CZ20012780A3 - Deriváty cyklických alkanoldiesterů - Google Patents
Deriváty cyklických alkanoldiesterů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012780A3 CZ20012780A3 CZ20012780A CZ20012780A CZ20012780A3 CZ 20012780 A3 CZ20012780 A3 CZ 20012780A3 CZ 20012780 A CZ20012780 A CZ 20012780A CZ 20012780 A CZ20012780 A CZ 20012780A CZ 20012780 A3 CZ20012780 A3 CZ 20012780A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bis
- dibromide
- acetoxybenzyl
- tropanium
- propionyloxybenzyl
- Prior art date
Links
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title claims description 12
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- -1 cyclic alkane diester Chemical class 0.000 claims description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- WKRUYJNGABNNMK-UHFFFAOYSA-N pentanedioic acid dihydrobromide Chemical compound Br.Br.OC(=O)CCCC(O)=O WKRUYJNGABNNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- XAPUCCGEWRETMT-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid dihydrobromide Chemical compound Br.Br.OC(=O)C1CCC1C(O)=O XAPUCCGEWRETMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 6
- QIQCZROILFZKAT-UHFFFAOYSA-N tetracarbon dioxide Chemical group O=C=C=C=C=O QIQCZROILFZKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- QHQCZABFOZKGOX-UHFFFAOYSA-L bis[1-[(4-propanoyloxyphenyl)methyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] decanedioate;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(OC(=O)CC)=CC=C1C[N+]1(CC2OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC3C4CC[N+](CC4)(CC=4C=CC(OC(=O)CC)=CC=4)C3)CCC2CC1 QHQCZABFOZKGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- MQDMYPQLGLPVNP-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid dihydrobromide Chemical compound Br.Br.OC(=O)CCCCC(O)=O MQDMYPQLGLPVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- VWWRENLDZOZFJC-SEPHDYHBSA-N (E)-but-2-enedioic acid dihydrobromide Chemical compound Br.Br.OC(=O)\C=C\C(O)=O VWWRENLDZOZFJC-SEPHDYHBSA-N 0.000 claims 3
- 125000003651 hexanedioyl group Chemical group C(CCCCC(=O)*)(=O)* 0.000 claims 3
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000000346 malonyl group Chemical group C(CC(=O)*)(=O)* 0.000 claims 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims 2
- ZVJLHYHGQFVDPA-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid dihydrobromide Chemical compound Br.Br.OC(=O)CCC(O)=O ZVJLHYHGQFVDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 claims 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950006389 thiodiglycol Drugs 0.000 claims 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 abstract description 14
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- CYHOMWAPJJPNMW-DHBOJHSNSA-O (1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(O)C[C@H]2CC[C@@H]1[NH+]2C CYHOMWAPJJPNMW-DHBOJHSNSA-O 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 8
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical class [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 7
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L Mivacurium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L 0.000 description 5
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 description 5
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960002540 mivacurium Drugs 0.000 description 5
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 4
- MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CBr)C=C1 MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 229960000491 rocuronium Drugs 0.000 description 4
- YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N rocuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical group C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 4
- BBGFWHRGERMABJ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.OC(=O)C1CCC1C(O)=O Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1CCC1C(O)=O BBGFWHRGERMABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IZZTZCRZNTUDKS-UHFFFAOYSA-N bis(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl) decanedioate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC1C(CC2)CCN2C1 IZZTZCRZNTUDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1C(O)=O SUSAGCZZQKACKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 3
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 3
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NXWWJRJLZXCMJE-UHFFFAOYSA-N [2-(bromomethyl)phenyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1CBr NXWWJRJLZXCMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBRPYPKXSYCAE-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromoethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CCBr)C=C1 ZBBRPYPKXSYCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPVRTCKIAJFPB-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=C(CBr)C=C1 DFPVRTCKIAJFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 2
- OCIKGNLYUJMOPR-PTKMUVKOSA-N bis[(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] pentanedioate Chemical compound C1[C@](N2C)([H])CC[C@]2([H])CC1OC(=O)CCCC(=O)OC1C[C@]([H])(N2C)CC[C@@]2([H])C1 OCIKGNLYUJMOPR-PTKMUVKOSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- JJBKVCQUFIBRFK-UHFFFAOYSA-N chloromethane;methanol Chemical compound OC.ClC JJBKVCQUFIBRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXSLJKQTIDHPOT-LJCJQEJUSA-N cisatracurium Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N@+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N@+]2(C)[C@@H](C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-LJCJQEJUSA-N 0.000 description 2
- 229960000358 cisatracurium Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- YVOFTMXWTWHRBH-UHFFFAOYSA-N pentanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCCC(Cl)=O YVOFTMXWTWHRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C(Cl)=O ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZQHJVIHCDHJVII-UPHRSURJSA-N (z)-2-chlorobut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/Cl)C(O)=O ZQHJVIHCDHJVII-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- LUOZTUYAYLNGTG-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiepane-4,7-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)OSO1 LUOZTUYAYLNGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYEJRVVBERZWPD-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC2C(O)CN1CC2 OYEJRVVBERZWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLPUNFFCJDMJD-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis[2-(triethylammonio)ethoxy]phenoxy]ethyl-triethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC OZLPUNFFCJDMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- WRQABCHRPHBJMP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorobenzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(Cl)=O WRQABCHRPHBJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDOQKGWUMUEJLX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(O)=O FDOQKGWUMUEJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFBNIANYCOETB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-n-(2-phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2NCCC1=CC=CC=C1 NIFBNIANYCOETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPGYYPVVKZFGR-UHFFFAOYSA-N 9-azabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1N2 ATPGYYPVVKZFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical group [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFXBEKISTKFVAB-AJQTZOPKSA-N Metocurine Chemical compound C1([C@@H]([N+](CCC1=CC=1OC)(C)C)CC2=CC=C(C=C2)O2)=CC=1OC(=C1)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N+](C)(C)CCC3=C1C2=C(OC)C(OC)=C3 JFXBEKISTKFVAB-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-PBWFPOADSA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-PBWFPOADSA-N 0.000 description 1
- OQUMIFUBHZOKKB-UHFFFAOYSA-N [2-(2-chloroethyl)phenyl] butanoate Chemical compound CCCC(=O)Oc1ccccc1CCCl OQUMIFUBHZOKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZMCEFGRRLLAP-UHFFFAOYSA-N [2-(bromomethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CBr RHZMCEFGRRLLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEPCBMVOJTGQM-UHFFFAOYSA-N [2-(bromomethyl)phenyl] butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1CBr CBEPCBMVOJTGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLNIJLQTVOSGC-UHFFFAOYSA-N [3-(2-bromoethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(CCBr)=C1 MHLNIJLQTVOSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMHWTIUJVYQPMP-UHFFFAOYSA-N [3-(3-bromopropyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(CCCBr)=C1 IMHWTIUJVYQPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUDYGSKBLLKBW-UHFFFAOYSA-N [3-(bromomethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(CBr)=C1 ZWUDYGSKBLLKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGOZOYBJUTQKK-UHFFFAOYSA-N [3-(bromomethyl)phenyl] benzoate Chemical compound BrCC1=CC=CC(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VJGOZOYBJUTQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRDEBUBQOUGFG-UHFFFAOYSA-N [3-(bromomethyl)phenyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC(CBr)=C1 ITRDEBUBQOUGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLGAUZYGHOPNC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromoprop-2-enyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CC(Br)=C)C=C1 JOLGAUZYGHOPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZYLOJKQXNFNQ-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)naphthalen-1-yl] acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CC=C(CBr)C2=C1 ONZYLOJKQXNFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCZWNSKCHWYDQY-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl] 2,2-diphenylacetate Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1OC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XCZWNSKCHWYDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTUYTSNOWRKPB-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl] benzoate Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 LQTUYTSNOWRKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKRCXSCDWKJWSW-UHFFFAOYSA-N [4-(chloromethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CCl)C=C1 OKRCXSCDWKJWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUMEAVCUVGUIP-UHFFFAOYSA-N [4-(chloromethyl)phenyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=C(CCl)C=C1 BHUMEAVCUVGUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KANQIAARVSWKKG-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarbonyl chloride Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)Cl)C2C(Cl)=O KANQIAARVSWKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- FWDGYSFRCRMAIQ-ILRARFLQSA-N bis[(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] cyclobutane-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1[C@](N2C)([H])CC[C@]2([H])CC1OC(=O)C1CCC1C(=O)OC1C[C@]([H])(N2C)CC[C@@]2([H])C1 FWDGYSFRCRMAIQ-ILRARFLQSA-N 0.000 description 1
- SVAISAJCOWSBLM-QVGYUHCVSA-N bis[(1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] decanedioate Chemical compound C1[C@](N2C)([H])CC[C@]2([H])CC1OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC1C[C@]([H])(N2C)CC[C@@]2([H])C1 SVAISAJCOWSBLM-QVGYUHCVSA-N 0.000 description 1
- IEQTZMOWIJVULI-UHFFFAOYSA-L bis[1-[(2-propanoyloxyphenyl)methyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] benzene-1,3-dicarboxylate dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C(C1=CC(C(=O)OC2C[N+]3(CCC2CC3)CC3=C(C=CC=C3)OC(CC)=O)=CC=C1)(=O)OC1C[N+]3(CCC1CC3)CC3=C(C=CC=C3)OC(CC)=O IEQTZMOWIJVULI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- YHYMXVNWIVOYFU-UHFFFAOYSA-N chloromethane ethanol Chemical compound C(C)O.CCl YHYMXVNWIVOYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WLPXOECYEATUCV-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC(C(Cl)=O)C1 WLPXOECYEATUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WMPOZLHMGVKUEJ-UHFFFAOYSA-N decanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCCCCC(Cl)=O WMPOZLHMGVKUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940047564 dimethyltubocurarine Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004428 doxacurium Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- GBLRQXKSCRCLBZ-IYQFLEDGSA-N meso-doxacurium Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@@H]2[N@@+](CCC3=C2C(=C(OC)C(OC)=C3)OC)(C)CCCOC(=O)CCC(=O)OCCC[N@@+]2(C)[C@@H](C3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 GBLRQXKSCRCLBZ-IYQFLEDGSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003156 neuromuscular nondepolarizing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINHATVIQFBMNQ-UHFFFAOYSA-N tridecanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCCCCCCCC(Cl)=O QINHATVIQFBMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229960003819 vecuronium Drugs 0.000 description 1
- BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N vecuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Deriváty cyklických alkanoldiesterů
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, vhodných k použití jako nervosvalově blokující (neuromuscular blocking, NMB) svalová relaxans. Konkrétněji se vynález týká série acyloxyskupinou substituovaných aralkylových bis-kvarterních amoniových derivátů cyklických alkanoldiesterů.
