CZ20012721A3 - Bicyklické heteroarylové hydroxamové kyselinové deriváty acetylenového orthosulfonamid a amidu kyseliny fosfinové jako TACE inhibitory - Google Patents

Bicyklické heteroarylové hydroxamové kyselinové deriváty acetylenového orthosulfonamid a amidu kyseliny fosfinové jako TACE inhibitory Download PDF

Info

Publication number
CZ20012721A3
CZ20012721A3 CZ20012721A CZ20012721A CZ20012721A3 CZ 20012721 A3 CZ20012721 A3 CZ 20012721A3 CZ 20012721 A CZ20012721 A CZ 20012721A CZ 20012721 A CZ20012721 A CZ 20012721A CZ 20012721 A3 CZ20012721 A3 CZ 20012721A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
compound
heteroaryl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20012721A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Ian Levin
James Ming Chen
Xue-Mei Du
Jay Donald Albright
Arie Zask
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ20012721A3 publication Critical patent/CZ20012721A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/78—Halides of sulfonic acids
    • C07C309/86—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/87—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Acetylenické bicyklické heteroarylové ortho-sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TÁCE
Oblast techniky
Tento vynález se týká acetylenických arylových nebo heteroarylových sulfonamidohydroxamových a fosfinamidohydroxamových kyselin, které konvertujiciho TNF-α (TÁCE). vynálezu jsou použitelné působí jako inhibitory enzymu Sloučeniny podle předkládaného k léčení chorobných stavů zprostředkovaných TNF-a, artritida, osteoartritida, jako je například revmatoidní sepse, AIDS, ulcerativní kolitida, sclerosis multiplex, Crohnova nemoc a degenerativní poškození chrupavky.
Dosavadní stav techniky
Enzym konvertující TNF-a (TÁCE) katalyzuje tvorbu TNF-a z proteinového prekurzoru TNF-a vázaného na membránu. TNF-α je prozánětlivý cytokin, o kterém se předpokládá, že má úlohu u těchto nemocí: revmatoidní artritida [Shire, M. G., Muller, G.
W., Exp. Opin. Ther. Patents, 8(5), 531, 1998, Grossman, J.
M., Brahn, E. J., Women's Health, 6(6), 627, 1997, Isomaki,
P., Punnonen, J. Ann. Med., 29, 499, 1997, Camussi, G., Lupia, E., Drugs, 55(5), 613, 1998], septický šok [Mathison, et. al.,
J. Clin. Invest., 81, 1925, 1988, Miethke, et. al., J. Exp.
Med., 175, 91, 1992], rejekce štěpu [Piguet, P. F., Grau, G.
E., et. al., J. Exp. Med., 166, 1280, 1987], kachexie [Beutler, B., Cerami, A., Ann. Rev. Biochem., 57, 505, 1988], anorexie, zánět [Ksontini, R, MacKay, S. L. D., Moldawer, L. L. Arch. Surg., 133, 558, 1998], městnavé selhání srdeční [Packer, M., Circulation, 92(6), 1379, 1995, Ferrari, R., • ♦
Bachetti, T., et. al., Circulation, 92(6), 1479, 1995], postischemické reperfúzní poškozeni, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocněni střev, resistence na inzulín [Hotamisligil, G. S., Shargill, N. S., Spiegelman, B. M., et. al·., Science, 259, 87, 1993] a infekce HIV [Peterson, P. K., Gekker, G., et. al., J. Clin. Invest., 89, 574, 1992, Pallares-Trujillo, J., Lopez-Soriano, F. J., Argiles, J. M., Med. Res. Reviews, 15(6), 533, 1995], kromě jeho dobře doložených protinádorových vlastností [Old, L., Science, 230, 630, 1985]. Například výzkum s protilátkami anti-TNF-oí a transgenními zvířaty prokázal, že blokáda tvorby TNF-α inhibuje progresi arthritidy [Rankin, E.C., Choy, E.H., Kassimos, D., Kingsley, G.H., Sopwith, A.M., Isenberg, D.A., Panayi, G.S., Br. J. Rheumatol., 34, 334, 1995, Pharmaprojects, Therapeutic Updates, 17 (říj.), aul97-M2Z, 1996]. Toto zjištění bylo nedávno rozšířeno i na člověka, jak bylo popsáno v práci TNF-α in Human Diseases, Current Pharmaceutical Design, 2, 662, 1996.
Předpokládá se, že malá molekula inhibitorů TÁCE by mohla mít potenciál pro léčení rozmanitých chorobných stavů. Ačkoliv je známa celá řada inhibitorů TÁCE, mnoho z nich jsou molekuly peptidů a peptidům podobné, takže se vyskytují problémy s biologickou dostupností a farmakokinetické problémy. Navíc mnohé z těchto molekul jsou neselektivní, takže jsou silné inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a obzvláště MMP-1. Předpokládá se, že inhibice MMP-1 (kolagenáza 1) vyvolává bolesti kloubů v klinických zkouškách inhibitorů MMP [Scrip, 2349, 20, 1998]. Dlouhodobě působící, selektivní, perorálně biologicky dostupné nepeptidové inhibitory TÁCE by tedy byly vysoce žádoucí pro léčbu chorobných stavů uvedených výše.
Příklady sulfonamidohydroxamových kyselin jako inhibitorů MMP/TACE, kde řetězec se 2 uhlíky odděluje kyselinu • · • · ·
hydroxamovou a dusík sulfonamidu, jak je ukázáno níže, byly popsány ve WIPO mezinárodních publikacích WO9816503, WO9816506, WO9816514 a WO9816520 a patentu Spojených Států č.
776 961.
HQ.
Patenty Spojených Států č. 5 455 258, 5 506 242,
552 419, 5 770 624, .5 804 593 a 5 817 822, a také evropská patentová přihláška EP606,046Al a WIPO mezinárodní publikace W09600214 a WO9722587 popisuji nepeptidové inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a/nebo TÁCE, ze kterých je arylová sulfonamidohydroxamová kyselina, ve které 1 uhlík odděluje kyselinu hydroxamovou a dusík sulfonamidu, ukázána níže jako příklad. Další publikace popisující MMP inhibitory založené na sulfonamidech, které j sou varianty sulfonamidhydroxamátu ukázané níže nebo analogy sulfonamidkarboxylátů, jsou evropské patentové přihlášky
EP-757037-A1 a EP-757984-A1 a WIPO mezinárodní publikace
WO9535275,
WO9535276,
WO9627583,
WO9719068,
WO9727174,
WO9745402,
WO9807697 a
WO9831664,
WO9833768,
WO9839329,
WO9842659 a
WO9843963 inhibitoru je dále detailně popsán autory MacPherson,
J. Med. Chem., 40, 2525, 1997 a Tamura, et.
al.,
WO9839313,
Objev tohoto
typu MMP
et. al.,
J. Med.
Chem., 41, 640, 1998.
Publikace popisující β-sulfonamidohydroxamátové inhibitory MMP a/nebo TÁCE, ve kterých byl uhlík alfa kyseliny hydroxamové připojen v kruhu k dusíku sulfonamidů, jak je ukázáno níže, zahrnují patent Spojených Států č. 5 753 653, WIPO mezinárodní publikace WO9633172, WO9720824, WO9827069, WO9808815, WO9808822, WO9808823, WO9808825, WO9834918, WO9808827, Levin, et. al., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 8, 2657, 1998, a Pikul, et. al., J. Med. Chem., 41, 3568, 1998.
Patentové přihlášky DE19 542 189-A1, WO9718194 a EP803505 popisují další příklady cyklických sulfonamidů jako inhibitorů MMP a/nebo TÁCE. V tomto případě kruh obsahující sulfonamid je fúzován k aromatickému nebo heteroaromatickému kruhu.
Analogy sulfonamidů jsou fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory MMP/TACE, příklad jejich struktury je uveden níže, které byly popsány ve WIPO mezinárodní publikaci WO9808853.
Sulfonamidové inhibitory MMP/TACE, ve kterých thiol je skupina chelatujici zinek, jak je ukázáno níže, byly popsány ve WIPO mezinárodni přihlášce 9803166.
Předmětem heteroarylové kyseliny jako
tohoto vynálezu je popsat arylové nebo sulfonamidohydroxamové a inhibitory MMP/TACE, ve fosfinamidohydroxamové kterých je L skupina substituována skupinou nebo v poloze para substituovanou butynylovou propargyletherem, aminem nebo sulfidem. Tyto sloučeniny inhibuji vice aktivitu TÁCE in vitro a v buněčném testu a/nebo jsou selektivnější než MMP-1. Tyto sloučeniny mohou být tudíž použity pro léčení nemocí zprostředkovaných
TNF.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje inhibitory TÁCE a MMP mající vzorec:
B kde »»·
je kruh vybraný z následujících:
v těchto vzorcích
R Rg R7
P a Q jsou nebo
G—ď za předpokladu, že když
Q je
NHOH a naopak,
W a X jsou každý nezávisle uhlík nebo dusík,
Y je uhlík, dusík, kyslík nebo síra, za předpokladu, že alespoň jeden z W, X a Y není uhlík, G je skupina SO2 nebo skupina -P(0)Rio,
L je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina, za podmínky, že G a Z se nevážou k sousedním atomům
L,
Z je 0, skupina NH, S nebo skupina CH2,
je fenylový kruh nebo je heteroarylový kruh vybraný z:
kde K je O, skupina NR9 nebo S,
R5 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R6 a R7 jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN nebo skupina -CCH,
R8 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O a S nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O a S,
Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, a
Rio je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylový kruh s 5 až 7 členy nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jsou poskytnuty výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde
B je sůl.
nebo jejich farmaceuticky přijatelná
Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde:
W a X jsou uhlík,
Y je dusík, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde:
B ίθ z~wO
W a X jsou uhlík,
Y je dusík,
P je
NHOH
fenylová skupina, pyrazolová skupina, isoxazolová skupina nebo isothiazolová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
V ještě výhodnějších provedeních předkládaného vynálezu
a X jsou uhlík, je dusík,
Y
NHOH ;
pyrazolová skupina, nebo isothiazolová skupina, isoxazolová skupina kde L je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty G a Z, v daném pořadí, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
V ještě výhodnějších provedeních předkládaného vynálezu je
a X jsou uhlík,
Y
je dusík,
NHOH
skupina, isoxazolová skupina nebo isothiazolová skupina, kde L je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty G a Z, v daném pořadí a G je skupina SO2, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
V dalších provedeních předkládaného vynálezu B je /’Ο
L/_Y
W a X jsou uhlík,
Y je dusík,
JF T o p je a Q je • · • · • ·
je fenylová skupina, pyrazolová isoxazolová skupina nebo isothiazolová skupina, kde L je fenylový kruh substituovaný v poloze substituenty G a Z, v daném pořadí a G je skupina S02 a Z je skupina, kyslík, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jsou poskytnuta další vynálezu, kde výhodná provedení předkládaného
a X jsou uhlík, je dusík,
NHOH ;
fenylová skupina, pyrazolová skupina, nebo isothiazolová skupina, kde L je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty G a Z, v daném pořadí, a G je skupina S02 a Z je kyslík a R6 a R? jsou vodík, * · nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
V ještě výhodnějších provedeních
W a X jsou uhlík,
Y je dusík,
skupina,
NHOH pyrazolová skupina, isoxazolová skupina nebo isothiazolová skupina, kde L je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty G a Z, v daném pořadí, a G je skupina S02 a Z je kyslík a R6 a R? jsou vodík a Rg je skupina -CH2OH nebo methylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Nejvýhodnějši sloučeniny podle předkládaného vynálezu j sou:
hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-8-methoxychinolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny, a
8-brom-4-[{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-chinolinkarboxamid.
Heteroarylová skupina, jak je v textu používáno, je mononebo bicyklický kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, S a O. Heteroarylová skupina je výhodně
kde K je skupina NR9, O nebo S a R9 je vodík, fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku. Výhodné heteroarylové kruhy zahrnují pyrolový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, pyridinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, pyrazinový kruh, triazolový kruh, pyrazolový kruh, imidazolový kruh, isothiazolový kruh, thiazolový kruh, isoxazolový kruh, oxazolový kruh, indolový kruh, isoindolový kruh, benzofuranový kruh, benzothiofenový • · • · ·· • ·· • · ·· ♦· * · · · · kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, chinoxalinový kruh, chinazolinový kruh, benzotriazolový kruh, indazolový kruh, benzimidazolový kruh, benzothiazolový kruh, benzisoxazolový kruh a benzoxazolový kruh.
Pro účely definice A je ještě výhodnější, že A je heteroarylová skupina vybraná z
Heteroarylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být volitelně mono- nebo disubstituovány.
Heterocykloalkylová skupina, jak se používá v tomto textu, se týká saturovaného nebo nesaturovaného mono nebo bicyklického kruhu s 5 až 10 členy majícího 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, S nebo O. Heterocykloalkylové kruhy podle předkládaného vynálezu jsou výhodně vybrány z
S a R9 je vodík, fenylová kde K je skupina NR9, 0 nebo naftylová skupina, alkylová uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 heterocykloalkylové kruhy skupina obsahující 1 až až uhlíku.
Výhodné piperidinový kruh, tetrahydropyranový pyrolidinový kruh.
skupina, atomů atomů zahrnuj i piperazinový kruh, morfolinový kruh, tetrahydrofuranový kruh
Heterocykloalkylové skupiny kruh, nebo podle předkládaného vynálezu mohou být volitelně mono nebo disubstituovány.
Arylová skupina, jak se v tomto textu používá, se týká fenylové skupiny nebo naftylové skupiny, které mohou být volitelně mono-, di- nebo trisubstituovány.
Alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina a perfluoralkylová skupina zahrnují jak skupiny s přímým řetězcem, tak rozvětvené skupiny. Alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina a cykloalkylová skupina mohou být nesubstituovány (uhlíky vázané k vodíku nebo dalším uhlíkům v řetězci nebo kruhu) nebo mohou být mono- nebo polysubstituovány.
Halogen znamená brom, chlor, fluor a jod.
