ES2204101T3 - Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas rotomasas. - Google Patents
Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas rotomasas.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es un grupo heteroarilo de anillo de 5 ó 6 eslabones que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heteroarilo unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente, entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -X-(cicloalquilo C3-C7), -X-arilo, -X-het, -X-OH, -X-(alcoxi C1-C4), -X-CO2R5, -X-CN, y-X-NR3R4; R2 es H, fenilo o cicloalquilo C3-C7, estando dicho fenilo o cicloalquilo opcionalmente condensado con benceno o con cicloalquilo C3-C7 y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno o cicloalquilo, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OH, , -(alquileno C1-C6)OH, halo y halo(alquileno C1-C6)-, o R2 es un grupo de anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico saturado o parcial o totalmente insaturado, opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, halo(alquileno C1-C6)- y y -CO2R5; estando dicho grupo R2 unido a W por cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo mono- o o bicíclico; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y -(alquileno C C1-C6)(cicloalquilo C3-C6) o, cuando se toman conjuntamente, representan un grupo alquileno C3-C6 no ramificado que contiene opcionalmente O o NR5.
Description
Compuestos heterocíclicos como inhibidores de
enzimas rotomasas.
Esta invención se refiere a derivados de
2-heteroaril-pirrolidina,
-piperidina y -homopiperidina y a
procedimientos para la preparación de intermedios usados en su
preparación, composiciones que los contienen y a los usos de tales
derivados.
Se ha publicado que el inmunosupresor
FK-506 promueve el crecimiento de neuritas in
vitro en modelos de líneas de células neuronales y de cultivo
(véase Lyons et al, Pro. Natl. Acad. Sci., 1994, 91,
3191-3195 y Snyder et al, Nature Medicine,
1995, 1, 32-37). Los documentos
WO-A-96/40140,
WO-A-96/40633 y
WO-A-97/16190 describen compuestos
que tienen actividad neurotrófica pero que carecen de acción
inhibidora en la proteína fosfatasa calcineurina y que, por lo
tanto, no tienen actividad inmunosupresora.
En el documento
WO-A-96/40140 y
WO-A-96/40633, se ha sugerido que el
efecto neurotrófico de estos compuestos está mediado, al menos en
parte, por una interacción de alta afinidad con las proteínas de
unión de FK-506, tales como FKBP-12
o FKBP-52. Sin embargo, actualmente se desconoce el
mecanismo por el que esta interacción con inmunofilinas del tipo
FKBP produce un efecto neurotrófico. Se ha explorado el intervalo de
actividad neurotrófica que puede conseguirse mediante el uso de esta
clase de compuestos neurotróficos/no inmunosupresores y se ha
observado que puede promoverse la regeneración de axones después del
aplastamiento del nervio facial y el aplastamiento del nervio
ciático en la rata. También se ha observado que los compuestos
descritos en este documento promovían la regeneración funcional de
neuronas de dopamina dañadas con la toxina MPTP, en ratones. Además,
se informó que los compuestos descritos en este documento promovían
la restauración de la inervación estriatal en la rata después de la
lesión de neuronas dopaminérgicas con
6-hidroxidopamina (véase Hamilton & Steiner,
Current Pharmaceutical Design, 1997, 3,
405-428).
Ahora se ha observado que los presentes
compuestos son agentes neurotróficos que tienen afinidad por las
inmunofilinas de tipo FKBP. En particular, son potentes inhibidores
de la actividad enzimática y, especialmente, de la actividad
cis-trans prolil isomerasa (rotamasa) de las
inmunofilinas de tipo FKBP, particularmente la inmunofilina
FKBP-12. Los presentes compuestos no inhiben
significativamente la proteína fosfatasa calcineurina y, por lo
tanto, carecen de cualquier actividad inmunosupresora
significativa.
Por lo tanto, los presentes compuestos moderan la
degeneración neuronal y promueven la regeneración y extensión
neuronal, y pueden usarse para el tratamiento de trastornos
neurológicos producidos por enfermedades neurodegenerativas u otros
trastornos que implican lesiones nerviosas. Los trastornos
neurológicos que pueden tratarse incluyen demencia senil (enfermedad
de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y
otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados
con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades
degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico
(por ejemplo, atrofias del tallo
cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias
progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias
musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión
física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por
ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso
de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo,
síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía
periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia
trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las
formas de enfermedades relacionadas con el sistema
auto-inmune que producen lesiones del sistema
nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple,
miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré),
trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de
Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por
ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos
tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones.
Preferiblemente, los presentes compuestos pueden
usarse para el tratamiento de la demencia senil (enfermedad de
Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra
forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado
con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en
el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula
espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética),
esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus.
La presente invención proporciona un compuesto de
la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
del mismo, en la
que
R^{1} es un grupo de anillo heteroarilo de 5 ó
6 eslabones que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1
heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos
de nitrógeno, estando dicho grupo heteroarilo unido al átomo de
carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente, entre alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6},
-X-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}),
-X-arilo, -X-het,
-X-OH, -X-(alcoxi
C_{1}-C_{4}),
-X-CO_{2}R^{5},
-X-CN, y
-X-NR^{3}R^{4};
R^{2} es H, fenilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, estando dicho fenilo o cicloalquilo
opcionalmente condensado con benceno o con cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y opcionalmente sustituido,
incluyendo en la porción condensada con benceno o cicloalquilo, con
1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OH,
-(alquileno C_{1}-C_{6})OH, halo y halo(alquileno C_{1}-C_{6})-,
-(alquileno C_{1}-C_{6})OH, halo y halo(alquileno C_{1}-C_{6})-,
o R^{2} es un grupo de anillo heterocíclico de
5, 6 ó 7 eslabones que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de
nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó
2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico
saturado o parcial o totalmente insaturado, opcionalmente condensado
con benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción
condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada
uno, independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, halo(alquileno
C_{1}-C_{6})- y
-CO_{2}R^{5}; estando dicho grupo R^{2} unido a W por
cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo mono-
o bicíclico;
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{6} y
-(alquileno C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{6}) o, cuando se toman conjuntamente,
representan un grupo alquileno C_{3}-C_{6} no
ramificado que contiene opcionalmente O o NR^{5};
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{6}) o -(alquileno
C_{1}-C_{6})arilo;
A es alquileno C_{3}-C_{5} no
ramificado opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6};
W es un enlace directo, alquileno
C_{1}-C_{6} o alquenileno
C_{2}-C_{6};
X es un enlace directo, alquileno
C_{1}-C_{6} o -(alquileno
C_{0}-C_{6})-Z-(alquileno
C_{0}-C_{6})-;
Y es SO_{2}, carbonilo,
-CONR^{5}-, -CO.CO-, -CH_{2}CO-,
-CS.CO-, -CO.CS- o
-CO.CH(OH)-;
Z es O, S, -CR^{5}NR^{3}R^{4}-,
-CR^{5}NR^{5}(CO_{2}R^{5})-,
-CR^{5}(arilo^{1})-, -NR^{5}-,
-NR^{5}CO_{2}-, -CONR^{5}- o
-NR^{5}CO-;
"arilo" es fenilo opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, cada uno, independientemente
entre alquilo C_{1}-C_{6},
-(alquileno C_{1}-C_{6})OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), halo, halo(alquileno
C_{1}-C_{6})-, -NR^{3}R^{4},
-(alquileno
C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4},
-O(alquileno
C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4} y -(alquileno
C_{1}-C_{6})(ftalimido);
"arilo^{1}" es fenilo opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), halo y halo(alquileno
C_{1}-C_{6})-; y
"het" es un grupo de anillo heterocíclico de
5, 6 ó 7 eslabones que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de
nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó
2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico
saturado o parcial o totalmente insaturado, o "het" es
azetidinilo, estando dicho "het" opcionalmente sustituido con 1
a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{6}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), halo, halo(alquileno
C_{1}-C_{6})-, -NR^{3}R^{4},
-CO_{2}R^{5}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})arilo y
-(alquileno
C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4}:
con la condición de
que
- (a)
- el grupo heteroarilo de R^{1} no esté sustituido con -(alquileno C_{0}-C_{6})-Z-(alquileno C_{0})(-OH, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -CN o -NR^{3}R^{4}) cuando Z es O, S, -NR^{5}-, -NR^{5}CO_{2}- o -CONR^{5}; y
- (b)
- cuando W es un enlace directo, R^{2} es sólo H cuando Y es -CONR^{5}-;
- (c)
- cuando A es alquileno C_{3}, Y es sulfonilo, W es un enlace directo y R^{2} es fenilo para-metil sustituido, entonces R^{1} no es
- (d)
- cuando A es alquileno C_{4}, Y es carbonilo, W es alquileno C_{1} y R^{2} es H, entonces R^{1} no es
- (e)
- cuando A es alquileno C_{4}, Y es carbonilo, W es un enlace directo y R^{2} es 3-hidroxi-fenilo,
- entonces R^{1} no es
- (f)
- cuando A es alquileno C_{3}, Y es carbonilo, W es un enlace directo y R^{2} es fenilo, entonces R^{1} no es 2-furilo.
Las condiciones (c) a (f) están basadas en los
siguientes documentos:
Agr. Biol. Chem. (1971), 35(10),
1572-1577; Tetrahedron Lett. (1981), 22(2),
141-144; documento
WO-A-9703973 publicado el 6 de
Febrero de 1997 y Chemical Abstracts, vol. 56, no. 11, resumen no.
13001g.
Con las condiciones (c) a (f) anteriores, los
compuestos mencionados anteriormente para la fórmula (I) son nuevos.
Sin embargo, si se requieren una o más condiciones para alcanzar la
validez, pueden basarse en las siguientes condiciones:
- (c)
- cuando A es alquileno C_{3} e Y es sulfonilo, W es un enlace directo y R^{2} está sustituido con fenilo, entonces R^{1} no es una triazina diamino sustituida (se refiere a la negación (c) mencionada anteriormente));
- (d)
- cuando Y-W-R^{2} no representa un grupo acilo C_{1}-C_{4}, entonces R^{1} es un grupo furanilo opcionalmente sustituido (se refiere a las condiciones (d) y (f) mencionadas anteriormente); y
- (e)
- cuando R^{1} no es un oxazol disustituido con arilo (se refiere a la negación (e) mencionada anteriormente)).
A lo largo de las definiciones anteriores,
"halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo y grupos alquilo,
alcoxi, alquenilo, alquileno y alquenileno que contienen el número
de átomos de carbono requerido que, excepto cuando se indica, pueden
ser de cadena ramificada o no ramificada.
Cuando R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente
representan alquileno C_{3}-C_{6} no ramificado
que opcionalmente contiene O o NR^{5}, el heteroátomo puede estar
en una posición terminal o en una posición intermedia en el grupo
alquileno C_{3}-C_{6} no ramificado. Los
ejemplos de tales grupos -NR^{3}R^{4} incluyen
piperazino y morfolino.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos
y las sales de bases de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y sus ejemplos
son sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato,
nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato, acetato, maleato, fumarato,
lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las sales de
sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y
dietanolamina.
Para un informe acerca de las sales adecuadas
véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66
1-19.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (I) incluyen los hidratos de los
mismos.
Dentro del presente alcance de los compuestos de
la fórmula (I), también se incluyen los polimorfos y derivados
marcados de forma radiactiva de los mismos.
Un compuesto de la fórmula (I) contiene uno o más
átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, existe en dos o más
formas estereoisoméricas. Cuando un compuesto de la fórmula (I)
contiene un grupo alquenilo o alquenileno, también pueden aparecer
los isómeros cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula (I) y,
cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de los
mismos, junto con mezclas de los mismos.
La separación de diastereoisómeros o isómeros cis
y trans puede realizarse por técnicas convencionales, por ejemplo,
cristalización fraccional, cromatografía o HPLC de una mezcla
estereoisomérica de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o
derivado adecuado del mismo. También puede prepararse un enantiómero
individual de un compuesto de fórmula (I) a partir del
correspondiente intermedio ópticamente puro, o por resolución, tal
como por HPLC, del correspondiente racemato usando un soporte quiral
adecuado, o por cristalización fraccional de las sales
diastereoisoméricas formadas por reacción del correspondiente
racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea
apropiado.
Son particularmente preferidos los compuestos de
la fórmula (I'):
en la que R^{1}, R^{2}, A, W e Y son como se
han definido previamente para un compuesto de la fórmula
(I).
En las definiciones anteriores de un compuesto de
la fórmula (I) y (I'), se prefieren las siguientes definiciones.
Preferiblemente, R^{1} es triazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo,
que está unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono
del anillo y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{6},
-X-arilo, -X-het,
-X-CO_{2}R^{5} y
-X-NR^{3}R^{4}.
Más preferiblemente, R^{1} es triazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo,
que está unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono
del anillo y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{6},
-X-arilo, -X-het,
-X-CO_{2}R^{5} y
-X-NR^{3}R^{4}, donde
X es un enlace directo, alquileno
C_{1}-C_{6} o -(alquileno
C_{0}-C_{6})-Z-(alquileno
C_{0}-C_{6})-;
Z es O, -CR^{5}NR^{3}R^{4},
-CR^{5}NR^{5}(CO_{2}R^{5})-,
-NR^{5}- o -NR^{5}CO_{2}-;
"arilo" es fenilo opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente
entre -(alquileno
C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4},
-O-(alquileno
C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4},
-(alquileno C_{1}-C_{6})(ftalimido) y
-(alquileno
C_{1}-C_{6})OH;
"het" es piperidilo, pirazinilo, furilo,
piperazinilo, pirimidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes -(alquileno
C_{1}-C_{6})arilo,
-(alquileno C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), o -CO_{2}R^{5}
donde R^{5} es -(alquileno
C_{1}-C_{6})arilo o alquilo
C_{1}-C_{6};
o -(alquileno
C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4} donde
"het" es furilo;
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6}
o, cuando se toman conjuntamente, representan alquileno
C_{3}-C_{6} no ramificado; y
R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}.
Aún más preferiblemente, R^{1} es
1,2,4-triazolilo, isoxazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo o
1,3,4-tiadiazolilo, que está unido al átomo de
carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre metilo, bencilo,
\alpha-(amino)bencilo,
\alpha-(terc-butoxicarbonilamino)bencilo,
bencilamino, bencilaminoetilo, aminometilfenoximetilo,
metilaminometilfenoximetilo, dimetilaminometilfenoximetilo,
pirrolidinilmetilfenoximetilo, aminoetoxibencilo,
ftalimidometilfenoximetilo, piperidiloximetilo,
bencilpiperidiloximetilo, bencilpiperidiloxietilo, morfolinometilo,
benciloxicarbonilaminoetilo, amino, aminoetilo,
R-\alpha-(amino)bencilo,
S-\alpha-(amino)bencilo, pirazinilo,
benciloxicarbonilpiperidiniloximetilo, metilaminofurilo,
ciclopropilmetilpiperidiloximetilo, hidroximetilfenoximetilo,
terc-butiloxicarbonilpiperazinil-etilo,
pirimidinilo, bencilaminometilo,
(S)-\alpha-(benciloxicarbonilamino)bencilo,
piperazinoetilo, fenilcarbonilaminoetilo, dimetilaminometilo,
hidrógeno, fenilo, ciclohexilamino o
(R)-\alpha-(benciloxicarbonilamino)bencilo.
Aún más preferiblemente, R^{1} es
5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-[ftalimidometil]fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-aminometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-dimetilaminometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-pirrolidinometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-metilaminometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1-bencilpiperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(\alpha-[terc-butoxicarbonilamino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-morfolinometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-[1-bencilpiperid-4-iloxi]etil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1H-piperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[\alpha-[amino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-[benciloxicarbonilamino]etil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-aminoetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-[bencilamino]etil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-[2-aminoetoxi]bencil)-1,2,4-oxadizol-3-ilo,
5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
1-bencil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
5-bencil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo,
5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-bencilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
5-(pirazin-2-il)-1,2,4-oxadizol-3-ilo,
5-(R)-[\alpha-(amino)bencil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(S)-[\alpha-(amino)bencil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(5-metilaminofuran-2-ilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1-benciloxicarbonilpiperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1-ciclopropilmetilpiperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-hidroximetilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-4-il)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-bencilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5(S)-(\alpha-[benciloxicarbonilamino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5(R)-(\alpha-[benciloxicarbonilamino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[2-(4H-piperazin-1-il)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[2-(fenilcarbonilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il,
2-bencil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo,
5-bencil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-[2-(fenil)etil]-1,3,4-oxadizol-2-ilo,
5-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo,
5-ciclohexilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
3-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-metil-1,3-tiazol-2-ilo,
5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o
2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo.
Más preferiblemente R^{1} es
5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-[ftalimidometil]fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-aminometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-dimetilaminometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-pirrolidinometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-metilaminometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1-bencilpiperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(\alpha-[terc-butoxicarbonilamino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-[1-bencilpiperid-4-iloxi]etil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1H-piperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[\alpha-[amino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-[bencilamino]etil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-[2-aminoetoxi]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(pirazin-2-ilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(R)-[\alpha-(amino)bencil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(S)-[\alpha-(amino)bencil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(5-metilaminofuran-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1-benciloxicarbonilpiperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1-ciclopropilmetilpiperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-hidroximetilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-4-il)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-bencilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5(S)-(\alpha-[benciloxicarbonilamino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o
5-[2-(4H-piperazin-1-il)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
Preferiblemente, R^{2} es H, fenilo o
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, estando dicho fenilo o
cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo,
o R^{2} es un grupo de anillo heterocíclico de 5- o 6-
eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno o
1 heteroátomo de oxígeno, estando dicho grupo heterocíclico saturado
o parcial o totalmente insaturado, opcionalmente condensado con
benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción
condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes alquilo
C_{3}-C_{6}, arilalcoxicarbonilo (por ejemplo,
benciloxicarbonilo), halo o halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
estando dicho grupo R^{2} unido a W por un
átomo de carbono o heteroátomo del anillo mono- o
bicíclico.
Más preferiblemente, R^{2} es H, fenilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, estando dicho fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, o R^{2} es
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidrofuranilo,
estando dicho grupo imidazolilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente
condensado con benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la
porción condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes metilo,
bromo o flúor,
estando dicho grupo R^{2} unido a W por
cualquier átomo de carbono del anillo mono- o
bicíclico.
Aún más preferiblemente, R^{2} es H,
fluorofenilo, ciclohexilo, metilimidazolilo, benzoimidazolilo,
furanilo, ciclopentilo, cicloheptilo, bromobenzoimidazolilo o
fluorobenzoimidazolilo.
Más preferiblemente, R^{2} es H,
4-fluorofenilo, ciclohexilo,
1-metil-1H-imidazol-4-ilo,
1H-benzo[d]imidazol-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
ciclopentilo, cicloheptilo o
5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo.
Preferiblemente, W es un enlace directo o
alquileno C_{1}-C_{6}.
Más preferiblemente, W es un enlace directo,
metileno, etileno o
2,2-dimetil-1,3-propileno.
Aún más preferiblemente, W es un enlace directo o metileno.
Preferiblemente, Y es SO_{2} o
-CONR^{5}-.
Más preferiblemente, Y es SO_{2} o
-CONH-.
Los ejemplos preferidos de
-Y-W-R^{2} incluyen:
5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-ilsulfonilo,
1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonilo,
1-metil-1H-imidazol-4-ilsulfonilo,
tetrahidrofuran-3-ilmetilsulfonilo,
ciclohexilmetilsulfonilo,
4-fluorofenilsulfonilo,
N-(2,2-dimetilprop-1-il)aminocarbonilo,
ciclopentilmetilsulfonilo,
cicloheptilmetilsulfonilo,
1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-3-ilmetilsulfonilo,
1-(benciloxicarbonil)piperid-3-ilmetilsulfonilo,
bencilaminocarbonilo o
fenetilaminocarbonilo.
Los ejemplos más preferidos
de-Y-W-R^{2}
incluyen:
5-Bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonilo,
1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonilo,
ciclohexilmetilsulfonilo,
4-fluorofenilsulfonilo,
ciclopentilmetilsulfonilo o
cicloheptilmetilsulfonilo.
Preferiblemente, A es alquileno
C_{3}-C_{4} no ramificado (es decir,
1,3-propileno o 1,4-butileno). Aún
más preferiblemente A es alquileno C_{4}.
En una realización preferida de la presente
invención, R^{1} es 1,2,4 ó 1,3,4-oxadiazol, que
está unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del
anillo que, preferiblemente, está opcionalmente
mono-sustituido con uno de
-X-arilo o -X-het, donde
X se selecciona preferiblemente entre -(alquileno
C_{0}-C_{2})-Z-(alquileno
C_{0}-C_{2}), más preferiblemente
-(alquileno C_{1})-Z-(alquileno C_{0}) donde Z
es -O-; o X es un enlace directo o
-(alquileno C_{1}-C_{2}); o X es
-(alquileno C_{0})-Z-(alquileno C_{0}) donde Z
es-CR^{5}NR^{3}R^{4} o
-CR^{5}NR^{5} (CO_{2}R^{5}), donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan entre H, -(alquileno
C_{1}-C_{3}), más preferiblemente H,
-(alquileno C_{1}-C_{2}) y R^{5} es H o
-(alquileno C_{1}-C_{4}), o
-(alquileno
C_{1}-C_{2})arilo; o X es
-(alquileno
C_{1}-C_{2})-Z-(alquileno
C_{1}-C_{2})(arilo) donde Z es NR^{5} y
R^{5} es H, o -(alquileno
C_{1}-C_{2})-;
donde el arilo de
-X-arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a
3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre
-(alquileno C_{1}-C_{3})NR^{3}R^{4},
-(alquileno C_{1}-C_{6})(ftalimido);
-O(alquileno C_{1}
-C_{3})NR^{3}R^{4} o -CO_{2}R^{5},
donde cada uno de R^{3} y R^{4} se seleccionan,
independientemente, entre H, alquilo C_{1}-C_{3}
o, cuando se toman juntos, representan alquileno
C_{3}-C_{5} no ramificado; y R^{5} es H,
alquilo C_{1}-C_{4} o -(alquileno
C_{1}-C_{2})arilo;
donde el "het" de
-X-het es piperidinilo, furilo, pirazinilo,
pirimidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con-(alquileno
C_{1}-C_{3})(cicloalquilo
C_{3}-C_{6}), -CO_{2}R^{5},
-(alquileno
C_{1}-C_{3})NR^{3}R^{4} o
-(alquileno C_{1}-C_{2})arilo, donde el
arilo es fenilo y donde R^{3} y R^{4} se seleccionan entre H,
-(alquileno C_{1}-C_{3}), más preferiblemente
H, -(alquileno C_{1}-C_{2}) y
R^{5} es H o -(alquileno
C_{1}-C_{4}), o (alquileno
C_{1}-C_{2})arilo;
o X es -(alquileno
C_{1}-C_{2})-Z-(alquileno
C_{1}-C_{2})(arilo), donde Z es NR^{5} y
R^{5} es H o -(alquileno
C_{1}-C_{2})-.
Otras realizaciones preferidas de la presente
invención son las siguientes:
1H-Benzo[d]imidazol-2-il[2S]-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidilsulfona,
2-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1,3-isoindolinadiona,
4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencilamina,
N-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-N,N-dimetilamina,
3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-5-[4-(1-pirrolidilmetil)fenoxi]metil-1,2,4-oxadiazol,
N-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-N-metilamina,
4-[3-((2S)-1-[Ciclohexilmetilsulfonil]-2-piperidil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi]bencilamina,
5-[(1-Bencil-4-piperidil)oximetil]-3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol,
3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-5-[4-piperidiloximetil]-1,2,4-oxadiazol,
(3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina,
5-(3-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-furil]metilamina,
N-(2-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-bencilamina,
2-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)fenoxi]etilamina,
N-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-N-bencilamina,
2-[(2S)-2-5-[(4-piperidiloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il-1-piperidil]-sulfonil-1H-benzo[d]imidazol,
2-[(2S)-2-[5-([1-(ciclopropilmetil)-4-piperidil]oximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-piperidil]sulfonil-1H-benzo[d]imidazol,
2-[(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidil]sulfonil-5-bromo-1H-benzo[d]imidazol,
2-4-[(3-(2S)-1-[(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencil-1,3-isoindolinadiona,
4-[(3-(2S)-1-[(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencilamina,
4-[2-(3-(1S)-2-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1-piperazinacarboxilato
de terc-butilo,
(R)-(3-{(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina,
(S)-(3-{(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina,
2-({2-[5-(2-pirimidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-piperidil}sulfonil)-1H-benzo[d]imidazol,
4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-1-piperidinacarboxilato
de bencilo,
(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-[(ciclopentilmetil)sulfonil]piperidina,
(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]piperidina,
(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-[(cicloheptilmetil)-sulfonil]piperidina,
N-(3-{(2S)-1-(ciclohexilmetil)-sulfonil-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilcarbamato
de terc-butilo,
(2S)-2-(5-{2-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(ciclohexilmetil)sulfonil]piperidina,
{4-{3-{2S-1-[4-Fluorofenil)sulfonil]piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]fenil}metanol,
2-(3-{(2S)-1-[4-fluorofenil)sulfonil]piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirazina
o
1-[2-(3-(1S)-2-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]piperazina.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) como se ha
definido anteriormente, pero en la que el sustituyente opcional en
R^{2}, donde R^{2} es un grupo de anillo heterocíclico de 5, 6 ó
7 eslabones, no es CO_{2}R^{5}; o donde el sustituyente opcional
en el grupo "arilo" de -X-arilo o
R^{5} no es -(alquileno
C_{1}-C_{6})OH; o donde el sustituyente
opcional en el grupo -X-het no es
cicloalquilo C_{3}-C_{7} o
-(alquileno C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}).
Los ejemplos particularmente preferidos de los
compuestos de fórmula (I) son los descritos en la sección de
Ejemplos mostrada más adelante.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
prepararse usando procedimientos convencionales tales como los
siguientes procedimientos ilustrativos:
1. Todos los compuestos de la fórmula (I) pueden
prepararse por
(a) reacción de un compuesto de la fórmula:
en la que R^{1} y A son como se han definido
previamente para un compuesto de la fórmula (I), con un compuesto de
la
fórmula:
(III)L^{1}-Y-W-R^{2}
en la que R^{2}, W e Y son como se han definido
previamente para un compuesto de la fórmula (I) y L^{1} es un
grupo saliente adecuado, por ejemplo, flúor, cloro o bromo;
o
(b) mediante la formación de un anillo o el
cierre de un anillo de una estructura anular correspondiente
abierta, para producir la formula (II), donde dicho anillo abierto
corresponde a un heterociclo R^{1} opcionalmente sustituido
seguido por reacción con un compuesto de fórmula (III) como se
detalla anteriormente en este documento; o
(c) mediante la formación de un anillo o cierre
de un anillo de una estructura anular correspondiente abierta, para
producir la fórmula (I), donde dicho anillo abierto corresponde a un
heterociclo R^{1} opcionalmente sustituido.
Si se usa una sal de adición de ácidos de un
compuesto de la fórmula (II) como material de partida, ésta se puede
convertir en la base libre in situ usando un aceptor de
ácidos adecuado, por ejemplo, etildiisopropilamina.
Para todas las definiciones de Y, L^{1} puede
ser cloro y la reacción puede realizarse en presencia de un aceptor
de ácidos adicional adecuado, por ejemplo, etildiisopropilamina o
trietilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo,
diclorometano. Cuando Y es SO_{2}, L^{1} puede ser flúor y la
reacción puede realizarse bajo condiciones similares.
Cuando Y es carbonilo, -CONR^{5}-,
-CO.CO-, -CO.CS- o
-CO.CH(OH)-, L^{1} puede ser también un grupo que forma un
derivado activado de un ácido carboxílico, por ejemplo, un éster
activado o imidazol-1-ilo. La
reacción puede realizarse bajo condiciones convencionales.
Los compuestos intermedios de la fórmula (II)
pueden prepararse por medios convencionales, por ejemplo, cuando el
grupo heteroarilo de R^{1} es un grupo
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
mediante la ruta mostrada en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
donde A es como se ha definido previamente para
un compuesto de la fórmula (I) y R^{1A} es un grupo relevante
correspondiente a un sustituyente opcional en el grupo heteroarilo
como se ha definido previamente para R^{1} para un compuesto de la
fórmula
(I).
Habitualmente se usa una sal de la fórmula (IIA)
directamente en la reacción, con un compuesto de la fórmula (III),
donde éste puede convertirse en la correspondiente base libre de la
fórmula (II) in situ usando un aceptor de ácidos adecuado,
por ejemplo, etildiisopropilamina.
Los compuestos intermedios de fórmula (III)
pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.
2. Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es
-CONH- y R^{1}, R^{2}, A y W son como se
han definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I),
pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
(II), en la que R^{1} y A son como se han definido previamente
para un compuesto de la fórmula (I), con un isocianato de la
fórmula:
(XI)R^{2}-W-NCO
en la que R^{2} y W son como se han definido
previamente para un compuesto de la fórmula
(I).
La reacción puede realizarse en un disolvente
adecuado, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos intermedios de la fórmula (XI)
pueden prepararse por procedimientos convencionales.
3. Los compuestos de la fórmula (I) en la que Y
es -CONR^{5}- y R^{1}, R^{2}, R^{5},
A y W son como se han definido previamente para un compuesto de la
fórmula (I), pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de
la fórmula (II) en la que R^{1} y A son como se han definido
anteriormente para un compuesto de fórmula (I), primero con un
reactivo de carbonilación adecuado, por ejemplo, fosgeno [o un
equivalente del mismo (por ejemplo trifosgeno)] o
1,1'-carbonildiimidazol, y después con un compuesto
de la fórmula:
(XII)R^{2}-W-NHR^{5}
en la que R^{2}, R^{5} y W son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I),
realizándose opcionalmente la reacción en presencia de un aceptor de
ácidos adecuado, por ejemplo,
trietilamina.
La reacción puede realizarse en un disolvente
adecuado, por ejemplo, diclorometano.
Las aminas intermedias de fórmula (XII) pueden
prepararse por procedimientos convencionales.
4. Los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} es un grupo
1,2,4-oxadiazol-3-il
heteroarilo opcionalmente sustituido y R^{2}, A, W e Y son como se
han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden
prepararse mediante cierre del anillo de un compuesto de la
fórmula:
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R^{1A}
es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional en
el grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R^{1}
para un compuesto de la fórmula
(I).
La reacción puede realizarse en un disolvente
adecuado, por ejemplo, xileno o piridina, y a la temperatura de
reflujo del mismo.
Los compuestos intermedios de la fórmula (XIIA)
pueden prepararse mediante un procedimiento similar al usado para
preparar un compuesto de la fórmula (IX) en el Esquema 1,
convirtiendo inicialmente un compuesto de la fórmula (IV) en un
compuesto de la fórmula:
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), usando
un procedimiento convencional, y después siguiendo la ruta indicada
en este
documento.
\newpage
5. Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{1} es un grupo heteroarilo, 1,3,4-oxadiazolilo
opcionalmente sustituido y R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden
prepararse mediante el cierre del anillo de un compuesto de la
fórmula:
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R^{1A}
es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional en
el grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R^{1}
para un compuesto de la fórmula
(I).
La reacción puede realizarse bajo condiciones
adecuadas tales como el uso de una mezcla de trifenilfosfina, yodo y
trietilamina en diclorometano. Un compuesto de la fórmula (XIV)
puede prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula
(XIII) con un compuesto de la fórmula:
(XV)R^{1A}CONHNH_{2}
bajo condiciones de deshidratación
convencionales.
6. Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{1} es un grupo heteroarilo 1,3,4-oxadiazolilo,
que lleva un sustituyente (R^{1B}) opcionalmente sustituido con
amino (como se ha definido previamente para R^{1}) y R^{2}, A, W
e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la
fórmula (I), pueden prepararse mediante el cierre del anillo de un
compuesto de la fórmula:
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R^{1B}
es un sustituyente amino relevante opcionalmente sustituido como se
ha definido
anteriormente.
La reacción puede realizarse usando óxido de
mercurio en 1,4-dioxano y a la temperatura de
reflujo.
Un compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse
mediante reacción de un compuesto de fórmula (XIII) primero con un
reactivo activador de grupos carboxilo (por ejemplo,
1,1-carbonildiimidazol) seguido por un compuesto de
la fórmula:
(XVII)R^{1B}CSNHNH_{2}
en la que R^{1B} es como se ha definido
previamente para este procedimiento, bajo condiciones
convencionales.
7. Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{1} es un grupo heteroarilo 1,3,4-tiadiazolilo
opcionalmente sustituido y R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden
prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) en
la que R^{2}, A, W, Y y R^{1A} son como se han definido
previamente para un compuesto de la fórmula (XIV), con un agente de
tionación, por ejemplo, P_{4}S_{10} o reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro)
en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno, preferiblemente a
la temperatura de reflujo del mismo.
8. Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{1} es un grupo heteroarilo
1,2,4-triazol-3-ilo
opcionalmente sustituido y R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula:
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R^{10}
es alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo, metilo o
etilo, con un compuesto de la
fórmula:
(XIX)R^{1A}NHNHCHO
en la que R^{1A} es un grupo relevante
correspondiente a un sustituyente opcional del grupo heteroarilo
como se ha definido previamente para R^{1} para un compuesto de la
fórmula
(I).
La reacción puede realizarse en un disolvente
adecuado tal como una mezcla de tolueno y
1,4-dioxano, y a la temperatura de reflujo del
mismo. Un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse mediante la
reacción de un compuesto de la fórmula:
en la que R^{2}, A, Y y W son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), con un
hexafluorofosfato de tri(alquil
C_{1}-C_{4})oxonio en
diclorometano.
Un compuesto de la fórmula (XX) puede prepararse
como se ha descrito en el Procedimiento (4) anterior o mediante el
tratamiento de un compuesto de la fórmula (XXIV) con amoniaco.
9. Los compuestos de la fórmula:
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R^{1C}
es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente del grupo
heteroarilo como se ha definido anteriormente para R^{1} para un
compuesto de la fórmula (I) que está unido al átomo de nitrógeno del
anillo mediante un grupo metileno, pueden prepararse mediante la
alquilación de un compuesto de la
fórmula:
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I) (un
compuesto de la fórmula (1B) se prepara mediante la ruta descrita en
el Procedimiento (8) anterior, es decir, donde R^{1A} es H) usando
un agente alquilante apropiado y bajo condiciones convencionales. En
esta reacción pueden formarse regioisómeros y pueden separarse
mediante
cromatografía.
10. Los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} es un grupo heteroarilo 4-(alquil
C_{1}-C_{4})-4H-1,2,4-triazol-3-il
opcionalmente sustituido y R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden
prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula:
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), con un
compuesto de la fórmula (XV) en la que R^{1A} es como se ha
definido previamente para un compuesto de la fórmula (XV), en
presencia de óxido
mercúrico.
La reacción puede realizarse en un disolvente
adecuado, por ejemplo, 1,4-dioxano o
dimetilacetamida, y a la temperatura de reflujo.
Un compuesto de la fórmula (XXI) puede prepararse
bajo condiciones convencionales como se muestra en el Esquema 2.
Esquema
2
en el que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula
(I).
11. Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{1} es un grupo isoxazol-5-il
heteroarilo opcionalmente 3-sustituido y R^{2}, A,
W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la
fórmula (I), pueden prepararse mediante el cierre del anillo de un
compuesto de la fórmula:
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R^{1A}
es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional en
el grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R^{1}
para un compuesto de la fórmula
(I).
La reacción puede realizarse usando cloruro de
mesilo, trietilamina y diclorometano como disolvente.
Un compuesto de la fórmula (XXIII) puede
prepararse como se muestra en el Esquema 3.
\newpage
Esquema
3
en la que R^{2}, A, W, Y y R^{1A} son como se
han definido previamente para este
procedimiento.
12. Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{1} es un grupo heteroarilo
1,2,3,4-tetrazol-5-ilo
opcionalmente sustituido y R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden
prepararse por procedimientos conocidos tales como, por ejemplo,
mediante reacción de un compuesto de la fórmula (XXV):
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), con
trimetilsilil azida y óxido de dibutilestaño. La reacción puede
realizarse en un disolvente adecuado tal como tolueno y a la
temperatura de reflujo del mismo. Los compuestos tales como los de
la fórmula (XXV) pueden N-alquilarse usando un
agente alquilante apropiado, y pueden formarse regioisómeros bajo
condiciones convencionales, que pueden separarse por procedimientos
cromatográficos
convencionales.
13. Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{1} es un grupo heteroarilo
1,2,4-oxadiazol-5-ilo
opcionalmente sustituido y R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden
prepararse por procedimientos convencionales tales como, por
ejemplo, mediante tratamiento térmico de un compuesto de la fórmula
(XXVI):
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), en un
disolvente adecuado, tal como xileno, a la temperatura de
reflujo.
El compuesto de la fórmula (XXVI) puede
prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII)
con una N^{1}-hidroximidamida, tal como
N^{1}-hidroxietanimidamida. Las condiciones de
reacción adecuadas serían, por ejemplo, en presencia de hidrato de
hidroxibenzotriazol,
N-metil-morfolina y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
en un disolvente tal como diclorometano, a temperatura
ambiente.
14. Se apreciará que ciertos compuestos de la
fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de la fórmula (I)
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, usando técnicas
de interconversión de un grupo funcional convencional.
Todas las reacciones y las preparaciones
anteriores de los nuevos materiales de partida de los procedimientos
anteriores usan reactivos apropiados y convencionales, y las
condiciones de reacción para su realización o preparación así como
los procedimientos para aislar los productos deseados, serán bien
conocidos por los especialistas en la técnica con referencia a la
bibliografía anterior y los Ejemplos y Preparaciones.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de la fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando
soluciones de un compuesto de la fórmula (I) y el ácido o base
deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución
y puede recogerse por filtración o puede recuperarse mediante la
evaporación del disolvente.
La afinidad de los compuestos de la fórmula (I)
por FKBP-12 puede determinarse in vitro en un
ensayo de PPIasa colorimérico acoplado usando procedimientos
similares a los procedimientos publicados (por ejemplo, véase
Kofron, J.L., et al., Biochemistry, 1991, 30,
6127-6134, Zarnt, T., et al., Biochem. J.
1995, 305, 159-164, Holt, D.A., et al., J. Am. Chem.
Soc., 1993, 115, 9925-9938). En estos
procedimientos, la isomerización cis-trans de un
enlace aminoácido hidrófobo-prolina en un sustrato
tetrapeptídico (por ejemplo, el enlace
fenilalanina-prolina en la
N-succinil-ala-phe-pro-phe-p-nitroanilida
[succinil-AFPF-pNA]) puede
determinarse controlando la escisión de pNA del péptido que contiene
trans-Pro por un exceso de quimotripsina.
Los valores de CI_{50} (la concentración del
compuesto de la fórmula (I) que produce una inhibición del 50%) se
determinaron usando la siguiente metodología de ensayo. Se equilibra
tampón de ensayo (2,175 ml) (ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
(HEPES) 50 mM, NaCl 100 mM, ditiotreitol (DTT) 1 mM, pH 8,0) a 10ºC
en una cubeta. Se añaden 12,5 \mul de una solución del presente
compuesto en DMSO, 250 \mul de una solución de 60 mg/ml de
\alpha-quimotripsina en ácido clorhídrico acuoso 1
mM y después 50 \mul de una solución de FKBP-12
humana recombinante (4,5 \muM) en tampón de ensayo, y se mezclan.
La reacción se inicia mediante la adición de 12,5 \mul de una
solución de succinil-AFPF-pNA 20 mM
en DMSO. Se controla la absorbancia a 390 nM durante un minuto
recogiendo los datos cada 0,25 segundos. Los datos se ajustan con
una ecuación de velocidad de primer orden con compensación y la
constante de velocidad obtenida se corrige para la velocidad de
isomerización del sustrato sin catalizar. La constante de velocidad
determinada a diferentes concentraciones de inhibidor (10 nM a 100
\muM) se expresa como % de inhibición de la constante de velocidad
de control. La CI_{50} se estima usando una rutina de ajuste de
curvas de mínimos cuadrados no lineal de los datos sigmoideos de la
respuesta a la dosis.
Se determinó la K_{i,app} (la constante de
inhibición aparente) para los presentes compuestos usando el
procedimiento de ensayo descrito más adelante. Se equilibra tampón
de ensayo (2,175 ml) (HEPES 50 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM, pH 8,0) a
10ºC en una cubeta. Se añaden 12,5 \mul de una solución del
presente compuesto en DMSO, 250 \mul de una solución de 60 mg/ml
de \alpha-quimotripsina en ácido clorhídrico
acuoso 1 mM y después 50 \mul de una solución de
FKBP-12 humana recombinante (1,5 \muM) en tampón
de ensayo, y se mezclan. La reacción se inicia mediante la adición
de 12,5 \mul de una solución de
succinil-ALPF-pNA anhidro
(concentración final 100 \muM) en una solución 400 mM de LiCl en
trifluoroetanol. Se controla la absorbancia a 390 nM durante tres
minutos recogiendo los datos cada 0,5 segundos. Los datos se ajustan
con una ecuación de velocidad de primer orden con compensación, y la
velocidad inicial (v) se calcula a partir de la concentración de cis
(re
leu-pro-enlace)-succinil-ALPF-pNA
a t_{o} y la constante de velocidad de primer orden a diferentes
concentraciones de inhibidor (I). Los datos en forma de
v_{inh}/v_{control} v. [I] se ajustan con una ecuación para la
inhibición de la unión estrecha reversible para generar valores para
K_{i,app} (véase Morrison, J.F., et al, Comments Mol. Cell
Biophys., 1985, 2, 347-368). Este análisis se usa
cuando el valor de K_{i,app} se aproxima a la concentración de
FKBP-12 en el ensayo (30 nM). Se usa el análisis de
Dixon (véase Dixon, M., Biochem. J., 1953, 55,
170-171) para generar valores de K_{i,app} para
los compuestos menos potentes.
Se usa la misma metodología para generar
K_{i,app} para FKBP52 con las siguientes modificaciones: Se
sustituyen cuarenta microlitros de FKBP12 por FKBP52 humana
recombinante (5,2 \muM) y se usan 2,185 ml de tampón de ensayo en
el ensayo.
Los compuestos de la invención tienen actividad
inhibidora contra la enzima FKBP-12. Las primeras
experimentaciones sugieren que los compuestos de la invención
también tienen actividad inhibidora contra la enzima
FKPB-52.
La actividad promotora de la extensión de las
neuritas de los compuestos de la fórmula (I) puede determinarse en
cultivos de explantes de ganglios de raíz dorsal de embrión de
pollo. Se aíslan asépticamente ganglios de raíz dorsal (DRG) de
acuerdo con el procedimiento de Bray (véase "Culturing Nerve
Cells", Ed. G. Banker y K. Goslin, MIT Press, Cambridge, MA,
1991, p. 119). Los ganglios individuales se mantuvieron en tampón de
Tyrodes sin Ca^{2+}/Mg^{2+} en hielo hasta que se recogieron
varios ganglios. Después, los ganglios individuales se transfirieron
a placas de cultivo de 24 pocillos recubiertas con colágeno que
contenían medio Neurobasal más suplementos de B27 y se incubaron a
37ºC en una atmósfera con un 5% de CO_{2}. Después de dejar 4
horas para la unión de los ganglios, se añadió el presente
compuesto. Los explantes se fijaron y tiñeron con azul de Coomassie
después de 24 o 48 horas en cultivo. Para cada tratamiento, se
ensayaron de 4 a 6 ganglios y se puntuaron estimando el grado de
extensión de neuritas con respecto al diámetro del explante usando
un análisis de imágenes. Los presentes compuestos se ensayaron con y
sin 10 ng/ml de factor de crecimiento nervioso (NGF) presente y se
compararon con la extensión en presencia de 10 ng/ml de factor de
crecimiento nervioso solo.
Un sistema alternativo para medir la actividad
promotora de la extensión de las neuritas de los inhibidores de
FKBP-12 PPIasa es el modelo de neuroblastoma
SH-SY-5Y descrito por Gold, B.G.,
et al, en Exp. Neurol., 1997, 147(2),
269-278. Se mantienen células en Medio de Eagle
Modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con un 10% de suero de
ternero fetal (FCS), 50 U/ml de penicilina y 50 \mug/ml de
estreptomicina a 37ºC en una atmósfera con un 7% de CO_{2}. Las
células se cultivan en placas a una concentración de 1 x 10^{6}
células por pocillo y se tratan durante 5 días con afidicolina 400
nM. Después, las células se lavan y se tratan con NGF a 10 ng/ml
\pm diversas concentraciones de compuestos durante 7 días para
determinar si los compuestos promueven la extensión de las neuritas
en presencia de concentraciones de NGF subóptimas (y/o en ausencia
de NGF). El crecimiento de las neuritas se determina usando un
análisis de imágenes para medir las longitudes de las neuritas en 20
campos aleatorios.
La actividad neurotrófica de los presentes
compuestos puede evaluarse in vivo usando el modelo de
aplastamiento de nervio ciático en rata como modelo de regeneración
de nervio periférico (véase Bridge, P.M., et al.,
Experimental Neurology, 1994, 127, 284-290,
Medinaceli, L., et al., Expl. Neurology, 1982, 77,
634-643, Gold, B.G., et al., Restorative
Neurology and Neuroscience, 1994, 6, 287-296), los
modelos de
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP) y 6-hidroxidopamina en diversas especies
como modelo para la regeneración en la enfermedad de Parkinson
(véase Mokry, J., Physiol. Res., 1995, 44(3),
143-150) y lesiones de
fimbria-fórnix como modelo para la regeneración en
la enfermedad de Alzheimer (véase Cassel, J.C., Duconseille, E.,
Jeltsch, H. y Will, B., Prog. Neurol., 1997, 51,
663-716).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla
con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado
seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la
práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I)
pueden administrarse por vía oral o sublingual en forma de
comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones,
que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para
aplicaciones de liberación inmediata o controlada.
Tales comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, disgregantes tales
como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca),
ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de
granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales
como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de
un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes
preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de la leche,
así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las
suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la fórmula (I)
pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes,
materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de
suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol
y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden
inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal,
intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por
técnicas de infusión. Se usan de la mejor manera en forma de una
solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por
ejemplo, suficientes sales o glucosa como para hacer la solución
isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse
convenientemente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es
necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas
bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas
farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas
en la técnica.
Para la administración oral y parenteral a los
pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos
de la fórmula (I) normalmente será de 1 microgramo/kg a 25 mg/kg (en
una sola dosis o en dosis divididas).
Así pues, los comprimidos o cápsulas del
compuesto de la fórmula (I) pueden contener de 0,05 mg a 1,0 g de
compuesto activo para la administración individual o dos o más veces
de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico
determinará la dosis real que será la más adecuada para cualquier
paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del
paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso
medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que sean
necesarias dosis mayores o menores y tales están dentro del alcance
de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
administrarse por vía intranasal o por inhalación y convenientemente
se liberan en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación
de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]
o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca
comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de
un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse
proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El
recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o
suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de
etanol y el propelente como disolvente, que además puede contener un
lubricante, por ejemplo, triolato de sorbitano. Las cápsulas y
cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un
inhalador o insuflador, pueden formularse de forma que contengan una
mezcla de polvo de un compuesto de la fórmula (I) y una base en
polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones de aerosol o en polvo seco se
disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o
"puff" contenga de 20 \mug a 20 mg de un compuesto de la
fórmula (I) para liberarse al paciente. La dosis diaria global con
un aerosol está en el intervalo de 20 \mug a 20 mg, que pueden
administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis
divididas a lo largo del día.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula
(I) pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o
pueden aplicarse por vía tópica en forma de una loción, solución,
crema, pomada o polvo fino. Los compuestos de la fórmula (I) también
pueden administrarse por vía transdérmica mediante el uso de un
parche cutáneo. También pueden administrarse mediante la ruta
ocular, particularmente para el tratamiento de trastornos
neurológicos del ojo.
Para su uso oftálmico, los compuestos pueden
formularse en forma de suspensiones micronizadas en un medio
isotónico, en un medio con el pH ajustado, en solución salina o,
preferiblemente, como soluciones en un medio isotónico, en un medio
con el pH ajustado o solución salina, opcionalmente en combinación
con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como
alternativa, pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Para la aplicación tópica a la piel, los
compuestos de la fórmula (I) pueden formularse en forma de una
pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o
disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los
siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca,
propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera
emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse en forma de
una loción o crema adecuada, suspenderse o disolverse en, por
ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral,
monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida,
polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden
administrarse junto con otros agentes neurotróficos tales como el
factor de crecimiento neurotrófico (NGF), factor de crecimiento
derivado de glia, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor
neurotrófico ciliar y/o neurotrofina-3. El nivel de
dosificación del agente neurotrófico dependerá de la eficacia
neurotrófica de la combinación y de la vía de administración
usada.
Se apreciará que todas las referencias en este
documento a tratamiento, incluyen el tratamiento curativo, paliativo
y profiláctico.
Así pues, la invención proporciona además:
- (i)
- una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
- (ii)
- un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento;
- (iii)
- el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la degeneración neuronal;
- (iv)
- el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la promoción de la regeneración y extensión neuronal;
- (v)
- el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico tal como una enfermedad neurodegenerativa;
- (vi)
- su uso como en (v) donde la enfermedad o el trastorno neurológico se selecciona entre el grupo compuesto por demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo, síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las formas de enfermedades relacionadas con el sistema auto-inmune que producen lesiones del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré), trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones;
- (vii)
- su uso como en (vi) donde la enfermedad o el trastorno neurológico es demencia senil (enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus;
- (viii)
- un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar la degeneración neuronal, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable;
- (ix)
- un procedimiento de tratamiento de un ser humano para promover la regeneración y la extensión neuronal, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;
- (x)
- un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar una enfermedad o trastorno neurológico, tal como una enfermedad neurodegenerativa, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;
- (xi)
- un procedimiento como en (x) en el que la enfermedad o el trastorno neurológico se selecciona entre el grupo compuesto por demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo, síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las formas de enfermedades relacionadas con el sistema auto-inmune que producen lesiones del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré), trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones;
- (xii)
- un procedimiento como en (xi) donde la enfermedad o el trastorno neurológico es demencia senil (enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus; y
- (xiii)
- cualquier nuevo intermedio descrito en este documento.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la fórmula (I). Se usó el programa de software
ACD/IUPAC Pro como base para nombrar los compuestos preparados.
Se añadió etildiisopropilamina (383 \mul) a una
mezcla de clorhidrato de
5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol
(279,8 mg) [véase la Preparación 7] y cloruro de
1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonilo
(325 g) [véase la Preparación 8] en diclorometano (5 ml). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas,
después de lo cual la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó
con solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a
20:80, en volumen, de acetato de etilo:hexano, para dar el producto
en forma de un sólido blanco. Este sólido se disolvió en
diclorometano y el disolvente se eliminó bajo presión reducida dando
1H-benzo[d]imidazol-2-il[(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidil]sulfona
(245 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,80 (1H, s),
7,80 (1H, s), 7,40-7,10 (8H, m), 5,50 (1H, m), 3,95
(1H, d), 3,85 (2H, q), 3,20 (1H, m), 2,25 (1H, d), 2,05 (1H, m),
1,80-1,50 (4H, m) ppm.
EM (espectrometría de masas): 424 (MH^{+}).
Análisis: Encontrado C, 58,07; H, 4,97; N, 15,81;
C_{21}H_{21}N_{5}O_{3}S.0,6H_{2}O requiere C, 58,08; H,
5,15; N, 16,13%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -56,37º (c =
0,1, metanol).
Ejemplos
2-8
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
presentados en la tabla (Tabla 1) de la fórmula general:
se prepararon mediante un procedimiento similar
al del Ejemplo 1 usando el cloruro de sulfonilo apropiado y el
clorhidrato de
5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol
[véase la Preparación
7].
Se añadió gota a gota trifosgeno (45 mg) en
diclorometano (2 ml) a una solución de clorhidrato de
5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol
(140 mg) [véase la Preparación 7] y trietilamina (139 ml) en
diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de neopentilamina
(78 mg) y trietilamina (70 \mul) en diclorometano a la mezcla y se
agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con
diclorometano y agua, la fase orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó bajo presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 90:10
cambiando a 83:17, en volumen, de hexano:acetato de etilo, para
producir
N1-neopentil-((2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il))-1-piperidinacarboxamida
(66 mg) en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (5H, m),
5,50 (1H, s), 4,80 (1H, s), 4,20 (2H, s), 3,70 (1H, d),
3,20-3,00 (3H, m), 2,25 (1H, d), 1,90 (1H, m),
1,70-1,40 (4H, m), 0,90 (9H, s).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} =
-43,41º (c = 0,1, metanol).
Análisis: Encontrado C, 66,95; H, 7,99; N, 15,18;
C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}.0,2H_{2}O requiere C, 66,71; H,
7,95; N, 15,56%.
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de
2-[4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1,3-isoindolinadiona
[véase la Preparación 15] y cloruro de
1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonilo
[véase la Preparación 8] para producir
2-[4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1,3-isoindolinadiona
(956 mg).
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (2H, m),
7,75 (2H, m), 7,70 (2H, s a), 7,40 (2H, d), 7,30 (2H, d), 6,80 (2H,
d), 5,60 (1H, d), 4,80 (4H, 2xd), 4,00 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,30
(1H, d), 2,10 (1H, m), 1,80-1,40 (4H, m).
Análisis: Encontrado C, 59,04; H, 4,60; N, 13,24;
C_{30}H_{26}N_{6}O_{6}.0,3EtOAc.0,5H_{2}O requiere C,
59,10; H, 4,67; N, 13,25% (EtOAc = acetato de etilo).
[\alpha]^{25}_{D} = -46º (c =
0,1, metanol).
Se añadió
2-[4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-bencil]-1,3-isoindolinadiona
(885 mg) [véase el Ejemplo 10] a una solución del 33% p/p de
metilamina en etanol (2,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas, después de lo cual se eliminó
el disolvente bajo presión reducida. El sólido resultante se
disolvió en solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y
diclorometano. Después la capa acuosa se separó y se basificó hasta
pH 12 con solución de amoniaco 0,88 acuoso. La mezcla después se
extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para
producir
4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencilamina
(369 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,60 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,00 (2H, d),
5,40 (1H, s), 5,20 (2H, q), 3,90 (1H, d), 3,80 (2H, s), 3,20 (3H, s
a), 1,90 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,50 (2H, t), 1,30 (2H, m).
Análisis: Encontrado C, 55,91; H, 5,10; N, 17,68;
C_{22}H_{24}N_{6}O_{4}S.0,1H_{2}O requiere C, 56,18; H,
5,19; N, 17,87%.
[\alpha]^{25}_{D} = -54º (c =
0,1, metanol).
Se añadió formaldehído (solución acuosa al 37%
p/p) (65 \mul) a una solución de
4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencilamina
(75 mg) [véase el Ejemplo 11] en acetonitrilo (2 ml), seguido por
una solución de triacetoxiborohidruro sódico (170 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después
de lo cual se añadió ácido acético glacial hasta que la solución
tuvo un pH 7,0. La mezcla después se diluyó con diclorometano y se
lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con un disolvente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (2H, m),
7,40 (2H, d), 7,25 (2H, d), 6,80 (2H, d), 5,60 (1H, d), 4,90 (2H,
q), 4,00 (1H, d), 3,40 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,40 (1H, d), 2,20
(6H, s), 2,16 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,30 (1H, m), 0,90 (2H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} =
-48,41º (c = 0,1, metanol).
Análisis: Encontrado C, 58,15; H, 6,01; N, 16,02;
C_{24}H_{28}N_{6}O_{4}S.0,2 hexano.0,5H_{2} = requiere C,
58,07; H, 5,84; N, 16,12%.
Se añadió pirrolidina (19 \mul) a una solución
de
4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)benzaldehído
(85 mg) [véase la Preparación 22] en tetrahidrofurano (10 ml). Se
añadió triacetoxiborohidruro sódico (64 mg) seguido por ácido
acético glacial (11,5 \mul). La mezcla de reacción se agitó bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (21 mg) y la mezcla se agitó durante 56
horas, tras lo cual el disolvente se eliminó bajo presión reducida.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 97,5:2,5:0,25
cambiando a 95:5:0.5, en volumen, de diclorometano:metanol:solución
acuosa de amoniaco 0,88, para producir
3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-5-[4-(1-pirrolidilmetil)fenoxi]metil-1,2,4-oxadiazol
(90 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (2H, s),
7,40 (2H, m), 7,30 (2H, m), 6,80 (2H, m), 5,60 (1H, d), 4,90 (2H,
q), 4,00 (1H, d), 3,60 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,60 (4H, s a), 2,30
(1H, d), 2,00-0,95 (8H, m).
Análisis: Encontrado C, 59,24; H, 5,94; N, 15,10;
C_{26}H_{30}N_{6}O_{4}S.0,3 hexano requiere C, 59,20; H,
6,04; N, 14,90%.
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al del Ejemplo 13 a partir de
4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)benzaldehído
[véase la Preparación 22] y clorhidrato de metilamina, para
producir
N-[4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-N-metilamina
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (2H, s
a), 7,40 (2H, m), 7,30 (2H, m), 6,80 (2H, m), 5,60 (1H, d), 4,90
(2H, q), 4,00 (1H, d), 3,75 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,50 (3H, s),
2,40-2,00 (4H, m), 1,80 (2H, m).
Análisis: Encontrado C, 54,74; H, 5,50; N, 15,56;
C_{23}H_{26}N_{6}O_{4}S.H_{2}O.0,2CH_{2}Cl_{2}.0,2
hexano requiere C, 54,97; H, 5,60; N, 15,76%.
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al del Ejemplo 11, a partir de
2-[4-(3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1,3-isoindolinadiona
[véase la Preparación 23] y metilamina. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de disolvente de 100:0:0 cambiando a 90:10:1, en
volumen, de diclorometano:metanol:solución acuosa de amoniaco 0,88
para producir
4-[3-((2S)-1-[ciclohexilmetilsulfonil]-2-piperidil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi]bencilamina
en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,30 (2H, d), 7,00 (2H, d), 5,40 (1H, d), 5,30 (2H, s),
3,85 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,30 (1H,
d), 2,00-1,00 (18H, m).
EM exacta: 449,2216 (MH^{+}).
Se disolvió el compuesto de la Preparación 29
(464 mg) en piridina (5 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas.
La mezcla de reacción después se enfrió y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo
y agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El
producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con un gradiente de disolvente de 99:0.4:0.2 cambiando a
93:7:1, en volumen, de diclorometano:metanol:solución acuosa de
amoniaco 0,88 para producir
5-[(1-bencil-4-piperidil)oximetil]-3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol
(357 mg) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (5H, m),
5,30 (1H, d), 4,80 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,55 (1H, m), 3,50 (2H,
s), 3,20 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,20 (3H, m), 2,00
(6H, m), 1,70 (8H, m), 1,50-1,00 (6H, m).
Análisis: Encontrado C, 62,53; H, 7,84; N, 10,82;
C_{27}H_{40}N_{4}O_{4}S requiere C, 62,76; H, 7,80; N,
10,84%.
Ejemplos
17-22
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
presentados en la tabla (Tabla 2) de la fórmula general:
se prepararon por un procedimiento similar al del
Ejemplo 16 a partir de los correspondientes derivados de
hidroxiamidina y
piridina.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió cloroformiato de
\alpha-cloroetilo (95 \mul) a una solución de
5-[(1-bencil-4-piperidil)oximetil]-3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol
(325 mg) [véase el Ejemplo 16] en diclorometano (20 ml) a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas, tras lo cual el
diclorometano se retiró bajo presión reducida y el residuo se
disolvió en metanol. La mezcla después se calentó a reflujo durante
2 horas, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo
se dividió entre éter dietílico y solución acuosa de ácido
clorhídrico 2 N. La capa acuosa se lavó dos veces con éter dietílico
y después se neutralizó (pH 7) con bicarbonato sódico. La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida produciendo
3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-5-[4-piperidiloximetil]-1,2,4-oxadiazol
(170 mg) en forma de un aceite pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,30 (1H, d),
4,80 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,60 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,15 (2H,
m), 2,90 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,30 (1H, d), 2,00 (6H, m),
1,80-1,00 (15H, m).
Análisis: Encontrado C, 54,69; H, 8,06; N, 12,71;
C_{20}H_{34}N_{4}O_{4}S.0,2CH_{2}Cl_{2} requiere C,
54,70; H, 7,82; N, 12,63%.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento de la Preparación 7 a partir de
N-[(3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metil]carbamato
de terc-butilo [véase el Ejemplo 17]. El
producto bruto se purificó por cromatografía líquida de alta presión
eluyendo con 30:70:0,1, en volumen, de acetonitrilo:agua:ácido
trifluoroacético, para producir
(3-[(2S)-1-Ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina
en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (d_{4}-CH_{3}OH)
\delta: 7,50-7,30 (5H, m), 5,45 (1H, s), 5,25 (1H,
s), 3,75 (1H, d), 3,30 (1H, m), 2,90 (2H, d), 2,25 (1H, d),
2,00-1,00 (18H, m).
EM exacto: 419,2123 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al del Ejemplo 11 a partir de
2-[5-(3-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-furil]metil-1,3-isoindolinadiona
[véase la Preparación 100] y metilamina. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con 95:5:0,5, en volumen, de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88
para producir
[5-(3-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-furil]metilamina
en forma de un sólido.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH)
\delta: 7,40 (1H, d), 6,60 (1H, d), 5,30 (1H, d), 3,90 (2H, s),
3,80 (1H, d), 3,30 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,30 (1H, d),
2,00-1,90 (4H, m), 1,80-1,60 (7H,
m), 1,40-1,00 (5H, m).
EM exacto: 409,1928 (MH^{+}).
C_{19}H_{28}N_{4}O_{4}S requiere 409,1910 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al del Ejemplo 16 a partir del compuesto de la
Preparación 37 y piridina. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 70:30 cambiando a 60:40, en volumen, de
hexano:acetato de etilo, para producir
N-(2-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato
de bencilo en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 13,60 (1H, s a), 7,80 (1H, s a), 7,60 (1H, s a), 7,30 (7H,
m), 5,40 (1H, d), 5,00 (2H, s), 3,90 (2H, d), 3,40 (1H, d), 3,20
(2H, t), 2,75 (2H, m), 2,00 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60 (1H, d),
1,50-1,20 (2H, m).
Análisis: Encontrado C, 55,48; H, 5,22; N, 15,57;
C_{24}H_{26}N_{6}O_{5}S.0,1EtOAc.0,5H_{2}O requiere C,
55,46; H, 5,30; N, 15,90% (EtOAc = acetato de etilo).
Se disolvió
N-(2-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato
de bencilo (1,88 g) [véase el Ejemplo 26] en bromuro de hidrógeno al
45% p/p en ácido acético glacial (30 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas, después de lo cual
la mezcla se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa
acuosa después se basificó con carbonato potásico y después se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y la solución se dejó en reposo durante 18 horas,
después de lo cual se había formado un sólido. Éste se extrajo por
filtración para producir
2-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)etilamina
(0,71 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 11,50 (1H, s),
7,80 (4H, d), 5,60 (1H, s), 4,00 (1H, d), 3,80 (2H, d), 3,45 (3H,
m), 3,30 (1H, m), 2,60 (1H, d), 2,20 (1H, m),
1,90-1,60 (3H, m), 1,40 (1H, m).
Análisis: Encontrado C, 48,93; H, 5,25; N, 21,09;
C_{16}H_{20}N_{6}SO_{3}.0.9H_{2}O requiere C, 48,94; H,
5,60; N, 21,40%.
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al del Ejemplo 13 a partir de
2-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)etilamina
[véase el Ejemplo 27] y benzaldehído. El producto bruto se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de disolvente de 99:1 cambiando a 98:2, en volumen, de
diclorometano:metanol para producir
N-(2-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)bencilamina.
^{1}H RMN (d_{4}-CH_{3}OH)
\delta: 7,60 (2H, d), 7,40-7,20 (7H, m), 5,45 (1H,
d), 4,10 (1H, d), 3,60 (2H, s), 3,40 (1H, t), 2,60 (4H, m), 2,10
(1H, d), 2,00 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,50 (3H, m).
Análisis: Encontrado C, 57,42; H, 5,61; N, 17,43;
C_{23}H_{26}N_{6}O_{3}S.0,8H_{2}O requiere C, 57,44; H,
5,78; N, 17,47%.
Se añadió reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
(271 mg) a una solución de
N'-2-acetil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-piperidinacarbohidrazida
(192 mg) [véase la Preparación 39] en tolueno (10 ml). La mezcla de
reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas y la mezcla
enfriada después se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando
a 30:70 (en incrementos del 10%), en volumen, de hexano:acetato de
etilo, para producir
2-[(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil]-5-metil-1,3,4-tiadiazol
(106 mg) en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (2H, m),
7,20 (2H, m), 5,60 (1H, s), 3,90 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,80 (3H,
s), 2,40 (1H, d), 1,80-1,40 (5H, m).
Análisis: Encontrado C, 48,07; H, 4,63; N, 11,60;
C_{14}H_{16}N_{3}O_{2}S.0,5H_{2}O requiere C, 47,98; H,
4,89; N, 11,99%.
Rotación: [\alpha]_{D} = -64,01º. (c =
0,1, metanol).
Se añadió bromuro de bencilo (40 \mul) a una
solución de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina
(95 mg) [véase la Preparación 42] y carbonato potásico (47 mg) en
dimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC
durante 7 horas, tras lo cual el disolvente se retiró bajo presión
reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con 100:0 cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo
(en incrementos del 10%) para producir
(2S)-2-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]piperidina
(35 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (1H, s),
7,60 (2H, t), 7,40 (2H, d), 7,20 (3H, m), 6,80 (2H, t), 5,40 (1H,
s), 5,10 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,05 (1H, m), 1,90
(1H, m), 1,70-1,50 (4H, m).
Análisis: Encontrado C, 59,42; H, 5,25; N, 13,66;
C_{20}H_{21}N_{4}O_{2}S.0,05 CH_{2}Cl_{2} requiere C,
59,50; H, 5,25; N, 13,84%.
Se añadió hidrazida fenilacética (180 mg) a una
solución de
N^{2}-metil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarbotioamida
(270 mg) [véase la Preparación 44] y óxido de mercurio (202 mg) en
1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se
calentó bajo reflujo y se agitó durante 18 horas. El dioxano después
se retiró bajo presión reducida y se añadió dimetilacetamida (10 ml)
seguido por hidrazida fenilacética (180 mg) y óxido de mercurio (202
mg). La mezcla de reacción se calentó hasta 140ºC y se agitó durante
18 horas. Después de este tiempo, el disolvente se retiró bajo
presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa de
ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 0:100, en
volumen, de hexano:acetato de etilo (en incrementos del 10%). El
producto se purificó adicionalmente en una columna de gel de fase
inversa MCI (marca comercial) eluyendo con un gradiente de
disolvente de 50:50, cambiando a 0:100 (en incrementos del 5%), en
volumen, de agua:metanol. Esto dio
(2S)-2-(5-bencil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]piperidina
(57 mg) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,60 (2H, d),
7,30 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,20 (2H, d), 7,10 (2H, t), 5,10 (1H,
s), 4,10 (2H, s), 3,60 (1H, d), 3,50 (3H, s), 3,40 (1H, t), 2,25
(1H, m), 2,00 (1H, d), 1,75 (1H, m), 1,50 (2H, m), 1,25 (1H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = 0,21º (c = 0,1,
metanol)
Análisis: Encontrado: C, 60,44; H, 5,56; N,
13,33; C_{21}H_{23}FN_{4}O_{2}S requiere C, 60,85; H, 5,59;
N, 13,52%.
Se añadió óxido de mercurio (204 mg) a una
solución de
2-((2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarbonil)-1-hidrazinacarbotiamida
(170 mg) [véase la Preparación 45] en 1,4-dioxano (5
ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 4
horas. La suspensión resultante se filtró a través de un tapón de
adyuvante de filtro ARBOCEL (marca comercial), lavándose con
diclorometano:metanol (90:10, en volumen). El filtrado se evaporó
bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con 100:0 cambiando a 90:10 (en
incrementos del 5%), en volumen, de diclorometano:metanol. El
producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con 0:100 y cambiando a 60:40,
en volumen, de acetato de etilo:hexano, para producir
2-amino-5-[(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil]-1,3,4-oxadiazol
(64 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, m),
7,10 (2H, m), 5,30 (1H, s), 5,00 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,10 (1H,
t), 2,10 (1H, d), 1,90-1,60 (5H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -39,21º (c =
0,1, metanol)
Análisis: Encontrado C, 47,49; H, 4,59; N, 16,79;
C_{13}H_{15}FN_{4}O_{3}S.0,2 H_{2}O requiere C, 47,32; H,
4,70; N, 16,98%.
Se añadió benzaldehído (101 \mul) a una
solución de
2-amino-5-[(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil]-1,3,4-oxadiazol
(163 mg) [véase el Ejemplo 32] en tetrahidrofurano (2 ml), seguido
por ácido acético (172 \mul) y triacetoxiborohidruro sódico (297
mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas, tras lo cual el disolvente se retiró bajo presión reducida
y el residuo se dividió entre diclorometano y solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100
cambiando a 40:60 (en incrementos del 10%), en volumen, de acetato
de etilo:hexano, para producir
2-bencilamino-5-[(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil]-1,3,4-oxadiazol
(6 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, m),
7,35 (5H, m), 7,05 (2H, t), 5,25 (1H, s), 5,00 (1H, s), 4,40 (2H,
s), 3,70 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,05 (1H, t), 1,80 (1H, m),
1,50-1,35 (4H, m).
EM: 417 (MH^{+}).
Se añadió cloruro de mesilo (57 \mul) a una
solución del compuesto de la Preparación 47 (211 mg) y trietilamina
(111 \mul) en diclorometano (4 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras este tiempo, la
mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a
10:90 (en incrementos del 5%), en volumen, de acetato de
etilo:hexano. El producto se purificó adicionalmente mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice como se ha indicado
anteriormente para producir
5-[(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil]-3-metilisoxazol
(26 mg) en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, t),
7,10 (2H, t), 5,80 (1H, s), 5,30 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,05 (1H,
t), 2,20 (3H, s), 2,10 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,40
(2H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -49,61º (c =
0,1, metanol)
EM: 325 (MH^{+})
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al de la Preparación 6, a partir del compuesto
de la Preparación 53 y xileno. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 30:70, en volumen,
de acetato de etilo:hexano. Esto dio
5-bencil-3-[(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidil]-1,2,4-oxadiazol
en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, t),
7,40 (5H, m), 7,05 (2H, t), 5,00 (1H, d), 4,15 (2H, s), 3,50 (2H,
m), 2,20 (3H, m), 1,90 (1H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = 100,22º (c =
0,1, metanol)
Análisis: Encontrado C, 58,24; H, 4,65; N, 10,64;
C_{19}H_{18}N_{3}FO_{3}S.0,05CH_{2}Cl_{2} requiere C,
58,42; H, 4,66; N, 10,73%.
Ejemplos 36 a
39
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
presentados en la tabla (Tabla 3) de la fórmula general:
se prepararon por un procedimiento similar al de
la Preparación 6, a partir del correspondiente derivado de
hidroxiamidina y xileno (Ejemplos 36, 38) o a partir del
correspondiente derivado de hidroxiamidina y piridina (Ejemplos 37,
39).
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió yodo (239 mg) a una solución agitada de
trifenilfosfina (247 mg) en diclorometano (6 ml) a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se
agitó durante 10 minutos y después se añadió trietilamina (0,269 ml)
seguido por
N'^{2}-acetil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarbohidrazida
(160 mg) [véase la Preparación 39] en diclorometano (2 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, tras lo cual el
disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se
pre-absorbió en gel de sílice y se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolventes de 0:100 cambiando a 30:70, en volumen, de
acetato de etilo:hexano, para producir
2-(1S)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]ciclohexil-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(87 mg) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, m),
7,20 (2H, m), 5,40 (1H, m), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,40 (3H,
s), 2,15 (1H, d), 2,00 (1H, m), 1,80-1,50 (4H,
m).
Análisis: Encontrado C, 51,52; H, 4,97; N, 12,57;
C_{14}H_{16}N_{3}O_{3}SF requiere C, 51,68; H, 4,96; N,
12,91%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -71,41º (c =
0,1, metanol)
Ejemplos 41 y
42
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
presentados en la tabla (Tabla 4) de la fórmula general:
se prepararon mediante un procedimiento similar
al del Ejemplo 40 a partir de la correspondiente hidrazina, yodo,
trifenilfosfina y
trietilamina.
Ejemplos 43 y
44
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
presentados en la tabla (Tabla 5) de la fórmula general:
se prepararon mediante un procedimiento similar
al del Ejemplo 30. El ejemplo 43 se preparó a partir de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piperidina
[véase la Preparación 79] y bromuro de bencilo. El Ejemplo 44 se
preparó a partir de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piperidina
[véase la Preparación 79] y yoduro de
metilo.
La purificación de ambos Ejemplos se realizó
mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 100:0, cambiando a
75:25, en volumen, de acetato de etilo:hexano, aislando el producto
deseado como el regioisómero menos polar.
Se añadió cloruro de acetilo (91 ml) a una
solución agitada de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboximidato
de etilo (288 mg) [véase la Preparación 41] y trietilamina (178 ml)
en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, tras lo cual se añadió hidrato de hidrazina
(62 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas y después se vertió en
una columna que contenía gel de sílice, y el producto se eluyó con
un gradiente de disolvente de 1:1, en volumen de acetato de
etilo:hexano, seguido por 95:5 de acetato de etilo:metanol. Las
fracciones que contenían el producto se reunieron y el disolvente se
retiró bajo presión reducida, el residuo restante se disolvió en
tolueno (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
1 hora. Después se añadió ácido tósico (5 mg) y la mezcla se calentó
a reflujo durante 18 horas más. La mezcla de reacción enfriada
después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 1:1, cambiando a
0:100, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del
10%, para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina
(60 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, m),
7,15 (2H, t), 5,30 (1H, s), 3,80 (1H, d), 3,30 (1H, s a), 2,40 (3H,
s), 2,30 (1H, d), 1,80 (1H, s a), 1,50 (3H, m), 1,45 (1H, m).
Análisis: Encontrado C, 51,53; H, 5,25; N, 17,15;
C_{14}H_{17}N_{4}O_{2}SF requiere C, 51,84; H, 5,28; N,
17,27%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -136,76º (c =
0,1, metanol)
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al del Ejemplo 29 a partir de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N^{2}-(2-oxopropil)-2-piperidinacarboxamida
[véase la Preparación 81] y reactivo de Lawesson. El producto bruto
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0, cambiando a 75:25,
en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 5%, para
producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piperidina
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (2H, m),
7,25 (1H, s), 7,20 (2H, t), 5,40 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,25 (1H,
t), 2,45 (3H, s), 2,40 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60 (3H, m), 1,40
(1H, m).
Análisis: Encontrado C, 52,78; H, 5,03; N, 8,12;
C_{15}H_{17}N_{2}O_{2}S_{2}F requiere C, 52,92; H, 5,03;
N, 8,23%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -47,32º (c =
0,1, metanol).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 6 a partir de
N'^{1}-[((2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarbonil)oxi]etanimidamida
[véase la Preparación 82] y xileno. El producto bruto se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 80:20, en volumen, de
hexano:acetato de etilo, en incrementos del 10%, para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina
en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (2H, m),
7,10 (2H, t), 5,50 (1H, d), 3,85 (1H, d), 3,30 (1H, t), 2,25 (3H,
s), 2,05 (2H, m), 1,80-1,60 (3H, m), 1,50 (1H,
m).
Análisis: Encontrado C, 51,30; H, 4,89; N, 12,38;
C_{14}H_{16}N_{3}O_{3}SF.0,25H_{2}O requiere C, 50,98; H,
5,04; N, 12,74%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -71,01º (c =
0,1, metanol).
Se añadió borohidruro sódico (71 mg) a una
solución agitada de
N^{2}-ciclohexiliden-5-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil-1,3,4-oxadiazol-2-amina
[véase la Preparación 83] en etanol (15 ml) y metanol (5 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, tiempo tras el cual se
añadió más borohidruro sódico (30 mg) a la mezcla. La mezcla se
agitó durante 18 horas más y después el disolvente se retiró bajo
presión reducida, y el residuo se dividió entre diclorometano y
ácido clorhídrico acuoso 1 N. La capa acuosa se separó y se basificó
a pH 8 con amoniaco 0,88, el producto se re-extrajo
con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente
se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 50:50, en volumen, de
hexano:acetato de etilo, en incrementos del 5%, para producir
N^{2}-ciclohexil-5-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil-1,3,4-oxadiazol-2-amina
(59 mg) en forma de una goma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (2H, m),
7,10 (2H, t), 5,25 (1H, d), 4,30 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,40 (1H,
m), 3,10 (1H, t), 2,00 (3H, m), 1,85 (1H, m),
1,70-1,60 (5H, m), 1,40 (2H, m), 1,25 (4H, m), 0,95
(1H, m).
Análisis: Encontrado: C, 55,28; H, 6,35; N,
12,22; C_{19}H_{25}N_{4}O_{3}SF.0,3 hexano.H_{2}O requiere
C, 55,52; H, 6,45; N, 12,45%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -13,00º (c =
0,1, metanol)
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al del Ejemplo 27 a partir de
N-(2-[4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)fenoxi]etil)carbamato
de bencilo [véase la Preparación 56] y bromuro de hidrógeno al 45%
p/p en ácido acético glacial, para producir
2-[4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)fenoxi]etilamina
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, m),
7,25 (2H, m), 7,10 (2H, d), 6,85 (2H, d), 5,55 (1H, d), 4,00 (3H,
m), 3,90 (2H, s), 3,20 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,30 (1H, d), 2,10
(1H, m), 1,80-1,40 (7H, m).
Análisis: Encontrado: C, 55,33; H, 5,49; N,
15,84; C_{23}H_{26}N_{6}O_{4}S.0,6EtOAc.0,7H_{2}O requiere
C, 55,67; H, 5,92; N, 15,33%. (EtOAc = acetato de etilo).
Se añadió cloruro de benzoílo (0,07 ml) a una
solución de
2-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)etilamina
(0,2 g) [véase el Ejemplo 27] y trietilamina (0,11 ml) en
diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, tiempo tras el cual se extrajo por
filtración un sólido blanco y el filtrado se concentró bajo presión
reducida. El residuo restante se disolvió en acetato de etilo y se
lavó con agua y ácido clorhídrico acuoso 1 N. La capa orgánica
después se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró
bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 1:1, en
volumen, de acetato de etilo:hexano, para producir
N^{1}-(2-3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-iletil)benzamida
(63 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 13,60 (1H, s a), 8,60 (1H, s a), 7,80 (2H, d), 7,70 (2H,
m), 7,60-7,20 (5H, m), 5,40 (1H, m), 3,90 (1H, d),
3,50 (2H, m), 3,30 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,80 (1H,
m), 1,50 (1H, d), 1,40 (1H, m), 1,35-1,10 (2H,
m).
Análisis: Encontrado C, 57,23; H, 5,03; N, 17,15;
C_{23}H_{24}N_{6}O_{4}S requiere C, 57,49; H, 5,03; N,
17,49%.
Se añadió benzaldehído (0,06 ml) a una solución
de
3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetilamina
(0,2 g) [véase la Preparación 86] en tetrahidrofurano (5 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos, tiempo tras el cual se añadieron triacetoxiborohidruro
sódico (0,16 g) y ácido acético glacial (0,03 ml) y la mezcla
después se agitó durante 18 horas. La mezcla después se diluyó con
agua y se basificó con bicarbonato sódico saturado y el producto se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión
reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente
de 80:20 cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo,
en incrementos del 10%, para producir
N-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-N-bencilamina
(0,08 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,75 (1H, s a), 7,55 (1H, s a), 7,40-7,20
(9H, m), 5,40 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,60 (4H, m), 3,40 (1H, m),
2,00 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,40 (2H,
m).
Análisis: Encontrado C, 57,38; H, 5,45; N, 17,91;
C_{22}H_{24}N_{6}O_{3}S.0,5H_{2}O requiere C, 57,25; H,
5,46; N, 18,21%.
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento del Ejemplo 27 a partir de
4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-1-piperidinacarboxilato
de bencilo [véase la Preparación 96] y bromuro de hidrógeno en ácido
acético glacial. El producto bruto se recristalizó en isopropanol
para producir
2-[(2S)-2-5-[(4-piperidiloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il-1-piperidil]sulfonil-1H-benzo[d]imidazol
en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,65 (2H, m), 7,35 (2H, m), 5,40 (1H, d), 4,50 (2H, s),
3,95 (1H, d), 3,60 (1H, m), 3,35 (1H, t), 3,15 (2H, m), 2,95 (2H,
m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,75-1,30
(6H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -19,10º (c =
0,1, metanol)
Se añadió de bromuro ciclopropilmetil (21,4 ml) a
una solución de
2-[(2S)-2-5-[(4-piperidiloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il-1-piperidil]sulfonil-1H-benzo[d]imidazol
(100 mg) [véase el Ejemplo 52], bicarbonato sódico (18,8 mg) y
yoduro sódico (33,6 mg) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno, tiempo tras el cual la mezcla se diluyó con
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con
bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con un gradiente de disolvente de 98:1,75:0,25, cambiando a
80:20:3, en volumen, de diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0,88,
para producir
2-[(2S)-2-[5-([1-(ciclopropilmetil)-4-piperidil]oximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-piperidil]sulfonil-1H-benzo[d]imidazol
(35 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (2H, m),
7,40 (2H, m), 5,60 (1H, d), 4,45 (2H, s), 3,95 (1H, d), 3,40 (1H,
m), 3,15 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,35 (1H, d),
2,20-2,00 (4H, m), 1,90 (2H, m),
1,80-1,60 (7H, m), 0,90 (1H, m), 0,50 (2H, d), 0,10
(2H, d).
Análisis: Encontrado C, 57,30; H, 6,54; N, 16,13;
C_{24}H_{32}N_{6}O_{4}S.0,5CH_{3}OH requiere C, 56,96; H,
6,63; N, 16,27%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -52,00º (c =
0,05, metanol).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de
5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol
[véase la Preparación 7] y cloruro de
5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonilo
[véase la Preparación 88]. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 90:10 cambiando a 70:30, en volumen, de
hexano:acetato de etilo, en incrementos del 10%, para producir
2-[(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidil]sulfonil-5-bromo-1H-benzo[d]imidazol
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,85 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,30 (3H, m),
7,20 (2H, m), 5,35 (1H, d), 4,05 (2H, s), 3,95 (1H, d), 3,20 (1H,
d), 2,00 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60 (1H, d), 1,55 (1H, m),
1,40-1,20 (2H, m).
Análisis: Encontrado C, 50,17; H, 4,16; N, 13,75;
C_{21}H_{20}N_{5}O_{3}SBr requiere C, 50,21; H, 4,01; N,
13,94%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -29,41º (c =
0,1, metanol).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de
2-[4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1,3-isoindolinadiona
[véase la Preparación 15] y cloruro de
5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonilo
[véase la Preparación 88]. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 90:10 cambiando a 40:60, en volumen, de
hexano:acetato de etilo, en incrementos del 10%, para producir
2-4-[(3-(2S)-1-[(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencil-1,3-isoindolinadiona
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,85 (5H, m), 7,60 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,20 (2H, m),
6,90 (2H, d), 5,40 (1H, d), 5,20 (2H, d), 4,70 (2H, s), 3,90 (1H,
d), 3,20 (1H, m), 2,00 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60 (2H, m),
1,40-1,20 (2H, m).
Análisis: Encontrado C, 52,20; H, 3,54; N, 11,92;
C_{30}H_{25}N_{6}O_{6}SBr 0,6H_{2}O requiere C, 52,21; H,
3,86; N, 12,18%.
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 11 a partir de
2-4-[(3-(2S)-1-[(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencil-1,3-isoindolinadiona
[véase el Ejemplo 55] y metilamina al 33% en etanol. El producto
bruto se purificó mediante recristalización en metanol y éter
dietílico, para producir
4-[(3-(2S)-1-[(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencilamina
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-CH_{3}OH)
\delta: 7,75 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,40-7,30 (3H,
m), 6,95 (2H, m), 5,50 (1H, m), 4,80 (2H, s), 4,10 (1H, m), 3,95
(2H, m), 3,35 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (1H, m),
1,40 (3H, m).
Análisis: Encontrado C, 47,83; H, 3,98; N, 14,97;
C_{22}H_{23}N_{6}O_{4}SBr requiere C, 48,27; H, 4,23; N,
15,35%.
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 16 a partir de
4-(3-[((Z)-amino-(1S)-2-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidilmetilideno)amino]oxi-3-oxopropil)-1-piperazinacarboxilato
de terc-butilo [véase la Preparación 91] y
piridina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente
de 90:10 cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo,
para producir
4-[2-(3-(1S)-2-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1-piperazinacarboxilato
de terc-butilo en forma de una goma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,30 (1H, d),
3,80 (1H, d), 3,40 (4H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (2H, m),
3,00-2,80 (4H, m), 2,45 (4H, m), 2,25 (1H, d), 2,00
(4H, m), 1,80-1,60 (6H, m), 1,50 (9H, s),
1,40-1,00 (6H, m).
EM = 527,7 (MH^{+}).
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una
solución de
4-[2-(3-(1S)-2-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1-piperazinacarboxilato
de terc-butilo (265 mg) [véase el Ejemplo
57] en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual el
disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió
entre acetato de etilo e bicarbonato sódico saturado. La capa
orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para
producir
1-[2-(3-(1S)-2-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]piperazina
(136 mg) en forma de un aceite pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,30 (1H, d),
3,80 (1H, d), 3,25 (1H, t), 3,10 (2H, m), 3,00-2,80
(8H, m), 2,55 (4H, s), 2,25 (1H, d), 2,00 (5H, m),
1,80-1,60 (5H, m), 1,50 (1H, m),
1,40-1,00 (5H, m).
Análisis: Encontrado: C, 53,50; H, 8,08; N,
14,97; C_{20}H_{35}N_{5}O_{3}S.1,5H_{2}O requiere C,
53,07; H, 8,46; N, 15,47%.
Se añadió isocianato de bencilo (68 ml) a una
suspensión de clorhidrato de
5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol
(279,8 mg) [véase la Preparación 7] (140 mg) y trietilamina (70 ml)
en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2
horas, el producto bruto después se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
disolvente de 100:0 cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato
de etilo, para producir un sólido que se trituró con éter dietílico
para producir
(2S)-N^{1}-bencil-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinacarboxamida
(150 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,25 (10H, m),
5,60 (1H, d), 4,95 (1H, s a), 4,40 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,70 (1H,
d), 3,10 (1H, t), 2,25 (1H, d), 1,85 (1H, t), 1,65 (2H, m), 1,45
(2H, m).
Análisis: Encontrado C, 70,02; H, 6,44; N, 14,87;
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} requiere C, 70,19; H, 6,43; N,
14,88%.
El compuesto del título se preparó y purificó
mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 59 a partir de
clorhidrato de
5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol
[véase la Preparación 7] e isocianato de fenetilo para producir
(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N^{1}-fenetil-1-piperidinacarboxamida
en forma de una goma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,35-7,15 (10H, m), 5,55 (1H, d), 4,65 (1H, s a),
4,20 (2H, s), 3,45 (3H, m), 3,10 (1H, t), 2,80 (2H, m), 2,20 (1H,
d), 1,85 (1H, m), 1,65 (2H, m), 1,50-1,35 (2H,
m).
Análisis: Encontrado C, 70,43; H, 6,77; N, 14,22;
C_{23}H_{26}N_{4}O_{2} requiere C, 70,75; H, 6,71; N,
14,35%.
El compuesto del título se preparó y purificó
mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 1 a partir de
clorhidrato de
N-[(R)-fenil{3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil]carbamato
de bencilo [véase la Preparación 103] y cloruro de
ciclohexilmetilsulfonilo para producir
N-[(R)-(3-{(2S)-1-(ciclohexilmetil)sulfonil-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metil]carbamato
de bencilo en forma de una goma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,35 (10H, m),
6,20 (1H, d), 5,75 (1H, d), 5,30 (1H, m), 5,05 (2H, m), 3,75 (1H,
d), 3,20 (1H, m), 2,80 (2H, m), 2,10 (1H, d), 1,90 (4H, m), 1,60
(6H, m), 1,40 (1H, m), 1,10 (2H, m), 1,05 (1H, m), 0,95 (2H, m).
Análisis: Encontrado C, 62,66; H, 6,55; N, 9,91;
C_{29}H_{36}N_{4}SO_{5}.0,2H_{2}O requiere C, 62,61; H,
6,60; N, 10,07%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -30º (c = 0,1,
metanol).
El compuesto del título se preparó y purificó
mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 27 a partir de
N-[(R)-(3-{(2S)-1-(ciclohexilmetil)sulfonil-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metil]carbamato
de bencilo [véase el Ejemplo 61] y bromuro de hidrógeno al 45% p/p
en ácido acético glacial, para producir
(R)-(3-{(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina
en forma de una goma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (5H, m),
5,40 (1H, s), 5,30 (1H, m), 3,75 (1H, d), 3,20 (1H, m), 2,85 (2H,
m), 2,30 (1H, m), 1,95 (6H, m), 1,65 (6H, m), 1,50 (1H, m), 1,20
(3H, m), 0,95 (2H, m).
Análisis: Encontrado C, 59,97; H, 7,21; N, 13,00;
C_{21}H_{30}N_{4}SO_{3} requiere C, 60,26; H, 7,22; N,
13,39%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -49º (c = 0,1,
metanol).
El compuesto del título se preparó y purificó
mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 16 a partir de
N-[(1S)-2-{[((Z)-amino{(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil}metilideno)amino]oxi}-2-oxo-1-feniletil]carbamato
de bencilo (véase la Preparación 104] y tolueno para producir
N-[(S)-(3-{(2S)-1-(ciclohexilmetil)sulfonil-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metil]carbamato
de bencilo en forma de una goma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (10H, m),
6,20 (1H, d), 5,70 (1H, s), 5,30 (1H, m), 5,15 (2H, m), 3,75 (1H,
d), 3,20 (1H, m), 2,80 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,90 (4H, m), 1,60
(6H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (3H, m), 0,95 (2H, m).
Análisis: Encontrado C, 62,92; H, 6,59; N, 10,05;
C_{29}H_{36}N_{4}SO_{5} requiere C, 63,02; H, 6,57; N,
10,14%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -20º (c = 0,1,
metanol).
El compuesto del título se preparó y purificó
mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 27 a partir de
N-[(S)-(3-{(2S)-1-(ciclohexilmetil)sulfonil-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metil]carbamato
de bencilo [véase el Ejemplo 63] para producir
(S)-(3-{(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina
en forma de una goma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (5H, m),
5,40 (1H, s), 5,30 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,20 (1H, m), 2,85 (2H,
m), 2,25 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,90 (4H, m), 1,60 (6H, m), 1,45
(1H, m), 1,20 (3H, m), 0,95 (2H, m).
Análisis: Encontrado C, 60,07; H, 7,21; N, 13,04;
C_{21}H_{30}N_{4}SO_{3} requiere C, 60,26; H, 7,22; N,
13,39%.
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -46,2º (c =
0,1, metanol).
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento de la Preparación 13 a partir de
1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)N'^{2}-[(2-pirimidinilcarbonil)oxi]-2-piperidinacarboximidamida
[véase la Preparación 105] y piridina, para producir
2-({2-[5-(2-pirimidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-piperidil}sulfonil)-1H-benzo[d]imidazol
en forma de un sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,10 (2H, s),
7,85 (1H, d), 7,65 (2H, m), 7,35 (2H, m), 5,80 (1H, s), 3,90 (1H,
d), 3,00 (1H, t), 2,55 (1H, d), 2,15 (1H, m),
1,90-1,60 (4H, m).
Análisis: Encontrado C, 52,12; H, 4,13; N, 23,09;
C_{18}H_{17}N_{7}SO_{3}.0,1CH_{2}Cl_{2} requiere C,
51,77; H, 4,13; N, 23,35%.
Se apreciará que las Preparaciones 21, 23, 42,
79, 86 y 96 en la siguiente sección de Preparaciones también
ilustran la síntesis de compuestos de la fórmula (I).
Las siguientes preparaciones describen la
preparación de ciertos intermedios usados en los Ejemplos
precedentes.
Se disolvió L-tartrato del ácido
(2S)-2-piperidinacarboxílico
(55,0 g) (véase el documento
WO-A-96/11185) en agua (200 ml). La
solución resultante se enfrió hasta 0ºC y se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (86 g) en
1,4-dioxano (203 ml) seguido por solución acuosa de
hidróxido sódico 1 N (610 ml) durante un período de 20 minutos. La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después a
temperatura ambiente durante 56 horas. El disolvente después se
retiró bajo presión reducida y el sólido resultante se disolvió en
agua (100 ml) y se lavó con éter dietílico (1000 ml). La capa acuosa
se acidificó hasta pH 2,0 con solución acuosa de ácido cítrico 1 M
(500 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 ml).
Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y
el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir ácido
(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidinacarboxílico
(19,55 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 12,7 (1H, s a), 4,55 (1H, d), 3,80 (1H, s),
2,90-2,60 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,60 (3H, m), 1,30
(10H, d), 1,10 (1H, m).
Se añadió trietilamina (14,46 ml) a una solución
de ácido
(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidinacarboxílico
(18,3 g) [véase la Preparación 1] en tetrahidrofurano (240 ml)
a-20ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se
añadió cloroformiato de etilo (7,52 ml) a la mezcla, la solución
resultante se agitó durante 40 minutos a-10ºC y
después se añadió solución acuosa de amoniaco 0,88 (32 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, después de lo cual
se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se diluyó
con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión
reducida para producir
(2S)-2-(aminocarbonil)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (18,65 g) en forma de un
sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,0 (1H, s a),
5,40 (1H, s a), 4,80 (1H, s), 4,00 (1H, m), 2,85 (1H, t), 2,30 (1H,
d), 1,80-1,40 (14H, m).
Se añadió cloruro de oxalilo (8,54 ml) a una
solución agitada de dimetilformamida (7,57 ml) en acetonitrilo (440
ml) a-5ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla
se agitó durante 15 minutos, tiempo tras el cual se añadió una
solución de
(2S)-2-(aminocarbonil)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (18,63 g) [véase la
Preparación 2] y piridina (16,50 ml) en acetonitrilo (100 ml), y la
solución resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla después
se redujo a un volumen pequeño bajo presión reducida y se diluyó con
acetato de etilo (1000 ml) y agua (1000 ml). La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró
bajo presión reducida para producir
(2S)-2-ciano-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (13,7 g) en forma de un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,20 (1H, s),
4,00 (1H, m), 2,90 (1H, t), 1,90 (1H, d), 1,80-1,60
(4H, m), 1,40 (9H, s), 1,40 (1H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -136,83º (c =
0,1, metanol).
Una solución de
(2S)-2-ciano-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (13,10 g) [véase la
Preparación 3] en metanol (500 ml) se añadió a una solución de
clorhidrato de hidroxilamina (21,6 g) y carbonato sódico (33,0 g) en
agua (600 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura
de reflujo y se agitó durante 8 horas, tiempo tras el cual se retiró
el metanol bajo presión reducida y el producto se extrajo de la capa
acuosa con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con agua (500 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para
producir
(Z)-(2S)-2-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (14,1 g) en forma de un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,10 (1H, s
a), 4,95 (1H, s), 4,70 (2H, s a), 4,00 (1H, d), 2,90 (1H, t), 2,15
(1H, d), 1,80 (1H, t), 1,60-1,30 (13H, m).
EM: 244 (MH^{+}).
Se añadieron hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (8,67 g), ácido fenilacético
(8,0 g), N-metilmorfolina (14,69 ml),
4-dimetilaminopiridina (3,3 g) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(12,29 g) a una solución de
(Z)-(2S)-2-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (13,0 g) [véase la
Preparación 4] en diclorometano (180 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, tiempo tras
el cual la mezcla se diluyó con diclorometano y solución acuosa de
ácido cítrico 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para
producir
(Z)-(2S)-2-(amino[(2-fenilacetil)oxi]iminometil)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (17,63 g) en forma de un
sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (5H, m),
4,90 (1H, s), 4,80 (2H, s a), 4,00 (1H, d), 3,75 (2H, s), 2,75 (1H,
t), 2,20 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60-1,30 (13H,
m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -64,0º (c =
0,1, metanol).
Se disolvió
(Z)-(2S)-2-(amino[(2-fenilacetil)oxi]iminometil)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (17,5 g) [véase la Preparación
5] en xileno (500 ml) y se calentó a reflujo durante 17 horas. La
mezcla de reacción bruta se cromatografió en gel de sílice eluyendo
con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 20:80, en
volumen, de acetato de etilo:hexano, para producir
(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (10,56 g) en forma de un
aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (5H, m),
5,40 (1H, s), 4,20 (2H, s), 4,00 (1H, d), 3,00 (1H, t), 2,20 (1H,
d), 1,80 (1H, m), 1,60-1,30 (13H, m).
Se disolvió
(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (10,59 g) [véase la
Preparación 6] en diclorometano (150 ml) y se enfrió hasta 0ºC.
Después se burbujeó gas cloruro de hidrógeno hasta el punto de
saturación. La mezcla de reacción después se agitó durante 30
minutos a 0ºC, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el
producto se hizo azeotrópico con diclorometano para producir
clorhidrato de
5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol
(8,3 g) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,00 (1H, s
a), 7,30 (5H, m), 4,45 (1H, s), 4,20 (2H, s), 3,65 (1H, m), 3,20
(1H, m), 2,40 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,00 (1H, m),
1,90-1,60 (3H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -15,20º (c =
0,1, metanol).
Análisis: Encontrado C, 59,38; H, 6,47; N, 14,76;
C_{14}H_{17}N_{3}O.HCl.0,05CH_{2}Cl_{2} requiere C, 59,42;
H, 6,42; N, 14,79%.
\newpage
Se suspendió
1H-2-Benzo[d]imidazoltiol
(1,5 g) en ácido acético al 20% v/v/agua (60 ml) y se enfrió hasta
0ºC. Se burbujeó gas cloro a través de la mezcla hasta un punto de
saturación. La mezcla reacción se agitó durante 1 hora, tiempo tras
el cual se filtró y el sólido resultante se lavó con agua enfriada
con hielo y se secó bajo presión reducida para producir cloruro de
1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonilo
(2,38 g) en forma de un sólido pardo claro.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,70 (2H, d), 7,55 (2H, d).
Se añadió una solución de trifenilfosfina (7,34
g) en diclorometano (65 ml) a una solución de
3-(hidroximetil)tetrahidrofurano (1,93 ml) y tetrabromuro de
carbono (7,95 g) en diclorometano (55 ml) a 0ºC. La solución se
calentó hasta la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se
agitó durante 3,5 horas, tiempo tras el cual se retiró el disolvente
bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 15:1 y cambiando a
10:1, en volumen, de hexano:acetato de etilo para producir
3-(bromometil)tetrahidrofurano (2,49 g) en forma de un
aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,85 (2H, m),
3,75 (1H, q), 3,58 (1H, m), 3,40 (2H, q), 2,65 (1H, m), 2,10 (1H,
m), 1,65 (1H, m).
Se añadió sulfito sódico heptahidrato (6,10 g) a
una solución de 3-(bromometil)tetrahidrofurano (2,0 g) [véase
la Preparación 9] en 1,4-dioxano (9 ml) y agua (9
ml). La mezcla de reacción después se calentó bajo reflujo y se
agitó durante 18 horas, se enfrió, y el disolvente se retiró bajo
presión reducida. El sólido resultante se disolvió en agua y se
concentró hasta un volumen bajo. El sólido formado después se
recogió para producir
tetrahidrofuran-3-ilmetanosulfonato
sódico (1,30 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 3,95 (1H, m),
3,80-3,60 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,60
(1H, m), 2,20 (1H, m), 1,65 (1H, m).
Se disolvió
tetrahidrofurano-3-ilmetanosulfonato
sódico (1,0 g) [véase la Preparación 10] en dimetilformamida (0,05
ml) y se añadió cloruro de tionilo (5,3 ml). La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y se añadió tolueno
(10 ml). El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo
se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida para producir cloruro de
tetrahidrofurano-3-ilmetanosulfonilo
(0,22 g) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,95 (1H, m),
3,90-3,60 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,30
(1H, m), 2,10 (1H, m), 1,80 (1H, m).
A una solución agitada de
(Z)-(2S)-2-[amino-(hidroxiimino)metil]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo [véase la Preparación 4] (2.43
g) en diclorometano (75 ml), se añadió ácido
4-(hidroximetil)fenoxiacético (2,19 g), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2,30 g), 4-dimetilaminopiridina (0,611 g) y
N-metilmorfolina (1,30 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 56 horas, tiempo tras el cual se diluyó con
diclorometano (200 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido
clorhídrico 1 M (50 ml), seguido por solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión
reducida para producir
(Z)-(2S)-2-amino[(2-[4-(hidroximetil)fenoxi]acetiloxi)imino]metil-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (2,94 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (2H, m),
7,00 (2H, m), 6,85 (1H, d), 5,55 (1H, s a), 5,30 (2H, s), 5,20 (1H,
s), 4,60 (3H, m), 4,00 (1H, d), 3,00 (1H, d), 2,30 (1H, d), 1,90
(1H, m), 1,80-1,30 (13H, m).
Se disolvió
(Z)-(2S)-2-amino[(2-[4-(hidroximetil)fenoxi]acetiloxi)imino]metil-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo [véase la Preparación 12]
(2,94 g) en piridina (30 ml) y se calentó a reflujo durante 18
horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró
bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo
y agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 50:50 cambiando a
0:100 (en incrementos del 10%), en volumen, de hexano:acetato de
etilo, para producir
(2S)-2-(5-[4-hidroximetil)fenoximetil]-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (1,06 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (2H, d),
7,00 (2H, d), 5,50 (1H, s a), 5,25 (2H, s), 4,65 (2H, d), 4,00 (1H,
d), 3,00 (1H, t), 2,25 (1H, d), 1,90 (1H, m),
1,75-1,40 (13H, m).
Se añadió ftalimida (480 mg) a una solución de
(2S)-2-(5-[4-hidroximetil)fenoximetil]-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo [véase la Preparación 13]
(1,06 g) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC
y se añadió trifenilfosfina (1,07 g) seguido por
dietilazodicarboxilato (0,642 ml). La solución amarilla resultante
se agitó a 0ºC durante 10 minutos y después a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla se evaporó hasta un volumen pequeño bajo
presión reducida y se dividió entre diclorometano y agua. La capa
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El
producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de disolvente de 90:10 cambiando a 70:30,
en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir
(2S)-2-[5-(4-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (1,09 g) en forma de un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, s),
7,70 (2H, s), 7,40 (2H, m), 6,90 (2H, m), 5,45 (1H, s a), 5,20 (2H,
d), 4,80 (2H, d), 4,00 (1H, m), 3,00 (1H, s a), 2,25 (1H, m), 1,80
(1H, s a), 1,70-1,30 (13H, m).
Análisis: Encontrado C, 63,85; H, 5,91; N, 10,03;
C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}.0,5EtOAc requiere C, 64,04; H, 6,09;
N, 9,96%. (EtOAc = acetato de etilo).
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento de la Preparación 7 a partir de
(2S)-2-[5-(4-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo [véase la Preparación 14] y
gas cloruro de hidrógeno para producir clorhidrato de
2-[4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1,3-isoindolinadiona
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,85 (4H, m), 7,30 (2H, d), 7,00 (2H, d), 5,60 (2H, s),
4,70 (3H, d), 3,05 (1H, t), 2,20 (1H, d), 1,90-1,50
(6H, m).
Se disolvió L-tartrato del ácido
(2S)-2-piperidinacarboxílico
(42 g) [véase la Preparación 1] en solución acuosa al 10% p/p de
hidróxido sódico (600 ml) y cloruro de
1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonilo
(39 g) [véase la Preparación 8]. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 56 horas, tiempo tras el cual el
producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se separó,
se añadió solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y la capa acuosa
ácida se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 95:5:0,5,
en volumen, de diclorometano:metanol:ácido acético glacial para
producir ácido
1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarboxílico
(17,5 g).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,25 (2H, m), 7,10 (2H, m), 4,65 (1H, s), 3,85 (1H, d),
3,20 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,50 (3H, m), 1,20 (2H, m).
Se disolvió ácido
1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarboxílico
(17,5 g) [véase la Preparación 16] en tetrahidrofurano (180 ml) y se
enfrió hasta -20ºC. Se añadió trietilamina (10,2 ml) a
la mezcla seguido por cloroformiato de etilo (5,4 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora a -20ºC y se añadió
solución acuosa de amoniaco 0,88 (25 ml). La mezcla después se agitó
durante 2 horas más a temperatura ambiente. El disolvente orgánico
se retiró bajo presión reducida y se añadió acetato de etilo. La
capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para
producir
1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarboxamida
(14,73 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,80 (1H, s),
7,70 (2H, m), 7,40 (2H, m), 6,00 (1H, s a), 5,00 (1H, s), 3,80 (1H,
d), 3,20 (1H, t), 2,60 (1H, d), 1,80-1,50 (5H,
m).
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (5,00
ml) a una solución de dimetilformamida (4,43 ml) en acetonitrilo
(200 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se añadió
durante un período de 10 minutos una suspensión de piridina (9,66
ml) y
1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarboxamida
(14,73 g) [véase la Preparación 17] en acetonitrilo (100 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos más, tiempo tras el
cual se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo se
diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con 70:30, en volumen, de
hexano:acetato de etilo para producir
1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarbonitrilo
(4,9 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (1H, m),
7,60 (1H, m), 7,30 (2H, m), 5,20 (1H, s), 4,00 (1H, d), 3,00 (1H,
t), 2,00 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,40 (3H, m).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al de la Preparación 4, a partir de
1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarbonitrilo
[véase la Preparación 18] para producir el compuesto del título en
forma de un aceite.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 9,40 (1H, s a), 7,70 (2H, s), 7,40 (2H, m), 5,60 (2H, s
a), 4,80 (1H, s), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,00 (1H, d),
1,60-1,30 (5H, m).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al de la Preparación 12 a partir del compuesto
de la Preparación 19 y ácido 4-(hidroximetil)fenoxiacético.
El compuesto del título bruto se usó sin purificación adicional en
la Preparación 21.
(Preparación pasa a página
siguiente)
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al de la Preparación 13 a partir del compuesto
de la Preparación 20 y piridina, para producir
4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)fenilmetanol
en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (1H, m),
7,50 (1H, m), 7,30 (4H, m), 6,80 (2H, m), 5,60 (1H, d), 4,80 (2H,
d), 4,60 (2H, s), 4,00 (1H, d), 3,20 (1H, m), 2,30 (1H, d), 2,10
(1H, m), 1,80 (4H, m).
Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (14,4
mg) a una suspensión agitada de
4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)fenilmetanol
(384 mg) [véase la Preparación 21], óxido de
N-metilmorfolina (166 mg) y tamices moleculares de
4A en acetonitrilo/diclorometano al 10% v/v (4 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora, tiempo tras el cual el disolvente
se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo para producir
4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)benzaldehído
(342 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,40 (1H, s
a), 9,95 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,50-7,20 (4H, m),
7,00 (2H, d), 5,50 (1H, d), 4,80 (2H, q), 4,05 (1H, d), 3,25 (1H,
t), 2,25 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,80 (4H, m).
Se añadió cloruro de ciclohexilmetanosulfonilo
(359 mg) [King. J.F. et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114(5),
1743-1749] a una solución de
2-[4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1,3-isoindolinadiona
(627 mg) [véase la Preparación 15] y trietilamina (0,4 ml) en
diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, tiempo tras el cual se calentó hasta 30ºC
y se agitó durante 56 horas más. La mezcla se diluyó con
diclorometano y se lavó con solución acuosa diluida de ácido
clorhídrico, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 75:25, en volumen,
de hexano:acetato de etilo para producir
2-[4-(3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1,3-isoindolinadiona
(192 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (2H, d),
7,70 (2H, d), 7,40 (2H, d), 6,95 (2H, d), 5,40 (1H, d), 5,20 (2H,
s), 4,80 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,90 (2H, m), 2,20
(1H, d), 2,00-1,00 (16H, m).
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (161 ml)
a una suspensión de L-tartrato del ácido
(2S)-2-piperidinacarboxílico
(60 g) [véase la Preparación 1] en metanol (800 ml) a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente,
tiempo tras el cual se retiró el disolvente bajo presión reducida y
el producto se evaporó azeotrópicamente con tolueno, se retiró por
precipitación usando metanol y se filtró produciendo clorhidrato de
(2S)-2-(metoxicarbonil)piperidina
(37,7 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta: 3,95 (1H, d),
3,70 (3H, s), 3,40 (1H, d), 3,00 (1H, t), 2,20 (1H, d), 1,80 (2H,
d), 1,70-1,40 (3H, m).
Se añadió trietilamina (22,15 ml) a una solución
de clorhidrato de
(2S)-2-(metoxicarbonil)piperidina (10
g) [véase la Preparación 24] y cloruro de ciclohexilmetanosulfonilo
(16,42 g) [King. J.F. et al., J. Am. Chem. Soc., 1992,
114(5), 1743-1749] en diclorometano (100 ml).
La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, tiempo tras el cual
se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se diluyó
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo
presión reducida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 95:5 cambiando a 80:20, en volumen, de
hexano:acetato de etilo para producir
(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarboxilato
de metilo (11,9 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,70 (1H, d),
3,75 (3H, s), 3,70 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,80 (2H, d), 2,20 (1H,
d), 2,00-1,00 (16H, m).
Se disolvió
(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarboxilato
de metilo (3,0 g) [véase la Preparación 25] en
1,4-dioxano (30 ml) y se añadió una solución acuosa
de amoniaco 0,88 (25 ml). Se burbujeó gas amoniaco a través de la
mezcla durante 20 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta
100ºC en un recipiente sellado durante 56 horas. Después de este
tiempo, la mezcla se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión
reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión
reducida para producir
(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida
(1,77 g) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,80 (1H, d),
3,70 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,95 (2H, d), 2,30 (1H, d),
2,00-1,00 (16H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -15,8º (c =
0,1, metanol).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 3 a partir de
(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida
[véase la Preparación 26], cloruro de oxalilo, dimetilformamida y
piridina. El producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 80:20 cambiando a 20:80, en volumen, (en
incrementos del 10%), de hexano:acetato de etilo, para producir
(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarbonitrilo
en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,90 (1H, s),
3,80 (1H, d), 3,00-2,80 (3H, m),
2,00-1,00 (17H, m).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al de la Preparación 4 a partir de
(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarbonitrilo
[véase la Preparación 27], clorhidrato de hidroxilamina y carbonato
sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,00 (1H, s
a), 5,00 (2H, s a), 4,50 (1H, s), 3,75 (1H, d), 3,05 (1H, d), 2,85
(2H, d), 2,20 (1H, d), 2,00-1,00 (16H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir del compuesto
de la Preparación 28,
2-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]acetato
sódico [J. Med. Chem., 1987, 30(8),
999-1033], N-metilmorfolina, hidrato
de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (5H, m),
5,20 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,30 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,55 (3H,
s), 3,10 (1H, m), 2,95 (2H, d), 2,75 (2H, m), 2,35 (1H, d), 2,15
(2H, t), 2,00-1,00 (20H, m).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al de la Preparación 1 a partir de ácido
alfa-aminofenilacético y dicarbonato de
di-t-butilo para producir ácido
alfa-[(terc-butoxicarbonil)-amino]fenilacético
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (5H, m),
5,40-5,10 (1H, s a), 1,50-1,20 (9H,
s a).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir del compuesto
de la Preparación 28 y ácido
alfa-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenilacético
[véase la Preparación 30]. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 80:20, en
volumen, hexano:acetato de etilo para producir el compuesto del
título en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,50 (5H, m),
5,50 (2H, m), 5,20 (2H, s a), 4,60 (1H, s), 3,75 (1H, d), 3,05 (1H,
m), 2,90 (2H, s), 2,30 (1H, t), 2,00-1,00 (25H,
m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir del compuesto
de la Preparación 28 y ácido 2-morfolinoacético [J.
Med. Chem., 1993, 36(3), 320] para producir el compuesto del
título (240 mg) en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,25 (2H, s),
4,60 (1H, s), 3,80 (5H, m), 3,40 (2H, s), 3,10 (1H, t), 2,95 (2H,
d), 2,65 (4H, m), 2,40 (1H, d), 2,00-1,00 (16H,
m).
Se añadió hidruro sódico [50% p/p en aceite
mineral] (2,0 g) a una suspensión de
1-bencil-4-piperidinol
(400 g) y acrilonitrilo (530 g) a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 18 horas, tiempo tras el cual se retiró el
acrilonitrilo bajo presión reducida y el residuo se suspendió en
isopropanol (1 l). El precipitado amarillo resultante se extrajo por
filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para
producir un aceite naranja que se disolvió en diclorometano y se
lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El
producto bruto se purificó mediante destilación para producir
cianuro de
2-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]etilo
(308 g), p.e. 150-160ºC @ 0,2 mm de Hg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (2H, m),
7,45 (3H, m), 4,10 (2H, m), 3,80 (1H, s), 3,65 (2H, t), 3,25 (2H,
m), 3,00 (2H, m), 2,60 (4H, m), 2,00 (2H, d).
Se disolvió cianuro de
2-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]etilo
(10 g) [véase la Preparación 33] en una solución al 20% p/p de
cloruro de hidrógeno en metanol (100 ml). La mezcla de reacción
después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de este
tiempo, la mezcla se enfrió y el precipitado se extrajo por
filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el
residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución acuosa
de carbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida
para producir
3-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]propanoato
de metilo (7,8 g) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,30-7,20 (5H, m), 3,75 (5H, m), 3,50 (2H, s), 3,30
(1H, m), 2,75 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,90 (2H, m),
1,60 (2H, m).
\newpage
Se añadió hidróxido de litio (7,21 ml de una
solución acuosa 1 N) a una solución de
3-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]propanoato
de metilo (1,00 g) [véase la Preparación 34] en metanol (43,3 ml).
La mezcla de reacción se agitó durante 36 horas a temperatura
ambiente, tiempo tras el cual el metanol se evaporó bajo presión
reducida. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de
agua y se purificó sobre una resina de intercambio iónico Dowex
50WX8-200 (marca comercial) eluyendo con 0:100
cambiando a 50:50 (en incrementos del 10%), en volumen, de
agua:solución acuosa de amoniaco 0,88. La solución acuosa eluida se
concentró bajo presión reducida y el residuo se congeló y liofilizó
para producir ácido
3-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]propanoico
(269 mg) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,30 (5H, m), 3,60 (3H, t), 3,25 (2H, m), 2,60 (2H, m),
2,40 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,40 (2H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir del compuesto
de la Preparación 28 y ácido
3-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]propanoico
[véase la Preparación 35] para producir el compuesto del título en
forma de una goma transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (5H, m),
5,25 (2H, s), 4,60 (1H, s), 3,80 (3H, m), 3,50 (2H, m), 3,40 (1H, s
a), 3,10 (1H, t), 3,00 (2H, m), 2,70 (4H, m), 2,40 (1H, d),
2,10-1,00 (20H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir del compuesto
de la Preparación 19 y
N-benciloxicarbonil-beta-alanina
para producir el compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,70 (2H, d), 7,30 (5H, m), 6,65 (2H, s), 5,05 (2H, s),
4,85 (1H, s), 3,70 (1H, d), 3,30 (1H, t), 3,25 (2H, m), 2,55 (2H,
m), 2,05 (1H, d), 1,50 (4H, m), 1,20 (1H, m).
Se disolvió L-tartrato del ácido
(2S)-2-piperidinacarboxílico (10 g)
[véase la Preparación 1] en solución acuosa 1 N de hidróxido sódico
(107,4 ml) y se añadió dietilisopropilamina (9,35 ml), seguido por
una solución de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo
(10,45 g) en acetona (107 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se
calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas,
después de lo cual el disolvente se retiró bajo presión reducida y
el residuo se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La
solución acuosa se lavó con éter dietílico y se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado. El producto se extrajo con acetato de
etilo, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida para producir ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico
(9,89 g).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,80 (2H, d), 7,40 (2H, d), 4,50 (1H, s), 3,60 (1H, d),
3,20 (1H, t), 2,00 (1H, d), 1,55 (3H, m), 1,20 (2H, m).
Se añadieron hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (162 mg), acethidrazida (81
mg), N-metilmorfolina (275 \mul) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(230 mg) a una solución agitada de ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-piperidinacarboxílico
[véase la Preparación 38] (287 mg) en diclorometano (3 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, después de lo cual la
mezcla se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró
bajo presión reducida para producir
N'^{2}-Acetil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarbohidrazida
(340 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (2H, d),
7,20 (2H, d), 4,60 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,25 (1H,
d), 2,05 (3H, s), 1,50-1,00 (5H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 2 a partir de ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico
[véase la Preparación 38]. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 50:50 cambiando a 0:100 (en incrementos
del 10%), en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (2H, d),
7,40 (2H, d), 6,60 (1H, s a), 5,50 (1H, s a), 4,60 (1H, d), 4,00
(1H, d), 3,20 (1H, t), 2,25 (1H, d), 1,50 (3H, m), 1,10 (2H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -43,01º (c =
0,1, metanol).
Se añadió
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida
(286 mg) [véase la Preparación 40] a una solución de
hexafluorofosfato de trietiloxonio (304 mg) en diclorometano (5 ml).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas, después de lo cual la mezcla se diluyó con diclorometano y se
lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico. La
capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboximidato
de etilo (290 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, d),
7,20 (2H, d), 4,70 (1H, d), 4,20 (2H, m), 3,80 (1H, d), 3,10 (1H,
t), 2,20 (1H, d), 1,60-1,20 (8H, m).
Se añadió formilhidrazina (120 mg) a una solución
de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboximidato
de etilo (295 mg) [véase la Preparación 41] en tolueno (5 ml) y
1,4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
reflujo durante 26 horas, tiempo tras el cual el disolvente se
retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0
cambiando a 0:100 (en incrementos del 10%), en volumen, de
hexano:acetato de etilo, para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina
(95 mg) en forma de una espuma blanquecina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, s),
7,80 (2H, d), 7,10 (2H, t), 5,40 (1H, s a), 3,75 (1H, d), 3,20 (1H,
t), 2,30 (1H, d), 1,80-1,40 (5H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 39 a partir de ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico
[véase la Preparación 38] y metilamina produciendo
N^{2}-metil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida
en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, t),
7,20 (2H, m), 6,60 (1H, s a), 4,45 (1H, s), 3,90 (1H, d), 3,10 (1H,
t), 2,85 (3H, s), 2,30 (1H, d), 1,45 (3H, m), 1,10 (2H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -44,4º (c =
0,1, metanol).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al del Ejemplo 20 a partir de
N^{2}-metil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida
[véase la Preparación 43] y reactivo de Lawesson. El producto bruto
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 25:75
(en incrementos del 5%), en volumen, de acetato de etilo:hexano,
para producir
N^{2}-metil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarbotioamida
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60 (1H, s
a), 7,90 (2H, t), 7,30 (2H, m), 4,65 (1H, s), 3,95 (1H, d), 3,30
(3H, d), 2,95 (2H, d), 1,45 (3H, m), 1,10 (2H, m).
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(195 mg) a una solución de ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico
(287 mg) [véase la Preparación 38] en tetrahidrofurano (5 ml). La
mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora y
después se evaporó bajo presión reducida para producir una goma
amarilla. La goma se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml)
y se añadió tiosemicarbazida (182 mg). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 1,25 horas. Después de este tiempo, la
mezcla enfriada se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de fase inversa MCI (marca comercial) eluyendo con un gradiente de
disolvente de 30:70 cambiando a 70:30, en volumen, de metanol:agua
para producir
2-((2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarbonil)-1-hidrazinacarbotioamida
(178 mg) en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 9,90 (1H, s a), 9,20 (1H, s a), 7,80 (2H, d), 7,40 (2H,
d), 4,60 (1H, s), 3,60 (1H, m), 3,40 (1H, m), 2,10 (1H, d),
1,60-1,00 (5H, m).
Se añadieron
4-dimetilaminopiridina (61 mg), metanol (45 \mul)
y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(192 mg) a una solución de ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico
(287 mg) [véase la Preparación 38] en diclorometano (6 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 56 horas,
tiempo tras el cual se diluyó con diclorometano y se lavó con
solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N seguido por solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato sódico. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 90:10
cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo, para
producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxilato
de metilo (239 mg) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, t),
7,10 (2H, t), 4,70 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,50 (3H, s), 3,20 (1H,
t), 2,10 (1H, d), 1,80-1,20 (5H, m).
Se añadió gota a gota n-butil
litio (1,98 ml) [1,6 M en hexano] a una solución de acetona oxima
(116 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a 0ºC y se añadió una solución de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxilato
de metilo (239 mg) [véase la Preparación 46] en tetrahidrofurano
(1,5 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas, tiempo tras el cual se
añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico (3 ml). La mezcla
se dividió entre diclorometano y solución acuosa de cloruro amónico,
la fase acuosa se separó y se acidificó con solución acuosa de ácido
clorhídrico 1 N y el producto se extrajo con diclorometano. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida para producir el
compuesto del título (211 mg). El producto bruto se uso sin
purificación adicional.
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 1, a partir de clorhidrato del
éster bencílico de L-prolina y cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo
con diclorometano para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarboxilato
de bencilo en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,40 (5H, m), 7,20 (2H, t), 5,10 (2H, s), 4,45 (1H, m), 3,40 (2H,
m), 2,20-1,80 (4H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -93,62º (c =
0,1, metanol).
Se disolvió
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarboxilato
de bencilo (10,03 g) [véase la Preparación 48] en etanol (200 ml) y
se hidrogenó sobre paladio al 10% p/p sobre carbón (2,0 g) a 60 psi
(414 kPa) durante 18 horas. La mezcla de reacción después se filtró
a través de un tapón de adyuvante de filtro ARBOCEL (marca
comercial) y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El
residuo se hizo azeotrópico con diclorometano para producir ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarboxílico
(5,50 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (2H, t),
7,20 (2H, t), 4,40 (1H, s), 3,50 (1H, m), 3,30 (1H, m),
2,20-2,00 (3H, m), 1,80 (1H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -92,62º (c =
0,1, metanol).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 2, a partir de ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarboxílico
[véase la Preparación 49] para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarboxamida
en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (2H, m),
7,20 (2H, t), 6,80 (1H, s a), 5,60 (1H, s a), 4,00 (1H, t), 3,60
(1H, m), 3,10 (1H, m), 2,20 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,60 (2H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 3, a partir de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarboxamida
[véase la Preparación 50] y cloruro de oxalilo. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,20 (2H, t), 4,60 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,25 (1H, m),
2,25-2,00 (4H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -118º (c = 0,1,
metanol).
\newpage
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento de la Preparación 4 a partir de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
[véase la Preparación 51] y clorhidrato de hidroxilamina para
producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, t),
7,30 (2H, t), 6,50 (1H, s a), 5,00 (2H, s a), 4,10 (1H, m), 3,60
(1H, m), 3,20 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,60 (2H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -124,22º (c =
0,1, metanol).
Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno
carbonato sódico (10 ml) a una solución del compuesto de la
Preparación 52 (250 mg) en diclorometano (10 ml), seguido por
cloruro de fenilacetilo (127 \mul). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo tras el cual la mezcla
se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión
reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con 90:10 cambiando a 70:30 (en
incrementos del 10%), en volumen, de diclorometano:acetato de etilo,
para producir el compuesto del título (186 mg) en forma de una
espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,40-7,10 (7H, m), 5,10 (2H, s a), 4,10 (1H, m),
3,80 (2H, s), 3,60 (1H, m), 3,20 (1H, q), 2,25 (1H, m), 1,90 (1H,
m), 1,80-1,60 (2H, m).
Se añadió hidróxido sódico (222 mg) a una
solución de ácido
2-[4-(2-aminoetoxi)-fenil]acético
(394 mg) (véase el documento
DE-A-2250400) en
1,4-dioxano:agua (1:1, en volumen) (20 ml) a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, después se añadió
cloroformiato de bencilo (319 mg) a la mezcla y la solución se agitó
durante 4 horas. Se añadió más cloroformiato de bencilo (70 mg) a la
mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora más. El disolvente se
retiró bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en
agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con
solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N y el producto se extrajo
con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para
producir ácido
2-[4-(2-[benciloxicarbonil-amino]etoxi)fenil]acético
(375 mg) en forma de un sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (5H, m),
7,20 (2H, d), 6,90 (2H, d), 5,25 (1H, s a), 5,15 (2H, s), 4,05 (2H,
s), 3,60 (4H, s).
Se disolvió ácido
2-[4-(2-[benciloxicarbonilamino]etoxi)fenil]acético
(350 mg) [véase la Preparación 54] en diclorometano (10 ml) y se
añadió el compuesto de la Preparación 19 (323 mg) seguido por
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(230 mg) y N-metilmorfolina (132 \mul). La mezcla
de reacción se agitó durante 56 horas, tiempo tras el cual la mezcla
bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con 100:0 cambiando a 60:40, en volumen, de
hexano:acetato de etilo (en incrementos del 10%), para producir el
compuesto del título (384 mg), en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (2H, s
a), 7,40-7,20 (9H, m), 6,90 (2H, d), 5,20 (3H, s a),
5,15 (2H, s), 4,90 (1H, m), 4,10 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,65 (2H,
q), 3,50 (1H, d), 3,30 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,90 (1H, m),
1,80-1,50 (4H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 16 a partir del compuesto de la
Preparación 55 y piridina. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 100:0 y
cambiando a 60:40, en volumen, de hexano:acetato de etilo (en
incrementos del 10%) para producir
N-(2-[4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)fenoxi]etil)carbamato
de bencilo en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (1H, d),
7,40-7,20 (8H, m), 7,05 (2H, d), 6,80 (2H, d), 5,50
(1H, d), 5,20 (1H, s a), 5,10 (2H, s), 4,00 (3H, m), 3,85 (2H, s),
3,60 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,30 (1H, d), 2,10 (1H, m),
1,80-1,60 (4H, m).
Se disolvió ácido
1H-3-pirrolidinilmetanosulfónico
(1,55 g) [Labouta, Ibrahim M, et al Acta Chem Scand, Ser B,
(1982), B36(10), 669-674] en dioxano (20 ml)
y se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (40 ml) seguido por
cloroformiato de bencilo (1,62 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo tras el cual el
disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió
entre diclorometano y agua. La fase acuosa se separó y se acidificó
con ácido clorhídrico acuoso concentrado, el producto después se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para
producir ácido
1-[(benciloxi)carbonil]-3-pirrolidinilmetanosulfónico
en forma de una goma.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 7,35 (5H, m),
5,05 (2H, s), 3,65 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,10 (1H,
m), 2,90 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,60 (1H, m).
Se añadió cloruro de tionilo (5 ml) a una
solución de ácido
1-[(benciloxi)carbonil]-3-pirrolidinil-metanosulfónico
(600 mg) [Preparación 57] en dimetilformamida (50 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos, tiempo tras el
cual la mezcla enfriada se evaporó hasta la sequedad. El residuo se
dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó,
se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo
presión reducida para producir
3-(clorosulfonilmetil)-1-pirrolidinacarboxilato
de bencilo (560 mg) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,35 (5H, m),
5,15 (2H, s), 3,90 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,60 (1H, m), 3,40 (1H,
m), 3,20 (1H, t), 2,90 (1H, m), 2,30 (1H, s a), 1,80 (1H, m).
Se añadió cloroformiato de bencilo (7,88 ml)
durante 10 minutos en una solución enfriada con hielo de
3-hidroximetil piperidina (5,76 g) y
etildiisopropilamina (9,58 ml) en diclorometano (300 ml). La mezcla
de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 1 hora. La reacción después se diluyó con
diclorometano (500 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N
(200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para
producir
3-(hidroximetil)-1-piperidinacarboxilato
de bencilo en forma de un aceite (12,4 g).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,30 (5H, m), 5,00 (2H, s), 4,45 (1H, t), 4,00 (1H, d),
3,85 (1H, d), 3,25 (2H, m), 3,15 (1H, m), 2,75 (1H, s a), 1,60 (2H,
m), 1,50 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,10 (1H, m).
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento de la Preparación 9 a partir de
3-(hidroximetil)-1-piperidinacarboxilato
de bencilo [Preparación 59] y tetrabromuro de carbono. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a
80:20, en volumen, de acetato de etilo:hexano, en incrementos del
10%, para producir
3-(bromometil)-1-piperidinacarboxilato
de bencilo en forma de un aceite.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,30 (5H, m), 5,00 (2H, s), 4,05 (1H, d), 3,80 (1H, d),
3,40 (2H, m), 2,80-2,60 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,75
(1H, m), 1,60 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (1H, m).
Se añadió sulfito sódico (12,6 g) en agua (25 ml)
a una solución agitada de
3-(bromometil)-1-piperidinacarboxilato
de bencilo (7,8 g) [Preparación 60] en dioxano (25 ml). La mezcla de
reacción se agitó a reflujo durante 18 horas, tiempo tras el cual el
disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió
entre acetato de etilo y agua. La solución acuosa se separó y se
acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 N. El producto después se
extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida para producir ácido
1-[(benciloxi)carbonil]-3-piperidilmetanosulfónico
en forma de un sólido higroscópico (4,5 g).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,30-7,25 (5H, m), 5,00 (2H, s), 4,20 (1H,
d), 4,00 (1H, m), 3,80-3,20 (2H, m), 2,80 (1H, m),
2,15 (1H, d), 1,90 (1H, s), 1,80 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,30 (1H,
m), 1,10 (1H, m).
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento de la Preparación 58 a partir de ácido
1-[(benciloxi)carbonil]-3-piperidilmetanosulfónico
[véase la Preparación 61] y cloruro de tionilo para producir
3-[(clorosulfonil)metil]-1-piperidinacarboxilato
de bencilo en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (5H, m),
5,10 (2H, s), 4,00 (1H, d), 3,75 (1H, m), 3,70-3,55
(2H, m), 3,20-3,05 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,10 (1H,
m), 1,80-1,50 (3H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el
procedimiento de la Preparación 9 a partir de ciclopentilmetanol y
tetrabromuro de carbono. El producto bruto se purificó mediante
destilación fraccional, p.e. 80ºC a 300 mm de Hg para producir
1-(bromometil)ciclopentano en forma de un aceite
incoloro.
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el
procedimiento de la Preparación 61 a partir de
1-(bromometil)ciclopentano [Preparación 63] y sulfito
sódico. El producto bruto se purificó mediante recristalización en
agua para producir ciclopentilmetanosulfonato sódico en forma de un
sólido blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta: 2,85 (2H, d),
2,10 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,60-1,40 (4H, m), 1,20
(2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
procedimiento de la Preparación 58 a partir de
ciclopentilmetanosulfonato sódico [Preparación 64] y cloruro de
tionilo, para producir cloruro de ciclopentilmetanosulfonilo en
forma de un sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,75 (2H, d),
2,60 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,80-1,60 (4H, m), 1,40
(2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
procedimiento de la Preparación 9 a partir de cicloheptilmetanol y
tetrabromuro de carbono. El producto bruto se purificó mediante
destilación fraccionada, p.e. 115ºC-120ºC a 30 mm de
Hg para producir 1-(bromometil)cicloheptano en forma de un
aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,25 (2H, d),
1,80 (2H, m), 1,70-1,20 (11H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el
procedimiento de la Preparación 61 a partir de
1-(bromometil)cicloheptano [Preparación 66] y sulfito
sódico. El producto bruto se purificó mediante recristalización en
agua para producir cicloheptilmetanosulfonato sódico en forma de un
sólido blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta: 2,75 (2H, d),
1,90 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,60-1,20 (10H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
procedimiento de la Preparación 58 a partir de
cicloheptilmetanosulfonato sódico [Preparación 67] y cloruro de
tionilo, para producir cloruro de cicloheptilmetanosulfonilo en
forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,65 (2H, d),
2,40 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,70-1,40 (10H, m).
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento de la Preparación 5 a partir de
(Z)-(2S)-1-[ciclohexilmetilsulfonil]-N'^{2}-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida
[véase la Preparación 28], ácido 3-(dimetilamino)propanoico
[Papapoulos, et al. WO 9619998A1], N-metil
morfolina, hidroxibenzotriazol hidrato y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
para producir
(Z)-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-N'^{2}-[3-(dimetilamino)propanoil]oxi-2-piperidinacarboximidamida
en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,60 (1H, d),
3,75 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,90 (2H, m), 2,60 (4H, m), 2,30 (1H,
d), 2,25 (6H, s), 2,00 (4H, m), 1,80-1,60 (6H, m),
1,50 (1H, m), 1,35-1,05 (5H, m).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir de
(Z)-(2S)-1-[ciclohexilmetilsulfonil]-N'^{2}-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida
[véase la Preparación 28], ácido fórmico, N-metil
morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
para producir
(Z)-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-N'^{2}-(formiloxi)-2-piperidinacarboximidamida
en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (1H, s),
5,35 (2H, s a), 4,60 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,95 (2H,
d), 2,35 (1H, d), 2,00 (3H, m), 1,80-1,40 (7H, m),
1,35-1,05 (6H, m).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir de
(Z)-(2S)-1-[ciclohexilmetilsulfonil]-N'^{2}-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida
[véase la Preparación 28], ácido acético,
N-metil-morfolina, hidrato de
hidroxibenzotriazol y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
para producir
(Z)-(2S)-N'^{2}-(Acetiloxi)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarboximidamida
en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,20 (2H, s
a), 4,60 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,95 (2H, d), 2,40
(1H, d), 2,20 (3H, s), 2,00 (3H, m), 1,90 (1H, m),
1,80-1,40 (7H, m), 1,35-1,05 (5H,
m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 3 a partir de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida
[véase la Preparación 40] y cloruro de oxalilo. El producto bruto se
filtró a través de un lecho de sílice eluyendo con diclorometano
para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-piperidilcarbonitrilo
en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,30 (2H, m), 5,00 (1H, s), 3,85 (1H, d), 2,75 (1H, t),
2,00-1,50 (6H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -111,40º (c =
0,1, metanol).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 4 a partir de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarbonitrilo
[véase la Preparación 72] e hidroxilamina, para formar
(Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N'^{1}-hidroxi-2-piperidilcarboximidamida
en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,25 (2H, m), 6,45 (1H, s a), 5,00 (2H, s a), 4,60 (1H, d), 3,90
(1H, d), 3,10 (1H, m), 2,00 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,50 (2H, m),
1,20 (2H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 53 a partir de
(Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N'^{1}-hidroxi-2-piperidilcarboximidamida
[véase la Preparación 73] y cloruro de fenilacetilo, para producir
(Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N'^{1}-[(2-fenilacetil)oxi]-2-piperidilcarboximidamida,
que se usó inmediatamente sin aislamiento adicional.
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir de
(Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N'^{1}-hidroxi-2-piperidilcarboximidamida
[véase la Preparación 73], ácido
4-(hidroximetil)fenoxiacético, N-metil
morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
para producir
(Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N'^{1}-(2-[4-(hidroximetil)fenoxi]acetiloxi)-2-piperidilcarboximidamida
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (2H, m),
7,25 (2H, m), 6,85 (2H, m), 6,80 (2H, m), 5,15 (3H, m), 4,80 (2H,
s), 4,60 (2H, m), 3,80 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,15 (1H, d), 1,80
(1H, m), 1,50 (2H, m), 1,20 (2H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir de
(Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N'^{1}-hidroxi-2-piperidilcarboximidamida
[véase la Preparación 73], ácido benzoico, N-metil
morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
para producir
(Z)-(2S)-N'^{1}-(benzoiloxi)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarboximidamida
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (2H, d),
7,90 (2H, t), 7,60 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,25 (2H, m), 5,25 (2H,
m), 4,60 (1H, d), 3,85 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,90
(1H, m), 1,50 (2H, m), 1,20 (2H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 39 a partir de ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico
[véase la Preparación 38], hidrazida de ácido fenilacético,
N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N'^{1}-(2-fenilacetil)-2-piperidilcarbohidrazida
en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,70 (1H, s a), 7,40-7,20 (7H, m), 4,60 (1H, d),
3,90 (1H, d), 3,65 (2H, s), 3,40 (1H, t), 2,20 (1H, d),
1,60-1,40 (3H, m), 1,30-1,10 (2H,
m).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al de la Preparación 39 a partir de ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico
[véase la Preparación 38], 3-fenilpropanohidrazida,
N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y
clorhidrato de
1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil-N'^{1}-(3-fenilpropanoil)-2-piperidilcarbohidrazida
en forma de una goma incolora.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60 (1H, s
a), 7,95 (2H, m), 7,65 (1H, s a), 7,40-7,20 (7H, m),
4,65 (1H, s), 3,95 (1H, d), 3,40 (1H, t), 3,00 (2H, t), 2,60 (2H,
t), 2,25 (1H, d), 1,60-1,40 (3H, m),
1,30-1,15 (2H, m).
Se añadieron trimetilsilil azida (0,66 ml) y
óxido de dibutilestaño (62 mg) a una solución de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarbonitrilo
(670 mg) [véase la Preparación 72] en tolueno (10 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 18 horas, tiempo
tras el cual la mezcla de reacción enfriada se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 98:2, en volumen, de
diclorometano:metanol seguido por 98:1,98:0,02 cambiando a
95:4,95:0,05, en volumen, de diclorometano:metanol:ácido acético.
Las fracciones que contenían el producto se evaporaron bajo presión
reducida y el residuo se dividió entre éter dietílico y solución
saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa se separó y se
acidificó con ácido clorhídrico acuoso concentrado y el producto se
extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piperidina
(735 mg) en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,25 (2H, m), 5,20 (1H, s), 3,80 (1H, d), 2,95 (1H, t), 2,55 (1H,
d), 1,80-1,60 (4H, m), 1,40 (1H, m).
Rotación: [\alpha]^{25}_{D} = -43,46º (c =
0,1, metanol).
Se añadieron hidrato de hidroxibenzotriazol (297
mg),
(3-dimetilaminopropil)-3-etil
carbodiimida (421 ml) y N-metilmorfolina (241 ml) a
una solución de ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico
(575 mg) [véase la Preparación 38]. La mezcla de reacción se agitó
durante 15 minutos, después se añadió
2-aminopropanol (170 ml) y se continuó agitando
durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla después se diluyó
con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M,
hidrógeno carbonato sódico saturado y agua. La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró
bajo presión reducida para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N^{2}-(2-hidroxipropil)-2-piperidinacarboxamida
(555 mg) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,30 (2H, m), 6,95 (1H, s a), 4,55 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,50 (1H,
m), 3,20 (2H, m), 2,30 (1H, d), 1,50 (3H, m), 1,20 (5H, s).
Se añadió reactivo de Dess-Martin
(814 mg) a una solución agitada de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N^{2}-(2-hidroxipropil)-2-piperidinacarboxamida
(548 mg) [véase la Preparación 80] y trietilamina (0,89 ml) en
diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1
hora, tiempo tras el cual se filtró a través de una capa de alúmina
básica y se lavó con diclorometano para producir
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N^{2}-(2-oxopropil)-2-piperidinacarboxamida
(300 mg).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 39, a partir de ácido
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico
[véase la Preparación 38],
N'^{1}-hidroxietanimidamida [La Manna,
et al, Theochem (1990), 69, 161-168],
N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
para producir
N'^{1}-[((2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarbonil)oxi]etanimidamida
en forma de una goma incolora.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,20 (2H, t), 4,90 (1H, s a), 3,50 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,00 (3H,
s), 1,70 (4H, m), 1,50 (1H, m), 1,30 (1H, m).
Se añadió ácido tósico (2,0 mg) a una solución de
5-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil-1,3,4-oxadiazol-2-amina
(245 mg) [véase el Ejemplo 32] y ciclohexanona (155 ml) en tolueno
(20 ml). La mezcla de reacción se ajustó con un tubo
Dean-Stark y se calentó a reflujo durante 22 horas,
tiempo después del cual la mezcla se evaporó bajo presión reducida
hasta que se obtuvo un volumen bajo y se usó inmediatamente para el
Ejemplo 48.
El compuesto del subtítulo se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir de
(Z)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-N'^{2}-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida
[véase la Preparación 19], ácido
4-(hidroximetil)fenoxiacético, N-metil
morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
para producir
N-2-[((Z)-amino[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]metilidenoamino)oxi]-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (2H, d),
7,35 (2H, m), 6,80 (2H, s a), 4,90 (1H, s), 3,85 (2H, d), 3,70 (1H,
m), 3,35 (1H, t), 2,10 (1H, m), 1,60 (4H, m), 1,40 (9H, s), 1,25
(1H, m).
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento del Ejemplo 16 a partir de
N-2-[((Z)-amino[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-metilidenoamino)oxi]-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo [véase la Preparación 84] y
piridina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con 70:30, en volumen, de
hexano:acetato de etilo, para producir
N-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)carbamato
de terc-butilo en forma de un aceite.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 13,65 (1H, s a), 7,80 (1H, d), 7,60 (2H, m),
7,40-7,30 (2H, m), 5,40 (1H, d), 4,20 (2H, d), 3,95
(1H, d), 3,40 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,80 (1H, m),
1,60-1,50 (2H, m), 1,40 (9H, s),
1,30-1,20 (2H, m).
Se disolvió
N-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)carbamato
de terc-butilo (0,88 g) [véase la
Preparación 85] en dioxano (20 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se
burbujeó gas cloruro de hidrógeno durante 10 minutos. La mezcla de
reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el
disolvente se retiró bajo presión reducida para producir
3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetilamina
(0,67 g) como la sal clorhidrato en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 9,00 (3H, s a), 7,70 (2H, d), 7,40 (2H, m), 5,45 (1H, m),
4,40 (2H, s), 3,90 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,05 (1H, s a), 1,80 (1H,
m), 1,55 (2H, m), 1,40-1,15 (2H, m).
Se hidrogenó dióxido de platino (5,7 g) en etanol
(300 ml) a 50 psi (345 kPa) durante 30 minutos, después se añadió
4-bromo-2-nitroanilina
(15,0 g) y la solución se hidrogenó a 50 psi (345 kPa) durante 3
horas más. La mezcla después se filtró a través de un lecho de
Arbocel y se añadió la solución etanólica a una solución de
hidróxido potásico (5,8 g) y disulfuro de carbono (17,51 ml) en agua
(50 ml). La mezcla de reacción después se calentó a reflujo a 85ºC
durante 2 horas, tiempo tras el cual la mezcla de reacción enfriada
se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 M.
Se formó un sólido verde que se extrajo por filtración y se lavó con
agua. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido
clorhídrico acuoso 2 M, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida para producir el producto
bruto. Las aguas madre filtradas después se extrajeron con acetato
de etilo, la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M,
se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo
presión reducida para producir más producto bruto. Los productos
brutos reunidos se purificaron por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 70:30
cambiando a 0:100, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en
incrementos del 10%, para producir
5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-tiol
(5,64 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,25 (2H, d), 7,05 (1H, d).
Se burbujeó gas cloro a través de una solución de
5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-tiol
(4,98 g) [véase la Preparación 87] en ácido acético glacial al 20%
(100 ml) a 0ºC durante 8 minutos. El precipitado formado se filtró
rápidamente y el sólido se lavó con agua enfriada con hielo para
producir cloruro de
5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonilo
en forma de un sólido que se usó inmediatamente en los Ejemplos 54
y 55.
Se añadió 3-bromopropionato de
etilo (1,67 ml) a una suspensión de carboxilato de
terc-butil-1-piperazina
(2,43 g) y carbonato potásico (2,16 g) en acetonitrilo (30 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 56 horas a temperatura ambiente,
tiempo tras el cual se retiró el disolvente bajo presión reducida y
el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica
se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
retiró bajo presión reducida para producir
4-(3-etoxi-3-oxopropil)-1-piperazinacarboxilato
de terc-butilo (2,44 g) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,20 (2H, q),
3,40 (4H, m), 2,70 (2H, t), 2,50 (2H, t), 2,40 (4H, m), 1,45 (9H,
s), 1,25 (3H, t).
Se añadió hidróxido de litio acuoso 1 N (15,6 ml)
a una solución de
4-(3-etoxi-3-oxopropil)-1-piperazinacarboxilato
de terc-butilo (2,23 g) [véase la Preparación
89] en etanol (95 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18
horas a temperatura ambiente, tiempo tras el cual el disolvente se
retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel MCI de fase inversa eluyendo con
1:1 de acetonitrilo:agua y se purificó adicionalmente sobre resina
de intercambio iónico Dowex
50W-X8-100 eluyendo con agua y
después con amoniaco al 10% para producir ácido
3-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazino]propanoico
(1,33 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-CH_{3}OH)
\delta: 3,55 (2H, m), 3,20 (2H, m), 2,80 (4H, m),
2,50-2,40 (4H, m), 1,45 (9H, s).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir de
(Z)-(2S)-1-[ciclohexilmetilsulfonil]-N'^{2}-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida
[véase la Preparación 28] y ácido
3-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazino]propanoico
[véase la Preparación 90] para producir
4-(3-[((Z)-amino-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidilmetilideno)amino]oxi-3-oxopropil)-1-piperazinacarboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite
pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,50 (2H, s
a), 4,60 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,45 (6H, m), 3,15 (1H, t), 2,95
(2H, m), 2,75 (3H, m), 2,65 (2H, m), 2,50 (6H, m), 2,00 (4H, m),
1,80-1,60 (4H, m), 1,50 (9H, s), 1,35 (2H, m), 1,20
(2H, m).
Se añadió ácido trifluoroacético (25 ml) a una
solución de
4-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi]-1-piperidinacarboxilato
de bencilo (5,90 g) [J. Med. Chem, (1992), 35(23), 4405] en
diclorometano (50 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción después se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo tras el cual se
retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se dividió
entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó
con ácido clorhídrico acuoso 2 N, salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para
producir ácido
2-(1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperiloxi)-acético
(5,13 g) en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,45 (1H, s
a), 7,20 (5H, m), 5,20 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,65
(1H, m), 3,30 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,65 (2H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar a la Preparación 5 a partir de
(Z)-(2S)-2-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo [véase la Preparación 4] y
ácido
2-(1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperidiloxi)acético
[véase la Preparación 92] para producir
(Z)-(2S)-2-[amino([2-(1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperidiloxi)acetil]oximino)-metil]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite
pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (5H, m),
5,15 (2H, s), 5,05 (2H, s a), 4,95 (1H, d), 4,35 (2H, s), 4,05 (1H,
d), 3,80 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,25 (2H, m), 2,80 (1H, t), 2,25
(1H, d), 1,90-1,60 (8H, m), 1,55 (9H, m), 1,40 (1H,
m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 13 a partir de
(Z)-(2S)-2-[amino([2-(1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperidiloxi)acetil]oximino)metil]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo [véase la Preparación 93] y
piridina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente
de 80:20, cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo,
en incrementos del 5%, para producir
(2S)-2-{5-[(1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperidiloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (5H, m),
5,50 (1H, s a), 5,15 (2H, s), 4,75 (2H, s), 4,10 (1H, m), 3,80 (2H,
m), 3,50 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3,00 (1H, t), 2,25 (1H, d), 1,90
(3H, m), 1,65 (5H, m), 1,45 (9H, s), 1,40 (1H, m).
Se añadió ácido trifluoroacético (25 ml) a una
solución de
(2S)-2-{5-[(1-[(benciloxi)carbonil]-4-piperidiloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (1,73 g) [véase la Preparación
94] en diclorometano (25 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente, tiempo después del cual el
disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó
con ácido clorhídrico acuoso 2 N y salmuera, las capas acuosas
reunidas después se neutralizaron con hidrógeno carbonato sódico
saturado y el producto se re-extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica después se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para
producir
4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-1-piperidinacarboxilato
de bencilo (1,33 g) en forma de un aceite pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (5H, m),
5,15 (2H, s), 4,75 (2H, s), 4,00 (1H, d), 3,80 (2H, m), 3,70 (1H,
m), 3,30-3,15 (3H, m), 2,80 (1H, t), 2,10 (1H, m),
1,90 (3H, m), 1,80-1,55 (6H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 1 a partir de
4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-1-piperidinacarboxilato
de bencilo [véase la Preparación 95] y cloruro de
1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonilo
[véase la Preparación 8]. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de disolvente de 80:20 cambiando a 0:100, en volumen, de
hexano:acetato de etilo, en incrementos del 5%, para producir
4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-1-piperidinacarboxilato
de bencilo en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,65 (1H, s
a), 7,85 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,40 (7H, m), 5,60 (1H, d), 5,15
(2H, s), 4,40 (2H, s), 4,00 (1H, d), 3,80 (2H, m), 3,55 (1H, m),
3,20 (3H, m), 2,30 (1H, d), 2,05 (1H, m), 1,85-1,50
(8H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5, a partir de
(Z)-(1S)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N'^{1}-hidroxi-2-piperidilcarboximidamida
[véase la Preparación 73], ácido
2-pirazinacarboxílico, N-metil
morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol, dimetilaminopiridina y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
para producir
(Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N'^{2}-[(2-pirazinilcarbonil)oxi]-2-piperidinacarboximidamida
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,40 (1H, s),
8,80 (1H, s), 8,75 (1H, s), 7,95 (2H, m), 7,25 (2H, m), 5,50 (2H, s
a), 4,70 (1H, m), 3,90 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,90
(1H, m), 1,55 (2H, m), 1,20 (2H, m).
Se disolvió ácido 2-furoico (10,0
g) en ácido sulfúrico concentrado frío (50 ml). La mezcla después se
añadió a N-hidroxi metilftalimida (12,0 g) y la
mezcla de reacción se dejó en reposo durante 18 horas a temperatura
ambiente. La mezcla después se vertió en hielo y el producto se
extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se
trituró con éter dietílico y se recristalizó en metanol para
producir ácido
5-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]-2-furoico
(9,70 g) en forma de un sólido pardo.
Análisis: Encontrado C, 59,48; H, 3,72; N, 5,03;
C_{14}H_{9}NO_{5}.0,5H_{2}O requiere C, 60,00; H, 3,60; N,
5,04%.
\newpage
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5, a partir de
(Z)-(2S)-1-[ciclohexilmetilsulfonil]-N'^{2}-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida
[véase la Preparación 28] y ácido
5-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]-2-furoico
[véase la Preparación 98], para producir
(Z)-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-N'^{2}-[(5-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]-2-furilcarbonil)oxi]-2-piperidinacarboximidamida
en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,80 (2H, m), 7,20 (1H, s), 6,45 (1H, d), 5,30 (2H, s a), 4,95 (2H,
s), 4,65 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,95 (2H, m), 2,40
(1H, d), 2,00 (4H, m), 1,80-1,60 (7H, m), 1,50 (1H,
m), 1,40-1,10 (4H, m).
Se disolvió
(Z)-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-N'^{2}-[(5-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]-2-furilcarbonil)oxi]-2-piperidinacarboximidamida
(154 mg) [véase la Preparación 99] en tolueno (4 ml) y se calentó a
reflujo durante 18 horas. El tolueno se retiró bajo presión reducida
y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con 2:1, en volumen, de hexano:acetato
de etilo, para producir
2-[5-(3-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-furil]metil-1,3-isoindolinadiona
(62 mg) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, m),
7,75 (2H, m), 7,25 (1H, d), 6,60 (1H, s), 5,40 (1H, d), 5,35 (1H,
s), 5,00 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,25 (1H, t), 3,00 (2H, m), 2,30
(1H, d), 2,00 (4H, m), 1,80-1,60 (6H, m), 1,50 (1H,
m), 1,40-1,00 (4H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5, a partir de
(Z)-(2S)-2-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo [véase la Preparación 4] y
ácido
(2R)-2-{(benciloxi)carbonil]amino}-2-feniletanoico
para producir
(2S)-2-[(Z,5R)-1-amino-4,7-dioxo-5,9-difenil-3,8-dioxa-2,6-diaza-1-nonen-1-il]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,20 (0,5H,
d), 7,35 (10H, m), 6,55 (0,5H, d), 5,90 (1H, m), 5,55 (1H, d), 5,10
(2H, m), 4,90 (2H, m), 3,95 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,40 (1H, m),
2,20 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,45 (9H, s).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 6, a partir de
(2S)-2-[(Z,5R)-1-amino-4,7-dioxo-5,9-difenil-3,8-dioxa-2,6-diaza-1-nonen-1-il]-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo [véase la Preparación 101] y
piridina, para producir
(2S)-2-{5-[(R)-{[(benciloxi)carbonil]amino}(fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (10H, m),
6,20 (1H, d), 5,85 (1H, s), 5,45 (1H, s), 5,10 (2H, m), 4,00 (1H,
d), 2,95 (1H, m), 2,15 (1H, d), 1,85 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,45
(11H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 7, a partir de
(2S)-2-{5-[(R)-{[(benciloxi)carbonil]amino}(fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo [véase la Preparación 102] y
gas cloruro de hidrógeno anhidro para producir clorhidrato de
(R)-fenil{3-[(2S)-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metilcarbamato
de bencilo en forma de una espuma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (10H, m),
6,25 (1H, s), 6,20 (1H, s), 5,10 (2H, s), 4,40 (1H, s), 3,55 (1H,
s), 2,30 (1H, s), 1,95 (5H, m), 1,60 (1H, m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al de la Preparación 5, a partir de
(Z)-(2S)-1-[ciclohexilmetilsulfonil]-N'^{2}-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida
[véase la Preparación 28] y
ácido(2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-feniletanoico
para producir
N-[(1S)-2-{[((Z)-amino{(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]piperidil}metilideno)amino]oxi}-2-oxo-1-feniletil]carbamato
de bencilo en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (10H, m),
5,90 (2/3H, m), 5,80 (1/3H, m), 5,55 (2/3H, m), 5,40 (1/3H, m), 5,10
(4H, m), 4,55 (1H, s), 3,70 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,90 (2H, m),
2,15 (1H, m), 1,95 (3H, m), 1,70 (6H, m), 1,40 (1H, m), 1,30 (3H,
m), 1,05 (3H, m).
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al de la Preparación 20 a partir de
(Z)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-N'^{2}-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida
[véase la Preparación 19] y ácido
pirimidina-2-carboxílico (véase
Chem. Ind. (London), 1954, 786) para producir
1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-N'^{2}-[(2-pirimidinilcarbonil)oxi]-2-piperidinacarboximidamida
en forma de una goma. El compuesto del título se usó directamente en
el Ejemplo 65.
Se apreciará que lo que se reivindica es lo
siguiente:
- (i)
- un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
- (ii)
- un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
- (iii)
- una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
- (iv)
- un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento;
- (v)
- el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la degeneración neuronal;
- (vi)
- el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la promoción de la regeneración y extensión neuronal;
- (vii)
- el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico tal como una enfermedad neurodegenerativa;
- (viii)
- su uso como en (vii) donde la enfermedad o el trastorno neurológico se selecciona entre el grupo compuesto por demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo, síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las formas de enfermedades relacionadas con el sistema auto-inmune que producen lesiones del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré), trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones;
- (ix)
- uso como en (viii) donde la enfermedad o el trastorno neurológico es demencia senil (enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus;
- (x)
- un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar la degeneración neuronal, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable;
- (xi)
- un procedimiento de tratamiento de un ser humano para promover la regeneración y la extensión neuronal, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;
- (xii)
- un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar una enfermedad o trastorno neurológico, tal como una enfermedad neurodegenerativa, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;
- (xiii)
- un procedimiento como en (xii) en el que la enfermedad o el trastorno neurológico se selecciona entre el grupo compuesto por demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo, síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las formas de enfermedades relacionadas con el sistema auto-inmune que producen lesiones del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré), trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones;
- (xiv)
- un procedimiento como en (xiii) donde la enfermedad o el trastornos neurológico es demencia senil (enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus; y
- (xv)
- cualquier nuevo intermedio descrito en este documento.
| Ejemplo | Cl_{50} (nm) FKBP-12 |
| 25 | 81 |
| 14 | 91 |
| 1 | 95 |
| 23 | 336 |
| 65 | 442 |
| 43 | 1675 |
| 42 | 2010 |
| 11 | 685 (FKBP-52, K_{i}) |
Claims (25)
1. Un compuesto de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
del mismo, en la
que
R^{1} es un grupo heteroarilo de anillo de 5 ó
6 eslabones que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1
heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos
de nitrógeno, estando dicho grupo heteroarilo unido al átomo de
carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente, entre alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6},
-X-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}),
-X-arilo, -X-het,
-X-OH, -X-(alcoxi
C_{1}-C_{4}),
-X-CO_{2}R^{5},
-X-CN,
y-X-NR^{3}R^{4};
R^{2} es H, fenilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, estando dicho fenilo o cicloalquilo
opcionalmente condensado con benceno o con cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y opcionalmente sustituido,
incluyendo en la porción condensada con benceno o cicloalquilo, con
1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OH, -(alquileno
C_{1}-C_{6})OH, halo y
halo(alquileno C_{1}-C_{6})-,
o R^{2} es un grupo de anillo heterocíclico de
5, 6 ó 7 eslabones que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de
nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó
2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico
saturado o parcial o totalmente insaturado, opcionalmente condensado
con benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción
condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada
uno, independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, halo(alquileno
C_{1}-C_{6})- y
-CO_{2}R^{5}; estando dicho grupo R^{2} unido a W por
cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo mono-
o bicíclico; cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{6} y
-(alquileno C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{6}) o, cuando se toman conjuntamente,
representan un grupo alquileno C_{3}-C_{6} no
ramificado que contiene opcionalmente O o NR^{5};
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{6}) o -(alquileno
C_{1}-C_{6})arilo;
A es alquileno C_{3}-C_{5} no
ramificado opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6};
W es un enlace directo, alquileno
C_{1}-C_{6} o alquenileno
C_{2}-C_{6};
X es un enlace directo, alquileno
C_{1}-C_{6} o -(alquileno
C_{0}-C_{6})-Z-(alquileno
C_{0}-C_{6})-;
Y es SO_{2}, carbonilo,
-CONR^{5}-, -CO.CO-, -CH_{2}CO-, -CS.CO-, -CO.CS- o
-CO.CH(OH)-;
Z es O, S, -CR^{5}NR^{3}R^{4}-,
-CR^{5}NR^{5}(CO_{2}R^{5})-,
-CR^{5}(arilo^{1})-, -NR^{5}-, -NR^{5}CO_{2}-,
-CONR^{5}- o -NR^{5}CO-;
"arilo" es fenilo opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, cada uno, independientemente
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), halo, halo(alquileno
C_{1}-C_{6})-, -NR^{3}R^{4}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})OH, -O(alquileno
C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4} y
-(alquileno C_{1}-C_{6})(ftalimido);
"arilo^{1}" es fenilo opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), halo y halo(alquileno
C_{1}-C_{6})-; y
"het" es un grupo de anillo heterocíclico de
5, 6 ó 7 eslabones que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de
nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó
2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico
saturado o parcial o totalmente insaturado, o "het" es
azetidinilo, estando dicho "het" opcionalmente sustituido con 1
a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}), -(alquileno
C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), halo, halo(alquileno
C_{1}-C_{6})-, -NR^{3}R^{4},
-CO_{2}R^{5}, -(alquileno
C_{1}-C_{6})arilo y
-(alquileno
C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4}:
con la condición de que
- (a)
- el grupo heteroarilo de R^{1} no esté sustituido con -(alquileno C_{0}-C_{6})-Z-(alquileno C_{0})(-OH, o-alcoxi C_{1}-C_{4}, o -CN o -NR^{3}R^{4}) cuando Z es O, S, -NR^{5}-, -NR^{5}CO_{2}- o -CONR^{5};
- (b)
- cuando W es un enlace directo, R^{2} es sólo H cuando Y es -CONR^{5}-;
- (c)
- cuando A es alquileno C_{3}, Y es sulfonilo, W es un enlace directo y R^{2} es fenilo para-metil sustituido, entonces R^{1} no es
- (d)
- cuando A es alquileno C_{4}, Y es carbonilo, W es alquileno C_{1} y R^{2} es H, entonces R^{1} no es
- (e)
- cuando A es alquileno C_{4}, Y es carbonilo, W es un enlace directo y R^{2} es 3-hidroxi-fenilo,
- entonces R^{1} no es
- (f)
- cuando A es alquileno C_{3}, Y es carbonilo, W es un enlace directo y R^{2} es fenilo, entonces R^{1} no es furan-2-ilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula estereoquímica (I')
en la que R^{1}, R^{2}, A, W e Y son como se
han definido en la reivindicación 1, fórmula
(I).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 en el que R^{1} es triazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, que está unido al átomo de
carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6},
-X-arilo, -X-het,
-X-CO_{2}R^{5} y
-X-NR^{3}R^{4}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 en el que X es un enlace directo, alquileno
C_{1}-C_{6} o -(alquileno
C_{0}-C_{6})-Z-(alquileno
C_{0}-C_{6})-; Z es O, -CR^{5}NR^{3}R^{4},
-CR^{5}NR^{5}(CO_{2}R^{5}), -NR^{5}- o
-NR^{5}CO_{2}-;
donde dicho arilo de
-X-arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a
3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
-(alquileno C_{1}-C_{6})OH,
-(alquileno C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4},
-O-(alquileno C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4}
y -(alquileno
C_{1}-C_{6})(ftalimido); y dicho "het" de
-X-het es piperidilo, pirazinilo,
furilo, piperazinilo, pirimidinilo o morfolinilo, opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes -(alquileno
C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), -(alquileno
C_{1}-C_{6})arilo; o
-CO_{2}R^{5} donde R^{5} es -(alquileno
C_{1}-C_{6})arilo o alquilo
C_{1}-C_{6}; o -(alquileno
C_{1}-C_{6})NR^{3}R^{4} donde
"het" es furilo;
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6}
o, cuando se toman conjuntamente, representan alquileno
C_{3}-C_{6} no ramificado; y
R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que R^{1} es
1,2,4-triazolilo, isoxazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo o
1,3,4-tiadiazolilo, que está unido al átomo de
carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre metilo, bencilo,
\alpha-(amino)bencilo, R o
S-\alpha-(amino)bencilo,\alpha-(terc-butoxicarbonilamino)bencilo,
bencilamino, bencilaminoetilo, aminometilfenoximetilo,
metilaminometilfenoximetilo, dimetilaminometilfenoximetilo, amino
metilfenoximetilo, hidroximetilfenoximetilo, bencilaminoetilo,
butoxicarboniletilpiperazinilo, benzoaminometilo,
pirrolidinilmetilfenoximetilo, aminoetoxibencilo, pirazinilo,
ciclopropilmetilpiperidiloximetilo, hidroximetilfenoximetilo,
terc-butiloxicarbonilpiperazinil-etilo,
pirimidinilo,
(S)-\alpha-(benciloxicarbonilamino)bencilo,
piperazinoetilo, fenilcarbonilaminoetilo, dimetilaminometilo,
hidrógeno, fenilo, fenetilo, ciclohexilamino,
ftalimidometilfenoximetilo, piperidiloximetilo,
bencilpiperidiloximetilo, bencilpiperidiloxietilo, morfolinometilo,
benciloxicarbonilaminoetilo, amino, aminoetilo,
benciloxicarbonilpiperidiniloximetilo, metilaminofurilo, o
(R)-\alpha-(benciloxicarbonilamino)bencilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 ó 5, en el que R^{1} es
5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-[ftalimidometil]fenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-aminometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-dimetilaminometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-pirrolidinometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-metilaminometilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1-bencilpiperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(\alpha-[terc-butoxicarbonilamino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-morfolinometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-[1-bencilpiperid-4-iloxi]etil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1H-piperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[\alpha-[amino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-[benciloxicarbonilamino]etil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-aminoetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(2-[bencilamino]etil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-[2-aminoetoxi]bencil)-1,2,4-oxadizol-3-ilo,
5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
1-bencil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
5-bencil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo,
5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-bencilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
5-(pirazin-2-il)-1,2,4-oxadizol-3-ilo,
5-(R)-[\alpha-(amino)bencil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(S)-[\alpha-(amino)bencil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(5-metilaminofuran-2-ilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1-benciloxicarbonilpiperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(1-ciclopropilmetilpiperid-4-iloximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(4-hidroximetilfenoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-4-il)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-bencilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(S)-(\alpha-[benciloxicarbonilamino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-(R)-(\alpha-[benciloxicarbonilamino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[2-(4H-piperazin-1-il)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[2-(fenilcarbonilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
2-bencil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo,
5-bencil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-[2-(fenil)etil]-1,3,4-oxadizol-2-ilo,
5-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo,
5-ciclohexilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
3-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
5-metil-1,3-tiazol-2-ilo,
5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o
2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que R^{1} es 1, 2, 4 ó 1,
3, 4 oxadiazol, que está unido al átomo de carbono adyacente por un
átomo de carbono del anillo que, preferiblemente, está opcionalmente
mono-sustituido con uno de
-X-arilo o -X-het, donde
X se selecciona preferiblemente entre
-(alquileno C_{0}-C_{2})-Z-(alquileno C_{0}-C_{2}), más preferiblemente -(alquileno C_{1})-Z-(alquileno C_{0}) donde Z es -O-; o X es un enlace directo o -(alquileno C_{1}-C_{2}); o X es -(alquileno C_{0})-Z-(alquileno C_{0}) donde Z es -CR^{5}NR^{3}R^{4} o -CR^{5}NR^{5} (CO_{2}R^{5}), donde R^{3} y R^{4} se seleccionan entre H, -(alquileno C_{1}-C_{3}), más preferiblemente H, -(alquileno C_{1}-C_{2}) y R^{5} es H o -(alquileno C_{1}-C_{4}), o -(alquileno C_{1}-C_{2})arilo; o X es -(alquileno C_{1}-C_{2})-Z-(alquileno C_{1}-C_{2})(arilo) donde Z es NR^{5} y R^{5} es H, o -(alquileno C_{1}-C_{2})-;
-(alquileno C_{0}-C_{2})-Z-(alquileno C_{0}-C_{2}), más preferiblemente -(alquileno C_{1})-Z-(alquileno C_{0}) donde Z es -O-; o X es un enlace directo o -(alquileno C_{1}-C_{2}); o X es -(alquileno C_{0})-Z-(alquileno C_{0}) donde Z es -CR^{5}NR^{3}R^{4} o -CR^{5}NR^{5} (CO_{2}R^{5}), donde R^{3} y R^{4} se seleccionan entre H, -(alquileno C_{1}-C_{3}), más preferiblemente H, -(alquileno C_{1}-C_{2}) y R^{5} es H o -(alquileno C_{1}-C_{4}), o -(alquileno C_{1}-C_{2})arilo; o X es -(alquileno C_{1}-C_{2})-Z-(alquileno C_{1}-C_{2})(arilo) donde Z es NR^{5} y R^{5} es H, o -(alquileno C_{1}-C_{2})-;
donde el arilo de
-X-arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a
3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre
-(alquileno C_{1}-C_{3})NR^{3}R^{4},
-(alquileno C_{1}-C_{6})(ftalimido);
-O(alquileno
C_{1}-C_{3})NR^{3}R^{4} o
-CO_{2}R^{5}, donde cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona,
independientemente, entre H, alquilo C_{1}-C_{3}
o, cuando se toman juntos, representan alquileno
C_{3}-C_{5} no ramificado; y R^{5} es H,
alquilo C_{1}-C_{4} o -(alquileno
C_{1}-C_{2})arilo;
donde el "het"
de-X-het es piperidinilo, furilo,
pirazinilo, pirimidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con
-(alquileno
C_{1}-C_{3})(cicloalquilo
C_{3}-C_{6}), -CO_{2}R^{5}, -(alquileno
C_{1}-C_{3})NR^{3}R^{4} o
-(alquileno C_{1}-C_{2})arilo, donde el
arilo es fenilo y donde R^{3} y R^{4} se seleccionan entre H,
-(alquileno C_{1}-C_{3}), más preferiblemente
H, -(alquileno C_{1}-C_{2}) y R^{5} es H o
-(alquileno C_{1}-C_{4}), o
(alquileno C_{1}-C_{2})arilo;
o X es -(alquileno
C_{1}-C_{2})-Z-(alquileno
C_{1}-C_{2})(arilo), donde Z es NR^{5} y
R^{5} es H o -(alquileno
C_{1}-C_{2})-.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que R^{2} es H, fenilo o
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, estando dicho fenilo o
cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo,
o R^{2} es un grupo de anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que
contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno o 1 heteroátomo de oxígeno,
estando dicho grupo heterocíclico saturado o parcial o totalmente
insaturado, opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente
sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno, con 1 a
3 sustituyentes halo, halo(alquilo
C_{3}-C_{6}) o alquilo
C_{1}-C_{6}, estando dicho grupo R^{2} unido
a W por un átomo o heteroátomo de carbono del anillo mono-
o bicíclico.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R^{2} es H, fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1 a
3 sustituyentes flúor, o R^{2} es imidazolilo, pirrolidinilo,
piperidinilo o tetrahidrofuranilo, estando dicho grupo imidazolilo o
tetrahidrofuranilo opcionalmente condensado con benceno y
opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con
benceno, con 1 a 3 sustituyentes metilo, bromo o flúor, estando
dicho grupo R^{2} unido a W por cualquier átomo de carbono del
anillo mono- o bicíclico.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, en el que R^{2} es H, fluorofenilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, metilimidazolilo, benzoimidazolilo,
bromobenzoimidazolilo o furanilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que R^{2} es H, 4-fluorofenilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
1-metil-1H-imidazol-4-ilo,
1H-benzo[d]imidazol-2-ilo,
5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo
o tetrahidrofuran-3-ilo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que W es un enlace directo,
metileno, etileno o
2,2-dimetil-1,3-propileno.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que Y es SO_{2} o
-CONR^{5}-, y donde R^{5} es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
-CONR^{5}-, y donde R^{5} es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, en el que Y es SO_{2} o -CONH-.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que
Y-W-R^{2} son
5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il
sulfonilo,
1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonilo,
1-metil-1H-imidazol-4-isulfonilo,
tetrahidrofuran-3-ilmetilsulfonilo,
ciclohexilmetilsulfonilo,
4-fluorofenilsulfonilo,
N-(2,2-dimetilprop-1-il)aminocarbonilo,
ciclopentilmetilsulfonilo,
cicloheptilmetilsulfonilo,
1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-3-ilmetilsulfonilo,
1-(benciloxicarbonil)piperid-3-ilmetilsulfonilo,
bencilaminocarbonilo o
fenetilaminocarbonilo.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes seleccionado entre el grupo
constituido por:
1-Benzo[d]imidazol-2-il[2S]-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidilsulfona,
2-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1,3-isoindolinadiona,
4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencilamina,
N-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-N,N-dimetilamina,
3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-5-[4-(1-pirrolidilmetil)fenoxi]metil-1,2,4-oxadiazol,
N-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-N-metilamina,
4-[3-((2S)-1-[Ciclohexilmetilsulfonil]-2-piperidil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi]bencilamina,
5-[(1-Bencil-4-piperidil)oximetil]-3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol,
3-[(2S)-1-Ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-5-[4-piperidiloximetil]-1,2,4-oxadiazol,
(3-[(2S)-1-Ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina,
5-(3-(2S)-1-[(Ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-furil]metilamina,
N-(2-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-bencilamina,
2-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)fenoxi]etilamina,
N-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-N-bencilamina,
2-[(2S)-2-5-[(4-Piperidiloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il-1-piperidil]-sulfonil-1H-benzo[d]imidazol,
2-[(2S)-2-[5-([1-(Ciclopropilmetil)-4-piperidil]oximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-piperidil]sulfonil-1H-benzo[d]imidazol,
2-[(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidil]sulfonil-5-bromo-1H-benzo[d]imidazol,
2-4-[(3-(2S)-1-[(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencil-1,3-isoindolinadiona,
4-[(3-(2S)-1-[(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencilamina,
4-[2-(3-(1S)-2-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1-piperazinacarboxilato
de terc-butilo,
(R)-(3-{(2S)-1-[(Ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina,
(S)-(3-{(2S)-1-[(Ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina,
2-({2-[5-(2-pirimidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-piperidil}sulfonil)-1H-benzo[d]imidazol,
4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-1-piperidinacarboxilato
de bencilo,
(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-[(ciclopentilmetil)sulfonil]piperidina,
(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]piperidina,
(2S)-2-(5-bencil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-[(cicloheptilmetil)-sulfonil]piperidina,
N-(3-{(2S)-1-(ciclohexilmetil)-sulfonil-2-piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilcarbamato
de terc-butilo,
(2S)-2-(5-{2-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(ciclohexilmetil)sulfonil]piperidina,
{4-{3-{2S-1-[4-Fluorofenil)sulfonil]piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]fenil}metanol,
2-(3-{(2S)-1-[4-Fluorofenil)sulfonil]piperidil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirazina
o
1-[2-(3-(1S)-2-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]piperazina.
17. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto
con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, o una sal, solvato o composición
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un
medicamento.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal, solvato o
composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la
degeneración neuronal.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal, solvato o
composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para la promoción de la regeneración y
extensión neuronal.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal, solvato o
composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o trastorno neurológico seleccionado entre el grupo compuesto por
demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias,
esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las
neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares,
todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al
sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del
tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias
progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias
musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión
física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por
ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso
de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo,
síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía
periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia
trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las
formas de enfermedades relacionadas con el sistema
auto-inmune que producen lesiones del sistema
nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple,
miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré),
trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de
Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por
ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos
tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones.
22. Un uso de acuerdo con la reivindicación 20,
en el que la enfermedad o el trastorno neurológico es demencia senil
(enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral
amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit
neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones
físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico
(por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética
o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal
como tinnitus.
23. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), que comprende:
- (a)
- reacción de un compuesto de la fórmula:
- en la que R^{1} y A son como se han definido en la reivindicación 1 para un compuesto de la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III):
(III)L^{1}-Y-W-R^{2}
- en la que R^{2}, W e Y son como se han definido previamente en la reivindicación 1 para un compuesto de la fórmula (I) y L^{1} es un grupo saliente adecuado; o
- (b)
- mediante la formación de un anillo de R^{1} o el cierre de un anillo de una estructura anular correspondiente abierta de R^{1}, en la formula (II), donde A es como se ha definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), y donde dicho anillo abierto corresponde a un heterociclo opcionalmente sustituido R^{1}, como se define en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), seguido por reacción con un compuesto de fórmula (III); o
- (c)
- mediante la formación de un anillo de R^{1} o cierre de un anillo de una estructura anular correspondiente abierta de R^{1}, en la fórmula (I):
- donde A es como se ha definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), y donde dicho anillo abierto corresponde a un heterociclo R^{1} opcionalmente sustituido, como se ha definido en la reivindicación 1.
24. Un compuesto de fórmula general (XIIA):
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R^{1A}
es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional del
grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R^{1} para
un compuesto de la fórmula
(I).
25. Un compuesto de la fórmula general (XIV):
en la que R^{2}, A, W e Y son como se han
definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R^{1A}
es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional del
grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R^{1} para
un compuesto de la fórmula (I).
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