yl; když je to benzthiazolyl. Může to být 2-benzthiazolyl, 4-benzthiazolyl, 5benzthiazolyl, 6-benzthiazolyl a 7-benzthiazolyl.
Ci-2oacyl je odvozen od následujících:
Octová kyselina CH3COOH
Propionová kyselina c2h5cooh
Butyrová kyselina C3H7COOH
Valerová kyselina C4H9COOH
Hexanová kyselina C5H11COOH
Heptanová kyselina C6Hi3COOH
Oktanová kyselina C7H15COOH
Nonanová kyselina C8H17COOH
Dekanová kyselina C9H19COOH
Undekanová kyselina C10H21COOH
Laurová kyselina C11H23COOH
Tridekanová kyselina C12H25COOH
Myristová kyselina C13H27COOH
Pentadekanová kyselina C14H29COOH
Palmitová kyselina C15H31COOH
Heptadekanová kyselina Ci6H33COOH
Stearová kyselina C17H35COOH
Olejová kyselina C17H33COOH
Linolová kyselina C17H31COOH
Linolenová kyselina C17H29COOH
Nonadekanová kyselina Ci8H37COOH
Isokanová kyselina C19H39COOH
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak byly zmíněny výše, jsou míněny, že zahrnují formy terapeuticky účinných netoxických kyselinových adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopné tvořit. Farmaceuticky přijatelné adiční soli » · · · ·· · * · φ φ φ φ φ · · Φ··
IQ φ Φ ΦΦΦ · Φ Φ · · Φ ·
ΙΟ φ φ · φ φ · · φ •φ φφ ··· φφφ φφ φφφ kyselin mohou být běžně získány zpracováním bázické formy s vhodnými příslušnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například jako kyseliny halogenovodíkové, tedy chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina apod.; sírová kyselina; dusičná kyselina; fosforečná kyselina a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová,
2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l ,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová,
4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Obráceně mohou být uvedené formy solí přeměněny s příslušnou bází na formu volné báze.
Sloučeniny vzorce (I) obsahující kyselé protony mohou být přeměněny na jejich netoxickou kovovou nebo aminovou adiční formu soli zpracováním s příslušnými organickými nebo anorganickými bázemi. Příslušné formy bázických solí zahrnují například amoniové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, jako je sůl benzathinu, N-methyl-D-glucaminu, 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l ,3-propandiolu, hydrabaminové soli, a soli s aminokyselinami, jako například arginin, lysin, cholin a podobné. Naopak formy solí mohou být konvertovány zpracováním s kyselinami na volnou kyselinovou formu.
Termín adiční soli zahrnuje také hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou schopné sloučeniny vzorce (I) tvořit.
Příklady takových forem jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.
Formy N-oxidů předložených sloučenin vzorce (I)jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce (I), kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na takzvaný N-oxid. Například jeden nebo více atomů dusíku některého z heterocyklů v definici Het1 , Het2, Het3, Het4 a Het5 mohou být N-oxidovány.
Některé ze sloučenin vzorce (I) mohou rovněž existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou předpokládány, že jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu. Například, triazinová část substituovaná hydroxyskupinou může také existovat jako odpovídající triazinonová část; hydroxysubstituovaná pyrimidinová část může také existovat jako odpovídající pyrimidinonová část.
Termín „stereochemicky isomerní formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné isomerní formy, v nichž se sloučeniny vzorce (I) mohou vyskytovat. Pokud není uvedeno nebo zmíněno jinak, označuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemicky isomerních forem, uvedené směsi obsahující všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Přesněji, stereogenní centra mohou mít Rnebo S-konfiguraci, používanou zde v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts. Stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I) jsou obecně uvažovány za zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I) a některé z meziproduktů v předloženém vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů. Čisté a směsné stereochemicky isomerní formy sloučeniny vzorce (I)jsou uvažovány za zahrnuté do rozsahu předloženého vynálezu.
9 « 99
• • « · 9 · • • • ·
t • « · • • •
• • ··· 9 • • • · •
• 9 • • • •
99 • 4« • 9 · • 4 • ·
Pokud nebude uvedeno jinak, termín „sloučeniny vzorce (I)“ je míněn, že zahrnuje také jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, kvartérní aminy a jejich stereochemicky isomerní formy.
Číslování na fenylovém kruhu nesoucím substituent R4 je uveden dále a je zde se tak používá při označování umístění R4 substituentů na uvedeném fenylovém kruhu, pokud nebude uvedeno jinak.
Uhlíkový atom nesoucí dva fenylové kruhy a R1 a -X-R2 substituenty zde bude označován jako centrální uhlíkový atom.
Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde 6-azauracilová část je navázána na fenylový kruh v para nebo meta pozici vzhledem k centrálnímu uhlíkovému atomu; přednostně v para pozici.
Jiná zajímavá skupina obsahuje ty sloučeniny vzorce (I), kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
• p je 0, 1 nebo 2;
• X je S, NR3, nebo přímá vazba; zejmína NH nebo přímá vazba;
• Každé R5 nezávisle je halogen, polyhalogenoCi-6=aikyi, Ci. éalkyl, Ci-6alkyloxyskupina nebo aryl, přednostně chlor nebo trifluormethyl, výhodněji chloro;
• · ·♦ ·
ΦΦ ·· · 9 ··
Φ · ♦ ·
Φ Φ ΦΦΦΦ· • · · · · ·Φ· »·* ·· ··· • Alespoň jedna -C(=O)-Z-R14 část obsažená ve sloučenini vzorce (I) je nesena R2;
• R je Het nebo Ci-6alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoskupiny, C( = O)-Z-R 14Ci_6alkyloxyskupiny popřípadě substituované s C(=O)-Z-R14, Ci_6alkylsulfonyloxyskupiny, C3_7cykloalkylu popřípadě substituovaného s C(=:O)-Z-R14, arylem, aryloxyskupinou, arylthioskupinou, Het1, HeŮoxyskupinou a Heůthioskupinou; a jestliže X je O, S nebo NR3, potom R2 může také reprezentovat aminothiokarbonyl, Ci.4alkylkarbonyl popřípadě substituovaný s C( = O)-Z-R14, Ci,4alkylthiokarbonyl popřípadě substituovaný s C( = O)-Z-R14, arylkarbonyl, arylthiokarbonyl, Heůkarbonyl nebo Heůthiokarbonyl; zejména R2 je Het1 nebo v případě, že X je NH, R2 může také být aminothiokarbonyl nebo HeŮkarbonyl;
• R1 je vodík nebo methyl; přednostně methyl;
• R6 je Ci-éalkylsulfonyl nebo aminosulfonyl;
• R7 a R8 jsou každý nezávisle vodík, Ci-4alkyloxyCi.4alkyl, • R9 a R10 jsou každý nezávisle vodík, Ci.4alkyloxyCi.
4alkyl, Ci.4alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Het3karbonyl, Het3 nebo R6;
• R11 je kyanoskupina, nitroskupina, halogen, Ci-4alkyloxyskupina, formyl, NR7R8, C( = O)NR15R16, -C( = O)-Z-R14, aryl, arylkarbonyl, Het3, Het4 nebo C( = O)Het3; výhodněji R11 je fenyl, -C(=O)-O-R14, -C(=O)-S-R14 nebo
-C( = O)-NH-R14;
• R14 je dihydrofuranyl, C5_2oalkyl, C3.2oalkenyl, polyhalogenCi_6alkyl, Het5 nebo Ci-2oalkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z fenylu, Ci. 4alkylaminoskupiny, kyanoskupiny, Het1, hydroxyskupiny a C3-7cykloalkylu;
• · • · • R17 a R18 jsou každý nezávisle vodík nebo fenyl;
• Aryl je fenyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, Ci-4alkylu, C3.7cykloalkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, formylu, polyhalogenCi_4alkylu, NR9R10, C( = O)NR9R10, C(=O)-O-R14, -O-R6, fenylu, C(=O)Het3 a Ci.4alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty, každým nezávisle zvoleným z halogenu, hydroxyskupiny, Ci-4alkyloxyskupiny, C( = O)-Z-R14, Het3 nebo NR9R10;
• Het1 je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, thienylu, oxazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinalu, pyranylu, pyridazinylu a triazinylu, zvláště imidazolylu, oxadiazolylu, thiazolylu, pyrimidinylu nebo pyridinylu, přičemž uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo, kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z Het2, R11 a Ci-4alkylu popřípadě substituovaného s Het2 nebo R11; přednostně je Het1 imidazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl nebo pyridinyl, každý nezávisle a popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle zvoleným z Het2, R11 a Ci-4alkylu popřípadě substituovaného s Het2 nebo R11;
• Het2 je aromatický heterocyklus, zejména furanyl, thienyl, pyridinyl nebo benzothienyl, přičemž uvedené aromatické heterocykly každý nezávisle mohou být popřípadě substituovány jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z R11 a Ci. 4alkylu;
• · • Het3 je azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tetrahydropyranyl, každý nezávisle a popřípadě substituovaný s, kde je to možné, jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, každým nezávisle zvoleným z hydroxyskupiny, Ciualkylu, Ci.4alkylkarbonylu, piperidinylu a Ci.4alkylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, Ci-4alkyloxyskupiny a fenylu;
• Het4 je thienyl;
• Het5 je piperidinyl nebo piperazinyl popřípadě substituovaný s Ci.4alkylem nebo sulfonamidoskupinou.
Výhodně Het1 reprezentuje heterocyklus vybraný z imidazolylu, triazolylu, furanylu, oxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, piperidinylu, piperazinylu, triazinylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinylu, benzimidazolylu, thiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu, imidazo[2,1-bjthiazolylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z Het2, R11 a Ci.4alkylu popřípadě substituovaným s Het2 a R11;
Výhodně Het2 reprezentuje furanyl, thienyl nebo pyridinyl; přičemž uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován Ci.4alkylem.
Výhodně Het reprezentuje pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl; přičemž uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován s, kde je to možné, jedním, dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle zvoleným z Ci.4alkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R14, Ci.4alkylkarbonylu, fenylCi-4alkylu, piperidinylu, NR12R13, a Ci-4alkylu substituovaného s -C(=O)-Z-R14, nebo NR12R13.
