CZ20012806A3

CZ20012806A3 - Prostředek k léčení diabetické neuropathie obsahující inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy

Info

Publication number: CZ20012806A3
Application number: CZ20012806A
Authority: CZ
Inventors: Norman Eugene Cameron; Mary Anne Cotter
Original assignee: Astrazeneca Ab; The University Court Of The University Of Eberdeen
Priority date: 1999-02-06
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2002-02-13
Also published as: HK1118209A1; EP1897546A1; MY138289A; EP1897546B1; DE60035575D1; NZ536433A; SK286854B6; DK1897546T3; SI1897546T1; CY1110992T1; EE05556B1; IL208330A0; CA2368186A1; IS2793B; CY1106879T1; MXPA01007821A; CZ302893B6; IS6016A; US20120041010A1; CA2368186C

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález pojednává o novém použití statinových obzvláště ke krevního zejména s j inými jako je angiotensin II zlepšeni diabetické neuropathie, rychlosti nervového vedeni a nervového pacientů trpících diabetem, kombinacích statinového léčiva diabetické neuropathie, (ARI), inhibitor nebo antagonista angiotensinu k prevenci léčiv ke zlepšeni průtoku o farmaceutických známými činidly ke zlepšeni inhibitor aldózareduktázy konvertujícího enzymu (ACE) (AII) , přičemž tyto kombinace jsou použitelné léčení komplikací diabetů.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG Co A) reduktázy účinně inhibují syntézu cholesterolu v játrech prostřednictvím stimulace receptorů pro lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL-receptorů). Tato léčiva jsou v současné době upřednostňována v léčení všech hypercholesterolémií, vyjma poměrně řídce se vyskytující homozygótní familiární hypercholesterolémie. Léčení pomocí inhibitorů HMG Co A reduktázy může mít za následek regresi atherosklerotických vaskulárních lézí a několik inhibitorů HMG Co A reduktázy prokazatelně snižuje mortalitu. Na trhu jsou různé inhibitory HMG Co A reduktázy a jsou souhrnně označovány jako „statiny.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že statinová léčiva, zejména (E)-7-[4-(4— fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl (dále jen ČINIDLO), například

179814/HK vápenatá sůl, která je zobrazena v přehledu vzorců níže, a • *

atorvastatin způsobují zlepšení rychlosti nervového vedení (NCV) a nervového krevního průtoku u zvířecího modelu diabetické neuropathie.

Proto mohou být statinová léčiva používána ke zlepšení diabetické neuropathie, provázející diabetes typu I nebo diabetes typu II.

Proto předkládaný vynález pojednává o způsobu léčení neuropathie u pacienta trpícího diabetem, jehož součástí je podávání statinových léčiv pacientovi.

Předkládaný vynález dále pojednává o výhodném způsobu zlepšení rychlosti nervového vedení a/nebo nervového krevního průtoku u pacienta trpícího diabetickou neuropathií, jehož součástí je podávání statinových léčiv pacientovi.

Další provedení vynálezu zahrnuje použití statinových léčiv k přípravě léku pro použití k léčení jakéhokoliv z výše zmiňovaných stavů.

Příklady statinových léčiv zahrnují například pravastatin (PRAVACHOL®) , lovastatin (MEVACOR®) , simvastatin (ZOCOR®), cerivastatin (LIPOBAY®) , fluvastatin (LESCOL®) , atorvastatin (LIPITOR®) a ČINIDLO, jejichž struktury jsou zobrazeny v přehledu vzorců. Výhodně je statinovým léčivem atorvastatin nebo ČINIDLO. S výhodou je ČINIDLO používáno v dávce 5 až 80 mg za den.

ČINIDLO je popsáno v evropské přihlášce vynálezu, zveřejněné pod č. 0521471 a v Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 jako inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy (HMG-Co A reduktázy). Výhodně je používána vápenatá sůl, která je zobrazena v přehledu vzorců.

• ·

179814/HK

Atorvastatin je popsán v US 5,273,995; lovastatin je popsán v US 4,231,938; simvastatin je popsán v US 4,450,171 a US 4,346,227; pravastatin je popsán v US 4,346,227; fluvastatin je popsán v US 4,739,073; cerivastatin je popsán v US 5,177,080 a US 5,006,530.

Jiné sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG-Co A reduktázu lze snadno identifikovat použitím testů dobře známých v oboru. Příklady takovýchto testů jsou popsány v US 4,231,938 v sloupci 6 a WO84/02131 na stránkách 30 až 33.

Je výhodné, že statinová léčiva mohou být podle vynálezu podávána v kombinaci s jinými léčivy používanými k léčení diabetů nebo komplikací diabetů, jako je neuropathie, retinopathie, a šedé zákaly. Mezi taková léčiva patří insulin-senzibilizační činidla, insulin a orální hypoglykemika, přičemž posledně jmenované se dělí do čtyř tříd léčiv - sulfonylmočoviny, biguanidy, prandiální glukózové regulátory a inhibitory alfa-glukozidázy. Mezi insulin-senzibilizační činidla patří například troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, MCC-555, kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanová a kyselina

3-{4-[2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanová. Příklady sulfonylmočovin jsou glimepirid, glibenclamid, gliclazid, glipizid, gliquidon a tolazamid. Příkladem biguanidu je metformin. Příkladem inhibitoru alfa-glukozidázy je akarbóza. Příkladem prandiálního glukózového regulátoru je repaglinid.

Jiná léčiva jsou také známa tím, že zlepšují rychlost nervového vedení u diabetické neuropathie a taková léčiva výhodně představují kombinace podle vynálezu. Mezi příklady takových léčiv patří inhibitory aldózareduktázy, ACE inhibitory a antagonisté angiotensinu II.

179814/HK • ·

Použití inhibitorů aldózareduktázy nebo ACE inhibitorů ke zlepšení rychlosti nervového vedení a k léčení diabetické neuropathie je popsáno v PCT/GB98/01959. Použití antagonistů angiotenzinu II ke zlepšení nervového vedení a k léčení diabetické neuropathie je popsáno v WO93/20816.

Mezi vhodné inhibitory aldózareduktázy patří epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, například

AD-5467,

SNK-860,

ADN-138,

AS-3201, zenarestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat a minalrestat (WAY-121509).

Mezi vhodné ACE inhibitory patří například, benazeprilat, imidopril, pivopril, spiraprilat, indolapril,

ACE inhibitory farmaceuticky přijatelná captopril, libenzapril, quinapril, trandolapril, lisinopril, patří delapril, moexipril, quinaprilat, zofenopril, alacepril a například sůl.

fentiapril, pentopril, ramipril, ceronapril, cilazapril.

lisinopril benazepril, fosinopril, perindopril, spirapril, enalapril,

Mezi výhodné nebo jeho

II představují například candesartan. Výhodným angiotensinu valsartan a

Vhodné antagonisty losartan, irbesartan, antagonistou angiotensinu II je candesartan.

Mezi nezávislá provedení předkládaného vynálezu patří farmaceutická kombinace obsahující jakékoliv z výše zmíněných statinových léčiv, výhodně ČINIDLO nebo atorvastatin, a jakýkoliv z výše jmenovaných ACE inhibitorů, nebo jakýkoliv z výše zmíněných inhibitorů aldózareduktázy, nebo jakýkoliv z výše zmíněných antagonistů angiotensinu II. Proto mezi další nezávislá provedení předkládaného vynálezu patří následující provedení:

Farmaceutická kombinace obsahující ČINIDLO a lisinopril;

• ·

179814/HK

2 .	Farmaceutická lisinopril;	kombinace	obsahující č	itorvastatin a
3.	Farmaceutická lisinopril;	kombinace	obsahující	fluvastatin a
4.	Farmaceutická lisinopril;	kombinace	obsahuj ící	pravastatin a
5.	Farmaceutická lisinopril;	kombinace	obsahující cerivastatin a
6.	Farmaceutická	kombinace obsahující ČINIDLO	a candesartan;
7 .	Farmaceutická	kombinace	obsahuj ící	ČINIDLO, nebo
	atorvastatin,	a kyselinu	(S)-2-ethoxy	-3-[4-(2-{4-met-

hansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu

3-{4-[2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou.

„Farmaceutické kombinace může být dosaženo dávkováním každého léčiva, představujícího komponentu kombinace, pacientovi odděleně v samostatných dávkovačích formách podávaných společně nebo postupně. Alternativně může být „farmaceutická kombinace společně v té samé jednotkové dávkovači formě.

Proto další provedení vynálezu představuje farmaceutická kompozice obsahující farmaceutickou kombinaci, jak je popsána výše, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem.

Mezi nezávislá provedení předkládaného vynálezu patří farmaceutická kompozice obsahující jakékoliv z výše zmíněných statinových léčiv, výhodně ČINIDLO nebo atorvastatin, a jakýkoliv z výše jmenovaných ACE inhibitorů, nebo jakýkoliv

179814/HK

z výše zmíněných inhibitorů aldózareduktázy, nebo jakýkoliv z výše zmíněných antagonistů angiotensinu II, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem. Proto mezi další nezávislá provedení předkládaného vynálezu patří následující provedeni:

1. Farmaceutická kompozice obsahující ČINIDLO a lisinopril;

2 .	Farmaceutická lisinopril;	kompozice	obsahuj ící	atorvastatin	a
3.	Farmaceutická lisinopril;	kompozice	obsahuj ící	fluvastatin	a
4.	Farmaceutická lisinopril;	kompozice	obsahuj ící	pravastatin	a
5.	Farmaceutická	kompozice	obsahuj ící	cerivastatin	a

lisinopril;

6. Farmaceutická kompozice obsahující ČINIDLO a candesartan; a

7. Farmaceutická kompozice obsahující ČINIDLO, nebo atorvastatin, a kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyljethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3—{4—[2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-

-(S) - 2-ethoxypropanovou;

a to společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem.

Výhodná farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje ČINIDLO či atorvastatin a ACE inhibitor, jímž může být např. jakýkoliv ACE inhibitor z výše jmenovaných, a to zejména

179Θ14/ΗΚ lisinopril, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem.

Výhodná farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje ČINIDLO či atorvastatin a inhibitor aldózareduktázy, jimž může být např. jakýkoliv inhibitor aldózareduktázy z výše jmenovaných, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem.

Výhodná farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje ČINIDLO či atorvastatin a antagonistu angiotensinu II, jimž může být např. jakýkoliv antagonista angiotensinu II z výše jmenovaných, a to zejména candesartan, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze podávat běžnými způsoby, například orální nebo parenterální cestou, za použití konvenčních systémových dávkovačích forem, jako jsou tablety, kapsle, pilulky, prášky, vodné či olejové roztoky nebo suspenze, emulze, sterilní injikovatelné vodné nebo olejové roztoky či suspenze. Tyto dávkovači formy obsahují dále nezbytné látky jako nosič, excipient, lubrikant, pufr, bobtnavé činidlo, antioxidant, dispergační činidlo apod. Obzvláště výhodné jsou kompozice pro orální podávání.

Dávka statinového léčiva, inhibitoru aldózareduktázy, antagonisty angiotensinu II či ACE inhibitoru, kterou lze podávat v souhlasu s předkládaným vynálezem, závisí na různých faktorech, jako jsou například věk, hmotnost pacienta a vážnost léčeného stavu, tak jako na způsobu podávání, dávkovači formě, životosprávě a žádoucím výsledku, a dále na síle v kompozici použitého statinového léčiva, inhibitoru aldózareduktázy, antagonisty angiotensinu II a ACE inhibitoru. Dále by se měl brát ohled na doporučené maximální denní dávky ACE inhibitorů.

179814/HK •· · •· •· •· ·· « • ♦ · » · t* • · ·· · · • · · · · ·· • · ♦ · ·· • · ♦ · · · ·

Prolongované podávání ACE inhibitoru v terapeuticky účinné dávce může být pro některé pacienty škodlivé nebo u nich může vyvolat vedlejší účinky, například může vést ke značnému zhoršení renálních funkcí, způsobovat hyperkalemii neutropenii, angioneurotický edém, být příčinou suchého aldózareduktázy může také účinkům při dávce potřebné která postačuje Předkládaný vynález inhibitoru poskytuj e znatelně činidel, zahrnuj e podněcují kaskádu biochemických strukturálním. Tyto mohou na různorodé skupiny, tím, že umožňuje skupin pacientů.

může vést způsobovat aclicill-li, vyrážku či průjem nebo může Podávání inhibitoru nežádoucím inhibici enzymu aldózareduktázy, prospěšnému léčebnému účinku, komplikace spojené s podáváním nebo ACE inhibitoru samotných a zisk léčebného účinku, který je účinek získaný pomocí jednotlivých diabetická neuropathie řadu mechanismů, které j ež k

Předkládaný vynález přizpůsobení léčení potřebám jednotlivých kašle.

vést ke škodlivým nebo k ke znatelně snižuje aldózareduktázy prostředky pro větší než léčebný podávaných samostatně.

složitý mechanismus

Dále nebo změn, vést i mechanismů, zase vedou ke změnám rozděleni pacientů přináší další výhody

Kombinace statinu, výhodně atorvastatinu či ČINIDLA, s ACE se ve svém účinku v léčení vedení nebo diabetem inhibitorem, výhodně neuropathie, a to nervového krevního doplňují nebo je jejich působení synergické.

lisinoprilem, zejména rychlosti nervového průtoku, u pacientů trpících

ČINIDLA,

Kombinace statinu, výhodně atorvastatinu či <

s antagonistou angiotensinu II, výhodně candesartanem, se ve rychlosti pacientů působení svém účinku v léčení nervového vedení nebo trpících diabetem synergické.

neuropathie, a to zejména nervového krevního průtoku, u doplňují nebo je jejich

Jednotková dávka formou, jako je tableta prostředku představovaná nebo kapsle, obvykle dávkovači obsahuj e

179814/HK

například od 1 mg do 100 mg statinového léčiva, nebo/a od 0,1 mg do 500 mg inhibitoru aldózareduktázy, nebo/a od 0,1 mg do 500 mg ACE inhibitoru. Výhodná jednotková dávka prostředku obsahuje 5 až 80 mg statinového léčiva, nebo/a 0,1 až 100 mg inhibitoru aldózareduktázy, nebo/a 0, 1 mg až 100 mg antagonisty angiotensinu II nebo/a 0,1 až 100 mg ACE inhibitoru.

Předkládaný vynález pojednává o farmaceutických kombinacích statinu a inhibitoru aldózareduktázy, antagonisty angiotensinu II nebo ACE inhibitoru, nebo produktech obsahujících tato léčiva, pro současné, oddělené či postupné podávání k léčeni diabetické neuropathie. Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu jedna farmaceutická dávkovači forma obsahuje směs ČINIDLOvého léčiva a inhibitoru aldózareduktázy nebo antagonisty angiotensinu II nebo ACE inhibitoru. Podle jiného provedení předkládaný vynález popisuje podávání oddělených jednotkových dávek ČINIDLA a inhibitoru aldózareduktázy nebo antagonisty angiotensinu II nebo ACE inhibitoru pro dosažení žádoucího léčebného účinku. Takové oddělené jednotkové dávky lze podávat současně nebo postupně, jak je stanoveno klinikem. Předkládaný vynález také popisuje činidlo k léčení diabetické neuropathie, obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo a, jako aktivní činidla, statinové léčivo, výhodně ČINIDLO nebo atorvastatin, a inhibitor aldózareduktázy nebo antagonistu angiotensinu II nebo ACE inhibitor v množstvích, která se projeví synergickým léčebným účinkem.

Jiné provedení podle vynálezu poskytuje kombinaci farmaceutických kompozic pro kombinovanou léčení diabetické neuropathie, kombinaci sestávající se z farmaceutické kompozice obsahující statinové léčivo a farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldózareduktázy nebo farmaceutické kompozice obsahující antagonistu angiotensinu II nebo farmaceutické kompozice obsahující ACE inhibitor.

179814/HK

Další provedení předkládaného vynálezu pojednává o použití •i ** • 4· •· · • 0 0··

0 statinových léčiv a antagonisty angiotensinu farmaceutické kompozice inhibitoru aldózareduktázy nebo II nebo ACE inhibitoru k přípravě pro použití k léčení diabetické neuropathie.

Dalším provedením předkládaného vynálezu je způsob léčení němž se terapeuticky v kombinaci angiotensinu například pacient inhibitor nebo v množstvích nižších než neuropathie, statinových nebo podáváj i Pokud podává výhodně při léčiv antagonistou systémově, léčený se ACE má diabetické množství aldózareduktázy inhibitorem parenterálně.

krevního tlaku, angiotensinu II potřebná v případě snižování krevního tlaku. Pokud se ACE inhibitor nebo množstvích vysoký krevní tlak, podává angiotensinu II výhodně k léčení hypertenze.

účinná s inhibitorem II nebo ACE orálně nebo normální hodnoty antagonista jaká jsou má pacient antagonista používaných obvykle

Účinek farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze vyzkoušet použitím jednoho nebo více z publikovaných modelů diabetické neuropathie, dobře známých v oboru. Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou použitelné zejména k prevenci, potlačení rozvoje nebo zvratu, výpadků nervových funkcí nacházejících se u diabetických pacientů, a proto jsou použitelné zejména k léčení diabetické neuropathie. Toto lze předvést například měřením ukazatelů, jako například rychlosti nervového vedení, nervového krevního průtoku, amplitudy evokovaného nervového potenciálu, kvantitativním senzorickým testováním, testováním autonomních funkcí a morfometrických změn. Experimentálně lze provést studie analogické ke studiím popsaným v Diabetologia, 1992, svazek 35, str. 12 až 18 a 1994, svazek 37, str. 651 až

663.

179814/HK

• ·

· · * · • · 99 9

Dalším provedením předkládaného vynálezu je způsob léčení či prevence rozvoje chorobných stavů spojených s poruchou rychlosti neuronálniho vedení u teplokrevných živočichů, zahrnujících i lidské bytosti, vyžadujících takové léčení, jehož součástí je podávání terapeuticky účinných množství farmaceutické kombinace či kompozice, jak je výše popsáno, uvedeným živočichům.

Dalším provedením předkládaného vynálezu je způsob zvrácení poruchy rychlosti neuronálniho vedení u teplokrevných živočichů, zahrnujících i lidské bytosti, vyžadujících takové léčení, jehož součástí je podávání terapeuticky účinných množství farmaceutické kombinace či kompozice, jak je výše popsáno, uvedeným živočichům.

Dávky ČINIDLA lze podávat podle požadovaného účinku snižujícího cholesterol, v rozsahu 5-80 mg denně v jakémkoliv počtu jednotkových dávek.

Vhodné dávky statinů, ACE inhibitorů, inhibitorů aldózareduktázy nebo antagonistů angiotensinu II, zde zmíněných, jsou takové, jaké jsou komerčně dostupné, přičemž je lze dále snížit, jak je zde naznačeno, nebo jak je popsáno v takových publikacích, jako je Monthly Index of Medical Specialities (P.O.BOX 43, Ruislip, Middlesex, GB).

Následující příklady nijak neomezující rozsah předkládaného vynálezu, slouží k ilustraci předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vhodné farmaceutické kompozice inhibitoru aldózareduktázy obsahují následující složky:

179814/HK

Inhibitor aldózareduktázy

- 13 179814/HK

Laktóza farm. čistá

Stearát horečnatý

488,5

1,5

Příklad 2

Vhodné farmaceutické kompozice ACE následující složky:	inhibitoru obsahuj
Tableta 1
	mg/tableta
ACE inhibitor	100
Kukuřičný škrob	50
Želatina	7,5
Mikrokrystalická celulóza	25
Stearát horečnatý	2,5
Tableta 2
	mg/tableta
ACE inhibitor	20
Předželatinovaný škrob	82
Mikrokrystalická celulóza	82
Stearát hořečnatý	1

Příklad 3

Kapsle

		mg
ČINIDLO		5, 0
Laktóza		42, 5
Kukuřičný škrob		20, 0
Mikrokrystalická	celulóza	32, 0
Předželatinovaný	škrob	3, 3

- 14 179814/HK

• ·	9		«4		44	44	4
• ·	• ·	9	9	9	•	• 9	• 9
• *	•	9	9		99	9 9	9
• ·	9	9 ·	9	9	9	9 9 9	9
• 4	9	•	9	♦	9	9 9	•
99	999		9·		9 9	99	99 ·

Hydrotalcit

Stearat hořečnatý

1,1

Kapsle obsahující 1, 2,5 nebo 10 mg ČINIDLA lze získat podobně, použitím většího či menšího množství laktózy, přiměřeně tak, že se docílí 105 mg hmotnosti náplně.

Příklad 4

Vhodné farmaceutické kompozice obsahující ČINIDLO a ACE inhibitor v jednotlivých dávkovačích formách obsahují následující složky:

Kapsle mg

ČINIDLO5,0

Lisinopril10,0

Laktóza42,5

Kukuřičný škrob20,0

Mikrokrystalická celulóza32,0

Předželatinovaný škrob3,3

Hydrotalcit1,1

Stearát hořečnatý1,1

Příklad 5

Pacient vyžadující léčení pro diabetickou neuropathii je léčen za pomoci ČINIDLA (10 mg) a lisinoprilu (10 mg). Lisinopril se podává dvakrát denně a ČINIDLO se podává jednou denně.

179814/HK

Příklad 6

Krysy Sprague-Dawley samčího pohlaví, staré 19 týdnů byly na začátku studie rozděleny na nediabetická zvířata, normální kontrolní skupinu, intraperitoneálním 45 mg/kg, čerstvě roztoku. Diabetes a zvířata, u nichž byl diabetes vyvolán podáváním streptozotocinu v dávce 40 až rozpuštěného ve sterilním fyziologickém byl ověřován po 24 hodinách zjištěním hyperglykémie a glykosurie (Visidex II a Diastix; Ames,

Slough, GB) . Diabetické krysy byly testovány týdně a váženy denně. Zvířata byla vyřazena v případě, že koncentrace glukózy v plazmě byla nižší než 20 mmol nebo když se tělesná hmotnost zvyšovala shodně po 3 dny. Vzorky byly odebrány z ocasní žíly nebo krční tepny po posledních pokusech ke stanovení plazmatické glukózy (metoda GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Německo). Po šesti týdnech neléčeného diabetů byly skupiny krys léčeny po další dva týdny za pomoci ČINIDLA rozpuštěného v pitné vodě.

Na konci léčebného období byly krysy znecitlivěny intraperitoneální injekcí thiobutabarbitonu v dávce 50 až 100 mg/kg. Do trachey byla zavedena kanyla kvůli umělé ventilaci a dále byla použita karotidová kanyla k monitorování středního systémového krevního tlaku.

Rychlost motorického vedení nervů byla měřena, jak bylo dříve popsáno v Cameron et al, Diabetologia, 1993, svazek 36, str. 299 až 304, mezi ischiatickým zářezem a kolenem na nervové větvi inervující přední holenní sval, která může, pokud se týká citlivosti vůči diabetů a léčebným účinkům, reprezentovat celý sedací nerv.

Rychlost senzorického vedení ve skrytém nervu byla měřena mezi tříslem a kotníkem, jak bylo dříve popsáno v Cameron et al., Quarterly Journal of Experimental Physiology, 1989, svazek 74, str. 917 až 926.

179814/HK ♦ · ·

ΦΦ ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ • Φ Φ Φ • · ΦΦ • » ♦ Φ tt ΦΦ

Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ Φ

Krevní průtok sedacím nervem byl měřen mikroelektrodovou polarografií vodíkové clearence, jak bylo popsáno v Cameron et al., Diabetologia, 1994, svazek 37, str. 651 až 663. Nerv byl obnažen mezi ischiatickým zářezem a kolenem a kůže okolo incize byla přišita ke kovovému kruhu tak, že tvořila nádržku naplněnou parafinovým olejem, pomocí sálajícího tepla. Sklem mikroelektroda byla zavedena do střední polarizována na mikroelektrodě.

vodíku, respektive elektrodou podíly který byl udržován na 35 až 37 °C izolovaná platinová části sedacího nervu a podkožní referenční bylo přidáno 10 % upraveny na 70 % proud zaznamenávaný ukazuje rovnováhu a přívod dusíku Křivka vodíkové clearence byla definované jako stav, při němž

250 mV vzhledem k

Ke vdechovanému vzduchu kyslíku byly vodíkový nepřímo byl zastaven vodíkové se což krví, dusíku a

%. Když stabilizoval, přívod vodíku zvýšen.

do základny, s tepennou byl přiměřeně zaznamenávána až nedochází k systematickému poklesu proudu na elektrodě po dobu pěti minut. K určení krevního průtoku byly křivky clearence digitalizovány a pomocí nelineární regrese byly počítačem vytvořeny exponenciální křivky odpovídající těmto datům.

Nejvíce odpovídající exponent udával míru nervového krevního průtoku.

Data

Všechna data jsou vyjádřena jako průměr skupiny ± standardní odchylka měření, přičemž číslo v závorce znamená počet použitých krys ve skupině.

Rychlost motorického vedení sedacím nervem

Kontrolní hodnoty

Nediabetická kontrola týdnů diabetů + vehikulum

64,04 ± 0,46 (10)

50, 35 ± 0,93 (6)

179814/HK «· *4 ·* • · · · · · · • 4 · ·

Atorvastatin

Diabetes + 2 týdny dávkováni 20 mg/kg

61,53 ± 0,76 (6)

Diabetes + 2 týdny dávkováni 50 mg/kg

63, 59 ± 0,69 (6)

ČINIDLO

Diabetes + 2 týdny dávkováni 20 mg/kg

63, 34 ± 0,61 (8)

Stanoveni reakční dávky v 5 skupinách po 8 krysách - dávka se pohybuje mezi 0,3 až 20 mg/kg - ED₅₀ = 2,3 mg/kg

Rychlost senzorického vedení ve skrytém nervu

Kontrolní hodnoty

Nediabetická kontrola

61,09 m/s ± 0, 67 (10) týdnů diabetů + vehikulum

52,77 m/s ± 0,79 (6)

Atorvastatin

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg

59, 77 m/s ± 0, 93 (6)

Diabetes + 2 týdny dávkování 50 mg/kg

60,72 m/s ± 0,94 (6)

ČINIDLO

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg

60,57 m/s ± 0,83 (8)

Stanovení reakční dávky v 5 skupinách po 8 krysách pohybuje mezi 0,3 až 20 mg/kg - ED₅o =0,9 mg/kg dávka se

Krevní průtok sedacím nervem

Kontrolní hodnoty

Nediabetická kontrola týdnů diabetů + vehikulum

17,89 ml/min/lOOg (nervové tkáně) ± 0,65 (10)

8,82 ml/min/lOOg ± 0,56 (10)

- 18 179814/HK

ΦΦ • · φ · • φ φ φ • Φ

φ					44		»
* φ	•	»	4	Φ	Φ		.4	Φ ·
	φ φ		• 4	4		•	•
«	φ ·	φ	•	« t	Φ		Φ	Φ
•	*	φ	•	Φ .	Φ		t	Φ
··«	·»		4·		>4		···

Atorvastatin

Diabetes + 2 týdny dávkování 50 mg/kg

ČINIDLO

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg

16,96 ± 1,39 ml/min/lOOg (6)

16,19 ± 0,51 ml/min/lOOg (8)

Přehled vzorců

F

Atorvastatin

179814/HK

		··	··
• ·	··	• ·	• ·	t	• ·
					•
• ·	•	• ·	• ·	•	•
··	···	··	a·	4·	Λ

Lovastatin

Simvastatin

179814/HK

Pravastatin

Cerivastatin

179814/HK • φ φφ φ ·· φ φ· φφφ φφ φφφ

7/ <0)01- £#01

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Použití statinového léčiva pro přípravu léku k použití při léčení diabetické neuropathie.
2. Použití statinového léčiva pro přípravu léku k použití pro zlepšení rychlosti nervového . vedení nebo nervového krevního průtoku u pacienta . trpícího diabetickou neuropathií.
3. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, při němž je statinové léčivo zvoleno ze skupiny zahrnující pravastatin, simvastatin, cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin a (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
4. Použití podle nároku 1, 2 nebo. 3, při němž je statinové léčivo použito v kombinaci s alespoň jedním z léčiv používaných k léčení diabetů nebo komplikací diabetů.
5. Použití podle nároku 4, při němž je léčivo používané k léčení diabetů nebo komplikací diabetů zvoleno ze skupiny zahrnujíqí insulin, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, MCC-555, (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfo- nyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou kyselinu a 3—{4—[2—(4— -terč.butoxykarbonyl-aminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou kyselinu, glimepirid, glibenclamid, gliclazid, glipizid, gliquidon a tolazamid, metformin, akarbózu a repaglinid.
6,. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 3, při němž je statinové léčivo použito v kombinaci s druhým léčivem,

179814/HK ·· ···· ♦ · • φ ·· které lze také použit ke zlepšeni rychlosti nervového vedení u pacienta trpícího diabetickou neuropathií.
7. Použití podle nároku 6, při němž je druhé léčivo zvoleno ze skupiny zahrnující inhibitor aldózareduktázy, ACE inhibitor a antagonistu angiotensinu II.
8. Použití podle nároku 7, při němž je druhé léčivo ’ zvoleno ze skupiny zahrnující epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS3201, zenarestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat a minalrestat, tedy WAY-121509, benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, imidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril,. enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril, cilazapril, losartan, irbesartan, valsartan a candesartan.
9. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou kyselinu nebo její farmaceuticky * přijatelnou sůl a lisinopril.

< 10. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a candesartan.

11. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo atorvastatin, a (S)-2-ethoxy-3-[4

179814/HK

-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou kyselinu nebo 3-{4-[2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)éthoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou kyselinu.

12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2- _a - -[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5v -dihydroxyhept-6-enovou kyselinu nebo její farmaceuticky w · přijatelnou sůl, lisinopril a farmaceuticky přijatelné ředidlo či nosič.

13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo atorvastatin, a (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou kyselinu nebo 3-{4-[2-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy] fenyl}- (S) -2-ethoxypropanovou kyselinu, a farmaceuticky přijatelné ředidlo či nosič.

14. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5- * , -dihydroxyhépt-6-enovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, candesartan a farmaceuticky přijatelné ředidlo či nosič.

15. Jednotková dávkovači forma, vyznačující se . tím, že obsahuje farmaceutickou kombinaci podle nároku
10.

16. Použití (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl (methylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné ·· ····

- 24 - 2á • · ♦ ·

179814/HK

Φ • ·· · • · • • · • • · • 9 • • • • · · • • • • ♦ • ··· • · · • · ···

^r<r.' soli a candesartanu pro přípravu léku k léčení a prevenci komplikací diabetů.

17. Jednotková dávkovači forma, vyznačující se tím,, že obsahuje farmaceutickou kombinaci podle nároku 9.

18. Použití (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5—dihydroxyhept-6-enové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a lisinoprilu pro přípravu léku k léčení a prevenci komplikací diabetů.

19. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a insulin-senzibilizační činidlo.

20. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, insulin-senzibilizační' činidlo a farmaceuticky přijatelné ředidlo či nosič.