Dosavadní stav techniky
Během chirurgických výkonů, a během některých nechirurgických postupů, týkajících se zejména podpory dýchání a resuscitace pacientů vyžadujících intensivní nebo okamžitou péči, je běžnou praxí uvést svaly pacienta do stavu hluboké relaxace. I když celková anesteze udržuje pacienta v bezvědomí, pouze zřídka poskytuje dostatečnou relaxaci kosterního svalstva. Kromě toho pacienti v intensivní nebo okamžité péči, u nichž je potřeba relaxace svalstva, nejsou často plně pod narkózou.
Množství sloučenin, společně nazývaných nervosvalové blokátory (neuromuscular blocking agents, NMB činidla), se obecně používá ke svalové relaxaci. Dvěma z nejžádoucnějších rysů NMB činidel jsou rychlý nástup a krátké trvání akce. Rychlý nástup poskytuje žádoucí relaxaci před tím, než se vyskytne hypoxie a jiné komplikace. Rychlé zotavení umožňuje pacientovi opět získat svalovou sílu a tedy schopnost dýchat po skončení chirurgického zákroku. Činidla NMB jsou žádoucí dokonce i u postupů, vyžadujících delší časový úsek; činidla mohou být k uspokojení potřeby podávána nepřetržitě v infuzi, aniž by byl obětován požadovaný rys rychlého zotavení po přerušení infuze.
Jedním ze svalových relaxans, v minulosti často používaných, byl sukcinylcholin, který má velmi rychlý nástup a krátké trvání akce. Ovšem sukcinylcholin vyvolává depolarizaci svalové membrány, která často působí vážné vedlejší účinky a činí tak léčivo méně žádoucím nebo kontraindikovaným.
Známá a v anestezi a při chirurgických výkonech široce používaná jsou některá jiná, tak zvaná nedepolarizující svalová relaxans. Tyto chemicky odlišné sloučeniny mezi jinými zahrnují: tubokurarin, metokurin, pankuronium, atrakurium, cisatrakurium, vekuronium, mivakurium a rokuronium. Ačkoli ne zcela uspokojivě, jsou klinicky přijímané, neboť jsou potřebné a vytvářejí jen mírné nebo nulové vedlejší účinky. Ovšem nástup jejich akce je buď příliš pomalý, a/nebo je trvání jejich akce příliš dlouhé. Proto se ke kompenzování těchto nedostatků provádí množství léčebných manévrů, majících vlastní vedlejší účinky. Tato činidla bez výjimky tedy neplní očekávání ideálního chirurgického svalového relaxans.
Obecné vzorce NMB činidel charakterizují: jeden nebo obvykle dva kvarterní dusíkové atomy začleněné do hlav (struktur) komplexního kationtu (tzv. -oniových hlav). Zatímco mnoho nedepolarizujících NMB činidel obsahuje alkoxylové skupiny v objemných substituentech hlav komplexního kationtu, žádné z nich nezačleňuje jako část své molekulové struktury acyloxysubstituovaný aralkyl nebo aralkenyl. Začlenění alkoxylových, ale ne acyloxylových skupin se zakládá na tradičně hluboce zakořeněném přesvědčení o vývoji NMB relaxans. Například metokurin byl vylepšením tubokurarinu, neboť obsahuje přídavné methoxylové substituenty. Moderní NMB činidla, atrakurium (a cis-atrakurium), mivakurium a doxakurium stále obsahují 4,5 nebo 6-methoxyskupiny, v tomto uspořádání. Každá z přídavných methoxyskupin zlepšila účinnost a snížila určité vedlejší účinky těchto sloučenin. Nebyl zde ovšem žádný náznak toho, že by monoacyloxylace samotného aralkylového kruhu, bez přídavných skupin, mohla poskytnout lepší NMB činidla.
Kvarterní amoniové deriváty od alifatických (jako kyseliny jantarové) a aromatických (jako kyseliny ftalové) dikarboxylových kyselin odvozených esterů tropinu (bicyklického aminoalkanolu) byly popsány K. Nádorem a L. Gyermekem (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 2, 369-374, 1952) jako sloučeniny mající účinky podobné kurare. Všechny tyto sloučeniny byly symetricky substituovány na dusíkových atomech, některé z nich nesubstituovanou nebo mono-substituovanou (methyl, bromo) benzylovou skupinou (viz také maďarský patent č. 142 597, udělený 15. 9. 1955).
Některé z nervosvalových blokátorů, uvedených v literatuře, zahrnují dvojice kvarterních dusíků jako část tropanového kruhu. Například viz Arch. Exper. Path. Pharmacol. 215. 283-298, 1952 a Brit. J. Pharmacol. 15, 71, 1960. Ovšem u těchto citovaných sloučenin jsou tropinylové částice spojeny přemostěním dvou kvarterních dusíků. US patent 2 746 964 (1953) předkládá od dikarboxylové kyseliny odvozené estery piperidin-3-olu a jejich alkylové kvarterní deriváty.
Žádná z uvedených publikací se netýká monoacyloxyskupinou substituovaných aralkylových bis-kvarterních diesterových sloučenin.
Ve svém výzkumu ideálního svalového relaxans autoři této práce objevili, že výsledkem monoacyloxylace aralkylových a aralkenylových kvarterních amoniových derivátů cyklických aminoalkanolových diesterů jsou u zvířat velká účinnost, velmi rychlý nástup, velmi krátké trvání akce a minimální nebo žádné vedlejší účinky. Některé z těchto monoacyloxyskupinou substituovaných aralkylových a aralkenylových kvarterních amoniových derivátů mají u zvířat mnohem rychlejší nástup a kratší trvání akce, než jakékoli až do teď veřejně známé svalově relaxační sloučeniny.
Předkládaný vynález se tedy zakládá na novém konceptu, který, za uvážení hluboce zakořeněné představy jiných i samotných těchto autorů a aktuálních příkladů pozorovaných v minulosti, že rostoucí množství substituentů (obvykle na benzylové kvarterizující skupině) by zlepšilo NMB činidla, nemohl být předpokládán.
Podstata vynálezu
Vynález předkládá sérii acyloxy-substituovaných aralkylových a aralkenylových bis-kvarterních amoniových derivátů různých cyklických aminoalkanolových esterů dikarboxylových kyselin jako nervosvalových relaxans, způsoby jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem.