• ·
Konkrétními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kdeR4a R5 každý nezávisle znamená -C(=O)-Z-R14, halogen, polyhalogenCi. 6alkyl, Ci-6alkyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14 , Ci.6alkyloxyskupinu nebo aryl, zejména chlor nebo trifluormethyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R2 reprezentuje aryl, Het1, C3-7cykloalkyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14 nebo Ci-6alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoskupiny, Ci.6alkylsulfonyloxyskupiny, Ci.ealkyloxykarbonylu, C3.7cykloalkylu, arylu, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, Het1, HeČthio; a jestliže X je O, S nebo NR3, potom R2 může také znamenat -C(=O)-Z-R14, aminothiokarbonyl, Ci.4alkylkarbonyl, Ci.4alkylthiokarbonyl, arylkarbonyl nebo arylthiokarbonyl; zejména R2 je oxadiazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl nebo pyridinyl; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle zvoleným z Het2, nebo R11 .
Ještě dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde X je O, S, NH nebo přímá vazba, ještě výhodněji S je přímá vazba, nejvýhodněji přímá vazba.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde q je 1 nebo 2 a jeden R4 substituent, přednostně chlor, je na 4-pozici.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde p je 1 nebo 2 a jeden nebo dva R5 substituenty, přednostně chlor, jsou na orto-pozici s ohledem na centrální atom dusíku.
Aby se zjednodušilo strukturní znázornění sloučenin vzorce (I), bude skupina:
o
dále označována symbolem D.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu vzorce (II), kde W1 je vhodnou odstupující skupinou, jako je například halogenový atom, s příslušným reakčním činidlem vzorce (III).
(ΠΙ) (Π) (D
Uvedená reakce se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je např. acetonitril, N,N-dimethylformamid, kyselina octová, tetrahydrofuran, ethanol nebo jejich směs. Obdobně, v případě, kdy reakční činidlo vzorce (III) působí jako rozpouštědlo, není vyžadováno žádné další reakčně inertní rozpouštědlo. Reakce se popřípadě provádí za přítomnosti báze, jako je například 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en, hydrogenuhličitan sodný, methanolát sodný a podobné. Běžné reakční teploty leží v rozmezí mezi -70 °C a teplotou refluxu.
V tomto a následujících přípravách mohou být reakční produkty isolovány z reakčního media a, pokud je to nezbytné, dále • · · • · · · · purifikovány metodami obecně známými ze stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, destilace, roztírání a chromatografie.
Alternativně sloučeniny vzorce (I) mohou být obecně připraveny cyklizací meziproduktu vzorce (IV), kde L je vhodná odstupující skupina, jako je například Ci_6alkyloxyskupina nebo halogen, a E znamená příslušnou elektronakceptorovou skupinu, jako je např. ester, amid, kyanid, Ci-6alkylsulfonyloxyskupina a podobné skupiny;a eliminací skupiny E z takto získaného triazindionu vzorce (V). Uvedený reakční postup je analogický k postupu popsanému v EP-A0 176 316.
(IV)
Některé ze sloučenin a meziproduktů předloženého vynálezu mohou být připraveny podle, nebo analogicky s, postupem popsaným v EP-A-0 170 316 a EP-A-0 232 932.
Například schéma 1 znázorňuje reakční cestu pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde R1 je vodík, a X je přímá vazba, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a-1). Keton vzorce (VI) může reagovat s reakčním činidlem vzorce (VII), kde W2 je vhodná odstupující skupina, jako je například halogen, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, a za přítomnosti vhodné báze, jako je například butyllithium, a tvoří tak meziprodukt vzorce (VIII). Hydroxyskupina mezmproduktů vzorce (VIII) může být eliminována použitím vhodného reakčního činidla, jako je například formamid v kyselině octové nebo triethylsilan v trifluoroctové kyselině, takto za získání meziproduktu vzorce (IX), v němž může být nitroskupina následně redukována na aminoskupinu, která naopak potom může být konvertována na 6-azauracilovou skupinu, jak je popsáno v EP-A-0-170 316. Takto se získají sloučeniny vzorce (I-a-1).
Schéma 1
no2
Spolu s reakčním postupem uvedeným ve schématu 1 mohou být připraveny další sloučeniny vzorce (I), kde X je přímá vazba, když se vychází z ketonu vzorce (X) (Schéma 2). Výsledkem reakce uvedeného ketonu vzorce (X) s meziproduktem vzorce (III), kde X je přímá vazba, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IlI-a), je sloučenina vzorce (I), kde R1 je hydroxyskupina a X je přímá vazba, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a-2). Uvedená reakce může být prováděna v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, diisopropylacetamid, nebo jejich směs, za přítomnosti báze, jako je například butyllithium.
Alternativně meziprodukt vzorce (IlI-a) může být nejprve transformován Grignardovým činidlem, a potom může reagovat s ketonem vzorce (X). Uvedené sloučeniny vzorce (I-a-2) mohou být dále konvertovány na sloučeniny vzorce (I), kde R1 je Ci.ealkyloxyskupina reprezentovaná vzorcem (I-a-3) použitím ze stavu techniky známých reakcí pro transformaci skupin. Sloučeniny vzorce (I-a-2) mohou být také konvertovány na sloučeniny vzorce (I), kde R1 je halogen, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a-4). Běžným postupem je konvertování hydroxyskupiny na atom chloru použitím vhodného reakčního činidle, jako je například thionylchlorid. Uvedené sloučeniny vzorce (I-a-4) mohou být dále konvertovány na sloučeniny vzorce (I), kde R1 je aminoskupina, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-a-5), použitím amoniaku nebo jeho funkčních derivátů, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran; nebo může být konvertován na sloučeniny vzorce (I-a-3) použitím ze stavu techniky známých transformačních reakcí skupin.
Výsledkem redukce ketonu vzorce (X) na jeho odpovídající hydroxyderivát vzorce (XI) použiitím vhodného redukčního činidla jako je např. tetrahydroboritan sodný v reakčně inertním rozpouštědle, jako je např. voda, alkohol, tetrahydrofuran nebo jejich směs; následně konvertování uvedené hydroxyskupiny na vhodnou odstupující skupinu W4 , kterou je například halogen, takto se získá meziprodukt vzorce (XII), a nakonec reakcí uvedeného meziproduktu vzorce (XII) s meziproduktem vzorce (III) ve vhodném rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril, kyselina octová, ethanol nebo jejich směs, a popřípadě za přítomnosti vhodné báze, jako je např. 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en nebo hydrogenuhličitan sodný, bude sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-b).
Alternativně meziprodukty vzorce (XI) mohou být přímo transformovány na sloučeniny vzorce (I-b), kde X je S, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-b-1) použitím vhodného
Φ Ί « Φ • Φ «♦ • »· Φ • *ΦΦΦ • ·Φ • Φ ΦΦ
Λ činidla obsahujícího merkaptoskupinu vzorce R -SH ve vhodném reakčním rozpouštědle, jako je například trifluoroctová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina a podobné.
Také pokud se vychází z ketonu vzorce (X), mohou být připraveny sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík a -X-R2 je -NH-C(=O)-(aryl nebo Ci-6alkyl), uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-c). Z tohoto důvodu reaguje keton vzorce (X) s formamidem v kyselině mravenčí nebo jejích funkčních derivátech, při zvýšených teplotách. Výsledný meziprodukt vzorce (XIII) je hydrolyzován na odpovídající amin vzorce (XIV), který potom dále reaguje s meziproduktem vzorce (XV), kde W3 je vhodná odstupující skupina, za přítomnosti vhodné báze, jako je například pyridin, popřípadě za přítomnosti reakčně inertního rozpouštědla, jako je např. dichlormethan.
Schéma 2
(I-a-5) r\
Sloučeniny vzorce (I), kde X je přímá vazba a R je heterocyklus, uvedené sloučeniny jsou obecně reprezentovány vzorcem (I-d), mohou být běžně připraveny cyklizací příslušného meziproduktu. Postupy intramolekulární cyklizace jsou reálné a schéma 3 uvádí několik příkladů.
Výchozím bodem je konverze kyanoskupiny sloučeniny vzorce (I), kde -X-R2 je kyanoskupina, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-e), na karboxylovou skupinu takto tvořící meziprodukty vzorce (XVII) použitím ze stavu techniky známých postupů, jako je například použití kombinace sírové a octové kyseliny ve vodě, která naopak může dále reagovat na acylhalogenidy vzorce (XVIII) , například derivát acylchloridu může být připraven použitím thionylchloridu.
• ·
Schéma 3
HO—NH2.HCI r^n(XIX-c) H
(XXV) (XIX-a) (XlX-b) (XXH) (XIX-d) Y (I-d-4) (I-d-5)
R1
I
C-D (I-d-1) •R (XVII) (XVIII) (XXIV) (I-d-2) (XXIII)
Meziprodukt vzorce (XVIII) může reagovat s meziproduktem vzorce (ΧΙΧ-a), kde Y je O, S nebo NR3, za vzniku meziproduktu vzorce (XX) za přítomnosti báze, jako je například pyridin. Uvedený meziprodukt vzorce (XX) může být dále cyklizován na sloučeninu vzorce (I), kde -X-R2 je popřípadě substituovaný benzothiazol nebo benzoxazol, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-1), za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například kyselina octová, při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě refluxu. Může být vhodné připravit sloučeniny vzorce (I-d-1) bez izolování meziproduktů vzorce (XX). Analogicky meziprodukt vzorce (XVIII) může reagovat s meziproduktem vzorce (ΧΙΧ-b) za vzniku meziproduktu vzorce (XXI), který je cyklizován na sloučeninu vzorce (I), kde -X-R2 je popřípadě 3-substituovaný 1,2,4-oxadiazol, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-2), v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například toluen, při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě refluxu. Analogicky také může meziprodukt vzorce (XVIII) reagovat s meziproduktem vzorce (XIX-c), kde Y je O, S nebo NR3, za vzniku meziproduktu vzorce (XXII), který je cyklizován na sloučeninu vzorce (I), kde -X-R2 je popřípadě substituovaný 1,2,4-triazol, 1,3,4thiadiazol nebo 1,3,4-oxadiazol, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-3), ve vhodném rozpouštědle, jako je například oxychlorid forforečný.
Rovněž může analogicky meziprodukt vzorce (XVIII) reagovat s meziproduktem vzorce (ΧΙΧ-d), kde Y je O, S nebo NR3, za vzniku meziproduktu vzorce (XXIII), který je cyklizován na sloučeninu vzorce (I), kde -X-R2 je popřípadě amino-substituovaný 1,2,4-triazol,
1.3.4- thiadiazol nebo 1,3,4-oxadiazol, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-4) v reakčně inertním rozpouštědle jako je, například, toluen, a za přítomnosti kyseliny; nebo, který je cyklizován na sloučeninu vzorce (I), kde -X-R2 je disubstituovaný
1.3.4- triazol, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-
5).