Vhodné substituenty arylové skupiny, heteroarylové skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, cykloalkylová skupiny jsou bez omezeni halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -0R2, skupina -CN, skupina -COR2, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CONR2R3z skupina -S(O)nR2< skupina -0P0 (0R2) 0R3, skupina -PO(OR2)R3, skupina -OC(O)NR2R3, skupina -C(O)NR2OR3, skupina -COOR2, skupina -SO3H, skupina -NR2R3, skupina -N [ (CH2) 2] 2NR2, skupina -NR2COR3, skupina -NR2COOR3, skupina -S02NR2R3 skupina -N02, skupina -N(R2)SO2R3, skupina -NR2CONR2R3, skupina -NR2C (=NR3) NR2R3, skupina -NR2C (=NR3) N (SO2R2) R3, skupina NR2C (=NR3) N (C=OR2) R3, skupina -SO2NHCOR4, skupina -CONHSO2R4, -tetrazol-5-ylová skupina, skupina -SO2NHCN, skupina -SO2NHCONR2R3, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina, kde skupinu -NR2R3 může tvořit pyrolidinový, piperidinový, morfolinový, thiomorfolinový, oxazolidinový, thiazolidinový, pyrazolidinový, piperazinový nebo azetidinový kruh,
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina, n je 0 až 2, a
R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina.
• · • *
Vhodné substituenty heterocykloalkylových skupin podle předkládaného vynálezu jsou bez omezeni alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina.
Když skupina obsahuje více než jeden substituent se stejným určením, každý z těchto substituentů může být stejný nebo odlišný.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být tvořeny z organických a anorganických kyselin, které například jsou: octová, propionová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, fumarová, maleinová, malonová, mandlová, jablečná, ftalová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová, naftalensulfonová, benzensulfonová, toluensulfonová, kafrsulfonová a podobně známé přijatelné kyseliny, když sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje bazickou skupinu. Soli mohou být také tvořeny z organických a anorganických bází, výhodně soli alkalických kovů, například sodíku, lithia nebo draslíku, když sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje kyselou skupinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy z nich vznikat optické izomery a diastereomery. I když je ukázán bez ohledu na stereochemii, zahrnuje předkládaný vynález tyto optické izomery a diastereomery, a také racemické a rozštěpené, enantiomerně čisté R a S stereoizomery, a také další směsi R a S stereoizomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Uznává se, že jeden optický izomer, včetně diastereomeru a enantiomeru nebo stereoizomerů, může mít prospěšnější vlastnosti než druhý. Tudíž při popisu a nárokování vynálezu, když je popsána jedna racemická směs, se jasně předpokládá, že oba optické izomery, včetně • · • · · · diastereomerů a enantiomerů nebo stereoizomerů v podstatě bez výskytu jiného, jsou také popsány a nárokovány.
Je prokázáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibuji enzymy MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzym konvertujici TNF-α (TÁCE), a jsou tudíž použitelné pro léčení arthritidy, nádorových
metastáz, tkáňových ulcerací, abnormálního hojení ran,
onemocnění periodontu, rejekce štěpu, rezistence na inzulín,
onemocnění kostí a infekce HIV. Konkrétně sloučeniny podle
vynálezu inhibují více aktivitu TÁCE in vitro a v buněčném testu a/nebo jsou selektivnější než MMP-1 a jsou tedy konkrétně použitelné pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF.
V souladu s tím tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce I, jak je definován výše, který zahrnuje jeden krok z následujících:
a) reakci sloučeniny vzorce V:
kde R5, R6, R7r Re, A, G, L a Z jsou tak, jak je definováno výše, a Q je skupina COOH nebo její reaktivní derivát, s hydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B,
b) odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce VI:
(VI) • · • · • ♦ kde R5, R6, R?, R8, A, G, L a Z jsou tak, jak je definováno výše, a R30 je vhodná chránící skupina, jako je například t-butylová skupina, benzylová skupina a trialkylsilylová skupina, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B,
c) rozštěpení směsi (např. racemátu) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce B, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomeru nebo diastereomeru, nebo
d) acidifikace bazické sloučeniny vzorce I farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Co se týče postupu a), reakce může být prováděna postupy v oboru známými např. reakcí s kyselým chloridem za vzniku reaktivního derivátu, před reakcí s hydroxylaminem.
Odstranění chránících skupin, jak ukázáno postupem b) , může být prováděno postupem v oboru známým.
Co se týče postupu c) , k izolaci konkrétních forem enantiomeru nebo diastereomeru mohou být použity standardní separační techniky. Například racemická směs může být konvertována na směs opticky aktivních diastereoizomerů reakci s jedním enantiomerem štěpícího činidla (například vytvořením diastereomerní soli nebo vytvořením kovalentní vazby). Výsledná směs opticky aktivních diastereoizomerů může být separována standardními technikami (např. krystalizací nebo chromatografii) a jednotlivé opticky aktivní diastereoizomery pak mohou být ošetřeny tak, aby se odstranilo štěpící činidlo, a tím by se uvolnil jeden enantiomer sloučeniny podle vynálezu. Pro přímou separaci enantiomerních směsí může být také použita chirální chromatografie (s použitím chirální fáze, eluentu nebo činidla párujícího ionty).
Sloučeniny vzorce I mohou být izolovány ve formě soli farmaceuticky přijatelné kyseliny, např. organické nebo • « ·· anorganické kyseliny, působením kyselin, jak jsou například popsány výše.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin struktury B zahrnujícího jednu nebo více reakci, jak následují:
1) alkylace sloučeniny vzorce I nebo její soli či solvátu,
na sloučeninu vzorce II
2) či
reakci sloučeniny vzorce solvátu s chloračním
II uvedeného výše nebo její soli činidlem, jako je například thionylchlorid, chlorsulfonová kyselina, oxalylchlorid, oxid fosforečný, nebo dalšími halogenačními činidly, jako je například fluorsulfonová kyselina nebo thionylbromid, na sloučeninu vzorce III:
kde J je fluor, brom, chlor.
Výsledný sulfonylchlorid, fluorid nebo bromid, může být dále konvertován na deriváty triazolidu, imidazolidu nebo benzothiazolidu, kde J je 1,2,4-triazolylová skupina, imidazolylová skupina nebo benzotriazolylová skupina, reakcí • » • · · · sloučenin s 1,2,4-triazolem, imidazolem nebo benzotriazolem, v daném pořadí. Rs, R? a R8 jsou jak je definováno výše.
Vynález se ještě dále týká způsobu výroby sloučenin struktury B zahrnující jednu nebo více reakcí, jak následují: 1) alkylace fenolu nebo jeho soli či solvátu na sloučeninu vzorce IV:
2) reakce sloučeniny vzorce IV uvedeného výše nebo či solvátu s chlorsulfonovou kyselinou pro přípravu její soli sloučeniny vzorce II uvedeného výše.
Obzvláště výhodné meziprodukty jsou vodík.
III, za předpokladu, že Re není
Sloučeniny podle tohoto podle následujících schémat z vynálezu komerčně sloučeniny vzorců II a mohou být dostupných připraveny výchozích látek nebo výchozích látek, s použitím postupů které mohou být připraveny uvedených v literatuře. Typické známé výchozí látky jsou ukázány níže (V-XXV). Schémata, která poté následují, ukazují přípravu reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu.
Sloučenina V:
a) Springer, RH, Scholten, MB, OrBrien, DE, Novinson T, Miller, JP, Robins, RK, J. Med. Chem., 1982, 25(3), 235-42.
b) Elworthy, T.R., Ford A.P.D., et.al., J. Med. Chem. 1997, 40(17), 2674-2687.
Sloučenina VI:
« · • * • ·
Masui, T, Takura, T, JP 46043792, JP 690307,
CAN 76:59604
Sloučenina VII:
Camparini, A, Ponticelli, F, Tedeschi, P.J.,
Chem. Soc.,
Perkin Trans.I, 1982, 10, 2391-4.
Sloučenina VIII:
Abdalla, GM, Sowell, JW, J. Heterocycl. Chem. , 1990, 27(5),
1201-7.
Sloučenina IX:
a) Denzel, T, Hoehn, H, J. Heterocyclic Chem, 1977, 14, 813-
817.
b) Al-Shaar, AHM, Chambers, RK, Gilmour, DW, Lythgoe, DJ, McClenaghan, I, Ramsden, CA, J. Chem. Soc., Perkin Trans.I, 1992, 21, 2789-2812.
c) Elworthy, T.R, Ford, A.P.D., et.al., J. Med Chem., 1997, 40(17), 2674-2687.
Sloučenina X:
a) Forbes, IT, Johnson, CN, Jones, GE, Loudon, J, Nicholass, JM, J. Med. Chem, 1990, 2640- 2645.
b) Kan, MA, Guarconi, AE, J. Heterocyclic Chem, 1977, 14, 807812.
Sloučenina XI:
a) Forbes, IT, Johnson, CN, Jones, GE, Loudon, J, Nicholass, CM, J. Med. Chem, 1990, 2640-2645.
b) Kan, MA, Guarconi, AE, J. Heterocyclic Chem, 1977, 14, 807812.
Sloučenina XII:
a) Richardson, TO, Neale, N, Carwell, N, J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 359-361.
b) Baker, JM, Huddleston, PR, Keenan, GJ, J. Chem Research Miniprint, 1982, 6, 1726-1746.
Sloučenina XIII:
a) Forbes, IT, Johnson, CN, Jones, GE, Loudon, J, Nicholass,
JM, J. Med. Chem, 1990, 2640-2645.
b) Kan MA, Guarconi, AE, J. Heterocyclic Chem, 1977, 14, 807812 .
Sloučenina XIV, XV a XVI:
Elworthy, T.R, Ford, A.P.D., et.al., J. Med. Chem., 1997, 40(17), 2674-2687.
Sloučenina XVII:
Heterocycles, 1997, 45, 980.
Sloučenina XVIII:
Yokoyama, Naokata, Eur. Pat. Appl., 61 pp., CODEN: EPXXDW, EP 115469 AI 840808.
Sloučenina XIX:
Mendes, Etienne, Vernieres, Jean Claude, Simiand, Jacques
Edouard, Keane, Peter Eugene, Eur. Pat. Appl., 12 pp., CODEN: EPXXDW, EP 346207 AI 891213.
Sloučenina XX:
Mendes, Etienne, Vernieres, Jean Claude, Simiand, Jacques
Edouard, Keane, Peter Eugene, Eur. Pat. Appl., 12 pp., CODEN: EPXXDW, EP 346207 AI 891213.
Sloučenina XXI:
Morita, Yoshiharu, Wagatsuma, Kazuo, Japonsko, Kokai, 4 pp.,
CODEN: JKXXAF, JP 50058094 750520 Showa.
Sloučenina XXII a XXIII:
Armitage, Bernard John, Leslie, Bruče William, Miller, Thomas
Kerr, Morley, Christopher., PCT Int. Appl., 110 pp., CODEN: PIXXD2, WO 9500511 AI 950105.
Sloučenina XXIV:
Minami, S., Matsumoto, J., Kawaguchi, K., Mishio, S., Shimizu,
M., Takase, Y., Nakamura, S. (Dainippon Pharmaceutical Co.,
Ltd., Japonsko), Japonsko, Kokai, 3pp., CODEN: JKXXAF,
JP 50014697 750215 Showa.
Sloučenina XXV:
Kihara, N., Tan, H., Takei, M., Ishihara, T. (Mitsui
Petrochemical Industries, Ltd., Japonsko, Suntory, Ltd.), Jpn.
Kokai Tokyo Koho, llpp., CODEN: JKXXAF. JP 62221686 A2 870929
Showa.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny s použitím obvyklých technik známých odborníkům v oboru organické syntézy. Následující schémata (schémata 1-11) ilustrují použité reakční sekvence. Ve schématech, která následují, je skupina A definována jako bicyklická jak je ukázáno hned níže:
heteroarylová skupina B,
Odborníci rozpoznají,
že určité reakce jsou nejlépe prováděny, když další potenciálně reaktivní funkční skupiny molekuly nežádoucí jsou maskovány nebo chráněny, a tudíž nezpůsobují vedlejší reakce a/nebo nezvyšují výtěžek reakce.
Z tohoto důvodu mohou odborníci použít chránící skupiny.
Příklady těchto chránících skupin lze nalézt v práci T. W.
Greene,
P.
G.
M. Wuts (Protective
Groups in Organic
Synthesis, druhé vydání, Wiley & Sons,
New York, 1991) . Je výhodné, když jsou reaktivní řetězců aminokyselin chráněny.
funkční
Potřeba skupiny a výběr postranních chránících skupin pro konkrétní reakci j sou odborníkovi známy a závisí na povaze chráněné funkční karboxy, apod.), struktuře skupiny (hydroxy, aminoskupina, a stabilitě molekuly, jejíž části je substituent, a na reakčních podmínkách.
Když se připravují nebo zpracovávají sloučeniny podle vynálezu obsahující heterocyklické kruhy, odborníci uznávají, že substituenty tohoto kruhu mohou být připraveny před konstrukcí kruhu, po ní nebo současně s konstrukcí kruhu. Odborníci rozpoznají, že povaha a pořadí předložených kroků syntézy se mohou měnit za účelem optimalizace vytvořeni sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny kyseliny hydroxamové podle vynálezu, 1, kde X=G, jak je v tomto textu definováno výše, byly připraveny podle schématu 1 konverzí karboxylové kyseliny, 2, na odpovídající kyselý chlorid nebo anhydrid, nebo reakcí s vhodnou peptidovou kondenzační reagencií, jako je například 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDC) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBT), pak následovala reakce s hydroxylaminem za vzniku 1, nebo s chráněným derivátem hydroxylaminu za vzniku 3. Sloučeniny 3, kde R30 je t-butylová skupina, benzylová skupina, trialkylsilylová skupina nebo jiná vhodná maskovací skupina, pak mohou být zbaveny chránící skupiny známými metodami za vzniku kyseliny hydroxamové 1.
Karboxylové kyseliny 2 mohou být připraveny tak, jak je ukázáno na schématu 2. Chlorester 4, kde R40 je vodík nebo vhodná chránící skupina karboxylové kyseliny, může reagovat se sulfonamidy 5, za vzniku esteru ortho-sulfonamidu 6. Hydrolýza esteru byla prováděna kyselinou, bazickou hydrolýzou nebo jinou metodou konzistentní s výběrem chránící skupiny R40 za vzniku karboxylové kyseliny 2. Nebo chlorester 4 reaguje nejdříve s primárním aminem za vzniku 7, která je pak sulfonylována nebo fosforylována s 8, kde J je vhodná odstupující skupina včetně chloru, ale bez omezení, za vzniku esteru 6.