Prvním aspektem tohoto vynálezu je skupina sloučenin la níže uvedeného obecného vzorce:
-A—
2X“
O
(CH2)m
Λ7 Nz vzorec la
Druhým aspektem tohoto uvedeného obecného vzorce:
vynálezu je skupina sloučenin 1/b níže
(CH2)m vzorec lb kde Rj a R/ jsou monoacyloxy-substituovaný aralkyl nebo aralkenyl; R2 a R2' jsou alkyl, alkenyl nebo alkynyl; A je normální nebo substituovaný alkandikarbonyl, alkendikarbonyl, alkyndikarbonyl, cykloalkandikarbonyl, cykloalkendikarbonyl, bicykloalkandikarbonyl, bicykloalkendikarbonyl, polycykloalkandikarbonyl, polycykloalkendikarbonyl nebo aromatický dikarbonyl; n je 0, 1 nebo 2; m je 0, 1 nebo 2; p je 0, 1 nebo 2; R3 a Rý jsou H, • ·
-5 • « ·
CH3 nebo nižší alkyl; R4 a R4' jsou H, CH3 nebo nižší alkyl; R3 a R4 společně mohou být také -CH=CH-, -(CH2)h-Y-(CH2)k-> nebo
-CH - CH-, kde Y je CH2, O nebo S, h je 0, 1,2 nebo 3, k je 0, 1,2 nebo 3; kde Rj a Rj', R2 a R2', R3 a R3' a R4 a R4' mohou být stejné nebo odlišné; X je farmaceuticky přijatelný anion.
Třetím aspektem tohoto vynálezu je použití sloučenin obecných vzorců la-lb jako nervosvalových relaxans.
Čtvrtým aspektem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, zahrnující sloučeniny obecných vzorců la a lb a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
Definice
Tak jak je zde používán, výraz alkyl označuje uhlovodíkový radikál, mající 1 až 20 atomů uhlíku. V tomto vynálezu může být alkyl substituovaný nebo nesubstituovaný, například methyl, butyl, oktyl a dodecyl. Upřednostňovanou alkylovou skupinou je methyl.
Tak jak je zde používán, výraz alkenyl označuje uhlovodíkové radikály mající 1 až 20 atomů uhlíku, mezi nimiž je v jakékoli poloze alespoň jedna dvojitá uhlíková vazba. Příklady zahrnují ethylenyl, buta-2-enyl, okta-5-enyl a dodecyl-2,10-dienyl.
Tak jak je zde používán, výraz alkinyl označuje uhlovodíkové radikály mající 1 až 20 atomů uhlíku, mezi nimiž je v jakékoli poloze alespoň jedna trojitá uhlíková vazba. Příklady zahrnují acetylenyl, 2-butinyl, 5-oktinyl a 1,7-dekanedinyl.
Tak jak je zde používán, výraz aryl označuje aromatické uhlovodíkové radikály. Příklady zahrnují fenyl, naftyl a anthracyl.
-64 4 4*4 · ·· 4 4 4 • · · 4 · 4 · * « · · ···· · · · · · 4 • 4 444444
4«4 444 444 44 44 ···
Tak jak je zde používán, výraz aralkyl označuje arylové uhlovodíkové radikály, obsahující alkylovou část, jak byl alkyl definován výše. Příklady zahrnují benzyl, fenylethyl a 6-naftylhexyl.
Tak jak je zde používán, výraz aralkenyl označuje arylové uhlovodíkové radikály, obsahující alkenylovou část, jak byl alkenyl definován výše a arylovou část, jak byl aryl definován výše. Příklady zahrnují styryl,
3-(benzyl)prop-2-enyl a 6-naftylhex-2-enyl.
Tak jak je zde používán, výraz cykloalkyl označuje alkylovou skupinu, mající uhlíkové atomy uspořádány do kruhu. Příklady zahrnují cyklohexyl, cyklobutyl a cyklododecyl.
Tak jak je zde používán, výraz cykloalkenyl označuje alkenylovou skupinu, mající uhlíkové atomy uspořádány do kruhu. Příklady zahrnují cyklohexenyl a 1,5-cyklododekadienyl.
Tak jak je zde používán, výraz bicykloalkyl označuje alkyl, mající uhlíkové atomy uspořádány do dvou kruhů. Příklady zahrnují dekahydronaftyl, norbornyl a bicyklo[2.2.2.]oktyl.
Tak jak je zde používán, výraz bicykloalkenyl označuje alkenyl, mající uhlíkové atomy uspořádány do dvou kruhů. Příklady zahrnují norbornenyl a
1,2,3,5,6,7,8-oktahydronaftyl.
Tak jak je zde používán, výraz polycykloalkyl označuje alkyl, mající uhlíkové atomy uspořádány do tří nebo více kruhů.
Tak jak je zde používán, výraz polycykloalkenyl označuje alkenyl, mající uhlíkové atomy uspořádány do tří nebo více kruhů
Tak jak je zde používán, výraz substituovaný označuje uhlovodíkový radikál, zvolený ze skupin alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové, • ·
I ···» · ·*·· ·« « ·* ♦ 4♦
4 44 444 444 “ 7 “ a 4*444*444
444 444 444 ·· 444«4 aralkylové, aralkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, bicykloalkylové, bicykloalkenylové, polycykloalkylové, polycykloalkenylové, všech jak byly definovány výše, kde byl jeden nebo více z vodíkových atomů nahrazen skupinou či skupinami alkylovou, fluoridovou, chloridovou, bromidovou, jodidovou, hydroxylovou, merkapto-, alkoxy-, acyloxy-, alkylthio-, arylthio-, acetamido-, amino- nebo nitroskupinou či skupinami. Výraz substituovaný také označuje uhlovodíkový radikál, zvolený ze skupin alkylu, alkenylu, alkynylu, arylu, aralkylu, aralkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, bicykloalkylu, bicykloalkenylu, polycykloalkylu, polycykloalkenylu a všech jak byly definovány výše, v nichž byl jeden nebo více z uhlíkových atomů nahražen kyslíkovým, sírovým, dusíkovým nebo křemíkovým atomem či atomy.
V případě kvarterizačních aralkylových nebo aralkenylových skupin výraz monoacyloxy-substituovaný označuje jednu acyloxyskupinu, která nahrazuje vodíkový atom aromatické skupiny aralkylové nebo aralkenylové částice.
Tak, jak je zde používán, výraz alkyl-cykloalkyl označuje uhlovodíkový radikál, obsahující alkylovou a cykloalkylovou skupinu. Příklady zahrnují 3-methylcyklohexyl a 4-hexylcykloheptyl.
Tak, jak je zde používán, výraz alkandikarbonyl označuje radikál, obsahující alkyl jak byl definován výše a dvě karbonylové skupiny. Příklady zahrnují sukcinyl, glutaryl, sebacyl, 9-methyl-l,l 1-dikarboxyundekanyl a podobně.
Tak, jak je zde používán, výraz alkendikarbonyl označuje radikál, obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku a dvě karbonylové skupiny. Příklady zahrnují fumaryl, chlorfumaryl,
1,3-dikarboxypropenyl, l,6-dikarboxy-3-hexenyl a traumatyl (l,10-dikarboxy-2-decenyl).
-844 * • ··· • · ··· ··· t*1 • 4 *<* • ·4 • 4 · ··· «4
4 4
4« 4
Tak, jak je zde používán, výraz alkindikarbonyl označuje radikál, obsahující nejméně jednu trojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku a dvě karbonylové skupiny. Příklady zahrnují 1,2-dikarboxypropinyl, 1,6-dikarboxy-2-hexinyl a podobně.
Tak, jak je zde používán, výraz bicykloalkandikarbonyl označuje radikál, obsahující bicykloalkyl jak byl definován výše a dvě karbonylové skupiny. Příklady zahrnují 5-norboran-2,3-dikarbonyl, dihydronaftalen-1,5-dikarbonyl a 9,10-dihydro-9,10-ethananthracen-l 1,12-dikarbonyl.
Tak, jak je zde používán, výraz bicykloalkendikarbonyl označuje radikál, obsahující bicykloalkenyl jak byl definován výše a dvě karbonylové skupiny. Příklady zahrnují 3,6-endomethylen-l,2,3,6-tetrahydroftaloyl a l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydronaftalen-l,5-dikarbonyl.