···· • · ·· · • · ·· • · ··· · • ·· • · · ··
Nitrilové deriváty vzorce (XVI) mohou také reagovat s hydroxylaminem hydrochloridem nebo jejich funkčními deriváty, a tak tvoří meziprodukt vzorce (XXIV), který může reagovat s meziproduktem vzorce (XXV) za vzniku sloučeniny vzorce (I), kde -X-R2 je popřípadě 5-substituovaný 1,2,4-triazol, 1,2,4-thiadiazol nebo 1,2,4-oxadiazol, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-6), v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například methanol, butanol nebo jejich směs, a za přítomnosti báze, jako je například methanolát sodný.
Sloučeniny vzorce (I-d), kde heterocyklus je substituovaný 2thiazolyl, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-7), mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce (XVI) s hydrogensulfidem nebo jeho funkčními deriváty, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například pyridin, popřípadě za přítomnosti vhodné báze, jako je například triethylamin, a za vytvoření meziproduktu vzorce (XXVI), který může následně reagovat s meziproduktem vzorce (XXVII) nebo jeho funkčními deriváty, jako jsou jeho ketalové deriváty, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a popřípadě za přítomnosti kyseliny, jako je například chlorovodík.
(XVI)
(I-d-7)
Sloučeniny vzorce (I-d), kde heterocyklus je substituovaný 5thiazolyl a R1 je vodík, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-8), mohou být připraveny podle reakčních schématu znázorněného ve schématu 4 • · φ φ
ΦΦΦ · ··
Schéma 4
Nejprve meziprodukt vzorce (XXVIII), kde P je chránící skupina, jako je například Ci-ealkylkarbonylová skupina, reaguje s derivátem thiazolu vzorce (XXIX) za přítomnosti vhodné báze, jako je například butyllithium, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, za vytvoření meziproduktu vzorce (XXX). Může být výhodné provádět uvedenou reakci pod inertní atmosférou při nižší teplotě, přednostně při asi -70 °C. Hydroxyskupina a chránící skupina P uvedených meziproduktů (XXX) může být odstraněna za použití ze stavu techniky známých metod, jako je například chlorid cínatý a chlorovodíková kyselina v kyselině octové, za vytvoření meziproduktu vzorce (XXXI), na němž může být aminoskupina dále konvertována na
• · · ♦ • · · · :
• · · ·· ··
6-azauracilovou část podle postupu popsaného v EP-A-0 170 316, a takto tvořící sloučeninu vzorce (I-d-8).
Také sloučeniny vzorce (I-d), kde je heterocyklem 4-thiazolyl, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I-d-9), mohou být připraveny následujícím reakčním postupem zobrazeným ve schématu
5.
Schéma 5 /=|=\ RCH2MgB:
v/r.—* θ halo (xvni) (R4)q
Ó4·Λ • O ch2-r (ΧΧΧΠ) (R4)q
(XXXDI) halo
(XXXIV)
Meziprodukt vzorce (XVIII) reaguje s Grignardovým činidlem vzorce RCH2MgBr nebo jeho funkčním derivátem za vzniku meziproduktu vzorce (XXXII), který může být halogenován, přednostně hromován, na a-pozici použitím vhodného reakčního činidla, jako je trimethylfenylamonium tribromid v tetrahydrofuranu, takto za vzniku meziproduktu vzorce (XXXIII). Uvedený meziprodukt (XXXIII) potom může reagovat s thioamidem vzorce (XXXIV) za vzniku sloučeniny vzorce (I-d-9), v reakčně inertním rozpouštědle, • · • · jako je například ethanol, při zvýšené teplotě, přednostně teplotě refluxu.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také konvertovány navzájem následujícími ze stavu techniky známými postupy transformace funkčních skupin, z nichž některé příklady jsou zmíněny dále.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také konvertovány na odpovídající formy N-oxidu ze stavu techniky známými postupy pro konvertování trojvazného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu (I) s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalického kovu nebo alkalických zemin, jako je peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je např. benzenkarboperoxová kyselina nebo halogenem substituovaná benzenkarboperoxová kyselina, např. kyselina 3-chlorbenzenkarboperoxová, peroxoalkanové kyseliny, jako je kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, např. terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou, například, voda, nižší alkanoly, jako je ethanol a podobné, uhlovodíky, např. toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.
Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I) mohou být získány použitím ze stavu techniky známých postupů. Diastereomery mohou být odděleny fyzikálními postupy jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, např. protiproudá distribuce, kapalinová chromatografie a podobné.
Některé ze sloučenin vzorce (I) a některé z meziproduktů v předloženém vynálezu mohou obsahovat asymetrický uhlíkový atom. Čisté stereochemicky isomerní formy uvedených sloučeniny a uvedené meziprodukty mohou být získány použitím ze stavu techniky známých postupů. Například diastereomery mohou být separovány fyzikálními metodami, jako je selektivní krystalizace, nebo chromatografické postupy, jako je protiproudá distribuce, kapalinová chromatografie a podobné metody. Enantiomery mohou být získány z racemické směsi nejprve konvertováním uvedených racemických směsí s vhodnými resolvujícími činidly, jako jsou např. chirální kyseliny, na směsi diástereomerních solí nebo sloučenin; potom fyzikální separací uvedených směsí diástereomerních solí nebo sloučenin, např. selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, jako je kapalinová chromatografie a podobné metody; a nakonec konvertováním uvedených oddělených diástereomerních solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery. Čisté stereochemicky isomerní formy mohou být také získány z čistých stereochemicky isomerních forem příslušných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že intervenující reakce probíhají stereospecificky.
Alternativní postup separace enantiomerních forem sloučenin vzorce (I) a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografii, zejména kapalinovou chromatografii využívající chirální stacionární fáze.
Některé z meziproduktů a výchozích materiálů, jak se používají v reakčních postupech zmíněných výše, jsou známými sloučeninami a mohou být komerčně dostupné nebo mohou být připraveny postupy známými ze stavu techniky.
IL-5, také známý jako eosinofilní diferenciační faktor (EDF) nebo eosinofilní koloniový stimulační faktor (Eo-CSF), je podstatným faktorem pro přežití eosinofilů a diferenciačním faktorem eosinofilů a tudíž se předpokládá, že hraje klíčovou roli v infiltraci eosinofilů do tkáně. Je více než zřejmé, že eosinofilový influx je důležitou patogenní událostí v bronchiálním astmatu a alergických onemocněních, jako je cheilitida, dráždivé střevní onemocnění, ekzém, kopřivka, vaskulitida, vulvitida, „zimní nohy“, atopická dermatitida, senná rýma, alergická rýma a alergická konjunktivitida.; a jiné zánětlivé choroby, jako je eosinofilní syndrom, alergická angiitida, eosinofilní fascitida, eosinofilní pneumonie, PIE syndrom, idiopatická eosinofilie, eosinofilní myalgie, Crohnova nemoc, vředovitá kolitida a podobné nemoci.
Předložené sloučeniny také inhibují produkci dalších chemokinů, jako je monocyt chemotaktický protein-1 a -3 (MCP-1 a MCP-3). MCP-1 je známý, že přitahuje obé, T-buňky, v nichž zejména probíhá produkce IL-5, i monocyty, o kterých je známo, že působí synergicky s eosinofily (Carr a koL, 1994, Immunology, 91, 3652-3656). MCP-3 také hraje primární roli v alergických zánětech, jak je znám, že mobilizuje a aktivuje basofilní a eosinofilní leukocyty (Baggiolini a kol., 1994, Immunology Today, 15(0), 127-133).
Předložené sloučeniny nemají žádný účinek, nebo mají malý vliv, na produkci jiných chemokinů, jako je IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL10, γ-interferon (INF-γ) a granulocyt-makrofágovou kolonii stimulující faktor (GM-CSF) indikující, že předložené IL-5 inhibitory nepůsobí jako širokospektrální imunosupresiva.
Účinek předložených sloučenin jako selektivních chemokinových inhibitorů může být demonstrován in vitro měřeními chemokinů v lidské krvi. In vivo pozorování, jako je inhibice eosinofilie v uchu myši, inhibice krevní eosinofilie v myším modelu Ascaris; redukce produkce séra IL-5 proteinu a exprese slezině IL-5 RNA indukovaná anti-CD3 protilátkou u myši a inhibice alergenem nebo Sephadexem indukovaného plicního influxu eosinofilů u morčete jsou indikacemi pro využitelnost předložených sloučenin při léčení eosinofil-dependentních zánětlivých onemocnění.
Předložené inhibitory IL-5 produkce jsou zejména výhodné pro podávání inhalací.
Meziprodukty vzorce (ΧΙ-a) jsou zajímavými meziprodukty.
·· ·· *♦ • 0 0 · · ·**
3® : ::
• · · ·· φ· ·· ··♦♦··
Nejenom, že mají zvláštní využití jako meziprodukty při přípravě sloučenin vzorce (I), ale mají také výhodnou farmakologickou aktivitu.
Vzhledem k výše uvedeným farmakologickým vlastnostem mohou být sloučeniny vzorce (I) použity jako léčivo. Konkrétně mohou být předložené sloučeniny použity při výrobě léčiva pro léčení eosinofidependentních zánětlivých onemocnění, jak bylo zmíněno výše, konkrétněji pro bronchiální astma, atopickou dermatitidu, alergickou rinitidu (rýmu) a alergickou konjunktivitidu (zánět spojivek).
S ohledem na využitelnost sloučenin vzorce (I) se poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí, trpících eosinofildependentními zánětlivými onemocněními, konkrétně bronchiálním astmatem, atopickou dermatitidou, alergickou rinitidou a alergickou konjunktivitidou. Uvedená metoda zahrnuje systémové nebo topické podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I), N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelných adičních solí nebo jejich možných stereoisomerních forem, teplokrevným živočichům, včetně lidí.
Předložený vynález rovněž poskytuje prostředky pro léčení eosinofil-dependentních zánětlivých onemocnění zahrnujících terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Při přípravě farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě báze nebo adiční soli, jako účinné složky, spojeno v dokonalou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít řadu forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podávání. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodně v jednotné dávkové formě, vhodné, přednostně pro systémové podávání, jako je parenterální podávání; nebo topické podávání, jako je podávání inhalováním, nosním sprejem a podobné. Aplikace uvedených prostředků může být aerosolem, např. s propelentem jako je dusík, oxid uhličitý, freon, nebo bez propelentu, jako jsou pumpičkové spreje, kapky, lotiony, nebo jako polotuhé, jako jsou zahuštěné prostředky, které mohou být aplikovány tamponem. Konkrétně polotuhé prostředky, jako jsou masti, krémy, želé, mazadla a podobné, jsou používány běžně.