• ·
Schéma 2:
Způsoby přípravy sulfonylačních činidel 8 a sulfonamidů 5 jsou ukázány na schématu 3. Tak mohou být soli sulfonové kyseliny 9, kde ZR50 je hydroxyskupina, thiolová skupina nebo substituovaná aminoskupina, alkylovány acetyleny 10, kde J je vhodná odstupující skupina, jako je například halogenmesylát, tosylát nebo triflát za vzniku 11. Acetyleny 10 jsou komerčně dostupné nebo známé sloučeniny nebo mohou být odborníky syntetizovány známým způsobem. Soli sulfonové kyseliny 11 a » • · • · mohou být konvertovány na odpovídající sulfonylchlorid nebo jiné sulfonylační činidlo 8 známým způsobem, jako je například reakce oxalylchloridem nebo jinou reagencií kompatibilní se substituenty R6, R7 a R8 a acetylenem. Nebo disulfid 12 může být konvertován na diacetylen 13 reakcí se sloučeninou 10, pak následuje redukce disulfidové vazby za vzniku analogických thiolů, které mohou být konvertovány na 8 známými metodami. Alkylace fenolu, thiofenolu, anilinu nebo chráněného anilinu 14 s 10 za vzniku 15, následovaná reakci s chlorsulfonovou kyselinou, poskytla sulfonové kyseliny 16, které jsou snadno konvertovány na 8 oxalylchloridem nebo podobnými reagenciemi. Thiofenoly 17 jsou také prekurzory 8 prostřednictvím protekce thiolu, alkylace ZH, kde Z je O, N nebo S a deprotekce síry, po které následuje oxidace sulfonové kyseliny 16. Sulfonamidy 5 byly připraveny z 8 reakcí s primárními aminy R5NH2. Fosforylační činidla 8, kde X je P(O)R4, byla připravena z 15 s použitím standardní metodologie.
Acetylenické postranní řetězce mohou být také připojeny po nahrazení chloridu z 4 nebo funkcionalizací 7, jak je ukázáno na schématu 4. Tak chlorester 4 může reagovat se sloučeninami 20, kde ZR50 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, thiol nebo amin, za vzniku 21. Odstranění R50 maskovací skupiny za vzniku 23 a následná alkylace výsledného fenolu, thiolu nebo aminu s 10 poskytuje 6. V případě, kde ZR50 se rovná OH, není pro vznik 23 vyžadován žádný krok pro odstranění chránící skupiny. Sloučenina 21 může být také vytvořena z aminoesteru 7 a 22.
Schéma 4:
H2NR5
Acetylenické deriváty 6 je také možno získat prostřednictvím fluorovaných sloučenin 26, snadno připravených ze 4 a/nebo 7 reakcí s fluorarylovou skupinou 24, jak je ukázáno na schématu 5. Nahrazení fluoru z 26 v přítomnosti
9· ·
9· •9 báze, jako je například hydrid sodný, maskovanou hydroxyskupinou, thiolem nebo aminoskupinou (HZR7o, kde R7o je vhodná chránící skupina) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, následované odstraněním chránící skupiny, dává 23, která pak může být alkylována s 10 za vzniku 6. Konverze 26 na 23, kde Z je síra, může být také provedena s Na2S, K2S, NaSH nebo KS(C=S)OEt. Fluor z 26 může být také přemístěn v polárním aprotickém rozpouštědle derivátem propargylu 27, kde Z je O, S nebo NH, v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, za přímého vzniku 6.
Schéma 5:
H2NR5
Sloučeninu 6, kde Z je methylenová skupina, lze získat prostřednictvím 29, jak je ukázáno na schématu 6. Benzylová bromace 29 N-bromsukcinimidem rozpouštědle poskytuje bromid nahrazením bromidu příslušným sulfonamidu 6.
Schéma 6:
v chlorovaném uhlovodíkovém
31. Toto je pak následováno propinylkuprátem za vzniku
Analogy propargylaminu 6 mohou být syntetizovány tak, jak je ukázáno na schématu 7 vycházeje ze 4 a/nebo 7. Redukce nitroskupiny ze 34 vodíkem a paladiem na uhlí, chloridem cínatým nebo jinou známou metodou za vzniku anilinu 35 a následná alkylace s 10 pak poskytla 6. Anilin 35 může být derivatizován za vzniku 36, před alkylací s 10, a poté po alkylaci zbaven chránící skupiny.
Schéma 7:
v
2) Deprotekce
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také připraveny modifikací substituentů na acetylenickém postranním řetězci v kterémkoliv stupni po vytvoření esterů 6. Funkční skupiny, jako je například halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, aldehyd, ester, keton, apod. mohou být manipulovány standardními metodami tak, aby vytvářely skupiny definované Ri, R2, R5 a Rg ze sloučenin 1. Odborníci v oboru organické syntézy rozpoznávají, že úspěšné použití těchto metod závisí na kompatibilitě substituentů s dalšími částmi molekuly. Mohou být požadovány chránící skupiny a/nebo změny v pořadí kroků popsaných v tomto textu.
Některé z metod, které jsou k dispozici pro derivatizaci sloučenin struktury 37 (odpovídající sloučenině 6, kde Rs je vodík), jsou ukázány na schématu 8. Metalace terminálního acetylenu 37 následovaná adicí aldehydu nebo alkylhalogenidu, sulfonátu nebo triflátu poskytla deriváty 38 a 39. Reakce 37 s formaldehydem a aminem poskytla Mannichův adiční produkt 40. Adice bromkyanu ke 40 poskytla propargylbromid 41, který může být nahrazen celou řadou nukleofilů za vzniku, například, etherů, thioetherů a aminů (kde Z je tak, jak bylo definováno výše). Kondenzační reakce katalyzované paladiem sloučeniny 37 poskytly arylacetyleny nebo heteroarylacetyleny 43. Odborníci v oboru organické syntézy rozpoznávají, že úspěšné použití těchto metod závisí na kompatibilitě substituentů s dalšími částmi molekuly. Mohou být požadovány chránící skupiny a/nebo změny v pořadí kroků popsaných v tomto textu a R35, R45, R55, R65 a R75 jsou alkylové skupiny, např. methylová skupina.
RasR^CHoj
(CH^ ———►
HNRggR75 CuCI AcOH
Pouze pro účely ilustrace jsou ve schématech 9 až 11 ukázány metody přípravy bicyklických heteroarylových chloresterů 4 použitých jako výchozí materiál ve schématech 2 a 4-7, kde A je chinolin, pyrazolopyridin, isoxazolopyridin, isothiazolopyridin a pyrazolo[1,5-b]pyrimidin. Chinoliny byly připraveny tak, jak je ukázáno na schématu 9 při vycházení z odpovídajícího anilinu a alkoxymethylenmalonátu, jako je například diethylethoxymethylenmalonát. Výsledný hydroxyester může být konvertován na požadovaný chlorester 4 prostřednictvím reakce s oxychloridem fosforečným.
Schéma 9:
Schéma 10 ilustruje syntézu pyrazolopyridinů, isoxazolopyridinů a isothiazolopyridinů podle vynálezu. Tak je aminopyrazol, aminoisoxazol nebo aminoisothiazol kondenzován s alkoxymethylenmalonátem za vzniku meziproduktu aminomethylenmalonátu. Tato sloučenina je cyklizována na pyrazolopyridin, isoxazolopyridin nebo isothiazolopyridin zahříváním ve 240°C v difenyletheru. Výsledný bicyklický heteroarylový hydroxyester je pak konvertován na chlorester prostřednictvím reakce s oxychloridem fosforečným.
Schéma 10:
Pyrazolo[1,5-b]pyrimidiny podle vynálezu byly připraveny podle schématu 11 s použitím reakcí, jak byly popsány ve schématu 10.
Schéma 11:
H
R4oOCH=(COOR4o) 2
Ph20/250 C
Funkcionalizace bicyklického heteroarylového kruhu je ukázána na schématu 12, kde, pouze pro účel ilustrace, A je chinolinový kruh. Jodchinolin a tributylvinylcín reagují prostřednictvím Heckovy kondenzace katalyzované paladiem. Nesaturované estery a amidy mohou také být kondenzovány s halogenchinolinem prostřednictvím Heckovy reakce. Snadno k dispozici jsou různé další trialkylcínové reagencie a mohou být podobně použity. Boronové kyseliny, komerčně dostupné nebo snadno připravené, mohou být také kondenzovány s jodchinolinem při použití Suzukiho reakce. Sloučeniny, jako je například 44, mohou být konvertovány na sloučeniny podle vynálezu podle schémat 4, 2 a 1 s použitím bromidu boritého nebo jiného vhodného deprotekčniho činidla k odštěpeni methyletheru.
Schéma 12
Funkcionalizace halogenheteroarylových skupin může být také prováděna prostřednictvím kondenzačních reakcí katalyzovaných paladiem, jak je ilustrováno na schématu 13 pro chinolinový kruh. Hydrogenací alkinů přistupují také olefiny a alkany. Sloučeniny 45 a 46 mohou být také konvertovány na sloučeniny podle vynálezu podle schémat 4, 2 a 1 s použitím bromidu boritého nebo jiného vhodného deprotekčního činidla k odštěpení methyletheru.
* ·· • ·· • 4 ·
• · · • 4 4 •
• · · * • · 4 4 4
• 4 • · 4 •
··· ·· ··· ···· 4·
Schéma 14 ilustruje metodu inkorporace aminoskupin k substituentu připojenému k dusíku sulfonamidu sloučeniny podle vynálezu. Tak je na schématu 14 NH-sulfonamid alkylován propargylbromidem za vzniku propargylsulfonamidu. Tento alkin reagoval s paraformaldehydem v přítomnosti primárního nebo sekundárního aminu a chloridu měďného za vzniku propargylaminu 47, který byl konvertován na sloučeniny podle vynálezu podle schémat 1 a 2.
Schéma 14
Následující specifické příklady ilustrují přípravu reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu. Výchozí materiály, meziprodukty a reagencie jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny odborníky v oboru organické syntézy podle standardních postupů uvedených v literatuře.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Sodná sůl kyseliny 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové
K roztoku 52,35 g (0,225 mol) 4-hydroxybenzensulfonátu sodného vil isopropanolu a 225 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno 59,96 g (0,45 mol) l-brom-2-butynu. Výsledná směs byla zahřívána na 70°C po dobu 15 hodin, a poté byl isopropanol odstraněn evaporací ve vakuu. Výsledný bílý precipitát byl sbírán filtrací, promyt isopropanolem a etherem a usušen ve vakuu za vzniku 56,0 g (100 %) butynyletheru jako bílé pevné látky.
Příklad 2
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K roztoku 43,8 ml (0,087 mol) 2M směsi oxalylchloridu a dichlormethanu ve 29 ml dichlormethanu při teplotě 0°C bylo po kapkách přidáno 6,77 ml (0,087 mol) DMF, pak následovalo 7,24 g (0, 029 mol) produktu z příkladu 1. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 0°C, pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 dnů. Reakce byla pak nalita na led a extrahována 150 ml hexanu. Organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny přes NazSOo filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 6,23 g (88 %) sulfonylchloridu jako žluté pevné látky, tt 63-65°C. El hmotová spektr.: 243, 9 (M+) .
Příklad 3 but-2-ynyloxybenzen
K roztoku 6,14 g (0,023 mol) trifenylfosfinu rozpuštěného ve 100 ml benzenu a 40 ml THF bylo přidáno 1,75 ml (0,023 mol) 2-butyn-l-olu. Po pěti minutách byly do reakce přidány 2,00 ml (0,023 mol) fenolu, rozpuštěného v 10 ml THF, pak následovalo 3,69 ml (0,023 mol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a
hexanu (1:10) za vzniku 2,18 g (70 %) butynyletheru jako čiré kapaliny. El hmotová spektr.: 146,0 MH+.
Přiklad 4
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K roztoku 0,146 g (1,0 mmol) produktu z příkladu 3 v 0,3 ml dichlormethanu v lázni se směsí acetonu a vody v dusíkové atmosféře byl po kapkách přidán roztok 0,073 ml (1,1 mmol) chlorsulfonové kyseliny v 0,3 ml dichlormethanu. Poté, co bylo přidávání ukončeno, byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakci bylo pak po kapkách přidáno 0,113 ml (1,3 mmol) oxalylchloridu, pak následovalo 0,015 ml DMF. Reakce byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a poté naředěna hexanem a vlita do ledově chladné vody. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena přes sulfát sodný a koncentrována ve vakuu za vzniku 0,130 mg (53 %) požadovaného produktu jako světle hnědé pevné látky.
Příklad 5
4-but-2-ynyloxy-N-methyl-benzensulfonamid
Ke 22,5 ml (0, 045 mol) 2M roztoku methylaminu v dichlormethanu, ochlazeného na 0°C, byl přidán roztok 3,67 g (0,015 mol) 4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchloridu ve 45 ml dichlormethanu. Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 48 hodin. Výsledný roztok byl nalit do vody a extrahován dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty 2N roztokem kyseliny citrónové, vodou a solankou, usušeny přes Na2SO4, filtrovány přes Magnesol® a • · koncentrovány ve vakuu za vzniku 3,23 g (92 %) Nmethylsulfonamidu jako bílé pevné látky, tt 78-80°C.
Anal. pro C11H13NO3S
Vypočt.: C, 55,21, H, 5,88, N, 5,85. Nalez.: C, 55,49, H, 5,65, N, 5,80.
Příklad 6
Ethylester 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,196 g (5,00 mmol) produktu z příkladu 5 ve 40 ml l-methyl-2-pyrolidinonu bylo přidáno 3,45 g (0,025 mol) uhličitanu draselného, 1,268 g (5,00 mmol) ethyl-4-chlor-5,7-dimethylpyrazol[3,4-b]pyridin-3-karboxylátu a 0,075 g 18-crown-6 a výsledná směs byla zahřívána na ~100°C po dobu 12 hodin. Reakční směs pak byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl naředěn ethylacetátem a vodou. Organické vrstvy byly promyty vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové a solankou, usušeny přes Na2SO4, filtrovány přes Magnesol® a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:2) za vzniku 0,89 g (39 %) produktu jako pevné látky, tt 50-52°C.
Anal. pro C22H24NZ1O5S
Vypočt.: C, 57,88, H, 5,30, N, 12,27. Nalez.: C, 57,25, H, 5,34, N, 12,07.
