CZ20012489A3 - Omega-karboxyaryl substituované difenyl močoviny jako inhibitory raf kinázy - Google Patents

Omega-karboxyaryl substituované difenyl močoviny jako inhibitory raf kinázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20012489A3
CZ20012489A3 CZ20012489A CZ20012489A CZ20012489A3 CZ 20012489 A3 CZ20012489 A3 CZ 20012489A3 CZ 20012489 A CZ20012489 A CZ 20012489A CZ 20012489 A CZ20012489 A CZ 20012489A CZ 20012489 A3 CZ20012489 A3 CZ 20012489A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
group
phenyl
halogen
heteroatoms selected
Prior art date
Application number
CZ20012489A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299125B6 (cs
Inventor
Roger A. Smith
Jill E. Wood
Mary-Katherine Monahan
Reina Natero
Joel Renick
Robert N. Sibley
Bernd Riedl
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy B. Lowinger
William J. Scott
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20012489(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ20012489A3 publication Critical patent/CZ20012489A3/cs
Publication of CZ299125B6 publication Critical patent/CZ299125B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Difenylové močoviny substituované ω-karboxvarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy
Oblast techniky
Tento vynález popisuje použití arylmočovin při ošetření onemocnění souvisejících s raf a použití farmaceutických přípravků pro ošetření tohoto onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Na vzniku a progresi pevných karcinomů u lidských subjektů se nejvíce podílí onkogen p21ras a je mutován ve 30% všech lidských karcinomů (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29, 165 - 74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682 - 9). Ve své normální, nezmutované formě je ras protein skoro ve všech tkáních klíčový prvek kaskády signální transdukce regulované receptory růstového faktoru (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279 - 83). Biochemicky je ras guaninový nukleotid vázající protein a cyklizace mezi GTP-vázanou aktivovanou formou a GDP-vázanou klidovou formou je přesně regulována aktivitou endogenní GTPasy ras a dalšími regulačními proteiny. V mutantech ras u rakovinových buněk je aktivita endogenní GTPasy malá, a proto protein předá konstitutivní růstové signály downstreamovým efektorům, např. enzymu rafkináze, což vede k rakovinovému růstu buněk, které přenášejí tyto mutanty (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247 - 53). Bylo zjištěno, že inhibice účinku aktivní ras inhibici signalizační dráhy rafkinázy aplikováním deaktivovaných protilátek vůči rafkináze nebo koexpresí dominantní negativní rafkinázy nebo dominantní negativní MEK, substrát rafkinázy, vede k reverzi transformovaných buněk na normální růstový fenotyp (viz: Daum et al., Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 474 - 80; Fridman et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105 - 8. Kolch et al. (Nátuře 1991, 349, 426 - 28) dále naznačuje, že inhibice exprese raf pomocí antimediátorové RNA blokuje proliferaci buněk v onkogenech přidružených k membránám. Podobným způsobem byla inhibice rafkinázy (antimediátorovými oligodeoxynukleotidy) korelována in vitro a in vivo s inhibici růstu různých lidských nádorových typů (Monia et al., Nat. Med., 1996, 2, 668 - 75).
· · ΦΦΦΦ φ φ
Φ Φ · · · ·· · Φ φ · ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu rafkináza. Poněvadž enzym je downstreamový efektor p21ras, jsou inhibitory účinné ve farmaceutických přípravcích pro použití u lidských nebo veterinárních subjektů, kde je indikována inhibice dráhy raíkinázy, např. při ošetření nádorů a/nebo rakovinového růstu buněk související s rafkinázou. Zejména účinné jsou sloučeniny při ošetření lidských nebo zvířecích karcinomů, např. myších karcinomů, poněvadž progrese těchto karcinomů je závislá na kaskádě signální transdukce ras proteinu, a proto je náchylná k ošetření přerušením kaskády, tj. inhibicí rafkinázy. Tudíž sloučeniny vynálezu jsou účinné při ošetření pevných nádorů, např. karcinomů (např. karcinomu plic, slinivky, štítné žlázy, močového měchýře nebo tlustého střeva), myeloidních onemocnění (např. myeloidní leukemie) nebo adenomu (např. vilózního adenomu tlustého střeva).
Proto předložený vynález poskytuje sloučeniny obecně označované jako arylmočoviny, zahrnující jak arylová, tak i heteroarylová analoga, která inhibují dráhu rafkinázy. Vynález také poskytuje způsob ošetření onemocnění souvisejících s raf u lidských nebo zvířecích subjektů. Tím je vynález zaměřen na sloučeniny a způsoby pro ošetření rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinázou, zahrnující aplikování sloučeniny vzorce I
A-D-B (I) ve vzorci I, D je -NH-C(O)-NH-,
A je substituovaná část mající až 40 atomů uhlíku ve vzorci: -L-CM-L1^, kde L je 5-ti nebo 6-ti členná cyklická struktura vázaná přímo na D, L1 obsahuje substituovanou cyklickou část mající alespoň 5 členů, M je skupina vytvářející můstek, která má alespoň jeden atom, index q je celé číslo nabývající hodnot 1-3; a každá cyklická struktura L a L1 obsahuje 0-4 členy skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, a
B je substituovaná nebo nesubstituovaná, až tricyklická arylová nebo heteroarylová část mající až 30 atomů uhlíku s alespoň jednou 6-ti člennou cyklickou strukturou vázanou přímo na D obsahující 0-4 členy skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry,
kde L1 je substituováno alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z -SC^Rx, -C(O)RX a -C(NRy)Rz,
Ry je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a případně substituovaný halogenem až na per halogenem,
Rz je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a případně substituovaný halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku majícími až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a případně substituované halogenem;
Rx je Rz nebo NRaRb, kde substituenty Ra a Rb jsou
a) nezávisle atom vodíku, ěást na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a případně substituovaný halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku, které majícími až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a jsou případně substituované halogenem nebo
-OSi(Rf)3, kde substituent Rf je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a případně substituovaný halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku majícím až 24 atomů uhlíku případně obsahujícím heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a který je případně substituovaný halogenem; nebo
b) substituenty Ra a Rb společně vytvoří 5-7 členou heterocyklickou strukturu obsahující 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, nebo substituovaná 5-7 členou heterocyklickou strukturu mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry substituovanou • · · · · ·· · · · · • · · · · · · ·«· halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku majícím až 24 atomů uhlíku případně obsahujícím heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a případně substituovaný halogenem; nebo
c) jeden ze substituentů Ra nebo Rb je -C(O)-, Ci-Csdivalentní alkylenová skupina nebo substituovaná Ci-Csdivalentní alkylenová skupina vázaná na část L, čímž vytváří cyklickou strukturu s alespoň 5 členy, kde substituenty substituované Ci-Csdivalentní alkylenové skupiny jsou vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxy skupiny a substituenty na báze uhlíku majícího až 24 atomů uhlíku případně obsahujícího heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a případně substituovaného halogenem;
kde B je substituováno, L je substituováno nebo L1 je dodatečně substituováno a substituenty jsou vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, přičemž je možná až totální substituce halogenem, a Wn, kde index n nabývá hodnot 0-3;
kde každé W je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R , -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -Q-Ar a části na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a případně substituované jedním <1 nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R , C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7 a halogenu, přičemž je možná až totální substituce halogenem; kde každý substituent R je nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo části na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a případně substituované halogenem, kde Q je -0-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, kde index m=l-3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-ti nebo 6-ti členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, která je případně substituovaná halogenem až ···· · ·· · · · · ··· ··«· « « · • · · · · · · · na totální substituci halogenem a případně substituovaná Zni, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7C(O)R7 a části na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7 a -NR7C(O)OR7, kde substituent R je definován výše.
Ve vzorci I, vhodné hetarylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aromatické kruhy mající 5-12 atomů uhlíku nebo cyklické systémy mající 1-3 kruhy, ze kterých alespoň jeden je aromatický, ve kterých jeden nebo více např. 1-4 atomy uhlíku v jednom nebo více kruzích mohou být nahrazeny atomy kyslíku, dusíku nebo síry. Každý kruh má typicky 3-7 atomů. Například B může být 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2nebo 4-triazinyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4nebo 5-izothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazol-l-, -
4- nebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo -5-yl, 1- nebo 5-tetrazolyl, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-yl, l,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, l,3,4-thiadiazol-2-nebo -5-yl, l,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, l,3,4-thiadiazol-2-nebo -5-yl, l,3,4-thiadiazol-3-nebo-5-yl, l,2,3-thiadiazol-4-nebo-
5- yl, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranyl, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranyl, 3- nebo 4pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5- 6- nebo 7benzizoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo Ίbenzizothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- izochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinyl, nebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyl nebo dodatečně volitelně substituovaný fenyl, 2- nebo 3-thienyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 3-pyrryl, 3pyrazolyl, 2-thiazolyl nebo 5-thiazolyl, atd. Například B může být 4-methyl-fenyl, 5methyl-2-thienyl, 4-methyl-2-thienyl, l-methyl-3-pyrryl, l-methyl-3-pyrazolyl, 5-methyl2-thiazolyl nebo 5-methyl-l,2,4-thiadiazol-2-yl.
•··· · ·· ·· · · • «· · « · « · « · • · · · · · · e • · · ·····*· • · ··· ·· · · ·· ···
Vhodné alkylové skupiny a alkylové části skupin, např. alkoxy skupina, atd., v celém textu zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl, atd., včetně všech rozvětvených nebo nerozvětvených izomerů jako např. izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, atd.
Vhodné arylové skupiny, které neobsahují heteroatomy, zahrnují např. fenyl a 1- a 2-naftyl.
Termín „cykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na cyklickou strukturu s alkylovými nebo bez alkylových substituentů tak, že např. „C4 cykloalkyl“ zahrnuje methylem substituované cyklopropylové skupiny, jakož i cyklobutylové skupiny. Termín „cykloalkyl“ také zahrnuje nasycené heterocyklické skupiny.
Vynález se týká sloučenin vzorce I jako takových.
Vhodné halogenové skupiny zahrnují F, Cl, Br a/nebo I, je možná jedna až persubstituce (všechny atomy H ve skupině nahrazené atomy halogenu), kde alkylová skupina je substituována halogenem, přičemž je možná smíšená substituce .
Předložený vynález také popisuje farmaceuticky přijatelné soli vzorce I. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známy odborné veřejnosti a zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin, zahrnujících např. chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, orthofosforečnou, methansulfonovou, trifluormethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, 1-naftalensulfonovou, 2-naftalensulfonovou, octovou, trifluorctovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, mléčnou, oxalovou, sukcinovou, fumarovou, maleinovou, benzoovou, salicylovou, fenyloctovou a fenylglykolovou kyselina. Navíc, farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé soli anorganických bází, např. soli obsahující kationty alkalických kovů (např. Li+, Na+ nebo K+), kationty kovů alkalických zemin (např. Mg2+, Ca2+ nebo Ba2+), amonný kationt, jakož i kyselé soli organických bází zahrnující alifatickou a aromatickou skupinu substituovanou amoniakem a kvartemí amonné kationty, např. vznikající protonací nebo peralkylací triethylaminu, Λζ/V-diethylaminu, A/TV-dicyklohexylaminu, lysinu, pyridinu, N,Ndimethylaminopyridinu (DMAP), l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO), 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU).
Mnoho sloučenin vzorce (I) má asymetrické atomy uhlíku a může proto existovat v racemických a opticky aktivních formách. Způsoby separace enantiomemích a diastereomemích směsí jsou dobře zběžné techniky. Předložený vynález zahrnuje jakoukoliv izolovanou racemickou nebo opticky aktivní formu sloučenin popsaných vzorcem I, které mají inhibiční aktivitu proti rafkináze.
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny známými chemickými reakcemi a postupy, některé z výchozích látek, které jsou komerčně dostupné. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou uvedeny níže a mají sloužit jako návod odborné veřejnosti při syntetizování těchto sloučenin. Způsoby přípravy jsou uvedeny s detailnějšími příklady popsanými v experimentální části.
Substituované aniliny mohou být připraveny standardními způsoby (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Podle schématu I jsou arylaminy obecně syntetizovány redukcí nitroarylů katalyzátory(kovy), např. Ni, Pd nebo Pt a H2, nebo agens transferujícími hydrid, např. formiát, cyklohexadien nebo hydridoboritan (Rylander. Hydrogenation Methods; Academie Press: London, UK (1985)). Nitroaryly mohou být také přímo redukovány silnými hydridovým zdrojem, např. LÍAIH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)) nebo kovy s nulovým nábojem, např. Fe, Sn, nebo Ca, obvykle v kyselém médiu. Existuje mnoho způsobů syntézy nitroarylů (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
ArNO2
H2 / katalyzátor //(např.Ni, Pd, Pt)
ífl------ArNH2 \ M(0) (např.Fe, Sn, Ca)
Schéma I Redukce nitroarylů na arylaminy
Nitraryly jsou běžně připraveny elektrofilní aromatickou nitrací pomocí HNO3 nebo alternativně zdrojem NO2 +. Nitroaryly mohou být dále před redukcí zpracovávány. Tím nitroaryly substituované
HNO3
Ar-H —----------► AtNO2 silnou odstupující skupinou (např. F, Cl, Br, atd.) mohou podléhat substitučním reakcím při reakci snukleofíly, např. thiolátem (znázorněné na příkladech ve schéma II) nebo fenoxidem. Nitroaryly mohou také podléhat kopulačním reakcím Ullmanova typu (Schéma Π).
báze
CuO / báze
ArSH
Schéma II Vybraná nukleofilní aromatická substituce nitroaryly
Nitroaryly mohou také podléhat křížovým kopulačním reakcím zprostředkovaným kovem v tranzitním stavu. Například nitroarylové elektrofíly, např. nitroarylbromidy, jodidy nebo trifláty, podléhají křížovým kopulačním reakcím s arylovými nukleofíly zprostředkovaným palladiem, např. arylborité kyseliny (Suzukiho reakce, znázorněná níže), arylcíny (Stilleho reakce) nebo arylzinky (Negishiho reakce) k získání biarylů (5).
ArB(OR')2 ------->Pd(0)
Buď nitroaryly anebo aniliny mohou být konvertovány na odpovídající arensulfonylchloridy (7) reakcí s chlorsulfonovou kyselinou. Reakce sulfonylchloridu se zdrojem fluoridu, např. KF, poskytne sulfonylfluorid (8). Reakcí sulfonylfluoridu 8 • · · · «· * « « · • fc · fc · ♦ ·· s trimethylsilyltrifluormethanem za přítomnosti zdroje fluoridu, např. tris(dimethylamino)sulfonium-difluortrimethylsilikonát (TASF), vznikne odpovídající trifluormethylsulfon (9). Jiným způsobem může být sulfonylchlorid 7 redukován na arenthiol (10) např. amalgamem zinku. Reakce thiolu 10 s CHCIF2 za přítomnosti báze poskytne difluormethylmerkaptan (11), který může být oxidován na sulfon (12) jakýmikoliv různými oxidanty, včetně směsi CrCh a anhydridu kyseliny octové (Sedova et al., Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568).
[Ol
I
Schéma III Vybrané způsoby syntézy fluorovaných arylsulfonů
Podle schématu IV zahrnuje nesymetrická příprava močoviny reakci arylizokyanátu (14) s arylaminem (13). Heteroarylizokyanát může být syntetizován z heteroarylaminu reakcí s fosgenem nebo s ekvivalentem fosgenu, např. trichlormethylchlorformiát (difosgen), bis(trichlormethyl)uhličitan (trifosgen) nebo 7V,TV'-karbonyldiimidazol (CDI). Izokyanát může být také odvozen od derivátu heterocyklické karboxylové kyseliny, např.
··♦· · ·· ·· ·· • · · · · · · · ·· • · · · 9 9 9 9
9 ·· 9 9 ··· 9
9 999 99 99 99 esteru, od halogenidu kyseliny nebo od anhydridu Curtiovým přesmykem. Tím reakce derivátu kyseliny 16 se zdrojem azidu a následným přesmykem poskytne izokyanát. Odpovídající karboxylová kyselina (17) může být podrobena Curtiovým přesmykům použitím difenylfosforylazidu (DPPA) nebo podobných činidel.
Ar1—NHj 13 | COCI2 . HjN-Ar2
Ar-NCO ------>
Ark
17
Schéma IV Vybrané způsoby přípravy nesymetrické močoviny
Při konečném kroku mohou být močoviny dále zpracovávány způsoby známými odborné veřejnosti.
Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky zahrnující sloučeninu vzorce I a fyziologicky přijatelný nosič.
Sloučeniny mohou být aplikovány perorálně, místně, parenterálně, inhalací nebo sprejem nebo rektálně v dávkových jednotkách preparátu. Termín „aplikace injekcí“ zahrnuje intravenózní, intramuskulární, subkutánní a parenterální injekce, jakož i použití infuzních technik. Jedna nebo více sloučenin může být dohromady s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči, a pokud je požadováno, tak i s dalšími aktivními složkami.
Přípravky určené pro perorální použití mohou být připraveny podle jakýchkoliv vhodných způsobů zpracování farmaceutických přípravků. Takové přípravky mohou
obsahovat jeden nebo více agens vybraných ze skupiny sestávající se z ředících roztoků, sladidel, ochucovadel, barvicích látek a konzervačních látek k získání lehce stravitelných přípravků. Tablety obsahují aktivní složku v příměsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro přípravu tablet. Tyto excipienty mohou být např. inertní ředící roztoky, např. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulující agens a látky zajišťující rozpad tablety, např. kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a pojivá, např. stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepovlečeny nebo povlečeny známými technikami k zpoždění dezintegrace a adsorpce v gastrointestinálním traktu a tím prodloužení účinku. Například mohou být použity zpomalující látky, např. glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tyto sloučeniny mohou také být připraveny v tuhé, rychle se uvolňující formě.
Přípravky pro perorální použití mohou být tuhé želatinové kapsule, kde aktivní složka je přimíchána s inertním pevným ředícím roztokem, např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo mohou být měkké želatinové kapsule, kde aktivní složka je přimíchána s vodou nebo olejovým médiem, např. podzemnicový olej, minerální olej nebo olivový olej.
Mohou být také používány vodné suspenze obsahující aktivní složky v příměsi s excipienty vhodnými pro připravení vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspendační prostředky, např. karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropyl-methylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská klovatina; dispergátory nebo detergenty mohou být přírodní fosfatidy, např. lecithin nebo kondenzační produkty nebo alkenoxid s mastnými kyselinami, např. polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy o dlouhém řetězci, např. heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, např. polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních látek, např. ethyl nebo n-propyl-(p-hydroxybenzoát), jeden nebo více
0 0 0 • · ♦ 0 00 0 0 0* · ·*** 0 0 0 0 00 00 000 0 ··· *000*0 • 0 000 0* ·· *0 0 barvicích látek, jeden nebo více chuťových přísad a jeden nebo více sladidel, takových jako sacharóza nebo sacharin.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody poskytují aktivní složku v příměsi s dispergátorem nebo detergentem, suspendačním prostředkem a jedním nebo více konzervačními látkami. Vhodné dispergátory nebo detergenty a suspendační prostředky jsou znázorněny na výše uvedených příkladech. Mohou být také přítomny další excipienty, např. sladidla, chuťové přísady a barvicí látky.
Sloučeniny mohou být také ve formě bezvodých tekutých přípravků, např. olej ovité suspenze, které mohou být připraveny suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, např. podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo arašídovém oleji nebo v minerálním oleji, např. parafínový olej. Olej ovité suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, např. včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Sladidla, např. uvedená výše, a chuťové přísady mohou být přidány k dosažení lehce stravitelných perorálních přípravků. Tyto přípravky mohou být chráněny přidáním antioxidačního prostředku, např. kyselina askorbová.
Farmaceutické přípravky vynálezu mohou být také ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, např. parafínový olej nebo jejich směsi. Vhodné emulgátory mohou být přírodní gumovité látky, např. arabská klovatina nebo tragant, přírodní fosfatidy, např. sojové boby, lecithin, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. sorbitan monooleát a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, např. polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a chuťové přísady.
Sirupy a léčebné nápoje mohou být formulovány se sladidly, např. glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharózou. Takové formulace mohou obsahovat uklidňující látku, konzervační látku a chuťovou přísadu a barvicí látku.
Sloučeniny mohou být také aplikovány ve formě čípků pro rektální aplikaci léčiva. Tyto přípravky mohou být připraveny smícháním léčiva s vhodným nedráždivým ···· · »» ·· ·« ··· · · · 9 · ·· • 9 9 9 9 999
9 9 9 9 · « ·· ·* ··· 99 99 Ι· 999 excipientem, který je pevný za normální teploty, ale tekutý při rektální teplotě, a proto se rozpustí v konečníku nebo vagíně za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaový olej a polyethylenglykoly.
Pro všechny zde uvedené používané léčebné režimy sloučenin vzorce I bude denní perorální dávka výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka aplikovaná injekcí zahrnující intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce a použití infůzních technik bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka pro rektální aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka pro místní aplikaci bude výhodně od 0,1 do 200 mg, která bude aplikována jednou až čtyřikrát denně. Denní dávka pro inhalaci bude výhodně od 0,01 do 10 mg/kg celkové tělesné hmotnosti.
Nicméně odborné veřejnosti bude jasné, že jednotlivé způsoby podání budou záviset na různých faktorech, tzn. na všech, které jsou běžně brány v úvahu, pokud se aplikují terapeutika. Je zřejmé, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících aktivitu používané specifické sloučeniny, věku pacienta, tělesné váze pacienta, celkovém zdraví pacienta, pohlaví a životosprávě pacienta, době podání, způsobu podání a míře exkrece, léků používaných v kombinaci a vážnosti stavu probíhající terapie. Nicméně odborné veřejnosti bude dále jasné, že optimální průběh ošetření, tzn. způsob ošetření a denní počet dávek sloučenin vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávané po stanovený počet dnů může být zjištěn osobami kvalifikovanými v oboru použitím konvenčních testů ošetření.
Je zřejmé, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv pacienta bude záviset na různých faktorech, včetně aktivity používané specifické sloučeniny, věku, tělesné váze, celkoém zdraví, pohlaví, stravovacích návicích, době a způsobu aplikace, míře exkrece, kombinace léčiv a dalších podmínkách v průběhu terapie.
Veškeré údaje všech přihlášek, patentů a publikací citovaných výše a níže jsou zde doplněny jako odkaz, včetně dočasné přihlášky č. 50/115,877, podané 13.1edna 1999 a neprozatimní přihlášky č. 09/257,266, podané 25.února 1999.
0 0 0 · 0 0 0 · «0 0 • ·0 · · · · 0 ··· • · · · 00 0 0 0 • · · · · · 0 · * ·0 < 0 0 0 0 0 0 0 00 •0 ··· 0· Φ0 0»000
Sloučeniny obrázku I je možné připravit ze známých sloučenin (nebo z výchozích látek, které je možné připravit ze známých sloučenin), např. pomocí obecných způsobů přípravy uvedených výše. Aktivita poskytnuté sloučeniny k inhibování raíkinázy může být běžně stanovena, např. postupy uvedenými níže. Následující příklady jsou zde pouze pro ilustraci a nemají nikterak limitovat předložený vynález.
Příklady provedení vynálezu
Všechny reakce jsou provedeny ve skleněných nádobách, které byly předem vysušeny plamenem nebo v sušárně za přetlaku suchého argonu nebo suchého dusíku. Míchání bylo prováděno magneticky, pokud není uvedeno jinak. S příslušnými kapalnými látkami a roztoky bylo operováno pomocí injekční stříkačky nebo kanylou a zavedeny do reakčních nádob přes gumovou septu. Není-li uvedeno jinak, pak termín „koncentrace za redukovaného tlaku“ se vztahuje na použití rotační odparky Buchi při zhruba 15 mmHg. Pokud není uvedeno jinak výraz „za vysokého vakua“ se vztahuje k vakuu 0,4 - 1,0 mmHg.
Všechny teploty jsou uvedeny nekorigované ve stupních Celsia (°C). Není-li uvedeno jinak, pak všechny podíly a procentní množství jsou uvedeny ve svých hmotnostních podílech a množstvích.
Technicky čistá činidla a rozpouštědla byla používána bez další purifíkace. V-cyclohexyl-V-(methylpolystyren)kiarbodiimid byl zakoupen u CalbiochemNovabiochem Corp. a byly zakoupeny 3-fórAbutylanilin, 5-/er/-butyl-2-methoxyanilin, 4bromo-3-(trifluormethyl)anilin, 4-chlor-3-(trifluormethyl)anilin, 2-methoxy-5(trifluormethyl)anilin, 4-/ert-butyl-2-nitroanilin, 3-amino-2-naftol, ethyl-4isokyanatobenzoát, V-acetyl-4-chlor-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)anilin a 4-chlor-3(trifluoromethyl)fenylisokyanát a používány bez dalšího čištění. Syntéza 3-amino-2methoxychinolinu (E. Cho et al. WO 98/00402; A. Cordi et al. EP 542,609; IBID Bioorg. Med. Chem.. 3, 1995, 129), 4-(3-karbamoylfenoxy)-l-nitrobenzenu (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 1959, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), 3-/ert-butylfenylisokyanátu (O. Rohr et al. DE 2,436,108) a 2-methoxy-5-(trifluoromethyl)fenylisokyanátu (K. Inukai et al. JP 42,025,067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 1967, 491 ) byla popsána výše.
•Í9*· • ·9 •·♦
Chromatografíe na tenké vrstvě (TLC) byla provedena na skleněné destičce pokryté silikagelem značky Whatman®, silikagel o velikosti 60A F-254 o 250 pm tloušťce. Vizualizace byla provedena jednou nebo více z následujících technik: (a) ultrafialovým ozářením, (b) expozicí párám jódu, (c) imerzí patra v 10% roztoku kyseliny molybdatofosforečné v ethanolu a následným zahříváním, (d) imerzí patra v roztoku sulfátu čeřitého a následným zahříváním a/nebo (e) imerzí patra v kyselém ethanolového roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazinu a následným zahříváním. Sloupcová chromatografíe (zrychlená chromatografíe („flash chromatography“)) byla provedena použitím EM Science® silikagelu s 230 - 400 mesh.
Teploty tání byly stanoveny použitím přístroje Thomas-Hoover nebo přístroje Mettler FP 66 automatizovaného pro stanovení teploty tání a tyto teploty tání nejsou korigovány. Spektra z infračervené spektroskopie s Fourierovou transformací byla obdržena z spektrofotometru Mattson 4020 Galaxy Series. 'H NMR spektra byla měřena spektrometrem Generál Electric GN-Omega 300 (300 MHz) se standardem buď Me4Si (d 0,00) anebo reziduálním protonovaným rozpouštědlem (CHCI3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49). 13C NMR spektra byla měřena spektrometrem Generál Electric GN-Omega 300 (75 MHz) s rozpouštědlem (CDCI3 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) jako standardem. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) a hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla obdržena buď jako hmotnostní spektra s ionizací nárazem elektronů (El) anebo jako hmotnostní spektra s ionizací ostřelováním rychlými atomy (FAB). Hmotnostní spektra s ionizací nárazy elektronů (EI-MS) byla obdržena z hmotnostního spektrometru Hewlett Packard 5989A vybaveného desorpčním chemickým ionizačním čidlem Vacumetrics pro vnášení vzorků. Iontový zdroj byl udržován při teplotě 250°C. Ionizační nárazy elektronů byly prováděny s energií elektronu o velikosti 70 eV a jímačem toku o velikosti 300 μΑ. Sekundární iontová hmotnostní spektra s ionizací tekutým Cesiem (FAB-MS), nejnovější verze hmotnostní spektra ostřelováním rychlými atomy, byla obdržena z spektrometru Kratos Concept 1-H. Hmotnostní spektra s chemickou ionizací (CI-MS) byla obdržena z spektrometru Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s methanem nebo amoniakem jako plynným činidlem (1 χ 10’4 torru až 2,5 x 10‘4 torru). Čidlo přímé inzerční desorpční chemické ionizace (DCI) (Vaccumetrics, lne.) bylo rampováno 0-1,5 amps v 10 sek a podrženo při 10 amps dokud všechny stopy vzorků nezanikly (~ 1 - 2 min). Spektra se snímala od 50 -800 amu při 2 sek na snímek. HPLC 16
elektrosprayová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla obdržena použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartemí pumpou, měnitelným detektorem vlnové délky, sloupcem C-18 a hmotnostním spektrometrem Finnigan LCQ s iontovou pastí a s elektrosprayovou ionizací. Spektra byla snímána od 120 - 800 amu použitím měnitelného iontového času podle počtu iontů ve zdroji. Plynová chromatografíe - iontově selektivní hmotnostní spektra (GC-MS) byla obdržena pomocí plynového chromatografu Hewlett Packard 5890 vybaveného sloupcem HP-1 methylsilikonu (povrchová vrstva 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) a hmotnostně selektivního detektoru Hewlett Packard 5971 (ionizační energie 70 eV). Elementární analýza byla provedena u Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Všechny sloučeniny zobrazené NMR spektry, LRMS a buď elementární analýzou anebo HRMS jsou shodné s určenou strukturou.
Seznam zkratek a akronymů AcOH kyselina octová
anh bezvodý
atm atmosféra
BOC tert-butoxykarbonyl
CDI 1,1 ’ -karbony ldiimidazol
conc koncentrovaný
d den
dec degradace
DMAC VfV-dimethylacetamid
DMPU 1,3 -dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 17/)-pyrimidinon
DMF VV-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
DPPA difenylfosforylazid
EDCI 1 -(3 -dimethylaminopropyl)-3 -ethylkarbodiimid
EtOAc ethylacetát
EtOH ethanol (100%)
Et2O diethylether
• · · · s
Et3N triethylamin
h hodina
HOBT 1 -hydroxybenzotriazol
w-CPBA 3-chlorperoxybenzoová kyselina
MeOH methanol
pet. ether petrolether (rozmezí varu 30-60°C)
THF tetrahydrofuran
TFA trifluoroctová kyselina
Tf trifluormethansulfonyl
Příklady provedení vynálezu
A. Obecné způsoby syntézy substituovaných anilinů
Al. Obecný způsob přípravy arylaminu zahrnující vznik etheru, saponifíkaci esteru,
Curtiův přesmyk a odstranění chránící skupiny z karbamátu.
Syntéza 2-amino-3 -methoxynaftalenu
Krokl. Methyl-3-methoxy-2-naftoát
Kašovitá směs methyl-3-hydroxy-2-naftoátu (10,1 g, 50,1 mmol) a K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) v DMF (200 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 min, pak se nechá reagovat s jodmethanem (3,43 ml, 55,1 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak nechá reagovat s vodou (200 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSOzi), koncentrují za sníženého tlaku (přibližně 0,4 mmHg přes noc), ěímž se získá methyl-3-methoxy-2-naftoát jako jantarový olej (10,30 g): *H NMR (DMSO-dó) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (app t, >8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (app t, J=8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Krok 2. 3 -Methoxy-2-naftoová kyselina
Roztok methyl-3-methoxy-2-naftoátu (6,28 g, 29,10 mmol) a vody (10 ml) v MeOH (100 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s roztokem 1 N NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové. Výsledný roztok se extrahuje sEtOAc(2xlOO ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje hexany, pak promyje několikrát hexany, čímž se získá 3-methoxy-2-naftoová kyselina jako bílá pevná látka (5,40 g, 92%); ’H NMR (DMSO-de) δ 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 12,83 (br s, 1 H).
Krok 3. 2-(7V-(karbobenzyloxy)amino-3 -methoxynaftalen
Roztok 3-methoxy-2-naftoové kyseliny (3,36 g, 16,6 mmol) a ΕΐβΝ (2,59 ml, 18,6 mmol) v bezvodém toluenu (70 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 min, pak se nechá reagovat s roztokem DPPA (5,12 g, 18,6 mmol) v toluenu (10 ml) zavedením do reakční směsi pipetou. Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Po ochlazení směsi na pokojovou teplotu se injekční stříkačkou přidá benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol). Směs se pak přes noc ohřeje na teplotu 80°C. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zháší 10% roztokem citrónové kyseliny a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 14% EtOAc a 86% hexany, čímž se získá 2-(7V-(karbobenzyloxy)amino-3 methoxynaftalen jako světle žlutý olej (5,1 g, 100%); ’H NMR (DMSO-de) δ 3,89 (s, 3H),
5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 5H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H).
OMe
Krok 4. 2-Amino-3-methoxynaftalen
Kašovitá směs 2-(7V-(karbobenzyloxy)amino-3-methoxynaftalenu (5,0 g, 16,3 mmol) a 10% Pd/C (0,5 g) v EtOAc (70 ml) se udržuje přes noc pod atm. dusíku(pomocí balónku) při pokojové teplotě. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2-amino-3-methoxynaftalen jako světle růžový prášek (2,40 g, 85%): Y NMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M+).
A2. Syntéza ω-karbamylanilinů zahrnující přípravu karbamylpyridinu a nukleofilní kopulaci s arylaminem.
Syntéza 4-(2-7V-methylkarbamyl-4-pyridyloxy)anilinu
Krok la. Syntéza 4-chlor-N-methyl-2-pyridinkarboxamidu Menisciho reakcí
Upozornění: tato reakce je velmi nebezpečná a potenciálně explosivní. Do míchaného roztoku 4-chlorpyridinu (10,0 g) v N-methylformamidu (250 ml) při pokojové teplotě se přidá koncentrovaná H2SO4 (3,55 ml) k vytvoření exotermní reakce. Do této směsi se přidá H2O2 (30 hmotn.% VH2O, 17 ml), poté FeSO4.7H2O (0,56 g) k vytvoření další exotermní reakce. Výsledná směs se míchá v tmavé místnosti při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak pomalu ohřívá po dobu 4 hodin při teplotě 45 °C. Po skončení tvorby bublinek se reakce zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Výsledný zakalený hnědý roztok se zředí s H2O (700 ml), poté 10% roztokem NaOH (250 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (3 x 500 ml). Organické fáze se odděleně promyjí nasyceným roztokem
NaCl (3 x 150 ml), pak se spojí, suší (MgSCU) a filtrují přes vrstvu silikagelu a promyjí EtOAc. Výsledný hnědý olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientem 50% EtOAc/50% hexanů až 80% EtOAc/20% hexany). Výsledný žlutý olej krystalizuje při teplotě 0 °C po 72 hodinách za vzniku 4-chlor-7V-methyl-2-pyridinkarboxamidu (0,61 g, 5,3%): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf=0,50;
Ή NMR (CDCh) δ 3,04 (d, J=5,l Hz, 3H), 7,43 (dd, J=5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (d, >5,1 Hz, 1 H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
Krok lb. Syntéza hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu přes pikolinovou kyselinu
Bezvodý DMF (6,0 ml) se pomalu přidá do SOCI2 (180 ml) v rozmezí teplot 40° až 50°C. Roztok se míchá v tomto rozpětí teplot po dobu 10 min, pak se po částech v průběhu 30 min přidává pikolinová kyselina (60,0 g, 487 mmol). Výsledný roztok se zahřívá při teplotě 72°C (intenzivní uvolňování SO2) po dobu 16 hodin k vytvoření precipitátu žluté pevné látky. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí toluenem (500 ml) a koncentruje na 200 ml. Přidání toluenu a následné koncentrování se provede ještě dvakrát. Výsledný téměř suchý zbytek se filtruje a pevná látka se promyje toluenem(2 x 200 ml) a suší za vysokého vakua po dobu 4 hodin, čímž se získá hydrochlorid 4-chlorpyridin-2karbonylchloridu jako žlutá až oranžová pevná látka (92,0 g, 89%).
O
OMe Dl
Krok 2. Syntéza hydrochloridu methyl-4-chlorpyridin-2-karboxylátu
Bezvodý DMF (10,0 ml) se pomalu přidává do SOCI2 (300 ml) při teplotě 40-48°C. Roztok se míchá v tomto teplotním rozmezí po dobu 10 min, pak v průběhu 30 minut se přidává pikolinová kyselina (100 g, 812 mmol). Výsledný roztok se zahřívá při teplotě 72°C (intenzivní uvolňování SO2) po dobu 16 hodin za vzniku žluté pevné látky. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí toluenem (500 ml) a koncentruje na 200 ml. Přidání toluenu a následné koncentrování se provede ještě dvakrát. Výsledný téměř suchý
zbytek se filtruje a pevná látka se promyje toluenem (50 ml) a suší za vysokého vakua po dobu 4 hodin, čímž se získá hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu jako bílá pevná látka (27,2 g, 16%). Tato látka se dá stranou.
Červený filtrát se přidá do roztoku MeOH (200 ml) v takové míře, aby se teplota směsi udržela pod 55°C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 45 min, ochladí na teplotu 5°C a nechá po kapkách reagovat s Et20(200 ml). Výsledná pevná látka se filtruje, promyje s Et2O (200 ml) a suší za sníženého tlaku při teplotě 35°C, čímž se získá hydrochlorid methyl-4-chlorpyridin-2-karboxylátu jako bílá pevná látka (110 g, 65%); Teplota tání 108-112°C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J=5,5,2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H); 10,68 (br s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
O
NHMe
Krok 3a, Syntéza 4-chlor-ŤV-methyl-2-pyridinkarboxamidu z methyl-4 chlorpyridin-2-karboxylátu
Suspenze hydrochloridu methyl-4-chlorpyridin-2-karboxylátu (89,0 g, 428 mmol) v MeOH (75 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 2,0 M roztokem methylaminu v THF (1 1) v takové míře, aby se teplota směsi udržela pod 5 °C. Výsledná směs se skladuje při teplotě 3°C po dobu 5 hodin, pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se suspenduje v EtOAc (1 1) a filtruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem NaCl (500 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku , čímž se získá 4-chlor-/V-methyl-2pyridinkarboxamid jako světle žluté krystaly (71,2 g, 97%): Teplota tání 41-43°C; 'H NMR (DMSO-dó) δ 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J=5,l, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,2,1H), 8,61 (d, J=5,l Hz, 1H), 8,85 (br d, 1 H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
Krok 3b. Syntéza 4-chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamidu z 4-chlorpyridin-2 karbonylchloridu
Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu (7,0 g, 32,95 mmol) se po částech přidává do směsi 2,0 M roztoku methylaminu v THF (100 ml) a MeOH (20 ml) při teplotě 0°C. Výsledná směs se skladuje při teplotě 3°C po dobu 4 hodin, pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledné téměř suché pevné látky se suspendují v EtOAc (100 ml) a filtrují. Filtrát se promyje nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-A-methyl-2-pyridinkarboxamid jako žlutá krystalická pevná látka (4,95 g, 88%): Teplota tání 37-40°C.
O
NHMe
Krok 4. Syntéza 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu
Roztok 4-aminofenolu (9,60 g, 88,0 mmol) v bezvodém DMF (150 ml) se nechá reagovat s terZ-butoxidem draselným ( 10,29 g, 91,7 mmol) a červená až hnědá směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs se nechá reagovat s 4-chlor-7V-methyl-2pyridinkarboxamidem (15,0 g, 87,9 mmol) a K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmol), pak zahřívá při teplotě 80°C po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi vrstvu EtOAc (500 ml) a nasyceného roztoku NaCl(500 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje EtOAc (300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl(4 x 1000 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledné pevné látky se suší za sníženého tlaku při teplotě 35°C po dobu 3 hodin, čímž se získá 4-(2-(77methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin jako světle hnědá pevná látka 17,9 g, 84%): 'H NMR (DMSO-de) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,17 (br s, 2H), 6,64, 6,86 (ΑΑ'ΒΒ' kvartet,
J=8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J=5,5, 2,5 Hz, IH), 7,33 (d, J 2,5 Hz, IH), 8,44 (d, J=5,5 Hz, IH), 8,73 (br d, IH); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)+).
A3. Obecný způsob syntézy anilinů nukleofilní aromatickou adicí a redukcí nitroarenu.
Syntéza 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-1,3-dionu • · · ·
Krok 1. Syntéza 5 -hydroxyizoindolin-1,3 -dionu
Do směsi uhličitanu amonného (5,28 g, 54,9 mmol) v koncentrované AcOH (25 ml) se pomalu přidává 4-hydroxyfíalová kyselina (5,0 g, 27,45 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 120°C po dobu 45 min, pak se čirá, světle žlutá směs se zahřívá při teplotě 160°C po dobu 2 hodin. Výsledná směs se udržuje při teplotě 160 °C a koncentruje na přibližně 15 ml, pak ochladí na pokojovou teplotu a pH se upraví na 10 IN roztokem NaOH. Tato směs se ochladí na teplotu 0°C a pomalu okyselí na pH 5 IN roztokem HCI. Výsledný precipitát se spojí filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá 5hydroxyizoindolin-l,3-dion jako světle žlutý prášek (3,24 g, 72%): ’H NMR (DMSO-de) δ 7,00-7,03 (m, 2H), 7,56 (d,J=9,3Hz, 1H).
Krok 2. Syntéza 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dionu
Do míchané kašovité směsi NaH (1,1 g, 44,9 mmol) v DMF (40 ml) při teplotě 0°C se po kapkách přidává roztok 5-hydroxyizoindolin-l,3-dionu (3,2 g, 19,6 mmol) v DMF (40 ml). Světlá žlutá až zelená směs se stáním ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1 hodiny, pak se na třikrát až čtyřikrát přidává injekční stříkačkou l-fluor-4nitrobenzen (2,67 g, 18,7 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 70°C přes noc, pak ochladí na pokojovou teplotu a zředí pomalu vodou ( 150 ml), extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dion jako žlutá pevná látka (3,3 g, 62%): TLC (30% EtOAc/70% hexan) Rf=0,28; ’H NMR (DMSO-d6) δ 7,32 (d, J=12 Hz, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,89(d, J=7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=9 Hz, 2H), 11,43 (br s, 1H); CI-MS m/z 285 ((M+H)+, 100%).
• · · 0 .,OU
Λ~νη o
Krok 3. Syntéza 5 -(4-aminofenoxy)izoindolin-1,3-dionu
Roztok 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dionu (0,6 g, 2,11 mmol) v koncentrované AcOH (12 ml) a vodě (0,1 ml) se míchá pod atm. argonu a pomalu se přidá železo ve formě prášku (0,59 g, 55,9 mmol). Tato směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin, pak se zředí vodou (25 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 5-(4aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion jako nahnědlá pevná látka (0,4 g, 75%); TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf=0,27; *H NMR (DMSO-d6) δ 5,14 (br s, 2H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J=2,1 Hz, ,1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1 Η), 11,02 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 255 ((M+H)+, 100%).
A4. Obecný způsob syntézy pyrrolylanilinů.
Syntéza 5-ter/-butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilinu
Ar
Krok 1. Syntéza l-(4-terAbutyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimethylpyrrolu
Do míchaného roztoku 2-nitro-4-terZ-butylanilinu (0,5 g, 2,57 mmol) v cyklohexanu (10 ml) se injekční stříkačkou přidá AcOH (0,1 ml) a acetonylaceton (0,299 g, 2,63 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 120°C po dobu 72 hodin, přičemž se odstraní těkavé látky azeotropickým způsobem. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí CH2CI2 (10 ml) a postupně promyje IN roztokem HC1 (15 ml) a IN roztokem NaOH (15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (15 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná oranžová až hnědá pevná látka se se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (60 g S1O2; gradient 6% EtOAc/94% hexan až 25% EtOAc/75% hexan),
9 · ·9 *99 9 ·9 9 ·999 • · ····.< 1 Σί • · ·· 99 909 ·9 • 99 9999 9 ·· φ 9 999 «· ·· ·♦♦♦· čímž se získá l-(4-terAbutyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimethylpyrrol jako oranžá až žlutá pevná látka (0,34 g, 49%): TLC (15% EtOAc/85% hexan) Rf 0,67; *H NMR (CDC13) δ 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H); CI-MS m/z 273 ((M+H)+, 50%).
Krok 2. Syntéza 5-/er/-butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilinu
Kašovitá směs l-(4-rert-butyl-2-nitrofenyl)-2,5-dimethylpyrrolu (0,341 g, 1,25 mmol), 10%Pd/C (0,056 g) a EtOAc (SO ml) pod atm. vodíku(balónek) se míchá po dobu 72 hodin, pak filtruje přes vrstvu celitu®. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 5-fórAbutyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin jako nažloutlá pevná látka (0,30 g, 99%); TLC (10% EtOAc/90% hexan) Rf=0,43; *H NMR (CDC13) δ 1,28 (s, 9H), 1,87-1,91 (m, 8H), 5,85 (br s, 2H), 6,73-6,96 (m, 3H), 7,28 (br s, 1H).
A5. Obecný způsob syntézy anilinů nukleofilní aromatickou substitucí anilinů.
Syntéza hydrochloridu 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilinu
Roztok 4-amino-3-methylfenolu (5,45 g, 44,25 mmol) v suchém dimethylacetamidu (75 ml) se nechá reagovat s terAbutoxidem draselným (10,86 g, 96,77 mmol) a černá směs se míchá při pokojové teplotě, dokud teplota v baňce nedosáhne pokojové teploty. Směs se pak nechá reagovat s 4-chlor-7V-methyl-2-pyridinkarboxamidem (způsob A2, krok 3b; 7,52 g, 44,2 mmol) a zahřívá při teplotě 110°C po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí vodou (75 ml). Organická vrstva se extrahuje EtOAc (5 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl(200 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbylý černý olej se nechá reagovat s Et2O (50 ml) a sonikuje. Roztok se pak nechá reagovat s HC1 (1 M v Et2O; 100 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut. Výsledná tmavě růžová pevná látka (7,04 g, 24,1 mmol) se odstraní filtrací z roztoku a skladuje před použitím za nepřístupu vzduchu při teplotě 0°C: *H NMR (DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, >4,4 Hz, 3H), 4,93 (br s, 2H), 7,19 (dd, >8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, >5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,55 (d, >2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, >8,8 Hz, 1,H), 8,55 (d, >5,9 Hz, 1 H), 8,99 (q, >4,8 Hz, 1H).
A6. Obecný způsob syntézy anilinů z hydroxyanilinů zavedením chránící skupiny na dusík, nukleofílní aromatickou substitucí a odstraněním chránící skupiny. Syntéza 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinu
Krok 1: Syntéza 3-chlor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenolu
Železo (3,24 g, 58,00 mmol) se přidá do míchaného roztoku TFA (200 ml). Do této kašovité směsi se přidá 2-chlor-4-nitrofenol (10,0 g, 58,0 mmol) a anhydrid kyseliny trifluoroctové(20 ml). Tato šedá kašovitá směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 dnů. Železo se odfiltruje z roztoku a zbylá látka se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná šedá pevná látka se rozpustí ve vodě (20 ml). Do tohotoT žlutého roztoku se přidá nasycený roztok NaHCCh (50 ml). Pevná látka, která precipituje z roztoku, se odstraní. Filtrát se pomalu zháší roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dokud není produkt viditelně separován z roztoku(pro stanovení byla zvolena práce v malé baňce). Trochu tmavý žlutý roztok se extrahuje EtOAc (3 x 125 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl(125 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Podle *H NMR (DMSO-de) je výchozí nitrofenol a požadovaný 3-chlor-4-(2,2,2trifluoracetylamino)fenol v poměru 1:1. Surová látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
φφ φφ·· • φ · · φ · ·· • · · φφ· • v Φ · ·· ΦΦΦ • φ φφφφ ·Φ φφφ φ · φφ ···
Krok 2. Syntéza 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorfenyl-(2,2,2trifluor)acetamidu
Roztok surového 3-chlor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenolu (5,62 g, 23,46 mmol) v suchém dimethylacetamidu (50 ml) se nechá reagovat s Zert-butoxidem draselným (5,16 g, 45,98 mmol) a nahnědlá směs se míchá při pokojové teplotě, dokud se reakční směs v baňce neochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nechá reagovat s 4-chlor-Vmethyl-2-pyridinkarboxamidem (způsob A2, krok 3b; 1,99 g, 11,7 mmol) a zahřívá při teplotě 100°C pod atm. argonu po dobu 4 dnů. Černá reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a nalije do studené vody (100 ml). Směs se extrahuje EtOAc (3 x 75 ml) a spojené organické vrstvy se koncentrují za sníženého tlaku. Zbylý hnědý olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientem 20% EtOAc/petroletheru až 40% EtOAc/petroletheru, čímž se získá 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorfenyl(2,2,2-trifluor)acetamid jako žlutá pevná látka (8,59 g, 23,0 mmol).
Krok 3. Syntéza 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinu
Roztok surového 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorfenyl-(2,2,2trifluor)acetamidu (8,59 g, 23,0 mmol) v suchém 4-dioxanu (20 ml) se nechá reagovat s IN roztokem NaOH(20 ml). Tento hnědý roztok se míchá po dobu 8 hodin. Do tohoto roztoku se přidá EtOAc (40 ml). Zelená organická vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 40 ml) a koncentruje, čímž se získá 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin jako zelený olej, který stáním ztuhne (2,86 g, 10,30 mmol): *H NMR (DMSO-dó) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,60 (dd, >8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=5,5, 2,6, Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,75 (q, J=4,8,1 H).
·· • · • 9
• • · • 9 9 9 ♦ ♦ 9
• • 9 9 · 9 9
• · • · 9 9 9 9
• · • · 9 9* 99 ·· 9
A7. Obecný způsob odstranění chránící skupiny z acylovaného anilinu.
Syntéza 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilinu
OMe
Suspenze 3-chlor-6-(V-acetyl)-4-(trifluormethyl)anizolu (4,00 g, 14,95 15 mmol) v 6M roztoku HC1 (24 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Výsledný roztok se ochladí na pokojovou teplotu, přičemž trochu ztuhne. Výsledná směs se zředí vodou (20 ml), pak se nechá reagovat se směsí pevného NaOH a nasyceného roztoku NaHCO3, dokud není roztok bazický. Organická vrstva se extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-2-methoxy5-(trifluormethyl)anilin jako hnědý olej(3,20 g, 14,2 mmol): *H NMR (DMSO-dň) Ó 3,84 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
A8. Obecný způsob syntézy co-alkoxy-co-karboxyfenylanilinů.
Syntéza 4-(3 -(TV-methylkarbamoy l)-4-methoxy fenoxy)anilinu.
O
Krok 1. 4-(3 -Methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-1 -nitrobenzen:
Do roztoku 4-(3-karboxy-4-hydroxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (připraveného z 2,5dihydroxybenzoové kyseliny způsobem podle příkladu A13, krok 1, 12 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá K2CO3 (5 g) a dimethylsulfát (3,5 ml). Výsledná směs se zahřívá při refluxu přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes vrstvu celitu®. Výsledný roztok se koncentruje za sníženého tlaku, absorbuje na silikagel a čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 50% EtOAc a 50% hexanu, čímž se získá 4-(3methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen jako žlutý prášek (3 g): Teplota tání
115-118°C.
9 ·«··
O
Krok 2. 4-(3-karboxy-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen:
Směs 4-(3-methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g) a vody (5 ml) v MeOH (45 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zahřívá při refluxu po dobu 4 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a vodná směs se okyselí IN roztokem HC1. Výsledná směs se extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-karboxy-4-methoxyfenoxy)-lnitrobenzen (1,04 g).
O
Krok 3. 4-(3-(/V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)-1 -nitrobenzen:
Do roztoku 4-(3-karboxy-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (0,50 g, 1,75 mmol) v CH2CI2 (12 ml) se po částech přidá SOCI2 (0,64 ml, 8,77 mmol). Výsledný roztok se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná žlutá pevná látka se rozpustí v CH2C12(3 ml), pak se výsledný roztok nechá po částech reagovat s roztokem methylaminu(2,0 M v THF, 3,5 ml, 7,02 mmol) (pozor! intenzivně se uvolňuje plyn) a míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Výsledná směs se nechá reagovat s IN roztokem NaOH, pak extrahuje CH2CI2 (25 ml). Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(Nmethylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen jako žlutá pevná látka (0,50 g, 95%).
O
ΓίίΥοΎΧ!ΎΗΜθ
Krok 4. 4-(3-(7V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)anilin:
9999 · 9 9 99 ·?
• · ·· ♦· ♦ · ·9
9 · 9 9 9 9 99
999 99 99 999
Kašovitá směs 4-(3-(7V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (0,78 g, 2,60 mmol) a 10% Pd/C (0,20 g) v EtOH (55 ml) se míchá pod 1 atm. H2 (balónek) po dobu 2,5 dne, pak se filtruje přes vrstvu celitu®. Výsledný roztok se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(7V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)anilin jako bělavá pevná látka (0,68 g, 96%): TLC (0,1% Et2N/99,9% EtOAc) Rf=0,36.
A9. Obecný způsob přípravy anilinů obsahujících ω-alkylftalimid.
Syntéza 5-(4-aminofenoxy)-2-methylizoindolin-1,3-dionu
O
Krok 1. Syntéza 5-(4-nitrofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionu:
Kašovitá směs 5-(4-nitrofenoxy)izoindolin-l,3-dionu (A3 krok 2; 1,0 g, 3,52 mmol) a NaH (0,13 g, 5,27 mmol) v DMF (15 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se nechá reagovat s methyljodidem (0,3 ml, 4,57 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, ochladí na °C a nechá reagovat vodou (10 ml). Výsledné pevné látky se spojí a suší za sníženého tlaku, čímž se získá 5-(4-nitrofenoxy)-2methylizoindolin-l,3-dion jako světle žlutá pevná látka (0,87 g, 83%): TLC (35% EtOAc/65% hexan) Rf=0,61.
Krok 2. Syntéza 5-(4-aminofenoxy)-2-methylizoindolín-1,3-dionu:
Kašovitá směs 5-(4-nitrofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionu (0,87 g, 2,78 mmol) a 10% Pd/C (0,10 g) v MeOH se míchá pod 1 atm. H2 (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledné žluté pevné látky se rozpustí v EtOAc(3 ml) a filtrují přes vrstvu silikagelu (60% EtOAc/40% hexan), čímž se získá 5-(4-aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dion jako žlutá pevná látka (0,67 g, 86%): TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf=0,27.
A10. Obecný způsob syntézy ω-karbamoylarylanilinů reakcí ω-alkoxykarbonylarylových prekurzorů s aminy. Syntéza 4-(2-(7V-(2-morfolin-4ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinu
Krok 1. Syntéza 4-chlor-2-(2V-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridinu
Do roztoku hydrochloridu methyl-4-chlorpyridin-2-karboxylátu (způsob A2, krok 2; 1,01 g, 4,86 mmol) v THF (20 ml) se po kapkách přidá 4-(2-aminoethyl)morfolin (2,55 ml, 19,4 mmol) a výsledný roztok se zahřívá při refluxu po dobu 20 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s vodou (50 ml). Výsledná směs se extrahuje s EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-2-(7V-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridin jako žlutý olej(l,25 g, 95%); TLC (10% MeOH/90% EtOAc) Rr=0,50.
O
Krok 2. Syntéza 4-(2-(A-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinu.
Roztok 4-aminofenolu (0,49 g, 4,52 mmol) a fórf-butoxidu draselného (0,53 g, 4,75 mol) v DMF (8 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, pak se postupně nechá reagovat s 4-chlor-2-(V-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridinem (1,22 g, 4,52 mmol) a K2CO3 (0,31 g, 2,26 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 75°C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi vrstvu EtOAc (25 ml) a nasyceného roztoku NaCl(25 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje s EtOAc (25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl(3 x 25 ml) a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledná hnědá pevná látka se čistí chromatografií na sloupci silikagelu(58 g) gradientem 100% EtOAc až 25% MeOH/75% EtOAc), čímž se získá 4-(2-(V-(2-morfolin-4ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilin (1,0 g, 65%): TLC (10% MeOH/90% EtOAc) Rf=0,32.
All. Obecný způsob redukce nitroarenů na arylaminy.
Syntéza 4-(3 -karboxyfenoxy)anilinu.
Kašovitá směs 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (5,38 g, 20,7 mmol) a 10% Pd/C (0,50 g) v MeOH (120 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) po dobu 2 dnů. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu®, pak koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3karboxyfenoxy)anilin jako hnědá pevná látka (2,26 g, 48%): TLC (10% MeOH/90% CH2CI2) Rf=0,44 (portáhlá tečka).
A12. Obecný způsob syntézy anilinů obsahujících izoindolinon.
Syntéza 4-(l -oxoizoindolin-5-yloxy)anilinu.
Krok 1. Syntéza 5 -hy droxyizoindolin-1 -onu
Do roztoku 5-hydroxyftalimidu (19,8 g, 121 mmol) v AcOH (500 ml) se pomalu po částech přidává zinek ve formě prášku (47,6 g, 729 mmol), pak se směs zahřívá při refluxu po dobu 40 min, za horka filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Provede se další zpracování ve stejném měřítku a spojený olejový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií v gradientu 60% EtOAc/40% hexanu až 25% MeOH/75% EtOAc, čímž se získá 5-hydroxyizoindolin-l-on (3,77 g): TLC (100% EtOAc) Rf=0,17; HPLC ES- MS m/z 150 ((M+H)+)· • ·
• · · · · · · • ♦ ·· · · • · · * · · • · · · · · >
Krok 2. Syntéza 4-( l-izoindolinon-5-yloxy)-l-nitrobenzenu
Do kašovité směsi NaH (0,39 g, 16,1 mmol) v DMF při teplotě 0°C se po částech přidá 5-hydroxyizoindolin-l-on (2,0 g, 13,4 mmol). Výsledná kašovitá směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 45 minut, pak se přidá 4-fluor-l-nitrobenzen a směs se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0°C a nechá po kapkách reagovat s vodou dokud nevznikne precipitát. Výsledná pevná látka se spojí, čímž se získá 4-(l-izoindolinon-5-yloxy)-l-nitrobenzen jako tmavě žlutá pevná látka (3,23 g, 89%): TLC (100% EtOAc) Rí=0,35.
h2n
O
Krok 3. Syntéza 4-( 1 -oxoizoindolin-5 -yloxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(l-izoindolinon-5-yloxy)-l-nitrobenzenu (2,12 g, 7,8 mmol) a 10% Pd/C 20 (0,20 g) v EtOH (50 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) po dobu 4 hodiny, pak filtruje přes vrstvu celitu®. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)anilin jako tmavě žlutá pevná látka: TLC (100% EtOAc) Rí=0,15.
A13. Obecný způsob syntézy ω-karbamoylanilinů přes amid připravený pomocí EDCI a redukcí nitroarenu. Syntéza 4-(3-7V-methylkarbamoylfenoxy)anilinu.
Krok 1. Syntéza 4-(3 -ethoxykarbonylfenoxy)-1 -nitrobenzenu
Směs 4-fluor-l-nitrobenzenu (16 ml, 150 mmol), ethyl-3-hydroxybenzoátu 25 g, 150 mmol) a K2CO3 (41 g, 300 mmol) v DMF (125 ml) se zahřívá při refluxu přes noc, ···· • · ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s vodou (250 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické fáze se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 10% EtOAc a 90% hexanu, čímž se získá 4-(3-ethoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzen jako olej (38 g).
Krok 2. Syntéza 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzenu
Do intenzivně míchané směsi 4-(3-ethoxykarbonylfenoxy)-l-nitrobenzenu (5,14 g, 17,9 mmol) ve směsi THF a vody(3:1)(75 ml) se přidá roztok LÍOH.H2O (1,50 g, 35,8 mmol) ve vodě (36 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 50°C přes noc, pak ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje za sníženého tlaku a okyselí na pH=2 1M roztokem HC1. Výsledná světle žlutá pevná látka se odstraní filtrací a promyje hexanem, čímž se získá 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen (4,40 g, 95%).
Krok 3. Syntéza 4-(3-(TV-methy lkarbamoyl)fenoxy)-1 -nitrobenzenu
Směs 4-(3-karboxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (3,72 g, 14,4 mmol), EDCI.HC1 (3,63 g, 18,6 mmol), TV-methylmorfolinu (1,6 ml, 14,5 mmol) a methylaminu (2,0 M v THF; 8 ml, 16 mmol) v CH2CI2 (45 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů, pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml) a výsledná směs se extrahuje s 1M roztokem HC1 (50 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl(50 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(V-methylkarbamoyl)fenoxy)-lnitrobenzen ve formě oleje (1,89 g).
NHMe
Krok 4. Syntéza 4-(3-(V-methylkarbamoyl)fenoxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(3-(V-methylkarbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzenu (1,89 g, 6,95 mmol) a 5% Pd/C (0,24 g) v EtOAc (20 ml) se míchá pod atm. H2 (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 5% MeOH a 95% CH2CI2. Výsledný olej přes noc za vakua ztuhne, čímž se získá 4-(3-(V-methylkarbamoyl)fenoxy)anilin jako žlutá pevná látka (0,95 g, 56%).
A14. Obecný způsob syntézy ω-karbamoylanilinů přes amid připravený pomocí EDCI a redukcí nitroarenu. Syntéza 4-3-(5-methylkarbamoyl)pyridyloxy)anilinu
Krok 1. Syntéza 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu
Do kašovité směsi NaH (0,63 g, 26,1 mmol) v DMF (20 ml) se přidá roztok methyl5-hydroxynikotinátu (2,0 g, 13,1 mmol) v DMF (10 ml). Výsledná směs se přidá do roztoku 4-fluomitrobenzenu (1,4 ml, 13,1 mmol) v DMF (10 ml) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 70°C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s MeOH (5 ml), poté vodou (50 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (100 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% hexanu, čímž se získá 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen (0,60 g).
Krok 2.
Syntéza 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu (0,60 g, 2,20 mmol) a 10% Pd/C v MeOH/EtOAc se míchá pod atm. H2 (balónek) po dobu 72 hodin. Výsledná směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu gradientem 10% EtOAc/90%hexanu, 30% EtOAc/70%hexanu až 50% EtOAc/50%hexanu), čímž se získá 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin (0,28 g, 60%): JH NMR (CDCfi) δ 3,92 (s, 3H), 6,71, (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
Al 5. Syntéza anilinu elektrofílní nitrací a redukcí.
Syntéza 4-(3 -methylsulfamoylfenoxy)anilinu.
Krok 1. Syntéza ŤV-methyl-3-brombenzensulfonamidu
Do roztoku 3-brombenzensulfonylchloridu (2,5 g, 11,2 mmol) v THF (15 ml) při teplotě 0°C se přidá methylamin (2,0 M v THF; 28 ml, 56 mmol). Výsledný roztok se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá při pokojové teplotě přes noc. Výsledná směs se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (25 ml) a 1 M roztoku HC1 (25 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické fáze se postupně promyjí vodou (2 x 25 ml) a nasyceným roztokem NaCl(25 ml), suší (MgSOj a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá A-methyl-3-brombenzensulfonamid jako bílá pevná látka (2,8 g, 99%).
Krok 2. Syntéza 4-(3-(V-methylsulfamoyl)fenyloxy)benzenu
Do kašovité směsi fenolu (1,9 g, 20 mmol), K2CO3 (6,0 g, 40 mmol) a Cul (4 g, 20 mmol) v DMF (25 ml) se přidá V-rnethyl-3-brombenzensulfonamid (2,5 g, 10 mmol) a výsledná směs se míchá při refluxu přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí mezi vrstvu EtOAc (50 ml) a 1 N roztoku HC1 (50 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje s EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se postupně promyjí vodou (2 x 50 ml) a nasyceným • « «
Φ · • φ Φ • 9 ·· ♦·· • · · · ♦ ··· • o ·· · ·· • · 3 φ · · φ Φ· φ Φ φ Φ · ♦· • Φ 9 φ Φ *·· Φ roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSCU) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbylý olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% hexanu, čímž se získá
4-(3-(7V-methylsulfamoyl)fenyloxy)benzen (0,30 g).
Krok 3. Syntéza 4-(3-(V-methylsulfamoyl)fenyloxy)-1 -nitrobenzenu
Do roztoku 4-(3-(V-methylsulfamoyl)fenyloxy)benzenu (0,30 g, 1,14 mmol) v TFA (6 ml) při teplotě -10°C se po částech přidává v průběhu 5 minut NaNO2 (0,097 g, 1,14 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě -10°C po dobu 1 hodiny, pak se ohřeje na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (10 ml) a vody (10 ml). Organická fáze se postupně promyje vodou (10 ml) a nasyceným roztokem NaCl (10 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3-(V-methylsulfamoyl)fenyloxy)-l-nitrobenzen (0,20 g). Tato látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 4. Syntéza 4-(3-(V-methylsulfamoyl)fenyloxy)anilinu
Kašovitá směs 4-(3-(V-methylsulfamoyl)fenyloxy)-l-nitrobenzenu (0,30 g) a 10% Pd/C (0,030 g) v EtOAc (20 ml) se míchá pod atm. 1¾ (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu®. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% hexanu, čímž se získá 4-(3-(N-methylsulfamoyl)fenyloxy)anilin (0,070 g).
A16. Modifikace ω-ketonů. Syntéza hydrochloridu
4-(4-( 1 -(V-methoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu • ·
Do kašovité směsi hydrochloridu 4-(4-acetylfenoxy)anilinu (připraveného analogickým způsobem jako v příkladu A13, krok 4; 1,0 g, 3,89 mmol) ve směsi EtOH (10 ml) a pyridinu (1,0 ml) se přidá O-methylhydroxylaminhydrochloridu (0,65 g, 7,78 mmol, 2,0 ekviv.). Výsledný roztok se zahřívá při refluxu po dobu 30 minut, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se trituruje vodou ( 10 ml) a promyje vodou, čímž se získá hydrochlorid 4-(4-( 1-(Vmethoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu jako žlutá pevná látka (0,85 g): TLC (50% EtOAc/50% petrolether) Rf=0,78; *H NMR (DMSO-d6) δ 3,90 (s, 3H), 5,70 (s, 3H); HPLC-MS m/z 257 ((M+H)+).
A17. Syntéza /V-(co-silyloxyalkyl)amidů. Syntéza
4-(4-(2-(V-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinu.
Krok 1. 4-chlor-7V-(2-triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamid
Do roztoku 4-chlor-/V-(2-hydroxyethyl)pyridin-2-karboxamidu, (připraveného analogickým způsobem jako v příkladu A2, krok 3b; 1,5 g, 7,4 mmol) v bezvodém DMF (7 ml) se přidá triizopropylsilylchlorid (1,59 g, 8,2 mmol, 1,1 ekviv.) a imidazol (1,12 g, 16,4 mmol, 2,2 ekviv.). Výsledný žlutý roztok se míchá po dobu 3 hodin při pokojové teplotě, pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu vody (10 ml) a EtOAc (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-chlor-2-(77-(2triizopropylsilyloxy)ethyl)pyridinkarboxamid jako oranžový olej (2,32 g, 88%). Tato látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
···· · · · ·· · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · t, 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 · · ·· ·
Krok 2. 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyriidyloxyaniIin
Do roztoku 4-hydroxyanilinu (0,70 g, 6,0 mmol) v bezvodém DMF (8 ml) se najednou přidá terz-butoxid draselný (0,67 g, 6,0 mmol, 1,0 ekviv.). Reakce je exotermní. Po vychladnutí na pokojovou teplotu se přidá roztok 4-chlor-2-(V-(2triizopropylsilyloxy)ethyl)pyridinkarboxamidu (2,32 g, 6 mmol, 1 ekviv.) v DMF (4 ml), poté K2CO3 (0,42 g, 3,0 mmol, 0,50 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80°C přes noc. Přidá se další část terz-butoxidu draselného (0,34 g, 3 mmol, 0,5 ekviv.) a směs se míchá při teplotě 80°C další 4 hodiny, ochladí na teplotu 0°C v ledové lázni, pak se pomalu po kapkách přidává voda (přibližně 1 ml). Organická vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCI (20 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 30% EtOAc a 70% petroletheru, čímž se získá 4-(4-(2-(V(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilin jako čirý světle hnědý olej (0,99 g, 38%).
A18. Syntéza esterů 2-pyridinkarboxylátu oxidací 2-methylpyridinů. Syntéza 4-(5-(2methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinu.
Krok 1. 4-(5-(2-methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen.
Směs 5-hydroxy-2-methylpyridinu (10,0 g, 91,6 mmol), l-fluor-4-nitrobenzenu (9,8 ml, 91,6 mmol, 1,0 ekviv.), K2CO3 (25 g, 183 mmol, 2,0 ekviv.) v DMF (100 ml) se zahřívá při refluxu přes noc. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, nechá reagovat s vodou (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCI ((100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(5-(2-methyl)pyridyloxy)-lnitrobenzen jako hnědá pevná látka (12,3 g).
O
Krok 2. Syntéza 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-1 -nitrobenzenu.
Směs 4-(5-(2-methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu (1,70 g, 7,39 mmol) a oxidu seleničitého (2,50 g, 22,2 minol, 3,0 ekviv.) v pyridinu (20 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná kašovitá směs se filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v MeOH ( 100 ml). Roztok se nechá reagovat s koncentrovaným roztokem HC1(7 ml), pak zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (50 ml) a 1 N roztoku NaOH (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 50% EtOAc a 50% hexanu, čímž se získá 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen (0,70 g).
Krok 3. Syntéza 4-(5 -(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinu.
Kašovitá směs 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzenu (0,50 g) a 10% Pd/C (0,050 g) ve směsi EtOAc (20 ml) a MeOH (5 ml) se nechá pod atom H2 (balónek) přes noc. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu celitu® a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému 70% EtOAc a 30% hexanu, čímž se získá 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin (0,40 g).
A19. Syntéza ω-sulfonylfenylanilinů. Syntéza 4-(4-methylsulfonylfenyoxy)anilinu.
Krok 1. 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-1 -nitrobenzen:
Do roztoku 4-(4-methylthiofenoxy)-l-nitrobenzenu (2,0 g, 7,7 mmol) v CH2CI2 (75 ml) při teplotě 0°C se pomalu přidává m-CPBA (57-86%, 4,0 g) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se nechá reagovat s 1 N roztokem NaOH (25 ml). Organická vrstva se postupně promyje IN roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen jako pevná látka (2,1 g).
Krok 2. 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-1 -anilin:
4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem popsaným v A18, krok 3.
B. Syntéza prekurzorů močoviny
Bl. Obecný způsob syntézy izokyanátů z anilinů pomocí CDI. Syntéza 4-brom-3(trifluormethyl)fenylizokyanátu.
Krok 1. Syntéza hydrochloridu 4-brom-3-(trifluormethyl)anilinu
Do roztoku 4-brom-3-(trifluormethyl)anilinu (64 g, 267 mmol) v Et2O (500 ml) se po kapkách přidává roztok HC1 (1 M v Et2O; 300 ml) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Výsledný růžový až bílý precipitát se odstraní filtrací a promyje Et2O (50 ml), čímž se získá hydrochlorid 4-brom-3-(trifluormethyl)anilinu (73 g , 98%).
• · · ·
Krok 2. Syntéza 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu
Suspenze hydrochloridu 4-brom-3-(trifluormethyl)anilinu (36,8 g, 133 mmol) v toluenu (278 ml) se nechá po kapkách reagovat s trichlormethylchlorformiátem a výsledná směs se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s toluenem (500 ml), pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s CH2CI2 (500 ml), pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se znovu zpracovává CH2CI2 a koncentruje, čímž se získážlutý olej, který se skladuje při teplotě -20°C po dobu 16 hodin. Obdržený 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát je ve formě hnědé pevné látky (35,1 g, 86%): GC-MS m/z 265 (M+).
C. Způsoby přípravy močovin
Cla. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem. Syntéza 7V-(4-chlor3-(trifluormethyl)fenyl)-jV'-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močoviny
NHMe
Roztok 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (14,60 g, 65,90 mmol) v CH2CI2 (35 ml) se přidá po kapkách do suspenze 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu (způsob A2, krok 4; 16,0 g, 65,77 mmol) v CH2C12 (35 ml) při teplotě 0°C. Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 22 hodin. Výsledná žlutá pevná látka se odstraní filtrací, promyje CH2CI2 (2 x 30 ml) a suší za sníženého tlaku (přibližně 1 mm Hg), čímž se získá V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(2-(JV-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina jako bělavá pevná látka (28,5 g, 93%); Teplota tání 207209°C; ’H NMR (DMSO-dó) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H)+).
Clb. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem. Syntéza 7V-(4-brom-
-(trifluormethyl)fenyl)-jV ’-(4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4- pyridyloxy)fenyl)močoviny
Roztok 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (způsob Bl, krok 2; 8,0 g, 30,1 mmol) v CH2CI2 (80 ml) se přidá po kapkách do roztoku 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinu (způsob A2, krok 4; 7,0 g, 28,8 mmol) v CH2CI2 (40 ml) při teplotě 0°C. Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Výsledná žlutá pevná látka se odstraní filtrací, promyje CH2CI2 (2 x 50 ml) a suší za sníženého tlaku (přibližně 1 mm Hg) při teplotě 40°C, čímž se získá V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(2-(Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina jako světle žlutá pevná látka ( 13,2 g, 90%); Teplota tání 203-205°C; JH NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, 25 >2,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, >8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, >2,5 Hz, 1H), 8,-19 (d, >5,5 Hz; 1 H), 8,77 (br d, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H)+).
Cle. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem. Syntéza V-(4-chlor3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(2-methyl-4-(2-(V-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močoviny
NHMe
Roztok 2-methyl-4-(2-(V-methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))anilinu (způsob A5; 0,1 lg, 0,45 mmol) v CH2C12(1 ml) se nechá reagovat s Et3N (0,16 ml) a 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokanátem (10 g, 0,45 mmol). Výsledný hnědý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 dnů, nechá reagovat s vodou (5 ml). Vodná fáze se znovu • · extrahuje EtOAc (3x5 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá 7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(2-methyl-4-(2-(7Vmethylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina jako hnědý olej (0,11 g, 0,22 mmol): ’H
NMR (DMSO-de) δ 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=5,5, 2,6, Hz, 1H), 7,38 (d, 1=2,6 Hz, 1H), 7,62 (app d, J=2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); 8,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,78 (q,
J=5,2, 1 H), 9,52 (s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 479 ((M+H)+).
Cld. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem. Syntéza 7V-(4-chlor3-(trifluormethyl)fenyl)-7V’-(4-aminofenyl)moěoviny
Cl
Do roztoku 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (2,27 g, 10,3 mmol) v CH2CI2 (308 ml) se přidá najednou p-fenylendiamin (3,32 g, 30,7 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s CH2CI2 (100 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná růžová pevná látka se rozpustí ve směsi EtOAc (110 ml) a MeOH (15 ml) a čirý roztok se promyje 0,05 N roztokem HC1. Organická vrstva se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá nečistá N-(4-chlor-3(trifluormethyl)fenyl)-N’-(4-aminofenyl)močovina (3,3 g): TLC (100% EtOAc) Rf=0,72.
Cle. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem. Syntéza V-(4-chlor3 -(trifluormethy l)feny Ϊ)-Ν ’-(4-ethoxykarbony lfenyl)močoviny
Cl
OEt
Do roztoku ethyl-4-izokyanátobenzoátu (3,14 g, 16,4 mmol) v CH2CI2 (30 ml) se přidá 4-chlor-3-(trifluormethyl)anilin (3,21 g, 16,4 mmol) a roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Výsledná kašovitá směs se zředí CH2CI2 (50 ml) a filtruje, čímž se získá V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V,-(4-ethoxykarbonylfenyl)močovina jako bílá pevná látka (5,93 g, 97%); TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rf=0,44.
Clf. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem. Syntéza ;V-(4-chlor3 -(trifluormethyl)feny Ϊ)-Ν ’-(3 -karboxy fenyl)močo vina
Do roztoku 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (1,2 lg, 5,46 mmol) v CH2CI2 (8 ml) se přidá 4-(3-karboxyfenoxy)anilin (způsob All; 0,81 g, 5,76 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se nechá reagovat s MeOH (8 ml) a míchá další 2 hodiny. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná hnědá pevná látka se trituruje roztokem EtOAc a hexanu (1:1), čímž se získá V-(4-chlor-3(trifluormethyl)fenyl)-N’-(3-karboxyfenyl)močovina jako bělavá pevná látka (1,21 g, 76%).
C2a. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s Ν',N'-karbonyldiimidazolem a přidáním druhého anilinu. Syntéza V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(2(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
NHMe
Do roztoku 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilinu (0,15 g) v bezvodém CH2CI2 (15 ml) při teplotě 0°C se přidá CDI (0,13 g). Výsledný roztok se ohřívá na pokojovou teplotu 1 hodinu, míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, nechá reagovat s 4-(2-(Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem (0,18 g). Výsledný žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin, nechá reagovat s H2O (125 ml). Výsledná vodná směs • ♦ · • · · · · · · * ♦· • · ···· · · • v ·· ·♦ · * ·· • · · · · · · ·· • · ··· · ♦ · ·♦ · · se extrahuje s EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje (90% EtOAc/10% hexan). Výsledná bílá pevná látka se spojí filtrací a promyje EtOAc. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbylý olej se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu v gradientu 33% EtOAc/67% hexan, 50% EtOAc/50% hexanu až 100% EtOAc, čímž se získá 7V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-77’-(4-(2-(7Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina jako světle hnědá pevná látka (0,098 g, 30%): TLC (100% EtOAc) Rf=0,62; 'h NMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 a 8,4-8,6 (m, 1 IH), 8,75 (d, J=4,8 Hz, IH), 9,55 (s, 1 H); FAB-MS m/z 461 ((M+H)+)·
C2b. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s A,7V'-karbonyldiimidazolem a přidáním druhého anilinu. Symetrické močoviny jako vedlejší produkty při přípravě
N,N '-karbonyldiimidazolu. pyridyloxy)fenyl)močoviny Syntéza bis(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-
O O
MeHN il ? Íí ^^°Ύ^ιΝΗΜθ
1 JI 11 Η H
Do míchaného roztoku 3-amino-2-methoxychinolinu (0,14 g) v bezvodém CH2CI2 (15 ml) při teplotě 0°C se přidá CDI (0,13 g). Výsledný roztok se ohřívá na pokojovou teplotu 1 hodinu, míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Výsledná směs se nechá reagovat s 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem (0,18 g). Výsledný žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin, nechá reagovat s vodou (125 ml). Výsledná vodná směs se extrahuje EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje ve směsi 90% EtOAc a 10% hexanu. Výsledná bílá pevná látka se spojí filtrací a promyje EtOAc, čímž se získá bis(4-(2-(Ar-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina (0,081 g, 44%): TLC (100% EtOAc) Rf=0,50; *H NMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J=5,l Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J=5,4 Hz, IH), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,86 (s, 2H); HPLC ES-MS m/z 513 ((M+H)+).
• ·
C2c. Obecný způsob syntézy močovin reakcí izokyanátu s anilinem. Syntéza V-(2methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl-V’-(4-(l,3-dioxoizoindolin-5-yloxy)fenyl)močoviny
Do míchaného roztoku 2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanátu (0,10 g, 0,47 mmol) v CH2CI2 (1,5 ml) se najednou přidá 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion (způsob A3, krok 3; 0,12 g, 0,47 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 12 hodin, nechá reagovat s CH2CI2 (10 ml) a MeOH (5 ml). Výsledná směs se postupně promyje IN roztokem HC1 (15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (15 ml), suší (MgSCU) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 7V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl-V’-(4-(l,3-dioxoizoindolin-5yloxy)fenyl)močovina jako bílá pevná látka (0,2 g, 96%): TLC (70% EtOAc/30% hexan) Rf=0,50; *H NMR (DMSO-d6) δ 3,95 (s, 3H), 7,31- 7,10 (m, 6H), 7,57 (d, >9,3Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,53 (br s, 2H), 9,57 (s, 1 H), 11,27 (br s, 1 H); HPLC ES-MS 472,0 ((M+H)+, 100%).
C2d. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s V,V'-karbonyldiimidazolem a přidáním druhého anilinu. Syntéza V-(5-(/ert-butyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)fenyl)-7V’-(4(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močoviny
NHMe
Do míchaného roztoku CDI (0,2lg, 1,30 mmol) v CH2C12 (2 ml) se najednou přidá 5-(/erZ-butyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin (způsob A4, krok 2; 0,30 g, 1,24 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, pak se najednou přidá 4-(2(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (0,065 g, 0,267mmol). Výsledná směs se ····
zahřívá při teplotě 36°C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí EtOAc (5 ml). Výsledná směs se postupně promyje vodou (15 ml) a IN roztokem HC1 (15 ml), suší (MgSO4) a filtruje přes vrstvu silikagelu (50 g), čímž se získá 7V-(5-(rer/-butyl)-2-(2,5dimethylpyrrolyl)fenyl)-V ’-(4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina j ako nažloutlá pevná látka (0,033 g, 24%): TLC (40% EtOAc/60% hexan) Rp=0,24; ’H NMR (aceton-de) δ 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J=4,8Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,87-7,20 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J=5,4Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,l Hz, 1 H), 8,80 (br s, 1 H); HPLC ES-MS 512 ((M+H)+, 100%).
C3. Kombinační způsob syntézy difenylmočovin s použitím trifosgenu
Jeden z anilinů, se kterým má být provedena kopulační reakce se rozpustí v dichlorethanu (0,10 M). Tento roztok se přidá do 8 ml baňky (0,5 ml) obsahující dichlorethan (1 ml). Do této baňky se přidá roztok bis(trichlormethyl)uhličitanu (0,12 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 0,4 ekviv.), poté diizopropylethylamin (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Baňka se uzavře a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 5 hodin, ohřívá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin, pak se přidá druhý anilin (0,10 M v dichlorethanu, 0,5 ml, 1,0 ekviv.), diizopropylethylamin (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s MeOH (0,5 ml). Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku a produkty se čistí na HPLC s reverzní fází.
C4. Obecný způsob syntézy močoviny reakcí anilinu s fosgenem a přidáním druhého anilinu. Syntéza V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močoviny cf3 \ O
NHMe
Do míchaného roztoku fosgenu (1,9 M v toluenu; 2,07 ml 0,2 lg, 1,30 mmol) v
CH2CI2 (20 ml) při teplotě 0°C se přidá bezvodý pyridin (0,32 ml), poté 2-methoxy-5• ·
9· • 9 · • · · · · (trifluormethyl)anilin (0,75 g). Žlutý roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu, během této doby se vytvoří precipitát. Žlutá směs se míchá po dobu 1 hodiny, pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se nechá reagovat s bezvodým toluenem (20 ml), poté s 4-(2-(jV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem (připraveným podle způsobu A2; 0,30 g) a výsledná suspenze se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 20 hodin a poté ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí vodou (100 ml), zalkalizuje nasyceným roztokem NaHCCh (2-3 ml). Zalkalizovaný roztok se extrahuje EtOAc (2 x 250 ml). Organické vrstvy se odděleně promyjí nasyceným roztokem NaCl, spojí, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledný růžový až hnědý zbytek se rozpustí v MeOH a absorbuje na silikagel (100 g). Čištěním chromatografií na sloupci silikagelu (300 g) gradientem 1 % Et3N/33% EtOAc/66% hexan, l%Et3N/99% EtOAc až 1% Et3N/20% MeOH/79% EtOAc, poté koncentrací za sníženého tlaku při teplotě 45 °C se získá horký koncentrovaný roztok EtOAc, který se promyje hexanem (10 ml) za pomalého vzniku krystalů 7V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-A’-(4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močoviny (0,44 g): TLC (1% Et3N/99% EtOAc) Rf=0,40.
D. Interkonverze močovin
Dia. Konverze ω-aminofenylmočovin na ro-(aroylamino)fenylmočoviny. Syntéza N-(4chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-?/’-(4-(3methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny
Cl
OMe
Do roztoku A-(4-chlor-3 -((trifluormethyl)fenyl)-V ’-(4-aminofenyl)močoviny (způsob Cld; 0,050 g, 1,52 mmol), mcwo-methylizoftalátu (0,25 g, 1,38 mmol), HOBT.H2O (0,41 g, 3,03 mmol) a jV-methylmorfolinu (0,33 ml, 3,03 mmol) v DMF (8 ml) se přidá EDCI.HC1 (0,29 g, 1,52 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc zředí EtOAc (25 ml) a postupně promyje vodou (25 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (25 ml). Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se trituruje roztokem EtOAc (80% EtOAc/20% hexan), čímž se získá • · · · « · · · · ·· • · · · · ·· · • · · · · »· • · · ··· 9· • · · 9 9 99
9·· 99 ·· ·· ♦··
TV-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(3methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina (0,27 g, 43%): Teplota tání 121122°C; TLC (80% EtOAc/20% hexan) Rf=0,75.
Dlb. Konverze ω-karboxyfenylmočovin na co-(arylkarbamoyl)fenylmočoviny. Syntéza
V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V,-(4-(3-methylkarbamoylfenyl)karbamoylfenyl)močoviny
Do roztoku Ař-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-7V,-(4-(3methylkarbamoylfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny (0,14 g, 0,48 mmol), 3-methylkarbamoylanilinu (0,080 g, 0,53 mmol), HOBT.H2O (0,14 g, 1,07 mmol) a TV-methylmorfolinu (0,5ml, 1,07 mmol) v DMF (3 ml) při teplotě 0°C se přidá EDCI.HC1 (0,10 g, 0,53 mmol). Výsledná směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Výsledná směs se nechá reagovat s vodou (10 ml) a extrahuje EtOAc (25 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná žlutá pevná látka se rozpustí v EtOAc (3 ml), filtruje přes vrstvu silikagelu (17 g) gradientem 70% EtOAc/30% hexan až 10% MeOH/90% EtOAc, čímž se získá V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-7V’-(4-(3methylkarbamoylfenyl)karbamoylfenyl)močovina jako bílá pevná látka (0,097 g, 41%); Teplota tání 225-229°C; TLC (100% EtOAc) Rf=0,23.
Dle. Kombinační způsob konverze ω-karboxyfenylmočovin na co-(arylkarbamoyl)fenylmočoviny. Syntéza V-(4-chlor-3 -((trifluormethyl)fenyl)-V ’-(4-(JV(3-(N-(3 -pyridyl)karbamoy l)fenyl)karbamoy l)fenyl)močo viny • · · ·
Směs V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V’-(3-karboxyfenyl)močoviny (způsob Clf; 0,030 g, 0,067 mmol) a V-cyklohexyl-V’-(methylpolystyren)karbodiimidu (55 mg) v 1,2-dichlorethanu ( 1 ml) se nechá reagovat s roztokem 3-aminopyridinu v CH2CI2 (1 M; 0,074 ml, 0,074 mmol). (V případě nerozpustnosti nebo zakalení se přidává malé množství DMSO). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 36°C přes noc. Zakalená reakční směs se pak se nechá reagovat s THF (1 ml) a v zahřívání se pokračuje po dobu 18 hodin. Výsledná směs se nechá reagovat s poly(4-(izokyanátomethyl)styren) (0,040 g) a výsledná směs se míchá při teplotě 36°C po dobu 72 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Výsledný roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu ( 1 g). Koncentrace za sníženého tlaku poskytne 7V-(4-chlor-3 -((trifluormethyl)fenyl)-V ’-(4-(7V-(3 -(77-(3pyridyl)karbamoyl)fenyl)karbamoyl)fenyl)močovinu (0,024 g, 59%): TLC (70% EtOAc/30% hexan) Rf=0,12.
D2. Konverze ω-karboalkoxyarylmočovin ω-karbamoylarylmočoviny. Syntéza 7V-(4chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-7V -(4-(3 methylkarbamoylfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny
NHMe
Do vzorku 7V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-7V’-(4-(3 karbomethoxyfenyl)karboxyaminofenyl)močoviny (0,17 g, 0,34 mmol) se přidá methylamin (2 M v THF; 1 ml, 1,7 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá V-(4-chlor-3((trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(3-methylkarbamoylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina jako bílá pevná látka: Teplota tání 247°C; TLC (100% EtOAc) Rf=0,35.
·
D3. Konverze ω-karboalkoxyarylmočovin na ω-karboxyarylmočoviny. Syntéza N-(4chlor-3 -((trifluormethyl)fenyl)-V ’-(4-karboxy fenyl)močoviny
Do kašovitá
((trifluormethyl)feny 1)-tV ’-(4ethoxykarbonylfenyl)močoviny (způsob Cl; 5,93 g, 15,3 mmol) v MeOH (75 ml) se přidá vodný roztok KOH (2,5 N, 10 ml, 23 mmol). Výsledná směs se zahřívá při refluxu po dobu 12 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou (50 ml), nechá reagovat s 1 N roztokem HC1 a pH se upraví na 2 až 3. Výsledná pevná látka se spojí a suší za sníženého tlaku, čímž se získá 7V-(4-chlor-3((trifluormethyl)fenyl)-N’-(4-karboxyfenyl)močovina jako bílá pevná látka (5,05 g, 92%).
D4. Obecný způsob konverze ω-alkoxyesterů na ω-alkylamidy. Syntéza N-(4-chlor-3((trifluormethyl)fenyl)-N’-((4-(3-(5-(2dimethylaminoethyl)karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny
Krok 1. Syntéza
V-(4-chlor-3-(triiluoromethyl)fenyl)-N ’-((4-(3 -(5 karboxypyridyl)oxyfenyl)močoviny
N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V’-((4-(3-(5methoxykarbonylpyridyl)oxyfenyl)močovina se připraví z 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanátu a 4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxyanilinu (způsob A14, krok 2) analogicky podle způsobu Cla. Suspenze N-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)N’-((4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxyfenyl)močoviny (0,26 g, 0,56 mmol) v MeOH (10 ml) se nechá reagovat s roztokem KOH (0,14 g, 2,5 mmol) ve vodě (1 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Výsledná směs se upraví na pH 5 1 N roztokem HC1.
* * · W W ·· w • · · · 9 9 9 9 99 • * · · 99
9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 **9
Výsledný precipitát se odstraní filtrací a promyje vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v EtOH (10 ml) a výsledný roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Tento postup se opakuje 2x, čímž se získá 7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-((4-(3-(5karboxypyridyl)oxyfenyl)močovina (0,18 g, 71%).
Krok 2. Syntéza 7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V’-((4-(3-(5-(2dimethylaminoethyl)karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močoviny
Směs V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V -((4-(3 -(5 -karboxypyridyl)oxyfenyl)močoviny (0,050 g, 0,011 mmol), VV-dimethylethylendiaminu (0,22 mg, 0,17 mmol), HOBT (0,028 g, 0,17 mmol), V-methylmorfolinu (0,035 g, 0,28 mmol) a EDCI.HC1 (0,032 g, 0,17 mmol) v DMF (2,5 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc. Výsledný roztok se rozdělí mezi vrstvu EtOAc (50 ml) a vody (50 ml). Organická fáze se promyje vodou (35 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v minimálním množství CH2CI2 (přibližně 2 ml). Výsledný roztok se nechá po kapkách reagovat s Et2O, čímž se získá V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-V -((4-(3-(5-(2dimethylaminoethyl)karbamoyl)pyridyl)oxyfenyl)močovina jako bílý precipitát (0,48 g, 84%: *H NMR (DMSO-d6) δ 2,10 s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s; 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (t, 1 H), 8,69 (s, 1 H ), 8,90 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H); HPLC ES-MS m/z 522 ((M+H)+).
D5. Obecný způsob odstranění chránící skupiny z V-(<n-silyloxyalkyl)amidů. Syntéza
V-(4-chlor-3-((trifluormethyI)fenyl)-V’-(4-(4-(2-(7V-(2hydroxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močoviny.
Cl
.0.
··
·· • • • · • ·
• $ * • ·
• » • a • • Φ • ·
·· ··· ·« ·« *· ··
Do roztoku V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V-(4-(4-(2-(/V-(2triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močoviny (připravené analogickým způsobem jako v příkladu Cla; 0,25 g, 0,37 mmol) v bezvodém THF (2 ml) se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1,0 M v THF; 2 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut, nechá reagovat s vodou (10 ml). Vodná směs se extrahuje EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO.4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v gradient 100% hexanu až 40% EtOAc/60% hexanu, čímž se získá V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-V’-(4-(4-(2-(V-(2hydroxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina jako bílá pevná látka (0,019 g, 10%).
Sloučeniny uvedené níže v tabulkách jsou syntetizovány podle výše uvedených detailních příkladů:
Syntéza sloučenin podle vynálezu (pro jednotlivé charakteristiky viz tabulky)
Příklad 1: 4-(3-7V-methylkarbamoylfenoxy)anilin se připraví podle způsobu A13. A podle způsobu C3 se 3-ZerZ-butylanilin nechá reagovat s bis(trichlormethyl)uhličitanem, poté s 4(3-7V-methylkarbamoylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 2: 4-Fluor-l-nitrobenzen a p-hydroxyacetofenon se nechá reagovat podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)-l-nitrobenzen. 4-(4-Acetylfenoxy)-lnitrobenzen se redukuje podle způsobu A 13, krok 4, čímž se získá 4-(4acetylfenoxy)anilin. A podle způsobu C3 se 3-fórr-butylanilin nechá reagovat s bis(trichlormethyl)uhličitanem, poté s 4-(4-acetylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 3: Podle způsobu C2d se 3-fórt-butylanilin nechá reagovat s CDI, poté s 4-(3-7/methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)anilinem, který se připraví podle způsobu A8, čímž se získá močovina.
• · · ·
Příklad 4: 5-/ert-Butyl-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-terAbutyl-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-vV-Methylkarbamoylfenoxy)anilin, připravený podle způsobu A13, se nechá reagovat s izokyanátem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 5: Podle způsobu C2d se 5-ZezY-butyl-2-methoxyanilin nechá reagovat s CDI, poté s 4-(3-7V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)anilinem, který se připraví podle způsobu A8, čímž se získá močovina.
Příklad 6: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A3. Podle způsobu 2d se 5-tert-butyl-2-methoxyanilin nechá reagovat s CDI, poté s 5-(4aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 7: 4-(l-Oxoizoindolin-5-yloxy)anilin se připraví podle způsobu A12. A podle způsobu 2d se 5-tert-butyl-2-methoxyanilin nechá reagovat s CDI, poté s 4-(loxoizoindolin-5-yloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 8: 4-(3-7V-Methylkarbamoylfenoxy)anilin se připraví podle způsobu A13. A podle způsobu C2a se 2-methoxy-5-(trífluormethyl)anilin nechá reagovat s CDI, poté s 4-(3-7Vmethylkarbamoylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 9: 4-Hydroxyacetofenon se nechá reagovat s 2-chlor-5-nitropyridinem, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)-5-nitropyridin podle způsobu A3, krok 2. A podle způsobu A8, krok 4, se 4-(4-acetylfenoxy)-5-nitropyridin redukuje na 4-(4-acetylfenoxy)-5aminopyridin.
2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 2-methoxy-5(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. Izokyanát se nechá reagovat s 4-(4-acetylfenoxy)-5-aminopyridinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 10: 4-Fluor-l-nitrobenzen ap-hydroxyacetofenon se nechá reagovat podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)-l-nitrobenzen. 4-(4-Acetylfenoxy)-lnitrobenzen se redukuje podle způsobu A13, krok 4, čímž se získá 4-(4acetylfenoxy)anilin. Podle způsobu C3 se 5-(trifluormethyl)-2-methoxybutylanilin nechá ··· * · · · · • · φ · · ·· · · · · reagovat s bis(trichlormethyl)uhličitanem, poté s 4-(4-acetylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 11: 4-Chlor-/V-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 3-(-2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C4 se 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s fosgenem, poté s 3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 12: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakemkem podle způsobu A2, krok 3b za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4Chlor-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C2a se 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s fosgenem, poté s 3(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 13: 4-Chlor-2V-methyl-2-pyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. 4-Chlor-jV-methyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 4-(2-(77methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C2a se 2-methoxy-5(trifluormethyl)anilin nechá reagovat s CDI, poté s 4-(2-(JV-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 14: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4-Chlor2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C4 se 2-methoxy-5-(trifhiormethyl)anilin nechá reagovat s fosgenem, poté s 4(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 15: Podle způsobu C2d se 5-(triflouromethyl)-2-methoxyanilin nechá reagovat s CDI, poté 4-(3-7V-methylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy)anilinem, který se připraví podle způsobu A8, čímž se získá močovina.
• ·
Příklad 16: 4-(2-(7V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin se připraví podle způsobu A5. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilinem se konvertuje na 5-trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. Izokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(7/methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilinem podle způsobu Cle, čímž se získá močovina.
Příklad 17: 4-(2-(7V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu A6. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 18: Podle způsobu A2, krok 4, se 5-amino-2-methylfenol nechá reagovat s 4-chlor7V-methyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 3 -(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin. 5 -(Trifluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 3-(2-(Nmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 19: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-V-ethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(7V-ethylkarbamoyl)-4pyridyloxyjanilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(7/-ethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla , čímž se získá močovina.
Příklad 20: Podle způsobu A2, krok 4, 4-amino-2-chlorfenol se nechá reagovat s 4-chlorA-methyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin. 5-(Trifluormethyl)-2methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu
·· ···· • · · · ·· ♦ • · · · ·· ρ · ·· ···· • · · · ·· • · · ·· · ·
Bl,
5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(7Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilinem podle způsobu Cla , čímž se získá močovina.
Příklad 21: 4-(4-Methylthiofenoxy)-l-nitrobenzen se oxiduje podle způsobu A19, krok 1, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A19, krok 2, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-anilin. Podle způsobu Cla se 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4methylsulfonylfenoxy)-l-anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 22: 4-(3-karbamoylfenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje na 4-(3karbamoylfenoxy)anilin podle způsobu A15, krok 4. A podle způsobu Cla se 5(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3karbamoylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 23: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A3. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 24: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-V7V-dimethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(Wdimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(N,Ndimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 25: 4-(l-Oxoizoindolin-5-yloxy)anilin se připraví podle způsobu A12. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se nechá reagovat s CDI, poté 4-(l-oxoizoindolin-5yloxy)anilinem podle způsobu C2d, čímž se získá močovina.
Příklad 26: 4-Hydroxyacetofenon se nechá reagovat s 4-fluomitrobenzenem podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)nitrobenzen, nitrobenzen se redukuje podle způsobu A13, krok 4, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)anilin, který se konvertuje na hydrochlorid 4-(4-( l-(V-methoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu podle způsobu A16. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s hydrochloridem 4-(4-( l-(7V-methoxy)iminoethyl)fenoxyanil inu podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 27: 4-Chlor-7V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 4-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(4-(2-(77methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 28: 5-(4-Aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A9. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 5-(4-aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 29: 4-Chlor-7V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 3-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 3-(4-(2-(77-methyIkarbamoyl)fenyIthio)anilin. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 3-(4-(2-(7Vmethylkarbamoyl)fenylthio)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 30: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s izopropylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-7V-izopropyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(7760 ···· · · · ···· · • · · 0 ·· · · «·· « · ···· ···
9 9 ···♦··· ·« ··· ·· ·· ····· izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. 5 -(Trifluormethyl)-2-methoxyanilinse konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-(Wizopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 31: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-7V-(4-(3-(5methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje podle způsobu D4, krok 2, s 4-(2aminoethyl)morfolinem, čímž se získá amid.
Příklad 32: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. 7V-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-V-(4-(3-(5methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s methylaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 33: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. 7V-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-N -(4-(3-(5methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s N,7V-dimethylethylendiaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
···· · ·· ·· • « · <ι · · * · ·· φ · · · · ·Φ · φ·Φ ······· • · · · · ·Φ ·· ·····
Příklad 34: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxyjanilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá V-(5-(trifluormethyl)-2methoxyfenyl)-jV’-(3-karboxyfenyl)močovina, která se podle způsobu Dle kopuluje s 3aminopyridinem.
Příklad 35: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá V-(5-(trifluormethyl)-2methoxyfenyl)-V’-(3-karboxyfenyljmočovina, která se podle způsobu Dle kopuluje sA(4-fluorfenyl)piperazinem.
Příklad 36: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá N-(5-(trifluormethyl)-2methoxyfenyl)-7V’-(3-karboxyfenyljmočovina, která se kopuluje s 4-fluoranilinem podle způsobu Dle.
Příklad 37: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá 7V-(5-(trifluormethyl)-2methoxy feny l)-AJ-(3-karboxy feny l)močo vina, která se kopuluje s 4(dimethylamino)anilinem podle způsobu Dle.
Příklad 38: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 5-(Trifluormethyl)2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá jV-(5-(trifluormethyl)-2• · · 0 • ·
•
O • 0 • · · · · · • · · · · · 0 • 0 0 0 0 «0 • · · · · · 0 0 · 0 methoxyfenyl)-JV’-(3-karboxyfenyl)močovina, která se kopuluje s 5-amino-2methoxypyridinem podle způsobu Dle.
Příklad' 39: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu Al 1. 5-(Trifluormethyl)2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá 7V-(5-(trifluormethyl)-2methoxyfenyl)-7V’-(3-karboxy feny l)močo vina, která se kopuluje s 4-morfolinoanilinem podle způsobu Dle.
Příklad 40: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu Al 1. 5-(Trifluormethyl)2-methoxyanilin se konvertuje na 5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát podle způsobu Bl. 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se nechá reagovat s 5-(trifluormethyl)-2methoxyfenylizokyanátem podle způsobu Clf, čímž se získá N-(5-(trifluormethyl)-2methoxyfenyl)-jV’-(3-karboxy feny l)močovina, která se kopuluje s N-(2pyridyl)piperazinem podle způsobu Dle.
Příklad 41: 4-(3-(7V-Methylkarbamoyl)fenoxy)anilin se připraví podle způsobu A13. A podle způsobu C3 se 4-chlor-3-(trifluormethyl)anilin konvertuje na izokyanát a nechá reagovat s
4-(3-(/V-methylkarbamoyl)fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 42: 4-(2-7V-Methylkarbamyl-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(2-7V-methylkarbamyl-4pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 43: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4-Chlor2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4 za vzniku 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilinu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifhiormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
·*·· · 9 9 999 9
99 9 9 9 9 9 99
9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 9 9 99 9 9
Příklad 44: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-2-pyridinkarboxamidu. 4-Chlor2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilinu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 45: 4-Chlor-7V-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2(7V'-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 46: 5-(4-Aminofenoxy)izoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A3. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 5-(4aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 47: 4-(2-(7V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin se připraví podle způsobu A5. A podle způsobu Cle se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 5-(4-aminofenoxy)izoindolin-l,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 48: 4-(3-7V-Methylsulfamoyl)fenyloxy)anilin se připraví podle způsobu A15. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-Nmethylsulfamoyl)fenyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 49: 4-(2-(7V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu A6. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 50: Podle způsobu A2, krok 4, 5-amino-2-methylfenol se nechá reagovat s 4-chlorjV-methyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 3-(2-(jV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin. A podle způsobu Cla se 4···· Λ ♦ · ·♦ · · • ♦ · · ·· · · · · • · · · · · · · chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)-4-methylanilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 51: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-/V-ethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(V-ethylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(7V-ethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 52: Podle způsobu A2, krok 4, se 4-amino-2-chlorfenol nechá reagovat s 4-chlorV-methyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4-(2-(JV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin. Podle způsobu Cla se 4chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)-3-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 53: 4-(4-Methylthiofenoxy)-l-nitrobenzen se oxiduje podle způsobu A 19, krok 1, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A19, krok 2, čímž se získá 4-(4-methylsulfonylfenoxy)-l-anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s4-(4methylsulfonylfenoxy)-l-anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 54: 4-Brombenzensulfonylchlorid se nechá reagovat s methylaminem podle způsobu A15, krok 1, čímž se získá V-methyl-4-brombenzensulfonamid. V-Methyl-4brombenzensulfonamid se kopuluje s fenolem podle způsobu A15, krok 2, čímž se získá 4-(4-(7V-methylsulfamoyl)fenoxy)benzen. 4-(4-(V-Methylsulfamoyl)fenoxy)benzen se konvertuje na 4-(4-(W-methylsulfamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen podle způsobu A15, krok 3. 4-(4-(ŤV-Methylsulfamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen se redukuje na 4-(4-ŤVmethylsulfamoyl)fenyloxy)anilin podle způsobu A15, krok 4. A podle způsobu Cla se 4chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-Vmethylsulfamoyl)fenyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 55: 5-Hydroxy-2-methylpyridin se kopuluje s l-fluor-4-nitrobenzenem podle způsobu A18, krok 1, čímž se získá 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen.
Methylpyridin se oxiduje na karboxylovou kyselinu, esterifíkuje podle způsobu A18, krok 2, čímž se získá
4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A18, krok 3, čímž se získá 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin. Anilin se nechá reagovat s 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina.
Příklad 56: 5-Hydroxy-2-methylpyridin se kopuluje s l-fluor-4-nitrobenzenem podle způsobu A18, krok 1, čímž se získá 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-1 -nitrobenzen. Methylpyridin se oxiduje na karboxylovou kyselinu, esterifíkuje podle způsobu A18, krok 2, čímž se získá
4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)-l-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu A18, krok 3, čímž se získá 4-(5-(2-methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin. Anilin se nechá reagovat s 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanátem podle způsobu Cla, čímž se získá 7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V’-(4-(2-(methoxykarbonyl)-5pyridyloxy)fenyl)močovina. Methylester se nechá reagovat s methylaminem podle způsobu D2, čímž se získá jV-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(4-(2-(Vmethylkarbamoyl)-5-pyridyloxy)fenyl)močovina.
Příklad 57: 7V-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-jV’-(4-aminofenyl)močovina se připraví podle způsobu Cld. 7V-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-Ar’-(4-aminofenyl)močovina se kopuluje s worao-methylizoftalátem podle způsobu Dia, čímž se získá močovina.
Příklad 58: jV-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-7V’-(4-aminofenyl)močovina se připraví podle způsobu Cld. 7V-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-7V’-(4-aminofenyl)močovina se kopuluje s wono-methylizoftalátem podle způsobu Dia, čímž se získá 7V-(4-chlor-3(trifluormethyl)fenyl-V ’-(4-(3 -methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina. A podle způsobu D2 se 7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-Ar’-(4-(3-methoxykarbonylfenyl)karboxyaminofenyl)močovina nechá reagovat s methylaminem, čímž se získá odpovídající methylamid.
·*·· * ·· · · · ·· » · · · · · · · · · · « · · · ···«· • · · · ·· · ·· · · ··· ······· «· ··» ·· ·· *· ·♦·
Příklad 59: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-VV-dimethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(N,Ndimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(V7V-dimethylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 60: 4-Hydroxyacetofenon se nechá reagovat s 4-fluomitrobenzenem podle způsobu A13, krok 1, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje podle způsobu 13, krok 4, čímž se získá 4-(4-acetylfenoxy)anílin, který se konvertuje na hydrochlorid 4-(4-( l-(7V-methoxy)iminoethyl)fenoxyanilinu podle způsobu A16. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4acetylfenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 61: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2. 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se kopuluje s 4-(2-aminoethyl)morfolinem podle způsobu A13, krok 3, čímž se získá 4-(3-(7V-(2-morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxy)-lnitrobenzen. A podle způsobu A13 krok 4 se 4-(3-(7V-/2morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(N-(2morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(3/-/2morfolinylethyl)karbamoyl)fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 62: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2.
4-(3-Karboxyfenoxy)-l -nitrobenzen se kopuluje s l-(2-aminoethyl)piperidinem podle způsobu A13, krok 3, čímž se získá 4-(3-(7V-(2-piperidylethyl)karbamoyl)fenoxy)-lnitrobenzen. A podle způsobu A13, krok 4, se 4-(3-(7V-(2piperidylethyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(7/-(2piperidylethyl)karbamoyl)fenoxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(3/-(2piperidylethyl)karbamoyl)fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
• Φ · · φ φ · · · φφ • ΦΦ φ φφ φ φ φφ φ · φφφφ φφ • ΦΦ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφφ
Příklad 63: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2. 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se kopuluje s tetrahydrofurfiirylaminem podle způsobu A13, krok 3, čímž se získá 4-(3-(77-(tetrahydrofurylmethyl)karbamoyl)fenoxy)-lnitrobenzen. A podle způsobu A13 krok 4, se 4-(3-(77(tetrahydrofurylmethyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(7V(tetrahydrofurylmethyl)karbamoyl)fenoxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(77(tetrahydrofurylmethyl)karbamoyl) fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 64: 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se připraví podle způsobu A13, krok 2. 4-(3-Karboxyfenoxy)-l-nitrobenzen se podle způsobu A13, krok 3, kopuluje s 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidinem, čímž se získá 4-(3-(7V-((lmethylpyrrolidinyl)methyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen. A podle způsobu A13 krok 4, se 4-(3-(7V-('(l-methylpyrrolidinyl)methyl)karbamoyl)fenoxy)-l-nitrobenzen redukuje na 4-(3-(77-(( l-methylpyrrolidinyl)methyl)karbamoyl)fenoxy)anilin. Podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(3-(7V-((lmethylpyrrolidinyl)methyl)karbamoyl)fenoxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 65: 4-Chlor-7V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 4-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-(2-(77methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 66: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s izopropylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-7V-izopropyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(77izopropylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(7V-izopropylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 67: 7V-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-77,-(4-ethoxykarbonylfenyl)močovina se připraví podle způsobu Cle. 77-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-7V’-(4-
• · ethoxykarbonylfenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu D3, čímž se získá N-(4chlor-3-(trifluormethyl)fenyl-7V’-(4-karboxyfenyl)močovina.
7V-(4-Chlor-3(trifluormethyl)fenyl-7V’-(4-karboxyfenyl)močovina se kopuluje s 3methylkarbamoylanilinem podle způsobu Dlb, čímž se získá 7V-(4-chlor-3(trifluormethyl)fenyl-7V’-(4-(3-methylkarbamoyl-fenyl)karbamoylfenyl)močovina,
Příklad 68: 5-(4-Aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dion se připraví podle způsobu A9. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 5-(4aminofenoxy)-2-methylizoindolin-l,3-dionem, čímž se získá močovina.
Příklad 69: 4-Chlor-jV-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 3-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 3-(4-(2-(JV-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(4-(2-(jVmethylkarbamoyl)fenylthio)anilinem, čímž se získá močovina,
Příklad 70: 4-(2-(7V-(2-Morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A10. A podle způsobu Cla se 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(/V-(2-morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 71: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14, 4Chlor-3-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. N-(4Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V’-(4-(3-(5-methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s 4-(2aminoethyl)morfolinem, čímž se získá amid.
Příklad 72: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. 7V-(5(Trifluormethyl)-2-methoxy fenyljvV -(4-(3 -(5 methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a ···» φ ·· ··«·
99 Φ · · ··«· · · · ·» ·· odpovídající kyselina se kopuluje s methylaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 73: 4-(3-(5-Methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A14. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Cla, čímž se získá močovina. N-(5(Trifluormethyl)-2-methoxyfenyl)-V)-(4-(3-(5methoxykarbonylpyridyl)oxy)fenyl)močovina se saponifikuje podle způsobu D4, krok 1, a odpovídající kyselina se kopuluje s W-dimethylethylendiaminem podle způsobu D4, krok 2, čímž se získá amid.
Příklad 74: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s 2-hydroxyethylaminem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-7V-(2triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamidu. 4-Chlor-iV-(2triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamid se nechá reagovat s triizopropylsilylchloridem, poté s 4-aminofenolem podle způsobu A17 za vzniku 4-(4-(2(TV-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinu. A podle způsobu Cla se 4chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-(2-(7/-(2triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinem, čímž se získá ?/-(4-chlor-3((trifluormethyl)fenyl)-jV’-(4-(4-(2-(7V-/2triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina.
Příklad 75: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-(5methoxykarbonyl)pyridyloxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 3-aminopyridinem podle způsobu Dle.
Příklad 76: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 7V-(4-acetylfenyl)piperazinem podle způsobu Dle.
····
Příklad 77: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 4-fluoranilinem podle způsobu
Dle.
Příklad 78: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 4-(dimethylamino)anilinem podle způsobu Dle.
Příklad 79: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s ,/V-fenylethylendiaminem podle způsobu Dle.
Příklad 80: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 2-methoxyethylaminem podle způsobu Dle.
Příklad 81: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 5-amino-2-methoxypyridinem podle způsobu Dle.
Příklad 82: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s 4-morfolinoanilinem podle způsobu Dle.
Příklad 83: 4-(3-Karboxyfenoxy)anilin se připraví podle způsobu All. 4-Chlor-3(trifluormethyl)fenylizokyanát se nechá reagovat s 4-(3-karboxyfenoxy)anilinem podle *00· • »0 •0 •9 • 0 0
90· · ·
99·« • · * 0 0· • 0» 0 0 «0 · * ·0
0 0 0 0 0 «· »·ε· * způsobu Clf, čímž se získá močovina, která se kopuluje s jV-(2-pyridyl)piperazinem podle způsobu Dle.
Příklad 84: Hydrochlorid 4-chlorpyridin-2-karbonylchloridu se nechá reagovat s 2hydroxyethylaminem podle způsobu A2, krok 3b, za vzniku 4-chlor-JV-(2triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamidu. 4-Chlor-tV-(2triizopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-karboxamid se nechá reagovat s triizopropylsilylchloridem, poté s 4-aminofenolem podle způsobu A17 za vzniku 4-(4-(2(A-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinu. A podle způsobu Cla se 4chlor-3-(trifluormethylfenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-(2-(2/-(2triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyanilinem, čímž se získá 7V-(4-chlor-3((trifluormethyl)fenyl)-7V’-(4-(4-(2-(2/-(2-triizopropylsilyloxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina. Z močoviny se odstraní chránící skupina podle způsobu D5, čímž se získá V-(4-chlor-3-((trifluormethyl)fenyl)-2/’-(4-(4-(2-(2/-(2-hydroxy)ethylkarbamoyl)pyridyloxyfenyl)močovina.
Příklad 85: 4-(2-(/V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(2/-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 86: 4-(2-(7V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu A6. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(Ar-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-
2-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 87: Podle způsobu A2, krok 4, se 4-amino-2-chlorfenol nechá reagovat s 4-chlor2/-methyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin. 4-Brom-3(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá • · · fc ··· ···· · · ® fc · · ♦ ·· ·· • · · · ·· ···· • · · · · · fc ·· ·e fcfcfc ·· ·♦ ··· reagovat s 4-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 88: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-V-ethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(7V-ethylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(V-ethylkarbamoyl)-4pyridyloxyjanilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 89: 4-Chlor-V-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na
4-brom-3“(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(-2-(V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 90: Podle způsobu A2, krok 4, se 5-amino-2-methylfenol nechá reagovat s 4-chlor7V-methyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 3-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin. 4-Brom(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(2-(V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 91: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s dímethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-7V,V-dimethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(ΛζΝdimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4• · brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(N,N-dimethylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 92: 4-Chlor-jV-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 4-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(4-(2-(7Vmethylkarbamoyl)fenylthio)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 93: 4-Chlor-V-methylpyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. Chlorpyridin se nechá reagovat s 3-aminothiofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 3-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)fenylthio)anilin. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(4-(2-(77methylkarbamoyl)fenylthio)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 94: 4-(2-(77-/2-Morfolin-4-ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A10. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-brom-3(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-brom-3(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(7V-(2-morfolin-4ylethyl)karbamoyl)pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 95: 4-(2-(77-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-chlor-2methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 96: 4-(2-(77-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin se připraví podle způsobu A6. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5• · · · •· · · ·9 9 • ·· · · · · · • · · 9 9 9 9 (trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. Podle způsobu Cla se 4-chlor-2methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(77-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)-2-chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 97: Podle způsobu A2, krok 4, se 4-amino-2-chlorfenol nechá reagovat s 4-chlor77-methyl-2-pyridinkarboxamidem, který se připraví podle způsobu A2, krok 3b, čímž se získá 4-(2-(77-methy lkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3 -chloranilin. 4-Chlor-2-methoxy-5(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy-5(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-chlor-2-methoxy-5(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(77-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)-
3- chloranilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 98: 4-Chlor-77-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2(77-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu. 4-Chlor-2-methoxy-5 -(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na
4- chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 3-(-2-(77methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 99: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s ethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-77-ethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(77-ethylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilin. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na 4-chlor-2-methoxy-5(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. Podle způsobu Cla se 4-chlor-2methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(77-ethylkarbamoyl)-4pyridyloxyjanilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 100: 4-Chlorpyridin-2-karbonylchlorid se nechá reagovat s dimethylaminem podle způsobu A2, krok 3b. Výsledný 4-chlor-7V,77-dimethyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, čímž se získá 4-(2-(7V,77···· · · · ·· · · • · · · · · · · · · • · · · ♦ · · · dimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se připraví podle způsobu A7. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin se konvertuje na
4- chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát podle způsobu Bl. A podle způsobu Cla se 4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenylizokyanát nechá reagovat s 4-(2-(N,Ndimethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem, čímž se získá močovina.
Příklad 101: 4-Chlor-7V-methyl-2-pyridinkarboxamid, který se připraví podle způsobu A2, krok 3a, se nechá reagovat s 3-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, za vzniku 3-(-2(A-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinu. 2-Amino-3-methoxynaftalen se připraví podle způsobu Al. A podle způsobu C3 se 2-amino-3-methoxynaftalen nechá reagovat s bis(trichlormethyl)uhličitanem, poté s 3-(-2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem za vzniku močoviny.
Příklad 102: 4-(2-(7V-Methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin se připraví podle způsobu A2.
5- tór/-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin se připraví podle způsobu A4. 5-/er/-Butyl-2(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin se nechá reagovat s CDI, poté s 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)anilinem podle způsobu C2d, čímž se získá močovina.
Příklad 103: 4-Chlor-A/-methyl-2-pyridinkarboxamid se připraví podle způsobu A2, krok 3b. 4-Chlor-7V-methyl-2-pyridinkarboxamid se nechá reagovat s 4-aminofenolem podle způsobu A2, krok 4, použitím DMAC místo DMF, čímž se získá 4-(2-(7Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin. A podle způsobu C2b reakce 3-amino-2methoxychinolinu s CDI, poté s 4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilinem poskytne bis(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridlyoxy)fenyl)močovinu.
Sloučeniny uvedený v tabulkách níže jsou syntetizovány podle výše podrobněji popsaných způsobů.
Tabulky
Sloučeniny uvedené v tabulkách 1-6 níže jsou připraveny podle obecných způsobů a podrobnějších postupů v příkladech uvedených výše. Jednotlivé charakteristiky jsou uvedeny v tabulkách.
Tabulka 1
3-tór/-butylfenylmočoviny
Příklad R Teplota tání TQ HPLC (min.) TLC Rr TLC Systém MS [ionizace] Způsob syntézy
1 0 NH Μθ 0.22 50% EtOAc / 50% hexan 418 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
2 0.58 50% EtOAc / 50% hexan 403 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
3 0 /—NH —^~~y~O—OMe 133- 135 0.68 100% EtOAc 448 (M+H)+ (FAB) A8 C2d
Tabulka 2
5-ter/-butyl-2-methoxyfenylmočovmy
Přiklad R Teplota tání (°C) HPLC (min.) TLC Rr TLC Systém MS flonizace] Způsob syntézy
4 ó /- NH Me 5.93 448 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 B1 Cla
5 o /-NH 120- 122 0.67 100% EtOAc 478 (M+H)+ (FAB) A8 C2d
6 0 0.40 50% EtOAc / 50% hexan 460 (M-H)+ (HPLC ES-MS) A3 C2d
Tabulka 3
5-(trifluormethyl)-2-methoxyfenylmočoviny
Příklad R Teplota tání fC) HPLC (min.) TLC Rr TLC Systém MS (ionizace] Způsob syntézy
8 fc, Ϋ-ΝΗ 250 (dec) 460 (M+H)+ (FAB) A13 C2a
9 206208 0.54 10% MeOH /90% CH2C1 2 446 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A3 krok 2, A8 krok 4, Bl, Cla
10 0.33 50% EtOAc / 50% pet ether 445 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
11 —y V—NH /=( Me °-w 0.20 2% Et3N/ 98% EtOAc 461 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 C4
12 —_>-nh2 ohC/ 0.27 1% Et3N/ 99% EtOAc 447 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 C4
13 0 V-NH Me 0.62 100% EtOAc 461 (M+H)+ (FAB) A2 C2a
14 0 ,/ nh2 -O-°^0N 114- 117 0.40 1% Et3N/ 99% EtOAc 447 (M+H)+ (FAB) A2 C4
···· · ·· · · ·* · • · · · * · · ♦ ♦ ♦ » · · · ·· ··· • · ·· · · · · · 9 · ·*· · · · · ··· ·· ··» ·· ·9 ·· ···
15 0, '^-NH —°Me 232- 235 0.54 100% EtOAc 490 (M+H)+ (FAB) A8 C2d
16 0 Me /—NH /=< Me —ς y-°-4 /> 210- 213 0.29 5% MeOH /45% EtOAc /50% pet ether 475 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A5 Bl Cle
17 ° Cl /-NH )“V /=< Μθ —\ / 04 / 187- 188 0.17 50% EtOAc / 50% pet ether 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 Bl Cla
18 —C /—Me y-NH2 o-<f~?N 0.48 100% EtOAc 475 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 krok 4, Bl Cla
19 Ox Vnh -O-°-O*.Et 194- 196 0.31 5% MeOH /45% EtOAc /50% pet ether 475 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Bl Cla
20 0 Cl /-NH /-< /=^ ’Me —\ / °~4 //N 214- 216 0.25 5% MeOH /45% EtOAc / 50% pet ether 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
21 208- 210 0.30 50% EtOAc /50% hexan 481 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A19C2a
22 o 'y-NHa 188- 190 0.30 70% EtOAc / 50% hexan 447 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A15. krok 4, Cla
23 0 0.50 70% EtOAc / 30% hexan 472 (M+H)+ (FAB) A3 Bl Cla
24 0 Me 203- 205 0.13 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Bl Cla
• « · ·
I « ·
25 —O-°AA° 0.09 75% EtOAc /25% hexan 458 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A12 C2d
26 MeQ 169171 0.67 50% EtOAc /50% pet ether 474 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 stepi, A13 krok 4, A16, Bl Cla
27 ov Ϋ-ΝΗ ^-O Me 218219 0.40 50% EtOAc / 50% pet ether 477 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 krok 3b, A2 krok 4, Bl, Cla
28 -O-o-Qť0 0 212- 214 0.30 40% EtOAc /60% hexan A9 Bl Cla
29 -ΛΛ Vnh '=\ /=\ Me s-w 0.33 50% EtOAc / 50% pet ether 474 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 krok 3b, A2 krok 4, Bl, Cla
30 Vnh Pr 210211 A2 Bl Cla
31 ov ~0~οΑ/ Αλ \-o' 210- 204 0.43 10% MeOH / CH2C1 2 A14 Bl Cla D4
32 0 Vnh * 247249 0.57 10% MeOH / CH2C1 2 A14 Bl Cla D4
33 0 y- nh —\ r~°N N-Me \=i/ \—N Me 217219 0.07 10% MeOH / CH2C1 2 A14 Bl Cla D4
• · · ·
34 0 Vnh 0.11 70% EtOAc /30% hexan All B1 Clf Dle
35 o N -ο«·<Γ 0.38 70% EtOAc /30% hexan All B1 Clf Dle
36 f~CHo -£y°-O 0.77 70% EtOAc /30% hexan All B1 Clf Dle
37 M\_zyNH Me ^==/^=0 -<X) 0.58 70% EtOAc /30% hexan All B1 Clf Dle
38 MeO—<7 γ~~ NH \=/ \=Q 0.58 70% EtOAc /30% hexan All B1 Clf Dle
39 O7 N-/~V-NH \_/ \=/ \=q -O“0 O 0.17 70% EtOAc /30% hexan All B1 Clf Dle
40 {2H2>-C>>0 4>»-d 0.21 70% EtOAc /30% hexan All B1 Clf Dle
Tabulka 4.
3-(trifluormethyl)-4-chlorfenyImočoviny
Η H
Cl • · • ·
Příklad R Teplota tání fC) HPLC (min.) TLC Rr TLC Systém MS [ionizace] Způsob syntézy
41 Vnh -0-0 163- 165 0.08 50% EtOAc/ 50% pct ether 464 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3
42 Knh -0-0 Me 215 0.06 50% EtOAc/ 50% pet ether 465 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
43 0 -O“0-O 0.10 50% EtOAc/ 50% pet ether 451 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
44 --^~~NH2 0W 0.25 30% EtOAc/ 70% pet ether 451 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
45 -/Λ Vnh /=( Me °“O 0.31 30% EtOAc/ 70% pet ether 465 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
46 o 176- 179 0.23 40% EtOAc/ 60% hexan 476 (M+H)+ (FAB) A3 Cla
47 0 Me /-NH /=< Me \ / °~4 / 0.29 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 478 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A5 Cle
48 o./P 'S-NH -ο*ύ 206- 209 A15 Cla
49 0 Cl >-NH /=< Me \ / 0A /N 147- 151 0.22 50% EtOAc/ 50% pet ether 499 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 Cla
50 —/Λ-Μθ NH \=( /=( Me °~w 0.54 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
>
51 0 >-NH E* 187- 189 0.33 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
52 0 Cl /“-NH —e 7-0-4 //N 219 0.18 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 499 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
53 -€Y~O-Y 246248 0.30 50% EtOAc/ 50% hexan 485 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A19, Cla
54 Me 196- 200 0.30 70% EtOAc/ 30% hexan) 502 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A15 Cla
55 0v Vq ^θ-Ο Μβ 228- 230 0.30 30% EtOAc/ 70% CH2C12 466 (M+H)+ (HPLC ES-MS)
56 -o-<H Me 238245
57 oY“ 221- 222 0.75 80% EtOAc/ 20% hexan 492 (M+H)+ (FAB) Cld Dia
58 0 7—NH Me. 247 0.35 100% EtOAc Cld Dia D2
59 O Me 198- 200 0.09 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
60 MeO 158160 0.64 50% EtOAc/ 50% pet ether
.61 5-nh 195- 197 0.39 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
• · · ·
62 0. Vnh 170- 172 0.52 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
63 168- 171 0.39 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
64 <V Et' V—NH 176- 177 0.35 10% MeOH/ CH2C1 2 A13 Cla
65 oK V-NH Me 130133 487 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 B1 Cla
66 o y-NH PN 155 A2 Cla
67 0 V-NH -cya-M Me 225- 229 0.23 100% EtOAc Cle D3 Dlb
68 V-NMe 0 234- 236 0.29 40% EtOAc/ 60% hexan A9 Cla
69 —e 2 y~nh \==( /=( Me S-W 0.48 50% EtOAc/ 50% pet ether 481 (M+H)+ (HPLC ES-MS)
70 ov Ύ-ΝΗ -0-°-0 ^0 0.46 5% MeOH/ 95% CH2C12 564 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A10 Cla
71 0 y- NH “Cy-°~Q 199- 201 0.50 10% MeOH/ CH2C1 2 A14 Cla D4
72 0K 'V-NH 235- 237 0.55 10% MeOH/ CH2C1 2 A14 Cla D4
73 0 y- nh —/ V-0—<í )> N-Me \=/ V-N Me 200201 0.21 50% MeOH/ CH2C1 2 A14 Cla D4
74 Ov /V- NH C=^~0_C/ ^OSI(Pr-i)3 145- 148
75 -O-o-O 0.12 70% EtOAc/ 30% hexan 527 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Dle
76 0 Me—Y Q 0 ^-~3 0.18 70% EtOAc/ 30% hexan All Clf Dle
77 F-——NH -o°~o 0.74 70% EtOAc/ 30% hexan All Clf Dle
78 Me ^=/γ=Ο 0.58 70% EtOAc/ 30% hexan All Clf Dle
•φ · · · ·· · · ·· φ φ φ φ φ φ φ φ * φ • φ φ φ Φ· φ φ • · ··» φ · φ · ·φ φ·φ
79 0, Vnh d 0.47 70% EtOAc/ 30% hexan 569 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Dle
80 Q. V-NH ——^ —O~~^ OMe 0.18 70% EtOAc/ 30% hexan 508 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Dle
81 MeO—^ Y—NH Λ=ο=° 0.58 70% EtOAc/ 30% hexan 557 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Dle
82 0 N—<V NH 's—f \=j ý=o 0.37 70% EtOAc/ 30% hexan 611 (M+H)+ (HPLC ES-MS) AU Clf Dle
83 /=\ Q O N 0.19 70% EtOAc/ 30% hexan All Clf Dle
84 0 V-NH -jy°-GN 179- 183 A2 A17 Cla D5
Tabulka 5.
3-(trifluormethyl)-4-bromfenylmočoviny
ΦΦΦΦ φ 9 φ
• φ φφ φφ φφφφ * φ φ φφ φ · φφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ ♦ φ · · 9
Přiklad R Teplota tání fC) HPLC (min.) TLC Rr TLC Systém MS [ionizace] Způsob syntézy
85 ό 186- 0.13 50% 509 A2
>-ΝΗ 187 EtOAc/ (M+H)+ Bl
Ζ—χ Γ-—\ Μβ 50% pet (HPLC ES- Cla
~O~0 O ether MS)
86 0 150- 0.31 50% 545 A6
Cl F-NH 152 EtOAc/ (M+H)+ Bl
/=( Me 50% pet (HPLC ES- Cla
\ Z0“V/ ether MS)
87 O 217- 0.16 50% 545 A2
Cl y—NH 219 EtOAc/ (M+H)+ Bl
z—/ /==( Me 50% pet (HPLC ES- Cla
\ / 0 V //N ether MS)
88 0 183- 0.31 50% 525 A2
y- nh 184 EtOAc/ (M+H)+ Bl
z-—x /=( Et 50% pet (HPLC ES- Cla
ether MS)
89 z—x Q. 0.21 50% 511 A2
—(' y y—nh EtOAc/ (M+H)+ Bl
\=( f=\ Me 50% pet (HPLC ES- Cla
°Ajn ether MS)
90 z-x o 0.28 50% 525 A2
—3 ý—Me y—NH EtOAc/ (M+H)+ Bl
==( /=( Me 50% pet (HPLC ES- Cla
°~v/ ether MS)
91 Ov Me 214- 0.28 50% 522 A2
Vn 216 EtOAc/ (M+H)+ Bl
z—x /=( Me 50% pet (HPLC ES- Cla
-O°O ether MS)
92 o 0.47 50% 527 A2 krok
y—nh EtOAc/ (M+H)+ 3b.
z—x /=\ Me 50% pet (HPLC ES- A2 krok
-<X/ ether MS) 4, Bl,
Cla
93 z-x 0 0.46 50% 527 A2 krok
—3 y y—nh EtOAc/ (M+H)+ 3b.
\=( /=( Me 50% pet (HPLC ES- A2 krok
S“W ether MS) 4. Bl.
Cla
• ·
Tabulka 6.
5-(trifluormethyl)-4-chlor-2-methoxyfenyImočoviny
Příklad R Teplota tání fC) HPLC (min.) TLC Rr TLC Systém MS [lonizacel Způsob syntézy
95 O y-NH -O-o-O Me 140- 144 0.29. 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 B1 Cla
96 o Cl y-NH Me —C / 0-\, /N 244- 245 0.39 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 529 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 A7 B1 Cla
97 0 Cl y-NH rk Me —\ / 0 v /N 220- 221 0.25 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 529 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 B1 Cla
98 \ θ\ —C )> y-NH \=( /=( Me ÓÁ_/ 0.27 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 B1 Cla
•99 0 y-NH -0-°hQ B 180- 181 0.52 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% pet ether 509 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 B1 Cla
100 0 y-NH 162- 165 A2 A7 B1 Cla
Tabulka 7.
9999 • ·»· 99 9 9
9 99 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 99 • 9
9 9 • 9 9 • 9 9 ·
99 9 9 9 99 • · 99 99
Další močoviny
Příklad R Teplota tání (°C) HPLC (min.) TLC Rr TLC Systém MS {ionizace] Způsob syntézy
101 keH H 162- 165 Al A2 C3
102 0 A 0 ί^Ύζ°ν/5%ϊιΝΗ Me i H H 0.10 50% EtOAc/ 50% hexan 442 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A4 C2d
103 ά jQr* ÍJY o 125- 130 0.24 40% EtOAc/ 60% hexan 512 (M+H)+ (FAB) A2 C2b
Syntéza sloučeniny podle výše uvedených příkladů může být zopakována s podobnou úspěšností, pokud se nahradí genericky nebo specificky popsané reaktanty a/nebo podmínky reakce tohoto vynálezu uvedené ve výše popsaných příkladech.
Z výše uvedené popisné části lze snadno stanovit základní charakteristiky tohoto vynálezu, a pokud se nevzdálí od základní smyslu a rozsahu vynálezu, lze provést různé změny a modifikace na vynálezu.

Claims (39)

1. Sloučenina vzorce I:
A-D-B (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde ve vzorci I, D je -NH-C(O)-NH-,
A je substituovaná část mající až 40 atomů uhlíku ve vzorci: -IXM-lJjq, kde L je 5-ti nebo 6-ti členná cyklická struktura vázaná přímo na D, L1 obsahuje substituovanou cyklickou část mající alespoň 5 členů, M je skupina vytvářející můstek, která má alespoň jeden atom, index q je celé číslo nabývající hodnot 1-3; a každá cyklická struktura L a L1 obsahuje 0-4 členy skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a
B je substituovaná nebo nesubstituovaná, až tricyklická arylová nebo heteroarylová část mající až 30 atomů uhlíku s alespoň jednou 6-ti člennou cyklickou strukturou vázanou přímo na D obsahující 0-4 členy skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry.
kde L1 je substituováno alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z -SC^Rx, -C(O)RX a -C(NRy)Rz, substituent Ry je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem až per halogenem, substituent Rz je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a jsou případně substituované halogenem;
substituent Rx je Rz nebo NRaRb, kde substituenty Ra a Rb jsou
a) nezávisle atom vodíku, ···· · 99 ·· • 99 9 9 · 9· • φ · # ·· < ♦e • 9999999999 • 9 · 9 9 9 9 9 99
99 999 99 99 ·9999 část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem, hydroxy skupinou a substituentyna báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem nebo
-OSi(Rf)3, kde substituent Rf je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem; nebo
b) substituenty Ra a Rb společně vytvoří 5-7 členou heterocyklickou strukturu obsahující 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, nebo substituovanou 5-7 členou heterocyklickou strukturu mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry substituovanou halogenem, hydroxy skupinou nebo substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem; nebo
c) jeden ze substituentů Ra nebo Rb je -C(O)-, Ci-Csdivalentní alkylenová skupina nebo substituovaná Ci-Csdivalentní alkylenová skupina vázaná na část L, čímž vytváří cyklickou strukturu s alespoň 5 členy, kde substituenty substituované Ci-Csdivalentní alkylenové skupiny jsou vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxy skupiny a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a jsou případně substituovány halogenem;
kde B je substituováno, L je substituováno nebo L1 je dodatečně substituováno, substituenty jsou vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, přičemž je možná až totální substituce halogenem, a Wn, kde index n nabývá hodnot 0-3;
···· · »· ·· ·· · ··· · · · · 9 9·· • r · · «· 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·♦ • 9 · ······· ·· 999 99 99 99999 kde každé W je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -Q-Ar a části na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7,
-NR7C(O)OR7 a halogenu, až po totální substituci halogenem; kde každý substituent R7 je nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem, kde Q je -0-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, kde index m=l-3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-ti nebo 6-ti členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, která je případně substituovaná halogenem až na totální substituci halogenem a případně substituovaná Zni, kde index nl je O až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z-CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7C(O)R7 a části na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, N02, -NR7C(O)R7 a -NR7C(O)OR7, kde substituent R7 je definován výše.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde:
substituent Ry je atom vodíku, Ci-walkyl, Cioalkoxy skupina, C3.iocykloalkyl mající 0-3 heteroatomy, C2.ioalkenyl, Ci.ioalkenoyl, C6.i2aryl, C3-i2hetaryl mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, C7.24aralkyl, Cy.24alkaryl, substituovaný Ci-ioalkyl, substituovaná Cpioalkoxy skupina, substituovaný C3.i0cykloalkyl mající 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, substituovaný Có-Cuaryl, ··*· Φ ·► ··*· • ·· · · · · · « · • 9 «*·· 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99
99 999 99 99 99999 substituovaný C3-i2hetaryl mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, substituovaný C7.24alkaryl nebo substituovaný C7-C24aralkyl, pokud substituent Ry je substituovaná skupina, je substituovaná halogenem až na perhalogen, substituent Rz je atom vodíku, Ci-ioalkyl, Cioalkoxy skupina, C3-iocykloalkyl mající 0-3 heteroatomy, C2-ioalkenyl, Ci-ioalkenoyl, C6-i2aryl, C3-Ci2hetaryl mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z, S, N a O, C7_24alkaryl, C7-24aralkyl, substituovaný Cpioalkyl, substituovaná C|_ioalkoxy skupina, substituovaný Cé-Cuaryl, substituovaný C3-Ciocykloalkyl mající 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z S, N a O, substituovaný C3-i2hetaryl mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z S, N a O, substituovaný C7-C24alkaryl nebo substituovaný C7-C24aralkyl, kde pokud substituent Rz je substituovaná skupina, je substituovaná halogenem až na perhalogen, hydroxy skupinou, Ci-ioalkylem, C3-Ci2cykloalkylem majícím 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S a N, C3-C12 hetarylem majícím 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, Ci-ioalkoxy skupinou, Cé-C^arylem, Ci-óhalogenem substituovaným alkylem až na perhalogenalkyl, Ce-C ^halogenem substituovaným arylem až na perhalogenaryl, C3-C ^halogenem substituovaným cykloalkylem až na perhalogencykloalkyl mající 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, halogenem substituovaným C3-Ci2hetarylem až na perhalogenhetaryl mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, halogenem substituovaným C7C24aralkylem až na perhalogenaralkyl, halogenem substituovaným C7-C24alkarylem až na perhalogenalkaryl, a -C(O)Rg, substituenty Ra a Rb jsou
a) nezávisle atom vodíku, část na báze uhlíku vybraná ze skupiny sestávající se z Ci-Cioalkylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C3_iocykloalkylu, C2-ioalkenylu, Cj.ioalkenoylu, Có-ižarylu, C3.i2hetarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, C3-i2cykloalkylu majícího 03 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, C7-24aralkylu, C?-C24alkarylu, substituovaného Ci-ioalkylu, substituované Ci-ioalkoxy skupiny, substituovaného C3-iocykloalkylu, majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, substituovaného C3-i2arylu, substituovaného C3.i2hetarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, substituovaného C7.24aralkylu,
• · · · • • • ·· • * fc fc · • fc • • • fc • • • · • • fc 9 • 9 fc • 9 • · • fc 9 · • fc · • fc ·· ··
substituovaného C7_24alkarylu, kde pokud substituenty Ra a Rb jsou substituovaná skupina, je substituovaná halogenem až na perhalogen, hydroxy skupinou, Ci-ioalkylem, C3. ncykloalkylem majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S a N, C3. i2hetarylem majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, Ci_ loalkoxy skupiny, Có-uarylem, Ci-óhalogenem substituovaného alkylu až na perhalogenalkyl, Có-C ^halogenem substituovaného arylu až na perhalogenaryl, C3C^halogenem substituovaného cykloalkylu mající 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, až na perhalogencykloalkyl, halogenem substituovaného C3Ci2hetarylu až na perhalogenheteraryl, halogenem substituovaného C7-C24aralkylu až na perhalogenaralkyl, halogenem substituovaného C7-C24alkarylu až na perhalogenalkaryl a C(O)Rg; nebo
-OSi(Rf)3, kde substituent Rf je atom vodíku, Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy skupina, C3Ciocykloalkyl mající 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S a N, CóCi2aryl, C3-Ci2hetaryl mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S aN, C7-24aralkyl, substituovaný Ci-ioalkyl, substituovaná Ci-Cioalkoxy skupina, substituovaný C3-Ci2cykloalkyl mající 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S a N, substituovaný C3-Ci2hetaryl mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S, a N, substituovaný C6-i2aryl a substituovaný C7_24alkaryl, kde pokud substituent Rf je substituovaná skupina, je substituovaná halogenem až na perhalogen, hydroxy skupinou, Ci.ioalkylem, C3.i2cykloalkylem majícím 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S a N, C3.i2hetarylem majícím 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, Ci-ioalkoxy skupinou, Có-^arylem, C7-C24alkarylem, C7-C24aralkylem, Ci. 6halogenem substituovaným alkylem až na perhalogenalkyl, Có-C ^halogenem substituovaným arylem až na perhalogenaryl, C3-Ci2halogenem substituovaným cykloalkylem majícím 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, až na perhalogencykloalkyl, halogenem substituovaným C3-Ci2hetarylem až na perhalogenheteraryl, halogenem substituovaným C7-C24aralkylem až na perhalogenaralkyl, halogenem substituovaným C7-C24alkarylem až na perhalogenalkaryl a -C(O)Rg, nebo
b) substituenty Ra a Rb společně vytvářejí 5-7 člennou heterocyklickou strukturu mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O nebo substituovanou
···· • <·· ·· • ·· • • • • • • ·· • • • ·· * • · • • • 9 • • • ·» ·«· ·· ♦ ♦
5-7 člennou heterocyklickou strukturu mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu až perhalogenu, hydroxy skupiny, Ci-ioalkylu, C3-i2cykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S a N, C3-i2hetarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, Ci-ioalkoxy skupiny, C6-i2arylu, C7C24alkarylu, C?-C24aralkylu, halogenem substituovaného Ci.6alkylu až na perhalogenalkylu, halogenem substituovaného Có-C^arylu až perhalogenarylu, halogenem substituovaného C3-Ci2cykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, až perhalogencykloalkylu, halogenem substituovaného C3C^hetarylu až perhalogenheterarylu, halogenem substituovaného C?-C24aralkylu až perhalogenaralkylu, halogenem substituovaného C7-C24alkarylu až perhalogenalkarylu a C(O)Rg, nebo
c) jeden ze substituentů Ra nebo Rb je -C(O)- a C1-C5 divalentní alkylenová skupina nebo substituovaná C1-C5 divaletní alkylenová skupina vázaná na část L za vzniku cyklické struktury s alespoň 5 členy, kde substituenty substituované Ci-Csdivaletní alkylenové skupiny jsou vybrané ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxy skupiny, Ci-ioalkylu, C3-i2cykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S a N, C3.i2hetarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, Ci-ioalkoxy skupiny, Cé-ižarylu, C7-C24alkarylu, C7-C24aralkylu, Ci-6halogenem substituovaného alkylu až perhalogenalkylu, Có-C ^halogenem substituovaného arylu až perhalogenarylu, C3C^halogenem substituovaného cykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, až perhalogencykloalkylu, halogenem substituovaného C3C^hetarylu až perhalogenheterarylu, halogenem substituovaného C7-C24aralkylu až perhalogenaralkylu, halogenem substituovaného C7-C24alkarylu až perhalogenalkarylu a -C(O)Rg, kde substituent Rg je Ci-ioalkyl ; -CN, -CO2Rd, -ORa, -SRd, -NO2, -C(O)Re, -NRdRe,-, NRdC(O)ORe a -NRdC(O)Re a substituenty Ra a R^ jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-ioalkylu, Ci.ioalkoxy skupiny, C3-iocykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, C6-i2arylu, C3C^hetarylu s 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S a C7C24aralkylu, C7-C24alkarylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, až φ φ φ · perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, až perhalogenem substituovaného Ce-C^arylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ci2hetarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N, a S, halogenem substituovaného C7-C24alkarylu až perhalogenalkarylu a až perhalogenem substituovaného C7-C24aralkylu,
W je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, Cj-Cioalkylu, Cr Cioalkoxy skupiny, C2-Cioalkenylu, Ci-Cioalkenoylu, C3-Ciocykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S a N, Cň-Cuarylu, C7-C24alkarylu, C7C24aralkylu, C3-C^heteroarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, C4-C23alkheteroarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C2-Cioalkenylu, substituovaného Cj-Cioalkenoylu, substituovaného C3Ciocykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, substituovaného Cé-C^arylu, substituovaného C3-Ci2hetarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, substituovaného C7-C24aralkylu, substituovaného C7-C24alkarylu, substituovaného C4-C23alkheteroarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S a -Q-Ar;
substituent R7 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z H, Ci-Cioalkylu, CjCioalkoxy skupiny, C2-Cioalkenylu, Ci-Cioalkenoylu, C3-Ciocykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, S a N, C6-C|4arylu, C3-Ci3hetarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, C7-Ci4alkarylu, C7C24aralkylu, C4-C23alkheteroarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, až perhalogenem substituovaného Cj-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného C3-Ciocykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, až perhalogenem substituovaného Cé-Cuarylu, až na perhalogenem substituovaného C3-Ci3hetarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, až perhalogenem substituovaného C?-C24aralkylu, až perhalogenem substituovaného C7-C24alkarylu a až perhalogenem substituovaného C4C23alkheteroarylu; a • φ φ · φ φ • φ · · ·· ♦ 1 φ φ φφ ·· β·· ♦
·..· ·..·*..· ·..· 96 každé Z je nezávisle vybrané ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R6 7, -C(O)R7, C(O)NR7R , -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7,
-NR7C(O)R7, Ci-C]Oalkylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, C2-Cioalkenylu, Ci-Cioalkenoylu, C3Ciocykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, CeCuarylu, C3-C]3hetarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, C7-C24alkarylu, C?-C24aralkylu, C4-C23alkheteroarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C2-Cioalkenylu, substituovaného Ci-Cioalkenoylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu majícího 0-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, substituovaného C6-Ci2arylu, substituovaného C7-C24alkarylu, substituovaného C?-C24aralkylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu majícího 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z O, N a S, a jestliže Z je substituovaná skupina, pak jeden nebo více substituentů je vybrán ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7,-COR7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7 a -NR7C(O)OR7.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde M je jedna nebo více skupin, které vytvářejí můstek, vybraných ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S-, -(CH2)m-N(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, kde index m = 1-3, Xa je halogen a substituent R7 je definován v nároku 1.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde cyklické struktury B a L vázáné přímo na D nejsou substituované do ortho polohy skupinou -OH.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde cyklické struktury B a L vázáné přímo na D nejsou substituované do ortho polohy částí mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde B vzorce I je substituovaná nebo nesubstituovaná
6-ti členná arylová část nebo 6-ti členná hetarylová část, přičemž uvedená hetarylová část mající 1-4 členy vybrané ze skupiny hetarylových atomů sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry má zbytek hetarylové části, který je uhlík.
. :
··
7. Sloučenina podle nároku 1, kde B vzorce I je nesubstituovaná fenylová skupina, nesubstituovaná pyridylová skupina, nesubstituovaná pyrimidinylová skupina, fenylová skupina substituovaná substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z halogenu a Wn, kde W a n jsou definovány v nároku 1, pyrimidinylové skupiny substituované substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z halogenu a Wn, kde W a n jsou definovány v nároku 1, nebo substituovaná pyridylová skupina substituovaná substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z Wn, kde W a n jsou definovány v nároku 1.
8. Sloučenina podle nároku 6, kde B vzorce I je substituovaná fenylová skupina, substituovaná pyrimidinylová skupina nebo substituovaná pyrridylová skupina substituovaná jednou až třikrát jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z -CN, halogenu, Ci-ioalkylu, Ci-Cioalkoxy skupiny, -OH, až perhalogenem substituovaného Cj-Cioalkylu, až perhalogenem substituované Cj-Cioalkoxy skupiny nebo fenylu substituovaného halogenem až na perhalogen.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde L, 6-ti členná cyklická struktura vázaná přímo na D, je substituovaná nebo nesubstituovaná 6-ti členná arylová část nebo substituovaná nebo nesubstituovaná 6-ti členná hetarylová část, kde uvedená hetarylová část mající 1-4 členy vybrané ze skupiny heteroatomů sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry má zbytek hetarylové části, který je uhlík, kde jeden nebo více substituentů jsou vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu a Wn, kde W a n jsou definovány v nároku 1.
10. Sloučenina podle nároku 8, kde L, 6-ti členná cyklická struktura vázaná přímo na D, je substituovaná fenylová, nesubstituovaná fenylová, substituovaná pyrimidinylová, nesubstituovaná pyrimidinylová, substituovaná pyridylová nebo nesubstituovaná pyridylová skupina.
* « ♦ · * *·· • · · ·· · · • ·· Λ 9 · ·· • · « · · ·
9» ·· 9· ·»9
11. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená substituovaná cyklická část L1 zahrnuje 5-ti až 6-ti člennou arylovou část nebo hetarylovou část, kde uvedená hetarylová část obsahuje 1-4 členy vybrané ze skupiny heteroatomů sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená substituovaná cyklická část L1 je fenylová, pyridinylová nebo pyrimidinylová skupina.
13. Sloučenina podle nároku 3, kde uvedená substituovaná cyklická část L1 je fenylová, pyridinylová nebo pyrimidinylová skupina.
14. Sloučenina podle nároku 6, kde uvedená substituovaná cyklická část L1 je fenylová, pyridinylová nebo pyrimidinylová skupina.
15. Sloučenina podle nároku 8, kde uvedená substituovaná cyklická část L1 je fenylová, pyridinylová nebo pyrimidinylová skupina.
16. Sloučenina podle nároku 9, kde uvedená substituovaná cyklická část L1 je fenylová, pyridinylová nebo pyrimidinylová skupina.
17. Sloučenina podle nároku 10, kde uvedená substituovaná cyklická část L1 je fenylová, pyridinylová nebo pyrimidinylová skupina.
18. Sloučenina podle nároku 14, kde M je jedna nebo více skupin, které vytvářejí můstek, vybraných ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -N(R )-, -(CH2)m-, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S-, -(CH2)m-N(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, kde index m = 1-3, Xa je halogen a substituent R7 je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaný halogenem až na perhalogen.
19. Sloučenina podle nároku 15, kde M je jedna nebo více skupin, které vytvářejí můstek, vybraných ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -N(R )-, -(CH2)m-, -C(0)-, • · · · • · · ·· ♦ • · · · · · ·
9 9·· 9· • · · » · ·
V» · · ···
-CH(OH)-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S-, -(CH2)m-N(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, kde index m = 1-3, Xa je halogen a substituent R7 je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaný halogenem až na perhalogen.
20. Sloučenina podle nároku 16, kde M je jedna nebo více skupin, které vytvářejí můstek, vybraných ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -N(R )-, -(CH2)m-, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S-, -(CH2)m-N(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R7)(CH2) nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaný halogenem až na perhalogen.
21. Sloučenina podle nároku 17, kde M je jedna nebo více skupin, které vytvářejí můstek, vybraných ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -N(R )-, -(CH2)m-, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S-, -(CH2)ffl-N(R7)-, -0(CH2)m-CHXa-, -CXa2-, -S(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, kde index m = 1-3, Xa je halogen a substituent R7 je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaný halogenem až na perhalogen.
22. Sloučenina podle nároku 1, kde L1 je dodatečně substituovaná jednou až třikrát jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z Cj-Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného Cj-Cioalkylu, -CN, -OH, halogenu, Ci-Cioalkoxy skupiny a až perhalogenem substituované Ci-Cioalkoxy skupiny.
23. Sloučenina podle nároku 13, kde L1 je dodatečně substituovaná jednou až třikrát jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z CiCioalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, -CN, -OH, halogenu, CjCioalkoxy skupiny a až perhalogenem substituované Ci-Cioalkoxy skupiny.
24. Sloučenina podle nároku 18, kde L1 je dodatečně substituovaná jednou až třikrát jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z Ci• 4 · ·
100 • 4 ♦ ··
4 * · ·· » 4 4 4 4 44 • 4 4 44 » » · ·4»
Cioalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, -CN, -OH, halogenu, CjCioalkoxy skupiny a až perhalogenem substituované Ci-Cioalkoxy skupiny.
25. Sloučenina podle nároku 19, kde L1 je dodatečně substituovaná jednou až třikrát jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z CiCioalkylu, až perhalogenem substituovaného Cj-Cioalkylu, -CN, -OH, halogenu, CiCioalkoxy skupiny a až perhalogenem substituované Ci-Cioalkoxy skupiny.
26. Sloučenina podle nároku 20, kde L1 je dodatečně substituovaná jednou až třikrát jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z CiCioalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, -CN, -OH, halogenu, CiCioalkoxy skupiny a až perhalogenem substituované Ci-Cioalkoxy skupiny.
27. Sloučenina podle nároku 21, kde L1 je dodatečně substituovaná jednou až třikrát jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z CjCioalkylu, až perhalogenem substituovaného Ci-Cioalkylu, -CN, -OH, halogenu, CiCioalkoxy skupiny a až perhalogenem substituované Ci-Cioalkoxy skupiny.
28. Sloučenina podle nároku 1, kde L1 je substituováno skupinou -C(O)RX.
29. Sloučenina podle nároku 1, kde L1 je substituováno skupinou -SO2RX.
30. Sloučenina podle nároku 1, kde L1 je substituováno pouze skupinou -C(O)RX.
31. Sloučenina podle nároku 1, kde L1 je substituováno pouze skupinou -SO2RX.
32. Sloučenina podle nároku 1, kde L1 je substituováno skupinou -C(O)RX nebo SO2RX, kde substituent Rx je NRaRb-
33. Sloučenina podle nároku 13, kde L1 je substituováno skupinou -C(O)RX nebo -SC>2Rx, kde Rx je NRaRb a substituenty Ra a Rb jsou
a) nezávisle atom vodíku,
101 část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaná halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a jsou případně substituované halogenem, nebo
-OSi(Rf)3, kde substituent Rf je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaná halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a jsou případně substituovány halogenem; nebo
b) substituenty Ra a Rb společně vytvářejí 5-7 člennou heterocyklickou strukturu mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, nebo substituovanou 5-7 člennou heterocyklickou strukturu mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O, substituovanou halogenem, hydroxy skupinou nebo substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a jsou případně substituované halogenem; nebo
c) jeden ze substituentů Ra nebo Rb je -C(O)-, Ci-Csdivaletní alkylenová skupina nebo substituovaná Ci-Csdivaletní alkylenová skupina vázaná na část L za vzniku cyklické struktury s alespoň 5 členy, kde substituenty substituované CiCsdivalentní alkylenové skupiny jsou vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxy skupiny a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a jsou případně substituované halogenem.
34. Sloučenina podle nároku 18, kde L* je substituovaná skupinou -C(O)Rx nebo -SO2RX, kde substituent Rx je NRaRb a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaná halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a jsou případně substituované halogenem.
• 1» • ·
102
35. Sloučenina podle nároku 19, kde L1 je substituovaná skupinou -C(O)Rx, kde substituent Rx je NRaRb a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaná halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a jsou případně substituované halogenem.
36. Sloučenina podle nároku 20, kde L1 je substituovaná skupinou -C(O)Rx nebo -SChRx, kde substituent Rx je NRaRb a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaná halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a jsou případně substituované halogenem.
37. Sloučenina podle nároku 21, kde L1 je substituovaná skupinou -C(O)Rx nebo -SChRx, kde substituent Rx je NRaRb a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaná halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a jsou případně substituované halogenem.
3 8. S loučenina vzorcel:
A-D-B (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
D je-NH-C(O)-NH-,
A je substituovaná část mající až 40 atomů uhlíku ve vzorci: -L-(M-L1)q, kde L je 6-ti členná arylová část nebo 6-ti členná hetarylová část vázaná přímo na D, L obsahuje substituovanou cyklickou část mající alespoň 5 členů, M je skupina vytvářející můstek, která má alespoň jeden atom, index q je celé číslo nabývající • ·
103 hodnot 1-3; a každá cyklická struktura L a L1 obsahuje 0-4 členy skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a
B je substituovaná nebo nesubstituovaná, až tricyklická arylová nebo heteroarylová část mající až 30 atomů uhlíku s alespoň jednou 6-ti člennou cyklickou strukturou vázanou přímo na D obsahující 0-4 členy skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry.
kde L1 je substituováno alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z -SChRx, -C(O)RX a -C(NRy)Rz, substituent Ry je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem až na perhalogenem,
Rz je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem;
substituent Rx je Rz nebo NRaRb, kde Ra a Rb jsou
a) nezávisle atom vodíku, část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem, hydroxy skupinou a substituenty n báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem nebo
-OSi(Rf)3, kde substituent Rf je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny
104 sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem; nebo
b) substituenty Ra a Rb společně vytváří 5-7 člennou heterocyklickou strukturu obsahující 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, nebo 5-7 členou heterocyklickou strukturu mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, substituovanou halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem; nebo
c) jeden ze substituentů Ra nebo Rb je -C(O)- a C1-C5 divalentní alkylenová skupina nebo substituovaná C1-C5 divalentní alkylenová skupina vázaná na část L, čímž vytváří cyklickou strukturu s alespoň 5 členy, kde substituenty substituované C1-C5 divalentní alky lenové skupiny jsou vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxy skupiny a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem;
kde B je substituováno, L je substituováno nebo L1 je dodatečně substituováno a substituenty jsou vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, přičemž je možná až totální substituce halogenem, a Wn, kde index n nabývá hodnot 0-3;
kde každé W je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -Q-Ar a část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7 a halogenu, přičemž je možná až totální substituce halogenem; kde každý substituent R7 je nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo • · ·
105 substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem, kde Q je -0-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS5
-(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, kde index m=l-3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-ti nebo 6-ti členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, která je případně substituovaná halogenem až na totální substituci halogenem a případně substituovaná Znj, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7C(O)R7 a část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7 a -NR7C(O)OR7, kde substituent R7 je definován výše; a kde M je jeden nebo více skupin vytvářejících můstek, která je vybrána ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, kde index m=l-3 a Xa je halogen;
39. Sloučenina vzorce I:
A-D-B (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
Dje-NH-C(O)-NH-,
A je substituovaná část mající až 40 atomů uhlíku ve vzorci: -L-(M-L])q, kde L je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová nebo peritoneální část vázaná přímo na D, L1 obsahuje substituovanou fenylovou, peritoneální nebo pyrimidylovou část, • ·
106
Λ · · ♦
Μ je skupina vytvářející můstek, která má alespoň jeden atom, index q je celé číslo nabývající hodnot 1-3; a
B je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová nebo pyridinová skupina vázaná přímo na D, kde L1 je substituováno alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z -SO2RX, -C(O)RX a -C(NRy)Rz,
Ry je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaná halogenem až na perhalogen.
Rz je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaná halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem;
substituent Rx je Rz nebo NRaRb, kde substituenty Ra a Rb jsou
a) nezávisle atom vodíku, část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaný halogenem nebo
-OSi(Rf)3, kde substituent Rf je atom vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituovaná halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem; nebo
107
b) substituenty Ra a Rb společně vytváří 5-7 člennou heterocyklickou strukturu obsahující 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, nebo 5-7 členou heterocyklickou strukturu mající 1-3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, substituovanou halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem; nebo
c) jeden ze substituentů Ra nebo Rb je -C(O)- a Ci-Csdivalentní alkylenová skupina nebo substituovaná Ci-Csdivalentní alkylenová skupina vázaná na část L, čímž vytváří cyklickou strukturu s alespoň 5 členy, kde substituenty substituované C1-C5 divalentní alkylenové skupiny jsou vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxy skupiny a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem; nebo kde B je substituováno, L je substituováno nebo L1 je dodatečně substituováno a substituenty jsou vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, přičemž je možná až totální substituce halogenem, a Wn, kde index n nabývá hodnot 0-3;
kde každé W je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -Q-Ar a část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7 a halogenu, přičemž je možná až totální substituce halogenem; kde každý substituent R7 je nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované halogenem,
Λ > X
108 kde Q je -Ο-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS9
-(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, kde index m=l-3 a Xa je halogen; a
Ar je 5-ti nebo 6-ti členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, která je případně substituovaná halogenem až na totální substituci halogenem a případně substituovaná Zni, kde index nl je 0 až 3 a každé Z je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7C(O)R7 a část na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry a případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7 a -NR7C(O)OR7, kde substituent R7 je definován výše; a kde M je jedna nebo více skupin vytvářejících můstek, která je vybrána ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS9
-(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, kde index m=l-3 a Xa je halogen.
40. Sloučenina podle nároku 38, kde cyklické struktury B a L vázané přímo na D nejsou substituovány do ortho polohy skupinou -OH.
41. Sloučenina podle nároku 38, kde cyklické struktury B a L vázané přímo na D nejsou substituovány do ortho polohy částí mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně.
42. Sloučenina podle nároku 39, kde cyklické struktury B a L vázané přímo na D nejsou substituovány do ortho polohy skupinou -OH.
• ·
109
43. Sloučenina podle nároku 39, kde cyklické struktury B a L vázané přímo na D nejsou substituovány do ortho polohy částí mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně.
44. Sloučenina podle nároku 38, kde substituenty B a L a další substituenty L1 jsou vybrány ze skupiny sestávající se z Ci-Cioalkylu až perhalogenem substituovaného
Ci-Cioalkylu, CN, OH, halogenu, Ci-Cioalkoxy skupiny a až na perhalogenem substituované Cj-Cioalkoxy skupiny.
45. Sloučenina podle nároku 39, kde substituenty B a L a další substituenty L1 jsou vybrány ze skupiny sestávající se z Ci-Cioalkylu až perhalogenem substituovaného
Ci-Cioalkylu, CN, OH, halogenu, Ci-Cioalkoxy skupiny a až na perhalogenem substituované Ci-Cioalkoxy skupiny.
46. Sloučenina podle nároku 38, kde L1 je substituovaná skupinou C(O)RX nebo
SO2Rx.
47. Sloučenina podle nároku 39, kde L1 je substituovaná skupinou C(O)RX nebo
SO2Rx.
48. Sloučenina podle nároku 46, kde substituent Rx je NRaRb a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku a část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a případně substituovaná halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a jsou případně substituované halogenem.
49. Sloučenina podle nároku 47, kde substituent Rx je NRaRb a substituenty Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku a část na báze uhlíku mající až 30 atomů uhlíku, případně obsahující heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a
A i
110 případně substituovaná halogenem, hydroxy skupinou a substituenty na báze uhlíku mající až 24 atomů uhlíku, které případně obsahují heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z N, S a O a jsou případně substituované halogenem.
50. Sloučenina podle nároku 1, která je farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I vybraná ze skupiny sestávající se z
a) bazických solí organických a anorganických kyselin vybraných ze skupiny sestávající se z chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, methansulfonové, trifluorsulfonové, benzensulfonové, p-toluensulfonové(tosylátová sůl), 1-naftalensulfonové, 2-naftalensulfonové, octové, trifluoroctové, jablečné, vinné, citrónové, mléčné, oxalové, sukcinové, fumarové, maleinové, benzoové, salicylové, fenyloctové a mandlové kyseliny; a
b) kyselých solí organických a anorganických bází obsahujících kationty vybrané ze skupiny sestávající se z alkalických kationtů, kationtů alkalických zemin, amonného kationtů, alifatických částí substituovaných amonným kationtem a aromatických částí substituovaných amonným kationtem.
51. Sloučenina podle nároku 2, která je farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I vybraná ze skupiny sestávající se z
a) bazických solí organických kyselin a anorganických kyselin vybraných ze skupiny sestávající se z chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, methansulfonové, trifluorsulfonové, benzensulfonové, /?-toluensulfonové(tosylátová sůl), 1-naftalensulfonové, 2-naftalensulfonové, octové, trifluoroctové, jablečné, vinné, citrónové, mléčné, oxalové, sukcinové, fumarové, maleinové, benzoové, salicylové, fenyloctové a mandlové kyseliny; a
b) kyselých solí organických a anorganických bází obsahujících kationty vybrané ze skupiny sestávající se z alkalických kationtů, kationtů alkalických zemin, amonného kationtů, alifatických částí substituovaných amonným kationtem a aromatických částí substituovaných amonným kationtem.
52. Sloučenina podle nároku 33, která je farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I vybraná ze skupiny sestávající se z
111
a) bazických solí organických kyselin a anorganických kyselin vybraných ze skupiny sestávající se z chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, methansulfonové, trifluorsulfonové, benzensulfonové, />-toluensulfonové(tosylátová sůl), 1-naftalensulfonové, 2-naftalensulfonové, octové, trifluoroctové, jablečné, vinné, citrónové, mléčné, oxalové, sukcinové, fumarové, maleinové, benzoové, salicylové, fenyloctové a mandlové kyseliny; a
b) kyselých solí organických a anorganických bází obsahujících kationty vybrané ze skupiny sestávající se z alkalických kationtů, kationtů alkalických zemin, amonného kationtů, alifatických částí substituovaných amonným kationtem a aromatických částí substituovaných amonným kationtem.
53. Sloučenina podle nároku 38, která je farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I vybraná ze skupiny sestávající se z
a) bazických solí organických kyselin a anorganických kyselin vybraných ze skupiny sestávající se z chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, methansulfonové, trifluorsulfonové, benzensulfonové, p-toluensulfonové(tosylátová sůl), l-naftalensulfonové, 2-naftalensulfonové, octové, trifluoroctové, jablečné, vinné, citrónové, mléčné, oxalové, sukcinové, fumarové, maleinové, benzoové, salicylové, fenyloctové a mandlové kyseliny; a
b) kyselých solí organických a anorganických bází obsahujících kationty vybrané ze skupiny sestávající se z alkalických kationtů, kationtů alkalických zemin, amonného kationtů, alifatických částí substituovaných amonným kationtem a aromatických částí substituovaných amonným kationtem.
54. Sloučenina podle nároku 39, která je farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I vybraná ze skupiny sestávající se z
a) bazických solí organických kyselin a anorganických kyselin vybraných ze skupiny sestávající se z chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, methansulfonové, trifluorsulfonové, benzensulfonové, />-toluensulfonové(tosylátová sůl), 1-naftalensulfonové, 2-naftalensulfonové, octové, trifluoroctové, jablečné, vinné, citrónové, mléčné, oxalové, sukcinové, fumarové, maleinové, benzoové, salicylové, fenyloctové a mandlové kyseliny; a
112
b) kyselých solí organických a anorganických bází obsahujících kationty vybrané ze skupiny sestávající se z alkalických kationtů, kationtů alkalických zemin, amonného kationtů, alifatických částí substituovaných amonným kationtem a aromatických částí substituovaných amonným kationtem.
55. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorcel a fyziologicky přijatelný nosič.
56. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 2 shodnou se vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.
57. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 33 shodnou se vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.
58. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 38 shodnou se vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.
59. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 39 shodnou se vzorcem I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.
60. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se z
3-/er/-butylfenylmočovin z výše uvedene tabulky 1;
5-terř-butyl-2-methoxyfenylmočovin
5-(trifluormethyl)-2-fenylmočovin
3-(trifluormethyl)-4-chlorfenylmočovin
3-(trifluormethyl)-4-bromfenylmočovin
z výše uvedené tabulky z výše uvedené tabulky z výše uvedené tabulky z výše uvedené tabulky
2;
3;
4;
5;
A
Xj i
113
5-(trifluormethyl)-4-chlor-2-methoxyfenylmočovin z výše uvedené tabulky 6; a močovin 101-103 uvedených v tabulce 7 výše.
61. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se z
3-/er/-butylfenylmočovin: jV-(3-rert-butylfenyl)-JV-(4-(3-(7V-methylkarbamoyl)fenoxy)fenylmočovina a 7V-(3-terCbutylfenyl)-7V-(4-(4-acetylfenoxy)fenylmočovina;
5-/er/-butyl-2-methoxyfenylmočovin:
7V-(5-/erLbutyl-2-methoxyfenyl)-jV-(4-(l,3-dioxoizoindolin-5-yloxy) fenyl)močovina, 7V-(5-terr-butyl-2-methoxyfenyl)-7V-(4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)fenyl)močovina, 7V-(5-/er/-butyl-2-methoxyfenyl)-V-(4-(4-methoxy-3-(7Vmethylkarbamoyl)fenoxy)fenyl)močovina a jV-(5-rer/-butyl-2-methoxyfenyl)-7V'-(4-(3-(Wmethylkarbamoyl)fenoxy)fenyl)močovina;
2-methoxy-5-trifluormethyl)fenylmočovin:
7V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(3-(2-karbamoyl-4pyridyloxy)fenyl)močovina, 7V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-jV-(3-(2-(JVmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-V-(4-(2-karbamoyl-4pyridyloxy)fenyl)močovina, 7V-(2-methoxý-5-(trifluormethyl)fenyl)-JV-(4-(2-(7Vmethylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-/V-(4-(2-(ŤV-methylkarbamoyl)-4pyridylthio)fenyl)močovina,
Ař-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(2-chlor-4-(2-(7V-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina a
Ar-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(3-chlor-4-(2-(7V-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina;
4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylmočovin: 7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(3-(2-karbamoyl-4pyridyloxy)fenyl)močovina, • · ·«·· 9 ·· ···♦
9 ·· · · · ·* • 9 * · ··· ·· · · · ♦ ·* ’99 ··· »· ·♦··
114 jV-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovina a
JV-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina;
4-brom-3-(trifluormethyl)feny lmočovin: jV-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-W-(3-(2-(A7-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina, ?/-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-jV-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V’-(3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridylthio)fenyl)močovina,
AA(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-M-(2-chlor-4-(2-(W-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina a
7V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V-(3-chlor-4-(2-(Y-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina; a
2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenylmočovin: 7V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-W-(3-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-JV-(4-(2-(JV-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-7V’-(2-chlor-4-(2-(TVmethylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina a
7V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-W-(3-chlor-4-(2-(A/methylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina.
62. Způsob ošetření karcinogenního buněčného růstu zprostředkovaného rafkinázou vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
115
63. Způsob ošetření karcinogenního buněčného růstu zprostředkovaného rafkinázou vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci sloučeniny vzorce I podle nároku 33.
64. Způsob ošetření karcinogenního buněčného růstu zprostředkovaného rafkinázou vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci sloučeniny vzorce I podle nároku
38.
65. Způsob ošetření karcinogenního buněčného růstu zprostředkovaného rafkinázou vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci sloučeniny vzorce I podle nároku
39.
66. Způsob ošetření karcinogenního buněčného růstu zprostředkovaného rafkinázou vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající se z
3-terAbutylfenylmočovin z výše uvedené tabulky 1;
5-/er/-butyl-2-methoxyfenylmočovin
5-(trifluormethyl)-2-fenylmočovin
3-(trifluormethyl)-4-chlorfenylmočovin
3-(trifluormethyl)-4-bromfenylmočovin
z výše uvedené tabulky z výše uvedené tabulky z výše uvedené tabulky z výše uvedené tabulky
5-(trifluormethyl)-4-chlor-2-methoxyfenylmoěovm z výše uvedené tabulky 6; a močovin 101-103 uvedených v tabulce 7 výše.
67. Způsob ošetření karcinogenního buněčného růstu zprostředkovaného rafkinázou vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající se z
3-terř-butylfenylmočovin: Ar-(3-/er/-butylfenyl)-7V-(4-(3-(jV-methylkarbamoyl)fenoxy)fenylmočovina a 77-(3-/erAbutylfenyl)-TV-(4-(4-acetylfenoxy)fenylmočovina;
5-Ze/7-butyl-2-methoxyfenylmočovin: jV-(5-/erAbutyl-2-methoxyfenyl)-7V-(4-(l,3-dioxoizoindolin-5-yloxy) fenyl)močovina, 7V-(5-/erAbutyl-2-methoxyfenyl)-7V'-(4-(l-oxoizoindolin-5-yloxy)fenyl)močovina, «
• · • · ·· 9« ··’ • ·· · · ·· · • · ♦♦ · ♦♦ • · ·> · · · · ·* • · · · · ·· • 9 ·· ·· · ·
A-(5-/er/-butyl-2-methoxyfenyl)-7V-(4-(4-methoxy-3-(jV-methylkarbamoyl)fenoxy)fenyl)močovina a
7V-(5-/ert-butyl-2-methoxyfenyl)-7V-(4-(3-(A-methylkarbamoyl)fenoxy)fenyl)močovina;
2-methoxy-5-trifluormethyl)fenylmočovin:
7V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovina, 7V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(3-(2-(jV-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-/V-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
Ar-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-A'-(4-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-A^-(4-(2-(/V-methylkarbamoyl)-4-pyridylthio)fenyl)močovina,
A-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(2-chlor-4-(2-(Ar-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina a
Ar-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-A'-(3-chlor-4-(2-(7V-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina;
4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-7?-(3-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-7?-(3-(2-(?/-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
A-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V-(4-(2-karbamoyl-4-pyridyloxy)fenyl)močovina a
A-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-iV-(4-(2-(iV-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina;
4-brom-3-(trifluormethyl)fenylmočovin:
7V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V-(3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina,
·..* «Ζ· *··**»·* *··* ···
117
V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(4-(2-(7/-methylkarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)močovina, jV-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-/V-(3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4-pyridylthio)fenyl)močovina, jV-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(2-chlor-4-(2-(/V-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina a
7V-(4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(3-chlor-4-(2-(jV-methylkarbamoyl)(4pyridyloxy))fenyl)močovina; a
2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenylmočovin: 7V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-JV-(3-(2-(7V-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-7V-(4-(2-(Ar-methylkarbamoyl)-4pyridyloxy)fenyl)močovina,
7V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-/V-(2-chlor-4-(2-(7Vmethylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina a
7V-(2-methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)-V-(3-chlor-4-(2-(/Vmethylkarbamoyl)(4-pyridyloxy))fenyl)močovina.
CZ20012489A 1999-01-13 2000-01-12 Difenylové mocoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem CZ299125B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012489A3 true CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
CZ299125B6 CZ299125B6 (cs) 2008-04-30

Family

ID=27381740

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060706A CZ302846B6 (cs) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující
CZ20012489A CZ299125B6 (cs) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylové mocoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060706A CZ302846B6 (cs) 1999-01-13 2000-01-12 Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující

Country Status (40)

Country Link
JP (2) JP3845792B2 (cs)
KR (3) KR100719166B1 (cs)
CN (2) CN100522934C (cs)
AR (1) AR035310A1 (cs)
AT (2) ATE321027T1 (cs)
AU (1) AU2501600A (cs)
BG (1) BG65945B1 (cs)
BR (2) BRPI0017535B8 (cs)
CA (1) CA2359510C (cs)
CU (1) CU23213A3 (cs)
CY (2) CY2200149T2 (cs)
CZ (2) CZ302846B6 (cs)
DE (4) DE122006000059I1 (cs)
DK (1) DK1140840T3 (cs)
DZ (1) DZ3004A1 (cs)
EE (1) EE04913B1 (cs)
EG (1) EG24407A (cs)
ES (2) ES2255971T3 (cs)
GT (2) GT200000002AA (cs)
HK (1) HK1045504B (cs)
HR (1) HRP20010580B1 (cs)
HU (2) HU225780B1 (cs)
IL (2) IL144030A0 (cs)
JO (1) JO2373B1 (cs)
LU (1) LU91280I2 (cs)
MA (1) MA26038A1 (cs)
ME (1) MEP36908A (cs)
MY (1) MY138897A (cs)
NL (1) NL300242I2 (cs)
NO (3) NO321059B1 (cs)
NZ (1) NZ556598A (cs)
PA (1) PA8489701A1 (cs)
PL (1) PL215029B1 (cs)
PT (2) PT1690853E (cs)
RS (1) RS51497B (cs)
SK (2) SK287419B6 (cs)
SV (1) SV2001000004A (cs)
TN (1) TNSN00010A1 (cs)
TR (1) TR200102020T2 (cs)
TW (1) TWI269791B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1580188T1 (sl) 2002-02-11 2012-02-29 Bayer Healthcare Llc Aril sečnine kot kinazni inhibitorji
TW200406374A (en) * 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
KR20060132882A (ko) * 2004-01-30 2006-12-22 메르크 파텐트 게엠베하 비스아릴우레아 유도체
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
SG155997A1 (en) * 2004-09-29 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Ag Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3- (trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-n- methylpyridine-2-carboxamide
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2634084C (en) 2005-12-21 2015-04-07 Roger Smith Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2008044688A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Urea derivative
US20080234332A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Xiong Cai Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
KR101553211B1 (ko) * 2007-09-10 2015-09-15 씨아이피엘에이 엘티디. Ｒａｆ 키나아제 저해제의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
CN102216280B (zh) * 2009-01-22 2014-06-18 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
US9181238B2 (en) * 2010-02-05 2015-11-10 Novartis Ag N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
EP2621486A1 (en) 2010-10-01 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted n-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
WO2012094451A1 (en) * 2011-01-06 2012-07-12 Beta Pharma Canada Inc. Novel ureas for the treatment and prevention of cancer
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN106866623A (zh) 2014-04-08 2017-06-20 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
US20170273922A1 (en) * 2014-10-03 2017-09-28 The Royal Institution For The Advacement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
KR102913995B1 (ko) * 2019-04-12 2026-01-16 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 치료 용도를 위한 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用
WO2025067474A1 (zh) * 2023-09-28 2025-04-03 四川大学华西医院 一种含吡啶的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
ES2153337T3 (es) * 1997-05-23 2008-11-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibidores de la quinasa raf.
AU7585498A (en) * 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
EP1049664B1 (en) * 1997-12-22 2005-03-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas

Also Published As

Publication number Publication date
CY2200149T2 (el) 2010-07-28
CN100522934C (zh) 2009-08-05
SK287419B6 (sk) 2010-09-07
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
HU225780B1 (en) 2007-08-28
NZ556598A (en) 2008-11-28
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
EE200100368A (et) 2003-04-15
NO20013463L (no) 2001-09-12
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
HK1045504B (zh) 2006-04-07
RS51497B (sr) 2011-04-30
SV2001000004A (es) 2001-01-10
CZ299125B6 (cs) 2008-04-30
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
IL144030A0 (en) 2002-04-21
SK285532B6 (sk) 2007-03-01
PL360085A1 (en) 2004-09-06
PT1140840E (pt) 2006-05-31
CZ302846B6 (cs) 2011-12-14
PL215029B1 (pl) 2013-10-31
GT200000002A (es) 2002-01-09
MEP36908A (en) 2011-02-10
KR20110063595A (ko) 2011-06-10
LU91280I9 (cs) 2019-01-02
CN1721397A (zh) 2006-01-18
CN1219764C (zh) 2005-09-21
HK1087689A1 (en) 2006-10-20
YU49101A (sh) 2004-05-12
TWI269791B (en) 2007-01-01
CA2359510C (en) 2007-02-13
NO321059B1 (no) 2006-03-06
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
HRP20010580A2 (en) 2002-08-31
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
AU2501600A (en) 2000-08-01
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
BG65945B1 (bg) 2010-06-30
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
ES2272203T1 (es) 2007-05-01
BG109688A (bg) 2007-05-31
KR20010103738A (ko) 2001-11-23
AR035310A1 (es) 2004-05-12
MY138897A (en) 2009-08-28
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
DE122006000059I1 (de) 2007-02-15
EE04913B1 (et) 2007-10-15
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
DK1140840T3 (da) 2006-07-31
JO2373B1 (en) 2006-12-12
HRP20010580B1 (en) 2010-07-31
GT200000002AA (es) 2007-06-15
ES2272203T3 (es) 2010-07-13
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
PA8489701A1 (es) 2002-11-18
CU23213A3 (es) 2007-06-20
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
DZ3004A1 (fr) 2004-03-27
BR0007487A (pt) 2003-09-23
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
NO20055863L (no) 2001-09-12
CY1110177T1 (el) 2015-01-14
JP2006328075A (ja) 2006-12-07
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
PT1690853E (pt) 2010-04-23
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
BRPI0007487B1 (pt) 2015-07-07
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
IL144030A (en) 2010-06-30
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
NO337326B1 (no) 2016-03-07
NO20013463D0 (no) 2001-07-12
CA2359510A1 (en) 2000-07-20
HK1045504A1 (en) 2002-11-29
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
EG24407A (en) 2009-05-20
CN1341098A (zh) 2002-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9882001A3 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7235576B1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20010034447A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8841330B2 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20080153823A1 (en) Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
US20030207872A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20020165394A1 (en) Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20120040986A1 (en) Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2549558C (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
HK1087689B (en) ω-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210721