Tak, jak je zde používán, výraz aromatický dikarbonyl označuje radikál, obsahující aromatickou skupinu, substituovanou dvěma karbonylovými skupinami. Příklady zahrnují ftalyl, tereftalyl, 1,4-dikarboxynaftyl a podobně.
Tak, jak je zde používán, výraz acyloxy označuje skupinu RC(O)O-, kde R je vodík či normální nebo substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, bicykloalkyl nebo bicykloalkenyl. Příklady zahrnují acetoxyskupinu, propionyloxyskupinu, 2,4-difluoro-butyryloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, cyklopropylacetoxyskupinu a chloracetoxyskupinu.
Tak, jak je zde používán, výraz tropin označuje tropin (8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3a-ol, známý také jako a- nebo endo-tropin) a pseudotropin (8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3p-ol, známý také jako β- nebo exo-tropin), podle konfigurace hydroxylové skupiny, navázané na atomu C3 tropinu.
-9Tak, jak je zde používán, výraz granatanol označuje
9-methyl-9-azabicyklo[3.3.1 .]nonan-3a-ol nebo 9-methyl-9-azabicyklo[3.3.1.] nonan-3p-ol a také výraz granatanin označuje 9-methyl-9-azabicyklo[3.3.1.]nonan. Je samozřejmě potřeba si uvědomit, že dusíkový atom tropinu a granatanolu je již substituován methylem. Takže pokud je dusík tropinu nebo granatanolu uváděn jako substituovaný, jako jodid N-methyltropinia, je zřejmé, že dusík je kvarterním dusíkem a halogen je přítomný pro rovnovážný stav náboje.
Tak, jak je zde používán, výraz farmaceuticky přijatelný anion označuje anion, mající jen malý nebo nulový toxický účinek a významně neovlivňující farmakologicé působení farmaceuticky podávané dávky. Příklady zahrnují chlorid, bromid, jodid, dusičnan, síran, fosforečnan, sulfonát, mesylát, besylát, tosylát a podobně.
U mnoha sloučenin, patřících do rozsahu předkládaného vynálezu, existuje množství různých optických isomerů, enantiomerních dvojic a diastereomerních párů. Zahrnuty jsou veškeré takové sloučeniny, jako veškeré směsi optických isomerů, enentiomerní dvojice a diastereomerní páry pro každou strukturní variantu, včetně všech čistých sloučenin a racemických směsí. Zahrnuty jsou i oba, cis i trans geometrické isomery a jejich směsi.
Syntéza
Nyní zde budou popsány různé syntetické dráhy k přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu. Tyto dráhy budou ozřejměny za použití N-methyl-8-azabicyklo[3.2.1.]oktan-3-olu (tropinu) jako příkladu výchozí látky. Stejně tak mohou být použity i jiné vhodné cyklické aminoalkanoly.
Syntéza A
(rov.A)
III
ΙΠ + 2 RX ----IV
O------A------O
Pokud se týká rovnice A syntézy A, postup se provádí následovně, K vychlazenému roztoku jednoho ekvivalentu chloridu (II) vhodné kyseliny ve vysušeném chloridu methylnatém se v ledové lázni po kapkách přidají dva ekvivalenty tropinu ve vysušeném chloridu methylnatém a poté se směs ponechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs nalije do studené vody, vodná vrstva se převede na zásadité pH 10 až 11 pomocí vodného roztoku 2N NaOH a extrahuje se chloroformem. Diester (III) se poté čistí chromatografickým postupem.
V rovnici B se jeden ekvivalent vyčištěného diesteru (III) zavede do mírně polárního aprotického rozpouštědla, jako je aceton nebo acetonitríl. Přidá se dva a půl ekvivalentu vhodného monoacyloxy-substituovaného aralkyl- nebo aralkenylhalogenidu, RX (IV). Výsledný roztok se zahřívá v závislosti na
reakčních činidlech při teplotě mezi 50 °C a 70 °C po dobu 6 až 12 hodin.
Výsledné kvarterní sole se filtrují a čistí se rekrystalizací.
Syntéza B
I + IV
V (rov.C)
(rov.D)
Pokud se týká rovnice C syntézy B, jeden ekvivalent vhodného tropinu (I) a jeden a čtvrt ekvivalentu požadovaného monoacyloxy-substituovaného arylkylhalogenidu (IV) se společně zahřívá v mírně polárním aprotickém rozpouštědle, jako je aceton nebo acetonitril, po dobu mezi 6 a 12 hodinami při teplotě 60 až 70 °C. Výsledná kvarterní amoniová sůl (V) se filtruje a čistí se rekrystalizací.
Poté se, tak jak je znázorněno v rovnici D, dva ekvivalenty kvarterní sole (V) ponechají reagovat s jedním ekvivalentem vhodného dihalogenidu dikyseliny (II) ve vysušeném chloridu methylnatém v utěsněné nádobě. Přísady se zahřívají v uzavřené nádobě při teplotě 80 až 100 °C. Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí rekrystalizací a získá se tak čistá složka o vzorci la nebo lb.
I
-12Sloučeniny o vzorci la a o vzorci lb podle tohoto vynálezu mohou být také asymetrickými diamoniumestery. Tyto sloučeniny se připravují následujícím postupem:
ne více než jeden ekvivalent prvního monoacyloxy-substituovaného aralkylnebo aralkenylhalogenidu, RX (IV) a jeden ekvivalent diesteru (III) v acetonu nebo acetonitrilu se zahřívají 12 hodin při teplotě 60 °C. Do reakční směsi se přidá druhý monoacyloxy-substituovaný aralkyl- nebo aralkenylhalogenid, RX (IV). Reakční směs se poté zahřívá opět 12 hodin při 90 až 100 °C. Výsledná sraženina se čistí rekrystalizací.
Alternativa k syntéze A je ozřejměna na syntéze C.
Syntéza C
Cl —A —Cl
Π (rov. E)
VU + 2RX
sloučenina lb (rov. F)
Stejně tak lze použít i jiné vhodné hydrochloridy cyklických aminoalkanolů, jako hydrochlorid tropinu nebo hydrochlorid granatanolu.
• ·
- 13 Použití
Sloučeniny o vzorci la a lb vykazují značnou aktivitu jako nervosvalové blokátory. Taková činidla se typicky podávají nitrožilně. Formou podávání může být jedna injekce, série injekcí nebo podávání jako složky nitrožilní infúze. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou charakterizovány rychlým nástupem působení a krátkým trváním účinku na zvířata do té míry, že jsou jasně lepší než jakékoli již existující známé a/nebo prodávané svalové relaxans. Pokud se týká vedlejších účinků, sloučeniny podle tohoto vynálezu nemají prakticky žádné z nežádoucích kardiovaskulárních vedlejších účinků spojených se sukcinylcholinem, tubokurarinem nebo gallaminem, dřívějšími prototypy klinicky používaných svalových relaxans. Nadto jsou jejich profily vedlejších účinků srovnatelné s profily současných, klinicky používaných činidel.
Dávkování zahrnující větší dávku se může značně měnit podle každého jednotlivého pacienta, jako je tomu i u jiných svalových relaxans, ale obecně, odhadem na základě pokusů na zvířatech, bude dávka v rozmezí od 0,1 a 1,0 mg na kg tělesné hmotnosti. Přesná dávka musí být určena po uvážení každého jednotlivého případu, včetně posouzení věku, pohlaví, hmotnosti a celkového stavu pacienta a podle požadovaného stupně svalové relaxace.
Dávkování může být ve formě kapalného roztoku, buď pro přímou injikaci nebo pro přidání do nitrožilní tekutiny, nebo může jít o pevný prášek či granulovaný materiál k převedení do roztoku teprve před použitím. Kapalina nebo pevná látka může být formována jakýmikoli běžnými způsoby.
Do klinického prostředku může být začleněna jedna nebo více z farmaceuticky přijatelných přídavných látek nebo adjuvancií, včetně látek pozměňujících pH, stabilizátorů, konzervačních látek, biologicky nezbytných solí, cukrů a podobně.
- 14··«·· · ·· · · «·· · · · · ♦ · · • · «···»· ······ · · · ·· · · · · ·
Aktivita těchto sloučenin může být testována kteroukoli z několika metod.