Příklad 7
4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina a hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,82 g (1,798 mmol) produktu z přikladu 6 v 10 ml THF a 5 ml methanolu bylo přidáno 2,15 ml IN roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl triturován etherem a pevná látka byla sbírána filtrací a usušena ve vakuu za vzniku 0,77 g (95 %) karboxylátu jako bílé pevné látky.
K roztoku 1,67 ml (3,34 mmol) 2,0M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu, naředěného 8,0 ml dichlormethanu, při teplotě 0°C, bylo přidáno 0,258 ml (3,34 mmol) DMF a reakce byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 0°C. Roztok 0,75 g (1,67 mmol) karboxylátu, suspendovaný v 5 ml DMF, byl přidán do reakce a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a poté vlita do směsi 1,395 ml triethylaminu, 3 ml THF a 0,408 ml 50% vodného roztoku hydroxylaminu při teplotě 0°C. Reakce byla přes noc ponechána zahřát se na teplotu místnosti a organické vrstvy pak byly koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl naředěn dichlormethanem a vodou, acidifikován 2N roztokem kyseliny citrónové, promyt vodou a solankou, usušen přes Na2SO4, filtrován a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a methanolu (4:1) za vzniku 0,28 g (38 %) hydroxamové kyseliny jako bílé pevné látky, tt 189192°C.
Anal. pro C2oH2iN505S
Vypočt.: C, 54,17, H, 4,77, N, 15,79. Nalez.: C, 54,14, H, 4,77, N, 15,43.
Přiklad 8
Ethylester 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny
K suspenzi 0,105 g (0,63 mmol) 60% hydridu sodného v 8 ml l-methyl-2-pyrolidinonu bylo přidáno 0,628 g (2,63 mmol) produktu z příkladu 5 a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Byl přidán roztok 0,601 g (2,50 mmol) ethyl-4-chlor-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylátu v 7 ml l-methyl-2-pyrolidinonu a reakce byla zahřívána na 80 až 90°C po dobu 48 hodin. Reakční směs pak byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl naředěn dichlormethanem. Organické vrstvy byly promyty vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové a solankou, usušeny přes Na2SO4, filtrovány přes Magnesol© a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl triturován směsí ethylacetátu a hexanu a výsledná pevná látka byla filtrována a usušena ve vakuu za vzniku 1,0 g (90 %) produktu jako pevné látky, tt 85-90°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 444 (M+H)+.
Příklad 9
4-[ (4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina a hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 7, produkt ethylester z příkladu 8 byl konvertován na karboxylovou kyselinu (bílá pevná látka, tt 187-190°C), a pak na kyselinu hydroxamovou (bílá pevná látka, tt 201-202°C).
Příklad 10
Ethylester 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-8-methoxychinolin-3-karboxylové kyseliny • · •· •· •· • · ·
Podle postupu z příkladu 6, ethylester kyseliny 8-methoxy4-chlorchinolin-3-karboxylové reagoval s 4-but-2—ynyloxyN-methylbenzensulfonamidem za vzniku sulfonamid-chinolinu jako bílé pevné látky, tt 131-132°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 468,9 (M+H)+.
Přiklad 11
4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-8-methoxychinolin-3-karboxylová kyselina a hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-8-methoxychinolin-3-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 7, produkt ethylester z příkladu 10 byl konvertován na karboxylovou kyselinu (bílá pevná látka, tt 238°C, rozkl., elektronsprejová hmotová spektr.: 440,9 (M+H)+), a poté na kyselinu hydroxamovou (bílá pevná látka, tt 179-181 °C, elektronsprejová hmotová spektr.: 455,9 (M+H)+).
Příklad 12
Ethylester 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 6, ethyl-4-chlor-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylát reagoval s 4-but-2-ynyloxy-N-methylbenzensulfonamidem za vzniku sulfonamidchinolinu jako bílé pevné látky, tt 55-57°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 460 (M+H)+
Přiklad 13
4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina a hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 7, produkt ethylester z příkladu 12 byl konvertován na karboxylovou kyselinu (bílá pevná látka, tt 230-232°C, elektronsprejová hmotová spektr.: 431,8 (M+H)+), a poté na kyselinu hydroxamovou (bílá pevná látka, tt 183-184°C, elektronsprejová hmotová spektr.: 447 (M+H)+) .
Příklad 14
Ethylester 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-7-trifluormethylchinolin-3-karboxylové kyseliny
K roztoku 1,85 g (6,67 mmol) N-benzyl-4-methoxyfenylsulfonamidu v 15 ml DMF bylo přidáno, v jedné části, 0,267 g (6,67 mmol) 60% hydridu sodného a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře po dobu 15 minut. K roztoku pak byly přidány 2,02 g (6,67 mmol) ethyl-4-chlor-7-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylátu v jedné části a výsledná směs byla zahřívána v 85°C po dobu 24 hodin. Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti, vlita do směsi 300 ml vody a 100 ml 1N vodné HC1 a extrahována 2 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly usušeny přes sulfát hořečnatý, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek pak byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce 15%-50% směsí ethylacetátu a hexanu za vzniku 3,11 g (88 %)
požadovaného produktu. Elektronsprejová hmotová spektr. 545,1 (M+H) T.
Přiklad 15
Ethylester 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-8-trifluormethylchinolin-3-karboxylové kyseliny
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 14, poskytlo 1,012 g (3,34 mmol) ethyl-4-chlor-8-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylátu 1,509 g (83 %) požadovaného chinolinesteru jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 545,1 (M+H)+.
Přiklad 16
Ethylester 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-6-bromchinolin-3-karboxylové kyseliny
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 14, poskytlo 0,848 g (2,70 mmol) ethyl-6-brom-4-chlor-3-chinolinkarboxylátu 1,418 g (95 %) požadovaného chinolinesteru jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 557,1 (M+H)+.
Příklad 17
Ethylester 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-7-bromchinolin-3-karboxylové kyseliny
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v přikladu 14, poskytlo 0,777 g (2,47 mmol) ethyl-7-brom-4-chlor-3(85 %) požadovaného
1,169
-chinolinkarboxylátu chinolinesteru jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 557,1 (M+H)+.
Přiklad 18
Ethylester 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-6trifluormethylchinolin-3-karboxylové kyseliny
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 14, poskytlo 1,216 g (4,02 mmol) ethyl-4-chlor-6-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylátu 2,171 g (99 %) požadovaného chinolinesteru jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 545,0 (M+H)+.
Příklad 19
4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-7-trifluormethylchinolin-3-karboxylová kyselina
K roztoku 1,065 g (2,00 mmol) produktu z příkladu 14 ve 4 ml směsi methanolu a THF(1:1) byly přidány 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs byla míchána ve 25°C po dobu 18 hodin. Reakce byla pak acidifikován IN HC1 a extrahována 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, usušena přes MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Výsledný zbytek byl triturován směsí ethylacetátu a hexanu (1:9) a filtrován za vzniku 828 mg (82 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 517,1 (M+H)+ • · · · « · • · · · · · ·· ·
Příklad 20
4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-8-trifluormethylchinolin-3-karboxylová kyselina
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 19, poskytlo 1,255 g (2,64 mmol) produktu z příkladu 15 0, 988 g (83 %) požadované chinolinové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 517,1 (M+H)+.
Příklad 21
4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-6-bromchinolin-3-karboxylová kyselina
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 19, poskytlo 1,198 g (2,16 mmol) produktu z příkladu 16 0,921 g (81 %) požadované chinolinové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 529,0 (M+H)+.
Příklad 22
4-[benzyl-{4-methoxybenzensulfonyl)amino]-7-bromchinolin-3-karboxylová kyselina
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 19, poskytlo 0,969 g (1,74 mmol) produktu z příkladu 17 0,804 g (87 %) požadované chinolinové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 529,0 (M+H)+.
Přiklad 23
4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-6-trifluormethylchinolin-3-karboxylová kyselina
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 19, poskytlo 2,043 g (3,75 mmol} produktu z příkladu 18 1,82 g (88 %) požadované chinolinové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 515,0 (M-H)+.
Příklad 24
Ethylester 4-[ethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-8-jodchinolin-3-karboxylové kyseliny
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v přikladu 14 a náhradou N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamidu za N-ethyl-4-methoxybenzensulfonamid, poskytlo 1,076 g (5,00 mmol) ethyl-8-jod-4-chlor-3-chinolinkarboxylátu 2,438 g (4,51 mmol, 90%} požadovaného chinolinesteru jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 541,0 (M+H)+.
Příklad 25
Ethylester 4-[ethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-8-vinylchinolin-3-karboxylové kyseliny
Ke 2,438 g (4,51 mmol) produktu z přikladu 24 ve 150 ml DMF bylo přidáno 1,43 g (4,51 mmol) tributylvinylcínu, 520 mg (10%) tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0), 171 mg (20%) jodidu měďného a 5 ml triethylaminu. Směs byla míchána v dusíkové atmosféře a zahřívána při 85°C po dobu 18 hodin. Pak byla vlita do směsi (1:1) 400 ml saturovaného hydrouhličitanu ·· · ···· · • · · · · · ···· • · · · · ·· • · · · · ··· ·· • · · · ·· ··· ·· ··· ···· ·· »·· sodného a saturovaného chloridu amonného a extrahována 2 x 200 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly usušeny přes sulfát hořečnatý, filtrovány a koncentrovány na rotační odparce. Zbytek byl podroben chromatografii na koloně s použitím 300 ml silikagelu a eluce gradientem směsi hexanu a ethylacetátu (100-0%). To poskytlo 1,706 g (3,88 mmol, 86 %) požadovaného chinolinesteru. Elektronsprejová hmotová spektr. 441,1 (M+H)+.
Příklad 26
Ethylester 4-[methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-6-fenylethynylchinolin-3-karboxylové kyseliny
Kombinací postupů z příkladů 14 a 25 a náhradou vinylcínu za fenylacetylen, N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamidu za N-ethyl-4-methoxybenzensulfonamid, byl získán meziprodukt ethylester 4-[ethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-6-fenylethynylchinolin-3-karboxylové kyseliny z ethyl-4-chlor-3-chinolinkarboxylátu. Elektronsprejová hmotová spektr. 515,3 (M+H) + .
Příklad 27
4-[ethyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-8-vinylchinolin-3-karboxylová kyselina
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 19, poskytlo 1,593 g (3,62 mmol) produktu z příkladu 25 1,333 g (89 %) požadované chinolinové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 411,1 (M-H)~.
Přiklad 28
4-[methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-6—fenylethynylchinolin-3-karboxylová kyselina
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 19, byla sloučenina z titulku syntetizována z produktu z příkladu 26. Elektronsprejová hmotová spektr. 485,3 (M-H)-.
Příklad 29
4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-6-nitro -chinolin-3-karboxylová kyselina
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladech 14 a 19, poskytlo 5,613 g (20,0 mmol) ethyl-4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarboxylátu 2,676 g (27% pro dva kroky) sloučeniny z titulku jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr. 492,3 (M-H)~.
Příklad 30
4-[methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-8-bromchinolin-3-karboxylová kyselina
Kombinací postupů z příkladů 14 a 19 a náhradou N-benzyl-4-methoxybenzensulfonamidu za N-methyl-4—methoxybenzensulfonamid, byl získán meziprodukt kyseliny 8-brom-4-[methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]chinolin-3-karboxylové. Elektronsprejová hmotová spektr. 449,2 (M-H)-.
*> ·· * *· *9 9
9 9 * · 99 · * • • • ·
• · · 4 · • •
4 ··· · • 9 9 • ♦ •
9 » V* < 9 · 9 9 ··· *·«· 9 · ·· • 9 9 9
Přiklad 31
Diethyl{[(1-fenyl-5-pyrazolyl)amino]methylen}malonát
Směs 15,9 g (0,10 mol) l-fenyl-5-aminopyrazolu a 21,6 g (0,10 mol) diethylethoxymethylenmalonátu byla zahřívána ve 115-120°C v olejové lázni po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla krystalická hmota rekrystalizována z horkého hexanu obsahujícího 1% ethanol. Ochlazením na teplotu místnosti a filtrací poskytla 24,8 g (75 %) špinavě bílých krystalů, tt 96-97°C.
Příklad 32
Ethyl-4-hydroxy-l-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Směs 18,1 g (0,055 mol) diethyl{[(1-fenyl-5-pyrazolyl)amino]methylen}malonátu a 150 ml diethylftalátu byla zahřívána ve 240-250°C po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena a naředěna hexanem. Ochlazením a filtrací poskytla krystaly, které byly promyty hexanem a směsí hexanu a ethanolu (1:1) za vzniku 11 g (70 %) špinavě bílých krystalů, tt 149150°C. Z podobně malé reakce 1,75 g bylo rekrystalizováno ze 110 ml ethanolu 1,58 g špinavě bílých krystalů, tt 149-150°C.
Příklad 33
Ethyl-4-chlor-l-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Směs 5,76 g (20,33 mmol) ethyl-4-hydroxy-l-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylátu a 15,58 g oxychloridu fosforečného byla vařena pod zpětným chladičem 1,5 hodiny, ochlazena a nalita pomalu na rozdrcený led. Směs byla
filtrována a pevná látka byla promyta ledově chladnou vodou a usušena za vzniku 6,0 g pevné látky, tt 89-91 °C.
Příklad 34
Ethyl-4-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Podle postupů z příkladů 31, 32 a 33, s výchozí látkou
1,3-dimethyl-5-aminopyrazolem, byl připraven chlorester. tt 89-90°C.
Příklad 35
Ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
K roztoku 1,16 g (4,2 mmol) benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl ) aminu v 6 ml bezvodého l-methyl-2-pyrolidinonu bylo přidáno 0,168 g (4,2 mmol) hydridu sodného (60% v oleji) a směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud nebyl ukončen vývoj plynu. Předchozí směs byla přidána ke směsi 1,01 g (4 mmol) ethyl-4-chlor-l,3—dimethyl-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylátu ve 2 ml l-methyl-2-pyrolidinonu.
Směs byla zahřívána v olejové lázni v 50°C přes noc, a poté byla zahřívána v olejové lázni ve 100°C po dobu 1,5 dne. Směs byla vlita do 800 ml vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou, 2N kyselinou citrónovou, vodou, solankou a usušen (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek podroben chromatografii na silikagelu se směsí hexanu a ethylacetátu (2:1) jako eluentem za vzniku 0,64 g produktu jako pevné látky, tt 170-172°C. Z reakce ve větším měřítku, z 5,07 g (0,02 mmol) ethyl-4-chlor-l,3—dimethyl57 ··· · · · ·· · ··· · · · · · · ··· ··· · · · · · • ···· · ···· · • · · · · · · ··· ·· ······· ·· ··· pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylátu a 8,0 g (0,0289 mmol) benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)aminu (jako sodného aniontu) ve 30 ml l-methyl-2-pyrolidinonu, zahřívaných při 90°C po dobu 3 dnů, bylo získáno 3,65 g produktu.
Příklad 36
4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina
Směs 0,48 g (0,97 mmol) ethyl-4-[benzyl-(4—methoxybenzensulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-5-karboxylátu a 0,29 ml 10N NaOH ve 4 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1) byla zahřívána v olejové lázni v 70°C po dobu 2 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml H2O a roztok byl extrahován 10 ml diethyletheru. K vodné vrstvě byla přidána 2N kyselina citrónová (pH 4-5) a precipitovaná pevná látka byla filtrována a promyta H20 za vzniku bílé pevné látky, která byla usušena ve vakuu přes noc za vzniku krystalů, tt 165-167°C.
Příklad 37
Draselná sůl 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Směs 3,60 g (7,28 mmol) ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl )amino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5— -karboxylátu a 0,44 g (7,84 mmol) hydroxidu draselného (pelety) v 15 ml směsi methanolu a vody (1:1) byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Bylo přidáno dalších 40 mg hydroxidu draselného a směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin (veškerá pevná látka byla rozpuštěna).
···· · · ·· · · • · · · · · ··· ·· ······· ·* ···
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a byl přidán toluen a odstraněn ve vakuu. Zbytek byl triturován ethylacetátem, filtrován a pevná látka byla promyta ethylacetátem za vzniku 3,8 g produktu jako bílé pevné látky.
Přiklad- 38
Ethyl-4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
K roztoku 1,39 g (5 mmol) (4-methoxybenzensulfonyl)(3-pyridinylmethyl)aminu ve 4 ml bezvodého 1-methyl-2-pyrolidinonu bylo přidáno 0,2 g (5 mmol) hydridu sodného (60% v oleji) a směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud nebyl ukončen vývoj plynu. K této směsi bylo přidáno 1,15 g (4,54 mmol) ethyl-4-chlor-l,3-dimethylpyrazolo[3,4-b)pyridin-5-karboxylátu a 2 ml bezvodého l-methyl-2-pyrolidinonu. Směs byla míchána v zalepené zkumavce v dusíkové atmosféře v olejové lázni v 90°C po dobu 3 dnů. Směs byla ochlazena, vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt H20, solankou a usušen (Na2SO4) . Roztok byl filtrován přes krátký sloupec hydrátu křemičitanu hořečnatého a filtrační sloupec byl promyt ethylacetátem. Filtrát byl koncentrován do sucha ve vakuu za vzniku 1,3 g pevné látky. Chromatografie na silikagelu s ethylacetátem jako rozpouštědlem poskytla 0,35 g produktu jako pevné látky, tt 152-154°C.
Příklad 39
4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino)-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina
Směs 1,34 g (2,7 mmol) ethyl-4- [ (4-methoxybenzensulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino)-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-karboxylátu, 2,97 ml 1N hydroxidu draselného v 7,8 ml ethanolu a 4,83 ml vody byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Bylo přidáno ještě 0,54 ml 1N hydroxidu draselného a směs byla vařena pod zpětným chladičem 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a byl přidán toluen a odstraněn ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml vody a extrahován ethylacetátem. Vodná vrstva byla acidifikována 2N kyselinou citrónovou a precipitovaná pevná látka byla odfiltrována a promyta vodou. Pevná látka byla usušena ve vakuu za vzniku 0,98 g pevné látky, tt 256-258°C.
Příklad 40
Draselná sůl 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Směs 0,34 g (0,68 mmol) ethyl-4-[(4-methoxybenzensulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-karboxylátu a 0,748 ml 1N hydroxidu draselného ve 4 ml směsi ethanolu a vody (1:1) byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a ke zbytku byl přidán toluen. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, aby se odstranila voda, a zbytek byl triturován ethylacetátem za vzniku produktu jako pevné látky, tt 160-167°C.
Příklad 41
4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-1-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina
Podle postupu z příkladu 35, produkt z příkladu 33 reagoval s benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)aminem a hydridem sodným za vzniku ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]-1-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylátu. tt 124°-126°C.
Podle postupu z příkladu 36, byl výše uvedený ester hydrolyzován za vzniku kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl) amino]-1-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové. tt 108°-110°C.
Příklad 42
4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina
Podle postupu z příkladu 38, produkt z příkladu 33 reagoval s (4-methoxybenzensulfonyl)(3-pyridinylmethyl)aminem a hydridem sodným za vzniku ethyl-4-[(4-methoxybenzensulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino]-1-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin -5-karboxylátu. tt 89°-91°C.
Podle postupu z příkladu 39, byl výše uvedený ester hydrolyzován za vzniku kyseliny 4-[(4-methoxybenzensulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino]-1-fenyl-lH-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin-5-karboxylové. tt 136°-138°C.
Příklad 43
Ethyl-4-chlor-l-fenyl-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5karboxylát
Podle postupu z příkladu 31, vycházeje z l-fenyl-3-methyl-5-aminopyrazolu, byl získán diethyl{[(1-fenyl-3-methyl-5-pyrazolyl)amino]methylenJmalonát. tt 70°-72°C.
Podle postupu z příkladu 32, methylenmalonát byl konvertován na ethyl-4-hydroxy-l-fenyl-3-methyl-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-karboxylát. tt 132°-134°C.
Podle postupu z příkladu 33 byla předcházející sloučenina konvertována na produkt příkladu, tt 108-110°C.
Příklad 44
4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-l-fenyl-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina
Podle postupu z příkladu 35, produkt z příkladu 43 reagoval s benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)aminem a hydridem sodným za vzniku ethyl-4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-l-fenyl-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylátu. tt 164°-166°C.
Podle postupu z příkladu 36, byl výše uvedený ester hydrolyzován za vzniku kyseliny 4-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-l-fenyl-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové. tt 246°-248°C.
Příklad 45
V 4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-fenyl-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina
Podle postupu z příkladu 38, produkt z příkladu 43 reagoval s (4-methoxybenzensulfonyl)(3-pyridinylmethyl)aminem a hydridem sodným za vzniku ethyl-4-[(4-methoxybenzensulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino]-1-fenyl-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylátu. tt 148°-150°C.
Podle postupu z příkladu 39, byl výše uvedený ester hydrolyzován za vzniku kyseliny 4-[(4-methoxybenzen62 sulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-1-fenyl-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové. tt 235°-236°C.
Přiklad 46
4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina
K míchané směsi 0,366 g (8,4 mmol) hvdridu sodného (60% v oleji) v 10 ml suchého l-methyl-2-pyrolidinonu bylo přidáno (po částech) 2,34 g (8,4 mmol) methyl-(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylaminu. Směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud nebyl ukončen vývoj plynu a bylo přidáno 1,80 g (7,0 mmol) ethyl-4-chlor-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylátu. Směs byla zahřívána v 80-90°C po dobu 44 hodin, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl naředěn vodou. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl promyt 2N kyselinou citrónovou, H2O, IN NaHCO3, solankou a usušen (Na2SO4) . Roztok byl filtrován přes krátký sloupec hydrátu křemičitanu horečnatého a filtrační sloupec byl promyt ethylacetátem. Filtrát byl koncentrován do sucha za vzniku 2,39 g ethyl-4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethyl-amino]-3-methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylátu jako žluté pevné látky, tt 142-144°C.
Anal. pro C23H22N4O5S2
Vypočt.: C, 55,4, H, 4,5, N, 11,2
Nalez.: C, 55,5, H, 4,3, N, 11,1
Podle postupu z příkladu 39, byly 2,25 g vzorku výše uvedeného esteru hydrolyzovány KOH za vzniku 0,46 g kyseliny
4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino)-3—methylisothiazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové jako bílé pevné látky, tt 234-236°C.
Anal. pro C2iHi8N4O5S2
Vypočt.: C, 53,6, H, 3,9, N, 11,9 Nalez.: C, 53,5, H, 3,8, N, 11,8
Příklad 47
4-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina
Podle postupu z příkladu 4 6, reagovalo 1,7 g (7 mmol) ethyl-4-chlor-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylátu s 2,92 g (0,0105 mmol) (4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylaminu za vzniku 1,01 g ethyl-4-[(4-methoxybenzensulfonyl) pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisoxazolo[5, 4-b]pyridin-5-karboxylátu jako bílé pevné látky, tt 128-130°C.
Anal. pro C23H22N4O6S
Vypočt.: C, 57,3, H, 4,6, N, 11,6
Nalez.: C, 57,3, H, 4,7, N, 11,5
Směs 1,01 g (2,1 mmol) předcházející sloučeniny v 10 ml tetrahydrofuranu a 2,93 ml IN NaOH byla míchána při teplotě místnosti přes noc a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl naředěn H20 a acidifikován 2N kyselinou citrónovou (pH 4) . Pevná látka byla odfiltrována a promyta H2O za vzniku 0,88 g 4[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-3-methylisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky, tt 244-246°C.
Anal. pro C21Hi8N4O6S:
Vypočt.: C, 55,5, H, 4,0, N, 12,3
Nalez.: C, 55,2, H, 4,0, N, 12,2 •· · · ·· · · · ··· ··· · ···· • ♦ · · · · ··· · · • · · · · · · ··· ·· ······· · · ···
Přiklad 48
7-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylová kyselina
Podle postupu z příkladu 46, reagovalo 1,8 g (7,5 mmol) ethyl-7-chlor-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylátu s 2,92 g (10,5 mmol) (4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylaminu za vzniku 1,64 g ethyl-7-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny jako žluté pevné látky, tt 108-110°C.
Anal. pro C23H23N5O5S
Calc: C, 57,4, H, 4,8, N, 14,5 Nalez.: C, 54,5, H, 4,7, N, 14,4
Směs 1,54 g (3,20 mmol) předcházející sloučeniny, 15 ml tetrahydrofuranu a 4,15 ml 1N NaOH byla míchána při teplotě místnosti přes noc a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl naředěn H2O a extrahován diethyletherem a ethylacetátem. Vodná vrstva byla acidifikována 2N kyselinou citrónovou (pH 5) a pevná látka odfiltrována a promyta H2O. Pevná látka byla usušena v 76°C ve vakuové pícce za vzniku 1,03 g 7-[(4-methoxybenzensulfonyl)pyridin-3-ylmethylamino]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny jako špinavě bílé pevné látky, tt 249-251 °C.
Anal. pro C2iHigN5OsS
Vypočt.: C, 55,6, H, 4,2, N, 15,4 Nalez.: C, 55,2, H, 4,2, N, 15,6
Přiklad 49
Ethyl-4-chlor-l,6-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
K roztoku 10,0 g (59,1 mmol) ethyl-5-amino-l-methylpyrazol-4-karboxylátu ve 150 ml p-xylenu byl přidán roztok 10,25 g (65,01 mmol) ethyl-trans-3-ethoxykrotonátu ve 30 ml p-xylenu. Směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Roztok byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách bylo přidáno 24,3 ml (65,01 mmol) ethoxidu sodného (21 % hmotnostních v ethanolu). Směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Směs byla koncentrována ve vakuu a ke zbytku bylo přidáno 350 ml ethylacetátu. Roztok byl promyt 2N kyselinou citrónovou, H2O, solankou, po 150 ml, a usušen (Na2SO4) . Roztok byl filtrován přes sloupec hydrátu křemičitanu hořečnatého a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku špinavě bílé pevné látky. Triturace ethylacetátem následovaná ochlazením směsi a filtrací poskytla 7,8 g ethyl-4-hydroxy-l,6-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylátu jako bílých krystalů, tt 103-105°C.
3,0 g předcházející sloučeniny v 8 ml POC13 byly vařeny pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin. Směs byla ochlazena a pomalu nalita na rozdrcený led. Pevná látka byla odfiltrována, promyta vodou a usušena v 50°C ve vakuu za vzniku 2,3 g špinavě bílých krystalů, tt 64-66°C.
Příklad 50
Ethyl-7-chlor-2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylát
Podle obecného postupu popsaného v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2789 (1992) byla směs 8,46 g (0,06 Μ) 1,2-dimethyl66
-5-nitroimidazolu, 13,08 g (0,06 M) diethylethoxymethylenmalonátu a 2,11 g 5% Pd na uhlí ve 135 ml dioxanu redukována v Parrově hydrogenačnim přístroji ve 241,3 až 275,8 kPa (35 až 40 psi) vodíku po dobu 29 hodin. Směs byla filtrována přes křemelinový filtr a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku hnědého oleje. Tento olej byl rozpuštěn ve 100 ml 2N HC1 a pH bylo upraveno na pH 5 s 10N NaOH. Směs byla dvakrát extrahována 100 ml ethylacetátu (extrakt vyhozen). pH bylo upraveno na pH 7 a směs byla extrahována 150 ml ethylacetátu, poté bylo pH upraveno na pH 9 a směs byla opět dvakrát extrahována 150 ml ethylacetátu. Extrakty pH 7 a pH 9 byly spojeny a promyty solankou a usušeny přes Na2SO4. Roztok byl filtrován přes krátký sloupec hydrátu křemičitanu horečnatého a filtrát byl koncentrován do sucha za vzniku 7,61 g 5-[2,2-bis(ethoxykarbonyl)-1-vinylamino]-1,2-dimethylimidazolu (diethyl[(1,2-dimethyl-imidazol-5-yl)amino-methylen]malonátu) jako hnědého oleje.
Směs 7,9 g předcházející sloučeniny a 35 ml POCI3 byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin v dusíku, a poté koncentrována ve vakuu. Černý zbytek byl nalit na rozdrcený led (za míchání) a pH směsi bylo upraveno na pH 5 s 5N NaOH.
Směs byla extrahována 150 ml ethylacetátu,
200 ml diethyletheru a 200 ml CH2C12. Každý extrakt byl promyt
IN
NaHCO3, solankou a usušen (Na2SO4) . Roztoky byly spojeny filtrovány přes krátký sloupec hydrátu křemičitanu horečnatého.
Filtrát byl koncentrován do sucha ve vakuu za vzniku 4,1 g ethyl-7-chlor—2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylátu jako žluto-hnědé pevné látky, tt 85-90°C.
Vzorek krystalizovaný z diethyletheru poskytl krystaly, tt 117-119°C.
Anal. pro C11H12CIN3O2· 1/2 H20
Vypočt.: C, 48,8, H, 4,6, N, 15,9
Nalez.: C, 50,3, H, 5,6, N, 16,0
Příklad 51
Methyl-4-chlor-2-methylthieno[3,4~b]pyridin-3-karboxylát
Směs 10,0 g (63,6 mmol) methyl-3-aminothiofen-4-karboxylátu, 10,1 g (63,6 mmol) ethyl-(trans)-3-ethoxykrotonátu a 40 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, v 50 ml p-xylenu, byla vařena pod zpětným chladičem přes noc a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Ke zbytku bylo přidáno 20 ml p-xylenu a 23,7 ml ethoxidu sodného (21 % hmotnostních) (63,6 mmol) v ethanolu a směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno, zbytek naředěn H2O a pH upraveno na pH 4 s 1N HC1. Precipitát byl filtrován, promyt vodou a ethylacetátem za vzniku 4,95 g 4-hydroxy-2-methylthieno[3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny jako hnědé látky.
1,4 g předcházející sloučeniny bylo rozpuštěno v 10 ml suchého methanolu a roztok byl probubláván plynnou HC1 po dobu 10 minut. Roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt saturovaným NaHCCb, solankou a usušen (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku pevné látky, která byla triturována ethylacetátem. Směs byla ochlazena a filtrována za vzniku 0,765 g methyl-4-chlor—2methylthieno[3,4-b]pyridin-3-karboxylátu jako žluté pevné látky.
Příklad 52
Methyl- a ethyl-7-chlor-5-methylthieno[3,2-b]pyridin-6-karboxylát
Podle postupu popsaného v J. Med. Chem. 33, 2640 (1990), byla směs 10 (63, 6 mmol) methyl-3-aminothiofen-2-karboxylátu,
10,1 (63, 6 mmol) ethyl(trans)-3-ethoxykrotonátu
0 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 80 ml xylenu vařena pod zpětným chladičem přes noc.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt H2O, 2N kyselinou citrónovou,
IN NaHCO3, solankou a usušen (Na2SO4) . 16 g pevné látky bylo podrobeno chromatografii na silikagelu se směsí hexanu a za vzniku 6, 65 g ethyl-3-[(2-methyoxykarbonyl-3-thienyl)amino]krotonátu j ako žlutého oleje. Ke vzorku 0,269 g (1 mmol) předcházející sloučeniny ve
3,5 ml xylenu (ochlazeného v ledové lázni) bylo přidáno 44 mg (1,1 mmol) NaH (60% v oleji). Směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno.
Zbytek byl naředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Vodná vrstva byl acidifikována extrahována ethylacetátem.
Extrakt byl promyt solankou, usušen přes Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 190 mg methyl-7-hydroxy-5-methylthieno[3,2-b]pyridin-6-karboxylátu
-karboxylátu a ethyl-7-hydroxy-5-methylthieno[3,2-b]pyridin-6jako pevné látky.
Předchozí ethylester byl připraven následovně.
Směs 5,0 (31,8 mmol) methyl-3-aminothiofen-2-karboxylátu,
5, 03 (31,8 mmol) ethyl-(trans)-3-ethoxykrotonátu mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml p-xylenu byla vařena pod hodinu a ponechána stát zpětným chladičem dny při teplotě místnosti. Směs byla koncentrována ve vakuu, a poté ochlazena (ledová lázeň).
K roztoku bylo přidáno 12,4 ml roztok ethoxidu sodného (21 % hmotnostní) v ethanolu. Směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl rozdělen mezi H2O a diethylether a H2O vrstva byla oddělena a acidifikována na pH 4 s 1N HC1. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl promyt solankou a usušen (NazSOJ . Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 2,2 g hnědé pevné látky. Pevná látka byla triturována ethylacetátem, ochlazena a filtrována za vzniku 1,0 g ethyl-7-hydroxy-5-methylthieno- [3,2-b]pyridin-6-karboxylátu jako světle žlutohnědé pevné látky (hmotové spektrum (ES) 238 (M+H).
Směs 0,985 g předcházející sloučeniny a 4 ml POC13 byla vařena pod zpětným chladičem 2 hodiny a pak byla směs nalita na rozdrcený led. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl koncentrován do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 a roztok byl promyt H2O a usušen přes Na2SO4. Roztok byl filtrován přes krátký sloupec hydrátu křemičitanu hořečnatého a filtrát byl koncentrován do sucha za vzniku 0,62 g ethyl-7-chlor-5-methylthieno[3,2-b]pyridin-6-karboxylátu jako žlutého oleje, chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, Rf = 0,9, směs ethylacetátu a hexanu (1:1).
Příklad 53
Ethyl-1,3-dimethyl-4-methylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Směs 1,268 g (5 mmol) ethyl-4-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylátu a 7,5 ml (15 mmol) methylaminu v tetrahydrofuranu (2,0 molární roztok) byla míchána při teplotě místnosti přes noc a vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku bílé pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu a roztok byl promyt H2O, 1M NaHCO3, solankou a usušen (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku bílé pevné látky. Krystalizace z ethylacetátu poskytla 0,715 g bílé pevné látky, hmotové spektrum (ES) 249,2 (M+H).
Λ Tt • ·
Podle výše uvedeného postupu dává reakce methylaminu s příslušným chlorovaným heterocyklickým pyridinem následující deriváty.
Příklad 54
Ethyl-1,6-dimethyl-4-methylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 55
Ethyl-l-methyl-4-methylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 56
Ethyl-l-ethyl-4-methylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 57
Ethyl-l-fenylmethyl-4-methylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 58
Ethyl-l-fenyl-4-methylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 59
Ethyl-l-methyl-3-fenyl-4-methylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 5- karboxylát • · • ·
Přiklad 60
Ethyl-3-methyl-l-fenyl-4-methylamino-lH-pyrazolo [3, 4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 61
Ethyl-3-methyl-4-methylaminoisothiazolo [5, 4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 62
Ethyl-3-methyl-4-methylaminoisoxazolo[5,4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 63
Ethyl-2,3-dimethyl-7-methylaminoimidazo [4,5-b]pyridin-6-karboxylát
Příklad 64
Ethyl-4-methylaminothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 65
Ethyl-4-methylaminothieno[3,2-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 66
Ethyl-4-methylaminothieno[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 67
N-methyl-4-fluorbenzensulfonamid
Směs 125 ml (0,25 mol) methylaminu v tetrahydrofuranu a 13,9 ml (0,10 mol) triethylaminu byla ochlazena v ledové lázni. K tomuto chladnému roztoku bylo po kapkách přidáno 19,4 g (0,10 mol) 4-fluorbenzensulfonylchloridu ve 150 ml CH2CI2 a směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a poté míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla extrahována CH2C12, promyta H2O, 2N kyselinou citrónovou, solankou a usušena (Na2SO4) . Roztok byl filtrován přes sloupec hydrátu křemičitanu hořečnatého a filtrát byl koncentrován do sucha ve vakuu za vzniku 18,0 g bílé pevné látky, tt 67-70°C.
Jak bylo popsáno v postupu výše uvedeného příkladu, mohou být připraveny následující 4-fluorbenzensulfonylové analogy.
Příklad 68
N-ethyl-4-fluorbenzensulfonamid
Příklad 69
N-butyl-4-fluorbenzensulfonamid
Příklad 70
N-benzyl-4-fluorbenzensulfonamid
Příklad 71
N-(3-pyridinylmethyl)-4-fluorbenzensulfonamid • · • ·
Přiklad 72
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Směs 2,53 g (0,01 mol) ethyl-4-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylátu, 1,89 g (0,01 mol) N-methyl-4-fluorbenzensulfonamidu, 6,91 g (0,05 mol) bezvodého K2CO3, 0,143 g 18-crown-6 a 70 ml bezvodého l-methyl-2-pyrolidinonu byla míchána a zahřívána při 100°C po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a ke zbytku byla přidána voda. Směs byla extrahována CH2C12 a extrakt byl promyt H2O, solankou a usušen (Na2SO4) . Roztok byl filtrován přes sloupec hydrátu křemičitanu hořečnatého a filtrát byl koncentrován do sucha ve vakuu za vzniku 4,98 g oleje. Tento olej byl podroben chromatografii na koloně se silikagelem se směsí ethylacetátu a hexanu (2:3) jako rozpouštědlem za vzniku 3,15 g pevné látky, tt 107-109°C.
Podle výše popsaného postupu mohou být připraveny následující deriváty.
Příklad 73
Ethyl-4-[benzyl-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]-1,3-dimethyl-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát.
Příklad 74
Ethyl-4-[benzyl-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]-l-fenyl-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát.
• «· ··· · · ··· · ··· · · ·· • · · · · · · • ···· · · ·· · • · · · · ·
Přiklad 75
Ethyl-4-[benzyl-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]-1-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 76
Ethyl-4-[benzyl-(4-fluorbenzensulfonyl)amino]-l-methyl-3-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát
Příklad 77
Ethyl-4-[(4-flurobenzensulfonyl)methylamino]-1-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-5-karboxylát.
Příklad 78
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-l-fenyl-3-methyl-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-5-karboxylát.
Příklad 79
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-l-methyl-3-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát.
Příklad 80
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-l-fenylmethyl-3-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát.
• · · · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · · · · • · · · ·
Příklad 81
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-l-ethyl-3-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylát.
Příklad 82
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-3-methylisothiazolo[4,5-b]pyridin-5-karboxylát.
Příklad 83
Ethyl-7-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylát
Příklad 84
Methyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-2-methylthieno[3, 4-b]pyridin-3-karboxylát.
Příklad 85
Methyl-7-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-5-methylthieno[3, 2-b]pyridin-6-karboxylát.
Příklad 86
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]thieno[3,4-b]pyridin-3-karboxylát.
• · · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ···· · · ·· · • · · · ·
Přiklad 87
Ethyl-7-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]thieno[3,2-b]pyridin-6-karboxylát.
Přiklad 88
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylát.
Přiklad 89
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-5-chlorthieno[3,4-b]pyridin-3-karboxylát.
Přiklad 90
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-7-chlorthieno[3,4-b]pyridin-3-karboxylát.
Přiklad 91
Ethyl-7-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-6-karboxylát.
Přiklad 92
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-3-chlorthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylát.
Příklad 93
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-2— chlorthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylát.
Příklad 94
Ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl[methylamino]-7-methylthieno[3, 4-b]pyridin-3-karboxylát.
Příklad 95
4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino)-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina
K roztoku 0,284 g (0,7 mmol) ethyl-4-[(4-fluorbenzensulfonyl) methylamino] 3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,490 ml (2,45 mmol) 5N NaOH. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a byly přidány 2 ml ethanolu. Roztok byl vařen pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a ke zbytku byla přidána 2N kyselina citrónová (pH 4 až 5) . Bílá pevná látka, která se separovala, byla odfiltrována, promyta H2O a usušena ve vakuu za vzniku 0,24 g krystalů, tt 275-276°C.
Anal. pro C16H15FN4O4S
Vypočt.: C, 50,8, H, 4,0, N, 14,8. Nalez.: C, 51,6, H, 4,2, N, 14,7.
Příklad 96
4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylová kyselina • · • ♦ 9 ·
(A) Ke 3,5 mmol NaH ve 3 ml suchého N,N-dimethylformamidu ochlazeného v ledové lázni byly po kapkách přidány 3,5 mmol
2-butyn-l-olu. K této směsi bylo přidáno mmol 4-[(4-fluorbenzensulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny a směs byla míchána po dobu hodin. Směs
Vodná vrstva byla vlita do H2O a extrahována ethylacetátem. byla acidifikována ethylacetátem, extrahována ethylacetátem a extrakt byl koncentrován za vzniku pevné látky.
mmol) NaH ochlazeného v ledové lázni bylo po kapkách přidáno
0, 2 67 ml (3,5 mmol) 2-butyn-l-olu. Po 10 minutách bylo přidáno 0,406 g (1 mmol) ethyl-4-[4
-fluorbenzensulfonyl)methylamino)-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo
-[3,4]pyridin-5-karboxylátu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Vodná vrstva byla acidifikována 2N kyselinou citrónovou a extrahována ethylacetátem. Tento extrakt byl promyt vodou, solankou, usušen (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,17 nečisté pevné látky. Hmotové spektrum (elektronsprej) vykazovalo vrchol pro produkt ve 427 (M-H).
Příklad 97
Ethyl-8-brom-4-[{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl) amino]-3-chinolinkarboxylát
K roztoku 1,97 g (6,27 mmol) produktu z příkladu 5 ve ml dimethylformamidu při teplotě místnosti bylo přidáno
0,276 g (6,9 mmol)
60% hydridu sodného. Po 1 hodině bylo přidáno 1,5 g (6,27 mmol) ethyl-8-brom-4-chlor-3-chinolinkarboxylátu a směs byla zahřívána na 80°C. Po
hodinách byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a byl přidán ethylacetát a voda. Organická fáze byla 5 x promyta vodou a usušena přes bezvodý sulfát hořečnatý. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytla 3,44 g oleje, který byl podroben chromatografii na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu) za vzniku 2,79 g ethyl-8-brom-4[{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl} -(methyl)amino]-3-chinolinkarboxylátu jako pěny.
Elektronsprejová hmotová spektr. 517 a 519 (M+H)+.
Příklad 98
8-brom-4-[{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino]-3-chinolinkarboxylová kyselina
0,52 g 1,0 mmol) ethyl-8-brom-4-[{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-3-chinolinkarboxylátu, produktu z příkladu 97, bylo podrobeno působení 1,1 ml 1N vodného hydroxidu sodného v 6 ml směsi methanolu a vody 1:1 za vzniku 0,390 g 8-brom-4-[{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl} - (methyl)amino]-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako špinavě bílého prášku. Elektronsprejová hmotová spektr. 489 a 490,9 (M+H) + .
Příklad 99
8-brom-4-[{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-chinolinkarboxamid
K 0,613 ml oxalylchloridu (2M roztok v dichlormethanu) v 1 ml dichlormethanu při teplotě 0°C bylo přidáno 0,095 ml dimethylformamidu. Po 15 minách bylo přidáno 0,30 g (0,613 mmol)roztoku 8-brom-4-[{[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-3-chinolinkarboxylové kyseliny, produktu z přikladu 98, v dimethylformamidu a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.
V samostatné baňce bylo 1,28 ml triethylaminu přidáno ke směsi 0,43 g hydroxylaminhydrochloridu ve 13 ml tetrahydrofuranu a 3,2 ml vody při teplotě 0°C. Pak byla tato směs míchána po dobu 15 minut při teplotě 0°C, v jedné části k ní byl přidán roztok kyselého chloridu a výsledný roztok byl ponechán zahřát se na teplotu místnosti a míchán po dobu dalších 18 hodin. Pak byly do reakční baňky přidány ethylacetát a vodný hydrouhličitan sodný. Organická fáze byla 3 x promyta vodným hydrouhličitanem sodným a usušena přes bezvodý uhličitan draselný. Koncentrace ve vakuu a triturace diethyletherem poskytla 8-brom-4[{[4-(2-butynyloxy)fenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-chinolinkarboxamid jako žlutý prášek (200 mg). Elektronsprejová hmotová spektr. 503,9 a 506 (M+H)+.
Farmakologie
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly hodnoceny jako inhibitory enzymů MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzymu konvertujíčího TNF-oí (TÁCE) . Použité postupy standardních farmakologických testů a získané výsledky, které prokázaly tento biologický profil, jsou ukázány níže.
Postupy testů měření inhibice MMP-1, MMP-9 a MMP-13
Postupy standardních farmakologických testů jsou založeny na štěpení thiopeptidových substrátů, jako je například Ac-Pro-Leu-Gly(2-merkapto-4-methylpentanoyl)Leu-Gly-OEt, metaloproteinázami mezibuněčné hmoty MMP^l, MMP-13 (kolagenázy) nebo MMP-9 (gelatináza), které má za následek uvolnění substrátového produktu, který reagoval kolorimetricky s DTNB (5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoová kyselina)). Enzymová aktivita je měřena rychlostí zesílení intenzity barvy.
Thiopeptidový substrát je připraven čerstvý jako 20mM zásobní roztok ve 100% DMSO a DTNB je rozpuštěn ve 100% DMSO jako lOOmM zásobní roztok a uložen ve tmě při teplotě místnosti. Jak substrát tak DTNB jsou před použitím společně naředěny na lmM koncentraci substrátovým pufrem (50mM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl2) . Zásobní roztok enzymu je naředěn pufrem (50mM HEPES, pH
7,5, 5mM CaCl2, 0,02% Brij) na požadovanou konečnou koncentraci. Pufr, enzym, vehikulum nebo inhibitor a DTNB/substrát jsou přidány v tomto pořadí na 96 jamkovou destičku (celkový objem reakce 200 μΐ) a zesílení intenzity barvy je monitorováno spektrofotometricky po dobu 5 minut ve 405 nm na přístroji na odečítání destiček a zesílení intenzity barvy v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.
Nebo je použit fluorescenční peptidový substrát. V tomto testu peptidový substrát obsahuje fluorescenční skupinu a skupinu zhášející fluorescenci. Po štěpení substrátu MMP je vzniklá fluorescence kvantifikována na fluorescenčním přístroji na odečítání destiček. Test probíhá v testovacím pufru HCBC (50mM HEPES, pH 7,0, 5mM Ca+2, 0,02% Brij, 0,5% cystein) s lidskou rekombinantní MMP-1, MMP-9 nebo MMP-13. Substrát je rozpuštěn v methanolu a uložen zmražený v lmM alikvotech. Pro test byly substrát a enzymy naředěny v pufru HCBC na požadované koncentrace. Sloučeniny byly přidány na 96 jamkovou destičku obsahující enzym a reakce začala přidáním substrátu. Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.
Pro každý test, s thiopeptidem nebo fluorescenčním peptidem, je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce. Je potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání.
Vztah závislosti na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl jsou stanoveny s použitím lineární regrese.
Postup testu pro měření inhibice TÁCE
S použitím 96 jamkových černých mikrotitračních destiček, do každé jamky byl dán roztok složený z 10 μΐ TÁCE (konečná koncentrace 1 pg/ml), 70 μΐ pufru Tris, pH 7,4, obsahujícího 10% glycerol (konečná koncentrace 10 mM) a 10 μΐ roztoku testované sloučeniny v DMSO (konečná koncentrace 1 μΜ, DMSO koncentrace <1%) a inkubován po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Reakce je zahájena přidáním fluorescenčního peptidylového substrátu (konečná koncentrace 100 μΜ) do každé jamky, a poté je destička třepána na třepačce po dobu 5 sekund.
Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka. Je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce.
Je potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl jsou stanoveny s použitím lineární regrese.
Diferenciační test rozpustných proteinů lidských monocytárních buněk THP-1 (test rozpustného proteinu THP-1
Mitogenní stimulace buněk THP-1 způsobuje diferenciaci na buňky podobné makrofágům s doprovodnou sekrecí nádorového nekrotického faktoru (TNF-α) a receptoru TNF (TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60) a interleukinu-8 (IL-8), spolu s dalšími • » • · proteiny. Kromě toho, nestimulované THP-1 buňky ztrácejí v průběhu času expresi obou receptorů p75/80 a p55/60. Uvolnění na membráně navázaného TNF-α a možná TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60, ale ne IL-8, je zprostředkováno enzymem nazývaným enzym konvertující TNF-α nebo TÁCE. Tento test ňiůže být použit pro průkaz buď inhibičního nebo stimulačního účinku sloučenin na enzym TÁCE a jakéhokoliv cytotoxického působení sloučenin.
Buňky
THP-1 (z ATCC) jsou z buněčné linie lidských monocytů, které byly získány z periferní krve pacienta mužského pohlaví starého jeden rok s akutní monocytovou leukémií.
Mohou být pěstovány v tkáňové kultuře diferenciovány na buňky podobné makrofágům stimulací s mitogeny.
Pro provádění testu byly buňky THP-1 nasazovány ze zásobního roztoku z
ATCC, opět zmražen v množství 5 který byl pěstován x 106/ml/lahvičku.
předem, a pak
Jedna lahvička byla nasazena do baňky
T25 se 16 ml média RPMI-1640 s glutamaxem (Gibco), obsahujícího 10% fetální bovinní sérum, 100 jednotek/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu a 5 x 10”5 M 2-merkaptoethanolu (médium THP-1). Každá lahvička buněk byla pěstována přibližně dva týdny před použitím v testu, a poté byly buňky použity pouze 4 až 6 týdnů pro screening sloučenin. Buňky byly dále pěstovány v pondělí a čtvrtky do koncentrace 1 x 105/ml.
Pro provádění testu byly buňky THP-1 inkubovány společně na 24 jamkové destičce s 50 ml/jamku zásobního roztoku 24 mg/ml lipopolysacharidu (LPS) (Calbiochem Lot č. B13189) ve 37°C v 5% CO2 v koncentraci 1,091 x 106 buněk/ml (1,1 ml/jamku) celkem 24 hodiny. Současně bylo naneseno do příslušných jamek 50 ml/jamku léčiva, vehikula nebo média THP-1 za vzniku konečného objemu 1,2 ml/jamku. Standardy a testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO v koncentraci 3 6 mM a odtud • · ředěny na příslušné koncentrace v médiu
THP-1 a přidány do jamek na začátku inkubačního období za vzniku konečné koncentrace 100 mM, mM, 10 mM, mM, 1 mM, 300 nM a 100 nM.
Expozice buněk DMSO byla omezena
0,1% konečnou koncentrací. Do pokusu byly zahrnuty jamky pozitivními kontrolami, do kterých byl přidán mitogen, ale ne žádné léčivo. Byly také zahrnuty kontrolní jamky s vehikulem, které byly totožné s j amkami pozitivních kontrol, s výjimkou, že byl přidán DMSO za vzniku konečné koncentrace 0,083%. Do pokusu byly zahrnuty jamky s negativními kontrolami, které obsahovaly vehikulum, ale k buňkám nebyl přidán žádný mitogen nebo léčivo.
U sloučenin může být hodnocen jejich účinek na bazální (nestimulovanou) ztrátu exprese receptoru nahrazením LPS médiem THP-1 v množství 50 ml/jamku. Destičky byly umístěny do inkubátoru nastaveného na
5%
CO2 a na °C. Po 4 hodinách inkubace bylo odstraněno
300 ml/j amku supernatantu tkáňové kultury (TCS) pro použití v testu
EL ISA s TNF-oí. Po hodinách inkubace bylo odstraněno TCS množství
700 ml/jamku a použito pro analýzu v testech
ELISA
TNF-R p75/80, TNF-R
Kromě toho byly ve hodinových intervalech a každé ošetřené skupině sbírány buňky resuspendováním v médiu
THP-1 v množství 500 μΐ/jamku a přeneseny do zkumavek FACS. Do každé zkumavky byly přidány 2 ml 0,5 mg/ml zásobního roztoku propidiumjodidu (PI) (Boehringer Mannheim kat. č. 1348639).
Vzorky
Becton každou byly zpracovány na přístroji pro průtokovou cytometrii Dickinson FaxCaliber FLOW a množství barvení vychytané buňkou bylo měřeno ve vlnové délce vzdáleného červeného světla (FL3) . Pouze buňky s narušenou membránou (mrtvé nebo umírající) mohou vychytávat PI. Procento živých buněk je vypočteno z počtu buněk neobarvených PI, děleného celkovým počtem buněk ve vzorku. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené léčivem byly srovnány s hodnotami
životaschopnosti vypočtenými pro skupinu stimulovanou mitogenem a ošetřenou vehikulem (pozitivní kontrola s vehikulem”), aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině. Tato hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.
Množství rozpustného TNF-α, TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60 a buněčných kultur THP-1 byla získána s komerčně
IL-8 v TCS testy ELISA od firmy R&D Systems křivky vytvořené se standardy ze buněk, které buď vychytaly nebo vyloučily PI, přístroji pro průtokovou cytometrii a vizualizovány histogramy dostupnými standardní extrapolaci ze souprav. Počty byly měřeny na s použitím komerčně dostupného software Cytologie pro každou ošetřenou skupinu včetně všech kontrol.
Biologická variabilita velikosti odpovědi buněčných kultur THP-1 vyžadovala, aby pokusy byly srovnány na základě procentové změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem pro každou koncentraci léčiva. Procento změny každého rozpustného proteinu vyhodnocené proti pozitivní kontrole s vehikulem bylo vypočteno pro každou koncentraci sloučeniny podle následujícího vzorce:
pg/ml (slouč.) - pg/ml (poz. k. s vehik.) % změny = _______________________________________________________ x 100 pg/ml (poz. k. s vehik.) - pg/ml (neg. k. s veh)
Ve studiích s rozpustnými proteiny (TNF-α, p75/80, p55/60, IL-8) za stimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Ve studiích s rozpustnými proteiny (receptory p75/80 a p55/60) za nestimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem podle následujícího vzorce:
• 9 pg/ml (slouč. neg. k.) - pg/ml (neg. k. s veh) % změny = ______________________________________________________ x 100 pg/ml (neg. k. s veh)
Pro každou sloučeninu byly vypočteny hodnoty IC50 analýzou nelineární regresí s použitím software vyrobeného na objednávku používajícího statistický soubor programů JUMP.
Ve studiích životaschopnosti buněk byla určována životaschopnost (nevychytávání PI) sloučeného obsahu ze dvojice jamek a výsledky byly vyjádřeny jako % změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené sloučeninami byly srovnány s hodnotou životaschopnosti vypočtenou pro pozitivní kontrolu s vehikulem, aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině, jak uvedeno níže. Hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.
% živých buněk (sloučenina) % změny = _______;;_____________________________________ -1 x 100 % živých buněk (poz. k. s vehik.)
Seznam použité literatury:
Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I. and Gullberg, U., Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms, Lymphokine Cytokine Res., 13, 203-211, 1994.
Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R. and Granger, G., The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release PMA- and LPSstimulated human monocytic THP-1 cells in vitro, Cellular
Immun., 138, 1-10, 1991.
Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T. and Tada, K., Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1)., Int. J. Cancer. 26, 1711-176, 1980.
Výsledky in vitro inhibice metaloproteináz mezibuněčné
hmoty uvedené výše, inhibice TÁCE a postupy standardních
farmakologických testů THP jsou uvedeny v tabulce 1 níže.
Tabulka 1
Příklad MMP-la MMP-9a MMP-13a TACEa THPb
7 968 116 80 30 60
9 1911 244 150 5,9 57
11 875 33 9,2 17 58
13 2333 95 34 14 42
99 956 27 82 32
a IC50 (nM) b % inhibice při koncentraci 3μΜ
Na základě výsledků získaných ve standardních farmakologických testech popsaných výše, bylo prokázáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory enzymů MMP-1,
MMP-9, MMP-13 a enzymu konvertuj i čího TNF-oí (TÁCE) a jsou tudíž použitelné pro léčení chorobných stavů, jako je například artritida, nádorové metastázy, tkáňové ulcerace, abnormální hojení ran, nemoci periodontu, rejekce štěpu, rezistence na inzulín, choroby kostí a infekce HIV.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také použitelné pro léčbu nebo inhibici patologických změn zprostředkovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty, jako je například ateroskleróza, tvorba aterosklerotického plátu, zúžení koronární trombózy rupturou aterosklerotického plátu, restenóza, osteopenie zprostředkované MMP, zánětlivá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí kůže, angiogeneze, nádorové metastázy, růst nádorů, osteoartritida, revmatoidní artritida, septická artritida, ulcerace rohovky, proteinurie, aneurysma aorty, degenerativní poškození chrupavky po traumatickém poranění kloubu, demyelinizační onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění ledvinných glomerulů, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětlivá onemocnění střev, makulární degenerace se vztahem k věku, diabetická retinopatie, proliferativní vitreoretinopatie, retinopatie nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, myopie, nádory oka, oční angiogeneze/neovaskularizace a rejekce štěpu rohovky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány čisté nebo s farmaceutickým nosičem pacientovi, který to potřebuje. Farmaceutický nosič může být pevný nebo tekutý.
Vhodné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou také působit jako aromatizační činidla, lubrikanty, solubilizační činidla, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky, pomocné komprimační látky, pojivá nebo rozvolňovadla tablet nebo obalovací látky.
V prášcích je nosič jemně mletá pevná látka, která je ve směsi s jemně mletou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka smíchána ve vhodném poměru s nosičem majícím nezbytné kompresní vlastnosti a slisována na požadovaný tvar a velikost. Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosfát vápenatý, stearát hořečnatý, talek, sacharidy, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, polyvinylpyrolidin, vosky s nízkým bodem tání a iontoměničové pryskyřice.
Tekuté nosiče mohou být použity při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle tohoto vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném tekutém nosiči, jako je například voda, organické rozpouštědlo, směs obou nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Tekutý nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako například solubilizační činidla, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromatizační činidla, suspendující činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo regulátory osmózy. Vhodné příklady tekutých nosičů pro perorální a parenterální podávání zahrnují vodu (obsahující zejména aditiva, jak jsou uvedená výše, např., deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy sodné), alkoholy (včetně jednosytných alkoholů a vícesytných alkoholů, např. glykolů) a jejich deriváty a oleje (např. frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podávání může nosič také být olejnatý ester, jako je například ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní tekuté nosiče byly použity ve sterilních tekutých přípravcích pro parenterální podávání.
Tekuté farmaceutické přípravky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze, mohou být použity například pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky mohou také být podávány intravenózně. Při perorálním podávání mohou přípravky být buď v tekuté nebo pevné formě.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány rektálně ve formě běžných čípků. Pro podávání intranazálním způsobem nebo intrabronchiální inhalací či insuflací, mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do vodného nebo částečně vodného roztoku, který pak může být použit ve formě aerosolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být podávány transdermálně při použití transdermální náplasti obsahující účinnou sloučeninu a nosič, který je vůči aktivní sloučenině inertní, pro kůži není toxický a umožňuje aplikaci agens pro systémovou absorpci do krevního oběhu prostřednictvím kůže. Nosič může také mít celou řadu forem, jako jsou například krémy a masti, pasty, gely a okluzní
systémy. Krémy a masti mohou být viskózní tekuté nebo polotuhé emulze typu buď olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty složené z absorpčních prášků dispergovaných v petrolatum nebo hydrofilním petrolatum obsahující účinnou složku mohou být také vhodné. Celá řada okluzních systémů může být použita pro uvolnění účinné složky do krevního oběhu, jako je například semipermeabilní membrána pokrývající rezervoár obsahující účinnou složku s nosičem nebo bez něj nebo matrici obsahující účinnou složku. Další okluzní systémy jsou známy v literatuře.
Dávkování použité v léčení specifického pacienta trpícího chorobným stavem závislým na subjektivně určeno ošetřujícím zahrnují závažnost dysfunkce a
MMP nebo TÁCE musí být lékařem. Uznávané proměnné hmotnost, věk a charakter reakce pacienta. Léčení obecně začíná dávkami menšími, než je optimální dávka sloučeniny. Potom je dávka zvyšována, dokud není dosaženo optimálního účinku za daných podmínek. Přesné dávky pro perorální, parenterální, nazální nebo intrabronchiální podávání budou určeny ošetřujícím lékařem na základě zkušenosti s jednotlivými léčenými pacienty a se standardními lékařskými principy.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové lékové formě, např.
přípravek dále rozdělen na jednotkové příslušná množství účinné složky, jednotková být v baleních, jako například zabalené jako tablety nebo tobolky.
V této dávky léková prášky, formě j ě obsahující forma může lahvičky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo sáčky obsahující tekutiny. Jednotková léková forma je například samotná tobolka nebo tableta nebo v každém balení je odpovídající počet lékových forem.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde je kruh vybraný z následujících:
    v těchto vzorcích
    NHOH za předpokladu, že když , Q íe JL a naopak, ^^NHOH uhlík nebo dusík,
    W a X jsou každý nezávisle
    Y je uhlík, dusík, kyslík nebo síra, za předpokladu, že alespoň jeden z W, X a Y není uhlík,
    G je skupina S02 nebo skupina -P(O)Ri0,
    L je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina, za podmínky, že G a Z se nevážou k sousedním atomům L,
    Z je 0, skupina NH, S nebo skupina CH2,
    4.
    O je fenylový kruh nebo je heteroarylový kruh vybraný z: kde K je 0, skupina NR9 nebo S,
    R5 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R6 a R7 jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až
    6 atomů uhlíku, skupina -CN nebo skupina -CCH,
    Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O a S nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O a S, a
    Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, a
    Rio je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylový kruh s 5 až 7 členy nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde W a X jsou uhlík a Y je dusík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde:
    P je a Q je
    NHOH je fenylová skupina, pyrazolová skupina, isoxazolová skupina nebo isothiazolová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, kde L je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty G a Z, v daném pořadí.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, kde G je SO2.
    7. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 6, kde Z je kyslík. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 7 , kde R6 a R7 jsou vodík. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, kde r8 je
    skupina CH2OH nebo methylová skupina.
  7. 10. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-1,3-dimethyl-lH-
    -pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny.
  8. 11. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzepsulfonyl)methylamino]-3-methylisoxazolo[5,4-b] pyridin-5-karboxylové kyseliny.
  9. 12. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxyamid 4-[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-8-methoxychinolin-3-karboxylové kyseliny.
  10. 13. Sloučenina podle nároku 1, což je hydroxyamid 4-[(4-but-2ynyloxybenzensulfonyl)methylamino]-3-methylisothiazolo[5,4-b] pyridin-5-karboxylové kyseliny.
  11. 14. Sloučenina podle nároku 1, což je 8-brom-4-[{[4-(2-butynyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-chinolinkarboxamid.
  12. 15. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačuj lei tím, že zahrnuje jeden z následujících kroků:
    a) reakci sloučeniny vzorce V:
    kde R5, R6, R7, (V)
    Re, A, G, L a Z jsou tak, jak je definováno v nároku 1, a Q je skupina COOH nebo její reaktivní derivát, s hydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B,
    b) odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce VI:
    (VI) • · ·· kde R5, Rg, R7, Rg, A, G, výše, a R30 je chránící
    L a Z jsou tak, jak je definováno skupina, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B,
    c) rozštěpení směsi (např. sloučeniny vzorce B podle racemátu) opticky aktivních izomerů izoloval jeden enantiomer nároku 1, aby se nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomeru nebo diastereomeru, nebo d) acidifikace basické sloučeniny vzorce přijatelnou kyselinou za
    I farmaceuticky vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
    kde nezávisle vodík, alkylová skupina jsou každý obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH, skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a R8 je alkylová alkenylová skupina skupina obsahující obsahující 3 až 6 obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina skupina, naftylová
    10 členy mající 1 až 3 atomů uhlíku, fenylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až heteroatomy vybrané z N, skupiny heterocykloalkylová skupina s 5 až heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, členy mající 1 nebo 2 nebo S.
    kde R6 a R7 jsou každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH,
    R8 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S, nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S, a
    J je fluor, brom, chlor, 1,2,4-triazolylová skupina, benzotriazolylová skupina nebo imidazolylová skupina.
  13. 18. Způsob inhibice patologických změn enzymem konvertujícím TNF-a potřebuje, vyznačuj íc podávání terapeuticky účinného savci, zprostředkovaných
    (TÁCE) u savce, který to í se tím, že zahrnuj e množství sloučeniny vzorce B
    kde B je:
    že když
    Q je v a naopak, '>^NHOH • · · ·
    W a X jsou každý nezávisle uhlík nebo dusík,
    Y je uhlík, dusík, kyslík nebo síra, za předpokladu, že alespoň jeden z W, X a Y není uhlík,
    G je skupina S02 nebo skupina -P(0)Rio,
    L je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina, za podmínky, že G a Z se nevážou k sousedním atomům L,
    Z je 0, skupina NH, S nebo skupina CH2, je fenylový kruh nebo je heteroarylový kruh vybraný z:
    kde K je 0, skupina NR9 nebo S,
    Rs je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,,
    R6 a R7 jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN nebo skupina -CCH,
    Rs je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O a S, a
    R9 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina a
    Rio je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylový kruh s 5 až 7 členy nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že léčený chorobný stav je revmatoidní artritida, rejekce štěpu, kachexie, zánět, horečka, rezistence na inzulín, septický šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev nebo infekce HIV.
  15. 20. Způsob léčení pacienta trpícího chorobným stavem vybraným z: revmatoidní artritida, rejekce štěpu, kachexie, zánět, horečka, rezistence na inzulín, septický šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev a HIV, pacienta, který tuto léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny mající vzorec B savci, kde
    B je nebo
    NHOH za předpokladu
    100
    NHOH jsou každý nezávisle je
    Y kyslík uhlík nebo dusík, uhlík, dusík, naopak, nebo síra, za předpokladu, že alespoň jeden z W, X a Y není uhlík,
    G je skupina SO2 nebo
    L je fenylová skupina, naftylová skupina skupina —P (O) Rio/ nebo heteroarylová skupina, za podmínky, že G a Z se nevážou k sousedním atomům
    L,
    Z je O, skupina NH, S nebo skupina CH2, je fenylový kruh nebo j e heteroarylový kruh vybraný z:
    /
    J kde K j e
    O, skupina NRg nebo S,
    Rs je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíku, atomů
    1 až
    R6 a R7 jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující
    6 atomů uhlíku, skupina -CN nebo skupina -CCH,
    R8 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina
    101 ··· ·· ··· ···♦ ·· ♦♦♦ obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O a S, a
    Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, a
    Rio je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina
    6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina heteroarylová nebo skupina její členy nebo jící sloučeninu vzorce B, atomů uhlíku, kruh s obsahující 1 až obsahující 3 až 6 heterocykloalkýlový farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 21. Farmaceutický přípravek v y že obsahuje r
    NHOH za předpokladu, ^5 a naopak,
    NHOH
    B je
    W a X jsou každý nezávisle uhlík nebo dusík
    102 • · ·· · • · · · · • · · · • 0 · · · • · ♦ · • ·· ·« ·♦·
    Y je uhlík, dusík, kyslík nebo síra, za předpokladu, že alespoň jeden z W, X a Y není uhlík,
    G je skupina SO2 nebo skupina -P(0)Rioz
    L je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina, za podmínky, že G a Z se nevážou k sousedním atomům L,
    Z je O, skupina NH, S nebo skupina CH2, o
    je fenylový kruh nebo je heteroarylový kruh vybraný z: kde K je O, skupina NR9 nebo S,
    Rs je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    Rs a R7 jsou nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN nebo skupina -CCH,
    Rs je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O a S, a
    R9 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, a
    103
    Rio je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylový kruh s 5 až 7 členy nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ20012721A 1999-01-27 2000-01-27 Bicyklické heteroarylové hydroxamové kyselinové deriváty acetylenového orthosulfonamid a amidu kyseliny fosfinové jako TACE inhibitory CZ20012721A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23908499A 1999-01-27 1999-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012721A3 true CZ20012721A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=22900535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012721A CZ20012721A3 (cs) 1999-01-27 2000-01-27 Bicyklické heteroarylové hydroxamové kyselinové deriváty acetylenového orthosulfonamid a amidu kyseliny fosfinové jako TACE inhibitory

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP1279674A3 (cs)
JP (1) JP2002535404A (cs)
KR (1) KR20010101690A (cs)
CN (1) CN1207294C (cs)
AR (1) AR022424A1 (cs)
AT (1) ATE227288T1 (cs)
AU (1) AU2741800A (cs)
BR (1) BR0007760A (cs)
CA (1) CA2355735A1 (cs)
CZ (1) CZ20012721A3 (cs)
DE (1) DE60000724T2 (cs)
DK (1) DK1157024T3 (cs)
EA (1) EA200100814A1 (cs)
ES (1) ES2186628T3 (cs)
HK (1) HK1038562B (cs)
HU (1) HUP0105307A3 (cs)
IL (1) IL144291A0 (cs)
NO (1) NO20013673L (cs)
PL (1) PL349070A1 (cs)
PT (1) PT1157024E (cs)
WO (1) WO2000044749A1 (cs)
ZA (1) ZA200104324B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1449538A1 (en) * 2003-02-21 2004-08-25 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of TACE or amphiregulin for the modulation of EGF receptor signal transactivation
WO2004110454A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
EP2170884A2 (en) * 2007-06-25 2010-04-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Chemical compounds
CA3115038A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU743898B2 (en) * 1996-10-16 2002-02-07 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AU743901B2 (en) * 1996-10-16 2002-02-07 Wyeth Holdings Corporation Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloprote inase and tace inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1038562B (en) 2003-02-21
IL144291A0 (en) 2002-05-23
DE60000724T2 (de) 2003-08-21
EP1157024B1 (en) 2002-11-06
CN1207294C (zh) 2005-06-22
WO2000044749A1 (en) 2000-08-03
KR20010101690A (ko) 2001-11-14
HK1038562A1 (en) 2002-03-22
ES2186628T3 (es) 2003-05-16
ATE227288T1 (de) 2002-11-15
JP2002535404A (ja) 2002-10-22
NO20013673L (no) 2001-09-21
PL349070A1 (en) 2002-07-01
BR0007760A (pt) 2001-11-13
DE60000724D1 (en) 2002-12-12
PT1157024E (pt) 2003-02-28
NO20013673D0 (no) 2001-07-26
HUP0105307A3 (en) 2002-10-28
HUP0105307A2 (hu) 2002-05-29
AU2741800A (en) 2000-08-18
ZA200104324B (en) 2002-08-26
CA2355735A1 (en) 2000-08-03
AR022424A1 (es) 2002-09-04
EA200100814A1 (ru) 2001-12-24
EP1279674A2 (en) 2003-01-29
DK1157024T3 (da) 2003-03-03
EP1279674A3 (en) 2003-10-01
CN1337962A (zh) 2002-02-27
EP1157024A1 (en) 2001-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6228869B1 (en) Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
AU743901B2 (en) Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloprote inase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
EP1021413B1 (en) The preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6946473B2 (en) Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
EP1157024B1 (en) Acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as tace inhibitors
US6200996B1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
CZ20012710A3 (cs) Acetylenické arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE
AU769410B2 (en) Acetylenic beta-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
EP1147102B1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
MXPA01007572A (en) Acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as tace inhibitors
US20020188132A1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
MXPA00003324A (en) The preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
CZ20001246A3 (cs) Deriváty hydroxamových kyselin