ES2272203T1 - Difenil-ureas sustituidas en posicion omega con carboxiarilo como inhibidores de la quinasa raf. - Google Patents

Difenil-ureas sustituidas en posicion omega con carboxiarilo como inhibidores de la quinasa raf. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: A - D - B (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual D es -NH-C(O)-NH-, A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L-(M-L 1 )q, donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, L1 comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1 a 3; y cada estructura cíclica de L y L1 contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico que tiene hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde L1 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -SO2Rx, -C(O)Rx y -C(NRy)Rz, Ry es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente halosustituido, hasta per-halo, Rz es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.

Claims (67)

1. Un compuesto de Fórmula I:
(I)A - D - B
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual
D es -NH-C(O)-NH-,
A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L-(M-L^{1})_{q}, donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, L^{1} comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1 a 3; y cada estructura cíclica de L y L^{1} contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y
B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico que tiene hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre,
en donde L^{1} está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -SO_{2}R_{x}, -C(O)R_{x} y -C(NR_{y})R_{z},
R_{y} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente halosustituido, hasta per-halo,
R_{z} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;
R_{x} es R_{z} o NR_{a}R_{b}, donde R_{a} y R_{b} son
a) independientemente hidrógeno,
un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno, o
-OSi(R_{f})_{3} donde R_{f} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o
b) R_{a} y R_{b} forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O sustituidos con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;
o
c) uno de R_{a} o R_{b} es -C(O)-, un grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} o un grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} unido al resto L para formar una estructura cíclica con al menos 5 miembros, en la cual los sustituyentes del grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} sustituido se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxi, y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;
donde B está sustituido, L está sustituido o L^{1} está sustituido adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hasta per-halo, y W_{n}, donde n es 0-3;
en donde cada W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -Q-Ar, y restos basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NO_{2}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7} y halógeno hasta per-halo; estando cada R^{7} seleccionado independientemente de H o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y sustituido opcionalmente con halógeno,
en donde Q es -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}- CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está sustituida opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, y un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -COR^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NO_{2}, -NR^{7}R^{7}-, -NR^{7}C(O)R^{7}, y -R^{7}C(O)OR^{7}, siendo R^{7} como se ha definido arriba.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
R_{y} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} que tiene 0-3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{3-12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo C_{7-24}, alcarilo C_{7-24}, alquilo C_{1-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3-10} sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, hetarilo C_{3-12} sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcarilo C_{7-24} sustituido o aralquilo C_{7-24} sustituido, y donde R_{y} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con halógeno hasta per-halo,
R_{z} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} que tiene 0-3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{3}-C_{12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcarilo C_{7-24}, aralquilo C_{7-24}, alquilo C_{1-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de S, N y O, hetarilo C_{3-12} sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de S, N y O, alcarilo C_{7-24} sustituido o aralquilo C_{7-24} sustituido, y donde R_{z} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con halógeno hasta per-halo, hidroxi, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-12} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, hetarilo C_{3-12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcoxi C_{1-10}, arilo C_{6-12}, alquilo C_{1-6} sustituido con halo hasta per-haloalquilo, arilo C_{6}-C_{12} sustituido con halo hasta per-haloarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con halo hasta per-halocicloalquilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, hetarilo C_{3}-C_{12} sustituido con halo hasta per-halohetarilo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-haloaralquilo, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-haloalcarilo, y C(O)R_{g},
R_{a} y R_{b} son,
a) independientemente hidrógeno,