Použitelnost sloučenin o vzorcích la a lb byla testována za použití potkanů albínů, králíků, opic a/nebo prasat v anestezi. Šlacha nohy se připevní na snímač. Příslušný motorický nerv, například ischiatický nerv nebo běžný lýtkový nerv, se stimuluje a výsledné svalové stahy jsou snímány a zaznamenávány. Když se nervosvalové blokátory podle tohoto vynálezu podají do žíly, odpověď svalového stahu na stimulaci poklesne. Tento dávkově závislý pokles se měří. Podobně mohou být stanoveny nástup a trvání tohoto působení a srovnány se stejnými parametry známých, klinicky používaných činidel. Přijatelné jsou jak elektromyografické, tak i mechanomyografické způsoby měření.
Vynález bude lépe pochopitelný ve vztahu k následujícím příkladům, které jsou zde zahrnuty pouze za účelem dokreslení a neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 dokresluje nervosvalový blokační účinek dibromidu bis[N-(4-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu a dibromidu bis[N-(4-acetoxybenzyl)tropanium-3cc-yl]glutarátu ve srovnání s rokuroniem, mivakuriem a dibromidem bis[N-(4-ethoxybenzyl)tropanium-3a-yl]glutarátem u potkanů albínů. Znázorněny jsou odpovědi svalové relaxace (EMG, electromyografický záznam svalové relaxace) a odpovědi krevního tlaku (BP, tepenný krevní tlak) oproti času v minutách. Vagus = odpověď srdečního tepu na stimulaci bludného nervu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklad ozřejmuje syntézu A.
- 15• · · · ♦ · ♦ » · • · · ·
Příklad 1: příprava bis(granatan-3-yl)glutarátu
K roztoku glutarylchloridu (5,5 g, 32,6 mmol) v 50 ml chloridu methylnatého se při teplotě -20 °C po kapkách přidá granatan-3-ol (10,1 g, 65,3 mmol) ve 20 ml chloridu methylnatého. Po míchání při 0°C po dobu 1 hodiny se směs nalije do 100 ml 2N vodného roztoku NaOH a extrahuje se CHC13. Spojená organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Výsledný olej se čistí kolonovou chromatografii (CHC13 v methanolu : CHC13: NH4OH = 4:5:1) s výtěžkem 9^3 g (70 %) bis(granatan-3-yl)glutarátu jako hustého oleje.
Podobně lze nahrazením glutarylchloridu pomocí:
malonylchloridu sukcinylchloridu thiodiglykolylchloridu
2-ketoglutarylchloridu adipoylchloridu sebakoylchloridu 4,4'-dithiobutyrylchloridu
1,11 -undekandikarbonyldichloridu fumarylchloridu chlorfumarylchloridu írr/MS-traumatylchloridu acetylendikarboxylylchloridu (ríz«s-cyklobutan-1,2-dikarbonyldichloridu
1,3-cyklohexandikarbonyldichloridu
1, l'-cyklopentandiacetyldichloridu ftaloylchloridu
4,5-dichlorftaloylchloridu trans-3,6-endomethylen-1,2,3,6-tetrahydro ftaloylchloridu získat :
• ·
-16bis(granatan-3-yl)malonát bis(granatan-3-yl)sukcinát bis(granatan-3-yl)thiodiglykolát bis(granatan-3-yl)2-ketoglutarát bis(granatan-3-yl)adipát bis(granatan-3-yl)sebakát bis(granatan-3-yl)4.4'-dithiobutyrát, bis(granatan-3 -yl) 1,11 -undekandikarboxylát bis(granatan-3-yl)fumarát bis(granatan-3-yl)chlorofumarát bis(granatan-3-yl)rr«zz5-traumatát bis(granatan-3-yl)acetylendikarboxylát bis(granatan-3-yl)cyklobutan-l,2-dikarboxylát bis(granatan-3-yl)cyklohexan-l,3-dikarboxylát bis(granatan-3-yl)cyklopentan-1, l'-diacetát bis(granatan-3-yl)ftalát bis(granatan-3-yl)4,5-dichlorftalát bis(granatan-3-yl)trans-3,6-endomethylen-l,2,3,6-tetrahydroftalát.
Podobně lze nahrazením granatanolu jinými cyklickými aminoalkanoly, jak je naznačeno ve vzorcích la a lb, jako výchozími látkami a za použití uvedených chloridů kyselin, získat odpovídající estery dikarboxylových kyselin.
Příklad 2: Příprava dibromidu bis-[N-(4-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu
Roztok bis(granatan-3-yl)glutarátu (4,0 g, 9,85 mmol) a
4-acetoxybenzylbromidu (5,0 g, 21,7 mmol, připraveného z
4-hydroxybenzaldehydu acetylací hydroxylových skupin, redukcí aldehydu na odpovídající alkohol a jeho hromováním) ve 100 ml acetonu se zahřívá 10 hodin při teplotě 60 °C. Sraženina se shromáždí filtrací, promyje se acetonem a • · ♦ etherem a vysuší se pod vakuem. Výtěžkem je 7,5 g (83 %) dibromidu bis-[N-(4-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu jako bílého prášku.
Podobně nahražením 4-acetoxybenzylbromidu pomocí:
2- acetoxybenzylbromidu
3- acetoxybenzylbromidu
4- propionyloxybenzylbromidu
2- butyryloxybenzylbromidu
3- benzoyloxybenzylbromidu
4- acetoxyfenethylbromidu
3- (4-acetoxyfenyl)propen-2-ylbromidu
4- acetoxy-1 -naftylmethylbromidu lze připravit:
dibromid bis-[N-(2-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu dibromid bis-[N-(3-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu dibromid bis-[N-(4-propionyloxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu dibromid bis-[N-(2-butyryloxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu dibromid bis-[N-(3-benzoyloxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu dibromid bis-[N-(4-acetoxyfenethyl)granatanium-3-yl]glutarátu dibromid bis-[N-(3-(4-acetoxyfenyl)propen-2-yl)granatanium-3-yl]glutarátu dibromid bis-[N-(4-acetoxy-l-naftylmethyl)granatanium-3-yl]glutarátu.
Odborník v oboru si uvědomí, že obměněny mohou být obě výchozí látky. Pokud je například 3-propionyloxybenzylbromidem nahražen
4-acetoxybenzylbromid a bis(granatan-3-yl)glutarát je nahražen bis(tropan-3-yl)glutarátem, bis(tropan-3-yl)sebakátem a bis(tropan-3-yl)cyklobutan-l,2-dikarboxylátem, lze získat dibromid bis[N-(3-propionyloxybenzyl)tropanium-3-yl]glutarátu, dibromid • · • ·
- 18 bis[N-(3-propionyloxybenzyl)tropanium-3-yl]sebakátu a dibromid bis[N-(3-propionyloxybenzyl)tropanium-3-yl]cyklobutan-l,2-dikarboxylátu.
Následující příklad ozřejmuje syntézu B.
Příklad 3: Příprava chloridu N-(4-propionyloxybenzyl)tropinia.
Směs 7,1 g (50 mmol) tropinu a 11,9 g (60 mmol) 4-propionyloxybenzylchloridu v 200 ml acetonu se zahřívá 10 hodin při teplotě 60-70 °C. Sraženina se poté zfiltruje, promyje a rekrystalizuje (soustava ethanol-chlorid methylnatý) k získání 14,4 g (85% výtěžek) chloridu N-(4-propionyloxybenzyl)tropinia v podobě bílého prášku.
Podobně lze za použití:
4-acetoxybenzylchloridu
2- butyryloxyfenethylchloridu
3- (3-acetoxyfenyl)propylbromidu
4- (difenylacetoxy)benzylbromidu získat:
chlorid N-(4-acetoxybenzyl)tropinia chlorid N-(2-butyryloxybenzyl)tropinia bromid N-(3-(3-acetoxyfenyl)propyl)tropinia bromid N-(4-(difenylacetoxy)benzyl)tropinia.
Příklad 4: příprava dichloridu bis[N-(4-propionyloxybenzyl)tropanium-3-yl]cyklobutan-l,2-dikarboxylátu
Chlorid N-(4-propionyloxybenzyl)tropinia (13,0 g, 38,3 mmol) a 3,17 g (17,5 mmol) dichloridu cyklobutan-l,2-dikarbonylu ve 100 ml vysušeného chloridu methylnatého se v utěsněné zkumavce zahřívají 12 hodin na 100 °C. Poté se do chladnoucí reakční směsi přidá 5 ml inethanolu a rozpouštědlo se ·
• » · · · f· · * 4 · ««4«·
444· 44444 • 44 444··· • · · · · · · odstraní na rotační odparce. Produkt se čistí rekrystalizací ze soustavy methanol-chlorid methylnatý. Výtěžek činí 16,9 g (50% výtěžnost) dichloridu bis[N-(4-propionyloxybenzyl)tropanium-3-yl]cyklobutan-l,2-dikarboxylátu.
Podobně použitím:
chloridu N-(4-acetoxybenzyl)tropinia chloridu N-(2-butyryloxybenzyl)tropinia bromidu N-(3-(3-acetoxyfenyl)propyl)tropinia bromidu N-(4-(difenylacetoxy)benzyl)tropinia lze získat:
dichlorid bis[N-(4-acetoxybenzyl)tropanium-3-yl]cyklobutan-1,2-dikarboxylátu dichlorid bis[N-(2-butyryloxybenzyl)tropanium-3-yl]cyklobutan-1,2-dikarboxylátu dibromid bis[N-(3-(3-acetoxyfenyl)propyl)tropanium-3-yl]cyklobutan-l,2-dikarboxylátu dibromid bis[N-(4-difenylacetoxy)tropanium-3-yl]cyklobutan-1,2-dikarboxylátu.
Následující příklad ozřejmuje přípravu asymetrického diamoniového esteru.
Příklad 5: Příprava dibromidu [N-(4-acetoxybenzyl)tropanium-3-yl], [N-(2-propionyloxybenzyl)tropanium-3-yl]glutarátu
K roztoku 18,9 g (50 mmol) bis(tropan-3-yl)glutarátu v 500 ml vysušeného acetonu v utěsněné láhvi se přidá 11,5 g (50 mmol) 4-acetoxybenzylbromidu. Po zahřívání směsi 5 hodin na 50 °C se k ochlazené směsi přidá 12,1 g (50 mmol) 2-propionyloxybenzylbromidu. Pak se směs opět zahřívá 10 hodin na teplotu 70 až 75 °C. Výsledná bílá sraženina se shromáždí filtrací a čistí se rekrystalizací ze soustavy methanol-chlorid methylnatý k
-20získání 12,7 g (30% výtěžek) dibromidu [N-(4-acetoxybenzyl)tropanium-3-yl], [N-(2-propionyloxybenzyl)tropanium-3-yl]glutarátu v podobě bílého prášku.
Podobně lze nahražením 4-acetoxyfenethylbromidu a 2-propionyloxybenzylbromidu pomocí 3-acetoxyfenethylbromidu a 4-benzoyloxybenzylbromidu získat dibromid [N-(3-acetoxyfenethyl)tropanium-3-yl], [N-(4-benzoyloxybenzyl)tropanium-3-yl]glutarátu.
Následující příklad ozřejmuje syntézu C.
Příklad 6: Příprava bis[kvinuklidin-3-yl]sebakátu
K roztoku sebakoylchloridu (4,78 g, 20,0 mmol) ve 40 ml chloridu methylnatého v utěsněné zkumavce se přidá hydrochlorid 3-kvinuklidinolu (7,85 g, 48,0 mmol). Heterogenní směs se zahřívá přes noc na 80°C. Po ochlazení se směs vlije do 100 ml 2N vodného roztoku NaOH a extrahuje se chloridem methylnatým. Spojená organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Výsledný olej se čistí kolonovou chromatografii (silikagel, 10% methanol v chloridu methylnatém) k získání 6,7 g (80% výtěžek) bis[kvinuklidin-3-yl]sebakátu jako hustého oleje.
Příklad 7: Příprava dibromidu bis[N-(4-propionyloxybenzyl)kvinuklidinium-3-yl]sebakátu
Roztok bis[kvinuklidin-3-yl]sebakátu (2,5 g, 5,95 mmol) a 4-propionyloxybenzylbromidu (3,18 g, 13,1 mmol) v 50 ml acetonu se zahřívá v utěsněné zkumavce 5 hodin na teplotu 60 °C. Vysrážená bílá pevná látka (4,5 g, 84% výtěžek) se shromáždí a suší 1 hodinu pod vakuem.
Podobně může být připraveno, vhodným výběrem výchozích látek, několik jiných symetrických a asymetrických bis-kvarterních amoniových solí obecných vzorců la a lb; například:
φ φ • * • « φ
φφφ φ φ · φ ♦ · dibromid [N-ethyl, N-(4-acetoxybenzyl)nor-granatanium-3-yl],[N-ethyl,
-(3-benzoyloxybenzyl) nor-granatanium-3-yl]cyklobutan-l,2-dikarboxylátu;
dibromid bis[N-(2-propionyloxybenzyl)kvinuklidinium-3-yl]isoftalátu;
dibromid bis [N-(4-propionyloxyfenethyl) 1,2,3-trimethy lpiperidinium-4-yl]thioglykolátu.
Příklad 8: Testování biologické aktivity nervosvalových blokátorů in vivo na zvířatech
Působení nervosvalové blokády (hlavní farmakologický účinek) a další účinky (např. kardiovaskulární vedlejší účinky) těchto látek byly zkoumány u různých pokusných zvířecích druhů. Oprávněnost takového přístupu tkví v obecně známé skutečnosti, že farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti těchto látek se značně liší v závislosti na živočišném druhu. Proto nemohou být nej důležitější aspekty navrhované léčebné využitelnosti těchto sloučenin, například schopnost nervosvalové blokace, nástup a trvání působení a vedlejší účinky, zjištěny za využití preparátů in vitro, nebo pouze jediného živočišného druhu.
Nové sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, byly důkladně zkoumány, nejprve plošnými (screeningovými) pokusy na potkanech albínech, pro stanovení účinnosti nervosvalové blokace a následně byly vybrané sloučeniny testovány s ohledem na specifické účinky, jako jsou například nástup a trvání působení a vedlejší účinky u dalších živočišných druhů, jako u králíků a prasat.
Následující je popis způsobů použitých u potkanů albínů a u prasat; tyto způsoby byly v případě potřeby použity také u jiných živočišných druhů.
a) Dospělí samci potkanů albínů byli narkotizováni intraperitoneální injekcí pentobarbitalu. Do průdušnice byla zavedena kynyla pro umělou • 4
-22ventilaci pomocí vantilátoru pro malá zvířata. Do karotidy (krční tepny) byla zavedena kanyla pro záznam krevního tlaku pomocí snímače a tepu kardiotachografem polygrafu. Do jedné vnější jugulární (hrdelní) žíly byla zavedena kanyla pro intravenosní podávání léčiva. Nervosvalová funkce byla sledována elektromyograficky zaznamenáváním vyvolané odpovědi z přední holenního svalu jako výsledku supramaximální nervové stimulace, sestávající z jednoho nebo z řady čtyř rektangulárních (pravoúhelných) pulsů v trvání 0,1 až 0,2 milisekundy každých 10 až 12 sekund, předávaných na ischiatický nebo běžný lýtkový nerv z laboratorního nervového stimulátoru. Jiný způsob stimulace zahrnoval opakované jednotlivé stimuly, přenášené při 0,1 nebo 1,0 Hz. Srdeční vagový blok, vedlejší účinek některých svalových relaxans, byl hodnocen periferní stimulací cervikálního vagu (šíjového bloudivého nervu) a stanovením možného blokačního účinku vůči vagem (bloudivým nervem) indukované bradykardii. Činidla byla rozpuštěna ve fysiologickém roztoku a intraperitoneálně injikována v příslušných intervalech. U každého činidla se hodnotily intenzita, nástup a trvání nervosvalového bloku a jeho typ. Podáváním několika různých dávek byly stanoveny dávky, odpovídající 50%, 80% a/nebo 90% nervosvalovému bloku. Veškerá činidla byla srovnána se standardními nervosvalovými blokátory, např. s sukcinylcholinem, pankuroniem, mivakuriem nebo rokuroniem.
b) Mladá prasata typu Duroc o hmotnosti 10 až 12 kg byla narkotizována směsí 70 mg/kg alfa - chloralózy a 0,5 g/kg ethyluretanu, podávanou intraperitoneálně. Ke stimulaci ischiatického nervu byly použity stíněné jehlové elektrody a svalová odpověď byla zaznamenávána. Krevní tlak a změny tepové frekvence byly zaznamenávány z vhodně kanylovaných tepen pomocí snímače krevního tlaku a kardiotachografu.
Výsledné údaje pro množství sloučenin podle vynálezu, zaznamenané u potkanů albínů, prasat a opic, jsou uvedené v tabulkách 1 až 4, kde:
ED50 = intravenosní dávka, v pg/kg, působící 50% nervosvalový blok, nástup - doba v minutách do 80-85% nervosvalového bloku.
-23 RI = index zotavení, v minutách, spontání zotavení, 25-75% nervosvalová odpověď.
VB - vagový blok, v %, při 80 až 85% nervosvalově blokující dávce.
ΔΒΡ = změna tepenného krevního tlaku, v %, při 80 až 85% nervosvalově blokující dávce.
AHR - změna srdečního tepu, v %, při 80 až 85% nervosvalově blokující dávce.
mn. = množství (počet) testovaných zvířat
Pokud se veškeré pokusy na zvířatech posuzují dohromady, jsou nová nervosvalová relaxans 2-10 násobně rychlejší a působící kratší dobu než srovnávací látky. Obrázek 1 dokresluje nervosvalový blokační účinek dibromidu bis[N-(4-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu a dibromidu bis[N-(4-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]glutarátu ve srovnání s rokuroniem, mivakuriem a dibromidem bis[N-(4-ethoxybenzyl)tropanium-3a-yl]glutarátu u potkanů albínů. Znázorněny jsou odpovědi svalové relaxace a odpovědi krevního tlaku oproti času v minutách.
Odborníci v oboru dále ocení, že předkládaný vynález může být ztělesněn v jiných specifických formách bez odchýlení se od ducha vynálezu nebo jeho hlavních atributů. Předchozí popis tohoto vynálezu uvádí pouze jeho příkladná ztělesnění, tedy je třeba chápat, že i jiné varianty jsou považovány za patřící do rozsahu předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález tedy není omezen na jednotlivá ztělesnění, která zde byla podrobně popsána. Spíše je třeba jako svědčící o rozsahu a obsahu předkládaného vynálezu zmínit připojené patentové nároky.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty cyklických alkanoldiesterů podle vzorce (la) *3’R<~ττRj—N—R,
- 2 A (CH2)nO (CH2)m-A---O2X“ (CH2)mV iZR?R?(la) kde Rj a Rj' jsou monoacyloxy-substituovaný aralkyl nebo aralkenyl; R2 a R2' jsou alkyl, alkenyl nebo alkynyl; A je normální nebo substituovaný alkandikarbonyl, alkendikarbonyl, alkyndikarbonyl, cykloalkandikarbonyl, cykloalkendikarbonyl, bicykloalkandikarbonyl, bicykloalkendikarbonyl, polycykloalkandikarbonyl, polycykloalkendikarbonyl nebo aromatický dikarbonyl; n je 0, 1 nebo 2; m je 0, 1 nebo 2; p je 0, 1 nebo 2; R3 a R3' jsou H, CH3 nebo nižší alkyl; R4 a R4' jsou H, CH3 nebo nižší alkyl; nebo R3 a R4 společně vytvářejí -CH=CH-, -(CH2)h-Y-(CH2)k-, neboY-CH - CH-, kde Y je CH2, O nebo S, h je 0, 1, 2 nebo 3, k je 0, 1, 2 nebo 3; přičemž R; a R/, R2 a R2', R3 a R3' a R4 a R4' mohou být stejné nebo odlišné; X je farmaceuticky přijatelný anion.2. Deriváty cyklických alkanoldiesterů podle nároku 1, kde R3 a R4 společně vytvářejí -CH=CH-, -(CH2)h-Y-(CH2)k-, neboY-CH - CH-, kde Y je CH2, O nebo S, h je 0, 1, 2 nebo 3, k je 0, 1, 2 nebo 3; a R3' a R4' společně vytvářejí -CH=CH-, -(CH2)h-Y-(CH2)k-, nebo /\-CH - CH-, kde Y je CH2, O nebo S, h je 0, 1, 2 či 3 a k je 0, 1, 2 nebo 3.
• • 9 • ·*«· • 9·· • »9 • · · * 9 9 ♦ ·♦ • 9 9 9 • 9 9 9 · t ♦ ·· ♦ · * 9 ♦ · 9 - 3. Deriváty cyklických alkanoldiesterů podle nároku 2, kde Rj je stejný jako Rj', R2 je stejný jako R2', R3 je stejný jako R3' aR4je stejný jako R4'.
- 4. Deriváty cyklických alkanoldiesterů podle nároku 3, kde A je zvolen ze skupiny, sestávající z oxalylu, malonylu, sukcinylu, glutarylu, adipoylu, pimeloylu, suberoylu, azelaoylu, sebakoylu, fumarylu, chlorfumarylu, trcins-3,6-endomethylen-1,2,3,6-tetrahydroftaloylu, 1,9-nonandikarbonylu, cyklobutan-l,2-dikarbonylu a cyklohexan-l,3-dikarbonylu.
- 5. Deriváty cyklických alkanoldiesterů podle nároku 4, kde A je zvolen ze skupiny, sestávající z cyklobutan-l,2-dikarbonylu, řra«s-3,6-endomethylen-1,2,3,6-tetrahydroftaloylu, glutarylu, adipoylu a fumarylu, Rj je stejný jako Rj' a je aralkylem substituovaným acyloxyskupinou; R2 je stejný jako R2' a je methylem; n i m = 1; R3 a R4 společně vytvářejí -(CH2)2- a R3' a R4' společně vytvářejí -(CH2)2-.
- 6. Sloučeniny podle nároku 5, kterými jsou deriváty Cyklických alkanoldiesterů, vybrané ze skupiny, obsahující dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]cyklobutan-1,2-dikarboxylátu;dibromid bis[N-(3-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]cyklobutan-1,2-dikarboxylátu;dibromid bis[N-(2-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]cyklobutan-1,2-dikarboxylátu;dibromid bis[N-(4-propionyloxybenzyl)tropanium-3a-yl]cyklobutan-1,2-dikarboxylátu;dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]řr<2M5-3,6endomethylen-1,2,3,6- tetrahydroftalátu;dibromid bis[N-(3-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]řrans-3,6endomethylen-1,2,3,6- tetrahydroftalátu;··♦ ·-30dibromid bis[N-(2-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]íra«s-3,6endomethylen-1,2,3,6- tetrahydroftalátu;dibromid bis[N-(4-propionyloxybenzyl)tropanium-3a-yí]íran5-3,6endomethylen-1,2,3,6- tetrahydroftalátu;dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]glutarátu;dibromid bis[N-(3-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]glutarátu;dibromid bis[N-(2-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]glutarátu;dibromid bis[N-(4-propionyloxybenzyl)tropanium-3a-yl]glutarátu;dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]adipátu;dibromid bis[N-(3-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]adipátu;dibromid bis[N-(2-acetoxybenzyl)tropanium-3a-yl]adipátu;dibromid bis[N-(4-propionyloxybenzyl)tropanium-3cc-yl]adipátu; a dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)tropanium-3cc-yl]fumarátu.
- 7. Deriváty cyklických alkanoldiesterů podle nároku 4, kde A je zvolen ze skupiny, sestávající ze sukcinylu, glutarylu, cyklobutan-l,2-dikarbonylu, adipoylu, thiodiglykolu a fumarylu; kde Rj je stejný jako Rf a je aralkylem substituovaným acyloxyskupinou; R2 je stejný jako R2' a je methylem; n i m = 1; R3 a R4 společně vytvářejí -(CH2)3- a R3' a R4' společně vytvářejí -(CH2)3-.
- 8. Sloučeniny podle nároku 5, kterými jsou deriváty cyklických alkanoldiesterů, vybrané ze skupiny, obsahující dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]sukcinátu;dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu;dibromid bis[N-(4-propionyloxybenzyl)granatanium-3-yl]glutarátu;dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]cyklobutan-1,2-dikarboxylátu;dibromid bis[N-(4-propionyloxybenzyl)granatanium-3-yl]cyklobutan-1,2-dikarboxylátu;dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]adipátu;dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]thiodiglykolátu;• 4 ·-31 dibromid bis[N-(4-propionyloxybenzyl)granatanium-3-yl]thiodiglykolátu;dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)granatanium-3-yl]fumárátu;dibromid bis[N-(4-propionyloxybenzyl)granatanium-3-yl]fumarátu.
- 9. Deriváty cyklických alkanoldiesterů o vzorci (lb)R»’2X RZ (lb) kde Rt a R3’ jsou monoacyloxy-substituovaný aralkyl nebo aralkenyl; R2 a R2' jsou alkyl, alkenyl nebo alkynyl; A je normální nebo substituovaný alkandikarbonyl, alkendikarbonyl, alkyndikarbonyl, cykloalkandikarbonyl, cykloalkendikarbonyl, bicykloalkandikarbonyl, bicykloalkendikarbonyl, polycykloalkandikarbonyl, polycykloalkendikarbonyl nebo aromatický dikarbonyl; n je 0, 1 nebo 2; m je 0, 1 nebo 2; p je 0, 1 nebo 2; R3 a R3' jsou H, CH3 nebo nižší alkyl; R4 a R4' jsou H, CH3 nebo nižší alkyl; R3 a R4 společně mohou být také -CH=CH-, -(CH2)h-Y-(CH2)k-, neboA-CH - CH-, kde Y je CH2, O nebo S, h je 0, 1, 2 nebo 3, k je 0, 1, 2 nebo 3; kde Rj a Rj', R2 a R2', R3 a R3' a R4 a R4' mohou být stejné nebo odlišné; X je farmaceuticky přijatelný anion.
- 10. Deriváty cyklických alkanoldiesterů podle nároku 9, kde Rj je stejný jako Rj' a je aralkylem substituovaným acyloxyskupinou; A je zvolen ze skupiny, sestávající z malonylu, sukcinylu, glutarylu, l,l'-cyklohexyldiacetylu, sebakoylu, fumarylu nebo /rnn5-3,6-endomethylen-l,2,3,6-tetra• ··*· 9 ·· ·· ·· · ··«··«·9 ·»· · 9 · · · hydroftaloylu; η = 1, p = 2 am = 0; R3aR4 společně vytvářejí -(CH2)2- a R3' a R4' společně vytvářejí -(CH2)2-.
- 11. Sloučeniny podle nároku 10, kterými jsou deriváty cyklických alkanoldiesterů, vybrané ze skupiny, obsahující dibromid bis[N-(4-propionyloxybenzyl)kvinuklidinium-3-yl]sebakátu;dibromid bis[N-(4-acetoxybenzyl)kvinuklidinium-3-yl]tra«s-3,6endomethylen-1,2,3,6- tetrahydroftalátu;dibromid bis[N-(4-propionyloxybenzyl)kvinuklidinium-3-yl]trans-3,6-endomethylen-l,2,3,6-tetrahydroftalátu.
- 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátů cyklických alkanoldiesterů podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátů cyklických alkanoldiesterů podle nároku 9 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 14. Způsob relaxace svalů pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství derivátů cyklických alkanoldiesterů podle nároku 1.
- 15. Způsob relaxace svalů pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství derivátů cyklických alkanoldiesterů podle nároku 9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11839299P | 1999-02-01 | 1999-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012780A3 true CZ20012780A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=22378296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012780A CZ20012780A3 (cs) | 1999-02-01 | 2000-01-31 | Deriváty cyklických alkanoldiesterů |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1150673A4 (cs) |
| JP (1) | JP2002535366A (cs) |
| KR (1) | KR20010108125A (cs) |
| CN (1) | CN1338934A (cs) |
| AR (1) | AR022472A1 (cs) |
| AU (1) | AU2634900A (cs) |
| BR (1) | BR0007863A (cs) |
| CA (1) | CA2360790A1 (cs) |
| CO (1) | CO5170470A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20012780A3 (cs) |
| HK (1) | HK1039455A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200413A3 (cs) |
| IL (1) | IL144249A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01007783A (cs) |
| NO (1) | NO20013741L (cs) |
| NZ (1) | NZ513064A (cs) |
| PE (1) | PE20001593A1 (cs) |
| PL (1) | PL349099A1 (cs) |
| TR (1) | TR200102196T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000044377A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105882B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0204087D0 (en) * | 2002-02-21 | 2002-04-10 | Legislator 1563 Ltd | Di-ester derivatives as short acting neuromuscular blockers |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2746964A (en) * | 1953-11-02 | 1956-05-22 | Lakeside Lab Inc | Dicarboxylic acid esters of nu-alkyl-3-hydroxypiperidine and salts thereof |
| AT292702B (de) * | 1968-12-29 | 1971-09-10 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Metyl-piperidin-Derivaten sowie der Säureadditionssalze und der Oniumderivate dieser Verbindungen |
| US5494898A (en) * | 1991-02-13 | 1996-02-27 | Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. | Peptide skeletal muscle relaxants |
| US5990124A (en) * | 1997-10-24 | 1999-11-23 | Gyermek; Laszlo | Neuromuscular relaxants |
-
2000
- 2000-01-31 CZ CZ20012780A patent/CZ20012780A3/cs unknown
- 2000-01-31 KR KR1020017009305A patent/KR20010108125A/ko not_active Withdrawn
- 2000-01-31 IL IL14424900A patent/IL144249A0/xx unknown
- 2000-01-31 MX MXPA01007783A patent/MXPA01007783A/es unknown
- 2000-01-31 NZ NZ513064A patent/NZ513064A/en unknown
- 2000-01-31 AU AU26349/00A patent/AU2634900A/en not_active Abandoned
- 2000-01-31 TR TR2001/02196T patent/TR200102196T2/xx unknown
- 2000-01-31 HK HK02100995.3A patent/HK1039455A1/zh unknown
- 2000-01-31 EP EP00904621A patent/EP1150673A4/en not_active Withdrawn
- 2000-01-31 CN CN00803305A patent/CN1338934A/zh active Pending
- 2000-01-31 JP JP2000595680A patent/JP2002535366A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-31 BR BR0007863-8A patent/BR0007863A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 CA CA002360790A patent/CA2360790A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-31 HU HU0200413A patent/HUP0200413A3/hu unknown
- 2000-01-31 WO PCT/US2000/002228 patent/WO2000044377A1/en not_active Ceased
- 2000-01-31 PE PE2000000069A patent/PE20001593A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-31 PL PL00349099A patent/PL349099A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-01 CO CO00005913A patent/CO5170470A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-01 AR ARP000100432A patent/AR022472A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-17 ZA ZA200105882A patent/ZA200105882B/en unknown
- 2001-07-31 NO NO20013741A patent/NO20013741L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2360790A1 (en) | 2000-08-03 |
| MXPA01007783A (es) | 2002-08-20 |
| HK1039455A1 (zh) | 2002-04-26 |
| IL144249A0 (en) | 2002-05-23 |
| NZ513064A (en) | 2003-08-29 |
| HUP0200413A3 (en) | 2002-11-28 |
| WO2000044377A1 (en) | 2000-08-03 |
| ZA200105882B (en) | 2003-02-18 |
| PE20001593A1 (es) | 2001-01-16 |
| JP2002535366A (ja) | 2002-10-22 |
| AU2634900A (en) | 2000-08-18 |
| EP1150673A4 (en) | 2002-04-24 |
| NO20013741L (no) | 2001-09-19 |
| TR200102196T2 (tr) | 2002-01-21 |
| AR022472A1 (es) | 2002-09-04 |
| EP1150673A1 (en) | 2001-11-07 |
| CO5170470A1 (es) | 2002-06-27 |
| BR0007863A (pt) | 2001-11-06 |
| HUP0200413A2 (en) | 2002-06-29 |
| NO20013741D0 (no) | 2001-07-31 |
| KR20010108125A (ko) | 2001-12-07 |
| PL349099A1 (en) | 2002-07-01 |
| CN1338934A (zh) | 2002-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1273341A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-2- substituted trimethylene-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- isoquinoline compounds | |
| AU654148B2 (en) | R(+)-terazosin | |
| CZ383392A3 (en) | Neuromuscular blocking means | |
| US4701460A (en) | Long duration neuromuscular blocking agents | |
| RU2199539C2 (ru) | Бис-кватернизованные производные аммония, фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH06157465A (ja) | 窒素架橋テトラヒドロイソキノリン | |
| AU725577B2 (en) | Smooth muscle spasmolytic agents, compositions and methods of use thereof | |
| US6376510B1 (en) | Neuromuscular relaxants | |
| EP1150673A1 (en) | Mono-acyloxy aralkyl neuromuscular relaxants | |
| MXPA00003958A (en) | Bis-quaternary ammonium derivatives as neuromuscular relaxants | |
| CZ20001495A3 (cs) | Bis- kvartemí amoniové deriváty | |
| US4855497A (en) | Novel diamine derivatives | |
| EP0080682A1 (en) | Bisisoquinolinium compound, pharmaceutical compositions and synthesis | |
| GB2061929A (en) | Tetrahydroisoquinolines | |
| KR910004674B1 (ko) | 부정맥치료제 | |
| JP2013542200A (ja) | 精神疾患を治療するためのジアザリジン（ｄｉａｚａｒｉｄｉｎｅ）誘導体 | |
| HU207859B (en) | Process for producing new amino-quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Clark et al. | Conformations and" nicotinic" activities of cyclic analogues of choline aryl ether |