Zejména výhódné je formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky pro usnadnění podávání a jednotnost dávek v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, jak se používá v popise a nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotné dávkování, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky vypočtené pro zajištění požadovaného léčebného účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, sáčky s práškem, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsahy čajové lžičky, obsahy polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Aby se zvýšila rozpustnost a/nebo stabilita sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických prostředcích, může být výhodné použít α-, β-, nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Také spolurozpouštědla, jako jsou alkoholy , mohou vylepšit rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických prostředcích. Při přípravě vodných prostředků jsou obvykle vhodnější adiční soli předmětných sloučenin vzhledem k jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.
Příslušnými cyklodextriny jsou α-, β-, nebo γ-cyklodextriny nebo jejich ethery a směsné ethery, kde jedna nebo více hydroxyskupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu jsou substituované C1.4. alkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, jako je nahodile methylovaný β-CD; hydroxyCi-óalkylem, zejména hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem; karboxyCi. 6alkylem, zejména karboxymethylem nebo karboxyethylem; Ci.6alkylkarbonylem, zejména acetylem; Ci_6alkyloxykarbonylCi_6alkylem nebo karboxy-Ci-ealkyloxyCi-6alkylem, zejména karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem; Ci-éalkylkarbonyloxyCi-ealkylem, • · ; ;···· · ; : ·: : :
>φ ·· ··· ·«· ·· ·♦· zejména 2-acetyloxypropylem. Zejména pozoruhodné jako komplexanty a/nebo solubilizátory jsou β-CD, nahodile methylovaný β-CD, 2,6-dimethyl-^-CD, 2-hydroxyethyl-p-CD, 2-hydroxyethyl-y-CD, 2hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymethoxy)propyl-p-CD, a zvláště 2hydroxypropyl-p-CD (2-HP-p-CD).
Termín směsné ethery označuje deriváty cyklodextrinu, kde alespoň dvě hydroxyskupiny cyklodextrinu jsou etherifikovány různými skupinami, jako je například hydroxypropyl a hydroxyethyl.
Průměrná molární substituce (M.S.) se používá při měření průměrného počtu molů alkoxyjednotek na mol anhydroglukózy. Hodnota M.S. může být stanovena různými analytickými metodami, přednostně je, když je měřeno hmotovou spektrometrií, M.S. v rozmezí od 0,125 do 10.
Průměrný stupeň substituce (D.S.) označuje průměrný počet substituovaných hydroxylů na jednotku anhydroglukózy. Hodnota D.S. může být stanovena různými analytickými technikami, přednostně, když je měřena hmotovou spektrometrií, je D.S. v rozmezí od 0,123 do 3.
Vzhledem ke svým vysokým stupňům selektivity jako IL-5 inhibitorů jsou sloučeniny vzorce (I), jak jsou definovány výše, vhodné také k označování nebo identifikaci receptorů. Za tímto účelem musí být sloučeniny podle předloženého vynálezu radioaktivně označeny, konkrétně nahrazením, částečně nebo zcela, jednoho nebo více atomů v molekule jejich radioaktivním isotopem. Příklady zajímavých značených sloučenin jsou ty sloučeniny, mající alespoň jeden halogen, který je radioaktivním isotopem jodu, bromu nebo fluoru; nebo ty sloučeniny, mající alespoň jeden 1JC-atom nebo atom tritia.
Jedna konkrétní skupiny sestává z těch sloučenin vzorce (I), kde
R4 a/nebo R5 jsou radioaktivní atomy halogenu. V podstatě jakákoliv sloučenina vzorce (I) obsahující atom halogenu je schopná pro radioaktivní značení náhradou atomu halogenu vhodným isotopem,
Vhodnými halogenovými isotopy pro tyto účely jsou radioaktivní jodídy jako je 122I, 123I, 131I; radioaktivní bromidy, jako je 75Br, 76Br a 82Br, a radioaktivní fluoridy, jako je 18F. Zavedení radioaktivního atomu halogenu se může provádět vhodnou výměnnou reakcí nebo použitím některého z postupů, jak byly popsány výše pro přípravu halogenových derivátů vzorce (I).
Další zajímavou formou radioaktivního značení je substituce atomu uhlíku atomem nC nebo substituce atomu vodíku atomem tritia.
Uvedené radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I)mohou být použity v postupu specifického značení receptorových míst v biologickém materiálu. Uvedený postup obsahuje kroky (a) radioaktivního značení sloučeniny vzorce (I), (b) podávání této radioaktivně značené sloučeniny biologickému materiálu a následně (c) detekci emisí z radioaktivně značené sloučeniny. Termín biologický materiál je míněn, že obsahuje každý druh materiálu, který má biologický původ. Konkrétněji tento termín označuje vzorky tkáně, plasmy nebo tělesných tekutin, ale také zvířata, zejména teplokrevné živočichy, nebo části živočichů, jako jsou orgány.
Radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) jsou také vhodné jako činidla pro screening, jelikož testovaná sloučenina má schopnost obsazovat nebo vázat se na konkrétní receptorové místo. Stupeň, do jakého testovaná sloučenina nahradí sloučeninu vzorce (I) z takového konkrétních receptorového místa, ukáže schopnost testované sloučeniny buď jako agonisty, antagonisty nebo směsného agonisty/antagonisty uvedeného receptoru.
Když se používají v in vivo testech, jsou radioaktivně značené sloučeniny podávány živočichům v příslušném prostředku a umístění uvedených radioaktivně značených sloučenin je detekováno použitím zobrazovacích technik, jako je například počítačová tomografie SPÉCT (Single Photon Emission Computerized Tomography) nebo tomografie
PET (Positron Emission Tomography) a podobné. Tímto způsobem může být v těle detekována distribuce konkrétních receptorových míst a
Φ* ♦♦ • ♦ * « • φ φ · • · «φφ » • φ · φφ φφ
Φ ♦ φ *
ΦΦ • • Φ • « Φ • 4 • Φ Φ
Φ • • Φ · •
Φ Φ Φ · Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
orgány obsahující uvedená receptorová místa mohou být vizualizovány zobrazovacími technikami zmíněnými výše. Tento postup zobrazování orgánu podáváním radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) a detekce emisí z radioaktivně značené sloučeniny je také součástí předloženého vynálezu.
Obecně se předpokládá, že účinné denní množství bude od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčby může také zahrnovat podávání účinné látky v režimu mezi dvěma nebo čtyřmi dávkami v průběhu dne.
Příklady provedení vynálezu:
A. Příprava sloučenin vzorce (I)
Příklad Al
a) Směs 2-[3,5-dichlor-4-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]fenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu (0,0063 mol) a l,2-dihydro-2-thioxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,0063 mol) byla přidávána po částech do methansulfonové kyseliny (20 ml), míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. Reakční směs byla nalita na ledovou vodu a byl přidán ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán ve vroucím ethanolu, odfiltrován, promyt diisopropyletherem a sušen, bylo získáno 3,1 g (91%) meziproduktu (1) {MS (ES+)m/z 535 [MH+]}
b) Reakce pod atmosférou N2. Roztok meziproduktu (1) (0,00187 mol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl zpracován s 1,1'-karbónylbis-lH-imidazolem (0,00373 mol) a směs byla míchána po 12 hodin při teplotě místnosti. H2S byl probubláván směsí po 14 až 30 minut. Potom byla reakční směs míchána po 2 hodiny. Směs byla nalita na ledovou vodu (solanka) a extrahována 3krát s ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byla promyty solankou, sušeny, filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl společně odpařen 3krát s toluenem, za získání 1 g (100%) meziproduktu (2) {MS (ES+)m/z 551 [MH+]}
c) Roztok 3-bromdihydro-2(3H)-furanonu (1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) byl přidáván po kapkách do ledově chladné suspenze meziproduktu 2 (0,91 mmol) a NaHCC>3 (1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs byla míchána pol5 minut, a potom byla rozdělena mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 2.5 ml), sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografíí na silikagelu (eluens: ethylacetát/hexan, gradient od 20-80 do 90-20 % (obj./obj.). Čisté frakce byly spojeny a jejich rozpouštědla byla odpařena, za získání 0,243 g (42 %) sloučeniny (1) {MS (ES + )m/z 635 [MH+]}
Meziprodukt 1 meziprodukt 4 meziprodukt5
Meziprodukt 6 meziprodukt 7 meziprodukt 2
a) Směs meziproduktu 1 (0,075 mol) v SOCI2 (300 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání
41,6 g meziproduktu 3.
b) NaBH4 (0,495 mol) byl přidáván po částech po dobu 90 min do směsi meziproduktu 3 (0,075 mol) v 1,4-dioxanu (500 ml), míchán při teplotě místnosti. Získaná směs byla míchána po 48 hodin při teplotě místnosti, potom byla ochlazena v ledové lázni. Po kapkách byla přidávána HC1 (2 N) (do pH=2) a tato směs byla extrahována CH2CI2. Oddělená organická vrstva byla sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH2CI2/CH3OH 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 2,2 g meziproduktu 4.
c) Směs meziproduktu 4 (0,004 mol) a triethylaminu (0,005 mol) v CH2CI2 (40 ml) byla míchána při 0-5 °C. Roztok methylsulfonylchloridu (0,005 mol) v CH2C12 (10 ml) byl přidáván po kapkách po dobu 15 min při 0-5 °C a získaná reakční směs byla míchána po jednu hodinu při ± 5 °C. Triethylamin (0,70 ml) byl přidán a získaná reakční směs byla míchána po jednu hodinu při °C za získání 2,4 g meziproduktu 5.
d) Roztok 1-acetyl-piperazinu (0,03624 mol) v CH2CI2 (30 ml) byl přidán po kapkách do roztoku meziproduktu 5 (0,01208 mol) a triethylaminu (0,0302 mol) v CH2CI2 (150 ml), míchán při 0 °C. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, potom byla promyta nasyceným roztokem NaHCO3, solankou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH gradient od 98/2 do 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, potom bylo společně odpařeno s ethylacetátem. Zbytek byl míchán ve 2-methoxy-2-methylpropanu, odfiltrován a sušen, bylo získáno 1,51 g (20%) meziproduktu 6.
e) Meziprodukt 6 (0,00321 mol) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (50 ml). HC1 (2 N (0,05 mol) byl přidán a reakční směs byla míchána a refluxováná po 12 hodin. Reakční směs byla ochlazena, nalita pomalu do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (150 ml) + ledu (100 g) a tato směs byla extrahována s CH2CI2/CH3OH (90/10). Spojené organické vrstvy byly promyty Solankou, sušeny , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno, potom bylo spoluodpařeno s ethylacetátem. Po přidání ethylacetátu podruhé byla získána sraženina. Tato sraženina byla odfiltrována, promyta diisopropyletherem a sušena, bylo získáno 1,39 g (74%) meziproduktu 7.
f) Směs meziproduktu 7 (0,0034 mol) v CH3CN (60 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Byl přidán triethylamin (1,47 ml). Po kapkách byly přidávány kyselina bromoctová, ethylester (0,0034 mol) a získaná reakční směs byla míchána po 90 min při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán do CH2CI2. Organický roztok byl promyt vodou. Vodná vrstva byla extrahována s CH2C12. Organický roztok byl promyt vodou. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2/CH3OH 90/10. 2) Organická vrstva byla promyta vodou, spojená s další organickou vrstvou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován mžikovou chromatografii na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl spoluodpařen s ethylacetátem. Zbytek byl míchán v diisopropyletheru, odfiltrován, promyt a sušen, bylo získáno 0,44 g sloučeniny 2.
Příklad A3
a) CH2CI2 (20 ml) byl míchán při teplotě místnosti. HC1 (plyn) probublával roztokem 15 min. Tento roztok byl přidáván po kapkách do roztoku meziproduktu 4 (0,01 mol) v CH2CI2 (50 ml). HC1 sůl se vysrážela. Byl přidán SOCI2 (0,05 mol) a směs byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Byl přidán S0CI2 (3,6 ml) a reakční směs byl míchána a refluxovány po 2 hodiny. Směs byla ochlazena. Sraženina byla odfiltrována. Pevná látka a filtrát byly spojeny, Rozpouštědlo bylo odpařeno. Další CH2C12 (70 ml) a SOCI2 (3,6 ml) byly přidány a reakční směs byla míchána a refluxována po 3 hodiny, potom byla ochlazena a získaná sraženina byla odfiltrovány, promyta diisopropyletherem a sušena, byly získány 4 g meziproduktu 8.
b) Roztok 4-methylamino-l-piperidinkarboxylové kyseliny, 1,1dimethylethylesteru (0,02244 mol) v CH3CN (20 ml) byl přidán do roztoku meziproduktu 8 (0,00748 mol) v CH3CN (60 ml) a získaná reakční směs byla 3 hodiny při 60 °C, potom přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán ve vroucím ethylacetátu, potom odiltrován a odebrán do CH2C12/CH3OH 95/5. Organický roztok byl promyt solankou, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován HPLC přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH 90/10)/CH3OH (0 min) 100/0/0, (34 min) 65/35/0, (40 min) 50/0/50, (43 min) 0/0/100, (46,6-60 min) 100/0/0). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v diisopropyletheru, odfiltrován a sušen, bylo získáno 3,42 g (64 %) meziproduktu 9.
c) Směs meziproduktu 9 (0,00409 mol) v methanolu (30 ml) a HCl/2-propanolu (4 ml) byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Byl přidán další HCl/2-propanol ( ml) a míchání pokračovalo po 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody (300 ml) a byl přidán CH2C12/CH3OH 90/10 (400 ml). Reakční směs byla neutralizována přidáváním po kapkách nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována CH2C12/CH3OH 90/10.Spojené organické vrstvy byly sušeny, filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán ethylacetát a směs byla azeotropicky dělena na rotační odparce. Zbytek byl míchán ve vroucím CH3CN, ochlazen, odfiltrován, promyt diisopropyletherem a sušen, bylo získáno 2,27 g (90%) meziproduktu 10.
d) Triethylamin (1,42 ml) byl přidán do meziproduktu 10 (0,00304 mol) v dimethylsulfoxidu (100 ml). Směs byla míchána při 60 °C. Potom byla přidána kyselina bromoctová, ethylester (0,00304
mol) a získaný roztok byl ponechán ochladit na teplotu místnosti a byl míchán přes noc. Reakční směs byla nalita do vody (300 ml) a tato směs byla extrahována toluenem. Toluenové vrstvy byla spojeny , sušeny, filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován HPLC přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH gradient). Dvě skupiny čistých frakcí byly spojeny a jejich rozpouštědlo bylo odpařeno. Požadovaná frakce byla rozpuštěna v ethylacetátu, filtrována přes skládaný papírový filtr a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v nhexanu, odfiltrován a sušen, bylo získáno 0,84 g (41%) sloučeniny 3.
a)Směs 2-[3,5-dichlor-4-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]-fenyl]- -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu (0,05 mol) [CAS 219981-46-1] a 6-merkapto-3-piperidinkarboxylové kyseliny (0,05 mol) byla přidávána po částech po dobu 1 hodiny do methansulfonové kyseliny (100 ml), míchána při teplotě místnosti. Reakce byla míchána přes noc při teplotě místnosti, potom byla nalita do ledové vody a tato směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 26,8 g meziproduktu 11.
b) Směs meziproduktu 11 (0,05 mol) v SOCh (250 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno
27.7 g meziproduktu 12.
c) NaBH4 (0,33 mol) byl přidáván po částech po dobu 60 minut do směsi meziproduktu 12 (0,05 mol) v 1,4-dioxanu (350 ml), mícháno při teplotě místnosti. Získaná reakční směs byla míchána po 2 hodiny při teplotě místnosti, potom byla ochlazena v ledové lázni. HC1 (konc.) byl přidáván po kapkách do okyselení. Byla přidána voda a tato směs byla extrahována CH2CI2. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH2CI2/CH3OH od 98/2 do 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 10,4 g meziproduktu 13.
d) Směs SOCI2 (0,2375 mol) v CH2CI2 (200 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Směs meziproduktu 13 (0,0475 mol) v CH2CI2 (50 ml) byla přidávána po kapkách. Reakční směs byla míchána po 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v diisopropyletheru, odfiltrován a sušen, bylo získáno
13.8 g meziproduktu 14.
e) Triethylamin (0,001388 mol) byl přidán do roztoku meziproduktu 14 (0,000347 mol) a 3-azetidinylkarboxylové kyseliny (0,000381 mol) v CH3CN (4 ml). Reakční směs byla míchána pol2 hodin při 60 °C. Požadovaná sloučenina byla izolována a purifikována HPLC (eluční gradient: CH3CN/H2O). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 0,009 g (5 %) sloučeniny 4.
Směs meziproduktu 5 (0,004 mol), glycinu, ethylester hydrochloridu (0,0044 mol) a triethylaminu (0,016 mol) v CH3CN (50 ml) byla míchána po 24 hodiny při 50 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno.
Zbytek byl míchán ve vodě a extrahován CH2CI2. Oddělená organická vrstva byl sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován mžikovou chromatografii na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH od 99,5/0,5 do 98,2). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Zbytek byl dále purifikován HPLC (eluens: 0,5 % NH4OAc vH2O)/CH3CN/CH3OH gradient). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl sušen, bylo získáno 0,11 g (4,5 %) sloučeniny 5.
Příklad A6
Sloučenina 6
Roztok 4-(bromethyl)-5-methyl-l,3-dioxol-2-onu (0,0062 mol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán po kapkách do roztoku meziproduktu 1 (0,00373 mol) a lH-imidazolu (0,007 mol) v N,Ndimethylformamidu (25 ml). Směs byla míchána při 60 °C přes noc.
Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán do ethylacetátu, promyt H2O a nasyceným roztokem NaCl. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně přes silikagel (eluens: hexan/ethylacetát 75/25). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován opět přes silikagel na skleněné fritě (eluens: hexan/ethylacetát 75/25 až 50/50). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v diisopropyletheru. Sraženina byla odfiltrována, promyta diisopropyletherem a sušena za získání 0,595 g (25 %) sloučeniny 6.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce její N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, kvartérní amin nebo jejich stereochemicky isomerní forma, kde:
    p znamená celé číslo 0,1, 2, 3 nebo 4; q znamená celé čísloO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    X znamená O, S, NR3 nebo přímá vazba; nebo
    -X-R2 spolu dohromady mohou znamenat kyanoskupina;
    R1 označuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, aminoskupinu, mononebo di(Ci.4alkyl)aminoskupinu, Ci-ealkyl, Ci_6alkyloxyskupinu, C3-7cykloalkyl, aryl, arylCi-6alkyl, aminoCi.4alkyl, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi_4alkyl nebo mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoC i^alky lamino skupí nu;
    R2 označuje aryl, Het1, C3-7cykloalkyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14, Ci-ealkylem nebo Ci.6alkylem substituovaným jedním nebo dvěma substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoskupiny, -C(=O)-Z-R14, Ci_6alkyloxyskupiny popřípadě substituované -C(=O)-Z-R14, Ci_6alkylsulfonyloxyskupinou, C3-7cykloalkylem popřípadě substituovaným -C(=O)-Z-R14, arylem, aryloxyskupinou, arylthioskupinou, Het1, HePoxyskupinou a He^thioskupinou; a jestliže X je O, S nebo NR3, potom R2 může také reprezentovat -C(=O)-Z-R14, • · · · · ··· ♦·· ·· ··· aminothiokarbonyl, Ci-4alkylkarbonyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14, Ci-4alkylthiokarbonylem popřípadě substituovaným s -C(=O)-Z-R14, arylkarbonylem, arylthiokarbonylem, He^karbonylem nebo Het^hiokarbonylem;
    R3 reprezentuje vodík nebo Ci.4alkyl;
    každé R4 nezávisle znamená -C(=O)-Z-R14, Ci.ealkyl, halogen, polyhalogenCi-6alkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, Ci-6alkyloxyskupinu, Cj-ealkylthioskupinu, Ci-óalkylkarbonyloxyskupinu, aryl, kyanoskupinu, nitroskupinu, Het3, R6, NR7R8 nebo C].4alkyl substituovaný s -C(=O)-Z-R14, Het3, R6 nebo NR7R8;
    každé R5 nezávisle znamená -C(=O)-Z-R14, Ci.ealkyl, halogen, polyhalogenCi-ealkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, Ci.éalkyloxyskupinu, Ci-éalkylthioskupinu, Ci_6alkylkarbonyloxyskupinu, aryl, kyanoskupinu, nitroskupinu, Het3, R6, NR7R8 nebo Ci_4alkyl substituovaný s -C(=O)-Z-R14, Het3, R6 nebo NR7R8;
    každé R6 nezávisle znamená Ci-6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, mononebo di(Ci-4alkyl)aminosulfonyl, mono- nebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhalogenCi-6alkylsulfonyl, Ci-ealkylsulfinyl, fenylCi.4alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, piperidinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-Ci-4alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl nebo mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylsulfonyl;
    každý R7 a každý R8 jsou nezávisle vybrány z vodíku, Ci.4alkylu, hydroxyCi-4alkylu, dihydroxyCi-4alkylu, arylu, arylCi-4alkylu,
    Ci-4alkyloxyCi-4alkylu, Ci-4alkylkarbonylu, arylkarbonylu,
    Het3karbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi.
    4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminothiokarbonylu,
    Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylC].4alkylu, Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, -Y-Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Het3 a R6; nebo R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří radikál vzorce
    R9 a R10 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, Ci^al-kylu, hydroxyCi-4alkylu, dihydroxyCi-4alkylu, fenylu, fenylCi-4alkylu, C].4alkyloxyCi.4alkylu, Ci-4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, Het3karbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi_ 4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminothiokarbonylu, Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu, Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, -Y-Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Het3 a R6; nebo R9 a R10 spolu dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou navázány, tvoří radikál vzorce každé R11 nezávisle je vybráno z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, -C(=O)-Z-R14, -Y-Ci_4alkandiyl-C(=O)-Z-R!4, trihalogenmethylu, Ci.4alkyloxyskupiny popřípadě substituované s -C(=O)-Z-R14, formylu, trihaloCi.4alkylsulfonyloxyskupinys R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, arylu, aryloxyskupiny, arylkarbonylu, C3-7cykloalkylu popřípadě substituovaného -C(=O)-Z-R14, C3-7cykloalkylu popřípadě substituovaného -C(=O)-Z-R14, ftalimid-2-yl, Het3, Het4 a C(=O)Het3;
    R12 a R13 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, Ci^alkylu, hydroxyC].4alkylu, dihydroxyCi-4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci_4alkyloxyCi-4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminothiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, py r i diny 1C Italky lu, Ci_4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, -Y-Ci.4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, a R6; nebo R9 a R10 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou navázány společně tvoří radikál vzorce každé Z nezávisle reprezentuje O, S, NH, -CH2-O- nebo CH2-Spřičemž -CH2- je navázáno na karbonylovou skupinu;
    každé R14nezávisle označuje vodík, Ci_2oacyl (mající přímý nebo větvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 20 atomů uhlíku), Ci.2oalkyl, C3-2oalkenyl popřípadě substituovaný fenylem, C3.2oalkynyl, C3-7cykloalkyl, polyhalogenCi_2oalkyl, Het5, fenyl nebo Ci-2oalkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, NR17R18, fenylu, mono- nebo di(Ci-4alkyl)-aminoskupiny, kyanoskupiny, Het5, Ci.4alkyloxykarbonylu, fenylCi.4alkyloxykarbonylu a C3.7cykloalkylu;
    nebo R14 znamená radikál vzorce
    99·« • · ·· • 9 9♦ • ·9 99
    9 99
    99 to·
    Kde n je 0 až 5; m je 1 až 4; s je nula až 4; r je 0 až 2;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, a Rf, jsou každý nezávisle vodík, Ci^alkyl fenyl nebo C3.7cykloalkyl; nebo
    Re a Rf dohromady mohou tvořit --CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- nebo
    -CH2CH2CH2CH2-;
    Rg, Rh a Rk jsou každý nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl; každý RJ nezávisle je Ci.4alkyl;
    • ·
    R1 je -O-Rb, Ci-ealkyl, fenyl nebo C3-7cykloalkyl popřípadě substituovaný s Ciualkyloxyskupinou;
    Rn je vodík, Ci-4alkyl, fenyl, fenylCi-4alkyl, nebo C3-7cykloalkyl;
    Rm je vodík nebo Ci.4alkyloxyskupina, nebo
    -Z-R14 dohromady tvoří radikál vzorce o, /O-Re ch2 --Rf (g)
    R15 a R16 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, Ci-4alkylu, hydroxyCi-4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, arylu, arylCi-4alkylu, Ci-4alkyloxyCi-4alkylu, -C(=O)-Z-R14, arylkarbonylu, mononebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminothiokarbonylu, aminokarbonylmethylenu, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminokarbonylemethylenu, Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, pyridinylCi.4alkylu, Het3 nebo R6; nebo R15 a R16 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou navázány, tvoří radikál vzorce
    R17 a R18 jsou každý nezávisle zvoleny z vodíku, Ci.4alkylu, hydroxyCi.4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, feny.lCi.4alkylu,
    Ci-4alkyloxyCi-4alkylu, Ci.4alkyIkarbonylu, fenylkarbonylu, mono- nebo dí(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminothiokarbonylu, C3.7cykloalkylu, pyridinylCi_4alkylu,
    Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-Ci-6alkylu, -C(=O)-Z-Ci^alkylu,
    -Y-Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-Ci-6alkylu a R6;
    Φ* φ* • 9 99
    Φ · ·Φ φ · ΦΦΦ Φ
    Φ Φ·
    ΦΦ ΦΦ aryl reprezentuje fenyl substituovaný popřípadě jedním nebo dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, C3-7cykloalkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, formylu, polyhalogenCi.4alkylu, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, -O-R6, fenylu, Het3, a Ci_4alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty každým nezávisle zvoleným z halogenu, hydroxyskupiny, C].4alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R14, -Y-C1.4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, Het3nebo NR9R10 ;
    Het1 reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, benzodioxanylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, purinylu, 1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, thiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu, imidazo[2,l-b]thiazolylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z Het2, R11 a Ci.4alkylu popřípadě substituovanými jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z Het2 a R11;
    Het2 znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu,
    9» • « 9· 4 f • * ·· ·· • • ·· • • • · • • • • • · ··· · • • * · • 9 • 9 * • 9 • • 9 + · • 4 ··· 9 99 • 99
    imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadíazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, b.enzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, pyrinylu, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, thiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu a imidazo[2,l-b]thiazolylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z R11 a Ci-4alkylu popřípadě substituovaného jedním nebo dvěma substituenty každým nezávisle zvoleným z R11;
    Het3 reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z azetidinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu a tetrahydropyranylu;
    kde uvedené monocyklické heterocykly každý nezávisle může být popřípadě substituován s, kde je to možné, jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, každým nezávisle zvoleným z hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R14, Cj.4alkylkarbonylu, fenylCi.4alkylu, piperidinylu, NR12R13, R6 a Ciualkylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, Ci_4alkyloxyskupiny, fenylu, -Y-Ci-4alkandiyl-C(=O)-Z-R14, C(=O)-Z-R14, R6 nebo NR12R13;
    Het4 reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, thienylu, oxazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu a triazinylu;
    Het5 reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolídinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu, tetrahydropyranylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, benzodioxanylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, thiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu a imidazo[2,l-b]thiazolylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, Ci-4alkylu, Ci-4alkyloxyskupiny, Ci.4alkylkarbonylu, piperidinylu, NR17R18, C(=O)-Z-Ci-6alkylu, R6, sulfonamidoskupiny a Ci.4alkylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, Cí^alkyloxyskupiny, fenylu, C(=O)-Z-CItalkylu, Y-Ci_6alkandiyl-C(=O)-Z-Ci^alkylu, R6 a NR17R18;
    ale s tou podmínkou, že • R2 je jiný než aminokarbonyl, Ci.6alkyloxykarbonylCi_6alkyl; a • R11 je jiný než karboxyl, Ci-4alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci.4alkylaminokarbonyl, hydroxyCi.4alkyl62 aminokarbonyl, Ci.4alkylakarbonylaminokarbonyl, C3.7cykloalkylaminokarbonyl; a • R7, R8, R9, R10, R12, R13, R15 a R16 jsou jiné než Ci.4alkylkarbonyloxyCi-4alkylkarbonyl, hydroxyCi.4alkylkarbonyl; a • Het3 je jiné než monocyklický heterocyklus substituovaný karboxylem nebo Ci.4alkyloxykarbonylem; a • sloučeniny vzorce (I) obsahují alespoň jednu -C(=O)-Z-R14 část.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde
    R2 znamená aryl, Het1, C3.7cykloalkyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14, Ci_6alkylem nebo Ci.ealkylem substituovaným s jedním nebo dvěma substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci.4alkyl)aminoskupiny, -C(=O)-Z-R14, Cj.óalkyloxyskupiny popřípadě substituované s -C(=O)-Z-R14, Ci-6alkylsulfonyloxyskupiny, C3.7cykloalkylu popřípadě substituovaného s -C(=O)-Z-R14, arylem, aryloxyskupinou, Het1, He^oxyskupinous a Het^hioskupinou; a jestliže X je O, S nebo NR3, potom R2 může také znamenat -C(=O)-Z-R14, aminokarbonyl, Ci.4alkylkarbonyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14, Ci-4alkylthiokarbonyl popřípadě substituovaný s -C(=O)-Z-R14, arylkarbonyl, arylthiokarbonyl;
    každé R6 nezávisle znamená Ci-6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, mononebo di(Ci„4alkyl)aminosulfonyl, mono- nebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhalogenCi.ealkylsulfonyl, CItalkylsulfinyl, fenylCi_4alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-Ci.4alkyl-N-piperidinylaminosulfonyl;
    7 ft každý R a každý R jsou nezávisle vybrány z vodíku, Ci_4alkylu, hydroxyCi_4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu,
    Ci-4alkyloxyCi.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, arylkarbonylu, -C(=O)-Z-R 14 y mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi.4alkylu, arylaminokarbonylu, arylaminothiokarbonylu, Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, C3-7cykloalkylu, pyridinylCi_4alkylu, Het3 a R6;
    R9 a R10 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, Ci-4alkylu, hydroxyCi_4alkylu, dihydroxyCi.4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci-4alkyloxyCi.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoCi-4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminothiokarbonylu, Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, C3.7cykloalkylu, pyridinylCi-4alkylu, Het3 a R6;
    každé R11 nezávisle je vybráno z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, -C(=O)-Z-R14, trihalogenmethylu, Ci.4alkyloxyskupiny popřípadě substituované s -C(=O)-Z-R14, formylu, trihaloCi.4alkylsulfonyloxyskupiny, R6, NR7R8, C(=O)NR15R16, arylu, aryloxyskupiny, arylkarbonylu, C3-7cykloalkylu popřípadě substituovaného -C(=O)-Z-R14, C3_7cykloalkylu popřípadě substituovaného -C(=O)-Z-R14, ftalimid-2-yl, Het3, Het4 a C(=O)Het3;
    R12 a R13 jsou každý nezávisle vybrány z vodíku, Ci-4alkylu, hydroxyCi-4alkylu, dihydroxyCi-4alkylu, fenylu, fenylCi.4alkylu, Ci-4alkyloxyC].4alkylu, Ci-4alkylkarbonylu, fenylkarbonylu, -C(=O)-Z-R14, mono- nebo di(Ci.4alkyl)aminoCi_4alkylu, fenylaminokarbonylu, fenylaminothiokarbonylu, C3-7cykl o alkylu, pyridinylCi-4alkylu a R6;
    každé R14 nezávisle označuje vodík, Ci_2oacyl (mající přímý nebo větvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 20 atomů uhlíku), Ci-2oalkyl, C3-7cykloalkyl, polyhalogenCi-2oalkyl; nebo R14 znamená radikál vzorce (d) *•^0—Re
    V.<e)
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, a Rf, jsou každý nezávisle vodík, Ci^alkyl nebo C3-7cykloalkyl; nebo
    Re a Rf dohromady mohou tvořit -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- nebo -CH2CH2CH2CH2-;
    R15 a R16 jsou každý nezávisle vybrány z dihydroxyCi.4alkylu, arylu, arylCi-4alkylu, Ci.4alkyloxyCi.4alkylu, -C(=O)-Z-R14, arylkarbonylu, mono- nebo di(Ci.4alkyl)aminoCi-4alkylu, ary lamí nokarbonylu, arylaminothiokarbonylu, Het3aminokarbonylu, Het3aminothiokarbonylu, pyridinylC].4alkylu, Het3 nebo R6;
    aryl reprezentuje fenyl substituovaný popřípadě jedním nebo dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, azidoskupíny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, Ci-4alkylu, Ci_4alkyloxyskupiny, polyhalogen-Ci.4alkylu, NR9R10, -C(=O)-Z-R14, R6, fenylu, Het3, a Ci-4alkylu substituovaného -C(=O)-Z-R14 nebo NR9R10 ;
    Het1 reprezentuje heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu,
    ........ ...