un resto basado en carbono seleccionado del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{3-12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo C_{3-12} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo C_{7-24}, alcarilo C_{7-24}, alquilo C_{1-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3-10} sustituido, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, arilo C_{6-12} sustituido, hetarilo C_{3-12} sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo C_{7-24} sustituido, alcarilo C_{7-24} sustituido, y donde R_{a} y R_{b} son un grupo sustituido, los mismos están sustituidos con halógeno hasta per-halo, hidroxi, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-12} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, hetarilo C_{3-12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcoxi C_{1-10}, arilo C_{6-12}, alquilo C_{1-6} sustituido con halo hasta per-haloalquilo, arilo C_{6}-C_{12} sustituido con halo hasta per-haloarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, hasta per-halocicloalquilo, hetarilo C_{3}-C_{12} sustituido con halo hasta per-halohetarilo, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-haloaralquilo, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-haloalcarilo, y C(O)R_{g}; o
-OSi(R_{f})_{3} donde R_{f} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{3}-C_{12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, aralquilo C_{7-24}, alquilo C_{1-10} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, hetarilo C_{3}-C_{12} sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, arilo C_{6-12} sustituido, y alcarilo C_{7-24} sustituido, y donde R_{f} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con halógeno hasta per-halo, hidroxi, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-12} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, hetarilo C_{3-12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcoxi C_{1-10}, arilo C_{6-12}, alcarilo C_{7}-C_{24}, aralquilo C_{7}-C_{24}, alquilo C_{1-6} sustituido con halo hasta per-haloalquilo, arilo C_{6}-C_{12} sustituido con halo hasta per-haloarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, hasta per-halocicloalquilo, hetarilo C_{3}-C_{12} sustituido con halo hasta per-halohetarilo, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-haloaralquilo, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-haloalcarilo, y -C(O)R_{g}, o
b) R_{a} y R_{b} forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O que tienen sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno hasta per-halo, hidroxi, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-12} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, hetarilo C_{3-12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcoxi C_{1-10}, arilo C_{6-12}, alcarilo C_{7}-C_{24}, aralquilo C_{7}-C_{24}, alquilo C_{1-6} sustituido con halo hasta per-haloalquilo, arilo C_{6}-C_{12} sustituido con halo hasta per-haloarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, hasta per-halocicloalquilo, hetarilo C_{3}-C_{12} sustituido con halo hasta per-halohetarilo, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-haloaralquilo, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-haloalcarilo, y -C(O)R_{g}, o
c) uno de R_{a} o R_{b} es -C(O)-, un grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} o un grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica que tiene al menos 5 miembros,
en donde los sustituyentes del grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} sustituido se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-12} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados O, S y N, hetarilo C_{3-12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcoxi C_{1-10}, arilo C_{6-12}, alcarilo C_{7}-C_{24}, aralquilo C_{7}-C_{24}, alquilo C_{1-6} sustituido con halo hasta per-haloalquilo, arilo C_{6}-C_{12} sustituido con halo hasta per-haloarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido con halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, hasta per-halocicloalquilo, hetarilo C_{3}-C_{12} sustituido con halo hasta per-halohetarilo, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-haloaralquilo, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-alcarilo, y -C(O)R_{g},
donde R_{g} es alquilo C_{1-10}; -CN, -CO_{2}R_{d}, -OR_{d}, -SR_{d}, -NO_{2}, -C(O)R_{e}, -NR_{d}R_{e}, -NR_{d}C(O)OR_{e} y -NR_{d}C(O)R_{e}, y R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{3}-C_{12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y aralquilo C_{7}-C_{24}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alquilo C_{1-10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido, hetarilo C_{3}-C_{12} hasta per-halosustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido con halo hasta per-haloalcarilo, y aralquilo C_{7}-C_{24} hasta per-halosustituido,
W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2},
-OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquenoílo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, aralquilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{12} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido, alquenoílo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo C_{6}-C_{12} sustituido, hetarilo C_{3}-C_{12} sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y -Q-Ar;
R^{7} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquenoílo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alcarilo C_{7}-C_{14}, aralquilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido, hetarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, aralquilo C_{7}-C_{24} hasta per-halosustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} hasta per-halosustituido, y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} hasta per-halosustituido; y
cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquenoílo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo C_{6}-C_{14}, hetarilo C_{3}-C_{13} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alcarilo C_{7}-C_{24}, aralquilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido, alquenoílo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo C_{6}-C_{12} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde si Z es un grupo sustituido, los uno o más sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -COR^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NO_{2}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, y -NR^{7}C(O)OR^{7}.
3. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1, en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-,
-(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}- CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, X^{a} es halógeno y R^{7} es como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con -OH.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con un resto que tenga un hidrógeno ionizable y un valor pKa de 10 o
menos.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B de la Fórmula I es un resto arilo de 6 miembros, sustituido o insustituido o un resto heteroarilo de 6 miembros, teniendo dicho resto hetarilo 1 a 4 miembros seleccionados del grupo de átomos de hetarilo constituidos por nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo la parte restante del resto hetarilo carbono.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde B de la Fórmula I es un grupo fenilo insustituido, un grupo piridilo insustituido, un grupo pirimidinilo insustituido, un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno y Wn en donde W y n son como se define en la reivindicación 1, un grupo pirimidinilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno y Wn, en donde W y n son como se define en la reivindicación 1, o un grupo piridilo sustituido que está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno y Wn en donde W y n son como se define en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de la reivindicación 6 en donde B de la Fórmula I es un grupo fenilo sustituido, un grupo pirimidinilo sustituido, o grupo pirridilo que está sustituido 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -CN, halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, -OH, alquilo C_{1-10} hasta per-halosustituido, alcoxi C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido o fenilo sustituido con halógeno hasta per-halo.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L, la estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a B, es un resto arilo sustituido o insustituido de 6 miembros o un resto hetarilo sustituido o insustituido de 6 miembros, en donde dicho resto hetarilo tiene 1-4 miembros seleccionados del grupo de heteroátomos constituidos por nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo la parte restante de dicho resto hetarilo carbono, en donde los uno o más sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno y Wn en donde W y n son como se define en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de la reivindicación 8, en donde L, la estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D, es un grupo fenilo sustituido, fenilo insustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilo insustituido, piridilo sustituido o piridilo insustituido.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho resto cíclico sustituido L^{1} comprende un resto arilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros, en donde dicho resto hetarilo comprende 1 a 4 miembros seleccionados del grupo de heteroátomos constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho resto cíclico sustituido L^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
13. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde dicho resto cíclico sustituido L^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
14. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho resto cíclico sustituido L^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
15. Un compuesto de la reivindicación 8, en donde dicho resto cíclico sustituido L^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
16. Un compuesto de la reivindicación 9, en donde dicho resto cíclico sustituido L^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
17. Un compuesto de la reivindicación 10, en donde dicho resto cíclico sustituido L^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
18. Un compuesto de la reivindicación 14, en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}- CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, X^{a} es halógeno y R^{7} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halo.
19. Un compuesto de la reivindicación 15, en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}- CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}, donde m = 1-3, X^{a} es halógeno y R^{7} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halo.
20. Un compuesto de la reivindicación 16, en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}- CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}, donde m = 1-3, X^{a} es halógeno y R^{7} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halo.
21. Un compuesto de la reivindicación 17, en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}- CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}, donde m = 1-3, X^{a} es halógeno y R^{7} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halo.
22. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L^{1} está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo.
23. Un compuesto de la reivindicación 13 en donde L^{1} está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo.
24. Un compuesto de la reivindicación 18 en donde L^{1} está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo.
25. Un compuesto de la reivindicación 19 en donde L^{1} está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo.
26. Un compuesto de la reivindicación 20 en donde L^{1} está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo.
27. Un compuesto de la reivindicación 21 en donde L^{1} está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido hasta per-halo.
28. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L^{1} está sustituido con -C(O)R_{x}.
29. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L^{1} está sustituido con -SO_{2}R_{x}.
30. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L^{1} está sustituido únicamente con -C(O)R_{x}.
31. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L^{1} está sustituido solamente con -SO_{2}R_{x}.
32. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L^{1} está sustituido con -C(O)R_{x} o -SO_{2}R_{x}, en donde R_{x} es NR_{a}R_{b}.
33. Un compuesto de la reivindicación 13 en donde L^{1} está sustituido con -C(O)R_{x} o -SO_{2}R_{x}, en donde R_{x} es NR_{a}R_{b}, y R_{a} y R_{b} son
a) independientemente hidrógeno,
un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno, o
-OSi(R_{f})_{3} donde R_{f} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o
b) R_{a} y R_{b} forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O sustituidos con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;
o
c) uno de R_{a} o R_{b} es -C(O)-, un grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} o un grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica que tiene al menos 5 miembros, en donde los sustituyentes del grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} sustituido se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxi, y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados a partir de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.
34. Un compuesto de la reivindicación 18 en donde L^{1} está sustituido con -C(O)R_{x} o -SO_{2}R_{x}, en donde R_{x} es NR_{a}R_{b} y R_{a} y R_{b} son independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.
35. Un compuesto de la reivindicación 19 en donde L^{1} está sustituido con -C(O)R_{x}, en donde R_{x} es NR_{a}R_{b} y R_{a} y R_{b} son independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.
36. Un compuesto de la reivindicación 20, en donde L^{1} está sustituido con -C(O)R_{x} o -SO_{2}R_{x}, en donde R_{x} es NR_{a}R_{b} y R_{a} y R_{b} son independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.
37. Un compuesto de la reivindicación 21 en donde L^{1} está sustituido con -C(O)R_{x} o -SO_{2}R_{x}, en donde R_{x} es NR_{a}R_{b} y R_{a} y R_{b} son independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y heteroátomos basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.
38. Un compuesto de la Fórmula I:
(I)A - D - B
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
D es -NH-C(O)-NH-,
A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L-(M-L^{1})_{q}, donde L es un resto arilo de seis miembros o un resto hetarilo de 6 miembros unido directamente a D, L^{1} comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1-3; y cada estructura cíclica de L y L^{1} contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y
B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico, que tiene hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre,
en donde L^{1} está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -SO_{2}R_{x}, -C(O)R_{x} y -C(NR_{y})R_{z},
R_{y} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halo,
R_{z} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;
R_{x} es R_{z} o NR_{a}R_{b} donde R_{a} y R_{b} son
a) independientemente hidrógeno,
un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno, o
-OSi(R_{f})_{3} donde R_{f} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o
b) R_{a} y R_{b} forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O sustituidos con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;
o
c) uno de R_{a} o R_{b} es -C(O)-, un grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} o un grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica que tiene al menos 5 miembros, en donde los sustituyentes del grupo alquileno bivalente C_{1}-C_{5} sustituido se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxi, y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;
donde B está sustituido, L está sustituido o L^{1} está sustituido adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno hasta per-halo, y Wn, donde n es 0-3;
en donde cada W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -Q-Ar, y restos basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, NO_{2}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7} y halógeno hasta per-halo; seleccionándose cada R^{7} independientemente de H o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno,
en donde Q es -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}- CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, y X^{a} es halógeno;
Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está sustituida opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, y un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -COR^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NO_{2}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, y -NR^{7}C(O)OR^{7}, siendo R^{7} como se ha definido arriba;
y
en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}- CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, y X^{a} es halógeno.
39. Un compuesto de la Fórmula I:
(I)A - D - B
o una sal farmacéuticamente aceptablemente del mismo, en donde
D es -NH-C(O)-NH-,
A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L-(M-L^{1})_{q}, donde L es un resto fenilo o peritoneal insustituido o sustituido unido directamente a D, L^{1} comprende un resto fenilo, peritoneal o pirimidinilo sustituido, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1 a 3; y
B es un resto fenilo o piridina sustituido o insustituido unido directamente a D,
en donde L^{1} está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -SO_{2}R_{x}, -C(O)R_{x} y -C(NR_{y})R_{z},
R_{y} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y;
R_{z} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;
R_{x} es R_{z} o NR_{a}R_{b}, donde R_{a} y R_{b} son
a) independientemente hidrógeno,
un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno, o
-OSi(R_{f})_{3}, donde R_{f} es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o
b) R_{a} y R_{b} forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O sustituidos con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o
c) uno de R_{a} o R_{b} es -C(O)-, un grupo alquileno C_{1}-C_{5} bivalente o un grupo alquileno C_{1}-C_{5} bivalente sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica que tiene al menos 5 miembros, en donde los sustituyentes del grupo alquileno C_{1}-C_{5} bivalente sustituido se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxi, y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;
donde B está sustituido, L está sustituido o L^{1} está sustituido adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hasta per-halo y Wn, donde n es 0-3;
en donde cada W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -Q-Ar, y restos basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NO_{2}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7} y halógeno hasta per-halo; seleccionándose cada R^{7} independientemente de H o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno,
en donde Q es -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}- CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, y X^{a} es halógeno;
Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está sustituida opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y sustituida opcionalmente con Z_{n1} en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, y un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -COR^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NO_{2}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, y -NR^{7}C(O)OR^{7}; y
en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}- CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, y X^{a} es halógeno.
40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con -OH.
41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con un resto que tenga un hidrógeno ionizable y un valor pKa de 10 o menos.
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con -OH.
43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con un resto que tenga un hidrógeno ionizable y un valor pKa de 10 o menos.
44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde los sustituyentes para B y L y sustituyentes adicionales para L^{1} se seleccionan del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10} hasta alquilo C_{1}-C_{10} per-halosustituido, CN, OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido.
45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde los sustituyentes para B y L y sustituyentes adicionales para L^{1} se seleccionan del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10} hasta alquilo C_{1}-C_{10} per-halosustituido, CN, OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido.
46. Un compuesto de la reivindicación 38, en donde L^{1} está sustituido con C(O)R_{x} o SO_{2}R_{x}.
47. Un compuesto de la reivindicación 39, en donde L^{1} está sustituido con C(O)R_{x} o SO_{2}R_{x}.
48. Un compuesto de la reivindicación 46 en donde R_{x} es NR_{a}R_{b} y R_{a} y R_{b} son independientemente hidrógeno y un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.
49. Un compuesto de la reivindicación 47, en donde R_{x} es NR_{a}R_{b} y R_{a} y R_{b} son independientemente hidrógeno y un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.
50. Un compuesto de la reivindicación 1 que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo constituido por
a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico;
y
b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio con sustituyentes alifáticos y cationes amonio con sustituyentes aromáticos.
51. Un compuesto de la reivindicación 2, que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo constituido por
a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y
b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio con sustituyentes alifáticos y cationes amonio con sustituyentes aromáticos.
52. Un compuesto de la reivindicación 33 que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo constituido por
a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y
b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio con sustituyentes alifáticos y cationes amonio con sustituyentes aromáticos.
53. Un compuesto de la reivindicación 38, que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo constituido por:
a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y
b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio con sustituyentes alifáticos y cationes amonio con sustituyentes aromáticos.
54. Un compuesto de la reivindicación 39 que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I seleccionada del grupo constituido por
a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y
b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio con sustituyentes alifáticos y cationes amonio con sustituyentes aromáticos.
55. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
56. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 2 consistente con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
57. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 33 consistente con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
58. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 38 consistente con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
59. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 39 consistente con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
60. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por
3-terc-butil-fenil-ureas de la Tabla 1 anterior;
5-terc-butil-2-metoxifenil-ureas de la Tabla 2 anterior;
5-(trifluorometil)-2-fenil-ureas de la Tabla 3 anterior;
3-(trifluorometil)-4-clorofenil-ureas de la Tabla 4 anterior;
3-(trifluorometil)-4-bromofenil-ureas de la tabla 5 anterior;
5-(trifluorometil)-4-cloro-2-metoxifenil-ureas de la Tabla 6 anterior; y
ureas 101-103 de la Tabla 7 anterior.
61. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por
las 3-terc-butil-fenil-ureas:
N-(3-terc-butilfenil)-N'-(4-(3-(N-metilcarbamoil)fenoxi)-fenil-urea y
N-(3-terc-butilfenil)-N'-(4-(4-acetilfenoxi)fenil-urea;
las 5-terc-butil-2-metoxifenil-ureas:
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(1,3-dioxoisoindol-in-5-iloxi)fenil)-urea,
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(1-oxoisoindolin-5-iloxi)fenil)-urea,
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-metoxi-3-(N-metilcarbamoil)fenoxi)fenil)-urea y
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-(N-metilcarbamoil)fenoxi)fenil)-urea;
las 2-metoxi-5-trifluorometil)fenil-ureas:
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiltio)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea y
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea;
las 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-ureas:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)-urea y
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea;
las 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil-ureas:
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiltio)fenil)-urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea y
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea; y
las 2-metoxi-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil-ureas:
N-(2-metoxi-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-fenil-urea,
N-(2-metoxi-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea y
N-(2-metoxi-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea.
62. Un método para el tratamiento del crecimiento de una célula cancerosa mediado por la quinasa raf, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I de la reivindicación 1.
63. Un método para el tratamiento del crecimiento de una célula cancerosa mediado por la quinasa raf, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I de la reivindicación 33.
64. Un método para el tratamiento del crecimiento de una célula cancerosa mediado por la quinasa raf, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I de la reivindicación 38.
65. Un método para el tratamiento del crecimiento de una célula cancerosa mediado por la quinasa raf, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I de la reivindicación 39.
66. Un método para el tratamiento del crecimiento de una célula cancerosa mediado por la quinasa raf, que comprende administrar un compuesto seleccionado del grupo constituido por
3-terc-butil-fenil-ureas de la Tabla 1 anterior;
5-terc-butil-2-metoxifenil-ureas de la Tabla 2 anterior;
5-(trifluorometil)-2-fenil-ureas de la Tabla 3 anterior;
3-(trifluorometil)-4-clorofenil-ureas de la Tabla 4 anterior;
3-(trifluorometil)-4-bromofenil-ureas de la Tabla 5 anterior;
5-(trifluorometil)-4-cloro-2-metoxifenil-ureas de la Tabla 6 anterior; y
ureas 101-103 de la Tabla 7 anterior.
\newpage
67. Un método para el tratamiento del crecimiento de una célula cancerosa mediado por la quinasa raf, que comprende administrar un compuesto seleccionado del grupo constituido por
las 3-terc-butil-fenil-ureas:
N-(3-terc-butilfenil)-N'-(4-(3-(N-metilcarbamoil)fenoxi)-fenil-urea y
N-(3-terc-butilfenil)-N'-(4-(4-acetilfenoxi)fenil-urea;
las 5-terc-butil-2-metoxifenil-ureas:
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(1,3-dioxoisoindol-in-5-iloxi)fenil)-urea,
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(1-oxoisoindolin-5-iloxi)fenil)-urea,
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-metoxi-3-(N-metilcarbamoil)fenoxi)fenil)-urea y
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-(N-metilcarbamoil)fenoxi)fenil)-urea;
las 2-metoxi-5-trifluorometil)fenil-ureas:
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiltio)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea y
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea;
las 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-ureas:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)-urea y
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea;
las 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil-ureas:
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiltio)fenil)-urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea y
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea; y
las 2-metoxi-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil-ureas:
N-(2-metoxi-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,
N-(2-metoxi-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-fenil-urea,
N-(2-metoxi-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea y
N-(2-metoxi-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea.
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