CZ2001224A3 - Inhibitory FKBP - Google Patents

Inhibitory FKBP Download PDF

Info

Publication number
CZ2001224A3
CZ2001224A3 CZ2001224A CZ2001224A CZ2001224A3 CZ 2001224 A3 CZ2001224 A3 CZ 2001224A3 CZ 2001224 A CZ2001224 A CZ 2001224A CZ 2001224 A CZ2001224 A CZ 2001224A CZ 2001224 A3 CZ2001224 A3 CZ 2001224A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
alkyl
optionally substituted
compound according
Prior art date
Application number
CZ2001224A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin James Wythes
Michael John Palmer
Mark Ian Kemp
Malcolm Christian Mackenny
Robert John Maguire
James Francis Blake Jr.
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ2001224A3 publication Critical patent/CZ2001224A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 1-heteroaryl-pyrrolidinových, -piperidinových a -homopiperidinových derivátů, způsobů jejich přípravy, meziproduktů použitých k jejich přípravě, kompozic obsahujících uvedené deriváty a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Je popsané, že imunosupresivum FK-506 podporuje růst neuritu v neuronální buněčné linii a v kultivačních modelech in vitro (viz Lyons a sp., Pro.Nati.Acad.Sci., 1994 , 91, 319195, a Snyder a sp., Nátuře Medicíně, 1995, 1, 32-37).
V mezinárodních patentových přihláškách č.WO 96/40140, WO 96/40633 a WO 97/16190 jsou uvedené sloučeniny, které mají neurotropní aktivitu, ale postrádají inhibiční účinek na protein-fosfatasu kalcineurin a proto nemají imunosupresivní aktivitu.
V mezinárodních patentových přihláškách č. WO 96/40140 a WO 96/40633 je uveden předpoklad, že neurotropní účinek těchto sloučenin je zprostředkován, alespoň částečně, vysokou afinitou k interakci s vazebnými proteiny pro FK-506, jako je * FKBP-12 nebo FKBP-52. Nicméně mechanismus kterým tato interakce s imunofilními složkami typu FKBP vede k neurotropnímu účinku není v současné době známý. Rozsah neurotropní aktivity který umožňuje tato třída neurotropních/neimunosupresivních sloučenin se zkoumá, a bylo již zjištěno, že je možné podpořit regeneraci axonů po rozdrcení faciálního nervu a ischiadického nervu u krys. Také bylo zjištěno, že výše uvedené sloučeniny podporují regeneraci e · · · ···· ·· • · · · · · · ·· · ···· · · • · · · · · · · « dopaminových neuronů poškozených toxinem MPTP u myši. Kromě toho je popsané, že obnova striatálni inervace po poškozeni dopaminergnich neuronů 6-hydroxydopaminem u krys se uvedenými sloučeninami podpoří (viz Hamilton a Steiner, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 405-428).
V publikovaných mezinárodních patentových přihláškách č. WO 98/00278, WO 98/13343, WO 98/13355, WO 98/20891, WO 98/20892 a WO 98/20893 jsou popsané různé pyrrolidinové, piperidinové a homopiperidinové deriváty mající acylovou, amidovou, oxalylovou nebo podobnou spojovací skupinu v poloze 1- heterocyklu.
V US patentu č. 5,721,256 jsou popsané různé pyrrolidinové, piperidinové a homopiperidinové deriváty mající v poloze 1- heterocyklu spojovací skupinu SO2, které mají afinitu na rotamasové enzymy.
V publikované Evropské patentové přihlášce č. 0 657 451 A2 se obecně uvádí více 2-(1-pyrrolidino)-benzoxazolů majících inhibiční účinky na syntézu leukotriénů, a jako specifická sloučenina je uveden methyl-1-(5-chlor-2-benzoxazolyl)prolin.
Autoři vynálezu zjistili, že sloučeniny podle vynálezu jsou neurotropni prostředky které mají afinitu k imunofilním prostředkům typu FKBP. Zejména jsou účinnými inhibitory enzymové aktivity, zejména cis-trans prolylisomerasové (rotamasa) aktivity imunofilních prostředků typu FKBP, zejména imunofilních prostředků FKBP-12 a FKBP-52. Substance podle vynálezu nijak významně neinhibují proteinfosfatasu kalcineurin, a proto nemají žádnou významnou imunosupresivní účinnost.
• · • · · · • ··
Sloučeniny podle vynálezu mírní degeneraci neuronů a podporují jejich regeneraci a růst a proto je lze použít pro léčbu neurologických chorob vznikajících z neurodegenerativních chorob nebo jiných chorob ve kterých je zahrnuto poškození nervů. Neurologické choroby které lze takto léčit zahrnují senilní demenci (Alzheimerova choroba) a další demence, amyotrofickou laterální sklerózu a další formy chorob motorických nervů, Parkinsonovu chorobu, Huntingtónovu chorobu, neurologické deficity spojené s mrtvicí, všechny formy degenerativní choroby působící na centrální a periferní nervový systém (například atrofie cerebella/mozkového kmene, syndromy progresivní ataxie), všechny formy svalové atrofie, somatické nebo traumatické poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy herniální, rupturální nebo prolapsové intervertebrální diskopatie, cervikální spondylózu, choroby plexu, syndromy hrudmího výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické tak nediabetické), trigeminální neuralgii, glosofaryngeální neuralgii, Bell's Palsy, všechny formy chorob souvisejících s autoimunitním poškozením které vedou k poškození centrálního nervového systému (například roztroušená skleróza, myasthenia gravis, Guillainův-Barrého syndrom, choroby nervového systému související s AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární afekce optického nervu (například retinopatie a retrobulbární neuritis), poškození sluchu jako tinitus, a choroby vyvolané priony.
Výhodné je použití sloučenin podle vynálezu při léčbě senilní demence (Alzheimerova choroba) nebo jiných demenci, amyotrofické laterální sklerózy nebo jiné formy chorob motorických nervů, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, neurologických deficitů spojených s mrtvicí, somatického nebo traumatického poškození centrálního nebo
periferního nervového systému (například míchy), periferní neuropatie (buď diabetické nebo nediabetické), roztroušené sklerózy nebo postiženi sluchu jako je tinitus.
Substance podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) : D
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo solváty obou uvedených forem, kde :
X znamená skupinu zahrnující 0, S, NH nebo N (Ci_6alkyl) ;
R1, R2, R3 a R4 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, OH, 0C0 (Ci-6alkyl) , C02 (Ci-6alkyl) , CONH2, CONH (Ci_6alkyl) , CON (Ci_6alkyl) 2, halogen, C3-7cykloalkyl, *
C3_7cykloalkyloxy, C2-6alkenyl, aryl , Ci-6alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen a
C3-7cykloalkyl, a Ci_salkoxy případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující fluor a C3_7cykloalkyl;
• ·· · · ···· · · • · · A · 9 · · · · • ·· · · · · · * ·
A znamená nerozvětvenou C3_5alkylenovou skupinu případně substituovanou až třemi Ci-galkylovými skupinami;
D znamená 0 nebo S;
E znamená skupinu ze skupiny zahrnující 0, S, NH, N(Ci_6alkyl) nebo CR11R12;
G znamená Ci_i4alkylovou nebo C2_i4alkenylovou skupinu, kde každá tato skupina je případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, aryl, Ci_4alkoxy, cykloalkyl, het a NR5R6;
R5 a R6 každý nezávisle znamená H nebo Ci_6alkylovou skupinu, nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoři 4- až 7-členný heterocyklický kruh případně obsahující další heteročást zvolenou ze skupiny zahrnující NR7, 0 a S(0)p, a kde tento 4- až 7-členný heterocyklický kruh je případně substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci_6alkyl a Ci_6alkoxy;
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, C2.6alkenyl, COR8, SO2R8, CONR9R10, CO2R8 nebo SO2NR9R10;
R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující C3_7cykloalkyl, C2-6alkenyl, aryl1, nebo Ci_6alkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující C3-7cykloalkyl a aryl1;
R9 a R10 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, C2_6alkenyl, C3_7cykloalkyl, nebo Ci_6alkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující C3_7cykloalkyl a aryl;
• 4 · ·»···· 4 4 4 • 444 4 44 4 44 · • 44 4 4444 4 ·4 · 4 ♦ · 444 4«
444 4 · 4 444
444 44 44 4 4 4 í · 444
Ru a R12 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, aryl, C2_8alkenyl, nebo Ci_8alkyl, kde uvedené C2-8alkenylové a Ci_8alkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, N02, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, cykloalkyl, OH, Ci_6alkoxy, C2_6alkenyloxy, fenyloxy, benzyloxy, NH2 , aryl a het;
p znamená 0, 1 nebo 2;
kde aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která každá může být případně substituovaná až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-6alkyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo C3-7cykloalkylovými skupinami, C2-6alkenyl, Ci_6alkoxy, C2-6alkenyloxy, OH, halogen, NO2, fenyloxy, benzyloxy, fenyl a NH2;
aryl1 znamená fenylovou, naftylovou nebo benzylovou skupinu, která každá může být případně substituovaná 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci_6alkyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo C3-7cykloalkylovými skupinami, Ci_6alkoxy, a halogen;
cykloalkyl znamená C3_8cykloalkylovou skupinu případně substituovanou až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující C2_6alkenyl, Ci_6alkoxy, C2_5alkenyloxy, OH, halogen a Ci-6alkyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;
a het znamená 5- nebo β-členný monocyklický nebo 8-, 9nebo 10-členný bicyklický heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující O, N a S, který je e ·· ······ • · · · · · · • ·· · · ·♦· #♦*·♦· · • · * · · · ··· ·· ·· ♦·♦ případně substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci_6alkyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo C3-7cykloalkylovými skupinami, C2-6alkenyl, Ci_6alkoxy, C2_6alkenyloxy, OH, halogen, N02, fenyloxy, benzyloxy, a NH2;
s výhradou, že touto sloučeninou není methyl-1-(5-chlor-2-benzoxazolyl)prolin.
Ve výše uvedených popisech výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, alkenyl, alkylen a alkenylen mohou mít, pokud není uvedeno jinak, nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec odpovídající vyznačenému počtu atomů uhlíku.
Je nutné si uvědomit, že v případech kdy X znamená NH tak za určitých podmínek může být proton NH mobilní a může se vyskytovat v poloze na druhém dusíku v benzimidazolovém kruhu, viz vzorec (IA) níže:
• ·· 00 0000 ·· · «··· 0 0 0 ···· • ·· 0 · · · · · 0 0 • •«•00 ····* • 0 0 0 0 0 · 0 0 «00 0 · 9 · · - ♦»0 ·· ♦ · ·
Το je třeba chápat tak, že všechny sloučeniny vzorce (IA) jsou zahrnuté do rámce sloučenin obecného vzorce (I) jako jejich tautomery.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují jejich adiční sole s kyselinami a s bázemi.
Vhodné adiční sole s kyselinami se připraví s kyselinami tvořícími netoxické sole jejich příklady zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetat, maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sukcinát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát.
Vhodné adiční sole s bázemi se připraví s bázemi tvořícími netoxické sole jejichž příklady zahrnují sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinečnaté a diethanolaminové sole.
Přehled vhodných solích je například v práci Berge a sp.,
J. Pharm. Sci . , 1977, 66, 1-19.
Farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin vzorce (I) zahrnují hydráty těchto sloučenin.
Vynález rovněž zahrnuje polymorfní formy a radioaktivně značené formy sloučenin podle vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce (I) obsahuje jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a může proto existovat ve dvou nebo ve více stereoisomerních formách. Vynález zahrnuje jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce (I) a tam kde to φφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ připadá v úvahu rovněž jejich tautomerni formy, a jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat jako geometrické isomery. Vynález zahrnuje jednotlivé geometrické isomery sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.
Separaci diastereomerů a geometrických isomerů lze provést obvyklými technikami, například frakční krystalizací, HPLC chromatografií směsi isomerů sloučeniny vzorce (I) nebo její vhodné soli nebo jejího derivátu. Enantiomer sloučeniny vzorce (I) se také může připravit z odpovídajícího čistého meziproduktu nebo štěpením, jako metodou HPLC odpovídajícího racemátu na vhodném chirálním nosiči nebo frakční krystalizací diastereomerních solí vzniklých reakcí racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo baží podle povahy sloučeniny.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat jako tautomery. V tomto případě se rozumí, že vynález zahrnuje všechny jednotlivé tautomery sloučenin vzorce (I) a jejich směsi.
X výhodně znamená 0 nebo NH.
Výhodně nejméně dva z R1, R2, R3 a R4 znamenají H.
R1 výhodně znamená H, halogen nebo C02 (Ci-6alkyl) .
Ještě výhodněji R1 znamená H nebo C02 (Ci_6alkyl) .
R2 výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, C3-7cykloalkyl, C3_7cykloalkyloxy, C2-6alkenyl, Ci-6alkyl • 9· ······· · · • « · · · · · · »· · • ·· · · ··· 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 99 případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen a C3-7cykloalkyl, nebo Ci-6alkoxy případně substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnújící fluor a C3-7cykloalkyl.
Ještě výhodněji R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci-6alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen a C3_7cykloalkyl, nebo Ci_6alkoxy případně substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující fluor a C3_7cykloalkyl.
A ještě výhodněji R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci_4alkyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, nebo C1_4alkoxy.
A ještě výhodněji R2 znamená H, F, I, Br, Cl, CH3, C2H5, CH2CH(CH3)2, CF3, OCH3 nebo OCH(CH3)2.
Nejvýhodněji R2 znamená H, F, Cl, Br, I nebo CF3.
R3 výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyloxy, C2_6alkenyl, Ci_6alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen a C3-7cykloalkyl, nebo Ci_6alkoxy případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující fluor a C3_7cykloalkyl.
Ještě výhodněji R3 skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Cj.-ealkyl případně substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen a • ·· ·*···· ·« · •· · · ··· ···· • · · · · · · · · » · • « » · · · · · · · · ··» ·« ·* ♦·· ·· ···
C3-7cykloalkyl, nebo C!-6alkoxy případně substituovaný jednou nebo více C3_7cykloalkylovými skupinami.
A ještě výhodněji R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, C1_4alkyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, nebo Ci_4alkoxy.
A ještě výhodněji R3 znamená H, F, I, Br, Cl, CH3, C2H5, CH2CH(CH3)2, CF3, OCH3 nebo OCH(CH3)2.
Nejvýhodněji R3 znamená H, F, Cl, Br, I nebo CF3.
Jestliže X znamená 0 nebo NH, tak R2 a R3 výhodně každý nezávisle výhodně znamená H, halogen nebo CF3.
R4 výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci_6alkyl.
Ještě výhodněji R4 znamená H nebo CH3.
A výhodně znamená nerozvětvenou C3_5alkylenovou skupinu případně substituovanou Ci_6alkylovou skupinou.
Ještě výhodněji A znamená nerozvětvenou C3_5alkylenovou skupinu.
Nej výhodněji A znamená butylenovou skupinu, tj. (CH2)4.
D výhodně znamená 0.
E výhodně znamená NH nebo N (C1-6) alkylovou skupinu.
Nej výhodněji E znamená NH.
* ·· ······ ·· * • · · » · · * * · * · • ♦ · · ♦ ·♦· ·· * • · ··· · · · · · · ····<» · * · ··· ·· «· ··· · 9 ··<
G výhodně znamená Ci-i4alkylovou nebo C2-i4alkenylovou skupinu, kde každá tato skupina je případně mono- nebo disubstituovaná skupinou nezávisle zvolenou ze‘skupiny zahrnující het, aryl, cykloalkyl nebo NR5R6.
Ještě výhodněji G znamená C2-4alkylovou nebo
C2_4alkenylovou skupinu, kde každá tato skupina je případně terminálně substituovaná NR5R6, kde R5 a R6 buď každý nezávisle znamená H nebo Ci_6alkylovou skupinu, nebo dohromady společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 7-členný kruh případně obsahující další heteročást zvolenou ze skupiny zahrnující NR7 a 0, a kde uvedený kruh může být případně substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci_6alkyl a Ci_6alkoxy a kde R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci_6alkyl, COR8, nebo CONR9R10.
A ještě výhodněji G znamená (CH2)mNR5R6, kde m znamená 2, 3 nebo 4 a R5 a R6 buď oba znamenají H, nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 6-členný kruh který případně obsahuje další heteročást v poloze 4- vzhledem ke kruhovému atomu dusíku přímo připojenému ke skupině (CH2)m, kde tato heteročást je zvolena ze skupiny zahrnující NH, NCOCH3, NCH3, NCONHCH (CH3) 2 nebo 0, a kde kruh je případně substituovaný na atomech kruhu sousedícími s atomem dusíku přímo připojenému ke skupině (CH2)m až dvěma substituenty CH3.
Dále ještě výhodněji G znamená (CH2)2NR5R6, kde R5 a R6 buď oba znamenají H, nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 6-členný kruh který případně obsahuje další heteročást v poloze 4- vzhledem ke kruhovému atomu dusíku přímo připojenému ke skupině (CH2)m, kde tato heteročást je zvolena ze skupiny zahrnující NH, NCOCH3, NCH3, NCONHCH (CH3) 2 nebo 0, a kde kruh je případně substituovaný na atomech kruhu sousedícími s atomem dusíku přímo připojenému ke skupině (CH2)m až dvěma substituenty CH3.
Nej výhodněji G znamená (CH2)2NR5R6, kde NR5R6 znamená tvoří skupinu ze skupiny zahrnující piperidino, morfolino, piperazino,
kde R13 znamená H, COCH3, CH3, CONHCH (CH3) 2.
Výhodné stereochemické uspořádání sloučenin podle vynálezu znázorňuje vzorec (IB) uvedený níže.
D
Výhodnou skupinu sloučenin podle sloučeniny, kde substituenty X, A, D, vynálezu tvoří
E, G, R1, R2, R3 a R4 mají ·· ···· ♦ · ·· • · ♦ ♦ · · •· · ···· · ·· • · · ♦ · ·«·· · « · · · « · ·· • ·· ·· ··* ·9··· význam uvedený v níže v příkladech a jejichž stereochemické uspořádání odpovídá výše uvedenému vzorci (IB).
Nejvýhodnější skupinou substancí podle vynálezu jsou sloučeniny podle příkladů uvedených níže a jejich soli a solváty.
Zejména výhodné jsou sloučeniny podle příkladů 3, 10, 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 27 a 31 a jejich soli a solváty.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze připravit více způsoby s použitím obvyklých postupů zahrnujících ilustrativní způsoby přípravy uvedené níže a jejich vhodné obměny. Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
Pokud není v postupech uvedených níže uvedeno jinak, význam substituentů je stejný jako pro sloučeniny obecného vzorce (I) jak je uvedený výše.
Způsob 1
Všechny sloučeniny obecného vzorce (I) lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) (zahrnující její polohové isomery vzorce (IIA) tam kde je to možné) znázorněného níže, kde X1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující 0, S, N(Ci_6alkyl) nebo N (APG) , kde APG znamená chránící skupinu aminoskupiny kterou lze snadno odstranit a získat tak odpovídající sloučeninu se skupinou NH, a kde L1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je Cl, Br, I, SH, SCH3, SO2CH3, SO2CF3, OSO2CH3, nebo OSO2CF3, se sloučeninou obecného vzorce (III) znázorněného níže.
Vhodné skupiny chránící aminoskupinu jsou pracovníkům v oboru známé a jejich příklady jsou uvedené v práci
Protecting Groups in Organic Synthesis autorů T.W.Greene a
P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons lne., 1991, která je do tohoto textu vložena odkazem. Výhodná skupina chránící aminoskupinu je terč.butyloxykarbonylová skupina (Boc) , kterou lze snadno sejmout in sítu během výše uvedené reakce mezi sloučeninou (II) a (III), nebo pozdějším zpracováním s kyselinou trifluoroctovou (TFA) ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan.
Výše uvedená reakce se obvykle provede společným zahříváním složek (II)(rovněž jejích polohových isomerů (IIA) tam kde je to na místě) a (III) ve vhodném organickém rozpouštědle jako je dimethylacetamid, při teplotě v rozmezí 25-200 °C, výhodně při teplotě okolo 80 °C, případně v přítomnosti kovu jako je měď.
Sloučeniny obecných vzorců II (včetně jejích polohových isomerů (IIA) tam kde je to na místě) a (III) jsou dostupné • toto ·♦ toto to to ·· • · · · to · to · to to * «· · · ··· ·· • · ♦ ·♦ · ·· · •to* ·· toto ·♦· ·· ··· obvykle používanými způsoby přípravy a způsoby uvedenými v příkladech provedení vynálezu.
Způsob 2
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená 0 nebo S, D znamená 0 a E znamená 0, S, NH nebo N (Ci_6alkyl) , lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV):
(IV) kde X znamená 0 nebo S a L2 znamená vhodnou odštěpitelnou
OH, Cl, Br, I atd., skupinu jako je azid, mesylat, tosylat, o
včetně skupiny COL která v tomto případě tvoří vhodně aktivovanou esterovou skupinu, se skupinou obecného vzorce GE-H nebo její soli. Příklady aktivovaných esterů lze odvodit z mateřské kyseliny (IV; L2 znamená OH) například reakcí s činidlem hydroxybenzotriazolového typu jako je 1hydroxybenzotriazol, a karbodiimidovým činidlem jako je l-(3 dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid. Uvedené typy činidel aktivujících kyselinu lze použít samostatně nebo jejich kombinace. Příklady hydroxybenzotriazolových činidel které lze použít samostatně zahrnují benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát a 0-(lH-benzotriazol-l-yl)
-N, N, Ν', N'-tetramethyluroniumteraf luorborát. Další příklady skupin L2 zahrnuji skupiny odvozené z reakce sloučeniny (IV; L2
• «4 • ♦ • ·
• · · • • • • • 9·
• ·· • • • · · • •
• · · • • • • •
4 · · · • ♦ · • · • *
znamená OH) s pentafluorfenolem a s N-hydroxysukcinimidem. Podobně lze skupiny L2 využít při přípravě směsného anhydridu sloučenin vzorce (IV), jejichž příklady zahrnují sloučeniny vzniklé reakci sloučenin vzorce (IV; L2 znamená OH) s činidly jako je isobutylchlorformiát a chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny. Kromě toho L2 může znamenat imidazolylovou skupinu, a takové sloučeniny lze připravit reakci sloučenin vzorce (IV; L2 znamená OH) s N, N'-karbonyldiimidazolem.
Reakce se sloučenin vzorce (IV) se sloučeninami vzorce
G-E-H se vhodně provede ve vhodném rozpouštědle případně v přítomnosti baze jako je N-methylmorfolin.
Kromě toho sloučeniny vzorce (I), kde X znamená 0 nebo S, D znamená 0 a E znamená 0, NH nebo N (Ci-6alkyl) , lze připravit přímým společným zahříváním sloučenin vzorce (IV) (zahrnujících jejich tautomery tam kde to připadá v úvahu), například sloučenin ve kterých L2 znamená OH, se sloučeninami vzorce G-E-H, kde E znamená 0, NH nebo N (Ci_6alkyl) , případně v přítomnosti vhodného katalyzátoru jakým je vhodná kyselina nebo baze, a případně ve vhodném rozpouštědle.
Kromě toho, pomocí analogických syntéz, lze připravit sloučeniny vzorce (I) kde X znamená NH, reakcí sloučeniny vzorce (IVA) nebo (IVB)
N
(IVA)
«4 ·· • · ···· • · • ··· ··· kde X2 znamená N-APG, kde APG má význam uvedený výše ve způsobu 1.
Sloučeniny obecných vzorců (IVA) a (IVB), ve kterých X2 znamená N-Boc a L2 znamená OH mohou za určitých podmínek, například v určitých dehydratačních systémech jako v hydroxybenzotriazolu/hydrochloridu 1-(3-dimethylamino)-3-ethylkarbodiimidu/N-methylmorfolinu, ve vhodném organickém rozpouštědle jako dichlormethanu, tvořit sloučeniny vzorců v
(IVC)
(IVD)
které mohou být stabilní a je možné je izolovat.
Sloučeniny obecného vzorce (IV)(včetně jejich tautomerů kde to je možné) lze připravit standardními způsoby jak je znázorněné v níže uvedených příkladech způsobů jejich přípravy a jejich vhodnými obměnami.
Sloučeniny obecného vzorce G-E-H jsou obchodně dostupné nebo je možné je připravit obvyklými způsoby přípravy jak je popsané v níže uvedených příkladech způsobů jejich přípravy.
Způsob 3 • ·4 ·♦···· ··9 · · ···*9*· • ·· ····* · 9· • · · · · · ♦ · · *· • · · · ♦ · 9 9· • · · · · · · 9 99 9 9 99 9
Sloučeniny obecného vzorce (I) kde E znamená CRUR12 lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV) (včetně jejich tautomerů pokud přicházejí v úvahu) popsané výše, s organokovovými sloučeninami M2CR11R12G kde n je 1 nebo méně v závislosti na valenci použitého kovu Μ. M může znamenat jeden kov nebo kombinaci kovů, případně s dalšími ligandy jako jsou halogenidy . (například činidla Grignardova typu). Přiklad tohoto typu reakce zahrnuje případ, kde L2 znamená halogenid, M znamená CuLi a n znamená 0,5. Tento druh reakce je popsaný v práci J.Marche Advanced Organic Chemistry, 3.vydání, Wiley Interscience, v oddílech 0-106 a 0-107 a v odkazech uvedených v této práci, která je do tohoto textu včleněna odkazem.
Způsob 4
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde D znamená S (včetně jejich tautomerů pokud přicházejí v úvahu), lze připravit z odpovídajících sloučenin vzorce (I) kde D znamená O (včetně jejich tautomerů pokud přicházejí v úvahu) reakcí s nukleofilem síry jako jsou sloučeniny popsané v práci J.Marche Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 1985, v oddílu 6-11 a v odkazech uvedených v této práci, která je do tohoto textu včleněna odkazem.
Vhodné činidlo pro provedení této transformační reakce je 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo). Přehled uvedených činidel a reakcí je uveden například v práci Pederson a sp., Bull.Chim.Soc.Belges, 87, 223 (1987).
Způsob 5
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (V) a sloučeniny obecného vzorce (VI) :
kde L3 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je Cl, Br nebo I. Tato reakce se vhodně provede v přítomnosti další baze jako je triethylamin a ve vhodném aprotickém organickém rozpouštědle jako je dichlormethan.
Za určitých podmínek, tj. v případě specifických substituentů, rozpouštědel, baží a reakčních podmínek, vede uvedená reakce přímo ke sloučenině vzorce (I). V jiných případech se příprava provádí ve stupních přes meziprodukty obecných vzorců (VII) nebo (VIII) nebo jejich sole.
D
(VII)
D
(vm) • ·· ·· ··»· »· • · · · · φ · · · · • ·· ♦ · ··· · · které mohou být stabilní a je možné je izolovat.
Sloučeniny obecných vzorců (V) a (VI) jsou obchodně dostupné nebo je možné je připravit způsoby známými v oboru nebo jejich vhodnou obměnou.
Určité sloučeniny podle vynálezu lze převést na jiné sloučeniny podle vynálezu obvyklými způsoby interkonverze funkčních skupin.
Rozumí se, že sloučeniny podle vynálezu lze připravit způsoby známými v oboru a způsobu uvedenými v tomto popisu a v příkladech provedení vynálezu a jejich vhodnou obměnou pomocí způsobů známých v oboru. Potřebné obměny, například výběr reakčních činidel, podmínky, kompatibilita substrátů a činidel v požadované reakci, pořadí reakčních stupňů, zavedení a sejmutí chránících skupin, další reakce atd., jsou v možnostech posouzení a rozhodnutí pracovníka v oboru.
Pracovníkům v oboru bude rovněž zřejmé, že může být potřebné aby citlivé funkční skupiny byly během syntézy sloučenin chráněny s následným sejmutím chránících skupin. Tyto stupně lze provést obvyklými způsoby například způsoby popsanými v práci Protecting Groups in Organic Synthesis autorů T.W.Greene a P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons lne., 1991.
Některé reakční stupně znázorněné v tomto popise mohou mít za následek racemizaci na určitých stereochemických centrech pokud jsou přítomné. Sloučeniny s požadovaným stereochemickým uspořádáním lze připravit například následným štěpením s použitím obvyklých způsobů jako je HPLC na chirálních fázích, nebo provedením příslušných transformací ·· • · způsobem který nevede k racemizaci, například použitím chirálního pomocného prostředku v reaktantu.
Všechny výše uvedené reakce a přípravy nových výchozích složek potřebných k provedení výše uvedených způsobů jsou způsoby obvyklé, a příslušná reakční činidla a zajištění podmínek pro provedení těchto reakcí nebo pro přípravu těchto složek rovněž jako způsoby izolace požadovaných produktů budou pracovníkům v oboru zřejmé na základě literatury z oboru a s pomocí následujících příkladů provedení a příkladů příprav.
Farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (I) lze snadným způsobem připravit smísením roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce (I) s roztokem požadované kyseliny nebo baze podle potřeby. Sůl se může z roztoku vysrážet a je možné ji oddělit filtrací, nebo ji lze získat odpařením rozpouštědla.
Afinitu sloučenin obecného vzorce (I) pro FKBP-12 lze stanovit v in vitro PPI-asovém stanovení ve spojení s kolorimetrickým stanovením analogickými způsoby jaké jsou popsané v literatuře (viz například Kofron J.L. a sp., Biochemistry, 1991, 30, 6127-6134, Zarnt T. a sp., Biochem.J., 1995, 305, 159-164, Holt D.A. a sp., J.Am.Chem.Soc. , 1993, 115, 9925-9938). V těchto způsobech se stanovuje cis-trans isomerizace vazby hydrofobní aminokyseliny-prolinu v tetrapeptidovém substrátu (například vazby fenylalaninprolin v N-sukcinyl-ala-phe-pro-phe-p-nitroanilidu [sukcinylAFPF-pNA]) sledováním odštěpení pNA z trans-Pro-obsahujícího peptidu pomocí přebytku chymotrypsinu.
Hodnoty IC5o (koncentrace sloučeniny obecného vzorce (I) poskytující 50% inhibici) byly stanoveny následujícím níže ♦ · ···· • ·
uvedeným způsobem. Do kyvety se vnese pufr pro stanoveni a ustáli se při 10 °C (2,175 ml) (50 mM kyselina 4—(2— hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová [HEPES], 100 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol (DDT), pH 8,0). Pak se přidá’12,5 μΐ roztoku hodnocené sloučeniny v DMSO, 250 μΐ roztoku a-chymotrypsinu 60 mg/ml v 1 mM vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak 50 μΐ roztoku lidského rekombinantního FKBP-12 (4,5 μΜ) v pufru pro stanovení a promísí se. Reakce se zahájí přídavkem 12,5 μΐ roztoku 20 mM sukcinyl-AFPF-pNA v DMSO. Sleduje se absorbance při 390 nm po dobu jedné minuty a údaje se odečítají v intervalech po 0,25 sekundy. Získaná data se korelují s rovnicí pro reakci prvního řádu s ofsetem a získaná rychlostní konstanta se koriguje s rychlostí nekatalyzované isomerizace substrátu. Rychlostní konstanta stanovená při různých koncentracích inhibitoru (10 nM až 100 μΜ) se vyjádři v % inhibice rychlostní konstanty v kontrolním pokusu. Hodnota IC50 se vyhodnotí vyrovnáváním sigmoidních výsledků dávka-odezva metodou nejmenších čtverců.
Hodnota Ki,app (zdánlivá inhibiční konstanta) byla stanovena způsobem popsaným níže. Do kyvety se vnese pufr pro stanovení a ustáli se při 10 °C (2,175 ml) (50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 1 mM DDT, pH 8,0). Pak se přidá 12,5 μΐ roztoku hodnocené sloučeniny v DMSO, 250 μΐ roztoku a-chymotrypsinu 60 mg/ml v 1 mM vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak 50 μΐ roztoku lidského rekombinantního FKBP-12 (1,5 μΜ) v pufru pro stanovení a promísí se. Reakce se zahájí přídavkem 12,5 μΐ roztoku bezvodého sukcinyl-AFPF-pNA (konečná koncentrace 100 μΜ) v 400 μΜ roztoku LiCl v trifluorethanolu. Sleduje se absorbance při 390 nm po dobu tří minut a údaje se odečítají v intervalech po 0,5 sekundy. Získaná data se korelují s rovnicí pro reakci prvního řádu s ofsetem a počáteční rychlost
• 44 44 4444 44 4
• 4 » 4 4 4 4 • 4 44
• 44 4 4 444 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4 4
444 44 44 444 44 444
(v) se vypočte z koncentrace cis (re leu-pro vazba)-sukcinylAFPF-pNA v čase to a z rychlostní konstanty pro reakci prvního řádu při různých koncentracích inhibitoru [I]. Výsledky ve formě Vinh/VkOntroia v.[I] se korelují s rovnicí prd reverzibilní těsnou inhibici vazby k získání hodnot Ki/app (viz Morrison J.F. a sp., Comments Mol.Cell Biophys., 1985, 2, 347-368). Tento způsob analýzy výsledků se použije v případě, když hodnota Kí.app je souměřitelná s koncentrací FKBP-12 při stanovení (30 nM) . Pro získání hodnot Ki,app méně účinných sloučenin se použije analýza podle Dixona (viz M., Biochem.J., 1953, 55, 170-171) .
Stejný způsob byl použit ke stanovení hodnot Ki,app pro FKBP-52 s následujícími modifikacemi v uvedeném postupu: místo FKBP-12 se použije 40 μΐ lidského rekombinantního FKBP-52 (5,2 μΜ) a ve stanovení se použije 2,185 ml pufru pro stanovení.
Aktivitu sloučenin vzorce (I) podporující růst neuritů lze přímo stanovit na explantovaných kulturách ganglií zadních kořenů míšních nervů embryí kuřat. Ganglia zadních kořenů (DRG) se izolují aseptickým způsobem podle Braye (viz Culturing Nerve Cells Ed.G.Bankéř a K.Goslin, MIT Press, Cambridge, MA, 1991, str.119). Jednotlivá ganglia se uchovávají v pufru podle Tyrodese prostém Ca2+/Mg2+ chlazeném ledem dokud se nezíská dostatečný počet ganglií. Jednotlivá ganglia se pak převedou na kultivační desku o 24 jamkách potaženou kolagenem obsahující Neurobasal-médium doplněné B27 a inkubují se při 37 °C v atmosféře 5% CO2. Po 4 hodinách, umožňujících přichycení ganglií, se přidá zkoušená sloučenina. Po 24 nebo po 48 hodinách kultivace se explanty fixují a vybarví se Coomasie modří. Pro každý typ ošetření se použije 4 až 6 ganglií, která se pak hodnotí stanovením růstu neuritu vzhledem k průměru explantu pomocí jejich zobrazení. Hodnocené substance byly testované v přítomnosti 10 ng/ml nervového růstového faktoru a bez něj, ve srovnání s růstem v přítomnosti samotného nervového růstového faktoru v množství 10 ng/ml.
Alternativní systém pro stanovení podpůrné aktivity FKBP12 PPI-asových inhibitorů na růst neuritů je model na neuroblastomech popsaný autory Gold B.G. a sp., Exp.Neurol., 1997, 147(2), 269-278. Jako kultivační médium buněk se použije Dulbecco-modifikované
Eagle-médium (DMEM) doplněné fetálním telecím sérem (FCS), streptomycinu, při 37 mj./ml penicilinu, 50 μg/ml °C, v atmosféře obsahující 7 % CO2. Buňky se nanesou do jamek v množství lxlO5 buněk na jamku a podrobí se pětidennímu zpracování s 400 nM afidikolinem. Pak se buňky promyji a zpracují se s NGF o koncentraci 10 ng/ml ± s různými koncentracemi sloučeniny a pokus se nechá probíhat 7 dní ke zjištění, zda uvedené sloučeniny podporují růst neuritů v přítomnosti suboptimálních koncentrací NGF (a/nebo v nepřítomnosti NGF). Růst neuritů se stanoví zobrazením umožňujícím změřit délku neuritů v 20 náhodně zvolených polích.
Neurotropní aktivitu sloučenin podle vynálezu lze hodnotit in vivo na modelu poškozeného sedacího nervu u krys jako pokusného modelu pro sledování regenerace periferních nervů (viz Bridge P.M. a sp., Experimental Neurology, 1994, 127, 284-290, Medinaceli L. a sp., Expl.Neurology, 1982, 77, 634-643, Gold B.G. a sp., Restorative Neurology and Neuroscience, 1994, 6, 287-296), na různých modelech s použitím l-methyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a 6hydroxydopaminu jako modelu pro regeneraci při Parkinsonově chorobě (viz Mokry J., Physiol.Res., 1995, 44(3), 143-150), a na modelu fimbriafornixových lézí jako modelu regenerace při • · ·· ···· · · ·· ··· ··· ·· · ···· · ·
Alzheimerově chorobě (viz Cassel J.C., Duconseille E., Jeltsch H., a Will B., Prog.Neurol., 1997, 51, 663-716).
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat samotné ale obecně je vhodné je podávat ve směsi s vhodnou farmaceutickou přísadou, ředidlem nebo nosičem zvolenými- s ohledem na předpokládaný způsob podání standardní praxi používanou ve famacii.
Sloučeniny podle vynálezu lze například podávat orálně nebo sublingválně ve formě tablet, tobolek, v ovuloidních formách, ve formě tinktur, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat prostředky pro korigování chuti a vůně a barviva, a prostředky umožňující okamžité nebo řízené uvolňování.
Tablety mohou obsahovat přísady jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, a prostředky ovlivňující rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a některé komplexní křemičitany, a pojivá pro granulaci jako polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma.
Kromě toho mohou tablety obsahovat kluzné prostředky jako stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talek.
Pevné kompozice podobného typu lze rovněž použít jako náplně do želatinových tobolek. V této aplikaci mezi výhodné přísady patří laktóza nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Při přípravě vodných suspenzí a/nebo tinktur je možné sloučeniny podle vynálezu spojit s různými prostředky korigujícími chuť a vůni, s barvivý nebo prostředky pro obarvení, s emulgačními a/nebo • ·· ·· ···· ·· • · · · ··· ··· • ·· · ···· · · suspendačními prostředky a s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol a glycerin a kombinacemi těchto složek.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat parenterálnim injekčním podáním, například intravenózně, intraperitoneálně, intratekálně, intraventikulárně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo je možné je podávat infúzními způsoby. Nejvhodnější je použití ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další složky například solí nebo glukosy v množství dostatečném pro tvorbu roztoku isotonického s krví. Vodné roztoky je vhodné, je-li to zapotřebí, pufrovat (výhodně na hodnotu pH 3 až 9). Přípravu vhodných lékových forem za sterilních podmínek je možné snadno realizovat standardními způsoby známými v oboru farmaceutické technologie.
Při orálním nebo parenterálnim podání lidem je obvyklé podávat sloučeniny podle vynálezu v denní dávce v rozmezí od 1 Mg/kg do 25 mg/kg (v jedné nebo v rozdělené podáních).
Uvedené tablety nebo tobolky mohou obsahovat od 0,05 mg do 1,0 g účinné sloučeniny pro jedno, dvě nebo více podání za dané období podle potřeby. Skutečnou dávku určí v každém případě lékař tak aby byla nej vhodnější pro konkrétního pacienta přičemž tato dávka se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a reakci jednotlivých pacientů. Výše uvedené dávky představují příklady po průměrný případ. Samozřejmě vš v jednotlivých případech připadají v úvahu vyšší nebo nižší dávky, které jsou zahrnuty do způsobu podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu je také možné podávat intranasálně nebo inhalačně, a výhodně se aplikují inhalátory pro suchý prášek nebo ve formě aerosolu pomocí tlakové nádobky • · • ♦ · · · · nebo rozprašovače s použitím vhodného hnacího plynu jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, a hydrofluoralkan jako je 1,1,1,2tetrafluorethan (HFA 134A) (chráněný název) nebo
1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA) (chráněný název), oxid uhličitý nebo další vhodný plyn. V případě aerosolových přípravků v tlakových nádobkách je možné dávkovou jednotku určit pomocí dávkovacího ventilu pro dávkujícího určité množství. Tlaková nádobka nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní složky, například ve směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, navíc s kluzným prostředkem například sorbitan-trioleátem. Tobolky nebo zásobníky (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou přizpůsobené pro aplikaci práškové směsi obsahující sloučeninu podle vynálezu a vhodný práškovitý základ jako je laktosa nebo škrob.
Aerosolové přípravky nebo přípravky ve formě suchého prášku k rozprášení jsou výhodně formulované tak, aby odměřená dávka nebo vyfouknutá dávka obsahovala 20 pg až 20 mg sloučeniny podle vynálezu podané pacientovi. Celková denní dávka při podání aerosolem je v rozmezí od 20 pg do 20 mg, kde tuto dávku lze podávat v jedné dávce nebo rozdělenou na několik dílčích dávek podaných v průběhu dne.
Alternativně je možné sloučeniny podle vynálezu podávat jako čípky nebo pesary, nebo je možné je aplikovat topicky ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možné podávat transdermálně ve formě náplasti na kůži. Sloučeniny podle vynálezu mohou být určený pro podání do oka zejména, zejména pro léčbu neurologických chorob oka.
• · · · · · * · · · · • · · · · · « ···
Pro použiti v očním lékařství je možné sloučeniny podle vynálezu formulovat jako mikronisované suspenze v isotonizovaném sterilním solném roztoku s upravenou hodnotou pH, nebo výhodně jako roztoky v isotonizovaném sterilním solném roztoku s upraveným pH, případně ve spojení s konzervačním prostředkem jako je benzal-koniumchlorid. Alternativně je možné účinné složky zpracovat do formy mastí jako jsou vaselinové masti.
Pro topickou aplikaci na kůži je možné sloučeniny podle vynálezu zpracovat jako vhodnou mast, kde účinná sloučenina je suspendovaná nebo rozpuštěná v například jedné nebo ve více složkách zahrnujících: minerální olej, tekutou vaselinu, bílou vaselinu, propylenglykol, polyoxyethylen-polyoxypropylen, emulgující vosk a vodu. Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu zpracovat na vhodný lotion nebo mast, jejich suspendováním nebo rozpuštěním například v jedné složce nebo ve směsi složek zvolených ze skupiny zahrnující: minerální olej, sorbitanmonosterat, polyethylenglykol, tekutý parafin, polysorbát 60, cetylesterové vosky, cetylarylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávávat, bez omezení, společně s dalšími neurotropními prostředky jako je neurotropní růstový faktor (NGF), růstový faktor pocházející z glie, růstový faktor mozkového původu, ciliární neurotropní faktor a/nebo neurotropin-3. Dávka neurotropního prostředku bude záviset na neurotropní účinnosti dané kombinace a použitém způsobu podání.
Pro ujasnění je nutné uvést, že všechny údaje týkající se léčby zahrnují léčbu kurativní, paliativní a profylaktickou.
Vynález dále poskytuje:
(i) farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem, případně s dalším neurotropním prostředkem;
(ii) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát nebo kompozici obsahující uvedené složky, pro použití jako léčivo;
(iii) použití sloučeniny obecného vzorce (I), jako takové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice, při přípravě léčiva pro léčbu degenerace neuronů;
(iv) použití sloučeniny obecného vzorce (I), jako takové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice, při přípravě léčiva podporujícího regeneraci neuronů a jejich růst;
(v) použití sloučeniny obecného vzorce (I), jako takové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice, při přípravě léčiva neurologické choroby nebo poruchy jako je neurodegenerativní choroba;
(vi) použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle bodu (v), kde uvedená neurologická choroba nebo porucha patří mezi chorobu nebo poruchu ze skupiny zahrnující senilní demenci (Alzheimerova choroba) a další demence, amyotrofickou laterální sklerózu a další formy chorob motorických neuronů, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, neurologické deficity spojené s mrtvicí, všechny formy degenerativní • ·· ······ ·· · ·· · · · · · · « ·· • · · · · · · · « · · • · · · · · ··· · · choroby působící na centrální a periferní nervový systém (například atrofie cerebella/mozkového kmene, syndromy progresivní ataxie), všechny formy svalové dystrofie, progresivní svalové atrofie, progresivní bulbární muskulární atrofie, somatické nebo traumatické poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy herniální, rupturální nebo prolapsové intervertebrální diskopatie, cervikální spondylózu, choroby plexu, syndromy hrudního výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické tak nediabetické), trigeminální neuralgii, glosofaryngeální neuralgii, Bell's Palsy, všechny formy chorob souvisejících s autoimunitním poškozením které vedou k poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například roztroušená skleróza, myasthenia gravis, Guillainův-Barrého syndrom), choroby nervového systému související š AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární afekce optického nervu (například retinopatie a retrobulbární neuritis), poškození sluchu jako je tinitus, a choroby vyvolané priony;
(vii) použití sloučeniny podle obecného vzorce (I) podle bodu (ví), kde neurologická choroba nebo porucha je senilní demence (Alzheimerova choroba) nebo jiná demence, amyotrofická laterální skleróza nebo jiné formy chorob motorických neuronů, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, neurologické deficity spojené s mrtvicí, somatické nebo traumatické poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), periferní neuropatie (buď diabetická nebo nediabetická), roztroušená skleróza nebo postižení sluchu jako je tinitus;
(viii) způsob léčby člověka trpícího degenerací neuronů který zahrnuje terapii postiženého jedince účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) jako takové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice obsahující tuto sloučeninu;
(ix) způsob léčby člověka podporující regeneraci neuronů a jejich růst, který zahrnuje terapii postiženého jedince účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) jako takové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice obsahující tuto sloučeninu;
(x) způsob léčby člověka trpícího neurologickou chorobu nebo chorobou jako je neurodegenerativní choroba, který zahrnuje terapii postiženého jedince účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) jako takové, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice obsahující tuto sloučeninu;
(xi) způsob léčby podle bodu (x), kde neurologická choroba nebo porucha je ze skupiny zahrnující senilní demenci (Alzheimerova choroba) a další demence, amyotrofickou laterální sklerózu a další formy chorob motorických neuronů, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, neurologické deficity spojené s mrtvicí, všechny formy degenerativní choroby působící na centrální a periferní nervový systém (například atrofie cerebella/mozkového kmene, syndromy progresivní ataxie) , všechny formy svalové dystrofie, progresivní svalové atrofie, progresivní bulbární muskulární atrofie, somatické nebo traumatické poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy herniální, rupturální nebo prolapsové intervertebrální diskopatie, cervikální spondylózu, choroby plexu, syndromy hrudního výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické tak nediabetické), trigeminální neuralgii, • · ··· ·
glosofaryngeální neuralgii, Bell's Palsy, všechny formy chorob souvisejících s autoimunitnim poškozením které vedou k poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například roztroušená skleróza, myasthenia gravis, Guillainův-Barrého syndrom), choroby nervového systému související s AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární afekce optického nervu (například retinopatie a retrobulbární neuritis), poškození sluchu jako je tinitus, a choroby vyvolané priony;
(xii) způsob léčby podle bodu (xi), kde neurologická choroba nebo porucha je senilní demence (Alzheimerova choroba) nebo jiná demence, amyotrofická laterální skleróza nebo jiné formy chorob motorických neuronů, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, neurologické deficity spojené s mrtvicí, somatické nebo traumatické poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy) , periferní neuropatie (buď diabetická nebo nediabetická) , roztroušená skleróza nebo postižení sluchu jako je tinitus.
Přípravu sloučenin obecného vzorce (I) znázorňují níže uvedené příklady provedení vynálezu. V těchto příkladech se rozumí, že jestliže sloučenina podle příkladu a/nebo přípravy znamená benzimidazol, popis zahrnuje i polohovou, tautomerní sloučeninu. V následujících příkladech a přípravách teplota místnosti znamená teplotu 20 až 25 °C. Rychlá chromatografie se provádí na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 230-400 mesh). Teploty tání jsou nekorigované. Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla zaznamenaná na spektrometrech Bruker AC300, Varian Unity Inova-300 nebo Varian Unity Inova-400 a ve všech případech tato spektra odpovídala navrhovaným strukturám. Charakteristické chemické posuny jsou uváděné v ppm vzhledem k tetramethylsilanu a • ** ·· ···· ··t ·· · · ··· · ··· • ·« · · ··· · ·« ······ · · · · · • · · · · « · ·· ··· ·· ·· ··· ·· ··· v popisu jsou používané obvyklé zkratky pro hlavní signály: například s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široký. Hmotnostní spektra byla zaznamenaná na hmotnostním spektrometru Finnigan Mat TSQ 7000-nebo Fisons Instruments Trio 1000. MS znamená hmotnostní spektrum s nízkým rozlišením a vypočtené a nalezené hmotnosti jsou vztažené na isotopickou kompozici nejnižší molekulové hmotnosti. Hexan znamená směs hexanů (čistoty pro HPLC) o t.v. 65-70 °C. Ether znamená diethylether. Kyselina octová je ledová kyselina octová. Optické otáčivosti byl stanoveny při 25 °C. Názvosloví níže uvedených sloučenin je podle doporučení IUPAC.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-(2-piperidinoethyl)-2-piperidinkarboxamid
K roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny (95,5 mg) (viz příprava 3), hydrátu hydroxybenzotriazolu (89,0 mg), 2-piperidinoethylaminu (50 mg) (viz J.Chem.Soc., (1935), 1421-1426) a hydrochloridu
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (140 mg) v dichlormethanu (20 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,085 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pak se směs zředí vodou a organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu gradientovou elucí směsí rozpouštědel obsahujících objemové díly hexanu : ethylacetátu : vodný roztok amoniaku (0,88) v poměru 4:1:0 až 0:95:5 a získá se tak ve formě bílé pevné hmoty (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-(2-piperidinoethyl)-2-piperidinkarboxamid (109 mg).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,40 (1H, d), 7,25 (1H, d) , 7,20 (1H,
t) , 7 ,00 (1H ,t), 6, 95 (1H, bs), 4,95 (1H, bs) , 4,25 (1H, d) ,
3,45 (1H, m) , 3,30 (2H, m), 2,40 (3H, m) , 2,25 (4H, bs) , 1,80-
1, 60 (5H, m) , 1,30 (6H, m).
MS : 357 (MH+) .
Analýza. Nalezeno: C, 61,65; H, 7,47; N, 13,64; vypočteno pro C2oH28N402.1,75H20.0,05CH2Cl2: C, 61,36; H, 8,13; N, 14,30 %.
Příklad 2 (2S) -N2-(2-aminoethyl)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid
Benzyl-N-[2- ([ (2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidyl]karbonylamino) ethyl]karbamat (480, 6 mg) (viz příprava 4) se • ♦· ·· ···· ·· • ® ♦ · · · · «· • ·· · · «·4 e 9 ♦ · · · < ···9
9 9 9 9 · 99
999 99 99 99999
999 rozpustí v methanolu a přidá se 10% palladium na aktivním uhlí (48 mg).Reakční směs se pak hydrogenuje 3 hodiny při teplotě místnosti a tlaku 405 kPa (4 atm, 60 psi), pak se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Azeotropním odpařením s dichlormethanem se pak získá ve formě bezbarvé tekutiny (2S)-N2-(2-aminoethyl)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidin-karboxamid (296 mg).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,40 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,20 (1H, t),
7,05 (1H, t), 6,75 (1H, bs) , 4,90 (1H, s), 4,2 5 (1H, d) , 3,40-
3,20 (3H, m) , 2,80 (2H, t) , 2,40 (1H, d), 1,8 0-1,60 (3H, m),
1, 60 -1,40 (4H, m).
MS : 289 (MH+) .
Anal ýza. Nalezeno: C, 57,13; H, 6,69; N, 16, 27 ; vypočteno
pro C15H20I SI4O2.0,5CH2C12: C, 57,05; H, 6,28; N, 16, 63 0 o ·
Příklad 3 (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -N2-[(cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-2-piperidinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 z (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2piperidinkarboxylové kyseliny (viz příprava 3) a z 2-[(cis)37
-2, 6-dimethyl-l-piperidyl]ethylaminu (J.Med.Chem., 27;
5,(1984), 684-691). Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s pomoci směsi rozpouštědel obsahujících objemové díly dichlormethanu : methanolu : vodňý roztok amoniaku (0,88) v poměru 93:7:1 a ve formě bezbarvé gumy se získá (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-[ (cis) -2, 6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-2-piperidin-karboxamid.
1H-NMR (CDC13) Ó : 7,40 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,05 (lH,t), 6,65 (1H, bs), 5,00 (1H, s), 4,30 (1H, d), 3,403,20 (3H, m), 2,80 (2H, m) , 2,40 (3H, m), 1,80-1,60 (6H, m), 1,40-1,10 (9H, m).
MS : 385 (MH+) .
Analýza. Nalezeno: C, 67,63; H, 8,40; N, 14,38; vypočteno pro C22H32N4O2.0,1CH2C12: C, 67,54; H, 8,26; N, 14,26 %.
Příklad 4 až 7
Sloučeniny v níže uvedené tabulce (tabulka 1) následujícího obecného vzorce:
se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému výše v příkladu 1 z 2-[(cis)-2,6-dimethyl-l(2H)-piperidyl]ethylaminu (J.Med.Chem., 27; 5,(1984), 684-691) a z odpovídající karboxylové kyseliny.
Tabulka 1
Výchozí složka, připr.
Analytické výsledky
1H-NM R (CDCI3) δ : 7,15 (2H, m) , 6,85
(1H, d) , 6,80 (1H, bs) , 4,95 (1H, s),
4,25 (1H, d), 3, 35 (2H, m), 3,20 (1H,
t) , 2 ,80 (2H, m) , 2,50- 2,40 (3H, m),
2,40 (3H, s), 1,80 -1,60 (6H, m), 1,50
(2H, t), 1,40- -1,10 (9H, m) .
Přesná hmotnost: nalezeno 3 399, 2762 (MH+) , pro C23H35N4O2 399, 2760 (MH+) .
odpovídá
Rotace: [a]D=-4 8,0° (c=0,l, methanol)
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,30 (1H, d) , 7,15 (1H, d), 7,00 (1H, m), 6,80 (1H, bs), 4,95 (1H, s), 4,25 (1H, d), 3,40-3,20 (3H, m), 2,80 (2H, bs), 2,50 (2H, bs) 2,40 (1H, s), 1,80-1,00 (17H, m).
r
419,2215
Přesná hmotnost : nalezeno, (MH+) , pro C22H32N4O2CI odpovídá
419,2214 (MH+) .
Tabulka 1 (pokračováni)
Příklad
Výchozí složka, přípr.
č.
H3C
Analytické výsledky 1H-NMR (CDC13) δ : 7,60 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,30 (1H, d), 4,95 (1H, s),
4,30 (1H, d), 3,40 (3H, m), 2,80-2,45 (4H, m), 2,40 (1H, d), 1,90-1,10(17H, m) .
Přesná hmotnost : nalezeno
453,2448 (MH+) , pro C23H31N4O2F3 odpovídá 453,2477 (MH+) .
XH-NMR (CDCI3) δ :
(1H, s), 6,95 (1H, 4,95 (1H, s), 4,25 (3H, m), 2,75 (2H, 2,40 (3H, m), 1,85 (11H, m), 1,15 (6H MS: 441 (MH+) .
Rotace: [a]D=-95, 02°
7,25 (1H, m), 7,05 m), 6,65 (1H, bs), (1H, d), 3,40-3,20 t), 2,55 (2H, d), (1H, m), 1,80-1,20 , m), 0,90 (6H, d).
(c=0,l, methanol).
Příklad 8 (2S)-1- (1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-2-[ (cis)-2,6-dimethyl-l-piperazinyl]ethyl-2-piperidinkarboxamid
K roztoku terč.butyl-(cis)-4-[2-([(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidyl]karbonylamino) ethyl]-3,5-dimethyl-l-piperazinkarboxylatu (0,95 g) (viz příprava 8) v dichlormethanu (10 ml) se při 0 °C přidá kyselina trifluoroctová (10 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu draselného a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se pak několikrát azeotropně odpaří s dichlormethanem a ve formě bílé pěny se získá (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperazinyl]ethyl-2-piperidinkarboxamid (0,65 g).
1H-NMR (CDC13) Ó : 7,40 (1H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,20 (1H,
m), 6,60 (1H, bs), 4,95 (1H, s), 4,30 (1H, d), 3,40-3,20 (3H,
m) , 2,80 (4H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 1,80-1, 60 (6H, m), 1,00 (6H, m) .
Analýza. Nalezeno: C, 62,08; H, 8,04; N, 16,98; vypočteno pro C21H31N5O2.0, 5H20.0,2CH2C12 : C, 61,88; H, 7,94; N, 17,22 %.
Rotace: [a]D=-78,0°C (c=0,l methanol) .
MS: 387 (MH+) .
Příklad 9
(2S) -N2-2-[ (cis) -4-acetyl-2, 6-dimethyl-l-píperazinyl]-ethyl-l(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid
K roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-2-[ (cis)-2,6-dimethyl-l-piperazinyl]ethyl-2-piperidinkarboxamidu (0,1 g) (viz příklad 8) a uhličitanu draselného (36 mg) v acetonitrilu (2 ml) se přidá acetylchlorid (0,018 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí objemových dílů dichlormethanu : methanolu : vodného roztoku amoniaku (0,88) v poměru 97:3,5:0,5 až 97:3:1 (93:7:1), za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperazinyl]-ethyl-2-piperidinkarboxamidu ve formě bílé pěny (91,6 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,40 (1H, d) , 7,25 (1H, d), 7,20 (1H,
t), 6,60 (1H, m) , 4,95 (1H, s) , 4, 30-4,15 (2H, m) , 3,40 -3,15
(4H, m), 2,75 (3H, m), 2,50 (3H, m) , 2,30 (1H, q) λ 2,00 (3H,
s), 1,80-1,60 (5H, m) , 1,10 (6H, m)
Analýza. Nalezeno: C, 62,64 Z H, 7,79 ; N, 15, 73;
vypočteno pro C23H31N5O3.0,1H20.0,4CH2C12: C, 62,43; H, 7,59; N,
15,69 %.
Rotace: [a]D=-67,0°C (c=0,l methanol).
MS: 428 (MH+) .
Příklad 10 (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -N2-2-[(cis) -2,4,6-trimethyl-l-piperazinyl]ethyl-2-piperidinkarboxamid.
Roztok (2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperazinyl]ethyl-2-piperidinkarboxamidu (108 mg) (viz příklad 8) a 37% vodného formaldehydu (0,21 ml) v acetonitrilu (3 ml) se přidá ke kyantrihydroboritanu sodnému (86,5 mg) a pak se přidá ledová kyselina octová (0,1 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti načež se přidá ledová kyselina octová (0,1 ml), a směs se míchá dalších 30 minut. Ke směsi se přidá diethylether a organická vrstva se několikrát promyje 2 N vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí objemových dílů dichlormethanu : methanolu : vodného roztoku amoniaku (0,88) v poměru 97:3,5:0,5 až 97:3:1, a ve formě bílé pevné hmoty se tak získá (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl) -N2-2-[ (cis)-2,4,6-trimethyl-l-piperazinyl]ethyl-2-piperidinkarboxamid 53,1 mg).
^-NMR (CDCI3) δ 7,40 (1H, d), 7,25 (1H, d) , 7 ,20 (1H.
t) , 7 ,00 (1H, t), 6, 65 (1H, bs), 4,9! 5 (1H, , s), 4,35 (1H, • d)
3, 40- 3,20 (3H, m), 2, 80 (2H, t), 2, 60 (4H, m) , 2,40 (1H, d) ,
2, 10 (3H, s), 1,80 -i, 60 (7H, m), 1, 05 (6H, m) . '
Analýza. Nal· eze :no : C, 65,17 ; H, 8,33, ; N, 17,28 f
vypočteno pro C22H33N5O2.0,3H2O: C, 65,25; H., 8,36; N, 17,29 %.
Rotace: [a]D=-73,0°C (c=0,l methanol) .
MS: 400 (MH+) .
Příklad 11 (cis)-4-[2- ([ (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidyl]karbonylamino)ethyl]-N1-isopropyl-3,5-dimethyl-l-piperazinkarboxamid
K roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-2-[ (cis)-2,6-dimethyl-l~piperazinyl]ethyl-2-piperidinkarboxamidu (105 mg) (viz příklad 8) a uhličitanu draselného (37,5 mg) v acetonitrilu (3 ml) se přidá isopropylisokyanát (0,029 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečisti chromatografii na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí objemových dílů dichlormethanu : methanolu : vodného roztoku amoniaku (0,88)
v poměru 94,6:5,6:0,8 až 93:7:1, za zisku (cis)—4—[2— ([ (2S)-1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidyl]karbonylamino) ethylj-N1-isopropyl-3,5-dimethyl-l-piperazin-karboxamid ve formě bílého pevného produktu (72,8 mg).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,35 (1H, d) , 7,25· (1H, d) , 7,15 (1H,
t), 7,00 (1H, t), 4,90 (1H, s), 4,25 (1H, d), 3,90 (1H, m), 3,70-3,10 (6H, m), 2,90-2,30 (6H, m), 1,80-1,50 (5H, m) , 1,10 (12H, m).
Analýza. Nalezeno: C, 59,28; H, 8,26; N, 15,99;
vypočteno pro C25H38N6O3.0,75H20.0,35CH2C12 : C, 59,25; H, 7,89; N, 16,35 %.
Rotace: [a]D=-38,0°C (c=0,l methanol) .
MS: 471 (MH+) .
Příklad 12 (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-[2-(3,5-dimethylmorf olino) ethyl]-2-piperidinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 z (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2piperidinkarboxylové kyseliny (viz příprava 3) a z 2-(3,5dimethylmorfolino)ethylaminu (viz příprava 12). Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím ·· ······ ·φ · • · · · · ·«·· ·· · · ··· φ · « • · · · » ·· ··* ·· ··» gradientově eluce směsi objemových dílů dichlormethanu : methanolu 100:0 až 95:5 a získá se tak ve formě pevné hmoty (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-[2-(3,5-dimethyl-morfolino)ethyl]-2-piperidinkarboxamid.
XH-NMR (CDCI3) δ : 7 ,40 (1H , d), 7 , 30 (1H, d) , 7,20 (1H,
t) , 7,05 (1H, t), 6,80 ( 1H, bs) , 5,00 (1H, s) , 4,30 (1H, d) ,
3, 40-3,00 (6H, m), 2,80 (3H, , m) , 2,50 (2H, m) , 1,80-1,60 (6H
m) , 0, 95-0, 90 (6H, m) .
Analýza. Nalezeno: c, 57, 43; H, 6, 90 ; N, 12,17;
vypočteno pro C21H30N4O3.2,25H2O.0,2CH2C12: C, 57,35; H, 7,92; N, 12,62 %.
Rotace: [oc]D=—58,0°C (c=0,l methanol) .
MS: 387 (MH+) .
Příklad 13 (2S) -N2-3-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]propyl-l- (5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid
V dichlormethanu (20 ml) se rozpustí kyselina(2S)-1-(1,3benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová (270 mg) (viz příprava 3) a 3-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]propylamin (180 mg) (viz J.Am.Chem.Soc. (1971), 71, 3839 a citace uvedené v této práci). K reakční směsi se pak přidá 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (290 mg) a katalytické •4 4 4 44··44
444 444 ·· 4 4444 44 množství 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se pak míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi objemových dílů dichlormethanu:methanolu 20:1 jako elučního prostředku a ve formě pevné hmoty se tak získá (2S)-N2-3[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]propyl-l- (5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperídinkarboxamid (37 mg).
XH-NMR (C OCIa) δ : 7,28 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,10 ( :ih,
m) , 7,00 (1H, m) , 4,90 (1H, bs), 4,22 (1H, d), 3,40-3,15 (3H,
m) , 2,70 (2H, t), 2,40 (1H, d), 2,30 (2H, bs), 1,80-1,30 (10H,
m) , 1,30- 1,05 (4H, m), 0, 97 (6H, d) .
MS: 399 (MH+) .
Rf : 0,35 (5:1 (obj.) dichlormethan:methanol).
Příklad 14 (2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N2-4-[(cis) -2,6-dimethyl-lpiperidyl]butyl-2-piperidinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví a přečistí způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 13 s použitím kyseliny(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová (270 mg) (viz příprava 3) a 4-[ (cis)-2,6-dimethyl-lpiperidyljbutylaminu (J.Med. Chem. (1984 ) , 27, 684-689), kde uvedeným způsobem se (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-4-[ (cis) 2, 6-dimethyl-l-piperidyl]butyl-2-piperidinkarboxamid získá ve formě pevné hmoty.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,32 (1H, m) , 7,25 (1H, m), 7,15 (1H
m) , 7,05 (1H, m) , 6,60 (1H, bs) , 4, 20 (1H, d), 3,30 (1H, m)
3,20 (2H, m), 2,75 (2H, m) , 2,50· -2, 30 (3H, m), 1,90-1,50 (8
m) , 1,50-1,20 (8H, m), 1,00 (6H, t)
MS: 413 (MH+) .
Rf : 0,1 (10:1:0,05 (obj.) dichlormethan:methanol:vodný roztok amoniaku (0,88)).
Příklad 15 (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l - (5-fluor-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví a přečistí způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 13 s použitím kyseliny (2S)-1-(5-fluor-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové (viz příprava 20) a 2-[ (cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethylaminu (J.Med.Chem.,27; 5, (1984) 684-691), kde uvedeným způsobem se (2S)-N2-2-[ (cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l48 (5-fluor-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid připraví ve formě pevné hmoty.
^-NMR (CDC13) δ : 7,11 (1H, m) , 7,00 (1H, m) , 6,80 (1H, bs), 6,70 (1H, m), 4,88 (1H, bs), 4,20 (1H, d), 3,40-3,10 (3H, m) , 2,70 (2H, t), 2,50-2,30 (3H, m) , 1,80-1,35 (8H, m), 1,351,10 (3H, m), 1,05 (6H, t).
MS: 403 (MH+) ·
Rf : 0,4 (10:0,5:0,5 (obj.) dichlormethan:methanol:vodný roztok amoniaku (0,88)).
Příklad 16 (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l-[6- (trifluormethyl) -1H-1,3-benzimidazol-2-yl]-2-piperidinkarboxamid
Ke směsi (2S) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-2-piperidinkarboxamidu (134 mg) (viz příprava 15) a terc.butyl-2-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-1,3-benzidimazol-1-karboxylatu (463 mg) (viz příprava 16) se přidá dimethylacetamid (0,5 ml). Reakční směs se zahřívá 12 hodin při 80 °C, potom se směs zahustí na malý objem, přidá se xylen (50 ml) a všechna rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezí nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát, organická vrstva se oddělí, vysuší se
síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu gradientovou elucí směsi objemových dílů ethylacetátu : diethylaminu v poměru 100:0 až 98:2 se změnami·o 0,5 %, a získá se tak ve formě bílé pevné hmoty (2S)-N2-2-[(cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l-[6- (trif luormethyl) -1H-1,3-benzimidazol-2-yl]-2-piperidin-karboxamid (55 mg).
1H-NMR (d-4-MeOH) δ : 7,50 (1H, s) , 7,30 (2H, q) , 4,90 (1H, d) , 3,90 (1H, d) , 3, 50-3,40 (2H, m) , 2,85 (3H, t) , 2,60 (2H, m), 2,30 (1H, d), 1,90-1,20 (11H, m), 1,20 (6H, d).
Analýza. Nalezeno: C, 60,77; H, 7,16; N, 15,25; vypočteno pro C23H32F3N5O: C, 61,18; H, 7,14; N, 15,51 %.
Rotace: [a]D=-79,0°C (c=0,l methanol).
MS: 452 (MH+) .
Příklad 17-22
Sloučeniny podle následujících příkladů (tabulka 2) obecného vzorce se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 16 z (2S)-N2-2-[ (cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-
2-piperidinkarboxamidu (viz příprava 15) a z odpovídajícího benzimidazolylchloridu.
Tabulka 2
Výchozí složka, přípr.
3, 90 (3H,
NH 2,25 (6H,
Analytické výsledky 1H-NMR (d4-MeOH) δ : 7,25 (2H, d) , 7,00
(2H, d), 4,85 (1H, s) , 3, 90 (1H, d),
3, 40 (3H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,60 (2H,
m) , >,30 (1H, d), 1,80 (3H, m) , 1, 65
(2H, d), 1,55 (3H, m) , 1, 40 (1H, t) ,
1,20 (6H, d) .
8,79;
H,
Analýza. Nalezeno:
C, 68,20;
N, 17,91; vypočteno pro
C22H33N5O.0,2H2O: C, 68,25; H,
18,09 %
8,70; N,
Rotace: [oc]D=-78, 62° (c=0,l, methanol) 1H-NMR (d4-MeOH) δ : 7,10 (1H, d), 6,85 (1H, (1H,
m) , (1H, (1H,
3, 80
2,80 (2H,
d) ,
d), 4,80
3,40-3,20
1,80-1,25 (11H, m), 1,20
Analýza. Nalezeno: C, 65,69; H, 8,87;
N, 16,04; vypočteno pro
C23H35N5O2.0,5H20.0, lhexan: C, 65,86; H,
8,57; N, 16,27 %
Rotace: [a]D=-78,40° (c=0,l, methanol)
Tabulka 2 (pokračováni)
Příklad
Výchozí složka, přípr.
3,85 ), 2,60
Analytické výsledky 1H-NMR (d4-MeOH) δ: 7,25 (1H, (1H, d), 3,60-3,40 (7H, , 2,00-1,45 (11H, m),
Přesná hmotnost : nalezeno
m) , (1H,
m) ,
7,05
2,35
1,40 (6H,
401,2588 (M+) , pro C22H32N5OF odpovídá
401,2591 (M+) .
3,90 (1H,
H-NMR (d4
i-MeOH) δ : 7,25 (1H, s) , 7,1
6, 95 (1H, d), 4,80 (1H, s) ,
d) , 3,40 (3H > m) , 2,80 (2H,
(2H, m) , 2,30 (1H, d), 1,80-
1,25 (11H, m), 1,20 (6H, d).
Přesná hmotnost : nalezeno
418,2382 (MH+) , pro C22H33N5OCI odpovídá
401,2373 (MH+) · • ·· ·· ··«·· ·· • ♦ ♦ · ··· · « · • ·· · · ··· ·· ·♦· ·· « · · • · · ·· ·· ·· · ··
Tabulka 2 (pokračování)
Příklad Výchozí č. složka, přípr.
č.
Analytické výsledky XH-NMR (d4-MeOH) δ : 7,55 (1H, s), 7,30
(1H, d) , 7,05 (1H, d) , 4,80 (1H, s) ,
3, 90 (1H, d), 3, 40 -3, 20 (3H, m) , 2,80
(2H, m), 2,55 (2H, m) , 2,30 (1H, d) ,
NX NH 1,80-1,25 (11H, m) , 1,20 (6H, d) .
Analýza. Nalezeno: C, 49, 56; H, 6,18; 'X // N, 12,97; vypočteno pro \ Ο22Η32Ν5ΟΙ. 1,2H2O: C, 49,76; H, 6,53; N, 13,19 %.
Rotace: [ct]D=-54,27° (c=0,l, methanol) XH-NMR (d4-MeOH) δ : 7,30 (2H, s), 4,85 (1H, s), 3,85 (1H, d), 3,40-3,20 (3H,
m), 3,00-2,60 (4H, m) , 2,30 (1H, d), 1,90-1,25 (11H, m), 1,20 (6H, d). Analýza. Nalezeno: C, 55,39; H, 6,81;
N, 14,52; vypočteno pro
C22H3iN5OCl2.l,25H2O: C, 55, 64; H, 7,11;
N, 14,75 %.
Rotace: [a]D= -84,25° (c=0,l, methanol)
Příklad 23 (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethylcyklohexyl]ethyl-l- (5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid ·· ·· ···««9 • · · · ·»99 ·· · »9·· ·9
* ·« ·* 99· >9 ·
H3C
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 16 s použitím 2S)-N2-2-[(cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-2-piperidinkarboxamidu (viz příprava 15) a 2-chlor-5-methoxy-l,3-benzoxazolu (viz J.Med.Chem (1988), 31, 1719-1728). Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí objemových dílů v poměru 98:2 až 90:10 dichlormethanu : methanolu ve změnách složení po 1 % a získá se tak (2S)-N2-2-[(cis) -2,6-dimethylcyklohexyl]ethyl-l-(5-methoxy-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid ve formě oleje.
XH-NMR (CDC13 ) δ : 7,15 (1H, d), 6,90 (1H, s), 6,60 <2H.
m) , 4,95 (1H, s), 4,25 (1H, d) , 3,80 (3H, s), 3,40-3,20 (3H
m) , 2,75 (2H, m), 2,40 (3H, bs) , 1,80-1,10 (17H, m).
MS: 415 (MH+) ) .
Rotace: [cc]D= -97,42 ° (c= =0, 1, methanol)
Příklad 24 (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethylcyklohexyl]ethyl-l- (5-ethyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid
9 99 99 9999 99 9
9 * ·· 9 « « 99
• ·· 9 9 999 · · 9
• 9 · · · 9 9 9 9 9 •
9 9 · 9 ♦ 9 · ♦ 9
54··· ·· ·· 999 9· 999
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 16 s použitím 2S)-N2-2-[(cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-2-piperidinkarboxamidu (viz příprava 15) a 2-chlor-5-ethyl-l,3-benzoxazolu (viz J.Med.Chem (1988), 31, 1719-1728). Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí objemových dílů v poměru 98:2 až 90:10 dichlormethanu : methanolu ve změnách složení po 1 % a získá se tak (2S)-N2-2-[(cis)-2, 6-dimethylcyklohexyl]ethyl-l-(5-ethyl-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid ve formě oleje.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,25 (1H, s) , 7,20 (1H, d) , 6,90 (1H,
d), 6,80 (1H, bs), 4,95 (1H, s), 4,30 (1H, d), 3,40-3,20 (3H, m), 2,80-2,70 (4H, m), 2,45 (3H, m), 1,90-1,10 (20H, m).
MS: 413 (MH+) .
Rotace: [a]D=-127,83° (c=0,l, methanol)
Příklad 25 (2S) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l- (6-isopropoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid • ·
K roztoku (2S)-Ν-2-[(cis)-2, 6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-1-(6-hydroxy-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-pipéridinkarboxamidu (54,5 mg) (viz příprava 39) v dimethylformamidu (2 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný ve formě 60% disperze v oleji (6 mg). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá hydrid sodný (3 mg) a potom 2-jodpropan (0,007 ml). Tato směs se míchá dalších 18 hodin načež se rozpouštědlo odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan:methanol:vodný roztok amoniaku (0,88) v poměru 97:3,5:0,5 (obj.) jako elučního prostředku a získá se tak ve formě hnědého pevného produktu (24 mg) (2S) -N1 2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l- (6-isopropoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,25 (1H, d) , 6,90 (1H, s) , 6,80 (1H,
d), 6,65 (1H, bs), 4,90 (1H, s), 4,45 (1H, m), 4,25 (1H, d) , 3,40-3,15 (3H, m), 2,75 (2H, m) , 2,40 (3H, m), 1,80-1,00 (23H, m) .
MS: 444 (MH+) .
Analýza. Nalezeno: C, 65,43; H, 8,50; N, 12,07; vypočteno pro C25H38N4O3.0,75H2O: C, 65, 83; H, 8,73; N, 12,28 %.
• ·· ·· ···· ·· • · · · ··· ··· • ·· · ···· 9 · ·· · · e · ··· · ··· ·· ·· ··· ·· ···
Rotace: [a]D=-76, 00° (c=0,l, methanol)
Přiklad 26 (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l- (5,6-difluor-lH-1,3-benzimidazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid
Ke směsi 2S) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-2-piperidinkarboxamidu (267 mg) (viz příprava 15) a terč.butyl-2-chlor-5,6-difIuor-1H-1,3-benzimidazol-l-karboxylatu (350 mg)(viz příprava 43). Reakční směs se zahřívá 4 hodiny při 60 °C načež se zahustí na malý objem, přidá se xylen (50 ml) a všechna rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a zpracuje se s kyselinou trifluoroctovou (5 ml). Po dvou hodinách míchání při teplotě místnosti se směs zahustí na malý objem. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan:methanol:vodný roztok amoniaku (0,880) v poměru 100:0 až 95:4,5:0,5 (obj.) a získá se tak ve formě bílého pevného produktu (2S)-N2-2-[(cis)-2,6-dimethyl-lpiperidyl]ethyl-l-(5, 6-difIuor-1H-1,3-benzimidazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid (50 mg).
^H-NMR (d4-MeOH) δ : 7,05 (2H, m) , 4,90 (1H, d) , 3,90 (1H, d), 3,50-3,40 (3H, m), 2,85 (2H, t), 2,60 (2H, m), 2,30 (1H, d), 1,90-1,20 (11H, m), 1,20 (6H, d) .
Analýza. Nalezeno: C, 60,47; H, 7,33; N, 15,83; vypočteno pro C22H31F2N5O. 0, 6H2O. 0, 4methanol: C, 60,71; H, 7,69; N, 15,80
Q.
Ό ·
Rotace: [oc]d=-71,7° (c=0,096, methanol)
MS: 420 (MH+) .
Přiklad 27-29
Sloučeniny podle těchto příkladů níže uvedených v tabulce (tabulka 3), obecného vzorce
se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 26, za dodržení uvedených teplot a časů, z (2S)-N2-
2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-2-piperidin-karboxamidu (viz příprava 15) a odpovídajícího benzimidazolylchloridu.
• ·· ·· ···· · · ···· · · · · · · • ·· · ···· · · ··· ·· ·· ··· ·· ···
Tabulka 3
• 9 9 9 · ······ • 9 · 9 9 9 9 9 99 • 99 · · ··· ·· • 9 999 9 999· • 99 99 ·· ··· ·· ···
Tabulka 3 (pokračování)
Příklad č. Výchozí složka přípr. č. Y tepl. (°C) čas (h) Analytické výsledky
Analýza. Nalezeno: C, 68,12; H, 8,76; N, 17,28; vypočteno pro C23H35N50.0,5H2O: C, 67,95; H, 8,93; N, 17,23 %. Rotace: [a]D=-85, 520 c=0,l methanol) MS: 398 (MH+) .
29 48 65 16 1H-NMR (d4-MeOH) Ó : 7,05 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,77 (1H, m) , 4,85 (1H, s), 3,90 (1H, d), 3,40-3,35 (3H, m), 2,82 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,30 (1H, d), 1,90-1,20 (11H, m), 1,20 (6H, d). Analýza. Nalezeno: C, 64,04; H, 7,99; N, 16,16; vypočteno pro C22H32FN5O. 0,7methanol: C, 64,31; H, 8,27; N, 16,52 Q. Ό Rotace: [a]D=-61,26° c=0,096 methanol) MS: 402 (MH+) .
F— NX NH &
Příklad 30 (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l-[7- (methoxy) karbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxamid • « ·· · ·
Titulní sloučenina způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 z (2S)-l-[7-(methoxy)karbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylové kyseliny (viz příprava 51) a z
2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethylaminu (J.Med. Chem., 27(5), (1984), 684-691). Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan:methanol:vodný roztok amoniaku (0,88) v poměru 100:0:0 až 99:1:0 a potom 80:20:10 (obj.) a získá se tak ve formě bílého pevného produktu (2S)-N2-2-[ (cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l-[7- (methoxy) karbonyl-1, 3-benzoxazol-2-yl]~ -2-piperidinkarboxamid.
^-NMR (CDCI3) δ : 7,62 (1H, d), 7,50 (1H, d) , 7,20 (1H,
t), 6,60 (1H, s), 4,95 (1H, s), 4,35 (1H, d) , 3,95 (3H, t) ,
3,30 (3H, m), 2,72 (2H, m), 2,40 (3H, m) , 1,79 (4H, m) , 1,42
(3H, m) , 1,30-1,05 (10H, m) •
MS: 443, 3 (MH+) .
Analýza. Nalezeno: C, 63,40; H, 7,59; N, 12,22 ; vypočteno
pro C24H34N4O4.0,6H2O: C, 63,58; H, 7,83; N, 12,36 %.
Rotace: [oc]D=-90,8° (c=0,124, methanol)
Příklad 31 • · (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l-[5, 6-dimethyl-l,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxamid
Titulní sloučenina způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 z (2S) -l-[5,6-dimethyl-l,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylové kyseliny (viz příprava 53) a z
2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethylaminu (J. Med. Chem. , 27(5), (1984), 684-691). Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan:methanol:vodný roztok amoniaku (0,88) v poměru 93:7:1 (obj.) a získá se tak ve formě bílého pevného produktu (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-l-[5, 6-dimethyl-1, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxamid
1H-NMR (CDCI3) δ : 7 ,15 (1H, s), 7 ,05 (1H, s) , 6,65 (1H,
bs) , 4,90 (1H, s), 4,20 (1H , d), 3,35 (3H, m) , 3,30 (1H, m),
3,20 (1H, t), 2,70 (2H, t) , .2,40 (3H, m) , 2,30 (6H, s), 1,85-
1,55 (6H, m), 1,45 (1H, m) , 1,30-1,05 (10H, m) •
MS: 413,3 (MH+ ) .
Anal ýza. Nalez :eno: c, 68,87; H, 8 ,79; N, 13,35; vypočteno
pro C24H36N4O2 · 0,25H2O: C, 69,12; H, 8,82; N, 13,43 %.
Rotace: [cc]D=—90,420 (c=0,l, methanol) •4 ·· 44·4 444
4 4 44 4 444
4 4 4 4 4 4 4 44
444 4 4 4 4-44
4 44 44 444 44 444
Příklady 32-34 jsou v některých případech současně označené současně jako přípravy, které jsou uvedené níže.
Příprava 1 (2 S)-2-(methoxykarbonyl)piperidiniumchlorid
K roztoku thionylchloridu (54 ml) v methanolu (270 ml) se při 0 °C přidá po kapkách L-tartrát (2S)-piperidinkarboxylové kyseliny (20,0 g) (viz publikovaná mezinárodní patentová přihláška č.WO-A-96/11185). Reakční směs se pak míchá 18 hodin při tepltoě místnosti, pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku zbytek se azeotropně odpařuje s toluenem (3 x 100 ml). Surový produkt se přečistí rekrystalizací z methanolu (15 ml) s přídavkem diethyletheru až ke vzniku zákalu a získá se tak ve formě bílých krystalů (2S)-2-(methoxykarbonyl)piperidiniumchlorid (11,06 g).
1H-NMR (D2O) δ : 3,95 (1H, d) , 3,70 (3H, m) , 3,40 (1H, d) ,
3,00 (1H, t), 2,20 (1H, d), 1,80 (2H, m), 1,70-1,40 (3H, m) .
Rotace: [a]D=-8,40° (c=0,l, methanol)
MS: 144 (MH+) .
Příprava 2 / Příklad 32
Methyl-(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát
O
K roztoku (2S)-2-(methoxykarbonyl)piperidiniumchloridu (3,057 g) (viz příprava 1) a 2-chlorbenzoxazolu (2,13 ml) v acetonitrilu (50 ml) se přidá N-ethyldiisopropylamín (6,52 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak další 2 hodiny při 50 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát vodu, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí hexan:ethylacetát:methanol v poměru 80:10:0 až 0:100:0 a potom 0:95:5 (obj.) a ve formě pevné hmoty se tak získá methyl-(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,35 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,15 (1H,
m), 7,00 (1H, m), 5,00 (1H, d), 4,20 (1H, m) , 3,70 (3H, s) ,
3,35 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,80 (3H, m) , 1,60 (1H, m), 1,35
(1H, m) .
MS: 261 (MH+) .
Příprava 3 (2S)-1- (1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová kyselina
ch3
OH \\ //
K roztoku methyl-(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylátu (8,987 g) (viz příprava 2) v methanolu (306 ml) se při 0 °C přidá vodný roztok hydroxidu lithného (1 N, 51 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se oddělí a okyselí se na pH 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, produkt se extrahuje ethylacetátem, vysuší se síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá ve formě bílé pevné hmoty (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová kyselina (8,17 g).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,40 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,15 (1H, t), 7,00 (1H, t), 5,80 (1H, bs), 4,95 (1H, bs), 4,15 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,40 (1H, d), 1,80 (3H, m), 1,60-1,40 (2H, m).
Rotace: [a]D=-116,2° (c=0,l, methanol)
MS: 247 (MH+) .
Příprava 4
Benzyl-N-[2- ([ (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidylJkarbonylaminojethylkarbamát
Φ φφ φφφφφφ φφ φ φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φφ φφφφφ φφ φ φφφ φφ · φφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφφ
Κ roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny (352,6 mg) (viz příprava 3), hydroxybenzotriazol-hydrátu (338,4 mg), N-benzyloxykarbonyl-1,2-diaminoethan-hydrochloridu (499,5 mg)
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (552,7 mg) v dichlormethanu (15 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,47 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí vodou a organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí hexan:ethylacetát v poměru 1:1 až 1:9 (obj.) a získá se tak ve formě oleje benzyl-N-[2- ([ (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidylJkarbonylamino]ethylkarbamát (550 mg).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,40-7,20 (6H, m) , 7,10 (1H, t), 7,00
(2H, m), 5,20 (1H, bs), 5,00-4,80 (3H , m) , 4,20 (1H, d) , 3,45
(1H, m), 3,40-3,10 (5H, m), 2,30 (1H, d) , 1,80-1,50 (5H, m) .
MS: 423 (MH+) .
Příprava 5
Terc.butyl-(cis)-3,5-dimethyl-l-piperazinkarboxylát
V dioxanu (9 ml) a vodě (4 ml) se rozpustí (cis)-3,5dimethylpiperazin (5,01 g), přidá se di-terc.butylkarbonát (9,59 g) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě
•
·· ♦ · • • • • · • · '
• ·· ♦ • ··· ♦ · •
• · · « • • • · •
• · · · · • · ··· • · • · ·
místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbylý vodný roztok se zalkalizuje na pH 9,0 pomocí 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Produkt se pak dvakrát extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografií·na sloupci silikagelu s pomocí směsi dichlormethan:methanol:vodný roztok amoniaku (0,88) (obj.) jako elučního prostředku a získá se tak ve formě žluté kapaliny terc.butyl-(cis)-3,5-dimethyl-lpiperazinkarboxylát (6,40 g).
1H-NMR (CDC13) δ : 3,90 (2H, bs) , 2,80 (2H, m) , 2,30 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,40 (1H, bs), 1,05 (6H, d) .
MS: 215 (MH+) .
Příprava 6
Terc.butyl-(cis)-4-[2- (1,3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl]-3,5-dimethyl-l-piperazinkarboxylát
K roztoku terc.butyl-(cis)-3,5-dimethyl-l-piperazinkarboxylátu (2,57 g) (viz příprava 5) v acetonitrilu (10 ml) se přidá uhličitan draselný (1,79 g). Reakční směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti, potom se přidá N-(2bromethyl)ftalimid (3,36 g) a reakční směs se míchá další 4 hodiny. Pak se přidá jodid sodný (0,1 g) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 18 hodin. Potom se směs
Φ·· • · Φ •··
Φ · *·· ochladí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hhořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí s použitím směsi hexan:ethylacetát:vodný roztok amoniaku (0,88) v poměru 4:1:0 až 0:95:5 (obj.) a získá se tak ve formě oleje terc.butyl- (cis) -4-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3, 5-dimethyl-l-piperazinkarboxylát (0,94 g).
XH-NMR (CDC13) δ : 7,85 (2H, m) , 7,75 (2H, m) , 3,90 (2H, m), 3,75 (2H, t), 2,95 (2H, t), 2,70-2,50 (4H, m), 1,45 (9H, s) , 1,20 (6H, d) .
MS: 388 (MH+) .
Příprava 7
Terc.butyl-(cis)-4-(2-aminoethyl)-3,5-dimethyl-l-piperazinkarboxylát
K roztoku terč, butyl-(cis)—4 —[2—(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3,5-dimethyl-l-piperazinkarboxylátu (0,736 g) (viz příprava 6) v methanolu (1,1 ml) se přidá hydrazin-hydrát (0,11 ml). Reakční směs se pak 18 hodin míchá při 50 °C a pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 10% kyselinu citrónovou. Vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje se uhličitanem draselným, a produkt se několikrát extrahuje směsí tetrahydrofuran:ethylacetát 1:1. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se tak ve formě oleje terc.butyl-(cis) -4-(2-aminoethyl)-3,5-dimethyl-l-piperazinkarboxylát (0,33 g) .
1H-NMR (CDC13) δ : 3,80 (2H, bs), 2,80 (4H, m) , 2,60 (4H, . m) , 1,85 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,10 (6H, d) .
MS: 258 (MH+) .
Příprava 8 / Příklad 33
Terc.butyl-(cis)-4-[2- ([(2S)—1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidyljkarbonylamino) ethyl]-3, 5-dimethyl-l-piperazinkarboxylát
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 4 s použitím (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2. yl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny (viz příprava 3) a terc.butyl-(cis)-4-(2-aminoethyl)-3,5-dimethyl-lpiperazinkarboxylátu (viz příprava 7). Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí dichlormethan:methanol:vodný roztok amoniaku (0,88) v poměru 4:1:0 až 93:7:1 (obj.) ve stupních po 1 % a získá se tak ve formě oleje terc.butyl-(cis)-4-[2-([ (2S)69
-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidyl]karbonylamino)ethyl]-3,5-dimethyl-l-piperazinkarboxylát.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,40 (1H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,20 (1H,
m) , 7,00 (1H, m) , 6,60 (1H, bs) , 4,95 (1H, s) , 3,75 (2H, bs) , 3,40-3,20 (3H, m), 2,75 (2H, t), 2,45 (5H, m), 1,80-1,60 (5H, m) , 1,45 (9H, s), 1,05 (6H, d) .
MS: 486 (MH+) .
Příprava 9
2-[ (2-hydroxy-l-methylethyl) amino]-l-propanol
K roztoku dl-2-amino-l-propanolu (6,4 ml) a hydroxyacetonu (7,0 g) v methanolu (75 ml) se přidá přes molekulové síto 3A oxid platičitý (40 mg). Reakční směs se hydrogenuje 18 hodin při 60.6,895 kPa (60 psi) načež se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním surového produktu destilací při t.v. 94 °C a tlaku 20 Pa (0,2 mbar) se získá ve formě žlutého oleje 2-[ (2-hydroxy-l-methylethyl)amino]-l-propanol (3,66 g).
1H-NMR (CDCI3) δ : 3,60 (2H, m) , 3,30 (2H, m) , 2,90 (2H, m), 2,40 (3H, bs), 1,10 (3H, d), 1,05 (3H, d).
Příprava 10
3,5-dimethyl-l,4-oxazin-4-iniumchlorid ♦ ·· *···<♦ φφ ·· ♦ · · · * 9 99 • ·· · 9 999 99
9 9 9 9·*ίί
999 99 99 999 999
Κ 2-[ (2-hydroxy-l-methylethyl) amino]-l-propanolu (3,66 g) (viz příprava 9) se při 0 °C a za rychlého míchání přidá koncentrovaná kyselina sírová. Reakční směs se pak zahřívá.8 hodin za míchání při teplotě zpětného toku. K ochlazené směsi se pak přidá vodný roztok hydroxidu draselného (6,1 g v 31 ml vody) a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se několikrát vodou. Vodné promývaci roztok se spojí, okyselí se 3 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a odstraněním vody za sníženého tlaku se získá ve formě hnědých krystalů 3,5-dimethyl-l,4-oxazin-4-iniumchlorid (3,67 g).
XH-NMR (d6 DMSO) δ : 9,50 (2H, bs), 3,85 (2H, t) , 3,50-3,35 (3H, m), 3,25 (1H, m) , 1,25 (3H, d), 1,20 (3H, d).
Příprava 11
2—[2 — (3,5-dimethylmorfolino) ethyl]-lH-isoindol-l, 3 (2H) -dion
Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu popsané v přípravě 6 z 3,5-dimethyl-l,4-oxazin-4-iniumchloridu
• ♦· • · · • ·· ·· • 9 » · 9 9 99 • ·
• * 9 «
9 · · • · • • •
• · ·« ·· ··· 9 9 ··
a N(2-bromethyl)ftalimidu. Surový produkt se přečisti chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan:ethylacetát v poměru 8:1 jako elučního prostředku a získá se tak ve formě oleje 2-[2-(3,5-dimethylmbrfolino)ethylj-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (455 mg).
^-NMR (CDC13) δ : 7,85 (2H, m) , 7,70 (2H, m) , 3,80-3,60 (4H, m), 3,30 (3H, m), 2,60 (1H, m), 1,00 (6H, m) .
MS: 289 (MH+) .
Příprava 12
2-(3,5-dimethylmorfolino)ethylamin
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 7 z 2-[2-(3,5-dimethylmorfolino)ethyl]-IH-isoindol-l,3(2H)-dionu (viz příprava 11) a hydrazinhydrátu a 2-(3,5-dimethylmorfolino)ethylamin se získá ve formě bílé pevné hmoty.
1H-NMR (CDCI3) δ : 3,65 (2H, d) , 2,90-2,50 (8H, m) , 1,00 (6H, m) .
MS: 159 (MH+) .
Příprava 13 (2S) -1-(terč.butoxykarbonyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina • 9
·· 999·
9·· ·· 9 · e · · ·· 99 999
9 9 9 9*9 • 99··· • 99 ·· 99··· •
• 9 • ť»
9 •
999
(2S)-piperidinkarboxylová kyselina-L-tartrat (55,0 g) (viz WO-A-96/11185) se rozpustí ve vodě (200 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a přidá se di-terc.butyldikarbonát (86 g) v dioxanu (203 ml) a potom během 20 minut 1 N vodný hydroxid sodný (610 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 56 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a získaná pevná hmota se rozpustí ve vodě (100 ml) a promyje se diethyletherem (1000 ml). Vodná vrstva se okyselí pomocí 1 M kyseliny citrónové (500 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem (4 x 500 ml). Spojené organické podíly se vysuší síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě bílého pevného produktu získá (2S)-1-(terč.butoxykarbonyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina (19,55 g).
XH-NMR (d6-DMSO) δ : 12,7 (1H, bs), 4,55 (1H, d), 3,80 (1H, s), 2,90-2,60 (1H, m), 2,05 (1H, m) , 1,60 (3H, m), 1,30 (10H, d), 1,10 (1H, m).
Příprava 14
Terc.butyl- (2S) -2-[ (2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethylamino) karbonyl]-l-piperidinkarboxylá.t
• · ·♦ ·· ···
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 4 z (2S)-1-(terč.butoxykarbonyl)-2piperidinkarboxylové kyseliny (viz příprava 13)' a z 2-[(cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethylaminu (J.Med.Chem., 27; 5, (1984), 684-691]. Přečištěním surového produktu chormatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí dichlormethan:methanol/0,88 vodný roztok amoniaku (20:1) v poměru 100:0 až 92:8, ve stupních po 1 % se ve formě oleje získá terc.butyl-(2S)-2-[ (2—[ (cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethylamino) karbonyl]-l-piperidinkarboxylát.
XH-NMR (CDC13) δ : 6,40 (1H, bs), 4,80 (1H, m), 4,05 (1H, d), 3,30 (2H, m), 2,80 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,30 (1H, m), 1,80-1,30 (20H, m), 1,20 (6H, d).
MS: 368 (MH+) .
Příprava 15 (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-2-piperidinkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8 z terc.butyl-(2S)-2-[ (2-[ (cis)-2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethylamino) karbonyl]-l-piperidinkarboxylátu (viz příprava 14) as kyselinou trifluoroctovou a
(2S) -N1 2-2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidyl]ethyl-2-piperidinkarboxamid se získá ve formě gumy.
^-NMR (CDC13) δ : 3,40 (2H, bs) , 3,25 (1H,‘ d) , 3,10 (1H,
d) , 2,90 (3H, bs), 2,70 (2H, t), 2,00 (1H, d), 1,80 (1H, s),
1,75 (1H, s), 1,60 (3H, bs), 1,60-1,50 (6H, m), 1,25 (6H, d).
Rotace: [a]D=-13,l° c=0,3 methanol)
Příprava 16
Terč.butyl—chlor-5-(trifluormethyl)-1H-1,3-benzimidazol-lkarboxylát
Cl
f3c
K roztoku 2-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-1,3-benzimidazolu (500 mg) (viz JP 02306916 A2 901220) v acetonitrilu (5 ml) se přidá di-terc.butyldikarbonát (593 mg) a potom dimethylaminopyridin (27 mg). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku chromatografii na silikagelu gradientovou elucí směsí hexan:ethylacetát v poměru 100:0 až 85:15 se změnou ve stupních po 5 % se získá ve formě gumy terč.butyl— -chlor-5-(trifluormethyl)-1H-1,3-benzimidazol-l-karboxylát (678 mg), jako směs polohových isomerů v poměru 1:1.
1H-NMR (CDCI3) δ : 8,25 (0,5H, s) , 8,05 (0,5H, d) , 7,95 (0,5H, s), 7,80 (0,5H, d), 7,60 (1H, d), 1,80 (9H, s) .
• · · · • 4
Příprava 17 / Příklad 34
Benzyl-(2S)-1-(5-methyl-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát
.HCI
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 2 z 2-chlor-5-methyl-l,3-benzoxazolu (viz J.Med.Chem., 1988, 31, 1719-1728) a z (2S)-2-[ (benzyloxy)karbonyljpiperidiniumchloridu (viz EP 530167 AI 930303). přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí hexan:ethylacetát v poměru 90:10 až 70:30 ae získá ve formě oleje benzyl-(2S)-1-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidin-karboxylát.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,30 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,15 (1H,
d) , 6,85 (1H, d), 5,25 (2H, d) , 4,20 (1H, d), 3,40 (1H, t),
2,40 (3H, s) , 2,35 (1H, s), 1,90-1, 60 (4H, m), 1,40-1,20 (1H,
m) .
MS: 351 (MH+) .
Příprava 18
Kyselina (2S) -1-(5-methyl-l, ,3-benzoxazol-2 -yl)-2-piperidin-
karboxylová
OH
Benzyl-(2S)-1-(5-methyl-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát (0,19 g) (viz příprava 17) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a -přidá.še 10%l^^Í-adium na uhlíku (0,05 g) . Reakční směs se hydrogenuje 3 hodiny při tlaku 15.6,895 kPa (15 psi) a při teplotě místnosti, pak se přidá další 10% palladium na uhlíku (25 mg) a směs se hydrogenuje další 1 hodinu, katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu arabocelu a promyje se ethanolem. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá ve formě pevné hmoty kyselina (2S)-1-(5-methyl-l,3benzoxazol-2-yl)-2-piperidin-karboxylová (0,14 g).
XH-NMR (CDC13) δ : 8,05 (1H, bs), 7,20 (1H, s),
7,10 (1H,
d), 6,80 (1H, d), 4,90 (1H,
d) , 4,20 (1H, d),
3,40 (1H, t),
2,40 (1H, m),
2,35 (3H, s) ,
1,80 (3H, m), 1,60-1,40 (2H, m).
MS: 261 (MH+) .
Příprava 19 / Příklad 35
Ethyl-(2S)-1-(5-fluor-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát
F
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 2 z (2S)-2-(ethoxykarbonyl)piperidiniumchloridu (viz J.Am.Chem.Soc. (1993) , 115, 9925-9938) a z 2-chlor-5-fluor-1,3-benzoxazolu (viz J.Med.Chem. (1988), 31, 1719-1728). Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan:ethylacetát v poměru 3:1 jako elučního prostředku se ve formě oleje získá ethyl-(2S)-1-(5-fluor-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,10 (1H, m) , 7,00 (1H, m) , 6,65 (1H, m), 4,92 (1H, d), 4,15 (3H, m) , 3,30 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,80 (3H, m), 1,55 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,20 (3H, t).
Příprava 20 (2S)-1-(5-fluor-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová kyselina
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 3 z ethyl-(2S)-1-(5-fluor-l,3-benzoxazol2-yl)-2-piperidinkarboxylátu (viz příprava 19) a 1 N vodného hydroxidu lithného a (2S)-1-(5-fluor-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová kyselina se připraví ve formě pevné hmoty.
• · to to to to to to • · · · • toto • to 1H-NMR (CDC13) δ : 11,7 (1H, bs) , 7,10 (2H, m) , 6,65 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,10 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,40 (1H, d) , 1,80 (3H, m), 1,70-1,40 (2H, m).
Příprava 21
Terč.buty1-2-chlor-5-methoxy-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
K roztoku 2-chlor-5-methoxy-lH-l,3-benzimidazol (354 mg) a dimethylaminopyridinu (24 mg) v acetonitrilu (4 ml) se přidá di-terc.bityldikarbonát (523 mg). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexan:ethylacetát v poměru 90:10 až 85:15 (obj.) ve formě špinavě bílé pevné hmoty se získá směs polohových isomerů 1:1 terc.buty1-2-chlor-5-methoxy-lH-1,3-benzimidazol-l-karboxylátu (470 mg).
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,80 (0,5H, d) , 7,55 (0,5H, d) , 7,50 (0,5H, s), 7,15 (0,5H, s), 7,00 (1H, t), 3,85 (3H, s), 1,70 (9H, s) .
Příprava 22
Terč.butyl-2-chlor-6-fIuor-1H-1,3-benzimidazol-l-karboxylát
F F ·· · ♦ ···· ·· • · · · · ·· · • · · · ··· · ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 21 z 2-chlor-6-fluor-lH-l,3-benzimidazolu (viz JP 62061978 A2 870318, Showa a odkazy citované v této práci). Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí hexan;ethylacetát v poměru 100:0 až 90:10 (obj.) a terč.butyl-2-chlor-6-fIuor-1H-1, 3benzimidazol-l-karboxylát se získá ve formě bílé pevné hmoty jako směs polohových isomerů v poměru 1:1.
^-NMR (d4-MeOH) δ : 8,00 (0,5H, m) , 7,70 (0,5H, d) , 7,60 (0,5H, m), 7,40 (0,5H, d), 7,20 (2H, m), 1,70 (9H, s).
Příprava 23
Terč.butyl-2,6-dichlor-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Cl Cl
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 21 z 2,6-dichlor-lH-l,3-benzimidazolu (viz US, 44. dílčí část US 5,248,672.CODEN :USXXAM, US 5574058 A 961112). Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí hexan:ethylacetát v poměru 100:0 až 80:20 (obj.) se změnami po 5 % se získá ve formě pevné hmoty terč.butyl-2,6-dichlor-lH-l,3-benzimidazoll-karboxylát jako směs polohových isomerů v poměru 1:1.
« · 9 9 99 9 9
9 9 9
9 9 999 XH-NMR (CDCls) δ : 8,00 (0,5H, s) , 7,95 (0,5H, d) , 7,65
Příprava 24
5-jod-l,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-on
K roztoku 2-amino-4-jodfenylaminu (13,2 g) (viz
Makromol.Chem.(1993), 194(3), 859-868) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá 1, l'-karbonyldiimidazol (13,6 g) . Reakční směs se míchá 18 odstraní hydroxid hodin při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 1 N vodný sodný a diethylether. Vodný podíl se okyselí koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovoua vzniklá sraženina se odfiltruje bílého pevného produktu -2-on (14,0 g).
a promytím vodou se získá ve formě
5-jod-l,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol^-NMR (d6-DMSO) δ :
10,70 (1H, s), 10,65 (1H, s), 7,25
Příprava 25
2-chlor-6-jod-lH-1,3-benzimidazol
I
I
K roztoku fosforylchloridu (135 ml) se přidá 5-jod-l,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-on (7 g) (viz příprava 24). Reakční směs se pak zahřeje na 120 °C a míchá &e 2 hodiny, načež se fosforylchlorid odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou. Zbylý vodný roztok se zneutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a produkt se extrahuje směsi dichlormethan:methanol v poměru 90:10 (obj.), vysuší se síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě bílého pevného produktu získá 2-chlor-6-jod-1H-1,3-benzimidazol (3,68 g).
XH-NMR (d4-MeOH) 5 : 7,90 (1H, s), 7,60 (1H, d) , 7,35 (1H,
d) .
MS: 279 (MH+) .
Příprava 26
Terč.butyl-2-chlor-6-jod-lH-1,3-benzimidazol-1-karboxylát
Cl
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému pro přípravu 21 z 2-chlor-6-jod-lH-l,3-benzimidazolu (viz příprava 25). Přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexan:ethylacetát v poměru 95:5 (obj.) jako elučního prostředku se získá ve formě bílého pevného produktu ·· terc.butyl-2-chlor-6-jod-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát jako směs polohových isomerů v poměru 1:1.
XH-NMR (d4-MeOH) δ : 8,35 (0,5H, s) , 7,95 fO,5H, s) , 7,75 (1,5H, m) , 7,40 (0,5H, d) , 1,75 (9H, s) .
MS: 379 (MH+) .
Příprava 27
Terc.butyl-2,5,6-trichlor-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému pro přípravu 21 z 2,5,6-trichlor-lH-l,3-benzimidazolu (vitz J.Med.Chem. (1995), 4098). Přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexan:ethylacetát v poměru 100:0 až 90:10 (obj.) se ve formě bílého pevného produktu získá terc.butyl-2,5,6-trichlor-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát.
1H-NMR (CDC13) δ : 8,10 (1H, s), 7,80 (1H, s), 1,75 (9H,
s) .
MS: 321 (MH+) .
Příprava 28 / Příklad 36
Benzyl-(2S)-1-(5-chlor-l, 3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému pro přípravu 2 z (2S) -2-[ (benzyloxy) karbonyl] piperidiniumchloridu (viz EP 530167 AI 930303) a 2,5-dichlor-1,3-benzoxazolu (viz J.O.C. (1966), 61(10), 3289-3297).
Přečištěním surového produktu chromatografii na silikagelu s použitím směsi hexan:ethylacetát v poměru 95:5 jako elučního prostředku se ve formě oleje získá Benzyl-(2S)-1-(5-chlor-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,30 (6H, m), 7,15 (1H, d), 7,00 (1H,
d) , 5,30-5,15 (2H, m) , 5,05 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,40 (1H,
t), 2,40 (1H, d), 1,90-1,50 (3H, m), 1,40- 1,20 (2H, m).
MS: 371 (MH+)
Příprava 29 (2S)-1-(5-chlor-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová kyselina
• φφ ·· φφφφ · · φ φφφ φ φ φφ · φφφ φ φφ φ φφφφ φφφ
ΦΦΦΦ· φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφφ
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 3 z benzyl-(2S) -1-(5-chlor-l, 3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylátu (viz příprava 28) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a (2S)-1-(5-chlor-l, 3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová kyselina se získá ve formě oleje.
XH-NMR (CDC13) δ : 8,70 (1H, bs), 7,40 (1H, m), 7,15 (1H,
d), 7,00 (1H, d), 5,00 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,40 (1H, t) ,
2,40 (1H, m) , 1,80 (2H, d) , 1,60 (1H, m) , 1,50 (1H, m) , 1,30 (1H, m) .
MS: 281 (MH+) .
Příprava 30 / Příklad 37
Benzyl-(2S)-1-(5- (trifluormethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylát
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 2 z (2S) -2-[ (benzyloxy) karbonyl]piperidiniumchloridu (viz EP 530167 Al 930303) a 2-chlor-5-trifluormethyl)-1,3-benzoxazolu (viz J.Med.Chem.(1988), 31, 1719-1728). Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí hexan:ethylacetát v poměru 98:2 až 90:10 (obj.) se získá benzyl-(2S)— 1—[5— - (trifluormethyl) -1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylát ve formě oleje.
• ·· ·· ·♦·· ·· • · · ♦ · ♦ · · · · • ·· · · ··· 9 9 ··· ·· · ·· · ··· ·«> ·· ··· ·· ♦ ♦· XH-NMR (CDC13) δ : 7,60 (1H, s) , 7,30 (7H, m) , 5,20 (2H, m), 5,15 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,40 (1H, d), 1,90-1,30 (5H, m).
MS: 405 (MH+) .
Příprava 31 (2S) —1—[5— (trifluormethyl) -1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylová kyselina
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3 z benzyl- (2S)-l-[5-(trifluormethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylátu (viz příprava 30) a 1 N vodného roztoku hydroxidu lithného a (2S)-l-[5(trifluormethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylová kyselina ve formě oleje.
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,60 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,20 (1H, d), 5,05 (1H, d), 4,25 (1H, d), 3,45 (1H, t), 2,40 (1H, d), 1,90 (3H, m), 1,65 (1H, m), 1,55 (1H, m).
MS: 315 (MH+) .
Příprava 32
Terč.buty1-2-chlor-lH-benzimidazol-l-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 21 z 2-chlorbenzimidazolu a di-terc.butyldikarbonátu. Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí hexan:ethylacetát v poměru 100:0 až 90:10 (obj.) se získá ve formě oleje terč.butyl-2-chlor-lH-benzimidazol-l-karboxylát.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,95 (1H, m) , 7,65 (1H, m) , 7,35 (2H, m), 1,75 (9H, s) .
Příprava 33
2-sulfanyl-l,3-benzoxazol-6-ol
OH OH
K roztoku hydrochloridu 2,4-dihydroxyanilinu (6,007 g) a ethylxanthátu draselného (17,9 g) v ethanolu (100 ml) se přidá, rozemletý hydroxid draselný (3,13 g). Reakční směs se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku, potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě a pH • ·· ·· ···· ·· ·· · · · · · v • ·· · · ··· · · · ··♦··· · · · · · 0-1 ·«··· · · · · O / ··· 99 ·· ··· ·· 999 se upraví ledovou kyselinou octovou na 5. Tvoří se hnědá pevná hmota, kde tento proces se nechá probíhat 18 hodin, pak se sraženina odfiltruje, promyje se vodou a vysušením se získá ve formě hnědého pevného produktu 2-sulfanyl-l,3-benzoxazol-6-ol (5,1 g) .
XH-NMR (d6-DMSO) δ : 9,70 (1H, bs), 7,00 (1H, d), 6,85 (1H, s) , 6, 65 (1H, m) .
MS: 168 (MH+) .
Příprava 34
2-chlor-6-hydroxy-l,3-benzoxazol
K thionylchloridu (12,3 ml) se přidá 2-sulfanyl-l, 3-benzoxazol-6-ol (2,08 g) (viz příprava 33) a potom dimethylformamid (0,93 ml). Reakčni směs se zahřívá 5 minut při teplotě zpětného toku a potom se nechá vychladnout. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se dvakrát azeotropně odpařuje s xylenem a pak se zbytek rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním surového produktu chromatografií na silikagelu gradientovou elucí směsí hexan:ethylacetát v poměru 100:0 až 0:100 (obj.) ve změnách po 50 % se získá 2-chlor-6-hydroxy-1,3-benzoxazol ve formě bílého pevného produktu.
·· <··· ·· • · · · · « * »· > ♦ *·· · · • ·«· · · ♦ ♦ · • · · · · > · • ·· 5· ♦·· ·<
·· ··· XH-NMR (dg-DMSO) δ : 9,95 (1H, s) , 7,50 (1H, d), 7,05 (1H,
s) , 6,85 (1H, d) .
MS: 168 (MH+) .
Příprava 35
2-chlor-1,3-benzoxazol-6-yl-acetát
Cl
K suspenzi 2-chlor-l,3-benzoxazol-6-olu (1,63 g) (viz příprava 34) v dichlormethanu (20 ml) se přidá triethylamin (1,48 ml) a po 5 minutách anhydrid kyseliny octové (1,01 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním surového produktu chromatografii na silikagelu gradientovou elucí směsi hexan:ethylacetát 100:0 se změnou na 40:10 a pak 0:100 (obj.) se ve formě oleje získá 2-chlor-l,3-benzoxazol-6-yl-acetát.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,65 (1H, d) , 7,35 (1H, s) , 7,10 (1H, d) , 2,35 (3H, s) .
Příprava 36 / Příklad 38
Benzyl- (2S) — 1—[6— (acetyloxy) -1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylát
O
O ·· 4 4* *4·· • · ·· * · ·*99 • · · 9 » ··♦ ·· • · 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 99999
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 2 z (2S)-2-[(benzyloxy)karbonylpiperidiniumchloridu (viz EP 530167 Al 930303) a 2-chlor-l,3-benzoxazol-6-yl-acetátu (viz příprava 35). Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí hexan:ethylacetát v poměru 80:10 až 40:10 (obj.) se ve formě gumy získá benzyl-(2S)—1—[6— (acetyloxy) -1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylát.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,30 (6H, m), 7,05 (1H, s), 6,90 (1H,
m) , 5,25-5,15 (2H, q) , 5,05 (1H, d), 4,20 (1H, d) , 3,35 (1H
t), 2,40 (1H, d), 2,35 (3H, s), 1,90-1,2 (5H, m).
MS: 395 (MH+) .
Rotace: [ct]D = -136°(c=0,1, methanol).
Příprava 37 (2S) —1—[6— (acetyloxy) -1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylová kyselina
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 18 z benzyl-(2S)-l-[6-(acetyloxy)-1, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylátu (viz příprava 36)
d), 4,95 (1H,
2,30 (3H, s),
MS: 305
Rotace:
pomoci kterého se (2S)-l-[6-(acetyloxy)-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylová kyselina připraví ve formě bílé pěny.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,35 (1H, d) , 7,05 (1H, s) , 6,90 (1H, d), 4,15 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,45 (1H, d), 1,90-1,80 (3H, m), 1,70-1,40 (2H, m).
(MH+) .
[a]D = -76°(c=0,l, methanol) .
Příprava 38 / Příklad 39
2-[ (2S) -2-[ (2—[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidinyl]ethylamino) karbonyl]-l-piperidinyl]-l, 3-benzoxazol-6-yl-acetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 z (2S) —1-[6— (acetyloxy)-1,3-benzoxazol
-2-yl]-2-piperidinkarboxylové kyseliny (viz příprava 37) a
2-[(cis) -2,6-dimethyl-l-piperidinyl]ethylaminu (J.Med.Chem.,
27(5), (1984), 684-691]. Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan:methanol:vodný roztok amoniaku (0,88) v poměru 100:0:0 až 99,4:1,4:0,2 (obj.) se získá ve formě bílé pěny 2-[ (2S) -2-[ (2-[ (cis) -2, 6-dimethyl-l-piperidinyl]ethylamino) karbonyl]-l-piperidinyl]-l, 3-benzoxazol-6-yl-acetát.
• · · ·· · · · ·9· • · · · 9 9 9 9 99
99 · · ·9 · ·9 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,25 (1H, m) , 7,10 (1H, d) , 6,90 (1H,
s), 6,70 (1H, d), 4,80 (1H, m), 4,05 (1H, d), 3,50 (2H, m) , 3,30 (1H, t), 3,20-3,00 (4H, bs), 2,25 (1H, d), 2,15 (3H, s), 1,80-1,20 (17H, m).
MS: 443 (MH+) .
Příprava 39 / Příklad 40 (2S) -N-2-[ (cis) -2, 6-dimethyl-l-piperidinyl]ethyl-l- (6-hydroxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid
K 2-[ (2S) -2-[ (2-[ (cis) -2,6-dimethyl-l-piperidinyl]ethylamino)karbonyl]-l-piperidinyl]-l, 3-benzoxazol-6-yl-acetátu (0,389 g) (viz příprava 38) se při 0 °C přidá 2 N vodný roztok amoniaku (10 ml) a aceton (20 ml). Reakční směs se ponechá 18 hodin v lednici a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbylá vodná vrstva se dvakrát promyje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí dichlormethan:methanol:vodný roztok amoniaku (0,88) v poměru 99:1,75:0,25 až 97:3,5:0,5 (obj.) se získá ve formě bílé pěny (2S) -N-2-[ (cis) -2, 6-dimethyl-l-piperidinyl]ethyl-l-(6-hydroxy-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid (0,2 g).
^-NMR (CDC13) δ : 7,15 (1H, d) , 6,80 (1H, s) , 6,75 (1H,
m) , 6,65 (1H, d), 4,90 (1H, s), 4,25 (1H, d), 3,40 (1H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,75 (2H, m) , 2,50-2, 40 (3H, m) , 1,80-1,10 (17H, m) .
MS: 401 (MH+) .
Rotace: [a]D = -75,820 (c=0, 1, methanol).
Příprava 40 / Příklad 41
Methyl-(2S)-1-(6-brom-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát
K roztoku methyl-(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylátu (3,0 g) (viz příprava 2) v dichlormethanu (60 ml) se při -10 °C přidá během 10 minut
2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cyklohexadien-l-on (4,7 g). Reakční směs se pak ohřeje na teplotu místnosti a zředí se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, potom 1 N roztokem hydroxidu sodného a následným odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě purpurově zbarveného oleje získá methyl-(2S)-1-(6-brom-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát.
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,40 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,20 (1H, d), 5,00 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,80 (3H, s), 3,40 (1H, t), 1,80 (3H, m), 1,70 (1H, m), 1,40 (1H, m).
Příprava 41 / Přiklad 42
Methyl-(2S)-1-(6-isobutyl-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát
K roztoku methyl-(2S)-1-(6-brom-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylátu (790 mg) viz příprava 40) ve směsi toluen:tetrahydrofuran v poměru 60:40 (obj.) (20 ml) se v atmosféře dusíku přidá kyselina isobutylboritá (475 mg), uhličitan draselný (644 mg) a tetrakistrifenylfosfinpalladium (269 mg). Reakční směs se pak zahřívá 20 hodin při 80 °C, potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan:ethylacetát v poměru 80:20 (obj.) jako elučního prostředku se ve formě oleje získá methyl-(2S)-1-(6-isobutyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát (100 mg).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,25 (1H, d), 7,05 (1H, d) , 6,95 (1H,
d) , 5,05 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,75 (3H, s) , 3,40 (1H, t),
2, 50 (2H, d), 2,35 (1H, d), 1, 90-1,80 (4H, m) , 1,70-1,60 (1H,
m) , 1,40 (1H, m) , 0, 95 (6H, d) .
MS: 317 (MH+)
Příprava 42
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 3 z methyl-(2S)-1-(6-isobutyl-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylátu (viz příprava 41) a 1 N roztoku hydroxidu lithného a (2S)-1-(6-isobutyl-l,3benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová kyselina se tak získá ve formě pěny.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,30 (1H, m) , 7,05 (1H, s), 6,95 (1H,
d), 5,05 (1H, m), 4,20 (1H, d) , 3,40 (1H, t), 2,50-2,20 (3H,
m), 1,85 (4H, m), 1,70-1,40 (2H, m) , 0, 90 (6H, d) .
MS: 303 (MH+) .
Příprava 43
Terc.butyl-2-chlor-5,6-difluor-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
F
F
F ··
999 · • · ·· ···
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v přípravě 21 z 2-chlor-5,6-difluor-lH-l,3-benzimidazolu (J.Med.Chem.1997, 40(5),811).
XH-NMR (d4-MeOH) δ : 7,85 (1H, M), 7,35 (1H, M), 1,71 (9H,
s) .
Příprava 44
Terč.buty1-2-chlor-5-methyl-1H-1,3-benzimidazol-l-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v přípravě 21 z 2-chlor-4-methyl-lH-l,3-benzimidazolu (WO 9015058) .
^-NMR (d4-MeOH) δ : 7,74 (1H, d) , 7,25 (1H, m) , 7,16 (1H, d) , 2,60 (3H, s), 1,73 (9H, s) .
Příprava 45
Terč.buty1-2-chlor-5-methyl-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Cl
Cl
H3c
H3C
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v přípravě 21 z 2-chlor-5-methyl-lH-l,3-benzimidazolu (GB.
polohových
1015937) přičemž získaná titulní sloučenina se získá ve formě isomerů v poměru 1:1.
XH-NMR (d4-MeOH)
7,16 (1H,
Příprava 46
4-fluor-l, 3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-on
v přípravě
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným z 1,2-diamino-3-fluorbenzenu (J.O.C. 1969, a 1, l'-karbonyldiimidazolu.
XH-NMR (d4-MeOH) δ : 6,98 (1H, m) , 6, 84-6, 79 (2H, m) .
Analýza. Nalezeno: C, 54,99; H, 3,19; N, 18,19; vypočteno pro C7H5FN2O: C, 55,27; H, 3,31; N, 18,41
Příprava 47
2-chlor-4-fIuor-1H-1,3-benzimidazol
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v přípravě 25 z 4-fluor-l,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu (viz příprava 46).
1H-NMR (d4-MeOH) δ : 7,32 (1H, d) , 7,28 (1H, m) , 7,00 (1H,
t) .
Příprava 48
Terc.butyl-2-chlor-4-fluor-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v přípravě 21 z 2-chlor-4-fIuor-1H-1,3-benzimidazolu (viz příprava 47).
^-NMR (d4-MeOH) δ : 7,79 (1H, d) , 7,38 (1H, m) , 7,12 (1H, t), 1,73 (9H, s).
Příprava 49
2-sulfanyl-7-(methoxy)karbonyl-1,3-benzoxazol
O
SH
o— ·♦ ···· • · • ♦··
Κ roztoku methyl-2-hydroxy-3-aminobenzoatu (1,81 g) v methanolu se přidá ethylxanthat draselný (1,91 g) a směs se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě. K tomutu roztoku se přidá ledová kyselina octová a vzniklá sraženina se oddělí filtrací s pomocí vakua. Pevný produkt se promyje vodou a vysušením se získá ve formě bílého prášku 2-sulfanyl-7-(methoxy)karbonyl-1,3-benzoxazol (1,59 g).
XH-NMR (d4-MeOH) δ : 7,80 (1H, d) , 7,39 (2H, m) , 3,95 (3H,
s) .
MS: 227,1 (MH+) .
Příprava 50 / Příklad 43
Benzyl- (2S) -l-[7-(methoxy)karbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylát
SH
K thionylchloridu (4,9 ml) se přidá 2-sulfanyl-7(methoxy)karbonyl-1,3-benzoxazol (1,00 g) (viz příprava 49) a potom dimethylformamid (0,37 ml) a reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku 10 minut. Pak se reakční směs ochladí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se dvakrát azeotropně odpaří s xylenem a získá se světle hnědá pevná hmota. Tato pevná hmota se ihned rozpustí v acetonitrilu (20 ml) a N-ethyldiisopropylaminu (3,3 ml), přidá se (2S)-2• · · ·· ·· • · · ·· · • · · · · • · · · ·· ···♦
4 • ··♦ ·· • · • · • ·· ·· ···
-[ (benzyloxy) karbonyljpiperidiniumchlorid (1,22 g) a směs se zahřívá 7 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje postupně 1 M vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solným roztokem, potom se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu elucí směsí hexan:ethylacetát v poměru 5:1 (obj.) se ve formě oranžového gumovitého produktu získá benzyl-(2S)1-[7- (methoxy) karbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylát (0,44 g) .
XH-NMR (CDC13) δ : 7,62 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,28 (5H, m) , 5,25 (2H, m), 5,18 (1H, m) , 4,25 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,40 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,90 (3H, m), 1,60 (1H, m) , 1,39 (1H, m).
MS: 395,3 (MH+) .
Přesná hmotnost: pro C22H23N2O5 (MH+) vypočteno 395,1607. Nalezeno 395,1610.
Příprava 51 (2S)—1—[7—(methoxy)karbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylová kyselina
O—
100
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 18 z benzyl- (2S) —1—[7— (methoxy) karbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylátu (viz příprava 50) a (2S)-l-[7-(methoxy) karbonyl-1, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylová kyselina se získá ve formě hnědého gumovitého produktu.
XH-NMR (d4-MeOH) δ : 7,59 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,20 (1H, t), 4,80 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,55 (1H, m), 2,42 (1H, d), 1,80-1,40 (5H, m).
MS: 304,9 (MH+) .
Přesná hmotnost: pro C15Hi6N2O5 (M+) vypočteno 304,1059. Nalezeno 304,1064.
Příprava 52 / Příklad 44
Benzyl-(2S)-[5, 6-dimethyl-l,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylát
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 2 z 2-chlor-5,6-dimethyl-l,3-benzoxazolu (viz J.Med.Chem. (1972), 15, 523-9) a (2S) -2-[ (benzyloxy) karbonyljpiperidinu (viz EP 530167 Al 930303). Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu gradientovou elucí směsí směsi hexan:ethylacetát v poměru 100:0 až 80:20 (obj.) se získá benzyl- (2S)-[5, 6-dimethyl-l,3• · · · • · • · · ·
101
-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylát ve formě žluté pevné hmoty.
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,25 (5H, m) , 7,15 (1H, s), 7,00 (1H,
s), 5,15 (2H, q), 5,05 (1H, m), 4,15 (1H, d), 3,35 (1H, t) ,
2,35 (1H, m), 2,25 (6H, s), 1,85 (1H, m) , ‘1,75 (2H, m) , 1, 60
(1H, m), 1,30 (1H, m) .
MS: 365,5 (MH + ).
Příprava 53
(2S) — 1—[5, 6-dimethyl-l, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylová kyselina
Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v přípravě 18 z benzyl-(2S)-[5,6-dimethyl-l,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylátu (viz příprava 52) a (2S) —1—[5, 6-dimethyl-l, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylová kyselina se připraví ve formě bílé pěny.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,15 (1H, s), 7,00 (1H, s), 4,90 (1H, m), 4,15 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,40 (1H, d), 2,25 (6H, s), 1,80 (3H, m), 1,55 (2H, m).
MS: 275,3 (MH+) .
Biologické hodnocení • ·· · · ···· ·· « • · · · ··· ···· * ·· · · · · · · · · • · · ·· · · * ·
102 ··· ·· ·· ··· ·· ···
Pro znázorněni inhibičnich vlastností sloučenin podle vynálezu na FKBP byly u sloučenin podle příkladů 3, 11, 12, 17, 18, 19, 27 a 31 hodnoceny způsobem uvedeným výše jejich účinky na FKBP-12 a/nebo FKBP-52. Byly zjištěné hodnoty IC50 a Ki,app pod 1 μΜ.
7V
9 1 ·* 9· ··· · • 9 9 9 9 9 99
103
9 9 9 9 9 9>9
9 9 ti 9 99 9 99 9 9
PATENTOVÉ

Claims (1)

  1. NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I):
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo solváty obou uvedených forem, kde:
    X znamená skupinu zahrnující O, S, NH nebo N (Ci-6alkyl) ;
    R1, R2, R3 a R4 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, OH, OCO (Ci-6alkyl) , CO2 (Ci-6alkyl) , CONH2, CONH (Ci-galkyl) , CON (Ci_6alkyl) 2, halogen, C3-7cykloalkyl, C3_7cykloalkyloxy, C2_6alkenyl, aryl1, Cx-6alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen a »
    C3_7cykloalkyl, a Ci-galkoxy případně substituovaný jedním nebo více substituenty které znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fluor a C3_7cykloalkyl;
    A znamená nerozvětvenou C3-5alkylenovou skupinu případně substituovanou až třemi Ci-6alkylovými skupinami;
    • ·· ·· ···· tt • •toto · ·· to · to ·' ·* · ···· * ·
    104
    D znamená O nebo S;
    E znamená skupinu ze skupiny zahrnující O, S, NH,
    N (Ci-ealkyl) nebo CRnR12;
    G znamená Ci-i4alkylovou nebo C2-i4alkenylovou skupinu, kde každá tato skupina je případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, aryl, Ci_4alkoxy, cykloalkyl, het a NR5R6;
    R5 a R6 každý nezávisle znamená H nebo Ci_6alkylovou skupinu, nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 4- až 7-členný heterocyklický kruh případně obsahující další heteročást zvolenou ze skupiny zahrnující NR7, O a S(O)P, a kde tento 4- až 7-členný heterocyklický kruh je případně substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-6alkyl a Ci_6alkoxy;
    R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, C2_6alkenyl, COR8, SO2R8, CONR9R10, CO2R8 nebo SO2NR9R10;
    R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující C3-7cykloalkyl, C2-6alkenyl, aryl1, nebo Ci_6alkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující C3_7cykloalkyl a aryl1;
    R9 a R10 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, C2-6alkenyl, C3_7cykloalkyl nebo Ci_6alkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující C3_7cykloalkyl a aryl;
    R a R každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, aryl, C2-8alkenyl, nebo Ci_8alkyl, kde uvedené C2_8alkenylové a Ci-galkylové skupiny mohou být případně
    105 substituované jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, N02, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, cykloalkyl, OH, Ci_6alkoxy, C2-6alkenyloxy, fenyloxy, benzyloxy, NH2 , aryl a het;
    p znamená 0, 1 nebo 2;
    kde aryl znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která každá může být případně substituovaná až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci_6alkyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo C3-7cykloalkylovými skupinami, C2-6alkenyl, Ci_6alkoxy, C2_6alkenyloxy, OH, halogen, NO2, fenyloxy, benzyloxy, fenyl a NH2;
    aryl1 znamená fenylovou, naftylovou nebo benzylovou skupinu, která každá může být případně substituovaná 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-6alkyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo C3-7cykloalkylovými skupinami, Ci_6alkoxy, a halogen;
    cykloalkyl znamená C3_8cykloalkylovou skupinu případně substituovanou až 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující C2_6alkenyl, Ci_6alkoxy, C2_6alkenyloxy, OH, halogen a Ci_6alkyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;
    a het znamená 5- nebo 6-členný monocyklický nebo 8-, 9nebo 10-členný bicyklický heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující O, N a S, který je případně substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci_6alkyl případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo C3_7cykloalkylovými skupinami,
    9.99 · 9 ·· <·9·
    9999 ··· · ·9
    999 9 9999 9·
    9 9 9 9 »999
    106
    C2-6alkenyl, Ci-galkoxy, C2-6alkenyloxy, OH, halogen, NO2, fenyloxy, benzyloxy, a NH2;
    s výhradou, že touto sloučeninou není methyl-1-(5-chlor-2-benzoxazolyl)prolin.
    2. Sloučenina podle nároku 1 kde X znamená O nebo NH.
    3. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde nejméně dva z R1, R2, R3 a R4 znamenají H.
    4. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde R1 znamená H, halogen nebo C02 (Ci_6alkyl) .
    5. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde
    R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, C3_7cykloalkyl, C3_7cykloalkyloxy, C2-6alkenyl, Ci_6alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen a C3_7cykloalkyl, nebo Ci-6alkoxy případně substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující fluor a C3-7cykloalkyl.
    6. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde
    R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkyloxy, C2_6alkenyl, Ci_6alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen a C3_7cykloalkyl, nebo Ci_6alkoxy případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující fluor a C3-7cykloalkyl.
    7. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde X • ·· ···«·· «· ··· · · · · · · · • · · · · ··· · · • · · a · · · · *
    107 ··· «· ·· ··· «· ·· znamená O nebo NH, a R2 a R3 každý nezávisle znamená H, halogen nebo CF3.
    8. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci-6alkyl.
    9. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde
    A znamená nerozvětvenou C3-5alkylenovou skupinu.
    10. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde D znamená O.
    11. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde E znamená NH.
    12. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde
    G znamená Ci_i4alkylovou nebo C2-i4alkenylovou skupinu, kde každá tato skupina je případně mono- nebo disubstituovaná skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující het, aryl, cykloalkyl nebo NR5R6.
    13. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků která má stereochemické uspořádání znázorněné vzorcem (IB) uvedeným níže.
    108 • ·· ··«···«· · • · · · · · · ···· • ·· · ···· · «· • ♦ * · · · · · · ·· ····· · · ·· ··· ·· ·· ··· ·· ···
    14. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde R1 znamená H, nebo CO2CH3.
    15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až .6 a 8 až 14 kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci_6alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen a C3_7cykloalkyl, nebo Ci_6alkoxy případně substituovaný jednou nebo více C3-7cykloalkylovými skupinami.
    16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 a 8 až 14 kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci_6alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen a C3-7cykloalkyl, nebo Ci_6alkoxy případně substituovaný jednou nebo více C3_7cykloalkylovými skupinami.
    17. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde R4 znamená H nebo CH3.
    18. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde A znamená (CH2)4.
    19. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde G znamená C2-4alkylovou nebo C2-4alkenylovou skupinu kde každá tato skupina je terminálně monosubstituovaná skupinou NR5R6.
    20. Sloučenina podle kterékoholi z nároků 1 až 6 a 8 až 19 kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci-4alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu ze skupiny zahrnující halogen a Ci-4alkoxy.
    21. Sloučenina podle kterékoholi z nároků 1 až 6 a 8 až 20 kde • · · · · ··»» ·· • · · · · · · · « · • ·· · · ··· · ·
    109
    R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci-4alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty znamenajícími skupinu ze skupiny zahrnující halogen a Ci_4alkoxy.
    22. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde G znamená C2_4alkylovou nebo C2-4alkenylovou skupinu kde každá tato skupina je terminálně substituovaná skupinou NR5R6 kde R5 a R6 každý nezávisle znamená H nebo Ci_6alkyl, nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 7-členný kruh případně obsahující další heterocyklickou část zvolenou ze skupiny zahrnující NR7 nebo 0, kde uvedený kruh je případně substituovaný až 3 substituenty které znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující Ci_6alkyl a CX-6alkoxy, a kde R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, COR8 nebo COR9R10.
    23. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 a 8 až 22, kde R2 znamená H, F, I, Br, Cl CH3, C2H5, CH2CH(CH3)2, CF3, OCH3 nebo OCH(CH3)2.
    24. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 a 8 až 23, kde R3 znamená H, F, I, Br, Cl CH3, C2H5, CH2CH(CH3)2, CF3, OCH3 nebo OCH(CH3)2.
    25. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků kde G znamená (CH2)mNR5R6, kde m znamená 2, 3 nebo 4 a R5 a R6 každý znamenají H nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří β-členný kruh případně obsahující další heterocyklickou část v poloze 4- vzhledem ke kruhovému atomu dusíku přímo připojenému ke skupině (CH2)m, kde tato heterocyklická část je zvolená ze skupiny zahrnující NH, NCOCH3, NCH3, NCONHCH (CH3) 2, nebo 0, a kde uvedený kruh je
    110 případně substituovaný až 2 substituenty CH3 na atomech kruhu sousedícími s kruhovým atomem dusíku přímo připojeným ke skupině (CH2)m.
    26. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházej ících nároků kde R2 znamená H, F, Cl, Br, I nebo cf3. 27. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházej ících nároků kde R3 znamená H, F, Cl, Br, I nebo cf3. 28. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházej ících nároků kde
    G znamená (CH2)2NR5R6, kde R5 a R6 každý znamenají H nebo společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 6členný kruh případně obsahující další heterocyklickou část v poloze 4- vzhledem ke kruhovému atomu dusíku přímo připojenému ke skupině (CH2)m, kde tato heterocyklická část je zvolená ze skupiny zahrnující NH, NCOCH3, NCH3, NCONHCH (CH3) 2, nebo 0, a kde uvedený kruh je případně substituovaný až 2 substituenty CH3 na atomech kruhu sousedícími s kruhovým atomem dusíku přímo připojeným ke skupině (CH2)m.
    29. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde G znamená (CH2)2NR5R6 kde NR5R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující piperidino, morfolino a piperazino, kde R13 znamená H, COCH3, CH3 nebo CONHCH (CH3) 2.
    111 • ·· ·«···· ··· • · · · ♦ · · 9 ·· · • ·· · ·«·· · ·«
    9 9 9 9 9 9 9 9 99
    9'99 9 9 9 «·· ··* 99 99 999 ·· »··
    30. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty X, A, D, E, G,
    R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v příkladech provedni vynálezu a stereochemické uspořádáni podle nároku 13.
    31. Sloučenina podle nároku 1 kterou je sloučenina zvolená ze sloučenin uvedených v příkladech provedení vynálezu a její sole a solváty.
    32. Sloučenina podle nároku 1 kterou je sloučenina zvolená ze sloučenin podle příkladů 3, 10, 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 27 a 31 a její sole a solváty. 33. Farmaceutická kompozice vyznač u j ící se tím,
    že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z předcházejících nároků společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem, a případně také obsahuje další neurotropní prostředek.
    34. Sloučenina nebo kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků pro použití jako léčivo.
    35. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až‘32, bez dalších výhrad, pro přípravu léčiva pro léčbu degenerace neuronů.
    36. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 32, bez dalších výhrad, nebo kompozice obsahující uvedenou sloučeninu, pro přípravu léčiva podporujícího regeneraci neuronů a jejich růst.
    37. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 32, bez dalších výhrad, pro přípravu léčiva pro léčbu neurologické choroby nebo poruchy jako je neurodegenerativní choroba.
    • · * · • ·♦ · · ··· · · ♦ ♦ ♦ · · ♦ · · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ♦ · ··· ·· ···
    112
    38. Použiti podle nároku 37, kde uvedená neurologická choroba nebo porucha patří mezi chorobu nebo poruchu ze skupiny zahrnující senilní demenci (Alzheimerova choroba) a další demence, amyotrofickou laterální sklerózu a další formy chorob motorických neuronů, Parkinsonovu chorobu’, Huntingtonovu chorobu, neurologické deficity spojené s mrtvicí, všechny formy degenerativni choroby působící na centrální a periferní nervový systém (například atrofie cerebella/mozkového kmene, syndromy progresivní ataxie), všechny formy svalové dystrofie, progresivní svalové atrofie, progresivní bulbární muskulární atrofie, somatické nebo traumatické poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy herniální, rupturální nebo prolapsové intervertebrální diskopatie, cervikální spondylózu, choroby plexu, syndromy hrudního výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické tak nediabetické), trigeminální neuralgii, glosofaryngeální neuralgii, Bell's Palsy, všechny formy chorob souvisejících s autoimunitnim poškozením které vedou k poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například roztroušená skleróza, myasthenia gravis, Guillainův-Barrého syndrom), choroby nervového systému související s AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární afekce optického nervu (například retinopatie a retrobulbární neuritis), poškozeni sluchu jako je tinitus, a choroby vyvolané priony.
    39. Použití podle nároku 38 , kde neurologická choroba nebo porucha je senilní demence (Alzheimerova choroba) nebo jiná demence, amyotrofická laterální skleróza nebo jiná forma chorob motorických neuronů, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, neurologické deficity spojené s mrtvicí, somatické nebo traumatické poškození centrálního
    113 • ·· ·* · · · ··· · ·· · · · · · 99·· ·· · 9999 9 9·
    9 9 9 9 · · · « ·· • 99 99 99 ··· «···· nebo periferního nervového systému (například míchy), periferní neuropatie (buď diabetická nebo nediabetická), roztroušená skleróza nebo postižení sluchu jako je tinitus.
    40. Způsob léčby degenerace neuronů člověka, který zahrnuje terapii postiženého jedince účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 32, jako takové, nebo kompozice podle nároku 33.
    41. Způsob léčby člověka podporující regeneraci neuronů a jejich růst, který zahrnuje terapii postiženého jedince účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 32, jako takové, nebo kompozice podle nároku 33.
    42. Způsob léčby člověka trpícího neurologickou chorobou nebo chorobou jako je neurodegenerativni choroba, který zahrnuje terapii postiženého jedince účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 32, jako takové, nebo kompozice podle nároku 33.
    43. Způsob léčby podle nároku 42, kde neurologická choroba nebo porucha je ze skupiny zahrnující senilní demenci (Alzheimerova choroba) a další demence, amyotrofickou laterální sklerózu a další formy chorob motorických neuronů, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, neurologické deficity spojené s mrtvici, všechny formy degenerativni choroby působící na centrální a periferní nervový systém (například atrofie cerebella/mozkového kmene, syndromy progresivní ataxie), všechny formy svalové dystrofie, progresivní svalové atrofie, progresivní bulbární muskulární atrofie, somatické nebo traumatické poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), syndromy herniální, rupturální nebo prolapsové intervertebrální
    114 diskopatie, cervikálni spondylózu, choroby plexu, syndromy hrudního výstupu, všechny formy periferní neuropatie (jak diabetické tak nediabetické), trigeminální neuralgii, glosofaryngeálni neuralgii, Bell's Palsy, všechny formy chorob souvisejících s autoimunitním poškozením které vedou k poškození centrálního nebo periferního’ nervového systému (například roztroušená skleróza, myasthenia gravis, Guillainův-Barrého syndrom), choroby nervového systému související s AIDS, dapsonské tiky, bulbární a retrobulbární afekce optického nervu (například retinopatie a retrobulbární neuritis), poškození sluchu jako je tinitus, a choroby vyvolané priony.
    44. Způsob léčby podle nároku 43, kde neurologická choroba nebo porucha je senilní demence (Alzheimerova choroba) nebo jiná demence, amyotrofická laterální skleróza nebo jiné formy chorob motorických neuronů, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, neurologické deficity spojené s mrtvicí, somatické nebo traumatické poškození centrálního nebo periferního nervového systému (například míchy), periferní neuropatie (buď diabetická nebo nediabetická), roztroušená skleróza nebo postižení sluchu jako je tinitus.
    45. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) (včetně polohových isomerů (IIA) tam kde to připadá v úvahu) uvedeného níže , kde X1 znamená 0, S, N(Ci_6alkyl) nebo N(APG), kde APG znamená chránící skupinu aminoskupiny, kterou je možné snadno odstranit a získat tak odpovídající NH sloučeninu, a L1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je Cl, Br, I, SH, SCH3,
    115
    SO2CH3, SO2CF3, OSO2CH3, nebo OSO2CF3, se sloučeninou obecného vzorce (III) :
    (HA) (li) kde pokud není uvedeno jinak, substituenty máji význam podle nároku 1.
    46. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu podle nároku
    1, kde X znamená 0 nebo S, D znamená 0 a E nebo N(Ci_5alkyl) , vyznačující s zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce znamená 0, kde X znamená 0 nebo S, L2 znamená vhodnou skupinu jako je azid, mesylát, tosylát, OH, Cl, včetně skupiny COL2 tvořící vhodný aktivovaný ester, se odštěpitelnou
    Br, I atd., sloučeninou G-E-H nebo její solí.
    116
    47. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu podle nároku 1, kde X znamená NH, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IVA) nebo (IVB) odštěpitelnou skupinu jako je azid, mesylát, tosylát, OH, Cl, Br, I atd., včetně skupiny COL2 tvořící vhodný aktivovaný ester, se sloučeninou G-E-H nebo její solí.
    48. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu podle nároku 1, kde E znamená CRX1R12, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IV), (IVA) nebo (IVB) podle nároku 46 a 47 s organokovovou sloučeninou obecného vzorce MnCRuR12G.
    49. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu podle nároku 1, kde D znamená S, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci odpovídající sloučeniny vzorce (I) kde D znamená 0 se sirným nukleofilním prostředkem.
    117
    50. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu podle nároku
    1, vyznačuj ící setím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (V) se sloučeninou obecného vzorce (VI) :
    kde L3 je vhodná odštěpitelná skupina jako je Cl, Br, nebo
    51. Sloučenina obecného vzorce (IV) podle nároku 46 nebo její
    52. Sloučenina obecného vzorce (IVA) nebo (IVB) podle nároku nebo její sůl.
    (IVC) (IVD) ·« ··*·
    118 nebo její sůl.
    kde uvedené substituenty mají význam podle nároku 1, nebo její sůl.
CZ2001224A 1998-07-20 1999-07-01 Inhibitory FKBP CZ2001224A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9815696.1A GB9815696D0 (en) 1998-07-20 1998-07-20 Heterocyclics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001224A3 true CZ2001224A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=10835773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001224A CZ2001224A3 (cs) 1998-07-20 1999-07-01 Inhibitory FKBP

Country Status (45)

Country Link
US (2) US6166011A (cs)
EP (1) EP1098894B1 (cs)
JP (1) JP3545341B2 (cs)
KR (1) KR20010083130A (cs)
CN (1) CN1315951A (cs)
AP (1) AP2001002045A0 (cs)
AR (1) AR016501A1 (cs)
AT (1) ATE225346T1 (cs)
AU (1) AU756769B2 (cs)
BG (1) BG105249A (cs)
BR (1) BR9912307A (cs)
CA (1) CA2338276C (cs)
CO (1) CO5080761A1 (cs)
CZ (1) CZ2001224A3 (cs)
DE (1) DE69903319T2 (cs)
DK (1) DK1098894T3 (cs)
DZ (1) DZ2848A1 (cs)
EA (1) EA200100051A1 (cs)
EE (1) EE200100043A (cs)
ES (1) ES2183567T3 (cs)
GB (1) GB9815696D0 (cs)
GT (1) GT199900113A (cs)
HK (1) HK1040706A1 (cs)
HN (1) HN1999000101A (cs)
HR (1) HRP20010053A2 (cs)
HU (1) HUP0103020A3 (cs)
ID (1) ID27022A (cs)
IL (1) IL140243A0 (cs)
IS (1) IS5799A (cs)
MA (1) MA26661A1 (cs)
NO (1) NO20010299L (cs)
NZ (1) NZ508839A (cs)
OA (1) OA11586A (cs)
PA (1) PA8477601A1 (cs)
PE (1) PE20000867A1 (cs)
PL (1) PL345705A1 (cs)
PT (1) PT1098894E (cs)
SI (1) SI1098894T1 (cs)
SK (1) SK702001A3 (cs)
TN (1) TNSN99146A1 (cs)
TR (1) TR200100133T2 (cs)
UA (1) UA60368C2 (cs)
WO (1) WO2000005231A1 (cs)
YU (1) YU83100A (cs)
ZA (1) ZA200100229B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9815696D0 (en) * 1998-07-20 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocyclics
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
GB0008939D0 (en) * 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
US6821731B2 (en) * 2000-11-28 2004-11-23 Wyeth Expression analysis of FKBP nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis of prostate cancer
US7186518B2 (en) * 2003-11-21 2007-03-06 Dade Behring Inc. Method and composition useful for determining FK 506
WO2009154754A2 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated morpholine derivatives
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
TWI534142B (zh) 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN106138044B (zh) * 2016-07-15 2017-05-03 鲁俊东 一种治疗腰椎间盘突出症的药物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI91859C (fi) * 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
FR2696176B1 (fr) * 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CO4520280A1 (es) * 1993-10-26 1997-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirrolidina, inhibidores de la bioscientesis de leucotrienos
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
GB9700597D0 (en) * 1997-01-14 1997-03-05 Sandoz Pharma Uk Organic compounds
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
GB9815696D0 (en) * 1998-07-20 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocyclics
US6686357B1 (en) * 1999-07-15 2004-02-03 Pfizer, Inc. FKBP inhibitors
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
EP1098894A1 (en) 2001-05-16
SI1098894T1 (en) 2002-12-31
CA2338276C (en) 2007-01-09
IL140243A0 (en) 2002-02-10
DE69903319D1 (de) 2002-11-07
ID27022A (id) 2001-02-22
WO2000005231A1 (en) 2000-02-03
TNSN99146A1 (fr) 2005-11-10
NZ508839A (en) 2003-01-31
CO5080761A1 (es) 2001-09-25
ZA200100229B (en) 2002-04-09
BR9912307A (pt) 2001-05-02
AU4385599A (en) 2000-02-14
DZ2848A1 (fr) 2003-12-01
PE20000867A1 (es) 2000-08-31
HN1999000101A (es) 2000-11-11
PT1098894E (pt) 2003-02-28
EE200100043A (et) 2002-06-17
MA26661A1 (fr) 2004-12-20
HRP20010053A2 (en) 2001-12-31
ES2183567T3 (es) 2003-03-16
YU83100A (sh) 2003-04-30
IS5799A (is) 2000-12-29
NO20010299L (no) 2001-03-15
PL345705A1 (en) 2002-01-02
JP2002521381A (ja) 2002-07-16
GB9815696D0 (en) 1998-09-16
NO20010299D0 (no) 2001-01-18
KR20010083130A (ko) 2001-08-31
UA60368C2 (uk) 2003-10-15
DE69903319T2 (de) 2003-01-30
US6166011A (en) 2000-12-26
CA2338276A1 (en) 2000-02-03
DK1098894T3 (da) 2002-10-28
HUP0103020A3 (en) 2002-10-28
HK1040706A1 (zh) 2002-06-21
JP3545341B2 (ja) 2004-07-21
OA11586A (en) 2004-07-26
TR200100133T2 (tr) 2001-06-21
GT199900113A (es) 2001-01-09
EP1098894B1 (en) 2002-10-02
AR016501A1 (es) 2001-07-04
SK702001A3 (en) 2001-12-03
CN1315951A (zh) 2001-10-03
ATE225346T1 (de) 2002-10-15
EA200100051A1 (ru) 2001-08-27
AP2001002045A0 (en) 2001-03-31
PA8477601A1 (es) 2000-09-29
BG105249A (en) 2001-11-30
US20040058905A1 (en) 2004-03-25
AU756769B2 (en) 2003-01-23
HUP0103020A2 (hu) 2002-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2204101T3 (es) Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas rotomasas.
US6562964B1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes
HK1225717A1 (zh) β-内酰胺後叶加压素V1A拮抗剂
WO2006102308A2 (en) Beta-lactamyl vasopressin v1b antagonists
JP3545341B2 (ja) Ｆｋｂｐ阻害剤
US6686357B1 (en) FKBP inhibitors
WO2005035492A1 (en) 3-SUBSTITUTED β-LACTAMYL VASOPRESSIN V1A ANTAGONISTS
JP4481003B2 (ja) ヘテロシクリルアリールスルホンアミド類
JPH0971564A (ja) ベンズアミドオキシム誘導体及びその医薬用途
CZ2001236A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory rotamasy
MXPA00008623A (es) Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas rotamasas
HK1076814B (en) β-LACTAMYL VASOPRESSIN V1A ANTAGONISTS