    65 : · :-:::
    ·..· ..· ...........
    thiazolinylu, isothiazolylu, thiadíazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, purinylu, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu, thiazolopyridinylu, oxazolopyridinylu, imidazo[2, l-b]thiazolylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným z Het2, R11 a Ci-4alkylu popřípadě substituovaným s Het2 a R11;
    Het2 znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadíazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu; přičemž uvedený heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle vybraným ž R11 a Ci^alkylu popřípadě substituovaného s R11;
    Het3 reprezentuje monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolidinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu; přičemž uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován s, kde je to možné, jedním, dvěma substituenty, každým nezávisle zvoleným z Ci-4alkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, -C(=O)-Z-R14, Ci_4alkyl- karbonylu, fenylCi.4alkylu, piperidinylu, NR12R13, R6 a Cj.
    4alkylu substituovaného s -C(=O)-Z-R14, R6 nebo NR12R13.
  3. 3.Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde 6-azauracilová část je v para pozici vzhledem k centrálnímu atomu uhlíku.
  4. 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde platí následující omezení:
    • p je 0, 1 nebo 2;
    • X je S, NR3, nebo přímá vazba; zejména NH nebo přímá vazba;
    • každé R5 nezávisle je halogen, polyhalogenoCj.«alkyl, Ci. «alkyl, Ci.«alkyloxyskupina nebo aryl, přednostně chlor nebo trifluormethyl, výhodněji chloro;
    • alespoň jedna -C( = O)-Z-R14 část obsažená ve sloučenině vzorce (I) je nesena R2;
    • R2 je Het1 nebo Ci.«alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci-4alkyl)aminoskupiny, C(=O)-Z-R14Ci.«alkyloxyskupiny popřípadě substituované s C( = O)-Z-R14, Ci.«alkylsulfonyloxyskupiny, C3-7cykloalkylu popřípadě substituovaného s C(=O)-Z-R14, arylem, aryloxyskupinou, arylthioskupinou, Het1, Het1 oxyskupinou a HeŮthioskupinou; a jestliže X je O, S nebo NR3, potom R2 může také reprezentovat aminothiokarbonyl, Ci^alkylkarbonyl popřípadě substituovaný š C(=O)-Z-R14, Ci,4alkylthiokarbonyl popřípadě substituovaný s C( = O)-Z-R14, arylkarbonyl, arylthiokarbonyl, HePkarbonyl nebo HeŮthiokarbonyl; zejména R2 je Het1 nebo v případě, že X je NH, R2 může také být aminothiokarbonyl nebo Heůkarbonyl;
    • R1 je vodík nebo methyl; přednostně methyl;
    • R6 je C].6alkylsulfonyl nebo aminosulfoúyl;
    • · « · • · · · • · · · • · · ·· » · · • · · • · · • · · · · • R7 a R8 jsou každý nezávisle vodík, Ci-4alkyloxyCi.4alkyl, • R9 a R10 jsou každý nezávisle vodík, C]-4alkyloxyCi4alkyl, Ci.4alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Het karbonyl, Het3 nebo R6;
    • R11 je kyanoskupina, nitroskupina, halogen, Ci.4alkyloxyskupina, formyl, NR7R8, C( = O)NR15R16, -C( = O)-Z-R14, aryl, arylkarbonyl, Het3, Het4 nebo C(=O)Het3; výhodněji R11 je fenyl, -C(=O)-O-R14, -C( = O)-S-R14 nebo
    -C( = O)-NH-R14;
    • R14 je dihydrofuranyl, Cs-2oalkyl, C3-2oalkenyl, polyhalogenCi-6alkyl, Het5 nebo Ci.20alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z fenylu, Ci4alkylaminoskupiny, kyanoskupiny, Het1, hydroxyskupiny a C3-7cykloalkylu;
    • R17 a R18 jsou každý nezávisle vodík nebo fenyl;
    • aryl je fenyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle zvoleným z nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, C3-7cykloalkylu, Ci.4alkyloxyskupiny, formylu, polyhalogenCi.4alkylu, NR9R10, C( = O)NR9R10, C( = O)-O-R14, -O-R6, fenylu, C( = O)Het3 a Ci.4alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty, každým nezávisle zvoleným z halogenu, hydroxyskupiny, Ci.4alkyloxyskupiny, C( = O)-Z-R14, Het3 nebo NR9R10;
    • Het1 je monocyklický heterocyklus vybraný z pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, thienylu, oxazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinalu, pyranylu, pyridazinylu a triazinylu, zvláště imidazolylu, oxadiazolylu, thiazolylu, pyrimidinylu nebo pyridinylu, přičemž uvedený monocyklický heterocyklus každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo, kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty
    O 11 každým nezávisle vybraným z Het , R a Ci.4alkylu popřípadě substituovaného s Het2 nebo R11; přednostně je Het1 imidazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl nebo pyridinyl, každý nezávisle a popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle zvoleným z Het2, R11 a Ci-4alkylu popřípadě substituovaného s Het2 nebo R11;
    • Het2 je aromatický heterocyklus, zejména furanyl, thienyl, pyridinyl nebo benzothienyl, přičemž uvedené aromatické heterocykly každý nezávisle mohou být popřípadě substituovány jedním, nebo kde je to možné, dvěma nebo třemi substituenty, každým nezávisle vybraným z R11 a Cj. 4alkylu;
    • Het3 je azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a tetrahydropyranyl, každý nezávisle a popřípadě substituovaný s, kde je to možné, jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty, každým nezávisle zvoleným z hydroxyskupiny, Ci.4alkylu, Ci.4alkylkarbonylu, piperidinylu a Ci.4alkylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, Ci-4alkyloxyskupiny a fenylu;
    • Het4 je thienyl;
    • Het5 je piperidinyl nebo piperazinyl popřípadě substituovaný s C].4alkylem nebo sulfonamidoskupinou.
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R2 reprezentuje aryl, Het1, C3.7cykloalkyl popřípadě substituovaný s -C( = O)-Z-R14 nebo Ci.óalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupiny, Ci.ealkylsulfonyloxyskupiny, Ci.ealkyloxykarbonylu, C3.7cykloalkylu, arylu, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, Het1, He^thio; a jestliže X je O, S nebo NR3, potom R2 může také znamenat -C( = O)-Z-R14, • · aminothiokarbonyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci.4alkylthiokarbonyl, arylkarbonyl nebo arylthiokarbonyl; přičemž každý z výše uvedených heterocyklů a každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle zvoleným z Het2, R11 a Ci_4alkylu popřípadě substituovaného Het2 nebo R11.
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, kde R2 je oxadiazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl nebo pyridinyl; každý nezávisle může být popřípadě substituován jedním, nebo kde je to možné dvěma nebo třemi substituenty každým nezávisle zvoleným z Het2, R11 a Ci.4alkylu popřípadě substituovaného Het2 nebo R11.
  7. 7, Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny definované v nárocích 1 nebo 6.
  8. 8. Způsob přípravy prostředku podle nároku 7 vyznačující se tím, že se farmaceuticky přijatelný nosič dokonale promísí s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle nároků 1 nebo 6.
  9. 9. Sloučenina podle nároků 1 nebo 6 pro použití jako léčivo.
  10. 10. Použití sloučeniny podle nároků 1 nebo 6 pro výrobu léčiva pro léčení bronchiálního astma.
  11. 11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se
    a) reakcí meziproduktu vzorce (II), kde W1 je vhodná odstupující skupina, s příslušným reagens vzorce (III) popřípadě v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti báze;
    (i) (III) kde R1, R2, R4 , X a q jsou definovány v nároku 1, a D reprezentuje kde R5 a p jsou definovány v nároku 1;
    b) eliminací skupiny E z triazindionu vzorce (V) kde R1, R2, R4, R5 a q jsou definovány v nároku 1;
    c) reakcí ketonu vzorce (X) s meziproduktem vzorce (IlI-a) za přítomnosti báze a v reakčně inertním rozpouštědle; takto se získá sloučenina vzorce (I-a-2);
    +
    H—R2 (Ill-a) kde R2, R4 a q jsou jak je definováno v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    d) konvertováním sloučeniny vzorce (I-a-2) na sloučeninu vzorce (1-a-3) použitím ze stavu techniky známých transformačních reakcí, (I-a-3) kde R2, R4 a q jsou jak je definováno v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    e) konvertováním sloučeniny vzorce (I-a-2) na sloučeninu vzorce (I-a-4) použitím ze stavu techniky známých transformačních reakcí, (R4), (R4), (I-a-2) (I-a-4) kde R2, R4 a q jsou definovány jako v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    f) konvertováním sloučeniny vzorce (I-a-4) na sloučeninu vzorce (I-a-5) použitím ze stavu techniky známých transformačních reakcí , (I-a-4) (I-a-5) kde R2, R4 a q jsou definovány jako v nároku 1 a D je definován jako v nároku 7a);
    g) reakcí meziproduktu vzorce (XII) popřípadě za přítomnosti vhodné • 9 • 9 · báze; takto za získání sloučenin vzorce (I-b);
    Η—X—r2 (III) kde R2, R4, X a q jsou definovány jako v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    h) reakcí meziproduktu vzorce (XIV) s meziproduktem vzorce (XV), kde W3 je vhodná odstupující skupina, za přítomnosti vhodné báze a popřípadě za přítomnosti reakčně inertního rozpouštědla; takto za získání sloučeniny vzorce (I-c);
    + o
    3 11
    W3-C—(Cp^alkyl j aryl) (XV) (Cr6alkyly aryl) (I-c) kde R4 a q jsou jako jsou definovány v nároku 1 a D je definován jako v nároku 7a);
    i)cyklizací meziproduktu vzorce (XX), kde Y je O, S nebo NR3, na sloučeninu vzorce (I-d-1), za přítomnosti vhodného rozpouštědla při zvýšené teplotě;
    kde R, R1, R4 a q jsou jak je definováno v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    j) cyklizaci meziproduktu vzorce (XXI) na sloučeninu vzorce (I-d-
    -2) v reakčně inertním rozpouštědle při zvýšené teplotě, f
    kde R, R1, R4 a q jsou jak je definováno v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    k)cyklizací meziproduktu vzorce (XXII), kde Y je O, S nebo NR3, na sloučeninu vzorce (I-d-3), ve vhodném rozpouštědle, kde R, R1, R4 a q jsou jak je definováno v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    ··
    l)cyklizací meziproduktu vzorce (XXIII), kde Y je O, S nebo NR3, na sloučeninu vzorce (I-d-4), v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti kyseliny, kde R, R1, R4 a q jsou jak je definováno v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    m)cyklizací meziproduktu vzorce (XXIII), kde Y je O, S nebo NR3, na sloučeninu vzorce (I-d-5), v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti kyseliny, kde R, R1, R4 a q jsou jak je definováno v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    n)reakcí meziproduktu vzorce (XXIV) s meziproduktem vzorce (XXV), kde Y je O, S, nebo NR3, a W5 je vhodná odstupující skupina; takto za vytvoření sloučeniny vzorce (I-d-6) v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti báze, (XXIV) (XXV) kde R, R1, R4 a q jsou jak je definováno v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    o) reakcí meziproduktu vzorce (XXVI) s meziproduktem vzorce (XXVII), kde W6 je vhodná odstupující skupina; takto za vytvoření sloučeniny vzorce (I-d-7), v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti kyseliny;
    kde R, R1, R4 a q jsou jak je definováno v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    p) reakcí meziproduktu vzorce (XXXIII) s thioamidem vzorce (XXXIV); takto za vytvoření sloučeniny vzorce (I-d-9) v reakčně inertním rozpouštědle při zvýšené teplotě;
    s II (XXXIV) kde R, R1, R4 a q jsou jak je definováno v nároku 1 a D je definováno jako v nároku 7a);
    a, pokud je to vhodné, konvertováním sloučenin vzorce (I) navzájem následujícími ze stavu techniky známými transformacemi, a dále, pokud je to vhodné, konvertováním sloučenin vzorce (I) na terapeuticky účinnou netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky účinnou netoxickou bázickou adiční sůl zpracováním s bází, nebo naopak, konvertováním kyselé formy adiční soli na volnou bázi zpracováním s alkálií, nebo konvertováním bázické adiční soli na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a také, pokud je to vhodné, přípravou stereochemicky isomerních forem nebo jejich N-oxidů.
  12. 12. Způsob značení receptoru vyznačující se tím, že zahrnuje kroky
    a) radioaktivní značení sloučeniny jak je definována v nároku 1;
    b) podávání uvedené radioaktivně značené sloučeniny biologickému materiálu
    c) detekci emisí z radioaktivně značené sloučeniny.
  13. 13. Způsob zobrazování orgánu v y z n a č u j i c í se podáváním postačujícího množství radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) v příslušném prostředku a detekováním emisí z radioaktivně značené sloučeniny.
CZ20012062A 1998-12-18 1999-12-16 Deriváty 6-azauracilu inhibující IL-6 CZ20012062A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98204336 1998-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012062A3 true CZ20012062A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=8234494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012062A CZ20012062A3 (cs) 1998-12-18 1999-12-16 Deriváty 6-azauracilu inhibující IL-6

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6803364B1 (cs)
EP (1) EP1140873B1 (cs)
JP (1) JP2002533331A (cs)
KR (1) KR100635721B1 (cs)
CN (1) CN100343239C (cs)
AR (1) AR021887A1 (cs)
AT (1) ATE365723T1 (cs)
AU (1) AU773780B2 (cs)
BG (1) BG105602A (cs)
BR (1) BR9916366A (cs)
CA (1) CA2354511A1 (cs)
CO (1) CO5150147A1 (cs)
CZ (1) CZ20012062A3 (cs)
DE (1) DE69936396T2 (cs)
DK (1) DK1140873T3 (cs)
EA (1) EA004806B1 (cs)
EE (1) EE200100320A (cs)
ES (1) ES2289835T3 (cs)
HK (1) HK1042491A1 (cs)
HR (1) HRP20010455A2 (cs)
HU (1) HUP0104641A3 (cs)
ID (1) ID28880A (cs)
IL (1) IL143766A (cs)
MY (1) MY125808A (cs)
NO (1) NO319814B1 (cs)
NZ (1) NZ512748A (cs)
PL (1) PL198205B1 (cs)
PT (1) PT1140873E (cs)
SA (1) SA00201030B1 (cs)
SK (1) SK8152001A3 (cs)
TR (1) TR200101729T2 (cs)
TW (1) TWI249530B (cs)
UA (1) UA73107C2 (cs)
WO (1) WO2000037451A1 (cs)
ZA (1) ZA200104942B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8466096B2 (en) * 2007-04-26 2013-06-18 Afton Chemical Corporation 1,3,2-dioxaphosphorinane, 2-sulfide derivatives for use as anti-wear additives in lubricant compositions
RU2523651C2 (ru) * 2012-05-22 2014-07-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Владивостокский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России) Способ дифференцированного контроля базисного противовоспалительного лечения бронхиальной астмы у детей и подростков
RU2506045C1 (ru) * 2012-09-05 2014-02-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания" Сибирского отделения РАМН Способ прогнозирования достижения контроля бронхиальной астмы
CN119161311B (zh) * 2024-11-20 2025-02-11 北京纳百生物科技有限公司 一种地克珠利抗原及其合成方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2149645A1 (de) 1970-10-07 1972-09-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose
US3912723A (en) 1971-03-29 1975-10-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US3883528A (en) 1974-04-19 1975-05-13 Pfizer Preparation of 2(aryl)-as-triazine-3,5(2H,4H)-dione coccidiostats
CA1244024A (en) 1984-08-01 1988-11-01 Gustaaf M. Boeckx .alpha.- ARYL-4-(4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN- 2(3H)-YL)BENZENEACETONITRILES
US4631278A (en) 1984-08-01 1986-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
DE4120138A1 (de) 1991-06-19 1992-12-24 Bayer Ag Substituierte hexahydro-1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung
EP0476439A1 (de) 1990-09-18 1992-03-25 Bayer Ag Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
TW263495B (cs) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
TW403741B (en) 1993-10-15 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Triazine derivative, production and use thereof
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
DE69615601T2 (de) 1995-04-14 2002-07-11 Takeda Schering-Plough Animal Health K.K., Osaka Verfahren zur Herstellung von Triazinderivate
CA2214256A1 (en) * 1996-08-30 1998-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives, their production and use thereof
BR9811499A (pt) * 1997-07-10 2000-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv "derivados da 6-azauracila como inibidores da il-5"
PL337947A1 (en) * 1997-07-10 2000-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv Il-5 inhibiting derivatives of 6-azauracil

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010080617A (ko) 2001-08-22
DE69936396D1 (de) 2007-08-09
NO20012987D0 (no) 2001-06-15
SK8152001A3 (en) 2002-04-04
NZ512748A (en) 2004-05-28
HRP20010455A2 (en) 2002-06-30
WO2000037451A1 (en) 2000-06-29
PT1140873E (pt) 2007-10-10
DE69936396T2 (de) 2008-06-19
HUP0104641A2 (hu) 2002-04-29
KR100635721B1 (ko) 2006-10-17
SA00201030B1 (ar) 2006-10-11
ZA200104942B (en) 2002-06-18
US6803364B1 (en) 2004-10-12
ES2289835T3 (es) 2008-02-01
ID28880A (id) 2001-07-12
ATE365723T1 (de) 2007-07-15
EA200100677A1 (ru) 2001-12-24
AU773780B2 (en) 2004-06-03
CO5150147A1 (es) 2002-04-29
EP1140873A1 (en) 2001-10-10
JP2002533331A (ja) 2002-10-08
NO20012987L (no) 2001-08-17
BR9916366A (pt) 2001-09-18
IL143766A (en) 2005-11-20
BG105602A (en) 2002-01-31
AR021887A1 (es) 2002-08-07
EA004806B1 (ru) 2004-08-26
DK1140873T3 (da) 2007-10-15
HK1042491A1 (zh) 2002-08-16
PL198205B1 (pl) 2008-06-30
CN100343239C (zh) 2007-10-17
EE200100320A (et) 2002-10-15
TWI249530B (en) 2006-02-21
NO319814B1 (no) 2005-09-19
HUP0104641A3 (en) 2003-01-28
CA2354511A1 (en) 2000-06-29
MY125808A (en) 2006-08-30
CN1330643A (zh) 2002-01-09
EP1140873B1 (en) 2007-06-27
TR200101729T2 (tr) 2001-10-22
UA73107C2 (en) 2005-06-15
AU2100100A (en) 2000-07-12
IL143766A0 (en) 2002-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100795484B1 (ko) 인터루킨-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체
KR20010014049A (ko) Ｉｌ-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체
US6803364B1 (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
US6498158B1 (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
US6743792B2 (en) 6-azauracil derivatives as IL-5 inhibitors
EP0987265A1 (en) Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
US6469001B1 (en) IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
MXPA01006154A (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
CZ457699A3 (cs) Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky