CZ302881B6

CZ302881B6 - Statinové lécivo pro lécení diabetické neuropathie

Info

Publication number: CZ302881B6
Application number: CZ20012806A
Authority: CZ
Inventors: Eugene Cameron@Norman; Anne Cotter@Mary
Original assignee: Astrazeneca Ab; The University Court Of The University Of Aberdeen
Priority date: 1999-02-06
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2012-01-04
Also published as: CZ302893B6; HK1118209A1; HUP0105138A3; EE201200015A; CY1106879T1; BR0007996A; KR100699757B1; HU227642B1; EP1897546B1; JP2014065718A; AU763970B2; IL144730A; NZ536433A; CN1196488C; CZ20012806A3; MXPA01007821A; AR025512A1; KR20010089635A; SK287792B6; RU2239456C2

Abstract

Použití statinových léciv ke zlepšení diabetické neuropathie, konkrétne ke zlepšení rychlosti nervového vedení a nervového krevního prutoku u pacientu trpících diabetem, zejména farmaceutické kombinace statinových léciv a jiných cinidel, o kterých je známo, že zlepšují diabetickou neuropathii, jako je napríklad inhibitor aldózareduktázy (ARI), inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) nebo antagonista angiotensinu II (AII), pricemž tyto kombinace lze použít k prevenci a lécení komplikací diabetu.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález pojednává o novém použití Stalinových léčiv ke zlepšení diabetické neuropathie, obzvláště ke zlepšení rychlosti nervového vedení a nervového krevního průtoku u pacientů trpících diabetem, zejména o farmaceutických kombinacích slatinového léčiva s jinými známými činidly ke zlepšení diabetické neuropathie, jako je inhibitor aldózareduktázy (ARI), inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) nebo antagonista angiotensinu II (AII), přičemž tyto kombinace jsou použitelné k prevenci a léčení komplikací diabetů.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG Co A) reduktázy účinně ínhibují syntézu cholesterolu v játrech prostřednictvím stimulace receptoru pro lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL-receptorů). Tato léčiva jsou v současné době upřednostňována vlečení všech hypercholesterolémií, vyjma poměrně řídce se vyskytující homozygótní familiární hypercholesteroléraie. Léčení pomocí inhibitorů HMG Co A reduktázy může mít za následek regresi atherosklerotických vaskulámích lézí a několik inhibitorů HMG Co A reduktázy prokazatelně snižuje mortalitu. Na trhu jsou různé inhibitory HMG Co A reduktázy a jsou souhrnně označovány jako „slatiny“.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití statinového léčiva pro přípravu léku pro léčení diabetické neuropatie.

Předmětem vynálezu je rovněž použití statinového léčiva pro přípravu léku pro zlepšení rychlosti nervového vedení nebo nervového krevního průtoku u pacienta trpícího diabetickou neuropatií.

Výhodně je statinové léčivo použito v kombinaci s alespoň jedním dalším léčivem používaným pro léčení diabetů nebo komplikací diabetů.

Výhodně je statinové léčivo použito v kombinaci s druhým léčivem, které je rovněž použitelné pro zlepšení rychlosti nervového vedení u pacienta trpícího diabetickou neuropatií.

Výhodně se statinové léčivo použije v kombinaci s alespoň jedním činidlem ze souboru zahrnujícího ACE-inhibitor, AII-antagonistu a inhibitor aldóza-reduktázy.

Výhodně se statinové léčivo použije v kombinaci s alespoň jedním léčivem zvoleným ze souboru zahrnujícího epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS3201, zenarestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat, minalrestat (WAY-121508), benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, inidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, plvopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril, cilazapril, losartan, irbesartin, valsartan a candesartan.

Výhodně je léčivo používané pro léčení diabetů nebo komplikací diabetů zvoleno ze souboru zahrnujícího inzulín, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, MCC-555, kyselinu (S)-2-cthoxy-3[4- (2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)-fenyl]propanovou, kyselinu 3-[4—(2-[4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl] (S)-2-ethoxypropanovou, glimepirid, glibenclamid, gliclazid, glipizid, gliquidon a tolazamid, metformin, acarbose a repaglinid.

- 1 CZ 302881 Β6

Výhodně se slaninové léčivo zvolí ze souboru zahrnujícího pravastatin, simvastatin, cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin a kyselinu {E)-7-[4-(4-lluorfěnyl)—6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amÍno]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5“-díhydroxyhept-6-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Výhodně se statinové léčivo použije v kombinaci s lisinoprilem.

Výhodně se statinové léčivo použije v kombinaci s candesartanem.

Výhodně se statinové léčivo použije v kombinaci s kyselinou (S)-2-ethoxy-3-[4—(2-(4—methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanovou.

Výhodně je statinovým léčivem vápenatá sůl kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl}-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)aminojpyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové.

Bylo zjištěno, že statinová léčiva, zejména (E)—7~[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl (dále jen ČINIDLO), například vápenatá sůl, která je zobrazena v přehledu vzorců níže, a atorvastatin způsobují zlepšení rychlosti nervového vedení (NCV) a nervového krevního průtoku u zvířecího modelu diabetické neuropathie. Proto mohou být statinová léčiva používána ke zlepšení diabetické neuropathie, provázející diabetes typu I a nebo diabetes typu II.

Proto se předkládaný vynález týká použití statinového léčiva, vybraného ze skupiny zahrnující pravastatin, simvastatin, cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin a kyselinu (E)-7-Í4-(4-f1uorfenyl)6~isopropyl-2-[methyl(methylsulťonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)~3,5-dihydroxyhcpt-6-enovou ajejich farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léku kpoužití při léčení diabetické neuropathie.

Příklady stati nových léčiv jsou pravastatin (PRAVACHOL®), lovastatin (MEVACOR®), simvastatin (ZOCOR®), cerivastatin (LIPOBAY®), fluvastatin (LESCOL®), atorvastatin (LIPITOR®) a ČINIDLO, jejichž struktury jsou zobrazeny v přehledu vzorců. Výhodně je statinovým léčivem atorvastatin nebo ČINIDLO. S výhodou je ČINIDLO používáno v dávce 5 až 80 mg za den.

ČINIDLO je popsáno v EP 0521471 a v Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437 až 444 jako inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy (HMG-Co A reduktázy). Výhodně je používána vápenatá sůl, která je zobrazena v přehledu vzorců.

Atorvastatin je popsán v US 5 273995; lovastatin je popsán v US 4 231 938; simvastatin je popsán v US 4 450 171 a US 4 346 227; pravastatin je popsán v US 4 346 227; fluvastatin je popsán v US 4 739 073; cerivastatin je popsán v US 5 177 080 a US 5 006 530.

Jiné sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG-Co A reduktázu lze snadno identifikovat použitím testů dobře známých v oboru. Příklady takovýchto testů jsou popsány v US 4 231 938 v sloupci 6 a WO84/02 131 na stránkách 30 až 33.

Je výhodné, že statinová léčiva mohou být podle vynálezu podávána v kombinaci s jinými léčivy používanými k léčení diabetů nebo komplikací diabetů, jako je neuropathie, retínopathie, a šedé zákaly. Mezi taková léčiva patří insulin-senzibilizační činidla, insulin a orální hypoglykemika, přičemž posledně jmenované se dělí do čtyř tříd léčiv - sulfonylmočoviny, biguanidy, prandiálnt glukózové regulátory a inhibitory alfa-glukozidázy. Mezi insulin-senzibilizační činidla patří například troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, MCC-555, kyselina (S>--2-ethoxy-3-{4—(2-{4methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanová a kyselina 3-{4-[2-(4—terc-butoxykarbonylaminofeny 1 )ethoxyJfenyl}-(S)-2-ethoxypropanová. Příklady sulfonylmočovin jsou glimepirid,

-2CZ 302881 B6 glibenclamid, gliclazid, glipizid, gliquidon a tolazamid. Příkladem biguanidu je metformin. Příkladem inhibitoru alfa-glukozidázy je akarbóza. Příkladem prandiálního glukózového regulátoru je repaglinid.

Jiná léčiva jsou také známa tím, že zlepšují rychlost nervového vedení u diabetické neuropathie a taková léčiva výhodně představují kombinace podle vynálezu. Mezi příklady takových léčiv patří inhibitory aldózareduktázy, ACE inhibitory a antagonisté angiotensinu II.

Použití inhibitorů aldózareduktázy nebo ACE inhibitorů ke zlepšení rychlosti nervového vedení a k léčení diabetické neuropathie je popsáno v PCT/GB98/01959. Použití antagonistů angiotenzinu II ke zlepšení nervového vedení a k léčení diabetické neuropathie je popsáno v WO93/20 816.

Mezi vhodné inhibitory aldózareduktázy patří například epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat a minalrestat (WAY-121509).

Mezi vhodné ACE inhibitory patří například benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fenttapril, fosinopril, imidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril a cilazapril. Mezi výhodné ACE inhibitory patří například lisinopril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Vhodné antagonisty angiotensinu II představují například losartan, irbesartan, valsartanb a candesartan, Výhodným antagonístou angiotensinu II je candesartan.

Farmaceutické kompozice vhodné pro použití podle vynálezu lze podávat běžnými způsoby, například orální nebo parenterální cestou, za použití konvenčních systémových dávkovačích forem, jako jsou tablety, kapsle, pilulky, prášky, vodné či olejové roztoky nebo suspenze, emulze, sterilní injikovatelné vodné nebo olejové roztoky či suspenze. Tyto dávkovači formy obsahují dále nezbytné látky jako nosič, excipient, lubrikant, pufr, bobtnavé činidlo, antioxidant, dispergační činidlo apod. Obzvláště výhodné jsou kompozice pro orální podávání.

Dávka statinového léčiva, inhibitoru aldózareduktázy, antagonisty angiotensinu II či ACE inhibitoru, kterou lze podávat v souhlasu s předkládaným vynálezem, závisí na různých faktorech, jako jsou například věk, hmotnost pacienta a vážnost léčeného stavu, tak, jako na způsobu podávání, dávkovači formě, životosprávě a žádoucím výsledku, a dále na síle v kompozici použitého statinového léčiva, inhibitoru aldózareduktázy, antagonisty angiotensinu II a ACE inhibitoru. Dále by se měl brát ohled na doporučené maximální denní dávky ACE inhibitorů.

Prolongované podávání ACE inhibitoru v terapeuticky účinné dávce může být pro některé pacienty škodlivé nebo u nich může vyvolat vedlejší účinky, například může vést ke značnému zhoršení renálních funkci, způsobovat hyperkalcemii, neutropenii, angioneurotický edém, vyrážku ěi průjem nebo může být příčinou suchého kašle. Podávání inhibitoru aldózareduktázy může také vést ke škodlivým nebo nežádoucím účinkům při dávce potřebné k inhibici enzymu aldózareduktázy, která postačuje ke znatelně prospěšnému léčebnému účinku. Předkládaný vynález snižuje komplikace spojené s podáváním inhibitoru aldózareduktázy nebo ACE inhibitoru samotných a poskytuje prostředky pro zisk léčebného účinku, který je znatelně větší než léčebný účinek získaný pomocí jednotlivých činidel, podávaných samostatně. Dále diabetická neuropathie zahrnuje složitý mechanismus nebo řadu mechanismů, které podněcují kaskádu biochemických změn, jež zase vedou ke změnám strukturálním. Tyto mohou vést k rozdělení pacientů na různorodé skupiny. Předkládaný vynález přináší další výhody tím, že umožňuje přizpůsobení léčení potřebám jednotlivých skupin pacientů.

Kombinace statinu, výhodně atorvastatinu Či ČINIDLA, s ACE inhibitorem, výhodně lisinoprilem, se ve svém účinku v léčení neuropathie, a to zejména rychlosti nervového vedení nebo

-3CZ 302881 B6 nervového krevního průtoku, u pacientů trpících diabetem doplňují nebo je jejich působení synergické.

Kombinace statinu, výhodně atorvastatinu či ČINIDLA, s antagonistou angiotensinu II, výhodně candersartanem, se ve svém účinku v léčení neuropathie, a to zejména rychlosti nervového vedení nebo nervového krevního průtoku, u pacientů trpících diabetem doplňují nebo je jejich působení synergické.

Jednotková dávka prostředku představovaná dávkovači formou, jako je tableta nebo kapsle, io obvykle obsahuje například od 1 do 100 mg statinového léčiva, nebo/a od 0,1 do 500 mg inhibitoru aldózareduktázy, nebo/a od 0,1 do 500 mg ACE inhibitoru. Výhodná jednotková dávka prostředku obsahuje 5 až 80 mg statinového léčiva, nebo/a 0,1 až 100 mg inhibitoru aldózareduktázy, nebo/a 0,1 až 100 mg antagonisty angiotensinu II nebo/a 0,1 až 100 mg ACE inhibitoru.

Předkládaný vynález pojednává o farmaceutických kombinacích statinu a inhibitoru aldózareduktázy, antagonisty angiotensinu II nebo ACE inhibitoru, nebo produktech obsahujících tato léčiva, pro současné, oddělené či postupné podávání k léčení diabetické neuropathie. Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu jedna farmaceutická dávkovači forma obsahuje směs ČINIDLOvého léčiva a inhibitoru aldózareduktázy nebo antagonisty angiotensinu II nebo

ACE inhibitoru. Podle jiného provedení předkládaný vynález popisuje podávání oddělených jednotkových dávek ČINIDLA a inhibitoru aldózareduktázy nebo antagonisty angiotensinu II nebo ACE inhibitoru pro dosažení žádoucího léčebného účinku. Takové oddělené jednotkové dávky lze podávat současně nebo postupně, jak je stanoveno klinikem. Předkládaný vynález také popisuje činidlo k léčení diabetické neuropathie, obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo a, jako aktivní činidla, Stalinové léčivo, výhodně ČINIDLO nebo atorvastatin, a inhibitor aldózareduktázy nebo antagonistu angiotensinu II nebo ACE inhibitor v množstvích, která se projeví synergickým léčebným účinkem.

Jiné provedení podle vynálezu poskytuje kombinaci farmaceutických kompozic pro kombinovajo nou léčení diabetické neuropathie, kombinací sestávající se z farmaceutické kompozice obsahující statinové léčivo a farmaceutické kompozice obsahující inhibitor aldózareduktázy nebo farmaceutické kompozice obsahující antagonistu angiotensinu II nebo farmaceutické kompozice obsahující ACE inhibitor.

Při léčení diabetické neuropathie se terapeuticky účinná množství statinových léčiv v kombinaci s inhibitorem aldózareduktázy nebo antagonistou angiotensinu II nebo ACE inhibitorem mohou podávat systémově, například orálně nebo parenterálně. Pokud má léčený pacient normální hodnoty krevního tlaku, podává se ACE inhibitor nebo antagonista angiotensinu II výhodně v množstvích nižších než jaká jsou potřebná v případě snižování krevního tlaku. Pokud má pacient vysoký krevní tlak, podává se ACE inhibitor nebo antagonista angiotensinu II výhodně v množstvích obvykle používaných k léčení hypertenze.

Účinek farmaceutické kompozice použité při realizaci vynálezu lze vyzkoušet použitím jednoho nebo více z publikovaných modelů diabetické neuropathie, dobře známých v oboru. Farmaceu45 tické kompozice pro použití podle vynálezu jsou použitelné zejména k prevenci, potlačení rozvoje nebo zvratu, výpadků nervových funkcí nacházejících se u diabetických pacientů, a proto jsou použitelné zejména k léčení diabetické neuropathie. Toto lze předvést například měřením ukazatelů, jako například rychlosti nervového vedení, nervového krevního průtoku, amplitudy evokovaného nervového potenciálu, kvantitativním senzorickým testováním, testováním auto50 nomních funkcí a morfometrických změn. Experimentálně lze provést studie analogické ke studiím popsaným v Diabetologia, 1992, svazek 35, str. 12 až 18 a 1994, svazek 37, str. 651 až 663.

Terapeuticky účinná množství farmaceutické kombinace či kompozice, jak jsou popsány výše se mohou podávat teplokrevným živočichům za účelem léčení či prevence rozvoje chorobných

-4CZ 302881 B6 stavů spojených s poruchou rychlosti neuronálního vedení u teplokrevných živočichů, což zahrnuje i lidské bytosti, vyžadujících takové léčení či prevenci.

Terapeuticky účinná množství farmaceutické kombinace či kompozice, jak jsou popsány výše se 5 mohou podávat teplokrevným živočichům za účelem zvrácení poruchy rychlosti neuronálního vedení u teplokrevných živočichů, což zahrnuje i lidské bytosti, vyžadujících takové léčení či prevenci.

Dávky ČINIDLA lze podávat podle požadovaného účinku snižujícího cholesterol, v rozsahu 5 až io 80 mg denně v jakémkoliv počtu jednotkových dávek.

Vhodné dávky statinů, ACE inhibitorů, inhibitorů aldózareduktázy nebo antagonistů angiotensinu II, zde zmíněných, jsou takové, jaké jsou komerčně dostupné, přičemž je lze dále snížit, jak je zde naznačeno, nebo jak je popsáno v takových publikacích, jako je Monthly Index of Medical

Specialities (P.O.BOX 43, Ruislip, Middlesex, GB).

Následující příklady, nijak neomezující rozsah předkládaného vynálezu, slouží k ilustraci předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vhodné farmaceutické kompozice inhibitoru aldózareduktázy obsahují následující složky:

Tableta 1 mg/tableta

Inhibitor aldózareduktázy Laktóza farm. čistá N atri um-kroskarme lóza Pasta z kukuřičného škrobu ( 5 % hmotn./obj. pasta) Stearát hořečnatý Tableta 2	100 182,75 12,0 2,25 3,0
Inhibitor aldózareduktázy	mg/tableta 50
Laktóza farm. čistá	223,75
Natri um-kroskarme lóza	6,0
Kukuřičný škrob	15,0
Polyvinylpyrrolidon (5 % hmotn./obj. pasta)	2,25
Stearát hořečnatý	3,0
Tableta 3 Inhibitor aldózareduktázy	mg/tableta 1,0
Laktóza farm. Čistá	93,25
Natri um-kroskarme lóza	4,0
Pasta z kukuřičného škrobu

(5 % hmotn./obj. pasta) 0,75

Stearát hořečnatý 1,0

Kapsle 1 mg/tableta

Inhibitor aldózareduktázy 10

Laktóza farm. čistá 488,5

Stearát hořečnatý l ,5

Příklad 2

Vhodné farmaceutické kompozice ACE inhibitoru obsahují následující složky:

Tableta 1 mg/tableta

ACE inhibitor 100

Kukuřičný škrob 50

Želatina 7,5

Mikrokrystalická celulóza 25

Stearát hořečnatý 2,5

Tableta 2 mg/tableta

ACE inhibitor 20

Předželatinovaný škrob 82

Mikrokrystalická celulóza 82

Stearát hořečnatý 1

Příklad 3

Kapsle mg

ČINIDLO 5,0

Laktóza 42,5

Kukuřičný škrob 20,0

Mikrokrystalická celulóza 32,0

Predželatinovaný škrob 3,3

Hydrotalcit 1,1

Stearát hořečnatý 1,1

Kapsle obsahující 1, 2,5 nebo 10 mg ČINIDLA lze získat podobně, použitím většího či menšího množství laktózy, přiměřeně tak, že se docílí 105 mg hmotnosti náplně.

Příklad 4

Vhodné farmaceutické kompozice obsahující ČINIDLO a ACE inhibitor v jednotlivých dávkovačích formách obsahují následující složky:

-6CZ 302881 B6

Kapsle mg

ČINIDLO 5,0

Lisinopril 10,0

Laktóza 42,5

Kukuřičný škrob 20,0

Mikrokrystalická celulóza 32,0

Předže latino váný škrob 3,3 io Hydrotalcit 1,1

Stearát bořečnatý 1,1

Příklad 5 15

Pacient vyžadující léčení pro diabetickou neuropathii je léčen za pomoci ČINIDLA (10 mg) a lisinoprilu (10 mg). Lisinopril se podává dvakrát denně a ČINIDLO se podává jednou denně.

Příklad 6

Kiysy Sprague-Dawley samčího pohlaví, staré 19 týdnů byly na začátku studie rozděleny na nediabetická zvířata, normální kontrolní skupinu, a zvířata, u nichž byl diabetes vyvolán intraperitoneálním podáváním streptozotocinu v dávce 40 až 45 mg/kg, čerstvě rozpuštěného ve ste25 rilním fyziologickém roztoku. Diabetes byl ověřován po 24 hodinách zjištěním hyperglykémie a glykosurie (Visidex II a Diastix; Ames, Slough, GB). Diabetické krysy byly testovány týdně a váženy denně. Zvířata byla vyřazena v případě, že koncentrace glukózy v plazmě byla nižší než 20 mmol nebo když se tělesná hmotnost zvyšovala shodně po 3 dny. Vzorky byly odebrány z ocasní žíly nebo krční tepny po posledních pokusech ke stanovení plazmatické glukózy (meto30 da GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Německo). Po šesti týdnech neléčeného diabetů byly skupiny krys léčeny po další dva týdny za pomoci ČINIDLA rozpuštěného v pitné vodě.

Na konci léčebného období byly krysy znecitlivěny intraperitoneální injekcí thiobutabarbitonu v dávce 50 až 100 mg/kg. Do trachey byla zavedena kanyla kvůli umělé ventilaci a dále byla použita karotidová kanyla k monitorování středního systémového krevního tlaku.

Rychlost motorického vedení nervů byla měřena, jak bylo drive popsáno v Cameron et al., Diabetologia, 1993, svazek 36, str. 299 až 304, mezi ischiatickým zářezem a kolenem na nervové větvi inervující přední holenní sval, která může, pokud se týká citlivosti vůči diabetů a léčebným účinkům, reprezentovat celý sedací nerv.

Rychlost senzorického vedení ve skrytém nervu byla měřena mezi tříslem a kotníkem, jak bylo drive popsáno v Cameron et al,, Quarterly Journal of Experimental Physiology, 1989, svazek 74, str. 917 až 926.

Krevní průtok sedacím nervem byl měřen mikroelektrodovou polarografií vodíkové clearance, jak bylo popsáno v Cameron et al, Diabetologia, 1994, svazek 37, str. 651 až 663. Nerv byl obnažen mezi ischiatickým zářezem a kolenem a kůže okolo incize byla přišita ke kovovému kruhu tak, že tvořila nádržku naplněnou parafinovým olejem, který byl udržován na 35 až 37 °C pomocí sálajícího tepla. Sklem izolovaná platinová mikroelektroda byla zavedena do střední části sedacího nervu a polarizována na 250 mV vzhledem k podkožní referenční mikroelektrodě. Ke vdechovanému vzduchu bylo přidáno 10% vodíku, podíly dusíku a kyslíku byly upraveny na 70 respektive 20 %. Když se vodíkový proud zaznamenávaný elektrodou stabilizoval, což nepřímo ukazuje rovnováhu s tepennou krví, přívod vodíku byl zastaven a přívod dusíku byl přiměře55 ně zvýšen. Křivka vodíkové clearance byla zaznamenávána až do základny, definované jako stav,

-7CZ 302881 B6 při němž nedochází k systematickému poklesu proudu na elektrodě po dobu pěti minut. K určení krevního průtoku byly křivky clearance digitalizovány a pomocí nelineární regrese byly počítačem vytvořeny exponenciální křivky odpovídající těmto datům. Nejvíce odpovídající exponent udával míru nervového krevního průtoku.

Data

Všechna data jsou vyjádřena jako průměr skupiny ± standardní odchylka měření, přičemž číslo v závorce znamená počet použitých krys ve skupině.

Rychlost motorického vedení sedacím nervem Kontrolní hodnoty

Nediabetická kontrola 64,04 m/s ± 0,46 (10) týdnů diabetů + vehikulum 50,35 m/s ± 0,93 (6)

Atorvastatin

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg Diabetes + 2 týdny dávkování 50 mg/kg ČINIDLO

61,53 m/s ±0,76 (6) 63,59 m/s ±0,69 (6)

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg 63,34 m/s ± 0,61 (8)

Stanovení reakční dávky v 5 skupinách po 8 krysách - dávka se pohybuje mezi 0,3 až 20 mg/kg ED₅₀ = 2,3 mg/kg

Rychlost senzorického vedení ve skrytém nervu

Kontrolní hodnoty

Nediabetická kontrola 8 týdnů diabetů + vehikulum

Atorvastatin

61,09 m/s ±0,67 (10) 52,77 m/s ±0,79 (6)

59,77 m/s ±0,93 (6) 60,72 m/s ±0,94 (6)

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg 60,57 m/s ± 0,83 (8)

Stanovení reakční dávky v 5 skupinách po 8 krysách - dávka se pohybuje mezi 0,3 až 20 mg/kg ED₅o = 0,9 mg/kg

Krevní průtok sedacím nervem Kontrolní hodnoty

Nediabetická kontrola týdnů diabetů + vehikulum

17,89 ml/min/lOOg (nervové tkáně) ± 0,65 (10) 8,82 ml/min/1 OOg ± 0,56 (10)

-8CZ 302881 B6

Atorvastatin

Diabetes + 2 týdny dávkování 50 mg/kg

ČINIDLO

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg

Přehled vzorců

16,96 ± 1,39 ml/min/lOOg (6)

16,19 ± 0,51 ml/min/lOOg (8)

.Ca

O

Atorvastatin

2+ .Ca

2+

-9CZ 302881 B6

Simvastatin

- 10CZ 302881 B6

Cerivastatin

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

10 1. Použití statinového léčiva pro přípravu léku pro léčení diabetické neuropatie.
2. Použití statinového léčiva pro přípravu léku pro zlepšení rychlosti nervového vedení nebo nervového krevního průtoku u pacienta trpícího diabetickou neuropatií.

15
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při kterém je slatinové léčivo použito v kombinaci s alespoň jedním dalším léčivem používaným pro léčení diabetů nebo komplikací diabetů.

- II CZ 302881 B6
4. Použití podle nároku 2, při kterém je statinové léčivo použito v kombinaci s druhým léčivem, které je rovněž použitelné pro zlepšení rychlosti nervového vedení u pacienta trpícího diabetickou neuropatií.
5 5. Použití podle nároku 3 nebo 4, při kterém se statinové léčivo použije v kombinaci s alespoň jedním činidlem ze souboru zahrnujícího ACE-inhibitor, All-antagonistu a inhibitor aldózareduktázy.
6. Použití podle nároku 5, při kterém se statinové léčivo použije v kombinaci s alespoň jedním io léčivem zvoleným ze souboru zahrnujícího epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat, minalrestat (WAY-121508), benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, inidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, plvopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril, cilaza15 prii, losartan, irbesartan, valsartan a candesartan.
7. Použití podle nároku 3, při kterém léčivo používané pro léčení diabetů nebo komplikací diabetů je zvoleno ze souboru zahrnujícího inzulín, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, MCC 555, kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-<2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanová,

20 ky se l i n a 3 -[4-(2-[4-terc-biitoxy karbony 1 am i n ofeny 1 )ethoxy] feny 1J- <S )-2-ethoxy propan ová, glimepirid, glibenclamid, gliclazid, glipizid, gliquidon a tolazamid, metformin, acarbose a repaglinid.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 7, při kterém se statinové léčivo zvolí ze souboru

25 zahrnujícího pravastatin, simvastatin, cerivastatin, fluvastatin, atorvastatin a kyselinu (E)-7~[4(4-f1uorfcnyl) 6-isopropyl-2 [methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)- 3,5dihydroxyhept-6-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
9. Použití podle nároku 1 nebo 2, při kterém se statinové léčivo použije v kombinaci s lisino30 prilem.
10. Použití podle nároku 1 nebo 2, při kterém se statinové léčivo použije v kombinaci s candesartanem.

35
11. Použití podle nároku 1 nebo 2, při kterém se statinové léčivo použije v kombinaci s kyselinou (S}2—ethoxy-3-[4<2-(4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanovou.
12. Použití podle některého z nároků 1 až 11, při kterém je statinovým léčivem vápenatá sůl kyseliny (E}-7-[4~(4-fluorfenyl)-ó-isopropyl-2-[methyl(methylsuIfonyl)amino]pyrimidin-540 yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové.